CN113423712A

CN113423712A - 双环磺酰胺

Info

Publication number: CN113423712A
Application number: CN202080013579.9A
Authority: CN
Inventors: 莱昂尼德·贝格尔曼; 大卫·伯纳德·史密斯
Original assignee: Arigos Treatment Co
Current assignee: Arigos Treatment Co; Aligos Therapeutics Inc
Priority date: 2019-02-14
Filing date: 2020-02-12
Publication date: 2021-09-21
Also published as: WO2020167984A1; SG11202108835SA; JP2022519764A; CA3128061A1; KR20210126636A; AU2020221839A1; EP3924357A1; TW202045516A; IL284940A; BR112021015864A2; US20200345749A1; US11033556B2; EP3924357A4; MX2021009717A

Abstract

本文提供了式(I)和(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还提供了用式(I)和/或(II)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。

Description

双环磺酰胺

以引用方式并入任何优先权申请

在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年2月14日提交的美国临时专利申请62/805,725。

背景技术

技术领域

本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)和(II)的化合物或前述的药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(I)和/或(II)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。

描述

乙型肝炎病毒(HBV)为DNA病毒和嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科的成员。HBV在世界范围内感染超过3亿，并且为肝癌和肝病诸如慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的致病原。虽然存在通过增强免疫系统或减慢HBV病毒的复制用于治疗HBV的经批准的药物，但由于与经批准的药物中的每一种相关联的缺点，HBV仍然是一个问题。

发明内容

本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的其他实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。

本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。

这些是下文更详细描述的其他实施方案

具体实施方式

HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。T.J.Liang,Heptaology(2009)49(增刊5):S13-S21。复制的一部分包括形成共价闭合环状(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。

HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液-血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感染。相反，药物抑制病毒的复制。

丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。

定义

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。

每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰氨基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。

如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“C_a至C_b”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C₁至C₄烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-和(CH₃)₃C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。

如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“C₁-C₄烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C₁-C₄烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基的长度可变化。例如，烯基可为C_2-4烯基、C_2-6烯基或C_2-8烯基。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。

如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的长度可变化。例如，炔基可为C_2-4炔基、C_2-6炔基或C_2-8炔基。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。

如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子、在环中含有3至8个原子或在环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未取代的或取代的。

如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C₆至C₁₄芳基基团、C₆至C₁₀芳基基团或C₆芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“杂环基”是指单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂环基基团的环中的原子数可变化。例如，杂环基基团可在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。

如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。

如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、以及它们的苯并稠合类似物。

“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。

“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH₂-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代基代替低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代。

如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。

如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的O-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。

“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。

“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。

“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO₂R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。

“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。

术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。

“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。

“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个X为卤素的“X₃CSO₂-”基团。

“三卤甲磺酰氨基”基团是指其中每个X为卤素并且R_A为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X₃CS(O)₂N(R_A)-”基团。

如本文所用，术语“氨基”是指-NH₂基团。

如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。

“氰基”基团是指“-CN”基团。

如本文所用，术语“叠氮基”是指-N₃基团。

“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。

“硫代氰酸根”基团是指“-CNS”基团。

“异硫代氰酸根”基团是指“-NCS”基团。

“巯基”基团是指“-SH”基团。

“羰基”基团是指C＝O基团。

“S-磺酰氨基”基团是指其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO₂N(R_AR_B)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。

“N-磺酰氨基”基团是指其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO₂N(R_A)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。

“O-氨甲酰基”基团是指其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(R_AR_B)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。

“N-氨甲酰基”基团是指其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(R_A)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。

“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(R_AR_B)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。

“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(R_A)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。

“C-酰氨基”基团是指其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(R_AR_B)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。

“N-酰氨基”基团是指其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(R_A)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。

如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。

术语“α-氨基酸”如本领域技术人员所理解的那样使用。α-氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。

术语“-O-连接的α-氨基酸”是指经由羟基从其主链羧酸基团附接的α-氨基酸。当α-氨基酸以-O-连接的α-氨基酸形式附接时，不存在作为来自其主链羧酸基团的羟基的一部分的氢，并且α-氨基酸经由氧附接。-O-连接的α-氨基酸可以是取代的或未取代的。

当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多个。又如，“C₁至C₃烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。

如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。

术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C₁-C₇烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。

对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。

对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。

应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为(R)构型或(S)构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。

应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。

应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。

对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。

化合物

本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

指示单键或双键，其中当

为单键时，则Z¹可为CR^8AR^9A并且Z²可为CR^8BR^9B；并且其中当

为双键时，则Z¹和Z²各自可独立地为CR¹⁰；R¹可为取代的或未取代的C_2-8烯基或取代的或未取代的C_2-8炔基，其中该取代的C_2-8烯基和该取代的C_2-8炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代；R²可为氢、氘或取代的或未取代的C_1-4烷基，其中该取代的C_1-4烷基被选自卤素、羟基和R^11B的一个或多个取代基取代；R³可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；R⁴可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；R⁵可为氢、氘、卤素、未取代的C_1-4烷基、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基或未取代的C_3-8单环环烷基；R⁶可为取代的苯基或取代的吡啶基，其中该取代的苯基和该取代的吡啶基可被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；R⁷可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；R^8A、R^8B、R^9A和R^9B可独立地为氢、氘、卤素、未取代的C_1-4烷基或羟基；每个R¹⁰可独立地为氢、氘、卤素或未取代的C_1-4烷基；并且R^11A和R^11B可独立地为任选取代的-O-酰基、未取代的O-连接的α-氨基酸、-O-P(＝O)(OH)₂或-CH_2-P(＝O)(OH)₂。

式(I)的化合物或其药用盐可包括一个或多个手性中心。如本文所提供，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为(R)构型或(S)构型或它们的混合物。本领域技术人员认识到R¹和R²所附接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，R¹和R²所附接的碳的立体化学为(R)。在其他实施方案中，R¹和R²所附接的碳的立体化学为(S)。式(I)的化合物药学上可接受的盐可具有选自以下的结构：

如式(I)中所示，

可为单键或双键。当

为单键时，Z¹可为CR^8AR^9A并且Z²可为CR^8BR^9B，使得式(I)

具有结构：

在一些实施方案中，Z¹可为CH₂。在一些实施方案中，Z²可为CH₂。在一些实施方案中，R^8A和/或R^8B可为氘。在一些实施方案中，R^8A和/或R^8B可为卤素(诸如F或Cl)。在一些实施方案中，R^8A和/或R^8B可为未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R^8A和/或R^8B可为羟基。在一些实施方案中，R^9A和/或R^9B可为氘。在一些实施方案中，R^9A和/或R^9B可为卤素(诸如F或Cl)。在一些实施方案中，R^9A和/或R^9B可为未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R^9A和/或R^9B可为羟基。当R^8A、R^8B、R^9A和/或R^9B为未取代的C_1-4烷基时，C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

当

为双键时，Z¹和Z²各自可独立地为CR¹⁰，并且式(I)的化合物或药学上可接受的盐可为

其中每个R¹⁰可独立地为氢、氘、卤素和未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，Z¹可为CH。在其他实施方案中，Z¹可为CD。在一些实施方案中，Z²可为CH。在其他实施方案中，Z²可为CD。附接到Z¹和/或Z²的取代基也可为卤素，诸如F或Cl。在一些实施方案中，Z¹可附接有未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，Z²可附接有未取代的C_1-4烷基。本文描述了未取代的C_1-4烷基的示例，包括前一段落。当存在两个R¹⁰基团时，在一些实施方案中，R¹⁰基团可相同。在其他实施方案中，当存在两个R¹⁰基团时，R¹⁰基团可不同。

本文提供了可附接到式(I)的七元环的各种烯基和炔基。烯基可具有2至8个碳原子、2至5个碳原子或3至4个碳原子。在一些实施方案中，R¹可为未取代的C_2-8烯基。在其他实施方案中，R¹可为未取代的C_2-8炔基。在其他实施方案中，R¹可为取代的C_2-8烯基，其中该取代的C_2-8烯基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。在其他实施方案中，R¹可为取代的C_3-4烯基，其中该取代的C_3-4烯基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。

取代烯基的示例包括被一个或多个卤素(诸如F和/或Cl)取代的取代烯基；被一个或多个羟基取代的取代烯基；被未取代的单环C_3-6环烷基取代的取代烯基；被取代的单环C_3-6环烷基取代的取代烯基；被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代的取代烯基；被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代的取代烯基；被未取代的单环杂环基取代的取代烯基；被取代的单环杂环基取代的取代烯基；以及被R^11A取代的取代烯基。

当R¹为烯基时，烯基可包括单个双键。双键的位置可变化。在一些实施方案中，双键可位于末端碳与邻近末端碳的碳之间。在一些实施方案中，双键可位于邻近式(I)的七元环的碳与远离式(I)的七元环的下一个碳之间。

炔基可具有2至8个碳原子。在一些实施方案中，R¹的炔基可为C_2-8炔基。在其他实施方案中，R¹的炔基可为C_2-5炔基。在其他实施方案中，R¹的炔基可为C_3-5炔基。在一些实施方案中，R¹可为取代的C_2-8炔基，其中该取代的C_2-8炔基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R¹可为取代的C_3-5炔基，其中该取代的C_3-5炔基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。

本文针对R¹描述的炔基可为被一个或多个卤素(例如，F或Cl)取代的取代炔基；被一个或多个羟基取代的取代炔基；被未取代的单环C_3-6环烷基取代的取代炔基；被取代的单环C_3-6环烷基取代的取代炔基；被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代的取代炔基；被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代的取代炔基；被未取代的单环杂环基取代的取代炔基；被取代的单环杂环基取代的取代炔基；以及被R^11A取代的取代炔基。本领域技术人员将理解，当R¹被任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基取代，该任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基和任选取代的单环杂环基可通过替代R¹的两个氢来取代R¹。例如，当R¹为通过替代R¹的两个氢而被四氢吡喃(单环杂环基)取代的C₃-烯基时，R¹可具有结构

其中四氢吡喃部分以螺环方式连接。在一些实施方案中，R¹被任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基取代，其中该任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基替代一个氢。在其他实施方案中，R¹被任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基取代，其中该任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基替代两个氢，使得上述部分以螺环方式连接。

R¹的炔基可包括单个三键。三键的位置可变化。在一些实施方案中，三键可位于末端碳与邻近末端碳的碳之间。在一些实施方案中，三键可位于邻近式(I)的七元环的碳与远离式(I)的七元环的下一个碳之间。

当R¹为如本文所述的取代的烯基或取代的炔基并且被R^11A取代，R^11A可为任选取代的-O-酰基前药或未取代的-O-连接的α-氨基酸前药。任选取代的-O-酰基的示例为-O-C(＝O)R^11A1，其中R^11A1可为任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C₆或C₁₄芳基。在一些实施方案中，R^11A可为-O-C(＝O)R^11A1，其中R^11A1可为未取代的C_1-6烷基。

α-氨基酸为本领域技术人员已知的，并且包括本文所述的那些。在一些实施方案中，R^11A可为-O-连接的甘氨酸、-O-连接的缬氨酸、-O-连接的亮氨酸或-O-连接的异亮氨酸。如本文所提供，R^11A可为磷酸根或膦酸根。在一些实施方案中，R^11A可为-O-P(＝O)(OH)₂。在其他实施方案中，R^UA可为-CH_2-P(＝O)(OH)₂。

对于R²，在一些实施方案中，R²可为氢。在其他实施方案中，R²可为氘。在其他实施方案中，R²可为未取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R²可为取代的C_1-4烷基，其中该取代的C_1-4烷基可被选自卤素(例如F或Cl)、羟基和R^11B的一个或多个取代基取代。R¹³以取代的C_1-4烷基开始的示例包括-CF₃、-CHF₂、-CH₂OH和-CH(OH)CH₃。

与R^11A一样，R^11B可为任选取代的-O-酰基前药或未取代的-O-连接的α-氨基酸前药。R^11B的任选取代的-O-酰基可为-O-C(＝O)R^11B1，其中R^11B1可为任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C₆或C₁₄芳基。在一些实施方案中，R^11B可为-O-C(＝O)R^11B1，其中R^11B1可为未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^11B可为-O-连接的甘氨酸、-O-连接的缬氨酸、-O-连接的亮氨酸或-O-连接的异亮氨酸。对于R^11A和/或R^11B的示例性-O-连接的α-氨基酸包括但不限于

R^11B处可存在磷酸根或膦酸根。在一些实施方案中，R^11B可为-O-P(＝O)(OH)₂。在其他实施方案中，R^11B可为-CH₂-P(＝O)(OH)₂。

在一些实施方案中，R³可为氢。在其他实施方案中，R³可为氘。在其他实施方案中，R³可为未取代的C_1-4烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R³可为甲基。

式(I)的5元环可为未取代的，或被未取代的C_1-4烷基、氰基和/或未取代的C_1-4卤代烷基取代。在一些实施方案中，R⁴可为氢。在其他实施方案中，R⁴可为氘。在其他实施方案中，R⁴可为未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁵可为氢。在其他实施方案中，R⁵可为氘。在其他实施方案中，R⁵可为卤素(例如，F或Cl)。在其他实施方案中，R⁵可为未取代的C_1-4烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R⁵可为氰基。在其他实施方案中，R⁵可为未取代的C_1-4卤代烷基。合适的C_1-4卤代烷基的示例为CF₃。在其他实施方案中，R⁵可为未取代的C_3-8单环环烷基。在一些实施方案中，R⁴可为甲基；并且R⁵可为氢。

式(I)的C-酰胺可包括如本文所述的取代的苯基或取代的吡啶基。在一些实施方案中，R⁶可为取代的苯基，其中该苯基可被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代。在其他实施方案中，R⁶可为取代的吡啶基，其中该吡啶基可被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代。R⁶的苯基和吡啶基可被如本文所述的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R⁶可为单取代的苯基。在其他实施方案中，R⁶可为二取代的苯基。在一些实施方案中，R⁶的苯基可在对位和/或间位处被取代。在一些实施方案中，R⁶的苯基可为3,4-二取代的苯基。在其他实施方案中，R⁶可为单取代的吡啶基。在其他实施方案中，R⁶可为二取代的吡啶基。在一些实施方案中，吡啶基可在邻近吡啶基的氮的碳上被取代。可在R⁶上被取代的未取代的C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。未取代的C_1-4卤代烷基的示例为CF₃、CHF₂和CH₂F。在一些实施方案中，R⁶可被F和/或Cl取代。在一些实施方案中，R⁶可被F、Cl和/或Br取代。在一些实施方案中，R⁶可被CF₃取代。在一些实施方案中，R⁶可被CH₃取代。当R⁶为二取代的，这两个基团可相同或不同。

式(I)的C-酰胺的另一基团R⁷可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁷可为氢。在其他实施方案中，R⁷可为氘。在其他实施方案中，R⁷可为未取代的C_1-4烷基。

式(I)的化合物的示例，包括其药学上可接受的盐，包括下列：

其中每个R^a1、每个R^a2、每个R^a3、每个R^a4、每个R^a5、每个R^a6、每个R^a7和每个R^a8独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氰基、CF₃、CHF₂、CH₂F、F、Cl和Br。

本文所公开的一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R¹²可为取代的或未取代的C_2-8烯基或取代的或未取代的C_2-8炔基，其中该取代的C_2-8烯基和该取代的C_2-8炔基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代；R¹³可为氢、氘或取代的或未取代的C_1-4烷基，其中该取代的C_1-4烷基可被选自卤素、羟基和R^19B的一个或多个取代基取代；R¹⁴可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；R¹⁵可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；R¹⁶可为氢、氘、卤素、未取代的C_1-4烷基、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基或未取代的C_3-8单环环烷基；R¹⁷可为取代的苯基或取代的吡啶基，其中该取代的苯基和该取代的吡啶基可被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；R¹⁸可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；并且R^19A和R^19B可独立地为任选取代的-O-酰基、未取代的O-连接的α-氨基酸、-O-P(＝O)(OH)₂或-CH₂-P(＝O)(OH)₂。

式的化合物(II)或其药学上可接受的盐可具有以下结构：

R¹²上存在的基团可为C_2-8烯基或C_2-8炔基。在一些实施方案中，R¹²可为C_2-8烯基。在其他实施方案中，R¹²可为C_2-5烯基。在其他实施方案中，R¹²可为C_3-4烯基。在一些实施方案中，R¹²可为未取代的C_2-8烯基。如本文所提供，在一些实施方案中，R¹²可为取代的C_2-8烯基，其中该取代的C_2-8烯基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R¹²可为取代的C_3-4烯基，其中该取代的C_3-4烯基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。

对于R¹²的取代烯基的示例包括被一个或多个卤素(例如，F和/或Cl)取代的取代烯基；被一个或多个羟基取代的取代烯基；被未取代的单环C_3-6环烷基取代的取代烯基；被取代的单环C_3-6环烷基取代的取代烯基；被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代的取代烯基；被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代的取代烯基；被未取代的单环杂环基取代的取代烯基；被取代的单环杂环基取代的取代烯基；以及被R^19A取代的取代烯基。

当R¹²为烯基时，烯基可包括单个双键。双键的位置可变化。在一些实施方案中，双键可位于末端碳与邻近末端碳的碳之间。在一些实施方案中，双键可位于邻近式(I)的七元环的碳与远离式(I)的七元环的下一个碳之间。

在一些实施方案中，R¹²可为未取代的C_2-8炔基。在其他实施方案中，R¹²可为取代的C_2-8炔基，其中该取代的C_2-8炔基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。炔基可具有2至8个碳原子、3至6个碳原子或3至5个碳原子。在一些实施方案中，R¹²为取代的C_3-5炔基，其中该取代的C_3-5炔基可被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。

对于R¹²的取代的C_2-8炔基的示例包括被一个或多个卤素(例如，F或Cl)取代的取代炔基；被一个或多个羟基取代的取代炔基；被未取代的单环C_3-6环烷基取代的取代炔基；被取代的单环C_3-6环烷基取代的取代炔基；被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代的取代炔基；被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代的取代炔基；被未取代的单环杂环基取代的取代炔基；被取代的单环杂环基取代的取代炔基；以及被R^19A取代的取代炔基。当R¹²被任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基取代，该任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基和任选取代的单环杂环基可通过替代R¹²的两个氢来取代R¹²。当R¹²为通过替代R¹²的两个氢而被氧杂环丁烷(单环杂环基)取代的C₃-烯基时，R¹²可具有结构

在一些实施方案中，R¹²被任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基取代，其中该任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基替代一个氢。在其他实施方案中，R¹²被任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基取代，其中该任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基或任选取代的单环杂环基替代两个氢，使得上述部分以螺环方式连接。

R¹²的炔基可包括单个三键。三键的位置可变化。在一些实施方案中，三键可位于末端碳与邻近末端碳的碳之间。在一些实施方案中，三键可位于邻近式(I)的七元环的碳与远离式(I)的七元环的下一个碳之间。

当R¹²为被R^19A取代的烯基或被R^19A取代的炔基时，R^19A可为任选取代的-O-酰基前药或未取代的-O-连接的α-氨基酸前药。当R¹²为被任选取代的-O-酰基取代的取代烯基或取代炔基时，任选取代的-O-酰基可具有结构-O-C(＝O)R^19A1，其中R^19A1可为任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C₆或C₁₄芳基。在一些实施方案中，R^19A可为-O-C(＝O)R^19A1，其中R^19A1可为未取代的C_1-6烷基。

当R¹²的烯基和/或炔基被取代，前述中的每一种可被未取代的-O-连接的α-氨基酸取代，诸如本领域已知和本文所述的那些。在一些实施方案中，R^19A可为-O-连接的甘氨酸、-O-连接的缬氨酸、-O-连接的亮氨酸或-O-连接的异亮氨酸。R^19A处可存在磷酸根或膦酸根。在一些实施方案中，R^19A可为-O-P(＝O)(OH)₂。在其他实施方案中，R^19A可为-CH₂-P(＝O)(OH)₂。

如本文所提供，R¹³可为氢、氘或取代的或未取代的C_1-4烷基，其中该取代的C_1-4烷基可被选自卤素、羟基和R^19B的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R¹³可为氢。在其他实施方案中，R¹³可为氘。在其他实施方案中，R¹³可为未取代的C_1-4烷基。在其他实施方案中，R¹³可为被选自卤素(例如，F或Cl)、羟基和R^19B的一个或多个取代基取代的取代的C_1-4烷基。R¹³以取代的C_1-4烷基开始的示例包括-CF₃、-CHF₂、-CH₂OH和-CH(OH)CH₃。在一些实施方案中，R^19B可为-O-P(＝O)(OH)₂。在其他实施方案中，R^19B可为-CH₂-P(＝O)(OH)₂。

本文描述了对于R¹²和R¹³合适的C_1-4烷基，并且包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。当R¹³为被R^19B取代的取代的C_1-4烷基，R^19B可为任选取代的-O-酰基前药或未取代的-O-连接的α-氨基酸前药。R^19B的任选取代的-O-酰基可为-O-C(＝O)R^19B1，其中R^19B1可为任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C₆或C₁₄芳基。在一些实施方案中，R^19B可为-O-C(＝O)R^19B1，其中R^19B1可为未取代的C_1-6烷基。

如本文所述，R¹²和R¹³可包括-O-连接的α-氨基酸，诸如-O-连接的甘氨酸、-O-连接的缬氨酸、-O-连接的亮氨酸或-O-连接的异亮氨酸。当R^19A和/或R^19B为-O-连接的α-氨基酸时，在一些实施方案中，R^19A和/或

R^19B可选自：

在一些实施方案中，R¹⁴可为氢。在其他实施方案中，R¹⁴可为氘。在其他实施方案中，R¹⁴可为未取代的C_1-4烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R¹⁴可为甲基。

式(II)包括可为未取代的或被未取代的C_1-4烷基、氰基和/或未取代的C_1-4卤代烷基取代的5元环。在一些实施方案中，R¹⁵可为氢。在其他实施方案中，R¹⁵可为氘。在其他实施方案中，R¹⁵可为未取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方案中，R¹⁶可为氢。在其他实施方案中，R¹⁶可为氘。在其他实施方案中，R¹⁶可为卤素(例如，F或Cl)。在其他实施方案中，R¹⁶可为未取代的C_1-4烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R¹⁶可为氰基。在其他实施方案中，R¹⁶可为未取代的C_1-4卤代烷基，诸如CF₃。在其他实施方案中，R¹⁶可为未取代的C_3-8单环环烷基。在一些实施方案中，R¹⁵可为甲基；并且R¹⁶可为氢。

式(II)的-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸部分可包括如本文所述的取代的苯基或取代的吡啶基。在一些实施方案中，R¹⁷可为取代的苯基，其中该苯基可被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代。在其他实施方案中，R¹⁷可为取代的吡啶基，其中该吡啶基可被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代。R¹⁷的苯基和吡啶基可被如本文所述的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R¹⁷可为单取代的苯基。在其他实施方案中，R¹⁷可为二取代的苯基。在一些实施方案中，R¹⁷的苯基可在对位和/或间位处被取代。在一些实施方案中，R¹⁷的苯基可为3,4-二取代的苯基。在其他实施方案中，R¹⁷可为单取代的吡啶基。在其他实施方案中，R¹⁷可为二取代的吡啶基。在一些实施方案中，吡啶基可在邻近吡啶基的氮的碳上被取代。可在R¹⁷上被取代的未取代的C_1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。未取代的C_1-4卤代烷基的示例为CF₃、CHF₂和CH₂F。在一些实施方案中，R¹⁷可被F和/或Cl取代。在一些实施方案中，R¹⁷可被F、Cl和/或Br取代。在一些实施方案中，R¹⁷可被CF₃取代。在一些实施方案中，R¹⁷可被CH₃取代。当R¹⁷为二取代的，这两个基团可相同或不同。在一些实施方案中，R¹⁷不能被2个氟取代。例如，在一些实施方案中，R¹⁷不能为3,4-di氟苯基。

如本文所述，-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸的R¹⁸基团可为氢、氘或未取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R¹⁸可为氢。在其他实施方案中，R¹⁸可为氘。在其他实施方案中，R¹⁸可为未取代的C_1-4烷基。

式(II)的化合物的一些示例，包括其药学上可接受的盐，包括下列：

其中每个R^a9、每个R^a10、每个R^a11和每个R^a12独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氰基、CF₃、CHF₂、CH₂F、F、Cl和Br。

在一些实施方案中，当R¹²为未取代的2-丁炔基、R¹³为氢，R¹⁴和R¹⁸各自为氢，R¹⁵为甲基并且R¹⁶为氢时，则R¹⁷不能为3,4-二氟苯基。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其药学上可接受的盐不能为

在一些实施方案中，式(II)的化合物或其药学上可接受的盐不能为

对于式(I)和(II)，示例性R¹、R²、R¹²、R¹³、R⁶和R¹⁷部分包括但不限于下列：

式(I)和(II)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐的示例包括下列：

或前述中任一种的药学上可接受的盐。

如本文所提供，式(I)和(II)的化合物可包括一个或多个手性中心；因此，这些化合物可作为对映体和/或非对映体存在。

或前述中任一种的药学上可接受的盐。

合成

可以各种方式制备式(I)和(II)的化合物以及本文所述的那些。本文示出并描述了用于制备式(I)和(II)的化合物的一般合成路线，以及用于合成本文所述的化合物的原料的一些示例。本文所示和所述的路线仅仅是例示性的，并且不旨在或者不应被理解为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计替代路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。

方案1

如方案1所示，可将磺酰氯添加到吡咯环中。然后可利用胺将磺酰氯转化为磺酰胺。使用合适的碱，可形成7元环，并且使用本领域技术人员已知的条件，诸如碱和R⁶-NH₂，可将C-羧基转化为C-酰氨基。在方案1中，R^x可为R¹，或者R^x可在合成的适当步骤期间使用本领域技术人员已知的方法转化为R¹。

方案2

本文所述的双环磺酰胺也可如方案2所示制备。在如方案1所示添加磺酰氯之后，磺酰胺可通过使附接到吡咯基的磺酰氯与胺反应来制备。C-酰氨基可使用合适的碱和R⁶-NH₂经由酰胺化反应形成。使用催化剂和碱，例如钯催化剂，可形成饱和的7元环。然后可使用本领域技术人员已知的方法(诸如IBX)将附接到饱和7元环的羟烷基基团氧化成醛。然后可使用合适的条件(诸如格氏反应)将R¹基团添加到醛中以形成仲醇。使用本领域技术人员已知的Wittig反应条件，可将醛转化为烯基衍生物。

方案3

如方案3所示，可使用催化剂诸如镍、钯和/或铂催化剂以及H₂来氢化化合物。C-羧基基团可在氢化之前或之后经由酰胺化反应转化成C-酰氨基。在方案3中，R^x可为R¹，或者R^x可在合成的适当步骤期间使用本领域技术人员已知的方法转化为R¹。

方案4

在方案4中，“PG”表示保护基团。方案4中所示的磺酰胺可例如使用合适的胺和碱如本文所述获得。利用Mitsunobu反应条件，使用受保护的氨基醇，例如使用对甲氧基苄基保护基团，可形成7元含氧环。C-羧基的酰胺化形成N-酰氨基，并且移除保护基团可得到最终化合物。

方案5

所示的双环磺酰胺可以与方案1所述类似的方式制备。可将磺酰氯添加到吡咯基中。磺酰胺的形成可使用合适的胺和碱来实现。使用合适的碱，可形成7元环。C-羧基可利用碱和R¹⁷-NH₂转化。

药物组合物

本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的化合物(例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、赋形剂、或它们的组合。本文所述的药物组合物适用于人类和/或兽医应用。

如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。

如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的组成的磷酸盐缓冲盐水。

如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。

药物组合物可被配制成多种形式，诸如用于口服施用的片剂、胶囊或溶液；用于直肠或阴道施用的栓剂；用于注射施用的无菌溶液或悬浮液。注射剂可以常规形式制备，或者是液体溶液或悬浮液，或者是适于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或者是乳液。

正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、局部、气溶胶、注射和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。

也可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射到感染区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可靶向到器官并且由器官选择性地摄取。

本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。如本文所述，用于药物组合物中的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。

使用方法

本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗HBV和/或HDV感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。

本文所公开的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗HBV和/或HDV感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。

本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于抑制HBV和/或HDV的复制的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV的复制的用途。

在一些实施方案中，HBV感染可为急性HBV感染。在一些实施方案中，HBV感染可为慢性HBV感染。

本文所公开的一些实施方案涉及治疗因HBV和/或HDV感染而发展的肝硬化的方法，该方法可包括向患有肝硬化的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝硬化的受试者中感染HBV和/或HDV的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用有效量的化合物或其药学上可接受的盐治疗肝硬化的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝硬化的用途。

本文所公开的一些实施方案涉及治疗因HBV和/或HDV感染而发展的肝癌(诸如肝细胞癌)的方法，该方法可包括向患有肝癌的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝癌的受试者中感染HBV和/或HDV的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝癌(诸如肝细胞癌)的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝癌(诸如肝细胞癌)的用途。

本文所公开的一些实施方案涉及治疗因HBV和/或HDV感染而发展的肝衰竭的方法，该方法可包括向患有肝衰竭的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝衰竭的受试者中感染HBV和/或HDV的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝衰竭的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝衰竭的用途。

用于确定治疗HBV和/或HDV感染的方法的有效性的各种指标也是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于由HBV DNA(或载量)(例如，血清中减少<10⁵个拷贝/mL)、HBV表面抗原(HBsAg)和HBV e-抗原(HBeAg)的减少指示的病毒载量的减少、血浆病毒载量的减少、病毒复制的减少、血清转变时间的减少(患者血清中检测不到病毒)、对疗法的持续病毒响应速率的增加、肝功能的改善和/或临床结果中发病率或死亡率的降低。

如本文所用，术语“治疗”(“treat,,”“treating,,”“treatment,,”“therapeutic,,”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。

如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者为人。

术语“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为减轻或缓解疾病的症状或者延长正接受治疗的受试者的生存期所需的量。该响应可发生在组织、系统、动物或人中并且包括对正在治疗的疾病的迹象或症状的减轻。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为有效实现持续病毒学响应(例如，治疗完成后12个月的持续病毒响应)的量。

经临床诊断患有HBV和/或HDV感染的受试者包括“幼稚”受试者(例如，先前未治疗HBV和/或HDV的受试者)和先前HBV和/或HDV治疗失败的受试者(“治疗失败”受试者)。治疗失败受试者包括“无响应者”(未实现ALT(丙氨酸转氨酶)水平充分降低的受试者，例如，在开始抗HBV和/或抗HDV治疗的6个月内未能实现从基线下降超过1log10的受试者)和“复发者”(先前已对HBV和/或HDV进行治疗但ALT水平已增加的受试者，例如ALT>正常上限的两倍，并且通过杂交测定法可检测到血清HBV DNA)。受试者的另外示例包括患有HBV和/或HDV感染的无症状受试者。

在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有HBV和/或HDV的治疗失败受试者。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有HBV和/或HDV的无响应受试者。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有HBV和/或HDV的复发受试者。在一些实施方案中，受试者可患有HBeAg阳性慢性乙型肝炎。在一些实施方案中，受试者可患有HBeAg阴性慢性乙型肝炎。在一些实施方案中，受试者可患有肝硬化。在一些实施方案中，受试者可为无症状的，例如，受试者可感染HBV和/或HDV，但不表现出病毒感染的任何症状。在一些实施方案中，受试者可为免疫失能的。在一些实施方案中，受试者可正在经历化学疗法。

已用于治疗HBV和/或HDV的药剂的示例包括免疫调节剂和核苷/核苷酸。免疫调节剂的示例包括干扰素(诸如IFN-α和包括PEG-IFN-α-2a的聚乙二醇化干扰素)；并且核苷/核苷酸的示例包括拉米夫定、替比夫定(telbivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韦(entecavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)和替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。然而，与干扰素治疗相关的一些缺点是不利的副作用、需要皮下施用和高成本。式(I)和/或(II)的化合物、或前述中任一种的药学上可接受的盐的潜在优点可为较少的不利副作用、不利副作用的发作延迟和/或不利副作用的严重程度降低。核苷/核苷酸治疗的缺点可为发展出抗性，包括交叉抗性。

抗性可能是治疗失败的原因。如本文所用，术语“抗性”是指病毒株对抗病毒剂显示出延迟、减弱和/或无效的响应。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给感染了对一种或多种抗HBV剂和/或抗HDV剂具有抗性的HBV和/或HDV菌株的受试者。其中可发展抗性的抗病毒剂的示例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，相比于对其他HBV和/或HDV抗病毒剂(诸如所述的那些)具有抗性的HBV和/或HDV菌株的发展，当用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐治疗受试者时，抗性HBV和/或HDV菌株的发展延迟。

剂量可广范围地变化，这取决于期望作用和治疗指征。另选地，剂量可基于患者的表面积并且可根据患者的表面积计算，如本领域技术人员所理解的那样。尽管确切剂量将基于药品与药品来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一定程度的普遍化。用于成人人类患者的日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间的口服剂量，优选地介于1mg和700mg(例如，5mg至200mg)之间。剂量可为在一天或多天的过程中提供的单剂量或者一系列的两个或更多个剂量，如受试者所需的那样。

在其中已经针对化合物建立至少一些条件下的人类剂量的情况下，可使用那些相同剂量或者介于已建立的人类剂量的约0.1％和500％之间更优选地介于已建立的人类剂量的约25％至250％之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下，如将对于新发现的药物组合物的情况，合适的人类剂量可根据ED₅₀或ID₅₀值或源自体外或体内研究的其他适当值来推断，如通过动物中的毒性研究和功效研究来定量。

在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上文所述的优选剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。

可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。

应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗病症的严重程度和施用途径而变化。例如，病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。

可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，共享某些化学部分的特定化合物或该化合物的子集的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物，包括人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。

组合疗法

在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种用于治疗和/或抑制HBV和/或HDV复制的附加药剂组合使用。附加药剂包括但不限于干扰素、核苷/核苷酸类似物、衣壳组装调节剂、序列特异性寡核苷酸(诸如反义寡核苷酸和siRNA)、核酸聚合物(NAP)(诸如STOPS^TM化合物和其他降低HBsAg水平的核酸聚合物)、进入抑制剂和/或小分子免疫调节剂。附加药剂的示例包括重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、JNJ-6379、GLS4、ABI-HO731、JNJ-440、NZ-4、RG7907、AB-423、AB-506和ABI-H2158。NAP的示例包括但不限于REP 2139、REP 2165和2019年11月7日提交的美国申请16/676,929中所述的那些STOPS^TM化合物，该申请据此以引用方式并入以用于其公开内容的前述美国申请中所述的STOPS^TM化合物。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起作为两种或更多种单独的药物组合物施用。此外，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的施用顺序可变化。

实施例

在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。

实施例1

(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-乙烯基-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-11λ6-吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

-6-甲酰胺(化合物1)

在室温(rt)处在N₂气氛下向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯(1000mg，3.7mol，1.00当量)和(2S)-1-羟基丁-3-烯-2-氯化铵(687.4mg，5.6mol，1.50当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液/混合物中滴加DIEA(2.39g，18.5mol，5.00当量)。将所得物在室温处在N₂气氛下搅拌过夜。将混合物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并且产物为获得的(3-氟-4-[[(2S)-1-羟基丁-3-烯-2-基]胺磺酰基]-1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯(1.2914g，88％))，为灰白色固体。LC-MS(柱：HALO C18，3.0*30mm，2.0um；柱箱：40C；流动相A：水/0.1％FA，流动相B：ACN/0.1％FA；流速：1.5mL/min；梯度：1.2min内5％B至100％B，保持0.5min；254nm：Rt＝0.569min)。(ES，m/z)：321[M+H]⁺，精确质量＝320。

在室温处向3-氟-4-[[(2S)-1-羟基丁-3-烯-2-基]胺磺酰基]-1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯(250.70mg，0.783mol，1.00当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1.0mo/L的THF溶液，2.40mL，2.400mol，3.00当量)。将混合物在120℃处搅拌1h。将混合物冷却至室温并用H₂O(10mL)稀释然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到(3S)-3-乙烯基-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-1λ6-吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

-6-羧酸乙酯(31.6mg)，为灰白色固体。LC-MS(柱：Ascentis Express C18，3.0*50mm，2.7um；

柱箱：40C；流动相A：水/0.1％FA，流动相B：ACN/0.1％FA；流速：1.2mL/min；梯度：2.0min内10％B至100％B，保持0.6min；254nm：Rt＝1.004min)。(ES，m/z)：301[M+H]⁺，精确质量＝300。

在室温处在N₂气氛下向(3S)-3-乙烯基-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H-11λ6-吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫氮杂

-6-羧酸乙酯(31.60mg，0.105mol，1.00当量)和5-氨基-2-氟苄腈(17.19mg，0.126mol，1.20当量)于THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1.0mol/L的THF溶液，0.65mL，6.00当量)。将混合物在室温处搅拌12h，用H₂O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到化合物1(20.2mg)，为灰白色固体。LC-MS(柱：ACE Excel 3SuperC18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm：Rt＝3.064min)。(ES，m/z)：391[M+H]⁺，精确质量＝390。¹H-NMR:(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ9.56(s,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.12-8.01(m,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),5.93-5.78(m,1H),5.42(d,J＝17.4Hz,1H),5.29(d,J＝10.7Hz,1H),4.69(d,J＝12.7Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),3.93(dd,J＝12.7,9.3Hz,1H),3.85(s,3H)。

实施例2

(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲酰基-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(化合物A)

向(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐(1.46g，11.814mol，1.30当量)于CH₃CN(30mL)中的溶液中添加DIPEA(3.52g，27.235mol，3.00当量)、3-溴-4-(氯磺酰基)-1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯(3.00g，9.075mol，1.00当量)。将溶液在80℃处搅拌1h。将混合物浓缩。将残余物施加到具有EA/PE(40:60)的硅胶柱上。得到3-溴-4-[[(2R)-1-羟基丁-3-烯-2-基]胺磺酰基]-1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯(3.1g，89.60％)，为白色固体。LC-MS(柱：AscentisExpress C18，3.0*50mm，2.7um；柱箱：40C；流动相A：水/0.1％FA，流动相B：ACN/0.1％FA；流速：1.2mL/min；梯度：2.0min内10％B至100％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.295min)。(ES，m/z)：381[M+H]⁺，精确质量＝380.0。

向3-溴-4-[[(2R)-1-羟基丁-3-烯-2-基]胺磺酰基]-1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯(100mg，0.262mol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加5-氨基-2-氟苄腈(53.56mg，0.393mol，1.50当量)和LiHMDS(1mol/L的THF溶液，12.59mL，12.590mol，48.00当量)。将溶液在25℃处搅拌过夜。然后将反应物用水(10mL)猝灭。将溶液用EA(2×10mL)萃取。将混合物用盐水(1×10mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到具有EA/PE(40:60)的硅胶柱上。得到3-溴-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[[(2R)-1-羟基丁-3-烯-2-基]胺磺酰基]-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(66.8mg，52.95％)，为红色固体。LC-MS(柱：HALO C18，3.0*30mm，2.0um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.5mL/min；梯度：1.2min内5％B至100％B，保持0.5min；254nm；Rt＝1.408min)。(ES，m/z)：471[M+H]⁺，精确质量＝470.0。

向3-溴-N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[[(2R)-1-羟基丁-3-烯-2-基]胺磺酰基]-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(0.20g，0.424mol，1.00当量)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIEA(71.30mg，0.552mol，1.30当量)和Pd(t-Bu3P)2(43.37mg，0.085mol，0.20当量)。将混合物在130℃处用微波辐射照射1h。将溶液用水(15mL)稀释。将溶液用EA(2×15mL)萃取。将混合物用盐水(1×15mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到具有CH₂Cl₂/CH₃OH(120:1)的硅胶柱上。得到(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(63.1mg，36.18％)，为红色固体。LC-MS(柱：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：2.0min内5％B至100％B，保持0.7min；254nm；Rt＝1.356min)。(ES，m/z)：391[M+H]⁺，精确质量＝390.1。

向(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H-11λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(200.00mg，0.512mol，1.00当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加TEA(103.68mg，1.025mol，2.00当量)、Pd/C(100.00mg，10％)。将溶液在25℃处在H₂(1atm)气氛下搅拌2h。将滤液通过过滤收集并浓缩。将粗产物用ACN制成浆液。将固体通过过滤收集。(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(76.2mg，37.90％)，为灰白色固体。LC-MS(柱：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：1.1min内5％B至100％B，保持0.7min；254nm；Rt＝1.445min)。(ES，m/z)：393[M+H]⁺，精确质量＝392.1。

之后在80℃处向(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(羟基甲基)-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(400mg，1.019mol，1.00当量)于ACN(40.00mL)中的溶液中添加IBX(570.87mg，2.039mol，2.00当量)。将溶液在80℃处搅拌40min。将固体滤出，并将混合物浓缩。将残余物施加到具有CH₂Cl₂/CH₃OH(110:1)的硅胶柱上。得到化合物A(300mg，75.39％)，为黄色固体。LC-MS(柱：YMC-Triart C18，3.0um，50*3.0mm；柱箱：40C；流动相A：0.04％NH₄OH，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝0.826min)。(ES，m/z)：391[M+H]⁺，精确质量＝390.1。¹H-NMR:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.60(m,1H),9.54(s,1H),8.20(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.57-7.54(m,2H),5.82(m,1H),4.74-4.22(m,1H),3.69(s,3H),3.11-3.01(m,1H),2.87-2.67(m,1H),2.09(s,1H),1.56-1.32(m,1H)。

实施例3

化合物2A、2B、2C和2D

在0℃处在搅拌下向(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲酰基-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(250mg，0.640mol，1.00当量)于THF(6mL)中的溶液中滴加溴(乙炔基)镁(0.5mol/L的THF溶液，6.40mL，3.200mol，5.00当量)。将溶液在0℃处搅拌2h。然后将反应物用水(8mL)猝灭。将溶液用EA(2×15mL)萃取，用盐水(1×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到具有CH₂Cl₂/CH₃OH(120:1)的硅胶柱上。将粗产物通过制备型HPLC(条件：2#SHIMADZU(HPLC-01)：柱，XBridge PrepC18 OBD柱，30*50mm，5um，13nm；流动相，水(10M MOL/L NH₄HCO₃)和ACN(9min内30％相B最多至38％))纯化。这产生外消旋产物，将其通过手性制备型HPLC(条件：柱：CHIRALPAK IG，3*25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH₃·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：40mL/min；梯度：20min内40B至40B；254/220nm；RT1：11.42；RT2：11.706)纯化。得到(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丙-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(1mg，0.36％，化合物2A)，为白色固体；得到(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丙-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(7.8mg，2.90％，化合物2D)，为白色固体。还得到了两种其他产物(9.6mg)的混合物。

将产物的混合物(9.6mg)通过手性制备型HPLC(条件：柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5um；流动相A：MTBE(10mM NH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：11min内10B至10B；220/254nm；RT1：7.657；RT2：9.222)纯化。得到(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基丙-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(3.3mg，1.23％，化合物2B)，为白色固体，并且得到(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基丙-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(1mg，0.37％，化合物2C)，为白色固体。本领域技术人员理解化合物2A、2B、2C和2D为非对映体。针对化合物2A、2B、2C和2D中的每种化合物所示的立体化学是相对的，而不是绝对的。

化合物2A：LC-MS(柱：HALO C18，3.0*30mm，2.0um；柱箱：40℃；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.5mL/min；梯度：1.2min内5％B至100％B，保持0.5min；254nm；Rt＝1.110min)。(ES，m/z)417[M+H]⁺，精确质量＝416.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.92(d,J＝10.2Hz,1H),5.61(d,J＝5.9Hz,1H),4.25(td,J＝5.6,2.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.54(td,J＝10.0,4.9Hz,1H),3.34(d,J＝2.2Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.08(q,J＝7.8,6.5Hz,1H),1.52(q,J＝12.4Hz,1H)。

化合物2B：LC-MS(柱：ACE Excel 3SuperC18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM N NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.458min)。(ES，m/z)：417[M+H]⁺，精确质量＝416.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,)δ10.61(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.06(d,J＝10.2Hz,1H),5.72(d,J＝6.5Hz,1H),4.13(td,J＝6.7,2.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.49(q,J＝9.9Hz,1H),3.35(d,J＝2.1Hz,1H),3.09(dd,J＝15.3,6.6Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.21(dd,J＝14.3,6.7Hz,1H),1.39(q,J＝12.3Hz,1H)。

化合物2C：LC-MS(柱：ACE Excel 3SuperC18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：乙腈；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.460min)。(ES，m/z)：417[M+H]⁺，精确质量＝416.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.06(d,J＝10.2Hz,1H),5.72(d,J＝6.5Hz,1H),4.13(td,J＝6.7,2.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.49(q,J＝9.6Hz,1H),3.36(d,J＝2.1Hz,1H),3.09(dd,J＝15.1,6.6Hz,1H),2.78(dd,J＝15.2,12.3Hz,1H),2.21(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),1.39(q,J＝12.4Hz,1H)。

化合物2D：LC-MS(柱：ACE Excel 3SuperC18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：乙腈；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.453min)。(ES，m/z)：417[M+H]⁺，精确质量＝416.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.20(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.92(d,J＝10.2Hz,1H),5.62(d,J＝6.0Hz,1H),4.25(td,J＝5.6,2.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.54(td,J＝10.2,5.3Hz,1H),3.34(d,J＝2.1Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.07(d,J＝5.0Hz,1H),1.52(q,J＝12.4Hz,1H)。

实施例4

化合物3A、3B、3C和3D

-6-甲酰胺(350mg，0.897mol，1.00当量)于THF(7.00mL)中的溶液中滴加溴(丙-1-炔-1-基)镁(8.97mL，4.485mol，5.00当量，0.5mol/L的THF溶液)。将溶液在0℃处搅拌2h。将反应物用水(10mL)猝灭。将溶液用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将混合物用盐水(1×15mL)洗涤。将混合物浓缩。将残余物施加到具有CH₂Cl₂/CH₃OH(120:1)的硅胶柱上。将粗产物通过制备型HPLC(条件：2#SHIMADZU(HPLC-01)：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm 5um；流动相，水(10M MOL/L NH₄HCO₃)和ACN(9min内30％相B最多至52％))纯化。这产生外消旋产物，将其通过手性制备型HPLC(条件：(Prep-HPLC-009)：柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；流动相，Hex(8mmol/L NH3·MeOH)和EtOH-(在19min内保持50％EtOH))纯化。得到(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丁-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(2mg，0.51％，化合物3A)，为固体，以及(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丁-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(2mg，0.51％，化合物3D)，为白色固体。还得到了两种其他产物(27.3mg)的混合物。

将产物的混合物(27.3mg)通过手性制备型HPLC(条件：柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2*25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/LNHH₃·MeOH)HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：16min内35B至35B；220/254nm；RT1：10.984；RT2：12.642)纯化。这产生(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丁-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(5.6mg，1.45％，化合物3B)，为白色固体，以及(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基丁-2-炔-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(10.7mg，2.74％，化合物3C)，为白色固体。本领域技术人员理解化合物3A、3B、3C和3D为非对映体。针对化合物3A、3B、3C和3D中的每种化合物所示的立体化学是相对的，而不是绝对的。

化合物3A：LC-MS(柱：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：2.0min内5％B至100％B，保持0.7min；254nm；Rt＝1.337min，(ES，m/z)：431[M+H]⁺，精确质量＝430.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.46(s,1H),6.83(d,J＝10.3Hz,1H),5.44(d,J＝5.6Hz,1H),4.22(dq,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.50(td,J＝10.8,5.4Hz,1H),3.08(dd,J＝15.7,6.3Hz,1H),2.78(dd,J＝15.3,12.3Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.79(d,J＝2.1Hz,3H),1.48(m,1H)。

化合物3B：LC-MS(柱：Kinetex C18 100A 50*3.0mm，2.6um；柱箱：40C；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内5％B至100％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.295min，(ES，m/z)：431[M+H]⁺，精确质量＝430.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.60(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.94(d,J＝10.2Hz,1H),5.48(d,J＝6.3Hz,1H),4.14(ddt,J＝6.2,4.1,2.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.51-3.40(m,1H),3.08(dd,J＝15.2,6.6Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.17(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),1.82(d,J＝2.1Hz,3H),1.41(m,1H)。

化合物3C：LC-MS(柱：Kinetex C18 100A 50*3.0mm，2.6um；柱箱：40C；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内5％B至100％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.283min，(ES，m/z)：431[M+H]⁺，精确质量＝430.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.60(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.94(d,J＝9.7Hz,1H),5.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.14(ddq,J＝6.1,4.1,2.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.46(td,J＝10.3,5.5Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.78(dd,J＝15.1,12.4Hz,1H),2.17(dd,J＝14.3,6.7Hz,1H),1.82(d,J＝2.1Hz,3H),1.44-1.32(m,1H)。

化合物3D：LC-MS(柱：Kinetex C18 100A 50*3.0mm，2.6um；柱箱：40C；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内5％B至100％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.293min，(ES，m/z)：431[M+H]⁺，精确质量＝430.1。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.60(s,1H),8.20(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.94(d,J＝9.7Hz,1H),5.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.14(ddq,J＝6.1,4.1,2.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.46(td,J＝10.3,5.5Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.78(dd,J＝15.1,12.4Hz,1H),2.17(dd,J＝14.3,6.7Hz,1H),1.82(d,J＝2.1Hz,3H),1.44-1.32(m,1H)。

实施例5

化合物4A、、4B、、4C和4D

-6-甲酰胺(430mg，1.101mol，1.00当量)于THF(8.00mL)中的溶液中滴加溴(乙烯基)镁(1mol/L的THF溶液，5.51mL，5.5mol，5.00当量)。将溶液在0℃处搅拌2h。然后将反应物用水(8mL)猝灭。将溶液用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将混合物用盐水(1×15mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到具有CH₂Cl₂/CH₃OH(120:1)的硅胶柱上。将粗产物通过制备型HPLC(条件：2#SHIMADZU(HPLC-01)：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm 5um；流动相，水(10M MOL/LNH₄HCO₃)和ACN(9min内25％相B最多至50％))纯化。这产生外消旋产物，将其通过手性制备型HPLC(条件：(Prep-HPLC-009)：柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/LNH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：18min内30B至30B；220/254nm；RT1：4.178；RT2：11.194)纯化。得到(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(1.8mg，0.38％，化合物4A)，为白色固体；得到(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1R)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(8.6mg，1.83％，化合物4D)，为白色固体。还得到了两种其他产物(13mg)的混合物。

将产物的混合物(13mg)通过手性制备型HPLC(条件：柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/LNH₃·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：18mL/min；梯度：17min内50B至50B；220/254nm；RT1：10.973；RT2：14.752)纯化。得到(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(1mg，0.21％，化合物4B)，为白色固体；得到(3S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-[(1S)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-7-甲基-1,1-二氧代-2H,3H,4H,5H-1λ6-吡咯并[3,4-f][1,2]硫氮杂

-6-甲酰胺(1mg，0.21％，化合物4D)，为白色固体。本领域技术人员理解化合物4A、4B、4C和4D为非对映体。针对化合物4A、4B、4C和4D中的每种化合物所示的立体化学是相对的，而不是绝对的。

化合物4A：LC-MS(柱：ACE Excel 3Super C18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝2.457min)。(ES，m/z)：419[M+H]⁺，精确质量＝418.1。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.1,4.8,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),6.95(d,J＝10.3Hz,1H),5.96(ddd,J＝17.2,10.5,5.2Hz,1H),5.24(dt,J＝17.3,1.8Hz,1H),5.12(dd,J＝10.4,1.9Hz,1H),5.04(d,J＝5.7Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.70(s,3H),3.38(t,J＝8.8Hz,1H),3.06(dd,J＝15.2,6.5Hz,1H),2.82-2.70(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,6.6Hz,1H),1.38(m,1H)。

化合物4B：LC-MS(柱：ACE Excel 3Super C18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.307min)。(ES，m/z)：419[M+H]⁺，精确质量＝418.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.95(d,J＝10.3Hz,1H),5.96(ddd,J＝17.3,10.5,5.2Hz,1H),5.24(dt,J＝17.2,1.9Hz,1H),5.12(dt,J＝10.5,1.8Hz,1H),5.04(d,J＝5.6Hz,1H),3.90(q,J＝5.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.43-3.33(m,1H),3.06(dd,J＝15.0,6.7Hz,1H),2.82-2.70(m,1H),2.11(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),1.35(d,J＝12.8Hz,1H)。

化合物4C：LC-MS(柱：ACE Excel 3Super C18，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm：Rt＝2.450min)。(ES，m/z)：419[M+H]⁺，精确质量＝418.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.78(d,J＝10.4Hz,1H),5.92(ddd,J＝17.1,10.5,5.0Hz,1H),5.24(dt,J＝17.2,1.9Hz,1H),5.10(dt,J＝10.4,1.9Hz,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(d,J＝4.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.55(t,J＝11.8Hz,1H),3.05(dd,J＝15.1,6.4Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),1.90(dd,J＝14.2,6.6Hz,1H),1.43(d,J＝12.4Hz,1H)。

化合物4D：LC-MS(柱：ACE Excel 3Super Cl 8，3.0*50mm，3.0um；柱箱：40C；流动相A：水/5mM NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流速：1.2mL/min；梯度：2.1min内10％B至95％B，保持0.6min；254nm；Rt＝1.307min)。(ES，m/z)：419[M+H]⁺，精确质量＝418.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),6.79(d,J＝10.4Hz,1H),5.92(ddd,J＝17.2,10.5,5.0Hz,1H),5.24(dt,J＝17.2,1.9Hz,1H),5.10(dt,J＝10.6,1.8Hz,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(q,J＝4.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.55(ddd,J＝14.1,10.2,3.9Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.78(t,J＝13.7Hz,1H),1.90(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),1.40(d,J＝12.8Hz,1H)。

实施例6

化合物5A和5B

在-78℃处在N₂下向5(1)(4g，13.72mol，1当量)于甲苯(40mL)中的溶液中滴加烯丙基(溴)镁(1M的Et₂O溶液，34.30mL，2.5当量)。将混合物在-78℃处搅拌2h。将反应物用饱和NH₄Cl(40mL)猝灭，然后使其缓慢升温至15℃并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

40g

硅胶柱，在40mL/min处0％～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到5(2)(0.94g，2.82mol，20.54％)，为无色油状物。

在15℃处向5(2)(3.39g，10.16mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，17.84mL，20当量)。将混合物在15℃处搅拌1h。将混合物减压浓缩，得到粗5(3)(1.4g，HCl盐)，为棕色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。

在10℃处向粗5(3)(450mg，2.97mol，1.5当量)于THF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(1.28g，9.89mol，1.72mL，5当量)。将混合物在10℃处搅拌1h。向混合物中添加磺酰氯(533.54mg，1.98mol，1当量)，然后将其在10℃处搅拌15h。将混合物减压浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(

12g

硅胶柱，在20mL/min处0％～45％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到5(4)(150mg，430.55μmol，21.76％)，为棕色油状物。

在10℃处向5(4)(150mg，430.55μmol，1当量)于DMF(3mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M，1.5mL，3.48当量)。将混合物在80℃处搅拌5h。在10℃处将反应物通过添加饱和NH₄Cl水溶液(15mL)猝灭。然后将混合物用H₂O(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

4g

硅胶柱，在20mL/min处0％～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到5(5)(130mg，307.36μmol，71.39％收率，77.64％纯度)，为黄色油状物。通过手性HPLC分离对映体。

在10℃处向5(5)(130mg，395.88μmol，1当量)和5-氨基-2-氟-苄腈(75.45mg，554.23μmol，1.4当量)于THF(8mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，1.58mL，4当量)。添加后，将混合物在10℃处搅拌2h。TLC(石油醚：乙酸乙酯(2:1))指示原料已完全消耗。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)和H₂O(10mL)猝灭，并且随后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

4g

硅胶柱，在20mL/min处0％～35％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到5(6)(100mg，223.57μmol，56.47％收率，93.55％纯度)，为棕色固体。通过手性HPLC分离对映体，即化合物5A和化合物5B。针对化合物5A和5B中的每种化合物所示的立体化学是相对的，而不是绝对的。

实施例7

化合物6A

在100℃处在N₂下向6(1)(0.50g，2.18mol，1当量)和PPh₃(1.72g，6.54mol，3当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(997.46mg，6.54mol，3.0当量)。将混合物在100℃处搅拌2h。将混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(

20g

硅胶柱，0％～3％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到5(2)(0.53g，2.01mol，92.31％收率)，为无色油状物。

将6(2)(0.530g，2.01mol，1当量)于HCl/EtOAc(4M，1.8mL，3.58当量)中的溶液在15℃处搅拌0.5h。将混合物浓缩至干，得到粗6(3)(0.32g，2.01mol，99.62％收率，HCl盐)，为浅黄色固体，将其直接用于下一步而无需纯化。

将6(3)(0.250g，2.03mol，1.22当量)和DIPEA(1.08g，8.34mol，1.45mL，5当量)于THF(20mL)中的混合物在15℃处搅拌1h。然后添加磺酰氯(0.450g，1.67mol，1当量)。将混合物在15℃处搅拌15h。将混合物浓缩得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(

20g

硅胶柱，0％～90％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到6(4)(0.48g，80.73％)，为黄色固体。

在15℃处向6(4)(0.25g，701.62μmol，1当量)、5-氨基-2-氟-苄腈(143.26mg，1.05mol，1.5当量)于THF(5mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，3.5mL，3.5mol，4.99当量)。将混合物在15℃处搅拌3h。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和H₂O(5mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

4g

硅胶柱，30％～65％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到粗产物(310mg)，为紫色固体。将粗产物(190mg)通过快速硅胶色谱(

4g

硅胶柱，10％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)再纯化，得到6(5)(180mg)，为紫色固体。

向6(5)(0.11g，246.43μmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加CsF(149.73mg，985.72μmol，4当量)。将混合物在100℃处搅拌16h。将混合物用H₂O(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

12g

硅胶柱，在25mL/min处0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到粗产物(35mg)，为红色胶状物，将其通过制备型HPLC(仪器：BK；柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B：35；结束B：65；梯度时间(min)：11.5；100％B保持时间(min)：2；流速(ml/min)：25)再纯化，得到化合物6A(1.4mg)，为白色固体。

实施例8

化合物7A和7B

在0℃处向1-羟基丙-2-酮(20g，269.98mol，18.52mL，1当量)和咪唑(25.73g，377.98mol，1.4当量)于DCM(200mL)中的溶液中添加TBSCl(44.76g，296.98mol，36.39mL，1.1当量)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物用H₂O(200mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗7(2)(47g，249.55mol，92.43％收率)，为黄色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。

在15℃处向粗(2)(37g，196.45mol，1当量)于THF(370mL)中的混合物中添加四异丙氧基钛(139.59g，491.14mol，144.95mL，2当量)和2-甲基丙烷-2-硫酰胺(23.81g，196.45mol，1当量)。将混合物在70℃处搅拌14h。冷却至15℃后，将混合物在搅拌下倾注到盐水(400mL)中。将所得悬浮液通过硅藻土过滤并用洗涤EtOAc(6×50mL)过滤。将滤液浓缩得到残余物。向残余物中添加H₂O(200mL)。将混合物用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过快速硅胶色谱(

220g

硅胶柱，在100mL/min处0％～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到7(3)(9g，30.87mol，15.71％收率)，为黄色油状物。

在-78℃处在N₂下向(3)(5g，17.15mol，1当量)于甲苯(50mL)中的溶液中添加溴(乙烯基)镁(1.6M的2-MeTHF溶液，32.16mL，3当量)。将混合物在-78℃处搅拌2h。将反应物在-78℃处用饱和NH₄Cl(100mL)猝灭。使混合物缓慢升温至15℃。然后将混合物过滤并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

40g

硅胶柱，在40mL/min处0％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到7(4)(1.5g，4.69mol，27.37％收率)，为黄色油状物。

在15℃处向7(4)(1.5g，4.69mol，1当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，11.73mL，10当量)。将混合物在15℃处搅拌1h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物用MTBE(30mL)稀释并用H₂O(3×60mL)萃取。将合并的水层减压浓缩，得到7(5)(620mg，4.51mol，95.99％收率，HCl盐)，为棕色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化

在10℃处向7(5)(400mg，2.91mol，1.5当量)于THF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(1.25g，9.69mol，1.69mL，5当量)。将混合物在10℃处搅拌1h。然后向混合物中添加磺酰氯(522.60mg，1.94mol，1当量)。将混合物在10℃处搅拌19h。将混合物减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

12g

硅胶柱，在30mL/min处0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到7(6)(170mg，508.43μmol，26.24％收率)，为棕色油状物。

在10℃处向7(6)(170mg，508.43μmol，1当量)于DMF(4mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，1.77mL，3.48当量)。将混合物在80℃处搅拌6h。TLC(石油醚：乙酸乙酯(1:1))指示原料已完全消耗。在10℃处将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)猝灭。然后将混合物用H₂O(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(

4g

硅胶柱，在20mL/min处0％～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到7(7)(130mg，370.37μmol，72.85％收率，89.56％纯度)，为黄色油状物。

在10℃处向7(7)(130mg，413.54μmol，1当量)和5-氨基-2-氟-苄腈(78.81mg，578.96μmol，1.4当量)于THF(8mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，1.65mL，4当量)。将混合物在10℃处搅拌2h。TLC(石油醚：乙酸乙酯(2:1))指示原料已完全消耗。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)和H₂O(10mL)猝灭。然后将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱(

4g

硅胶柱，在20mL/min处0％～35％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化，得到7(8)(100mg，58.62％收率，98.03％纯度)，为棕色固体。通过手性HPLC进一步分离对映体，即化合物7A和化合物7B。针对化合物7A和7B中的每种化合物所示的立体化学是相对的，而不是绝对的。

实施例9

附加化合物

前述合成是示例性的，并且可用作制备大量附加化合物的起始点，包括表1中提供的那些。下文提供了可以各种方式(包括本文所示和所述的那些合成方案)制备的式(I)和(II)的化合物的示例。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。

表1

表1中所示的每种化合物的立体化学是相对的，而不是绝对的。

(包括前述中任一种的药学上可接受的盐)。

实施例A

使用HepG2.2.15细胞的HBV-DNA抗病毒测定

以下测定程序描述了HBV抗病毒测定。该测定使用已经用HBV基因组转染的HepG2.2.15细胞，并且以细胞外HBV DNA定量作为终点。通过使用得自Promega的

试剂测量细胞内ATP含量来并行评估细胞活力。

在第0天，将HepG2.2.15细胞以6.0×10⁴个细胞/孔(0.1ml/孔)的密度接种在96孔板中。将细胞在37℃和5％CO₂处温育。

在第1天，将测试制品稀释并添加至细胞培养孔(8个浓度，4倍稀释，一式两份)。GLS4、替诺福韦和索拉非尼(Sorafenib)用作参考化合物。将100μl含有化合物的培养基添加至板，并且每孔的最终总体积为200μl。DMSO在培养基中的最终浓度为0.5％。化合物处理的板图谱如下所示。将细胞在37℃和5％CO₂处培养3天。

化合物处理的板图谱

在第4天，用含有化合物的培养基更新板。

在第7天，使用

评估细胞活力，并且收集细胞培养上清液以用于通过qPCR测定HBV DNA。

通过qPCR进行HBVDNA定量

根据制造商的手册，用QIAamp 96DNA血液试剂盒分离细胞外DNA。然后在ABI-7900HT上使用得自Roche的FastStart Universal MasterMix，通过用如表2中指定的HBV特异性引物和探针进行qPCR，对HBV DNA进行定量。PCR循环程序包括95℃持续10分钟，然后是95℃持续15秒和60℃持续1分钟的40个循环。

表2：HBV DNA引物和探针

DNA标准品通过以10至1×10⁷个拷贝/μL范围内的浓度稀释pAAV2HBV1.3质粒来制备，并且用于通过绘制Ct值与HBV质粒DNA标准品的浓度来生成标准曲线。通过从标准曲线内插来确定每个样品中HBV DNA的量。

细胞活力

在收获上清液后，根据制造商的手册通过

检测细胞活力。简而言之，将50μL新鲜细胞培养基添加至培养板，然后向每个孔中添加50μL CellTiter-Glo。将板在室温处温育10分钟。在BioTek Synergy2读板机上收集发光信号。

数据分析

细胞活力如下计算：％细胞活力＝(测试样品的发光值-空白的平均发光值)/(0.5％DMSO对照的平均发光值-空白的平均发光值)×100％。HBV DNA抑制率如下计算：100-(测试样品的HBV DNA拷贝数-ETV的HBV DNA拷贝数)/(0.5％DMSO对照的HBV DNA拷贝数-ETV的HBV DNA拷贝数)×100％。CC₅₀、EC₅₀和EC₉₀值通过由GraphPad Prism使用“log(激动剂)与响应-可变斜率”拟合的剂量-响应曲线确定。

如表3所示，式(I)和式(II)的化合物对HBV具有活性，其中‘A’指示EC₅₀<1μM，‘B’指示EC₅₀≥1μM且<10μM，并且‘C’指示EC₅₀≥10μM且<50μM。

表3-化合物的活性

*表明至少2种非对映体具有所指示的活性

实施例B

使用HepG2.117细胞的HBV-DNA抗病毒测定

以下测定程序描述了使用HepG2.117细胞的HBV抗病毒测定，该细胞携带在Tetoff启动子的控制下稳定整合的基因型D HBV基因组，并且以细胞内HBV DNA定量作为终点。通过使用ATPlite(Perkin Elmer)测量细胞内ATP含量来并行评估细胞活力。

在第0天，将HepG2.117细胞(其保持在培养基中存在最终浓度为1μg/mL的强力霉素的常规细胞培养物中)以2.0×10⁴个细胞/孔(0.1mL/孔)的密度接种在96孔板(白色，底部透明)的不含强力霉素的培养基中，以诱导pgRNA转录和HBV颗粒的后续形成。将细胞在37℃和5％CO₂处温育。

在第1天，从每个孔移除培养基，将测试制品在无强力霉素的培养基中稀释，并将100μL添加至细胞培养孔(9个浓度，4倍稀释)。对于每个板，包括6个未处理(仅DMSO)的孔。DMSO在培养基中的最终浓度为2％。每个板一式两份制备(一个用于HBV DNA提取，一个用于ATPlite测量)。将细胞在37℃和5％CO₂处温育3天。

在第4天，使用ATPlite评估细胞活力，并制备细胞裂解物用于HBV DNA提取和随后通过qPCR的定量。

通过qPCR进行HBVDNA定量

从每个孔移除培养基，并向每个孔添加100μL的0.33％NP-40的H₂O溶液。将板密封，在4℃处温育5分钟，充分涡旋并短暂离心。接下来，对于每个孔，将35μL裂解物添加到PCR板中的65μL QuickExtract DNA提取溶液(Epicentre)中。将PCR板在65℃处温育6分钟，在98℃处温育2分钟，最后冷却至4℃。然后在CFX96机器(Bio-Rad)上使用Bio-Rad S SOAdvanced Universal Probes Supermix，通过用如表4中指定的HBV特异性引物和探针进行qPCR，对HBV DNA进行定量。PCR循环程序包括95℃持续3分钟，然后是95℃持续10秒和60℃持续30秒的40个循环。

表4：用于HepG2.117测定的HBVDNA引物和探针

DNA标准品通过以10^2至10^8个拷贝/输入(即，每4μL)范围内的浓度稀释对应于扩增子的IDT gBlock来制备，并且用于通过绘制Cq值与HBV DNA标准品浓度来生成标准曲线。通过从标准曲线内插来确定每个样品中HBV DNA的量。

细胞活力

使用其他板，根据制造商的手册通过ATPlite对细胞活力进行定量。简而言之，向培养板中添加50μL细胞裂解溶液并振荡5’，随后向每个孔中添加50μL底物并进一步振荡。将板在室温处温育10分钟，随后在VarioSkan Lux(ThermoFisher)读板机上测量发光信号。

数据分析

细胞活力如下计算：％细胞活力＝(测试样品的发光值)/(2％DMSO对照的平均发光值)×100％。HBV DNA抑制率如下计算：100-(测试样品的HBV DNA拷贝数)/(2％DMSO对照的平均HBV DNA拷贝数)×100％。由于该测定的优异动态窗口，不需要归一化为恩替卡韦。CC₅₀、EC₅₀和EC₉₀值通过由GraphPad Prism使用“log(激动剂)与响应-可变斜率”拟合的剂量-响应曲线确定。

如表5所示，式(I)和(II)的化合物对HBV具有活性，其中‘A’指示EC₅₀<1nM，‘B’指示EC₅₀≥1nM且<10nM，‘C’指示EC₅₀≥10nM且<100nM，并且‘D’指示EC₅₀≥100nM且<1000nM。

表5

此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。

Claims

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

其中：

为单键或双键，

其中当

为单键时，则Z¹为CR^8AR^9A并且Z²为CR^8BR^9B；并且

其中当

为双键时，则Z¹和Z²各自独立地为CR¹⁰；

R¹为取代的或未取代的C_2-8烯基或取代的或未取代的C_2-8炔基，其中所述取代的C_2-8烯基和所述取代的C_2-8炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代；

R²为氢、氘或取代的或未取代的C_1-4烷基，其中所述取代的C_1-4烷基被选自卤素、羟基和R^11B的一个或多个取代基取代；

R³为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；

R⁴为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；

R⁵为氢、氘、卤素、未取代的C_1-4烷基、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基或未取代的C_3-8单环环烷基；

R⁶为取代的苯基或取代的吡啶基，其中所述取代的苯基和所述取代的吡啶基被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；并且

R⁷为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；

R^8A、R^8B、R^9A和R^9B独立地为氢、氘、卤素、未取代的C_1-4烷基或羟基；

每个R¹⁰独立地为氢、氘、卤素或未取代的C_1-4烷基；并且

R^11A和R^11B独立地为任选取代的-O-酰基、未取代的O-连接的α-氨基酸、-O-P(＝O)(OH)₂或-CH₂-P(＝O)(OH)₂。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有选自由以下项组成的组的结构：

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

为单键或双键；Z¹为CR^8AR^9A；并且Z²为CR^8BR^9B。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8A为氢。

5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8A为氘。

6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8A为卤素。

7.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8A为未取代的C_1-4烷基。

8.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8A为羟基。

9.根据权利要求3-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9A为氢。

10.根据权利要求3-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9A为氘。

11.根据权利要求3-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9A为卤素。

12.根据权利要求3-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9A为未取代的C_1-4烷基。

13.根据权利要求3-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9A为羟基。

14.根据权利要求3-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8B为氢。

15.根据权利要求3-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8B为氘。

16.根据权利要求3-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8B为卤素。

17.根据权利要求3-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8B为未取代的C_1-4烷基。

18.根据权利要求3-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^8B为羟基。

19.根据权利要求3-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9B为氢。

20.根据权利要求3-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9B为氘。

21.根据权利要求3-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9B为卤素。

22.根据权利要求3-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9B为未取代的C_1-4烷基。

23.根据权利要求3-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^9B为羟基。

24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

为双键，Z¹和Z²各自独立地为CR¹⁰。

25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为氢。

26.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为氘。

27.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为卤素。

28.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为未取代的C_1-4烷基。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未取代的C_2-8烯基。

30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未取代的C_2-8炔基。

31.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为取代的C_2-8烯基，其中所述取代的C_2-8烯基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。

32.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为取代的C_3-4烯基，其中所述取代的C_3-4烯基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。

33.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被一个或多个卤素取代。

34.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被一个或多个羟基取代。

35.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被未取代的单环C_3-6环烷基取代。

36.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被取代的单环C_3-6环烷基取代。

37.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代。

38.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代。

39.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被未取代的单环杂环基取代。

40.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被取代的单环杂环基取代。

41.根据权利要求31-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被R^11A取代。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^11A为任选取代的-O-酰基。

43.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^11A为未取代的O-连接的α-氨基酸。

44.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^11A为-O-P(＝O)(OH)₂。

45.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为取代的C_2-8炔基，其中所述取代的C_2-8炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。

46.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为取代的C_3-4炔基，其中所述取代的C_3-4炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^11A的一个或多个取代基取代。

47.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被一个或多个卤素取代。

48.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被一个或多个羟基取代。

49.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被未取代的单环C_3-6环烷基取代。

50.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被取代的单环C_3-6环烷基取代。

51.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代。

52.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代。

53.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被未取代的单环杂环基取代。

54.根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被取代的单环杂环基取代。

55.根据权利要求46-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被R^11A取代。

56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^11A为任选取代的-O-酰基。

57.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^11A为未取代的O-连接的α-氨基酸。

58.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^11A为-O-P(＝O)(OH)₂。

59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氢。

60.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氘。

61.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未取代的C_1-4烷基。

62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为氢。

63.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为氘。

64.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为未取代的C_1-4烷基。

65.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为取代的C_1-4烷基。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氢。

67.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氘。

68.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为未取代的C_1-4烷基。

69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为氢。

70.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为氘。

71.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为卤素。

72.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为未取代的C_1-4烷基。

73.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为氰基。

74.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为未取代的C_1-4卤代烷基。

75.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为未取代的C_3-8单环环烷基。

76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为取代的苯基。

77.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为单取代的苯基。

78.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为二取代的苯基。

79.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为取代的吡啶基。

80.根据权利要求79所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的吡啶基为单取代的吡啶基。

81.根据权利要求79所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的吡啶基为二取代的吡啶基。

82.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为氢。

83.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为氘。

84.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为未取代的C_1-4烷基。

85.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

其中：

R¹²为取代的或未取代的C_2-8烯基或取代的或未取代的C_2-8炔基，其中所述取代的C_2-8烯基和所述取代的C_2-8炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代；

R¹³为氢、氘或取代的或未取代的C_1-4烷基，其中所述取代的C_1-4烷基被选自卤素、羟基和R^19B的一个或多个取代基取代；

R¹⁴为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；

R¹⁵为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；

R¹⁶为氢、氘、卤素、未取代的C_1-4烷基、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基或未取代的C_3-8单环环烷基；

R¹⁷为取代的苯基或取代的吡啶基，其中所述取代的苯基和所述取代的吡啶基被独立地选自卤素、氰基、未取代的C_1-4卤代烷基和未取代的C_1-4烷基的一个或多个取代基取代；

R¹⁸为氢、氘或未取代的C_1-4烷基；并且

R^19A和R^19B独立地为任选取代的-O-酰基、未取代的O-连接的α-氨基酸、-O-P(＝O)(OH)₂或-CH₂-P(＝O)(OH)₂；并且

前提条件是当R¹²为未取代的2-丁炔基，R¹³为氢，R¹⁴和R¹⁸各自为氢，R¹⁵为甲基并且R¹⁶为氢时，则R¹⁷不为3，4-二氟苯基。

86.根据权利要求85所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物具有选自由以下项组成的组的结构：

87.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹²为未取代的C_2-8烯基。

88.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹²为未取代的C_2-8炔基。

89.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹²为取代的C_2-8烯基，其中所述取代的C_2-8烯基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。

90.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹²为取代的C_3-4烯基，其中所述取代的C_3-4烯基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。

91.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被一个或多个卤素取代。

92.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被一个或多个羟基取代。

93.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被未取代的单环C_3-6环烷基取代。

94.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被取代的单环C_3-6环烷基取代。

95.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代。

96.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代。

97.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被未取代的单环杂环基取代。

98.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被取代的单环杂环基取代。

99.根据权利要求89-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烯基被R^19A取代。

100.根据权利要求99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^19A为任选取代的-O-酰基。

101.根据权利要求99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^19A为未取代的O-连接的α-氨基酸。

102.根据权利要求99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^19A为-O-P(＝O)(OH)₂。

103.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹²为取代的C_2-8炔基，其中所述取代的C_2-8炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。

104.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹²为取代的C_3-4炔基，其中所述取代的C_3-4炔基被独立地选自卤素、羟基、任选取代的单环C_3-6环烷基、任选取代的双环C_3-8环烷基、任选取代的单环杂环基和R^19A的一个或多个取代基取代。

105.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被一个或多个卤素取代。

106.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被一个或多个羟基取代。

107.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被未取代的单环C_3-6环烷基取代。

108.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被取代的单环C_3-6环烷基取代。

109.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被选自未取代的稠合双环C_3-8环烷基、未取代的桥接双环C_3-8环烷基和未取代的螺环双环C_3-8环烷基的未取代的双环C_3-8环烷基取代。

110.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被选自取代的稠合双环C_3-8环烷基、取代的桥接双环C_3-8环烷基和取代的螺环双环C_3-8环烷基的取代的双环C_3-8环烷基取代。

111.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被未取代的单环杂环基取代。

112.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被取代的单环杂环基取代。

113.根据权利要求103-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的炔基被R^19A取代。

114.根据权利要求113所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁹为任选取代的-O-酰基。

115.根据权利要求113所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^19A为未取代的O-连接的α-氨基酸。

116.根据权利要求113所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^19A为-O-P(＝O)(OH)₂。

117.根据权利要求85-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹³为氢。

118.根据权利要求85-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹³为氘。

119.根据权利要求85-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹³为未取代的C_1-4烷基。

120.根据权利要求85-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹³为取代的C_1-4烷基。

121.根据权利要求85-120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴为氢。

122.根据权利要求85-120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴为氘。

123.根据权利要求85-120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴为未取代的C_1-4烷基。

124.根据权利要求85-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵为氢。

125.根据权利要求85-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵为氘。

126.根据权利要求85-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵为未取代的C_1-4烷基。

127.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为氢。

128.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为氘。

129.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为卤素。

130.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为未取代的C_1-4烷基。

131.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为氰基。

132.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为未取代的C_1-4卤代烷基。

133.根据权利要求85-126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为未取代的C_3-8单环环烷基。

134.根据权利要求85-133中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁷为取代的苯基。

135.根据权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为单取代的苯基。

136.根据权利要求134所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为二取代的苯基。

137.根据权利要求85-133中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁶为取代的吡啶基。

138.根据权利要求137所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为单取代的吡啶基。

139.根据权利要求137所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的苯基为二取代的吡啶基。

140.根据权利要求85-139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁸为氢。

141.根据权利要求85-139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁸为氘。

142.根据权利要求85-139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁸为未取代的C_1-4烷基。

143.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

前述中任一种的药学上可接受的盐。

144.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

前述中任一种的药学上可接受的盐。

145.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

前述中任一种的药学上可接受的盐。

146.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

或前述中任一种的药学上可接受的盐。

147.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。

148.根据权利要求1-146中任一项所述的化合物在治疗乙型肝炎中使用。

149.根据权利要求1-146中任一项所述的化合物在治疗丁型肝炎中使用。

150.根据权利要求148-149中任一项所述的化合物，其中所述化合物能够与附加药剂组合使用，所述附加药剂选自由以下项组成的组：干扰素、核苷类似物、核苷酸类似物、衣壳组装调节剂、序列特异性寡核苷酸、核酸聚合物、进入抑制剂和小分子免疫调节剂。

151.根据权利要求150所述的化合物，其中所述附加药剂选自由以下项组成的组：重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、JNJ-6379、GLS4、ABI-HO731、JNJ-440、NZ-4、RG7907、AB-423、AB-506、ABI-H2158、REP2139和REP 2165。

152.一种用于治疗受试者中的乙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的患有乙型肝炎的所述受试者施用有效量的根据权利要求1-146中任一项所述的化合物。

153.一种用于治疗受试者中的丁型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的患有丁型肝炎的所述受试者施用有效量的根据权利要求1-146中任一项所述的化合物。

154.根据权利要求152-153中任一项所述的方法，还包括施用附加药剂，所述附加药剂选自由以下项组成的组：干扰素、核苷类似物、核苷酸类似物、衣壳组装调节剂、序列特异性寡核苷酸、核酸聚合物、进入抑制剂和小分子免疫调节剂。

155.根据权利要求154所述的方法，其中所述附加药剂选自由以下项组成的组：重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、JNJ-6379、GLS4、ABI-HO731、JNJ-440、NZ-4、RG7907、AB-423、AB-506、ABI-H2158、REP 2139和REP 2165。