CN108727378A - 新型异喹啉类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式（A）所示异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用，本发明异喹啉类化合物同时具有抑制乙肝DNA活性和抑制乙肝表面抗原活性，本发明特别涉及它们在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎及其乙肝病毒(HBV)等病毒感染性疾病的药物中的应用，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂（HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂（HBV DNA production inhibitors)药物用于治疗和/或预防乙型肝炎和乙肝病毒中的应用。

Description

新型异喹啉类化合物及其医药用途
技术领域
本发明属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新型异喹啉类化合物或其立体异构体以及含有异喹啉类化合物或其立体异构体的药物组合物作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNA production inhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途，特别是指这类化合物和核苷类药物以及其他药物作为治愈乙肝的药物组合物的用途。
背景技术
慢性乙型肝炎在全球大约有3.5亿感染，在2011年有78万人因为乙型肝炎死亡，其中中国的乙肝患者占全球的总数的三分之一，中国目前每年用于乙肝治疗的费用超过1000亿，是全球最大的乙肝药物市场。尽管乙肝疫苗已经广泛应用，中国的乙肝病人仍以每年平均 250万人左右的速度迅速增长，美国的乙肝病人也以15.4％的速度快速增长。乙肝病毒的携带者大约有25％的病人转变为慢性乙肝，10-30％的慢性乙肝发展为肝硬化或肝癌。慢性乙肝是导致肝硬化的主要因素之一。
目前FDA批准的治疗乙肝的药物有7个，他们分别是干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-α，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦酯和替诺福韦酯。TAF已经完成三期临床，等待FDA批准。所有的这些药物都不能有效的治愈乙肝，需要长期服药。干扰素类药物通过刺激人体的免疫系统抑制病毒的DNA和RNA，使用干扰素耐药性较少，有一定的乙肝表面抗原消失和血清转换，缺点是应答率低，需要注射和严重的副作用。拉米夫定和替比夫定容易产生耐药性，不能长期服用。例如服用拉米夫定在第一年有20％的病人产生耐药性，第二年有70％的病人产生耐药性。阿德福韦酯由于耐受性和不良反应逐渐退出一线药物。目前WHO推荐治疗乙肝的一线药物为替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦。特别是泰诺福韦酯在连续服用5年没有发现耐药性，并且病毒清除率达95％-100％，副作用小。所有这些核苷类药物都是通过抑制病毒DNA的合成来降低乙肝病毒，对于病毒的RNA没有作用。核苷类药物也不能治愈乙肝，只能压制乙肝病毒的复制。因此需要同时抑制病毒DNA和RNA的全新作用机理的药物治愈乙肝。最新开发的核心蛋白抑制剂可以同时抑制病毒的DNA和RNA，单独用药可以达到和恩替卡韦相似的治疗效果。其中NVR-3-778是一种有效的衣壳抑制剂，但是没有乙肝表面抗原(HBsAg)消失的数据。从现有的数据分析，衣壳抑制剂也不能治愈乙肝，因为这类化合物不能有效的作用于乙肝的cccDNA，也没有数据支持衣壳抑制剂可以缩短cccDNA 的半衰期，二期临床研究的衣壳抑制剂需要和核苷类药物或干扰素合用。
以治愈乙肝为目的的新药设计，新设计化合物的机理要求和干扰素一样，达到两个条件： (1)压制或消除绝大多数的乙肝病毒DNA和RNA；(2)重新激活或重建人体自身的免疫系统，依靠自身的免疫系统识别和清除残余感染的肝细胞，从而彻底治愈乙肝。慢性乙肝病人的肝细胞分泌的乙肝表面抗原和其他病毒抗原，通过信号转导系统，干扰免疫系统，阻断免疫细胞对病毒的识别和进一步限制其发挥抗病毒功能。另外持续和过多的乙肝表面抗原可以使免疫系统钝化，T-细胞缺失和进行功能损伤。乙肝表面抗原还可以直接压制免疫细胞对病毒的清除功能。基于以上的原因，开发针对抑制乙肝表面抗原分泌的药物可能有效的恢复免疫细胞的功能，减轻免疫系统的压力，使免疫系统识别并清除感染的肝细胞，和其他药物合用，达到直接治愈乙肝。
另外，乙肝表面抗原减少也是慢性乙肝好转的生物指标，乙肝表面抗原消失和血清转换表明乙肝已经功能性治愈。目前核苷类药物不能减少乙肝表面抗原，必需设计新的作用机理的药物，和强效的核苷类药物联用，同时有效的清除乙肝表面抗原和血液中的病毒DNA，激活并恢复自身的免疫功能，从而最终可能治愈乙肝。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类同时具有抑制乙肝DNA活性和抑制乙肝表面抗原活性的新型异喹啉类化合物。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
通式(A)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶(以下简称本发明异喹啉类化合物)，
其中，
Z1选自N、O、S或CR1，其中R1为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R1选自烃及烃氧类取代基；
Z2选自N或CR2，其中R2为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者 R2选自烃及烃氧类取代基；
或者，Z1，Z2之间形成4-8元饱和或不饱和环，该环未被取代或被选自卤素，OH，巯基，NO2，氨基，胺基，羧基，氰基以及未被取代或为卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的碳数1-20的饱和或不饱和的烃基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自烃及烃氧类取代基；
Z3选自N、CR4或化学键，其中R4为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R4选自烃及烃氧类取代基；
W为CR5R5′、N、S、O、C＝O、O＝S＝O、NH、N(CH3)或W和R6形成双键，其中R5、R5′独立的选自氢、卤素、碳数1-12的烷基、碳数1-12的烷氧基、碳数3-6的环烷基；
R6、R6′独立选自氢、杂芳基、烃及烃氧类取代基或CR6R6′为C＝O；
或者，上述的Z3与R5之间、R5与R6之间、R6与R6′这三组基团中有一组形成4-8元饱和或不饱和环，该环未被取代或被选自卤素，OH，巯基，NO2，氨基，胺基，羧基，氰基以及未被取代或为卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的碳数1-20的饱和或不饱和的烃基中的一个或多个取代基所取代；
R7为氢、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R7选自烃及烃氧类取代基；
Z4选自(i)COOR8，其中R8选自氢、烃及烃氧类取代基；(ii)4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；(iii)NHCOR9，其中R9为氨基；未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(iv)C(＝O)N(RL′)SO2RL″，其中RL′选自氢、甲基或环丙烷， RL″选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(v)磷酸；以及(vi) 硼酸；
R9为氢、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R9选自烃及烃氧类取代基；
所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-20的饱和或不饱和的烃基或烃氧基，其未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或多个所间断。
通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
根据本发明，所述被O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或多个所间断的烃基或烃氧基是指烃基或烃氧基的相邻接的二个碳原子被这些原子或基团所间断，在满足有机化合物的成键规则的前提下，
对于间断的位置没有特别限制，被多个原子间断时，这些间隔原子或基团可以是相邻位置或间隔开的，当间隔原子或基团为多个时，它们可以是多个相同的原子或基团，也可以是不同的原子或基团，当间隔原子为多个不同的原子或基团且它们处于相邻位置时，可形成新的间隔基团，例如COO(酯基)、酰胺基(CONH)、SO2NH(磺酰胺基)等。例如，被O，S，NH， C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个所间断的丙基可以是例如CH2OCH2CH3；CH2SCH2CH3；CH2NHCH2CH3， CH2COCH2CH3，CH2COCH2CH3，CH2SO2CH2CH3；例如被O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的二个所间断的丙基可以是例如CH2COOCH2CH3，CH2COCH2OCH3，CH2CONHCH2CH3， CH2C＝OCHNHCH3，CH2SO2NHCH2CH3等。
根据本发明的一个具体方面，所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-6的烷基或烷氧基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或二个所间断。所述的烃及烃氧类取代基还包括3-6元环烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S， O＝S＝O中的一个或二个所间断。所述的烃及烃氧类取代基还包括碳数6-10的芳基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代。所述的烃及烃氧类取代基还包括碳数5-10的杂芳基，其未被取代或被选自 F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基等中的一个或多个所取代。
根据本发明的一个优选方面，所述烃及烃氧类取代基为碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个所取代，且其未被间断或被一个或二个O所间断。
根据本发明的又一优选方面，所述烃及烃氧类取代基为碳数1-6的直链或支链烷氧基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个所取代，且其未被间断或被一个O所间断。
根据本发明的一个具体方面，所述烃及烃氧类取代基为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、环己氧基、正己氧基、被一个氧间隔的乙基、被一个氧间隔的正丙基、被一个氧间隔的异丙基、被一个氧间隔的环丙基、被一个氧间隔的正丁基、被一个氧间隔的异丁基、被一个氧间隔的叔丁基、被一个氧间隔的环丁基、被一个氧间隔的正戊基、被一个氧间隔的异戊基、被一个氧间隔的新戊基、被一个氧间隔的环己基、被一个氧间隔的正己基等。
根据本发明的一个具体且优选方面，Z1为N、O、S或CR1，Z2为N或CR2，其中R1， R2独立地为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟代甲基、氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基、氟代异丙基、氯代异丙基。
根据本发明，R3优选为碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种取代基取代，且其未被间断或被一个或二个O所间断。
根据本发明的一个具体优选方面，R3为(CH2)nOCH3，其中n为1、2、3、4或5。更优选地，R3为(CH2)2OCH3或(CH2)3OCH3。
根据本发明，通式(A)中，R7，R9优选独立地为氢、卤素、碳数1-6的直链或支链烷基，其中卤素优选为F、Cl或Br，烷基优选为甲基、乙基或异丙基等。
根据本发明的一个优选方面，通式(A)中，Z1，Z2不同时为N。
根据本发明的又一优选方面，Z1，Z2，Z3三者中只有一个为N或均不为N。
更进一步地，本发明所述的化合物的结构式如式I、II、III或IV所示：
式I中，Z1，Z2，Z3，R3，R5，R5′，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；
式II中，R1，R2，R5′，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；
X、Y独立选自(CH2)m、S、O、O＝S＝O、NH、N(CH3)，m为1、2或3；
式III中，Z1，Z2，Z3，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；W为S、N、O、C＝O、O＝S＝O、NH、N(CH3)或W和R6形成双键；
式IV中，Z1，Z2，Z3，R5，R5′，R6，R6′，R7以及R9的定义如前所述；
Z4选自4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；NHCOR9，其中R9定义同前；以及C(＝O)N(RL′)SO2RL″，其中RL′、RL″的定义同前。
作为本发明的优选方案，式I、II和III中，R8为H或碳数1-6的烷基，其中更优选为H。
根据本发明的一个优选方面，式I中，R5、R5′独立的选自氢、碳数1-6的烷基；R6、R6′中的一个为氢，另一个选自碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或一个O所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或被一个O所间断；苯基，其未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、 Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
根据本发明的又一个优选方面，式I中，R5′和R6′均为氢，R5与R6之间形成4-8元碳环或杂环，该环未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH中的一种或多种取代基取代，其中该环优选为5-6元未取代碳环或杂环，其中杂环优选氧杂环。
优选地，式II中，X、Y二者中一个为(CH2)m、另一个为S、O、O＝S＝O、NH、N(CH3)， m为1、2或3。
作为本发明的一个优选实施方式，式III中，R6、R6′均为氢或者CR6R6′为C＝O或者R6、 R6′中的一个为氢，另一个选自杂芳基或碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或一个O所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或被一个O所间断；苯基，其未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
作为本发明的又一优选实施方式，式III中，R6与R6′之间形成4-8元碳环或杂环，该环未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH中的一种或多种取代基取代，其中该环优选为4-6元未取代碳环或杂环，其中杂环优选氧杂环。
优选地，式IV中，R5、R5′独立的选自氢、碳数1-6的烷基；R6、R6′中的一个为氢，另一个选自碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或一个O所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或被一个O所间断；苯基，其未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
根据本发明的一个具体方面，式IV中，Z4为5-6元杂芳环，其中杂原子选自N，O，S，杂原子至少为二个且其中至少有一个为N，该杂芳环未被取代或被选自碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
根据本发明的第二具体方面，式IV中，Z4为磷酸或硼酸。
根据本发明的第三具体方面，式IV中，Z4为NHCONR10R11，其中R10，R11独立地为H、碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基，或R10，R11以及其所连接的N之间形成含有1-2个杂原子的4-8元环，该环未被取代或碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代；
根据本发明的第四具体方面，式IV中，Z4为CONHSO2NR12R13，其中R12，R13独立地为H、碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基，或R12，R13以及其所连接的N之间形成含有1-2 个杂原子的4-8元环，该环未被取代或碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基、F、Cl、Br、I、 OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
根据本发明，典型且优选的化合物举例如下：
本发明所述的可药用盐可以是本领域常用的那些，可选自有机酸盐和无机酸盐；有机酸盐包括柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐；无机酸盐包括盐酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶(以下统称本发明异喹啉类化合物)及选择性的其他治疗剂，以及药学上可接受的载体。
所述载体例如是药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明异喹啉类化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。优选的药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、针剂或纳米制剂等。
所述的治疗剂可以是一种或多种，其可选自以下组成的群：核苷类药物、利巴韦林、干扰素、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂。
本发明的药物组合物的一个具体组成如下(以下百分含量为质量百分含量)：
本发明异喹啉类化合物及药物组合物具有如下的(1)-(3)项中的至少一种用途：
(1)在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物的用途，其中病毒感染包括HBV或HDV感染。
(2)在制备用于治疗和/或预防乙肝和乙肝病毒感染的药物中的应用。
(3)一种治疗和预防HBV的方法，所述的异喹啉类化合物及药物组合物在制备用于乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBV DNAproduction inhibitors)药物中的应用。
本发明还提供所述的异喹啉类化合物在制备预防或治疗病毒感染疾病中的用途，优选其中病毒感染疾病为HBV或HDV病毒感染的疾病。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了新型的异喹啉类化合物，合成的化合物有极强的抑制乙肝DNA的活性，EC50低于1纳摩尔，并具有强效的抑制乙肝表面抗原的活性，EC50在10纳摩尔以下。新设计化合物进一步优化药物的代谢特征，阻断P450氧化的途径，提高化合物的生物利用度，降低化合物的毒性。这些高活性的化合物将和核苷类化合物以及其他药物联合用药，在临床上可能显著提高乙肝的治疗效果和治愈率。
具体实施方式
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，作为取代基时，其通常优选碳原数低于20，其中环状的烷基常称为环烷基，环烷基可以是单环或多环，多环的情形有螺环、稠环和桥环等。具体常见的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、环庚基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基等。
术语“芳基”指全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，萘基，联苯基等。芳基可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基”指包含杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、 1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。杂环基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“选择性地”是指其后描述的事件或情况可以出现但不是必须出现，并且该描述包括该事件或情况出现的例子和不出现的例子。
以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明，以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR或MS所确定。
反应流程1
实施例1:6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酰胺(10)
步骤1：4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2)的合成
1-溴-3-甲氧基丙烷(49.8g,325.4mmol)滴加到5-溴-2-甲氧基苯酚(22.0g，108.4mmol) 和无水碳酸钾(45g，325.6mmol)的DMF(30mL)悬浮液中，室温搅拌过夜，倾入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色的油状液体，26g，87.2％。ESI-MS:[M+H]+：275.2。
步骤2：1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-酮(3)
向THF(180mL)的反应瓶中加入化合物2(20.6g,75.1mmol)，Pd2(dba)3(1.38g,1.5mmol)， xantphos(1.74g，3.0mmol)，叔丁醇钠(13.0g，135.2mmol)，接着抽真空和充氮气三次，加入3-甲基丁-2-酮(9.73g，112.9mmol)，氮气下反应液在50℃加热4-6小时，冷却，硅藻土过滤，浓缩，得到15.4g，73.3％。不纯化，直接进行下一步反应。ESI-MS:[M+H]+：281.4。
步骤3：1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-胺(4)
氰基硼氢化钠(7.23g,115.0mmol)分批加入冰浴的化合物3(15.5g，55.2mmol)和醋酸铵(66g，856.2mmol)的甲醇(160mL)，反应液升至室温，搅拌过夜，倾入饱和碳酸氢钠的水中，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到15g粗品， 96.7％。不经纯化，直接进行下一步反应。ESI-MS:[M+H]+：282.3。
步骤4：N-(1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(5)
化合物4(12.7g,45.4mmol)加入甲酸(8.8g，191.1mmol)和1.4-二氧六环(100mL)，在90℃反应过夜，浓缩，得到12.0g粗品，85.7％。化合物5不经纯化，直接进行下一步反应。ESI-MS:[M+H]+：31O.3。
步骤5：7-甲氧基-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(6)的合成
三氯氧磷(4.8mL，51.5mmol)滴加到化合物5(12.8g，41.4mmol)的乙腈溶液(120mL)，接着加热至90℃,反应2小时，浓缩，残余物重新溶解到乙腈中，冰浴下加入氨水至碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.5g，87.5％。ESI-MS:[M+H]+： 292.3。不经纯化，直接进行下一步反应。
步骤6：10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代1,6,7,11b四氢-2H-吡啶并[2,1- α]异喹啉-3-羧酸乙酯(7)的合成
化合物6(9.84g,33.8mmol)，2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(19.77g，106.2mmol) 的乙醇(100mL)溶液,加热100℃，反应过夜，浓缩，简单纯化得到化合物7,9.2g,63.1％。直接进行下一步的反应。ESI-MS:[M+H]+：432.4。
步骤7：10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-α] 异喹啉-3-羧酸乙酯(8)的合成
化合物7(6.64g,15.4mmol)和四氯苯醌(3.82g,15.5mmol)溶解在DME(65mL)，加热到70℃，在氮气下反应3小时，倾倒入水中，二氯甲烷萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入乙酸乙酯，析出的固体过滤，得到4.96g化合物8，75％。 ESI-MS:[M+H]+：430.3。
步骤8：10-甲氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-α] 异喹啉-3-羧酸(9)的合成
化合物8(1.89g,4.4mmol)溶解到甲醇(32mL)和水(8mL)中，单水氢氧化锂(755mg,18.0mmol)加入反应液，搅拌3小时，加入二氯甲烷和1NHCl，使pH值为2-3，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用乙醇/乙醚的混合液洗涤，得到黄色的固体，1.4g，79.5％。ESI-MS:[M+H]+：402.4。
步骤9：6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酰胺(10)的合成
化合物9(851mg，2.12mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，环丙基磺酰胺(0.3mg,2.54mmol)，EDCI(481mg,2.54mmol)和DMAP(51.8mg，0.42mmol)加入反应液中，室温搅拌过夜。反应混合物冷至0℃，加入冰水(10mL)，搅拌15分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用5％的HCl，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化得到化合物10，754mg，70.5％。ESI-MS:[M+H]+：505.4。
实施例2:6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-2-酮(12)
反应流程2:
步骤1：6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酰胺(11)的合成
化合物9(1g,2.49mmol)加入到二氯亚砜(10mL)的反应瓶中，滴入1d DMF，回流 3小时，浓缩，用甲苯除去残余的二氯亚砜，加入THF(10mL)稀释，冷至0℃，滴加氨水 (5mL),升至室温，搅拌过夜，减压蒸去THF，得到的固体过滤，用冰水洗涤，得到化合物 11，0.86g，87％。直接进行下一步的反应。ESI-MS:[M+H]+：401.2。
步骤2：6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-腈(12)的合成
化合物11(0.496g,1.24mmol)溶于干燥的THF(8mL)和吡啶(0.3mL)中,滴加三氟乙酸酐(0.22mL,2.56mmol)，反应混合物室温搅拌19小时，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物12，0.38g，80％。直接进行下一步的反应。ESI-MS:[M+H]+：383.2。
步骤3：6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-3-(1H-四唑-5-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(13)的合成
将氧化二丁基锡(37.3mg,0.15mmol)，三甲基硅基叠氮(104mg,0.90mmol)和化合物12(57.3mg，0.15mmol)的甲苯(4mL)溶液，在110℃搅拌19小时，反应液冷至室温，用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化得到化合物13，45.9mg,72％。ESI-MS:[M+H]+：426.4。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (20)

1.通式(A)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，
其中，
Z1选自N、O、S或CR1，其中R1为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R1选自烃及烃氧类取代基；
Z2选自N或CR2，其中R2为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R2选自烃及烃氧类取代基；
或者，Z1，Z2之间形成4-8元饱和或不饱和环，该环未被取代或被选自卤素，OH，巯基，NO2，氨基，胺基，羧基，氰基以及未被取代或为卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的碳数1-20的饱和或不饱和的烃基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自烃及烃氧类取代基；
Z3选自N、CR4或化学键，其中R4为H、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基；或者R4选自烃及烃氧类取代基；
W为CR5R5′、N、S、O、C＝O、O＝S＝O、NH、N(CH3)或W和R6形成双键，其中R5、R5′独立的选自氢、卤素、碳数1-12的烷基、碳数1-12的烷氧基、碳数3-6的环烷基；
R6、R6′独立选自氢、杂芳基、烃及烃氧类取代基或CR6R6′为C＝O；
或者，上述的Z3与R5之间、R5与R6之间、R6与R6′这三组基团中有一组形成4-8元饱和或不饱和环，该环未被取代或被选自卤素，OH，巯基，NO2，氨基，胺基，羧基，氰基以及未被取代或为卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的碳数1-20的饱和或不饱和的烃基中的一个或多个取代基所取代；
R7为氢、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R7选自烃及烃氧类取代基；
Z4选自(i)COOR8，其中R8选自氢、烃及烃氧类取代基；(ii)4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；(iii)NHCOR9，其中R9为氨基；未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(iv)C(＝O)N(RL′)SO2RL″，其中RL′选自氢、甲基或环丙烷，RL″选自未被取代的或为卤素取代的碳数1-6的烃基，氨基，未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代的胺基；(v)磷酸；以及(vi)硼酸；R9为氢、卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基或氰基，或者R9选自烃及烃氧类取代基；
所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-20的饱和或不饱和的烃基或烃氧基，其未被取代或为选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、羧基、氰基中的一个或多个取代基所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或多个所间断。
通式(I)中，除去活泼氢之外，所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述的烃及烃氧类取代基包括碳数1-6的烷基或烷氧基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、羧基、氰基取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或二个所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代，且其未被间断或被选自O，S，NH，C＝O，C＝S，O＝S＝O中的一个或二个所间断；碳数6-10的芳基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代；以及碳数5-10的杂芳基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、巯基、NO2、氨基、氰基、甲基、乙基及异丙基中的一个或多个所取代。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述烃及烃氧类取代基包括碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个所取代，且其未被间断或被一个或二个O所间断；碳数1-6的直链或支链烷氧基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个所取代，且其未被间断或被一个O所间断。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1为N或CR1，Z2为N或CR2，其中R1，R2独立地为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟代甲基、氯代甲基、氟代乙基、氯代乙基、氟代异丙基、氯代异丙基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3为碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种取代基取代，且其未被间断或被一个或二个O所间断。
6.根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R3为(CH2)nOCH3，其中n为1、2、3、4或5。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：R7，R9独立地为氢、卤素、碳数1-6的直链或支链烷基，其中卤素优选为F、Cl或Br，烷基优选为甲基、乙基或异丙基。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1，Z2不同时为N。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：Z1，Z2，Z3三者中只有一个为N或均不为N。
10.根据权利要求1至9中任一项权利要求所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述的化合物的结构式如式I、II、III或IV所示：
式I中，Z1，Z2，Z3，R3，R5，R5′，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；
式II中，R1，R2，R5′，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；
X、Y独立选自(CH2)m、S、O、O＝S＝O、NH、N(CH3)，m为1、2或3；
式III中，Z1，Z2，Z3，R6，R6′，R7，R8以及R9的定义如前所述；W为S、N、O、C＝O、O＝S＝O、NH、N(CH3)或W和R6形成双键；
式IV中，Z1，Z2，Z3，R5，R5′，R6，R6′，R7以及R9的定义如前所述；
Z4选自4-8元杂芳环，其未被取代或被选自卤素、OH、巯基、NO2、氨基、胺基、氰基中的一个或多个取代基所取代；NHCOR9，其中R9定义同前；以及C(＝O)N(RL′)SO2RL″，其中RL′、RL″的定义同前。
11.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：式I、II和III中，R8为H或碳数1-6的烷基。
12.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：式I中，R5、R5′独立的选自氢、碳数1-6的烷基；R6、R6′中的一个为氢，另一个选自杂芳基或碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或一个O所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或被一个O所间断；苯基，其未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代；
或者，R5′和R6′均为氢，R5与R6之间形成4-8元碳环或杂环，该环未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH中的一种或多种取代基取代，其中该环优选为5-6元未取代碳环或杂环，其中杂环优选氧杂环。
13.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：式II中，X、Y二者中一个为(CH2)m、另一个为S、O、O＝S＝O、NH、N(CH3)，m为1、2或3。
14.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：式III中，R6、R6′均为氢或者CR6R6′为C＝O或者R6、R6′中的一个为氢，另一个选自杂芳基或碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或一个O所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或被一个O所间断；苯基，其未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代；或者，R6与R6′之间形成4-8元碳环或杂环，该环未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH中的一种或多种取代基取代，其中该环优选为4-6元未取代碳环或杂环，其中杂环优选氧杂环。
15.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：式IV中，R5、R5′独立的选自氢、碳数1-6的烷基；R6、R6′中的一个为氢，另一个选自杂芳基或碳数1-6的直链或支链烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或一个O所间断；3-6元环烷基，其未被取代或被选自甲基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代，且其未被间断或被一个O所间断；苯基，其未被取代或被选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
16.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：式IV中，Z4为5-6元杂芳环，其中杂原子选自N，O，S，杂原子至少为二个且其中至少有一个为N，该杂芳环未被取代或被选自碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰
基的一种或多种取代基取代；
或者Z4为磷酸或硼酸；
或者，Z4为NHCONR10R11，其中R10，R11独立地为H、碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基，或R10，R11以及其所连接的N之间形成含有1-2个杂原子的4-8元环，该环未被取代或碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代；
或者，Z4为CONHSO2NR12R13，其中R12，R13独立地为H、碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基，或R12，R13以及其所连接的N之间形成含有1-2个杂原子的4-8元环，该环未被取代或碳数1-6的链状或环状烷基或烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基的一种或多种取代基取代。
17.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：所述化合物为下述结构式表示的化合物中的一种：
18.一种药物组合物，其特征在于：含有如权利要求1至17中任一项权利要求所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂，药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊或针剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂治选自以下组成的群：核苷类药物、利巴韦林、干扰素、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂。
20.如权利要求1至17中任一项权利要求所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶或其与一种或多种选自核苷类药物、利巴韦林、干扰素、HBV衣壳抑制剂(capsid inhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物、TLR7激动剂的治疗剂的组合在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物，和/或乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBV DNAproduction inhibitors)药物中的应用，所述病毒感染包括HBV或HDV的感染。
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