CN114478690A - 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 - Google Patents
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114478690A CN114478690A CN202210220692.5A CN202210220692A CN114478690A CN 114478690 A CN114478690 A CN 114478690A CN 202210220692 A CN202210220692 A CN 202210220692A CN 114478690 A CN114478690 A CN 114478690A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- compound
- dimethyl
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- BGOMFPZIMJCRDV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical class C1NCC2C(C)(C)C21 BGOMFPZIMJCRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 72
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 18
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims description 4
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HRTQWUHFSXVRPY-NUBCRITNSA-N methyl (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)(C)C HRTQWUHFSXVRPY-NUBCRITNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 18
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 17
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 7
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 18
- KCIDWDVSBWPHLH-ACZMJKKPSA-N methyl (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1NC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]12 KCIDWDVSBWPHLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- AOKGLMRLQLNJBM-UHFFFAOYSA-N C1C(C1C=O)CN Chemical class C1C(C1C=O)CN AOKGLMRLQLNJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940125674 nirmatrelvir Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PZYFAYMXLISRGL-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanenitrile Chemical compound CCCCC(C)C#N PZYFAYMXLISRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJQGWMNQIRVASZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)[ClH]C(C)C Chemical compound C(C)(C)[ClH]C(C)C UJQGWMNQIRVASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940125675 paxlovid Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法。利用(2R,3S)‑1,1‑二甲基‑3‑P取代氨基甲基‑环丙烷基‑2‑甲醛(Ⅱ)脱保护、分子内环合反应、加成取代反应得到(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷基‑2‑甲腈(Ⅲ)；然后经两条途径得到目标产物：式Ⅲ和酯化剂经酯化反应，和N‑三氟乙酰基‑L‑叔亮氨酸(Ⅴ)缩合，水解、酸化即得；或式Ⅲ和式Ⅴ缩合，和酯化剂酯化，水解、酸化即得。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作安全简便稳定，设计方案合理，反应选择性高，副反应和副产物少，产品收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，具体指3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
医药中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物，具体指3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)是制备奈玛特韦(英文名称Nirmatrelvir，代号PF-07321332)的关键中间体，奈玛特韦是辉瑞公司新冠病毒治疗药物帕罗韦德(Paxlovid)的主要成份，社会健康价值和市场需求量大。
现有技术中已有关于3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)制备方法的报道，如：
世界专利文献WO2021250648(美国辉瑞)采用(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯盐酸盐为起始物料，和N-Boc-L-叔亮氨酸缩合、酯基水解、脱Boc保护基、再经三氟乙酸乙酯酰胺化得到化合物Ⅰ，总收率67.5％，反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线1所用原料(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯盐酸盐价格高，使用N-Boc-L-叔亮氨酸为原料，脱除Boc保护基再引入三氟乙酰基，步骤繁琐，目标产物收率偏低，导致该合成路线1不利于工业化生产。
中国专利文献CN114031543A采用(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯盐酸盐为起始物料，经酯基水解得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸或其盐，然后和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸的活性酯或其混酐缩合、或在缩合剂作用下与N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸缩合得到化合物Ⅰ；(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸钠和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸活性酯缩合收率为65-88％；(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸钠和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸混酐缩合收率为62-75％；在缩合剂作用下，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸与N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸缩合收率为60-80％。反应过程描述为以下合成路线2。
该合成路线2不仅没有克服原料价格高的弊端，而且缩合底物和所用缩合条件设计方案不足，难以得到稳定的较高收率。使用N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸的活性酯进行缩合时，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸盐和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸活性酯会产生交换，生成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸活性酯和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸盐，不仅降低了N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸的利用率，又因(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸活性酯既含有氨基又含有活性酯基团，易于产生其自身缩合副产物；使用N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸的混酐进行缩合时，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸盐和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸的混酐缩合生成目标产品的同时副产一当量的磺酸(对甲基苯磺酸)或羧酸(特戊酸)，副产的酸导致(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸盐酸化，降低了其选择性和产率；直接利用缩合剂缩合时，因为底物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸既含有氨基又含有羧基，难于保障使(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸的氨基专一性地和N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸的羧基缩合，难以避免(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸的自身缩合。该合成路线2所选择底物和缩合条件的设计不足导致缩合收率稳定性欠佳，不利于工业化生产。
综上所述，现有3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的制备方法存在原料价格高、步骤繁琐、反应选择性欠佳、副反应和副产物多、操作稳定性和产品收率偏低等弊端；因此，研究一种化合物Ⅰ的绿色安全、低成本、高收率、高纯度、简单稳定的制备工艺，对于提高化合物Ⅰ的市场供给量和满足奈玛特韦的生产需求和抗击新冠病毒的危害具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，具体指3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的低成本制备方法。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作安全简便稳定，设计方案合理，反应选择性高，副反应和副产物少，产品收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：(2R,3S)-1,1-二甲基-3-P取代氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛；
式Ⅲ化合物：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈；
式Ⅳ化合物：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸酯；
式Ⅴ化合物：N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸；
式Ⅵ化合物：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈；
式Ⅰ化合物：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸，即6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)式Ⅱ化合物经脱保护反应，分子内环合反应，加成取代反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中，取代基P为烷氧基羰基，其中烷氧基为甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；
(2)以式Ⅲ化合物为原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
所述以式Ⅲ化合物为原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)的方法分别是途径1或途径2；
途径1包括步骤：通过使式Ⅲ化合物和酯化剂进行酯化反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在缩合剂作用下进行缩合反应，然后经水解、酸化得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
途径2包括步骤：通过使式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物在缩合剂作用下缩合得到式Ⅵ化合物；通过使式Ⅵ化合物和酯化剂进行酯化反应，然后经水解、酸化得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
其中，式Ⅳ化合物中，取代基R为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅲ化合物的制备包括步骤：于溶剂A中、酸的作用下，式Ⅱ化合物经脱保护反应得到(2R,3S)-1,1-二甲基-3-氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛盐；加入水，蒸馏回收溶剂A，得到环亚胺盐；于亚硫酸氢钠、氰化钠存在下，环亚胺盐经加成取代反应得到式Ⅲ化合物。
优选的，所述溶剂A为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
优选的，所述酸为氯化氢、三氟乙酸或甲基磺酸，优选氯化氢；所述酸为过量，优选酸和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1-5):1；进一步优选的，所述酸可单独加入反应体系，或者以酸和溶剂A的混合溶液的形式加入反应体系，混合溶液中酸的浓度为5-25wt％。
优选的，所述脱保护反应的温度为-20至80℃；进一步优选的，所述脱保护反应的温度为20-60℃。脱保护反应的时间为1-6小时；进一步优选的，脱保护反应的时间为2-4小时。
优选的，式Ⅱ化合物经脱保护反应所得反应液不经后处理，直接进行下一步骤。
优选的，所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
蒸馏回收溶剂A的蒸馏温度按现有技术即可，由溶剂A的种类决定，蒸馏至回收溶剂A完毕。优选的，蒸馏温度为35-100℃。
优选的，分子内环合反应所得反应液不经后处理，直接进行下一步骤。
优选的，所述亚硫酸氢钠、氰化钠和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2-6):(1-2):1；进一步优选的，亚硫酸氢钠、氰化钠和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2-4):(1-1.5):1。
优选的，所述加成取代反应的温度为-20至80℃；进一步优选的，所加成取代反应的温度为10-50℃。加成取代反应的时间为1-6小时；进一步优选的，加成取代反应的时间为2-4小时。
优选的，环亚胺盐和氰化钠均是采用滴加的方式依次滴加至亚硫酸氢钠中，从而进行反应。上述滴加方式有利于控制反应温度，有利于减少氰化钠浓度，提高反应选择性和安全性。
进一步优选的，亚硫酸氢钠是采用质量浓度为5-30％的亚硫酸氢钠水溶液；氰化钠是采用质量浓度为20-40％的氰化钠水溶液；环亚胺盐是采用分子内环合反应所得含有环亚胺盐的反应液。
优选的，加成取代反应所得反应液的后处理方法按现有方法即可。进一步优选的，加成取代反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入萃取剂，分层，水层用萃取剂萃取，合并有机相；有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去萃取剂，即得式Ⅲ化合物。
优选的，脱保护反应，分子内环合反应，加成取代反应可“一锅法”完成。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，式Ⅲ化合物和酯化剂的酯化反应是于溶剂B中进行；优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(4-15):1。所述溶剂B既作为溶剂，又作为酯化反应的原料醇。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述酯化剂为氯化氢、氯化亚砜、光气、双光气或三光气；酯化剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.2-5.0):1。优选的，所述酯化剂可直接加入反应体系中，或采用滴加的方式加至反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述酯化反应温度为0-100℃；优选的，所述酯化反应温度为20-50℃。酯化反应时间为1-8小时；优选的，酯化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，酯化反应所得反应液的后处理方法可按现有技术。优选的，酯化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向所得反应液中加入水，然后中和pH值为7.0-7.5；加入萃取剂，分层，水层用萃取剂萃取，合并有机相；有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去萃取剂即得式Ⅳ化合物。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物的缩合反应是于溶剂C中进行；所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或DMF中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-15):1。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述缩合剂为HATU、EDCI/HOPO、EDCI/HOBT或T3P；缩合剂、式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):(1.0-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述缩合反应温度为-20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为10-40℃。缩合反应时间为1-8小时；优选的，缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，缩合反应所得反应液可经分离出酯后再进行下一步反应，或者缩合反应所得反应液不经分离出酯直接进行下一步反应。缩合反应所得反应液分离出酯的方法按现有方法；优选的，缩合反应所得反应液分离出酯的方法包括步骤：向反应液中加入水，分层，水层用溶剂C萃取，合并有机相；所得有机相依次用碳酸氢钠水溶液洗涤、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去有机溶剂，即分离得到酯。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述水解反应是在碱和水的存在下进行；优选的，所述碱为无机碱；无机碱进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱与式Ⅳ化合物或缩合反应所得酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述水和式Ⅳ化合物或缩合反应所得酯的质量比为(5-35):1；所述水可单独加入反应体系，或者以碱的水溶液的形式加入反应体系。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述水解反应体系中还加入有机溶剂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或DMF中的一种或两种以上的组合；所述有机溶剂和式Ⅳ化合物或缩合反应所得酯的的质量比为(5-35):1。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，所述水解反应的温度为20-100℃；优选的，所述水解反应的温度为50-80℃。水解反应的时间为1-6小时；优选的，水解反应的时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，酸化所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为2.0-4.5；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％磷酸。
根据本发明，步骤(2)之途径1中，酸化所得反应液的后处理方法可按现有技术。优选的，酸化所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液过滤，滤饼经甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径1中，缩合反应、水解和酸化可“一锅法”进行。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物的缩合反应是于溶剂D中进行；优选的，所述溶剂D为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或DMF中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，所述缩合剂为HATU、EDCI/HOPO、EDCI/HOBT或T3P；缩合剂、式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，所述缩合反应温度为-20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为10-40℃。缩合反应时间为1-8小时；优选的，缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明，步骤(2)之途径2中，缩合反应所得反应液的后处理方法可按现有技术。优选的，缩合反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入水，分层，用萃取剂萃取，合并有机相；有机相经碳酸氢钠水溶液洗涤、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去有机溶剂，得到式Ⅵ化合物。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，式Ⅵ化合物和酯化剂的酯化反应是于溶剂E中进行；优选的，所述溶剂E为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(4-15):1。所述溶剂E既作为溶剂，又作为酯化反应的原料醇。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，所述酯化剂为氯化氢、氯化亚砜、光气、双光气或三光气；酯化剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-7.0):1。优选的，所述酯化剂可直接加入反应体系中，或采用滴加的方式加至反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，所述酯化反应温度为20-100℃；优选的，所述酯化反应温度为30-70℃。酯化反应时间为1-8小时；优选的，酯化反应时间为2-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，式Ⅵ化合物和酯化剂经酯化反应所得反应液可经分离出酯后再进行下一步反应；或者，所得反应液不经分离出酯，以含酯的溶液为原料进行下一步反应。酯化反应所得反应液分离出酯的方法可按现有技术；优选的，酯化反应所得反应液分离出酯的方法包括步骤：向反应液中加入水，分层，水层用萃取剂萃取，合并有机相；所得有机相依次用碳酸氢钠水溶液洗涤、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去萃取剂，即分离得到酯。所述含酯的溶液优选按下述方法制备：向所得反应液中加入水，然后中和pH值为7.0-7.5；加入萃取剂，分层，水层用萃取剂萃取，合并有机相，即得。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，所述水解反应是在碱和水的存在下进行；优选的，所述碱为无机碱；无机碱进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱与式Ⅵ化合物或酯化反应所得酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述水和式Ⅵ化合物或酯化反应所得酯的质量比为(3-30):1；所述水可单独加入反应体系，或者以碱的水溶液的形式加入反应体系。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，所述水解反应的温度为20-100℃；优选的，所述水解反应的温度为50-80℃。水解反应的时间为1-6小时；优选的，水解反应的时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，酸化所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为2.0-4.5；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％磷酸。
根据本发明，步骤(2)之途径2中，酸化所得反应液的后处理方法可按现有技术。优选的，酸化所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液过滤，滤饼经甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(2)之途径2中，水解和酸化可“一锅法”进行。
根据本发明，步骤(2)中，式Ⅴ化合物按现有方法制备即可。优选的，式Ⅴ化合物制备方法包括步骤：L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酰氯经酰胺化反应，然后经水解、酸化制备得到式Ⅴ化合物。
3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯及其药学上可接受的盐。
所述3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯的制备方法见上。即：以式Ⅲ化合物为原料进行制备，分别是途径1或途径2。途径1包括步骤：通过使式Ⅲ化合物和酯化剂进行酯化反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在缩合剂作用下进行缩合反应，即得。途径2包括步骤：通过使式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物在缩合剂作用下缩合得到式Ⅵ化合物；通过使式Ⅵ化合物和酯化剂进行酯化反应，即得。
所述3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯及其药学上可接受的盐用于制备式I化合物或nirmatrelvir的用途。
本发明的方法描述为以下合成路线3：
其中，式Ⅱ化合物中，取代基P为烷氧基羰基，其中烷氧基为甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；式Ⅳ化合物中，取代基R为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物，具体为3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸的低成本制备方法。利用式Ⅱ所示(2R,3S)-1,1-二甲基-3-P取代氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛脱保护、分子内环合反应、加成取代反应得到式Ⅲ化合物。式Ⅲ化合物经两条途径得到式Ⅰ化合物，分别为使式Ⅲ化合物和酯化剂进行酯化反应，得到式Ⅳ化合物，再经和式Ⅴ化合物缩合、水解、酸化得到式Ⅰ化合物；或使式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物缩合得到式Ⅵ化合物，再经和酯化剂酯化、水解、酸化得到式Ⅰ化合物。本发明操作步骤简洁，易于操作。
2、本发明路线设计充分体现了反应物料的反应特性，利用(2R,3S)-1,1-二甲基-3-P取代氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛易于脱除保护基，所生成的氨基易于和醛基环合的特性，通过简单加热其水溶液的形式得到环亚胺盐，然后于亚硫酸氢钠和氰化钠作用下立体专一性地进行加成取代得到手性的2-氰基化合物(Ⅲ)；相比文献制备过程减少了两步，操作安全简便，所用原料价廉易得，成本低，目标产物收率和纯度高。本发明进行缩合反应的底物，其2-位为氰基或甲酸酯，该两种官能团的稳定性高于羧酸盐，从反应底物设计上避免了羧酸盐和活性酯或混酐的交换，避免了1-位氨基和其自身2-位羧基的缩合副反应，提高了反应的选择性，减少了副反应和副产物。本方法由底物设计上杜绝了同一化合物既含有羧基又含有氨基的可能性，高选择性地使1-位氨基和式Ⅴ化合物的羧基进行缩合，从本质上保证缩合的高选择性和高收率。
3、本发明方法所用原料易得，即可市购，也可以按现有方法制备，成本低。制备工艺条件温和、易于实现、绿色安全；原料及中间体稳定，利用经典反应类型设计了一条新的目标化合物的制备方法，反应选择性高，副反应和副产物少，操作稳定性高，产品收率和纯度高，总收率可达80.6％，纯度可达99.8％，适于绿色工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
制备例1：N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的2000毫升四口烧瓶中，加入1100克二氯甲烷，181.7克(1.0摩尔)L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐，283.6克(2.2摩尔)二异丙基乙胺，保持内温15-25℃之间，搅拌下滴加145.0克(1.1摩尔)三氟乙酰氯，约3小时滴加完毕。此后25-30℃搅拌反应4小时。降温至室温后，过滤回收三乙胺盐酸盐，将滤液转移至烧瓶中，加入500克水，120克40％氢氧化钠水溶液，35-40℃搅拌反应4小时，降温至室温，保持20-25℃之间，用30％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克，合并有机相，用10.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到218.6克N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)，收率为96.2％，液相纯度为99.8％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
1.07(s，9H)，4.57(d，1H)，6.77(b，1H)，11.1(s，1H)。
制备例2：N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的2000毫升四口烧瓶中，加入1100克二氯甲烷，181.7克(1.0摩尔)L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐，220克(2.2摩尔)三乙胺，保持内温15-25℃之间，搅拌下滴加231.0克(1.1摩尔)三氟乙酸酐，约3小时滴加完毕。此后25-30℃搅拌反应4小时。降温至室温后，过滤回收二异丙基盐酸盐和其三氟乙酸盐，将滤液转移至烧瓶中，加入500克水，120克40％氢氧化钠水溶液，35-40℃搅拌反应4小时，降温至室温，保持20-25℃之间，用30％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克，合并有机相，用10.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到211.6克N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)，收率为93.1％，液相纯度为99.6％。
实施例1：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入400克7.5％氯化氢四氢呋喃溶液，68.1克(0.3摩尔)(2R,3S)-1,1-二甲基-3-叔丁氧羰基氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛(Ⅱ1)，40-45℃搅拌反应3小时。降温至室温后，加入400克水，加热蒸馏回收四氢呋喃，直至内温达75℃，溶剂蒸馏完毕，得到环亚胺盐酸盐水溶液，降温至室温，转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入400克水，78.0克(0.75摩尔)亚硫酸氢钠，保持20-30℃之间，搅拌条件下滴加恒压滴液漏斗中的环亚胺盐酸盐水溶液，2小时滴加完毕；此后搅拌条件下滴加55.0克(0.34摩尔)30％氰化钠水溶液，滴毕，35-45℃反应3小时，降温至室温，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到35.6克(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)，收率为87.3％，气相纯度为99.3％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
0.92(d，3H)，1.07(s，3H)，1.57(m，1H)，1.71(d，1H)，3.56(dd，1H)，3.67(m，1H)，4.46-4.51(m，2H)。
实施例2：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入450克二氯甲烷，85.5克三氟乙酸，68.1克(0.3摩尔)(2R,3S)-1,1-二甲基-3-叔丁氧羰基氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛(Ⅱ1)，38-40℃搅拌反应4小时。降温至室温后，加入500克水，加热蒸馏回收二氯甲烷，直至内温达55℃，溶剂蒸馏完毕，得到环亚胺三氟乙酸盐水溶液，降温至室温，转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入400克水，78.0克(0.75摩尔)亚硫酸氢钠，保持15-20℃之间，搅拌条件下滴加恒压滴液漏斗中的环亚胺三氟乙酸盐水溶液，2小时滴加完毕；此后搅拌条件下滴加55.0克(0.34摩尔)30％氰化钠水溶液，滴毕，30-35℃反应4小时，降温至室温，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到33.6克(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)，收率为82.3％，气相纯度为99.6％。
实施例3：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入400克10％氯化氢甲醇水溶液(其中甲醇和水重量比为9:1)，55.5克(0.3摩尔)(2R,3S)-1,1-二甲基-3-甲氧羰基氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛(Ⅱ2)，55-60℃搅拌反应3小时。降温至室温后，加入500克水，加热蒸馏回收甲醇，直至内温达70℃，溶剂蒸馏完毕，得到环亚胺盐酸盐水溶液，降温至室温，转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入400克水，78.0克(0.75摩尔)亚硫酸氢钠，保持20-25℃之间，搅拌条件下滴加恒压滴液漏斗中的环亚胺盐酸盐水溶液，2小时滴加完毕；此后搅拌条件下滴加55.0克(0.34摩尔)30％氰化钠水溶液，滴毕，35-45℃反应3小时，降温至室温，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用100克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到33.3克(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)，收率为81.6％，气相纯度为99.1％。
实施例4：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入300克10％氯化氢甲醇溶液，27.2克(0.2摩尔)实施例1所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈，35-40℃搅拌反应5小时。降温至室温后，加入200克水，用5％碳酸氢钠水溶液中和体系pH值为7.0-7.5，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用50克饱和食盐水洗涤，然后用3.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到32.3克(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)，收率为95.6％，气相纯度为99.2％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
0.93(d，3H)，1.11(s，3H)，1.57(dd，1H)，1.70(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.82(s，3H)，4.19-4.43(m，2H)。
实施例5：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝和尾气吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，27.2克(0.2摩尔)实施例2所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈，保持20-30℃之间，滴加30.0克(0.25摩尔)氯化亚砜，1小时滴加完毕，此后35-40℃搅拌反应3小时。降温至室温后，加入200克水，用5％碳酸氢钠水溶液中和体系pH值为7.0-7.5，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用50克饱和食盐水洗涤，然后用3.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到31.8克(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)，收率为94.1％，气相纯度为99.5％。
实施例6：(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸乙酯(Ⅳ2)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝和尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，13.6克(0.1摩尔)实施例3所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈，保持20-25℃之间，滴加14.9克(0.05摩尔)三光气和50克二氯乙烷的溶液，2小时滴加完毕，此后30-35℃搅拌反应5小时。降温至室温后，加入100克水，用5％碳酸氢钠水溶液中和体系pH值为7.0-7.5，加入100克二氯乙烷，分层，水层用二氯乙烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用50克饱和食盐水洗涤，然后用3.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯乙烷，得到17.4克(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸乙酯(Ⅳ2)，收率为95.1％，气相纯度为99.5％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
1.07(d，3H)，1.09(s，3H)，1.26(t，3H)，1.69(dd，1H)，1.89(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.80(q，2H)，4.19-4.51(m，2H)。
实施例7：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，16.9克(0.1摩尔)实施例4所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)，25.5克(0.11摩尔)N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)，45.5克(0.12摩尔)HATU，20-25℃搅拌反应4小时，液相监测转化完全后，降温至室温后，加入200克水，12.5克40％氢氧化钠水溶液，50-55℃水解反应3小时，分层，水层用25％盐酸酸化至体系pH值为3.0-4.0，过滤，滤饼用25克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到35.2克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)，收率为96.6％，液相纯度为99.6％。产品经LC-MS和核磁检测，MS(ESI，负离子)363。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
0.82(s，3H)，0.96-0.98(d，12H)，1.43(d，1H)，1.51(dd，1H)，3.71(d，1H)，3.82(dd，1H)，4.16(s，1H)，4.41(d，1H)，9.41(d，1H)，12.8(s，1H)。
实施例8：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的制备(分步法)
3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，8.5克(0.05摩尔)实施例4所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)，12.8克(0.055摩尔)N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)，22.8克(0.06摩尔)HATU，20-25℃搅拌反应4小时，液相监测转化完全后，降温至室温后，加入200克水，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次50克，合并有机相，依次用30克5％碳酸氢钠水溶液、30克饱和氯化钠水溶液洗涤，5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到18.5克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯，收率为97.5％，液相纯度为99.5％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
0.81(s，3H)，0.94(s，9H)，0.97(s，3H)，1.39(d，1H)，1.47(dd，1H)，3.67(d，1H)，3.81(dd，1H)，4.09(s，1H)，4.21(s，3H)，4.36(d，1H)，9.39(d，1H)。
3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的制备：
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，3.79克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯，100克水，1.5克40％氢氧化钠水溶液，50-55℃水解反应3小时，分层，水层用25％盐酸酸化至体系pH值为3.0-4.0，过滤，滤饼用5克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到3.58克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)，收率为98.2％，液相纯度为99.7％。
实施例9：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，16.9克(0.1摩尔)实施例5所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯(Ⅳ1)，25.5克(0.11摩尔)N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)，16.2克(0.12摩尔)HOBT，18.6克(0.12摩尔)EDCI，30-35℃搅拌反应4小时，液相监测转化完全后，降温至室温后，加入200克水，20.0克35％氢氧化钾水溶液，60-65℃水解反应2小时，分层，水层用20％磷酸酸化至体系pH值为3.0-4.0，过滤，滤饼用25克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到34.5克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)，收率为94.7％，液相纯度为99.4％。
实施例10：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克三氯甲烷，13.6克(0.1摩尔)实施例3所得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅲ)，25.5克(0.11摩尔)N-三氟乙酰基-L-叔亮氨酸(Ⅴ)，45.5克(0.12摩尔)HATU，20-25℃搅拌反应4小时，液相监测转化完全后，降温至室温后，加入200克水，分层，用三氯甲烷萃取三次，每次50克，合并有机相，依次用50克5％碳酸氢钠水溶液、50克饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用3.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去三氯甲烷，得到33.2克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅵ)，收率为96.2％，液相纯度为99.7％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
0.83(s，3H)，0.96-0.98(d，12H)，1.41(d，1H)，1.51(dd，1H)，3.69(d，1H)，3.83(dd，1H)，4.14(s，1H)，4.43(d，1H)，9.39(d，1H)。
实施例11：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克10％氯化氢甲醇溶液，17.3克(0.05摩尔)实施例10所得3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅵ)，35-40℃搅拌反应5小时。降温至室温后，加入200克水，用5％碳酸氢钠水溶液中和体系pH值为7.0-7.5，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次50克，合并有机相，将所得有机相转移至另一接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶，加入100克水，6.0克40％氢氧化钠水溶液，60-65℃水解反应3小时，分层，水层用25％盐酸酸化至体系pH值为3.0-4.0，过滤，滤饼用25克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到17.1克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸(Ⅰ)，收率为93.9％，液相纯度为99.8％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
0.82(s，3H)，0.96-0.99(d，12H)，1.40(d，1H)，1.49(dd，1H)，3.69(d，1H)，3.82(dd，1H)，4.11(s，1H)，4.41(d，1H)，9.41(d，1H)，12.6(s，1H)。
实施例12：3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝和尾气吸收装置的100毫升四口烧瓶中，加入20克10％氯化氢甲醇溶液，3.5克(0.01摩尔)实施例10所得3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲腈(Ⅵ)，35-40℃搅拌反应5小时。降温至室温后，加入50克水，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次20克，合并有机相，依次用20克5％碳酸氢钠水溶液、20克饱和氯化钠水溶液洗涤，2.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去二氯甲烷，得到3.6克3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯，收率为96.3％，液相纯度为99.6％。
Claims (10)
1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)式Ⅱ化合物经脱保护反应，分子内环合反应，加成取代反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中，取代基P为烷氧基羰基，其中烷氧基为甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；
(2)以式Ⅲ化合物为原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
所述以式Ⅲ化合物为原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)的方法分别是途径1或途径2；
途径1包括步骤：通过使式Ⅲ化合物和酯化剂进行酯化反应，得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在缩合剂作用下进行缩合反应，然后经水解、酸化得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
途径2包括步骤：通过使式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物在缩合剂作用下缩合得到式Ⅵ化合物；通过使式Ⅵ化合物和酯化剂进行酯化反应，然后经水解、酸化得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
其中，式Ⅳ化合物中，取代基R为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基。
2.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅲ化合物的制备包括步骤：于溶剂A中、酸的作用下，式Ⅱ化合物经脱保护反应得到(2R,3S)-1,1-二甲基-3-氨基甲基-环丙烷基-2-甲醛盐；加入水，蒸馏回收溶剂A，得到环亚胺盐；于亚硫酸氢钠、氰化钠存在下，环亚胺盐经加成取代反应得到式Ⅲ化合物。
3.根据权利要求2所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1；
ii、所述酸为氯化氢、三氟乙酸或甲基磺酸，优选氯化氢；优选酸和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1-5):1；进一步优选的，所述酸可单独加入反应体系，或者以酸和溶剂A的混合溶液的形式加入反应体系，混合溶液中酸的浓度为5-25wt％；
iii、所述脱保护反应的温度为-20至80℃；优选的，所述脱保护反应的温度为20-60℃；
iv、式Ⅱ化合物经脱保护反应所得反应液不经后处理，直接进行下一步骤；
v、所述水和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1；
vi、分子内环合反应所得反应液不经后处理，直接进行下一步骤；
vii、所述亚硫酸氢钠、氰化钠和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2-6):(1-2):1；优选的，亚硫酸氢钠、氰化钠和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2-4):(1-1.5):1；
viii、所述加成取代反应的温度为-20至80℃；优选的，所加成取代反应的温度为10-50℃；
ix、环亚胺盐和氰化钠均是采用滴加的方式依次滴加至亚硫酸氢钠中，从而进行反应；优选的，亚硫酸氢钠是采用质量浓度为5-30％的亚硫酸氢钠水溶液；氰化钠是采用质量浓度为20-40％的氰化钠水溶液；环亚胺盐是采用分子内环合反应所得含有环亚胺盐的反应液；
x、加成取代反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入萃取剂，分层，水层用萃取剂萃取，合并有机相；有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去萃取剂，即得式Ⅲ化合物；
xi、脱保护反应，分子内环合反应，加成取代反应可“一锅法”完成。
4.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
i、式Ⅲ化合物和酯化剂的酯化反应是于溶剂B中进行；优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(4-15):1；
ii、所述酯化剂为氯化氢、氯化亚砜、光气、双光气或三光气；酯化剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.2-5.0):1；优选的，所述酯化剂可直接加入反应体系中，或采用滴加的方式加至反应体系中；
iii、所述酯化反应温度为0-100℃；优选的，所述酯化反应温度为20-50℃；
iv、酯化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向所得反应液中加入水，然后中和pH值为7.0-7.5；加入萃取剂，分层，水层用萃取剂萃取，合并有机相；有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去萃取剂即得式Ⅳ化合物。
5.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
i、式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物的缩合反应是于溶剂C中进行；所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或DMF中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-15):1；
ii、所述缩合剂为HATU、EDCI/HOPO、EDCI/HOBT或T3P；缩合剂、式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):(1.0-1.5):1；
iii、所述缩合反应温度为-20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为10-40℃；
iv、缩合反应所得反应液可经分离出酯后再进行下一步反应，或者缩合反应所得反应液不经分离出酯直接进行下一步反应；
v、所述水解反应是在碱和水的存在下进行；优选的，所述碱为无机碱；无机碱进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱与式Ⅳ化合物或缩合反应所得酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述水和式Ⅳ化合物或缩合反应所得酯的质量比为(5-35):1；所述水可单独加入反应体系，或者以碱的水溶液的形式加入反应体系；
vi、所述水解反应体系中还加入有机溶剂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或DMF中的一种或两种以上的组合；所述有机溶剂和式Ⅳ化合物或缩合反应所得酯的的质量比为(5-35):1；
vii、所述水解反应的温度为20-100℃；优选的，所述水解反应的温度为50-80℃；
viii、酸化所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为2.0-4.5；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％磷酸；
ix、酸化所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液过滤，滤饼经甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
x、缩合反应、水解和酸化可“一锅法”进行。
6.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)之途径2中，包括以下条件中的一项或多项：
i、式Ⅲ化合物和式Ⅴ化合物的缩合反应是于溶剂D中进行；优选的，所述溶剂D为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或DMF中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1；
ii、所述缩合剂为HATU、EDCI/HOPO、EDCI/HOBT或T3P；缩合剂、式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-1.5):1；
iii、所述缩合反应温度为-20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为10-40℃；
iv、缩合反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入水，分层，用萃取剂萃取，合并有机相；有机相经碳酸氢钠水溶液洗涤、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去有机溶剂，得到式Ⅵ化合物。
7.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)之途径2中，包括以下条件中的一项或多项：
i、式Ⅵ化合物和酯化剂的酯化反应是于溶剂E中进行；优选的，所述溶剂E为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(4-15):1；
ii、所述酯化剂为氯化氢、氯化亚砜、光气、双光气或三光气；酯化剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-7.0):1；优选的，所述酯化剂可直接加入反应体系中，或采用滴加的方式加至反应体系中；
iii、所述酯化反应温度为20-100℃；优选的，所述酯化反应温度为30-70℃；
iv、式Ⅵ化合物和酯化剂经酯化反应所得反应液可经分离出酯后再进行下一步反应；或者，所得反应液不经分离出酯，以含酯的溶液为原料进行下一步反应；
v、所述水解反应是在碱和水的存在下进行；优选的，所述碱为无机碱；无机碱进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱与式Ⅵ化合物或酯化反应所得酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述水和式Ⅵ化合物或酯化反应所得酯的质量比为(3-30):1；所述水可单独加入反应体系，或者以碱的水溶液的形式加入反应体系；
vi、所述水解反应的温度为20-100℃；优选的，所述水解反应的温度为50-80℃；
vii、酸化所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为2.0-4.5；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％磷酸；
viii、酸化所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液过滤，滤饼经甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(Ⅰ)；
ix、水解和酸化可“一锅法”进行。
8.根据权利要求1所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅴ化合物制备方法包括步骤：L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐和三氟乙酰氯经酰胺化反应，然后经水解、酸化制备得到式Ⅴ化合物。
9.3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯及其药学上可接受的盐。
10.3-(3,3-二甲基-2S-三氟乙酰氨基)丁酰基-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-2-甲酸甲酯及其药学上可接受的盐用于制备式I化合物或nirmatrelvir的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210220692.5A CN114478690B (zh) | 2022-03-08 | 2022-03-08 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210220692.5A CN114478690B (zh) | 2022-03-08 | 2022-03-08 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114478690A true CN114478690A (zh) | 2022-05-13 |
| CN114478690B CN114478690B (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=81485628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210220692.5A Active CN114478690B (zh) | 2022-03-08 | 2022-03-08 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114478690B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989045A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-09-02 | 斯坦德药典标准物质研发(湖北)有限公司 | 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法 |
| CN115385814A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-25 | 南通宝凯药业有限公司 | 一种3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法 |
| CN115947679A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-04-11 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101823965A (zh) * | 2003-06-17 | 2010-09-08 | 先灵公司 | 制备(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体 |
| CN103435532A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-12-11 | 苏州永健生物医药有限公司 | 波普瑞韦中间体的合成方法 |
| CN103936651A (zh) * | 2013-01-18 | 2014-07-23 | 上海医药工业研究院 | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅲ及其制备方法和应用 |
| CN105330589A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-17 | 江苏大学 | 一种波普瑞韦中间体的制备方法 |
| CN113999160A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-02-01 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3．1．0]己烷的制备方法 |
| CN114031543A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-02-11 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 |
| CN114057627A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-18 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法 |
| CN114085181A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-25 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用 |
-
2022
- 2022-03-08 CN CN202210220692.5A patent/CN114478690B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101823965A (zh) * | 2003-06-17 | 2010-09-08 | 先灵公司 | 制备(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体 |
| CN103936651A (zh) * | 2013-01-18 | 2014-07-23 | 上海医药工业研究院 | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅲ及其制备方法和应用 |
| CN103435532A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-12-11 | 苏州永健生物医药有限公司 | 波普瑞韦中间体的合成方法 |
| CN105330589A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-17 | 江苏大学 | 一种波普瑞韦中间体的制备方法 |
| CN113999160A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-02-01 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3．1．0]己烷的制备方法 |
| CN114031543A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-02-11 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 |
| CN114057627A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-18 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法 |
| CN114085181A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-02-25 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BILAL AHMAD等: "Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES》, vol. 22, no. 17, pages 9124, XP093091530, DOI: 10.3390/ijms22179124 * |
| TAO LI等: "Efficient, chemoenzymatic process for manufacture of the Boceprevir bicyclic [3.1.0]proline intermediate based on amine oxidase-catalyzed desymmetrization", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 134, no. 14, pages 6467 - 6472, XP055027044, DOI: 10.1021/ja3010495 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989045A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-09-02 | 斯坦德药典标准物质研发(湖北)有限公司 | 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法 |
| CN114989045B (zh) * | 2022-06-14 | 2023-09-08 | 斯坦德药典标准物质研发(湖北)有限公司 | 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法 |
| CN115385814A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-25 | 南通宝凯药业有限公司 | 一种3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酸的制备方法 |
| CN115947679A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-04-11 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法 |
| CN115947679B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-06-07 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114478690B (zh) | 2024-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114478690B (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法 | |
| CN114031543A (zh) | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 | |
| US10358423B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes | |
| CN105732765B (zh) | 丙肝药物维帕他韦的新合成方法 | |
| WO2024108670A1 (zh) | 一种依度沙班关键中间体及其合成方法 | |
| TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
| CN111233833A (zh) | 一种氘代大环化合物的制备方法 | |
| JP4299677B2 (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| JPS626718B2 (zh) | ||
| WO2020108415A1 (zh) | 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法 | |
| KR102238179B1 (ko) | 아비박탐의 간단한 제조방법 | |
| CN107805256B (zh) | 维帕他韦中间体及制备方法和应用 | |
| CN115867537A (zh) | 改进的罗沙司他的制备方法 | |
| KR101269491B1 (ko) | 엔테카비어 제조방법 | |
| WO2009074020A1 (en) | Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
| CN108239089A (zh) | 一种阿维巴坦钠的合成方法 | |
| CN114315679B (zh) | 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法 | |
| CN111233921A (zh) | 新化合物及其用于合成磷霉素杂质d的方法 | |
| CN113004245B (zh) | 一种地氯雷他定制备方法 | |
| CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
| CN103922986A (zh) | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 | |
| CN111646991A (zh) | 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法 | |
| CN114736186B (zh) | 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法 | |
| CN110498762A (zh) | 一种(2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |