JP2023145644A - ジヒドロイソキノリン系化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規のチアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物を提供する。【解決手段】一般式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。TIFF2023145644000140.tif73129【選択図】なし
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[関連出願の相互引用]
本発明は、2019年1月8日に中国で出願された、発明の名称が「ジヒドロイソキノリン系化合物」であり、出願番号が201910016095.9である特許出願の優先権を主張するものであり、援用によりその内容をすべて本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、2019年1月8日に中国で出願された、発明の名称が「ジヒドロイソキノリン系化合物」であり、出願番号が201910016095.9である特許出願の優先権を主張するものであり、援用によりその内容をすべて本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、薬物化学分野に属し、詳しくは、チアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物、及びジヒドロイソキノリン系化合物を含む混合物又は組成物に関し、特に、B型肝炎ウィルス感染の予防と治療のための、チアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物及びこのジヒドロイソキノリン系化合物を含む混合物又は組成物に関する。
B型肝炎ウィルス(HBV)は、世界的に最も一般的な病原体の一つであり、B型ウィルス性肝炎は、B型肝炎ウィルス(HBV)により引き起こされ、血液と体液を媒体として伝染し、主に肝損傷を患う伝染病であり、深刻な公衆衛生問題であり、人間の健康を酷く脅かす疾患である。統計により、世界の人口の約3分の1はB型肝炎を感染したことがあり、そのうちの3.5~5億人は慢性B型肝炎ウィルス(HBV)のキャリアとなっている。B型肝炎ウィルスに感染すると、急性肝炎を引き起こすだけでなく、慢性肝炎を患い、肝硬変を誘発して、最終的には肝臓がんを罹患する可能性がある。HBVは、複数の経路を経て人体に感染して、肝疾患の伝染を引き起こせる。毎年、B型肝炎の急性又は慢性的感染による死亡人数は約80万である。
安全かつ効果的なHBVワクチンが市販され、新生児の幅広いワクチン接種により、感染率が大幅に低下し、ひいては肝臓がん発生率も低下した。しかし、一部の地区では、ワクチン接種率が足らず、経済的な制約などの要因により、多くの感染した患者は、タイムリーな診断と治療を受けられず、HBV疾患の世界的な負担は依然として重いものである。近年、B型肝炎の感染抑制への鋭意研究、及び新たな診断と治療の適用につれて、B型肝炎の治療と予防は大きな進歩を遂げた。しかし、B型肝炎感染の完全な治癒はまだ実現されておらず、巨大な医療ニーズはまだ存在している。
B型肝炎ウィルスは、一部の一本鎖領域を含む環状二本鎖DNAウイルスであり、ゲノムの長さが約3.2kbであり、ヘパドナウイルス科(hepadnavividae)に属する。HBV全ゲノムのヌクレオチド配列の不均一性は約8%であり、S遺伝子領域のヌクレオチド配列の4.2%の不均一性を標準として、HBV遺伝子型をA~Hの8種類に分類できる。HBV遺伝子型の分布には、人種と地域的な差がある。アジアに分布されているのは、主にBとC遺伝子型であり、AとD遺伝子型は、アフリカ、ヨーロッパ、及びインド半島に多く分布され、E型は、西アフリカに分布され、F型は、中央アメリカ、南アメリカに分布され、G遺伝子型は、通常、フランス、ドイツ、及び北アメリカに多く分布されている。B型肝炎ウィルスのゲノムは、4つのオープンリーディングフレームを含み、コアタンパク質、ポリメラーゼ、膜タンパク質、及びXタンパク質をコーディングする。B型肝炎ウィルスの感染は、肝細胞膜上のナトリウムイオン-タウロコール酸-共輸送ポリペプチド(NTCP)受容体に依存し、B型肝炎ウィルスが肝細胞に感染した後、一部の二本鎖ウィルスDNAは、細胞核に輸送されて完全閉環二本鎖DNA(covalently closed circular DNA、cccDNA)を形成し、cccDNAは、B型肝炎ウィルスのプレゲノムRNA(pgRNA)、及びサブゲノムRNAの転写鋳型となる。コアタンパク質は、pgRNA及びポリメラーゼを含めて共に複製する(Lamontagne RJ,et al.Hepatoma Res 2016;2:163-86.)。
B型肝炎ウィルスは、B型肝炎表面抗原(HBsAg)と呼ばれる、厚7nmのリン脂質を含む外膜タンパク質層を有する。膜タンパク質は、大、中、小の3種類(large、middle、small HBsAg)に分類され、これらはHBVのS遺伝子でコーディングされるが、転写開始部位が異なる。そのうち、S領域のC末端は同じ領域である。膜タンパク質は、N末端シグナル配列の誘導で小胞体膜に組み込まれる。膜タンパク質は、成熟したB型肝炎ウィルス粒子の重要な構造タンパク質となる一方、膜タンパク質は、球状又は糸状のサブウイルス粒子(subviral particles、SVPs)を形成する。患者の血清において、サブウイルス粒子の含有量は、通常、成熟ウィルス粒子の1000倍以上である。血清学的検査において、B型肝炎表面抗原の6ヶ月以上の陽性はHBV慢性感染を示す。サブウイルス粒子は感染性を有しないが、宿主の免疫応答に重大な影響を与える。B型肝炎表面抗原は、自然免疫系における単球の活性化を阻害し(Vanlandschoot P et al,Jgen Virol.2002 Jun;83(Pt 6):1281-9)、樹状細胞の機能を破壊し(Marjoleine L et al,Immunology.2009 Feb;126(2):280-289.)、また、ナチュラルキラー細胞の機能を破壊することができる(Yang Y et al,Int Immunopharmacol.2016 Sep;38:291-7)。持続性B型肝炎表面抗原及びその他のウィルス抗原の暴露もHBV特異的T細胞の機能喪失を招いて、宿主のB型肝炎ウィルスに対する免疫耐性を誘発する(Carolina B et al,J Virol.2007 Apr;81(8):4215-4225)。B型肝炎患者の表面抗原のクリアランスは、臨床診断と治療の重要なバイオマーカーである。B型肝炎表面抗原の血清学的クリアランスは、臨床上のB型肝炎の治癒と認められる。
現在、臨床的にFDAに使用が承認された医薬物は、インターフェロン及びヌクレオシド系薬を含む。インターフェロンには、通常のインターフェロン、及びペグインターフェロンがある。ヌクレオシド系薬には、ラミブジン(ヘプトジン)、アデホビル(ヘプセラ)、エンテカビル(バラクルード)、及びテルビブジン(セビボ)、テノホビル(ビリアード)がある。インターフェロンは、宿主の免疫系を調整することで免疫細胞を活性化し、複数種の抗ウィルス因子を誘発してHBVへの阻害を実現することができる。また、ウイルスに抵抗しながら体の免疫力を向上させることができ、その効果は比較的長く持続し、肝硬変と肝臓がんの発生率を低下させることができる。欠点としては、抗ウイルス効果が強くなく、多くの副作用を伴い、インフルエンザのような症状、筋肉痛、血小板減少症、脱毛、うつ病などの症状を引き起こす可能性がある。長期のインターフェロン治療でも、毎年、西欧諸国の群衆で2.25%、また、アジア諸国の群衆で0.43%の患者のB型肝炎表面抗原のクリアランスしか実現できない(CM Chun et al,Antivir Ther.2010;15(2):133-43)。ヌクレオシド系薬は、B型肝炎のDNA合成を阻害することができる。ラミブジンは、かつてエイズの治療薬として使用され、経口投与後に速やかに吸収され、HBVの複製を明らかに阻害することができるため、ウィルスの総負荷量を減らし、効果が強力で、安全であり、副作用が少ないが、長期間の投与で薬剤耐性が生じてしまう。アデホビルは、治療効果がラミブジンよりも優れ、抗ウイルス効果が良好で、ラミブジン耐性の患者にも有効であり、薬物耐性と安全性が良好ですが、長期間の使用で腎毒性を引き起こしてしまう。ヌクレオシド系薬の長期治療も、毎年、0.5~1%の患者のB型肝炎表面抗原のクリアランスしか実現できない(E Loggi et al,Dig Liver Dis.2015 Oct;47(10):836-41)。
上述したとおり、HBVが肝細胞内で存在・複製し続ける上に、HBVが治療過程において変異・突然変異を起こし続けるため、現在の抗ウィルス薬物では、まだHBVを完全に取り除くことができていない。ウィルスの複製を阻害するために、多くの患者は長期に亘る治療が強いられ、B型肝炎患者及び社会に巨大な経済的及び社会的負担を課せ、B型肝炎の治療には、巨大な市場の需要がある。B型肝炎表面抗原のクリアランスは、宿主のB型肝炎ウィルスに対する免疫耐性を破り、宿主のHBVに対する免疫応答を回復させることによって、B型肝炎を治療する目的を達成する可能性があり、B型肝炎の治療に新しい方向性を提示した。したがって、B型肝炎表面抗原阻害剤の開発は、B型肝炎の治療に重大な影響を与えて、莫大な経済的及び社会的利益をもたらす見込みがある。
本発明の出願人は、WO2018/130152A1でB型肝炎ウィルス感染の治療と予防に使用できるジヒドロイソキノリン系化合物を開示したが、当該特許に開示された化合物の活性はそれほど高くはなく、且つB型肝炎の良い予防と治療の効果を奏するためには大きい用量が必要である。したがって、このB型肝炎の予防と治療の分野において、活性がより高く、より低い用量でB型肝炎の予防と治療という目的を達成できる化合物の提供が切望されている。
本発明の目的は、新規のチアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物を提供することであり、このような化合物は、B型肝炎表面抗原への極めて強い阻害活性を有すると同時に、B型肝炎DNAへの極めて強い阻害活性を有し、かつこのような化合物は生物学的利用能が比較的高く、比較的低い用量で薬効を発揮でき、化合物の潜在的な毒性を低下させた。
上記目的を達成するために、本発明は、構造が下式である、一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
Rは、置換又は非置換の、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C6-10アリールオキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、又はカルバモイル基であり、かつRが非置換のメチル基である場合を除外する。
好ましくは、前記Rは、置換の、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C6-10アリールオキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基、又は少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましくは、前記Rは、置換の、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C5-10ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-6アルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましくは、前記式Iの化合物は、下記一般式I-1の構造を有する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
Xは、O、N、S、SO、SO2、又はC(R6)2であり、
Yは、0、1、2、3、4又は5であり、
Zは、0、1又は2であり、
R6は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基から選択されたものである。
好ましくは、前記Xは、O、又はC(R6)2であり、Yは、0、1又は2であり、
R6は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、少なくとも1つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピルから選択されたものである。
好ましくは、前記式Iの化合物は、下記一般式I-2の構造を有する。
R6は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、少なくとも1つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピルから選択されたものである。
好ましくは、前記式Iの化合物は、下記一般式I-2の構造を有する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基から選択されたものである。
好ましくは、前記R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、少なくとも1つのフッ素、塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基から選択されたものである。
好ましくは、前記式Iの化合物は、下記一般式I-3の構造を有する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基或いはヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基、非置換或いは少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基、非置換或いは少なくとも1つのハロゲン原子或いはC1-6アルキル基で置換されたC3-7シクロアルコキシ基から選択されたものであり、又は、R9、R10及びR11のいずれか2つが、置換或いは非置換のC3-7シクロアルキル基を形成してもよく、かつR9、R10及びR11が同時に水素であることはない。
好ましくは、R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、少なくとも1つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はC1-3アルコキシ基から選択されたものであり、前記置換されたC3-7シクロアルキル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基で置換されたものである。
好ましくは、前記Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、C1-3アルキル基である。
好ましくは、前記Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、C1-6アルコキシ基、シクロブチル基、プロピル基、C1-3アルキル基、又はカルバモイル基である。
好ましくは、前記Rは、置換又は非置換のピペリジン-1-イル基、置換又は非置換のアゼチジン-1-イル基、シクロプロピル基、置換又は非置換のシクロブチル基、プロピル基、C1-6アルコキシ基で置換されたメチル基又はエチル基であり、前記置換のピペリジン-1-イル基は、少なくとも1つのヒドロキシ-C1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換されたもの、又は同時にC1-6アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであり、前記置換のアゼチジン-1-イル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、又はC1-6アルコキシ基で置換されたものであり、前記置換のシクロブチル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で置換されたものである。
好ましくは、前記Rは、置換のピペリジン-1-イル基であり、前記置換のピペリジン-1-イル基は、少なくとも1つのヒドロキシ-C1-3アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ-C1-3アルキル基で置換されたもの、又は同時にC1-3アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものである。
好ましくは、前記Rは、置換又は非置換のアゼチジン-1-イル基であり、前記置換のアゼチジン-1-イル基は、1~3個のハロゲン原子又はC1-3アルコキシ基で置換されたものである。
好ましくは、前記Rは、C1-6アルコキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で置換されたメチル基又はエチル基又はイソプロピル基である。
好ましくは、R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種である。
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種である。
好ましくは、R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか1種であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種である。
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか1種であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種である。
好ましくは、R1は、水素、又は重水素であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、又は重水素であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種であり、
Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ基-C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基、又はC3-7シクロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、又は重水素であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種であり、
Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ基-C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基、又はC3-7シクロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましくは、前記一般式Iの化合物は、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸のいずれか1種である。
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸のいずれか1種である。
本発明は、更に、前記いずれかの一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に、前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物を含む薬物製剤であって、前記製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか1種である薬物製剤を提供する。
本発明は、更に、B型肝炎の予防及び治療に使用する、前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤を提供する。
本発明は、更に、B型肝炎の予防及び/又は治療のための、前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、B型肝炎を予防及び/又は治療する薬物を製造するための、前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、治療有効用量の前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、B型肝炎の予防及び/又は治療方法を提供する。
本発明は、更に、前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤と、少なくとも1種の他のB型肝炎治療剤とを含む、薬物併用形態を提供する。
本発明は、更に、治療有効用量の前記いずれかの式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記医薬組成物、又は、前記薬物製剤と、少なくとも1種の他のB型肝炎治療剤とを、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、B型肝炎の予防及び/又は治療方法を提供する。
本発明の新規のチアゾール環で置換されたジヒドロイソキノリン系化合物は、B型肝炎表面抗原への極めて強い阻害活性を有すると同時に、B型肝炎DNAへの極めて強い阻害活性を有し、かつこのような化合物は生物学的利用能が比較的高く、比較的低い用量で薬効を発揮でき、化合物の潜在的な毒性を低下させた。
本発明の内容を更に明確に説明するために、本明細書で言及されたすべての用語について、定義が下記のとおりである。
まず、本発明は、構造が下式である、一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。
まず、本発明は、構造が下式である、一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を提供する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
Rは、置換又は非置換の、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C6-10アリールオキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、かつRが非置換のメチル基である場合を除外する。
用語「C1-6アルキル基」とは、単独又は組み合わせで、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基、3,3,-ジメチル-2-ブチル基などを含む。好ましくは、「C1-6アルキル基」は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、t-ブチル基のいずれか1種である。同様に、用語「C1-3アルキル基」とは、単独又は組み合わせで、1~3個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを含む。
用語「C3-7シクロアルキル基」とは、単独又は組み合わせで、3~7個、特に3~6個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含む。特に、「C3-7シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
用語「C1-6アルキルアミノ基」とは、単独又は組み合わせで、上述で定義されたアミノ基グループであって、そのアミノ基グループの水素原子は、少なくとも1つのC1-6アルキル基で置換されたものを意味する。ここで「C1-6アルキル基」は、上述で定義されたとおりであり、したがって、「C1-6アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、2-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基、2-ペンチルアミノ基、3-ペンチルアミノ基、2-メチル-2-ブチルアミノ基、3-メチル-2-ブチルアミノ基、3-メチル-1-ブチルアミノ基、2-メチル-1-ブチルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、2-ヘキシルアミノ基、3-ヘキシルアミノ基、2-メチル-2-ペンチルアミノ基、3-メチル-2-ペンチルアミノ基、4-メチル-2-ペンチルアミノ基、3-メチル-3-ペンチルアミノ基、2-メチル-3-ペンチルアミノ基、2,3-ジメチル-2-ブチルアミノ基、3,3-ジメチル-2-ブチルアミノなどを含む。特に、「C1-6アルキルアミノ基」は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、t-ブチルアミノなどである。
用語「C1-6アルコキシ基」とは、単独又は組み合わせで、C1-6アルキル-O-基を意味する。ここで「C1-6アルキル基」は、上述で定義されたとおりであり、メトキシ基(-OCH3)、エトキシ基(-OCH2CH3)、n-プロポキシ基(-OCH2CH2CH3)、イソプロポキシ基(-OCH(CH3)2)、n-ブトキシ基(-OCH2CH2CH2CH3)、s-ブトキシ基(-OCH(CH3)CH2CH3)、イソブトキシ基(-OCH2CH(CH3)2)、t-ブトキシ基(-OC(CH3)3)、n-ペントキシ基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、ネオペントキシ基(-OCH2C(CH3)3)などを含み、ただし、これらに限定されない。同様に、用語「C1-3アルコキシ基」とは、単独又は組み合わせで、C1-3アルキル-O-基を意味し、ここで、「C1-3アルキル基」は、上述で定義されたとおりである。
用語「C3-7シクロアルコキシ基」とは、単独又は組み合わせで、C3-7シクロアルキル-O-基を意味し、ここで、C3-7シクロアルキル基は、上述で定義されたとおりである。
用語「カルバモイル基」とは、-C(=0)-アミノ基又は-C(=0)-で置換されたアミノ基を指す。
用語「ハロゲン」とは、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。特に、フッ素、塩素、又は臭素である。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子と、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子とからなる飽和又は部分不飽和(1又は2個の二重結合を含む)の非芳香環状基を意味し、その環状基は、単環又は二環式基であり、本発明において、ヘテロシクロアルキル基における炭素原子の数は、2~11個であり、ヘテロ原子の数は好ましくは、1、2、3又は4であり、ヘテロシクロアルキル基における窒素、炭素又は硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル基」上の水素原子は、独立して、一個又は複数個の本発明で記載の置換基で置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル基」は、環状の任意の環原子により親分子に結合してもよい。
用語「3~7員のヘテロシクロアルキル基」とは、3~7個の炭素原子及びヘテロ原子を含む単環ヘテロシクロアルキル基を意味し、例えば、アジリジル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、1,1-ジオキソチオモルホリニル基である。
用語「C3-7シクロアルキルアミノ基」とは、単独又は組み合わせで、上述で定義されたアミノ基グループであって、そのアミノ基グループの水素原子は、少なくとも1つのC3-7シクロアルキル基で置換されたものを意味し、「C3-7シクロアルキル基」は、上述で定義されたとおりである。
用語「3~7員のヘテロシクロアルキルアミノ基」とは、単独又は組み合わせで、上述で定義されたアミノ基グループであって、そのアミノ基グループの水素原子は、少なくとも1つの3~7員のヘテロシクロアルキル基で置換されたものを意味し、「3~7員のヘテロシクロアルキル基」は、上述で定義されたとおりである。
用語「アリール基」とは、いかなる安定した6~10員の単環又は二環式芳香族基を意味し、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2,3-ジヒドロインデニル基、又はビフェニリル基などを含む。「アリール基」上の水素原子は、独立して、一個又は複数個の本発明で記載の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール基」とは、環上の炭素原子が硫黄、酸素又は窒素から選択された少なくとも1つのヘテロ原子で置換された芳香環基を意味し、この芳香環基は、5~7員の単環又は7~12員の二環式基であってもよい。本発明において、ヘテロアリール基におけるヘテロ原子の数は好ましくは、1、2、3又は4であり、例えば、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピリジン-2(1H)-ケトン基、ピリジン-4(1H)-ケトン基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリン基、キナゾリル基などである。「ヘテロアリール基」上の水素原子は、独立して、一個又は複数個の本発明で記載の置換基で置換されていてもよい。
用語「C5-10ヘテロアリール基」とは、5~10個の炭素原子を有する芳香族複素環を意味し、その芳香族複素環は、上述で定義されたとおりである。
用語「C6-10アリール基」とは、6~10個の炭素原子を有するアリール基を意味し、ここで、アリール基は、上述で定義されたとおりである。
用語「C6-10アリールオキシ基」とは、C6-10アリール-O-基を意味し、ここで、C6-10アリール基は、上述で定義されたとおりである。
用語「アリールC1-6アルキル基」とは、一個又は複数個のアリール基グループで置換されたC1-6アルキル基グループを意味し、アリール基及びC1-6アルキル基は、上述で定義されたとおりである。
用語「ヘテロアリールC1-6アルキル基」とは、一個又は複数個のヘテロアリール基で置換されたC1-6アルキル基グループを意味し、ヘテロアリール基及びC1-6アルキル基は、上述で定義されたとおりである。
用語「シアノ」とは、単独又は組み合わせで、-CN基を指す。
用語「カルボキシル基」とは、単独又は組み合わせで、-COOH基を指す。
用語「ヒドロキシル基」とは、単独又は組み合わせで、-OH基を指す。
用語「異性体」とは、すべての異性体形態を含み、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、及びシス‐トランス異性体を包含する幾何異性体を含む。したがって、本発明で設計された化合物の単独した立体化学異性体、又はそのエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、又は幾何異性体(又はシス‐トランス異性体)の混合物は、いずれも本発明の範囲に包含される。
用語「薬学的に許容しうる塩」とは、本発明の化合物がそれらの薬用塩として存在することを意味し、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。薬学的に許容しうる塩については、S.M.BergeがJ.Pharmaceutical Sciences(66巻:1-19頁、1977年)で説明したpharmaceutically saltsで説明されている。本発明において、薬学的に許容しうる無毒な酸付加塩は、本発明にかかる化合物と有機又は無機酸とからなる塩を表し、有機又は無機酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、プロピオン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、リンゴ酸などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる無毒な塩基付加塩は、本発明にかかる化合物と有機又は無機の塩基と形成された塩を表し、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えば、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えば、N含有基の有機塩基と形成されたアンモニウム塩、又はN+(C1-6アルキル)4塩などの有機塩基塩を含むが、これらに限定されず、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アンモニア水、トリエチルアミン、水酸化テトラブチルアンモニウムなどである。
用語「溶媒和物」とは、一個又は複数個の溶媒分子と本発明にかかる化合物とからなる会合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを含むが、これらに限定されない。「薬学的に許容しうる塩」は、一般的な化学的方法によって合成できる。
用語「エステル」とは、有機エステルを指し、モノエステル、ジエステル、トリエステル、及びより一般的なポリエステルを含む。
用語「水和物」とは、水と本発明にかかる化合物とからなる会合体を指す。
用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の化学誘導体を指し、この誘導体は、体内で化学反応することで一般式Iで示される化合物へ転換する。
用語「同位体誘導体」とは、一般式Iの水素原子が1~6個の重水素原子で置換された同位体誘導体、一般式Iの炭素原子が1~3個の炭素14原子で置換された同位体誘導体を指す。
以上、本発明で言及された用語を定義したが、当業者は、従来技術に照らして上述した用語を理解することができる。以下、本発明の内容及び用語に対する定義に基づいて更に説明する。
好ましい一実施形態では、前記Rは、置換の、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C6-10アリールオキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基、又は少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
より好ましい一実施形態では、前記Rは、置換の、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C5-10ヘテロアリール基、カルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-6アルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
好ましい一実施形態では、前記式Iの化合物は、下記一般式I-1の構造を有する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
Xは、O、N、S、SO、SO2、又はC(R6)2であり、
Yは、0、1、2、3、4又は5であり、
Zは、0、1又は2であり、
R6は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基から選択される。
ここで、「Y(R6)」とは、Y個のR6基で置換されたことを意味し、前記Yは、上述の定義のとおりである。
より好ましい一実施形態では、前記Xは、O、又はC(R6)2であり、
Yは、0、1又は2であり、
R6は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、C1-3アルキル基、少なくとも1つのフッ素又は塩素で置換されたC1-3アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-3アルキル基、又はC1-3アルコキシ基から選択される。
Yは、0、1又は2であり、
R6は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、C1-3アルキル基、少なくとも1つのフッ素又は塩素で置換されたC1-3アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-3アルキル基、又はC1-3アルコキシ基から選択される。
好ましい一実施形態では、前記式Iの化合物は、下記一般式I-2の構造を有する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルコキシ基で置換されたC1-6アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基から選択される。
より好ましい一実施形態では、前記R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン、又はC1-6アルコキシ基、又はヒドロキシで置換されたC1-6アルキル基から選択される。
好ましい一実施形態では、前記式Iの化合物は、下記一般式I-3の構造を有する。
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、ヒドロキシル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基或いはヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基、非置換或いは少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基、非置換或いは少なくとも1つのハロゲン原子或いはC1-6アルキル基で置換されたC3-7シクロアルコキシ基から選択されたものであり、又は、R9、R10及びR11のいずれか2つが、置換或いは非置換のC3-7シクロアルキル基を形成してもよく、かつR9、R10及びR11が同時に水素であることはない。
より好ましい一実施形態では、R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロポキシ基、少なくとも1つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はC1-3アルコキシ基から選択されたものであり、前記置換されたC3-7シクロアルキル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基で置換されたものであり、好ましくは、前記置換されたC3-7シクロアルキル基は、1~3個のフッ素、塩素、臭素、メトキシ基、又はエトキシ基で置換されたものであり、前記C3-7シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であってもよい。
好ましい一実施形態では、前記Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、C1-3アルキル基である。
好ましい一実施形態では、前記Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、C1-6アルコキシ基、シクロブチル基、C1-3アルキル基、カルバモイル基である。
より好ましい一実施形態では、前記Rは、置換又は非置換のピペリジン-1-イル基、置換又は非置換のアゼチジン-1-イル基、シクロプロピル基、置換又は非置換のシクロブチル基、プロピル基、C1-6アルコキシ基で置換されたメチル基又はエチル基であり、そのうち、前記置換されたピペリジン-1-イル基は、少なくとも1つのヒドロキシ-C1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換されたもの、又は同時にC1-6アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであり、前記置換されたアゼチジン-1-イル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、又はC1-6アルコキシ基で置換されたものであり、更に好ましくは、1~3個のフッ素、塩素、臭素、メトキシ基、又はエトキシ基で置換されたものであり、前記置換されたシクロブチル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基で置換されたものであり、更に好ましくは、1~3個のフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-プロピル、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、又はイソプロポキシ基で置換されたものである。より好ましい一実施形態では、前記Rは、置換のピペリジン-1-イル基であり、前記置換のピペリジン-1-イルは、少なくとも1つのヒドロキシ-C1-3アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、好ましくは、ヒドロキシ-C1-3アルキル基で置換されたもの、又は同時にC1-3アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものである。
より好ましい一実施形態では、前記Rは、置換又は非置換のアゼチジン-1-イル基であり、前記置換のアゼチジン-1-イル基は、1~3個のハロゲン原子又はC1-3アルコキシ基で置換されたものである。
より好ましい一実施形態では、前記Rは、C1-6アルコキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロポキシ基で置換された、メチル基又はエチル基又はイソプロピル基である。
より好ましい一実施形態では、前記R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピルのいずれか1種である。
好ましくは、前記R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか1種であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種である。
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピルのいずれか1種である。
好ましくは、前記R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか1種であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種である。
さらに好ましくは、前記R1は、水素、又は重水素であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、又は重水素であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種であり、
Rは、置換又は非置換のピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ基-C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルキル基、C3-7シクロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、又は重水素であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種であり、
Rは、置換又は非置換のピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、プロピル基、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ基-C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルキル基、C3-7シクロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである。
より好ましい一実施形態では、前記一般式Iの化合物は、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸;
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、のいずれか1種である。
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸;
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、のいずれか1種である。
本発明は、更に、前記いずれかの一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル、異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、或いは同位体標識体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一部の実施形態では、上記医薬組成物は更に、薬学的に許容しうるキャリアを含む。
本発明の一部の実施形態では、上記医薬組成物は更に、薬学的に許容しうるキャリアを含む。
より好ましい一実施形態では、上記医薬組成物は、更に、
-薬学的に許容しうるキャリア、
-補助剤、及び/又は
-賦形剤を含む。
-薬学的に許容しうるキャリア、
-補助剤、及び/又は
-賦形剤を含む。
本発明は、更に、上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物を含む薬物製剤であって、前記製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか1種である薬物製剤を提供する。
本発明は、更に、B型肝炎の予防及び治療に使用する、上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、B型肝炎の予防及び/又は治療のための、上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、B型肝炎を予防及び/又は治療する薬物を製造するための、上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤の使用を提供する。
本発明は、更に、治療有効用量の上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、B型肝炎の予防及び/又は治療方法を提供する。
用語「治療有効用量」とは、細胞、組織、器官又は生物体(例えば、患者)の生物的又は医学的反応を誘発できる医薬品有効成分の用量を指す。
用語「投与」とは、医薬品有効成分又は医薬組成物と、患者又はその細胞、組織、器官、生体液などの部位とを接触させるように、医薬品有効成分(例えば、本発明の化合物)又は医薬品有効成分を含む医薬組成物(例えば、本発明の医薬組成物)を、患者又はその細胞、組織、器官、生体液などの部位に適用する過程を指す。一般的な投与方法は、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、腹膜下投与、眼球内投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸内投与、膣内投与などを含む(ただし、これらに限定されない)。
用語「それを必要とする」とは、医師又は他の看護スタッフは、患者がそれを必要とする、或いは、予防及び/又は治療過程で利益を被ると判断されたことを指す。当該判断は、医師又は他の看護スタッフがその専門分野における様々な要因に基づいてなされたものである。
用語「患者」(又は被験者)とは、ヒト又はヒト以外の動物(例えば、哺乳動物)を指す。
本発明は、更に、上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤と、少なくとも1種の他のB型肝炎治療剤とを含む、薬物併用形態を提供する。
好ましくは、前記の薬物併用形態は、更に、
HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、リバビリン、HBV予防ワクチン、HBV治療ワクチン、HBVキャプシド阻害剤、HBV RNA複製阻害剤、siRNA、HBsAg産生/分泌阻害剤、HBV抗体又はTLR7アゴニスト、の少なくとも1種の物質を含む。
HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、リバビリン、HBV予防ワクチン、HBV治療ワクチン、HBVキャプシド阻害剤、HBV RNA複製阻害剤、siRNA、HBsAg産生/分泌阻害剤、HBV抗体又はTLR7アゴニスト、の少なくとも1種の物質を含む。
本発明は、更に、治療有効用量の上記の式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグ、又は、前記の医薬組成物、又は、前記の薬物製剤と、少なくとも1種の他のB型肝炎治療剤とを、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、B型肝炎の予防及び/又は治療方法を提供する。
本発明は、更に、式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、シス‐トランス異性体、同位体標識体、或いはプロドラッグの製造方法を提供する。以下、一般式Iで示される化合物の典型的な合成ルートについて説明することによって、本発明の構成を更に説明する。具体的には下記で示される反応ルートに照らして、下記のことが分かる。
化合物1はTsNHNH2と縮合して、生成物2が得られ、
EtONaの存在下で、生成物2はアルデヒド3と反応して、生成物4が得られ、
生成物4は酢酸アンモニウムで還元的アミノ化された後、生成物5が得られ、
生成物5はギ酸でアシル化された後、アミド6が得られ、
アミド6は塩化オキザリルで処理され、FeCl3の存在下で反応し、分離後の粗製品は濃硫酸とメタノール中で反応して、化合物7が得られ、
化合物7は2-(エトキシメチレン)-3-オキソ-ブタン酸エチル8と閉環反応して、生成物9が得られ、
生成物9はテトラクロロベンゾキノンで酸化的脱水素化された後、化合物10が得られ、
化合物10はビス(ピナコラート)ジボロンとカップリングして、生成物11が得られ、
生成物11は置換されたブロモチアゾールとカップリングして、生成物12が得られ、
生成物12は水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムによりエステル基が加水分解されて、生成物13が得られる。
化合物1はTsNHNH2と縮合して、生成物2が得られ、
EtONaの存在下で、生成物2はアルデヒド3と反応して、生成物4が得られ、
生成物4は酢酸アンモニウムで還元的アミノ化された後、生成物5が得られ、
生成物5はギ酸でアシル化された後、アミド6が得られ、
アミド6は塩化オキザリルで処理され、FeCl3の存在下で反応し、分離後の粗製品は濃硫酸とメタノール中で反応して、化合物7が得られ、
化合物7は2-(エトキシメチレン)-3-オキソ-ブタン酸エチル8と閉環反応して、生成物9が得られ、
生成物9はテトラクロロベンゾキノンで酸化的脱水素化された後、化合物10が得られ、
化合物10はビス(ピナコラート)ジボロンとカップリングして、生成物11が得られ、
生成物11は置換されたブロモチアゾールとカップリングして、生成物12が得られ、
生成物12は水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムによりエステル基が加水分解されて、生成物13が得られる。
本発明で使用した略号は、下記のとおりである。
AUC0-12:0時間~12時間の薬物濃度-時間曲線下面積
AUCINF:0時間から無限大に補外した場合の薬物濃度-時間曲線下面積
CDCl3:重クロロホルム
dioxane:1,4-ジオキサン
CL:見かけクリアランス
Cmax:薬物ピーク濃度
CO2:二酸化炭素
conc.H2SO4:濃硫酸
DCM:ジクロロメタン
Dioxane:1,4-ジオキサン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
EtONa:ナトリウムエトキシド
F:生物学的利用能
FeCl3:塩化第二鉄
g:グラム
HCOOH:ギ酸
Hz:ヘルツ
h:時間
IC50:半数阻害濃度
LiOH:水酸化リチウム
MeOH:メタノール
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mL/hr/kg:ミリリットル/時間/キログラム
mL/kg:ミリリットル/キログラム
mmol:ミリモル
MHz:メガヘルツ
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
ng/mL*hr:ナノグラム/ミリリットル*時間
NH4OAc:酢酸アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
M:モル濃度
Oxalyl chloride:塩化オキザリル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
t1/2:消失半減期
TCQ:テトラクロロベンゾキノン
Tmax:最高血中濃度到達時間
TLC:薄層クロマトグラフィー
TsNHNH2:p-トルエンスルホニルヒドラジド
uM:マイクロモル/リットル
Vss:見かけ分布容積
μg:マイクログラム
μL:マイクロリットル
δ:化学シフト
AUC0-12:0時間~12時間の薬物濃度-時間曲線下面積
AUCINF:0時間から無限大に補外した場合の薬物濃度-時間曲線下面積
CDCl3:重クロロホルム
dioxane:1,4-ジオキサン
CL:見かけクリアランス
Cmax:薬物ピーク濃度
CO2:二酸化炭素
conc.H2SO4:濃硫酸
DCM:ジクロロメタン
Dioxane:1,4-ジオキサン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
EtONa:ナトリウムエトキシド
F:生物学的利用能
FeCl3:塩化第二鉄
g:グラム
HCOOH:ギ酸
Hz:ヘルツ
h:時間
IC50:半数阻害濃度
LiOH:水酸化リチウム
MeOH:メタノール
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mL/hr/kg:ミリリットル/時間/キログラム
mL/kg:ミリリットル/キログラム
mmol:ミリモル
MHz:メガヘルツ
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
ng/mL*hr:ナノグラム/ミリリットル*時間
NH4OAc:酢酸アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
M:モル濃度
Oxalyl chloride:塩化オキザリル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
t1/2:消失半減期
TCQ:テトラクロロベンゾキノン
Tmax:最高血中濃度到達時間
TLC:薄層クロマトグラフィー
TsNHNH2:p-トルエンスルホニルヒドラジド
uM:マイクロモル/リットル
Vss:見かけ分布容積
μg:マイクログラム
μL:マイクロリットル
δ:化学シフト
以下、本発明の実施例の共通する試験条件について説明する。
まず、実施例での反応は、通常、窒素保護下で行う。
次に、中間体と最終生成物は、クロマトグラフィーカラム、分取クロマトグラフィープレート、及びICSO高速分取クロマトグラフィーシステムによって分離精製された。
次に、LC-MS液体クロマトグラフ質量分析計は、Waters社のACQUITY Arcを用いて、QDa Detectorを取り付けた。質量分析計(MS)は、ESIソースを用いて、親分子の分子量Mのみを表示し、通常、[M+H]+を報告した。注入量は、サンプル濃度によって決定され、流速:1.2mL/minであり、HPLCのピーク値は、220nm及び254nmにおけるUV-Vis波長で記録・読取した。移動相は、0.01%ギ酸の超純水溶液(移動相A)、及び0.01%ギ酸のアセトニトリル溶液(移動相B)である。勾配溶出条件は、下記の表1と表2に示されたとおりである。
次に、NMRスペクトルは、Varian 400MHz核磁気共鳴装置を用いてデータを取得し、通常、CDCl3、DMSO-d6を溶媒として、ppmで化学シフトを示した。各種のピークは、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブルダブレット)で示した。結合定数は、Hzで示した。
実施例1:
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程1a:6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
窒素保護下で、9-ブロモ-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(製造方法は、WO2018130152の実施例8を参照する)(3.0g、6.91mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.5g、13.81mmol)、酢酸カリウム(1.4g、13.81mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(505mg、0.69mmol)を加えた。混合物を、100℃で1時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン(100mL)で希釈した後、水(100mL)、及び飽和食塩水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物である黒色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(3g)が得られた。
工程1b:1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、ピペリジン-4-オール(250mg、2.47mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(372mg、2.88mmol)を加えた。混合物を、80℃で8時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈した後、水(100mL)、及び飽和食塩水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体の1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オール(310mg)が得られた。
工程1c:6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
窒素保護下で、6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-オール(82mg、0.31mmol)、炭酸カリウム(58mg、0.41mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(48mg、0.04mmol)を加えた。混合物を、90℃で4時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈した後、水(50mL)、及び飽和食塩水(50mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(40mg)が得られた。
工程1d:6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(40mg、0.07mmol)のエタノール(4mL)溶液に、10%の水酸化ナトリウム溶液(1mL)を加えて、混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製品が得られた。粗製品を水(10mL)で溶解させて、溶液を1Mの塩酸溶液でpH2に調整した後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合併して水(30mL×3)で洗浄した後、濃縮して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(9.9mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.75(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,2H),4.61(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.83-3.72(m,5H),2.93-2.88(m,2H),1.86-1.81(s,2H),1.49-1.49(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:510。
実施例2:
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程2a:[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]メタノールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(100mg、0.41mmol)、及び(ピペリジン-4-イル)メタノール(57mg、0.49mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]メタノール(51mg)が得られた。
工程2b:6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)、及び[1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]メタノール(58mg、0.21mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(48mg)が得られた。
工程2c:6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(48mg、0.09mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(11.2mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.75(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),4.60(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,1H),3.32-3.28(m,4H),3.07(t,J=12.0Hz,2H),1.77(d,J=12.0Hz,2H),1.65(s,1H),1.25-1.20(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:524。
実施例3:
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程3a:2-(アゼチジン-1-イル)-5-ブロモチアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(300mg、1.23mmol)、及びアゼチジン(85mg、1.48mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の2-(アゼチジン-1-イル)-5-ブロモチアゾール(55mg)が得られた。
工程3b:9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)、及び2-(アゼチジン-1-イル)-5-ブロモチアゾール(50mg、0.23mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(14mg)が得られた。
工程3c:9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(14mg、0.03mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(3.3mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(s,1H),7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),4.61(d,J=6.4Hz,1H),4.16-4.12(m,4H),4.01(s,3H),3.42-3.35(m.,2H),2.46(d,J=6.8Hz,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:466。
実施例4:
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程4a:2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-ブロモチアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(300mg、1.23mmol)、及び3,3-ジフルオロアゼチジン(138mg、1.48mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-ブロモチアゾール(260mg)が得られた。
工程4b:6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)、及び2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-ブロモチアゾール(58mg、0.23mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(70mg)が得られた。
工程4c:6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
工程4c:6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(70mg、0.13mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(31.8mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.56(s,1H),8.76(s,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),4.62-4.61(m,1H),4.58-4.52(m,4H),4.01(s,3H)3.38-3.33(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:502。
実施例5:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程5a:4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)モルホリンの調製
2,5-ジブロモチアゾール(300mg、1.23mmol)、及びモルホリン(129mg、1.48mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)モルホリン(300mg)が得られた。
工程5b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)、及び4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)モルホリン(62mg、0.23mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程5c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.19mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(29.1mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.75(s,1H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.00(s,3H),3.76-3.70(m,4H),3.48-3.42(m,4H),3.38-3.34(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:496。
実施例6:
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程6a:5-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)チアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(300mg、2.47mmol)、及びジメチルアミン(1.447g、12.35mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)チアゾール(128mg)が得られた。
工程6b:6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(250mg、0.52mmol)、及び5-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)チアゾール(128mg、0.45mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(71mg)が得られた。
工程6c:6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(71mg、0.15mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(30.2mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.61(s,1H),8.75(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.58(s,2H),4.60(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.49(d,J=5.2Hz,2H),3.10(s,6H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:454。
実施例7:
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程7a:1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-オールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)、及び4-メチルピペリジン-4-オール(285mg、2.47mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール(390mg)が得られた。
工程7b:6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-オール(104mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程7c:6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.18mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(65.9mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(s,1H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),4.61(d,J=5.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.71-3.70(m,2H),3.50-3.32(m,4H),1.62-1.56(m.,4H),1.18(s,3H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:524。
実施例8:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程8a:5-ブロモ-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)、及び4-メトキシピペリジン(285mg、2.47mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール(390mg)が得られた。
工程8b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール(104mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程8c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.18mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(72.1mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.75(s,1H),7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),4.61(d,J=4.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.76-3.75(m,4H),3.48-3.45(m,1H),3.36-3.33(m,2H),3.29(s,3H),1.95-1.92(m.,2H),1.56-1.54(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:524。
実施例9:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程9a:5-ブロモ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)、及び3-メトキシアゼチジン(215mg、2.47mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール(370mg)が得られた。
工程9b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール(93mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程9c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.18mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(30.9mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.59(s,1H),8.75(s,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),4.61(d,J=6.0Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),4.28-4.23(m,2H),4.00(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.26(s,3H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:496。
実施例10:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程10a:(チアゾール-2-イル)メタノールの調製
0℃で、チアゾール-2-カルボキシアルデヒド(1.0g、8.84mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(800mg、21.21mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物は、水(10mL)で反応を中止させ、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈した後、水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の(チアゾール-2-イル)メタノール(1.0g)が得られた。
工程10b:2-(メトキシメチル)チアゾールの調製
0℃で、(チアゾール-2-イル)メタノール(1.0g、8.68mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(521mg、13.30mmol)を加えた。混合物を、室温で半時間撹拌した。更に溶液に、ヨウ化メチル(0.6mL、9.55mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物は、水(10mL)で反応を中止させ、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈した後、水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色液体の2-(メトキシメチル)チアゾール(920mg)が得られた。
工程10c:5-ブロモ-2-(メトキシメチル)チアゾールの調製
2-(メトキシメチル)チアゾール(920mg、7.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.9g、10.68mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈した後、水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の5-ブロモ-2-(メトキシメチル)チアゾール(900mg)が得られた。
工程10d:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(メトキシメチル)チアゾール(78mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg)が得られた。
工程10e:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.31mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(49.8mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),4.74(s,2H),4.64(d,J=5.6Hz,1H),4.05(s,3H),3.42(s,3H),3.39-3.32(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:455。
実施例11:
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程11a:5-ブロモ-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)、及び3-フルオロアゼチジン(185mg、2.47mmol)を、実施例1の工程1bと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール(210mg)が得られた。
工程11b:6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール(89mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程11c:6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.19mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(61.9mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.57(s,1H),8.75(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),5.56(d,J=56.0Hz,1H),4.61(d,J=5.2Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),4.21-4.12(m,2H),4.00(s,3H),3.42-3.33(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:484。
実施例12:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程12a:5-ブロモ-2-メトキシチアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)の無水メタノール(5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(333.6mg、6.17mmol)を加えた。反応混合物を30℃に加熱して30℃で12時間撹拌した。5mLの水で反応を中止させ、更に20mLの水を加えて、有機相を分離し、水相を20mLの酢酸エチルで3回抽出し、合併された有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーを経て、無色油状物の5-ブロモ-2-メトキシチアゾール(230mg)が得られた。
工程12b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.375mmol)、及び5-ブロモ-2-メトキシチアゾール(73mg、0.375mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(110mg)が得られた。
工程12c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(110mg、0.234mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、淡黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(40mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.77(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),4.63-4.62(m,1H),4.06(s,3H),4.02(s,3H),3.39-3.34(m,2H),0.74(s,9H).MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:441。
実施例13:
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程13a:5-ブロモ-2-エトキシチアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)、及びナトリウムエトキシド(420.21mg、6.17mmol)を、実施例12の工程12aと類似する方法で処理して、無色油状物の5-ブロモ-2-エトキシチアゾール(95mg)が得られた。
工程13b:6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(180mg、0.45mmol)、及び5-ブロモ-2-エトキシチアゾール(94mg、0.45mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(120mg)が得られた。
工程13c:6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(120mg、0.25mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、淡黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(50mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.77(s,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),4.62-4.61(m,1H),4.48-4.43(m,2H),4.01(s,3H),3.46-3.38(m,2H),1.38(t,J=8.0Hz,3H),0.74(s,9H).MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:455。
実施例14:
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程14a:2-エトキシメチルチアゾールの調製
2-チアゾールメタノール(450mg、3.91mmol)、及びヨウ化エチル(914.3mg、5.86mmol)を、実施例10の工程10bと類似する方法で処理して、無色油状物の2-エトキシメチルチアゾール(330mg)が得られた。
工程14b:5-ブロモ-2-エトキシメチルチアゾールの調製
2-エトキシメチルチアゾール(0.33g、2.30mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-エトキシメチルチアゾール(110mg)が得られた。
工程14c:6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(180mg、0.45mmol)、及び5-ブロモ-2-エトキシメチルチアゾール(110mg、0.50mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(80mg)が得られた。
工程14d:6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(80mg、0.16mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、白色固体の6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリジン[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(30mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(s,1H),8.37(s,1H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),4.77(s,2H),4.64-4.63(m,1H),4.05(s,3H),3.65-3.60(m,2H),3.43-3.38(m,2H),1.19(t,J=8.0Hz,3H),0.74(s,9H).MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:469。
実施例15:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程15a:1-(チアゾール-2-イル)エタン-1-オールの調製
1-(チアゾール-2-イル)エタン-1-オン(1.0g、7.86mmol)を、実施例10の工程10aと類似する方法で処理して、無色油状液体の1-(チアゾール-2-イル)エタン-1-オール(1.0g)が得られた。
工程15b:1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)エタン-1-オールの調製
1-(チアゾール-2-イル)エタン-1-オール(1.0g、7.74mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)エタン-1-オール(1.0g)が得られた。
工程15c:5-ブロモ-2-(1-メトキシエチル)チアゾールの調製
1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)エタン-1-オール(500mg、2.4mmol)を、実施例10の工程10bと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(1-メトキシエチル)チアゾール(100mg)が得られた。
工程15d:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(1-メトキシエチル)チアゾール(83mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程15e:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.20mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(26.4mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.51(s,1H),8.78(s,1H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),4.72-4.63(m,2H),4.05(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.36(s,3H),1.50(d,J=5.6Hz,3H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:469。
実施例16:
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程16a:6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)エタン-1-オール(78mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(80mg)が得られた。
工程16b:6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(80mg、0.16mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(20.8mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.52(s,1H),8.78(s,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),6.14(d,J=5.2Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),4.63(d,J=5.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.40-3.35(m,2H),1.47(d,J=7.0Hz,3H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:455。
実施例17:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程17a:2-(チアゾール-2-イル)プロパン-2-オールの調製
窒素保護下、-78℃で、1-(チアゾール-2-イル)エタン-1-オン(2.0g、15.73mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(8.0mL、24.00mmol)を1滴ずつ加えた。混合物を、-78℃で2時間撹拌した。混合物は、飽和アンモニウムクロライド水溶液(10mL)で反応を中止させ、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈した後、水(50mL)、及び飽和食塩水(50mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の2-(チアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(1.6g)が得られた。
工程17b:2-(5-ブロモチアゾール-2-イル)プロパン-2-オールの調製
2-(チアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(1.6g、11.17mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の2-(5-ブロモチアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(1.6g)が得られた。
工程17c:5-ブロモ-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾールの調製
2-(5-ブロモチアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(500mg、2.25mmol)を、実施例10の工程10bと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール(300mg)が得られた。
工程17d:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール(88mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(120mg)が得られた。
工程17e:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(120mg、0.23mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(26.4mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.51(s,1H),8.78(s,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),4.64(s,1H),4.04(s,3H),3.40-3.35(m,2H),3.20(s,3H),1.57(s,6H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:483。
実施例18:
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程18a:5-ブロモ-2-プロピルチアゾールの調製
2-プロピルチアゾール(264mg、2mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、5-ブロモ-2-プロピルチアゾール(320mg)が得られた。
工程18b:6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(193mg、0.4mmol)、及び5-ブロモ-2-プロピルチアゾール(107mg、0.52mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(73mg)が得られた。
工程18c:6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(73mg、0.152mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(53.5mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.48(s,1H),8.76(s,1H),8.28(s,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),4.62(s,1H),4.03(s,3H),3.63-3.51(m,2H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),1.79-1.74(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:453。
実施例19:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程19a:5-ブロモ-N-メチルチアゾール-2-ホルムアミドの調製
5-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(200mg、0.96mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド1滴、及び塩化オキザリル(246μL、2.88mmol)を加えた。該混合物を、室温で一時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物を、テトラヒドロフラン(5mL)溶液に溶解させた後、氷浴条件下で、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、960μL)をゆっくり滴下し、該混合物を、室温で6h撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、ジクロロメタン(10mL)溶液を加えて、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で2回ずつ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製品が得られ、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の5-ブロモ-N-メチルチアゾール-2-ホルムアミド(180mg)が得られた。
工程19b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(193mg、0.4mmol)、及び5-ブロモ-N-メチルチアゾール-2-ホルムアミド(115mg、0.52mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(42mg)が得られた。
工程19c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(42mg、0.085mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(33mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.81(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),7.18(s,1H),4.38(s,1H),4.08(s,3H),3.33-3.32(m,2H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),0.74(s,9H).MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:468。
実施例20:
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程20a:5-ブロモ-N-エチルチアゾール-2-ホルムアミドの調製
5-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(200mg、0.96mmol)、及びエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、960μL)を、実施例19の工程19aと類似する方法で処理して、5-ブロモ-N-エチルチアゾール-2-ホルムアミド(210mg)が得られた。
工程20b:6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(193mg、0.4mmol)、及び5-ブロモ-N-エチルチアゾール-2-ホルムアミド(122mg、0.52mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(15mg)が得られた。
工程20c:6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(15mg、0.029mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(8.6mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.42(s,1H),8.89(t,J=5.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.61(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),4.64(d,J=2.4Hz,1H),4.09(s,3H),3.46-3.43(m,2H),3.30(d,J=6.8Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),0.75(s,9H).MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:482。
実施例21:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程21a:5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)チアゾールの調製
2,5-ジブロモチアゾール(200mg、0.82mmol)、及びエチレングリコールモノメチルエーテル(6mL)を、実施例12の工程12aと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール(90mg)が得られた。
工程21b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(146mg、0.30mmol)、及び5-ブロモ-2-(メトキシエトキシ)チアゾール(90mg、0.38mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(140mg)が得られた。
工程21c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(140mg、0.27mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(47mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.75(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,1H),4.62(d,J=4.4Hz,1H),4.53(t,J=4.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.72-3.67(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.33(s,3H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:485。
実施例22:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程22a:5-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-2-ホルムアミドの調製
5-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(200mg、0.96mmol)、及び2-メトキシエチルアミン(144mg、1.92mmol)を、実施例19の工程19aと類似する方法で処理して、5-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-2-ホルムアミド(192mg)が得られた。
工程22b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(193mg、0.4mmol)、及び5-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-2-ホルムアミド(138mg、0.52mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(77mg)が得られた。
工程22c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(77mg、0.143mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(57.5mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ16.48(s,1H),8.80(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.10(s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,1H),4.65(d,J=5.6Hz,1H),4.10(s,3H),3.48-3.44(m,4H),3.43-3.33(m,2H),3.27(s,3H),0.75(s,9H).MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:512。
実施例23:
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程23a:2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾールの調製
窒素保護下、50℃で、(チアゾール-2-イル)メタノール(2.0g、17.37mmol)、及びヨウ化第一銅(662mg、3.47mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(3.1g、17.37mmol)を1滴ずつ加えた。混合物を、50℃で8時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈した後、水(50mL)、及び飽和食塩水(50mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮して粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール(310mg)が得られた。
工程23b:5-ブロモ-2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾールの調製
2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール(310mg、1.88mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール(211mg)が得られた。
工程23c:6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール(91mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(120mg)が得られた。
工程23d:6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(120mg、0.23mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(35.2mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.79(s,1H),8.45(s,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),6.91(t,J=74.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.64(s,1H),4.06(s,3H),3.42-3.36(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:491。
実施例24:
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程24a:5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾールの調製
室温で、5-ブロモ-2-メチルチアゾール(1g、5.62mmol)、及び過酸化ベンゾイル(14mg、0.11mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(1.2g、6.74mmol)の四塩化炭素溶液(10mL)に加えた後、80℃まで昇温させて80℃で6時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転乾燥させた後、赤色油状の粗製品が得られた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色液体の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール(1g)が得られた。
工程24b:5-ブロモ-2-(シクロプロポキシメチル)チアゾールの調製
0℃、窒素保護下で、シクロプロパノール(0.03mg、0.43mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、水素化ナトリウム(43mg、1.17mmol)に加えて30分間撹拌した。その後、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール(100mg、0.39mmol)を、溶液に加えて、室温まで昇温させて室温で4時間撹拌した。水で反応を中止させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転乾燥させた後、淡黄色油状の粗製品が得られた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の5-ブロモ-2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール(80mg)が得られた。
工程24c:6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(250mg、0.52mmol)、及び5-ブロモ-2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール(80mg、0.34mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(110mg)が得られた。
工程24d:6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(110mg、0.21mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(58.1mg)が得られた。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.50(s,1H),8.21(s,1H),7.50(s,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),4.88(s,2H),4.12-4.07(m,1H),4.03(s,3H),3.58-3.52(m,1H),3.35-3.26(m,2H),0.85(s,9H),0.76-0.72(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:481。
実施例25:
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程25a:3,3-ジフルオロシクロブタン-1-チオホルムアミドの調製
3,3-ジフルオロシクロブタン-1-ホルムアミド(2.0g、14.80mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液に、ローソン試薬(3.0g、7.40mmol)を加えた。混合物を、85℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の3,3-ジフルオロシクロブタン-1-チオホルムアミド(2.0g)が得られた。
工程25b:2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾールの調製
3,3-ジフルオロシクロブタン-1-チオホルムアミド(2.0g、12.23mmol)のエタノール(10mL)溶液に、40%のクロロアセトアルデヒド(7.8mL、39.69mmol)水溶液を加えた。混合物を、100℃で4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、粗製品が得られ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール(340mg)が得られた。
工程25c:5-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾールの調製
2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール(340mg、1.94mmol)、及びN-ブロモスクシンイミド(380mg、2.13mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール(300mg)が得られた。
工程25d:6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(150mg、0.32mmol)、及び5-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール(95mg、0.37mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、茶色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg)が得られた。
工程25e:6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(100mg、0.19mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(2.1mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.79(s,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),4.64(d,J=5.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.88-3.84(m,1H),3.45-3.38(m,2H).3.16-3.09(m,2H),2.98-2.91(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:501。
実施例26:
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程26a:5-ブロモ-2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾールの調製
2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール(100mg、0.64mmol)、及びN-ブロモスクシンイミド(124mg、0.70mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール(100mg)が得られた。
工程26b:6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(226mg、0.47mmol)、及び5-ブロモ-2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール(100mg、0.42mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(65mg)が得られた。
工程26c:6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(65mg、0.13mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(22.3mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ16.57(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),7.65(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),5.26(d,J=56.0Hz,1H),4.64(d,J=5.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.88-3.84(m,1H),3.43-3.35(m,2H),2.82-2.76(m,2H).2.55-2.48(m,2H),0.74(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:483。
実施例27:
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
工程27a:5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾールの調製
2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール(70mg、0.41mmol)、及びN-ブロモスクシンイミド(80mg、0.45mmol)を、実施例10の工程10cと類似する方法で処理して、白色固体の5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール(32mg)が得られた。
工程27b:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(67mg、0.14mmol)、及び5-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール(32mg、0.13mmol)を、実施例1の工程1cと類似する方法で処理して、茶色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(20mg)が得られた。
工程27c:6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の調製
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸エチル(20mg、0.038mmol)を、実施例1の工程1dと類似する方法で処理して、黄色固体の6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(5.1mg)が得られた。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ16.56(s,1H),8.77(s,1H),7.90(s,1H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.62(s,1H),4.61(d,J=6.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.90-3.83(m,1H),3.38-3.34(m,2H),3.29(s,3H),2.74-2.68(m,2H),2.48-2.40(m,2H),0.75(s,9H)。MS測定値(ESI+)[(M+H)+]:495。
以下、本発明の構成を更に説明するために、生物学的実験データについて詳しく説明する。
材料と方法
HBV細胞株:
HepG2.2.15細胞は、HBV全ゲノムが挿入され、HBVを発現し続けることができる(Sells et al,Proc Natl Acad Sci U S A.1987 Feb;84(4):1005-9.)。培養条件は、10%の血清及び400μg/mgのG418を含むDMEM培地とした。細胞を、5%CO2インキュベーターに置いて、37℃で培養した。
HepG2.2.15細胞は、HBV全ゲノムが挿入され、HBVを発現し続けることができる(Sells et al,Proc Natl Acad Sci U S A.1987 Feb;84(4):1005-9.)。培養条件は、10%の血清及び400μg/mgのG418を含むDMEM培地とした。細胞を、5%CO2インキュベーターに置いて、37℃で培養した。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)の測定:
HepG2.2.15細胞を、3×104/穴で96穴培養プレートに接種した。2日目、DMSOに溶解した薬物を、5倍で希釈した後、細胞に加えた。対照として、0.5%DMSOを単独で加えた。薬物が4日間作用した後、上澄みを取ってB型肝炎表面抗原の含有量を測定した。
HepG2.2.15細胞を、3×104/穴で96穴培養プレートに接種した。2日目、DMSOに溶解した薬物を、5倍で希釈した後、細胞に加えた。対照として、0.5%DMSOを単独で加えた。薬物が4日間作用した後、上澄みを取ってB型肝炎表面抗原の含有量を測定した。
B型肝炎表面抗原の測定は、B型肝炎ウィルス表面抗原の定量的検出キット(化学発光法)を用いた。具体的には、50μLの細胞培養上澄みを取り、検出プレートに移した。50μLの酵素結合試薬を加えた後、反応プレートを密封した。室温で1時間インキュベートした。その後、PBSで6回洗浄し、最後にスピンダウンすることで残留の液体を取り除いた。基質AとBをそれぞれ25μL加えて、10分間反応させた後、マイクロプレートリーダー(Tecan Infinite(R) F200)によって測定した。IC50は、用量-反応曲線でフィッティングして算出された。
測定結果
上述した方法に従って、本発明の実施例1~実施例27にかかる化合物のHBsAgに対する阻害活性を測定し、結果を表3にまとめた。
HBV DNAの測定:
HepG2.2.15細胞を、4x104/穴で96穴培養プレートに接種した。4時間後、DMSOに溶解した薬物を、4倍で希釈した後、細胞に加えた。対照として、0.5%DMSOを単独で加えた。薬物が作用した4日目に、古い上澄み液を取り除いた後、改めて薬物を加えて、薬物が合計7日間作用した後に上澄みを取り、破砕液で処理した。B型肝炎DNAの測定は、リアルタイム蛍光定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を用いた。qPCRが作動完了後、装置からデータをエクスポートして分析し、抗ウイルス活性IC50は、用量-反応曲線でフィッティングして算出された。
HepG2.2.15細胞を、4x104/穴で96穴培養プレートに接種した。4時間後、DMSOに溶解した薬物を、4倍で希釈した後、細胞に加えた。対照として、0.5%DMSOを単独で加えた。薬物が作用した4日目に、古い上澄み液を取り除いた後、改めて薬物を加えて、薬物が合計7日間作用した後に上澄みを取り、破砕液で処理した。B型肝炎DNAの測定は、リアルタイム蛍光定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を用いた。qPCRが作動完了後、装置からデータをエクスポートして分析し、抗ウイルス活性IC50は、用量-反応曲線でフィッティングして算出された。
測定結果
上述した方法に従って、本発明にかかる化合物のHBV DNAに対する阻害活性を測定し、結果を表4にまとめた。
本発明の複数の実施例の化合物をICRマウスの代謝動態学実験に適用し、単回静脈内注射(用量2mg/kg)及び単回経口投与(用量10mg/kg)をそれぞれ実行し、投与前、及び投与から5分間、15分間、30分間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間と24時間経過した時点でそれぞれ、採血して血漿中の被検化合物の濃度を測定した。対照化合物(特許WO2018130152A1の実施例28から)及び本発明の実施例10と19のマウス血漿中での薬物動態データは、表5~表7に示されたとおりである。
上記の表から分かるように、同じ用量において、実施例10と19は、静脈内注射及び経口投与した後、マウス血漿中での曝露量が明らかに対照化合物を上回った。この結果から、対照化合物と比べて、本発明の化合物は、より低い用量の投与でHBV感染の治療又は予防に使用可能であることが分かった。
更に、当業者であれば理解できるように、前述した一般式Iで示される化合物、一般式Iで示される化合物の異なる実現形態、及び一般式Iで示される化合物の具体実施例にかかるすべての化合物はいずれも、対応する異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、安定した同位体誘導体、及び薬学的に許容しうる塩として製造されることができる。好ましくは、前記化合物は、薬学的に許容しうる誘導体として製造され、前記誘導体は、プロドラッグ、塩、エステル、アミド、エステル類の塩、アミド類の
塩、代謝生成物のいずれか1種である。
塩、代謝生成物のいずれか1種である。
更に、薬学的に許容しうる塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、或いはリン酸など)、又は有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、クエン酸、乳酸、プロピオン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、リンゴ酸など)を用いて、本発明にかかるいずれかの化合物を塩形成させることで得られた一般的な非毒性塩を含む。適宜な薬用塩の概論については、Berge S.Mら,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19、Gould P.L.Int.J.Pharm 1986,33,201-277、及びBighleyら,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,ニューヨーク1996,第13巻,第453-497頁を参照できる。薬学的に許容しうる塩は、更に、本発明にかかる化合物と有機又は無機の塩基と形成された塩を含み、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えば、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えば、N含有基の有機塩基と形成されたアンモニウム塩、又はN+(C1-6アルキル)4塩などの有機塩基塩を含むが、これらに限定されず、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アンモニア水、トリエチルアミン、水酸化テトラブチルアンモニウムなどである。
更に、安定した同位体誘導体について、同位体を本発明にかかるいずれかの化合物に導入することができ、導入できる同位体は、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Clであり、具体的な同位体誘導体は、一般的な技術で製造できる。
更に、実際の製品は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか1種として製造することもできる。
更に、上記に基づき、薬学的に許容しうるキャリア、補助剤、及び賦形剤のいずれか1種の物質と混合物を形成することもできる。
更に、上記に基づき、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、リバビリン、HBV予防ワクチン、HBV治療ワクチン、HBVキャプシド阻害剤、HBV RNA複製阻害剤、siRNA、HBsAg産生/分泌阻害剤、HBV抗体、TLR7アゴニストのいずれか1種の物質と組成物を形成するすることもできる。
本発明にかかるすべての化合物、及び本発明の化合物を含む混合物、組成物などは、いずれか1つの投与経路で生体内へ給与することができる。投与経路は、経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、直腸内投与、膣内投与、舌下投与、鼻腔吸入、経口吸入、点眼であってもよく、局所又は全身経皮投与であってもよい。
本発明にかかるすべての化合物、及び本発明の化合物を含む混合物、組成物などは、本発明の活性化合物及びキャリア、賦形剤などを含む単剤としてもよく、投与剤形は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤などであってもよい。これらの剤形には、薬物製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、吸収剤、湿潤剤、粘着剤、崩壊剤、着色剤、pH調整剤、酸化防止剤、静菌剤、等浸透圧調整剤、粘着防止剤などが含まれてもよい。
上述した各種剤形の適宜な配合は、公開されたソース、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams & Wilkins,2006年出版、及びRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press,2005年出版から知り得るため、当業者であれば容易に製造することができる。
異なる個体が罹患する疾患の性質、深刻さ、患者の年齢、性別、体重、投与経路などの要因に応じて、異なる投与量を選択することができ、本発明の化合物の投与量は、一日あたり0.01~500mg/kgであってもよく、好ましくは、一日あたりの用量が1~100mg/kgであり、単回又は複数回投与してもよい。
当業者であれば理解できるように、本発明にかかるすべての化合物及び本発明の化合物を含む混合物、組成物などにとって、その典型的な使用は、医学上の使用であり、特に、B型肝炎ウィルス感染の予防又は治療への使用であり、具体的な適応症は、下記のとおりである。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)の産生又は分泌を阻害することができ、該新型化合物は、HBV感染の治療と予防に使用できる。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)の産生又は分泌の阻害に使用できる。
HBV感染の治療と予防に使用できる。
更に、本発明の一般式Iの化合物は、例えば、ラミブジン、テルビブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩などのHBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、リバビリン、HBV予防ワクチン、HBV治療ワクチン、HBVキャプシド阻害剤、HBV RNA複製阻害剤、siRNA、HBsAg産生/分泌阻害剤、HBV抗体、TLR 7アゴニストを含む他の薬物と組み合わせて使用できる。
以上、本発明の具体的な実施例について説明した。本発明は、上述した特定の実施形態に限定されず、当業者は本発明の技術的範囲内で様々な変更や修正を加えることができるが、本発明の実質的な内容に影響を与えるものではないと理解されるべきである。
Claims (27)
- 構造が下式である、一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
Rは、C1-3アルコキシ基置換のC1-6アルキル基、又は、置換又は非置換の、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C6-10アリールオキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、又はカルバモイル基から選択される基であり、
前記Rが置換の基である場合、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-6アルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことを示す。) - 前記Rは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で置換されたメチル基、エチル基又はイソプロピル基であることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、置換の、アミノ基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ-C1-6アルキル基、C3-7シクロアルコキシ基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことであることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記一般式Iの化合物は、下記一般式I-1の構造を有することを特徴とする、請求項1又は3に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
Xは、O、N、S、SO、SO2、又はC(R6)2であり、
Yは、0、1、2、3、4又は5であり、
Zは、0、1又は2であり、
R6は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基から選択されたものである。) - Xは、O、又はC(R6)2であり、
Yは、0、1又は2であり、
R6は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、少なくとも1つのフッ素又は塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基から選択されたものである
ことを特徴とする、請求項4に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - 前記一般式Iの化合物は、下記一般式I-2の構造を有することを特徴とする、請求項1又は3に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、C1-6アルキル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキル基から選択されたものである。) - 前記R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、少なくとも1つのフッ素、塩素又はヒドロキシル基で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基から選択されたものであることを特徴とする、請求項6に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、又はモルホリニル基であることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、C1-6アルコキシ基、シクロブチル基、C1-3アルキル基、又はカルバモイル基であることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、置換又は非置換のピペリジン-1-イル基、置換又は非置換のアゼチジン-1-イル基、シクロプロピル基、置換又は非置換のシクロブチル基、C1-6アルコキシ基で置換されたメチル基又はエチル基であり、前記置換のピペリジン-1-イル基は、少なくとも1つのヒドロキシ-C1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、又は同時にC1-6アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであり、前記置換のアゼチジン-1-イル基は、少なくとも1つのハロゲン原子又はC1-6アルコキシ基で置換されたものであり、前記置換のシクロブチル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で置換されたものであることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、置換のピペリジン-1-イルであり、前記置換のピペリジン-1-イルは、少なくとも1つのヒドロキシ-C1-3アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキル基、又はヒドロキシル基で置換されたものであり、又は同時にC1-3アルキル基及びヒドロキシル基で置換されたものであることを特徴とする、請求項1又は3に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、置換又は非置換のアゼチジン-1-イルであり、前記置換のアゼチジン-1-イルは、1~3個のハロゲン原子又はC1-3アルコキシ基で置換されたものであることを特徴とする、請求項1又は3に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、C1-3アルキル基で置換された、カルバモイル基であることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- 前記Rは、メトキシ基で置換されたメチル基である、請求項2に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。
- R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ピロリジニル基、モルホリニル基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基のいずれか1種であり、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基のいずれか1種であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種である
ことを特徴とする、請求項1~14のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - R1は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、重水素、ハロゲンのいずれか1種であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、C1-6アルキル基、少なくとも1つのフッ素で置換されたC1-6アルキル基、C3-7シクロアルキル基のいずれか1種である
ことを特徴とする、請求項1~14のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - R1は、水素、又は重水素であり、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ基のいずれか1種であり、
R3は、水素、又は重水素であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルメチル基、シクロプロピル基のいずれか1種であり、
Rは、C1-3アルコキシ基置換のC1-3アルキル基、置換又は非置換の、ピペリジニル基、アゼチジニル基、モルホリニル基、アミノ基、シクロプロピル基、C1-3アルコキシ基、シクロブチル基、又はカルバモイル基であり、前記置換とは、ヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3アルコキシ基-C1-6アルキル基、少なくとも1つのハロゲン原子で置換されたC1-3アルコキシ基、又はC3-7シクロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基で置換されたことである
ことを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - Rは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で置換されたメチル基、エチル基又はイソプロピル基であるか;又は
Rは、無置換であるか、又はハロゲンおよびC1-3アルコキシ基から選択される置換基を有するアゼチジニル基であるか;又は
Rは、無置換であるか、又はC1-3アルキルから選択される置換基を有するカルバモイル基であるか;又は
Rは、無置換であるか、又はヒドロキシル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基およびC1-3アルキル基から選択される置換基を有するピペリジニル基である、請求項17に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - 6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシ)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エトキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(1-メトキシエチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(1-ヒドロキシエチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-9-(2-プロピルチアゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(2-メトキシエトキシ)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[(ジフルオロメトキシ)メチル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(シクロプロポキシメチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
から選択されるいずれか1種であることを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - 6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]チアゾール-5-イル}-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
9-[2-(アゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-6-t-ブチル-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メトキシメチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(エチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル}-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-9-[2-(3-フルオロシクロブチル)チアゾール-5-イル]-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸、
6-t-ブチル-10-メトキシ-9-[2-(3-メトキシシクロブチル)チアゾール-5-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
から選択されるいずれか1種であることを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体。 - 請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;又は、請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体を含む医薬組成物。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;又は、請求項21に記載の医薬組成物、を含む薬物製剤であって、前記薬物製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、粒剤、粉末剤、坐剤、丸剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、散薬、経口液剤、吸入剤、懸濁剤、ドライ懸濁剤、貼付剤、洗浄剤のいずれか1種である薬物製剤。
- B型肝炎の予防及び治療に使用することを特徴とする、請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;、又は、請求項21に記載の医薬組成物、又は、請求項22に記載の薬物製剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項21に記載の医薬組成物、又は、請求項22に記載の薬物製剤を含むことを特徴とする、B型肝炎の予防及び/又は治療用組成物。
- 有効成分として、請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;又は、請求項21に記載の医薬組成物を含む、B型肝炎の予防及び/又は治療のための薬物製剤であって、前記有効成分は、一日あたり0.01乃至500mg/kg(体重)又は1乃至100mg/kg(体重)の量で、それを必要とする患者へ投与される、B型肝炎の予防及び/又は治療用薬物製剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;又は、請求項21に記載の医薬組成物、又は、請求項22に記載の薬物製剤と、少なくとも1種の他のB型肝炎治療剤とを含む、薬物併用形態。
- 有効成分として、請求項1~18のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;請求項19及び20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、或いは同位体標識体;又は、請求項21に記載の医薬組成物と、少なくとも1種の他のB型肝炎治療剤とを含む、B型肝炎の予防及び/又は治療のための薬物製剤であって、前記有効成分は、一日あたり0.01乃至500mg/kg(体重)又は1乃至100mg/kg(体重)の量で、それを必要とする患者へ投与される、B型肝炎の予防及び/又は治療用薬物製剤。
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