CN105330589A - 一种波普瑞韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种波普瑞韦中间体的制备方法 Download PDF

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杨睿
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Abstract

本发明提供了一种波普瑞韦中间体的制备方法，以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原料，在无机碱的作用下，与氨基保护剂反应，得到中间体A；将中间体A溶解在无水有机溶剂中，加入手性有机配体，氮气保护，-70℃下加入烷基锂，反应2小时，再通入干燥的二氧化碳，得到中间体B；将中间体B加入到饱和的氯化氢甲醇溶液中，加热回流3h，得到目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。本发明具有合成路线短、成本低廉、收率及光学纯度高的优点，使大规模生产能够顺利实现。

Description

一种波普瑞韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种波普瑞韦中间体的制备方法，属于化学药物中间体制备方法领域。
背景技术
波普瑞韦(商品名Boceprevir)化学名为(1S,2S,5S)-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，是由美国先灵葆雅公司(Schering-Ploug)研制的拟丙肝肝炎蛋白酶抑制剂，可作为三联疗法的主要药物(与聚乙二醇α-干扰素、利巴韦林联合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治疗。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇α-干扰素或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。该药于2011年5月13日经美国食品药品管理局(FDA)批准上市。
其结构式为：
波普瑞韦的侧链(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(I)是合成过程中造价最高的关键中间体，现有合成方法主要有以下几种：
专利WO2004/113295公开了一种制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：
通过该方法最终得到了目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，但此方法步骤极其繁琐，反应时间较长，且使用了昂贵的催化剂，增加了生产成本，不利于工业产业化。
肖坤福等人在专利(CN103435532A)公开了另一条路线，具体路线如下：
该方法以廉价易得的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为起始原料，极大的缩短了目标化合物的合成路线，但方法涉及了化学拆分，因此收率偏低，导致中间体成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种路线简短，操作简便，产率较高，成本低廉的制备波普瑞韦中间体的方法。
本发明的技术方案是：
一种波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的水溶液加入无机碱，搅拌均匀，冰浴下缓慢滴加氨基保护剂，室温条件下搅拌至反应完全，反应结束，静置分出有机层，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，浓缩，得到中间体A；
(2)在反应瓶中依次加入步骤(1)所得的中间体A，手性配体以及无水有机溶剂，氮气保护下降温至-70℃，缓慢滴加烷基锂，-70℃反应2h，通干燥的二氧化碳，室温下加水，分液，有机相用5％的氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水相，盐酸调节pH≈3，再用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，浓缩，重结晶得到中间体B；
(3)在反应瓶中依次加入步骤(2)所得的中间体B及饱和的氯化氢甲醇溶液，所得反应液加热回流3h，浓缩，过滤，得到目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(I)。
优选地，步骤(1)中6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐、无机碱、氨基保护剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～1.5。
优选地，所述的无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
优选地，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯。
优选地，所述的无水有机溶剂为四氢呋喃、甲苯及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选地，所述的烷基锂为仲丁基锂或含仲丁基锂的环己烷溶液。
优选地，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺及(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺中的一种。
优选地，中间体A、烷基锂、手性配体的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～1.5；
本发明具有的有益效果体现在：1)原料价廉易得：以国内供应量大的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为起始原料，使该工艺的成本大大降低；2)合成路线短：与已报道的文献相比路线短，因此总收率可达55％～65％；3)光学纯度高：该工艺所得成品的光学纯度大于98％。
附图说明
图1是实施例1合成制得产物的核磁共振氢谱图。
图2是实施例1合成制得产物的液相色谱图。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
将147.7g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0mol,1.0eq)和138g碳酸钾(1.0mol)加入到1.5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加218.3g二碳酸二叔丁酯(1.0mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一遍，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到205g中间体A，产率为97.0％。
向三口烧瓶中依次加入200g中间体A(0.95mol,1.0eq)，加入108.5g(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(0.95mol,1.0eq)作为手性配体，加入2.0L甲基叔丁基醚作为无水有机溶剂，置换三次空气，N2保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，缓慢滴加0.68L浓度为1.4mol/L上的仲丁基锂环己烷溶液，其中仲丁基哩的物质的量为0.95mol(1.0eq)，1小时内滴加完毕；控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反应系统逐渐升到室温，向反应液中加2.0L水，搅拌10min，静置分液，保留水相；有机相用1L5％氢氧化钠溶液分别洗涤两遍，保留水相，合并三次的水相；将水相用浓盐酸调到pH＝3左右，使用2.0L甲基叔丁基醚分别萃取三次得有机相，合并有机相；将有机相干燥，浓缩，使用石油醚重结晶，得到165g白色固体中间体B，收率68.0％，光学纯度ee值为98.0％。
将165g中间体B(0.65mol,1.0eq)加入到1.5L饱和的氯化氢甲醇溶液中，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去甲醇，使用石油醚重结晶，得到127g白色固体的核磁共振氢谱图如图1所示，即所得白色产物为(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率95.0％，光学纯度液相色谱图如图2所示，光学纯度ee值为98.5％。
实施例2：
将147.7g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0mol)和200.2g碳酸氢钾(2.0mol)加入到1.5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加256.0g氯甲酸苄酯(1.5mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍得有机相，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到239.2g中间体A，产率为97.5％。
向三口烧瓶中依次加入239g中间体A(0.97mol,1.0eq)，171.3g(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(1.5mol)作为手性配体和2.0L甲基叔丁基醚，置换三次空气，N2保护，用液氮给三口烧瓶降温至-70℃，缓慢滴加1.07L浓度为1.4mol/L上的仲丁基锂环己烷溶液，其中仲丁基哩的物质的量为1.5mol，1小时内滴加完毕，控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反应系统逐渐升到室温，向反应液中加2.0L水，搅拌10min，静置分液，保留水相，有机相用1L5％氢氧化钠溶液分别洗涤两遍，保留水相，合并三次的水相，将水相用浓盐酸调到pH＝3左右，2.0L甲基叔丁基醚分别萃取三次得有机相，合并有机相，干燥，浓缩，使用石油醚重结晶，得到200g白色固体中间体B，收率71.4％，光学纯度ee值为98.1％。
将中间体200gB(0.69mol,1.0eq)加入到1.5L饱和的氯化氢甲醇溶液中，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去甲醇，使用石油醚重结晶，得到135g白色固体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率95.1％，光学纯度ee值为98.7％。
实施例3：
将147.7g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0mol)和112.2g氢氧化钾(2.0mol)加入到1.5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加327.5g二碳酸二叔丁酯(1.5mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍得有机相，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到200g中间体A，产率为94.7％。
向三口烧瓶中依次加入200g中间体A(0.95mol,1.0eq)，135.1g手性配体(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.95mol,1.0eq)和2.0L四氢呋喃，置换三次空气，N2保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，滴加0.68L浓度为1.4mol/L的仲丁基锂的环己烷溶液，其中仲丁基哩的物质的量为0.95mol(1.0eq)，1小时内滴加完毕，控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反应体系逐渐升到室温，向反应液中加2.0L水，搅拌10min，静置分液，保留水相，有机相用1L5％氢氧化钠溶分别洗涤两遍，合并三次水相，将水相用浓盐酸调到pH＝3左右，使用2.0L甲基叔丁基醚分别萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，使用石油醚重结晶，得到158g白色固体中间体B，收率65.0％，光学纯度ee值为98.2％。
将158g中间体B(0.62mol,1.0eq)加入到1.5L饱和的氯化氢甲醇溶液中，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去甲醇醇，使用石油醚重结晶，得到122g白色固体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率96.0％，光学纯度ee值为98.6％。
实施例4：
将147.7g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0mol)和276g碳酸钾(2.0mol)加入到1.5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加327.5g二碳酸二叔丁酯(1.5mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到203g中间体A，产率为96.1％。
向三口烧瓶中依次加入中间体203gA(0.96mol,1.0eq)，434.8g手性配体(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺(1.4mol,1.5eq)和2.0L甲苯，置换三次空气，N2保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，滴加1.0L浓度为1.4mol/L的仲丁基锂的环己烷溶液，其中仲丁基哩的物质的量为1.4mol(1.5eq)，1小时内滴加完毕，控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反应体系逐渐升到室温，向反应液中加2.0L水，搅拌10min，静置分液，保留水相；有机相用1L5％氢氧化钠溶分别洗涤两遍保留水相，合并三次的水相；将水相用浓盐酸调到pH＝3左右，使用甲基叔丁基醚分别萃取三次(2.0L×3)得有机相；合并有机相，干燥，浓缩，使用石油醚重结晶，得到170g白色固体中间体B，收率69.4％，ee值为98.5％。
将中间体170gB(0.67mol,1.0eq)加入到1.5L饱和的氯化氢甲醇溶液中，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去甲醇醇，使用石油醚重结晶，得到130g白色固体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率94.7％，光学纯度ee值为98.8％。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原料，在无机碱的作用下，与氨基保护剂反应，得到中间体A；将中间体A溶解在无水有机溶剂中，加入手性有机配体，氮气保护，-70℃下加入烷基锂，反应2小时，再通入干燥的二氧化碳，得到中间体B；将中间体B加入到饱和的氯化氢甲醇溶液中，加热回流3h，得到目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(I)，其反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐、无机碱、氨基保护剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～1.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无水有机溶剂为四氢呋喃、甲苯及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的烷基锂为仲丁基锂或含仲丁基锂的环己烷溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机手性配体为(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺及(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺中的一种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体A、烷基锂、手性配体的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～1.5。
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