CN110857298B - 杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为乙肝表面抗原(HBsAg)分泌抑制剂的式I的杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途。

Description

杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方 法及其用途
技术领域
本发明涉及作为乙肝表面抗原HBsAg分泌抑制剂的杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途。
背景技术
乙型肝炎(Hepatitis B)是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的常见传染性肝病，可以进一步发展为肝硬化和肝癌等疾病。据世界卫生组织(WHO)2017年《全球肝炎报告》估计，2015年全世界有2.57亿慢性乙肝病毒感染患者(乙肝表面抗原(HBsAg)呈阳性)，导致88.7万人死亡，大多死于乙肝并发症(包括肝硬化和肝癌)，而且由肝炎导致的死亡率从2000年到2015年期间一直在增加。尽管预防性乙肝疫苗问世多年来HBV发病率下降，但截止2015年包括中国在内的西太平洋地区HBsAg阳性患者仍占总人口的6.2％(Global hepatitis report 2017,WHO)，仅中国就有近9000万慢性乙肝患者需要抗病毒治疗。
目前FDA共批准了8个抗乙肝药物上市，可以分为两大类：干扰素和核苷(酸)类似物。干扰素类包括干扰素α-2b和聚乙二醇(PEG)化的干扰素α-2a。干扰素通过与宿主细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，它的缺点是有效应答率较低和严重的副作用并且需长期注射给药。口服核苷(酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯和替诺福韦艾拉酚胺。核苷(酸)类似物主要通过抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的复制来发挥作用，该类药物的缺点是长期服用易使病毒变异而产生耐药性(Jia et al.Future Med.Chem.,2015,7,587-607)。并且这些药物对HBsAg的清除(乙肝功能性治愈的标志之一(Revill et al.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.,2016,13,239-248))都收效甚微(Janssen et al.Lancet,2005,365,123-129；Marcellin etal.N.Engl.J.Med.,2004,351,1206-1217；Buster et al.Hepatology,2007,46,388-394)。因此乙肝患者迫切需要更为有效、更为安全的新药。
HBsAg分为大(L)、中(M)、小(S)三种亚型，它们是感染性病毒颗粒(Daneparticles)和亚病毒颗粒(Subviral particles,SVPs)胞膜的重要组成部分，不仅在病毒进入细胞和分泌新的病毒颗粒中起重要作用，而且在慢性乙肝患者血清中，HBsAg组装成的SVPs数可达1013/mL，含量为感染性颗粒的10万倍，如此大量且持续的SVPs表达，可能通过中和乙肝表面抗体等机制抑制机体对HBV特异性免疫反应(Cornberg et al.J.Hepatol.,2017,66,398-411)。因此HBsAg分泌抑制剂有良好的治疗HBV的应用前景。
最近Replicor公布的临床数据显示HBsAg分泌抑制剂Rep-2139和Rep-2165(核酸多聚物(NAPs))与干扰素和替诺福韦酯(TDF)联用可显著降低血清HBsAg水平，并伴随表面抗体Anti-HBs的增加，实现了对乙肝病毒的功能性控制(AASLD:The LiverMeeting.Washington,DC,October 20-24,2017.AbstractLB-24.)。但是因为需要长期注射给药必将限制患者的顺从性。
其它报道的HBsAg分泌抑制剂包含体外活性在微摩尔级别的四氮唑并嘧啶类小分子化合物HBF-0259(Dougherty et al.Antimicrob.Agents Ch.,2007,51,4427-4437)、优化HBF-0259得到的化学稳定性更好的三氮唑并嘧啶衍生物PBHBV-001和PBHBV-2-15(Yu etal.J.Med.Chem.,2011,54,5660-5670)及苯并咪唑衍生物BM-601(Xu etal.Antivir.Res.,2014,107,6-15)，体外活性高至纳摩尔级别的罗氏专利中的化合物(WO2016107832)。
发明内容
本发明提供新的、高活性的HBsAg分泌抑制剂化合物，其可以单独或与其它药物联用治疗乙型肝炎。
本发明的一个方面提供式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物：
Figure BDA0001773884900000021
其中：
R1选自C6-C14芳基和5-14元杂芳基，所述C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被取代基取代；
R2和R3各自独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R2和R3与其所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基，所述C1-C6烷基和3-7元环烷基各自任选地被取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者，Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成5-7元环烷基或杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、5-7元环烷基或杂环基各自任选地被取代基取代；
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8、-C(O)NR9R10、任选地被取代基取代的5元杂芳基、
Figure BDA0001773884900000022
其中：R5和R8各自独立地选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基各自任选地被取代基取代；
R6选自氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基各自任选地被取代基取代；
R7、R9和R10各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基，或者，R9和R10与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基各自任选地被取代基取代；
R11和R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基和4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被取代基取代；
R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基各自任选地被取代基取代；
X和Y中的一个为N，另一个为CH或N；
所述“任选地被取代基取代”是指任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR6、-NR7SO2R8、-SO2R8、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、被羟基取代的-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、羟基C1-C10烷基、C1-C6烷基-NR9R10、C1-C6烷基-C(O)NR9R10、C1-C6烷基-NR9C(O)R10、C6-C14芳基、5-14元杂芳基和5-7元杂环基。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物在制备用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物或者本发明的药物组合物，其用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病。
本发明的另一方面提供治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物或前药或它们中两种或更多种的任意混合物或者本发明的药物组合物，并任选地包括联合给药其他治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病或病症的药剂。
本发明的另一方面提供本发明的化合物的制备方法。
发明详述
化合物和制备方法
本发明的第一方面提供式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物：
Figure BDA0001773884900000031
其中：
R1选自C6-C14芳基和5-14元杂芳基，所述C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被取代基取代；
R2和R3各自独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R2和R3与其所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基，所述C1-C6烷基和3-7元环烷基各自任选地被取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基，或者，Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成5-7元环烷基或杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、5-7元环烷基或杂环基各自任选地被取代基取代；
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8、-C(O)NR9R10、任选地被取代基取代的5元杂芳基、
Figure BDA0001773884900000032
其中：R5和R8各自独立地选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基各自任选地被取代基取代；
R6选自氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基各自任选地被取代基取代；
R7、R9和R10各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基，或者，R9和R10与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基各自任选地被取代基取代；
R11和R16各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基和4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基和4-10元杂环基各自任选地被取代基取代；
R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OC1-C6烷基和4-7元杂环基各自任选地被取代基取代；
X和Y中的一个为N，另一个为CH或N；
所述“任选地被取代基取代”是指任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR6、-NR7SO2R8、-SO2R8、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、被羟基取代的-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基、羟基C1-C10烷基、C1-C6烷基-NR9R10、C1-C6烷基-C(O)NR9R10、C1-C6烷基-NR9C(O)R10、C6-C14芳基、5-14元杂芳基和5-7元杂环基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R1选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2R8、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基和被羟基取代的-OC1-C6烷基-OC1-C6烷基。
在一些优选的实施方案中，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C(O)NH2、-SO2CH3、-OC1-C3烷基-OC1-C3烷基或被羟基取代的-OC1-C3烷基-OC1-C3烷基和4-7元氮杂环烷基，其中所述4-7元氮杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在一些优选的实施方案中，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C(O)NH2、-SO2CH3、-OC1-C3烷基-OC1-C3烷基或被羟基取代的-OC1-C3烷基-OC1-C3烷基和4-7元氮杂环烷基，其中所述4-7元氮杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氟、甲氧基和甲基。
在另一些优选的实施方案中，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、氰基、三氟甲基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基甲酰基、甲基磺酰基、
Figure BDA0001773884900000041
Figure BDA0001773884900000042
在另一些优选的实施方案中，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基、
Figure BDA0001773884900000043
Figure BDA0001773884900000044
在另一些优选的实施方案中，R1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基、
Figure BDA0001773884900000045
Figure BDA0001773884900000046
在又一些优选的实施方案中，R1选自：
Figure BDA0001773884900000051
Figure BDA0001773884900000052
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R2和R3各自独立地选自氢和C1-C3烷基，或者R2和R3与其所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基，所述C1-C3烷基和3-7元环烷基各自任选地被取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、甲基和乙基；或者，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成环丙基。在另一些优选的实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢和甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R4选自-C(O)OCH2CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)NH-SO2-CH3、
Figure BDA0001773884900000053
Figure BDA0001773884900000054
在一些优选的实施方案中，R4选自-C(O)OCH2CH3和-C(O)OH。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R5和R8各自独立地选自C1-C3烷基和C3-C5环烷基，所述C1-C3烷基和C3-C5环烷基各自任选地被取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R5和R8均为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R6选自氢、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，所述C1-C3烷基和C3-C5环烷基各自任选地被取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R6为氢或乙基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R7、R9和R10各自独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基-OC1-C3烷基和4-7元杂环基(例如4-6元杂环基)，或者，R9和R10与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基(例如4-6元杂环基)，所述C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基-OC1-C3烷基和4-7元杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在一些优选的实施方案中，R7、R9和R10为氢，或者，R9和R10与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基(例如4-6元杂环基)，所述4-7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、氰基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基和三氟甲基。
在一些优选的实施方案中，R9和R10与其连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001773884900000061
Figure BDA0001773884900000062
在一些优选的实施方案中，R9和R10与其连接的氮原子一起形成
Figure BDA0001773884900000063
Figure BDA0001773884900000064
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R11和R16各自独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基-OC1-C3烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基和4-6元杂环基，所述C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基-OC1-C3烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基和4-6元杂环基各自任选地被取代基取代。
在一些优选的实施方案中，R11和R16各自独立地选自氢、C1-C3烷基、5-10元杂芳基和4-6元杂环基。
在一些优选的实施方案中，R11和R16各自独立地选自氢和甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-OC1-C3烷基和4-6元杂环基，所述C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-OC1-C3烷基和4-6元杂环基各自任选地被取代基取代；
优选地，R12、R13、R14和R15均为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基；或者，Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成5-6元环烷基或杂环基，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、5-6元环烷基或杂环基各自任选地被取代基取代；
在一些优选的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基各自任选地被取代基取代。
在一些优选的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。
在一些优选的实施方案中，Ra选自氢和甲基，Rb选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环戊基、环己基和苯基。
在另一些优选地实施方案中，Ra和Rb如上文所定义，但Ra和Rb不同时为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中所述化合物为式II化合物：
Figure BDA0001773884900000071
其中R1、R4、Ra和Rb、X和Y如上文所定义，条件是Ra和Rb不同时为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中：
X为N，Y为CH；或者
X为CH，Y为N；或者
X为N，Y为N。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中所述化合物为式III的化合物：
Figure BDA0001773884900000072
其中R1、R4、Ra和Rb如上文所定义，条件是Ra和Rb不同时为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中所述化合物为式III-A或III-B的化合物：
Figure BDA0001773884900000073
其中R1、R4、Ra和Rb如上文所定义，条件是Ra和Rb不为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中所述化合物为式IV的化合物：
Figure BDA0001773884900000081
其中R1、R4、Ra和Rb如上文所定义，条件是Ra和Rb不同时为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中所述化合物为式V的化合物：
Figure BDA0001773884900000082
其中R1、R4、Ra和Rb如上文所定义，条件是Ra和Rb不同时为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0001773884900000083
Figure BDA0001773884900000091
Figure BDA0001773884900000101
本发明的第二方面提供制备本发明的化合物的方法。
在一些实施方案中，本发明提供制备式III的化合物的方法，
Figure BDA0001773884900000102
其中：
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8和-C(O)NR9R10；
R1、Ra、Rb、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001773884900000111
第一步：化合物III-1与NC-C(O)ORc经[2+2+2]环加成反应生成化合物III-2，其中PG为氨基保护基，例如对甲苯磺酰基(Ts)、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、烯丙氧羰基(Alloc)、甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基(Boc)，特别是Ts；Rc为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；
例如，化合物III-1与氰基甲酸乙酯在适合的铑催化剂(例如Rh(COD)2BF4等)催化下，于适合的有机溶剂(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等)中，在室温至80℃下发生[2+2+2]环加成反应生成化合物III-2。
第二步：化合物III-2经脱保护反应生成化合物III-3；
例如，化合物III-2在适合的酸(例如氢溴酸)的存在下，在100至120℃下经脱保护反应生成化合物III-3。
第三步：化合物III-3与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物III-4，其中L1为离去基团，例如卤素(例如F、Cl、Br或I)或三氟甲磺酰氧基(OTf)；
例如，化合物III-3在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钾等)和配体(例如RuPhos或BINAP等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的非极性溶剂(例如甲苯等)中，与R1-L1发生偶联反应生成化合物III-4；或化合物III-3在适合的碱(例如碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或叔丁醇钾等)的存在下，于适合的高沸点有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)中，在100至160℃下，与R1-L1发生亲核取代反应生成化合物III-4。
第四步：化合物III-4经合适的反应转化成所述式III的目标化合物。
在一些实施方案中，本发明提供制备式III-A的化合物的方法，
Figure BDA0001773884900000112
其中：
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8和-C(O)NR9R10；
R1、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义；
Rb如上文所定义，但Rb不为氢；
所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001773884900000121
第一步：化合物III-A-1与Rb-X发生偶联反应生成化合物III-A-2，其中L2为离去基团，例如卤素(例如Cl、Br或I)；X为硼酸基或硼酸酯基，例如-B(OH)2或
Figure BDA0001773884900000122
Rc为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；
例如，化合物III-A-1在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾或乙酸钾等)和配体(例如RuPhos、S-Phos或BINAP等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的非极性溶剂(例如甲苯等)中，与Rb-X发生偶联反应生成化合物III-A-2。
第二步：化合物III-A-2经还原反应生成化合物III-A-3；
例如，化合物III-A-2在适合的还原剂(例如H2、硼氢化钠或硼氢化锂等)和催化剂(例如Pd(OH)2或Pd/C等)存在下，于适合的极性质子溶剂(例如C1-C4醇，如甲醇、乙醇等)中，在室温至90℃下经还原反应生成化合物III-A-3。
第三步：化合物III-A-3与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物III-A-4，其中L1为离去基团，例如卤素(例如F、Cl、Br或I)或OTf；
例如，化合物III-A-3在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钾等)和配体(例如RuPhos或BINAP等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的非极性溶剂(例如甲苯等)中，与R1-L1发生偶联反应生成化合物IIII-A-4；或化合物III-A-3在适合的碱(例如碳酸钾、DIPEA或叔丁醇钾等)的存在下，于适合的高沸点有机溶剂(例如DMF或NMP等)中，在100至160℃下，与R1-L1发生亲核取代反应生成化合物III-A-4。
第四步：化合物III-A-4经合适的反应转化成所述式III-A的目标化合物。
在一些实施方案中，本发明提供制备式III-A的化合物的方法，
Figure BDA0001773884900000123
其中：
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8和-C(O)NR9R10；
R1、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义；
Rb选自C2-C6烷基(例如C3-C4烷基，如异丙基)和C3-C7环烷基(例如C4-C6环烷基，如环戊基或环己基)；
所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001773884900000131
第一步：化合物III-A-1与Rb’-X发生偶联反应生成化合物III-A-2’，其中L2为离去基团，例如卤素(例如Cl、Br或I)；Rb’选自C2-C6烯基(例如C3-C4烯基，如丙-1烯-2-基)和C3-C7环烯基(例如C4-C6环烯基，如环戊烯基或环己烯基)；X为硼酸基或硼酸酯基，例如-B(OH)2或
Figure BDA0001773884900000132
Rc为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；
例如，化合物III-A-1在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾或乙酸钾等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的溶剂(例如1,4-二氧六环和水的混合溶剂)中，与Rb’-X发生偶联反应生成化合物III-A-2’。
第二步：化合物III-A-2’经还原反应生成化合物III-A-3；
例如，化合物III-A-2’在适合的还原剂(例如H2、硼氢化钠或硼氢化锂等)和催化剂(例如Pd(OH)2或Pd/C等)存在下，于适合的极性质子溶剂(例如C1-C4醇，如甲醇、乙醇等)中，在室温至90℃下经还原反应生成化合物III-A-3。
第三步：化合物III-A-3与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物III-A-4，其中L1为离去基团，例如卤素(例如F、Cl、Br或I)或OTf；
例如，化合物III-A-3在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钾等)和配体(例如RuPhos或BINAP等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的非极性溶剂(例如甲苯等)中，与R1-L1发生偶联反应生成化合物IIII-A-4；或化合物III-A-3在适合的碱(例如碳酸钾、DIPEA或叔丁醇钾等)的存在下，于适合的高沸点有机溶剂(例如DMF或NMP等)中，在100至160℃下，与R1-L1发生亲核取代反应生成化合物III-A-4。
第四步：化合物III-A-4经合适的反应转化成所述式III-A的目标化合物。
在一些实施方案中，本发明提供制备式IV的化合物的方法，
Figure BDA0001773884900000133
其中：
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8和-C(O)NR9R10；
R1、Ra、Rb、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001773884900000141
第一步：化合物IV-1在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)存在下反应生成化合物IV-2，其中PG为氨基保护基，例如Ts、苯甲酰基、Cbz、Alloc、甲氧羰基、乙氧羰基或Boc，特别是Boc；
例如，化合物IV-1在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)存在下，于适合的极性溶剂(例如DMF等)中，在90至100℃下反应生成化合物IV-2。
第二步：化合物IV-2和RcOC(O)C(＝NH2)+-NH2.Cl-经闭环反应生成化合物IV-3，其中Rc为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；
例如，化合物IV-2和EtOC(O)C(＝NH2)+-NH2.Cl-于适合的极性质子溶剂(例如C1-4醇，如乙醇等)中，在90至100℃下经闭环反应生成化合物IV-3。
第三步：化合物IV-3经脱保护反应生成化合物IV-4；
例如，向在适合的有机溶剂(例如1,4-二氧六环或二氯甲烷等)中的化合物VI-3加入适合的质子酸(例如盐酸或三氟乙酸等)，在室温下经脱保护反应生成化合物IV-4。
第四步：化合物IV-4与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物IV-5，其中L1为离去基团，例如卤素(例如F、Cl、Br或I)或OTf；
例如，化合物IV-4在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钾等)和配体(例如RuPhos或BINAP等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的非极性溶剂(例如甲苯等)中，与R1-L1发生偶联反应生成化合物IV-5；或化合物IV-4在适合的碱(例如碳酸钾、DIPEA或叔丁醇钾等)的存在下，于适合的高沸点有机溶剂(例如DMF或NMP等)中，在100至160℃下，与R1-L1发生亲核取代反应生成化合物IV-5。
第五步：化合物IV-5经合适的反应转化成所述式IV的目标化合物。
在一些实施方案中，本发明提供制备式V的化合物的方法，
Figure BDA0001773884900000142
其中：
R4选自-C(O)R5、-CO2R6、-C(O)NR7SO2R8和-C(O)NR9R10；
R1、Ra、Rb、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001773884900000151
第一步：化合物V-1与NC-C(O)ORc发生[2+2+2]环加成反应生成化合物V-2，其中PG为氨基保护基，例如Ts、苯甲酰基、Cbz、Alloc、甲氧羰基、乙氧羰基或Boc，特别是Ts；Rc为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；
例如，化合物V-1与氰基甲酸乙酯在适合的铑催化剂(例如Rh(COD)2BF4等)催化下，于适合的有机溶剂(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等)中，在室温至80℃下发生[2+2+2]环加成反应生成化合物V-2。
第二步：化合物V-2经脱保护反应生成化合物V-3；
例如，化合物V-2在适合的酸(例如氢溴酸)的存在下，在100至120℃下经脱保护反应生成化合物V-3。
第三步：化合物V-3与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物V-4，其中L1为离去基团，例如卤素(例如F、Cl、Br或I)或OTf；
例如，化合物V-3在适合的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钾等)和配体(例如RuPhos或BINAP等)的存在下，在适合的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2等)催化下，于惰性气体(例如N2)保护和室温至100℃下，于适合的非极性溶剂(例如甲苯等)中，与R1-L1发生偶联反应生成化合物V-4；或化合物V-3在适合的碱(例如碳酸钾、DIPEA或叔丁醇钾等)的存在下，于适合的高沸点有机溶剂(例如DMF或NMP等)中，在100至160℃下，与R1-L1发生亲核取代反应生成化合物V-4。
第四步：化合物V-4经合适的反应转化成所述式V的目标化合物。
在上文所述的制备式III、III-A和V的化合物的各个方法的第四步以及制备式IV的化合物的方法的第五步中，所述合适的反应为：
(1)经水解生成其中R4为-CO2H的目标化合物，
(2)与醇R6OH发生酯交换生成其中R4为-CO2R6且R6不为H的目标化合物；
(3)与HN(OMe)Me反应生成Weinreb酰胺，然后所得的Weinreb酰胺与格氏试剂R5MgBr反应生成其中R4为-C(O)R5的目标化合物；
(4)水解成酸，然后所得的酸与HNR7SO2R8发生缩合反应生成其中R4为-C(O)NR7SO2R8的目标化合物；或
(5)与HNR9R10发生胺解反应生成其中R4为-C(O)NR9R10的目标化合物，或者发生水解反应形成酸，然后所得的酸与胺HNR9R10缩合生成其中R4为-C(O)NR9R10的目标化合物。
药物组合物、制备方法和治疗方法
本发明的第三方面提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的第五方面提供药物制剂，其包含本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物、或者本发明的药物组合物。
本发明的第六方面提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物、或者本发明的药物组合物在制备用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病药物中的用途。优选地，所述疾病为乙型肝炎。
本发明的第七方面提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物以及本发明的药物组合物，其用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病。优选地，所述疾病为乙型肝炎。
本发明的第八方面提供治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物、前药或它们中两种或更多种的任意混合物、或者本发明的药物组合物，并任选地包括联合给药其他治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病或病症的药剂。优选地，所述疾病为乙型肝炎。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子，例如1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)、1至4个碳原子(C1-C4烷基)、1至3个碳原子(C1-C3烷基)、2至6个碳原子(C2-C6烷基)、2至4个碳原子(C2-C4烷基)或3至4个碳原子(C3-C4烷基)。例如，如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。在一些实施方案中，所述烷基其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至10个碳原子、3至7个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子、5至7个碳原子、4至6个碳原子或5至6个碳原子等。例如，如本文中所使用，术语“C3-C7环烷基”指具有3至7个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。术语“3-7元环烷基”指具有3至7个成环原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-C14芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，术语“C6-C10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5-14个环原子，特别是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，如本文中所使用，术语“5-14元杂芳基”意指含有5至14个环原子的杂芳基。杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，或氮杂吲哚，以及它们的苯并衍生物例如吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。C1-C6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文中所使用，术语“羟基烷基”意指上文所定义的烷基(例如，具有1个至约10个碳原子的直链或支链烷基基团)，所述烷基中的氢原子中的任何一个或更多个可被一个或更多个羟基取代。例如，如本文中所使用，术语“羟基C1-C10烷基”意指C1-C10烷基中的任何一个或更多个氢原子可被一个或更多个羟基取代。这样的基团的例子包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指单环或多环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR(R表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个碳原子及杂原子的基团，例如，其具有4至10、4至7、4至6、5至7以及5至6个碳原子及杂原子(分别称作4至10元、4至7元、4至6元、5至7元以及5至6元杂环基)，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等；以及它们的并环衍生物，例如但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基；或螺环衍生物；或苯并衍生物或杂芳基并衍生物，例如但不限于
Figure BDA0001773884900000171
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如果变量或取代基可选自不同的变化方案，并且该变量或取代基不止一次地出现，那么各变化方案可以相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，二氢嘧啶基团、2(1H)-吡啶酮基等在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本文用波浪线“～～”表示的结构图中的键意在表示，该结构表示顺式或反式异构体，或任意比例的顺式和反式异构体的混合物。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
发明的有益效果
本发明的化合物对HbsAg分泌具有很强的抑制活性，具有良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性(例如较低的心脏、肝脏毒性)和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异的性质。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
Figure BDA0001773884900000201
Figure BDA0001773884900000211
本发明化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)或质谱(MS)来确证。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS。
微波反应使用BiotageInitiator+微波反应器进行。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇；B：石油醚和乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：7-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(1)
Figure BDA0001773884900000212
第一步：5-溴-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1b)
将化合物1a(6g,29.67mmol)溶于100mL AcOH中，加入Br2(7.12g,44.51mmol)，室温反应5小时。反应结束后将反应液倒入300mL水中，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物1b(4g)。MS(ESI,m/z):281.0[M+H]+.
第二步：5-乙基-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1c)
将化合物1b(1g，3.56mmol)、乙基硼酸(0.53mg，7.11mmol)、Pd(OAc)2(160mg，711.5μmol)，S-Phos(0.58g，1.4mmol)和K3PO4(2.3g，10.7mmol)加于20mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应2h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物1c(0.5g)。MS(ESI,m/z):231.1[M+H]+.
第三步：5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1d)
室温下将化合物1c(400mg,1.74mmol)、10％Pd(OH)2(40mg)、氨水(0.3mL)加入30mL EtOH中，H2保护下搅拌反应48h。反应结束后将反应液过滤，滤液旋干后经制备板分离(洗脱剂体系B)得到化合物1d(70mg)。MS(ESI,m/z):235.1[M+H]+.
第四步：7-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1e)
将化合物1d(30mg,128.04μmol)、5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯(34.27mg,153.65μmol)、Pd(OAc)2(5.74mg,25.61μmol)、BINAP(31.89mg,51.22μmol)和Cs2CO3(105.00mg,320.11μmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物1e(20mg)。MS(ESI,m/z):377.2[M+H]+.
第五步：7-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(1)
将化合物1e(20mg,53.14μmol)溶于1mL甲醇和2mL水中，再加入NaOH(8.50mg,212.54μmol)，于室温下反应2h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物1(5mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。化合物保留时间Rt＝6.7min)。MS(ESI,m/z):349.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.52(s,1H),7.92(s,1H),6.62–6.55(m,2H),4.62–4.58(d,J＝16.8Hz 1H),4.37–4.33(d,J＝16.8Hz 1H),3.90(s,3H),3.63–3.59(m,2H),2.98–2.97(m,1H),1.73–1.65(m,2H),0.99–0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：5-乙基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(2)
Figure BDA0001773884900000221
第一步：5-乙基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(2a)
将化合物1d(50mg,213.41μmol)、1-溴-3-氟-5-甲基苯(40.34mg,213.41μmol)、Pd(OAc)2(9.56mg,42.68μmol)、BINAP(53.15mg,85.36μmol)和Cs2CO3(174.99mg,533.52μmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物2a(20mg)。MS(ESI,m/z):343.2[M+H]+.
第二步：5-乙基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(2)
将化合物2a(20mg,58.41μmol)溶于1mL甲醇和2mL水中，再加入NaOH(11.68mg,292.05μmol)，于室温下反应2h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，析出固体，过滤分离得到化合物2(11mg)。MS(ESI,m/z):315.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(s,1H),7.88(s,1H),6.60–6.54(m,2H),6.33–6.31(m,1H)4.57–4.53(d,J＝16.8Hz 1H),4.32–4.27(d,J＝16.8Hz 1H),3.61–3.57(m,2H),2.91–2.90(m,1H),2.21(s,3H),1.66–1.57(m,2H),0.93–0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(3)
Figure BDA0001773884900000222
第一步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(3a)
将化合物1d(40mg，0.17mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(58mg，0.256mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.03mmol)、BINAP(42mg，0.07mmol)和Cs2CO3(140mg，0.43mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物3a(30mg)。MS(ESI,m/z):381.1[M+H]+.
第二步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(3)
将化合物3a(30mg，0.078mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(33mg，0.787mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物3(10mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；20.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.65-7.82min)。MS(ESI,m/z):353.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.14(s,1H),8.56(s,1H),7.96(s,1H),6.96-6.94(m,2H),4.70(d,J＝17.3Hz,1H),4.44(d,J＝17.3Hz,1H),3.78–3.69(m,1H),3.41(d,J＝3.9Hz,1H),3.00(s,1H),1.71–1.59(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例4：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(4)
Figure BDA0001773884900000231
第一步：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(4a)
将化合物1d(40mg，0.17mmol)、4-溴-1-氯-2-氟苯(54mg，0.256mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.03mmol)、BINAP(42mg，0.07mmol)和Cs2CO3(140mg，0.43mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物4a(30mg)。MS(ESI,m/z):363.1[M+H]+.
第二步：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-乙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(4)
将化合物4a(30mg，0.082mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(35mg，0.826mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物4(10mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；20.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.8-8.2min)。MS(ESI,m/z):335.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),7.04(dd,J＝13.3,2.7Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.65(d,J＝17.1Hz,1H),4.40(d,J＝17.1Hz,1H),3.69(dd,J＝12.9,4.5Hz,2H),2.99(s,1H),1.67(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(5)
Figure BDA0001773884900000232
第一步：5-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(5a)
将化合物1b(2g，7.11mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.39g，14.23mmol)、Pd(dppf)2Cl2(580mg，0.711mmol)和Na2CO3(2.26g，21.34mmol)加于20mL 1,4-二氧六环和5ml水的混合体系中，N2保护下加热至70℃反应3h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物5a(1.5g)。MS(ESI,m/z):243.1[M+H]+.
第二步：5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(5b)
将化合物5a(1.5g，6.19mmol)溶于100mL乙醇中，再加入10％的Pd(OH)2(0.2g)，H2下于室温下反应72h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物5b(0.55g)。MS(ESI,m/z):249.1[M+H]+.
第三步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(5c)
将化合物5b(60mg，0.242mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(82mg，0.362mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.048mmol)、BINAP(30mg，0.048mmol)和Cs2CO3(197mg，0.61mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应4h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物5c(47mg)。MS(ESI,m/z):395.1[M+H]+.
第四步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(5)
将化合物5c(47mg，0.119mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(50mg，1.19mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物5(19mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。化合物保留时间Rt＝7.0-8.0min)。MS(ESI,m/z):367.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(s,1H),8.01(s,1H),6.78–6.70(m,2H),4.66(d,J＝16.7Hz,1H),4.38(d,J＝16.7Hz,1H),3.94(dd,J＝12.8,3.5Hz,1H),3.26(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.86(s,1H),2.01(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.99(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例6：7-(3,5-二氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(6)
Figure BDA0001773884900000241
第一步：7-(3,5-二氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(6a)
将化合物5b(60mg，0.242mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(84mg，0.435mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.048mmol)、BINAP(30mg，0.048mmol)和Cs2CO3(197mg，0.61mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应4h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物6a(30mg)。MS(ESI,m/z):361.2[M+H]+.
第二步：7-(3,5-二氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(6)
将化合物6a(30mg，0.083mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(35mg，0.83mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物6(7mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。化合物保留时间Rt＝5.8-7.4min)。MS(ESI,m/z):333.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.55(s,1H),8.04(s,1H),6.57(dd,J＝11.1,2.1Hz,2H),6.31–6.24(m,1H),4.66(d,J＝16.9Hz,1H),4.38(d,J＝16.9Hz,1H),3.95(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),3.27(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),2.88(dd,J＝6.9,3.4Hz,1H),2.05(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.00(dd,J＝10.0,6.8Hz,6H).
实施例7：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(7)
Figure BDA0001773884900000251
第一步：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(7a)
将化合物5b(80mg，0.322mmol)、1-溴-3-氯-5-氟苯(121mg，0.58mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.064mmol)、BINAP(40mg，0.064mmol)和Cs2CO3(262mg，0.805mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应4h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物7a(40mg)。MS(ESI,m/z):377.1[M+H]+.
第二步：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-异丙基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(7)
将化合物7a(40mg，0.101mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(44mg，1.01mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物7(12mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。化合物保留时间Rt＝6.5-8.0min)。MS(ESI,m/z):349.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(s,1H),8.02(s,1H),6.81(s,1H),6.68(dt,J＝12.5,2.2Hz,1H),6.53(dt,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.66(d,J＝16.8Hz,1H),4.38(d,J＝16.8Hz,1H),3.94(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),3.27(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.90–2.83(m,1H),2.05(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),0.99(dd,J＝10.3,6.8Hz,6H).
实施例8：7-(3,5-二氟苯基)-5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(8)
Figure BDA0001773884900000252
第一步：5-异丁基-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(8a)
将化合物1b(500mg，1.78mmol)、异丁基硼酸(544mg，5.34mmol)、Pd(OAc)2(28mg，0.124mmol)、S-Phos(103mg，0.25mmol)和K3PO4(1.13g，5.34mmol)加于30mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物8a(340mg)。MS(ESI,m/z):259.2[M+H]+.
第二步：5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(8b)
将化合物8a(340mg,1.32mmol)溶于50mL乙醇和0.5mL的氨水中，然后加入10％Pd(OH)2(40mg)，再用氢气球置换3次，反应72h。反应结束后，经硅藻土抽滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系A)得到化合物8b(56mg)。MS(ESI,m/z):263.2[M+H]+.
第三步：7-(3,5-二氟苯基)-5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(8c)
将化合物8b(35mg，0.133mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(52mg，0.266mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和Cs2CO3(109mg，0.333mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系A)得到8c(26mg)。MS(ESI,m/z):375.2[M+H]+.
第四步：7-(3,5-二氟苯基)-5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(8)
将化合物8c(22mg，0.059mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(24mg，0.58mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物8(7mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝7.38min)。MS(ESI,m/z):347.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56(s,1H),7.89(s,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,2H),6.47(t,J＝9.2Hz,1H),4.71(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,1H),3.70(dd,J＝12.8,3.8Hz,2H),3.15–3.09(m,1H),1.76–1.65(m,1H),1.53–1.35(m,2H),0.95(dd,J＝6.3,1.4Hz,6H).
实施例9：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(9)
Figure BDA0001773884900000261
第一步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(9a)
将化合物8b(30mg，0.114mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(52mg，0.268mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和Cs2CO3(94mg，0.285mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物9a(30mg)。MS(ESI,m/z):409.2[M+H]+.
第二步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-异丁基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(9)
将化合物9a(30mg，0.073mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(31mg，0.73mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物9(3mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝9.0min)。MS(ESI,m/z):381.1[M+H]+.
1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.54(s,1H),8.02(s,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),4.68(d,J＝15.6Hz,1H),4.37(d,J＝16.8Hz,1H),3.73(d,J＝11.6Hz,1H),3.36(br,1H),3.17(br,1H),1.77–1.75(m,1H),1.65–1.46(m,1H),1.49–1.42(m,1H),1.10(t,J＝5.6Hz,6H).
实施例10：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(10)
Figure BDA0001773884900000271
第一步：5-(环戊-1-烯-1-基)-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(10a)
将化合物1b(420mg，1.49mmol)、环戊-1-烯-1-基硼酸(334mg，5.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(61mg，0.075mmol)和Na2CO3(475mg，4.48mmol)加于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中，N2保护下加热至50℃反应3h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物10a(340mg)。MS(ESI,m/z):269.3[M+H]+.
第二步：5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(10b)
将化合物10a(500mg,1.86mmol)溶于100mL乙醇和1mL的氨水中，然后加入10％Pd(OH)2(300mg)，再用氢气球置换3次，反应72h。反应结束后，硅藻土抽滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系A)得到化合物10b(480mg)。MS(ESI,m/z):275.0[M+H]+.
第三步：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(10c)
将化合物10b(40mg，0.146mmol)、1-溴-3-氯-5-氟苯(46mg，0.266mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg，0.007mmol)、BINAP(9mg，0.014mmol)和Cs2CO3(95mg，0.292mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物10c(40mg)。MS(ESI,m/z):403.9[M+H]+.
第四步：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(10)
将化合物10c(40mg，0.099mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(12mg，0.300mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物10(12mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：28.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝7.90min)。MS(ESI,m/z):375.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.59(s,1H),7.94(s,1H),6.83(s,1H),6.79(d,J＝12.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.76(d,J＝17.4Hz,1H),4.37(d,J＝17.3Hz,1H),3.97(d,J＝11.5Hz,1H),3.18(d,J＝10.4Hz,1H),2.92(d,J＝9.0Hz,1H),1.92(d,J＝8.0Hz,1H),1.71(s,1H),1.62(s,2H),1.38(s,4H).
实施例11：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(11)
Figure BDA0001773884900000281
第一步：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(11a)
将化合物10b(40mg，0.146mmol)、4-溴-1-氯-2-氟苯(45.8mg，0.219mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg，0.007mmol)、BINAP(9mg，0.015mmol)和Cs2CO3(95mg，0.292mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物11a(41mg)。MS(ESI,m/z):403.9[M+H]+.
第二步：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(11)
将化合物11a(41mg，0.102mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(12.8mg，0.305mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物11(10mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.8-7.5min)。MS(ESI,m/z):375.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(s,1H),7.94(s,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),6.99(dd,J＝13.4,2.7Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.74(d,J＝17.3Hz,1H),4.33(d,J＝17.3Hz,1H),3.95(d,J＝10.2Hz,1H),3.17(dd,J＝12.5,2.7Hz,1H),2.92(d,J＝8.9Hz,1H),2.00–1.88(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.62(s,2H),1.51–1.33(m,4H).
实施例12：5-环戊基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(12)
Figure BDA0001773884900000282
第一步：5-环戊基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(12a)
将化合物10b(50mg，0.182mmol)、1-溴-3-氟-5-甲基苯(51.7mg，0.273mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)、BINAP(11mg，0.018mmol)和Cs2CO3(118.8mg，0.364mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物12a(40mg)。MS(ESI,m/z):383.0[M+H]+.
第二步：5-环戊基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(12)
将化合物12a(40mg，0.105mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(132mg，0.314mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物12(10mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：24.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝7.1-7.5min)。MS(ESI,m/z):355.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.59(s,1H),7.93(s,1H),6.63(s,1H),6.58(d,J＝12.9Hz,1H),6.37(d,J＝9.5Hz,1H),4.73(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.4Hz,1H),3.98–3.88(m,1H),3.14(dd,J＝12.5,2.9Hz,1H),2.90(d,J＝9.1Hz,1H),2.29(s,3H),2.02–1.89(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.62(s,2H),1.52–1.34(m,4H).
实施例13：5-环戊基-7-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(13)
Figure BDA0001773884900000291
第一步：5-环戊基-7-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(13a)
将化合物10b(50mg，0.182mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(52.8mg，0.273mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)、BINAP(11mg，0.018mmol)和Cs2CO3(118.8mg，0.364mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物13a(50mg)。MS(ESI,m/z):387.1[M+H]+.
第二步：5-环戊基-7-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(13)
将化合物13a(50mg，0.129mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(16.2mg，0.388mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物13(13mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：24.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.8-7.1min)。MS(ESI,m/z):359.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(s,1H),7.94(s,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,2H),6.50–6.39(m,1H),4.75(d,J＝17.4Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),3.96(dd,J＝12.7,2.5Hz,1H),3.17(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H),2.92(d,J＝9.2Hz,1H),1.92(dq,J＝17.1,8.5Hz,1H),1.73(dt,J＝11.1,7.6Hz,1H),1.67–1.54(m,2H),1.54–1.34(m,4H).
实施例14：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(14)
Figure BDA0001773884900000292
第一步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(14a)
将化合物10b(50mg，0.182mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(62.2mg，0.273mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)、BINAP(11mg，0.018mmol)和Cs2CO3(118.8mg，0.364mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物14a(45mg)。MS(ESI,m/z):421.5[M+H]+.
第二步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-环戊基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(14)
将化合物14a(45mg，0.107mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(13.5mg，0.321mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物14(31mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：24.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：50％A，50％B；16.0min：65％A，35％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.6-7.0min)。MS(ESI,m/z):393.0[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.57(s,1H),7.94(s,1H),6.90(d,J＝11.3Hz,2H),4.76(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),3.98(dd,J＝12.7,2.6Hz,1H),3.18(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H),2.93(d,J＝9.2Hz,1H),1.98–1.82(m,1H),1.71(dt,J＝7.1,5.6Hz,1H),1.61(s,2H),1.53–1.30(m,1H).
实施例15：5-环戊基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(15)
Figure BDA0001773884900000301
第一步：5-环戊基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(15a)
将化合物10b(30mg，0.109mmol)、4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(40.0mg，0.164mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg，0.011mmol)、BINAP(13.6mg，0.022mmol)和Cs2CO3(89.1mg，0.273mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物15a(12mg)。MS(ESI,m/z):437.2[M+H]+.
第二步：5-环戊基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(15)
将化合物15a(12mg，0.028mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(13.5mg，0.321mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物15(5mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：24.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：50％A，50％B；16.0min：65％A，35％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.6-7.0min)。MS(ESI,m/z):409.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.60(s,1H),7.95(s,1H),7.57–7.52(t,J＝8.8Hz 1H),6.99–6.89(m,2H),4.84–4.80(d,J＝17.6Hz,1H),4.48–4.44(d,J＝17.6Hz,1H),4.09–4.07(m,1H),3.26–3.23(m,1H),2.96–2.93(m,1H),1.90–1.87(m,1H),1.69–1.61(m,1H),1.61–1.35(m,6H).
实施例16：5-环己基-7-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(16)
Figure BDA0001773884900000302
第一步：5-(环己-1-烯-1-基)-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(16a)
将化合物1b(650mg，2.31mmol)、环己-1-烯-1-基硼酸(583mg，4.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(133mg，0.161mmol)和Na2CO3(736mg，6.94mmol)加于30mL 1,4-二氧六环和6mL水中，N2保护下加热至50℃反应8h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物16a(630mg)。MS(ESI,m/z):283.2[M+H]+.
第二步：5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(16b)
将化合物16a(630mg,2.23mmol)溶于50mL乙醇和0.5mL的氨水中，然后加入10％Pd(OH)2(70mg)，再用氢气球置换3次，反应96h。反应结束后，硅藻土抽滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系A)得到化合物16b(180mg)。MS(ESI,m/z):289.3[M+H]+.
第三步：5-环己基-7-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(16c)
将化合物16b(42mg，0.100mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(54mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol)、BINAP(19mg，0.030mmol)和Cs2CO3(113mg，0.346mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物16c(42mg)。MS(ESI,m/z):401.2[M+H]+.
第四步：5-环己基-7-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(16)
将化合物16c(42mg，0.105mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(44mg，1.05mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物16(12mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝9.4min)。MS(ESI,m/z):373.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(s,1H),7.90(s,1H),6.66(d,J＝10.0Hz,2H),6.46(t,J＝9.2Hz,1H),4.68(d,J＝17.6Hz,1H),4.38(d,J＝17.2Hz,1H),3.94(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),3.16(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.90–2.80(m,1H),1.65–1.44(m,6H),1.18–1.06(m,5H).
实施例17：5-环己基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(17)
Figure BDA0001773884900000311
第一步：5-环己基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(17a)
将化合物16b(40mg，0.138mmol)、1-溴-3-氟-5-甲基苯(53mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和Cs2CO3(113mg，0.346mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物17a(40mg)。MS(ESI,m/z):397.3[M+H]+.
第二步：5-环己基-7-(3-氟-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(17)
将化合物17a(40mg，0.101mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(43mg，1.01mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物17(8mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝9.9min)。MS(ESI,m/z):369.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(s,1H),7.90(s,1H),6.63(s,1H),6.61–6.55(m,1H),6.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.65(d,J＝17.2Hz,1H),4.33(d,J＝17.2Hz,1H),3.88(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),3.14(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.90–2.84(m,1H),2.28(s,3H),1.72–1.52(m,6H),1.16-1.03(m,5H).
实施例18：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(18)
Figure BDA0001773884900000321
第一步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(18a)
将化合物16b(40mg，0.138mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二氟苯基(63mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和Cs2CO3(113mg，0.346mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物18a(45mg)。MS(ESI,m/z):435.2[M+H]+.
第二步：7-(4-氯-3,5-二氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(18)
将化合物18a(45mg，0.103mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(44mg，1.04mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物18(19mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝9.5min)。MS(ESI,m/z):369.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.57(s,1H),7.90(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),4.68(d,J＝17.6Hz,1H),4.39(d,J＝17.2Hz,1H),3.95(dd,J＝12.8,2.6Hz,1H),3.16(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),2.93–2.83(m,1H),1.70–1.43(m,6H),1.16–1.00(m,5H).
实施例19：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(19)
Figure BDA0001773884900000322
7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(19)
将化合物16b(40mg，0.138mmol)、4-溴-1-氯-2-氟苯(59mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和Cs2CO3(113mg，0.346mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物19(25mg)。MS(ESI,m/z):417.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3,400MHz)：8.64(s,1H),8.00(s,1H),7.29–7.23(m,1H),6.71-6.62(m,2H),4.59–4.45(m,3H),4.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.84(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.21(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.84–2.80(m,1H),1.74–1.76(m,6H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.17–1.06(m,5H).
实施例20：7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(20)
Figure BDA0001773884900000331
7-(4-氯-3-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(20)
将化合物19(25mg，0.072mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(31mg，0.721mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物20(8mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝9.6min)。MS(ESI,m/z):369.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,1H),6.91–6.84(m,1H),6.81–6.79(m,1H),4.67(d,J＝16.8Hz,1H),4.35(d,J＝16.8Hz,1H),3.98(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),3.21(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.90(br,1H),1.85–1.57(m,6H),1.27–1.08(m,5H).
实施例21：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(21)
Figure BDA0001773884900000332
第一步：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(21a)
将化合物16b(40mg，0.138mmol)、1-溴-3-氯-5-氟苯(58mg，0.277mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和Cs2CO3(113mg，0.346mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物21a(30mg)。MS(ESI,m/z):417.2[M+H]+.
第二步：7-(3-氯-5-氟苯基)-5-环己基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(21)
将化合物21a(30mg，0.072mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(31mg，0.721mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物21(10mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：40％A，60％B；16.0min：73％A，27％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.1min)。MS(ESI,m/z):389.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.59(s,1H),7.91(s,1H),6.84(s,1H),6.82–6.78(m,1H),6.68–6.65(m,1H),4.70(d,J＝17.2Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,1H),3.94(dd,J＝13.0,3.2Hz,1H),3.17(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),1.65–1.44(m,6H),1.15–1.07(m,5H).
实施例22：7-(3-氟-5-甲基苯基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(22)
Figure BDA0001773884900000341
第一步：5-苯基-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(22a)
将化合物1b(0.7g,2.49mmol)、苯硼酸(607.25mg,4.98mmol)、Pd(OAc)2(111.56mg,498.03μmol)、S-Phos(408.39mg,996.07μmol)和K3PO4(1.58g,7.47mmol)加于30mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经快速柱层析(洗脱剂体系B)得到化合物22a(400mg)。MS(ESI,m/z):279.1[M+H]+.
第二步：5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(22b)
将化合物22a(400mg,1.44mmol)溶于50mL乙醇和0.5mL的氨水中，然后加入10％Pd(OH)2(100mg)，再用氢气球置换3次，反应48h。反应结束后，硅藻土抽滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系A)得到化合物22b(150mg)。MS(ESI,m/z):283.1[M+H]+.
第三步：7-(3-氟-5-甲基苯基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(22c)
将化合物22b(50mg,177.09μmol)、1-溴-3-氟-5-甲基苯(46.87mg,247.93μmol)、Pd(OAc)2(7.9mg,0.035mmol)、BINAP(44mg，0.071mmol)和Cs2CO3(145mg，0.442mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应5h。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物22c(10mg)。MS(ESI,m/z):391.2[M+H]+.
第四步：7-(3-氟-5-甲基苯基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(22)
将化合物22c(10mg，0.026mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(3mg，0.078mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物22(2mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.2min)。MS(ESI,m/z):363.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.67(s,1H),7.52(s,1H),7.37–7.25(m,5H)6.64–6.57(m,2H),6.39–6.37(m,1H)4.66–4.65(m,2H),4.43–4.40(t,J＝6.4Hz 1H),3.88–3.84(m,1H),3.64–3.59(m,1H),2.23(s,3H).
实施例23：7-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(23)
Figure BDA0001773884900000342
第一步：7-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸乙酯(23a)
将化合物22b(50mg，0.177mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(68.4mg，0.354mmol)、Pd(OAc)2(7.9mg，0.035mmol)、BINAP(44mg，0.071mmol)和Cs2CO3(145mg，0.442mmol)加于5mL甲苯中，N2保护下加热至90℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤，滤液旋干后经制备型硅胶板分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物23a(20mg)。MS(ESI,m/z):395.1[M+H]+.
第二步：7-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸(23)
将化合物23a(20mg，0.051mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，再加入LiOH·H2O(6.4mg，0.153mmol)，于室温下反应1h。反应结束后用1 N HCl调节体系pH约为3，经制备型高效液相色谱分离得到化合物23(9mg)(制备方法：Prep-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：24.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝6.5min)。MS(ESI,m/z):367.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.61(s,1H),7.50(s,1H),7.29-7.23(m,5H),6.48–6.46(m,2H),6.46–6.44(m,1H),4.74–4.65(m,2H),4.41–4.40(m,1H),3.87–3.86(m,1H),3.44–3.40(m,1H).
生物学评价
以下实验实施例进一步描述和解释本发明，但这些实施例并非意在限制本发明的范围。
实验例1:HBsAg分泌抑制及细胞毒性检测
1.试验目的
本试验的目的是测试本发明化合物对乙肝病毒表面抗原HBsAg分泌的影响和对细胞的毒性。
2.试验原理
HepG2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒、HBsAg和HBeAg。细胞分泌的HBsAg可以通过ELISA的方法来定量,并由此检测化合物对病毒HBsAg分泌的影响，同时检测化合物的细胞毒性。
3.试验方法
3.1.试剂
HepG2.2.15检测培养基:2％FBS，其他同HepG2.2.15细胞生长培养基
HBV HBsAg diagnostic ELISA kit-上海科华生物工程股份有限公司。
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay-Promega G7572
3.2.试验步骤和结果
96孔细胞培养板接种HepG2.2.15细胞(15,000个/孔)，在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长至满孔，更换含系列稀释药物的培养基，继续培养7天，隔天换液。在第7天取上清液按照乙型肝炎病毒表面抗原检测ELISA试剂盒说明测定细胞上清液中的HBsAg含量，计算对HBsAg的半数抑制浓度(IC50)，同时用上述细胞株，用CellTiter方法测定化合物的细胞毒性(CC50)。上述测定次数为2次。实验结果如表1中所示。
表1.本发明化合物对HBsAg分泌抑制的IC50、细胞毒性CC50
Figure BDA0001773884900000351
Figure BDA0001773884900000361
结果表明，本发明的化合物对HBsAg分泌具有很强的抑制活性，而细胞毒性很弱。
实验例2：安全性评估
(1)生化hERG实验
采用PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit(生产厂家：ThermoFisher)，按照试剂盒说明测试化合物对hERG钾离子通道的抑制作用，测试浓度为1μM和10μM，试验结果见表2。
表2.本发明化合物对hERG的抑制试验结果
化合物 10μM的抑制率(％) 1μM的抑制率(％)
1 1.43 4.24
结果表明，所测试的化合物1无hERG抑制作用，导致心脏QT间期延长的可能性小。
(2)CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统，参与代谢的酶与药物相互作用，其中最主要的为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。在对CYP450酶的抑制测试中，采用P450-GloTM CYP1A2Screening System、
Figure BDA0001773884900000362
CYP2D6 Cyan Screening Kit和
Figure BDA0001773884900000363
CYP3A4 Red ScreeningKit，按照试剂盒说明分别测定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性。测试结果见表3。
表3.化合物对CYP酶的抑制试验结果
Figure BDA0001773884900000364
结果表明化合物1对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4酶无明显抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (17)

1.式III-A的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物：
Figure FDA0003506683800000011
其中：
R1选自苯基，所述苯基任选地被取代基取代；
Rb选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基和苯基；
R4选自-C(O)OH；
所述“任选地被取代基取代”是指任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，其中：
R1选自苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，其中：
R1选自苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，其中：
R1选自：
Figure FDA0003506683800000012
Figure FDA0003506683800000013
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，其中：
Rb选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基和苯基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，其中：
Rb选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、环戊基、环己基和苯基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003506683800000021
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或其混合物在制备用于治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中，所述疾病为乙型肝炎。
11.权利要求9的用途，其中所述药物还包含其他治疗与HBsAg分泌过度相关的疾病或病症的药剂。
12.制备式III-A的化合物的方法，
Figure FDA0003506683800000031
其中：
R4选自-C(O)OH；
R1如在权利要求1至6中任一项中所定义；
Rb如在权利要求1至6中任一项中所定义；
所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003506683800000032
第一步：化合物III-A-1与Rb-X发生偶联反应生成化合物III-A-2，其中L2为离去基团；X为硼酸基或硼酸酯基；Rc为C1-C4烷基；
第二步：化合物III-A-2经还原反应生成化合物III-A-3；
第三步：化合物III-A-3与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物III-A-4，其中L1为离去基团；
第四步：化合物III-A-4经合适的反应转化成所述式III-A的目标化合物。
13.权利要求12的方法，其中，L2为卤素；X为-B(OH)2或
Figure FDA0003506683800000033
Rc为甲基、乙基或异丙基；L1为卤素或OTf。
14.权利要求13的方法，其中，L2为Cl、Br或I；L1为F、Cl、Br、I或OTf。
15.制备式III-A的化合物的方法，
Figure FDA0003506683800000034
其中：
R4选自-C(O)OH；
R1如在权利要求1至6中任一项中所定义；
Rb选自C2-C6烷基和C3-C7环烷基；
所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003506683800000041
第一步：化合物III-A-1与Rb’-X发生偶联反应生成化合物III-A-2’，其中L2为离去基团；Rb’选自C2-C6烯基和C3-C7环烯基；X为硼酸基或硼酸酯基；Rc为C1-C4烷基；
第二步：化合物III-A-2’经还原反应生成化合物III-A-3；
第三步：化合物III-A-3与R1-L1发生偶联反应或亲核取代反应生成化合物III-A-4，其中L1为离去基团；
第四步：化合物III-A-4经合适的反应转化成所述式III-A的目标化合物。
16.权利要求15的方法，其中，Rb选自异丙基、环戊基或环己基；L2为卤素；Rb’选自C3-C4烯基和C4-C6环烯基；X为-B(OH)2或
Figure FDA0003506683800000042
Rc为甲基、乙基或异丙基；L1为卤素或OTf。
17.权利要求16的方法，其中，L2为Cl、Br或I；Rb’选自丙-1烯-2-基、环戊烯基或环己烯基；L1为F、Cl、Br、I或OTf。
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