CN108264520B - 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 - Google Patents
用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108264520B CN108264520B CN201711489382.9A CN201711489382A CN108264520B CN 108264520 B CN108264520 B CN 108264520B CN 201711489382 A CN201711489382 A CN 201711489382A CN 108264520 B CN108264520 B CN 108264520B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- formula
- unsubstituted
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 305
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 62
- -1 hydroxy, amino, carboxy Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane Substances CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000764238 Isis Species 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 14
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 102
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 65
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 64
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 12
- HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 6
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical group CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- KORCWPOBTZTAFI-YVTYUBGGSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[7-chloro-6-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C(Cl)C2=C1CCO2 KORCWPOBTZTAFI-YVTYUBGGSA-N 0.000 description 2
- QPAGOTNPJABYCP-FITNPZAZSA-N (E)-N-(oxan-4-yl)-N'-[[(3R)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methyl]-N'-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]but-2-ene-1,4-diamine Chemical compound O1CCC(CC1)NC\C=C\CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C[C@@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 QPAGOTNPJABYCP-FITNPZAZSA-N 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UWHWNFVVODLFIQ-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCC1 UWHWNFVVODLFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- GGOJPLXZMOOKFF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propan-2-ylpyrrolidin-2-one Chemical group CC(C)C1CCN(C)C1=O GGOJPLXZMOOKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-carbamoyl-1-[5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)S1 WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical group NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical group NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(1h-indol-3-yl)-4-phenylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- BDQASLNAUIFHFS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCN1C)(C1=O)O Chemical group CC(C)C(CCN1C)(C1=O)O BDQASLNAUIFHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 101150003160 X gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C=2SC=CN=2)=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)C(C(=O)OCC)=C1CN1CCOCC1 SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N gtpl6365 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)N=CN=2)=C3N=C1 DBUMITZHDMTTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000009377 nuclear transmutation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途。具体地，本发明公开了一种可作HBV复制抑制剂的具有化学式(A)所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，各基团的定义详见说明书。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA，rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54:69-78)。
WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)和WO 2013/096744(公开于2013年6月27日)还公开了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。
然而，在这些直接的HBV抗病毒药中会遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。
因此，为了克服以上缺陷，需要开发具有如效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类可用作HBV抑制剂的结构新颖的化合物。
本发明第一方面提供了一种如式A所示的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，W1和W2各自独立地选自下组：CR1R1’或-CR1＝CR1’-；其中，R1和R1’各自独立为H、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；其中，
m和n各自独立地为0、1、2或3，且m+n为1-4；
R2、R3和R4为苯环上任意位置的取代基，其各自独立地为H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R5为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
X为无、CR7R7’、NR8、O或S；其中，R7和R7’各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、-CN、卤素、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；R8为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Y为N或CR6；其中，R6为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；Z为NR9；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、-CN、卤素、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；且
为
或
Z为N或CR6；其中，R6为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；Y为NR9；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、-CN、卤素、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；且
为
W1、W2、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，W1和W2各自独立地选自下组：CR1R1’或-CR1＝CR1’-；其中，R1和R1’各自独立为H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘、-CN、羟基、氨基、羧基。
在另一优选例中，m和n各自独立地为0或1。
在另一优选例中，R2、R3和R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-CN、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘、-CN、羟基、氨基、羧基。
在另一优选例中，R5为氢、取代或未取代的C1-C8烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘。
在另一优选例中，X为无或NR8；其中，R8为氢、取代或未取代的C1-C8烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘。
在另一优选例中，Y为N或CR6；其中，R6为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、-CN、羟基、氨基、羧基。
在另一优选例中，Z为NR9；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基。
在另一优选例中，所述化合物为式I、III或V所示的化合物，
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z、n的定义同前。
在另一优选例中，所述化合物为式II或IV所示的化合物，
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、Y、Z的定义同前。
在另一优选例中，所述化合物为式II所示的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同前，Y为N，且Z为NR9；其中，R9为甲基。在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明第二方面提供了第一方面所述化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所示式A化合物为式X-1所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义同前。
本发明第三方面提供了第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所示式A化合物为式XII-2所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义同前。
本发明第四方面提供了第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所示式A化合物为式XII-3所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义同前。
本发明第五方面提供了第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所示式A化合物为式XII-4所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义同前。
本发明第六方面提供了第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所示式A化合物为式XI-5所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义同前。
本发明第七方面提供了第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所示式A化合物为式V-6所示的化合物，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将式I-6化合物和式VII-5化合物
进行反应，从而形成式II-6化合物；
(2)在惰性溶剂中，将式II-6化合物和乙烯基硼酸频哪醇酯进行反应，从而形成式III-6化合物；
(3)在惰性溶剂中，将式III-6化合物进行关环反应，从而形成式IV-6化合物；
(4)在惰性溶剂中，将式IV-6化合物与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成式V-6化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、Y和Z的定义同前。
本发明第八方面提供了中间体化合物，结构如下所示：
各式中，各个基团的定义同前。
在另一优选例中，式IX-5化合物为式X-3化合物：
式X-5化合物为式XI-3化合物：
各式中，R1定义同前。
本发明第九方面，提供了一种药物组合物，其包含(1)第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
在另一优选例中，所述其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物可选自下组：免疫调节剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α)或先天免疫系统的刺激剂(如Toll样受体7和/或8激动剂)。
在另一优选例中，所述其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物可选自下组：替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、或其组合。
本发明第十方面，提供了第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或第九方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
本发明第十方面，提供了一种治疗乙型肝炎的方法，对有需要的个体施用第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或第八方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类对乙型肝炎具有优异的治疗效果的新型化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式(A)所示的化合物，并且还包括及式(A)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
制备方法
本发明化合物可根据本领域常用方法制备得到。也可按照本发明如下给出的方案路线，采用常规的合成条件(例如反应温度或反应时间等)制备得到。其中，反应温度和反应时间可由本领域技术人员根据该反应的常规反应条件确定。反应温度可以为-78℃～回流；较佳地，为-20℃～回流或0～100℃等。反应时间可以为0.1小时～3天或0.1小时～24小时或0.1小时～5小时等更短的时间。
方案一，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-1进行碘化反应，从而形成化合物II-1；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-1进行水解反应，从而形成化合物III-1；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-1进行磺酸化反应，从而形成化合物IV-1；
(4)在惰性溶剂中，将化合物IV-1进行酰氯化反应，从而形成化合物V-1；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-1与
进行反应，从而形成化合物VI-1；
(6)在惰性溶剂中，将化合物VI-1与三正丁基丙烯基锡进行反应，从而形成化合物VII-1；
(7)在惰性溶剂中，将化合物VII-1进行关环反应，从而形成化合物VIII-1；
(8)在惰性溶剂中，将化合物VIII-1进行水解反应，从而形成化合物IX-1；
(9)在惰性溶剂中，将化合物IX-1与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成化合物X-1；
各式中，各基团的定义同前。
方案二，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-2进行关环反应，从而形成化合物II-2；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-2进行氯化反应，从而形成化合物III-2；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-2进行溴化反应，从而形成化合物IV-2；
(4)在惰性溶剂中，将化合物IV-2进行巯基化反应，从而形成化合物V-2；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-2进行氧化反应，从而形成化合物VI-2；
(6)在惰性溶剂中，将化合物VI-2进行酰氯化反应，从而形成化合物VII-2；
(7)在惰性溶剂中，将化合物VII-2与NH(R5)CH2CH＝CH2进行反应，从而形成化合物VIII-2；
(8)在惰性溶剂中，将化合物VIII-2与三正丁基丙烯基锡进行反应，从而形成化合物IX-2；
(9)在惰性溶剂中，将化合物IX-2进行关环反应，从而形成化合物X-2；
(10)在惰性溶剂中，将化合物X-2进行水解反应，从而形成化合物XI-2；
(11)在惰性溶剂中，将化合物XI-2与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成化合物XII-2；
各式中，各基团的定义同前。
方案三，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-3进行羧酸化反应，从而形成化合物II-3；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-3进行硝基化反应，从而形成化合物III-3；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-3进行酯化反应，从而形成化合物IV-3；
(4)在惰性溶剂中，将化合物IV-3与乙烯基三丁基锡进行反应，从而形成化合物V-3；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-3进行还原反应，从而形成化合物VI-3；
(6)在惰性溶剂中，将化合物VI-3进行磺酸化反应，从而形成化合物VII-3；
(7)在惰性溶剂中，将化合物VII-3和化合物VIII-3进行反应，从而形成化合物IX-3；
(8)在惰性溶剂中，将化合物IX-3进行关环反应，从而形成化合物X-3；
(9)在惰性溶剂中，将化合物X-3进行水解反应，从而形成化合物XI-3；
(10)在惰性溶剂中，将化合物XI-3与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成化合物XII-3；
各式中，各基团的定义同前。
方案四，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-4进行溴化反应，从而形成化合物II-4；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-4进行脱保护反应，从而形成化合物III-4；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-4进行甲基化反应，从而形成化合物IV-4；
(4)在惰性溶剂中，将化合物IV-4进行硝基化反应，从而形成化合物V-4；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-4进行乙烯化反应，从而形成化合物VI-4；
(6)在惰性溶剂中，将化合物VI-4进行还原反应，从而形成化合物VII-4；
(7)在惰性溶剂中，将化合物VII-4进行磺酸化反应，从而形成化合物VIII-4；
(8)在惰性溶剂中，将化合物VIII-4与
进行反应，从而形成化合物IX-4；
(9)在惰性溶剂中，将化合物IX-4进行关环反应，从而形成化合物X-4；
(10)在惰性溶剂中，将化合物X-4进行水解反应，从而形成化合物XI-4；
(11)在惰性溶剂中，将化合物XI-4与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成化合物XII-4；
各式中，各基团的定义同前。
方案五，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-5进行酸化反应，从而形成化合物II-5；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-5进行硝基化反应，从而形成化合物III-5；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-5进行酯化反应，从而形成化合物IV-5；
(4)在惰性溶剂中，将化合物IV-5进行还原反应，从而形成化合物V-5；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-5进行磺酸化反应，从而形成化合物VI-5；
(6)在惰性溶剂中，将化合物VI-5和化合物VII-5进行反应，从而形成化合物VIII-5；
(7)在惰性溶剂中，将化合物VIII-5进行关环反应，从而形成化合物IX-5；
(8)在惰性溶剂中，将化合物IX-5进行水解反应，从而形成化合物X-5；
(9)在惰性溶剂中，将化合物X-5与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成化合物XI-5；
各式中，各基团的定义同前。
方案六：所示式A化合物为式V-6所示的化合物，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将式I-6化合物和式VII-5化合物进行反应，从而形成式II-6化合物；
(2)在惰性溶剂中，将式II-6化合物和乙烯基硼酸频哪醇酯进行反应，从而形成式III-6化合物；
(3)在惰性溶剂中，将式III-6化合物进行关环反应，从而形成式IV-6化合物；
(4)在惰性溶剂中，将式IV-6化合物与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成式V-6化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、Y和Z的定义同前。
中间体：
适用于制备本发明化合物的中间体包括如下化合物：
各式中，各基团的定义同前。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的乙型肝炎病毒(HBV)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒感染或用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗HBV感染或HBV相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明的化合物结构新颖且具有优异的抗乙肝病毒感染的作用。
本发明的化合物对正常细胞的毒性非常低。
本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染。
本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。
实施例1：化合物10的合成
步骤1：化合物2的合成
将化合物甲基肼(10g)溶于甲醇(20mL)和水(10mL)中，降温至0度，搅拌15min后然后将化合物21(12g)滴加入反应体系，加热至70度反应10h，然后将体系温度回复至室温，反应12h，抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，得22淡黄色固体5g，MS(M+1＝157)。
步骤2：化合物3的合成
将底物2(5g)溶于DMF(10mL)，室温下将三氯氧磷(10mL)加入反应体系，升温至100度，反应5h，将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)，得产物3(2g)。MS(M+1＝219)。
步骤3：化合物4的合成
将底物3(2g)溶于乙腈(10mL)，室温下将NBS(4g)加入反应体系，然后将体系温度升至60度，向反应体系中加水(20mL),乙酸乙酯(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)，得产物4(1g)。MS(M+1＝299)。
步骤4：化合物5的合成
将化合物4(1g)溶于DMSO中，然后将硫化钠(1.2g)加入反应体系，升温至130度，反应6h，然后将反应体系加入水20Ml，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：3)得黄色油状物化合物5(0.9g)MS(M+1＝251)。
步骤5：化合物6的合成
将化合物5(0.9g)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后将m-CPBA(1.2g)加入反应体系，升温至45度，反应6h，然后将反应体系过滤后，滤液直接进行下一步反应。
步骤6：化合物7的合成
将步骤5的反应液，加入二氯亚砜(5mL)，升温至80度，反应6h，然后将反应体系加硅胶旋干，柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得黄色油状物化合物7(0.7g)MS(M+1＝317)。
步骤7：化合物8的合成
将化合物7(0.7g)溶于乙腈(5mL),然后将吡啶(0.3g)加入反应体系，然后将丙烯胺(0.1g)加入反应体系，升温至80度，反应6h，然后将反应体系加水(25mL)，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，0.2N盐酸溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得黄色油状物化合物5(0.5g)MS(M+1＝338)。
步骤8：化合物9的合成
将化合物6(0.5g)，四三苯基膦钯(50mg)，三正丁基丙烯基锡(0.4g)，溶于甲苯(410mL)中，氮气保护下，90度反应5h，用氟化钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，所得粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得化合物9(0.3g)。MS(M+1＝300)。
步骤9：化合物13的合成
将化合物7(0.3g)溶于二氯甲烷(300ml)中，然后将詹氏催化剂(0.1g)加入反应体系，搅拌过夜，将反应液旋干，粗品柱柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：3)得化合物13(0.15g)。MS(M+1＝272)。
步骤10：化合物14的合成。
将化合物13(0.15g)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合液中，然后将一水合氢氧化锂(0.13g)加入反应体系，反应10h，用1N的盐酸调pH值至4-5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得粗品9(0.1g)直接进行下一步反应。MS(M+1＝258)。
步骤11：化合物10的合成
将上述步骤得到的粗品9(50mg)，4-氟-3-氰基苯胺(20mg)，DIPEA(0.02mL)，溶于DMF(2mL)中，然后将HATU(120mg)加入反应体系，室温搅拌反应6h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：3)目标产物10(11mg)。
实施例2：化合物10a的合成
化合物14a的制法参照实施例1的步骤1-10，不同点在于用3-氨基戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14a代替化合物14，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10a(8mg)。MS(M+1＝420)。
实施例3：化合物10b的合成
化合物14b的制法参照实施例1的步骤1-10，不同点在于用4-氨基己-5-烯-3-醇代替丙烯胺。
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14b代替化合物14，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10b(5mg)。
实施例4：化合物10c的合成
化合物14c的制法参照实施例1的步骤1-10，不同点在于用3-氨基-2-甲基戊-4-烯-1-醇代替丙烯胺。
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14c代替化合物14，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10c(11mg)。
实施例5：化合物10d的合成
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14b代替化合物14，将4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-氯苯胺替换，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10d(8mg)。
实施例6：化合物10e的合成
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14b代替化合物14，将4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-溴苯胺替换，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10e(7mg)。
实施例7：化合物10f的合成
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14b代替化合物14，将4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-甲基苯胺替换，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10f(7mg)。
实施例8：化合物10g的合成
化合物14g的制法参照实施例1的步骤1-10，不同点在于用(甲基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14g代替化合物14，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10g(11mg)。
实施例9：化合物10h的合成
化合物14h的制法参照实施例1的步骤1-10，不同点在于用(乙基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14h代替化合物14，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10h(8mg)。
实施例10：化合物10i的合成
化合物14h的制法参照实施例1的步骤1-10，不同点在于用(乙基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例1的步骤11，只需用化合物14h代替化合物14，将4-氟-3-氰基苯胺用3，4-二氟苯胺替换其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10i(6mg)。
实施例11：化合物20的合成
步骤21：化合物22的合成
2L反应瓶中加入THF(无水)600ml，二异丙胺65.4g，氩气置换保护，干冰丙酮降温-78℃。滴加2.5M正丁基锂258ml，升温0℃反应0.5h，降温-78℃，滴加1-甲基-4-溴吡唑80.0g，维持-78℃反应1h，通干燥的二氧化碳气体，至反应完全。TLC显示反应完全，滴加1NHCl调节PH＝2-3，有大量白色固体析出。降温0℃搅拌3h后过滤，40℃干燥16h，得到白色固体化合物22(77.3g)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ4.07(s,3H),7.67(s,1H).
步骤22：化合物23的合成
化合物22(20g)溶于100mL浓硫酸中，冰水浴下缓慢滴加浓硝酸33mL。室温反应16h，TLC显示底物大量剩余，随后加热至50℃反应16h后，底物基本消失。降温后将反应液缓慢滴加到1L冰水中。乙酸乙酯萃取，有机相以水洗涤多次至PH＝7。浓缩后柱层析得到黄色固体23(15g)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ4.18(s,3H).
步骤23：化合物24的合成
化合物23(15g)溶解到100mL甲醇中，缓慢滴加浓硫酸20mL，回流过夜。降温后浓缩除去大部分甲醇。将剩余液体滴加到水中，乙酸乙酯萃取。合并后的有机相已水洗涤多次，无水硫酸钠干燥。柱层析得到白色固体化合物24(11.2g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.02(s,3H)，4.28(s,3H).MS-ESI:[M+H]+＝264
步骤24：化合物25的合成
100mL三口瓶中依次加入LW107-31-3(2g)碳酸钾(2.1g)，四(三苯基膦)钯437mg以及无水DMF(20mL)，抽换氩气三次后滴加三丁基乙烯基锡。反应液加热到100℃反应3h，停止反应。降温后滴加1N HCl溶液调节PH＝2-3。乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥。
浓缩后的固体溶解到15mL甲醇中，滴加浓硫酸3mL，回流反应过夜。降温后浓缩除去大部分甲醇。将剩余液体滴加到水中，乙酸乙酯萃取。合并后的有机相已水洗涤多次，无水硫酸钠干燥。柱层析得到白色固体696mg，收率44％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.88(s,3H)，4.14(s,3H)，5.58(d,J＝11.6Hz,1H),5.65(d,J＝17.2Hz,1H),6.81(dd,J＝17.2,11.6Hz,1H).MS-ESI:[M+H]+＝212.
步骤25：化合物26的合成
氩气保护下，化合物25(200mg)溶解到5mL乙酸中，加入还原铁粉(400mg)室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加入水以及乙酸乙酯萃取。有机相分别以饱和碳酸氢钠，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得到黄色固体化合物26(120mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.84(br,2H),3.91(s,3H)，3.98(s,3H)，5.33(dd,J＝11.6,1.2Hz,1H),5.45(d,J＝17.2,Hz,1H),6.81(dd,J＝17.2,11.6Hz,1H).
步骤26：化合物27的合成
化合物26(120mg)溶解到2mL二氯甲烷中，加入氯磺酸(200mg)室温搅拌过3h。TLC显示反应完全，将反应液旋干得到黄色固体化合物27(130mg).MS＝261(M+1)
步骤27：化合物28的合成
将化合物27(130mg)，加入二氯亚砜(5mL)，升温至80度，反应6h，然后将反应体系加硅胶旋干，柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得黄色油状物化合物28(120mg)MS(M+1＝280)。
步骤28：化合物29的合成
将化合物28(120mg)溶于乙腈(3mL)，然后将吡啶(0.1g)加入反应体系，然后将丙烯胺盐酸盐(80mg)加入反应体系，升温至80度，反应6h，然后将反应体系加水(25mL)，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，0.2N盐酸溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得黄色油状物化合物29(100mg)MS(M+1＝301)。
步骤29：化合物31的合成
将化合物29(0.1g)溶于二氯甲烷(100ml)中，然后将詹氏催化剂(20mg)加入反应体系，搅拌过夜，将反应液旋干，粗品柱柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：3)得化合物31(80mg)。MS(M+1＝273)。
步骤30：化合物32的合成。
将化合物31(80mg)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合液中，然后将一水合氢氧化锂(0.13g)加入反应体系，反应10h，用1N的盐酸调pH值至4-5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得粗品32(40mg)直接进行下一步反应。MS(M+1＝259)。
步骤31：化合物20的合成
将上述步骤得到的粗品32(40mg)，4-氟-3-氰基苯胺(20mg)，DIPEA(0.02mL)，溶于DMF(2mL)中，然后将HATU(120mg)加入反应体系，室温搅拌反应6h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物10(5mg)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.82(s,2H),3.87(s,3H),5.60(dt,J＝12.0,4.0Hz,1H),6.31(d,J＝12.4Hz,1H),7.42-7.43(m,1H),7.58(t,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.98(m,1H),8.21(d,J＝3.6Hz,1H),9.34(s,1H),10.83(s,1H)。
实施例12：化合物20a的合成
化合物32a的制法参照实施例11的步骤21-30，不同点在于用3-氨基戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例11的步骤31，只需用化合物32a代替化合物32，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物20a(8mg)。MS(M+1＝421)。
实施例13：化合物20b的合成
化合物32a的制法参照实施例11的步骤21-30，不同点在于用3-氨基戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例11的步骤31，用化合物32a代替化合物32，将化合物4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-甲基苯胺代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物20b(8mg)。MS(M+1＝410)。
实施例14：化合物20c的合成
化合物32c的制法参照实施例11的步骤21-30，不同点在于用(甲基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例11的步骤31，只需用化合物32c代替化合物32，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物20c(9mg)。MS(M+1＝435)。
实施例15:化合物20d的合成
化合物32d的制法参照实施例11的步骤21-30，不同点在于用(乙基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例11的步骤31，只需用化合物32d代替化合物32，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物20d(9mg)。MS(M+1＝449)。
实施例16：化合物20e的合成
化合物32d的制法参照实施例11的步骤21-30，不同点在于用(乙基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例11的步骤31，用化合物32d代替化合物32，将化合物4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-甲基苯胺代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物20e(8mg)。MS(M+1＝438)。
实施例17：化合物30的合成
步骤31：化合物35的合成
称取NBS(29.5g)加入1L三口瓶中，加入四氯化碳(200ml)，形成白色悬浊液，随后加入化合物34(10g)，升温至85℃，温度到达85℃后，白色固体溶解，溶液变红色，反应剧烈，冒出大量气泡并自发性回流。10min后反应变平和，继续反应过夜。反应液降温，用恒压滴液漏斗滴加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭(淀粉KI试纸不变黑色或者灰色)。DCM萃取反应液3次，合并有机相，并用依次以水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后硅胶柱层析(乙酸乙酯：正庚烷＝1：10-1：4)得到目标化合物35(3.47g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.90(s,3H)，6.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H).
步骤32：化合物36的合成
化合物35(1.57g)溶解到DCM(10ml)中，氩气保护下加入溴化锌(5.82g，5.0eq)，升温至回流。2h后TLC显示原料反应完全。降温后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，有大量白色固体析出，过滤固体滤饼用DCM多次洗涤。滤液用水，DCM萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，加入无水硫酸钠干燥。反应液浓缩后得到白色固体化合物36(943mg)，收率89％。MS(204，M+1)
步骤33：化合物37的合成
冰浴下36(943mg)溶解到无水THF(10ml)中，加入NaH(0,65g)。1h后加入碘甲烷(2.08g)，撤去冰浴室温反应过夜。TLC显示原料反应完全。加入水淬灭反应，用水EA萃取反应液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。点板发现水相中有一个新点。在水相中加入醋酸调节PH＝3-4.有固体析出，用EA溶解后萃取。浓缩后得到37(387mg目标产物，黄色有状液体)1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.90(s,3H)，3.92(s,3H)，6.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤34：化合物38的合成
将底物37(380mg)溶于乙酸酐(5mL)，将体系温度降至-25度，然后将发烟硝酸(1mL)，68％硝酸5mL，酸酐5mL加入反应体系，-25度反应0.5h，然后0度下反应0.5h。将反应液抽滤，将滤饼溶于乙酸乙酯(30mL)饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9，乙酸乙酯(3*40mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品旋干得38 350mg。
步骤35：化合物39的合成
100mL三口瓶中依次加入38(2g)碳酸钾(2.1g)，四(三苯基膦)钯437mg以及无水DMF(20mL)，抽换氩气三次后滴加三丁基乙烯基锡。反应液加热到100℃反应3h，停止反应。降温后滴加1N HCl溶液调节PH＝2-3。乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥。
浓缩后的固体溶解到15mL甲醇中，滴加浓硫酸3mL，回流反应过夜。降温后浓缩除去大部分甲醇。将剩余液体滴加到水中，乙酸乙酯萃取。合并后的有机相已水洗涤多次，无水硫酸钠干燥。柱层析得到白色固体700mg化合物39。MS(211，M+1)
步骤36：化合物41的合成
氩气保护下，化合物39(200mg)溶解到5mL乙酸中，加入还原铁粉(300mg)室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加入水以及乙酸乙酯萃取。有机相分别以饱和碳酸氢钠，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得到黄色固体化合物41(120mg)。MS(181，M+1)
步骤37：化合物42的合成
化合物41(120mg)溶解到2mL二氯甲烷中，加入氯磺酸(200mg)室温搅拌过3h。TLC显示反应完全，将反应液旋干得到黄色固体化合物42(120mg).MS＝261(M+1)
步骤38：化合物43的合成
将化合物42(130mg)，加入二氯亚砜(5mL)，升温至80度，反应6h，然后将反应体系加硅胶旋干，柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得黄色油状物化合物43(120mg)MS(M+1＝279)。
步骤39：化合物44的合成
将化合物43(120mg)溶于乙腈(3mL),然后将吡啶(0.1g)加入反应体系，然后将丙烯胺盐酸盐(80mg)加入反应体系，升温至80度，反应6h，然后将反应体系加水(25mL)，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，0.2N盐酸溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)得黄色油状物化合物44(100mg)MS(M+1＝300)。
步骤40：化合物45的合成
将化合物44(0.1g)溶于二氯甲烷(100ml)中，然后将詹氏催化剂(20mg)加入反应体系，搅拌过夜，将反应液旋干，粗品柱柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：3)得化合物45(75mg)。MS(M+1＝272)。
步骤41：化合物46的合成
将化合物45(75mg)溶于四氢呋喃(2mL)，甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合液中，然后将一水合氢氧化锂(0.12g)加入反应体系，反应10h，用1N的盐酸调pH值至4-5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得粗品46(40mg)直接进行下一步反应。MS(M+1＝258)。
步骤42：化合物30的合成
将上述步骤得到的粗品42(40mg)，4-氟-3-氰基苯胺(20mg)，DIPEA(0.02mL)，溶于DMF(2mL)中，然后将HATU(120mg)加入反应体系，室温搅拌反应6h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物30(7mg)。MS(M+1＝376)。
实施例18：化合物30a的合成
化合物32a的制法参照实施例17的步骤31-41，不同点在于用3-氨基戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例17的步骤42，只需用化合物46a代替化合物46，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物30a(6mg)。
实施例19：化合物30b的合成
化合物46a的制法参照实施例17的步骤31-41，不同点在于用3-氨基戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例17的步骤42，用化合物46a代替化合物46，将化合物4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-甲基苯胺代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物30b(8mg)。
实施例20：化合物30c的合成
化合物46c的制法参照实施例17的步骤31-41，不同点在于用(甲基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例17的步骤42，只需用化合物46c代替化合物46，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物30c(9mg)。
实施例21：化合物30d的合成
化合物46d的制法参照实施例17的步骤31-41，不同点在于用(乙基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例17的步骤42，只需用化合物46d代替化合物46，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物30d(5mg)。
实施例22：化合物30e的合成
化合物46d的制法参照实施例17的步骤31-41，不同点在于用(乙基氨基)戊-4-烯-2-醇代替丙烯胺。
根据实施例17的步骤42，用化合物46d代替化合物46，将化合物4-氟-3-氰基苯胺用4-氟-3-甲基苯胺代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物30e(8mg)。
实施例23：化合物40a的合成
步骤51化合物52的合成
将底物51(0.3g)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0度后，然后将化合物2(1.99g)的二氯甲烷溶液，加入反应体系，0度反应30min，TLC检测原料反应完全，有新点生成。抽滤，二氯甲烷(3*25mL)洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得粉红色固体52(0.28g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝5.9Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤52化合物53的合成
将底物52(0.2g)溶于二氯亚砜(1mL)中，80度反应3h，TLC检测原料反应完全，有新点生成。加入二氯甲烷和硅胶旋干，粗品经柱层析分离，得黄色固体53(0.13g)。Ms(ESI)m/z＝286,288(M+1)
步骤53化合物54的合成
将底物53(1.0g)、胺5’(472mg)和吡啶(1.7mL)溶于乙腈(10mL)中，加热回流反应4h，TLC检测原料反应完全，有新点生成。饱和食盐水20mL加入反应体系，乙酸乙酯(3*20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析分离得黄色固体54(470mg)。Ms(ESI)m/z＝371(M+Na)
步骤54：化合物55的合成
将底物54(500mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(443mg)和碳酸钠(381mg)溶于DMF(15mL)和水(3mL)，氮气保护，加入醋酸钯(64mg)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(295mg)，氮气保护。120度反应24h。TLC检测原料反应完全，有新点生成。反应液加入水(20mL),乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗，水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析分离得浅黄色固体55(45mg)。Ms(ESI)m/z＝341(M+1)
步骤55：化合物56的合成
将底物55(90mg)溶于DCE(15mL)中，氮气保护，加入詹氏催化剂1B(10mg)，65度反应过夜。TLC检测原料反应完全，有新点生成。经柱层析分离得白色固体56(60mg)。Ms(ESI)m/z＝313(M+1)
步骤56：化合物40a的合成
将底物56(40mg)和3,4-二氟苯胺(33mg)溶于无水THF(4mL)，氮气保护，冰浴下滴加NaHMDS(0.26mL)，冰浴下反应30min。TLC检测原料未反应完全，有新点生成。冰浴下，反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经柱层析分离得白色固体40a(3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.93–7.77(m,1H),7.58(s,1H),7.48–7.27(m,3H),6.54(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),5.70(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),3.93(ddt,J＝10.6,5.6,2.8Hz,1H),3.71(s,3H),1.94(tt,J＝13.2,6.3Hz,1H),0.96(dd,J＝12.1,6.7Hz,6H).
实施例24：化合物40b的合成
根据实施例23的步骤56，将3，4-二氟苯胺用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物40b(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.19(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.97(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),7.63–7.48(m,2H),7.35(d,J＝10.3Hz,1H),6.58(dd,J＝12.4,2.7Hz,1H),5.71(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),3.94(ddt,J＝10.6,5.4,2.7Hz,1H),3.73(s,3H),1.94(tq,J＝12.1,6.7,5.6Hz,1H),0.96(dd,J＝12.0,6.7Hz,6H).
实施例25：化合物40c的合成
根据实施例23的步骤56，将3，4-二氟苯胺用化合物4-氟-3-甲基苯胺代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物40c(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.67–7.47(m,3H),7.32(d,J＝10.3Hz,1H),7.12(t,J＝9.2Hz,1H),6.54(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),5.68(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),3.93(ddt,J＝10.6,5.5,2.7Hz,1H),3.71(s,3H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),1.93(dq,J＝13.2,6.8Hz,1H),0.96(dd,J＝12.1,6.7Hz,6H).
实施例26：化合物40d的合成
根据实施例23的步骤56，将R构型的吡咯甲酸甲酯用S构型的吡咯甲酸甲酯56d代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物40d(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.88–7.81(m,1H),7.59(s,1H),7.44(qd,J＝4.7,4.2,2.5Hz,2H),7.36(d,J＝10.4Hz,1H),6.54(dd,J＝12.4,2.7Hz,1H),5.70(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),3.94(dq,J＝7.8,2.6Hz,1H),3.71(s,3H),1.93(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),0.96(dd,J＝12.6,6.7Hz,6H).
实施例27：化合物40e的合成
根据实施例23的步骤56，将异丙基吡咯甲酸甲酯用羟基异丙基的吡咯甲酸甲酯56e代替，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物40e(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.90–7.81(m,1H),7.58(s,1H),7.44(td,J＝7.2,6.0,4.0Hz,2H),7.23(d,J＝10.5Hz,1H),6.59(dd,J＝12.5,2.8Hz,1H),5.82(dd,J＝12.6,2.6Hz,1H),4.12(dq,J＝10.3,3.0Hz,1H),3.90(dd,J＝6.4,4.1Hz,1H),3.72(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H).
根据本发明化合物10、20、30、40a的合成方法，合成了表1的其它化合物。
表1
生物学实施例--抗-HBV活性实验
实验一：体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性试验方法
主要试剂和原料：
C150蛋白为药明康德公司表达和纯化；
蛋白荧光标记：
向96孔板每孔加入150μL 2％w/v脱脂牛奶，室温孵育2小时。吸掉脱脂牛奶，用去离子水清洗后烘干，室温保存。将C150蛋白(每管3毫克)用5ml Hitrap脱盐柱脱盐。向每管脱盐后的C150蛋白加入50mM
FL荧光染料20μl混合均匀，4℃避光孵育过夜。用Sephadex G-25凝胶过滤去除未与C150结合的荧光染料。计算C150的荧光标记效率，公式如下：
[
FL]＝A504/78,000M-1；
[C150Bo]＝(A280-[
FL]x 1300M-1)/60,900M-1；
荧光标记效率＝[
FL]/[C150Bo]；
其中，
[
FL]表示荧光标记的浓度；
[C150Bo]表示荧光标记蛋白的浓度；
A504表示波长504nM的吸光值；
A280表示波长280nM的吸光值；
M-1表示摩尔浓度的倒数。
化合物稀释：
将化合物母液用DMSO稀释到6mM，再用50mM HEPES稀释到600μM，然后用10％DMSO/50mM HEPES进一步3倍系列稀释8个浓度。
将C150Bo用50mM HEPES稀释到2μM。取37.5μL C150Bo和2.5μL各个浓度的化合物加入到96孔反应板中混匀，室温孵育15分钟。取10μl的750mM NaCl/50mM HEPES加入到反应孔中，NaCl的终浓度为150mM。
0％蛋白组装对照孔，加入10μL的50mM HEPES，NaCl的终浓度为0mM。
100％蛋白组装对照孔，加入10μL的5M NaCl/50mM HEPES，NaCl的终浓度为1M。
DMSO终浓度为0.5％，化合物最高终浓度为30μM，C150Bo终浓度为1.5μM。室温孵育1小时。测量荧光信号(激发光485nm；发射光535nm)。
数据分析
％蛋白组装＝【1-(样品荧光值–1M NaCl荧光值)/(0M NaCl荧光值-1M NaCl荧光值)】×100.
IC50值通过prism软件计算，方程如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示表示曲线的底部；
Top表示Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
表2化合物活性数据
表中，a表示IC50(μM)为0.001～10；b表示IC50(μM)为10～1000。
对照化合物结构如下，具体参见WO2014184350A1：
实验二：在HepG2.2.15细胞的抗乙肝病毒活性测定
主要试剂：
QIAamp 96DNA血液试剂盒(12)(Qiagen，货号51162)；
FastStart Universal Probe Master(Roche，货号04914058001)；
Cell–titer Glo检测试剂(Promega，货号G7573)。
化合物稀释：体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验所有化合物均3倍系列稀释，8个浓度。受试化合物最终起始浓度为30μM，参照化合物GLS4最终起始浓度为1μM，DMSO终浓度为0.5％。
种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第五天，吸除培养孔中旧的培养液，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。
第八天，收集培养孔中的上清，用于提取上清中的HBV DNA，qPCR检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集上清后，再向培养孔中补加培养基和Cell-titer Glo试剂，酶标仪检测各孔的化学发光值。
活性计算公式如下:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示曲线的底部；
Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验三：细胞毒性测定
待测化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在待测化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。
结果表明：本发明的化合物的体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性和抗乙肝病毒活性良好，且细胞毒性低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种如式A所示的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
W1和W2各自独立地选自下组：CR1R1’；其中，R1和R1’各自独立为H、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；其中，
m为0，n为1；
R2、R3和R4为苯环上任意位置的取代基，其各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C8烷基；
R5为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
X为无；
Y为N或CR6；其中，R6为氢；Z为NR9；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、-CN、卤素、取代或未取代的C3-C10环烷基；且
为
或
Z为N或CR6；其中，R6为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
Y为NR9；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基；且
为
W1、W2、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
且所述的化合物不为选自下组的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为式I、III或V所示的化合物，
各式中，n＝0；
R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：
4.如权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
所示式A化合物为式XII-4所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义如权利要求1所述；
或所示式A化合物为式XI-5所示的化合物，所述方法包括步骤：
各式中，各个基团的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所示式A化合物为式V-6所示的化合物，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将式I-6化合物和式VII-5化合物进行反应，从而形成式II-6化合物；
(2)在惰性溶剂中，将式II-6化合物和乙烯基硼酸频哪醇酯进行反应，从而形成式III-6化合物；
(3)在惰性溶剂中，将式III-6化合物进行关环反应，从而形成式IV-6化合物；
(4)在惰性溶剂中，将式IV-6化合物与R2、R3、R4取代的苯胺进行反应，从而形成式V-6化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、Y和Z的定义如权利要求1所述。
6.结构如下所示的化合物：
各式中，各个基团的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
式X-5化合物为式XI-3化合物：
各式中，R1定义同权利要求1。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐；(2)药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2017100638529 | 2017-01-03 | ||
| CN201710063852 | 2017-01-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108264520A CN108264520A (zh) | 2018-07-10 |
| CN108264520B true CN108264520B (zh) | 2021-12-07 |
Family
ID=62772928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711489382.9A Active CN108264520B (zh) | 2017-01-03 | 2017-12-29 | 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108264520B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109251212A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 上海长森药业有限公司 | 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 |
| EP3608326A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-12 | Irbm S.P.A. | Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus |
| CN111434665B (zh) * | 2019-01-11 | 2023-03-10 | 上海长森药业有限公司 | 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 |
| WO2020161208A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal fused pyridazine compounds |
| WO2020161209A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Herbicidal fused pyridazine compounds |
| WO2020167984A1 (en) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Aligos Therapeutics, Inc. | Bicyclic sulfonamides |
| CN115177624A (zh) * | 2021-04-06 | 2022-10-14 | 上海长森药业有限公司 | 通过口服给药增加病毒空衣壳蛋白治疗hbv的方法 |
| CN115160344A (zh) * | 2021-04-06 | 2022-10-11 | 上海长森药业有限公司 | 通过口服给药抑制CD4+Treg细胞的药物和方法 |
| CN113307800A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-08-27 | 武夷山成隆天创茶业科技股份有限公司 | 一种egcg衍生物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104902885A (zh) * | 2012-08-28 | 2015-09-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| CN105452220A (zh) * | 2013-05-17 | 2016-03-30 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| CN107735400A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-02-23 | 爱尔兰詹森科学公司 | 环化氨磺酰基芳基酰胺衍生物及其作为用于治疗乙型肝炎的药物的用途 |
-
2017
- 2017-12-29 CN CN201711489382.9A patent/CN108264520B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104902885A (zh) * | 2012-08-28 | 2015-09-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| CN105452220A (zh) * | 2013-05-17 | 2016-03-30 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| CN107735400A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-02-23 | 爱尔兰詹森科学公司 | 环化氨磺酰基芳基酰胺衍生物及其作为用于治疗乙型肝炎的药物的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Structure-Based Discovery of Pyrazolobenzothiazine Derivatives As Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication;Maria Letizia Barreca，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20130214;第56卷(第6期);2270-2282 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108264520A (zh) | 2018-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108264520B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 | |
| CN108250122B (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
| CN109843893B (zh) | 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 | |
| CN110582500B (zh) | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
| CN108341817B (zh) | 硫脲类、脲类化合物及其用途 | |
| KR102650441B1 (ko) | 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도 | |
| CN109251158B (zh) | 硫脒酰胺类化合物及其用于乙型肝炎治疗的用途 | |
| CN112074518B (zh) | 双并环脲类核衣壳抑制剂及其药物用途 | |
| CN108341810B (zh) | 环硫脲类化合物及其用途 | |
| CN105820165B (zh) | α-咔啉类化合物，其制备方法以及用途 | |
| CN110437132B (zh) | 双并杂环核衣壳抑制剂及其药物用途 | |
| CN118666868A (zh) | 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |