MX2015002697A - Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. - Google Patents

Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.

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MX2015002697A
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Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Stefaan Julien Last
Koen Vandyck
Wim Gaston Verschueren
Geert Rombouts
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Janssen Sciences Ireland Uc
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Abstract

Inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis B (VHB) de la Fórmula (I) (ver Fórmula) incluidas sus formas estereoquímicamente isoméricas y sales, hidratos y solvatos, en donde B, R1, R2 y R4 tienen el significado definido en la presente; la presente invención también se relaciona con procesos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso, solos o en combinación con otros inhibidores del VHB, en una terapia contra el VHB.

Description

SULFAMOILARI LAMIDAS Y SU USO COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA El virus de la hepatitis B es un virus con de ADN de cadena parcialmente doble de la familia del Hepadnavirus Hepadnaviridae Su genoma contiene 4 marcos de lectura el gen el gen de los genes M y que codifican a las 3 proteínas de la y el gen Tras una el genoma de ADN de cadena parcialmente doble ADN circular es convertido en un ADN circular cerrado covalentemente en el núcleo de la célula huésped y se transcriben loas ARNm Una vez el ARN pregenómico que también codifica a la proteína core y sirve como templado para la transcripción que regenera al genoma parcialmente ADNcd en la El VHB ha causado epidemias en partes de Asia y y es endémico en El VHB ha infectado aproximadamente 2 mil millones de personas en todo el mundo de los cuales aproximadamente 350 millones de personas han desarrollado infecciones El virus causa la enfermedad de hepatitis B y una infección crónica se correlaciona con un riesgo fuertemente aumentado de desarrollar cirrosis y carcinoma La transmisión del virus de la hepatitis B es el resultado de la exposición a sangre o fluidos corporales en tanto se ha detectado ADN viral en lágrimas y orina de portadores crónicos con títulos altos de ADN en Existe una vacuna efectiva y bien pero actualmente las opciones de tratamiento directo estás limitadas a interferón y los siguientes entecavir y se han identificado heteroarildihidropirimidinas como una clase de inhibidores del VHB en cultivos de tejido y modelos en animales et Antiviral El documento publicado el 10 de y el documento publicado el 27 de se relacionan con subclases de sulfamoilarilamidas activas contra el Entre los problemas que pueden presentar los antivirales directos del VHB se puede mencionar la la la falta de una eficacia una biodisponibilidad pobre y dificultad de Persiste la necesidad de inhibidores adicionales del VHB que puedan superar por lo menos una de estas desventajas o que proporcionen ventajas tal como una mayor potencia o una ventana de mayor BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Ri representa hidrógeno o R2 representa una unidad dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo opcionalmente sustituida con o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de o CrC6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o Ri y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo bicíclico o en puente de miembros o un anillo saturado de donde dicha unidad bicíclica o en puente o anillo saturado contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Cada se selecciona en forma independiente entre HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y donde dicho está opcionalmente sustituido con R5 representa piridilo o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los La invención se relaciona además con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula y un vehículo farmacéuticamente La invención también se relaciona con los compuestos de la Fórmula para su uso como un preferiblemente para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por el VHB en un En un aspecto la invención se relaciona con una combinación de un compuesto de la Fórmula y otro inhibidor del Definiciones El término como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de la Fórmula en donde n es un número que varía en un rango de entre 1 y En el caso en que el se acopla a un radical se refiere a una Fórmula Los grupos comprenden entre 1 y 3 átomos de más preferiblemente entre 1 y 2 átomos de Un incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados de entre 1 y 3 átomos de y por consiguiente por e Un alquilo como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de tales como los grupos definidos para y butilo y Un como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de tales como los grupos definidos para alqullo y y Un como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono con por lo menos un enlace doble en cualquier posición Los ejemplos de dichos alquenilos son Un como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono con por lo menos un enlace El término como un grupo o como parte de un grupo se refiere a un radical de la Fórmula en donde es Los ejemplos no taxativos de grupos 3alquiloxi adecuados incluyen metiloxi etiloxi propiloxi e El término o carbonilo se refiere a un grupo compuesto por un átomo de carbono unido mediante enlace doble a un átomo de Según se usa en la el término saturado de se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado de 6 ó 7 átomos de carbono y es genérico de ciclohexilo y Dicho anillo saturado contiene opcionalmente uno o más de manera tal que se reemplaza por lo menos un átomo de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O y en particular entre N y Los ejemplos incluyen morfolinilo y Se prefieren los hidrocarburos cíclicos saturados de 3 ó 4 átomos de carbono y 1 átomo de Los ejemplos incluyen oxetano y Según se usa en la el término anillo aromático monocíclico 5 a 6 miembros se refiere a un hidrocarburo cíclico aromático de 5 ó 6 átomos de Un ejemplo preferido de un grupo arilo es Dicho anillo saturado contiene opcionalmente uno o más cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de S y N A los efectos de la un grupo heteroarilo solamente necesita tener algún grado de carácter Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo pero en un sentido no y isoxazolilo y Un grupo heteroarilo puede estar o no con uno o más sustituyentes Según se usa en la el término anillo bicíclico de miembros indica un anillo bicíclico saturado de 9 ó 10 Dicho anillo bicíclico saturado contiene opcionalmente uno o más de manera tal que se reemplaza por lo menos un átomo de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O y en particular entre N y Los ejemplos de dicho anillo bicíclico de según se usa en la comprenden una porción que indica un grupo con la siguiente fórmula estructural una porción que indica un grupo con la siguiente fórmula estructural una porción que indica un grupo con la siguiente fórmula estructural estructural Según se usa en la el término anillo con puente de miembros indica un anillo con puente saturado de 9 ó 10 Dicho anillo bicíclico saturado contiene opcionalmente uno o más de manera tal que se reemplaza por lo menos un átomo de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O y en particular entre N y Un ejemplo de dicho anillo con puente de según se usa en la es representado por la siguiente estructura Según se usa en la una porción dihidroindenilo representa un grupo con la siguiente fórmula estructural Dicha porción dihidroindenilo puede sustituirse opcionalmente con Un según se usa en la es una porción indica un grupo con la siguiente fórmula estructural Según se usa en la una porción tetrahidronaftalenilo representa un grupo con la siguiente fórmula estructural Si no se en cualquiera de las porciones la unión a la estructura principal puede ser en cualquier parte en dicha porción siempre que sea químicamente Se debería notar que pueden existir diferentes isómeros de los distintos heterociclos dentro de las definiciones usadas en toda la Por un pirrolilo puede ser pirrolilo o El término halo y halógeno son términos genéricos para bromo o Los halógenos preferidos son flúor y También se debe tener en cuenta que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular usadas en las definiciones pueden ser en cualquier parte de dicha porción en tanto sea químicamente Por ejemplo un piridilo incluye y un pentilo incluye y Las posiciones indicadas para el fenilo ejemplo meta para se indican con relación al enlace que une al fenilo con la estructura Un ejemplo con respecto a la posición de F cualquier ubicación se indica con relación al nitrógeno unido a la estructura Cuando una variable cualquiera halógeno o aparece más de una vez en cualquier cada definición es En el caso de usos las sales de los compuestos de la fórmula son aquellas donde el contraión es farmacéuticamente o fisiológicamente Sin las sales que contienen un contraión farmacéuticamente inaceptable también pueden ser de por en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la Fórmula Todas las ya sean farmacéuticamente aceptables o están incluidas en el ámbito de la presente Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que pueden formar los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente usando los ácidos tales por ácidos inorgánicos tales como los ácidos por ejemplo ácido clorhídrico o ácido fosfórico y ácidos o ácidos orgánicos tales por los ácidos pamoico y ácidos A la dichas formas de sal de adición ácida se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de la base El término también comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que pueden formar los compuestos de la presente Los ejemplos de dichas formas por alcoholatos y Los compuestos de la presente también pueden existir en sus formas tautoméricas por las formas tautoméricas de los grupos amida son iminoalcoholes Se pretenden incluir algunas formas aunque no se indican explícitamente en las fórmulas estructurales representadas en la dentro del alcance de la presente El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente según se usó define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales que no son que pueden tener los compuestos de la presente A menos que se mencione o indique de otra la denominación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente tanto en su forma pura o en mezclas de las se consideran dentro del alcance de la presente Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y intermediarios mencionadas en la presente se definen como isómeros sustancialmente libres de las otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o En el término se refiere a compuestos o intermediarios que presentan un exceso estereoisomérico de por lo menos decir un mínimo de de un isómero y un máximo de de los otros isómeros hasta un exceso estereoisomérico del de un isómero y nada del más los compuestos o intermediarios que presentan un exceso estereoisomérico de de hasta un aún más particularmente presentan un exceso estereoisomérico de y hasta y con mayor preferencia que presentan un exceso estereoisomérico del hasta el Los términos y deben entenderse de manera pero con relación al exceso enantiomérico y el exceso de la mezcla en Se pueden obtener formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de esta invención aplicando procedimientos conocidos en el Por se pueden separar los enantiómeros unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente Los ejemplos de los mismos son ácido ácido ácido ditoluoiltartárico y ácido Como se pueden separar los enantiómeros empleando procedimientos de cromatografía con fases quirales Estas formas estereoquímicamente puras también pueden derivar de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida siempre y cuando la reacción sea si se desea un estereoisómero dicho compuesto se sintetizará utilizando métodos de preparación En estos métodos se emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente Los racematos diastereoméricos de la Fórmula se pueden obtener separadamente mediante métodos Los métodos de separación físicos apropiados que ventajosamente se pueden emplear por cristalización selectiva y por ejemplo cromatografía en La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la Los isótopos incluyen aquellos átomos con el mismo número atómico pero diferente número de A modo de ejemplo general y no los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y Los isótopos de carbono incluyen y DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se lo utiliza en la el término de fórmula o compuestos de la o similares incluye los compuestos de fórmula general y formas estereoisoméricas y mezclas racémicas o cualquier subgrupo de los Los compuestos para su uso en la prevención o tratamiento de una infección por VHB en un mamífero se describen como compuestos en sí mismos y no se limitan a este uso salvo que se restrinja en las La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los B representa un anillo aromático monocfclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y representa hidrógeno o R2 representa una unidad dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo opcionalmente sustituida con o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de o está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o Ri y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo bicíclico o en puente de miembros o un anillo saturado de donde dicha unidad bicíclica o en puente o anillo saturado contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y cada se selecciona en forma independiente entre C HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y donde dicho CrC4alquilo está opcionalmente sustituido con R5 representa CF3 piridilo o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los En un primer la invención además provee compuestos de Fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Ri representa hidrógeno o R2 representa una unidad o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de o C6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Riy junto con el nitrógeno al cual están unidos forman una unidad una unidad o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Cada se selecciona en forma independiente entre Cr CF HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y donde dicho está opcionalmente sustituido con R5 representa CF3 piridilo o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los En una forma de al menos un representa y otro R se selecciona entre el grupo que consiste en CHF2 o En una subforma de un representa flúor y otro se selecciona entre el grupo que consiste en metilo o preferentemente y donde dicho flúor se encuentra en posición para y dicho metilo o CHF2 se encuentra en posición meta en relación al como se indica en la Fórmula a En aun otra forma de la invención provee compuestos de Fórmula donde al menos un F representa y otro se selecciona entre el grupo que consiste en CHF2 o más un R4 representa flúor y otro R4 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo o CHF2 y donde dicho flúor se encuentra en posición para y dicho metilo o CHF2 se encuentra en posición meta en relación al nitrógeno y R2 representa un anillo saturado de miembros que contiene carbono y uno o más átomos de donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En aun otra forma de se describen compuestos donde un en posición para representa flúor y el otro en posición meta representa metilo y dicho compuesto no es En otra forma de realización de la presente se proveen compuestos de acuerdo con la Fórmula donde R2 representa un anillo saturado de miembros que contiene carbono y uno o más átomos de donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Un sustituyente preferido para dicho un anillo saturado de miembros que contiene carbono y uno o más átomos de oxígeno es En una subforma de el anillo saturado es un anillo de 5 o 6 En otra forma de realización de la presente se proveen compuestos de acuerdo con la Fórmula donde R2 representa un anillo saturado de miembros que contiene carbono y uno o más átomos de donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y una forma de realización R2 representa un anillo saturado de miembros que contiene carbono y uno o más átomos de donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en Cr CF2H y CF3 donde dicho compuesto no es cualquier sustituyente opcional sobre dicho anillo saturado de y anillo bicíclico o en puente de o se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en y con preferencia máxima entre el grupo que consiste en flúor y En otra forma de realización de la presente se proveen compuestos de acuerdo con la Fórmula donde B representa fenilo o que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En una subforma de los compuestos de acuerdo con la presente invención están representados por la Fórmula donde R2 y se definen como en cualquiera de las formas de realización En una subforma de dichos compuestos están representados por la donde se definen como en cualquiera de las formas de realización descritas y R3 se selecciona entre el grupo que comprende En una forma de realización R3 representa flúor o más preferentemente En aun otra forma de realización de la los compuestos están representados por la Fórmula donde R2 y se definen como en cualquiera de las formas de realización En una subforma de los compuestos de acuerdo con la presente invención están representados por la Fórmula donde R2 y se definen como en cualquiera de las formas de realización descritas y R3 se selecciona entre el grupo que comprende En una forma de realización los compuestos de acuerdo con la invención están previstos para su uso en la prevención o tratamiento de una infección por VHB en un En un aspecto la presente invención provee compuestos que pueden representarse a través de la Fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Ri representa hidrógeno o R2 representa o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros o CrC6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman una unidad o un anillo saturado de que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Cada se selecciona en forma independiente entre CF3 HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y R5 representa CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los Estos compuestos son especialmente adecuados para su uso en la prevención o tratamiento de una infección por VHB en un En otro aspecto la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la Fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Ri representa hidrógeno o representa un anillo saturado de miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en y Cada se selecciona en forma independiente entre CrC4alquilo CF3 HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los La presente invención adicionalmente se relaciona con compuestos de Fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y representa hidrógeno o R2 representa CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros o está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y O y junto con el nitrógeno al cual están unidos forman una unidad o un anillo saturado de que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en y Cada se selecciona en forma independiente entre Cr CF3 HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y R5 representa CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Una subforma de realización de la invención provee compuestos que pueden representarse a través de la fórmula donde B son como se han definido y cada se selecciona en forma independiente entre CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y En una forma de R2 representa un anillo saturado de que contiene uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En aun otra forma de R2 representa un anillo saturado de miembros que contiene carbono y uno o más átomos de donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En otra forma de Ri y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En una forma de realización preferida de la B representa fenilo o que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En una selección de compuestos de acuerdo con la o compuestos para su uso en la prevención o tratamiento de una infección por VHB en un mamífero al menos un R4 representa CHF2 o al menos un R4 representa o En otra forma de un representa o ciclopropilo y el otro R representa o La posición de R preferentemente es para posición indicada a partir de Una forma de realización específica es un compuesto de Fórmula donde un en posición para representa flúor y el otro en posición meta representa flúor o metilo indicada a partir de Una subforma de realización de la invención provee compuestos que pueden representarse a través de la fórmula donde son como se han definido y R3 se selecciona entre el grupo que comprende En una forma de realización representa flúor o La invención además se relaciona con compuestos de acuerdo con la Fórmula o un estereoisómero o forma tautomérica de los B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en S y donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Ri representa hidrógeno o R2 representa o un anillo saturado de miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Cada se selecciona en forma independiente entre Cr CF3 HCºC o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y representa un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los Una subforma de realización de la invención provee compuestos que pueden representarse a través de la fórmula donde B son como se han definido y cada se selecciona en forma independiente entre CF3o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y En una forma de R2 representa un anillo saturado de miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En una forma de realización preferida de los compuestos de la B representa fenilo o que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y En una selección de compuestos de acuerdo con la invención al menos un R4 representa CrC3alquilo o al menos un R representa o En otra forma de un representa o ciclopropilo y el otro R representa o La posición de preferentemente es meta Una forma de realización específica es un compuesto de Fórmula donde un en posición para representa flúor y el otro en posición meta representa flúor o Una subforma de realización de los compuestos de la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la Fórmula donde representa hidrógeno o R2 representa o un anillo saturado de miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Cada R se selecciona en forma independiente entre CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y Rg representa un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y R3 se selecciona entre el grupo que comprende En una forma de realización R3 representa flúor o En una forma de Rg representa un anillo saturado de miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O o donde dicho anillo saturado de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en CF2H y Otras combinaciones de cualquiera de las subformas de realización o de las formas de realización preferidas también se consideran dentro del alcance de la presente Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos o un estereoisómero o forma tautomérica de los mismos con una fórmula o referencia a una fórmula seleccionada entre las siguientes tablas 1 y TABLA 2 235 236 237 238 239 240 241 242 o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos En un aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula descrita en la y un vehículo farmacéuticamente Una cantidad profilácticamente en este es una cantidad suficiente para prevenir una infección por VHB en sujetos con riesgo de ser Una cantidad terapéuticamente en este es una cantidad suficiente para estabilizar una infección por para reducir una infección por VHB o para erradicar una infección por en sujetos En aún otro aspecto esta invención se relaciona con un proceso de preparación de una composición farmacéutica descrita en la que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula descrito en la Por los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para su Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para una administración sistémica de Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta se combina una cantidad eficaz del compuesto opcionalmente en la forma de una sal de como ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente donde dicho vehículo puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la Estas composiciones farmacéuticas resultan deseables en una forma de dosificación unitaria en para una administración por vía percutánea o mediante una inyección Por en la preparación de las composiciones en formas de dosificación se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos tal por alcoholes y en el caso de las preparaciones orales líquidas tales como emulsiones y o vehículos sólidos tales como agentes desintegrantes y semejantes en el caso de cápsulas y Dada su facilidad de las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación unitarias orales más en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos Para las composiciones el vehículo habitualmente comprenderá agua por lo menos en gran aunque se pueden incluir otros por para ayudar en la Se pueden preparar soluciones por en las cuales el vehículo comprende solución una solución de glucosa o una mezcla de una solución de salina y También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos agentes de suspensión y También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretenden poco antes del en preparaciones En las composiciones adecuadas para una administración el vehículo comprende opclonalmente un agente mejorador de la penetración un agente humectante opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones donde dichos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo para la Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medio de inhalación o insuflación oral en la forma de una una suspensión o un polvo seco usando cualquier sistema de administración conocido en el Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas previamente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y una mayor uniformidad de Una de dosificación según se usa en la se refiere a unidades físicamente adecuadas como dosis donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el vehículo farmacéutico Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son tabletas tabletas ranuradas o paquetes con soluciones o suspensiones inyectables y y múltiples segregados de los Los compuestos de la Fórmula son activos como inhibidores del ciclo de replicación del VHB y se pueden usar en el tratamiento y la profilaxis de una infección por VHB o de enfermedades asociadas con el Estas últimas incluyen fibrosis hepática inflamación y necrosis que conduce a enfermedad hepática en etapa final y carcinoma Debido a sus propiedades en particular sus propiedades los compuestos de la Fórmula o cualquier subgrupo de los son de utilidad en la inhibición del ciclo de replicación del en particular en el tratamiento de animales de sangre en particular seres infectados con el y para la profilaxis de las infecciones por La presente invención se relaciona además con un método de tratamiento de un animal de sangre en particular un ser infectado por el o que tiene riesgo de una infección por donde dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Los compuestos de la Fórmula descritos en la se pueden usar entonces como una en particular una medicina para tratar o prevenir una infección por Dicho uso como una medicina o como un método de tratamiento comprende la administración sistémica a los sujetos infectados con o a sujetos susceptibles de sufrir infecciones por de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con la infección por o una cantidad eficaz para prevenir una infección por La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección por el En general se contempla que una cantidad diaria efectiva como un antiviral comprendería entre aproximadamente y aproximadamente 50 o entre aproximadamente y aproximadamente 30 de peso Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante el Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación por que contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificación La presente invención también se refiere a combinaciones de un compuesto de la Fórmula o cualquier subgrupo del como se describe en la con otros agentes El término se puede relacionar con un producto o con un conjunto de elementos que contienen un compuesto de la Fórmula descrito y por lo menos un compuesto adicional capaz de tratar una infección por VHB la presente denominado agente como una preparación combinada para su uso separado o sucesivo en el tratamiento de infecciones por En una forma de la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la Fórmula o cualquier subgrupo del con por lo menos un agente En una forma de realización la invención se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula o cualquier subgrupo del mismo con por lo menos dos agentes En una forma de realización la invención se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula o cualquier subgrupo del mismo con por lo menos tres agentes En una forma de realización la invención se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula o cualquier subgrupo del mismo con por lo menos cuatro agentes La combinación de los agentes conocidos tales como adefovir o una combinación de los mismos un compuesto de la Fórmula o cualquier subgrupo del mismo se puede usar como una medicina en una terapia Síntesis El compuesto de acuerdo con la Fórmula se puede sintetizar como se describe en los esquemas generales 1 a Se puede hacer reaccionar selectivamente un cloruro de ácido carboxílico de la Fórmula general II con una anilina de la Fórmula general por ejemplo en un solvente orgánico como CH2CI2 en la presencia de una base orgánica tal como trletilamina o DIPEA a modo de otro por adición de la anilina III a una solución en tolueno a reflujo del compuesto lo que da como resultado el compuesto La funcionalidad de cloruro de ácido sulfónico remanente en el compuesto IV se hace reaccionar además con una amina de la Fórmula general que da como resultado un compuesto de la Fórmula general Como se puede obtener un compuesto de la Fórmula general como se describe en el esquema Esta vez el cloruro de ácido sulfónico VI se hace reaccionar con una amina de la Fórmula general por ejemplo en un solvente orgánico como CH2CI2 en la presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA como otro en la presencia de en una mezcla de El compuesto VII formado se acopla con la anilina de la Fórmula general III en la presencia de un reactivo como por ejemplo HATU y una base orgánica como trietilamina o ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 il En el esquema 3 se describe una síntesis general de los compuestos de las Fórmulas IX y El intermediario IV se hace reaccionar con dando como resultado un compuesto de la Fórmula Este intermediario se puede transformar además en un compuesto de la Fórmula IX por reacción con un cloruro de por ejemplo cloruro de carbonilciclohexano en la presencia de Si02 y a reflujo en El compuesto de la Fórmula general IX se puede transformar además en un compuesto de la Fórmula En el caso que Ri sea igual a esto se puede efectuar por reacción de IX con TMSCHN2en ESQUEMA 3 I En otro el compuesto IV se puede hacer reaccionar con un aminoácido en la presencia de una base como dando como resultado al compuesto XII como se describe en el esquema Este intermediario XII se puede cielar luego opcionalmente en el compuesto por ejemplo por calentamiento con anhídrido acético y KOAc en o por conversión del ácido carboxílico en un cloruro ácido seguido por ciclación en la presencia de una base como Los ejemplos adecuados de aminoácidos de la estructura XI son derivados del ácido aminopentanoico o del ácido ESQUEMA 4 En el esquema 5 se describe una ruta de síntesis en los compuestos de la Fórmula general Un derivado aminoetanol preparado como se describe en el esquema 1 para los compuestos de la Fórmula general se transforma en un derivado aziridina XV por tratamiento con de dietilo y PPh3 en La aziridina de la Fórmula general XV se hace reaccionar con un nucleófilo dando como resultado un compuesto de la Fórmula general Los ejemplos de dichos nucleófilos pero en un sentido no morfolina y Los ejemplos de un compuesto sintetizado de acuerdo con la ruta descrita en el esquema son los compuestos 116 y ESQUEMA 6 l i l Un método alternativo para la síntesis de los compuestos de la Fórmula general es con el éster XVII como se describe en el esquema La reacción de XVII con la amina por ejemplo en un solvente orgánico como CH2CI2o THF en la presencia de una base orgánica como por ejemplo trietilamina o seguido por hidrólisis del por ejemplo con LiOH en seguido por da como resultado un compuesto de la Fórmula general Un compuesto de la Fórmula general obtenido por la del esquema 2 o del esquema se puede transformar en un cloruro ácido de la Fórmula por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de Un compuesto de la Fórmula general XIX se puede transformar luego en un compuesto de la Fórmula general por reacción con una anilina de la Fórmula general Un compuesto de la Fórmula general VI se puede convertir en un compuesto de la Fórmula general por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de oxalilo en ESQUEMA 7 l I Las rutas de síntesis posibles para los compuestos de las Fórmulas generales XVII o VI se describen en el esquema y también se ejemplifican en la sección La clorosulfonación de los ácidos carboxílicos XXI o de los ásteres carboxílicos puede dar como resultado los compuestos de las Fórmulas generales VI o por ejemplo mediante tratamiento con ácido clorosulfónico como se describe en and Silicon and the Reiated Volumen Como los compuestos de las Fórmulas generales XXV o se pueden convertir en compuestos de las Fórmulas generales XVII y por conversión en las correspondientes sales de diazonio con seguido por conversión de la sal diazonio en un cloruro de sulfonilo con se por en Organic Process Research Como los compuestos de las Fórmulas generales XXII y XXIII R7 es bencilo o se pueden convertir en compuestos de las Fórmulas generales XVII y por ejemplo mediante tratamiento con o clorosuccinimida en Los sustituyeles representados por R4 en esta sección de síntesis general también incluyen cualquier sustituyente o especie reactiva que sea adecuada para la transformación en cualquier sustituyente de acuerdo con la presente invención sin inconvenientes excesivos para el especialista en el Los compuestos que no se describen específicamente en la siguiente sección de síntesis de compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con los Esquemas precedentes y se obtuvieron Síntesis de Metodos de Método fase móvil de CH3CN de tiempo de 10 tiempo de gradiente a 1 a 5 a a temperatura de la 50 mm 5 Método fase móvil de CH3CN de tiempo de 10 tiempo de gradiente a a a a temperatura de la 50 mm 5 Método fase móvil H20 de de tiempo de 10 tiempo de gradiente a a a temperatura de la Agilent 5 Método fase móvil H20 tiempo de 10 tiempo de gradiente a 1 a 5 a 8 temperatura de la 40 XBridge mm 5 Método fase móvil H20 de tiempo de 10 tiempo de gradiente 0 a 1 a 5 a temperatura de la XBridge mm 5 Método La medición por LC se realizó usando un sistema Acquity UPLC con un calentador de columna en 55 La UPLC de fase reversa líquida de ultra alta se realizó con una columna C18 x 50 Waters híbrida con puente de con una velocidad de flujo de Se usaron dos fases móviles de amonio 10 mM en fase móvil para correr una condición de gradiente de de A y de B a de A y de B en minutos y retención por Se uso un volumen de inyección de El voltaje del cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización Método La medición por LC se realizó usando un equipo Acquity UPLC con un calentador de columna en 55 La UPLC de fase reversa líquida de ultra alta se condujo con una columna Acquity UPLC HSS T3 x 100 Waters con una velocidad de flujo de Se usaron dos fases móviles acetato de amonio 10 mM en fase móvil para correr una condición de gradiente de de A y de B a de A y de B en minutos y subsiguientemente a de A y de B en minutos a de A y de B en Se uso un volumen de inyección de 1 El voltaje del cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo de ionización Método La HPLC de fase reversa se condujo con una columna Atlantis C18 x 100 con una velocidad de flujo de El calentador de columna se ajustó en 45 Se emplearon dos fases móviles móvil de metanol de fase móvil de ácido fórmico en para correr una condición de gradiente de de B a de B de A en 9 minutos y retener estas condiciones durante 3 Se uso un volumen de inyección de 10 El voltaje del cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización Los compuestos se adquirieron de Aurora Fine Compuesto 1 Se disolvió cloruro de 1 en y se agregó y trietilamina en diclorometano a la mezcla a La mezcla luego se agitó a durante 1 A esta mezcla de reacción que contenía cloruro de a se agregó una solución de trietilamina y en La mezcla se agitó a durante 1 El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento Phenomenex Synergi C18 Las fracciones con producto se recogieron y el solvente orgánico se La fracción se neutralizó con La mezcla se extrajo con La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 1 Método Masa Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al compuesto 1 usando las aminas correspondientes en lugar de Compuesto 3 Método Masa Compuesto 5 Método Masa Compuesto 79 Método Masa H RMN d ppm Compuesto 83 Método Masa Se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de éter de de etilo desde hasta H RMN d ppm Compuesto 87 Método Masa Se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con CH3CN en agua desde 25 hasta H RMN d ppm 2 3 2 3 1 2 1 1 Compuesto 89 Método Masa RMN d ppm 1 1 3 2 2 2 2 3 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Síntesis de se disolvió ácido DPPA de trietilamina y BnOH en tolueno La mezcla se agitó a durante la El solvente se eliminó al Se agregó diclorometano La mezcla se lavó con HCI 1N La fase acuosa se extrajo con diclorometano Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de petróleo acetato de etilo desde hasta para dar de bencilo A una solución de de bencilo y en MeOH se agregó bajo La mezcla se agitó bajo globo de H2 a durante 4 Luego de la el material filtrado se concentró para dar que se usó sin modificaciones en la siguiente Síntesis del compuesto Compuesto 6 A una solución de ácido en a se agregó ciclohexanamina y trietilamina en forma sucesiva por La solución se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla se lavó con HCI 1N La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar ácido como un sólido blanco que se usó en el siguiente paso sin A una solución de ácido en DMF a se agregó y DIPEA en forma La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se agregó HATU La solución se agitó a temperatura ambiente durante la A la mezcla de reacción se agregó acuoso seguido por EtOAc La fase orgánica se lavó con HCI 50 y La fase orgánica se secó con MgS04 y se para dar un El residuo obtenido se purificó mediante a cromatografía en columna de gel de sílice de para dar el compuesto 6 como un sólido blanco Método Masa Síntesis del compuesto 7 Compuesto 7 A un ácido en EtOAc se agregó dclohexanamina a temperatura La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se lavó con HCI 1N La fase orgánica se secó sobre y se concentró para dar ácido fluorobenzoico como un sólido blanco que se usó en los siguientes pasos sin purificación A una solución de ácido en DMF se agregó y DIPEA en forma sucesiva a La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se agregó HATU La solución se agitó a temperatura ambiente durante la A la mezcla de reacción se agregó acuoso seguido por EtOAc La fase orgánica se lavó con HCI y La fase orgánica se secó con se concentró al y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 7 como un sólido Método Masa RMN d ppm Ejemplos de compuestos preparados de manera similar al compuesto usando las anilinas correspondientes en lugar de Compuesto 18 JH RMN d ppm Método Masa I Compuesto 19 Método Masa Compuesto 43 Método Masa Compuesto 8 A una solución de en THF se agregó hidróxido de sodio acuoso 5 en un baño de hielo seguido por ácido Luego de agitar a durante 3 la mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo con EtOAc La fase acuosa se ajustó a con HCI acuoso y luego la mezcla resultante se extrajo con EtOAc x 20 La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto ácido A una solución del compuesto ácido fluoroanilina y HATU en CH2CI2 enfriada en un baño de hielo bajo atmósfera de se agregó DIPEA La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con acuoso saturado y salmuera Después de secar sobre MgS04 anhidro el solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en desde hasta TFA como Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se ajustó a con resina de intercambio iónico Amberlite se filtró y se El residuo obtenido se purificó adicionalmente por SFC Chiralpak 3um Fase de metanol en Velocidad de para dar el compuesto 8 Método Masa RMN d ppm A una mezcla helada de clorhidrato de y NaOH en H20 y THF se agregó ácido en varias la mezcla de reacción se agitó a durante 2 La mezcla resultante se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo El valor del pH de la fase acuosa se ajustó a 3 agregando HCI 1N y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 10 La fase orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido A una mezcla helada de ácido y HATU en DMF se agregó DIPEA bajo atmósfera de La mezcla resultante se agitó a durante 2 El solvente se eliminó al La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso saturado salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en H20 desde hasta como Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 9 Método Masa RMI d ppm Compuestos preparados de manera similar a la descrita para el compuesto 8 y 9 a partir de las aminas correspondientes en lugar de Compuesto 10 Método Masa Compuesto 76 Usando en lugar de se purificó usando Gemini CH3CN en desde hasta Método Masa Síntesis de ácido A una mezcla helada de y una solución de NaOH en H20 y THF se agregó ácido en La mezcla de reacción se agitó a durante 2 La mezcla resultante se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo La fase acuosa se separó y se ajustó a pH con HCI 4 N y se extrajo con diclorometano x 30 La fase orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido Compuesto 11 A una mezcla helada de ácido HATU en CH2CI2 se agregó DIPEA bajo una atmósfera de La mezcla resultante se agitó a durante 16 El solvente se eliminó al La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso saturado salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en desde hasta HCI como Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se ajustó a con resina de intercambio iónico Amberlite 900 se filtró y se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 11 Método Masa RMN d ppm Se preparó de manera similar al compuesto 11 comenzando con las anilinas correspondientes en lugar de Compuesto 12 RMN d ppm Método Masa Compuesto 13 El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Método Masa Compuesto 14 Método Masa RMN d ppm 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 15 Método Masa Método Masa Compuesto 81 Purificado por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa Phenomenex Synergi fase CH3CN en agua desde hasta Método Masa Compuesto 16 Una solución de ácido en dicloruro de oxalilo se agitó a durante 5 El solvente se eliminó al El cloruro de crudo se usó sin modificaciones en el siguiente A una mezcla helada de cloruro de y en CH2CI2 se agregó piridina bajo atmósfera de La mezcla resultante se agitó a durante 16 El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en desde hasta TFA como Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se ajustó a con resina de intercambio iónico Amberlite se filtró y se liofilizó para dar el compuesto 16 Método Masa Compuesto 75 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 16 usando aminobenzonitrilo en lugar de Método Masa Compuesto 80 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 16 usando aminobenzonitrilo en lugar de Método Masa Compuesto 82 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 16 usando metilbenzonitrilo en lugar de Método Masa Compuesto 17 A una solución del compuesto ácido y HATU en CH2CI2 enfriada en un baño de se agregó DIPEA bajo atmósfera de La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con acuoso saturado y salmuera se secó sobre anhidro y el solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al para dar el compuesto 17 Método Masa A una solución de ácido en THF se agregó hidróxido de sodio 2 en un baño de hielo y luego se agregó metilciclopentanamina Luego de agitar a durante 3 la mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo con EtOAc La fase acuosa se ajustó a con HCI y se extrajo con EtOAc x La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró al vacío para dar ácido A una solución de ácido y HATU en CH2CI2 enfriada en un baño de se agregó DIPEA bajo atmósfera de La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con acuoso saturado y salmuera se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en H20 desde hasta TFA como Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se ajustó a con resina de intercambio iónico Amberlite se filtró y se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 46 Método Masa Compuesto 56 Se disolvió y DIPEA en CH2CI2 Se agregó cloruro de en CH2CI2 en una porción a La mezcla se agitó durante 1 hora a La mezcla de reacción que contenía cloruro de se usó para el siguiente paso sin purificación Se agregó amoníaco 18 en a una solución de cloruro de de la manera descrita 6 en CH2CI2 a La mezcla se agitó durante 1 hora a Se agregó HCI 1 N a la mezcla de reacción y los materiales volátiles se eliminaron parcialmente al El precipitado formado se filtró y se evaporó conjuntamente con tolueno para dar Una solución de sulfamoilbenzamida y cloruro de ciclohexanocarbonilo en cloroformo con Si02 y se sometió a reflujo durante 1 Se agregó diclorometano y el sólido se retiró por El material filtrado se lavó con agua y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta El producto obtenido pureza se lavó adicionalmente con para dar el compuesto 56 de Método Masa RMN d ppm Compuesto 48 El compuesto 56 se disolvió en CH2CI2 y se agregó MeOH y TMSCHN2 en por goteo a La mezcla se agitó durante 2 horas a El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante columna flash de éter de de etilo desde hasta para dar un residuo El producto obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al El precipitado se filtró y el agua residual se retiró por liofilización para dar el compuesto 48 Método Masa RMN d ppm Compuesto 63 Una mezcla de de etilo Et3N y ciclohexanamina en THF se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa Fase móvil agua purificada Fase móvil Velocidad de 30 para dar de etilo como un sólido color amarillo A una solución de de etilo en 20 se agregó LiOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla de reacción se neutralizó con HCI se diluyó con agua y luego se extrajo con se secó sobre se filtró y se concentró para dar ácido como un sólido Una mezcla de ácido anilina DIPEA y HATU en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa YMC Fase móvil agua purificada Fase móvil Velocidad de 8 para dar el compuesto 63 Método Masa RMN d ppm 5 1 4 1 1 2 2 1 Compuesto 64 Una mezcla de de etilo Et3N y ciclohexanamina en THF se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar de etilo como un sólido A una solución de de etilo en 60 se agregó LiOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla de reacción se neutralizó con HCI se diluyó con agua y luego se extrajo con se secó sobre se filtró y se concentró al para ácido dar como un sólido Una mezcla de ácido anilina DIPEA y HATU en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa SYNERGI Fase móvil agua purificada Fase móvil Velocidad de 80 para dar el compuesto 64 como un sólido Método Masa Compuesto 65 La mezcla de fenilmetanotiol y en DMF se agitó a durante 18 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera x 200 La fase orgánica se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice EtOAc en éter de para obtener Se agregó a la mezcla de en ácido acético y agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 La reacción se diluyó con CH2CI2 Luego de lavar con la fase orgánica se agregó a la mezcla de ciclohexanamina 125 y Et3N en CH2CI2 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla de reacción se lavó con NH4CI se secó sobre se filtró y se El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa Synergi Fase móvil agua purificada Fase móvil Velocidad de para dar el compuesto 65 Método Masa RMN d ppm 5 1 4 1 1 2 2 1 1 2 1 Compuesto 66 Una mezcla de fenilmetanotiol 17 y 17 en DMF se agitó a durante 18 La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc x 100 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre se filtró y se El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice EtOAc en éter de para dar Se agregó a una mezcla de en ácido acético y agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 La reacción se diluyó con CH2CI2 Luego de lavar con la fase orgánica se agregó a la mezcla de ciclohexanamina y Et3N en CH2CI2 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla de reacción se lavó con NH4CI se secó sobre se filtró y se El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa Fase móvil agua purificada Fase móvil Velocidad de para dar el compuesto 66 Método Masa RMN d ppm 1 4 1 4 1 1 2 2 1 1 1 1 1 Compuesto 67 Se agitó PdCI2dppf y Et3N en metanol a durante 18 horas bajo atmósfera de CO El solvente se eliminó bajo presión El residuo obtenido que contenía de metilo se usó en el siguiente paso sin purificación Se agregó a la mezcla de de metilo en metanol y La mezcla se agitó a durante 18 El solvente se el residuo se diluyó con agua y se lavó con EtOAc x 50 La fase acuosa luego se acidificó a pH 3 con HCI 1 y se extrajo con EtOAc x Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se filtró y se concentró para dar ácido Luego se agregó HATU a una mezcla de ácido anilina y DIPEA en DMF a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Las fases orgánicas se lavaron con se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice EtOAc en éter de para dar el compuesto 67 como un sólido blanco Método Masa RMN d ppm 5 1 4 1 1 2 2 1 1 1 1 1 Compuesto 68 Se agregó cloruro de tionilo 137 por goteo a agua a La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 Se agregó CuCI y la mezcla se enfrió a A una mezcla de ácido en HCI se agregó una solución de NaN02 40 en agua a entre y La mezcla B se agregó en porciones a la mezcla A a lo largo de 30 manteniendo la temperatura a entre y Luego de agitar a durante 1 el sólido se recogió mediante se lavó con y se secó al vacío para dar ácido La mezcla de ácido ciclohexanamina 9 y Et3N en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 18 El solvente se eliminó bajo presión El residuo se purificó mediante HPLC C18 Fase móvil agua purificada Fase móvil Velocidad de 30 para dar ácido como un sólido blanco Se agregó HATU a la mezcla de ácido anilina y DIPEA en DMF a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Las fases orgánicas se lavaron con se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice EtOAc en éter de para dar el compuesto 68 como un sólido Método Masa Compuesto 69 A una solución enfriada con hielo de ácido y NaOH 1N en THF se agregó cloruro de Luego la mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla resultante se diluyó con HCI 1N y se extrajo con acetato de etilo x 30 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de acetato de desde 0 hasta para dar ácido Una mezcla de ácido anhídrido acético y AcOK en tolueno se calentó mediante irradiación de microondas a durante 30 El precipitado formado se retiró por filtración y el material filtrado se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se ajustó a con Resina de intercambio aniónico Amberlite La resina se retiró por filtración y el material filtrado se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 69 Método Masa H RMN d ppm 2 2 2 2 2 3 1 1 1 1 Compuesto 70 A una mezcla helada de y NaOH en y THF se agregó ácido en La mezcla de reacción se agitó a durante 2 La mezcla resultante se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo La fase acuosa se separó y el pH se ajustó a 3 con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo x 10 La fase orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido A una mezcla helada de ácido fluoroanilina HATU en DMF se agregó DIPEA bajo atmósfera de La mezcla resultante se agitó a durante 2 El solvente se eliminó al La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso saturado salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante separación SFC 20 supercrítico MeOH Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al para dar el compuesto 70 Método Masa Chiralpak Fase metanol en C02 desde hasta Velocidad de RMN d ppm 3 3 2 1 2 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto 71 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 70 comenzando con en lugar de Método Masa Chiralpak Fase metanol en desde hasta Velocidad de Compuesto 72 Se disolvió cloruro de en metano Una solución de y trietilamina en diclorometano se agregó a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se usó para el siguiente paso sin purificación A la mezcla de reacción precedente se agregó una solución de trietilamina y en diclorometano a La mezcla se agitó a durante 1 El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde 25 hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente orgánico se La fase acuosa se neutralizó con acuoso saturado hasta La mezcla se extrajo con diclorometano x 15 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentró al vacío para dar el compuesto 72 Método Masa H d ppm 1 1 3 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 85 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 72 usando clorhidrato de en lugar de El compuesto 85 se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en desde hasta Método Masa JH RMN d ppm 2 2 3 2 3 1 1 1 1 1 2 1 1 Compuesto 86 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 72 usando clorhidrato de en lugar de Se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con CH3CN en agua desde hasta Método Masa RMN d 3 6 2 3 1 2 2 1 1 1 1 Síntesis alternativa del compuesto Una mezcla de cloruro de g en tolueno se sometió a reflujo bajo una corriente suave de Se agregó metilanilina en tolueno por goteo a la solución en Después de la la mezcla se sometió a reflujo durante otros 30 La mezcla luego se enfrió a temperatura y se agregó una mezcla de tosilato de y diisopropiletilamina en tolueno y CH2CI2 por Después de la la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura La mezcla resultante se lavó con HCI x 100 1M agua x 100 y NaHC03 x 100 acuoso La fase orgánica se secó sobre se filtró y se concentró bajo presión El residuo obtenido se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice hasta dando cloruro de durante la elución con CH2CI2 seguido por el compuesto 72 como un sólido blanco luego de la eliminación del solvente en un horno de vacío a durante 20 Método Masa El compuesto se cristalizó a partir de DSC 30 hasta 300 a Compuesto 73 A una solución helada de ácido en acetato de etilo se agregó isopropilamina en una La mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla resultante se diluyó con HCI 1N y se extrajo con acetato de etilo x 500 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida dando ácido A una mezcla helada de ácido y DIPEA en CH2CI2 se agregó HATU bajo atmósfera de La mezcla resultante se agitó a durante 16 El solvente se eliminó al La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso saturado salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en SYNERGI lOum CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se ajustó a con resina de intercambio aniónico Amberlite La resina se retiró por El material filtrado se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 73 Método Masa RMN d ppm Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Se purificó en HPLC Synergi 150x30mmx5u CH3CN en H20 desde hasta Método Masa RMN d ppm Compuesto 84 Una mezcla de de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de y purificada por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en desde hasta 700 ácido ciclopropilborónico y Na2C03 en agua EtOH y tolueno se calentó mediante irradiación de microondas durante 40 minutos a bajo La mezcla de reacción se filtró a través de Se agregó agua al material filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 10 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con CH3CN en H20 desde hasta Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se ajustó a con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo x 20 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en fluido supercrítico Chiralpak 3um Fase metanol en desde hasta Velocidad de Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al El residuo se suspendió en agua y se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 84 Método Masa H RMN d ppm 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 6 2 2 Compuesto 88 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando difluoroanilina en lugar de Método Masa RMN d ppm 1 1 1 1 1 2 1 1 1 6 Se disolvió cloruro de en metano Una solución de y trietilamina en diclorometano se agregó a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 1 A la mezcla de reacción obtenida se agregó una solución de trietilamina y en diclorometano a La mezcla se agitó a durante 1 El solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con CH3CN en agua desde 30 hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente orgánico se La fase acuosa se neutralizó con acuoso saturado hasta La mezcla se extrajo con d x 15 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 90 Método Masa H RMN d ppm 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Chiralcel Fase metanol en desde hasta Se disolvió etiniltrimetilsilano y de cobre en diisopropilamina La mezcla se agitó a en autoclave durante 24 El solvente se eliminó al vacío y se agregó diclorometano La mezcla se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de petróleo acetato de etilo desde hasta para dar Se disolvió y TFA en CH2CI2 anhidro La mezcla se agitó a durante la noche y luego se concentró al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta para dar el compuesto 91 Método Masa RMN d ppm Compuesto 92 y TFA se disolvió en CH2CI2 anhidro La mezcla se agitó a durante la La mezcla se concentró para dar cruda que se usó sin modificaciones en el siguiente paso A una solución de en MeOH se agregó bajo atmósfera de La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a durante 4 Luego de la filtración sobre el solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en en fase reversa CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se ajustó a con resina de intercambio aniónico Amberlite se filtró y se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 92 Método Masa H RMN d ppm Compuesto 93 A una solución de cloruro de en CH2CI2 se agregó DIPEA y luego se agregó lentamente metilanilina Luego de agitar a durante se agregó amina Luego de 1 la mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 se lavó con acuoso saturado y salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta para dar el compuesto 93 Método Masa H RMN d ppm Compuesto 94 Se disolvió cloruro de en metano Una solución de y trietilamina en diclorometano se agregó a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se usó para el siguiente paso sin purificación adicional 30 A la mezcla de reacción precedente se agregó una solución de trietilamina y en diclorometano a La mezcla se agitó a durante 1 El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente orgánico se La fase acuosa se neutralizó con acuoso saturado hasta La mezcla se extrajo con diclorometano x 15 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 94 Método Masa RMN d ppm Compuesto 95 Una mezcla de y K2C03 en dioxano y agua se calentó mediante irradiación de microondas durante 110 minutos a bajo atmósfera de La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el catalizador se retiró por El material filtrado se concentró al Se agregó agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 20 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con en fase reversa CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente orgánico se eliminó al La fase acuosa se liofilizó hasta secar para dar Se agitó y en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno a durante 3 La mezcla se filtró sobre celite y el material filtrado se evaporó hasta secar al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Los materiales volátiles se eliminaron al para dar el compuesto 95 Método Masa Compuesto 96 Se disolvió ácido y DIPEA en CH2CI2 y se agregó HATU a La mezcla se agitó a 20 durante 2 La mezcla se diluyó con CH2CI2 y La fase orgánica se se lavó con acuoso saturado y salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con en fase reversa CH3CN en H20 desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente orgánico se eliminó al La fase acuosa se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 96 Método Masa RMN d ppm 55 Compuesto 97 A cloruro de en tolueno a temperatura se agregó una solución de diisopropiletilamina y clorhidrato de en tolueno y dlclorometano por Luego de 2 la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1M x 10 NaHC03 saturado x 10 y salmuera x 10 La fase orgánica se secó sobre se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta restar solamente El precipitado blanco formado se filtró y se recristalizó desde éter diisopropílico y Los cristales se secaron en un horno de vacío a durante 20 horas dando el compuesto 97 como un sólido Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 98 A cloruro de en tolueno a temperatura se agregó una solución de diisopropiletilamina y en tolueno y diclorometano por Luego de 2 la mezcla de reacción se lavó con HCI acuoso 1M xlO x 10 y salmuera x 10 La fase orgánica se secó sobre se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta restar solamente El precipitado blanco formado se se recristalizó diisopropílico y y se secó al vacío a durante 20 horas para dar el compuesto 98 como un sólido Método Masa RMN d ppm 3 3 2 3 1 1 1 2 1 1 1 1 1 Compuesto 99 Una mezcla de ácido y DIPEA en CH2CI2 se enfrió a y se agregó HATU La mezcla se agitó durante 2 horas a La mezcla se lavó con HCI 1N y salmuera y se secó sobre Na2S0 El solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta para dar cruda Una mezcla de ácido metilborónico y en dioxano se calentó mediante irradiación de microondas durante 40 minutos a bajo atmósfera de Luego de la mezcla se filtró a través de celite y el material filtrado se evaporó hasta El residuo obtenido se purificó mediante gel cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta y se purificó adicionalmente por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa con en fase reversa CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y la mitad de los materiales volátiles se eliminó al La mezcla se ajustó a con resina de intercambio aniónico Amberlite y la resina se retiró por El solvente orgánico se concentró al vacío y la fase acuosa se liofilizó hasta El producto obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice de éter de de etilo desde hasta para dar el compuesto 99 Método Masa RMN d ppm Compuesto 100 Se disolvió ácido en metano Se agregó DMF y luego se agregó por goteo cloruro de oxalilo a La mezcla se agitó durante 1 hora a La mezcla se concentró al vacío y el cloruro de crudo se disolvió en diclorometano Una solución de mmol y DIPEA en diclorometano se agregó a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 1 hora y se usó para el siguiente paso A la mezcla de reacción se agregó una solución de y DIPEA en diclorometano a La mezcla resultante se agitó a durante 1 La mezcla se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente orgánico se La solución acuosa se ajustó a pH con NaHCO3 acuoso La mezcla se extrajo con dlclorometano x 200 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró al El residuo obtenido se suspendió en agua y la fase acuosa se lioflllzó hasta secar para dar el compuesto 100 Método Masa Compuesto 101 Se disolvió clorhidrato de 42 y NaOH 126 en THF y Se agregó ácido 42 a La mezcla se agitó a durante 4 La mezcla se lavó con acetato de etilo x 20 La fase acuosa se separó y se ajustó a con HCI La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 50 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacío para dar ácido Se disolvió ácido y en DMF y se agregó HATU g a La mezcla luego se agitó a durante 6 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice éter de acetato de para dar el compuesto 101 Método Masa Síntesis de ácido Se disolvió clorhidrato de y NaOH 130 en THF y H20 Se agregó ácido a La mezcla se agitó a durante 4 La fase acuosa se separó y el pH se ajustó a 2 con HCI La mezcla se lavó con acetato de etilo x 100 Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar ácido Compuesto 102 Una mezcla de clorhidrato de y NEt3 en CH2CI2 seco se agitó durante 5 minutos a Se agregó ácido y la mezcla se agitó durante la noche a La mezcla de reacción se lavó con HCI 1N la fase acuosa se extrajo con diclorometano x 200 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y el solvente se eliminó al para dar ácido Se disolvió ácido y trietilamina 33 en DMF Se agregó PyBrOP g a La mezcla se agitó a durante 12 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se neutralizó con El solvente orgánico se eliminó al vacío y el precipitado formado se se lavó con y se secó bajo alto El residuo obtenido se suspendió en agua y se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 102 Método Masa H RMN d ppm 1 1 1 4 1 1 1 1 1 2 1 1 1 Compuesto 103 Se disolvió ácido en DMF y CH2CI2 Se agregó a La mezcla se agitó a durante 2 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se evaporó conjuntamente con tolueno x 10 para dar cloruro de crudo producto crudo se usó en el siguiente paso sin Se disolvió cloruro de en diclorometano Se agregó y trietilamina 165 a La mezcla se agitó a durante 2 se lavó con y la fase acuosa se extrajo con diclorometano x 10 Las fases orgánicas combinadas se concentraron al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se neutralizó con El solvente orgánico se eliminó al El precipitado obtenido se se lavó con H20 y se secó bajo alto El residuo se suspendió en agua se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 103 Método Masa Compuestos preparados de manera similar a la descrita para el compuesto Método Masa RMN d ppm 1 1 3 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto Se disolvió ácido en diclorometano Se agregó y trietilamina a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 5 Se agregó HATU y la mezcla se agitó adlclonalmente a durante 8 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento Phenomenex Synergi C18 MeCN desde hasta 60 B en Las fracciones con producto se recogieron y el solvente orgánico se evaporó al La fase acuosa se neutralizó con acuoso saturado y se extrajo con diclorometano x 10 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentró al vacío para dar el compuesto 107 Método Masa Compuesto 108 Se disolvió y ácido en diclorometano Se agregó PyBrOP 1030 y luego se agregó por goteo DIPEA a La mezcla se agitó durante 1 hora a La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso saturado NaHC03 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa restante se liofilizó hasta secar dando el compuesto 108 Método Masa Compuesto 109 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa Compuesto 110 Se agregó DI PEA a una solución de ácido y HATU en DMF a Luego de 30 se agregó a la La mezcla de reacción se agitó a durante la El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al vacío para dar Una mezcla de Pd Cl2 KOAc y en CH3CN y se calentó mediante irradiación de microondas durante 30 minutos a bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo x 10 La fase orgánica se separó del material se lavó con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa preparativa CH3CN en H20 desde hasta Las fracciones puras se recogieron y los materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 110 Método Masa Compuesto 111 Se disolvió ácido de metilo y DIPEA 22 en DMF Se agregó HATU g a La mezcla se agitó a durante 2 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de acetato de para dar de metilo Se disolvió de metilo en THF y etanol Se agregó NaBH a La mezcla se agitó durante 2 horas a El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se neutralizó con El solvente orgánico se eliminó al El precipitado se se lavó con y se secó bajo alto El residuo se suspendió en agua y la fase acuosa se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 111 Método Masa Compuesto 127 Se disolvió en Se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre por goteo a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 4 Se agregó metanol a la mezcla y la mezcla se agitó adicionalmente a durante 30 La mezcla se lavó con salmuera y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 x 30 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró al para dar Una mezcla de hierro y metanol se agitó a durante 8 La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró al para dar Se disolvió cloruro de y trietilamina en diclorometano Se agregó a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 30 La mezcla se usó para el siguiente paso sin purificación Se agregó trietilamina y a la mezcla de reacción obtenida anteriormente a 0o La mezcla se agitó a C durante 1 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa Gemini hasta B en Las fracciones con producto se recogieron y el solvente orgánico se eliminó al La fracción se neutralizó con NaHC03 La mezcla se extrajo con diclorometano x 20 y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al para dar el compuesto 127 Método Masa H RMN d ppm 3 2 2 48 2 1 2 1 1 1 1 1 1 Compuesto 112 El compuesto 123 y se agitaron en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 La mezcla de reacción se se concentró y el residuo obtenido se secó al vacío a para dar el compuesto 112 como una resina Método Masa H RMN d ppm 1 1 3 1 3 1 1 2 1 2 1 1 Compuesto 113 Se disolvió clorhidrato de y NaOH en y Se agregó ácido a La mezcla se agitó a durante 4 La fase acuosa se separó y se ajustó a con HCI acuoso La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 100 Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar ácido Se disolvió ácido y DIPEA en DMF Se agregó HATU mg a La mezcla se agitó a durante 2 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se neutralizó con El solvente orgánico se eliminó al vacío y el precipitado formado se se lavó con H20 y se secó bajo alto El residuo se suspendió en agua y la fase acuosa se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 113 Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 1 3 1 1 1 Compuesto 114 Se disolvió ácido en diclorometano Se agregó y trietilamlna 1 a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 5 Se agregó HATU a la mezcla a La mezcla se agitó a durante 8 El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento Phenomenex Synergl C18 MeCN hasta B en Las fracciones con producto se recogieron y el solvente orgánico se La fase acuosa se neutralizó con acuoso La mezcla se extrajo con diclorometano x 10 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentró al vacío para dar el compuesto 114 Método Masa Compuesto Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 127 usando en lugar de Método Masa Compuesto 116 Se agregó por goteo a una solución de cloruro de en tolueno a La mezcla resultante se agitó a durante 1 hora y se dejó enfriar a durante la El precipitado se filtró y se recristalizó desde tolueno seco para dar cloruro de Se agregó cloruro de por goteo a a una solución de y trietilamina en THF La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y luego se dejó calentar a durante 2 La mezcla de reacción se detuvo con HCI 1N La mezcla se extrajo con diclorometano x 30 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de petróleo acetato de etilo desde hasta para dar Se agregó de dietilo por goteo a una solución de y PPh3 en THF a bajo La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar a durante la La mezcla de reacción se detuvo con HCI 1N La mezcla se extrajo con diclorometano x 400 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de petróleo acetato de etilo desde hasta para dar Una mezcla de y en se calentó mediante irradiación de microondas a durante 30 Los materiales volátiles se eliminaron al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa Luna fase CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se se concentró al vacío y la solución acuosa restante se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 116 Método Masa Compuesto 117 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 116 usando morfolina en lugar de Método Masa Compuesto 118 A una solución agitada de ácido y en DMF se agregó Pybrop a 0o La mezcla resultante se agitó durante la noche a 18 La mezcla se concentró al se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con HCI 1N y acuoso saturado Después de secar sobre y concentrar al el residuo crudo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en fase reversa CH3CN en desde hasta Las fracciones puras se recogieron y ios materiales volátiles se eliminaron al La fase acuosa se liofilizó hasta para dar el compuesto 118 Método Masa Compuesto 119 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 127 usando en lugar de y DIPEA en lugar de Método Masa Compuesto Una mezcla de y DIPEA se disolvió en CH2CI2 Se agregó cloruro de en porciones a y la mezcla se agitó a durante 1 La mezcla se lavó con ácido cítrico saturado NaHC03 acuoso saturado salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de éter de de etilo desde hasta Las fracciones puras se recogieron y el solvente se eliminó al El sólido obtenido se suspendió en agua y acetonitrilo y la solución se liofilizó hasta secar para dar el compuesto 120 Método Masa RMN d ppm 3 3 1 1 1 3 2 2 1 1 1 1 1 1 Compuesto 224 El compuesto 224 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de El compuesto 224 se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa Luna fase CH3CN en agua desde hasta Método Masa Síntesis de cloruro de v cloruro de Se disolvió ácido en diclorometano Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Se agregó cloruro de oxalilo 213 en cuatro porciones a lo largo de una La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura La mezcla se concentró al vacío y se evaporó conjuntamente dos veces usando tolueno x 100 dando cloruro de como un aceite amarillo que se usó sin Se disolvió cloruro en tolueno y se calentó a reflujo y se agitó bajo una corriente suave de Se agregó en tolueno por goteo usando una bomba de jeringa mL La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos continuando el Luego la mezcla se enfrió a temperatura Se formó un preciptiado y se recogió en un filtro de El sólido obtenido se secó al vacío a dando cloruro de bencensulfonilo como un sólido que se usó sin modificaciones en el siguiente Compuesto 121 Una solución de tosllato de y diisopropiletilamina en dlclorometano se agregó por goteo a una solución de cloruro de en diclorometano La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla se detuvo usando HCI Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano x 20 Los orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice de a Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y se secó al vacío a dando el compuesto 121 un sólido blanco Método Masa RMN d ppm 1 1 3 3 1 2 2 1 2 1 2 1 1 Compuesto 122 Una solución de clorhidrato de y diisopropiletilamina en diclorometano se agregó por goteo a una solución de cloruro de en La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla se detuvo usando HCI Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo usando diclorometano x 20 Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificó usando cromatografía en columna de a Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y se secó en un horno de vacío a dando el compuesto 122 un sólido blanco Método Masa RMN d ppm 3 3 3 2 2 1 2 1 2 1 1 Compuesto 123 El compuesto 123 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 121 comenzando con ácido comercialmente de Enamina a través de cloruro de H RMN d ppm 1 1 Después de la cromatografía en columna de gel de sílice de a el compuesto 123 se cristalizó mediante la adición de a una solución en iPrOH caliente del compuesto para dar el compuesto 123 como un sólido blanco Método Masa RMN d ppm 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 F Compuesto 124 El compuesto 125 y se agitaron en metanol bajo atmósfera de hidrógeno durante 80 La mezcla de reacción se filtró y se El residuo obtenido se purificó mediante SFC preparativa Chiralpak Diacel AD 30 x 250 Fase MeOH con las fracciones deseadas se se se disolvió en MeOH y se evaporó nuevamente para dar el compuesto 124 Método Masa RMN d ppm 1 1 3 1 2 2 1 1 2 1 1 1 Compuesto 125 El Compuesto 125 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 126 comenzando con ácido en lugar de ácido Método Masa 1H RMN d ppm 1 1 3 1 2 2 1 1 1 2 1 1 Compuesto 126 Se disolvió ácido comercialmente de Enamina en diclorometano Se agregó DMF y cloruro de oxalilo y la mezcla se agitó durante 4 horas bajo una atmósfera La mezcla de reacción se concentró para dar cloruro de como un aceite amarillo que se usó sin modificaciones en el siguiente H RMN d ppm 3 1 2 Se agregó disuelta en diclorometano por a lo largo de 5 a una solución de cloruro de en tolueno a La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos y luego se enfrió en un baño de Una solución de tosilato de aminotetrahidrofurano y DIPEA en diclorometano se agregó y la mezcla obtenida se agitó durante 30 La mezcla resultante se lavó con HCI x 100 mL 1M agua x 100 y NaHCO3 x 100 mL acuoso La fase orgánica se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice hasta y se purificó nuevamente aplicando un gradiente desde 10 hasta EtOAc en Las fracciones con producto se concentraron y se secó durante la noche al vacío a dando el compuesto 126 como un aceite incoloro Método Masa H RMN d ppm 1 1 3 3 1 2 2 1 1 2 1 2 1 Procedimiento Una solución de cloruro de 1 en tolueno se agregó a un recipiente que contenía una amina Se agregó DIPEA y la mezcla de reacción se agitó durante 1 se agregó HCI 1M a la mezcla de Procedimiento Un tubo se cargó con cloruro de y se agregó una amina y CH2CI2 La solución se se agregó DIPEA y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 se agregó HCI aq 5 y la mezcla se agitó durante 5 minutos Procedimiento a una solución de cloruro de 1 y DIPEA en CH2CI2 se agregó una amina La mezcla de reacción se agitó durante 1 se agregó HCI 1M a la mezcla de Procedimiento se agregó cloruro de y DIPEA en CH2CI2 a un tubo que contenía una amina La mezcla de reacción se agitó durante 3 Se agregó HCI 1M Tratamiento posterior Se formó un El precipitado se retiró por se enjuagó con éter diisopropílico y se secó en un horno de vacío a 55 Tratamiento posterior La fase orgánica se separó y se concentró al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de heptano a EtOAc como Tratamiento posterior Las fases se separaron y la fase orgánica se cargó en una columna de gel de sílice para su purificación gradiente de hasta Tratamiento posterior La fase orgánica se separó y se cargó en una columna de gel de La mezcla se purificó usando un gradiente de elución desde heptano hasta Compuesto 128 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 5 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 129 Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con de aminotetrahidrofurano como tratamiento posterior Método Masa 1 H RMN ppm 1 3 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 130 Método Masa Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con clorhidrato de racémico como tratamiento posterior Compuesto 131 Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con clorhidrato de aminociclohexanol como tratamiento posterior Método Masa H RMN d ppm 4 2 1 1 3 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 Compuesto 132 Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con clorhidrato de racémico como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 4 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 133 Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con clorhidrato de como tratamiento posterior Método Masa H RMN d ppm 4 2 2 3 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto 134 Método Masa Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con como tratamiento posterior El compuesto 134 se separó en sus isómeros por SFC preparativa Chiralpak Daicel IC 20 x 250 Fase iPrOH con las fracciones deseadas se se se disolvió en y se evaporó dando Columnas 250 mm x mm 3 Fase 25 iPrOH contenía espera 134 a 134b 134c 134d Enantiómeros 134a y 134b o H RMN d ppm 4 2 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 enantiómeros 134c y 134d o H RMN d ppm 1 4 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 135 Síntesis siguiendo el procedimiento S3 con como tratamiento posterior Método Masa H RMN d ppm 3 4 4 1 1 1 1 1 2 1 Compuesto 136 Síntesis siguiendo el procedimiento SI con como tratamiento posterior Método Masa 1 H RMN d ppm 3 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 137 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con clorhidrato de ol como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 1 1 3 1 1 1 1 1 1 4 1 2 1 1 1 1 1 DSC 30 a 300 a Compuesto 138 Síntesis siguiendo el procedimiento SI con clorhidrato de aminociclopentanol como tratamiento posterior Método Masa 1 H RMN d ppm 1 1 2 2 3 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 Compuesto 139 Síntesis siguiendo el procedimiento SI con clorhidrato de aminociclopentanol como tratamiento posterior Método Masa 1 H RMN d ppm 4 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 172 Síntesis siguiendo el procedimiento S2 con clorhidrato de aminociclopentanol como El precipitado formado se recogió en un filtro de vidrio y se enjuagó con x 5 El precipitado se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice de a El secado al vacío a resultó en el compuesto 172 como un polvo blanco Método Masa DSC 30 a 300 a Compuesto 173 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 de reacción 20 horas en lugar de 3 con como tratamiento posterior Método Masa Compuesto 140 Síntesis siguiendo el procedimiento SI con clorhidrato de como tratamiento posterior Método Masa H RMN d ppm 1 1 3 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 141 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con clorhidrato de como tratamiento posterior Método y Masa El compuesto 141 se separó en sus isómeros por SFC preparativa Chiralcel Diacel OD 20 x 250 Fase MeOH con las fracciones deseadas se se se disolvió en MeOH y se evaporó 250 mm x mm 5 Fase MeOH contenía espera hasta en 1 min y espera min a 141a 141b 141c 141d sulfamoiljbenzamida o RMN d ppm 3 1 1 1 1 1 5 1 1 1 1 1 1 1 1 Método Masa o RMN d ppm 3 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Método Masa Compuesto 142 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con como tratamiento posterior Método Masa R N d ppm 3 3 1 1 1 1 1 4 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto 143 Síntesis siguiendo el procedimiento SI con como tratamiento posterior Método Masa 1 H RMN d ppm 3 3 1 1 1 6 1 2 1 1 1 1 1 Compuesto 144 Síntesis siguiendo el procedimiento SI con como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 3 3 1 1 1 6 1 2 1 1 1 1 Compuesto 145 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con como una vez completa la la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice para su usando un gradiente de heptano a EtOAc dando el compuesto 145 como una mezcla de diastereómeros 83 17 Método y Masa El compuesto 145 se separó en sus isómeros por SFC preparativa Chiralpak Diacel AD 30 x 250 Fase MeOH con las fracciones deseadas se se se disolvió en MeOH y se evaporó nuevamente dando el compuesto 145a y 145b y una mezcla de los compuestos 145c y La mezcla de 145c y 145d se purificó adicionalmente por SFC preparativa Chiralpak Diacel AD 30 x 250 Fase EtOH con las fracciones deseadas se se se disolvió en MeOH y se evaporó nuevamente dando 145c y 145d 145a y o Método Masa RMN d ppm J 1 4 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 145c y sulfamoiljbenzamida o Método Masa RMN d ppm 2 1 1 2 3 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto 146 Síntesis siguiendo el procedimiento S2 con oxalato de como una vez completa la la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice para su usando un gradiente de heptano a EtOAc dando el compuesto Método Masa 1 H RMN ppm 2 3 2 2 4 1 1 1 1 1 2 1 Compuesto 147 Síntesis siguiendo el procedimiento S2 con como una vez completa la la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice para su usando un gradiente de heptano a EtOAc dando el compuesto Método Masa RMN d ppm 3 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 148 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con como tratamiento posterior Método Masa Compuesto 149 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con como tratamiento posterior Método Masa Compuesto 150 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con clorhidrato de como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto Síntesis siguiendo el procedimiento S4 durante 20 horas en lugar de 3 con como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 6 3 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 152 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 durante 20 horas en lugar de 3 con como tratamiento posterior 1 H RMN d ppm 1 1 1 1 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Método Masa Compuesto 174 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 durante 20 horas en lugar de 3 con como tratamiento posterior El residuo obtenido se recristalizó desde El precipitado se recogió y se secó al vacío a para dar el compuesto H RMN d ppm 1 2 1 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto Síntesis siguiendo el procedimiento S4 durante 20 horas en lugar de 3 con como tratamiento posterior Método Masa RM d ppm 3 2 3 2 1 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto Se agregó cloruro de y DIPEA en CH2CI2 a un tubo que contenía La mezcla de reacción se agitó durante 20 Se agregó HCI 1M y la mezcla se agitó durante 5 La fase orgánica se separó y se cargó en una columna de gel de La mezcla se purificó usando gradiente de elución desde heptano hasta para dar el compuesto 154 Método Masa Compuesto 155 Se preparó como se describe para el compuesto 154 usando aminopiperidina en lugar de Método Masa Compuesto 156 Se preparó como se describe para el compuesto 154 usando en lugar de Método Masa JH RMN d ppm 9 1 1 3 1 3 1 1 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto El compuesto 154 se disolvió en CH2CI2 y se agregó HCI en La mezcla se agitó durante la noche y los materiales volátiles se eliminaron al para dar clorhidrato de como un sólido blanco A clorhidrato de en CH2CI2 se agregó DIPEA y clorofórmate de metilo La mezcla se concentró bajo una corriente suave de nitrógeno a hasta sólo restar 2 Este residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice de a Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida y el producto obtenido se secó en un horno de vacío a dando el compuesto 157 como un polvo blanco Método Masa RMN d ppm 3 3 3 2 2 J 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 158 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto comenzando con el compuesto 156 en lugar del compuesto a través del Intermediario clorhidrato de Método Masa RMN d ppm 1 1 3 1 1 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto comenzando con el compuesto 155 en lugar del compuesto a través del intermediarlo clorhidrato de Método Masa El compuesto racémico 159 se separó por SFC preparativa Chiralpak Dalcel IC 20 x 250 Fase MeOH con las fracciones deseadas se se se disolvió en metanol y se evaporó para dar los enantiómeros 159a y 250 mm x 3 Fase EtOH contenía espera mln mln Compuesto 160 Método 4 Masa RMN d ppm 3 2 2 1 2 1 2 1 1 1 Compuesto 161 Se disolvió y cloruro de en CH2CI2 Se agregó DIPEA a y la mezcla se agitó a durante 4 La mezcla se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 x 20 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa CH3CN en agua desde hasta Las fracciones puras se recogieron y se neutralizó con El solvente orgánico se eliminó al vacío y el precipitado formado se se lavó con y se secó bajo alto El residuo obtenido se suspendió en agua y la fase acuosa se liofilizó hasta para dar el compuesto 161 Método Masa RMN d ppm 3 3 1 1 2 2 1 1 1 1 2 1 1 Compuesto 162 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa Compuesto Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa Compuesto Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa Compuesto 165 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa Compuesto 166 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando feniletanamina en lugar de El compuesto impuro se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa Luna fase CH3CN en agua desde hasta velocidad de 35 Método Masa Compuesto 167 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando feniletanamina en lugar de Método Masa Compuesto 168 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 de reacción 20 horas en lugar de 3 con como tratamiento posterior El residuo obtenido se recristalizó desde éter para dar el compuesto Método Masa RMN d ppm 3 2 2 1 5 1 1 1 1 2 1 1 Compuesto 169 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa tiempo de reacción 20 horas en lugar de 3 horas Compuesto d ppm 3 1 1 1 1 1 1 4 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto H RMN d ppm 1 1 3 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto H RMN d ppm 1 3 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 El compuesto racémico 179 se separó en los enantiómeros 179a y 179b por SFC preparativa Chiralpak Diacel AD 30 x 250 Fase iPrOH con Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para dar el compuesto 179a y 250 mm x 5 Fase contenía espera hasta en 1 min y espera min min min c 20 c Compuesto H RMN d ppm 2 5 3 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Compuesto H RMN d ppm 1 1 3 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto RMN d ppm 9 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto RMN d ppm 4 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 184 Síntesis siguiendo el procedimiento S4 con como 1 hora de tiempo de reacción en lugar de 3 tratamiento posterior Método Masa Diacel mm x 5 Fase MeOH contenía espera hasta en 1 min y espera min a 184a 184b La mezcla diasteromérica del compuesto 184 se separó en los diastereoisómeros SFC Chiralpak Diacel AD 30 x 250 Fase MeOH con Las fracciones obtenidas se concentraron bajo presión reducida y se secó al vacío a para dar el compuesto 184a y RMN d ppm 2 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 184b d ppm 2 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 185 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto comenzando con el compuesto 182 en lugar del compuesto a través del intermediarlo clorhidrato de Método Masa RMN d ppm 3 5 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 186 Se mezcló ácido y DIPEA en acetonitrilo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Se agregó HATU y la mezcla se agitó durante la Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con HCI y Después de secar sobre y evaporar hasta secar al el residuo obtenido se cristalizó a partir de MeOH para dar un sólido blanco Método Masa H RMN d ppm 6 6 1 2 2 1 1 1 1 Compuesto 187 Una solución de ácido en HOAc se agitó en un baño de agua que contenía una pequeña cantidad de A se agregó HN03 por Después de la se agregó Después de la se agregó Br2 por Una solución de nitrato de plata en H20 se agregó por goteo durante un periodo de 30 Después de la la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas 30 La mezcla de reacción se volcó sobre H20 y se agregó EtOAc La mezcla se agitó enérgicamente durante 5 Ambas fases líquidas superiores se decantaron para obtener un La fase acuosa separada se combinó con el y se extrajo con Ambas fases líquidas superiores se decantaron para dar un La fase acuosa separada se combinó con el y se extrajo nuevamente con Las fases orgánicas se se lavó con saturado y se secó con se retiró por se y se evaporó conjuntamente con El residuo sólido obtenido se agitó en una pequeña cantidad de éter se retiró por se lavó con éter para dar ácido El material filtrado se El residuo se agitó en se retiró por se lavó con heptanos y se secó a al para dar una mezcla de ácido benzoico y ácido relación Se agregó ácido en porciones a ácido clorosulfónico en La solución resultante se agitó a durante 2 se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche y luego se agitó a durante 3 horas La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura y se agregó por goteo a una mezcla en agitación de hielo picado y H20 El producto se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó con se retiró por y se para dar una mezcla cruda que contienía ácido disuelto en agua Una solución de en THF se y la mezcla de reacción se enfrió a en un baño de Una solución de ácido crudo en THF se agregó por goteo a Después de la la mezcla de reacción se agitó a durante 1 y a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se concentró hasta restar 35 luego se dejó en reposo durante 70 El sólido se retiró por filtración y se lavó con El material filtrado se lavó con La fase acuosa separada se acidificó con HCI y el producto se extrajo con La fase acuosa separada se acidificó adicionalmente hasta pH 2 y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó con Na2S04 y se para dar ácido crudo A una solución en agitación de ácido crudo en CH3CN mL bajo atmósfera de se agregó trietilamina mol mmol y HATU mmol en forma La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice hasta para dar el compuesto 187 fracción impura se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa RP XBridge Prep C18 Fase NH solución en para dar más compuesto 187 Método Masa RMN d ppm 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 188 El compuesto 187 se disolvió en MeOH y THF A la solución se agregó trietilamina y la mezcla se agitó con al bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura Después de 3 el catalizador se retiró por filtración sobre y se lavó con MeOH y THF Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo obtenido se disolvió en MeOH caliente y se agregó caliente El volumen se concentró hasta 15 y se dejó en reposo durante 1 El producto precipitado se retiró por se lavó con H20 y se secó a al para dar el compuesto 188 Método Masa F RMN d ppm 1 1 1 1 H RMN d ppm 1 1 3 1 2 1 1 1 2 1 1 1 1 Compuesto 189 El compuesto 189 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa 19F RMN d ppm 1 1 RMN DMSO d ppm 1 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Calorimetría diferencial de barrido Desde 30 a 300 a Pico a Compuesto 190 Se disolvió en agua Se agregó una solución de en THF y la mezcla de reacción se enfrió a en un baño de Una solución de ácido crudo en THF se agregó por goteo a Después de la la mezcla de reacción se agitó enérgicamente a durante 30 y a temperatura ambiente durante 2 Los materiales orgánicos volátiles se y los 30 mL restantes se lavaron con Et20 La fase acuosa separada se acidificó con HCI 1N y el producto se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó con se retiró por se y se evaporó conjuntamente con para dar ácido crudo A una solución de ácido crudo mol en CH3CN mL bajo atmósfera de N2 se agregó en forma sucesiva NEt3 mol metilanilina y HATU mol La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 Se agregó más y HATU y la reacción se continuó durante 20 Los materiales volátiles se El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice hasta Las fracciones deseadas se combinaron y se El residuo se agitó en éter se retiró por se lavó con éter diisopropílico y se secó a para dar el compuesto 190 Masa 19F RMN d ppm 1 1 RMN d ppm 3 3 3 2 2 1 1 1 1 1 Síntesis de ácido Una solución de ácido y trietilamina en MeOH se agitó con a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Después de haber colocado la cantidad calculada de el catalizador se retiró por El material filtrado se concentró al y se evaporó conjuntamente con El residuo obtenido que contenía ácido se usó sin Método Masa Compuesto 191 Se agregó trietilamina mol a una mezcla en agitación de ácido mol y CH3CN mL bajo atmósfera de A la solución resultante se agregó HATU Luego de agitar durante 5 se agregó mmol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 La reacción se continuó a durante 4 Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo obtenido se disolvió en CH2CI2 y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice hasta seguido por otra purificación con hasta como Las fracciones deseadas se combinaron y se y se evaporó conjuntamente con El residuo se secó adicionalmente a al para dar el compuesto 191 Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 RMN d ppm 1 1 Síntesis de Se disolvió ácido comercialmente de mol en alcohol a Se agregó Et3N mol Se agregó azida de mol y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 18 Los materiales volátiles se y se evaporó conjuntamente con El residuo se agitó en Et20 saturado durante 15 La fase orgánica separada se secó con se retiró por y se El residuo sólido se agitó en éter diisopropílico se retiró por se lavó con éter diisopropílico y se secó a para dar de El material filtrado se concentró al El residuo se agitó en CH2CI2 heptanos se retiró por se lavó con y heptanos y se secó a al para dar más de Se agregó de en porciones a HCI 4 M en en La mezcla se agitó a tempertaura ambiente durante 2 luego se dejó en reposo durante 65 La agitación se continuó durante otras 2 El precipitado formado se retiró por filtración se lavó con dioxano y se secó a al para dar clorhidrato de Una mezcla de clorhidrato de NaOH en 10 y tolueno se agitó a temperatura ambiente durante 1 La fase orgánica separada se secó con se retiró por y se La obtenida se usó sin Compuesto 192 El compuesto 192 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando clorhidrato de en lugar de RMN d ppm 1 1 1 RMN d ppm 3 3 2 2 1 3 1 1 Método Masa Compuesto 193 i Se agregó cloruro de oxalilo por goteo a una solución en agitación de ácido y DMF en CH2CI2 Después de la la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 Los materiales volátiles se eliminaron al y se evaporó conjuntamente con El residuo obtenido que contenía cloruro de se usó sin Una solución de cloruro de en tolueno se agitó a reflujo bajo flujo de Una solución de en tolueno se agregó por Después de la la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 45 luego se dejó alcanzar la temperatura y se dejó en reposo durante 18 Se retiró un precipitado por se lavó con tolueno y se secó a al Se disolvió propilamina mol en CH3CN mL bajo atmósfera de Se agregó cloruro de luego DIPEA La mezcla se agitó en un tubo sellado a durante 20 La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura y se dejó en reposo durante 2 La mezcla se filtró y el material filtrado se El residuo se disolvió en CH2CI2 y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice hasta Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se y se evaporó conjuntamente con para dar cruda A una solución de en EtOFI mL se agregó mL luego solución acuosa saturada de y luego La mezcla se agitó mediante irradiación de microondas durante 45 La mezcla de reacción se combinó con una mezcla de reacción similar comenzando con 20 mg de se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 15 La fase superior se aisló por medio de un embudo de y se El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice hasta también hasta seguida por separación mediante HPLC preparativa RP Vydac Denali C18 Fase NFI4FICO3 solución en para dar el compuesto 193 Método Masa H RMN d ppm 3 3 1 1 2 1 1 1 19F RMN d ppm a 1 a 1 1 3 Compuesto 194 Se disolvió ácido en DMF y se agregó trietilamina y HATU a la mezcla de La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se agregó difluoroanilina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 La mezcla de reacción se volcó sobre agua helada La mezcla se extrajo con x 20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secó y se El residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice de etilo en heptano desde 0 a y metanol en diclorometano desde 0 a para dar el compuesto 194 como un polvo blanco que se secó en horno de vacío durante la Método Masa JH RMN d ppm 3 3 2 2 1 2 1 1 1 1 Compuesto 195 El compuesto 195 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto usando en lugar de Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 196 Se disolvió carbonato de sodio en agua destilada A esto se agregó de una vez seguido por THF La solución obtenida se agitó y se enfrió en un baño de Se disolvió ácido en THF y se agregó por goteo a la solución en La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos mientras se continuaba el Luego la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura La mezcla se concentró al vacío hasta restar solamente Se agregó agua y la mezcla se acidificó con HCI 40 Se extrajo usando x 50 Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secó sobre se filtró y se concentró al vacío dando ácido como un polvo amarillo Método Masa Se disolvió ácido en Se agregó HATU seguido por diisopropiletilamina La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura se agregó La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y luego se volcó sobre agua y se extrajo usando x 50 Los materiales orgánicos combinados se lavaron con se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución desde heptano hasta hasta Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y se secó en un horno de vacío a durante 24 horas dando el compuesto Método Masa RMN d ppm 1 1 1 3 1 1 2 1 1 1 1 Los compuestos 197 a 201 se prepararon como se describe para el compuesto usando la anilina correspondiente en lugar de Compuesto 197 Se usó como RMN d ppm 1 1 3 1 3 1 1 2 1 1 1 1 Método Masa Compuesto 198 Se usó como Método Masa 1 H RMN d ppm 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 199 Se usó como anilina Método Masa H RMN d ppm 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 200 Se usó como anilina Método Masa RMN d ppm 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 201 Se usó como Método Masa H RMN d ppm 1 1 1 3 1 2 1 2 1 1 Los compuestos 202 y 203 se prepararon de manera similar a la descrita para el compuesto usando isopropilamina en lugar de y para el compuesto usando en lugar de Compuesto 202 Método Masa H RMN d ppm 8 1 3 1 1 1 1 Compuesto 203 Método Masa 1 H RMN d ppm 6 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 204 El compuesto 204 se preparó comenzando con el compuesto 190 de manera similar a la descrita para la conversión del compuesto 187 al compuesto El compuesto 204 se cristalizó a partir de se retiró por se lavó con 3x y se secó a al Método Masa RMN DMSO d ppm 3 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 Compuesto 205 Se preparó ácido de manera similar a la descrita para el ácido usando butilamina en lugar de El compuesto 205 se preparó de manera similar a la descrita para compuesto usando en lugar de y comenzando con ácido en lugar de ácido Método Masa RMN d ppm 9 3 3 1 1 1 1 2 1 Compuesto 206 El compuesto 206 se preparó de manera similar a la descrita para para el compuesto comenzando con ácido en lugar de ácido Método Masa RMN d ppm 9 3 1 2 2 1 1 Síntesis de ácido v ácido Se trató ácido con ácido clorosulfónico y se calentó a y se agitó durante 5 La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por goteo a Luego se extrajo usando diclorometano x 500 Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre se filtró y se concentró al vacío dando una mezcla isomérica de ácido benzoico y ácido como un polvo color amarillo tenue que se usó sin Método min y Masa Se disolvió carbonato de sodio en agua destilada A esto se agregó de una vez seguida por THF La solución obtenida se agitó y se enfrió en un baño de Una mezcla isomérica de ácido y ácido se disolvió en THF y se agregó por goteo a la solución en La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos mientras se continuaba el la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura La mezcla se concentró al vacío hasta restar solamente Luego se agregó agua y la mezcla se acidificó con HCI 1M Se extrajo usando X 50 Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre se filtró y se concentró al El residuo se y los isómeros se separaron usando HPLC preparativa Uptisphere C18 ODB Fase NH4HCO3 solución en dando ácido como un polvo Método Masa 1H RMN ppm 3 2 13 1 5 y ácido como un polvo Método Masa Los compuestos 207 a 210 se prepararon de manera similar a la descrita para el compuesto 196 usando ácido en lugar de ácido y la anilina correspondiente en lugar de Compuesto 207 Usando como Método Masa RMN d ppm 2 2 2 1 1 2 1 1 1 Compuesto 208 Usando como Método 483 Masa RMN d ppm 2 2 2 1 1 2 1 1 1 Compuesto 209 Usando como Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 2 1 1 1 Compuesto 210 Usando clorhidrato de como Método Masa H RMN d ppm 3 2 2 1 2 1 1 Compuesto 211 El compuesto 211 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 196 usando ácido en lugar de ácido Método Masa RMN d ppm 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 Se preparó ácido y ácido de manera similar a la descrita para el ácido ácido y comenzando con ácido en lugar de ácido Compuesto 212 El compuesto 212 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 196 usando ácido en lugar de ácido y en lugar de 1 H RMN d ppm 3 2 2 1 1 1 2 1 1 Los compuestos 213 a 216 se prepararon de manera similar a la descrita para el compuesto 196 usando ácido en lugar de ácido y la anilina correspondiente en lugar de Compuesto 213 Usando como Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 1 2 1 1 Compuesto 214 Usando como Método Masa RMN d ppm 3 2 2 1 2 1 1 1 1 Compuesto 215 Usando como Método Masa RMN d ppm 3 2 2 1 2 1 1 1 1 Compuesto 216 Usando como Método Masa RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 2 1 1 Compuesto 217 i Una solución de en tolueno seco se agregó por goteo lo largo de 15 a una solución en reflujo de cloruro de en tolueno seco Luego de la la mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante 1 La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con La solución marrón que contenía cloruro de bencensulfonilo se usó sin purificación Se agregó por goteo a la solución previa a temperatura Luego se agregó Et3N por goteo a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 El solvente se evaporó y el residuo se colocó en Se agregó HCI 30 a la mezcla de reacción y las fases se La fase orgánica se lavó nuevamente con NaOH 30 fase orgánica se secó sobre y se El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto 217 RMN d ppm 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 Método Masa Compuesto 218 Se suspendió en una solución del compuesto 217 y Et3N en MeOH a temperatura ambiente bajo una atmósfera de La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno hasta haberse absorbido un equivalente de La mezcla de reacción se filtró sobre decalite y el solvente se El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto 218 como un sólido que se secó al vacío a 50 RMN d ppm 3 2 2 1 1 1 1 2 1 1 1 Método Masa Compuesto 219 El compuesto 219 se preparó de manera similar a la descrita para compuesto 217 y usando en lugar de Método Masa RMN d ppm 3 2 2 1 1 3 1 1 1 Compuesto 220 El compuesto 220 se preparó de manera similar a la descrita para compuesto 217 y usando en lugar de Método Masa RMN d ppm 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 Compuesto 221 El compuesto 221 se preparó de manera similar a la descrita para compuesto 217 y usando en lugar de y en lugar de Método Masa 1 H RMN d ppm 9 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 243 El compuesto 243 se preparó de manera similar a la descrita para compuesto 217 y usando en lugar de Método Masa RMN d ppm 9 1 1 1 1 3 1 1 Compuesto 222 El compuesto 222 se preparó de manera similar a la descrita para compuesto usando en lugar de Método Masa 1 H RMN d ppm 3 3 2 2 1 2 1 2 1 1 Compuesto 223 Se agregó clorhidrato de a una solución de cloruro de en CH2CI2 seco a temperatura Luego se agregó Et3N por goteo a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc Se agregó HCI N y las fases se La fase orgánica se lavó nuevamente con NaOH N La fase orgánica se secó sobre y se El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y mediante HPLC preparativa XBridge Prep C18 Fase solución en para dar el compuesto 223 como un sólido blanco después de secar al vacío a Método Masa H RMN ppm 3 1 1 3 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 225 Se disolvió cloruro de y en dlclorometano Luego se agregó diisopropiletilamina y la mezcla resultante se agitó durante dos Luego se agregó HCI 1M y la fase orgánica se se cargó sobre sílice y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución desde heptano hasta hasta Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y se secó en un horno de vacío a durante 24 horas dando el compuesto 225 como un polvo Método Masa RMN d ppm 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 226 EL compuesto 226 se preparó como se describe para el compuesto usando en lugar de Método Masa Compuesto 227 El compuesto 227 se preparó de manera similar a la descrita en el procedimiento sintético S3 como tratamiento posterior Método Masa 1 H RMN d ppm 3 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 Compuesto 228 El compuesto 228 se preparó de manera similar a la descrita en el procedimiento sintético S3 como tratamiento posterior seguida por HPLC preparativa Prep C18 Fase móvil NH4HCO3 solución en Método Masa 1 H RMN d ppm 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 229 El compuesto 243 se preparó de manera similar al procedimiento sintético S2 como tratamiento posterior Método Masa RMN d ppm 1 3 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 230 Se disolvió ácido en CH2CI2 y se enfrió en un baño de hielo a Luego se agregó ácido clorosulfónico por goteo a una velocidad de La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la La mezcla de reacción se detuvo con hielo y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó sobre y se evaporó hasta secar dando ácido crudo como un aceite Se disolvió ácido en Se agregó base de Hunig y isopropilamina y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se usó sin modificaciones en el siguiente El residuo previo se disolvió en CH2CI2 se agregó HATU y diisopropiletilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 30 Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice usando un gradiente de heptano a EtOAc para dar el compuesto 230 como un polvo Método Masa 1 H RMN d ppm 6 3 3 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 231 Se disolvió clorhidrato de y se agregó base de Hunig en CH2CI2 a una solución de de metilo 500 en CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo obtenido se usó sin El residuo se disolvió en THF Se agregó LiOH disuelto en a la mezcla de se agregó MeOH y se agitó durante la noche a temperatura Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua Se agregó HCI y luego se agregó La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se lavó con salmuera La fase orgánica se secó sobre se filtró y se evaporó hasta secar dando un aceite que se usó sin modificaciones en el siguiente El aceite y HATU se agitaron en CH2CI2 y se agregó y La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice usando un gradiente de heptano a EtOAc seguido por HPLC preparativa RP Vydac Denali C18 Fase NFI4HCO3 solución en las fracciones deseadas se se se disolvió en MeOH y se evaporó Esta fracción se trituró en MeOH se filtró y se secó en el horno dando el compuesto 231 como un sólido Método Masa 1 Fl RMN d ppm 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 Los compuestos 232 a 239 se prepararon por adición lenta de una anilina a una solución en tolueno en reflujo de un derivado de cloruro de seguida por reacción con una amina en presencia de una base como NEt3 o como se describe Calorimetría diferencial de barrido Desde 30 a 300 a Compuesto Pico a Rotación Compuesto Compuesto 240 Se agregó SOCI2 lentamente a agua enfriada 5 manteniendo la temperatura entre 4 y 7 adición tomó aproximadamente La solución se mantuvo en agitación durante la noche dejando que la temperatura alcanzara lentamente la temperatura Luego se agregó cloruro de a la solución y se enfrió a de hielo dar la solución En otro recipiente enfriado a 0 se agregó HCI en 65 por goteo a ácido fluorobenzoico manteniendo la temperatura por debajo de 20 Esta suspensión se enfrió a de hielo y se agregó una solución de nitrito de sodio en H20 muy lentamente a la manteniendo la temperatura por debajo de Después de la la mezcla anaranjada se dejó calentar a durante 5 min antes de enfriarse nuevamente a La solución B luego se agregó en porciones a la solución enfriada a Luego de la adición la mezcla de reacción se agitó a 0 durante 2 El sólido anaranjado resultante se filtró y se enjuagó con agua x 25 para dar ácido como un sólido anaranjado a 35 al Se agregó Et3N lentamente a una solución de ácido en CH2CI2 seco Luego se agregó isopropilamina por goteo a temperatura ambiente a la mezcla de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción marrón se diluyó con CH2CI2 y Se agregó HCI 1N hasta pH Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con La fase orgánica se secó sobre se y se evaporó para dar ácido como un sólido que se usó sin purificación Se agregó HATU a una solución de ácido crudo y en CH2CI2 a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con se lavó con se filtró en Extrelut NT3 y se El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice Resolv para dar el compuesto 240 como un sólido se secó a 50 al Método Masa RMN d ppm 6 3 1 1 1 1 1 1 1 Compuesto 241 El compuesto 241 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 240 usando tosilato de en lugar de Método Masa H RMN d ppm 1 1 3 1 3 1 1 1 1 1 1 2 1 Compuesto 242 El compuesto 237 se disolvió en una mezcla de DMF y que contenía de y metiléster de ácido La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó una cantidad adicional de metlléster de ácido y la mezcla se agitó a durante 1 La mezcla se agitó a durante 18 Se agregó solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de Luego se extrajo usando EtOAc x Los extractos combinados se secaron sobre se filtró y se concentró al El residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna sobre sílice de acetato de heptano desde 0 a Todas las fracciones deseadas se combinaron y se concentró bajo presión reducida y luego se secó a en un horno de vacío durante la noche para dar el compuesto 242 como un polvo Método Masa Ejemplos Actividad de los compuestos de la Fórmula La actividad se midió usando una línea celular transfectada de manera Se describió que esta línea celular secreta niveles altos relativamente consistentes de partículas del virión y se ha demostrado que causa infección y enfermedad tanto aguda como crónica en Para la prueba se trataron las células del ensayo dos veces durante tres días con el compuesto diluido en serie en placas de 96 cavidades por Después de 6 días de se determinó la actividad antiviral por cuantificación de ADN del VHB purificado de los viriones secretados usando PCR en tiempo real y un conjunto de cebadores y sonda específicos del La citotoxicidad de los compuestos se evaluó en células HepG2 usando con el mismo período de incubación y rango de dosis que en el ensayo También se midió la actividad usando la línea celular una línea celular productora del VHB que replica al VHB en la ausencia de doxielclina de apagado Para el ensayo se indujo la replicación del seguido por tratamiento con el compuesto diluido en serie en placas de 96 cavidades por Después de 3 días de se determinó la actividad antiviral por cuantificación del ADN del VHB intracelular usando PCR en tiempo real y un conjunto de cebadores y sonda específicos del La citotoxicidad de los compuestos se evaluó usando células incubadas durante 4 días en la presencia de los La viabilidad de las células se evaluó utilizando un ensayo con Los resultados se exhiben en la Tabla TABLA 1 insufficientOCRQuality

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) o un estereoisómero o forma tautomérica del mismo, donde: B representa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O, S y N, donde dicho anillo aromático de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C3alquilo, CN, CFH2, CF2H y CF3; R! representa hidrógeno o Ci-C3alquilo; R2 representa Ci-C6alquilo, - alquenilo, - alquil-Rs, C(=0)-R5, CFH2, CF2H, CF¾ una unidad dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo opcionalmente sustituida con OH, o un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O, S y N, donde dicho anillo ¿aturado de 3-7 miembros, Ci-C6alquil-R5 o Ci-C6alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C4alquilox¡, Ci-C4alquiloxicarbonilo, oxo, C(=0)-Ci-C3alquilo, Ci-C4alquilo, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3; o Rxy R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo bicíclico o en puente de 6-10 miembros o un anillo saturado de 5-7 miembros, donde dicha unidad bicíclica o en puente o anillo saturado contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O, S y N, donde dicho anillo saturado de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C4alquilox¡, - alquiloxicarbonilo, oxo, C(=0)-Ci-C3alquilo, Ci-C4alquilo, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3; cada R4 se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, halo, C1-Ctalquiloxi, - alquilo, Ci-C4alquenilo, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 , HCºC o un anillo saturado de 3-5 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O y N, donde dicho Ci-C4alquilo está opcionalmente sustituido con OH; R5 representa Ci-C6alquilo, CFH2, CF2H, CF3 fenilo, piridilo o un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en O, S y N, donde dicho anillo saturado de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-C4alquiloxi, Ci- alquiloxicarbonilo, oxo, C(=0)-CrC3alquilo, - alquilo, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque al menos un R4 representa flúor, y otro R4 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C3alquilo, Ci-C3alquenilo, CHF2 o ciclopropilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado además porque un R4 representa flúor y otro R4 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo o CHF2 y donde dicho flúor se encuentra en posición para y dicho metilo o CHF2 se encuentra en posición meta en relación al nitrógeno(*).
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 representa un anillo saturado de 4-7 miembros que contiene carbono y uno o más átomos de oxígeno, donde dicho anillo saturado de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Cr alquiloxi, Ci-Qalquiloxicarbonilo, C(=0)-Ci-C3alquilo, - alquilo, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 representa un anillo saturado de 4-7 miembros que contiene carbono y uno o más átomos de oxígeno, donde dicho anillo saturado de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci- alquiloxi, Cr alquiloxicarbonilo, C(=0)-Ci-C3alquilo, CL-C4alquilo, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3 donde dicho compuesto no es
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque B representa fenilo o tiofeno, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CrGjalquilo, CN, CFH2, CF2H y CF3.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es de Fórmula (Ib) caracterizado además porque Rx, R2, se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y R3 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, C1-C3alquilo, CN, CFH2, CF2H, CF3.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 6, que es de Fórmula (Id) caracterizado además porque Ri, R2, R4 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y R3 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, CrC3alquilo, CN, CFH2, CF2H, CF3.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado además porque R3 representa hidrógeno.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es de Fórmula (Ic) (le) caracterizado además porque Ri, R2, R4 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usarse en la prevención o tratamiento de una infección por HBV en un mamífero.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un producto que comprende (a) un compuesto de fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y (b) otro inhibidor de HBV, para usarse en el tratamiento de infecciones por HBV, en donde (a) y (b) están adaptados para ser administrables de forma simultánea, separada o secuencial como una preparación combinada.
14. El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para prevenir o tratar una infección por HBV en un mamífero.
15. El uso de un producto que comprende (a) un compuesto de fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y (b) otro inhibidor de HBV, para preparar un medicamento para tratar infecciones por HBV, en donde (a) y (b) están adaptados para ser administrables de forma simultánea, separada o secuencial como una preparación combinada.
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BR (2) BR112015004205B1 (es)
CA (2) CA2880699A1 (es)
CL (2) CL2015000488A1 (es)
CR (2) CR20200276A (es)
EA (2) EA038942B1 (es)
EC (2) ECSP15007322A (es)
GT (2) GT201500021A (es)
HK (2) HK1208465A1 (es)
IL (3) IL236967A0 (es)
JO (1) JOP20130256B1 (es)
MX (2) MX2015002696A (es)
NI (2) NI201500030A (es)
NZ (4) NZ743499A (es)
PH (3) PH12015500317A1 (es)
SG (4) SG10201605291WA (es)
TW (4) TW201920090A (es)
UA (2) UA123256C2 (es)
UY (2) UY34992A (es)
WO (2) WO2014033176A1 (es)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5977837B2 (ja) 2011-12-21 2016-08-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
NZ743499A (en) * 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP2938338A4 (en) 2012-12-27 2016-11-23 Univ Drexel NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION
US10125094B2 (en) * 2013-02-28 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
MX353412B (es) 2013-04-03 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
HUE039152T2 (hu) 2013-07-25 2018-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Glioxamiddal szubsztituált pirrolamid-származékok és alkalmazásuk hepatitisz B kezelésére szolgáló gyógyszerként
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
SG10202001506UA (en) 2014-03-13 2020-04-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis b core protein allosteric modulators
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10065937B2 (en) * 2014-07-31 2018-09-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) FLT3 receptor antagonists
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EP3321265B1 (en) 2015-03-04 2020-05-06 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds and their utilisation as modulators of toll-like receptors
CN107847762A (zh) * 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) * 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
TWI786639B (zh) 2015-09-15 2022-12-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ES2938341T3 (es) 2016-03-07 2023-04-10 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis B
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
ES2969239T3 (es) 2016-05-27 2024-05-17 Gilead Sciences Inc Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos
US10189846B2 (en) 2016-06-10 2019-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN109476668B (zh) 2016-07-14 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物
EP3484885B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Carboxy 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3484883B1 (en) 2016-07-14 2020-04-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
CA3037151A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
EP4234691A3 (en) 2016-10-14 2023-10-18 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
JP7113009B2 (ja) 2016-11-07 2022-08-04 アービュタス バイオファーマ コーポレイション 置換ピリジノン含有三環式化合物およびそれを使用する方法
CN109843855B (zh) * 2016-11-08 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
CN108264520B (zh) * 2017-01-03 2021-12-07 上海长森药业有限公司 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途
TWI714820B (zh) 2017-01-31 2021-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
WO2018145620A1 (en) * 2017-02-07 2018-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Sulphamoylaryl derivatives and use thereof as medicaments for the treatment of liver fibrosis
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
ES2898217T3 (es) 2017-03-02 2022-03-04 Assembly Biosciences Inc Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos
AU2018238138A1 (en) 2017-03-21 2019-10-17 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
RU2666727C1 (ru) * 2017-07-18 2018-09-12 Андрей Александрович Иващенко Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
CN111051305A (zh) 2017-08-22 2020-04-21 吉利德科学公司 治疗性杂环化合物
AR112481A1 (es) * 2017-08-28 2019-10-30 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b
CN111527087A (zh) 2017-11-02 2020-08-11 艾库里斯有限及两合公司 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺
US11267825B2 (en) 2017-11-02 2022-03-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
CN109879799B (zh) * 2017-12-06 2020-08-11 浙江司太立制药股份有限公司 含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物及其制备方法
WO2019113175A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TW201927789A (zh) 2017-12-06 2019-07-16 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109988126B (zh) * 2017-12-29 2023-05-16 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019154343A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019206072A1 (zh) * 2018-04-24 2019-10-31 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
AU2019297362B2 (en) 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CA3104398A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
EP3597637A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Inhibitors of hepatitis b virus
TW202416959A (zh) 2018-07-27 2024-05-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯𠯤，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
KR20210065965A (ko) 2018-09-21 2021-06-04 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클
MX2021003150A (es) * 2018-10-05 2021-07-06 Univ Emory Agentes monomericos y multimericos contra el vhb.
MX2021004580A (es) 2018-10-22 2021-09-08 Assembly Biosciences Inc Compuestos de heteroarilcarboxamida de 5 miembros para el tratamiento del vhb.
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US20210395751A1 (en) 2018-10-31 2021-12-23 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AU2019373679A1 (en) 2018-11-02 2021-05-27 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4H-thiazolo(5,4-c)pyridines active against the hepatitis B virus (HBV)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
MX2021005850A (es) 2018-11-21 2021-10-13 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales.
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
CA3127152A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020221811A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3138385A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
AU2020265390A1 (en) 2019-04-30 2021-12-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis B virus (HBV)
JP2022530522A (ja) 2019-04-30 2022-06-29 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドール－２－カルボキサミド
MA55879A (fr) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US20220241208A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Assembly Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of hbv
JPWO2020241814A1 (es) * 2019-05-29 2020-12-03
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
CA3140707A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
US20220305116A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences lreland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being sulfonamide derivatives
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US20230012560A1 (en) * 2019-09-04 2023-01-19 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hepatitis b antiviral agents
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AU2020415322A1 (en) 2019-12-24 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting HBV and/or an immune modulator for treatment of HBV
CN115551870A (zh) * 2020-02-11 2022-12-30 圣拉斐尔医院有限公司 乙型肝炎病毒的螺环抑制剂
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
KR20220156884A (ko) 2020-03-20 2022-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
CN113493441B (zh) * 2020-04-03 2024-07-09 广东东阳光药业股份有限公司 新型螺环类化合物及其在药物中的应用
CN111393391B (zh) * 2020-04-16 2022-07-26 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
CN111349056B (zh) * 2020-04-16 2022-08-02 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
EP4139000A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
AU2021261307A1 (en) 2020-04-22 2022-11-17 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV
WO2021216661A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216660A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
JP2023536663A (ja) 2020-08-07 2023-08-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CA3217107A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Daniel J. CLOUTIER Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP2024520593A (ja) 2021-06-23 2024-05-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240023628A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2023069545A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069544A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069547A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023164181A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164183A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164179A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164186A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
CN115677545B (zh) * 2022-10-28 2024-03-15 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1359583A (en) * 1919-11-28 1920-11-23 James W Doolittle Force-feed oil-cup
US1359596A (en) * 1919-12-08 1920-11-23 Pressure Proof Piston Ring Com Piston-ring
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
EP0135545A1 (en) 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (es) * 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
JP2606720B2 (ja) * 1987-03-13 1997-05-07 石原産業株式会社 イミダゾール系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5912260A (en) 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
KR0131723B1 (ko) * 1994-06-08 1998-04-14 김주용 반도체소자 및 그 제조방법
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997049695A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Smithkline Beecham P.L.C. Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) * 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE69939864D1 (de) 1998-01-29 2008-12-18 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
ID26099A (id) 1998-03-26 2000-11-23 Japan Tobacco Inc Turunan amida dan antagonis nosiseptin
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
EP1147089B1 (en) 1999-01-15 2005-12-07 ALTANA Pharma AG Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
EP1202731A2 (en) 1999-07-16 2002-05-08 Warner-Lambert Company Llc Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU1840101A (en) 1999-08-10 2001-03-05 Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof
JP4744050B2 (ja) 1999-09-17 2011-08-10 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンズアミドおよび関連するＸａ因子阻害剤
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
OA12126A (en) 1999-12-28 2006-05-05 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune,and respiratory diseases.
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
CN1247582C (zh) 2000-12-27 2006-03-29 大日本住友制药株式会社 新的碳代青霉烯化合物
WO2002064618A2 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
EP1448560B1 (en) 2001-11-20 2005-06-15 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE beta 3 AGONISTS
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060100257A1 (en) 2002-06-05 2006-05-11 Susumu Muto Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
AU2003256923A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) * 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
CA2497827A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004086865A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
AU2004236249A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
EP1620094A4 (en) 2003-05-06 2010-04-28 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
US7368457B2 (en) 2003-05-13 2008-05-06 Schering Corporation Bridged N-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
WO2005007621A2 (en) 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
WO2005000231A2 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
US20080113944A1 (en) 2004-05-04 2008-05-15 Novo Nordisk A/S Novel Indole Derivatives
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
CN101005838A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 先灵公司 大麻素受体配体
EP1773768B8 (en) 2004-07-30 2018-12-26 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1789399A1 (en) 2004-08-31 2007-05-30 AstraZeneca AB Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
KR20070084067A (ko) 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
RU2007118523A (ru) 2004-10-19 2008-11-27 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. (Us) Производные индола и бензимидазола
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
PT1940786E (pt) 2005-09-16 2010-10-04 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo e sua utilização no tratamento de hepatite c
TW200730478A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Genelabs Tech Inc N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US20070161578A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
US20090018118A1 (en) 2005-12-29 2009-01-15 Uros Urleb Heterocyclic compounds
CN101437824B (zh) 2006-05-04 2013-03-13 肝炎与病毒研究所 用于慢性肝炎病毒治疗的乙型肝炎病毒抗原分泌的抑制剂
US8153803B2 (en) * 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) * 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2076492A4 (en) 2006-10-06 2010-12-22 Merck Sharp & Dohme NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CA2671426C (en) 2006-12-13 2015-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues useful in the treatment of cancer and other proliferative disorders
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
US9001047B2 (en) 2007-01-07 2015-04-07 Apple Inc. Modal change based on orientation of a portable multifunction device
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
NZ579402A (en) 2007-03-15 2012-03-30 Novartis Ag Organic compounds for diagnosis and treatment of pathologies relating to the Hedgehog pathway
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
KR101145520B1 (ko) 2007-05-04 2012-05-16 노파르티스 아게 Ｃ-ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2009018219A2 (en) * 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
CA2695071A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
AU2009239116B2 (en) * 2008-04-24 2013-05-30 Msd K.K. Long-chain fatty acid elongation enzyme inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
JP2012500189A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールアミノテトラリン
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2379556A1 (en) 2008-12-30 2011-10-26 ArQule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
WO2010133336A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
HUE052510T2 (hu) 2009-05-27 2021-05-28 Ptc Therapeutics Inc Módszerek a rák és a nem daganatos állapotok kezelésére
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120252792A1 (en) 2009-09-17 2012-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
CN102906080A (zh) 2010-03-11 2013-01-30 百时美施贵宝公司 治疗丙型肝炎的化合物
CN102206172B (zh) * 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
US20130018039A1 (en) 2010-03-31 2013-01-17 Bodmer Vera Q Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
ME02757B (me) 2010-05-07 2018-01-20 Glaxosmithkline Llc Indoli
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
RU2013107007A (ru) 2010-07-19 2014-08-27 Инспайр Фармасьютикалз, Инк. Бифункциональные соединения, являющиеся ингибиторами rho-киназы, композиция и применение
CA2806664A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
KR20130095263A (ko) 2010-07-27 2013-08-27 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
ES2585396T3 (es) 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (es) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
SG194131A1 (en) 2011-04-08 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013006394A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
JP5977837B2 (ja) * 2011-12-21 2016-08-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
CA2858647C (en) 2012-01-06 2020-03-31 Janssen R&D Ireland 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b.
EP2819671A4 (en) 2012-02-29 2016-05-11 Baruch S Blumberg Inst INHIBITORS OF HEPATITIS B VIRUS WITH COVALENT CLOSED CIRCULAR DNA PREPARATION AND ITS USE METHOD
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013144129A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
HUE029038T2 (en) 2012-05-25 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracil spirooxetan nucleosides
BR112014029697A2 (pt) 2012-06-01 2017-08-08 Baruch S Blumberg Inst método para modular a transcrição de cccdna de hepatite b em um indivíduo, método para modular dna circular covalentemente fechado de vírus da hepatite b e composto
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
UA115069C2 (uk) 2012-08-28 2017-09-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Конденсовані біциклічні похідні сульфамоїлу та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
NZ743499A (en) * 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
ES2617906T3 (es) 2012-09-10 2017-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-Aminoácido heteroarildihidropirimidinas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por virus de la hepatitis B
EP2938338A4 (en) 2012-12-27 2016-11-23 Univ Drexel NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION
US10125094B2 (en) * 2013-02-28 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA2901168C (en) 2013-02-28 2020-09-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
MX353412B (es) 2013-04-03 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
SG11201509463YA (en) 2013-05-17 2015-12-30 Hoffmann La Roche 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
UY35590A (es) 2013-05-28 2014-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer
MX2015016029A (es) 2013-05-28 2016-03-21 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como agentes para control de plagas.
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
HUE039152T2 (hu) 2013-07-25 2018-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Glioxamiddal szubsztituált pirrolamid-származékok és alkalmazásuk hepatitisz B kezelésére szolgáló gyógyszerként
CN105828823B (zh) 2013-10-18 2019-06-14 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙型肝炎病毒组装效应物
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US9115113B2 (en) 2013-11-14 2015-08-25 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR102331422B1 (ko) 2014-01-31 2021-11-25 카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 아이소인돌린 조성물 및 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
PL3114128T3 (pl) 2014-03-07 2019-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
SG10202001506UA (en) 2014-03-13 2020-04-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis b core protein allosteric modulators
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
NZ727601A (en) 2014-05-30 2022-01-28 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
CA2969557A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment
AU2015373996B2 (en) 2014-12-30 2020-10-08 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
CN107922377A (zh) 2015-04-17 2018-04-17 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙肝病毒组装效应子
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

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Publication number Publication date
CN104812743A (zh) 2015-07-29
WO2014033170A1 (en) 2014-03-06
SG11201501359TA (en) 2015-03-30
EA201590457A1 (ru) 2015-06-30
SG10201605291WA (en) 2016-08-30
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AU2013307337A1 (en) 2015-02-19
NI201500030A (es) 2015-09-23
CL2015000488A1 (es) 2015-06-12
UA122385C2 (uk) 2020-11-10
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AU2018204597B2 (en) 2020-03-05
ECSP15007322A (es) 2016-01-29
US20150266890A1 (en) 2015-09-24
JP6895938B2 (ja) 2021-06-30
AR092270A1 (es) 2015-04-08
UA123256C2 (uk) 2021-03-10
CN113321632A (zh) 2021-08-31
EA038942B1 (ru) 2021-11-12
SG11201501362PA (en) 2015-03-30
PH12015500387B1 (en) 2015-04-27
WO2014033176A1 (en) 2014-03-06
KR20150046089A (ko) 2015-04-29
BR112015004192A2 (pt) 2017-07-04
KR102271574B1 (ko) 2021-07-01
CN104902885A (zh) 2015-09-09
AU2020201203A1 (en) 2020-03-05
KR102122357B1 (ko) 2020-06-15
GT201500021A (es) 2017-07-24
BR112015004205B1 (pt) 2022-02-01
EP2890375B1 (en) 2021-07-28
JP2015531773A (ja) 2015-11-05
US20150274653A1 (en) 2015-10-01
CN113444063A (zh) 2021-09-28
US10995064B2 (en) 2021-05-04
NI201500029A (es) 2015-10-12
PH12015500387A1 (en) 2015-04-27
UY34993A (es) 2014-02-28
KR20210081451A (ko) 2021-07-01
IL253225A0 (en) 2017-08-31
HK1208465A1 (en) 2016-03-04
EP2890688A1 (en) 2015-07-08
AU2018204597A1 (en) 2018-07-12
BR112015004205A2 (pt) 2017-07-04
JP2021176846A (ja) 2021-11-11
MX2015002696A (es) 2015-05-12
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