KR20210126636A - 이환식 설폰아마이드 - Google Patents

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KR20210126636A
KR20210126636A KR1020217028108A KR20217028108A KR20210126636A KR 20210126636 A KR20210126636 A KR 20210126636A KR 1020217028108 A KR1020217028108 A KR 1020217028108A KR 20217028108 A KR20217028108 A KR 20217028108A KR 20210126636 A KR20210126636 A KR 20210126636A
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KR
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pharmaceutically acceptable
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unsubstituted
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Application number
KR1020217028108A
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English (en)
Inventor
레오니드 베이겔만
데이비드 버나드 스미스
Original Assignee
알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 또는 전술한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 본 명세서에 기재된 화합물(본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 합성 방법이 본 명세서에 제공된다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.
Figure pct00149

Description

이환식 설폰아마이드
우선권 출원의 참조에 의한 원용
2019년 2월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/805,725호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 또는 전술한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 본 명세서에 기재된 화합물(본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 합성 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 개시되어 있다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 DNA 바이러스이며, 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae)의 구성원이다. HBV는 전세계적으로 3억명 이상을 감염시키며, 간암 및 간질환, 예컨대, 만성 간염, 간경변 및 간세포암의 원인 병원체(causative agent)이다. 면역계를 강화시키거나 HBV 바이러스의 복제를 둔화시켜 HBV를 치료하는 승인된 약물이 있지만, HBV는 각각의 승인된 약물과 관련된 결점으로 인해 계속 문제가 된다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 함유할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 및 다른 실시형태가 이하에서 보다 상세히 설명된다.
HBV는 약 3.2 킬로베이스(kb) 쌍의 부분 이중 가닥 환상 DNA이며, 8개의 유전자형, A 내지 H로 분류된다. HBV 복제 경로는 아주 자세하게 연구되었다(문헌[T.J. Liang, Heptaology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21]). 복제 부분에는 공유 결합된 환상 (cccDNA) 형태의 형성이 포함된다. cccDNA의 존재는 숙주 생물의 일생 동안 바이러스 재출현의 위험을 일으킨다. HBV 보균자는 수년 동안 질환을 감염시킬 수 있다. 약 3억명의 사람들이 B형 간염 바이러스 감염을 가지고 살아가고 있으며, 매년 전세계적으로 750,000명 이상이 B형 간염으로 사망하는 것으로 추정된다. 또한, 면역억제자 또는 화학요법을 받고 있는 사람은 특히 HBV 감염의 재활성화 위험이 있다. HBV는 급성 및/또는 만성일 수 있다. 급성 HBV 감염은 무증상일 수 있거나, 증상이 있는 급성 간염을 나타낼 수 있다.
HBV는 혈액, 정액 및/또는 다른 체액에 의해 전염될 수 있다. 이는 혈액과 혈액의 직접 접촉(direct blood-to-blood contact), 무방비적 성관계(unprotected sex), 주사바늘의 공유, 및 분만 과정에서 감염된 산모에서 아기에게로 일어날 수 있다. HBV 표면 항원(HBsAg)은 이러한 감염의 유무를 검사하는데 가장 빈번하게 사용된다. 현재 이용가능한 약물은 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하지 못한다. 오히려, 약물은 바이러스의 복제를 억제한다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 또한 헤파드나바이러스과에 속하는 DNA 바이러스이다. HDV는 HBV가 존재할 때에만 전파될 수 있다. HDV의 감염 경로는 HBV의 감염 경로와 유사하다. HDV 감염은 HBV와 동시 감염(중감염(coinfection))을 통해서나, 만성 B형 간염 또는 B형 간염 보균자 상태(중복 감염)에 더하여 일어날 수 있다. HDV의 중복 감염 및 중감염은 모두 HBV의 단독 감염에 비해 더욱 심각한 합병증을 일으킨다. 이러한 합병증은 급성 감염에서 간부전을 경험할 가능성이 더 높고 간경변으로 빠르게 진행되며, 만성 감염에서 간암 발병 위험이 증가된다. B형 간염과 함께, D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 20%로 가장 높다. 현재 D형 간염의 치료법이나 백신은 없다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 지시된 치환기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된"기는 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 니트로, 아지도, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환 아미노기 및 이치환 아미노기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기의 탄소 원자수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기의 고리의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 20개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알케닐은 C2-4 알케닐, C2-6 알케닐 또는 C2-8 알케닐일 수 있다. 알케닐기의 예에는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐이 포함된다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알키닐은 C2-4 알키닐, C2-6 알키닐 또는 C2-8 알키닐일 수 있다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 탄소환식(모두 탄소) 단환식 또는 다환식 방향족 고리계(2개의 탄소환식 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 포함하는 단환식, 이환식 및 삼환식 방향족 고리계(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대, 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 5 개의 헤테로원자와 함께 탄소 원자가 상기 고리계를 구성하는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있지만, 상기 불포화 결합은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않도록 위치된다. 헤테로사이클릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대, 락탐, 락톤, 환상 이미드, 환상 티오이미드 및 환상 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 게다가, 헤테로사이클릴의 임의의 질소는 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 기의 예로는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디논, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폭사이드, 티오모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조 융합된 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 복소환기를 지칭한다. (헤테로사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환기(들)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기에는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 O-알킬기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설페닐"기는 "-SR"기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐"기는 "-S(=O)-R"기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐"기는 "SO2R"기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카복시"기는 "RC(=O)O-"기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR"기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐"기는 "-C(=S)R"기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐"기는 "X3CSO2-"기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도"기는 "X3CS(O)2N(RA)-"기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
"사이아노"기는 "-CN"기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아지도"는 -N3기를 지칭한다.
"아이소시아네이토"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오시아네이토"기는 "-CNS"기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"메르캅토"기는 "-SH"기를 지칭한다.
"카르보닐"기는 "C=O"기를 지칭한다.
"S-설폰아미도"기는 "-SO2N(RARB)"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도"기는 "RSO2N(RA)-"기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀"기는 "-OC(=O)N(RARB)"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀"기는 "ROC(=O)N(RA)-"기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀"기는 "-OC(=S)-N(RARB)"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀"기는 "ROC(=S)N(RA)-"기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도"기는 "-C(=O)N(RARB)"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도"기는 "RC(=O)N(RA)-"기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
용어 "α-아미노산"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다. α-아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "-O-연결된 α-아미노산" 은 이의 주쇄 카복실산기로부터 하이드록시를 통해 부착된 α-아미노산을 지칭한다. α-아미노산이 -O-연결된 α-아미노산에 부착되는 경우, 이의 주쇄 카복실산기로부터 하이드록시의 부분인 수소는 존재하지 않으며, α-아미노산은 산소를 통해 부착된다. -O-연결된 α-아미노산은 치환되거나 비치환될 수 있다.
치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 용법, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부의 실시형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대, 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대, 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘염 또는 마그네슘염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;"예"라는 용어는 이의 총망라하거나 제한적인 목록이 아니라, 논의되고 있는 항목의 예시적인 실례를 제공하는 데 사용된다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징부 또는 성분을 포함하지만, 또한 추가의 특징부 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명확성을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨 또는 중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서
Figure pct00003
이 단일 결합이면, Z1은 CR8AR9A일 수 있고, Z2는 CR8BR9B일 수 있으며;
Figure pct00004
이 이중 결합이면, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR10일 수 있고; R1은 치환 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-8 알키닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C2-8 알케닐 및 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; R2는 수소, 중수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록시 및 R11B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; R3는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있으며; R4는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5는 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬일 수 있으며; R6는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜일 수 있고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 피리딜은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며; R7은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R8A, R8B, R9A 및 R9B는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드록시일 수 있으며; 각 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R11A 및 R11B는 독립적으로 임의로 치환된 -O-아실, 비치환된 O-연결된 α-아미노산, -O-P(=O)(OH)2 또는 -CH2-P(=O)(OH)2일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있다. 당업자는 R1 및 R2가 부착되는 탄소가 키랄 중심일 수 있음을 인식한다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2가 부착되는 탄소의 입체화학은 (R)이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2가 부착되는 탄소의 입체화학은 (S)이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다.
화학식 (I)에 나타낸
Figure pct00007
는 단일 또는 이중 결합일 수 있다.
Figure pct00008
이 단일 결합인 경우, Z1은 CR8AR9A일 수 있고, Z2가 CR8BR9B일 수 있어서, 화학식 (I)은 구조:
Figure pct00009
를 갖는다. 일부 실시형태에서, Z1은 CH2일 수 있다. 일부 실시형태에서, Z2는 CH2일 수 있다. 일부 실시형태에서, R8A 및/또는 R8B는 중수소일 수 있다. 일부 실시형태에서, R8A 및/또는 R8B는 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R8A 및/또는 R8B는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R8A 및/또는 R8B는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시형태에서, R9A 및/또는 R9B는 중수소일 수 있다. 일부 실시형태에서, R9A 및/또는 R9B는 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R9A 및/또는 R9B는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R9A 및/또는 R9B는 하이드록시일 수 있다. R8A, R8B, R9A 및/또는 R9B가 비치환된 C1-4 알킬인 경우, C1-4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
Figure pct00010
이 이중 결합인 경우, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR10일 수 있고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 하용가능한 염은
Figure pct00011
일 수 있으며, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, Z1은 CH일 수 있다. 다른 실시형태에서, Z1은 CD일 수 있다. 일부 실시형태에서, Z2는 CH일 수 있다. 다른 실시형태에서, Z2는 CD일 수 있다. Z1 및/또는 Z2에 부착된 치환기는 또한 할로겐, 예컨대, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시형태에서, Z1은 비치환된 C1-4 알킬이 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, Z2는 비치환된 C1-4 알킬이 부착될 수 있다. 비치환된 C1-4 알킬의 예는 이전의 단락을 포함하여 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 R10 기가 존재하는 경우, R10 기는 동일할 수 있다. 다른 실시형태에서, 2개의 R10 기가 존재하는 경우, R10 기는 상이할 수 있다.
다양한 알케닐 및 알키닐이 본 명세서에 제공되는 화학식 (I)의 7원 고리에 부착될 수 있다. 알케닐은 2 내지 8개의 탄소, 2 내지 5개의 탄소 또는 2 내지 4개의 탄소를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C2-8 알케닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1은 비치환된 C2-8 알키닐일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R1은 치환된 C2-8 알케닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C2-8 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R1은 치환된 C3-4 알케닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C3-4 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
치환된 알케닐의 예에는 하나 이상의 할로겐(예컨대, F 및/또는 Cl)으로 치환된 치환된 알케닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 치환된 알케닐, 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알케닐, 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알케닐, 및 R11A로 치환된 치환된 알케닐이 포함된다.
R1이 알케닐인 경우, 상기 알케닐은 단일 이중 결합을 포함할 수 있다. 이중 결합의 위치는 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중 결합은 말단 탄소와 말단 탄소에 인접한 탄소 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중 결합은 화학식 (I)의 7원 고리에 인접한 탄소와 화학식 (I)의 7원 고리로부터 떨어진 다음 탄소 사이에 위치할 수 있다.
알키닐은 2 내지 8개의 탄소를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R1의 알키닐은 C2-8 알키닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R1의 알키닐은 C2-5 알키닐일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R1의 알키닐은 C3-5 알키닐일 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 C2-8 알키닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 C3-5 알키닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C3-5 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R1에 대해 본 명세서에 기재된 알키닐은 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 치환된 치환된 알키닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 치환된 알키닐, 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알키닐, 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알키닐, 및 R11A로 치환된 치환된 알키닐일 수 있다. 당업자는 R1이 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되면, 상기 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 상기 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 상기 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴은 R1의 2개의 수소를 치환하여 R1을 치환할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, R1이 R1의 2개의 수소를 치환하여 테트라하이드로피란(단환식 헤테로사이클릴)으로 치환된 C3-알케닐인 경우, R1은 구조
Figure pct00012
를 가질 수 있으며, 여기서 테트라하이드로피란 부분은 스피로 형태로 연결된다. 일부 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되며, 여기서 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴은 1개의 수소를 치환한다. 다른 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되며, 여기서 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴은 2개의 수소를 치환하여, 전술한 부분이 스피로 형태로 연결된다.
R1의 알키닐은 단일 삼중 결합을 포함할 수 있다. 삼중 결합의 위치는 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 삼중 결합은 말단 탄소와 말단 탄소에 인접한 탄소 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시형태에서, 삼중 결합은 화학식 (I)의 7원 고리에 인접한 탄소와 화학식 (I)의 7원 고리로부터 떨어진 다음 탄소 사이에 위치할 수 있다.
R1이 본 명세서에 기재된 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고 R11A로 치환된 경우, R11A는 임의로 치환된 -O-아실 프로드럭 또는 비치환된 -O-연결된 α-아미노산 프로드럭일 수 있다. 임의로 치환된 -O-아실의 예로는 -O-C(= O)R11A1(여기서, R11A1은 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6 또는 C14 아릴일 수 있음)이다. 일부 실시형태에서, R11A는 -O-C(=O)R11A1(여기서, R11A1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있음)일 수 있다.
α-아미노산은 당업자에게 알려져 있으며, 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, R11A는 -O-연결된 글리신, -O-연결된 발린, -O-연결된 류신 또는 -O-연결된 아이소류신일 수 있다. 본 명세서에 제공된 R11A는 포스페이트 또는 포스포네이트일 수 있다. 일부 실시형태에서, R11A는 -O-P(=O)(OH)2일 수 있다. 다른 실시형태에서, R11A는 -CH2-P(=O)(OH)2일 수 있다.
R2의 경우, 일부 실시형태에서, R2는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R2는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R2는 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 하이드록시 및 R11B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환된 C1-4 알킬인 R13의 예에는 -CF3, -CHF2, -CH2OH 및 -CH(OH)CH3가 포함된다.
R11A와 마찬가지로, R11B는 임의로 치환된 -O-아실 프로드럭 또는 비치환된 -O-연결된 α-아미노산 프로드럭일 수 있다. R11B의 임의로 치환된 -O-아실은 -O-C(= O)R11B1(여기서, R11B1은 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6 또는 C14 아릴일 수 있음)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R11B는 -O-C(=O)R11B1(여기서, R11B1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있음)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R11B는 -O-연결된 글리신, -O-연결된 발린, -O-연결된 류신 또는 -O-연결된 아이소류신일 수 있다. R11A 및/또는 R11B의 예시적인 -O-연결된 α-아미노산에는
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
및
Figure pct00017
가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
포스페이트 또는 포스포네이트가 R11B에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, R11B는 -O-P(=O)(OH)2일 수 있다. 다른 실시형태에서, R11B는 -CH2-P(=O)(OH)2일 수 있다.
일부 실시형태에서, R3는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R3는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R3는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시형태에서, R3는 메틸일수 있다.
화학식 (I)의 5 원 고리는 비치환되거나, 비치환된 C1-4 알킬, 사이아노 및/또는 비치환된 C1-4 할로알킬로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R4는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R4는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5는 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R5는 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R5는 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R5는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5는 사이아노일 수 있다. 다른 실시형태에서, R5는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 적절한 C1-4 할로알킬의 일례는 CF3이다. 또 다른 실시형태에서, R5는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R4는 메틸일 수 있고; R5는 수소일 수 있다.
화학식 (I)의 C-아미드는 본 명세서에 기재된 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, R6는 치환된 페닐일 수 있으며, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R6는 치환된 피리딜일 수 있으며, 상기 피리딜은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. R6의 페닐 및 피리딜은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R6는 일치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R6는 이치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시형태에서, R6의 페닐은 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R6의 페닐은 3,4-이치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R6는 일치환된 피리딜일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R6는 이치환된 피리딜일 수 있다. 일부 실시형태에서, 피리딜은 피리딜의 질소에 인접한 탄소에서 치환될 수 있다. R6에서 치환될 수 있는 비치환된 C1-4 알킬(들)은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 비치환된 C1-4 할로알킬의 예는 CF3, CHF2 및 CH2F이다. 일부 실시형태에서, R6는 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R6는 F, Cl 및/또는 Br로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R6는 CF3로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R6는 CH3로 치환될 수 있다. R6가 이치환된 경우, 2개의 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 (I)의 C-아미드의 다른 기인 R7은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R7은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R7은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R7은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
및
Figure pct00020
상기 식에서, 각각의 Ra1, 각각의 Ra2, 각각의 Ra3, 각각의 Ra4, 각각의 Ra5, 각각의 Ra6, 각각의 Ra7 및 각각의 Ra8은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 사이아노, CF3, CHF2, CH2F, F, Cl 및 Br로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00021
상기 식에서, R12는 치환 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-8 알키닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C2-8 알케닐 및 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R13은 수소, 중수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록시 및 R19B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R14은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있으며; R15은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R16은 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬일 수 있으며; R17은 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜일 수 있고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 피리딜은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며; R18은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R19A 및 R19B는 독립적으로 임의로 치환된 -O-아실, 비치환된 O-연결된 α-아미노산, -O-P(=O)(OH)2 또는 -CH2-P(=O)(OH)2일 수 있다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00022
및
Figure pct00023
.
R12에 존재하는 기는 C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐일 수 있다. 일부 실시형태에서, R12는 C2-8 알케닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R12는 C2-5 알케닐일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R12는 C3-4 알케닐일 수 있다. 일부 실시형태에서, R12는 비치환된 C2-8 알케닐일 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 일부 실시형태에서, R12는 치환된 C2-8 알케닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C2-8 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R12는 치환된 C3-4 알케닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C3-4 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R12의 치환된 알케닐의 예에는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F 및/또는 Cl)으로 치환된 치환된 알케닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 치환된 알케닐, 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알케닐, 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알케닐, 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알케닐, 및 R19A로 치환된 치환된 알케닐이 포함된다.
R12가 알케닐인 경우, 상기 알케닐은 단일 이중 결합을 포함할 수 있다. 이중 결합의 위치는 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중 결합은 말단 탄소와 말단 탄소에 인접한 탄소 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중 결합은 화학식 (I)의 7원 고리에 인접한 탄소와 화학식 (I)의 7원 고리로부터 떨어진 다음 탄소 사이에 위치할 수 있다.
일부 실시형태에서, R12는 비치환된 C2-8 알키닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R12는 치환된 C2-8 알키닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 알키닐은 2 내지 8개의 탄소, 3 내지 6개의 탄소 또는 3 내지 5개의 탄소를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R12는 치환된 C3-5 알키닐일 수 있으며, 여기서 치환된 C3-5 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
R12의 치환된 알키닐의 예에는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 치환된 치환된 알키닐, 하나 이상의 하이드록시로 치환된 치환된 알키닐, 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환된 치환된 알키닐, 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알키닐, 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환된 치환된 알키닐, 및 R19A로 치환된 치환된 알키닐이 포함된다. R12가 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되면, 상기 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 상기 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 상기 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴은 R12의 2개의 수소를 치환하여 R12를 치환할 수 있다. 예를 들어, R12가 R12의 2개의 수소를 치환하여 옥세탄(단환식 헤테로사이클릴)으로 치환된 C3-알케닐인 경우, R12는 구조
Figure pct00024
를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되며, 여기서 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴은 1개의 수소를 치환한다. 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되며, 여기서 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴은 2개의 수소를 치환하여, 전술한 부분이 스피로 형태로 연결된다.
R12의 알키닐은 단일 삼중 결합을 포함할 수 있다. 삼중 결합의 위치는 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 삼중 결합은 말단 탄소와 말단 탄소에 인접한 탄소 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시형태에서, 삼중 결합은 화학식 (I)의 7원 고리에 인접한 탄소와 화학식 (I)의 7원 고리로부터 떨어진 다음 탄소 사이에 위치할 수 있다.
R12가 R19A로 치환된 알케닐 또는 R19A로 치환된 알키닐인 경우, R19A는 임의로 치환된 -O-아실 프로드럭 또는 비치환된 -O-연결된 α-아미노산 프로드럭일 수 있다. R12가 임의로 치환된 -O-아실로 치환된 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐인 경우, 상기 임의로 치환된 -O-아실은 구조 -O-C(=O)R19A1(여기서, R19A1은 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6 또는 C14 아릴일 수 있음)을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R19A는 -O-C(=O)R19A1(여기서, R19A1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있음)일 수 있다.
R12의 알케닐 및/또는 알키닐이 치환되는 경우, 전술한 각각은 비치환된 -O-연결된 α-아미노산, 예컨대, 당업계에 공지되고 본 명세서에 기재된 것들로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R19A는 -O-연결된 글리신, -O-연결된 발린, -O-연결된 류신 또는 -O-연결된 아이소류신일 수 있다. 포스페이트 또는 포스포네이트가 R19A에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, R19A는 -O-P(=O)(OH)2일 수 있다. 다른 실시형태에서, R19A는 -CH2-P(=O)(OH)2일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, R13은 수소, 중수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록시 및 R19B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R13은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R13은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R13은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R13은 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 하이드록시 및 R19B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 치환된 C1-4 알킬인 R13의 예에는 -CF3, -CHF2, -CH2OH 및 -CH(OH)CH3가 포함된다. 일부 실시형태에서, R19B는 -O-P(=O)(OH)2일 수 있다. 다른 실시형태에서, R19B는 -CH2-P(=O)(OH)2일 수 있다.
R12 및 R13의 적절한 C1-4 알킬이 본 명세서에 기재되어 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸을 포함한다. R13이 R19B로 치환된 치환된 C1-4 알킬인 경우, R19B는 임의로 치환된 -O-아실 프로드럭 또는 비치환된 -O-연결된 α-아미노산 프로드럭일 수 있다. R19B의 임의로 치환된 -O-아실은 -O-C(= O)R19B1(여기서, R19B1은 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6 또는 C14 아릴일 수 있음)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R19B는 -O-C(=O)R19B1(여기서, R19B1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있음)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R12 및 R13은 -O-연결된 글리신, -O-연결된 발린, -O-연결된 류신 또는 -O-연결된 아이소류신과 같은 -O-연결된 α-아미노산을 포함할 수 있다. R19A 및/또는 R19B가 -O-연결된 α-아미노산인 경우, 일부 실시형태에서, R19A 및/또는 R19B는
Figure pct00025
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, R14은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R14은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R14은 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시형태에서, R14은 메틸일 수 있다.
화학식 (II)은 비치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 사이아노 및/또는 비치환된 C1-4 할로알킬로 치환될 수 있는 5원 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, R15은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R15은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R15은 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R16은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R16은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R16은 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R16은 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시형태에서, R16은 사이아노일 수 있다. 다른 실시형태에서, R16은 비치환된 C1-4 할로알킬, 예컨대, CF3일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R16은 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R15은 메틸일 수 있으며, R16은 수소일 수 있다.
화학식 (II)의 -C(=O)NR17R18 부분은 본 명세서에 기재된 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 치환된 페닐일 수 있으며, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 치환된 피리딜일 수 있으며, 상기 피리딜은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. R17의 페닐 및 피리딜은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 일치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, R17은 이치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시형태에서, R17의 페닐은 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R17의 페닐은 3,4-이치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R17은 일치환된 피리딜일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R17은 이치환된 피리딜일 수 있다. 일부 실시형태에서, 피리딜은 피리딜의 질소에 인접한 탄소에서 치환될 수 있다. R17에서 치환될 수 있는 비치환된 C1-4 알킬(들)은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 비치환된 C1-4 할로알킬의 예는 CF3, CHF2 및 CH2F이다. 일부 실시형태에서, R17은 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 F, Cl 및/또는 Br로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 CF3로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 CH3로 치환될 수 있다. R17이 이치환된 경우, 2개의 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, R17은 2개의 플루오로로 치환될 수 없다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R17은 3,4-다이플루오로페닐이 될 수 없다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, -C(=O)NR17R18의 R18 기는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R18은 수소일 수 있다. 다른 실시형태에서, R18은 중수소일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R18은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
화학식 (II)의 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)의 일부 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
및
Figure pct00030
상기 식에서, 각각의 Ra9, 각각의 Ra10, 각각의 Ra11 및 각각의 Ra12는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 사이아노, CF3, CHF2, CH2F, F, Cl 및 Br로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R12가 비치환된 2-부티닐이고, R13이 수소이며, R14 및 R18이 각각 수소이고, R15이 메틸이며, R16이 수소이면, R17은 3,4-다이플루오로페닐이 될 수 없다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은
Figure pct00031
가 될 수 없다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은
Figure pct00032
가 될 수 없다.
화학식 (I) 및 (II)에서, 예시적인 R1, R2, R12, R13, R6 및 R17 부분은 하기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다:
Figure pct00033
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
및
Figure pct00040
, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며; 따라서, 화합물은 하기의 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체이성질체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
및
Figure pct00056
.
합성
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 것들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로가 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는 데 사용되는 출발 물질의 일부 실시예와 함께 본 명세서에 제시되어 기재되어 있다. 본 명세서에 나타내고 설명된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되어서는 안된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.
반응 도식 1
Figure pct00057
반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 설포닐 클로라이드가 피롤릴 고리에 첨가될 수 있다. 이어서, 설포닐 클로라이드는 아민을 이용하여 설폰아미드로 변환될 수 있다. 적절한 염기를 사용하여, 7원 고리를 형성할 수 있으며, C-카복시는 염기 및 R6-NH2와 같은 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 C-아미도로 변환될 수 있다. 반응 도식 1에서, Rx는 R1일 수 있거나, Rx는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성에서 적절한 단계 시에 R1으로 변환될 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00058
본 명세서에 기재된 이환식 설폰아마이드는 또한 반응 도식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이 설포닐 클로라이드의 첨가 후에, 설폰아미드는 피롤릴에 부착된 설포닐 클로라이드를 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. C-아미도는 적절한 염기 및 R6-NH2를 사용하여 아미드화 반응을 통해 형성될 수 있다. 촉매 및 염기, 예를 들어 팔라듐 촉매를 사용하여, 포화 7원 고리가 형성될 수 있다. 이어서, 포화 7원 고리에 부착된 하이드록시알킬기는 당업자에게 공지된 방법(예를 들어, IBX)을 사용하여 알데히드로 산화될 수 있다. 이어서, 적절한 조건, 예컨대, 그리냐르 반응(Grignard reaction)을 사용하여, R1 기를 알데히드에 첨가하여 이차 알코올을 형성할 수 있다. 당업자에게 공지된 비티히 반응(Wittig reaction) 조건을 사용하여, 알데히드를 알케닐 유도체로 변환시킬 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00059
반응 도식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물은 촉매, 예컨대, 니켈, 팔라듐 및/또는 백금 촉매, 및 H2를 사용하여 수소화될 수 있다. C-카복시기는 수소화 전후에 아미드화 반응을 통해 C-아미도로 변환될 수 있다. 반응 도식 3에서, Rx는 R1일 수 있거나, Rx는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성에서 적절한 단계 시에 R1으로 변환될 수 있다.
반응 도식 4
Figure pct00060
반응 도식 4에서, "PG"는 보호기를 나타낸다. 반응 도식 4에 나타낸 설폰아미드는 예를 들어, 적절한 아민 및 염기를 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다. 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건을 이용하여, 보호된 아미노알코올을 사용하여, 예를 들어 파라메톡시벤질 보호기를 사용하여 7원 산소 함유 고리를 형성할 수 있다. C-카복시의 아미드화에 의해 N-아미도를 형성하고, 보호기의 제거로 최종 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 5
Figure pct00061
나타낸 이환식 설폰아마이드는 반응 도식 1에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 설포닐 클로라이드는 피롤릴에 첨가될 수 있다. 설폰아미드의 형성은 적절한 아민 및 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 적절한 염기를 사용하여, 7원 고리가 형성될 수 있다. C-카복시는 염기 및 R17-NH2를 사용하여 전환될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 응용에 적합하다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예를 들어 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
약제학적 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 용액; 직장 또는 질내 투여용 좌약; 주사용 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액과 같은 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주입 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다. 화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 척수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
또한, 화합물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염 부위로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관을 표적으로 하며, 선택적으로 기관에 의해 흡수될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, HBV 감염은 급성 HBV 감염일 수 있다. 일부 실시형태에서, HBV 감염은 만성 HBV 감염일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 간경변을 앓고 있는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고/하거나, 간경변을 앓고 있는 대상에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발병하는 간경변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량으로 간경변을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 간경변을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 간암을 앓고 있는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고/하거나, 간암을 앓고 있는 대상에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발병하는 간암(예컨대, 간세포암)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 간암(예컨대, 간세포암)을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 간암(예컨대, 간세포암)을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 간부전을 앓고 있는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하고/하거나, 간부전을 앓고 있는 대상에서 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발병하는 간부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 간부전을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 간부전을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 또한 당업자에게 알려져 있다. 적절한 지표의 예에는 HBV DNA(또는 부하)의 감소(예를 들어, 혈청 중 <105개의 카피/㎖ 감소), HBV 표면 항원(HBsAg) 및 HBV e항원(HBeAg)의 감소로 나타나는 바이러스 부하의 감소, 혈장 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청 변환 시간의 감소(환자 혈청에서 바이러스 검출할 수 없음), 치료법에 대한 지속적 바이러스 반응률 증가, 간기능의 개선 및/또는 임상 결과에서의 이환율 또는 사망률의 감소가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 병태의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대, 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다.
용어 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질환의 증상을 완화 또는 개선시키거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 -의 유형 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 지속적 바이러스 반응률, 예를 들어 치료 종료 12개월 후에 지속적 바이러스 반응률을 달성하는데 효과적인 양이다.
HBV 및/또는 HDV 감염으로 임상적으로 진단받은 대상은 "치료 미경험" 대상(예를 들어, HBV 및/또는 HDV에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 대상) 및 HBV 및/또는 HDV에 대해 전치료에 실패한 대상("치료 실패" 대상)을 포함한다. 치료 실패 대상은 "무반응자"(ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제) 레벨의 충분한 감소를 달성하지 못한 대상, 예를 들어 항 HBV 및/또는 항 HDV 요법을 시작한 후 6개월 이내에 기준선에서 1 log 10 이상 감소를 달성하지 못한 대상) 및 "재발자"(예를 들어, 정상 상한치의 2배 이상으로 ALT 레벨이 증가되고, 하이브리다이제이션 분석에 의해 혈청 중 HBV DNA가 검출가능하며, 이전에 HBV 및/또는 HDV에 대해 치료를 받은 대상)을 포함한다. 대상의 추가의 예에는 HBV 및/또는 HDV 감염된 무증상 대상이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 치료 실패 대상에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 무반응자 대상에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 재발자 대상에게 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 HBeAg 양성 만성 B형 간염을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 HBeAg 음성 만성 B형 간염을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 간경변을 앓고 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 무증상일 수 있으며, 예를 들어 대상은 HBV 및/또는 HDV에 감염될 수 있지만, 어떠한 바이러스 감염 증상도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상은 면역저하될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 화학요법을 받는 중일 수 있다.
HBV 및/또는 HDV를 치료하는 데 사용되어 왔던 제제의 예에는 면역조절제, 및 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드가 포함된다. 면역조절제의 예에는 인터페론(예를 들어, IFN-α, 및 PEG-IFN-α-2a를 포함하는 페그인터페론(pegylated interferon))이 포함되며; 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드의 예에는 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 클레부딘(clevudine), 엔테카비어(entecavir), 테노포비어 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil)이 포함된다. 그러나, 인터페론 치료와 관련된 몇 가지 단점은 유해한 부작용, 피하 투여의 필요성 및 높은 비용이다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 잠재적 이점은 유해한 부작용의 감소, 유해한 부작용 개시의 지연 및/또는 유해한 부작용의 중증도 감소일 수 있다. 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 치료의 단점은 교차저항성을 비롯한 저항성의 발현일 수 있다.
저항성은 치료 실패의 원인이 될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "저항성"은 바이러스주가 항바이러스제에 대해 지연 반응, 감퇴 반응 및/또는 무반응을 나타냄을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 항 HBV 및/또는 항 HDV 제제에 내성이 있는 HBV 및/또는 HDV 균주에 감염된 대상에게 제공될 수 있다. 저항성이 발현될 수 있는 항바이러스제의 예에는 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 디소프록실이 포함된다. 일부 실시형태에서, 저항성 HBV 및/또는 HDV 균주의 발현은 본 명세서에 기재된 것과 같은 다른 HBV 및/또는 HDV 항바이러스제에 대해 내성이 있는 HBV 및/또는 HDV 균주의 발현과 비교하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 대상이 치료될 때 지연된다.
투여량은 대체로 원하는 효과 및 치료 지표(therapeutic indication)에 따라 광범위하게 변동될 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개별 약물별로 결정될 것이지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 몇 가지 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자에 대한 1일 투여량 계획은 예를 들어, 0.01㎎ 내지 3000㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 700㎎, 예를 들어 5 내지 200㎎의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상이 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더욱 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 투여량이 사용될 수 있다. 새로 발견된 약제학적 조성물의 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적절한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 감염을 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 전술한 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 작용 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 중 농도를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 측정하는데 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안에 MEC보다 높은 혈장 중 농도를 유지하는 계획을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 장기 기능부전으로 인해 투여를 어떻게 언제 종료, 중단 또는 조정하는지를 알고 있을 것임에 주목해야 한다. 반대로, 담당 의사는 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 보다 높은 레벨로 조절하는 것도 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에서 논의된 것과 견줄만한 프로그램은 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 부분을 공유하는 특정 화합물, 또는 그러한 화합물의 서브세트의 독성학은 세포주, 예컨대, 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대, 포유동물, 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대, 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대, 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 처방을 선택하기 위해 최신 기술에 따를 수 있다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV 및/또는 HDV를 치료하고/하거나, 이의 복제를 억제하기 위해 하나 이상의 추가의 제제(들)와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 제제에는 인터페론, 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체, 캡시드 조립 조절제(capsid assembly modulator), 서열 특이적 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 siRNA), 핵산 고분자(NAP)(예를 들어, STOPS™ 화합물 및 HBsAg 레벨을 감소시키는 다른 핵산 고분자), 침입 저해제(entry inhibitor) 및/또는 소분자 면역조절제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 추가의 제제의 예에는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 디소프록실, JNJ-6379, GLS4, ABI-HO731, JNJ-440, NZ-4, RG7907, AB-423, AB-506 및 ABI-H2158이 포함된다. NAP의 예에는 REP 2139, REP 2165, 및 2019년 11월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 제16/676,929호에 기재된 STOPS™ 화합물이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 이는 전술한 미국 출원에 기재된 STOPS™ 화합물의 개시 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단일 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 제제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 제제(들)와 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 추가의 제제(들)와 함께, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 순서는 다양할 수 있다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
(3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-에테닐-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H-11λ6-피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아제핀-6-카복스아미드(화합물 1)
Figure pct00062
Figure pct00063
N2 분위기 하에 실온(rt)에서 THF(20㎖) 중의 에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸피롤-2-카복실레이트(1000㎎, 3.7 m㏖, 1.00 eq.)와 (2S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-아미늄 클로라이드(687.4㎎, 5.6 m㏖, 1.50 eq.)의 교반 용액/혼합물에, DIEA(2.39g, 18.5 m㏖, 5.00 eq.)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석하여, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1×30㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 황백색 고체로서 얻었다(에틸 3-플루오로-4-[[(2S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일]설파모일]-1-메틸피롤-2-카복실레이트(1.2914g, 88%)). LC-MS(칼럼: 할로(HALO) C18, 3.0*30㎜, 2.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/0.1% FA, 이동상 B: ACN/0.1% FA; 유량: 1.5 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (1.2 min), 0.5 min 유지; 254 nm: Rt = 0.569 min). (ES, m/z): 321 [M+H]+, 정확한 질량 = 320.
실온에서 DMF(10mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-[[(2S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일]설파모일]-1-메틸피롤-2-카복실레이트(250.70㎎, 0.783 m㏖, 1.00 eq.)의 교반 용액에, LiHMDS(THF 중의 1.0 ㏖/ℓ, 2.40㎖, 2.400 m㏖, 3.00 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10㎖)로 희석하여, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 용리되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 에틸 (3S)-3-에테닐-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H-1λ6-피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아제핀-6-카복실레이트(31.6㎎)를 얻었다. LC-MS(칼럼: Ascentis Express C18, 3.0*50㎜, 2.7㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/0.1% FA, 이동상 B: ACN/0.1% FA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 100% B (2.0 min), 0.6 min 유지; 254 nm: Rt = 1.004 min). (ES, m/z): 301 [M+H]+, 정확한 질량 = 300.
N2 분위기 하에 실온(rt)에서 THF(3㎖) 중의 에틸 (3S)-3-에테닐-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H-11λ6-피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아제핀-6-카복실레이트(31.60㎎, 0.105 m㏖, 1.00 eq.) 및 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(17.19㎎, 0.126 m㏖, 1.20 eq.)의 교반 용액에, LiHMDS(THF 중의 1.0 ㏖/ℓ, 0.65㎖, 6.00 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, H2O(10㎖)로 희석하여, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 화합물 1(20.2㎎)을 얻었다. LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 Super C18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254 nm: Rt = 3.064 min). (ES, m/z): 391 [M+H]+, 정확한 질량 = 390. 1H-NMR: (DMSO-d 6 , 300 ㎒, ppm): δ 9.56 (s, 1H), 8.20 (dd, J= 5.7, 2.6 ㎐, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 5.93 - 5.78 (m, 1H), 5.42 (d, J= 17.4 ㎐, 1H), 5.29 (d, J= 10.7 ㎐, 1H), 4.69 (d, J= 12.7 ㎐, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 12.7, 9.3 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H).
실시예 2
(3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-포르밀-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(화합물 A)
Figure pct00064
Figure pct00065
CH3CN(30㎖) 중의 (2R)-2-아미노부트-3-엔-1-올 하이드로클로라이드(1.46g, 11.814 m㏖, 1.30 eq.)의 용액에, DIPEA(3.52g, 27.235 m㏖, 3.00 eq.), 에틸 3-브로모-4-(클로로설포닐)-1-메틸피롤-2-카복실레이트(3.00g, 9.075 m㏖, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE(40:60)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 에틸 3-브로모-4-[[(2R)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일]설파모일]-1-메틸피롤-2-카복실레이트(3.1g, 89.60%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS(칼럼: Ascentis Express C18, 3.0*50㎜, 2.7㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/0.1% FA, 이동상 B: ACN/0.1% FA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 100% B (2.0 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.295 min). (ES, m/z):381 [M+H]+, 정확한 질량 =380.0.
THF(3.00㎖) 중의 에틸 3-브로모-4-[[(2R)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일]설파모일]-1-메틸피롤-2-카복실레이트(100㎎, 0.262 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(53.56㎎, 0.393 m㏖, 1.50 eq.) 및 LiHMDS(THF 중의 1 ㏖/ℓ, 12.59㎖, 12.590 m㏖, 48.00 eq.)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물(10㎖)로 켄칭하였다. 용액을 EA (2×10㎖)로 추출하였다. 혼합물을 염수(1×10㎖)로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (40:60)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 3-브로모-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-4-[[(2R)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일]설파모일]-1-메틸피롤-2-카복스아미드(66.8㎎, 52.95%)를 적색 고체로서 얻었다. LC-MS(칼럼: 할로 C18, 3.0*30㎜, 2.0㎛; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.5 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (1.2 min), 0.5 min 유지; 254㎚; Rt = 1.408 min). (ES, m/z): 471 [M+H]+, 정확한 질량 = 470.0.
DMF(3.00㎖) 중의 3-브로모-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-4-[[(2R)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일]설파모일]-1-메틸피롤-2-카복스아미드(0.20g, 0.424 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, DIEA(71.30㎎, 0.552 m㏖, 1.30 eq.) 및 Pd(t-Bu3P)2 (43.37㎎, 0.085 m㏖, 0.20 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 용액을 물(15㎖)로 희석하였다. 용액을 EA (2×15㎖)로 추출하였다. 혼합물을 염수(1 x15㎖)로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH (120:1)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(63.1㎎, 36.18%)를 적색 고체로서 얻었다. LC-MS(칼럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS, 3.0*50㎜, 2.2㎛; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (2.0 min), 0.7 min 유지; 254㎚; Rt = 1.356 min). (ES, m/z): 391 [M+H]+, 정확한 질량 = 390.1.
MeOH(6㎖) 중의 (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H-11λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(200.00㎎, 0.512 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, TEA (103.68㎎, 1.025 m㏖, 2.00 eq.), Pd/C (100.00㎎, 10%)를 첨가하였다. 용액을 H2 (1 atm) 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과액을 여과에 의해 수집하여, 농축시켰다. 조생성물을 ACN으로 슬러리화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-메틸- 1,1-다이옥소-2H,3H,4H, 5H- 1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(76.2㎎, 37.90%)를 황백색 고체로서 얻었다. LC-MS(칼럼: 심-팩 XR-ODS, 3.0*50㎜, 2.2㎛; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (1.1 min), 0.7 min 유지; 254㎚; Rt = 1.445 min). (ES, m/z): 393 [M+H]+, 정확한 질량 =392.1.
80℃에서 ACN (40.00㎖) 중의 (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(400㎎, 1.019 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, IBX (570.87㎎, 2.039 m㏖, 2.00 eq.)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 40분간 교반하였다. 고체를 여과하여, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH (110:1)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 화합물 A (300㎎, 75.39%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS(칼럼: YMC-트라이아트(Triart) C18, 3.0㎛, 50*3.0 mm; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 0.04% NH4OH, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 0.826 min). (ES, m/z):391[M+H]+, 정확한 질량 =390.1. 1H-NMR: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ10.60 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 4.74 -4.22 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.56 - 1.32 (m, 1H).
실시예 3
화합물 2A, 2B, 2C 및 2D
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
0℃에서 교반하면서, THF(6㎖) 중의 (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-포르밀-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(250㎎, 0.640 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, 브로모(에티닐)마그네슘(THF 중의 0.5 ㏖/ℓ, 6.40㎖, 3.200 m㏖, 5.00 eq.)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물(8㎖)로 켄칭하였다. 용액을 EA (2×15㎖)로 추출하여, 염수(1×15㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH (120:1)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 조생성물을 Prep-HPLC(조건: 2#시마즈(SHIMADZU) (HPLC-01): 칼럼, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 30*50 mm,5㎛,13㎚; 이동상, 물(10 m㏖/L NH4HCO3) 및 ACN (30% 상 B 내지 38% (9 min)))로 정제하였다. 이것에 의해 라세미 생성물을 얻어, 키랄-Prep-HPLC(조건: 칼럼: 키랄팍(CHIRALPAK) IG, 3*25 cm, 5㎛; 이동상 A:Hex (8 m㏖/L NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B:EtOH-HPLC; 유량: 40 ㎖/min; 구배:40 B/40 B (20 min); 254/220㎚; RT1:11.42; RT2:11.706)로 정제하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시프로프-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(1㎎, 0.36%, 화합물 2A)를 백색 고체로서 얻었고; (3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시프로프-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(7.8㎎, 2.90%, 화합물 2D)를 백색 고체로서 얻었다. 2개의 다른 생성물의 혼합물(9.6㎎)도 얻었다.
생성물의 혼합물(9.6㎎)을 키랄-Prep-HPLC(조건: 칼럼: 키랄팍 IA, 2*25 cm, 5㎛; 이동상 A: MTBE(10mM NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 ㎖/min; 구배:10 B/10 B (11 min); 220/254㎚; RT1:7.657; RT2:9.222)로 정제하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-하이드록시프로프-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(3.3㎎, 1.23%, 화합물 2B)를 백색 고체로서 얻었고, (3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-하이드록시프로프-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(1㎎, 0.37%, 화합물 2C)를 백색 고체로서 얻었다. 당업자는 화합물 2A, 2B, 2C 및 2D가 부분 입체이성질체인 것으로 인지한다. 화합물 2A, 2B, 2C 및 2D 각각에 대해 나타낸 입체화학은 상대적이며 절대적이지 않다.
화합물 2A: LC-MS(칼럼: 할로 C18, 3.0*30㎜, 2.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.5 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (1.2 min), 0.5 min 유지; 254㎚; Rt = 1.110 min). (ES, m/z): 417 [M+H]+, 정확한 질량 =416.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6) δ10.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.61 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.25 (td, J =5.6, 2.2 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (td, J = 10.0, 4.9 ㎐, 1H), 3.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.08 (q, J = 7.8, 6.5 ㎐, 1H), 1.52 (q, J = 12.4 ㎐, 1H).
화합물 2B: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 SuperC18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.458 min). (ES, m/z):417 [M+H]+, 정확한 질량 =416.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6,) δ 10.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.72 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.13 (td, J = 6.7, 2.2 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (q, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.35 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 15.3, 6.6 ㎐, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 14.3, 6.7 ㎐, 1H), 1.39 (q, J = 12.3 ㎐, 1H).
화합물 2C: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 SuperC18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B:아세토나이트릴; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.460 min). (ES, m/z):417 [M+H]+, 정확한 질량 =416.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.72 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.13 (td, J = 6.7, 2.2 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (q, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.36 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 15.1, 6.6 ㎐, 1H), 2.78 (dd, J = 15.2, 12.3 ㎐, 1H), 2.21 (dd, J = 14.3, 6.6 ㎐, 1H), 1.39 (q, J = 12.4 ㎐, 1H).
화합물 2D: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 SuperC18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B:아세토나이트릴; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.453 min). (ES, m/z):417 [M+H]+, 정확한 질량 =416.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.62 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.25 (td, J = 5.6, 2.2 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (td, J = 10.2, 5.3 ㎐, 1H), 3.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.07 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 1.52 (q, J = 12.4 ㎐, 1H).
실시예 4
화합물 3A, 3B, 3C 및 3D
Figure pct00069
Figure pct00070
0℃에서 교반하면서, THF(7.00㎖) 중의 (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-포르밀-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(350㎎, 0.897 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, 브로모(프로프-1-인-1-일)마그네슘(8.97㎖, 4.485 m㏖, 5.00 eq., THF 중의 0.5 ㏖/ℓ)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10㎖)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (2×15㎖)로 추출하였다. 혼합물을 염수(1×15㎖)로 세정하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH (120:1)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 조생성물을 Prep-HPLC(조건: 2#시마즈 (HPLC-01): 칼럼, XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150 mm 5㎛; 이동상, 물(10 m㏖/L NH4HCO3) 및 ACN (30% 상 B 내지 52% (9 min)))로 정제하였다. 이것에 의해 라세미 생성물을 얻어, 키랄-Prep-HPLC(조건: (Prep-HPLC-009): 칼럼, 키랄팍 IE, 2*25 cm, 5㎛; 이동상, Hex (8 m㏖/L NH3·MeOH) 및 EtOH- (50% EtOH- 유지 (19 min)))로 정제하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시부트-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(2㎎, 0.51%, 화합물 3A)를 고체로서 얻었고, (3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시부트-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(2㎎, 0.51%, 화합물 3D)를 백색 고체로서 얻었다. 2개의 다른 생성물의 혼합물(27.3㎎)도 얻었다.
생성물의 혼합물(27.3㎎)을 키랄-Prep-HPLC(조건: 칼럼: 키랄 아트(CHIRAL ART) 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5㎛; 이동상 A:Hex (8 m㏖/L NH3·MeOH) HPLC, 이동상 B:EtOH-HPLC; 유량:20 ㎖/min; 구배: 35 B/35 B (16 min); 220/254㎚; RT1:10.984; RT2:12.642)로 정제하였다. 이것에 의해, 백색 고체로서의 (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시부트-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(5.6㎎, 1.45%, 화합물 3B) 및 백색 고체로서의 (3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-하이드록시부트-2-인-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(10.7㎎, 2.74%, 화합물 3C)를 얻었다. 당업자는 화합물 3A, 3B, 3C 및 3D가 부분 입체이성질체인 것으로 인지한다. 화합물 3A, 3B, 3C 및 3D 각각에 대해 나타낸 입체화학은 상대적이며 절대적이지 않다.
화합물 3A: LC-MS(칼럼: 심-팩 XR-ODS, 3.0*50㎜, 2.2㎛; 이동상 A:물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (2.0 min), 0.7 min 유지; 254㎚; Rt = 1.337 min). (ES, m/z): 431 [M+H]+, 정확한 질량 =430.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.83 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 5.44 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.22 (dq, J = 5.6, 2.4 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (td, J = 10.8, 5.4 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 15.7, 6.3 ㎐, 1H), 2.78 (dd, J = 15.3, 12.3 ㎐, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.79 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.48 (m, 1H).
화합물 3B: LC-MS(칼럼: 키네텍스(Kinetex) C18 100A 50*3.0mm, 2.6㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.295 min). (ES, m/z): 431 [M+H]+, 정확한 질량 =430.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.14 (ddt, J = 6.2, 4.1, 2.3 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 15.2, 6.6 ㎐, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 14.4, 6.7 ㎐, 1H), 1.82 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.41 (m, 1H).
화합물 3C: LC-MS(칼럼: 키네텍스 C18 100A 50*3.0mm, 2.6㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A:물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (2.1min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.283 min). (ES, m/z): 431 [M+H]+, 정확한 질량 =430.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO- d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.14 (ddq, J = 6.1, 4.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (td, J = 10.3, 5.5 ㎐, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 12.4 ㎐, 1H), 2.17 (dd, J = 14.3, 6.7 ㎐, 1H), 1.82 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.44-1.32 (m, 1H).
화합물 3D: LC-MS(칼럼: 키네텍스 C18 100A 50*3.0mm, 2.6㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 5% B 내지 100% B (2.1min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.293 min). (ES, m/z): 431 [M+H]+, 정확한 질량 =430.1. 1H-NMR: (400 ㎒, DMSO- d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.14 (ddq, J = 6.1, 4.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (td, J = 10.3, 5.5 ㎐, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 12.4 ㎐, 1H), 2.17 (dd, J = 14.3, 6.7 ㎐, 1H), 1.82 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.44-1.32 (m, 1H).
실시예 5
화합물 4A, 4B, 4C 및 4D
Figure pct00071
0℃에서 교반하면서, THF(8.00㎖) 중의 (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-포르밀-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(430㎎, 1.101 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에, 브로모(에테닐)마그네슘(THF 중의 1 ㏖/ℓ, 5.51㎖, 5.5 m㏖, 5.00 eq.)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물(8㎖)로 켄칭하였다. 용액을 아세트산에틸 (2×15㎖)로 추출하였다. 혼합물을 염수(1×15㎖)로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH (120:1)를 사용한 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 조생성물을 Prep-HPLC(조건: 2#시마즈 (HPLC-01): 칼럼, XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150 mm 5㎛; 이동상, 물(10 m㏖/L NH4HCO3) 및 ACN (25% 상 B 내지 50% (9 min)))로 정제하였다. 이것에 의해 라세미 생성물을 얻어, 키랄-Prep-HPLC(조건: (Prep-HPLC-009): 칼럼: 키랄팍 IC, 2*25 cm, 5㎛; 이동상 A: Hex (8 m㏖/L NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 ㎖/min; 구배: 30 B/30 B (18 min); 220/254㎚; RT1: 4.178; RT2: 11.194)로 정제하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시프로프-2-엔-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(1.8㎎, 0.38%, 화합물 4A)를 백색 고체로서 얻었고; (3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1R)-1-하이드록시프로프-2-엔-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(8.6㎎, 1.83%, 화합물 4D)를 백색 고체로서 얻었다. 2개의 다른 생성물의 혼합물(13㎎)도 얻었다.
생성물의 혼합물(13㎎)을 키랄-Prep-HPLC(조건: 칼럼: 키랄팍 IE, 2*25 cm, 5㎛; 이동상 A: Hex(8 m㏖/L NH3*MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 18 ㎖/min; 구배: 50 B/50 B (17 min); 220/254㎚; RT1: 10.973; RT2: 14.752)로 정제하였다. (3R)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-하이드록시프로프-2-엔-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(1㎎, 0.21%, 화합물 4B)를 백색 고체로서 얻었고; (3S)-N-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-[(1S)-1-하이드록시프로프-2-엔-1-일]-7-메틸-1,1-다이옥소-2H,3H,4H,5H-1λ6-피롤로[3,4-f][1,2]티아제핀-6-카복스아미드(1㎎, 0.21%, 화합물 4D)를 백색 고체로서 얻었다. 당업자는 화합물 4A, 4B, 4C 및 4D가 부분 입체이성질체인 것으로 인지한다. 화합물 4A, 4B, 4C 및 4D 각각에 대해 나타낸 입체화학은 상대적이며 절대적이지 않다.
화합물 4A: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 Super C18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 2.457 min). (ES, m/z): 419 [M+H]+, 정확한 질량 =418.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.1, 4.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 5.96 (ddd, J = 17.2, 10.5, 5.2 ㎐, 1H), 5.24 (dt, J = 17.3, 1.8 ㎐, 1H), 5.12 (dd, J = 10.4, 1.9 ㎐, 1H), 5.04 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 15.2, 6.5 ㎐, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 14.2, 6.6 ㎐, 1H), 1.38 (m, 1H).
화합물 4B: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 Super C18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.307 min). (ES, m/z): 419 [M+H]+, 정확한 질량 =418.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 5.96 (ddd, J = 17.3, 10.5, 5.2 ㎐, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.9 ㎐, 1H), 5.12 (dt, J = 10.5, 1.8 ㎐, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.90 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 15.0, 6.7 ㎐, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 15.1, 7.2 ㎐, 1H), 1.35 (d, J = 12.8 ㎐, 1H).
화합물 4C: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 Super C18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254 nm: Rt = 2.450 min). (ES, m/z): 419 [M+H]+, 정확한 질량 =418.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J =9.1 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.78 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 5.92 (ddd, J = 17.1, 10.5, 5.0 ㎐, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.9 ㎐, 1H), 5.10 (dt, J = 10.4, 1.9 ㎐, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.04 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 15.1, 6.4 ㎐, 1H), 2.84 -2.72 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.2, 6.6 ㎐, 1H), 1.43 (d, J = 12.4 ㎐, 1H).
화합물 4D: LC-MS(칼럼: ACE Excel 3 Super C18, 3.0*50㎜, 3.0㎛; 칼럼 오븐: 40℃; 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 ㎖/min; 구배: 10% B 내지 95% B (2.1 min), 0.6 min 유지; 254㎚; Rt = 1.307 min). (ES, m/z): 419 [M+H]+, 정확한 질량 =418.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J =9.2 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 5.92 (ddd, J = 17.2, 10.5, 5.0 ㎐, 1H), 5.24 (dt, J = 17.2, 1.9 ㎐, 1H), 5.10 (dt, J = 10.6, 1.8 ㎐, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.04 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (ddd, J = 14.1, 10.2, 3.9 ㎐, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.78 (t, J = 13.7 ㎐, 1H), 1.90 (dd, J = 14.2, 6.4 ㎐, 1H), 1.40 (d, J = 12.8 ㎐, 1H).
실시예 6
화합물 5A 및 5B
Figure pct00072
N2 하에 -78℃에서 톨루엔(40㎖) 중의 5(1)(4g, 13.72 m㏖, 1 eq.)의 용액에, 알릴(브로모)마그네슘(Et2O 중의 1M, 34.30㎖, 2.5 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(40㎖)로 켄칭한 다음에, 서서히 15℃로 가온시켜, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 40 ㎖/min에서의 0 내지 30% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 무색 오일로서의 5(2)(0.94g, 2.82 m㏖, 20.54%)를 얻었다.
15℃에서 MeOH(30㎖) 중의 5(2)(3.39g, 10.16 m㏖)의 용액에, HCl/다이옥산(4M, 17.84㎖, 20 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조제의 5(3)(1.4g, HCl 염)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
10℃에서 THF(25㎖) 중의 조제의 5(3)(450㎎, 2.97 m㏖, 1.5 eq.)의 용액에, DIPEA(1.28g, 9.89 m㏖, 1.72㎖, 5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화설포닐(533.54㎎, 1.98 m㏖, 1 eq.)을 혼합물에 첨가한 다음에, 10℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20 ㎖/min에서의 0 내지 45% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 갈색 오일로서의 5(4)(150㎎, 430.55μ㏖, 21.76%)를 얻었다.
10℃에서 DMF(3㎖) 중의 5(4)(150㎎, 430.55μ㏖, 1 eq.)의 용액에, LiHMDS(1M, 1.5㎖, 3.48 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃에서 포화 NH4Cl 수용액(15㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 그 다음에 혼합물을 H2O(15㎖)로 희석하여, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20 ㎖/min에서의 0 내지 25% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 황색 오일로서의 5(5)(130㎎, 307.36μ㏖, 71.39% 수율, 77.64% 순도)를 얻었다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
10℃에서 THF(8㎖) 중의 5(5)(130㎎, 395.88μ㏖, 1 eq.) 및 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴(75.45㎎, 554.23μ㏖, 1.4 eq.)의 용액에, LiHMDS(1M, 1.58㎖, 4 eq.)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:아세트산에틸 (2:1))는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(15㎖) 및 H2O(10㎖)로 켄칭한 다음에, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20 ㎖/min에서의 0 내지 35% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 갈색 고체로서의 5(6)(100㎎, 223.57μ㏖, 56.47% 수율, 93.55% 순도)을 얻었다. 거울상 이성질체인 화합물 5A 및 화합물 5B를 키랄 HPLC로 분리하였다. 화합물 5A 및 5B 각각에 대해 나타낸 입체화학은 상대적이며 절대적이지 않다.
실시예 7
화합물 6A
Figure pct00073
N2 하에 100℃에서 DMF(5㎖) 중의 6(1)(0.50g, 2.18 m㏖, 1 eq.) 및 PPh3(1.72g, 6.54 m㏖, 3 eq.)의 용액에, 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(997.46㎎, 6.54 m㏖, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하여, EtOAc(3×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 0 내지 3% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 무색 오일로서의 5(2)(0.53g, 2.01 m㏖, 92.31% 수율)를 얻었다.
HCl/EtOAc(4M, 1.8㎖, 3.58 eq.) 중의 6(2)(0.530g, 2.01 m㏖, 1 eq.)의 용액을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 담황색 고체로서의 조제의 6(3)(0.32g, 2.01 m㏖, 99.62% 수율, HCl 염)을 얻어, 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
THF(20㎖) 중의 6(3)(0.250g, 2.03 m㏖, 1.22 eq.) 및 DIPEA(1.08g, 8.34 m㏖, 1.45㎖, 5 eq.)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 염화설포닐(0.450g, 1.67 m㏖, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 얻어, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 0 내지 90% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 황색 오일로서의 6(4)(0.48g, 80.73%)를 얻었다.
15℃에서 THF(5㎖) 중의 6(4)(0.25g, 701.62μ㏖, 1 eq.) 및 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴(143.26㎎, 1.05 m㏖, 1.5 eq.)의 용액에, LiHMDS(THF 중의 1M, 3.5㎖, 3.5 m㏖, 4.99 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(10㎖) 및 H2O(5㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30 내지 65% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 자주색 고체로서의 조생성물(310㎎)을 얻었다. 조생성물(190㎎)을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 10 내지 50% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 자주색 고체로서의 6(5)(180㎎)를 얻었다.
DMF(2㎖) 중의 6(5)(0.11g, 246.43μ㏖, 1 eq.)의 용액에, CsF(149.73㎎, 985.72μ㏖, 4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(15㎖)로 희석하여, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×15㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25 ㎖/min에서의 0 내지 100% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 적색 검으로서의 조생성물(35㎎)을 얻어, prep-HPLC(기기: BK; 칼럼: Xtimate C18 150*25㎜*5㎛; 조건: 물(0.05% HCl)-ACN; 개시 B: 35; 종료 B: 65; 구배 시간(min): 11.5; 100%B 유지 시간(min): 2; 유량 (ml/min): 25)로 다시 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 6A (1.4㎎)를 얻었다.
실시예 8
화합물 7 A 및 7B
Figure pct00074
0℃에서 DCM(200㎖) 중의 1-하이드록시프로판-2-온(20g, 269.98 m㏖, 18.52㎖, 1 eq.) 및 이미다졸(25.73g, 377.98 m㏖, 1.4 eq.)의 용액에, TBSCl(44.76g, 296.98 m㏖, 36.39㎖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (200㎖)로 희석하여, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조제의 7(2)(47g, 249.55 m㏖, 92.43% 수율)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
15℃에서 THF(370㎖) 중의 조제의 (2)(37g, 196.45 m㏖, 1 eq.)의 혼합물에, 테트라아이소프로폭시티타늄(139.59g, 491.14 m㏖, 144.95㎖, 2 eq.) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(23.81g, 196.45 m㏖, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 교반하면서 염수(400㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 규조토로 여과하여, EtOAc(6×50㎖)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물에 H2O (200㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 220g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 100 ㎖/min에서의 0 내지 15% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 황색 오일로서의 7(3)(9g, 30.87 m㏖, 15.71% 수율)을 얻었다.
N2 하에 -78℃에서 톨루엔(50㎖) 중의 (3)(5g, 17.15 m㏖, 1 eq.)의 용액에, 브로모(비닐)마그네슘(2-MeTHF 중의 1.6M, 32.16㎖, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 NH4Cl(100㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 15℃로 서서히 가온시켰다. 그 다음에 혼합물을 여과하여, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 40 ㎖/min에서의 0 내지 20% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 황색 오일로서의 7(4)(1.5g, 4.69 m㏖, 27.37% 수율)를 얻었다.
15℃에서 MeOH(15㎖) 중의 7(4)(1.5g, 4.69 m㏖, 1 eq.)의 용액에, HCl/다이옥산(4M, 11.73㎖, 10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MTBE(30㎖)로 희석하여, H2O(3×60㎖)로 추출하였다. 합한 수층을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 7(5)(620㎎, 4.51 m㏖, 95.99% 수율, HCl 염)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다
10℃에서 THF(25㎖) 중의 7(5)(400㎎, 2.91 m㏖, 1.5 eq.)의 용액에, DIPEA(1.25g, 9.69 m㏖, 1.69㎖, 5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물에 염화설포닐(522.60㎎, 1.94 m㏖, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30 ㎖/min에서의 0 내지 50% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 갈색 오일로서의 7(6)(170㎎, 508.43μ㏖, 26.24% 수율)을 얻었다.
10℃에서 DMF(4㎖) 중의 7(6)(170㎎, 508.43μ㏖, 1 eq.)의 용액에, LiHMDS(1M, 1.77㎖, 3.48 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:아세트산에틸(1:1))는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 10℃에서 포화 NH4Cl 수용액(15㎖)으로 켄칭하였다. 그 다음에 혼합물을 H2O(15㎖)로 희석하여, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20 ㎖/min에서의 0 내지 25% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 황색 오일로서의 7(7)(130㎎, 370.37μ㏖, 72.85% 수율, 89.56% 순도)을 얻었다.
10℃에서 THF(8㎖) 중의 7(7)(130㎎, 413.54μ㏖, 1 eq.) 및 5-아미노-2-플루오로-벤조나이트릴(78.81㎎, 578.96μ㏖, 1.4 eq.)의 용액에, LiHMDS(1M, 1.65㎖, 4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:아세트산에틸(2:1))는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(15㎖) 및 H2O(10㎖)로 켄칭하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻어, 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20 ㎖/min에서의 0 내지 35% 아세트산에틸/석유 에테르 구배의 용리제)로 정제하여, 갈색 고체로서의 7(8)(100㎎, 58.62% 수율, 98.03% 순도)을 얻었다. 거울상 이성질체인 화합물 7A 및 화합물 7B를 키랄 HPLC로 추가로 분리하였다. 화합물 7A 및 7B 각각에 대해 나타낸 입체화학은 상대적이며 절대적이지 않다.
실시예 9
추가 화합물
전술한 합성은 예시적이며, 표 1에 제공된 것을 포함하여 다수의 추가 화합물을 제조하기 위한 출발점으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 예시되고 기재된 합성 반응 도식을 포함하여 다양한 방법으로 제조될 수 있는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 예가 하기에 제공된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고, 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범위 내에 있다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
및
Figure pct00105
, (전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염 포함함).
실시예 A
HepG2.2.15 세포를 사용한 HBV-DNA 항바이러스 분석
하기 분석 절차는 HBV 항바이러스 분석을 설명한다. 본 분석은 HBV 게놈으로 형질감염된 HepG2.2.15 세포, 및 엔드포인트로서 세포외 HBV DNA 정량화를 사용한다. 세포 생존율은 Promega사의 CellTiter-Glo® 시약을 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 병행하여 평가한다.
0일째에, HepG2.2.15 세포를 6.0×104개의 세포/웰(0.1 ml/웰)의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
1일째에, 피험물질을 희석하여, 세포 배양 웰(8개의 농도, 4배 희석, 중복)에 첨가하였다. GLS4, 테노포비어 및 소라페닙(Sorafenib)을 기준 화합물로서 사용하였다. 화합물을 함유하는 100 ㎕의 배지를 플레이트에 첨가하고, 웰당 최종 총 부피는 200㎕였다. 배지 중의 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 화합물 처리의 플레이트 맵(plate map)을 하기에 나타낸다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다.
화합물 처리의 플레이트 맵
Figure pct00106
4일째에, 플레이트에 화합물을 함유하는 배지를 부었다.
7일째에, 세포 생존율을 CellTiter-Glo®시약을 사용하여 평가하고, 세포 배양 상청액을 qPCR에 의한 HBV DNA 측정을 위해 채취하였다.
qPCR에 의한 HBV DNA 정량화
세포외 DNA를 제조업자의 매뉴얼에 따라 QIAamp 96 DNA 혈액 키트(Blood Kit)로 분리하였다. 이어서, HBV DNA를 ABI-7900HT에서 Roche사의 FastStart Universal MasterMix를 사용하여 표 2에 명시된 HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용한 qPCR에 의해 정량화하였다. PCR 사이클 프로그램은 95℃에서 10분간, 이어서 95℃에서 15초간 및 60℃에서 1분간 40회 사이클로 이루어졌다.
Figure pct00107
pAAV2 HBV1.3 플라스미드를 10 내지 1×107개의 카피/㎕ 범위의 농도로 희석하여 DNA 표준물질을 제조하고, Ct 값 대 HBV 플라스미드 DNA 표준물질의 농도를 플롯하여 표준 곡선을 생성하는데 사용하였다. 각 샘플 중의 HBV DNA의 양을 표준 곡선으로부터 보간하여 측정하였다.
세포 생존율
상청액의 채취 후에, 세포 생존율을 제조업자의 매뉴얼에 따라 CellTiter-Glo®에 의해 검출하였다. 간략하게, 50㎕의 신선한 세포 배지를 배양 플레이트에 첨가한 후에, 50㎕의 CellTiter-Glo를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 발광 신호를 바이오텍 시너지(BioTek Synergy) 2 플레이트 리더에서 수집하였다.
데이터 분석
세포 생존율을 다음과 같이 계산하였다: % 세포 생존율 = (시험 샘플의 발광값 - 블랭크의 평균 발광값)/(0.5% DMSO 대조군의 평균 발광값 - 블랭크의 평균 발광값)×100%. HBV DNA 억제율을 다음과 같이 계산하였다: 100 - (시험 샘플의 HBV DNA 카피 수 - ETV의 HBV DNA 카피 수)/(0.5% DMSO 대조군의 HBV DNA 카피 수 - ETV의 HBV DNA 카피 수)×100%. CC50, EC50 및 EC90 값을 "로그 (작용제) 대 반응 --가변 기울기"를 사용하여 GraphPad Prism에 의해 피팅된 용량 반응 곡선에 의해 측정하였다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 표 3에 나타낸 바와 같이 HBV에 대하여 활성을 가지며, 'A'는 EC50 < 1μM을 나타내고, 'B'는 EC50 ≥ 1μM 내지 < 10μM을 나타내며, 'C'는 EC50 ≥ 10μM 내지 < 50μM을 나타낸다.
Figure pct00108
실시예 B
HepG2.117 세포를 사용한 HBV-DNA 항바이러스 분석
하기 분석 절차는 Tet-off 프로모터의 제어 하에 안정적으로 통합된 유전자형 D HBV 게놈을 갖는 HepG2.117 세포, 및 엔드포인트로서 세포내 HBV DNA 정량화를 사용한 HBV 항바이러스 분석을 설명한다. 세포 생존율은 ATPlite(Perkin Elmer)를 사용하여 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 병행하여 평가한다.
0일째에, HepG2.117 세포(1 ㎍/㎖의 최종 농도로 배지 중에 존재하는 독시사이클린을 포함하는 일상적인 세포 배양물에 유지됨)를 pgRNA 전사 및 HBV 입자의 후속 형성을 유도하기 위해 독시사이클린을 포함하지 않는 배지에서 2.0×104개의 세포/웰(0.1 ㎖/웰)의 밀도로 96웰 플레이트(바닥이 투명한 백색)에 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
1일째에, 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 피험물질을 독시사이클린을 포함하지 않는 배지에 희석시켜, 100㎕를 세포 배양 웰에 첨가하였다(9개의 농도, 4배 희석). 각각의 플레이트에 있어서, 6개의 미처리(단지 DMSO) 웰을 포함하였다. 배지 중의 DMSO의 최종 농도는 2%였다. 각각의 플레이트를 이중으로 준비하였다(HBV DNA 추출용 하나, ATPlite 측정용 하나). 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 인큐베이션하였다.
4일째에, ATPlite를 사용하여 세포 생존율을 평가하고, 세포 용해물을 HBV DNA 추출 및 qPCR에 의한 후속 정량화를 위해 제조하였다.
qPCR에 의한 HBV DNA 정량화
각각의 웰로부터 배지를 제거하고, H2O 중의 0.33% NP-40 100㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하여, 4℃에서 5분간 인큐베이션하고, 광범위하게 볼텍싱하고, 잠시 원심분리하였다. 다음으로, 35㎕의 용해물을 각각의 웰의 PCR 플레이트의 65㎕의 QuickExtract DNA 추출 용액(Epicentre)에 첨가하였다. PCR 플레이트를 65℃에서 6분간, 98℃에서 2분간 인큐베이션하고, 최종적으로 4℃로 냉각시켰다. 이어서, HBV DNA를 CFX96 머신(Bio-Rad)에서 Bio-Rad Ssoadvanced Universal Probes Supermix를 사용하여 표 4에 명시된 HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용한 qPCR에 의해 정량화하였다. PCR 사이클 프로그램은 95℃에서 3분간, 이어서 95℃에서 10초간 및 60℃에서 30초간 40회 사이클로 이루어졌다.
Figure pct00109
DNA 표준물질을 10^2 내지 10^8개의 카피/인풋(즉, 4㎕ 당) 범위의 농도로 앰플리콘에 상응하는 IDT gBlock을 희석하여 준비하고, Cq 값 대 HBV DNA 표준 농도를 플롯하여 표준 곡선을 생성하는 데 사용하였다. 각 샘플 중의 HBV DNA의 양을 표준 곡선으로부터 보간하여 측정하였다.
세포 생존율
다른 플레이트를 사용하여, 세포 생존율을 제조업자의 매뉴얼에 따라 ATPlite로 정량화하였다. 간략하게, 50㎕의 세포 용해 용액을 배양 플레이트에 첨가하고, 5' 동안 진탕한 후에, 50㎕의 기질을 각각의 웰에 첨가하여, 추가로 진탕하였다. 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하고, 이어서 발광 신호를 VarioSkan Lux(ThermoFisher) 플레이트 리더에서 측정하였다.
데이터 분석
세포 생존율을 다음과 같이 계산하였다: % 세포 생존율 = (시험 샘플의 발광값)/(2% DMSO 대조군의 평균 발광값)×100%. HBV DNA 억제율을 다음과 같이 계산하였다: 100 - (시험 샘플의 HBV DNA 카피 수)/(2% DMSO 대조군의 평균 HBV DNA 카피 수)×100%. 본 분석의 우수한 동적 윈도우로 인해 엔테카비어에 대한 정규화는 필요하지 않았다. CC50, EC50 및 EC90 값을 "로그 (작용제) 대 반응 -- 가변 기울기"를 사용하여 GraphPad Prism에 의해 피팅된 용량 반응 곡선에 의해 측정하였다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 HBV에 대하여 활성을 가지며, 'A'는 EC50 < 1 nM을 나타내고, 'B'는 EC50 ≥ 1 nM 내지 < 10 nM을 나타내며, 'C'는 EC50 ≥ 10 nM 내지 < 100 nM을 나타내고, 'D'는 EC50 ≥ 100 nM 내지 < 1000 nM을 나타낸다.
Figure pct00110
Figure pct00111
또한, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (155)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00112

    상기 식에서,
    Figure pct00113
    는 단일 또는 이중 결합이되,
    Figure pct00114
    이 단일 결합이면, Z1은 CR8AR9A이고, Z2는 CR8BR9B이며;
    Figure pct00115
    이 이중 결합이면, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR10이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-8 알키닐이되, 치환된 C2-8 알케닐 및 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이되, 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록시 및 R11B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R3는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이며;
    R4는 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬이며;
    R6는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 피리딜은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    R7은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R8A, R8B, R9A 및 R9B는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드록시이며;
    각 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R11A 및 R11B는 독립적으로 임의로 치환된 -O-아실, 비치환된 O-연결된 α-아미노산, -O-P(=O)(OH)2 또는 -CH2-P(=O)(OH)2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00116
    및
    Figure pct00117
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00118
    는 단일 또는 이중 결합이고; Z1은 CR8AR9A이며; Z2는 CR8BR9B인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, R8A는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, R8A는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서, R8A는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제3항에 있어서, R8A는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제3항에 있어서, R8A는 하이드록시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9A는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9A는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9A는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9A는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9A는 하이드록시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8B는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8B는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8B는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8B는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8B는 하이드록시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R9B는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R9B는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R9B는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R9B는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R9B는 하이드록시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00119
    는 이중 결합이고, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR10인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제24항에 있어서, R10은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제24항에 있어서, R10은 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제24항에 있어서, R10은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제24항에 있어서, R10은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C2-8 알케닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C2-8 알키닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C2-8 알케닐이되, 치환된 C2-8 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C3-4 알케닐이되, 치환된 C3-4 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 하나 이상의 하이드록시로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 R11A로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서, R11A는 임의로 치환된 -O-아실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제41항에 있어서, R11A는 비치환된 O-연결된 α-아미노산인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제41항에 있어서, R11A는 -O-P(=O)(OH)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C2-8 알키닐이되, 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C3-4 알키닐이되, 치환된 C3-4 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R11A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 하나 이상의 하이드록시로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 R11A로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제55항에 있어서, R11A는 임의로 치환된 -O-아실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제55항에 있어서, R11A는 비치환된 O-연결된 α-아미노산인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제55항에 있어서, R11A는 -O-P(=O)(OH)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 사이아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제76항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 일치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제76항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 이치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제79항에 있어서, 상기 치환된 피리딜은 일치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제79항에 있어서, 상기 치환된 피리딜은 이치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00120

    상기 식에서,
    R12는 치환 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-8 알키닐이되, 치환된 C2-8 알케닐 및 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R13은 수소, 중수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이되, 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 하이드록시 및 R19B로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R14은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이며;
    R15은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R16은 수소, 중수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 또는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬이며;
    R17은 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이되, 치환된 페닐 및 치환된 피리딜은 할로겐, 사이아노, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    R18은 수소, 중수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R19A 및 R19B는 독립적으로 임의로 치환된 -O-아실, 비치환된 O-연결된 α-아미노산, -O-P(=O)(OH)2 또는 -CH2-P(=O)(OH)2이되;
    단, R12가 비치환된 2-부티닐이고, R13이 수소이며, R14 및 R18이 각각 수소이고, R15이 메틸이며, R16이 수소이면, R17은 3,4-다이플루오로페닐이 아니다.
  86. 제85항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은
    Figure pct00121
    및
    Figure pct00122
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, R12는 비치환된 C2-8 알케닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제85항 또는 제86항에 있어서, R12는 비치환된 C2-8 알키닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제85항 또는 제86항에 있어서, R12는 치환된 C2-8 알케닐이되, 치환된 C2-8 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제85항 또는 제86항에 있어서, R12는 치환된 C3-4 알케닐이되, 치환된 C3-4 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 하나 이상의 하이드록시로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  93. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  94. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  95. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  96. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  97. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  98. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  99. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 치환된 알케닐은 R19A로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  100. 제99항에 있어서, R19A는 임의로 치환된 -O-아실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  101. 제99항에 있어서, R19A는 비치환된 O-연결된 α-아미노산인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  102. 제99항에 있어서, R19A는 -O-P(=O)(OH)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  103. 제85항 또는 제86항에 있어서, R12는 치환된 C2-8 알키닐이되, 치환된 C2-8 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  104. 제85항 또는 제86항에 있어서, R12는 치환된 C3-4 알키닐이되, 치환된 C3-4 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 단환식 헤테로사이클릴 및 R19A로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  106. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 하나 이상의 하이드록시로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  107. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 비치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  108. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 치환된 단환식 C3-6 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  109. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 비치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 비치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 비치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 비치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  110. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 치환된 융합 이환식 C3-8 사이클로알킬, 치환된 가교 이환식 C3-8 사이클로알킬 및 치환된 스피로 이환식 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되는 치환된 이환식 C3-8 사이클로알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  111. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 비치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  112. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 치환된 단환식 헤테로사이클릴로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  113. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 치환된 알키닐은 R19A로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  114. 제113항에 있어서, R19A는 임의로 치환된 -O-아실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  115. 제113항에 있어서, R19A는 비치환된 O-연결된 α-아미노산인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  116. 제113항에 있어서, R19A는 -O-P(=O)(OH)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  117. 제85항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  118. 제85항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  119. 제85항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  120. 제85항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  121. 제85항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R14은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  122. 제85항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R14은 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  123. 제85항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R14은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  124. 제85항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R15은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  125. 제85항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R15은 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  126. 제85항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R15은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  127. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  128. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  129. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  130. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  131. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 사이아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  132. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  133. 제85항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환된 C3-8 단환식 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  134. 제85항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  135. 제134항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 일치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  136. 제134항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 이치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  137. 제85항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  138. 제137항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 일치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  139. 제137항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 이치환된 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  140. 제85항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  141. 제85항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 중수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  142. 제85항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  143. 제1항에 있어서,
    Figure pct00123

    Figure pct00124
    및
    Figure pct00125

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  144. 제1항에 있어서,
    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129
    및
    Figure pct00130

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  145. 제85항에 있어서,
    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135
    및
    Figure pct00136

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  146. 제85항에 있어서,
    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147
    및
    Figure pct00148
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  148. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, B형 간염을 치료하는데 사용되는, 화합물.
  149. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, D형 간염을 치료하는데 사용되는, 화합물.
  150. 제148항 또는 제149항에 있어서, 인터페론, 뉴클레오사이드 유사체, 뉴클레오타이드 유사체, 캡시드 조립 조절제(capsid assembly modulator), 서열 특이적 올리고뉴클레오타이드, 핵산 고분자, 침입 저해제(entry inhibitor) 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 제제와 조합하여 사용될 수 있는, 화합물.
  151. 제150항에 있어서, 상기 추가의 제제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 클레부딘(clevudine), 엔테카비어(entecavir), 테노포비어 알라페나미드(tenofovir alafenamide), 테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil), JNJ-6379, GLS4, ABI-HO731, JNJ-440, NZ-4, RG7907, AB-423, AB-506, ABI-H2158, REP 2139 및 REP 2165로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  152. B형 간염을 앓고 있으며, 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  153. D형 간염을 앓고 있으며, 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 D형 간염을 치료하는 방법.
  154. 제152항 또는 제153항에 있어서, 인터페론, 뉴클레오사이드 유사체, 뉴클레오타이드 유사체, 캡시드 조립 조절제, 서열 특이적 올리고뉴클레오타이드, 핵산 고분자, 침입 저해제 및 소분자 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  155. 제154항에 있어서, 상기 추가의 제제는 재조합 인터페론 알파 2b, IFN-α, PEG-IFN-α-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어 디피복실, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 디소프록실, JNJ-6379, GLS4, ABI-HO731, JNJ-440, NZ-4, RG7907, AB-423, AB-506, ABI-H2158, REP 2139 및 REP 2165로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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