JP2022542390A - ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

Abstract

本明細書では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患、より詳細には、ＨＢＶ慢性感染又はＨＢＶ慢性感染により誘導される疾患の処置又は予防において有用なジヒドロピリミジン誘導体、並びにその医薬又は医療用途が提供される。

Description

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重大な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人）に影響を及ぼしている。

予防用ＨＢＶワクチンが利用可能であるにもかかわらず、これは最適ではない処置選択肢であり、また開発途上国の大半の地域において新規感染率が持続しているために、慢性ＨＢＶ感染の負荷は、重大な世界規模の医療問題であり続けている。

現行処置は治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており；薬剤耐性、低い有効性、及び忍容性の問題によりそれらの効果が制限されている。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤によるウイルス産生の完全な抑制が困難であるという事実に起因する。しかし、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するのに役立つ。ＨＢＶ感染患者に対する現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を低減させるか又は予防することにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環中で必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞間通過中にウイルスゲノムを保護する準安定状態のウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製過程においても中心的な役割を果たす。

カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。

一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが判明している。

ＨＢＶ感染の処置におけるジヒドロピリミジン誘導体に関する背景文献としては、国際公開第２０１４／０２９１９３号パンフレット、中国特許第１０３６６４８９９号明細書、中国特許第１０３６６４９２５号明細書、及び中国特許第１０３６６４８９７号明細書が挙げられる。

当該技術分野において、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を処置、寛解、又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ処置若しくは補助的な処置と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な低減、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。

一態様では、式（Ｉ）

の化合物であって、その重水素化体、立体異性体、若しくは互変異性体を含む化合物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～３アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^４は、それぞれ独立してメチル若しくはハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^６は、－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｒ^ｘからなる群から選択される
（式中、Ｃ_１～９アルキルは、それぞれ独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
Ｒ^ｘは、Ｈ及び－Ｃ_１～６アルキル、特にＨ及び－Ｃ_１～４アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、環員のうちの１個、２個、３個、若しくは４個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である５～６員の芳香環を表し；ここで、上記５～６員の芳香環は、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている）］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。

別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの本開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。別の態様では、本明細書では、薬剤として使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれか、又は本発明の医薬組成物が提供される。更なる態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物におけるその予防又は処置に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれか、又は本発明の医薬組成物が提供される。

更なる別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物におけるその予防又は処置の際に、同時に、別個に、又は連続的に使用するための組み合わせ調製物としての第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物が提供され、ここで、上記第１の化合物は、上記第２の化合物とは異なり、上記第１の化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本発明による医薬組成物であり、上記第２の化合物は、ＨＢＶ阻害剤である。上記ＨＢＶ阻害剤は、
－ ＨＢＶ複製阻害活性を有するサイトカイン、
－ 免疫チェックポイント調節活性を有する抗体、
－ ＨＢＶカプシド集合阻害活性を有するか又はＴＬＲアゴニスト活性を有する置換ピリミジン、
－ 抗レトロウイルスヌクレオシド類似体、及び
－ これらの組み合わせの中から選択され得る。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

一実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含み得る。

なお更なる態様では、式（Ｉ）の化合物を生成するためのプロセスであって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物

を、式（Ｖ）の化合物

と適切な縮合条件下で反応させて、式（Ｘ）の化合物

を得ること、及び
式（Ｘ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物

と塩基性条件下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物

を生成すること、又は代わりに、
（ｉｉ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること、を含み；任意選択により
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物

にキラル分離により分割する工程；並びに
（ｉｖ）化合物（ＶＩＩ）の保護基を切断して式（Ｉ）の化合物を得る工程；又は
化合物（ＶＩＩａ）若しくは化合物（ＶＩＩｂ）の保護基を切断して式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物

を得る工程（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｐは、適切な保護基である）を含むプロセスが提供される。

本明細書では、対象におけるＨＢＶ感染の処置及び予防に有用であり得る化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。

いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶの集合と、ＨＢＶの複製若しくは感染性粒子の生成に必要な他のＨＢＶコアタンパク質の機能とを調節若しくは妨害し、且つ／又はＨＢＶカプシド集合を妨害して、感染性若しくは複製能が大幅に低減された空のカプシドをもたらし得ると考えられている。換言すれば、本明細書で提供される化合物は、カプシド集合調節剤として作用し得る。

強力な抗ウイルス活性、好ましい代謝特性、組織分布、安全性及び医薬プロファイルなどの特性の有利なバランスを有し、ヒトにおける使用に適したＨＢＶ抗ウイルス活性を有する化合物が依然として必要とされている。したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの通常の集合若しくは分解を調節し得るか（例えば、促進し得るか、遅延させ得るか、阻害し得るか、妨害し得るか、若しくは低減させ得るか）、カプシドに結合し得るか、又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ得る。この調節は、カプシドタンパク質が成熟している場合に起こり得るか、又はウイルスが感染性である間に起こり得る。本開示の化合物を、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性、又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法に使用することができる。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単剤療法に好適であり得、自然又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に耐性であるＨＢＶ株に対して有効であり得る。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、組み合わせ療法における使用に好適であり得る。

定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。

別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。

本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（即ち少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。更に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる」などの他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者により理解されることになり、用いられる文脈によりある程度変化することになる。量、時間の長さなどの測定可能な値に言及する際に本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の値から±５％、±１％、及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を、本開示の方法を実施するためにそのような変動が適切であるように包含することを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟の間）若しくは通常のカプシド分解（例えば、感染性である間）を妨害するか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨げるか、若しくは遅らせるか、若しくは低減させるか、若しくは変更するか、又はカプシド安定性を不安定化し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングを変更するか又は妨げるなどして）、それによりカプシドの集合又は分解を妨害する。更に別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、適切な立体構造へとフォールディングするなどのＣＡの能力）における混乱をもたらし、これによりウイルス感染性が減弱されるか、又はウイルスに対して致死性となる。

本明細書で使用される場合、用語「処置」又は「処置する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、軽減させるか、緩和させるか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか、又はこれらに影響を及ぼす目的を伴う、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対する治療剤（即ち、本開示の化合物）の（単独での若しくは別の治療剤との組み合わせでの）適用若しくは投与、又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療剤の（例えば、診断若しくはエクスビボ適用のための）適用若しくは投与と定義される。そのような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整され得るか又は変更され得る。

本明細書で使用される場合、用語「予防する」又は「予防」は、何も発生していなかった場合には障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、又は既に障害若しくは疾患が発症していた場合には、それ以上の障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。また、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。

本明細書で使用される場合、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。あらゆる個々の場合における適切な治療量は、当業者によって通例の実験を使用して決定され得る。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわず、且つ比較的無毒性である材料（例えば担体又は希釈剤）を指す（即ち、この材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はこの材料が含まれる組成物の成分のいずれかと有害な形で相互作用することなく、個体に投与され得る）。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を指し、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分をその塩形態へと変換させることにより改変されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０，ｐ．１４４５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）に見出され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与する複数の技法が存在している。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。通常、このような構築物は、１つの臓器又は身体の部分から、別の臓器又は身体の部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味において「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合し、且つ患者に対して生理学的に許容されるあらゆる全てのコーティング剤、抗菌剤、及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。本発明の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途明記しない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する（即ち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、１～４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖又は分枝鎖を含み、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖又は分枝鎖を含み、Ｃ_１～Ｃ_９アルキルは、１～９個の炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖又は分枝鎖を含む）。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態としては、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

「環員のうちの１個、２個、３個、又は４個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である５～６員の芳香環」という表記は、芳香族性を有する複素環を指す。特定の例としては、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルが挙げられる。

本明細書中又は別の基の一部として使用される「キュバン」という表記は、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタンを、基として、例えばキュバン－１，４－ジイル、特にペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタン－１，４－ジイルとして定義する。

本発明の化合物の調製では、中間体の官能基（例えば、カルボキシ）を保護することが必要な場合がある。そのような保護の必要性は、官能基の性質及び調製法の条件に応じて変化する。「保護基」又は「Ｐ」という表記は、分子上の他の官能基を反応させながら特定の官能基を遮断又は保護するために用いられる置換基を指す。適切な「カルボキシ」保護基としては、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる（したがって、例えばカルボン酸を用いると、Ｃ_１～４カルボン酸エステルとして保護される）。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びその使用の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，２５ Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基の１個以上の水素、特に１～３個の水素、好ましくは１～２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すことを意味する（但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度までの単離及び治療剤への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする）。

１つの部分に２つ以上の置換基が存在する場合、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、これらの置換基は、同じ原子上の水素を置換し得るか、又は当該部分の異なる原子上の水素原子を置換し得る。

本明細書で使用される場合、「から選択される」という用語法（例えば、「Ｒ^１は、Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」）は、「からなる群から選択される」という用語法（例えば、「Ｒ^１は、Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」）と等価であると理解される。

一実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、ブロモ、及びクロロからなる群から選択され；
Ｒ^４は、それぞれ独立してメチル又はハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり；
Ｒ^６は、－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、特に、Ｃ_１～４アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｒ^ｘからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキルは、それぞれ独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
Ｒ^ｘは、Ｈ及び－Ｃ_１～６アルキル、特にＨ及び－Ｃ_１～４アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５～６員の芳香環である）に関する。

特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びメチルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

更なる実施形態では、Ｒ^１は水素又はハロ、特に水素又はフルオロであり；Ｒ^２は水素又はハロ、特に水素又はフルオロであり；Ｒ^３はハロ及びメチル、特にクロロ及びメチルから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

特定の実施形態では、Ｒ^４は、１つのメチル置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。特に、Ｒ^４は、チアゾリル、メチルで任意選択により置換されたオキサゾリル、及びメチルで任意選択により置換されたイミダゾリルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

更なる実施形態では、Ｒ^５はメチル又はエチルであり；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

一実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｒ^ｘからなる群から選択される（式中、Ｒ^ｘはＨ及び－Ｃ_１～６アルキル、特にＨ及びＣ_１～４アルキルから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである）。更なる実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯ_２Ｈ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。更なる実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２－ＣＯ_２Ｈ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される（式中、Ｈｅｔは、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいオキサゾリル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択される５員の芳香環であり；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである）。Ｈｅｔは、特にオキサゾリルである。

一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈ及び－Ｃ_１～６アルキル、特にＨ及びＣ_１～４アルキル、より特に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチルから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

上記の実施形態の全ての組み合わせが明示的に含まれる。

本発明による好ましい化合物は、化合物の合成の項及び表１に記載の式を有する化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体であり、その活性は表３に示される。

本開示の化合物は、１つ以上の立体中心を有する場合があり、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、エナンチオマー的に／ジアステレオマー的に純粋であるにもかかわらず、絶対立体化学が立体中心で決定されていない場合、立体化学的配置は示された中心で（＊）として割り当てられ得る。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はこれらの組み合わせを包含することを理解されたい。

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技法によるラセミ体の分割、光学活性の出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む、任意の好適な方法で達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載の開示化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分割は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。

化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学を決定することができない場合には、クロマトグラフィーカラム、溶出液などにより決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間によりそれを同定することができる。

一実施形態では、本開示の化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

本明細書に記載の化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書に記載の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質の組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減）がもたらされる。

更に別の実施形態では、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段により標識される。

本明細書に記載の化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技法及び材料、並びに当業者に公知の技法を使用して合成される。本明細書に記載される化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。

本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能である化合物から開始する任意の好適な手順を使用して合成されるか、又は本明細書に記載の手順を使用して調製される。一般的な合成スキームは以下の実施例に提供される。

したがって、式（Ｉ）の化合物を生成するためのプロセスであって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物

を、式（Ｖ）の化合物

と適切な縮合条件下で反応させて、式（Ｘ）の化合物

を得ること、及び
式（Ｘ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物

と塩基性条件下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物

を生成すること、又は代わりに、
（ｉｉ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること、を含み；任意選択により
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物

にキラル分離により分割する工程；並びに
（ｉｖ）化合物（ＶＩＩ）の保護基を切断して式（Ｉ）の化合物を得る工程；又は
化合物（ＶＩＩａ）若しくは化合物（ＶＩＩｂ）の保護基を切断して式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物

を得る工程（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｐは、適切な保護基である）を含むプロセスが提供される。

方法及び使用
本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

また、本明細書では、ＨＢＶ感染の根絶を必要とする個体においてそれを根絶させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に伴うウイルス量の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

更に、本明細書では、ＨＢＶ感染の再発の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本発明が個体を処置する方法に関連すると称される場合、そのような方法は、特定の権限範囲において、医学的使用、例えば個体の処置に使用するための本発明による化合物若しくは組成物として、又は薬剤（特に、個体を処置するための薬剤）の製造のための本発明による化合物若しくは組成物の使用として解釈されるべきであることが理解される。したがって、例えば、本発明はまた、ＨＢＶ感染の予防又は処置に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物に関する。また、本明細書では、ＨＢＶ感染に伴うウイルス量の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の再発の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。また、本明細書では、個体におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。

特定の態様では、本明細書に記載の方法、使用、及び／又は組成物は、インビトロ又はインビボ（例えば、細胞内、組織内、臓器内（例えば、肝臓内）、生体内など）においてＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ ＤＮＡ（即ち、線状及び／若しくは共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））、並びに／又はＨＢＶ ＲＮＡ（即ち、プレゲノムＲＮＡ及び／若しくはサブゲノムＲＮＡ）を含有し得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子には、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子が含まれる。

本明細書で使用される場合、「ＨＢＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（即ち、デーン粒子）並びに非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（即ち、ＨＢＶ管状粒子及び／又はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質、及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ、及びＨＢＶゲノムを欠く。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られる。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管状粒子は、中型、小型、及び大型ＨＢＶ表面タンパク質も含む。

ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状又は分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、これはＨＢＶの活性複製のマーカーとして機能する。

本明細書では、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

また、本明細書では、ＨＢＶ感染の低減、遅延、又は阻害を必要とする個体においてそれを低減させるか、遅延させるか、又は阻害する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に由来する肝損傷の回復の誘導を必要とする個体においてその回復を誘導する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染の予防的処置を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に処置する方法であって、この個体が、潜在性ＨＢＶ感染に罹患しており、方法は、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む、方法が提供される。

更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の低減、遅延、又は阻害に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染に由来する肝損傷の回復の誘導に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。

更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の予防的処置に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物であって、この個体が潜在性ＨＢＶ感染に罹患している、化合物又は医薬組成物が提供される。

一実施形態では、個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はこれらの組み合わせ）に抵抗性である。別の実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染に罹患している個体において、他の治療クラスのＨＢＶ薬がその個体においてウイルス量を低減させる程度と比較して、より大きな程度で又はより速い速度でウイルス量を低減させる。

一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶ感染の予防的処置を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に処置する際に同様の結果を達成することが要求される少なくとも１つの追加の治療剤の単独での投与と比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤を投与することが可能になる。

一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、より大きな程度まで又はより速い速度で個体におけるウイルス量を低減させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を低減させることから、より少ない用量又は組み合わせ療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、他のクラスのＨＢＶ薬と比較して、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期間の治療が可能になり、且つ処置レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。

一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、又は検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、既存の処置レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用される場合、「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる期間を指す。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、正常な健康状態を増大させるか若しくは通常化するか若しくは回復させるか、正常な健康状態の完全な回復を誘発するか、平均余命を回復させるか、又はウイルス感染の消散を必要とする個体においてそれを消散させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子の数を削減するか又は減少させることにより、本開示の化合物の治療上の利益を増強させるか、延長させるか、又は増大させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それにより長期若しくは生涯にわたる処置の必要性をなくすか、又は処置期間を短縮するか、又は他の抗ウイルス剤の投薬の低減を可能にする。

別の実施形態では、本開示の方法又は使用は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

したがって、一実施形態では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

したがって、一実施形態では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の表１の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態では、方法又は使用は更に、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを含む場合があり、この方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような一定期間実施される。

組み合わせ療法
本開示の化合物は、ＨＢＶ感染を処置するのに有用な１つ以上の追加の化合物との組み合わせで有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の本開示の化合物及び／又はＨＢＶ感染の症状又は影響を処置するか、予防するか、又は低減させることが知られている化合物を含み得る。このような化合物としては、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲアゴニスト、及びＨＢＶ生活環に影響を及ぼすか又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす、異なる又は未知の機構を有する他の薬剤が挙げられるがこれらに限定されず、例えば、追加の化合物は、ＨＢＶ組み合わせ薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファメソイド（ｆａｍｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びに他のＨＢＶ薬を含み得る。

非限定的な例では、本開示の化合物は、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を含む群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と組み合わせて使用され得る。

一実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型の３つのクラスに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用される場合、「インターフェロン」という用語により包含される。化学修飾されたインターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される場合、「インターフェロン」という用語に包含される。

したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンと組み合わせて投与され得る。

別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激治療剤から選択される。

更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶの複製若しくは持続に必要な宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。

別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟を遮断する抗ウイルス剤、又はＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤である。

一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対する免疫応答の誘導を導く、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカインの放出（例えばとりわけ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、及びＩＦＮ－ガンマ、並びにＴＮＦ－アルファ）をもたらし得る。

更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節剤又はＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどのＴＬＲアゴニストである。

本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、方法は更に、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はこれらの任意の組み合わせを個体に投与することを含み得る。

一実施形態では、本明細書に記載の方法は更に、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に単独で又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与すること；及び更に治療有効量のＨＢＶワクチンをその個体に投与すること、によってＨＢＶウイルス量を低減させることを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に単独で又はＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはＲＮＡ干渉剤と組み合わせて投与すること；及び更に治療有効量のＨＢＶワクチンをその個体に投与すること、によってＨＢＶウイルス量を低減させることを含む方法が提供される。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するための標的ＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。

別の実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、同時配合される。更に別の実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、同時投与される。

本明細書に記載の任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（ｅｑｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及び半数影響式（ｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの適切な方法を使用して計算され得る。上記で言及される各式を実験データに適用して、対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の評価を支援することができる。上記で言及される式に付随する対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指数曲線である。

本明細書で提供される組み合わせ療法を施す方法のいずれかの実施形態では、方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリング又は検出することを更に含む場合があり、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療応答を得るのに有効である活性成分の量を得るように変動し得る。

特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、処置期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び既往歴、並びに医学分野において周知の同様の因子などの種々の因子に依存することになる。

当該技術分野における通常の技能を有する医学博士、例えば医師又は獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで、本開示の化合物を投与するために医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。

特定の実施形態では、投与を容易にし、且つ投与量を均一にするために化合物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位剤形は、処置される患者のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬溶媒と関連して所望の治療効果を生じるように計算された本開示の化合物の所定量を含有する。本発明の投与単位剤形は、（ａ）本開示の化合物の特有の特徴及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の処置のためのこのような本開示の化合物の配合／製剤化の技術における固有の制限により規定され、且つ直接的に左右される。

一実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。したがって、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を治療有効量の本開示の化合物と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスを例証する。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物の用量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（即ち、ＨＢＶ処置のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満である。

一実施形態では、本発明は、治療有効量の本開示の化合物を単独で又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器と；患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を処置するか、予防するか、又は低減させるための化合物の使用説明書とを含む包装された医薬組成物に関する。

本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、又は局所が挙げられる。本発明中で使用するための化合物は、経口又は非経口などの任意の好適な経路、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻（内）、及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与による投与用に製剤化され得る。

好適な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻腔又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載の特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解されたい。

経口適用の場合、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット剤、及びゲルキャップ剤である。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適な不活性で無毒性の医薬賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は錠剤は、簡潔さのため若しくは活性成分の放出を遅延させるために公知の技法によりコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても提供され得る。

非経口投与の場合、本開示の化合物は、注射若しくは注入、例えば静脈内、筋肉内、若しくは皮下への注射若しくは注入、又はボーラス用量での投与若しくは持続注入用に製剤化され得る。懸濁剤、安定化剤、又は分散剤などの他の製剤に関連する薬剤を任意選択により含有する油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液、又はエマルションが使用され得る。

当業者は、通例の実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識することになるか、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、且つ添付の特許請求の範囲によって包含されるものと見なされた。例えば、当該技術分野において認められる代替法を用いて、通例の実験だけを使用する、反応条件（反応時間、反応規模／体積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤を含むが、これらに限定されない）における変更が本出願の範囲内であることが理解されるべきである。

本明細書において値及び範囲が提供される場合は必ず、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されるものとすることを理解されたい。更に、これらの範囲内に入る全ての値、並びに値の範囲の上限又は下限も本出願により企図される。

以下の実施例は、本発明の態様を更に説明するものである。しかしながら、それらは、本明細書に記載される本発明の教示又は開示を決して限定するものではない。

一実施形態は、以下の式を満たす化合物からなる群から選択される化合物に関する：

実施例１：
一般的スキーム１

一般式Ｉ（Ｉａ及びＩｂ）の化合物の一般的な合成をスキーム１に記載する。一般式ＩＶの化合物を、スキーム１（方法Ａ）に記載のとおりに合成することができる。一般式ＩＩの酸を、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより活性化エステルに変換し、続いてこれを塩基性条件下で一般式ＩＩＩのマロン酸モノメチル（又はモノエチル）エステルカリウム塩とカップリングさせ中間体を生成して、次に、脱カルボキシル化を行い一般式ＩＶのケトエステルを得る。

一般式ＶＩＩの化合物を、スキーム１（方法Ｂ又は方法Ｃ）に記載のとおりに合成することができる。前者は、方法Ｂに記載のとおりに提供される、段階的なアプローチの一般的に利用される化学的手法である。一般式ＩＶ及びＶの化合物を縮合させて式Ｘの共役中間体を得て、次に、これを高温で塩基性反応媒体の下で一般式ＶＩの化合物と反応させ、一般式ＶＩＩのジヒドロピリミジン生成物を生成する。或いは、一般式ＶＩＩの化合物を、選択した溶媒（限定されないが、エタノール（ＥｔＯＨ）など）中での塩基（限定されないが、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）など）の存在下における一般式ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物との多成分反応の化学的手法を利用することにより、方法Ｃに記載のとおりに合成することができる。該当する場合、一般式ＶＩＩのジヒドロピリミジン生成物の立体異性体をキラルクロマトグラフィーを用いて単離及び精製して、一般式ＶＩＩａ及び一般式ＶＩＩｂのジヒドロピリミジン生成物を得た。

一般式Ｉ（Ｉａ及びＩｂ）の最終生成物は、スキーム１（方法Ｄ）に記載のとおり、一般式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩａ及びＶＩＩｂ）からのエステル加水分解反応の脱保護により合成することができる。

方法Ａ：

一般式ＩＩ（１当量）の酸のアセトニトリル中溶液に、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（１．１当量）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間混合物を撹拌した（混合物Ａ）。一般式ＩＩＩのマロン酸モノメチル（又はモノエチル）エステルカリウム塩（２当量）のアセトニトリル中懸濁液に、塩化マグネシウム（２．５当量）及びトリエチルアミン（３．２当量）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて２時間撹拌した後、混合物Ａを添加し、８０～１００℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＩＶのケトエステルを得た。

方法Ｂ：

工程１：一般式ＩＶのケトエステル（１当量）のイソプロパノール中溶液に、一般式Ｖのアルデヒド（１～１．５当量）、ピペリジン（０．１当量）、及び氷酢酸（１当量まで数滴）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式Ｘの中間体を得た。

工程２：一般式Ｘの中間体のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中溶液に、一般式ＶＩのカルボキサミジンヒドロクロリド（１～１．２当量）及び炭酸水素ナトリウム（３～４当量）を添加した。４時間～一晩の範囲の反応時間の間１００～１１０℃で撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を残し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＶＩＩのジヒドロピリミジン生成物を得た。該当する場合、一般式ＶＩＩのジヒドロピリミジン生成物の立体異性体をキラルクロマトグラフィーを用いて単離及び精製して、一般式ＶＩＩａ及び一般式ＶＩＩｂの生成物を得た。

方法Ｃ：

一般式ＩＶ（１当量）のケトエステルのエタノール中溶液に、一般式Ｖのアルデヒド（１当量）、一般式ＶＩのカルボキサミジンヒドロクロリド（１当量）、及び酢酸ナトリウム（１～１．２当量）を添加した。混合物を６０～１００℃まで上げ、窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、これを濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＶＩＩのジヒドロピリミジン生成物を得た。該当する場合、一般式ＶＩＩのジヒドロピリミジン生成物の立体異性体をキラルクロマトグラフィーを用いて単離及び精製して、一般式ＶＩＩａ及び一般式ＶＩＩｂの生成物を得た。

方法Ｄ：

一般式ＶＩＩａの保護されたジヒドロピリミジン生成物（１当量）又は一般式ＶＩＩｂの保護されたジヒドロピリミジン生成物（１当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水 ２：２：１の溶媒中の溶液に、水酸化リチウム水和物（１～３当量）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物に水を添加し、室温にて減圧下で濃縮して、揮発物を除去した。残渣を１Ｍヒドロクロリド水溶液で酸性化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、一般式Ｉａ又はＩｂの最終化合物を得た。該当する場合、一般式Ｉａ及びＩｂのジヒドロピリミジン生成物の立体異性体を、キラルクロマトグラフィーを用いて単離及び精製した。

化学
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下に説明する。別途注記のない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。

以下、ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、ＡｃＯＨは酢酸を意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを意味し、Ｂｎはベンジルを意味し、ｃａｌｃｄ．は計算値を意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味し、ＣＤＩはＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールを意味し、ｃｏｌ．はカラムを意味し、ｃｏｎｃ．は濃縮物を意味し、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロ過安息香酸を意味し、ＤＡＢＣＯは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味し、ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）硫酸トリフルオリドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＣＥはジクロロエタンを意味し、ＤＥＡはジエタノールアミンを意味し、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＰはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを意味し、ＥＡは酢酸エチルを意味し、ｅｅはエナンチオマー過剰率を意味し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法を意味し、ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、Ｈｅｘはヘキサンを意味し、ＨＮＭＲは^１Ｈ ＮＭＲを意味し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し、ＬＣ－ＭＳ又はＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、Ｍｓはメタンスルホニルを意味し、ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを意味し、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを意味し、ＰＥは石油エーテルを意味し、ＰＭＢは４－メトキシベンジルを意味し、ｐｒｅｐ．は分取を意味し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは分取－ＨＰＬＣを意味し、Ｒ_Ｔ又はＲｔは保持時間を意味し、_（ｓ）又は（ｓ）は固体を意味し、ｓａｔ．は飽和を意味し、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｔ又はＴｅｍｐは温度を意味し、ＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２は（トリメチルシリル）ジアゾメタンを意味し、ＴｓＣｌは４－トルエンスルホニルクロリドを意味し、ｔ－ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味し、Ｗは波長を意味する。

化合物Ｉｂ－１：２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）酢酸（単一の立体異性体）

中間体Ｉｂ－１－２：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルキュバン－１，４－ジカルボキシレート
（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－カルボン酸Ｉｂ－１－１（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で４時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝４～５に酸性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（６９０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２１－４．１６（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－１－３：
（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－カルボン酸
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルキュバン－１，４－ジカルボキシレートＩｂ－１－２（６９０ｍｇ、純度９０％、２．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４０ｍｇ、５．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝４～５に酸性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（５６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２４－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－１－４：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ジアゾアセチル）キュバン－１－カルボキシレート
（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－カルボン酸Ｉｂ－１－３（５５０ｍｇ、純度９０％、１．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．３５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド一滴を０℃で添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて褐色油状物を得て、これを乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液に、ヘキサン中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、混合物を酢酸（２ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（５７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率８４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－１－５：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－カルボキシレート
トリフルオロ酢酸銀（１０８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中溶液に、（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ジアゾアセチル）キュバン－１－カルボキシレートＩｂ－１－４（５５０ｍｇ、純度８０％、１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を室温で２０分かけて滴加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、揮発物を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１～７：１）により精製して、標題の化合物（４４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０８－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

中間体ＩＩ－１：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－カルボン酸
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－カルボキシレートＩｂ－１－５（４４０ｍｇ、純度８０％、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、標題の化合物（３５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、収率８７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）．

中間体ＩＶ－１：
メチル３－（（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－３－オキソプロパノエート（方法Ａを用いて例示する）
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－カルボン酸ＩＩ－１（３５０ｍｇ、純度７０％、１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２２７．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した（混合物Ａ）。マロン酸メチルカリウムＩＩＩ－１（３７６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム（２７１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、懸濁液に混合物Ａを添加し、窒素雰囲気下にて８５℃で一晩撹拌を続けた。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸水素カリウム（ｓ）でｐＨ約３まで酸性化し、次いで有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（１２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率３１％）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８０（ｓ，０．２Ｈ），４．５９（ｓ，０．２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１．６Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）．

中間体Ｘ－１：
メチル３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－カルボニル）アクリレート（方法Ｂの工程１を用いて例示する）
メチル３－（（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－３－オキソプロパノエートＩＶ－１（１２０ｍｇ、純度８０％、０．３４７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒドＶ－１（６５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（１２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７５％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｓ，０．４Ｈ），７．７０（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．８Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１．２Ｈ），３．７７（ｓ，１．８Ｈ），３．７０（ｓ，１．８Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２．４Ｈ），２．７２（ｓ，１．２Ｈ），２．６１（ｓ，０．８Ｈ）．

中間体ＶＩＩ－１：
メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２つの立体異性体の混合物）（方法Ｂの工程２を用いて例示する）
メチル３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－カルボニル）アクリレートＸ－１（１２０ｍｇ、純度９０％、０．２５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、チアゾール－２－カルボキシイミドアミドヒドロクロリドＶＩ－１（５１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて９０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、標題の化合物（８５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率５９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ）．

メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩ－１（８５ｍｇ、純度９５％、０．１５４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．３（１５ｍＬ／分）、温度：３０℃、波長：２３０ｎｍ）により分離して、（４Ｒ＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩａ－１（４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４５％、１００％ ｅｅ）及び（４Ｓ＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩｂ－１（３５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３９％、９９．８％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

中間体ＶＩＩａ－１（単一の立体異性体）：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．０１５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ）．

中間体ＶＩＩｂ－１（単一の立体異性体）：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．０８８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１：
２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）酢酸（単一の立体異性体）（方法Ｄを用いて例示する）
（４Ｓ＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩｂ－１（３５ｍｇ、純度９０％、０．０６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、０．５Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ約５に酸性化し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～８０％）により精製して、標題の化合物（２０．２ｍｇ、純度９８．９％、収率６５％、９９．５％ ｅｅ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．１、ｍ／ｚ実測値５１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．１１２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，０．８Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２：
２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（単一の立体異性体）

中間体Ｉｂ－２－１：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）キュバン－１－カルボキシレート
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルキュバン－１，４－ジカルボキシレートＩｂ－１－２（１．５ｇ、純度９０％、５．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（３３６ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～７５％）により精製して、標題の化合物（１．３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０９－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－２－２：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルキュバン－１－カルボキシレート
無水ジメチルスルホキシド（２．５２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、二塩化オキサリル（２．７２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴加した。混合物を窒素雰囲気下にて－７０℃で１時間撹拌し、次いで（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）キュバン－１－カルボキシレートＩｂ－２－１（１．３ｇ、純度９０％、４．９９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を－７０℃で更に１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（６．４３１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝６～７に酸性化して、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（１．３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、収率９５％）淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－２－４：
メチル２－（（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボキシレート
（Ｓ）－メチル２－アミノ－３－ヒドロキシプロパノエートヒドロクロリドＩｂ－２－３（９９２ｍｇ、純度９５％、６．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．６７１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて室温で３０分間撹拌し、次いで（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルキュバン－１－カルボキシレートＩｂ－２－２（１．３ｇ、純度８５％、４．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２５℃で更に３０分間撹拌し、次いで、Ｎ－クロロスクシンイミド（８７４ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を同一温度で飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５７％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．０８－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－２－５：
メチル２－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート
メチル２－（（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボキシレートＩｂ－２－４（９００ｍｇ、純度９０％、２．４４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５０６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）と、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）との１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、次いでＮ－ブロモスクシンイミド（０．６５３ｇ、３．６６７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題の化合物（４５０ｍｇ、純度９５．５％、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_５の質量計算値３２９．１、ｍ／ｚ実測値３３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

中間体Ｉｂ－２－６：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（４－（メトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）キュバン－１－カルボン酸
メチル２－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレートＩｂ－２－５（３００ｍｇ、純度９５．５％、０．８７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～７０％）により精製して、標題の化合物（２６０ｍｇ、純度８７．６％、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１１ＮＯ_５の質量計算値２７３．１、ｍ／ｚ実測値２７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．

中間体ＩＶ－２：
メチル２－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパノイル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート
化合物Ｉｂ－２－６及びＩＩＩ－１から変換した。方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を褐色油状物として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_６の質量計算値３２９．１、ｍ／ｚ実測値３３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）．

中間体Ｘ－２：
メチル２－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（メトキシカルボニル）アクリロイル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート
化合物ＩＶ－２及びＶ－１から変換した。方法Ｂ、工程１の類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色油状物として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＦＮＯ_６の質量計算値４６９．１、ｍ／ｚ実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＶＩＩ－２：
メチル２－（（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート（２つの立体異性体の混合物）
化合物Ｘ－２及びＶＩ－１から変換した。方法Ｂ、工程２の類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５Ｓの質量計算値５７８．１、ｍ／ｚ実測値５７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，０．５Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１．２Ｈ），３．６３（ｓ，１．８Ｈ）．

メチル２－（（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－４－（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレートＶＩＩ－２（２２０ｍｇ、純度９６．８％、０．３６８ｍｍｏｌ）のラセミを、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５ｕｍ×２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０（１０ｍＬ／分）；カラム温度：３５℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、メチル２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｒ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレートＶＩＩａ－２（９５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４２％、１００％ ｅｅ）及びメチル２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレートＶＩＩｂ－２（９５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４２％、９９．４％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

中間体ＶＩＩａ－２（単一の立体異性体）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５Ｓの質量計算値５７８．１、ｍ／ｚ実測値５７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１１．１４６分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，０．５Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１．２Ｈ），３．６３（ｓ，１．８Ｈ）．

中間体ＶＩＩｂ－２（単一の立体異性体）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ_５Ｓの質量計算値５７８．１、ｍ／ｚ実測値５７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１３．００９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，０．５Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１．２Ｈ），３．６３（ｓ，１．８Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２：
２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（単一の立体異性体）
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_１８ＣｌＦＮ_４Ｏ_５Ｓの質量計算値５６４．１、ｍ／ｚ実測値５６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１．５Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，０．４Ｈ），５．９５（ｓ，０．６Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－３：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸（単一の立体異性体）

中間体ＩＶ－３：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－メチル４－（３－メトキシ－３－オキソプロパノイル）キュバン－１－カルボキシレート
化合物Ｉｂ－１－１及びＩＩＩ－１から変換した。

方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｏ_５の質量計算値２６２．１、ｍ／ｚ実測値２６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８０（ｓ，０．２Ｈ），４．９６（ｓ，０．２Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１．６Ｈ）．

中間体ＶＩＩ－３：
メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２つの立体異性体の混合物）（方法Ｃを用いて例示する）
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－メチル４－（３－メトキシ－３－オキソプロパノイル）キュバン－１－カルボキシレートＩＶ－３（１．１ｇ、純度８０％、３．３６ｍｍｏｌ）と、２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒドＶ－１（５３３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と、チアゾール－２－カルボキシイミドアミドヒドロクロリドＶＩ－１（５４９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（２７６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて７０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～６：１）により精製し粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝７０％～８０％）より更に精製して、標題の化合物（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．１、ｍ／ｚ実測値５１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０３（ｓ，０．６Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．６Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１．２Ｈ），３．６２（ｓ，１．８Ｈ）．

メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩ－３（３３０ｍｇ、純度９０％、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、キラル分取ＳＦＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５ｕｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＥｔＯＨ＝７５：２５（５０ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、（４Ｒ＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩａ－３（１４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４２％、９９．２％立体的に純粋）を黄色固体として、及び（４Ｓ＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩｂ－３（１３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３９％、９３．４％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

中間体ＶＩＩａ－３（単一の立体異性体）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．１、ｍ／ｚ実測値５１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＥｔＯＨ＝７５：２５（３ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．６３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０２（ｓ，０．６Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．８Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．６Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１．２Ｈ），３．６２（ｓ，１．８Ｈ）．

中間体ＶＩＩｂ－３（単一の立体異性体）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．１、ｍ／ｚ実測値５１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＥｔＯＨ＝７５：２５（３ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝６．６６分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０２（ｓ，０．６Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，０．８Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．６Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１．２Ｈ），３．６２（ｓ，１．８Ｈ）．

化合物Ｉｂ－３：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸（単一の立体異性体）
化合物ＶＩＩｂ－３から変換した。方法Ｄの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９７．１、ｍ／ｚ実測値４９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝８０：２０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．１４５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－４：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸（単一の立体異性体）

中間体Ｘ－４：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－メチル４－（３－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシカルボニル）アクリロイル）キュバン－１－カルボキシレート
化合物ＩＶ－３及びＶ－４から変換した。方法Ｂ、工程１の類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色油状物として合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｓ，０．４Ｈ），７．６７（ｓ，０．６Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，０．６Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１．４Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１．４Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，０．６Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，１．４Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，０．６Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６８（ｍ，１Ｈ）．

中間体ＶＩＩ－４：
メチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２つの立体異性体の混合物）
化合物Ｘ－４及びＶＩ－１から変換した。方法Ｂ、工程２の類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０４（ｓ，０．６Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４９（ｓ，０．４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）．

メチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩ－４（５２０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、純度９０％）のラセミを、キラル分取ＳＦＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５ｕｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．３（５０ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、（４Ｒ＊）－メチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩａ－４（２４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４６％、１００％ ｅｅ）及び（４Ｓ＊）－メチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩｂ－４（２４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４６％、９７．１％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

中間体ＶＩＩａ－４（単一の立体異性体）：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２（３ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．９３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０４（ｓ，０．６Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１．４Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）．

中間体ＶＩＩｂ－４（単一の立体異性体）：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２（３ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０４（ｓ，０．６Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１．４Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）．

化合物Ｉｂ－４：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸（単一の立体異性体）
化合物ＶＩＩｂ－４から変換した。方法Ｄの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１５．１、ｍ／ｚ実測値５１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－５：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸（単一の立体異性体）

中間体ＩＶ－５：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－メチル４－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）キュバン－１－カルボキシレート
化合物Ｉｂ－１－１及びＩＩＩ－５から変換した。方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３２－４．１４（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１．３Ｈ），３．４４（ｓ，０．７Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｘ－５：
（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，８Ｓ）－メチル４－（２－（エトキシカルボニル）－３－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アクリロイル）キュバン－１－カルボキシレート
化合物ＩＶ－５及びＶ－５から変換した。方法Ｂ、工程１の類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色油状物として合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｓ，０．４Ｈ），７．７２（ｓ，０．６Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１．８Ｈ），３．６７（ｓ，１．２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１．２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１．８Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．７Ｈ）．

中間体ＶＩＩ－５：
エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２つの立体異性体の混合物）
化合物Ｘ－５及びＶＩ－１から変換した。方法Ｂ、工程２の類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，０．８Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，６Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２．５Ｈ），３．７３（ｓ，０．５Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．５Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩ－５（３１０ｍｇ、純度９０％、０．５５２ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２０×２５０ｎｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、（４Ｒ＊）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩａ－５（１４２ｍｇ、収率４６％、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１００％ ｅｅ）を黄色固体として、及び（４Ｓ＊）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＶＩＩｂ－５（１６０ｍｇ、収率５２％、１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９８．８％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

中間体ＶＩＩａ－５（単一の立体異性体）：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｎｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝８．０８３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，６Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体ＶＩＩｂ－５（単一の立体異性体）：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｎｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．８５２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，６Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－５：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸（単一の立体異性体）
化合物ＶＩＩｂ－５から変換した。方法Ｄの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色固体として合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９１．１、ｍ／ｚ実測値４９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．５８（ｓ，０．７Ｈ），８．４８（ｓ，０．３Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，１．７Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，１．７Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１．３Ｈ），５．８７（ｓ，０．３Ｈ），５．７４（ｓ，０．７Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，６Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－６：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－６の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．９、ｍ／ｚ実測値５１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，１．５Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，０．５Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，０．４Ｈ），５．９４（ｓ，０．６Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，６Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－７：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－７の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５２９．１、ｍ／ｚ実測値５３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，６Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉａ－１：
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）－４－（（Ｒ＊）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉａ－１の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４７７．１、ｍ／ｚ実測値４７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１．７Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１．３Ｈ），５．８５（ｓ，０．３Ｈ），５．７４（ｓ，０．７Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ）．

化合物Ｉｂ－８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－８の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９７．１、ｍ／ｚ実測値４９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５－９．１９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉａ－２：
（Ｒ＊）－４－（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉａ－２の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値５１２．１、ｍ／ｚ実測値５１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５３－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，０．７Ｈ），５．８５（ｓ，０．３Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１１：
（Ｓ＊）－４－（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（プロポキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

中間体ＶＩＩ－１１－１：
（Ｓ＊）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－１，５（６Ｈ）－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、化合物Ｉｂ－４（３００ｍｇ、純度９８％、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～９５％）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．

中間体ＶＩＩ－１１－２：
（Ｓ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
中間体（ＶＩＩ－１１－１（２００ｍｇ、純度９０％、０．２６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝２０％～８５％）により精製して、所望の化合物（７０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．

中間体ＶＩＩ－１１－３：
（Ｓ＊）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－プロピル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）キュバン－１－イル）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－１，５（６Ｈ）－ジカルボキシレート
中間体ＶＩＩ－１１－２（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１－ヨードプロパン（９０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０℃で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～９５％）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_３６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓの質量計算値６９９．２、ｍ／ｚ実測値７００．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物Ｉｂ－１１：
（Ｓ＊）－４－（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（プロポキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸
中間体ＶＩＩ－１１－３（５０ｍｇ、純度７１％、０．０５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～７０％）により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５４３．１、ｍ／ｚ実測値５４３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，６Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１２：
（Ｓ＊）－６－（６－カルボキシ－キュバン－３－イル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロ－ピリミジン－５－カルボン酸イソプロピルエステル

化合物Ｉｂ－１２の合成は、化合物Ｉｂ－１１と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５４３．１、ｍ／ｚ実測値５４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉａ－３：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，８Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉａ－３の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９５．１、ｍ／ｚ実測値４９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１３：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１３の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１６ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５５９．０、ｍ／ｚ実測値５６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．５Ｈ），５．９３（ｓ，０．５Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１４：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－ブロモ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１４の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１８ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５７３．０、ｍ／ｚ実測値５７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，０．５Ｈ），５．９４（ｓ，０．５Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，６Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１５：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１５の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．１、ｍ／ｚ実測値５１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，６Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１６：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１６の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５４１．０、ｍ／ｚ実測値５４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１７：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１７の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５４１．０、ｍ／ｚ実測値５４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１８：
（Ｓ＊）－４－（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１８の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値５２１．２、ｍ／ｚ実測値５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，６Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉａ－４：
（Ｒ＊）－４－（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉａ－４の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値５２６．１、ｍ／ｚ実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，６Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２．４Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２．６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－１９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－１９の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５５５．０、ｍ／ｚ実測値５５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，６Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２０：
（Ｓ＊）－４－（５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２０の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１３．１ ｍ／ｚ実測値５１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２１：
（Ｓ＊）－４－（６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２１の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４７７．１、ｍ／ｚ実測値４７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２２：
（Ｓ＊）－４－（（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－４－イル））－１，４－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－５－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２２の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９９．４、ｍ／ｚ実測値５００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２３：
（Ｓ＊）－４－（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２３の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５１１．１、ｍ／ｚ実測値５１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０４－８．０１（ｍ，１．７Ｈ），７．９７（ｍ，０．３Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，０．３Ｈ），７．２３（ｍ，０．７Ｈ），７．１８（ｍ，０．３Ｈ），７．１４（ｍ，０．７Ｈ），５．６８（ｓ，０．３Ｈ），５．５１（ｓ，０．７Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，８Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２４：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－５－（エトキシカルボニル）－６－（４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２４の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４７７．１、ｍ／ｚ実測値４７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２５：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）－４－（（Ｓ＊）－６－（２－クロロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２５の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９３．１、ｍ／ｚ実測値４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，６Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉａ－５：
（Ｒ＊）－４－（５－（エトキシカルボニル）－６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉａ－５の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４９１．５、ｍ／ｚ実測値４９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，６Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物Ｉａ－６：
（Ｒ＊）－４－（６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉａ－６の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５５６．４、ｍ／ｚ実測値５５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．５Ｈ），５．９１（ｓ，０．５Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，６Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２６：（Ｓ＊）－４－（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－カルボン酸

化合物Ｉｂ－２６の合成は、化合物Ｉｂ－４と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値５０７．１、ｍ／ｚ実測値５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１６（ｓ，０．４Ｈ），８．７４（ｓ，０．６Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０９－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１．３Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，１．７Ｈ），５．９０（ｓ，０．６Ｈ），５．７６（ｓ，０．４Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物Ｉｂ－２８：
（Ｓ＊）－３－（４－（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）キュバン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

化合物Ｉｂ－２８の合成は、化合物Ｉｂ－１と同様である。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値５８５．１、ｍ／ｚ実測値５８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

以下の化合物を、上記の合成手順に従って作製した：

実施例２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ウイルスアッセイ
材料及び設備
１）細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、Ｓｅｌｌｓ，Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ａｃｓ １９８７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：１００５－１００９）に記載されるとおり、ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションによって生成することができ、ＨｅｐＧ２細胞株は、ＡＴＣＣ（登録商標）から番号ＨＢ－８０６５（商標）で入手可能である）。
２）試薬
ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１３３００３２）
ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ－１００９９－１４１）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ－Ｄ２６５０）
ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（ＨＹＣＬＯＮＥ－ＳＶ３００１０）
ＮＥＡＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１１４０５０）
Ｌ－グルタミン（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５０３００８１）
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択用抗生物質（Ｇ４１８、５００ｍｇ／ｍｌ）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１０１３１０２７）
トリプシナーゼ消化液（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５３０００６２）
ＣＣＫ８（ＢＩＯＬＯＴＥ－３５００４）
ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキット（１２）（ＱＩＡＧＥＮ－５１１６２）
ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔ Ｍｉｘ（ＲＯＣＨＥ－０４９１４０５８００１）
３）消耗品
９６ウェル細胞培養プレート（ＣＯＳＴＡＲ－３５９９）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ９６ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ－４３０６７３７）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ３８４ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ）
４）設備
プレートリーダー（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ Ｍ２ｅ）
遠心分離器（ＢＥＣＫＭＡＮ、ＡＬＬＥＧＲＡ－Ｘ１５Ｒ）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ６）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、７９００ＨＴ）

方法
１）抗ＨＢＶ活性及び細胞傷害性の判定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、２％ＦＢＳ培地中の９６ウェルプレートに、ＨＢＶ阻害活性及び細胞傷害性の判定のためにそれぞれ４０，０００細胞／ウェル及び５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベーションした後、化合物を含有する培地で細胞を６日間処理し、処理の３日後に培地及び化合物を交換した。各化合物を、８つの異なる濃度での１：３段階希釈により三連で試験した。化合物の最も高い濃度は、抗ＨＢＶ活性アッセイの場合は１０ｕＭ又は１ｕＭであり、細胞傷害性判定の場合は１００ｕＭであった。

細胞生存率をＣＣＫ－８アッセイによって判定した。化合物処理の６日後、２０μｌのＣＣＫ－８試薬を、細胞傷害性アッセイプレートの各ウェルに添加した。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２．５時間インキュベートした。４５０ｎｍ波長の吸光度及び参照としての６３０ｎｍ波長の吸光度を測定した。

化合物によって誘導されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化を、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって評価した。簡潔に述べると、培地中のＨＢＶ ＤＮＡを、手引書に従ってＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキットを使用して抽出し、続いて下の表１におけるプライマー及びプローブを使用してリアルタイムＰＣＲアッセイにより定量化した。

２）データ分析
ＥＣ_５０及びＣＣ_５０値は、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭソフトウェアによって計算される。ＤＭＳＯ対照のＣＶ％が１５％未満であり、参照化合物が期待される活性又は細胞毒性を示す場合、このバッチの実験のデータは適格であると見なされる。

結果：以下の表３を参照されたい

表３に示される効力データのとおり、これらの全ての化合物が、ＨＢＶ ＨｅｐＧ２．２．１５細胞に対する非常に強力なインビトロ活性を実証した。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   の化合物であって、その重水素化体、立体異性体、若しくは互変異性体を含む化合物
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～３アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、それぞれ独立してメチル若しくはハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキルであり；
   Ｒ^６は、－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｒ^ｘからなる群から選択される
   （式中、Ｃ_１～９アルキルは、それぞれ独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
   Ｒ^ｘは、Ｈ及び－Ｃ_１～６アルキルから選択され；
   Ｈｅｔは、環員のうちの１個、２個、３個、若しくは４個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である５～６員の芳香環を表し；ここで、前記５～６員の芳香環は、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている）］
   又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^４が、１つのメチル置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^５が、メチル又はエチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^６が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２－ＣＯ_２Ｈ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^６が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２－ＣＯ_２Ｈ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される（式中、Ｈｅｔは、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいオキサゾリル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択される５員の芳香環である）、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 請求項１に記載の化合物であって、
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、ブロモ、及びクロロからなる群から選択され；
   Ｒ^４が、それぞれ独立してメチル又はハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；
   Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり；
   Ｒ^６が、－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、特に－Ｃ_１～４アルキル－ＣＯ_２Ｒ^ｘ、及び－Ｈｅｔ－ＣＯ_２Ｒ^ｘからなる群から選択される
   （式中、Ｃ_１～６アルキル、特にＣ_１～４アルキルは、それぞれ独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
   Ｒ^ｘは、Ｈ及び－Ｃ_１～６アルキルから選択され；
   Ｈｅｔは、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５～６員の芳香環である）、化合物。
8. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む、医薬組成物。
10. 薬剤として使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
11. ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物における前記予防又は処置に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
12. ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物における前記予防又は処置の際に、同時に、別個に、又は連続的に使用するための組み合わせ調製物としての第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、前記第１の化合物が、前記第２の化合物とは異なり、前記第１の化合物が、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物である、生成物。
13. 式（Ｉ）の化合物を生成するためのプロセスであって、
    （ｉ）式（ＩＶ）の化合物
    

    

    
    を、式（Ｖ）の化合物
    

    

    
    と適切な縮合条件下で反応させて、式（Ｘ）の化合物
    

    

    
    を得ること、及び
    前記式（Ｘ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物
    

    

    
    と塩基性条件下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物
    

    

    
    を生成すること、又は代わりに、
    （ｉｉ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で前記式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を反応させて前記式（ＶＩＩ）の化合物を得ること、を含み；任意選択により
    （ｉｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物
    

    

    
    にキラル分離により分割する工程；並びに
    （ｉｖ）化合物（ＶＩＩ）の保護基を切断して式（Ｉ）の化合物を得る工程；又は
    化合物（ＶＩＩａ）若しくは化合物（ＶＩＩｂ）の保護基を切断して式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物
    

    

    
    を得る工程（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、前記式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｐは、適切な保護基である）を含む、プロセス。
14. ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体において前記ＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
15. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体を、請求項１～８のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。