CN111303007A - (s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法 - Google Patents

(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明为有机合成技术领域，具体涉及抗病毒药物雷迪帕韦手性中间体(S)‑5‑(叔丁氧羰基)‑5‑氮杂螺[2,4]庚烷‑6‑羧酸的制备方法，将5‑(叔丁氧羰基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑羧酸消旋体，与手性胺类拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，化合物(Ⅰ)水解后得到目标化合物(S)‑5‑(叔丁氧羰基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑羧酸(Ⅲ)，化合物(Ⅱ)水解后得到对映体(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱除Boc后通过构型转换得到(Ⅶ)，将化合物(Ⅶ)氨基保护后得到目标化合物(Ⅲ)。本发明为抗病毒药物雷迪帕韦手性中间体提供一个简便的降低成本的工业化生产路线，反应操作简单，手性拆分收率高，成本较低。

Description

(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备 方法
技术领域
本发明为有机合成技术领域，具体涉及雷迪帕韦手性中间体(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，HCV感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭。病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。
雷迪帕韦(Ledipasvir)前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂，与该公司另一抗丙肝重磅产品索菲布韦(Sovaldi)联合使用，商品名：Harvoni，美国FDA于2014年10月10日批准其上市，同年11月21日获欧盟上市许可，是一种全口服、一天一次的片剂，用于治疗基因型1丙型肝炎病毒感染。具有优异的治疗效果和较小的副作用。
手性化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸作为雷迪帕韦的关键中间体，其合成工艺及原料成本的开发具有非常重要的意义。
Figure BDA0002407660110000011
手性化合物一般的方法是用手性试剂拆分，拆分得到需要的产品，一般收率在30％左右，另外一部分构型一般作为副产物扔掉。这样造成了产品的成本较高。文献报道的手性中间体(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的合成方法主要有下面几种：
方法一：US2013324496A1。该专利报道了一种雷迪帕韦手性中间体(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的制备方法。以1，1-环丙烷二甲醇为起始物料制备5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，然后在2-甲基四氢呋喃中与手性拆分试剂(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇反应，获得(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇盐，然后在酸性条件下游离得到(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸。
该路线的缺点在于：手性拆分操作复杂，拆分试剂(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇价格较高，且收率只有33％，成本较高，不利于工业化生产。
Figure BDA0002407660110000021
方法二：CN104788361A。该专利报道了一种手性拆分的方法。5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体在乙酸异丙酯和异丙醇中与手性拆分试剂(R)-α-甲基苄胺反应得到盐，然后在酸性条件下游离得到(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸。
相比方法一，该路线更换了一种价格便宜的手性拆分试剂，但是拆分收率仍然较低，还是会造成大量资源浪费，不利于工业化生产。
Figure BDA0002407660110000022
方法三、CN107216278A。该专利报道了一种结晶诱导不对称转化发进行拆分的方法。在醛类消旋试剂和手性拆分试剂酒石酸等同时存在下将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体转化为对应的盐，然后在酸性条件下游离得到(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸。
该路线提高了手性拆分的收率，但是容易得到消旋化的副产物。
Figure BDA0002407660110000023
从以上文献报道的雷迪帕韦手性中间体的几种方法可以看到，手性拆分是合成(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的关键步骤，目前的方法都是用酸和拆分试剂成盐析出，由于成盐后极易吸潮且成盐率不高，导致拆分收率低。另一方面，拆分后另外一个构型的产品当作副产物处理了，没有回收利用，也造成了目前该化合物市场成本较高。
发明内容
为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更高效的合成方法，降低生产成本，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。
为了克服现有技术中存在的不足，本发明首先提供一种手性拆分方法，其次提供了一个把副产物通过构型转换变为产品的方法。
将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体与胺类手性拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，酰胺(Ⅰ)水解得到目标化合物(Ⅲ)，酰胺Ⅱ水解后，通过脱Boc、构型转换、上Boc也得到目标产物(Ⅲ)。
本发明为雷迪帕韦手性中间体提供了新的制备方法，反应简单方便，收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法，将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺类拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，化合物(Ⅰ)水解后得到目标化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(Ⅲ)，化合物(Ⅱ)水解后得到对映体(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱除Boc后通过构型转换得到(Ⅶ)，将化合物(Ⅶ)氨基保护后得到目标化合物(Ⅲ)；
合成路线如下：
Figure BDA0002407660110000041
其中手性拆分试剂选自以下结构：
Figure BDA0002407660110000042
进一步的，该制备方法具体包括以下步骤：
步骤1)原料5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺缩合后拆分得到酰胺Ⅰ和Ⅱ；
步骤2)酰胺Ⅰ水解得到目标化合物Ⅲ；
步骤3)酰胺Ⅱ水解得到化合物Ⅲ的对映体Ⅳ；
步骤4)化合物Ⅳ在酸的作用下脱除Boc得到Ⅴ；
步骤5)化合物Ⅴ在碱的作用下脱去HCl得到Ⅵ；
步骤6)化合物Ⅵ在构型转化试剂存在下发生构型转化得到Ⅶ；
步骤7)化合物Ⅶ上Boc保护基得到目标化合物Ⅲ。
进一步的，步骤1)中，所用缩合剂为CDI、EDCI、DCC中的任意一种；催化剂为HOBt、DMAP中的任意一种，溶剂为THF、DMF、DCM的一种；反应温度为20-25℃，反应时间为3-5h。
进一步的，步骤2)中，所述水解试剂为NaOH、KOH中的一种，反应温度为20-25℃，反应时间为4-5h。
进一步的，步骤3)中，所述水解试剂为NaOH、KOH中的一种，反应温度为20-25℃，反应时间为4-5h。
进一步的，步骤4)中，所用脱保护试剂为HCl、TFA中的一种；溶剂为乙酸乙酯、DCM、MeOH中的一种；反应温度为40-50℃；反应时间为3-5h。
进一步的，步骤5)中，所用碱为氨水、三乙胺中的一种。
进一步的，步骤6)中，所用构型转化试剂为DBU/CDI，；反应温度为70-80℃，反应时间为4-5h。
进一步的，步骤7)中，反应温度为40-50℃，反应时间为2-3h。
有益效果：
本发明提供的雷迪帕韦手性中间体的制备方法，手性拆分收率高，副产物构型转换方便，有利于工业化生产。
具体表现为以下几个方面：反应操作简单、方便，反应收率较高，首先提供一种手性拆分方法，将酸转化为酰胺，通过不同构型的酰胺在溶液中的溶解度不同将其分离，避免了成盐造成的损失；其次提供了一个把副产物通过构型转换变为产品的方法，将其中的异构体通过构型转化得到目标构型，通过中间体的构型转换来提高产品的利用率，使得目标产物的总收率达到85％，非对应异构体的选择性可达99:1，不仅降低了成本，而且避免了资源浪费，大大减少了三废，这对于研发雷迪帕韦中间体的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
一种化合物，所述化合物为雷迪帕韦中间体，化学结构式如下：
Figure BDA0002407660110000051
制备方法如下：将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺类拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，化合物(Ⅰ)水解后得到目标化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(Ⅲ)，化合物(Ⅱ)水解后得到对映体(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱除Boc后通过构型转换得到(Ⅶ)，将化合物(Ⅶ)氨基保护后得到目标化合物(Ⅲ)。
合成路线如下：
Figure BDA0002407660110000061
实施例一：
Figure BDA0002407660110000062
在-15℃将HOBt(1.5g,11mmol)和DCC(2g,10mmol)加入到5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体(2.4g,10mmol)的THF(50mL)溶液中，搅拌1h，然后加入手性苄胺(2.5g,10mmol)。升温至室温反应3h，过滤，乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩得到4.7g(9.9mmol)化合物Ⅰ和Ⅱ的混合物(Ⅰ:Ⅱ＝45:55)。混合物用异丙醇重结晶，得到2.0g化合物Ⅰ(收率42％)，母液浓缩得到2.6g化合物Ⅱ(收率55％,Ⅰ:Ⅱ＝5:95)。1H NMR(CDCl3)δ:7.27-7.48(m,10H),5.02-5.06(m,3H),4.25(m,1H),3.22-3.32(m,2H),1.94(m,2H),1.51(d,3H),1.41(m,9H),0.40-0.46(m,4H)。
实施例二：
Figure BDA0002407660110000071
将化合物Ⅰ(2g,4.2mmol)溶于THF(20mL)中，降温到0℃，加入40％NaOH溶液(1g)，升温到室温反应4h，加入1M盐酸调节至pH<7，DCM萃取，无水硫酸镁干燥，得到1.0g化合物Ⅲ(收率97％)。1H NMR(CDCl3)δ:11.5(s,1H),4.25(m,1H),3.22-3.32(m,2H),1.94(m,2H),1.41(m,9H),0.45-0.51(m,4H)。
实施例三：
Figure BDA0002407660110000072
将化合物Ⅱ(2.6g,5.4mmol,Ⅰ:Ⅱ＝5:95)溶于THF(20mL)中，降温到0℃，加入40％NaOH溶液(1.3g)，升温到室温反应4h，加入1M盐酸调节至pH<7，DCM萃取，无水硫酸镁干燥，得到1.27g化合物Ⅳ(收率97％)。1H NMR(CDCl3)δ:11.0(s,1H),4.22(m,1H),3.17-3.22(m,2H),1.89(m,2H),1.38(m,9H),0.42-0.50(m,4H)。
实施例四：
Figure BDA0002407660110000073
反应瓶中加入化合物Ⅳ(1.27g,5.3mmol)，乙酸乙酯(20mL)，20％氯化氢乙酸乙酯(20mL)，升温至40℃反应3h，降温至室温，抽滤，乙酸乙酯淋洗，抽干，拉干得到0.9g化合物Ⅴ(收率98％)。1H NMR(CDCl3)δ:11.2(s,1H),3.82(m,1H),2.72-2.81(m,2H),2.0(s,1H),1.78(s,2H),0.32-0.41(m,4H)。
实施例五：
Figure BDA0002407660110000081
将化合物Ⅴ(0.9g,5.2mmol)溶于适量水中，用28％氨水调节体系pH至7左右，旋干得到固体混合物，加入丁酸，升温至50℃，趁热过滤，滤液降温并加入MTBE，搅拌降温过滤，MTBE淋洗，拉干，得到0.7g化合物Ⅵ(收率95％)。1H NMR(CDCl3)δ:11.0(s,1H),3.74(m,1H),2.72-2.81(m,2H),2.0(s,1H),1.74(s,2H),0.27-0.35(m,4H)。
实施例六：
Figure BDA0002407660110000082
往反应瓶中加入化合物Ⅵ(0.7g,4.9mmol)，乙酸(10mL)，DBU(0.9g,0.65mmol)，CDI(0.95g,0.65mmol)，升温至75℃，反应4-5h，旋蒸除掉乙酸，加适量水溶解，调节pH<2，乙酸乙酯萃取，水相用30％氢氧化钠调节至中性，加入氢氧化钠(0.4g,10mmol)，再加入Boc2O(1.3g,5.9mmol)，50℃左右搅拌2h，降温，乙酸乙酯萃取，1M的盐酸调节pH至酸性，萃取，分液，干燥，得到1.1g化合物(Ⅲ:Ⅳ＝96:4)。用异丙醇重结晶，得到1.05g目标产物(收率87％，Ⅲ:Ⅳ＝99:1)。1H NMR(CDCl3)δ:11.3(s,1H),4.22(m,1H),3.20-3.30(m,2H),1.84(m,2H),1.42(m,9H),0.42-0.48(m,4H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
缩略语对照表
Figure BDA0002407660110000083
Figure BDA0002407660110000091

Claims (10)

1.(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法，其特征在于，将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺类拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，化合物(Ⅰ)水解后得到目标化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(Ⅲ)，化合物(Ⅱ)水解后得到对映体(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱除Boc后通过构型转换得到(Ⅶ)，将化合物(Ⅶ)氨基保护后得到目标化合物(Ⅲ)；
合成路线如下：
Figure FDA0002407660100000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1)原料5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺缩合后拆分得到酰胺Ⅰ和Ⅱ；
步骤2)酰胺Ⅰ水解得到目标化合物Ⅲ；
步骤3)酰胺Ⅱ水解得到化合物Ⅲ的对映体Ⅳ；
步骤4)化合物Ⅳ在酸的作用下脱除Boc得到Ⅴ；
步骤5)化合物Ⅴ在碱的作用下脱去HCl得到Ⅵ；
步骤6)化合物Ⅵ在构型转化试剂存在下发生构型转化得到Ⅶ；
步骤7)化合物Ⅶ上Boc保护基得到目标化合物Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，手性拆分试剂选自以下结构：
Figure FDA0002407660100000021
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，缩合剂为CDI、EDCI、DCC中的一种；催化剂为HOBt、DMAP中的一种，溶剂为THF、DMF、DCM中的一种；反应温度为20-25℃，反应时间为3-5h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，水解试剂为NaOH、KOH中的一种，反应温度为20-25℃，反应时间为4-5h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，水解试剂为NaOH、KOH中的一种，反应温度为20-25℃，反应时间为4-5h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所用脱保护试剂为HCl、TFA中的一种；溶剂为乙酸乙酯、DCM、MeOH中的一种；反应温度为40-50℃；反应时间为3-5h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，碱为氨水、三乙胺中的一种。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中，所述构型转化试剂为DBU/CDI；反应温度为70-80℃，反应时间为4-5h。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中，反应温度为40-50℃，反应时间为2-3h。
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