CN104902885A - 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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K.范德克
S.J.拉斯特
G.罗姆博特斯
W.G.维斯楚伊伦
P.J-M.B.拉博伊斯森
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Janssen Sciences Ireland ULC
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Abstract

具有化学式(I)的HBV复制抑制剂包括其立体化学同分异构形式，以及盐、水合物、溶剂化物，其中B、R1、R2和R4具有如在此定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物、包含它们的药物组合物的方法以及在HBV疗法中它们单独的或与其他HBV抑制剂组合的用途。

Description

氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
技术背景
乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因；聚合酶基因；L、M和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)；以及X基因。
在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA；rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为的一类HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54:69-78)。
WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)，和WO 2013/096744(公开于2013年6月27日)，涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难。
针对另外的HBV抑制剂有一种需要，该抑制剂可以克服至少一种这些不利条件或者该抑制剂具有另外的优势，例如增加的效价或者一种增加的安全窗。
发明说明
本发明涉及具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(＝O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一个可任选地被OH取代的二氢-茚基或者四氢萘基部分、或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个6-10元二环或桥环或一个5-7元饱和环，这种二环、桥环或饱和环部分可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组，这种C1-C4烷基可任选地被OH取代；
R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式(I)的化合物，以及一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防和治疗中使用。
在另一方面，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物与另一种HBV抑制剂的组合。
定义
术语“C1-3烷基”作为一种基团或基团的部分，是指具有化学式CnH2n+1的烃基基团，其中n是范围为从1至3的数字。在C1-3烷基偶联至一种另外的基团的情况下，它是指一种化学式CnH2n。C1-3烷基基团包含1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C1-3烷基包括具有1和3个碳原子之间的所有线性的、或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基和异丙基。
作为基团或基团的部分的C1-4烷基定义了具有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如针对C1-3烷基和丁基以及类似物定义的基团。
作为基团或基团的部分的C1-6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基以及类似物定义的基团。
作为基团或基团的部分的C1-4烯基定义了具有从1至4个碳原子的在任何可能位置具有至少一个双键的直链或支链烃基。此类烯基的实例是乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基。作为基团或基团的部分的C1-6烯基定义了具有从1至6个碳原子的具有至少一个双键的直链或支链烃基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基氧基”指具有式--ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。合适的C1-3烷氧基的非限制实例包括甲基氧基(methyloxy)(也作甲氧基(methoxy))、乙基氧基(ethyloxy)(也作乙氧基(ethoxy))，丙氧基以及异丙氧基。
术语氧代、C(＝O)、或羰基是指一种由一个双键键合至氧原子的碳原子构成的基团。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意思是具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
此类饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，例如至少一个碳原子被杂原子取代，该杂原子选自N、O和S，尤其是选自N和O。实例包括氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基。优选地是具有3或4个碳原子以及1个氧原子的饱和环烃。实例包括氧杂环丁烷以及四氢呋喃基。
如在此使用的，术语单环的5至6元芳族环(“芳基”)，意思是一种具有5或6个碳原子的芳族环烃。芳基基团的优选实例是苯基。
此类饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N(“杂芳基”)组成的组，针对本发明的目的，一种杂芳基基团需要仅仅具有一些程度的芳族特征。杂芳基基团的说明性实例包括，但不限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、和噁唑基。一种杂芳基基团可以不被取代或被一个或多个合适的取代基取代。
如在此使用的，术语6-10元二环指示一种具有6-7-8-9个或者10个原子的饱和二环。此类饱和二环可任选地包含一个或多个杂原子，例如至少一个碳原子被杂原子取代，该杂原子选自N、O和S，特别是选自N和O。
如在此使用的此类6-10元二环的实例是1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基部分，指示了具有结构式的基团，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷部分，指示了具有以下结构式的基团
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基部分，指示了具有以下结构式的基团，
或具有以下结构式的6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基部分
如在此使用的，术语6-10元桥环指示一种具有6-7-8-9个或者10个原子的饱和桥环。此类饱和二环可任选地包含一个或多个杂原子，例如至少一个碳原子被杂原子取代，该杂原子选自N、O和S，特别是选自N和O。如在此使用的此类6-10元桥环的实例是由以下结构代表的-噁二环[2.2.1]庚烷
如在此使用的，二氢茚基部分代表具有以下结构式的基团此类二氢茚基部分可以可任选地被OH取代。如在此使用的一个实例，2-羟基-2,3-二氢-1H-茚基部分指示了一种具有以下结构式的基团
如在此使用的，四氢萘基部分代表具有以下结构式的基团
如果没有指示，对于以上任何部分，只要它是化学稳定的，那么主结构上的附接可以位于此类部分地任何位置。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
术语卤素(halo)和卤素(halogen)对于氟、氯、溴或碘是通用的。优选的卤素是氟和氯。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基，2-戊基和3-戊基。
在苯基上指示的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将该苯基连接到主结构上的键所指示的。关于R4位置的一个实例，指示了相对于连接到主结构上的氮(*)的任何位置：
当任一变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何构成中出现多于一次时，每个定义是独立的。
为了治疗使用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(I)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用合适的酸方便地进行制备，这些酸例如像，无机酸例如氢卤酸(诸如盐酸或氢溴酸)、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或者有机酸例如像，乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸和类似酸。
相反地，可以通过用合适的碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明的化合物还可以它们的互变异构形式存在，例如酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨基醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此处代表的结构式中明确指出，也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学同分异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提到或指示，化合物的化学指定包括所述化合物可以具有的所有可能立体化学同分异构形式的混合物。所述混合物可以包含具有所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯态的或与彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学同分异构形式都旨在被包含在本发明的范围之内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构超额(即，最小90％的一种异构体以及最大10％的其他可能异构体)达至100％超额(即，100％的一种异构体并且没有其他的)的化合物或中间体，更尤其是，具有90％达至100％立体异构超额的化合物或中间体，甚至更尤其是具有94％达至100％立体异构超额并且最尤其是具有97％达至100％立体异构超额。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构超额以及非对映异构超额。
可以通过领域已知的程序的应用来获得本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyltartaric acid)、二甲苯酰酒石酸(ditoluoyltartaric acid)以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学同分异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相应的纯的立体化学同分异构形式，其条件是该反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法得以合成。这些方法将有利地采用对映异构纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构外消旋体。可以有利地被采用的合适的物理分离方法是例如选择性结晶和层析法(例如柱层析)。
本发明还旨在包括在此类化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过大体举例并且没有限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
每当在下文中使用，术语“具有化学式(I)的化合物”，
或“本发明的化合物”或相似的术语意思是包括具有通式(I)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物、它们的盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
在哺乳动物中用于在HBV感染的预防和治疗中使用的化合物作为化合物本身进行披露并且除非受限于本权利要求书而不限于这类使用。
本发明涉及具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(＝O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一个可任选地被OH取代的二氢-茚基或者四氢萘基部分、或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个6-10元二环或桥环或一个5-7元饱和环，这种二环、桥环或饱和环部分可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组，这种C1-C4烷基可任选地被OH取代；
R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在第一方面，本发明进一步提供了具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(＝O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一个2-羟基-2,3-二氢-1H-茚基部分或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基部分、一个2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基部分或一个5-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组，这种C1-C4烷基可任选地被OH取代；
R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，至少一个R4代表氟，并且一个其他的R4选自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或环丙基组成的组。
在一个子实施例中，一个R4代表氟并且一个其他的R4选自由甲基或CHF2(优选甲基)组成的组，并且其中相对于氮(*)所述氟的位置是在对位并且所述甲基或者CHF2的位置是在间位，如在以下化学式(I*)中指示的。
在又另一个实施例中，本发明提供了具有化学式(I)的化合物，其中至少一个R4代表氟，并且一个其他的R4选自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或环丙基组成的组；更优选地，一个R4代表氟，并且一个其他的R4选自由甲基或CHF2组成的组，并且其中相对于氮(*)所述氟的位置是在对位并且所述甲基或CHF2的位置是在间位，并且R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氧原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在又另一个实施例中，披露了化合物，其中一个位于对位的R4代表氟并且另一个位于间位的R4代表甲基并且这种化合物不是
在本发明的另一个实施例中，提供了根据化学式(I)的化合物，其中R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氧原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。对于这种包含碳和一个或多个氧原子的4-7元饱和环的优选取代基是C1-C4烷基。在一个子实施例中，该饱和环是一个4、5或6元环。
在本发明的另一个实施例中，提供了根据化学式(I)的化合物，其中R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氮原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。在一个另外的实施例中，R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氧原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组，其中这种化合物不是
优选地，在这种3-7、4-7和5-7元饱和环、6-10元二环或桥环上的任何任选的取代基，C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基独立地选自由氢、氟、OH、C1-C3烷基和CF3组成的组，最优选选自由氢、C1-C3烷基、氟和CF3组成的组。
在本发明的另一个实施例中，提供了根据化学式(I)的化合物，其中B代表苯基或噻吩，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在一个子实施例中，根据本发明的化合物由化学式(Ia)代表
(Ia)，其中R1、R2和R4是如所描述的任何一个实施例中所定义的。
在一个子实施例中，此类化合物是由化学式(Ib)代表
其中R1、R2、R4是如所描述的任何一个实施例中所定义的，并且R3选自包括以下项的组：氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。在一个优选的实施例中，R3代表氟或氢，更优选氢。
在又另一个子实施例中，化合物是由化学式(Ic)代表：
其中R1、R2和R4是如所描述的任何一个实施例中所定义的。
在一个子实施例中，根据本发明的化合物由化学式(Id)代表
其中R1、R2、和R4是如所描述的任何一个实施例中所定义的，并且R3选自包括以下项的组：氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。
在一个优选实施例中，根据本发明的化合物被考虑用于在哺乳动物中预防或治疗HBV感染中使用。
在一个另外的方面，本发明提供了可以由化学式(I)代表的化合物：
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R5、苄基、C(＝O)-R5、CFH2、CF2H、CF3或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环或C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]部分、或一个5-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组；
R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。这些化合物尤其适合用于在哺乳动物中在预防或治疗HBV感染中使用。
在又另外的方面，本发明涉及根据化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环由碳原子和一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另外地涉及具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物
其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R5、苄基、C(＝O)-R5、CFH2、CF2H、CF3或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环或C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]部分、或一个5-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组；
R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
本发明的一个亚实施例提供了可以通过化学式(Ia)代表的化合物
其中R1、R2、B是如上所定义的，并且每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组。
在一个实施例中，R2代表一个3-7元饱和环，该饱和环包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在又另一个实施例中，R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氧原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在另一个实施例中，R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个5-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在本发明的一个优选实施例中，B代表苯基或噻吩，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在根据本发明的化合物的一个选择中，或在哺乳动物中用于在预防或治疗HBV感染中使用的化合物中，至少一个R4代表氟、C1-C3烷基、CHF2或环丙基。
优选地，至少一个R4代表甲基、异丙基或环丙基。在另一个实施例中，一个R4代表甲基、异丙基或环丙基并且其他的R4代表氟或氢。R4的位置优选地是间位和/或对位(从–N～所指示的位置)。
一个具体的实施例是具有化学式(I)的化合物，其中一个位于对位的R4代表氟并且另一个位于间位的R4代表氟或甲基(从–N～所指示的位置)。
本发明的一个亚实施例提供了可以通过化学式(Ib)代表的化合物
其中R1、R2、R4是如上所定义的，并且R3选自包括以下项的组：氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。在一个优选的实施例中，R3代表氟或氢。
本发明进一步涉及根据化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C3烷基-R6或一个4-7元饱和环，该饱和环由碳原子和一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组；
R6代表一个4-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的一个亚实施例提供了可以通过化学式(Ia)代表的化合物
其中R1、R2、B是如上所定义的，并且每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组。
在一个实施例中，R2代表C1-C3烷基-R6或一个4-7元饱和环，该饱和环由碳原子和一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在针对本发明的化合物的一个优选实施例中，B代表苯基或噻吩，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
在根据本发明的化合物的一个选择中，至少一个R4代表氟、C1-C3烷基、CHF2或环丙基。优选地，至少一个R4代表甲基、异丙基或环丙基。在另一个实施例中，一个R4代表甲基、异丙基或环丙基并且其他的R4代表氟或氢。R4的位置优选地是间位和/或对位。
一个具体的实施例是具有化学式(I)的化合物，其中一个位于对位的R4代表氟并且另一个位于间位的R4代表氟或甲基。
本发明化合物的一个亚实施例涉及根据化学式(Ib)的化合物
其中R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C3烷基-R6或一个4-7元饱和环，该饱和环由碳原子和一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组；
R6代表一个4-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R3选自包括以下项的组：氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。在一个优选的实施例中，R3代表氟或氢。
在一个实施例中，R6代表一个4-7元饱和环，该饱和环由碳原子和一个或多个杂原子组成，这些杂原子各自独立地选自由O或S组成的组，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
任何亚实施例或优选实施例的另外的组合也构思在本发明范围内。
根据本发明的优选化合物是以下这样的化合物或其立体异构体或互变异构形式：它们具有针对选自下表1和2的化学式的化学式或参考：
表2
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物
在一个另外的方面，本发明关注一种药物组合物，该药物组合物包括如在此指定的治疗上或预防上有效量的具有化学式(I)的化合物，以及药学上可接受的载体。在这种背景下，一种预防上的有效量是一种在有被感染风险的受试者中足以预防HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗上的有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，其包括紧密地将药学上可接受的载体与如在此指定的治疗上有效量的或预防上有效量的具有化学式(I)的化合物混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的不同的药用形式。可以引用所有通常用于全身给药药物的组合物作为合适的组合物。为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(可任选地处于加成盐形式)与药学上可接受的载体以紧密混合进行组合，该载体可以取决于用于给药的所希望的制品形式而采取各种各样的形式。令人希望的是这些药用组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、或肠胃外注射给药的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少大部分包括无菌水，虽然可以包括例如帮助溶解的其他成分。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射混悬液，在此情况下可以采用合适的液体载体、悬浮剂以及类似物。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适用于经皮给药的组合物中，载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与占较小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不对皮肤引入显著的有毒作用。本发明的化合物还可以按溶液、混悬液或干粉形式，使用任何本领域已知的递送系统经由口腔吸入或吹入来给予。
尤其有利的是配制处于单位剂型的前述的药用组合物，以便于给药和剂量的一致性。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、晶片、可注射的溶液或悬浮剂以及类似物、以及它们的隔离的多重体。
具有化学式(I)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝癌。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们抗-HBV特性，具有化学式(I)的化合物或其任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，具体地在感染HBV的温血动物的治疗中(具体地人类)以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外本发明涉及治疗被HBV感染或处于被HBV感染的风险的温血动物(具体地人类)的方法，所述方法包括给予治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物。
如在此指定的具有化学式(I)的化合物，可以因此被作为一种药物，具体地作为治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病症的量或有效预防HBV感染的量全身性给药至HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可以合适的是将所要求的剂量以在全天中的合适的间隔作为两个、三个、四个或更多个亚剂量给予。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还关注如在此指定的具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与抗-HBV制剂的组合。术语“组合”还涉及一种产品或试剂盒，该产品和试剂盒包含(a)如以上指定的具有化学式(I)的化合物，以及(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他的化合物(在此指作为抗-HBV剂)，作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。在一个实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少一种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少两种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少三种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少四种抗-HBV剂的组合。
预先已知的抗-HBV剂的组合(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)以及具有化学式(I)的化合物或其任何亚组可以在组合疗法中用作一种药物。
通用合成：
根据化学式(I)的化合物可以如在通用方案1至7中所描述的进行合成。
一种具有通式II的羧酸氯可以选择性地例如在有机溶剂(像CH2Cl2)中，在有机碱(像三乙胺或DIPEA(N,N-二异丙基乙胺))存在下与具有通式III的苯胺反应，或者作为另一个实例，通过将苯胺III添加至化合物II的回流甲苯溶液，产生化合物IV。化合物IV中的残余的磺酰氯官能度可以进一步与具有通式V的胺进行反应，产生具有化学式(I)的化合物。可替代地，具有通式(I)的化合物可以如在方案2中所描述的获得。这次例如在有机溶剂中(像CH2Cl2)在有机碱(像三乙胺或DIPEA)的存在下，或者作为另一个实例，在Na2CO3的存在下在H2O/THF的混合物中，磺酰氯VI与具有通式V的胺进行反应。在一种活化试剂(像例如HATU)和一种有机碱(像三乙胺或DIPEA)存在下，将形成的化合物VII与具有通式III的苯胺进行偶联。
具有化学式IX和X的化合物的通用合成描述在方案3中。中间体IV与氨进行反应，产生具有化学式VIII的化合物。在CHCl3的回流中在SiO2和H2SO4的存在下，这个中间体可以通过与碳酰氯(例如环己烷碳酰氯)反应进一步转化为具有化学式IX的化合物。具有通式IX的化合物可以进一步转化为具有化学式X的化合物。在R1等于Me的情况下，这可以通过在MeOH/CH2Cl2中IX与TMSCHN2反应来完成
在另一个实例中，在一种碱(像NaOH)存在下，化合物IV可以与氨基酸XI反应，产生如在方案4中描述的化合物XII。然后这个中间体XII可以可任选地环化为化合物XIII，例如通过在甲苯中将乙酸酐与KOAc进行加热，或者在碱(像三乙胺)存在下将羧酸转变为酰基氯接着环化。具有结构XI的氨基酸的合适的实例是具有5-氨基戊酸或4-氨基丁酸的衍生物
具有通式XVI的化合物的合成途径描述在方案5中所。在THF中，通过用二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯和PPh3进行处理，氨基乙醇衍生物XIV(如在方案1中针对具有通式(I)的化合物所描述的制备)被转化为氮丙啶衍生物XV。具有通式XV的氮丙啶与亲核体Nu进行反应，产生具有通式XVI的化合物。此类亲核体(Nu)的实例是，但不限于吗啉和1-甲基哌嗪。根据在方案5中描述的途径而合成的化合物的实例是化合物116和117。
一种用于具有通式VII的化合物的合成的可替代的方法是如在方案6中描述的经由酯XVII。将XVII与胺V进行反应(例如在有机溶剂(像CH2Cl2或THF)中在有机碱(像例如三乙胺或DIPEA)存在下，接着将该酯进行水解(例如用在THF/H2O中的LiOH)，接着进行酸化，产生具有通式VII的化合物。具有通式VII的化合物(经由方案2或方案6中的途径获得)，可以转化为具有化学式XIX的酰基氯(例如通过用草酰氯或亚硫酰二氯进行处理)。然后具有通式XIX的化合物可以通过与具有通式III的苯胺进行反应转化为具有通式(I)的化合物。
具有通式VI的化合物可以例如通过在CH2Cl2中使用草酰氯进行处理转变为具有通式II的化合物。
针对具有通式XVII或VI的化合物的可能合成途径描述于方案7中，并且在实验部分进一步举例说明。羧酸XXI或羧酸酯XX的氯磺化可以分别产生具有通式VI或XVII的化合物，例如通过使用氯磺酸进行处理(例如在《磷、硫以及硅和相关元素》(Phosphorus,Sulfur,andSilicon and the Related Elements)56卷，Iss.1-4，1991中所综述的)。可替代地，具有通式XXV或XXIV的化合物可以分别转变为具有通式XVII和VI的化合物，这是通过转变为相应的重氮盐(例如通过NaNO2/HCl)，接着将该重氮盐转变为磺酰氯(例如通过SO2/CuCl)(例如如在《有机方法研究&进展》(Organic Process Research&Development)13(5),875-879；2009中描述的)。可替代地，具有通式XXII和XXIII的化合物(其中R7等于H、苄基或甲基)可以分别转变为具有通式XVII和VI的化合物，例如通过在AcOH/H2O中用Cl2或N-氯代琥珀酰亚胺进行处理。
在这个通用合成部分中由R4代表的取代基是指包括本领域的普通技术人员没有额外负担下适合用于转变为根据本发明的任何R4取代基的任何取代基或反应性组分。
在以下化合物合成部分中没有特别描述的化合物可以根据以上方案1-7进行合成以及商购获得。
化合物的合成：
LC-MS方法：
方法A：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]至8.0[100/0]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm 5μm
方法B：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]至8.0[90/10]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm 5μm
方法C：流动相A：H2O(0.1％TFA)；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]；9.5[90/10]流速：0.8mL/min；柱温：50℃，安捷伦(Agilent)TC-C18，50×2.1mm，5μm
方法D：流动相A：H2O(0.05％NH3.H2O)；B：CH3CN停止时间：10分钟；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]；8[100/0]流速：0.8mL/min；柱温：40℃，XBridgeShield-RP18，50*2.1mm 5μm
方法E：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)停止时间：10min；后运行时间(Post Time)：0.5min；梯度时间(min)[％A/％B]0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[15/85]至9.5[100/0]；流速：0.8mL/min；柱温：50℃，安捷伦TC-C18，50×2.1mm，5μm
方法F：使用具有柱加热器(设定在55℃)的Acquity UPLC(沃特斯公司)系统进行LC测量。在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；沃特斯公司(Waters)Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相层析)，流速为0.8ml/min。使用两种流动相(在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B到5％A和95％B，并且保持0.3分钟。使用0.5μl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。
方法G：使用具有柱加热器(设定在55℃)的Acquity UPLC(沃特斯公司)进行LC测量。在Acquity UPLC HSS T3柱(1.8μm，2.1×100mm；沃特斯公司(Waters)Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相层析)，流速为0.8ml/min。使用两种流动相(A：在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在2.1分钟内从100％A和0％B到5％A和95％B并且随后在0.9分钟内到0％A和100％B在0.5分钟内到5％A和95％B。使用1μl的注入体积。锥孔电压，对于正离子模式是30V，而对于负离子模式是30V。
方法H：在一个Atlantis C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上，进行反相HPLC，伴随1.6ml/min的流速。柱加热器设定在45℃。采用两个流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：在H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸)来运行一个梯度条件：在9分钟内从100％B到5％B+95％A，并且保持这些条件3分钟。使用10μl的注入体积。锥孔电压，对于正离子模式是10V，而对于负离子模式是20V。
化合物21、49-55、57-62是从奥罗拉精细化学品公司(Aurora FineChemicals)购得。
将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(207mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中并且在0℃将在二氯甲烷(2mL)中的4-氟苯胺(111mg，1.0mmol)和三乙胺(112mg，1.0mmol)添加到该混合物中。接着将该混合物在20℃下搅拌1小时。在0℃，向这种包含3-(4-氟苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯的反应混合物添加三乙胺(121mg，1.2mmol)和4-氨基四氢吡喃(88mg，0.861mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。将该混合物在20℃搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。将该残余物通过高效液相层析(柱：菲罗门公司(Phenomenex)SynergiC18 150*20mm*5um.A：H2O+0.1％TFA；B：MeCN)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将该部分用饱和NaHCO3进行中和。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，产生化合物1(85.4mg)方法A；Rt：4.88min.m/z:379.2(M+H)+精确质量:378.1
接下来的化合物如化合物1进行类似制备，使用相应的胺代替4-氨基四氢吡喃：
方法B；Rt:4.27min.m/z:363.1(M+H)+精确质量:362.1
方法A；Rt:4.64min.m/z:351.1(M+H)+精确质量:350.1
方法A；Rt:4.87min.m/z:365.1(M+H)+精确质量:364.1
方法A；Rt:5.32min.m/z:349.1(M+H)+精确质量:348.1
方法A；Rt:5.39min.m/z:365.2(M+H)+精确质量:364.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.37(1H,t,J＝1.5Hz),8.16(1H,br.s.),8.11(1H,dm,J＝8.0Hz),8.05(1H,dm,J＝8.0Hz),7.57-7.70(3H,m),7.08(2H,t,J＝8.7Hz),4.78(1H,s),1.55(2H,q,J＝7.5Hz),1.18(6H,s),0.84(3H,t,J＝7.5Hz)。
方法A；Rt：4.20min.m/z:415.0(M+Na)+精确质量:392.1；
通过硅胶层析法(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/1至1/1)进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.57(1H,br.s),8.33-8.47(1H,m),8.19(1H,dm,J＝7.5Hz),8.06(1H,dm,J＝7.5Hz),7.72-7.85(3H,m),7.66-7.73(1H,br.s),7.12-7.31(2H,m),3.42-3.58(4H,m),1.71-1.92(2H,m),1.27-1.50(2H,m),1.06(3H,s)。
方法B；Rt:3.94min.m/z:363.1(M+H)+精确质量:362.1
通过高效液相层析使用RP-18(洗脱液：在水(0.1％TFA)中的CH3CN从25到55，v/v)进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 0.34-0.42(m,2H),0.46-0.54(m,2H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H),1.28(q,J＝7.3Hz,2H),7.15-7.25(m,2H)7.67-7.83(m,3H),7.97(d,J＝8.3Hz；1H),8.14-8.25(m,2H),8.33(s,1H),10.55(s,1H)。
方法E；Rt:4.83min。m/z:379.1(M+H)+Exact mass:378.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 10.60(s,1H),8.48(br.s.,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.74-7.87(m,3H),7.23(t,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.5Hz,2H),4.20(d,J＝6.5Hz,2H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H),0.64(t,J＝7.3Hz,3H)。如针对化合物1描述的类似地制备，使用3-乙基氧杂环丁-3-胺代替4-氨基四氢吡喃。3-乙基氧杂环丁-3-胺的合成：将3-乙基氧杂环丁烷-3-羧酸(3.0g，23.1mmol)、DPPA(叠氮化磷酸二苯酯，7.61g，27.7mmol)、三乙胺(3.0g，23.1mmol)和BnOH(2.99g，27.7mmol)溶解在甲苯(50mL)中。将该混合物在110℃搅拌过夜。将该溶剂在真空中去除。添加二氯甲烷(50mL)。将该混合物用1N HCl(20mL)进行洗涤。将水层用二氯甲烷(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/1至60/40)进行纯化，产生了3-乙基氧杂环丁-3-基氨基甲酸苄酯(4.0g)。在N2下，向3-乙基氧杂环丁-3-基氨基甲酸苄酯(2.0g，8.5mmol)和环己-1,4-二烯(1.02g，12.75mmol)于MeOH(20mL)中的溶液里添加Pd-C(10％，0.2g)。将该混合物在H2球形烧瓶中在25℃搅拌4小时。过滤后，将滤液进行浓缩产生3-乙基氧杂环丁-3-胺(860mg)，将其照原样用于下一个反应中。
化合物6的合成：
在5℃向3-(氯磺酰基)苯甲酸(1g，4.53mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液相继逐滴添加环己胺(0.899g，9.06mmol)和三乙胺(1.38g，13.60mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HCl(50mL)进行洗涤。将该有机相用MgSO4进行干燥并浓缩，产生作为白色固体(1.2g)的3-(N-环己基氨磺酰)苯甲酸，将其不经纯化而用于下一步中。在5℃向3-(N-环己基氨磺酰基)苯甲酸(1.2g，4.24mmol)于DMF(15mL)中的溶液相继添加4-氟苯胺(0.52g，4.66mmol)和DIPEA(1.64g，12.71mmol)。将该混合物搅拌20分钟然后添加HATU(1.93g，5.08mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。随后向该反应混合物中添加水性NaHCO3(50mL)，接着添加添加EtOAc(50mL)。将该有机层用HCl(5％；50mL)和盐水进行洗涤。将该有机层用MgSO4进行干燥并且浓缩，产生一种残余物。将获得的残余物通过硅胶层析柱(石油醚：EtOAc＝2:1)进行纯化，以产生作为白色固体(850mg)的化合物6。方法B；Rt:4.50min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1
化合物7的合成
在室温下向在EtOAc(150mL)中的5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸(10g，41.91mmol)添加环己胺(12.47g，125.72mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌10分钟并且用1N HCl(100mL)进行洗涤。将该有机相用MgSO4进行干燥并浓缩，产生作为白色固体(10.9g)的5-(N-环己基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸，将其不经纯化而用于下一步中。在5℃向5-(N-环己基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸(1g，3.32mmol)于DMF(15mL)中的溶液里相继添加3-(三氟甲基)苯胺(0.54g，3.32mmol)和DIPEA(1.29g，9.96mmol)。将该混合物搅拌20分钟然后添加HATU(1.51g，3.98mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。随后向该反应混合物中添加水性NaHCO3(50mL)，接着添加添加EtOAc(50mL)。将该有机层用HCl(5％)和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，在真空中浓缩，并且将获得的残余物用制备型HPLC进行纯化，产生作为白色固体的化合物7(902mg)。方法B；Rt:4.85min.m/z:445.2(M+H)+精确质量:444.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.94(1H,br.s),8.15-8.22(1H,m),8.12(1H,dd,J＝6.5,2.5Hz),8.03(1H,ddd,J＝9.0,4.5,2.5Hz),7.88-7.97(1H,m),7.83(1H,d,J＝7.5Hz),7.58-7.67(2H,m),7.46-7.54(1H,m),2.90-3.07(1H,m),1.51-1.67(4H,m),1.38-1.51(1H,m),0.96-1.27(5H,m)
如化合物7制备的类似的化合物的实例，使用相应的苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.68(1H,br.s),8.08(1H,dd,J＝6.0,2.5Hz),8.01(1H,ddd,J＝8.5,4.5,2.5Hz),7.83(1H,br.s),7.70-7.77(2H,m),7.60(1H,app.t,J＝9.0Hz),7.18-7.27(2H,m),2.90-3.07(1H,m),1.53-1.67(4H,m),1.40-1.53(1H,m),0.96-1.25(5H,m)。方法C；Rt：4.21min.m/z:395.1(M+H)+精确质量:394.1
方法C；Rt：4.17min.m/z:377.1(M+H)+精确质量:376.1
方法C；Rt：4.53min.m/z:411.1(M+H)+精确质量:410.1
在冰浴中，向(R)-四氢呋喃-3-胺(0.87g，9.97mmol)在THF(20mL)中的溶液里添加水性氢氧化钠(4mL，5N)，随后添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.2g，9.97mmol)。在25℃搅拌3小时后，将该反应混合物用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL)进行萃取。将该水层通过HCl(2N)水溶液调整至pH＝3然后将产生的混合物用EtOAc(3×20mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物(R)-3-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯甲酸(900mg)。在N2气氛下，向化合物(R)-3-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯甲酸(0.80g，2.95mmol)、4-氟苯胺(0.39g，3.54mmol)和HATU(3.36g，8.85mmol)在冰浴冷却的CH2Cl2(10mL)中的溶液里添加DIPEA(0.57g，0.44mmol)。将产生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并且用饱和水性NaHCO3(15mL)和盐水(10mL)进行洗涤。在用无水MgSO4进行干燥后，将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中：从40％到80％，v/v；0.05％TFA作为添加物)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层用安伯莱特IRA-900离子交换树脂(OH型)调整至PH＝7，过滤并且冻干。将获得的残余物进一步通过制备型SFC(柱：大赛璐公司(Chiralpak)AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中40％的甲醇(0.05％二乙胺)流速：2.5mL/min)进行纯化，产生化合物8(370mg)。方法A；Rt:4.6min.m/z:365.2(M+H)+精确质量:364.1；[α]20 D＝-13.60(c＝0.11,MeOH)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.57(1H,br.s),8.34-8.40(1H,m),8.18-8.27(1H,m),8.09(1H,br.s),7.99-8.06(1H,m),7.74-7.84(3H,m),7.13-7.33(2H,m),3.64-3.83(2H,m),3.50-3.64(2H,m),3.35-3.39(1H,m),1.80-1.99(1H,m),1.51-1.68(1H,m)。
向(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.500g，4.41mmol)和NaOH(0.485g，12.138mmol)于H2O(5mL)和THF(5mL)中的冰冷却的混合物里分数份添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(0.893g，4.406mmol)。然后在20℃，将该反应混合物搅拌2小时。将产生的混合物用H2O(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL)进行萃取。通过添加1N HCl将该水层的pH值调整至3并且然后将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水(10mL)进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下浓缩，产生(S)-3-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯甲酸(0.60g)。在N2气氛下，向(S)-3-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯甲酸(600mg，2.212mmol)、4-氟苯胺(270mg，2.433mmol)和HATU(1.01g，2.654mmol)于DMF(5mL)中的冰冷却的混合物里添加DIPEA(1.15mL，6.636mmol)。将产生的混合物在20℃搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除。将该混合物用饱和水性柠檬酸(10mL)、盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至10/90)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除。将残余物进一步通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中：从40％到80％，v/v；0.06％NH4HCO3作为添加物)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层冻干至干燥，产生化合物9(0.48g)。方法A；Rt:4.6min.m/z:365.2(M+H)+精确质量:364.1；[α]20 D＝+15.56(c 0.10,MeOH)；1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δppm 10.35(1H,br.s),8.32-8.48(1H,m),8.15-8.32(1H,m),8.03(1H,br.s),7.83-7.94(1H,m),7.68-7.83(3H,m),7.06-7.31(2H,m),3.70-3.87(2H,m),3.51-3.70(2H,m),3.32-3.48(1H,m),1.85-2.04(1H,m),1.59-1.78(1H,m)
如针对化合物8和9描述的从相应的胺(代替四氢呋喃-3胺)类似地制备的化合物：
方法B；Rt:4.24min.m/z:365.2(M+H)+精确质量:364.1；
使用1-甲基环戊胺代替四氢呋喃-3-胺，使用Gemini 250*20mm*5um(洗脱液：CH3CN在H2O(0.1％TFA)中从40％到70％，v/v)。方法B；Rt:4.24min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1；
3-(N-环戊基氨磺酰基)苯甲酸的合成：
向环戊胺(1.93g，22.66mmol)和NaOH(1.81g，45.32mmol)于H2O(25mL)与THF(25mL)中的溶液的冰冷却混合物里分部分添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(5.0g，22.66mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将产生的混合物用H2O(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL)进行萃取。将水层分离并且通过4N HCl调整至pH＝2并且用二氯甲烷(3×30mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水(15mL)进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下浓缩，以产生3-(N-环戊基氨磺酰基)苯甲酸(4.5g)。
在N2气氛下，向3-(N-环戊基氨磺酰基)苯甲酸(250mg，0.928mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(116.2mg，0.928mmol)、HATU(388.2mg，1.021mmol)于CH2Cl2(15mL)中冰冷却的混合物里添加DIPEA(359.8mg，2.784mmol)。将产生的混合物在20℃搅拌16小时。将该溶剂在真空中去除。将该混合物用饱和水性柠檬酸(10mL)、盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至10/90)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除。将残余物进一步通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中：从45％到75％，v/v；0.01％HCl作为添加物)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层用安伯莱特IRA-900离子交换树脂(OH型)调整至Ph＝7，过滤并且冻干至干燥以产生化合物11(170.0mg)。方法B；Rt:4.31min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.47(1H,br.s),8.33-8.35(1H,m),8.17(1H,dm,J＝8.0),7.98(1H,dm,J＝8.0),7.78(1H,d,J＝7.0Hz),7.74(1H,t,J＝8.0Hz),7.62-7.68(1H,m),7.53-7.61(1H,m),7.13(1H,t,J＝9.0Hz),3.37-3.48(1H,m),2.23(3H,d,J＝1.8Hz),1.44-1.69(4H,m),1.12-1.45(4H,m)
如化合物11从相应的苯胺(代替4-氟-3-甲基苯胺)起始的类似地制备：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.60(1H,bs),8.36(1H,t,J＝1.5Hz),8.19(1H,dm,J＝7.5Hz),8.02(1H,dm,J＝7.5Hz),7.81(1H,d,J＝7.5Hz),7.78(1H,t,J＝7.5Hz),7.55(1H,dm,J＝11.0Hz),7.38-7.46(1H,m),6.82(1H,dm,J＝9.5Hz),3.41-3.54(1H,m),2.34(3H,s),1.45-1.70(4H,m),1.19-1.45(4H,m)；方法B；Rt:4.41min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1
将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至40/60)进行纯化。方法B；Rt:4.41min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1
方法B；Rt:4.34min.m/z:381.2(M+H)+精确质量:380.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.44(m,4H),1.44-1.68(m,4H),3.44(sxt,J＝6.8Hz,1H),7.45(dt,J＝10.6,9.0Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(ddd,J＝13.2,7.5,2.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(t,J＝1.7Hz,1H),10.70(s,1H)
方法B；Rt:4.43min.m/z:381.2(M+H)+精确质量:380.1
方法B；Rt:5.45min.m/z:363.2(M+H)+精确质量:362.1
通过制备型高效液相层析(柱：Phenomenex Synergi 200mm*77mm，10um；流动相：CH3CN在水(0.1％TFA)中从45％到75％，)进行纯化。方法A；Rt:5.87min.m/z:413.2(M+H)+精确质量:412.1
将3-(N-环戊基氨磺酰基)苯甲酸(500mg，1.73mmol)在草酰二氯(10mL)中的溶液在45℃搅拌5小时。将该溶剂在真空中去除。将粗制3-(N-环戊基氨磺酰基)苯甲酰氯(600mg)按照这样用于下一步骤中。在N2气氛下，向3-(N-环戊基氨磺酰基)苯甲酰氯(600mg，1.74mmol)和4-氨基-2-甲苯甲腈(230mg，1.74mmol)于CH2Cl2(5mL)中冰冷却的混合物里添加吡啶(10mL)。将产生的混合物在20℃搅拌16小时。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过制备型高效液相层析使用RP18(洗脱液：CH3CN在H2O中：从50％到80％，v/v；0.05％TFA作为添加物)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层用安伯莱特IRA-900离子交换树脂(OH型)调整至PH＝7，过滤并且冻干产生化合物16(250mg)。方法B；Rt:4.23min.m/z:384.2(M+H)+精确质量:383.1。
如针对化合物16描述的类似地制备，使用3-氨基苄腈代替4-氨基-2-甲苯甲腈。方法A；Rt:5.24min.m/z:370.2(M+H)+精确质量:369.1。
如针对化合物16描述的类似地制备，使用4-氨基苄腈代替4-氨基-2-甲苯甲腈。方法A；Rt:5.32min.m/z:370.2(M+H)+精确质量:369.1。
如针对化合物16描述的类似地制备，使用3-氨基-5-甲苯甲腈代替4-氨基-2-甲苯甲腈。方法A；Rt:5.52min.m/z:384.2(M+H)+精确质量:383.1。
在N2气氛下，向化合物2,4-二氯-5-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(1.0g，2.96mmol)、间甲苯胺(0.38g，3.55mmol)，和HATU(1.69g，4.44mmol)于冰浴冷却的CH2Cl2(10mL)中的溶液里添加DIPEA(1.15g，8.88mmol)。将产生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并且用饱和水性NaHCO3(15mL)和盐水(10mL)进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至40/60)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，产生化合物17(0.65g)。方法B；Rt:4.70min.m/z:427.1(M+H)+精确质量:426.1
在冰浴中，向3-(氯磺酰基)苯甲酸(1.10g，4.97mmol)于THF(60mL)中的溶液里添加氢氧化钠(水性的，2mL，5N)，随后添加N-甲基环戊胺(0.50g，4.97mmol)。在25℃搅拌3小时后，将该反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)进行萃取。将水层通过HCl(2N)调整至pH＝3并且用EtOAc(3×50mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生3-(N-环戊基-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸(0.8g)。在N2气氛下，向3-(N-环戊基-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸(0.80g，2.82mmol)、4-氟苯胺(0.31g，2.82mmol)和HATU(1.61g，4.24mmol)于冰浴冷却的CH2Cl2(10mL)中的溶液里添加DIPEA(1.09g，8.47mmol)。将产生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并且用饱和水性NaHCO3(15mL)和盐水(10mL)进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥并且将溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中：从30％到80％，v/v；0.05％TFA作为添加物)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层用安伯莱特IRA-900离子交换树脂(OH型)调整至Ph＝7，过滤并且冻干至干燥，产生化合物46(0.73g)。方法B；Rt:4.43min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1
将4-氟苯胺(0.93g，8.366mmol)和DIPEA(2.91mL，16.732mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中。在0℃将在CH2Cl2(20mL)中的3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(2g，8.366mmol)进行一次性添加。将该混合物在0℃搅拌1小时。包含3-(4-氟苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯的该反应混合物(40mL)不经进一步纯化而用于下一步骤中。在0℃，将氨(2.52g，18mmol，25％-28％wt)添加到3-(4-氟苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(如以上获得的，6mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。将该混合物在20℃搅拌1小时。将1N HCl(30mL)添加到该反应混合物中并且将该挥发物在真空中部分地去除。将形成的沉淀进行过滤并且与甲苯(10mL)共同蒸发，产生N-(4-氟苯基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺(1.6g)。N-(4-氟苯基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺(1.8g，6.12mmol)和环己烷羰酰氯(1.79g，12.23mmol)在氯仿(40mL)中的溶液连同SiO2(180mg)和H2SO4(0.5mL)进行回流1小时。添加二氯甲烷(20mL)并且将该固体过滤出。将滤液用水(10mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从100/0至70/30)进行纯化。将获得的产物(1.2g，纯度95％)用甲基叔丁基醚(10mL)进一步进行洗涤，产生化合物56(500mg，纯度99.7％)。方法A；Rt:5.51min.m/z:405.2(M+H)+精确质量:404.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.16(1H,br.s),10.62(1H,br.s),8.41(1H,t,J＝2.0Hz),8.27(1H,dm,J＝7.5Hz),8.09(1H,dm,J＝7.5Hz),7.73-7.82(3H,m),7.07-7.33(2H,m),2.11-2.31(1H,m),1.43-1.80(5H,m),0.94-1.32(5H,m)
在20℃，将化合物56(600mg)溶解在CH2Cl2(6mL)中，并且逐滴添加MeOH(2mL)和TMSCHN2(3.7mL，7.415mmol，在己烷中2M)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过快速柱(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至70/30)进行纯化，产生一种残余物(0.41g)。将获得的产物通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中(0.1％TFA)：从20％到50％，v/v)进一步纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将沉淀过滤并且将残留水通过冻干法进行去除，产生化合物48(300mg)。方法B；Rt:4.60min.m/z:419.2(M+H)+精确质量:418.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.62(1H,br.s),8.40-8.45(1H,m),8.28(1H,dm,J＝7.5Hz),8.13(1H,dm,J＝7.5Hz),7.66-7.95(3H,m),7.07-7.33(2H,m),3.40(3H,s),2.73-2.92(1H,m),1.42-1.77(5H,m),0.90-1.35(5H,m)。
将乙基2-(氯磺酰基)-1H-咪唑-4-羧酸盐(1g，4.19mmol)、Et3N(1.27g，12.55mmol)和环己胺(0.623g，6.28mmol)于THF(25mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物浓缩并且通过制备型HPLC(柱：C18；流动相A：净化水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：25％-55％，30min)进行纯化，产生呈浅黄色固体的2-(N-环己基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.6g)。向2-(N-环己基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.6g，1.99mmol)于EtOH-H2O(3/1；20mL)中的溶液里添加LiOH(0.145g，6.055mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用HCl(2M)进行中和，用水稀释然后将其萃取到EtOAc，用MgSO4进行干燥，过滤并且浓缩，产生呈白色固体的2-(N-环己基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)。将2-(N-环己基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.3g，1.098mmol)、苯胺(0.102g，1.098mmol)、DIPEA(0.284g，2.196mmol)和HATU(0.501g，1.317mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物通过制备型HPLC进行纯化(柱：YMC 150x 30mm。
流动相A：净化的水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速：30mL/min；梯度：40％-70％，8min)进行纯化，产生化合物63(218mg)。方法B；Rt:3.98min.m/z:349.2(M+H)+精确质量:348.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.26(s,5H)1.51-1.62(m,1H)1.65-1.80(m,4H)3.23-3.29(m,1H)7.10-7.18(m,1H)7.32-7.39(m,2H)7.67-7.74(m,2H)7.86(s,1H)；
将2-(氯磺酰基)噻唑-4-羧酸乙酯(3g，11.73mmol)、Et3N(3.56g，35.2mmol)和环己胺(1.75g，17.65mmol)于THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物浓缩并且通过制备型HPLC进行纯化，产生呈白色固体的2-(N-环己基氨磺酰基)噻唑-4-羧酸乙酯(2g)。向2-(N-环己基氨磺酰基)噻唑-4-羧酸乙酯(2g)在EtOH-THF(1/1，60mL)中的溶液里添加LiOH(0.451g，18.83mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用HCl(2M)进行中和，用水稀释然后将其萃取到EtOAc，用MgSO4进行干燥，过滤并且在真空中浓缩，产生呈白色固体的2-(N-环己基氨磺酰基)噻唑-4-羧酸(1.7g)。将2-(N-环己基氨磺酰基)噻唑-4-羧酸(1g)、苯胺(0.321g，3.44mmol)、DIPEA(1.33g，10.29mmol)和HATU(1.57g，4.13mmol)于DMF(40mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物浓缩并且通过制备型HPLC(柱：SYNERGI 250*50 10um；流动相A：净化水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：35％-65％，30min)进行纯化，产生呈白色固体的化合物64(895mg)。方法B；Rt:4.45min.m/z:366.1(M+H)+精确质量:365.1
将6-氯-N-苯基吡啶酰胺(4g，17.19mmol)、苯甲硫醇(3.23g，25.79mmol)和K2CO3(4.75g，34.38mmol)于DMF中的混合物在80℃搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且用盐水(2×200mL)进行洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物通过快速硅胶层析(在石油醚中20％的EtOAc)进行纯化以获得6-(苄基硫)-N-苯基吡啶酰胺(2.8g)。将N-氯代琥珀酰亚胺(3.42g，25.6mmol)添加到6-(苄基硫)-N-苯基吡啶酰胺(2g，6.24mmol)于乙酸(60mL)和水(40mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应用CH2Cl2(100mL)进行稀释。用水洗涤后，将该有机层添加到环己胺(12.4g，125mmol)和Et3N(50mL)于CH2Cl2(200mL)中的混合物里。将产生的混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用NH4Cl(饱和的)、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC(柱：Synergi 150*30mm*5um；流动相A：净化水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速：30mL/min；梯度：46％-76％(溶剂B)，8min)进行纯化，产生化合物65(330mg)。方法B；Rt:4.46min.m/z:360.2(M+H)+精确质量:359.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.31(m,5H)1.34-1.47(m,1H)1.51-1.71(m,4H)3.02-3.13(m,1H)7.15-7.21(m,1H)7.40-7.46(m,2H)7.82-7.88(m,2H)8.15(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H)8.23-8.28(m,1H)8.29-8.36(m,2H)10.47(s,1H)
将2-氯-N-苯基异烟酰胺(2g，8.6mmol)、苯甲硫醇(2.11g，17mmol)和K2CO3(2.35g，17mmol)于DMF中的混合物在80℃搅拌18小时。将该反应用水(200mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶层析法(在石油醚中0-20％的EtOAc)进行纯化以产生2-(苄基硫)-N-苯基异烟酰胺(1.7g)。将N-氯代琥珀酰亚胺(2.56g，19.2mmol)添加到2-(苄基硫)-N-苯基异烟酰胺(1.5g，4.68mmol)于乙酸(20mL)和水(10mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用CH2Cl2(20mL)进行稀释。用水洗涤后，将该有机层添加到环己胺(4.641g，46.8mmol)和Et3N(10mL，71.74mmol)于CH2Cl2(50mL)中的混合物里。将产生的混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用NH4Cl(饱和的)、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC(柱：C18-10um；流动相A：净化水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：40％-70％(溶剂B)，25min)进行纯化，产生化合物66(250mg)。方法B；Rt:4.22min.m/z:360.2(M+H)+精确质量:359.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.96-1.08(m,1H)1.08-1.24(m,4H)1.40-1.52(m,1H)1.53-1.67(m,4H)3.11-3.22(m,1H)7.14-7.21(m,1H)7.37-7.44(m,2H)7.78(d,J＝7.8Hz,2H)7.97(br.s,1H)8.12(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H)8.40(s,1H)8.94(d,J＝5.0Hz,1H)10.75(s,1H)
在CO(50Psi)气氛下，将在甲醇(50mL)中的2-氯-N-环己基吡啶-4-磺酰胺(540mg，1.965mmol)、PdCl2dppf(100mg，0.137mmol)和Et3N(5.89mmol)在50℃搅拌18小时。在减压下去除该溶剂。包含4-(N-环己基氨磺酰基)-吡啶甲酸甲酯的获得的残余物(700mg)不经进一步纯化而用于下一步骤中。将K2CO3(421mg，3.05mmol)添加到4-(N-环己基氨磺酰基)-吡啶甲酸甲酯于甲醇和水中的混合物里。将该混合物在20℃下搅拌18小时。将溶剂去除，将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)进行洗涤。然后将水层用1M HCl酸化至pH＝3并且用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将合并的有机层用MgSO4进行干燥，过滤并且浓缩，产生4-(N-环己基氨磺酰基)-吡啶甲酸(380mg)。然后在室温下将HATU(0.76g，2.0mmol)添加到4-(N-环己基氨磺酰基)-吡啶甲酸(380mg，1.34mmol)、苯胺(251mg，2.7mmol)和DIPEA(0.517g，4.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物里。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用水(200mL)稀释，并且用EtOAc进行萃取。将该有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶层析法(在石油醚中10％-20％的EtOAc)进行纯化，产生呈白色固体(330mg)的化合物67。方法B；Rt:4.58min.m/z:360.2(M+H)+精确质量:359.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.26(m,5H)1.37-1.50(m,1H)1.50-1.69(m,4H)2.98-3.12(m,1H)7.15(t,J＝7.2Hz,1H)7.32-7.45(m,2H)7.86-7.97(m,2H)8.03(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H)8.25(d,J＝7.3Hz,1H)8.47(d,J＝1.5Hz,1H)9.00(d,J＝5.0Hz,1H)10.78(s,1H)
在0-5℃将亚硫酰氯(10mL，137mmol)逐滴添加到水(60mL)中。将该混合物在室温下搅拌16小时。添加CuCl(40mg，0.4mmol)，并且将该混合物(混合物A)冷却至-5℃。在-5℃至0℃，向5-氨基-烟酸于浓HCl(35mL)中的混合物里添加NaNO2(2.76g，40mmol)于水(40mL)中的溶液(混合物B)。经30分钟将混合物B分部分地添加到混合物A，温度保持在-5℃至0℃。在0℃搅拌1小时后，将该固体通过过滤收集，用水洗涤，并且在真空中干燥，产生5-(氯磺酰基)烟酸(1.05g)。将5-(氯磺酰基)烟酸(1g，4.5mmol)、环己胺(0.893g，9mmol)和Et3N(1.37mmol，13.5mmol)于CH2Cl2(30mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。在减压下去除该溶剂。将残余物通过HPLC(柱：C18 10um；流动相A：净化水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：30％-60％(溶剂B)，30min)进行纯化，产生呈白色固体(1g)的5-(N-环己基氨磺酰基)烟酸。在室温下将HATU(2.6g，7mmol)添加到5-(N-环己基氨磺酰基)-烟酸(1g，3.5mmol)、苯胺(391mg，4.2mmol)和DIPEA(1.36g，10.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物里。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用水(200mL)稀释，并且用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶层析法(在石油醚中10％-100％的EtOAc)进行纯化，产生呈白色固体(708mg)的化合物68。方法B；Rt:4.58min.m/z:360.2(M+H)+精确质量:359.1
向5-氨基戊酸(1.2g，3.44mmol)和1N NaOH(8mL)于THF(16mL)中冰冷却的溶液里添加3-(4-氟苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(0.444g，3.78mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌过夜。将产生的混合物用1N HCl(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×30mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液:石油醚:乙酸乙酯：从100:0至65:35)进行纯化，产生5-(3-(4-氟苯基氨基甲酰基)苯磺酰氨基)戊酸(0.9g)。将5-(3-(4-氟苯基氨基甲酰基)苯磺酰氨基)戊酸(400mg，0.913mmol)、乙酸酐(0.466g，4.57mmol)和AcOK(1.79g，18.3mmol)在甲苯(25mL)中的混合物用微波辐射在150℃加热30分钟。将形成的沉淀过滤出并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型高效液相层析(洗脱液：在H2O中(0.05％HCl)的CH3CN：从0％到35％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且使用安伯莱特IRA-900(OH)阴离子交换树脂调整至pH＝7。将树脂过滤出并且将滤液冻干至干燥，产生化合物69(200mg)。方法A；Rt:4.97min.m/z:377.2(M+H)+精确质量:376.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.78-1.87(m,2H),1.90-1.99(m,2H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),7.55-7.70(m,3H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(br.s.,1H),8.49(s,1H)
向(R)-丁-2-胺(0.500g，6.837mmol)和NaOH(0.547g，13.67mmol)于H2O(15mL)和THF(15mL)中冰冷却的混合物里分部分添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(1.508g，6.84mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将产生的混合物用H2O(15mL)稀释并且用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。将水层分离并且通过1N HCl调整pH至3并且用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水(10mL)进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下浓缩，产生(R)-3-(N-仲丁基氨磺酰基)苯甲酸(0.73g)。
在N2气氛下，向(R)-3-(N-仲丁基氨磺酰基)苯甲酸(730mg)、4-氟苯胺(347mg，3.121mmol)、HATU(1.294g，3.404mmol)于DMF(10mL)中冰冷却的混合物里添加DIPEA(1.48mL，8.51mmol)。将产生的混合物在20℃搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除。将该混合物用饱和水性柠檬酸(10mL)、盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至55/45)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过SFC分离(大赛璐公司(Chiralcel)OJ，20μm；超临界CO2：MeOH(0.2％二乙胺))进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，产生化合物70(300mg)。方法A；Rt:5.25min.m/z:351.2(M+H)+精确质量:350.1。[α]20D＝-(c＝0.2,MeOH)。[α]20D＝-9.9(c 0.435w/v％,DMF)；柱：大赛璐公司(Chiralpak)AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：在CO2中的甲醇(0.05％二乙胺)：从5％到40％，流速：2.5mL/min；Rt:7.58min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.70(t,J＝7.4Hz,3H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),1.30(quin,J＝7.2Hz,2H),3.01-3.18(m,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.67(br.d,J＝5.5Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.36(s,1H),10.55(s,1H)。
如针对化合物70描述的类似地制备，从(S)-丁-2-胺(代替(R)-丁-2-胺)起始。方法B；Rt:4.03min.m/z:351.2(M+H)+精确质量:350.1
([α]20D＝+(c＝0.2,MeOH).[α]20D＝+9.49(c 0.611w/v％,DMF),柱：大赛璐公司(Chiralpak)AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：在CO2中的甲醇(0.05％二乙胺)：从5％到40％，流速：2.5mL/min；Rt:7.73min。[α]20 589+9.49°(c 0.61w/v％,MeOH)
将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(1200mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃将4-氟-3-甲基苯胺(625mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到该混合物中。将该混合物在25℃搅拌1小时。该反应混合物不经进一步纯化而用于下一步中。在0℃，将三乙胺(606mg，6.0mmol)和(S)-四氢呋喃-3-胺(460.0mg，5.3mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到以上反应混合物里。将该混合物在25℃搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过反相高效液相层析(洗脱液：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从25到55，v/v)进行纯化。将纯的部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将水层用饱和水性NaHCO3中和至pH＝7-8。将该混合物用二氯甲烷(3×15mL)进行萃取。将这些合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物72(620mg)。方法A；Rt:4.88min.m/z:379.2(M+H)+精确质量:378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.65(m,1H),1.85-1.94(m,1H),2.22-2.28(m,3H),3.33-3.39(m,1H),3.52-3.65(m,2H),3.65-3.73(m,1H),3.73-3.79(m,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.67(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝4.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(s,1H),10.49(s,1H)
如针对化合物72描述的类似地制备，使用1-乙基环丙胺盐酸盐代替(S)-四氢呋喃-3-胺。将化合物85通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中(0.5％NH4HCO3)：从43％到73％，v/v)进行纯化。方法B；Rt:4.17min.m/z:377.1(M+H)+精确质量:376.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.35-0.45(m,2H),0.49-0.58(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(s,3H),7.15(t,J＝9.3Hz,1H),7.55-7.64(m,1H)7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),8.35(s,1H),10.50(s,1H)。
如针对化合物72描述的类似地制备，使用2-甲基丁-2-胺盐酸盐代替(S)-四氢呋喃-3-胺。通过高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在水中：从47％到77％，v/v)进行纯化。方法D；Rt：5.97min.m/z:379.1(M+H)+精确质量:378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ＝0.73(t,J＝7.5Hz,3H),1.02(s,6H),1.44(q,J＝7.5Hz,2H),2.23(d,J＝1.0Hz,3H),7.12(t,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.61(m,2H),7.64-7.77(m,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.36(s,1H).10.45(s,1H)。
化合物72的替代合成法：
将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(4.61g，19.28mmol)在甲苯(45mL)中的混合物在温和的氮流下进行回流。将在甲苯(15mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(2.19g，17.53mmol)逐滴添加到该回流溶液中。添加后，将该混合物另作回流30分钟。下一步将该混合物冷却至室温，并且逐滴添加(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸酯(5g，19.28mmol)和二异丙基乙胺(15mL)于甲苯(15mL)和CH2Cl2(10mL)中的混合物。添加后，将该混合物在室温下搅拌4小时。将产生的混合物用HCl(2×100mL，1M水性的)、水(2×100mL)和NaHCO3(2×100mL，饱和水性的)进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。使用硅胶层析法(CH2Cl2-MeOH 100:0到95:5)在CH2Cl2洗脱液中将获得的残余物进行纯化，产生3-(4-氟-3-甲基苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(1.07g)，随后在去除该溶剂(在55℃在真空烘箱中干燥20小时)后得到呈白色固体的化合物72(2.85g)。([α]20 D＝-5.21(c 0.67w/v％,MeOH),方法F；Rt:0.88min.m/z:379.1(M+H)+精确质量:378.1。该化合物从CH2Cl2结晶：DSC(以10℃/min从30℃到300℃)：149℃。[α]20 D＝+3.21(c 0.65w/v％,DMF)。
向3-(氯磺酰基)苯甲酸(50.0g，226.6mmol)在乙酸乙酯(1000mL)中冰冷却的溶液里一次性添加异丙胺(67.0g，1.13mol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。将产生的混合物用1N HCl(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×500mL)进行萃取。将该合并的有机层用盐水(400mL)进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且在减压下浓缩，产生3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酸(46g)。在N2气氛下，向3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酸(7.0g，28.77mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(3.6g，28.77mmol)和DIPEA(18.6g，143.91mmol)于CH2Cl2(70mL)中冰冷却的混合物里添加HATU(12.0g，31.56mmol)。将产生的混合物在20℃搅拌16小时。将该溶剂在真空中去除。将该混合物用饱和水性柠檬酸(30mL)、盐水(20mL)进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过制备型高效液相层析在SYNERGI 250*50 10um上(洗脱液：在H2O中(0.05％TFA)的CH3CN：从35％到65％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且使用安伯莱特IRA-900(OH)阴离子交换树脂调整至pH＝7。将树脂过滤出。将滤液冻干至干燥，产生化合物73(7.5g)。方法B；Rt:3.44min.m/z:351.1(M+H)+精确质量:350.11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.49(1H,br.s),8.36(1H,t,J＝1.5Hz),8.19(1H,ddd,J＝7.8,1.5,1.0Hz),8.01(1H,ddd,J＝7.8,1.5,1.0Hz),7.76(1H,t,J＝7.8Hz),7.68(1H,dd,J＝7.0,3.0Hz),7.75(1H,bs),7.59(1H,ddd,J＝9.0,4.5,3.0Hz),7.15(1H,t,J＝9.0Hz),3.14-3.33(1H,m),2.25(3H,d,J＝1.5Hz),0.96(6H,d,J＝6.5Hz)。
如针对化合物73描述的类似地制备，使用4-氟-3-(三氟甲基)-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。在HPLC Synergi 150×30mm×5u上(洗脱液：在H2O中(0.05％HCl)的CH3CN：从45％到75％，v/v)进行纯化。方法A；Rt:5.62min.m/z:405.2(M+H)+精确质量:404.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(1H,s),8.39(1H,t,J＝1.5Hz),8.17-8.30(2H,m),8.07-8.17(1H,m),8.03(1H,d,J＝7.8),7.73-7.83(2H,m),7.55(1H,t,J＝10.0Hz),3.20-3.33(1H,m),0.95(6H,d,J＝6.5Hz)。
在N2下在100℃，将N-(3-溴-4-氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(如针对化合物73描述的类似地制备，使用3-溴-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺并且经由制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中(0.05％NH4HCO3)从40％到70％，v/v)进行纯化；700mg，1.69mmol)、环丙基硼酸(0.22g，2.529mmol)、Pd(PPh3)4(0.20g，0.169mmol)和Na2CO3(1.43g，13.49mmol)在水(7mL)、EtOH(7mL)和甲苯(7mL)中的混合物通过微波辐射加热40分钟。将反应混合物通过硅藻土进行过滤。将水(10mL)添加到该滤液，并且将该混合物用乙酸乙酯(2×10mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过制备型高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在H2O中(0.1％TFA)：从20％到50％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。使用饱和水性NaHCO3将该水层调整至pH＝7并且用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物进一步通过超临界流体层析(柱:大赛璐公司(Chiralpak)AD-3 150×4.6mmI.D.，3um流动相：在CO2中的甲醇(0.05％二乙胺)：从5％到40％，流速：2.5mL/min)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将残余物在水(5mL)中悬浮并且冻干至干燥，产生化合物84(35mg)。方法B；Rt:4.18min.m/z:377.1(M+H)+精确质量:376.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.34(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-8.07(m,2H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.46(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.01(t,J＝9.3Hz,1H),4.65(d,J＝7.5Hz,1H),3.44-3.58(m,1H),2.04-2.16(m,1H),1.10(d,J＝6.5Hz,6H),0.96-1.06(m,2H),0.71-0.82(m,2H)。
如针对化合物73描述的类似地制备，使用3,4-二氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。方法E；Rt：5.31min.m/z:355.1(M+H)+精确质量:354.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(s,1H),8.36(t,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.98-8.08(m,1H),7.94(ddd,J＝13.2,7.5,2.4Hz,1H),7.71-7.83(m,2H),7.53-7.59(m,1H),7.42-7.51(m,1H),3.21-3.29(m,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H)。
将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(1200mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃将3,4-二氟苯胺(650mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到该混合物中。将该混合物在25℃搅拌1小时。在0℃，将三乙胺(606mg，6.0mmol)和(S)-四氢呋喃-3-胺(460.0mg，5.3mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到获得的反应混合物里。将该混合物在25℃搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过高效液相层析使用RP-18(洗脱液：CH3CN在水(0.1％TFA)中的从30到60，v/v)进行纯化。将纯的部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将水层用饱和水性NaHCO3中和至pH＝7-8。将该混合物用二氯甲烷(3x 15mL)进行萃取。将这些合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物90(710mg)。方法A；Rt:4.16min.m/z:383.0(M+H)+精确质量:382.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.63(m,1H),1.83-1.93(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.52-3.63(m,2H),3.63-3.77(m,2H),7.45(dt,J＝10.5,9.0Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.92(ddd,J＝13.3,7.5,2.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝6.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(s,1H),10.70(s,1H)。SFC：柱：大赛璐公司(Chiralcel)OJ-H 250×4.6mmI.D.,5um；流速2.35mL/min；流动相：甲醇(0.05％二乙胺)在CO2中：从5％到40％；Rt：5.61Min。[α]20 D＝+3.21(c 0.624w/v％,DMF)
将N-(3-溴-4-氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(1.5g，3.61mmol)乙炔基三甲基硅烷(1.77g，18.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.127g，0.181mmol)和碘化亚铜(34.4mg，0.181mmol)溶解在二异丙胺(10mL)中。将该混合物在80℃在高压灭菌锅中搅拌24小时。将该溶剂在真空中去除并且添加二氯甲烷(30mL)。将该混合物用水(20mL)洗涤并且将该水层用二氯甲烷(20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/1至60/40)进行纯化，产生N-(4-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(0.8g)。将N-(4-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(0.8g，1.66mmol)和TFA(4mL)溶解在无水CH2Cl2(16mL)中。将该混合物在25℃搅拌过夜并且下一步在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至75/25)进行纯化，产生化合物91(220mg)。方法A；Rt:5.12min.m/z:361.3(M+H)+精确质量:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.60(1H,s),8.35(1H,t,J＝1.5Hz),8.18(1H,d,J＝8.0Hz),8.00(1H,d,J＝8.0Hz),7.97(1H,dd,J＝6.5,3.0Hz),7.77-7.84(1H,m),7.70-7.79(2H,m),7.32(1H,t,J＝9.0Hz),4.52(1H,s)3.22-3.31(1H,m),0.94(6H,d,J＝6.5Hz)。
将N-(4-氟-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(0.8g，1.66mmol)和TFA(4mL)溶解在无水CH2Cl2(16mL)中。将该混合物在25℃搅拌过夜。将混合物浓缩产生了粗制N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(650mg)，其按照这样在下一步中使用。在N2气氛下，向N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(0.6g)于MeOH(20mL)中的溶液里添加Pd-C(10％，0.2g)。将该混合物在氢气氛(50psi)下在25℃搅拌4小时。在硅藻土上过滤后，将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过制备型高效液相层析在反相C-18上(洗脱液：在H2O中(0.05％HCl)的CH3CN：从42％到72％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层用安伯莱特IRA-900阴离子交换树脂(OH型)调整至PH＝7，过滤并且冻干至干燥，产生化合物92(160mg)。方法B；Rt:4.13min.m/z:365.3(M+H)+精确质量:364.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.48(1H,s),8.35(1H,t,J＝1.5Hz),8.18(1H,d,J＝8.0Hz),7.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.70-7.78(2H,m),7.65-7.70(1H,m),7.57-7.65(1H,m),7.13(1H,t,J＝9.0Hz),3.21-3.32(1H,m),2.62(2H,q,J＝7.5Hz),1.18(3H,t,J＝7.5Hz),0.94(6H,d,J＝6.5Hz)。
向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.50g，2.09mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液里添加DIPEA(1.35g，10.45mmol)随后缓慢添加4-氟-3-甲基苯胺(0.25g，1.99mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，添加3-乙基氧杂环丁-3-胺(0.21g，2.09mmol)。1小时后，将产生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，用饱和水性NaHCO3(15mL)和盐水(10mL)进行洗涤，并且用无水MgSO4进行干燥。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至80/20)进行纯化，产生化合物93(70mg)。方法B；Rt:3.79min.m/z:393.3(M+H)+精确质量:392.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.50(1H,s),8.47(1H,br.s),8.38(1H,t,J＝1.5Hz),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),8.03(1H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,t,J＝8.0Hz),7.68(1H,dd,J＝7.5,2.5Hz),7.56-7.64(1H,m),7.15(1H,t,J＝9.0Hz),4.51(2H,d,J＝6.5Hz),4.19(2H,d,J＝6.5Hz),2.25(3H,d,J＝1.5Hz),1.84(2H,q,J＝7.0Hz),0.64(3H,t,J＝7.0Hz)。
将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(1200mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃将4-氟-3-甲基苯胺(625mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到该混合物中。将该混合物在25℃搅拌1小时。该反应混合物不经进一步纯化而用于下一步中(粗制，30mL)。在0℃，将三乙胺(606mg，6.0mmol)和1-甲基环丙胺(425.0mg，5.9mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到以上反应混合物里。将该混合物在25℃搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过反相高效液相层析(洗脱液：在水中的CH3CN：从40％到70％，v/v)进行纯化。将纯的部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将水层用饱和水性NaHCO3中和至pH＝7-8。将该混合物用二氯甲烷(3×15mL)进行萃取。将这些合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物94(365mg)。方法B；Rt:3.40min.m/z:363.0(M+H)+精确质量:362.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.49(1H,s),8.35(1H,t,J＝1.5Hz),8.17-8.23(2H,m),7.99(1H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,t,J＝8.0Hz),7.68(1H,dd,J＝7.0,2.5Hz),7.56-7.62(1H,m),7.14(1H,t,J＝9.0Hz),2.25(3H,d,J＝1.5Hz),1.06(3H,s),0.58-0.63(2H,m),0.37-0.42(2H,m)
在N2气氛下，将N-(3-溴-4-氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(800mg，1.93mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷(0.65g，3.85mmol)、Pd(PPh3)4(111mg，0.096mmol)和K2CO3(0.53g，3.85mmol)于二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物通过微波辐射在120℃加热110分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且将该催化剂过滤出。将该滤液在真空中浓缩。添加水(20mL)，并且将该水层用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过制备型高效液相层析在反相C-18上(洗脱液：在H2O中(0.1％TFA)的CH3CN：从40％到70％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且将有机溶剂在真空中去除。将该水层冻干至干燥，产生N-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(300mg)。在氢气氛下在25℃将N-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(180mg)和Pd/C(湿的)(20mg)在甲醇(4mL)中搅拌3小时。将混合物在硅藻土上过滤并且在真空中将滤液蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至70/30)进行纯化。将挥发物在真空中去除，产生化合物95(175mg)。方法B；Rt:4.33min.m/z:379.3(M+H)+精确质量:378.1；
将3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(1.20g，7.448mmol)、3-(N-异丙基氨磺酰基)-苯甲酸(0.90g，3.699mmol)和DIPEA(1.93mL，11.10mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并且在0℃添加HATU(1.41g，3.699mmol)。将该混合物在20℃搅拌2小时。将该混合物用CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)进行稀释。将有机层分离并用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过制备型高效液相层析在反相C-18上(洗脱液：在H2O中(0.1‰NH4HCO3)的CH3CN：从45％到75％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且将有机溶剂在真空中去除。将该水层冻干至干燥，产生化合物96(0.885g)。方法A；Rt:5.16min.m/z:387.3(M+H)+精确质量:386.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.72(1H,s),8.38(1H,t,J＝1.5Hz),8.21(1H,d,J＝8.0Hz),8.06-8.13(1H,m),8.02(1H,d,J＝8.0Hz),7.92-8.00(1H,m),7.72-7.82(2H,m),7.40(1H,t,J＝9.5Hz),7.25(1H,t,J＝55Hz),3.23-3.32(1H,m),0.95(6H,d,J＝6.5Hz)。
在室温下，将二异丙基乙胺(0.657mL，141.6mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(207mg，1.68mmol)于甲苯(5mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到在甲苯(10mL)中的3-(4-氟-3-甲基苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(500mg，1.53mmol)。2小时后，将该反应混合物用1M盐酸(2×10mL)、饱和NaHCO3(2×10mL)和盐水(2×10mL)进行洗涤。将该有机层用MgSO4进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩直至仅剩甲苯。将形成的白色沉淀进行过滤并且从二异丙醚和乙腈中再结晶。在55℃将该晶体在真空中干燥20小时，产生呈白色固体的化合物97(361mg)。方法F；Rt:0.89min.m/z:379.0(M+H)+精确质量:378.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,3H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),4.14(d,J＝6.3Hz,2H),4.56(d,J＝6.3Hz,2H),7.14(t,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.64(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.99-8.06(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(t,J＝1.5Hz,1H),8.50(br.s.,1H),10.48(s,1H)。
在室温下，将二异丙基乙胺(0.657mL，141.6mmol)和(R)-(-)-2-氨基丁烷(130mg，1.83mmol)于甲苯(5mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到在甲苯中(10mL)的3-(4-氟-3-甲基苯基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(500mg，1.53mmol)。2小时后，将该反应混合物用1M水性HCl(2×10mL)、NaHCO3(2×10mL)和盐水(2×10mL)进行洗涤。将该有机层用MgSO4进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩直至仅剩甲苯。将形成的白色沉淀过滤，再结晶(二异丙醚和乙腈)并且在55℃在真空中干燥20小时，产生呈白色固体的化合物98(257mg)。方法F；Rt：1.04min.m/z:382.1(M+NH4)+精确质量:364.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.71(t,J＝7.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),1.31(quin,J＝7.5Hz,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.05-3.18(m,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.63-7.72(m,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(t,J＝1.5Hz,1H),10.46(s,1H)。
将3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酸(2.3g，9.615mmol)、3-溴-4,5-二氟苯胺(2g，9.615mmol)和DIPEA(5mL)于CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却至0℃并且添加HATU(4.39g，11.538mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物用1N HCl(30mL)和盐水(30mL)进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至70/30)进行纯化，产生粗制N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(4g)。在N2气氛下，将N-(3-溴-4.5-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨磺酰基)苯甲酰胺(1g，2.308mmol)、甲基硼酸(1g，4.616mmol)、Cs2CO3(2.26g，6.924mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(95mg，0.231mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.21g，0.231mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物通过微波辐射在120℃加热40分钟。冷却后，将该混合物通过硅藻土进行过滤并且将滤液蒸发至干燥。将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0到70/30)进行纯化，并且通过制备型高效液相层析使用反相C-18(洗脱液：在H2O(0.1％TFA)中的CH3CN从38％到68％，v/v)进行进一步纯化。收集纯的部分并且将挥发物的一半在真空中去除。将该混合物用安伯莱特IRA-900(OH)阴离子交换树脂调整至pH＝7并且将树脂过滤出。将该有机溶剂在真空中浓缩并且将该水层冻干至干燥。将获得的产物通过硅胶层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至70/30)进一步进行纯化，产生化合物99(190mg)。方法A；Rt:6.09min.m/z:369.2(M+H)+精确质量:368.1，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.35(1H,t,J＝1.5Hz),8.09-8.17(2H,m),8.04(1H,dt,J＝8.0,1.5Hz),7.66(1H,t,J＝8.0Hz),7.54(1H,ddd,J＝11.5,6.5,3.0Hz),7.14-7.22(1H,m),4.72(1H,d,J＝8.0Hz),3.43-3.60(1H,m),2.32(3H,d,J＝2.0Hz),1.10(6H,d,J＝6.5Hz)。
将5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸(7g，29.3mmol)溶解在二氯甲烷(70mL)中。添加DMF(0.7mL)，随后在0℃逐滴添加草酰氯(4.46g，35.16mmol)。将该混合物在20℃搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩，并且将粗制5-(氯磺酰基)-2-二氟苯甲酰氯溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃将3,4-二氟苯胺(3.6g，27.87mmol)和DIPEA(4.6g，35.20mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液添加到该混合物中。将该混合物在25℃下搅拌1小时并且直接用于下一步中。在0℃，将(R)-(-)-2-氨基丁烷(2.2g，29.34mmol)和DIPEA(4.6g，35.20mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液添加到以上反应混合物里。将产生的混合物在25℃搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(洗脱液：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从25％到55％，v/v)进行纯化。将纯的部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将该水性溶液用饱和水性NaHCO3调整至pH＝7。将该混合物用二氯甲烷(3×200mL)进行萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。将获得的残余物在水(10mL)中悬浮并且将该水层冻干至干燥，产生化合物100(4.7g)。方法B；Rt:4.70min.m/z:387.2(M+H)+精确质量:386.1：
将(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(5.17g，42mmol)和NaOH(5g，126mmol)溶解在THF(50mL)和H2O(50mL)中。在0℃，添加5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸(10g，42mmol)。将该混合物在20℃搅拌4小时。将该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)进行洗涤。将该水层分离，并且用1N HCl调整至pH＝3。将该水层用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除，产生(S)-2-氟-5-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯甲酸(2.1g)。将(S)-2-氟-5-(N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯甲酸(1g，3.457mmol)、3,4-二氟苯胺(0.53g，4.15mmol)和三乙胺(0.7g，6.9mmol)溶解在DMF(400mL)中并且在0℃添加HATU(1.57g，4.15mmol)。接着将该混合物在20℃下搅拌6小时。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶层析(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，产生化合物101(0.8g)。方法B；Rt:4.15min.m/z:401.3(M+H)+精确质量:400.1
3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸的合成：
将(3S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(5.6g，45.3mmol)和NaOH(5.2g，130mmol)溶解在THF(50mL)和H2O(50mL)中。在0℃，添加3-(氯磺酰基)-苯甲酸(10g，45.325mmol)。将该混合物在20℃搅拌4小时。将该水层分离，并且用1N HCl将pH调整至2。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)进行洗涤。将合并的有机层在真空中浓缩，产生3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(11.2g)。
将(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(11.2g，90.7mmol)和NEt3(50.5mL，362.6mmol)在干CH2Cl2(400mL)中的混合物在20℃搅拌5分钟。
添加3-(氯磺酰基)苯甲酸(20g，90.7mmol)并且将该混合物在20℃搅拌过夜。将该反应混合物用1N HCl(100mL)洗涤，将该水层用二氯甲烷(2×200mL)进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且将该溶剂在真空中去除，产生3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(16.3g)。将3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(3g，11.058mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(2.1g，13.3mmol)和三乙胺(3.3g，33mmol)溶解在DMF(400mL)中。在0℃，添加PyBrOP(132705-51-2，6.2g，13.3mmol)。将该混合物在50℃下搅拌12小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(流动相：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从30％到60％)进行纯化。收集纯的部分并且通过固体NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除并且将形成的沉淀进行过滤，用H2O(5mL)洗涤并且在高真空下干燥。将获得的残余物在水(5mL)中悬浮并且冻干至干燥，产生化合物102(2.3g)。方法A；Rt:5.32min.m/z:415.2(M+H)+精确质量:414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.68(m,1H)1.82-1.99(m,1H)3.27-3.42(m,1H)3.51-3.90(m,4H)7.26(t,J＝55Hz,1H)7.36-7.51(m,1H)7.80(t,J＝7.8Hz,1H)7.92-8.00(m,1H)8.01-8.08(m,1H)8.08-8.15(m,2H)8.25(d,J＝7.8Hz,1H)8.40(s,1H)10.75(s,1H)。
将3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(400mg，1.47mmol)溶解在DMF(0.5mL)和CH2Cl2(10mL)中。在0℃，添加(COCl)2(223mg，1.76mmol)。将该混合物在20℃搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物与甲苯(2×10mL)进行共蒸发，产生粗制3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酰氯(400mg)。该粗制产物不经纯化而用于下一步中。将3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酰氯(200mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中。在0℃，添加4-氟-3-甲氧基-苯胺(78mg，0.552mmol)和三乙胺(167mg，165mmol)。在20℃将该混合物搅拌2小时，用H2O(5mL)洗涤并且将该水层用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取。将该合并的有有机层在真空中进行浓缩。将获得的残余物通过反相高效液相层析(流动相：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从30％到60％)进行纯化。收集纯的部分并且通过固体NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除。将获得的沉淀进行过滤，用H2O(5mL)进行洗涤，并且在高真空下进行干燥。将残余物在水(5mL)中悬浮冻干至干燥，产生化合物103(140mg)。方法A；Rt:4.98min.m/z:395.2(M+H)+精确质量:394.1
如针对化合物103描述的类似地制备：
方法A；Rt:5.17min.m/z:397.3(M+H)+精确质量:396.1
方法A；Rt:5.10min.m/z:389.1(M+H)+精确质量:390.2
方法A；Rt:5.18min.m/z:397.2(M+H)+精确质量:396.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.69(m,1H)1.82-1.98(m,1H)2.24(s,3H)3.35-3.40(m,1H)3.52-3.66(m,2H)3.66-3.83(m,2H)7.32(t,J＝10.0Hz,1H)7.49(t,J＝8.5Hz,1H)7.79(t,J＝7.8Hz,1H)8.04(d,J＝8.0Hz,1H)8.07-8.18(m,1H)8.23(d,J＝7.8Hz,1H)8.39(s,1H)10.40(br.s,1H)
将3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(270mg，1.0mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。在20℃，将3-甲基-4-甲氧基苯胺(165mg，1.2mmol)和三乙胺(145mg，1.4mmol)添加到该混合物中。将该混合物在20℃搅拌5分钟。添加HATU(456mg，1.2mol)并且进一步将该混合物在20℃搅拌8小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过高效液相层析(柱：Phenomenex Synergi C18150*20mm*5um..A：H2O+0.1％TFA B：MeCN B在A中从30％到60％)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该有机溶剂在真空中进行蒸发。使用饱和水性NaHCO3将该水层中和并且用二氯甲烷(2×10mL)进行萃取。将这些合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物107(135mg)。方法A；Rt:5.24min.m/z:391.3(M+H)+精确质量:390.1
将5-氨基-2-氟-苯酚(234mg，1.84mmol)和3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(500mg，1.84mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中。添加PyBrOP(132705-51-2，1030mg，2.21mmol)，随后在0℃逐滴添加DIPEA(714mg，5.53mmol)。将该混合物在25℃搅拌1小时。将该混合物用饱和水性柠檬酸(15mL)、饱和水性NaHCO3(15mL)和盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过反相制备型高效液相层析(流动相：在水中(0.05％NH4HCO3)的CH3CN：从29％到39％)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该残余水层冻干至干燥，产生化合物108(60mg)。方法A；Rt:4.47min.m/z:381.2(M+H)+精确质量:380.1
如针对化合物108描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲氧基-苯胺代替5-氨基-2-氟-苯酚。方法A；Rt:5.03min.m/z:395.2(M+H)+精确质量:394.1
在25℃将DIPEA(2.85g，22.08mmol)添加到3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(3.0g，11.06mmol)和HATU(4.20g，11.05mmol)在DMF(100mL)中的溶液里。30分钟后，将3-溴-4-氟-苯胺(2.1g，11.05mmol)添加到该溶液里。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从10/1至5/1)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除，产生N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酰胺(化合物160，2.5g)。在N2气氛下，将N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酰胺(0.3g，0.68mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁环戊硼烷(54.2mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg，0.068mmol)、KOAc(108mg，1.1mmol)和Na2CO3(100mg，0.94mmol)于CH3CN(10mL)和H2O(2mL)中的混合物通过微波辐射在130℃加热30分钟。将该反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用乙酸乙酯(2×10mL)进行洗涤。将该有机层从滤液分离，用盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过反相制备型高效液相层析(洗脱液：在H2O中(0.05％NH3.H2O)的CH3CN：从30％到80％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层冻干至干燥，产生化合物110(70mg)。方法B；Rt:4.19min.m/z:391.3(M+H)+精确质量:390.1。
将3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(3g，11.06mmol)、5-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(2.33g，13.2mmol)和DIPEA(2.84g，22mmol)溶解在DMF(40mL)中。在0℃，添加HATU(5.02g，13.2mmol)。将该混合物在20℃搅拌2小时。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化，产生2-氟-5-[[3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯(2.3g)。将2-氟-5-[[3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯(0.3g，0.71mmol)溶解在THF(5mL)和乙醇(5mL)中。在0℃，添加NaBH4(53mg,1.4mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(流动相：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从34％到64％)进行纯化。收集纯的部分并且通过固体NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除。将沉淀进行过滤，用H2O(5mL)进行洗涤，并且在高真空下进行干燥。将该残余物在水(5mL)中悬浮并且将该水层冻干至干燥，产生化合物111(220mg)。方法A；Rt:4.34min.m/z:395.3(M+H)+精确质量:394.1。
将(2-氟-5-硝基-苯基)甲醇(4.3g，25.1mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。在-30℃，将三氟化二乙氨基硫(4.5g，27.9mmol)逐滴添加到该混合物中。将该混合物在10℃搅拌4小时。将甲醇(10mL)添加到该混合物中并且将该混合物在10℃进一步搅拌30分钟。将该混合物用盐水(30mL)洗涤并且将该水层用CH2Cl2(2×30mL)进行萃取。将这些合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生1-氟-2-(氟甲基)-4-硝基-苯(3.9g)。将1-氟-2-(氟甲基)-4-硝基-苯(3.1g，17.9mmol)、铁(4.0g，71.6mmol)和甲醇(30mL)的混合物在65°搅拌8小时。过滤该混合物并且将滤液在真空中进行浓缩，产生4-氟-3-(氟甲基)苯胺(1.5g)。将3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(300mg，1.2mmol)和三乙胺(150mg，1.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。在0℃，将4-氟-3-(氟甲基)苯胺(175mg，1.22mmol)添加到该混合物中。将该混合物在10℃搅拌30分钟。该混合物不经进一步纯化而用于下一步中。在0℃，将三乙胺(152mg，1.5mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁胺(131mg，1.5mmol)添加到以上获得的反应混合物中。将该混合物在20℃搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(柱：Gemini 250*20mm*5um.A：H2O+0.1％TFA B：MeCN B在A中从27％到57％)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该有机溶剂在真空中去除。将该部分用饱和NaHCO3进行中和。将该混合物用二氯甲烷(3×20mL)进行萃取并且将该合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物127(91.1mg)。方法A；Rt:4.95min.m/z:397.3(M+H)+精确质量:396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,3H)4.14(d,J＝6.3Hz,2H)4.56(d,J＝6.3Hz,2H)5.52(d,J＝48Hz,2H)7.31(t,J＝9.4Hz,1H)7.72-7.89(m,2H)7.92-7.97(m,1H)8.03(d,J＝8.0Hz,1H)8.23(d,J＝7.8Hz,1H)8.39(s,1H)8.55(s,1H)10.67(s,1H)。
在氢气氛下将化合物123(255mg，0.592mmol)和Pd/C(50mg)在甲醇(25mL)中搅拌3小时。将该反应混合物进行过滤，浓缩并且将获得的残余物在50℃在真空中进行干燥，产生呈无色树脂的化合物112(174mg)。方法G；Rt：1.57min.m/z：397.1(M+H)+精确质量:396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.80(m,1H),1.91-2.04(m,1H),2.24(d,J＝1.5Hz,3H),3.43(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.55-3.79(m,3H),3.80-3.91(m,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.57(m,2H),7.64(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.85-8.02(m,2H),8.40(d,J＝6.8Hz,1H),10.62(s,1H)
将3-甲基氧杂环丁-3-胺盐酸盐(210mg，1.7mmol)和NaOH(204mg，5.1mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(5mL)和H2O(5mL)中。在0℃，添加5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸(400mg，1.7mmol)。将该混合物在20℃搅拌4小时。将该水层分离，并且用水性HCl(1N)调整至pH＝3。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，产生2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(250mg)。将2-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(250mg，0.876mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(178mg，1.1mmol)和DIPEA(232mg，1.8mmol)溶解在DMF(5mL)中。在0℃，添加HATU(399mg，1.05mmol)。将该混合物在20℃搅拌2小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(流动相：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从34％到64％)进行纯化。收集纯的部分并且通过固体NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除并且将形成的沉淀进行过滤，用H2O(5mL)洗涤并且在高真空下干燥。将该残余物在水(5mL)中悬浮并且将该水层冻干至干燥，产生化合物113(220mg)。方法A；Rt:5.28min.m/z:429.3(M+H)+精确质量:428.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,3H)2.47(s,3H)4.15(d,J＝6.3Hz,2H)4.57(d,J＝6.0Hz,2H)7.24(t,J＝54.5Hz,1H)7.40(t,J＝9.5Hz,1H)7.56(d,J＝8.0Hz,1H)7.71-7.98(m,3H)8.09(d,J＝4.3Hz,1H)8.37(br.s.,1H)10.74(br.s.,1H)
将3-(异丙基氨磺酰基)苯甲酸(190mg，0.78mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。在20℃，将3-氟-4-甲氧基苯胺(139mg，0.94mmol)和三乙胺(112mg，1mmol)添加到该混合物中。将该混合物在20℃搅拌5分钟。在20℃，将HATU(358mg，0.94mmol)添加到该混合物。将该混合物在20℃搅拌8小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过高效液相层析(柱：Phenomenex Synergi C18150*20mm*5um..A：H2O+0.1％TFA B：MeCN B在A中30％到60％)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将水层用饱和水性NaHCO3中和。将该混合物用二氯甲烷(2×10mL)进行萃取。将这些合并的有机层用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩，产生化合物114(135mg)。方法A；Rt:5.60min.m/z:367.2(M+H)+精确质量:366.1
如针对化合物127描述的类似地制备，使用4-氟-2,3-二甲基-苯胺代替4-氟-3-(氟甲基)苯胺。方法A；Rt:4.98min.m/z:393.3(M+H)+精确质量:392.1。
在110℃，将4-氟-3-甲基-苯胺(9.04g，72.2mmol)逐滴添加到3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(19.0g，79.47mmol)于甲苯(300mL)中的溶液里。将产生的混合物在110℃搅拌1小时并且允许冷却至20℃过夜。将沉淀进行过滤并且从干甲苯再结晶，产生3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(20g)。在0℃，将3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(15g，45.77mmol)逐滴添加到2-氨基丙-1-醇(3.437g，45.77mmol)和三乙胺(6.946g)在THF(200mL)中的溶液里。将产生的混合物搅拌10分钟然后在2小时内允许加温至20℃。将该反应混合物用1N HCl(50mL)进行淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×30mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从100/1至50/50)进行纯化，产生N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]-苯甲酰胺(15.6g)。在-70℃在氩气下，将二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(4.91g，28.19mmol)逐滴添加到N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(2-羟基-1-甲基-乙基)氨磺酰基]苯甲酰胺(7.8g，21.29mmol)和PPh3(6.14g，23.41mmol)在THF(500mL)中的溶液里。将产生的混合物搅拌1小时然后允许加温至20℃过夜。将该反应混合物用1N HCl(300mL)进行淬灭。将该混合物用二氯甲烷(4×400mL)进行萃取，并且将这些合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从100/1至60/40)进行纯化，产生N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基吖丙啶-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(6.5g)。将N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基吖丙啶-1-基)磺酰基-苯甲酰胺(300mg，0.861mmol)和1-甲基哌嗪(862mg，8.61mmol)在1.4-二噁烷(3mL)中的混合物用微波辐射在150℃加热30分钟。将挥发物在真空中去除。将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从100/1至1/100)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过制备型高效液相层析(柱：Luna 150*30mm*5u，流动相：在水中(0.1％NH4HCO3)的CH3CN：从44％到74％)进行纯化。收集纯的部分，在真空中浓缩并且将残余水溶液冻干至干燥，产生化合物116(250mg)。方法A；Rt:4.26min.m/z:449.4(M+H)+精确质量:448.2
如针对化合物116描述的类似地制备，使用吗啉代替1-甲基哌嗪。方法A；Rt:4.45min.m/z:436.3(M+H)+精确质量:435.2
在0℃，向3,4-二氟-2-甲基-苯胺(369mg，2.6mmol)、3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(700mg，2.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.35ml，7.74mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液里添加Pybrop(132705-51-2，1.82g，3.9mmol)。将产生的混合物在18℃搅拌过夜。将该混合物在真空中浓缩，添加乙酸乙酯(15mL)并且将该有机层用1N HCl(15ml)和饱和水性NaHCO3(15mL)进行洗涤。用Na2SO4进行干燥并且在真空中浓缩后，将粗制残余物通过反相制备型高效液相层析(洗脱液：在H2O中(0.05％NH3.H2O)的CH3CN：从37％到37％，v/v)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空中去除。将该水层冻干至干燥，产生化合物118(238mg)。方法D；Rt：5.01min.m/z:396.9(M+H)+精确质量:396.1。
如针对化合物127描述的类似地制备，使用4-氟-2,5-二甲基-苯胺代替4-氟-3-(氟甲基)苯胺，并且DIPEA代替NEt3。方法A；Rt:5.27min.m/z:393.3(M+H)+精确质量:392.1
将1-(2-吡啶基)丙-2-胺(207.8mg，1.53mmol)和DIPEA(0.532mL，3.05mmol)的混合物溶解在CH2Cl2(10mL)中。在0℃，将3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(500mg，1.53mmol)分部分地添加并且将该混合物在0℃搅拌1小时。将该混合物用饱和柠檬酸(10mL)、饱和水性NaHCO3(10mL)、盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶柱层析(梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从100/1至1/100)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂在真空中去除。将获得的固体在水(10mL)和乙腈(10mL)中悬浮并且将该溶液冻干至干燥，产生化合物120(550mg)。方法B；Rt:3.36min.m/z:428.3(M+H)+精确质量:427.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(d,J＝6.5Hz,3H)2.26(d,J＝1.5Hz,3H)2.69(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H)2.80(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H)3.64-3.74(m,1H)7.08-7.19(m,3H)7.55-7.64(m,2H)7.64-7.71(m,2H)7.84-7.89(m,1H)7.89-7.95(m,1H)8.12-8.17(m,1H)8.25(t,J＝1.5Hz,1H)8.32-8.36(m,1H)10.45(s,1H)。
化合物224是如针对化合物223描述的类似地制备，使用1-(4-吡啶基)丙-2-胺代替1-(2-吡啶基)丙-2-胺。将化合物224通过制备型高效液相层析(柱：Luna 150*30mm*4u，流动相：在水中(0.05％NH4HCO3)的CH3CN：从40％到70％)进行纯化。
方法A；Rt：4.6min.m/z:428.3(M+H)+精确质量:427.1。
5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酰氯和3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰 基]-4-甲基-苯磺酰基氯的合成
将5-(氯磺酰基)-2-甲基苯甲酸(10g，42.61mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。添加N,N-二甲基甲酰胺(166μL，2.13mmol)并且将该混合物在氮气氛下在室温搅拌。
将草酰氯(18.3mL，213mmol)分四部分经一小时添加。
将产生的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩并且使用甲苯(2×100mL)共蒸发两次，产生呈黄色油的5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酰氯，其按照这样使用。将5-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酰氯(10.7g，42.3mmol)溶解在甲苯(220mL)中并且将这个加热至回流并且在温和氮流下搅拌。
使用注射泵(0,8mL/min)逐滴添加在甲苯(80mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(4.76g，38.1mmol)。将产生的混合物搅拌30分钟同时继续加热。然后将该混合物冷却至室温。形成了一种沉淀并且在玻璃滤器上进行收集。在55℃将获得的固体在真空中干燥，产生呈固体的3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氯(10.4g)，其按照这样在下一步中使用。
将(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸酯(0.76g，2.93mmol)和二异丙基乙胺(1.26mL，7.31mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氯(1g，2.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将产生的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用HCl(水性/14.6mL，14.6mmol)进行淬灭。将各层分离并且将该水层用二氯甲烷(2×20mL)进行萃取。将这些合并的有机物在真空中浓缩，并且使用硅胶柱层析(梯度洗脱液：EtOAc-庚烷0:100至100:0)进行纯化。在真空中将所希望的部分进行浓缩，并且在55℃在真空中干燥，产生呈亮白色固体的化合物121。方法F；Rt:0.90min.m/z:393.2(M+H)+精确质量:392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.69(m,1H),1.85-1.98(m,1H),2.24(d,J＝1.3Hz,3H),2.45(s,3H),3.38(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.53-3.65(m,2H),3.66-3.76(m,2H),7.13(t,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.59(m,2H),7.66(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.75-7.87(m,2H),7.96(br.s.,1H),10.46(s,1H)。
将3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(0.4g，3.22mmol)和二异丙基乙胺(1.26mL，7.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]-4-甲基-苯磺酰氯(1g，2.93mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液里。将产生的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用HCl(水性/14.63mL，14.63mmol)进行淬灭。将各层分离并且将该水层用二氯甲烷(2×20mL)进行萃取。将这些合并的有机层在真空中浓缩，并且使用柱层析(梯度洗脱液：EtOAc-庚烷0:100至100:0)进行纯化。在真空中将所希望的部分进行浓缩，并且在55℃在真空烘箱中干燥，产生呈亮白色固体的化合物122。方法F；Rt：0.90min.m/z:410.2(M+NH4)+精确质量:392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,3H),2.19-2.29(m,3H),2.44(s,3H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.56(d,J＝6.2Hz,2H),7.13(t,J＝9.1Hz,1H),7.42-7.57(m,2H),7.59-7.71(m,1H),7.74-7.90(m,2H),8.36(s,1H),10.46(s,1H)。
化合物123(828mg)是如针对化合物121描述的类似地从以下物质制备：5-氯-3-氯磺酰基-2-氟-苯甲酸(从Enamine公司EN300-35191商购)起始经由5-氯-3-氯磺酰基-2-氟-苯甲酰氯(1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.23(dd,J＝5.4,2.8Hz,1H),8.37(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H))。硅胶柱层析(梯度洗脱液：EtOAc-庚烷10:90至100:0)后，通过将H2O添加到化合物123的热iPrOH溶液来使化合物123进行再结晶，产生呈白色固体的化合物123(3152mg)。方法G；Rt：1.81min.m/z：431.0(M+H)+精确质量:430.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.79(m,1H),1.93-2.06(m,1H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.44(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.62(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),3.69(dd,J＝8.9,6.3Hz,1H),3.71-3.79(m,1H),3.84-3.98(m,1H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),7.61(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.91(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),8.57(d,J＝6.8Hz,1H),10.68(s,1H)
在氢气氛下将化合物125(167mg，0.371mmol)和Pd/C(25mg)在甲醇(19mL)中搅拌80分钟。将反应混合物进行过滤并且浓缩。将获得的残余物通过制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30×250mm流动相：CO2，含有0.2％iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸发，溶解在MeOH中并且再次蒸发，产生化合物124(67mg)。方法G；Rt：1.61min.m/z:430.0(M+NH4)+精确质量:412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.83(m,1H),1.89-2.03(m,1H),2.24(d,J＝1.5Hz,3H),3.45(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),3.56-3.69(m,2H),63.70-3.86(m,2H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),7.60-7.69(m,2H),7.82(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.34(s,1H),10.62(s,1H)
化合物125是如针对化合物126描述的类似地制备，从2,6-二氯-3-氯磺酰基-苯甲酸(代替3-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸)起始。方法G；Rt：1.77min.m/z:464.0(M+NH4)+精确质量:446.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.75-1.86(m,1H),2.04-2.16(m,1H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),3.57-3.65(m,1H),3.66-3.76(m,2H),3.82-3.95(m,2H),5.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.83(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H)。
将3-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酸(从Enamine公司EN300-109516商购；508.4mg，2.17mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。添加DMF(1滴)和草酰氯(1375mg，10.83mmol)并且将该混合物在惰性气氛下搅拌4小时。将该反应混合物浓缩，产生呈黄色油的3-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酰氯(554mg)，其按照这样在下一步中使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.92-3.01(m,3H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),8.27-8.41(m,2H)。将溶解在二氯甲烷(10mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(227mg，1.98mmol)经5分钟逐滴添加到3-氯磺酰基-2-甲基-苯甲酰氯(550mg，2.17mmol)在甲苯(50mL)中在回流下的溶液里。将该反应混合物回流30分钟并且下一步在冰浴中冷却。添加(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸酯(564mg，2.17mmol)和DIPEA(0.85ml，4.94mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且将获得的混合物搅拌30分钟。将产生的混合物用HCl(2×100mL/1M水性的)、水(2×100mL)和NaHCO3(2×100mL/饱和水性的)进行洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将获得的残余物使用硅胶柱层析(CH2Cl2-MeOH 100:0至90:10)进行纯化并且通过施用一个梯度(在庚烷中10％至100％的EtOAc)进行再纯化。将产物部分进行浓缩并且在真空中在50℃干燥过夜，产生呈无色油的化合物126(16.6mg)。方法G；Rt：1.65min.m/z：393.1(M+H)+精确质量:392.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.73-1.87(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),2.69(s,3H),3.54-3.63(m,1H),3.65-3.78(m,2H),3.83-3.97(m,2H),4.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),7.31-7.44(m,2H),7.51(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.58-7.69(m,2H),8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)
程序S1：将3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(0.50g，1.52mmol，1当量)于甲苯(10mL)中的溶液添加到包含胺(1.1当量)的烧瓶中。添加DIPEA(657μL，3.81mmol，2.5当量)并且将该反应混合物搅拌1小时。接下来向该反应混合物中添加1M HCl(5mL)。
程序S2：用3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(250mg，0.76mmol)和胺(1.1当量)来填装试管并且添加CH2Cl2(5mL)。将该溶液进行搅拌，添加DIPEA(329μL，1.9mmol，2.5当量)并将该混合物进一步搅拌30分钟。然后添加HCl(1M当量/5mL)并且将混合物另外搅拌5分钟。
程序S3：向3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(0.50g，1.52mmol，1当量)和DIPEA(657μL，3.81mmol，2.5当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液里添加胺(1.1当量)。将反应混合物搅拌1小时。接下来向该反应混合物中添加1M HCl(5mL)。
程序S4：将溶解在CH2Cl2(5mL)中的3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(250mg，0.76mmol)和DIPEA(329μL，1.9mmol，2.5当量)添加到包含胺(1.1当量)的试管中。将反应混合物搅拌3小时。添加1M HCl(5mL)。
加工(Workup)W1：形成了一种沉淀。将该沉淀过滤出，用二异丙醚漂洗并在真空烘箱中在55℃进行干燥。
加工W2：分离有机层并在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析使用庚烷到EtOAc梯度作为洗脱液进行纯化。
加工W3：将各层分离并且将该有机层加载到硅胶柱上用于纯化(伴随梯度洗脱液：CH2Cl2-甲醇100:0至97:3)。
加工W4：将该有机层进行分离并且加载到硅胶柱上。将混合物使用从庚烷到EtOAc的梯度洗脱液进行纯化。
合成遵循程序S4，用7-噁二环[2.2.1]庚-2-胺
作为胺，加工W4。方法F；Rt：0.94min.m/z:422.1(M+NH4)+精确质量:404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.48(m,5H),1.68(dd,J＝12.5,7.9Hz,1H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.25-3.29(m,1H),4.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.44(t,J＝4.8Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.74-7.80(m,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,1H),7.98-8.03(m,1H),8.20(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.35(t,J＝1.5Hz,1H),10.46(s,1H)。
合成遵循程序S3，用R-(+)-3-氨基四氢呋喃甲苯-4-磺酸盐作为胺，加工W2。
方法F；Rt：0.89min.m/z:396.1(M+NH4)+精确质量:378.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.56-1.65(m,1H),1.85-1.94(m,1H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.36(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.52-3.65(m,2H),3.65-3.73(m,1H),3.73-3.79(m,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.67(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.99-8.05(m,1H),8.08(bs,1H),8.20-8.23(m,1H),8.37(t,J＝1.7Hz,1H),10.47(s,1H),[α]20D＝+5.8(c 0.61w/v％,MeOH)
方法F；Rt：0.95min.m/z:424.2(M+NH4)+精确质量:406.1。
合成遵循程序S3，用外消旋反式-2-氨基环己醇盐酸盐作为胺，加工W2。
合成遵循程序S3，用(1S,2S)-反式-2-氨基环己醇盐酸盐作为胺，加工W2。
方法F；Rt：0.95min.m/z:424.2(M+NH4)+精确质量:406.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.23(m,4H),1.41-1.58(m,2H),1.59-1.70(m,1H),1.71-1.83(m,1H),2.25(d,J＝1.3Hz,3H),2.77-2.90(m,1H),3.15-3.27(m,1H),4.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.64(m,2H),7.64-7.69(m,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.39(s,1H),10.43(s,1H)
合成遵循程序S3，用外消旋顺式-2-氨基环己醇盐酸盐作为胺，加工W2。方法F；Rt：0.96min.m/z:424.1(M+NH4)+精确质量:406.1。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.26(m,4H),1.26-1.36(m,1H),1.38-1.62(m,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.03-3.14(m,1H),3.57(br.s.,1H),4.52(d,J＝4.2Hz,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),8.05(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.14-8.19(m,1H),8.39(t,J＝1.7Hz,1H),10.43(s,1H)
合成遵循程序S3，用反式-4-氨基环己醇盐酸盐作为胺，加工W2。
方法F；Rt：0.84min.m/z:424.2(M+NH4)+精确质量:406.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.31(m,4H),1.57(d,J＝10.3Hz,2H),1.69(d,J＝12.5Hz,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.84-3.01(m,1H),3.22-3.29(m,1H),4.46(d,J＝4.4Hz,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.53-7.64(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.72-7.79(m,2H),7.95-8.04(m,1H),8.18(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.36(t,J＝1.7Hz,1H),10.46(s,1H)
方法F；Rt：0.89min.m/z:424.2(M+NH4)+精确质量:406.1。
合成遵循程序S3，用3-氨基-环己醇作为胺，加工W2。
化合物134以它的异构体进行分离，通过制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralpak)Diacel IC 20×250mm，流动相：CO2，含有0.4％iPrNH2的iPrOH)，收集所希望的部分，蒸发，溶解在MeOH中并且再次蒸发，产生134a、134b、134c、134d。SFC柱：ID-H 250mm×4.6mm流速：3ml/min流动相：25％iPrOH(包含0.2％iPrNH2)保持18.0min。
温度：30℃；Rt:134a(10.0min)、134b(11.1min)、134c(13.6min)、134d(14.7min)。顺式：对映异构体134a和134b N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨磺酰基]苯甲酰胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨磺酰基]苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.14(m,4H),1.48-1.60(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.72-1.82(m,1H),2.26(d,J＝1.8Hz,3H),2.93-3.07(m,1H),3.20-3.30(m,1H),4.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.96-8.06(m,1H),8.13-8.24(m,1H),8.38(t,J＝1.7Hz,1H),10.47(s,1H)
反式：对映异构体134c和134d N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨磺酰基]苯甲酰胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨磺酰基]苯甲酰胺1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m,1H),1.25-1.42(m,4H),1.42-1.58(m,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.36-3.45(m,1H),3.71-3.89(m,1H),4.38(d,J＝3.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.51(br.s.,1H),7.56-7.63(m,1H),7.69(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.73-7.78(m,1H),7.97-8.05(m,1H),8.19(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.37(t,J＝1.7Hz,1H),10.47(br.s.,1H)
合成遵循程序S3，用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷作为胺，加工W2。方法F；Rt:0.91min.m/z:389.1(M-H)-精确质量:390.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(d,J＝1.8Hz,3H),3.95(s,4H),4.44(s,4H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.65(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.28-8.38(m,2H),10.51(s,1H)。
合成遵循程序S1，用(1R,2S)-(+)-顺式-1-氨基茚满-2-醇作为胺，加工W1。方法G；Rt：1.79min.m/z：439.0(M-H)-精确质量:440.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.72(d,J＝15.0Hz,1H),2.93(dd,J＝16.1,4.6Hz,1H),4.15(qd,J＝4.7,1.8Hz,1H),4.69(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),4.96(d,J＝4.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.10-7.21(m,3H),7.55-7.64(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.21(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),8.48(t,J＝1.7Hz,1H),10.44(s,1H)
合成遵循程序S4，用(1S,2R)-2-氨基萘满-1-醇盐酸盐作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.03min.m/z:472.2(M+NH4)+精确质量:454.1。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.46(m,1H),1.96(qd,J＝11.8,6.2Hz,1H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.62(ddd,J＝17.2,10.9,6.3Hz,1H),2.70-2.82(m,1H),3.34-3.45(m,1H),4.39(br.s.,1H),5.29(d,J＝5.7Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.09-7.24(m,4H),7.55-7.63(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),8.06-8.13(m,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.43(t,J＝1.5Hz,1H),10.44(s,1H),[α]20D:+66°(c 0.55w/v％,DMF)。DSC(以10℃/min从30℃到300℃)：170℃。
合成遵循程序S1，用反式-(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐作为胺，加工W1。方法F；Rt：0.88min.m/z:410.4(M+NH4)+精确质量:392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.29(m,1H),1.29-1.40(m,1H),1.50(quin,J＝7.4Hz,2H),1.61-1.78(m,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.16-3.26(m,1H),3.74-3.82(m,1H),4.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.65-7.72(m,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.98-8.04(m,1H),8.18(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.36(t,J＝1.7Hz,1H),10.45(s,1H)
合成遵循程序S1，用顺式-(1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐作为胺，加工W1。方法F；Rt：0.92min.m/z:410.1(M+NH4)+精确质量:392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.51(m,4H),1.51-1.67(m,2H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),3.21-3.28(m,1H),3.72-3.79(m,1H),4.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),8.06(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.40(t,J＝1.5Hz,1H),10.43(s,1H)
合成遵循程序S2，用顺式-(1S,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐作为胺。将形成的沉淀在玻璃滤器上收集并且用CH2Cl2(2×5mL)进行漂洗。将沉淀进一步使用硅胶柱层析(梯度洗脱液：EtOAc-庚烷0:100至100:0)进行纯化。在真空中在55℃进行干燥产生呈亮白色粉末的化合物172。方法G；Rt：1.65min.m/z：392.9(M+H)+精确质量:392.1。DSC(以10℃/min从30℃到300℃)：145℃。
合成遵循程序S4(反应时间＝20小时而非3小时)用反式-(1R,2R)-2-氨基环戊醇作为胺，加工W4。方法F；Rt：0.87min.m/z:410.1(M+NH4)+精确质量:392.1。
合成遵循程序S1，用1,1-二氧四氢噻吩-3-胺盐酸盐作为胺，加工W1。方法F；Rt：0.85min.m/z:444.2(M+NH4)+精确质量:426.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.04(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.81(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝13.1,9.1,7.5Hz,1H),3.15-3.26(m,2H),3.94-4.06(m,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.01-8.07(m,1H),8.23(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.38(t,J＝1.7Hz,1H),8.40(br.s.,1H),10.48(s,1H)
合成遵循程序S4，用2-氨基茚满-1-醇盐酸盐作为胺，加工W4。方法F；Rt：0.98和1.01min.m/z:458.1(M+NH4)+精确质量:440.1。化合物141以它的异构体进行分离，通过制备型SFC(固定相：ChiralcelDiacel OD 20×250mm，流动相：CO2，含有0.2％iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸发，溶解在MeOH中并且再次蒸发。SFC，柱：OD-H(Diacel)250mm×4.6mm
流速：5mL/min，流动相：30％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.00min，直至1min内达到50％并且在50％保持2.00min温度：40℃。Rt：141a(1.8min)、141b(2.1min)、141c(2.5min)、141d(2.7min)。
141a、141c：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,2S)-1-羟基茚满-2-基]氨磺酰基]苯甲酰胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,2R)-1-羟基茚满-2-基]氨磺酰基]苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.43-2.55(m,1H),2.83(dd,J＝15.7,7.8Hz,1H),3.59-3.70(m,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),5.58(br.s.,1H),7.03-7.27(m,5H),7.56-7.65(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.05-8.11(m,1H),8.16(br.s.,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.43(t,J＝1.7Hz,1H),10.47(br.s.,1H)方法F；Rt：0.98m/z:458.3(M+NH4)+精确质量:440.1。
141b、141d：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,2S)-1-羟基茚满-2-基]氨磺酰基]苯甲酰胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,2R)-1-羟基茚满-2-基]氨磺酰基]苯甲酰胺。1H NMR(600MHz,丙酮ETONE-d6,-14℃)δppm 2.25(d,J＝1.9Hz,3H),2.80-2.90(m,2H),3.94-3.99(m,1H),4.72(d,J＝5.3Hz,1H),4.87(d,J＝3.8Hz,1H),6.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),7.21(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.74(dt,J＝6.8,3.1Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.19(ddd,J＝7.8,1.8,1.1Hz,1H),8.27(ddt,J＝7.8,1.8,0.9,0.9Hz,1H),8.54(q,J＝1.6Hz,1H),10.09(s,1H)方法F；Rt：1.00m/z:458.2(M+NH4)+精确质量:440.1。
合成遵循程序S4，用(1R,2R)-2-氨基-1-苯基-丙-1-醇作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.00min.m/z:460.1(M+NH4)+精确质量:442.1。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.76(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.3Hz,3H),3.37-3.46(m,1H),4.56(d,J＝4.6Hz,1H),5.41(br.s.,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),7.23-7.32(m,4H),7.49(br.s.,1H),7.56-7.64(m,1H),7.64-7.72(m,2H),7.88-7.96(m,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.31(t,J＝1.5Hz,1H),10.42(s,1H)。
合成遵循程序S1，用(1R,2S)-(-)-苯丙醇胺作为胺，加工W1。
方法F；Rt：1.01min.m/z:460.1(M+NH4)+精确质量:442.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.33-3.37(m,1H),4.48(t,J＝4.6Hz,1H),5.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.10-7.27(m,6H),7.55-7.63(m,1H),7.64-7.71(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.12-8.18(m,1H),8.30(t,J＝1.7Hz,1H),10.42(s,1H)
合成遵循程序S1，用(1S,2R)-(+)-苯丙醇胺作为胺，加工W1。方法F；Rt：1.01min.m/z:460.2(M+NH4)+精确质量:442.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.32-3.38(m,1H),4.48(t,J＝4.6Hz,1H),5.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.10-7.27(m,6H),7.56-7.63(m,1H),7.65-7.71(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.94(m,1H),8.15(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.30(t,J＝1.7Hz,1H),10.42(s,1H)
合成遵循程序S4，用3-氨基环戊醇作为胺，完成后，将该反应混合物直接加载到硅胶柱上用于纯化(使用庚烷到EtOAc的梯度)，产生化合物145为(83(145a、145b)：17(145c：145d))的非对映异构体的混合物。方法F；Rt：0.82和0.86min.m/z:410.2(M+NH4)+精确质量:392.1。化合物145以它的异构体进行分离，通过制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralcel)Diacel AD 30x 250mm，流动相：CO2，含有0.4％iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸发，溶解在MeOH中并且再次蒸发，产生化合物145a(238mg)和145b(236mg)以及化合物145c和145d的混合物。145c和145d的混合物进一步通过制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30x250mm，流动相：CO2，含有0.4％iPrNH2的EtOH)进行分离，收集所希望的部分，蒸发，溶解在MeOH中并且再次蒸发，产生145c(29mg)和145d(27mg)。145a和145b：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨磺酰基]苯甲酰胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨磺酰基]苯甲酰胺。
方法F；Rt：0.85min.m/z:410.2(M+NH4)+精确质量:392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(ddd,J＝13.3,7.8,6.1Hz,1H),1.36-1.64(m,4H),1.84-1.95(m,1H),2.25(d,J＝1.1Hz,3H),3.37-3.47(m,1H),3.85-3.96(m,1H),4.25-5.00(1H,br.s),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.35-7.75(1H,br.s),7.54-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(s,1H),10.46(br.s.,1H)
145c和145d：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨磺酰基]苯甲酰胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨磺酰基]苯甲酰胺。方法F；Rt：0.82min.m/z:410.2(M+NH4)+精确质量:392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m,2H),1.41(ddd,J＝13.4,8.0,5.7Hz,1H),1.56(ddd,J＝13.2,7.3,2.6Hz,1H),1.69-1.83(m,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.59-3.72(m,1H),3.99-4.09(m,1H),4.43(d,J＝3.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.73-7.84(m,2H),7.96-8.02(m,1H),8.20(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.36(t,J＝1.7Hz,1H),10.48(br.s.,1H)145a:[α]20D:+5.2°(c 0.56w/v％,DMF)；145b:[α]20D:-5.4°(c 0.60w/v％,DMF)；145c:[α]20D:-3.5°(c 0.46w/v％,DMF)；145d:[α]20 D:+2.5°(c 0.44w/v％,DMF)
合成遵循程序S2，用6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐作为胺，完成后，将该反应混合物直接加载到硅胶柱上用于纯化(使用庚烷到EtOAc的梯度)，产生化合物146。方法F；Rt：0.93min.m/z:422.3(M+NH4)+精确质量:404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.81(t,J＝6.9Hz,2H),2.26(d,J＝1.8Hz,3H),3.46(s,2H),3.57(t,J＝6.9Hz,2H),3.72-3.80(m,4H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.58-7.64(m,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),8.04(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.32-8.41(m,2H),10.53(s,1H)。
合成遵循程序S2，用6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷作为胺，完成后，将该反应混合物直接加载到硅胶柱上用于纯化(使用庚烷到EtOAc的梯度)，产生化合物147。方法F；Rt：0.92min.m/z:408.2(M+NH4)+精确质量:390.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.53(t,J＝7.3Hz,2H),3.73(t,J＝7.4Hz,2H),4.53(d,J＝7.9Hz,2H),5.01(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),8.05-8.11(m,1H),8.29(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.40(t,J＝1.7Hz,1H),10.51(s,1H)
合成遵循程序S4，用(S)-(+)-1-环己基乙胺作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.23min.m/z:436.2(M+NH4)+精确质量:418.2
合成遵循程序S4，用4,4-二氟环己胺作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.06min.m/z:444.5(M+NH4)+精确质量:426.1。
合成遵循程序S4，用3-丁烯-2-胺盐酸盐作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.01min.m/z:380.3(M+NH4)+精确质量:362.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.74-3.87(m,1H),4.87(dt,J＝10.5,1.4Hz,1H),5.00(dt,J＝17.3,1.4Hz,1H),5.61(ddd,J＝17.3,10.5,6.1Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.96-8.01(m,1H),8.18(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.35(t,J＝1.7Hz,1H),10.45(s,1H)。
合成遵循程序S4(搅拌20小时而非3小时)用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基丁烷作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.11min.m/z:396.2(M+NH4)+精确质量:378.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.81(d,J＝6.8Hz,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),1.57-1.67(m,1H),2.28(d,J＝1.8,3H),3.13-3.28(m,1H),4.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(t,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.46(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),8.00(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.12(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.39(t,J＝1.9Hz,1H)。
合成遵循程序S4(搅拌20小时而非3小时)用(1R)-1-环丙基乙胺作为胺，加工W4。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm-0.05-0.05(m,1H),0.09-0.16(m,1H),0.20-0.36(m,1H),0.38-0.51(m,1H),0.69-0.81(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),2.27(d,J＝1.8Hz,3H),2.63-2.85(m,1H),5.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.9Hz,1H),7.37-7.45(m,1H),7.52(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.08-8.13(m,1H),8.25(s,1H),8.38(t,J＝1.7Hz,1H)。方法F；Rt：1.07min.m/z:394.2(M+NH4)+精确质量:376.1。
合成遵循程序S4(搅拌20小时而非3小时)用(1R)-1-环丙基乙胺作为胺，加工W4。将获得的残余物从二异丙醚/乙腈中进行再结晶。收集该沉淀并且在真空中在55℃进行干燥，产生化合物174。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.11--0.01(m,1H),0.07-0.23(m,2H),0.29-0.38(m,1H),0.70-0.82(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),2.21-2.30(m,3H),2.66(quin,J＝6.8Hz,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.93-8.07(m,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(t,J＝1.7Hz,1H),10.46(br.s.,1H)
合成遵循程序S4(搅拌20小时而非3小时)用3-氨基-1-苯基丁烷作为胺，加工W4。方法F；Rt：1.19min.m/z:458.2(M+NH4)+精确质量:440.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.62-1.76(m,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.44-2.64(m,2H),3.30-3.43(m,1H),5.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(t,J＝8.9Hz,1H),7.00-7.04(m,2H),7.09-7.17(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.50(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.95(m,J＝7.8,1H),8.10(m,J＝7.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.37(t,J＝1.5Hz,1H)
将溶解在CH2Cl2(15mL)中的3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(500mg，1.53mmol)和DIPEA(657μL，3.8mmol，2.5当量)添加到包含3-氨基-1-Boc-3-甲基-氮杂环丁烷(1.1当量)的试管中。将反应混合物搅拌20小时。添加1M HCl(5mL)并且将该混合物搅拌5分钟。将该有机层进行分离并且加载到硅胶柱上。将该混合物使用从庚烷到EtOAc的梯度洗脱液进行纯化，产生化合物154(721mg)。方法F；Rt:1.11min.m/z:478.2(M+H)+精确质量:477.2。
如针对化合物154描述地制备，使用1-Boc-3-氨基哌啶代替3-氨基-1-Boc-3-甲基-氮杂环丁烷。方法F；Rt:1.13min.m/z:492.1(M+H)+精确质量:491.2。
如针对化合物154描述地制备，使用(+/-)-3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷代替3-氨基-1-Boc-3-甲基-氮杂环丁烷。方法F；Rt:1.08min.m/z:478.2(M+H)+精确质量:477.21H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.36(s,9H),1.71-1.92(m,1H),1.92-2.15(m,1H),2.28(d,J＝1.8Hz,3H),3.10-3.24(m,1H),3.24-3.44(m,3H),3.81-3.94(m,1H),5.50-6.00(m,1H),6.98(t,J＝9.0Hz,1H),7.40-7.48(m,1H),7.52-7.71(m,2H),7.93-8.03(m,1H),8.04-8.17(m,1H),8.31(br.s.,1H),8.45-8.88(m,1H)。
将化合物154(721mg，1.51mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并添加HCl(6M于iPrOH中，2.5mL)。将该混合物搅拌过夜并且将该挥发物在真空中去除，产生呈白色固体的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(3-甲基氮杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酰胺盐酸盐(0.57g)。向在CH2Cl2(10mL)中的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(3-甲基氮杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酰胺盐酸盐(150mg)添加DIPEA(263μL，1.5mmol)和氯甲酸甲酯(44μL，0.57mmol)。将该混合物在温和氮流下在55℃浓缩直至仅剩2mL。将此残余物使用硅胶柱层析(梯度洗脱液：EtOAc-庚烷0:100至100:0)进行纯化。在减压下将所希望的部分进行浓缩并且将获得的产物在真空烘箱中在55℃进行干燥，产生呈亮白色粉末的化合物157(74.2mg)。方法F；Rt:0.93min.m/z:436.1(M+H)+精确质量:435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.36(s,3H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),3.52(s,3H),3.56-3.68(m,2H),3.83-3.93(m,2H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.68(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),8.01(m,J＝7.9Hz,1H),8.21(m,J＝7.9Hz,1H),8.37(t,J＝1.5Hz,1H),8.48(bs,1H),10.49(s,1H)
如针对化合物157描述的类似地制备，从化合物156(代替化合物154)起始，经由中间体N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(吡咯烷-3-基氨磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐。方法F；Rt:0.91min.m/z:436.2(M+H)+精确质量:435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.77(m,1H),1.80-1.98(m 1H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),3.00-3.12(m,1H),3.14-3.27(m,1H),3.26-3.39(m,2H),3.50-3.58(m,3H),3.67-3.76(m,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.97-8.04(m,1H),8.04-8.18(m,1H),8.18-8.25(m,1H),8.37(t,J＝1.5Hz,1H),10.48(s,1H)
如针对化合物157描述的类似地制备，从化合物155(代替化合物154)起始，经由中间体N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(3-哌啶基氨磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐。方法F；Rt：0.96min.m/z:467.1(M+NH4)+精确质量:449.1。将外消旋化合物159进行分离，通过制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralpak)Diacel IC 20x 250mm流动相：CO2，含有0.2％iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸发，溶解在甲醇中并且再次蒸发，产生化合物159a和159b。
柱：ID-H(大赛璐公司(Daicel))250mm x 4.6mm；流速：3mL/min；流动相：20％EtOH(包含0.2％iPrNH2)保持15.00min；温度：30℃；Rt；9.6min(159a)，Rt；11.0min(159b)
方法B；Rt:4min.m/z:443.1(M+H)+精确质量:442.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,3H)4.14(d,J＝6.3Hz,2H)4.56(d,J＝6.0Hz,2H)7.42(t,J＝8.8Hz,1H)7.74-7.82(m,2H)8.04(s,1H)8.15-8.24(m,2H)8.37(t,J＝1.5Hz,1H)8.54(br.s,1H)10.67(br.s,1H)。
将1-吡啶-4-基-乙胺(220mg，1.8mmol)和3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(500mg，1.53mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中。在0℃添加DIPEA(6.2mmol)并且将该混合物在25℃搅拌4小时。将该混合物用水(20mL)洗涤并且将该水层用CH2Cl2(3×20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(流动相：在水中(0.1％TFA)的CH3CN：从30％到60％)进行纯化。
收集纯的部分并且通过固体NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除并且将形成的沉淀进行过滤，用H2O(5mL)洗涤并且在高真空下干燥。将获得的残余物在水(5mL)中悬浮并且将该水层冻干至干燥，产生化合物161(410mg)。方法A；Rt:4.34min.m/z:414.3(M+H)+精确质量:413.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(d,J＝7.0Hz,3H)2.26(d,J＝1.5Hz,3H)4.34-4.50(m,1H)7.15(t,J＝9.3Hz,1H)7.20-7.24(m,2H)7.56-7.66(m,2H)7.68(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H)7.86(m,J＝7.8Hz,1H)8.13(m,J＝7.8Hz,1H)8.26(t,J＝1.3Hz,1H)8.32-8.39(m,2H)8.55(d,J＝8.3Hz,1H)10.41(s,1H)。
如针对化合物161描述的类似地制备，使用1-(3-吡啶基)乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法D；Rt：5.16min.m/z:414.3(M+H)+精确质量:413.1。
如针对化合物161描述的类似地制备，使用1-(2-吡啶基)乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法A；Rt:4.60min.m/z:414.3(M+H)+精确质量:413.1。
如针对化合物161描述的类似地制备，使用1-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法B；Rt:3.35min.m/z:434.4(M+H)+精确质量:433.2。
如针对化合物161描述的类似地制备，使用4-吗啉代丁-2-胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法B；Rt:3.33min.m/z:450.3(M+H)+精确质量:449.2。
如针对化合物161描述的类似地制备，使用(R)-1-苯基乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。将不纯的化合物通过制备型高效液相层析(柱：Luna150*30mm*5u，流动相：在水中(0.1％NH4HCO3)的CH3CN：从40％到70％，流速：35ml/min)进行纯化。方法B；Rt:4.45min.m/z:413.3(M+H)+精确质量:412.1。[α]20D:+55°(c 0.12w/v,甲醇)。
如针对化合物166描述的类似地制备，使用(S)-1-苯基乙胺代替(R)-1-苯基乙胺。方法B；Rt:4.45min.m/z:413.3(M+H)+精确质量:412.1。[α]20D:-57°(c 0.12w/v,甲醇)。
合成遵循程序S4(反应时间为20小时而非3小时)用2-氨基茚满作为胺，加工W4。将获得的残余物从二异丙醚/乙腈中进行再结晶，产生化合物168。方法F；Rt：1.14min.m/z:442.2(M+NH4)+精确质量:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.72(dd,J＝15.6,7.0Hz,2H),2.96(dd,J＝15.8,7.5Hz,2H),3.95(quin,J＝7.3Hz,1H),7.08-7.17(m,5H),7.57-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),8.03-8.12(m,1H),8.13-8.28(m,2H),8.41(t,J＝1.7Hz,1H),10.49(br.s.,1H)
如针对化合物166描述的类似地制备，使用1-苯基丙-2-胺代替(R)-1-苯基乙胺。方法B；Rt:4.60min.m/z:427.3(M+H)+精确质量:426.1。
S4*：反应时间为20小时而非3小时
化合物175。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.62(dd,J＝15.7,6.5Hz,1H),3.07(dd,J＝15.7,6.7Hz,1H),4.11(quin,J＝6.2Hz,1H),4.50(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),5.14(d,J＝5.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.06-7.24(m,4H),7.55-7.65(m,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),8.05-8.15(m,1H),8.19-8.26(m,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(t,J＝1.7Hz,1H),10.45(s,1H)
化合物178。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.72(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.22-2.31(m,3H),2.60-2.74(m,1H),2.74-2.85(m,1H),3.26-3.41(m,1H),4.38(t,J＝6.2Hz,1H),5.32-5.39(m,1H),6.96-7.09(m,1H),7.11-7.21(m,3H),7.28-7.37(m,1H),7.51-7.65(m,1H),7.69(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.72-7.82(m,2H),8.05-8.12(m,1H),8.17-8.24(m,1H),8.43(t,J＝1.7Hz,1H),10.48(s,1H)
化合物179。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(dd,J＝5.1,16.7Hz,1H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.35(dd,J＝8.4,16.7Hz,1H),2.66(s,3H),3.10(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),3.47(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.80-3.92(m,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.53-7.63(m,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.74-7.86(m,1H),7.97-8.08(m,1H),8.15-8.32(m,2H),8.37(s,1H),10.48(s,1H)。外消旋化合物179以对映异构体179a和179b通过制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30x 250mm)，流动相：CO2，含有0.4％iPrNH2的iPrOH)进行分离。将收集的部分在真空中进行浓缩，产生化合物179a和179b。柱：AD-H(diacel)250mm x 4.6mm；流速：5mL/min；流动相：30％iPrOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.00min，直至1min内达到50％并且在50％保持2.00min；温度：40℃。Rt:2.2min(179a)；2.9min(179b)。179a:+6.1°(589nm,c 0.6225w/v％,MeOH,20℃)。179b:-6.1°(589nm,c 0.506w/v％,MeOH,20℃)。
化合物180。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.79(m,2H),2.01-2.36(m,5H),2.68(s,3H),3.06(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),3.25-3.30(m,1H),3.46-3.58(m,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.52-7.63(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.01-8.09(m,1H),8.11-8.27(m,2H),8.39(t,J＝1.7Hz,1H),10.47(s,1H)
化合物181。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59(dq,J＝12.4,9.3Hz,1H),1.93-2.16(m,1H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.69(s,3H),3.06-3.24(m,2H),4.00(t,J＝9.1Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.64(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.99-8.09(m,1H),8.25(br.s,1H),8.11-8.20(m,1H),8.44(t,J＝1.7Hz,1H),10.42(s,1H)。
化合物182。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.52(m,9H),2.26(d,J＝1.3Hz,3H),3.40-3.60(m 2H),3.80-4.00(m,2H),4.02-4.19(m,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.66(m,1H),7.70(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(m,J＝8.1Hz,1H),8.26(m,J＝7.9Hz,1H),8.38(t,J＝1.0Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),10.50(s,1H)。
化合物183。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.19-1.43(m,4H),2.28(d,J＝1.8Hz,3H),5.74(br.s.,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),7.37(m,J＝8.4,3.7Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.88(br.s.,1H),8.03(m,J＝8.1Hz,1H),8.10(m,J＝7.9Hz,1H),8.29-8.38(m,1H)
合成遵循程序S4，用3-氨基环丁醇作为胺，1小时反应时间而非3小时，加工W4。方法F；Rt：0.81min.m/z:396.2(M+NH4)+精确质量:378.1。SFC：柱：Diacel AD-H(250mm x 4.6mm)；流速：5mL/min；流动相：30％MeOH(包含0.2％iPrNH2)保持4.00min，直至1min内达到50％并且在50％保持2.00min；温度：40℃；Rt:184a(2.5min),184b(3.4min)。化合物184的非对映异构混合物以非对映异构体(制备型SFC(固定相：大赛璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30x 250mm)，流动相：CO2，含有0.4％iPrNH2的MeOH)进行分离。将这些获得的部分在减压下进行浓缩并在真空中在55℃干燥，产生化合物184a和184b。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.84-1.91(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.77(quin,J＝6.9Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.93(d,J＝4.9Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.8,4.6,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.1,2.7Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.96(ddd,J＝7.8,1.9,1.1Hz,1H),8.06(br.s.,1H),8.20(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.33(t,J＝1.8Hz,1H),10.49(br.s.,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.60(m,2H),2.19-2.24(m,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.09-3.19(m,1H),3.62-3.68(m,1H),5.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.5,4.5,2.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.97(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H),8.02(br.s.,1H),8.19(ddd,J＝7.8,1.8,1.1Hz,1H),8.34(t,J＝1.6Hz,1H),10.48(s,1H)
如针对化合物157描述的类似地制备，从化合物182(代替化合物154)起始，经由中间体3-(氮杂环丁-3-基氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)苯甲酰胺盐酸盐。方法F；Rt：0.89min.m/z:439.2(M+NH4)+精确质量:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.45-3.60(m,5H),3.85-4.05(m,2H),4.07-4.17(m,1H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),7.53-7.64(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.94-8.03(m,1H),8.23(m,J＝7.9Hz,1H),8.33(t,J＝1.7Hz,1H),8.44-8.63(br.s,1H),10.49(s,1H)。
在室温下在氮气氛下将3-(异丙基氨磺酰基)苯甲酸(250mg，1.03mmol)、4-氟-3,5-二甲基-苯胺(157mg，1.13mmol)和DIPEA(398mg，3.08mmol)在乙腈(10mL)中混合。添加HATU(430mg，1.13mmol)并将该混合物搅拌过夜。添加EtOAc(100mL)并将该混合物用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤。用MgSO4进行干燥并且在真空中蒸发至干燥后，将获得的残余物从MeOH(10mL)中进行结晶以提供一种白色固体(216mg)。方法F；Rt：1.04min.m/z:382.2(M+NH4)+精确质量:364.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(d,J＝6.6Hz,6H),2.23(d,J＝2.0Hz,6H),3.23-3.29(m,1H),7.48(d,J＝6.6Hz,2H),7.66-7.80(m,2H),7.95-8.04(m,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.35(t,J＝1.7Hz,1H),10.37(s,1H)。
将2-氟-6-甲基苯甲酸(10g，0.0649mol)在HOAc(300mL)中的溶液在包含少量冰的水浴上进行搅拌。在大约15℃，逐滴添加HNO3(65％，32.7mL)。添加后，缓慢加入H2O(30mL)。添加后，逐滴加入Br2(3.7mL)。将硝酸银(14.33g，0.0844mol)在H2O(100mL)中的溶液经30分钟的时间逐滴添加。添加后，将该反应混合物在室温下搅拌3小时30分钟。将反应混合物倾倒进H2O(850mL)中，并且添加EtOAc(300mL)。将该混合物强力搅拌5分钟。上面两液体层均从残余物中轻轻倒出。将分离的水层与该残余物进行合并，并用EtOAc萃取。上面两液体层均从该残余物中轻轻倒出。将分离的水层与该残余物进行合并，并再次用EtOAc萃取。将这些有机层进行合并，用饱和NaCl进行洗涤并用Na2SO4进行干燥，过滤出，蒸发并与甲苯进行共蒸发。将获得的固体残余物在少量二异丙醚中进行搅拌，过滤出，用二异丙醚进行洗涤，产生3-溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸(4g)。将滤液进行蒸发。将该残余物在庚烷中搅拌，过滤出，用庚烷(3x)进行洗涤并在50℃在真空中干燥，产生溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸和2-氟-6-甲基苯甲酸的混合物(12g，1/0.4比例)。将3-溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸(4g，0.0172mol)分部分地添加到正在进行搅拌的氯磺酸(25mL)中。将产生的溶液在115℃搅拌2小时，在室温下保留过夜并接下来在115℃再搅拌3小时。允许反应混合物达到室温并逐滴添加至压碎的冰(150g)和H2O(50mL)的正在进行搅拌的混合物中。将该产物用EtOAc(2x)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤出并蒸发，产生包含5-溴-3-氯磺酰基-2-氟-6-甲基-苯甲酸粗制混合物(4.4g)(Na2CO3，1.407g，0.0133mol)，溶解在水(25mL)中。添加(S)-3-氨基四氢呋喃(2.312g，0.0265mol)在THF(20mL)中的溶液并将该反应混合物在冰浴上冷却至0℃。在0℃，逐滴添加粗制5-溴-3-氯磺酰基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(4.4g)在THF(30mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物在0℃搅拌1小时，并在室温下搅拌2小时。将该混合物浓缩直至剩余～35mL，然后放置保持70小时。将固体过滤出并用H2O(2x)进行洗涤。用Et2O洗涤该滤液。将分离的水层用1N HCl(30mL)进行酸化并将该产物用2-MeTHF进行萃取。将分离的水层进一步酸化直至pH～2并用2-MeTHF进行萃取。将该有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并过滤，产生粗制5-溴-2-氟-6-甲基-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(6.5g)。在N2气氛下，向粗制5-溴-2-氟-6-甲基-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(1.3g)在CH3CN(30mL)中的正在进行搅拌的溶液里相继添加三乙胺(1.42mL，0.0102mol)、3,4-二氟苯胺(0.446mL，4.42mmol)和HATU(1.55g，4.08mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将挥发物进行蒸发并将获得的残余物通过硅胶层析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)进行纯化，产生化合物187(0.45g)。不纯的部分进一步通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进行纯化，产生更多的化合物187(0.048g)
方法F；Rt:1.06min.m/z:491.0(M-H)-精确质量:492.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.76(m,1H),1.94-2.05(m,1H),2.41(s,3H),3.43(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),3.68(dd,J＝8.9,6.3Hz,1H),3.71-3.78(m,1H),3.83-3.92(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.85(ddd,J＝12.8,7.5,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),8.55(s,1H),11.09(s,1H)
将化合物187(0.45g，0.912mmol)溶解在MeOH(20mL)和THF(30mL)中。向产生的溶液里添加三乙胺(0.254mL，1.82mmol)并将该混合物在氢气氛下在室温下与10％Pd/C(0.2g)进行搅拌。3小时后，将催化剂在硅藻土上过滤出，并用MeOH(3x)和THF(1x)进行洗涤。将挥发物在真空中去除并将获得的残余物溶解在热MeOH(10mL)中并添加热H2O(10mL)。体积浓缩至～15mL并放置保持1小时。将沉淀的产物过滤出，用H2O(3x)洗涤并在50℃在真空中进行干燥，产生化合物188(245mg)。方法F；Rt:0.93min.m/z:413.2(M-H)-精确质量:414.1。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δppm-143.7--143.2(m,1F),-137.1--136.5(m,1F),-114.8(d,J＝7.9Hz,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H),1.91-2.03(m,1H),2.39(s,3H),3.43(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.57-3.70(m,2H),3.70-3.77,(m,1H),3.78-3.86(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.52(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(ddd,J＝12.9,7.5,2.1Hz,1H),8.32(br.s.,1H),11.00(s,1H)。
化合物189是如针对化合物188描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺。方法F；Rt:0.94min.m/z:409.2(M-H)-精确质量:410.1。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δppm-122.40(dtd,J＝9.3,4.6,4.6,2.1Hz,1F),-114.96(d,J＝7.2Hz,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.77(m,1H),1.92-2.03(m,1H),2.24(d,J＝1.5Hz,3H),2.38(s,3H),3.43(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),3.58-3.64(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.78-3.86(m,1H),7.14(dd,J＝9.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.63(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9Hz,1H),8.30(br.s.,1H),10.72(s,1H)。差式扫描量热法(从30℃到300℃，10℃/min)：峰值在157.0℃
将Na2CO3(1.60g，0.0151mol)溶解在水中(25mL)。添加3-甲基氧杂环丁-3-胺(2.63g，0.0302mol)在THF(20mL)中的溶液并将该反应混合物在冰浴上冷却至0℃。在0℃，逐滴添加粗制5-溴-3-氯磺酰基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(5g)在THF(30mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物在0℃强力搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。将这些有机挥发物蒸发，并将剩余的～30mL用Et2O(50mL)进行洗涤。将分离的水层用1N HCl(40mL)进行酸化并将该产物用2-MeTHF(2x)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤出，蒸发并与CH3CN进行共蒸发，产生了粗制5-溴-2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(3.6g)。在N2气氛下，向粗制5-溴-2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(0.72g，0.00188mol)在CH3CN(15mL)中的溶液里相继添加NEt3(0.786mL，0.00565mol)、4-氟-3-甲基苯胺(0.313g，0.00245mol)和HATU(0.86g，0.00226mol)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。添加更多的4-氟-3-甲基苯胺(0.1g)和HATU(0.3g)并且该反应继续20小时。将挥发物进行蒸发。将残余物通过硅胶层析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)进行纯化。将所希望的部分进行合并并且蒸发。将该残余物在二异丙醚中进行搅拌，过滤出，用二异丙醚(3x)进行洗涤，并在50℃干燥，产生化合物190(0.38g)。m/z:486.9(M-H)-精确质量:488.0。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δppm-122.15--121.89(m,1F),-116.05(d,J＝6.4Hz,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,3H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),2.40(s,3H),4.22(d,J＝6.6Hz,2H),4.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.16(dd,J＝9.2Hz,1H),7.44-7.51(m,1H),7.61(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),8.86(br.s.,1H),10.81(s,1H)
2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸的合成
在氢气氛下在室温，将5-溴-2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(0.9g)和三乙胺(0.98mL，7.1mmol)在MeOH(30mL)中的溶液与Pd/C 10％(0.1g)进行搅拌。在计算量的氢被吸收后，将催化剂过滤出。将该滤液在真空中浓缩，并与CH3CN进行共蒸发。按照这样使用获得的包含2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸的残余物。方法F；Rt:0.38min.m/z:302.0(M-H)-精确质量:303.1
在N2气氛下，将三乙胺(0.206mL，0.00149mol)添加到正在进行搅拌的2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(0.15g，0.000495mol)和CH3CN(10mL)的混合物中。向产生的溶液里添加HATU(0.207g，0.545mmol)。搅拌5分钟后，添加5-氨基-2-氟苯甲腈(79.9mg，0.569mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌20小时。接着该反应在50℃继续4小时。将挥发物进行蒸发并将获得的残余物溶解在CH2Cl2(2.5mL)中并通过硅胶层析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)进行纯化，随后通过使用CH2Cl2-MeOH 100/0至98/2作为洗脱液进行再纯化。将所希望的部分进行合并并且蒸发，并且与EtOAc进行共蒸发。将该残余物在50℃在真空中进一步干燥，产生化合物191(63mg)。方法F；Rt:0.88min.m/z:420.1(M-H)-精确质量:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.46(s,3H),2.40(s,3H),4.19(d,J＝6.6Hz,2H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝9.1Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.96(ddd,J＝9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.22(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.64(s,1H),11.16(s,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δppm-115.10(d,J＝7.9Hz,1F),-113.61(dt,J＝8.9,5.2Hz,1F)。
3-氯-4,5-二氟-苯胺的合成
在50℃将3-氯-4,5-二氟苯甲酸(从astatech公司商购，25.5g，0.132mol)溶解在叔丁醇中(200mL)。添加Et3N(20.2mL，0.146mol)。缓慢添加叠氮化磷酸二苯酯(30.0mL，0.139mol)，并将该反应混合物搅拌并回流18小时。将挥发物进行蒸发，并与EtOAc进行共蒸发。将该残余物在Et2O(300mL)/饱和NaHCO3(300mL)/H2O(50mL)中搅拌15分钟。将该分离的有机层用MgSO4进行干燥，过滤出并且进行蒸发。将该固体残余物在二异丙醚中(20mL)进行搅拌，过滤出，用二异丙醚(3x)进行洗涤并在50℃进行干燥，产生N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g)。将该滤液在真空中浓缩。将该残余物在CH2Cl2(20mL)+庚烷(20mL)中进行搅拌，过滤出，并用CH2Cl2-庚烷1/1(2x)和庚烷(2x)进行洗涤，并在50℃在真空中干燥，产生更多的N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯，11.8g，将N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，0.0322mol)分部分添加到正在进行搅拌的HCl(40mL，0.16mol，4M在二噁烷中)里。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后放置保持65小时。再继续搅拌2小时。将形成的沉淀过滤出，用二噁烷(4x)进行洗涤，并在50℃在真空中进行干燥，产生3-氯-4,5-二氟-苯胺盐酸盐(5.95g)。将3-氯-4,5-二氟-苯胺盐酸盐(1g，0.005mol)、NaOH(1M在H2O中，10mL，0.01mol)和甲苯(15mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该分离的有机层用MgSO4进行干燥，过滤出并且进行蒸发。按照这样使用获得的3-氯-4,5-二氟-苯胺(0.81g)。
化合物192是如针对化合物191描述的类似地制备，使用3-氯-4,5-二氟-苯胺盐酸盐代替5-氨基-2-氟苯甲腈。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)d ppm-144.93(br.s.,1F),-134.02--133.17(m,1F),-115.09(d,J＝7.9Hz,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,3H),2.38(s,3H),4.18(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.83(m,3H),8.64(br.s.,1H),11.14(br.s.,1H)。方法F；Rt:1.05min.m/z:447.1(M-H)-精确质量:448.0。
将草酰氯(12.3mL，0.143mol)逐滴添加到5-溴-3-氯磺酰基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(9.5g)和DMF(0.111mL)在CH2Cl2(100mL)中的正在进行搅拌的溶液里。添加后，将该反应混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将该挥发物在真空中去除，并与甲苯进行共蒸发。按照这样使用获得的包含5-溴-3-氯磺酰基-2-氟-6-甲基-苯甲酰氯的残余物。在N2流下，将5-溴-3-氯磺酰基-2-氟-6-甲基-苯甲酰氯(1.75g)在甲苯(20mL)中的溶液在回流下搅拌。逐滴添加3-氯-4,5-二氟苯胺(0.818g，0.005mol)在甲苯(10mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物回流45分钟，然后允许达到室温，并放置保持18小时。将沉淀(0.51g)过滤出，用甲苯(2x)进行洗涤，并在50℃在真空中干燥。在N2气氛下，将(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.181g，0.0016mol)溶解在CH3CN(5mL)中。添加5-溴-3-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)氨基甲酰基]-2-氟-4-甲基-苯磺酰氯(0.51g)，然后是DIPEA(0.461mL，0.00267mol)。将该混合物在80℃在密封管中搅拌20小时。允许该反应混合物达到室温并放置保持2小时。将该混合物进行过滤并将滤液蒸发。将该残余物溶解在CH2Cl2(2mL)中，并通过硅胶层析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)进行纯化。将包含所希望的化合物的部分进行合并并蒸发，并且与EtOH进行共蒸发，产生粗制5-溴-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-氟-6-甲基-3-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]苯甲酰胺(0.12g)。向5-溴-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-氟-6-甲基-3-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]苯甲酰胺(0.1g)在EtOH(11mL)中的溶液里添加H2O(3.5mL)、然后是K2CO3水性饱和溶液(1.25mL)并且接下来是四(三苯基膦)合钯(0)(26.1mg，0.023mmol)。将该混合物通过微波辐射在150℃搅拌45分钟。将该反应混合物与类似反应混合物(从20mg 5-溴-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-氟-6-甲基-3-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]苯甲酰胺起始)合并并允许达到室温并放置保持15分钟。将该上层通过分液漏斗的手段进行分离，并进行蒸发。将获得的残余物通过硅胶层析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100，还有CH2Cl2-MeOH 100/0至98/2)进行纯化，接下来通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进行分离，产生化合物193(11.4mg)。方法F；Rt:1.17min.m/z:473.0(M-H)-精确质量:474.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.8Hz,3H),2.38(s,3H),4.00-4.15(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),9.00(br.s.,1H),11.13(s,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)d ppm-145.3至-144.5(m,1F),-134.4至-132.8(m,1F),-114.9(br.s.,1F),-76.0(d,J＝7.2Hz,3F)。
将2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸(0.15g，0.473mmol)溶解在DMF(5mL)中，并将三乙胺(0.2mL)和HATU(233mg，0.61mmol)添加到该反应混合物中。将该反应混合物搅拌10分钟并添加3,4-二氟苯胺(123mg，0.945mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌42小时。将该反应混合物倾倒在冰水中(50mL)。将该混合物用Me-THF(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，进行干燥(Na2SO4)并且进行浓缩。将该残余物使用硅胶柱层析(在庚烷中的乙酸乙酯从0到100％以及在二氯甲烷中的甲醇从0到2％)进行纯化，产生呈白色粉末的化合物194(79mg)，其在真空烘箱中干燥过夜。
方法F；Rt:0.94min.m/z:413.2(M-H)-精确质量:414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,3H),2.39(s,3H),4.18(d,J＝6.6Hz,2H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.51(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(ddd,J＝12.9,7.4,2.0Hz,1H),8.64(br.s.,1H),11.00(s,1H)
化合物195(98mg)是如针对化合物194描述的类似地制备，使用3-氯-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。方法F；Rt：0.99min.m/z:429.1(M-H-)-精确质量:430.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,3H),2.39(s,3H),4.18(d,J＝6.4Hz,2H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝9.0,4.3,2.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),8.02(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),8.63(br.s.,1H),10.99(s,1H)
将碳酸钠(2.07g，19.48mmol)溶解在蒸馏水(30mL)中。立即向此添加(S)-3-氨基四氢呋喃(3.4g，38.97mmol)随后是THF(30mL)。将获得的溶液进行搅拌并在冰浴中冷却。将3-(氯磺酰基)-2,6-二氟苯甲酸(5g，19.48mmol)溶解在THF(40mL)中并将此逐滴添加到正在进行搅拌的溶液中。将产生的混合物搅拌30分钟同时继续冷却。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在真空中进行浓缩直至仅剩余水。添加水(20mL)并将该混合物用HCl(1M/水性；40mL)进行酸化。将此用Me-THF(3x 50mL)进行萃取。将这些合并的有机物用盐水(50mL)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈黄色粉末的2,6-二氟-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(5.9g)。方法F，Rt:0.33min.m/z:306.0(M-H)-精确质量:307.0。将2,6-二氟-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸(1g，2.99mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。添加HATU(1.42g，3.74mmol)随后是二异丙基乙胺(1.55mL，8.98mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加3,4-二氟苯胺(0.77g，5.99mmol)。将产生的混合物搅拌24小时并且接下来倾倒入水(50mL)中并用Me-THF(3x 50mL)进行萃取。将这些合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析使用梯度洗脱液(从庚烷至EtOAc(100:0至0:100))进行纯化。在真空中将所希望的部分进行浓缩，并且在55℃在真空烘箱中干燥24小时，产生化合物196。方法F；Rt:0.92min.m/z:417.1(M-H)-精确质量:418.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.79(m,1H),1.92-2.07(m,1H),3.43(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.56-3.79(m,3H),3.80-3.92(m,1H),7.32-7.43(m,1H),7.44-7.54(m,2H),7.84(ddd,J＝12.7,7.4,2.5Hz,1H),8.01(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.49(br.s.,1H),11.21(br.s.,1H)
化合物197至201是如针对化合物196描述地制备，使用相应的苯胺代替3,4-二氟苯胺：
使用4-氟-3-甲基苯胺作为苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.76(m,1H),1.91-2.05(m,1H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.42(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),3.56-3.78(m,3H),3.79-3.88(m,1H),7.16(t,J＝9.1Hz,1H),7.41-7.51(m,2H),7.60(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.97(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.49(br.s,1H),10.93(s,1H)。方法F,Rt：0.93min.m/z:413.2(M-H)-精确质量:414.1。
使用3-溴-4-氟苯胺作为苯胺。方法G，Rt：1.74min.m/z：478.8(M-H)-精确质量:480.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.77(m,1H),1.93-2.05(m,1H),3.43(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.57-3.78(m,3H),3.80-3.89(m,1H),7.43(t,J＝8.7Hz,1H),7.49(m,J＝8.7,8.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.00(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.11(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),8.49(br.s.,1H),11.19(br.s.,1H)
使用5-氨基-2-氟苯甲腈作为苯胺
方法G，Rt：1.56min.m/z：423.9(M-H)-精确质量:425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.80(m,1H),1.94-2.06(m,1H),3.43(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.57-3.78(m,3H),3.80-3.91(m,1H),7.49(t,J＝8.5Hz,1H),7.59(t,J＝9.1Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),8.02(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.19(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),8.50(br.s.,1H),11.37(br.s.,1H)。
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作为苯胺
方法F，Rt：1.02min.m/z:467.1(M-H)-精确质量:468.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72(ddt,J＝12.6,7.2,5.6,5.6Hz,1H),1.93-2.08(m,1H),3.43(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.58-3.79(m,3H),3.80-3.91(m,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝9.7Hz,1H),7.93(s,1H),8.02(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.16(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),8.50(br.s.,1H),11.35(br.s.,1H)
使用3-氯-4-氟苯胺作为苯胺。
方法F，Rt：0.97min.m/z:433.1(M-H)-精确质量:434.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72(ddt,J＝12.5,7.2,5.6,5.6Hz,1H),1.92-2.12(m,1H),3.43(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),3.55-3.79(m,3H),3.80-3.91(m,1H),7.35-7.52(m,2H),7.53-7.67(m,1H),7.90-8.12(m,2H),8.49(br.s.,1H),11.20(br.s.,1H)
化合物202和203是如针对化合物196描述的类似地制备，使用异丙胺代替(S)-3-氨基四氢呋喃并且针对化合物203，使用3-(三氟甲基)苯胺代替3,4-二氟苯胺。
方法G；Rt：1.80min.m/z：388.9(M-H)-精确质量:390.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝6.6Hz,8H),3.34-3.46(m,1H),7.36-7.53(m,3H),7.84(ddd,J＝12.7,7.4,2.5Hz,1H),8.00(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.09(br.s.,1H),11.20(br.s.,1H)
方法G；Rt：1.82min.m/z：421.1(M-H)-精确质量:422.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(d,J＝6.6Hz,6H),3.34-3.46(m,1H),7.47(t,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),11.32(s,1H)。
化合物204(0.19g)的制备是从化合物190(0.34g)起始的，类似于如针对化合物187至化合物188的转变的描述。化合物204从Et2O中结晶，过滤出，用3x Et2O进行洗涤并在50℃在真空中进行干燥。
方法F；Rt:0.94min.m/z:409.1(M-H)-精确质量:410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,3H),2.24(d,J＝1.8Hz,3H),2.38(s,3H),4.18(d,J＝6.6Hz,2H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),7.14(dd,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.63(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),8.61(br.s.,1H),10.72(s,1H)。
3-(叔丁基氨磺酰基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸是如针对2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸描述的类似地制备，使用叔丁胺代替3-甲基氧杂环丁-3-胺。化合物205是如针对化合物194描述的类似地制备，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺并从3-(叔丁基氨磺酰基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸(代替2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸)起始。方法F；Rt:1.08min.m/z:395.2(M-H)-精确质量:396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,9H),2.24(d,J＝1.8Hz,3H),2.37(s,3H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.0,4.7,2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.73-7.84(m,2H),10.70(br.s,1H)。
化合物206是如针对化合物194描述的类似地制备，从3-(叔丁基氨磺酰基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸(代替2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸)起始。方法F；Rt:1.08min.m/z:399.1(M-H)-精确质量:400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,9H),2.31(s,3H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.51(m,2H),7.76-7.82(m,2H),7.88(ddd,J＝13.0,7.5,2.4Hz,1H),10.97(br.s.,1H)
6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸和2-氯-6-氟 -3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸的合成
用氯磺酸(10mL，150.44mmol)对2-氯-6-氟苯甲酸(2g，11.46mmol)进行处理并将此加热至100℃并搅拌5小时。将产生的混合物冷却至室温并逐滴添加至冰水(1升)。然后用二氯甲烷(2x 500mL)对其进行萃取。将这些合并的有机物用Na2SO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈浅黄色粉末的2-氯-3-氯磺酰基-6-氟-苯甲酸和6-氯-3-氯磺酰基-2-氟-苯甲酸(3.1克)的同分异构混合物，其按照这样使用。方法F，Rt：0.47min和0.49min m/z:270.9(M-H)-精确质量:271.9。将碳酸钠(1.21g，11.4mmol)溶解在蒸馏水(22mL)中。立即向此添加3-甲基-3-氧杂环丁胺(1.19g，13.68mmol)随后是THF(20mL)。将获得的溶液进行搅拌并在冰浴中冷却。将2-氯-3-氯磺酰基-6-氟-苯甲酸和6-氯-3-氯磺酰基-2-氟-苯甲酸(3.1g，11.4mmol)的同分异构混合物溶解在THF(30mL)中并将此逐滴添加到正在进行搅拌的溶液中。将产生的混合物搅拌30分钟同时继续冷却。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在真空中进行浓缩直至仅剩余水。
然后添加水(20mL)并将该混合物用HCl(46mL，1M/水性)进行酸化。将此用Me-THF(3X 50mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物进行纯化，并将异构体使用制备型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行分离，产生呈白色粉末的6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸。方法G，Rt：0.40min.m/z：322.0(M-H)-精确质量:323.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d)ppm 1.42(s,3H),4.15(d,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,13H),7.29(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.36-7.73(m,5H)。
以及呈白色粉末的2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸。方法G，Rt：0.34min.m/z：321.9(M-H)-精确质量:323.0
化合物207至210是如针对化合物196描述的类似地制备，使用6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸并且相应的苯胺代替3,4-二氟苯胺。
使用5-氨基-2-氟苯甲腈作为苯胺。方法F；Rt:0.92min.m/z:440.0(M-H)-精确质量:441.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,2H),4.21(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),7.59(t,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.99(m,2H),8.18(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),8.93(br.s,1H),11.37(br.s.,1H)
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作为苯胺。方法F；Rt:1.06min.m/z:483(M-H)-精确质量:484.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,2H),4.20(d,J＝6.2Hz,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),7.58(t,J＝9.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(m,J＝8.1,8.1Hz,2H),8.07-8.25(m,1H),8.91(br.s,1H),11.34(br.s.,1H)
使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺作为苯胺。方法F；Rt:1.03min.m/z:447.1(M-H)-精确质量:448.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45(s,3H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),4.20(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),7.32(m,J＝5.9Hz,1H),7.54-7.69(m,2H),7.91(t,J＝8.3Hz,1H),8.92(br.s,1H),11.09(br.s,1H)
使用3-氯-4,5-二氟-苯胺盐酸盐作为苯胺。方法F；Rt:1.07min.m/z:467.0(M-H)-精确质量:468.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45(s,3H),4.20(d,J＝6.6Hz,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.67-7.79(m,2H),7.93(t,J＝8.1Hz,1H),9.08(br.s,1H),11.34(br.s.,1H)
化合物211是如针对化合物196描述的类似地制备，使用2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸。方法F；Rt:0.94min.m/z:433.1(M-H)-精确质量:434.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,3H),4.20(d,J＝6.6Hz,2H),4.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.30-7.43(m,1H),7.43-7.54(m,1H),7.61(t,J＝8.6Hz,1H),7.84(ddd,J＝12.7,7.4,2.3Hz,1H),8.17(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),8.75(br.s,1H),11.18(br.s,1H)。
2-溴-6-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸和6-溴-2-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸是如针对2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸和6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸描述的类似地制备，从2-溴-6-氟苯甲酸(代替2-氯-6-氟苯甲酸)起始。
化合物212是如针对化合物196描述的类似地制备，使用2-溴-6-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸并且4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,3H),4.20(d,J＝6.6Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.57(t,J＝9.7Hz,1H),7.65(t,J＝8.6Hz,1H),7.93(dt,J＝8.4,3.7Hz,1H),8.08-8.31(m,2H),8.70(br.s.,1H),11.29(br.s.,1H)。
化合物213至216是如针对化合物196描述的类似地制备，使用6-溴-2-氟-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]苯甲酸并且相应的苯胺代替3,4-二氟苯胺。
使用4-氟-3-甲基苯胺作为苯胺。方法F，Rt：0.99min.m/z:473.0(M-H)-精确质量:474.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,3H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),4.20(d,J＝6.4Hz,2H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),7.16(t,J＝9.1Hz,1H),7.42-7.52(m,1H),7.60(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.68-7.93(m,2H),8.65(br.s,1H),10.82(br.s,1H)。
使用5-氨基-2-氟苯甲腈作为苯胺。方法F；Rt:0.92min.m/z:484.0(M-H)-精确质量:485.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.55(m,3H),4.20(d,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝6.4Hz,2H),7.59(t,J＝9.1Hz,1H),7.77-7.89(m,2H),7.95(ddd,J＝9.2,4.8,2.8Hz,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),8.90(br.s,1H),11.34(br.s.,1H)。
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作为苯胺。方法F，Rt：1.07min.m/z：527.0(M-H)-精确质量:528.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.46(s,3H),4.20(d,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),7.58(t,J＝9.8Hz,1H),7.74-7.89(m,2H),7.90-7.98(m,1H),8.16(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),8.84(br.s,1H),11.31(br.s.,1H)。
使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺作为苯胺。方法F；Rt:1.03min.m/z:491.0(M-H)-精确质量:492.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.46(s,3H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),4.20(d,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝6.4Hz,2H),7.32(m,J＝5.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝12.3,6.9,2.6Hz,1H),7.72-7.89(m,2H),8.86(br.s.,1H),11.07(br.s,1H)。
将3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺(1.02mL，8.58mmol)在干甲苯(10mL)中的溶液逐滴添加到(经15分钟)5-氯-3-氯磺酰基-2-氟-苯甲酰氯(2500mg，8.576mmol)在干甲苯(100mL)中的回流溶液里。添加后，将该反应混合物在回流下搅拌1小时。在氮气氛下在搅拌的同时将该反应混合物冷却至室温。使用包含5-氯-3-[[3-(三氟甲基)-4-氟-苯基]氨基甲酰基]-2-氟-苯磺酰氯的棕色溶液而不经进一步纯化。在室温下，将3-甲基-3-氧杂环丁胺(580mg，6.66mmol)逐滴添加至上述溶液里。然后将Et3N(2.10mL 15.14mmol)逐滴添加至该反应混合物中并在室温下将该反应混合物搅拌45分钟。将溶剂进行蒸发，并且将残余物吸收在EtOAc中。将HCl(0.5N，30mL)添加到该反应混合物中并将各层进行分离。将该有机层再次用NaOH(0.5N，30mL)进行洗涤。
将该有机层用MgSO4进行干燥并蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5)进行纯化，产生化合物217(1.8g)。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,3H)4.23(d,J＝6.2Hz,2H)4.63(d,J＝6.2Hz,2H)7.27(t,J＝54.3Hz,1H)7.43(t,J＝9.7Hz,1H)7.83(dt,J＝8.1,4.0Hz,1H)7.95(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H)8.04(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)8.13(dd,J＝5.3,2.7Hz,1H)8.98(s,1H)10.98(s,1H)
方法F；Rt:1.03min.m/z:465.1(M-H)-精确质量:466.0。
在氮气氛下在室温下，将Pd/C(10％)(716mg)悬浮在化合物217(345mg，0.673mmol)和Et3N(0.467mL)于MeOH(100mL)中的溶液里。接下来在室温下在氢气氛下将该反应混合物进行搅拌直至等量的氢被吸收。将该反应混合物在硅藻土上进行过滤并将溶剂蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱层析(CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5)进行纯化，产生呈白色固体的化合物218(206mg)，在真空中在50℃进行干燥。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,3H)4.19(d,J＝6.6Hz,2H)4.63(d,J＝6.2Hz,2H)7.26(t,J＝54.3Hz,1H)7.42(t,J＝9.5Hz,1H)7.52(t,J＝7.7Hz,1H)7.86(dd,J＝8.1,3.7Hz,1H)7.93-8.01(m,2H)8.06(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H)8.77(s,1H)10.92(s,1H)。方法F；Rt:0.92min.m/z:431.1(M-H)-精确质量:432.1。
化合物219(828mg)是如针对化合物217和218描述的类似地制备。使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。方法F；Rt:1.00min.m/z:449.1(M-H)-精确质量:450.1。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,3H)4.19(d,J＝5.9Hz,2H)4.62(d,J＝6.2Hz,2H)7.53(t,J＝7.9Hz,1H)7.57(t,J＝9.9Hz,1H)7.94-8.02(m,3H)8.20(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H)8.78(s,1H)11.02(s,1H)。
化合物220是如针对化合物217和218描述的类似地制备，使用(S)-3-氨基四氢呋喃代替3-甲基-3-氧杂环丁胺。方法F；Rt:0.90min.m/z:431.1(M-H)-精确质量:432.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.77(m,1H)1.91-2.03(m,1H)3.43(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H)3.57-3.70(m,2H)3.70-3.78(m,1H)3.79-3.90(m,1H)7.26(t,J＝54.2Hz,1H)7.42(t,J＝9.5Hz,1H)7.53(t,J＝7.7Hz,1H)7.81-7.88(m,1H)7.94-8.00(m,2H)8.07(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H)8.45(d,J＝6.6Hz,1H)10.92(s,1H)。
化合物221是如针对化合物217和218描述的类似地制备，使用2-甲基丙-2-胺代替3-甲基-3-氧杂环丁胺，并且4-氟-3-甲基-苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。方法F；Rt:1.06min.m/z:381.2(M-H)-精确质量:382.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(s,9H)2.24(d,J＝1.5Hz,3H)7.15(t,J＝9.1Hz,1H)7.47(t,J＝7.7Hz,1H)7.43-7.55(m,1H)7.65(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H)7.87(ddd,J＝7.8,6.1,1.8Hz,1H)7.93(s,1H)7.90-7.99(m,1H)10.63(s,1H)。
化合物243是如针对化合物217和218描述的类似地制备，使用叔丁胺代替3-甲基-3-氧杂环丁胺。方法G，Rt：1.76min.m/z：417.1(M-H)-精确质量:418.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(s,9H)7.41(t,J＝9.7Hz,1H)7.26(t,J＝54.5Hz,1H)7.49(t,J＝7.7Hz,1H)7.85(ddd,J＝8.6,4.4,3.1Hz,1H)7.88-8.01(m,3H)8.08(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H)10.90(s,1H)。
化合物222是如针对化合物221描述的类似地制备，使用3-甲基-3-氧杂环丁胺代替2-甲基丙-2-胺。方法F；Rt:0.91min.m/z:395.1(M-H)-精确质量:396.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,3H)2.24(d,J＝1.5Hz,3H)4.19(d,J＝6.6Hz,2H)4.62(d,J＝6.2Hz,2H)7.15(t,J＝9.3Hz,1H)7.46-7.55(m,2H)7.63(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H)7.88-7.99(m,2H)8.75(s,1H)10.65(s,1H)。
在室温下，将3-甲基氧戊环-3-胺盐酸盐(165.9mg，1.21mmol)添加到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(499mg，1.096mmol)在干CH2Cl2(20mL)中的溶液里。然后将Et3N(381μL)逐滴添加至该反应混合物中并在室温下将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(250mL)稀释。
添加HCl 0.5N(50mL)并将各层进行分离。将该有机层再次用NaOH 0.5N(30mL)进行洗涤。将该有机层用MgSO4进行干燥并蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱层析(CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5)以及通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm)，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进行纯化，在真空中在50℃干燥后产生呈白色固体的化合物223(257mg)。方法F；Rt:0.93min.m/z:391.2(M-H)-精确质量:392.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)ppm 1.17(s,3H)1.72(dt,J＝12.8,7.7Hz,1H)2.14(ddd,J＝12.8,7.1,6.0Hz,1H)2.25(d,J＝1.8Hz,3H)3.30-3.40(m,1H)3.61-3.77(m,3H)7.15(t,J＝9.3Hz,1H)7.55-7.64(m,1H)7.69(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H)7.75(t,J＝7.9Hz,1H)8.04(d,J＝8.0Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.18(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H)8.39(t,J＝1.6Hz,1H)10.49(br.s.,1H)。
将3-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酰基]苯磺酰氯(0.5g，1.53mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.38g，3.36mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。然后添加二异丙基乙胺(0.66mL，3.81mmol)并将产生的混合物搅拌两小时。然后添加1M HCl(5mL)并将该有机层进行分离，加载到硅上并使用梯度洗脱液(从庚烷至EtOAc(100:0至0:100))使其经历硅胶柱层析。在真空中将所希望的部分进行浓缩，并且在55℃在真空烘箱中干燥24小时，产生呈白色粉末的化合物225(233mg)。方法F；Rt:1.05min.m/z:403.1(M-H)-精确质量:404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝6.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),4.06-4.22(m,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.63(m,1H),7.67(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.00-8.10(m,1H),8.16-8.28(m,1H),8.40(t,J＝1.7Hz,1H),8.66(br.s.,1H),10.46(s,1H)。
化合物226(416mg)是如针对化合物225描述地制备，使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺。方法F；Rt:1.05min.m/z:403.1(M-H)-精确质量:404.1。
化合物227(444mg)是如描述于合成程序S3(使用2,2-二氟乙胺作为胺)，加工W4相类似地制备。方法F；Rt:0.93min.m/z:371.1(M-H)-精确质量:372.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.26(td,J＝15.8,3.7Hz,2H),6.00(tt,J＝55.2,3.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.62(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.96-8.06(m,1H),8.14-8.25(m,1H),8.30-8.45(m,2H),10.46(s,1H)
化合物228(238mg)是如描述于合成程序S3(使用2,2-二氟乙胺作为胺)，加工W4相类似地制备，随后是制备型HPLC(SunFire PrepC18 OBD-10μm，30x 150mm)。流动相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)。方法F；Rt:0.97min.m/z:389.1(M-H)-精确质量:390.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.8Hz,3H),3.74(q,J＝9.5Hz,2H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.62(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.94-8.10(m,1H),8.20(m,J＝8.1Hz,1H),8.37(t,J＝1.7Hz,1H),8.49-9.15(bs,1H),10.45(s,1H)
化合物243(239mg)是与合成程序S2(使用3,3-二氟-环戊胺为胺)，加工W4相类似地制备。方法F；Rt:1.03min.m/z:411.2(M-H)-精确质量:412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.165(m,1H),1.81-2.04(m,3H),2.04-2.23(m,2H),2.25(s,3H),3.63-3.76(m,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),7.59(dt,J＝8.1,3.9Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(s,1H),10.47(s,1H)。
将2-甲基-3-糠酸(4.2g，32.6mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)中并用冰浴冷却至-5℃。然后以0.250mL/min的速度逐滴添加氯磺酸(10.85mL，163.2mmol)。允许该反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。将该反应混合物在冰上进行淬灭并用2-MeTHF进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥并蒸发至干燥以产生粗制的呈棕色油的5-氯磺酰基-2-甲基-呋喃-3-羧酸(420mg)。将5-氯磺酰基-2-甲基-呋喃-3-羧酸(420mg)溶解在CH2Cl2(10mL)中。添加胡宁氏碱(0.64mL，3.74mmol)和异丙胺(0.478mL，5.61mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除并将残余物按照这样在下一步中使用。将以上残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中，添加4-氟-3-甲基苯胺(228mg，1.82mmol)、HATU(830mg，2.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.94mL，5.46mmol)并将该反应混合物搅拌30分钟。将挥发物在减压下去除并将残余物在硅上使用庚烷至EtOAc的梯度进行纯化，产生呈白色粉末的化合物230(174mg)。方法F；Rt:1.00min.m/z:353.1(M-H)-精确质量:354.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝6.4Hz,6H),2.23(s,3H),2.64(s,3H),3.35-3.43(m,1H),7.11(t,J＝9.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,4.0Hz,1H),7.59-7.69(m,1H),7.72(s,1H),8.06(d,J＝5.5Hz,1H),9.87(s,1H)。
将溶解在CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(302.6mg，2.45mmol)和胡宁氏碱(1.15mL，6.68mmol)添加到甲基5-(氯磺酰基)-2-糠酸盐(赛默飞世尔科技公司(thermo scientific)，500mg，2.23mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除并将获得的残余物按照这样使用。
将该残余物溶解在THF(10mL)中。将溶解在H2O(1mL)中的LiOH(60.2mg，2.514mmol)添加至该反应混合物，添加MeOH(1mL)并将此在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除并将残余物溶解在水(25mL)中。添加1M HCl(2.5mL)然后添加2-MeTHF(50mL)。将该水层去除并将该有机层用盐水(50mL)进行洗涤。将该有机层用MgSO4进行干燥，过滤并且蒸发至干燥，产生一种油，其按照这样在下一步中使用。将该油和HATU(573mg，1.51mmol)在CH2Cl2(5mL)中搅拌，并添加4-氟-3-甲基苯胺(157.3mg，1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.65mL，3.77mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该挥发物在减压下去除并将残余物在硅上使用庚烷至EtOAc的梯度进行纯化，接下来通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进行纯化，将所希望的部分收集，蒸发，溶解在MeOH中并再次蒸发。这部分在MeOH(4mL)中进行研磨，过滤并在烘箱中进行干燥，产生呈白色固体的化合物231(305mg)。方法F，Rt：0.89min.m/z:367.1(M-H)-精确质量:368.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,3H),2.24(d,J＝1.8Hz,3H),4.21(d,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝3.7Hz,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.60(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),8.92(s,1H),10.34(s,1H)。
化合物232至239的制备是通过将一种苯胺缓慢添加至3-氯磺酰基苯甲酰氯衍生物的回流甲苯溶液中，接着是如以上所述的在一种碱(像NEt3或DIPEA)的存在下与一种胺进行反应。
差式扫描量热法(从30℃到300℃，10℃/min)：
化合物232：峰值在169.6℃
旋光度：
化合物236: [ α ] D 20 = - 5.83 ( c 0.67 w / v % , MeOH ) .
化合物240
将SOCl2(20.1mL，277.2mmol)缓慢添加到冷却至5℃的水(125mL)中，温度保持在4℃至7℃(添加历经1.5小时)。
然后将该溶液保持搅拌过夜同时允许温度缓慢达到室温。然后将氯化亚铜(I)(76.6mg，0.774mmol)添加至该溶液并将其冷却至-10℃(干冰/丙酮浴)，(产生溶液A)。在另一个冷却至0℃的烧瓶中，将HCl(在H2O中37％，65mL)逐滴添加至3-氨基-5-氟苯甲酸(10g，64.46mmol)，保持温度低于20℃。将此浆料冷却至-10℃(干冰/丙酮浴)并将亚硝酸钠(4.803g，69.62mmol)在H2O(20mL)中的溶液缓慢(1滴/5秒)添加至该浆料，保持温度低于-5℃。
添加后，在冷却回至-15℃之前(溶液B)，允许该橙色混合物加温至-2℃持续5分钟。然后将溶液B分部分地(塑料移液管)添加至溶液A，冷却至-10℃。添加后(～30min)，将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将产生的橙色固体过滤并用水(2x 25mL)进行漂洗，产生呈橙色固体的3-氯磺酰基-5-氟-苯甲酸(在35℃在真空中干燥)。将Et3N(1.22mL，8.8mmol)缓慢添加至3-氯磺酰基-5-氟-苯甲酸(525mg，2.2mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液里。然后在室温下将异丙胺(198μL，2.42mmol)逐滴添加至该反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌30min。将棕色的反应混合物用CH2Cl2和水进行稀释。添加HCl 1N至pH 2。分离层，并且将水层用CH2Cl2萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，进行过滤，并且进行蒸发，产生呈橙色固体的3-氟-5-(异丙基氨磺酰基)苯甲酸，将其照原样不经进一步纯化使用。在室温下，将HATU(356.7mg，0.94mmol)添加至粗制的3-氟-5-(异丙基氨磺酰基)苯甲酸(190mg)、4-氟-3-甲基苯胺(78.3mg，0.625mmol)和N,N-二异丙基乙胺(326.8μL，1.88mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用CH2Cl2进行稀释，用HCl 0.5N进行洗涤，在硅藻土NT3(ExtrelutNT3)上进行过滤并蒸发。将获得的残余物通过在硅胶柱层析(Grace Resolv12g，洗脱液：CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5)进行纯化，产生呈白色固体的化合物240(136mg)，在真空中在50℃进行干燥。
方法G，Rt：1.87min.m/z：366.9(M-H)-精确质量:368.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(d,J＝6.2Hz,6H)2.25(d,J＝1.5Hz,3H)3.30-3.39(m,1H),7.16(t,J＝9.3Hz,1H)7.55-7.62(m,1H)7.67(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H)7.83(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H)7.88(d,J＝7.0Hz,1H)8.08(dt,J＝9.3,1.7Hz,1H)8.22(s,1H)10.52(s,1H)。
化合物241是如针对化合物240描述的类似地制备，使用(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸酯代替异丙胺。方法G，Rt：1.70min.m/z:394.9(M-H)-精确质量:396.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)d ppm 1.55-1.67(m,1H)1.93(dq,J＝12.8,7.4Hz,1H)2.25(d,J＝1.8Hz,3H)3.37(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H)3.55-3.75(m,3H)3.75-3.85(m,1H)7.16(t,J＝9.1Hz,1H)7.56-7.62(m,1H)7.67(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H)7.82-7.88(m,1H)8.08-8.13(m,1H)8.20-8.25(m,2H)10.53(s,1H)。
将化合物237(400mg，0.87mmol)溶解在DMF(2.5mL)和N-甲基吡咯烷(0.12mL)的混合物(包含碘化亚铜(I)(45.43mg，0.24mmol)和2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯(0.21g，1.09mmol))中。
将产生的混合物在室温下搅拌2小时。添加额外量的2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯(0.21g，1.09mmol)并将该混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物在60℃搅拌18小时。将饱和氯化铵溶液(10mL)添加至该反应混合物。然后将此用EtOAc(3x 15mL)进行萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。将获得的残余物使用硅柱层析(梯度洗脱液：乙酸乙酯：庚烷从0至100％)进行纯化。将所有希望的部分进行合并并在减压下浓缩然后在50℃在真空烘箱中干燥过夜，产生呈白色粉末的化合物242(314mg)。方法G，Rt：1.73min.m/z:445.0(M-H)-精确质量:446.1。
生物学实例——具有化学式(I)的化合物的抗-HBV活性
该抗-HBV活性使用稳定的转染细胞系HepG2.2.15进行测量。此细胞系描述为分泌相对一致的高水平的HBV病毒颗粒，该病毒颗粒已经显示出在黑猩猩中引发急性和慢性感染以及疾病。
对于抗病毒性，使用在96孔板中的一式两份的连续稀释的化合物将测定细胞在三天内处理两次。处理后6天，通过从分泌的病毒粒子中纯化的HBV DNA定量(使用实时PCR和HBV特异引物集和探针)对该抗病毒活性进行确定。
在HepG2细胞中使用CellTiter-Blue(细胞滴定-蓝)对这些化合物的细胞毒性进行检测(孵育期和剂量范围与在HepG2.2.15测定中一样)。
还使用了HepG2.117细胞系(一种稳定的、可诱导的HBV生产细胞系)测量了抗HBV活性，该细胞系在缺乏强力霉素下复制HBV(Tet-off系统)。对于抗病毒测定，诱导HBV复制，接下来使用在96孔板中一式两份的连续稀释地化合物进行处理。处理后3天，通过细胞内HBV DNA定量(使用实时PCR和HBV特异引物集和探针)对该抗病毒活性进行确定。
使用HepG2细胞对这些化合物的细胞毒性进行检测，在这些化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定对细胞活力进行评估。结果在
表1中显示。
表1

Claims (13)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
B代表一个单环的5至6元芳族环，该芳族环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5至6元芳族环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(＝O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一个可任选地被OH取代的二氢-茚基或者四氢萘基部分、或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或R1和R2与它们附接其上的氮一起形成一个6-10元二环或桥环或一个5-7元饱和环，这种二环、桥环或饱和环部分可任选地包含一个或多个另外的杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种5-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
每个R4独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一个3-5元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O和N组成的组，这种C1-C4烷基可任选地被OH取代；
R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一个3-7元饱和环，该饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，这些杂原子各自独立地选自由O、S和N组成的组，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氧代、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个R4代表氟，并且一个其他的R4选自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或环丙基组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中一个R4代表氟并且一个其他的R4选自由甲基或CHF2组成的组，并且其中相对于氮(*)所述氟的位置是在对位并且所述甲基或者CHF2的位置是在间位。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氧原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2代表一个4-7元饱和环，该饱和环包含碳和一个或多个氧原子，这种4-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(＝O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组，其中这种化合物不是
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B代表苯基或噻吩，可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3组成的组。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有化学式(Ib)
其中R1、R2、R4是如前述权利要求中任一项所定义的，并且R3选自包括以下项的组：氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。
8.根据前述权利要求1至6中任一项所述的化合物，其具有化学式(Id)
其中R1、R2、R4是如前述权利要求中任一项所定义的，并且R3选自包括以下项的组：氢、卤素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R3代表氢。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有化学式(Ic)
其中R1、R2、R4是如前述权利要求中任一项所定义的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于在哺乳动物中预防或治疗HBV感染中使用。
12.一种药物组合物，包括根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
13.一种产品，包含(a)如在权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式I的化合物，以及(b)另一种HBV抑制剂，作为用于在HBV感染的治疗中同时、分开或顺序地使用的组合制剂。
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