CN110713490A - 一种喷昔洛韦的制备方法 - Google Patents

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谢斌
赵凡
杨建锋
张伟伟
潘楷明
简绪清
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

本发明公开了一种喷昔洛韦的制备方法。目前的合成路线中主要存在以下不足：需柱层析去除N‑7位副产物，不仅产生了大量三废，而且导致N‑9位产物收率不高。本发明采用的技术方案包括：2‑氨基‑6‑氯嘌呤与溴丙烷三乙酯在碱性条件下烷化引入N‑9位侧链，在甲醇钠的甲醇溶液中脱羧，酯交换生成2‑氨基‑6‑氯‑9‑(3，3‑二甲氧羰基‑1‑丙基)嘌呤；然后经硼氢化钠还原生成2‑氨基‑6‑氯‑9‑(3‑羟甲基‑4‑羟基‑1‑丁基)嘌呤，最后在酸性条件下直接水解得到喷昔洛韦。本发明直接由还原物水解得到目标产物，不需酯基保护及脱保护，具有反应步骤少、产品质量好、操作简便、适合工业化生产等优点。

Description

一种喷昔洛韦的制备方法
技术领域
本发明属于抗病毒药领域，具体地说是一种抗病毒药喷昔洛韦的制备方法。
背景技术
喷昔洛韦(Penciclovir，化学名为9-[4-羟基-3-(羟甲基)-丁基]-鸟嘌呤)主要用来治疗单纯疱疹病毒-Ⅰ型(HSV-Ⅰ)，单纯疱疹病毒-Ⅱ型(HSV-Ⅱ)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，埃巴二氏病毒(EBV)。
英国Smithkline Beecham公司最早报道喷昔洛韦的合成方法并申请了相关专利，包括EP 0141927；ES 8602791；ES 8603887；US 5075445；JP 1994293764等。其合成主要是以2-氨基-6-氯嘌呤与卤代酯在碱性条件缩合反应生成N-9位和N-7位混合中间体，后经柱层析纯化去除N-7位异构体，得到的N-9位化合物在酸性条件下水解脱氯、脱酯基得喷昔洛韦。目前文献报道的合成方法基本上沿用了该思路。
Bernadette M.Choudary报道了两条相似路线，其中一条以2-氨基-6-氯嘌呤与溴丙烷三乙酯在碳酸钾条件下得到N-9位和N-7位混合物，经柱层析分离得到N-9位中间体，再经甲醇钠脱羧、硼氢化钠还原、醋酐乙酰化、盐酸水解脱氯、脱酯基得到喷昔洛韦。
由此可知，目前的合成路线中主要存在以下不足：1.需柱层析去除N-7位副产物，不仅产生了大量三废，而且导致N-9位产物收率不高，不利于工业化生产；2.侧链羟基引入了酯基保护基团，后又经水解脱酯基、脱氯得喷昔洛韦，不但增加了反应步骤，而且也引入了新的单、双酯化物等杂质。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷，本发明提供一种改进的喷昔洛韦的制备方法，其直接由还原物水解得到目标产物，不需酯基保护及脱保护，以减少反应步骤、提高产品质量和生产效率、简便操作、适合工业化生产。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种喷昔洛韦的制备方法，其包含如下步骤：
1)以2-氨基-6-氯嘌呤和溴丙烷三乙酯为原料，在碳酸钾作用下升温至55-65℃保温反应15-24h，得2-氨基-6-氯-9-(3,3,3-三乙氧羰基-1-丙基)嘌呤；然后，在甲醇钠的甲醇溶液中脱羧、酯交换得2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤；
2)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤与硼氢化钠于18-30℃保温反应至TLC显示反应完成，盐酸调节pH值至6.5-7.5，得2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤；
3)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤直接在酸或酸性水溶液中水解；反应结束后，冷却，滴加有机碱或无机碱溶液调节pH值，析出固体，过滤、洗涤、干燥得到喷昔洛韦。
作为上述制备方法的补充，步骤1)中，2-氨基-6-氯嘌呤与溴丙烷三乙酯的摩尔比为1:0.7-1.2，2-氨基-6-氯嘌呤与碳酸钾的摩尔比为1:0.8-1.4，2-氨基-6-氯嘌呤与质量浓度为21％的甲醇钠的摩尔比为1:0.2-0.5。
作为上述制备方法的补充，步骤2)中，2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-4.0。
作为上述制备方法的补充，步骤3)中，所述酸或酸性水溶液选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸中任意一种或其水溶液，并且酸或酸性水溶液的pH值≤5。
作为上述制备方法的补充，步骤3)中，所述2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)与酸的摩尔比为1:1.5-10，较优选为1:1.5-5，最优选为1:1.5-3。
作为上述制备方法的补充，步骤3)中，滴加有机碱或无机碱溶液调节pH值为5.5-9.0。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001729085500000031
本发明以2-氨基-6-氯嘌呤为起始原料与溴丙烷三乙酯反应，不需要柱层析即可得到的N-9位化合物(97％，HPLC，即上述合成路线中的化合物2)，然后脱羧、还原、水解得到喷昔洛韦；本发明直接由还原物水解得到目标产物，不需酯基保护及脱保护，具有反应步骤少、产品质量好、操作简便、适合工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明。
实施例1
1)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤的制备
将N,N-二甲基甲酰胺250ml(DMF，3.24mol)、碳酸钾15.6g(0.113mol)、2-氨基-6-氯嘌呤17.0g(0.1mol)、溴丙烷三乙酯36.6g(0.108mol)投入反应瓶中，搅拌，升温至80℃，反应过夜，过滤、DMF洗涤滤饼，合并滤液，减压回收DMF。余液加入甲醇375ml(9.3mol)及21％甲醇钠甲醇溶液10.7g，RT下反应1-2h，过滤，甲醇洗涤，湿品于50℃下真空干燥得类白色固体2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤24.8g，收率75.6％。
2)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤的制备
将二氯甲烷92ml(1.43mol)、甲醇41ml(1.01mol)、2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤20g(0.06mol)投入反应瓶中，搅拌，于RT投入NaBH4 7.5g(0.2mol)，搅拌，反应至TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1(V/V))显示反应完成。反应液冷却至≤10℃，滴加稀盐酸，调节pH值至6.0-7.0。蒸馏回收溶剂，余液冷却至≤10℃并保温搅拌2-4h。过滤，50℃真空干燥得黄色固体2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤15.8g，收率95.3％。
3)喷昔洛韦的制备
将纯化水88ml(4.9mol)、甲酸7g(0.12mol)、2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)12g(0.044mol)投入反应瓶，搅拌，加热回流5h-7h。冷却至20℃，滴加25％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.5，析固，过滤，纯化水洗滤饼。50℃真空干燥得到喷昔洛韦10.35g，收率92.6％。
实施例2
1)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤的制备
见实施例1
2)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤的制备
见实施例1
3)喷昔洛韦的制备
将36％盐酸8ml(0.09mol)、水80ml(4.4mol)、2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)12g(0.044mol)投入反应瓶，搅拌，加热回流4h-6h。冷却至20℃，于≤30℃下滴加氨水调节pH值至6.5-7.5，析固，过滤，纯化水洗滤饼。50℃真空干燥得到喷昔洛韦10.18g，收率91.1％。
实施例3
1)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤的制备
见实施例1
2)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤的制备
见实施例1
3)喷昔洛韦的制备
搅拌下反应瓶内投入纯化水90ml(5mol)、98％浓硫酸3.6ml及2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)12g(0.044mol)，加热回流反应3-5h。冷却至RT，滴加25％的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.5-7.5，析固，过滤，纯化水洗滤饼。50℃真空干燥得到喷昔洛韦10.3g，收率92.1％。
实施例4(对比实验)
1)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤的制备
见实施例1
2)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤的制备
见实施例1
3)2-氨基-6-氯-9-(3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基-1-丁基)嘌呤的制备
将二氯甲烷125ml(1.94mol)、2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤15g(0.055mol)、4-二甲基氨基吡啶0.16g(0.001mol)、三乙胺7.65g(0.076mol)投入反应瓶，搅拌，于RT下滴加乙酸酐23.4g(0.23mol)，滴加完毕，保温反应至TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1(V/V))显示反应完全。冷却至20℃，用25％的氢氧化钠水溶液调节pH至6.0-7.0。静置分层，有机层减压蒸馏至近干，加入甲醇/水40ml(V/V＝3/1)，加热至全溶，缓慢冷却至4℃，搅拌1h。过滤，45-60℃下真空干燥得2-氨基-6-氯-9-(3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基-1-丁基)嘌呤15.83g，收率80.8％。
4)喷昔洛韦的制备
将纯化水88ml(0.055ml)、甲酸12g(0.26mol)、2-氨基-6-氯-9-(3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基-1-丁基)嘌呤15.83g(0.044mol)投入反应瓶，搅拌，加热回流5-7h。冷却，于RT下滴加25％的氢氧化钠水溶液调节pH至6.5-7.5，析出固体，冷却至15℃，过滤，纯化水洗滤饼。50℃真空干燥得到喷昔洛韦10.31g，收率91.5％。
上述实施方式已经对本发明的一些细节进行了描述，但是不能理解为对本发明的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对其进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)以2-氨基-6-氯嘌呤和溴丙烷三乙酯为原料，在碳酸钾作用下升温至55-65℃保温反应15-24h，得2-氨基-6-氯-9-(3,3,3-三乙氧羰基-1-丙基)嘌呤；然后，在甲醇钠的甲醇溶液中脱羧、酯交换得2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤；
2)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤与硼氢化钠于18-30℃保温反应至TLC显示反应完成，盐酸调节pH值至6.5-7.5，得2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤；
3)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤直接在酸或酸性水溶液中水解；反应结束后，冷却，滴加有机碱或无机碱溶液调节pH值，析出固体，过滤、洗涤、干燥得到喷昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤1)中，2-氨基-6-氯嘌呤与溴丙烷三乙酯的摩尔比为1:0.7-1.2，2-氨基-6-氯嘌呤与碳酸钾的摩尔比为1:0.8-1.4，2-氨基-6-氯嘌呤与质量浓度为21％的甲醇钠的摩尔比为1:0.2-0.5。
3.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤2)中，2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-4.0。
4.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述酸或酸性水溶液选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸中任意一种或其水溶液，并且酸或酸性水溶液的pH值≤5。
5.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)与酸的摩尔比为1:1.5-10。
6.根据权利要求5所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)与酸的摩尔比为1:1.5-5。
7.根据权利要求6所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)与酸的摩尔比为1:1.5-3。
8.根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于，步骤3)中，滴加有机碱或无机碱溶液调节pH值为5.5-9.0。
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