ES2627085T3 - Indoles - Google Patents

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ES2627085T3 ES11778334.0T ES11778334T ES2627085T3 ES 2627085 T3 ES2627085 T3 ES 2627085T3 ES 11778334 T ES11778334 T ES 11778334T ES 2627085 T3 ES2627085 T3 ES 2627085T3
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cancer
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James Brackley
Joelle Lorraine Burgess
Seth Grant
Neil Johnson
Steven D. Knight
Louis Lafrance
William H. Miller
Kenneth Newlander
Stuart Romeril
Meagan B. Rouse
Xinrong Tian
Sharad Kumar Verma
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GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

Un compuesto que es N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1- piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida, representada por la fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Indoles
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un indol sustituido que inhibe a EZH2 y por lo tanto es util para inhibir la proliferacion de y/o para inducir la apoptosis en celulas cancerosas.
Antecedentes de la invencion
Las modificaciones epigeneticas desempenan un papel importante en la regulacion de muchos procesos celulares, incluyendo la proliferacion, la diferenciacion y la supervivencia celular. Las modificaciones epigeneticas globales son comunes en el cancer e incluyen cambios globales en la metilacion del ADN y/o de las histonas, la desregulacion de ARN no codificantes y el remodelado del nucleosoma que da lugar a una activacion o inactivacion aberrante de oncogenes, supresores tumorales y vfas de senalizacion. Sin embargo, a diferencias de las mutaciones geneticas que surgen en el cancer, estos cambios epigeneticos pueden revertirse mediante la inhibicion selectiva de las enzimas implicadas. Se sabe que varias metilasas implicadas en la metilacion de histonas o del ADN estan desreguladas en el cancer. Asf pues, los inhibidores selectivos de metilasas particulares seran utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cancer.
El EZH2 (potenciador del homologo 2 de zeste; gen EZH2 humano: Cardoso, C, y col.; European J of Human Genetics, Vol. 8, n.° 3, paginas 174-180, 2000) es la subunidad catalttica del complejo represor de policomb 2 (PRC2) que funciona silenciando genes diana trimetilando la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3). La histona H3 es una de las cinco principales protemas histona implicadas en la estructura de la cromatina en las celulas eucariotas. Portando un dominio globular principal y una larga cola N-terminal, las histonas estan implicadas en la estructura de los nucleosomas, una estructura de "collar de perlas". Las protemas histonas estan altamente modificadas postraduccionalmente, aunque la histona H3 es la que esta mas exhaustivamente modificada de las cinco histonas. La expresion "histona H3" es deliberadamente ambigua ya que no distingue entre variantes de secuencia o el estado de modificacion. La histona H3 es una protema importante en el campo emergente de la epigenetica, donde se cree que sus variantes de secuencia y sus estados de modificacion variables desempenan un papel en la regulacion dinamica y a largo plazo de los genes.
Se ha observado una expresion aumentada de EZH2 en numerosos tumores solidos, incluyendo aquellos de prostata, de mama, de piel, de vejiga, de tugado, de pancreas, de cabeza y cuello y se correlaciona con la agresividad del cancer, la metastasis y un mal pronostico (Varambally y col., 2002; Kleer y col., 2003; Breuer y col., 2004; Bachmann y col., 2005; Weikert y col., 2005; Sudo y col., 2005; Bachmann y col., 2006). Por ejemplo, existe un mayor riesgo de recurrencia tras la prostatectoirna en los tumores que expresan altos niveles de EZH2, un aumento de la metastasis, una corta supervivencia libre de enfermedad y un aumento de la muerte en pacientes con cancer de mama con altos niveles de EZH2 (Varambally y col., 2002; Kleer y col., 2003). Mas recientemente, se han identificado mutaciones inactivantes en UTX (repeticiones X de tetratricopeptido transcritas ubicuamente), una H3K27 desmetilasa que funciona de manera opuesta a EZH2, en multiples tipos de tumores solidos y hematologicos (incluyendo tumores renales, glioblastoma, esofagicos, de mama, de colon, del pulmon no microdticos, del pulmon microdticos, de vejiga, mieloma multiple y leucemia mieloide cronica) y los bajos niveles de UTX se correlacionan con una supervivencia escasa en el cancer de mama, lo que sugiere que la perdida de funcion de UTX da lugar a un aumento de H3K27me3 y a la represion de genes diana (Wang y col., 2010). Juntos, estos datos sugieren que un aumento de los niveles de H3K27me3 contribuye a la agresividad del cancer en muchos tipos tumorales y que la inhibicion de la actividad de EZH2 puede proporcionar un beneficio terapeutico.
Numerosos estudios han comunicado que la supresion genica directa de EZH2 mediante ARNpi o ARNhc o la perdida indirecta de EZH2 mediante tratamiento con el inhibidor de SAH hidrolasa, 3-desazaneplanocino A (DZNep) reduce la proliferacion de lmeas celulares de cancer y la invasion in vitro y el crecimiento tumoral in vivo (Gonzalez y col., 2008, GBM 2009). Aunque se desconoce el mecanismo concreto mediante el cual la actividad aberrante de EZH2 da lugar a la progresion del cancer, muchos genes diana de EZH2 son supresores tumorales, lo que sugiere que la perdida de funcion supresora tumoral es un mecanismo clave. Ademas, la sobreexpresion de EZH2 en celulas inmortalizadas o epiteliales primarias promueve el crecimiento y la invasion independiente del anclaje y requiere de la actividad catalttica de EzH2 (Kleer y col., 2003; Cao y col., 2008).
Asf pues, hay pruebas convincentes que sugieren que la inhibicion de la actividad de EZH2 reduce la proliferacion y la invasion celular. En consecuencia, los compuestos que inhiban la actividad de EZH2 senan utiles para el tratamiento del cancer. El indol de la presente invencion proporciona dicho tratamiento.
El documento US 7.087.637 B2 describe una serie de derivados de indol como inhibidores de la enzima poli(ADP- ribosa)polimerasa (PARP).
El documento EP 0213984 A1 describe una serie de derivados de indol carboxamida para su uso en el tratamiento de las arritmias.
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El documento WO 2009/103552 A1 describe una serie de derivados de indol sustituido que actuan sobre el receptor ORL1.
El documento WO 2010/036213 A1 describe una serie de compuestos basados en la estructura de nucleo de 3- desazanepanocino A (DZNep) disenados para inhibir la funcion de las protemas del complejo represor policomb 2 (PRC2).
El documento US 2009/0012031 A1 describe moleculas pequenas y acidos nucleicos que se dirigen a la expresion de EZH2 en el cancer de prostata.
Sumario de la invencion
Se desvelan compuestos de formula (I)
imagen1
en la que
X Y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2- C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, aril- alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, halo, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, - SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, - NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb;
Y es H o halo;
R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil-alquilo (C1- C8), arilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -CONRaNRaRb;
R2 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), trifluorometilo, alcoxi o halo, en el que dicho alquilo (C1-C8) puede sustituirse con uno o dos grupos seleccionados entre: amino y alquilamino (C1-C3);
R7 es hidrogeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi; R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb o halo;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), -B(OH)2, alquinilo (C2-C8) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1- C8) sustituido o sin sustituir, bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil- alquilo (C1-C8), arilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, - SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, - NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb;
en la que cualquier grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Oalquil (C1-C6)(Rc)1-2, -Salquil (C1-C6)(Rc)1-2, - alquil (C1-C6)(Rc)1-2, alquil (C1-C8)-heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-heterocicloalquilo, halo, alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra,-CONRaRb, -sRa, - SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -
NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril (C1-C4) alquilo y heteroaril (C1-C4) alquilo;
en la que cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho arilo, heteroarilo, aril (C1-C4) alquilo, o heteroaril (C1- C4) alquilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del 5 grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6),
ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, NRaRb, -NRaC(O)Rb, -
NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en la que 10 dicho grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONHalquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH2alquilo (C1.C4) o -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4));
15 cada Rc es independientemente alquilamino (C1-C4), -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb o -
CO2Ra;
o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, en la que dicho anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre 20 alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo,
oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), en la que dicho anillo opcionalmente esta opcionamente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
o Ra y Rb tomados juntos con el nitrogeno al cual estan unidos representan un sistema de anillo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, 25 arilo o heteroarilo; o una sal del mismo.
La presente invencion se refiere a W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6- (1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida, representada por la formula:
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
30 Tambien se desvela un procedimiento para inducir la apoptosis en la celulas cancerosas de tumores solidos; tratando canceres de tumores solidos.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida o una sal
farmaceuticamente aceptable de la misma y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
35 En un aspecto adicional, se proporciona W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1- metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la
misma o una composicion farmaceutica como se ha definido anteriormente, para su uso en terapia.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1- metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la
40 misma, en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de cancer.
En un aspecto adicional, se proporciona W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1- metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la
misma, para su uso en el tratamiento de cancer.
Tambien se desvelan procedimientos para coadministrar los compuestos de formula (I) con otros principios activos.
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Descripcion detallada de la invencion
Para evitar cualquier duda, salvo que se indique otra cosa, el termino "sustituido" significa sustituido por uno o mas grupos definidos. En el caso en el que los grupos puedan seleccionarse entre una serie diversos grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
El termino "independientemente" significa que cuando se selecciona mas de un sustituyente entre una serie de diversos sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Una "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que desencadenara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se este buscando, por ejemplo, por un investigador o un clmico. Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curacion, prevencion o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario o una reduccion en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El termino incluye tambien en su alcance cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene el numero especificado de atomos de carbono, asf, por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresion "alquilo C1-C8" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 8 atomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena ramificada o lineal utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo y analogos ramificados de los ultimos 5 alcanos normales.
El termino "alcoxi" como se usa en el presente documento significa -O(alquilo C1-C8) incluyendo -OCH3, -OCH2CH3 y -OC(CH3)3 y similares segun la definicion de alquilo anterior.
El termino "alquiltio" como se usa en el presente documento significa -S(alquilo C1-C8) incluyendo -SCH3, -SCH2CH3 y similares segun la definicion de alquilo anterior.
El termino "aciloxi" significa -OC(O)alquilo C1-C8 y similares segun la definicion de alquilo anterior.
"Acilamino" significa -N(H)C(O)alquilo C1-C8 y similares segun la definicion de alquilo anterior. "Ariloxi" significa - O(arilo), -O(arilo sustituido), -O(heteroarilo) u -O(heteroarilo sustituido).
"Arilamino" significa -NH(arilo), -NH(arilo sustituido), -NH(heteroarilo) o -NH(heteroarilo sustituido) y similares.
Cuando se usa el termino "alquenilo" (o "alquenileno") se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 5 dobles enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (o etenileno) y propenilo (o propenileno).
Cuando se usa el termino "alquinilo" (o "alquinileno") se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 5 triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo (o etinileno) y propinilo (o propinileno).
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que esta sustituido con uno o mas sustituyentes halo, adecuadamente de 1 a 6 sustituyentes. Haloalquilo incluye trifluorometilo.
Cuando se usa "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromatico, saturado, dclico que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Asf, por ejemplo, el termino "cicloalquilo C3-C8" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromatico dclico que tiene de tres a ocho atomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo C3-C8" ejemplares utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El termino "cicloalquenilo C5-C8" se refiere a un anillo no aromatico monodclico carboxidclico que tiene el numero especificado de atomos de carbono y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Cuando se utiliza "heterocicloalquilo C3-C8", significa un anillo no aromatico heterodclico que contiene el numero especificado de atomos en el anillo estando saturado o teniendo uno o mas grados de insaturacion y conteniendo una o mas sustituciones de heteroatomos independientemente seleccionados entre O, S y N. Dicho anillo puede condensarse opcionalmente a uno o mas anillos "heterodclicos" o anillos cicloalquilo. Se proporcionan ejemplos en el presente documento mas adelante.
"Arilo" se refiere a grupos condensados o no condensados monodclicos o policarbodclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 6 a 14 atomos de carbono y tienen al menos un anillo aromatico que cumple la regla de Huckel. Como ejemplos de grupos arilo estan fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares, como se ilustra con mas detalle a continuacion.
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"Heteroarilo" significa un anillo aromatico monodclico o un sistema de anillo condensado policarbodclico opcionalmente sustituido en el que al menos un anillo cumple la regla de Huckel, tiene el numero especificado de atomos en el anillo, y el anillo contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente entre N, O y S. Se proporcionan ejemplos de grupos "heteroarilo" en el presente documento a continuacion.
El termino "opcionalmente" significa que el evento o eventos descritos a continuacion pueden ocurrir o no e incluye tanto eventos que suceden como eventos que no suceden.
En el presente documento, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biologica deseada del compuesto de interes y muestran mmimos efectos toxicos no deseados. Estas sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion final del compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre o d base libre con una base o un acido adecuado, respectivamente.
Aunque se considera que los compuestos abarcados por la estructura general de formula (I) como se ha definido en el presente documento son utiles para inducir la apoptosis en celulas cancerosas, algunos de estos compuestos son mas activos que otros. En esta lmea, los siguientes subgrupos indican determinados compuestos que se cree que tienen mayor potencia u otras propiedades que sugieren que pueden ser una mejor eleccion para su uso en terapia, frente a otros. Estos subgrupos estan representados del siguiente modo:
Subgrupo A
X y Z se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NRaRb y -ORa;
Y es H o F;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
R2 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), trifluorometilo, alcoxi o halo, en el que dicho alquilo (C1-C8) puede sustituirse con uno o dos grupos seleccionados entre: amino y alquilamino (C1-C3);
R7 es hidrogeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1- C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb y halo;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, acilamino, alquinilo (C2-C8), arilalquinilo, heteroarilalquinilo, -SO2Ra, - SO2NRaRb y -NRaSO2Rb;
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquinilo, heteroarilalquinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre -Oalquil (C1-C6)(Rc)1- 2, -Salquil (C1-C6)(Rc)1-2, -alquil (C1-C6)(Rc)1-2, alquil (C1-C8)-heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-
heterocicloalquilo, halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, - CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -
NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril (C1-C4) alquilo y heteroaril (C1-C4) alquilo;
cada Rc es independientemente alquilamino (C1-C4), -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb o - CO2Ra; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en la que dicho grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONHalquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C1-C4) y- SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, en la que dicho anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), en la que dicho anillo opcionalmente esta opcionamente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual estan unidos representan un sistema de anillo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Un grupo arilo o heteroarilo en este subgrupo A particular se selecciona independientemente del grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, fenilo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina y naftiridina u otro grupo arilo o heteroarilo como los siguientes:
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imagen3
en los que en (1),
A es O, NH o S; B es CH o N y C es hidrogeno o alquilo C1-C8; o
imagen4
en los que en (2),
D es N o C opcionalmente sustituido con hidrogeno o alquilo C1-C8; o
imagen5
en los que en (3),
E es NH o CH2; F es O o CO; y G es NH o CH2; o
imagen6
en los que en (4),
J es O, S o CO; o
imagen7
en los que en (5),
Q es CH o N;
M es CH o N; y
L/(5) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra-CONRaRb, -CON- RaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa,
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa-CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb son como se define a continuacion; o
imagen8
en los que en (6),
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L/(6) es NH o CH2; o
imagen9
en los que en (7),
M/(7) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C-pC8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa,
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (Ci-Ca), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -
SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb son como se define a continuacion; o
imagen10
en los que en (8),
P es CH2, NH, O o S; Q/(8) es CH o N; y n es 0-2; o
imagen11
en los que en (9),
S/(9) y T(9) son C, o S/(9) es C y T(9) es N o S/(9) es N y T/(9) es C;
R es hidrogeno, amino, metilo, trifluorometilo, halo;
U es hidrogeno, halo, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -ORa, 4-(1 H-pirazol-4-ilo),
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-Ca), ciano, -CORa, -CO2Ra-CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb; en la que Ra y Rb son como se definen a continuacion.
Subgrupo B
X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NRaRby -ORa;
Y es H;
R1 es alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo;
R2 es hidrogeno, alquilo (C1-C3) o halo, en el que dicho alquilo (C1-C3) puede sustituirse con uno o dos grupos seleccionados entre: amino y alquilamino (C1-C3);
R7 es hidrogeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi; R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8) o halo;
Ra es hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, acilamino, alquinilo (C2-C8), arilalquinilo, heteroarilalquinilo, -SO2Ra, -SO2NRaRb o -NRaSO2Rb;
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquinilo, heteroarilalquinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-Ca), ciano, -CORa, -CO2Ra, -
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CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, - NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril (C1-C4) alquilo y heteroaril (C1-C4) alquilo;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, en la que dicho grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (Ci-C4))(alquil (Ci- C4))amino, -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONHalquilo (C1-C4), -CON(alquil (Ci-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil(Ci-C4))(alquilo(Ci-C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, en la que dicho anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (Ci-C4))(alquil (Ci-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), en la que dicho anillo opcionalmente esta opcionamente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual estan unidos representan un sistema de anillo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Arilo y heteroarilo en esta definicion se seleccionan del grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, fenilo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina y naftiridina como, o bien un compuesto de, o bien otro grupo arilo o heteroarilo grupo como los siguientes:
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en los que en (1),
A es O, NH o S; B es CH o N y C es hidrogeno o alquilo C1-C8; o
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en los que en (2),
D es N o C opcionalmente sustituido con hidrogeno o alquilo C1-C8; o
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en los que en (3),
E es NH o CH2; F es O o CO; y G es NH o CH2; o
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en los que en (4),
J es O, S o CO; o
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en los que en (5),
Q es CH o N;
M es CH o N; y
L/(5) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra-CONRaRb, -CON- RaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa,
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (Ci-Ca), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa-, SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
NRaRb, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb,
en los que Ra y Rb son como se define a continuacion; o
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en los que en (6),
L/(a) es NH o CH2; o
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en los que en (7),
M/(7) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa,
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-Ca), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb son como se define a continuacion; o
H n P
W
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en los que en (8),
P es CH2, NH, O o S; Q/(8) es CH o N; y n es 0-2; o
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en los que en (9),
S/(9) y T(9) son C, o S/(9) es C y T(9) es N o S/(9) es N y T/(9) es C;
R es hidrogeno, amino, metilo, trifluorometilo, halo;
U es hidrogeno, halo, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -ORa, 4-(1 H-pirazol-4-ilo),
en los que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (CrCa), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, en la que Ra y Rb son como se definen a continuacion.
Subgrupo C
X es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, trifluorometilo, tetrahidropirano, hidroximetilo, metoximetilo o bencilo;
Y es H;
Z es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo o bencilo;
R1 es isopropilo, ferc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1-metiletil)ciclopropilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-
3- ilo, 1 -Me-piperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, W,W-dimetil-1-propanaminilo, bencilo, o 4- piridilo;
R2 es hidrogeno, alquilo (C1-C3) o halo, en el que dicho alquilo (C1-C3) puede sustituirse con uno o dos grupos seleccionados entre: amino y alquilamino (C1-C3);
R7 es hidrogeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi; R3 es H, metilo o Br; y
R6 es metilo, bis(1,1-dimetiletilo), bis(1-metiletilo), ciclopropilo, propilo, dimetilamino, etilamino, (2- hidroxietil)amino, 2-propen-1-ilamino, 1 -piperazinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-piperidinilamino, tetrahidro-2H- piran-4-ilamino, fenilamino, (fenilmetil)amino, (4-piridinilmetil)amino, [2-(2-piridinilamino)etil]amino, 2-
(dimetilamino)etil]amino, 4-piridinilamino, 4-(aminocarbonil)fenil]amino, 3-hidroxi-3-metil-1 -butin-1-ilo, 4-
piridiniletinilo, feniletinilo, 2-furanilo, 3-tienilo; 1H-pirazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H- indazol-5-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 2-amino-6-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidro-5-pirimidinilo, 2-amino-5-pirimidinilo, 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-ilo, fenilo, 2-metilfenilo, 2- nitrofenilo, 2-feniletilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 3- (acetilamino)fenilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4-(aminocarbonil)fenilo, 4-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo,
4- (metilsulfonil)fenilo, 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilo, 4-[(metilamino)carbonil]fenilo, 4-[(metilamino)sulfonil]fenilo,
4-[(metilsulfonil)amino]fenilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-(4-morfolinil)-4-piridinilo, 2-amino-4-piridinilo, 5-(metiloxi)-3- piridinilo, 5-(metilsulfonil)-3-piridinilo, 5-[(ciclopropilsulfonil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinilo, 1,5-
[(fenilsulfonil)amino]-3-piridinilo, 6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinilo, 6-(4-morfolinil)-3-piridinilo, 6-(acetilamino)-3- piridinilo, 6-(dimetilamino)-3-piridinilo, 6-(metiloxi)-3-piridinilo, 6-[(metilamino)carbonil]-3-piridinilo, 6- [(metilamino)sulfonil]-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 4-piridiniloxi.
Por el termino "coadministrar" y los derivados del mismo, tal como se usan en el presente documento, se entiende la administracion simultanea de cualquier modo o la administracion separada secuencial de uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales, ya sea para tratar el cancer, los efectos secundarios del tratamiento para el cancer o alguna otra enfermedad. Preferentemente, en caso de que la administracion no sea simultanea, los compuestos se administran de manera muy proxima en el tiempo entre sb Ademas, es irrelevante que se administren los compuestos en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, puede administrarse un compuesto por via topica y el otro compuesto administrarse por via oral.
En determinadas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la formula I pueden contener un grupo funcional acido, uno lo suficientemente acido para formar sales. Las sales representativas incluyen sales de metales farmaceuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; carbonatos y bicarbonatos de un cation metalico farmaceuticamente aceptable tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; aminas primarias, secundarias y terciarias organicas farmaceuticamente aceptables que incluyen aminas alifaticas, aminas aromaticas, diaminas alifaticas e hidroxi alquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2- hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
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En determinadas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden contener un grupo funcional basico y son por lo tanto capaces de formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables mediante tratamiento con un acido adecuado. Los acidos adecuados incluyen acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables y acidos organicos farmaceuticamente aceptables. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftalen-2-sulfonato.
Todas las formas tautomericas del compuesto reivindicadas a continuacion, incluyendo las mezclas de los mismos, se consideran incluidas dentro del alcance de la invencion. En general, a los compuestos ejemplificados en el presente documento se les ha asignado nombres basados en la estructura del tautomero de formula (IA). Debe entenderse que se considera que cualquier referencia a los compuestos mencionados en la presente invencion incluye todos los tautomeros de los compuestos mencionados y cualquier mezcla de tautomeros de los compuestos mencionados.
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si se preparan en forma cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, como por ejemplo en forma del hidrato. Esta invencion incluye dentro de su alcance solvatos estequiometricos (por ejemplo, hidratos) asf como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o mas atomos quirales, o pueden de otro modo ser capaces de existir como dos enantiomeros. El compuesto reivindicado a continuacion incluye mezclas de enantiomeros asf como enantiomeros purificados o mezclas enantiomericamente enriquecidas. Tambien se incluyen en el alcance de la invencion los isomeros individuales del compuesto reivindicado a continuacion, asf como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invencion tambien abarca los isomeros individuales del compuesto reivindicado como mezclas con isomeros del mismo en las que uno o mas centros quirales estan invertidos.
Cuando hay diferentes formas isomericas, estas pueden separarse o resolverse unas de otras por procedimientos convencionales o puede obtenerse cualquier isomero dado por procedimientos sinteticos convencionales o por smtesis estereoespedfica o asimetrica.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de formula (I), asf como sus sales, solvatos y similares, puedan administrarse en forma de una preparacion limpia, es decir, sin portador adicional, la practica mas habitual es presentar el principio activo confeccionado con un portador o diluyente. En consecuencia, tambien se desvelan composiciones farmaceuticas, lo que incluye un compuesto de formula (I) y sales, solvatos y similares y uno o mas portadores, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos, etc., son como se han descrito anteriormente. Los portadores, diluyentes o excipientes tienen que ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Tambien se divulga un procedimiento para la preparacion de una formulacion farmaceutica que incluye mezclar un compuesto de formula(I) o sales, solvatos, etc., con uno o mas portadores, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los expertos en la materia apreciaran que determinados derivados protegidos de los compuestos de formula (I), que pueden producirse antes de una etapa de desproteccion final, pueden no poseer como tales actividades farmacologicas, pero, en determinados casos, pueden administrarse por via oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el organismo para formar compuestos de la invencion que sean farmacologicamente activos. Dichos derivados pueden describirse, por tanto, como "profarmacos". Ademas, los expertos en la materia apreciaran que determinados restos, conocidos por los expertos en la materia como "prorrestos" pueden colocarse en las funcionalidades adecuadas cuando dichas funcionalidades esten presentes en los compuestos de la invencion. Los profarmacos preferidos para los compuestos de la invencion incluyen: esteres, esteres de carbonato, hemi-esteres, esteres de fosfato, nitro esteres, esteres de sulfato, sulfoxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucosidos, eteres, acetales y cetales.
Tratamientos
Los compuestos y las composiciones de la invencion se usan para tratar enfermedades de proliferacion celular. Las patologfas que pueden tratarse mediante los procedimientos y las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, cancer (descrito con mas detalle mas adelante), una enfermedad autoinmune, trastornos fungicos, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferacion inducida despues de procedimientos medicos, que incluyen, pero sin limitacion, cirugfa, angioplastia y similares. Se apreciara que en algunos casos, las celulas pueden no encontrarse en un estado de hiper o hipo proliferacion (estado anormal) y aun asf necesitar tratamiento. Por ejemplo, durante cicatrizacion de heridas, las celulas pueden
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estar proliferando "normalmente", pero puede desearse potenciar la proliferacion. As^ pues, en una realizacion, la invencion en el presente documento incluye la aplicacion a celulas o individuos afectados o impedir la afectacion por uno cualquiera de estos trastornos o patologfas.
Las composiciones y los compuestos proporcionados en el presente documento se consideran particularmente utiles para el tratamiento del cancer, incluyendo tumores tales como de prostata, de mama, de cerebro, de piel, carcinomas de cuello de utero, carcinomas testiculares, etc. Son particularmente utiles para tratar tumores metastasicos o malignos. Mas en particular, los canceres que pueden tratarse mediante las composiciones y los compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitacion, tumores de tipos tales como astrodticos, de mama, de cuello de utero, colorrectal, de endometrio, esofagicos, gastricos, de cabeza y cuello, hepatocelulares, de laringe, de pulmon, oral, de ovario, de prostata y carcinomas y sarcomas de tiroides. Mas espedficamente, estos compuestos pueden usarse para tratar: Cardfacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmon: carcinoma broncogenico (celulas escamosas, microdtico no diferenciado, macrocftico no diferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, linfoma, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinaro (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testfculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hfgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Tracto biliar: carcinoma de vesfcula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; Huesos: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, cordoma, tumor de celulas gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), cordoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; Sistema nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologicos: utero (carcinoma de endometrio), cuello de utero (carcinoma de cuello de utero, displasia de cuello de utero precancerosa), ovarios (carcinoma ovarico (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no diferenciado), tumores de celulas granulosas-tecales, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas escamoso, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma escamoso, sarcoma botiroide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematologicos: sangre (leucemia mieloide (aguda y cronica), leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma escamoso, linfoma, moles nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glandulas suprarrenales: neuroblastoma. Asf pues, la expresion "celula cancerosa", tal como se proporciona en el presente documento, incluye una celula afectada por una cualquiera o relacionada con las afecciones anteriormente identificadas.
Los presentes compuestos pueden combinarse con o coadministrarse con otros agentes terapeuticos, en particular, agentes que puedan potenciar la actividad o el tiempo de disposicion de los compuestos. Las terapias combinadas comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) y el uso de al menos un procedimiento de tratamiento diferente. En una realizacion, las terapias combinadas comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) y terapia quirurgica. En una realizacion, las terapias combinadas comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) y radioterapia. En una realizacion, las terapias combinadas comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) y al menos un agente para cuidados de apoyo (por ejemplo, al menos un agente anti-emetico). En una realizacion, las terapias combinadas comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula (I) y al menos un agente quimioterapeutico diferente. En una realizacion particular, la divulgacion comprende la administracion de al menos un compuesto de formula (I) y al menos un agente antineoplasico. En otra realizacion mas, la divulgacion comprende un regimen terapeutico donde los inhibidores de EZH2 de la presente divulgacion no se encuentran por si mismos en forma activa o significativamente activa, pero cuando se combinan con otra terapia, que puede ser o no activa como terapia unica, la combinacion proporciona un resultado terapeutico util.
Por el termino "coadministrar" y los derivados del mismo, tal como se usan en el presente documento, se entiende la administracion simultanea de cualquier modo o la administracion separada secuencial de un compuesto inhibidor de EZH2, como se describe en el presente documento, y un principio o principios activos adicionales, conocidos como utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo quimioterapia y radioterapia. La expresion "ingrediente o ingredientes activos adicionales", tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento
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para el cancer. Preferentemente, en caso de que la administracion no sea simultanea, los compuestos se administran de manera muy proxima en el tiempo entre sl Ademas, es irrelevante que se administren los compuestos en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, puede administrate un compuesto por v^a topica y el otro compuesto administrarse por via oral.
Tfpicamente, puede coadministrarse cualquier agente antineoplasico que tenga actividad contra un tumor susceptible que se este tratando para el tratamiento de canceres espedficos. Los ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en Cancer Principles and Practice of Oncology, por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edicion (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la materia podna ser capaz de discernir que combinaciones de agentes senan utiles basandose en las caractensticas particulares delos farmacos y el cancer implicado. Los agentes antineoplasicos tfpicos incluyen, pero sin limitacion, agentes anti- microtubulos, tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinacion con platino; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrogeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos, tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II, tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos, tales como purina y analogos de pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I, tales como camptotecinas; hormonas y analogos hormonales; inhibidores de ADN metiltransferasa, tales como azacitidina y decitabina; inhibidores de vfas de transduccion de senales; inhibidores de la angiogenesis de tirosina cinasa no receptora; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.
Tfpicamente, puede utilizarse cualquier agente quimioterapeutico que tenga actividad contra una neoplasia susceptible que se este tratando, en combinacion con los compuestos de formula (I), siempre que el agente particular sea clmicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de formula (I). Los agentes antineoplasicos tfpicos incluyen, pero sin limitacion: agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos antitumorales, agentes antimitoticos, analogos de nucleosidos, inhibidores de topoisomerasa I y II, hormonas y analogos hormonales; retinoides, inhibidores de histona desacetilasa; inhibidores de vfas de transduccion de senales, incluyendo inhibidores del crecimiento celular o de la funcion de factores de crecimiento, inhibidores de la angiogenesis e inhibidores de serina/treonina u otras cinasas; inhibidores de cinasa dependiente de ciclina; terapias antisentido y agentes inmunoterapeuticos, incluyendo monoclonales, vacunas u otros agentes biologicos.
Los analogos de nucleosidos son aquellos compuestos que se convierten en desoxinucleotido trifosfatos y se incorporan en el ADN en replicacion en el lugar de la citosina. Las ADN metiltransferasas quedan unidas covalentemente a las bases modificadas, dando como resultado una enzima inactiva y una metilacion reducida del ADN. Los ejemplos de analogos de nucleosidos incluyen azacitidina y decitabina, que se usan para el tratamiento del trastorno mielodisplasico. Los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) incluyen vorinostat, para el tratamiento del linfoma cutaneo de celulas T. Los HDAC modifican la cromatina mediante la desacetilacion de las histonas. Ademas, tienen una diversidad de sustratos, incluyendo numerosos factores de transcripcion y moleculas de senalizacion. Se encuentran en desarrollo otros inhibidores de HDAC.
Los inhibidores de vfas de transduccion de senales son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un proceso qrnmico que desencadena un cambio intracelular. Tal como se usa en el presente documento, este cambio es la proliferacion, la diferenciacion o la supervivencia celular. Los inhibidores de las vfas de transduccion de senales incluyen, pero sin limitacion, inhibidores de tirosina cinasa receptoras, tirosina cinasas no receptoras, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfatidil inositol-3-OH cinasas, senalizacion de mioinositol y oncogenes Ras. Los inhibidores de vfas de transduccion de senales pueden emplearse en combinacion con los compuestos de la invencion en las composiciones y los procedimientos descritos anteriormente.
Tambien pueden ser utiles los inhibidores de la angiogenesis de tirosina cinasa. Los inhibidores de la angiogenesis relacionados con el VEGFR y TIE-2 se han descrito anteriormente con respecto a los inhibidores de la transduccion de senale (ambos son tirosina cinasas receptoras). Pueden usarse otros inhibidores en combinacion con los compuestos de formula (I). Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen al VEGFR (la tirosina cinasa recetora), pero que se unen al ligando; inhibidores de molecula pequena de la integrina (alfav betas) que inhiben la angiogenesis; la endostatina y la angiostatina (no-RTK) tambien pueden mostrar utilidad con los compuestos de la invencion. Un ejemplo de un anticuerpo para VEGFR es bevacizumab (AVASTIN®).
Se encuentran en desarrollo varios inhibidores de receptores de factor de crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa, oligonucleotidos antisentido y aptameros. Puede emplearse cualquiera de estos receptores de factor de crecimiento en combinacion con los compuestos de formula (I) en cualquiera de las composiciones y procedimientos/usos descritos en el presente documento. El trastuzumab (Herceptin®) es un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB2 inhibidor de la funcion de factor de crecimiento. Un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB1 inhibidor de la funcion de factor de crecimiento es cetuximab (Erbitux™, C225). El bevacizumab (Avastin®) es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGFR. Los ejemplos de inhibidores de molecula pequena de receptores de factor de crecimiento epidermico incluyen, pero sin limitacion, lapatinib (Tykerb™) y erlotinib (TARCEvA®). El imatinib mesilato (GLEEVEC®) es un ejemplo de un inhibidor de PDGFR. Los ejemplos de inhibidores de VeGFR incluyen pazopanib, ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib y sorafenib.
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Los agentes antimicrotubulos o antimitoticos son agentes espedficos de fase activos contra los microtubulos de las celulas tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotubulos incluyen, pero sin limitacion, diterpenoides y alcaloides de la vinca.
Los diterpenoides, que se obtienen de fuentes naturales, son agentes anticancer espedficos de fase que funcionan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de p-tubulina de los microtubulos, al unirse a esta protema. El desensamblaje de la protema parece estar inhibido, deteniendose la mitosis y estando seguido de la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero sin limitacion, paclitaxel y su analogo, docetaxel.
El paclitaxel, 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester de 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpenico natural aislado del tejo del padfico Taxus brevifolia y esta disponible como la solucion inyectable, TAXOL®. Es un miembro de la familia de los taxanos de los terpenos. Se aislo por primera vez en 1971 por Wani y col. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971), quien caracterizo su estructura por procedimientos qmmicos y cristalograficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo de este modo el crecimiento de celulas cancerosas. Schiff y col., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff y col., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para una revision de la smtesis y la actividad anticancer de algunos derivados del paclitaxel, vease: D. G. I. Kingston y col., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pags. 219-235.
El paclitaxel ha sido aprobado para su uso clmico en el tratamiento del cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y col., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes y col., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasias en la piel (Einzig y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y de carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y col., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliqmstica (Woo y col., Nature, 368:750. 1994), el cancer de pulmon y la malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da como resultado la supresion de la medula osea (multiples linajes celulares, Ignoff, R.J. y col., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duracion de la dosificacion por encima de un nivel umbral (50nM) (Kearns, C.M. y col., Seminars in Oncology, 3(6) pag.16-23, 1995).
El Docetaxel, N-terc-butil ester, 13-ester de (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina con 4-acetato 2-benzoato de 5p-20- epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidrato; esta disponible comercialmente en forma de la solucion inyectable TAXOTERE®. El docetaxel esta indicado para el tratamiento del cancer de mama. El docetaxel es un derivado semisintetico del paclitaxel q.v., preparado usando un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extrafda de las adculas del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis del docetaxel es la neutropenia.
Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplasicos espedficos de fase obtenidos de la planta de la vincapervinca. Los alcaloides de la vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniendose espedficamente a la tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse formando microtubulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase, estando seguida de la muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero sin limitacion, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible comercialmente como la solucion inyectable VELBAN®. Aunque pueda estar indicado como tratamiento secundario para varios tumores solidos, esta indicado principalmente para el tratamiento del cancer de testmulos y varios linfomas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y linfomas iinfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta disponible comercialmente como la solucion inyectable ONCOVIN®. La vincristina esta indicada para el tratamiento de leucemias agudas y tambien ha demostrado ser util en regfmenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. Los efectos secundarios mas comunes de la vincristina son la alopecia y los efectos neurologicos y en menor medida, se producen los efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, [R-(R*,R*)-2,3- dihidroxibutanodioato de 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina (1:2)(sal)], disponible comercialmente como la solucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de la vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores solidos, en particular, canceres de pulmon no microdticos, de mama avanzados y de prostata refractarios a hormonas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la vinorelbina.
Los complejos de coordinacion con platino son agentes anticancer no espedficos de fase, que interactuan con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, sufren acuacion y forman reticulaciones intra e intercadena con el ADN, provocando efectos biologicos adversos para el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinacion con platino incluyen, pero sin limitacion, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, esta disponible comercialmente como la solucion inyectable PLATINOL®. El
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cisplatino esta indicado principalmente en el tratamiento del cancer testicular y de ovario metastasico y en el cancer de vejiga avanzado. Los principales efectos secundarios limitantes de la dosis del cisplatino son la nefrotoxicidad, que puede controlarse mediante hidratacion y diuresis y la ototoxicidad.
El carboplatino, diamina[1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'] de platino, esta disponible comercialmente como la solucion inyectable PARAPLATIN®. El carboplatino esta indicado principalmente como tratamiento de primera y segunda lmea del carcinoma de ovario avanzado. La supresion de la medula osea es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes anticancer no espedficos de fase y son fuertes electrofilos. Tfpicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilacion, con el ADN a traves de restos nucleofilos de la molecula de ADN, tales como grupos fosfato, amino sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilacion altera la funcion del acido nucleico, dando lugar a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitacion, mostazas de nitrogeno, tales como ciclofosfamida, melfalano y clorambucilo; sulfonatos de alquilo, tales como busulfan; nitrosoureas, tales como carmustina; y triazenos, tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, monohidrato de 2-oxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, esta disponible comercialmente en forma de solucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. Los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la ciclofosfamida son alopecia, nauseas, vomitos y leucopenia.
El melfalano, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible comercialmente en forma de solucion inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El melfalano esta indicado para el tratamiento paliativo del mieloma multiple y del carcinoma epitelial no extirpable de ovario. El efecto secundario limitante de la dosis mas comun del melfalano es la supresion de la medula osea.
El clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible comercialmente en forma de comprimidos como LEUKERAN®. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfatica cronica y de linfomas malignos, tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y la enfermedad de Hodgkin. El efecto secundario limitante de la dosis mas comun del clorambucilo es la supresion de la medula osea.
El busulfan, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta disponible comercialmente como MYLERAN® COMPRIMIDOS. El busulfan esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mielogena cronica. El efecto secundario limitante de la dosis mas comun del busulfan es la supresion de la medula osea.
La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible en forma de viales individuales de material liofilizado como BicNu®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como agente individual o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. El efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la carmustina es la mielosupresion retardada.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible en forma de viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastasico y en combinacion con otros agentes para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin. Los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dacarbazina son las nauseas, vomitos y la anorexia.
Los antibioticos antineoplasicos son agentes no espedficos de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Tfpicamente, dicha accion da como resultado complejos de ADN estables o la rotura de la hebra, lo que altera la funcion normal de los acidos nucleicos, dando lugar a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antibioticos antineoplasicos incluyen, pero sin limitacion, actinomicinas, tales como dactinomicina, antraciclinas, tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, tambien conocida como Actinomicina D, esta disponible comercialmente en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y del rabdomiosarcoma. Los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dactinomicina son las nauseas, vomitos y la anorexia.
La daunorrubicina, clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible en forma inyectable liposomica como DAUNOXOME® o en forma de un inyectable como CERUBIDINE®. La daunorrubicina esta indicada para inducir la remision en el tratamiento de la leucemia linfodtica cronica y del sarcoma de Kaposi asociado con el VIH. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la daunorrubicina.
La doxorrubicina, clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicolil-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible comercialmente en forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorrubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y de la leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la doxorrubicina.
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La bleomicina, una mezcla de antibioticos de glucopeptido citotoxicos aislada de una cepa de Streptomyces verticillus, esta disponible comercialmente como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como tratamiento paliativo, como agente individual o en combinacion con otros agentes, para el carcinoma escamoso, los linfomas y los carcinomas testiculares. Los efectos secundarios limitantes de la dosis de bleomicina mas comunes son las toxicidades pulmonar y cutanea.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero sin limitacion, las epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase obtenidos de la planta de la mandragora. Las epipodofilotoxinas afectan tfpicamente a celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con topoisomerasa II y el ADN, causando roturas de la hebra de ADN. Las roturas de la hebra se acumulan y van seguidas de la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitacion, etoposido y teniposido.
El etoposido, 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido] de 4'-desmetil-epipodofilotoxina, esta disponible
comercialmente en forma de solucion inyectable o capsulas como VePESID® y se conoce comunmente como VP-16. El etoposido esta indicado como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de los canceres testicular y de pulmon no microdtico. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que la de trombocitopenia.
El teniposido, 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido] de 4'-desmetil-epipodofilotoxina, esta disponible
comercialmente en forma de solucion inyectable como VUMON® y se conoce comunmente como VM-26. El teniposido esta indicado como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
Los agentes antimetabolitos neoplasicos son agentes antineoplasicos espedficos de fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de las bases de purina o pirimidina y de este modo limitando la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y se produce la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolitos incluyen, pero sin limitacion, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidindiona, esta disponible comercialmente como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo da lugar a la inhibicion de la smtesis de timidilato y tambien se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado es normalmente la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de los carcinomas de mama, de colon, de recto, de estomago y de pancreas. Los efectos limitantes de la dosis del 5-fluorouracilo son la mielosupresion y la mucositis. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina.
La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2 (IH)-pirimidindiona, esta disponible comercialmente como
CYTOSAR-U® y se conoce comunmente como Ara-C. Se cree que la citarabina muestra especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la elongacion de la cadena de ADN mediante la incorporacion terminal de la citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina esta indicada como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5- azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible comercialmente como
PURINETHOL®. La mercaptopurina muestra especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo aun por determinar. La mercaptopurina esta indicada como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son los efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a altas dosis. Un analogo de la mercaptopurina util es la azatioprina.
La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible comercialmente como TABLOID®. La tioguanina muestra especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo aun por determinar. La tioguanina esta indicada como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia son el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de tioguanina. Sin embargo, pueden producirse efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isomero p), esta disponible comercialmente como GEMZAR®. La gemcitabina muestra especificidad de fase celular en la fase S y bloquea la progresion de las celulas a traves del lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada en combinacion con cisplatino en el tratamiento del cancer de pulmon no microdtico localmente avanzado y sola en el tratamiento del cancer pancreatico locamente avanzado. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia son el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de gemcitabina.
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El metotrexato, acido N-[4[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible comercialmente como metotrexato sodico. El metotrexato muestra efectos de fase celular espedficamente en la fase S mediante la inhibicion de la smtesis, reparacion y/o replicacion del ADN mediante la inhibicion de la acido dihidrofolico reductasa que es necesaria para la smtesis de nucleotidos de purina y de timidilato. El metotrexato esta indicado como agente individual o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia menmgea, el linfoma no Hodgkin y los carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperables de la administracion de metotrexato.
Las camptotecinas, que incluyen camptotecina y derivados de la camptotecina estan disponibles o se encuentran en desarrollo como inhibidores de topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotoxica de las camptotecinas esta relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero sin limitacion, irinotecan, topotecan y las diversas formas opticas de la 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20- camptotecina descritas a continuacion.
El irinotecan HCl, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,14(4H,12H)-diona, esta disponible comercialmente en forma de la solucion inyectable CAMPTOSAR®.
El irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo, SN-38, al complejo de topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de las roturas bicatenarias irreparables causadas por la interaccion del complejo ternario de topoisomerasa I: ADN:irinotecan o SN-38 con las enzimas de replicacion. El irinotecan esta indicado para el tratamiento del cancer metastasico de colon o recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del irinotecan HCL son la mielosupresion, que incluye neutropenia y efectos GI, que incluyen diarrea.
El topotecan HCl, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxMH- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,14-(4H,12H)-diona, esta disponible comercialmente en forma de la solucion inyectable HYCAMTIN®. El topotecan es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I- aDn e impide que vuelvan a ligarse las roturas monocatenarias causadas por la topoisomerasa I en respuesta a la carga torsional de la molecula de ADN. El topotecan esta indicado como tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastasico de ovario y del cancer de pulmon microcftico. El efecto limitante de la dosis del topotecan HCL es la mielosupresion, principalmente neutropenia.
Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosificacion unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, mas preferentemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de formula (I), dependiendo de la afeccion que se vaya a tratar, la ruta de administracion y la edad, el peso y el estado del paciente o las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosis unitaria preferentes son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis, tal como se cita anteriormente en el presente documento o una fraccion adecuada de la misma, de un principio activo. Ademas, dichas composiciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de sobra conocidos en la tecnica de farmacia.
Las composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion por cualquier via adecuada, por ejemplo por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica de farmacia, por ejemplo, poniendo en asociacion un compuesto de formula (I) con los vehfculos o excipientes.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o como emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite.
Las capsulas se fabrican preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente y rellenando vainas de gelatina formadas. Pueden anadirse emolientes y lubricantes como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido a la mezcla de polvo antes del procedimiento de rellenado. Tambien puede anadirse un agente disgregante o solubilizante como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de
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polvo, granulando o aplastando, anadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo formando comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, triturada adecuadamente, con un diluyente o base como se describe anteriormente y opcionalmente, con un aglutinante como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solucion como parafina, un acelerador de la resorcion como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla de polvo puede granularse por los moldes formadores de comprimidos mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime a continuacion en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con un veldculo inerte de flujo libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulado o aplastado. Puede proporcionarse un recubrimiento transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azucar o material polimerico y un recubrimiento de barniz de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir las diferentes dosis unitarias.
Los fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de dosis unitaria de tal forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de formula (I). Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un veldculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vedculo no toxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietileno y sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales.
En los casos en donde sea adecuado, las composiciones farmaceuticas de dosificacion unitaria para administracion oral pueden microencapsularse. La formulacion tambien puede prepararse para prolongar o mantener la liberacion, por ejemplo, recubriendo o embebiendo el material en partfculas en polfmeros, cera o similares.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden presentarse como supositorios o enemas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion acuosas y no acuosas esteriles que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hagan que la composicion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas esteriles que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en estado liofilizado requiriendo unicamente la adicion del vedculo lfquido esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes particularmente mencionados antes, las composiciones farmaceuticas pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica que tengan relacion con el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo aquellos adecuados para administracion oral pueden contener agentes aromatizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion dependera de numerosos factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del receptor previsto, la dolencia precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la ruta de administracion y en ultima instancia dependera del criterio del profesional que prescriba la medicacion. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) para el tratamiento de la anemia estara generalmente en el intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor por dfa, de manera adecuada en el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Para un mairnfero adulto de 70kg, la cantidad diaria real estana de manera adecuada entre 7 y 700 mg y esta cantidad puede administrarse en una unica dosis por dfa o en varias (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) subdosis cada dfa de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Puede determinarse una cantidad eficaz de una sal o un solvato, etc. como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) per se. Se preve que senan adecuadas dosificaciones similares para el tratamiento de las otras dolencias referidas anteriormente.
Antecedentes quimicos
Los presentes compuestos se nombran automaticamente mediante un programa informatico, por ejemplo, ISISdraw, ChemDraw o eLNB. Un experto en la tecnica entiende que puede haber ligeras diferencias en los nombres quimicos generados por diferentes programas informaticos. Los compuestos de la presente invencion pueden producirse por una diversidad de procedimientos, incluyendo qmmica convencional. Cualquier variable definida previamente continuara teniendo el significado definido previamente a menos que se indique otra cosa. A continuacion se exponen procedimientos generales sinteticos y posteriormente en los ejemplos se proporcionan compuestos espedficos de la invencion tal como fueron preparados.
Los compuestos de formula general (I) pueden prepararse segun los procedimientos conocidos en la tecnica de
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smtesis organica como se expone en parte en los siguientes esquemas de smtesis. En todos los esquemas descritos a continuacion, se entiende que los grupos protectores de grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la qmmica. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los procedimientos convencionales de smtesis organica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la smtesis del compuesto utilizando procedimientos evidentes para los expertos en la tecnica. La seleccion de los procesos asf como las condiciones de reaccion y el orden de su ejecucion seran consistentes con la preparacion de compuestos de formula (I). Los expertos en la tecnica reconoceran si existe un estereocentro en los compuestos de formula (I). Por consiguiente, la presente invencion incluye todos los estereoisomeros posibles e incluye no solamente los compuestos racemicos sino tambien los enantiomeros individuales. Tambien se incluyen en la presente invencion las formas total o parcialmente deuteradas de los compuestos reivindicados a continuacion. Cuando se desea un compuesto como un enantiomero individual, este puede obtenerse por smtesis esteroespedfica o mediante resolucion del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolucion del producto final, un intermedio o un material de partida puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Ejemplos
Procedimientos experimentales generales
Se utilizan las siguientes abreviaturas a lo largo de todos los experimentos y tienen el siguiente significado:
ac acuoso
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo
ca. aproximadamente
CDCl3-d cloroformo-d
CDaOD-d4 metanol-d4
CS2CO3 carbonato de cesio
CHCl3 cloroformo
ACN acetonitrilo
CH3CN acetonitrilo
Celite® marca registrada de Celite Corp. marca de tierra de diatomeas
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE dicloroetano
DCM cloruro de metileno
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DIEA diisopropil etilamina
DMSO-d6 dimetilsulfoxido-d6
EtOAc acetato de etilo
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida h hora(s)
RMN 1H resonancia magnetica nuclear de protones
HCl acido clorhffdrico
HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC cromatograffa lfquida de alto rendimiento
IPA 2-propanol
K2CO3 carbonato potasico
KOH hidroxido potasico
CL/EM cromatograffa lfquida/espectroscopfa de masas MgSO4 sulfato de magnesio MeOH metanol min minuto(s)
MTBE metil terc-butil eter
EM espectrometffa de masas
NaOH hidroxido sodico
Na2SO4 sulfato sodico
NH4OH hidroxido de amonio
NMM 4-metilmorfolina
NMP N-metil-2-pirrolidona
Pd/C paladio (10 % en peso) sobre carbono
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen-paladio (II)-diclorometano Pd(Ph3P)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
SOCl2 cloruro de tionilo
SPhos 2-diciclohexilfosfin-2',6'-dimetoxibifenilo TFA acido trifluoroacetico
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THF tetrahidrofurano
TLC cromatograffa de capa fina
Las siguientes indicaciones se aplican a todos los procedimientos experimentales descritos en el presente documento. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una presion positiva de nitrogeno utilizando cristalena secada al horno, a menos que se indique lo contrario. Las temperaturas indicadas son externas (es decir temperaturas de bano) y son aproximadas. El aire y los ffquidos sensibles a la humedad se transfirieron mediante jeringa. Los reactivos se utilizaron tal como se recibieron. Los disolventes utilizados fueron aquellos referenciados como "anhffdridos" por los proveedores. Las molaridades referenciadas para los reactivos en disoluciones son aproximadas y se usan sin valoracion previa frente a un patron correspondiente. Todas las reacciones se agitaron mediante una barra de agitacion, a menos que se indique lo contrario. El calentamiento se llevo a cabo usando banos de calentamiento que conteman aceite de silicona, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones llevadas a cabo mediante irradiacion de microondas (0-400 W a 2,45 GHz) se realizaron usando un instrumento Biotage Initiator™ 2.0 con viales Biotage microwave EXP (0,2 -20 ml) y septos y tapones. Los niveles de irradiacion utilizados (es decir alto, normal, bajo) basados en el disolvente y la carga ionica se basaron en las especificaciones del proveedor. El enfriamiento a temperaturas por debajo de -70 °C se llevo a cabo utilizando hielo seco/acetona o hielo seco/2-propanol. El sulfato de magnesio y el sulfato sodico utilizados como agentes de deshidratacion eran de clase anhidra y se usaron de forma intercambiable. Los disolventes descritos como retirados "al vado" o "a presion reducida" lo fueron por evaporacion rotatoria.
La fase preparativa normal de cromatograffa sobre gel de sflice se realizo utilizando un instrumento Teledyne ISCO CombiFlash Companion con RediSep o cartuchos de gel de sflice ISCO Gold (4 g-330 g) o un instrumento Analogix IF280 con cartuchos de gel de sflice SF25 (4 g -300 g) o un instrumento Biotage SP1 con cartuchos de gel de sflice HP (10 g -100 g). La purificacion por HPLC de fase inversa se llevo a cabo usando una columna YMC-pack (ODS-A 75x30 mm) como fase solida, a menos que se indique otra cosa. Una fase movil de 25 ml/min de A (acetonitrilo-TFA al 0,1 %): B (agua-TFA al 0,1 %), se uso gradiente de A al 10-80 % (10 min) con deteccion UV a 214 nM, a menos que se indique otra cosa.
Un espectrometro de masas cuadrupolar sencillo PE Sciex API 150 (PE Sciex, Thornhill, Ontario, Canada) se hizo funcionar utilizando ionizacion por electronebulizacion en el modo de deteccion de iones positivos. El gas de nebulizacion se genero a partir de un generador de aire cero (Balston Inc., Haverhill, MA, Estados Unidos) y se suministro a 448,15 kPa (65 psi) y la cortina de gas era nitrogeno de alta pureza liberado de un recipiente de nitrogeno ffquido Dewar a 344,7 kPa (50 psi). El voltaje aplicado a la aguja de electronebulizacion era de 4,8 kV. El orificio se ajusto a 25 V y el espectrometro de masas se escaneo a una velocidad de 0,5 escaneres/s usando una etapa de masa de 0,2 amu y recogiendo los datos del perfil.
Procedimiento A CLEM. Las muestras se introdujeron en el espectrometro de masas utilizando un automuestreador CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) equipado con una jeringa hamilton de 10 pl que realiza la inyeccion dentro de una valvula de inyeccion Valco de 10 puertos. La bomba HPLC era una Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) que funcionaba a 0,3 ml/min y un gradiente lineal del 4,5 % de A al 90 % de B en 3,2 min con una retencion de 0,4 min. La fase movil estaba compuesta del 100 % (H2O TFA al 0,02 %) en el recipiente A y del 100% (CH3CN TFA al 0,018 %) en el recipiente B. La fase estacionaria es Aquasil (C18) y las dimensiones de la columna eran 1 mm x 40 mm. La deteccion se realizo mediante UV a 214 nm, dispersion de luz evaporativa (ELSD) y EM.
Procedimiento B, CLEM. Como alternativa, se uso un sistema de CLEM anafftico Agilent 1100 con un CL/EM y se hizo funcionar a 1 ml/min y un gradiente lineal del 5 % de A al 100 % de B en 2,2 min con una retencion de 0,4 min. La fase movil estaba compuesta del 100 % (H2O TFA al 0,02 %) en el recipiente A y el 100 % (CH3CN TFA 0,018 %) en el recipiente B. La fase estacionaria era Zobax (C8) con un tamano de parffcula de 3,5 pm y las dimensiones de la columna eran 2,1 mm x 50 mm. Se realizo deteccion mediante UV a 214 nm, dispersion de luz evaporativa (ELSD) y EM.
Procedimiento C, CLEM. Como alternativa, se uso un MDSSCIEX API 2000 equipado con una columna de capilaridad de (50 * 4,6 mm, 5 pm). Se realizo CLEM en un sistema UPLC Agilent-1200 series equipado con una columna Zorbax SB-C18 (50 * 4,6 mm, 1,8 pm) eluyendo con tampon de CH3CN:acetato amonico. Las reacciones se llevaron a cabo en el microondas (CEM, Discover).
Los espectros de RMN 1H se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker AVANCE 400 MHz, con ACD Spect manager v. 10 utilizado para el reprocesamiento. Las multiplicidades indicadas son: s=singlete, d=duplete, t=triplete, q=cuadruplete, quint=quintuplete, sxt=sextuplete, m=multiplete, dd=doblete de dobletes, dt=doblete de tripletes, etc y as indica una senal ancha. Todas las RMN en DMSO a menos que se indique otra cosa.
HPLC anafftica: Los productos se analizaron mediante un sistema de cromatograffa anafftica Agilent 1100, con una columna Zorbax XDB-C18 4,5 x 75 mm (3,5 pm) a 2 ml/min con un gradiente de 4 min de CH3CN al 5 % (acido formico al 0,1 % ) a CH3CN al 95 % (acido formico al 0,1 %) en H2O (acido formico al 0,1 % ) y una retencion de 1 min.
Los compuestos de formula (I) pueden producirse de acuerdo con el esquema 1 o mediante procedimientos
analogos. Se alquila 6-bromo-1H-indol-4-carboxilato de metilo (I) con un haluro de alquilo en presencia de base (por ejemplo, hidruro sodico) o con un alcohol en presencia de cloruro de (cianometil)trimetilfosfonio y base (por ejemplo, hidruro sodico) para proporcionar compuestos de formula II. La saponificacion del ester con base acuosa proporciona compuestos de formula III, que se acoplan con diversas aminometilpiridonas IV utilizando reactivos de 5 acoplamiento de peptidos convencionales (por ejemplo, EDC, HOAT, NMM) para formar compuestos de formula V. El acoplamiento entrecruzado mediado por paladio de diversos acidos boronicos (o boronatos) con V proporciona compuestos de formula VI.
Esquema 1
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10 Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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NaHCOi.Sionano. H;Q 110 ‘C
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5 Esquema 6
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Esquema 7
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Los siguientes ejemplos tienen fines unicamente ilustrativos y no pretenden limitar el ambito de la presente invencion. Los compuestos se nombraron utilizando el programa informatico ACD Name [Advanced Chemistry 5 Development, Inc., (ACD/Labs), Toronto, Canada. (
http://www.acdlabs.com/products/name_lab/)].
Ejemplo de referencia A
6-bromo-1-(sec-butil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-indol-4-carboxamida
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Se anadio secuencialmente a un matraz de reaccion acido 6-bromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-indol-4-carboxflico (1,33 10 g, 4,29 mmol), 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona (1,213 g, 6,43 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,875 g, 6,43 mmol), EDC (1,233 g, 6,43 mmol), seguido de DMSO (30 ml, mediante una jeringa) y despues N-metilmorfolina (1,886 ml, 17,15 mmol, mediante una jeringa). Los contenidos se sellaron y se agitaron a temperatura ambiente y los solidos se disolvieron de forma gradual. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 32 h y despues se diluyeron lentamente en 220 ml de agua enfriada en hielo con agitacion. Los contenidos se agitaron durante 10 15 min y despues se dejaron reposar durante 10 min adicionales. Los contenidos se filtraron y el solido filtrado se lavo con agua adicional (50 ml). El solido despues se seco al aire durante 10 min y despues en un horno de vacfo a 50 °C durante 23 h en total. Se recogieron 1,75 g de producto (87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,69 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,77 (dq, J = 10,29, 7,09 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 9,09 Hz, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,30 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,43 -4,56 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,99 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,77 Hz, 20 1H), 8,25 (t, J = 4,93 Hz, 1H), 11,49 (s a, 1H); CLEM= 444,1 (MH+).
Ejemplos de referencia B y C
(S)-6-bromo-1-(sec-butil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-indol-4-carboxamida (Ejemplo de referencia B) y (R)-6-bromo-1-(sec-butil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-indol-4- carboxamida (ejemplo de referencia C)
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6-bromo-1-(sec-butil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-1 W-indol-4-carboxamida (mezcla
racemica, 1,9 g) se resolvio por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD-H, 5 micrometros, 50 mm x 250 mm, deteccion UV: 240 nM, caudal: 100 ml/min, T = 20 °C, eluyente: 60:40:0,1 n-heptano:etanol:isopropilamina (isocratico)). Para cada ciclo, se disolvieron 100 mg del compuesto racemico en 30 volumenes (3,0 ml) de etanol templado con unas gotas de isopropilamina anadidas. Se realizaron un total de 19 ciclos. Se observo la resolucion de la lmea de base en cada ciclo. El isomero que eluyo a los 8,3-10,1 min se recogio (concentracion siguiente) en forma de un solido de color blanco, que se seco a 50 °C (< 5 mmHg) para proporcionar 901 mg y se determino que era el isomero S* (Ej. de Ref. B; HPCl quiral: ee >99,5 % (no se detecto isomero R). El isomero que eluyo a los 10,8-13,0 min se recogio en forma de un solido de color blanco, el cual se seco a 50 °C (< 5 mmHg) para proporcionar 865 mg y se determino que era el isomero R* (Ej. de Ref. C; HPCL quiral: ee del 99,2 %; 0,4 % de isomero S detectado). La RMN 1H y la CLEM fueron consistentes con el racemato parental.
*La configuracion absoluta se determino mediante una smtesis independiente de cada enantiomero a partir de los alcoholes homoquirales correspondientes disponibles en el mercado mediante reaccion de Mitsunobu. Las asignaciones estereoqmmicas tambien fueron consistentes mediante el analisis vibracional de dicroismo circular (VCD).
Ejemplo 1
/V-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metil-1-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H indol- 4-carboxamida
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A un vial de microondas de 30 ml se anadieron (S)-6-bromo-1-(sec-butil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- il)metil)-3-metil-1H-indol-4-carboxamida (100 mg, 0,225 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il)piperazina (85 mg, 0,293 mmol), 1,2-dimetoxietano (DME) (3 ml), agua (1,000 ml) y carbonato sodico (0,338 ml, 0,675 mmol) y la mezcla se desgasifico durante 5 min burbujeandola con nitrogeno. Se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,70 mg, 0,018 mmol) y el tubo se cerro hermeticamente. La mezcla se irradio (microondas) a 140 °C durante 10 min. La mezcla se concentro y el residuo se recogio en MeOH y se filtro. El filtrado se purifico usando HPLC de fase inversa (eluyente: ACN/H2O al 25 %, NH4OH al 0,1% a ACN/H2O al 60 % NH4OH al 0,1%) para dar 91 mg de producto en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,70 - 0,78 (m, 3H), 1,37 -1,44 (m, 3H), 1,75 -1,87 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,22 -2,27 (m, 3H), 2,77 -2,85 (m, 4H), 3,41 -3,49 (m, 4H), 4,35 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 4,56 -4,68 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 5,05 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,53 Hz, 1H); CLEM: 527,8 (MH+).
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Intermedios
Esquema 8
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Esquema 9
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Intermedio 1 Clorhidrato de 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona
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Se cargo paladio sobre carbono (10 %) (3,24 g) en un frasco Parr seco de 2l y se anadio una pequena cantidad de acido acetico. Despues se anadio 4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo (30 g, 202,7 mmol), acetato 10 sodico (30,75 g, 375,0 mmol), oxido de platino (0,218 g) y acido acetico (1 l). Se tapo el frasco, se coloco sobre el aparato Parr y se agito en una atmosfera de H2 (689,5 kPa (100 psi)) durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se filtro. El disolvente se retiro para proporcionar un residuo, que se trato con 150 ml de HCl conc. y los solidos formados se filtraron. El filtrado de color amarillo se concentro. Al compuesto en bruto se le anadieron 30 ml de HCl conc. y 150 ml de EtOH, los contenidos se enfriaron a 0 °C y se agitaron a 0 °C durante 2 h. Los solidos formados se filtraron, se 15 lavaron con EtOH fno, eter y se secaron. Se recogieron 36 g de producto. Este lote se combino con otros lotes preparados a menor escala y se trituro con eter para proporcionar 51 g de compuesto puro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,85 (s a,1 H) 8,13 (s a, 3 H) 5,93 -6,01 (m, 1H) 3,72 -3,80 (m, 2 H) 2,22 (s, 3H) 2,16 (s, 3H).
Intermedio 2
6-bromo-1H-indol-4-carboxilato de metilo 20 a) Acido 5-bromo-2-metil-3-nitro-benzoico
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A una solucion agitada de acido 2-metil-3-nitro benzoico (300 g, 1647 mmol) en H2SO4 conc. (1,5 l) se le anadio 1,3- dibromo-5,5 dimetil-2,4-imadazolidindiona (258 g, 906 mmol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se anadio lentamente a agua helada (4 l) y los solidos se precipitaron. El solido se retiro por filtracion y se lavo con agua (1,2 l), pet eter (1 l) y se seco para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco (411 g, 96 %), que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (DmSO, 400 MHz): 8 2,446 (s, 3H), 8,136 (s, 1H), 8,294 (s, 1H). CLEM (ES-) m/z = 257,93 (M-H)-
b) 6-bromo-1H-indol-4-carboxilato de metilo
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A una solucion agitada de acido 5-bromo-2-metil-3-nitro-benzoico (140 g, 538,4 mmol) en DMF (550 ml) se le anadio DMF-DMA (599 ml, 4846 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 115 °C durante 18 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado. Los contenidos residuales (176 g, 536,5 mmol) se disolvieron en acido acetico (696 ml) y se anadieron a una suspension de hierro (329,2 g, 5902 mmol) en acido acetico (1,4 l) a 50 °C. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 80-90 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion despues se filtro a traves de un lecho de Celite. El filtrado se vertio en agua helada (1 l) y se extrajo con eter diefflico (3 x 700 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat, salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo al 10% en pet eter) y se proporciono el compuesto del fftulo en forma de un solido (80 g, 59 %). RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz) 8: 3,980 (s, 3H), 7,168 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,334 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,734 (s, 1H), 8,017 (s, 1H), 8,384 (s a, 1H); CLEM (ES-) m/z = 251,9 (M-H).
Intermedio 3 Acido 6-bromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-indol-4-carboxflico
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a) 6-bromo-1-sec-butil-1H-indol-4-carboxilato de metilo
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A una suspension agitada de hidruro sodico (5,66 g, 141,7 mmol) en DMF (100 ml) se le anadio una solucion de 6- bromo-1H-indol-4-carboxilato de metilo (4) (30 g, 118,1 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C y se agito durante 20 min. Despues, se anadio 2-bromo butano (29,1 g, 212,5 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua fffa y se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua fna (150 ml), salmuera (100 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 60-120) usando EtOAc al 5 %: Pet eter como eluyente para proporcionar el compuesto del fftulo, 6-bromo-1-sec-butil-1H-indol-4-carboxilato de metilo, 5 (14 g, 40,1 %) en forma de un solido de color
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amarillo palido. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 0,843-0,870 (m, 3H), 1,512 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,844-1,926 (m, 2H), 3,976 (s, 3H), 4,333 -4,385 (m, 1H), 7,132 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,302 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,707 (s, 1H), 7,984 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
b) 6-bromo-1-sec-butil-3-formil-1H-indol-4-carboxilato de metilo
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Se anadio POCl3 (8,3 g, 54,3 mmol) a 0 °C a DMF anhidro (230 ml) en un matraz de fondo redondo y se agito durante 30 min. Despues se anadio una solucion de 6-bromo-1-sec-butil-1H-indol-4-carboxilato de metilo, 5 (14 g, 45,3 mmol) en DMF (60 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua fna, se ajusto a pH ~8 con solucion de NaOH 2 N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). La capa organica combinada se lavo con agua fna (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto deseado de 6-bromo-1-sec-butil-3- formil-1H-indol-4-carboxilato de metilo, 6 (15,2 g, 99%) en forma de un solido de color amarillo palido. Este se uso tal cual en la siguiente etapa sin purificacion. RMN 1H (cDch, 400 MHz) 5 (0,831-0,859 (m, 3H), 1,515-1,574 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,729-1,972 (m, 2H) 3,997 (s, 3H), 4,394-4,445 (m, 1H), 7,756 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,958 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,079 (s, 1H), 10,452 (s, 1H).
c) 6-bromo-1-sec-butil-3-metil-1 H-indol-4-carboxilato de metilo
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A una solucion agitada de 6-bromo-1-sec-butil-3-formil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (15 g, 44,6 mmol) en DMF (115 ml) se le anadio monohidrato de acido p-toluenosulfonico (1,1 g, 5,8 mmol), hidrazida de p-toluenosulfonilo (10,8 g, 58 mmol) seguido de sulfolano (115 ml) a TA y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con cianoborohidruro sodico (11,9 g, 178,5 mmol) en porciones durante un periodo de 5 min y se agito a 100°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se agito a la misma temperatura durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc al 30 %: Pet eter. La capa organica se lavo con agua fna (100 ml), salmuera (100 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla de 100-200) usando EtOAc al 5 %: Pet eter como eluyente para proporcionar el compuesto del tftulo 6-bromo-1-sec-butil-3-metil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (7,88 g, 54,6 %) en forma de una goma de color amarillo palido. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 0,804-0,841 (t, J = 7,4 Hz, 3H),1,454- 1,470 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,865-1,884 (m, 2H), 2,363 (s, 3H), 3,950 (s, 3H), 4,265 -4,316 (m, 1H), 7,038 (s, 1H), 7,609 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,671 (d, J = 2 Hz, 1H). EM (ES+): 324,19 [M+H] ion presente.
d) Acido 6-bromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-indol-4-carboxflico
imagen40
Se disolvio 6-bromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (3,24 g, 9,99 mmol) en metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (THF) (7 ml). Los contenidos se agitaron durante 5 min y despues se anadio NaOH ac. 3 N (19,99 ml, 60,0 mmol) mediante un embudo de adicion durante 3 min. Los contenidos se convirtieron rapidamente en una
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suspension de color amarillo y se agitaron a temperatura ambiente durante 65 h. Los volatiles se retiraron al vado y el residuo se disolvio en agua (60 ml). Los contenidos se lavaron con eter (1 x 50 ml). La capa ac. se enfrio en un bano de hielo y se ajusto el pH a 3-4 con HCl 1 M, a partir de lo cual se precipito un residuo oleoso. Los contenidos se extrajeron con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a traves de celite y se concentraron al vado. El residuo obtenido se trato con TBME, se concentro al vado y despues se seco a alto vado para proporcionar 3,08 g de una espuma de color amarillo (93 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,70 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,71 -1,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 4,48 -4,62 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,96 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 12,99 (s, 1H); CLEM = 310,0/312,0 (MH+).
Protocolo de ensayo
Los compuestos contenidos en el presente documento se evaluaron respecto de su capacidad para inhibir la actividad de metiltransferasa de EZH2 con el complejo PRC2. Se preparo el complejo PRC2 humano coexpresando cada una de las 5 protemas que lo componen (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2) en celulas Sf9 seguido de co-purificacion. La actividad enzimatica se midio en un ensayo de centelleo de proximidad (SPA) donde se transfiere un grupo metilo tritiado de 3H-SAM a un resto de lisina en la histona H3 de un mononucleosoma, purificado de celulas HeLa. Los mononucleosomas se capturaron sobre perlas de SPA y se leyo la senal resultante en un lector de placas ViewLux.
Parte A. Preparacion del compuesto
1. Se prepara una solucion madre 10 mM de los compuestos a partir de solido en DMSO al 100%.
2. Se prepara una dilucion seriada de 11 puntos (dilucion 1:3, concentracion maxima 10 mM) en DMSO al 100% para cada compuesto de ensayo en una placa de 384 pocillos, dejando las columnas 6 y 18 para los controles de DMSO.
3. Se dispensan 100 nl de compuesto de la placa de dilucion en las placas de reaccion (Grenier Bio-One, 384 pocillos, n.° de cat. 784075).
Parte B. Preparacion del reactivo
Se preparan las siguientes soluciones:
1. Tris-HCl 50 mM, pH 8: Por cada 1 litro de tampon base, se combina Tris-HCl 1 M, pH 8 (50 ml) y agua destilada (950 ml).
2. Tampon de ensayo 1x: Por cada 10 ml de tampon de ensayo 1x, se combinan Tris-HCl 50 mM, pH 8 (9958 jl), MgCl21 M (20 jl), DTT 2 M (20 jl) y Tween-20 al 10% (2 jl) para dar una concentracion final de Tris-HCl 50 mM, pH 8, MgCl2 2 M, DTT 4 mM, Tween-20 al 0,002%.
3. Solucion enzimatica 2x: Por cada 10 ml de solucion enzimatica 2x, se combinan tampon de ensayo 1x y complejo PRC2 para dar una concentracion final de enzima de 10 nM.
4. Suspension de perlas para SPA: Por cada 1 ml de suspension de perlas para SPA, se combinan perlas LEADSeeker recubiertas de PS-PEI (40 mg) y ddH2O (1 ml) para dar una concentracion final de 40 mg/ml.
5. Solucion de sustrato 2x: Por cada 10 ml de solucion de sustrato 2x, se combinan tampon de ensayo 1x (9728,55 jl), 800 jg/ml de mononucleosomas (125 jl), SAM fno 1 mM (4 jl) u 3H-SAM 7,02 jM (142,45 jl; 0,55 mCi/ml) para dar una concentracion final de 5 jg/ml de nucleosomas, SAM fno 0,2 jM y 3H-SAM 0,05 jM.
6. Mezcla de inactivador/perlas 2,67x: Por cada 10 ml de mezcla de inactivador/perlas 2,67x, se combina ddH2O (9358 jl), SAM fno 10 mM (267 jl), 40 mg/ml de suspension de perlas 375 jl) para dar una concentracion final de SaM fno 100 jM y 0,5 mg/ml de perlas para SPA.
Parte C. Reaccion de ensayo en placas Grenier Bio-One de 384 pocillos
Adicion de compuesto
1. Se dispensan 100 nl/pocillo de compuesto 100x a los pocillos de ensayo (como se ha indicado anteriormente).
2. Se dispensan 100 nl/pocillo de DMSO al 100% en las columnas 6 y 18 para los controles de alta y baja, respectivamente.
Ensayo
1. Se dispensan 5 jl/pocillo de tampon de ensayo 1x a la columna 18 (reacciones de control de baja).
2. Se dispensan 5 jl/pocillo de solucion enzimatica 2x a las columnas 1-17, 19-24.
3. Se centrifugan las placas de ensayo durante ~1 minuto a 500 rpm.
4. Se apilan las placas de ensayo, cubriendo la placa superior.
5. Se incuba el compuesto/DMSo con enzima durante 30 minutos a temperatura ambiente.
6. Se dispensan 5 jl/pocillo de solucion de sustrato 2x a las columnas 1-24.
7. Se centrifugan las placas de ensayo durante ~1 minuto a 500 rpm.
8. Se apilan las placas de ensayo, cubriendo la placa superior.
9. Se incuban las placas de ensayo a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Adicion de inactivador/perlas
1. Se dispensan 5 pl/pocillo de la mezcla de inactivador/perlas 3x a las columnas 1-24.
2. Se sella la parte superior de cada placa de ensayo con el adhesivo TopSeal.
3. Se centrifugan las placas de ensayo durante ~1 minuto a 500 rpm.
4. Se equilibran las placas durante > 20 min.
Se leen las placas.
1. Se leen las placas de ensayo en el lector de placas Viewlux utilizando el filtro de emision de 613 nm con un tiempo de lectura de 300 s.
La adicion de reactivo puede efectuarse manualmente o con un manipulador de lfquidos automatizado.
*La concentracion final de DMSO en este ensayo es del 1%.
*El control positivo se encuentra en la columna 6; el control negativo se encuentra en la columna 18.
*La concentracion final de partida de los compuestos es 100 pM.
Parte D. Analisis de datos.
Se calculo el porcentaje de inhibicion en relacion al control de DMSO para cada concentracion de compuesto y los valores resultantes se ajustaron usando los parametros de ajuste de la CI50 convencionales con el paquete informatico de ajuste de datos ABASE.
Los compuestos de formula (I) se ensayaron generalmente de acuerdo con lo anterior o con un ensayo analogo y se observo que eran inhibidores de EZH2. Los valores de CI50 se encontraron en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 pM; Los valores de CI50 de los compuestos mas activos se encontraron en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 500 nM; Los compuestos mas activos estan por debajo de 50 nM. Tal como se probo en el ensayo anterior o un ensayo analogo, los compuestos del ejemplo proporcionaron los datos de CI50 en el parrafo a continuacion. La repeticion de los ciclos de ensayo puede dar resultados hasta cierto punto diferentes.
Ej. Ref. A, 25; Ej. Ref. B, 20; Ej. Ref. C, 40; Ej. 1, 4.

Claims (7)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metiM-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1- piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida, representada por la formula:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto que es W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metiM-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1- piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida, representada por la formula:
    imagen2
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metiM-[(1S)-1- metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-4-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metiM-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H- indol-4-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, para su uso en terapia.
  5. 5. W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metiM-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H- indol-4-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, para su uso en el tratamiento de cancer.
  6. 6. El uso de W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-metiM-[(1S)-1-metilpropil]-6-[6-(1-piperazinil)-3- piridinil]-1H-indol-4-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de cancer.
  7. 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5 o el uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que dicho cancer se selecciona entre el grupo que consiste en: de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, linfomas, smdrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, gastrico, de vejiga, de cabeza y cuello, de rinon, de pulmon, de hngado, melanoma, renal, de ovario, pancreatico, de prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes del hueso y de la tiroides.
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