UA110112C2 - Індоли - Google Patents

Індоли Download PDF

Info

Publication number
UA110112C2
UA110112C2 UAA201213880A UAA201213880A UA110112C2 UA 110112 C2 UA110112 C2 UA 110112C2 UA A201213880 A UAA201213880 A UA A201213880A UA A201213880 A UAA201213880 A UA A201213880A UA 110112 C2 UA110112 C2 UA 110112C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
oxo
carboxamide
indole
pyridinyl
Prior art date
Application number
UAA201213880A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джеймс Бреклі
Джеймс Брэкли
Жоелль Лоррейн Бургесс
Жоэлль Лоррейн Бургесс
Сет Грант
Нейл Джонсон
Нэйл Джонсон
Стівен Д. Найт
Стивен Д. Найт
Луї ЛаФранс
Луи ЛаФранс
Вільям Г. Міллер
Вильям Г. Миллер
Кеннет Ньюлендер
Кэннет Ньюлендер
Стюарт Ромеріл
Стюарт Ромерил
Меган Б. Руз
Мэган Б. Руз
Ксінронг Тьян
Ксинронг Тьян
Шарад Кумар Верма
Original Assignee
Глаксосмітклайн Ллс
Глаксосмитклайн Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмітклайн Ллс, Глаксосмитклайн Ллс filed Critical Глаксосмітклайн Ллс
Publication of UA110112C2 publication Critical patent/UA110112C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Заявлені індоли формули (І) , серед яких виділені й визначені їх різні групи; і які використовують для лікування раку.

Description

серед яких виділені й визначені їх різні групи; і які використовують для лікування раку. у х зх
МН о. ,МН о еЗ
М до вв М
К7 в Гу
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується заміщених індолів, які інгібують Е2НаІ, і тому їх використовують для інгібування проліферації й індукції апоптозу в ракових клітинах.
Попередній рівень техніки
Епігенетичні модифікації грають важливу роль у регуляції багатьох клітинних процесів, включаючи клітинну проліферацію, диференціювання і виживаність клітин. Глобальні епігенетичні модифікації часто зустрічаються при раку, і включають глобальні зміни в метилуванні ДНК і гістонів, порушення регуляції некодуючих РНК і ремоделювання нуклеосоми, яка приводить до аберантної активації або інактивації онкогенів, пухлинних супресорів і шляхів передачі сигналу. Проте, на відміну від генетичних мутацій, які відбуваються при раку, ці епігенетичні зміни можуть реверсувати через селективне інгібування залучених у цей процес ферментів. Відомо, що деякі метилази, що беруть участь у метилуванні гістону або ДНК, схильні до дисрегулювання при раку. Тому селективні інгібітори конкретних метилаз можуть бути використані для лікування проліферативних захворювань, таких як рак.
Е7НЗ2 (енхансер гомолога-2 білка 7е5іе; людський ген Е2Н2: Сагадозо, С, еї аї; Еигореап .) ої
Нитап Сепеїіс5, МоІ. 8, Мо. З Радез 174-180, 2000) є каталітичною субодиницею Роїусоть репресивного комплексу 2 (РКС2), який функціонує, змушуючи гени-мішені до "мовчання" шляхом три-метилування лізину 27 гістону НЗ (НЗК27тез). Гістон НЗ є одним з п'яти основних гістонівих білків, що беруть участь у структурі хроматину в еукаріотичних клітинах. Завдяки наявності, характерних для кожного гістового білка, центрального глобулярного домену й довгого М-кінцевого хвоста, гістони беруть участь в утворенні структури з нуклеосоми, структури типа "намистинки на нитці Інамистаї. Гістони схильні до високої посттрансляційної моди фікації, проте гістон НЗ є найбільш екстенсіонально модифікованим з п'яти гістонів. Термін "гістон НЗ" сам по собі навмисно неоднозначний у тому сенсі, що він не робить відмінності між варіантами послідовностей або станом модифікації. Гістон НЗ є важливим білком в області епігенетики, що розвивається, де варіанти його послідовностей і мінливі модифіковані стани, як вважають, грають певну роль у динамічній і довгостроковій регуляції генів.
Підвищення експресії Е2Н2 спостерігали в багаточисельних солідних пухлинах, включаючи солідні пухлини передміхурової залози, молочної залози, шкіри, сечового міхура, печінки,
Зо панкреатичної залози, голови і шиї, ії воно корелює з агресивністю раку, метастазуванням і несприятливим результатом (МагатбайПу еї аї., 2002; КіІеег еї аї., 2003; Вгецег єї аї., 2004;
Васптаптп еї а!., 2005; УмеїКегі еї аї., 2005; Бцао еї аї., 2005; Васптапп еї аї., 2006). Наприклад, існує вищий ризик рецидиву після простатектомії для пухлин, експресуючих високі рівні ЕХН2, збільшення метастаз, коротшого періоду ремісії і збільшення смертності у пацієнтів з раком молочної залози з високими рівнями Е2Н2 (Магатраїу єї а!., 2002; Ківег єї аї.,, 2003). Зовсім нещодавно, інактивуючі мутації в ШТХ (піддані убіквітинуванню транскрибовані тетратрикопептидні повтори, Х-хромасома), деметилазі НЗ3К27, яка функціонує на противагу
Е2Н2г, були ідентифіковані в багаточисельних типах солідних і гематологічних пухлин (включаючи пухлини нирки, гліобластому, стравоходу, молочної залози, товстої кишки, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, сечового міхура, множинну мієлому, і хронічний мієлоїдний лейкоз), і низькі рівні ШТХ корелюють з низькою виживаністю при раку молочної залози, що дозволяє передбачити, що втрата функції ОТХ веде до збільшення рівнів
НЗК2г7тезЗ і репресії генів-мішеней (Умапд еї аїЇ.,, 2010). Разом ці дані дають можливість передбачити, що підвищені рівні НЗК27тез робтять свій внесок до агресивності пухлинного процесу при багатьох типах пухлин і що інгібування активності Е2Н2 може забезпечити лікувальну дію.
Багаточисельні дослідження показали, що прямий нокдаун Е2Н2 за допомогою 5ікМА Імалі інтерферуючі РНКІ або 5пеЕМА (малі шпилькові РНК), або непряма втрата Е2Н2 в результаті лікування інгібітором 5БАН-гідролази, З-деазанепланоцином А, призводить до зниження проліферації і інвазії клітинної лінії іп міго і зниження зростання пухлини іп мімо (сСопла!|е еї аї., 2008, ОВМ 2009). Хоча точний механізм, відповідно до якого аномальна активність Е2Н2 веде до прогресу ракової пухлини, невідомий, багато генів-мішеней Е/ЛН2 є пухлинними супресорами, вважаючи на це, ключовим механізмом є втрата функції пухлинного супресора.
До того ж надекспресія Е2Н2 в іморталізованих або ембріональних епітеліальних клітинах стимулює без'якірне зростання й інвазію клітин і вимагає каталітичної активності ЕН. (Кіеєег еї а!., 2003; Сао еїг аї., 2008).
Таким чином, існують переконливі дані, що дозволяють передбачити, що інгібування активності Е2Н2 знижує клітинну проліферацію й інвазію. Відповідно до цього, сполуки, які інгібують активність Е2Н2, можуть бути використані для лікування раку. Індоли за даним 60 винаходом надають таке лікування.
Короткий виклад суті винаходу
Перш за все, даний винахід стосується сполук формули (І) у х пи
МН ої МН о вЗ
М до вв М
ВІ
К7 Гу де
Х і 7 вибрані незалежно з групи, що складається з водню, (С1-Св) алкілу, (С2-Св) алкенілу, (С2-Св) алкінілу, незаміщеного або заміщеного (Сз-Св) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного (Сз-Св) циклоалкіл-(С1і-Св) алкілу або -(С2-Св) алкенілу, незаміщеного або заміщеного (С5-Св) циклоалкенілу, незаміщеного або заміщеного (С5-Св) циклоалкеніл-(С1-Св) алкілу або -(С2-Св) алкенілу, (Севє-Сіо) біциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкіл-(С1-Св) алкілу або -(С2-Св) алкенілу, незаміщеного або заміщеного арилу, незаміщеного або заміщеного арил-(С1-Св) алкілу або -(С2-Св) алкенілу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу, незаміщеного або заміщеного гетероарил-(С1-Св) алкілу або -(С2-Св) алкенілу, галогену, ціано, -СОКа -СО»На, - СОоМвав», -СОоМваМмнаВье, -58а, -5082-50282, -5О2МНаНВ», нітро, -МНаВье, -МАВаС(Ое, - мАваС(ОМКаНе, -мнас()окКе, -МКазогне, -мМнаБОгМНанЬ, -МвемМнане, -МмваМнасС(оКе, - мваХмМмвас(О)Меаве, -мвагМмвнас(Оова, -ове, -ОС(О)Ва2 і -оОС(ОМАУНе;
У є Н або галоген;
ВА означає (С:-Св) алкіл, (Со-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, незаміщений або заміщений (Сз-Св) циклоалкіл, незаміщений або заміщений (Сз-Св) циклоалкіл-(С1-Св) алкіл або -(С2-Св) алкеніл, незаміщений або заміщений (С5-Св) циклоалкеніл, незаміщений або заміщений (С5-Св) циклоалкеніл-(С1-Св) алкіл або -(С2-Св) алкеніл, незаміщений або заміщений (Сев-Со) біциклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл або, -(С2-Св) алкеніл, незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл-(С1-Св) алкіл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений арил-(С:-Св) алкіл або -(С2-Св) алкеніл, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений гетероарил-(С1-Св) алкіл або -(С2-Св) алкеніл, -СОКеа, -СО2На, - сОомМегагве, -СОоМмКкгмМнАане;
В2 означає водень, (С1-Св) алкіл, трифторметил, алкокси або галоген, у якому вищезгаданий (С1-Св) алкіл може бути заміщений однією або двома групами, вибраними з аміно і (С1-Сз) алкіламіно;
В' означає водень, (С.1-Сз) алкіл або алкокси;
ВЗ означає водень, (С.1-Св) алкіл, ціано, трифторметил, -МВ2аЕ? або галоген;
В? вибраний з групи, що складається з водню, галогену, (С1і-Св) алкілу, (Со-Св) алкенілу, -
В(ОН)», заміщеного або незаміщеного (С2-Св) алкінілу, незаміщеного або заміщеного (Сз-Св) циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного (Сз-Св) циклоалкіл-(С1-Св) алкіл, незаміщеного або заміщеного (С5-Св) циклоалкенілу, незаміщеного або заміщеного (С5-Св) циклоалкеніл-(С1-Св) алкілу, (Се-С1іо) біциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкіл-(С1і-Св) алкілу, незаміщеного або заміщеного арилу, незаміщеного або заміщеного арил-(С1-Св) алкілу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу, незаміщеного або заміщеного гетероарил-(С1-Св) алкілу, ціано, -«СОВа, -СО282, -СОМВРУ, -
СОоМмваМмнваве, -582, -БОВе, -50282, -БО2МВ2РЕ, нітро, -МВеВе, -МВаС(ОВ?, -МВаС(ОМАаНВе, -
МмАасС(ФО)ОВа, -МАаБОгНАе, -МАагБО»гМНАеВе, -МмвагмМАеве, -МваМАвасС(Ове, -МваМвас(О)МеаВе, - мвагМмнас(О)Ова, -ОВа, -ОС(О)В2, -оОС(ОМВаНе; де будь-яка (С:1-Св) алкільна, (С2-Св) алкенільна, (С2-Св) алкінільна, циклоалкільна, циклоалкенільна, біциклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
О(СІ1-Св) алкіл(Кес)1-2, -5(С1-Св) алкіл(Кс) 1-2, -(С1-Св) алкіл(Кс)1-», (С1-Св) алкіл-гетероциклоалкілу, (Сз-Св) циклоалкіл-гетероциклоалкілу, галогену, (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-Свє) галогеналкілу, ціано, -СОНВа, -СО2Ва, -«СОМКгНВе, -582, -5082, -502Н52, -
ОМАР, нітро, -МАаНе, -МНас(ове, -мнас(оМмвагне, -мнас(о)окаг, -МАазО2Не, -Мвга;зОгМАаге,
-ОвКа, -ОС(О)В2, -ОС(О)МЕ:Не, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арил(С:і-Сл) алкілу й гетероарил(С:і-Са) алкілу; де будь-яка арильна або гетероарильна частина вищезгаданого арилу, гетероарилу, арил(С:і-С4) алкілу або гетероарил(С1-С4) алкілу необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-Св) галогеналкілу, ціано, -СОНВе, -СО282, -«СОМВеНе, -5852, -5ОНУ, - 5ОгНа, -502МВ2НЕ, нітро, -МВеВе, -Мвас(о)в», -мвас(оМмванве, -МмвасС(ФО)ОвВа, -МВазогве, -
МмАгБОгМАеНе, -ОВа, -ОС(ОВ і -ОС(О)МЕеНе; де означає незалежно (С1-Са)алкіламіно -МНаЗО2Не, -5О На, -502Н2, -МНаС(О)ОГге, -МАаРЕ або -боова;
Ва ї ЕК? означають, кожен, незалежно водень, (Сі-Св) алкіл, (Со-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, (Сз-Св) циклоалкіл, (С5-Св) циклоалкеніл, (Свє-С1іо) біциклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, де вищезгадана (Сі-Св) алкільна, (С2-Св) алкенільна, (С2-Св) алкінільна, циклоалкільна, циклоалкенільна, біциклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, (С1-Са) алкокси, аміно, (С1-Са) алкіламіно, ((С1-Са)алкіл)((С1-Са)алкіл)аміно, -бО2Н, -СО5(С1-Сл)алкілу, -СОМН»?, -СОМН(С1і-Са)алкілу,8 -СОМ(С1-Са)алкіл)у(С1-Сал)алкіл).- - 5Ог(С1-Сл)алкілу, -5О02МН», -502МН(С1-Сл)алкілу або -502М((С1-Сл)алкілу (С1-Слалкіл); або з і Р", узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 5-8-ч-ленний насичений або ненасичений цикл, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту й сірки, і цей вищезгаданий цикл необов'язково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Са) алкілу, (С1-Са) галогеналкілу, аміно, (С1-Са) алкіламіно, ((С1-
Са)алкілу (С1-Сл)алкіл) аміно, гідроксилу, оксо, (С1-Са) алкокси ї (Сі-Слуалкокси(С1-Са)алкілу, де вищезгаданий цикл необов'язково конденсований З (Сз-Св) циклоалкільним, гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним циклом; або ва і Р, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 6-10-членну, сполучену місточковим зв'язком, біциклічну структуру, що необов'язково конденсована з (Сз-Св) циклоалкільним, гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним циклом; або їхніх солей.
Зо У іншій ітерації даного винаходу він відноситься до способу індукції апоптозу в ракових клітинах солідних пухлин; лікування злоякісних солідних пухлин.
Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтичні препарати, що містять сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятні наповнювачі.
У четвертому аспекті пропонується застосування сполуки формули (І) та її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для одержання лікарського засобу для лікування порушення, опосередкованого інгібуванням Е2Н2, тим самим індукуючи апоптоз в ракових клітинах.
У п'ятому аспекті пропонуються способи спільного введення сполук формули (І), що заявляються в даному описі, з іншими активними інгредієнтами.
Детальний опис винаходу
В цілях виключення неоднозначного тлумачення, якщо не обумовлено особливо, термін "заміщений" означає заміщений однією або декількома певними групами. У разі, коли групи можуть бути вибрані з цілого ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або відмінними одна від однієї.
Термін "незалежно" означає, що в тих випадках, коли більш ніж один замісник вибраний з цілого ряду можливих замісників, ці вибрані замісники можуть бути однаковими або відмінними один від одного.
Термін "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного засобу, який приведе до реалізації такої біологічної реакції або такого лікувального ефекту тканини, системи, тварини або людини, досягнення якого прагне, наприклад, дослідник або клініцист. Крім того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яка кількість, яка, порівняно до відповідного суб'єкта, який не отримував таку кількість, приводить до кращого результату лікування, виліковування, профілактики, або зменшення інтенсивності симптомів захворювання, порушення або прояву побічної дії, або до зниження швидкості прогресу захворювання або порушення. Термін також включає, в межах свого обсягу, кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції.
Використовуваний у даному описі термін "алкіл" відноситься до вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить конкретне число вуглецевих атомів, так, наприклад, відповідно до використання в даному описі, термін "Сі-Свалкіл" відноситься до алкільної групи, що містить, щонайменше, від 1 до 8 вуглецевих атомів, відповідно. Приклади 60 таких алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, використовуваних у даному винаході, включають, але ними не обмежуючись, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, н-гексил, н-гептил і н-октил і розгалужені аналоги останніх 5 нормальних алканів.
Термін "алкокси", використовуваний у даному описі, означає -ФО(С:-Свалкіл), включаючи -
ОСН», -ОСНоСНз і -ОС(СНз)з тощо. з урахуванням визначення алкілу, наведеного вище.
Термін "алкілтіо", використовуваний у даному описі, означає -5(С1-Свалкіл), включаючи -
ЗСН»з, -5СН»СНз тощо. з урахуванням визначення алкілу, наведеного вище.
Термін "ацилокси" означає -ОС(О)С1-Свалкіл тощо. з урахуванням визначення алкілу, наведеного вище. "Ациламіно" означає -М(Н)С(О)Сі-Свалкіл тощо. з урахуванням визначення алкілу, наведеного вище. "Арилокси" означає -О(арил), -О(заміщений арил), -О(гетероарил)у або -О(заміщений гетероарил). "Ариламіно" означає -МН(арил), -МН(заміщений арил), -МН(гетероарил) або -МН(заміщений гетероарил), тощо.
У тих випадках, коли використовують термін "алкеніл" (або "алкенілен"), він відноситься до прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять конкретне число вуглецевих атомів і, щонайменше, 1 і до 5 вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Приклади включають етеніл (або етенілен) і пропніл (або пропенілен).
У тих випадках, коли використовують термін "алкініл" (або "алкінілен"), він відноситься до прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять конкретне число вуглецевих атомів і, щонайменше, 1 і до 5 вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Приклади включають етиніл (або етинілен) і пропініл (або пропінілен). "Галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, яка заміщена одним або декількома галогеном-замісниками, відповідно від 1 до б замісниками. Галогеналкіл включає трифторметил.
У тих випадках, коли використовують термін "циклоалкіл", він відноситься до неароматичного, насиченого, циклічного вуглеводню, що містить конкретне число вуглецевих атомів. Так, наприклад, термін "Сз-Св-циклоалкіл" відноситься до неароматичного циклічного
Зо вуглеводню, що містить від трьох до восьми вуглецевих атомів. Типові групи "Сз-
Свциклоалкільні", використовувані в даному винаході, включають, але не обмежуючись ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Термін "С5-Свциклоалкеніл" відноситься до неароматичної моноциклічної карбоксициклічної структури, що містить конкретне число вуглецевих атомів і аж до З вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. "Циклоалкеніл" включає, як приклад, циклопентеніл і циклогексеніл.
У тих випадках, коли використовують "Сз-Свгетероциклоалкіл", цей термін означає неароматичну гетероциклічну структуру, що містить конкретне число циклічних атомів, яка, будучи насиченою або такою, що має один або більший ступінь ненасиченості, містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з ОО, 5 і М. Така циклічна структура може необов'язково конденсуватися з одним або декількома іншими "гетероциклічною(ними)" структурою(ами) або циклоалкільною(ними) структурою(ами). Приклади таких структур наведені в даному описі нижче. "Арил" відноситься до необов'язково заміщених моноциклічних або полікарбоциклічних, неконденсованих або конденсованих груп, що мають від 6 до 14 вуглецевих атомів і що містять, щонайменше один ароматичний цикл, який підкоряється Правилу Хюккеля. Прикладами арильних груп є феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл тощо., які ілюстровані нижче. "Гетероарил" означає необов'язково заміщену ароматичну моноциклічну структуру або полікарбоциклічну конденсовану циклічну структуру, в якій щонайменше один цикл підкоряється правилу Хюккеля, має конкретне число циклічних атомів, і цей цикл містить, щонайменше, один гетероатом, незалежно вибраний з М, О і 5. Приклади "гетероарильних" груп наведені в даному описі нижче.
Термін "необов'язково" означає, що згодом описані подія(ї) можуть або не можуть мати місця, і включає як подію(ї), які мають місце, так і події, які не відбуваються.
У даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають потрібну біологічну активність пропонованої сполуки і демонструють мінімальні небажані токсикологічні дії. Ці фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані іп 5йи під час кінцевого виділення й очищення сполуки, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки в її формі вільної кислоти або вільної основи з відповідною основою або кислотою, відповідно.
Тоді як сполуки, що охоплюються загальною формулою (І), визначеною в даному описі, як бо вважають, використовують для індукції апоптозу в ракових клітинах, деякі з цих сполук є активнішими, ніж інші. З цього погляду, нижченаведені підгрупи описують деякі конкретні сполуки, які, як вважають, мають вищу активність або інші властивості, що дає можливість передбачити, що саме вони можуть представляти кращий вибір для використання для лікування, порівняно з іншими сполуками. Ці підгрупи представлені, як вказано нижче:
Підгрупа А
Х ії 7 незалежно вибрані з групи, що складається з (Сі1-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, -МА2РВ? і -ОНа;
У є Н або Е;
А" вибраний з групи, що складається з (Сі-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу й гетероарилу;
В? означає водень, (С1-Св) алкіл, трифторметил, алкокси або галоген, у якому вказаний (С 1-
Св) алкіл може бути заміщений однією-двома групами, вибраними з аміно і (С1-Сз) алкіламіно;
В" означає водень, (С1-Сз) алкіл або алкокси;
ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св) алкілу, ціано, трифторметилу, -МВУРАЕ ї галогену;
В? вибраний з групи, що складається з водню, галогену, ціано, трифторметилу, аміно, (С1-
Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, арилу, гетероарилу, ациламіно, (С2-Св) алкінілу, арилалкінілу, гетероарилалкінілу, -5028832, -5О2МВ2РЕ і -МНа5О2НЕ; де будь-яка (С:і-Св) алкільна, (Сз-Св) циклоалкільна, (С2-Св) алкінільна, арилалкінільна, гетероарилалкінільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з -О(С1-Св) алкіл(кКе)1-2, -2(С1-Св) алкіл(Ке) 1-2, -(С1-Св) алкіл(Ке)1-», (С1-Св) алкіл-гетероциклоалкілу, (Сз-Св) циклоалкіл-гетероциклоалкілу, галогену, (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-Свє) галогеналкілу, ціано, -СОНВа, -СО2Ва, -«СОМВеНе, -582, -5082, -502Н52, -
ЗО2МАНЕ, нітро, -МАаНе, -мвас(оме, -мнас(омкаень, -МНасС(Ф)Ога, -МАаБО2гНе, -МАаЗОгМВаВе, (-ОВа, -ОС(0)Ва, -ОС(ОМР»Не, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арил(С:-Са4) алкілу й гетероарил(С:і-Са) алкілу; кожен ЕВ: є незалежно (С1-Са) алкіламіно -МНа5О2НВе, -5О0Н2, -5О2На, -МВаС(0)Ог»2, -МВаР? або -бО2на;
Ва ї ЕЄ означає, кожен, незалежно водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, (Сз-
Св) циклоалкіл, (Св-Св) циклоалкеніл, (Св-Счо) біциклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, де вищезгадана (Сі-Св) алкільна, (С2-Св) алкенільна, (С2-Св) алкінільна, циклоалкільна, циклоалкенільна, біциклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, (С1- бл) алкокси, аміно, (Сі-С4) алкіламіно, ((Сі-С4)алкілу(С1-Са)алкілламіно, -СО2Н, -СО5(С- Сдалкілу, -«СОМН», -СОМН(С:1і-Са)алкілу, -СОМ(С1-Сл)алкілу(С1-Са)алкіл),, ЗО2(С1-Са)алкілу, -
ЗО2МН»е, -«502МН(С:1-Сд)алкілу і -502М((С1-Са)алкіл)(С1-Сдалкіл); або Ваг і КЄ, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 5-8-членний насичений або ненасичений цикл, що необов'язково містить додатковий гетероатомом, вибраний з кисню, азоту й сірки, де вказаний цикл необов'язково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Са) алкілу, (С1-Са) галогеналкілу, аміно, (С1-Са) алкіламіно, ((С1-
Са)алкіл)у(С1-Сл)алкіл) аміно, гідроксилу, оксо, (Сі-Са) алкокси ї (С1-С4) алкокси(С1і-Са) алкілу, де вищезгаданий цикл необов'язково конденсований З (Сз-Св) циклоалкільним, гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним циклом; або Ка і КБ, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 6-10-членну, сполучену місточковим зв'язком, біциклічну структуру, що необов'язково конденсована з (Сз-Св) циклоалкільним, гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним циклом. Арильна або гетероарильна група в цій конкретній підгрупі А вибрана незалежно з групи, що складається з фурану, тіофену, піролу, оксазолу, тіазолу, імідазолу, піразолу, оксадіазолу, тіадіазолу, триазолу, тетразолу, бензофурану, бензотіофену, бензоксазолу, бензотіазолу, фенілу, піридину, піридазину, піримідину, піразину, триазину, тетразину, хіноліну, циноліну, хіназоліну, хіноксаліну й нафтиридину або іншої арильної або гетероарильної групи, як указано нижче: с Я дев (1)
А є 0, МН або 5; В є СН або М, і С є воднем або С1-Св алкілом; або
/Й
Кк зд 2) де в (2) р є М або С, необов'язково заміщений воднем або С:1-Св алкілом; або (с! /
Е і. (3) де в (3)
Е є МН або СН; Е є О або СО, і С є МН або СН»; або / жк
В) ут (3) де в (4)
УЛ є 0, 5 або СО; або ат - " С) де в (5)
О є СН або М;
М єСНабомМ;і
І 5) означає водень, галоген, аміно, ціано, (С1-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, -СОВе, -СО2а, -СОМВаНВе, -СОМВеаМваеНве, -50282, -5О2МВ2Ве, -МАваве, -мвас(о ве, -МвавО» Не, -МВа5О2МВеРЕ, - мАгмваве, -мвагамвас(уве, -мвамвас(о)мМеане, -овае, де будь-яка (С1і-Св) алкільна, (Сз-Св) циклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-
Св) галогеналкілу, ціано, -СОНаг, -СО2На, -СОМНАеВе, -552, -5082, -50282, -502МА2Р, нітро, -
МмвАаве, -мвас(оме, -мнас(оМмнтане, -МмНгес(о)Оге, -МАНазОгВе, -МАаЗО»МВавВе, -Ова, -ОС(ОЖКУ, -
ОС(О)МЕНЕ; де Р і Р: такі, як визначені вище; або і вч (в) й (6) де в (6)
І 6) є МН або СН»; або
Мм' с м -
Б " о) де в (7)
М/(7) означає водень, галоген, аміно, ціано, (С:1-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -СОНа, -СО2На, -СОМНане, -СОомМмнамнане, -50282, -502МНаНе, -МАеРЕ, - мАас(оКе, -МАгзО2 Ве, -МАагзОМАаве, -мвгмАаве, -Ммвгмнас(овке, -мвгмнас(омеагне, -Она,
Зо де будь-яка (Сі-Св) оалкільна, (Сз-Св) циклоалкільна, гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-Сє) галогеналкілу, ціано, -СОВа, -СО2НВа, -СОМНАаНЕ, -
На, -5ОНа, -50282, -502МВ2РА, нітро, -МВеВе, -мМвас(ов, -Ммвас(О)Мееве, -мкас(ооге, -
МмАгБОгВе, -МАгЗО2гМВаНе, -ОВа, -ОС(О)В2, -ОС(О)МВЕН; де ВЗ і Р? такі, як визначені вище; або
Н о М а
Іо; 1 п" (9 де в (8)
Р є СН», МН, О або 5; 0/8) є СН або М; і п дорівнює 0-2; або ве тт
Ї
З ше де в (9)
З/(9) і Т/9) є С або 5/(9) є С і Т/(9) є М, або 5/9) є М і Т/9) є С;
К означає водень, аміно, метил, трифторметил, галоген;
М означає водень, галоген, аміно, ціано, нітро, трифторметил, (Сі-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, -СОНа, -СО2На, -«СОМАаНВе, -50282, -5О2МваВве, -МАаВе, -МНас(о ве, -МАгБО2НЕ, -
МмАеаХБОгМНАаНе, -МВамМАаНве, -МваМмвас(оме, -Ова, 4-(1Н-піразол-4-іл), де будь-яка (С1і-Св) алкільна, (Сз-Св) циклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-
Св) галогеналкілу, ціано, -СОВе, -СО2вВ2а, -«СОМЕеВе, -552, -5О082, -50282, -502МВеР, нітро, - мваве, -мвас(о)ве, -Ммвас(Оо)Меаве, -Меас(оог»г, -МАа5О»2Ве, -Мв8аЗОгМВеНе, -ОВа, -ОС(О НА, -
ОС(ОМВУРВЕ; де Р: і Р? такі, як визначені вище.
Підгрупа В
Х ї 7 вибрані незалежно з групи, що складається з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, -МА2НВЕ їі -ОВа;
М є Н;
А" означає (С.1-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
В2 означає водень, (С:-Сз) алкіл або галоген, і цей вищезгаданий (С1-Сз) алкіл може бути заміщений однією-двома групами, вибраними з аміно і (С:-Сз) алкіламіно;
В' означає водень, (С.1-Сз) алкіл або алкокси;
ВЗ означає водень, (С:-Св) алкіл або галоген;
Ве означає водень, галоген, ціано, трифторметил, аміно, (С:-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, арил, гетероарил, ациламіно, (С2-Св) алкініл, арилалкініл, гетероарилалкініл -50282, -5О2МНаВ? або -МВ2а5О»Ве; де будь-яка (С:і-Св) алкільна, (Сз-Св) циклоалкільна, (С2-Св) алкінільна, арилалкінільна, гетероарилалкінільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з галогену, (С:1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-Св) галогеналкілу, ціано, -боОвна, -СО2На, -СОМНаВье, -5588, -5О0Н2, -50282, -502МВ2Не, нітро, -МНаВ», -МВаС(Ое, - мваС(ОМАКаВнье, -мнас()окКг, -МАеБОгНАе, -МКазогмМнНенЬ, -ОНа, -ОС(О)Ка, -ОС(ОМКеНе, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арил(С1-Са4) алкілу й гетероарил(С1-Са) алкілу;
Ва ї Ке є, кожен, незалежно водень, (С1і-Св) алкіл, (Со-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, (Сз-Св) циклоалкіл, (С5-Св) циклоалкеніл, (Св-Сіо) біциклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, де вищезгадана (Сі-Св) алкільна, (С2-Св) алкенільна, (С2-Св) алкінільна, циклоалкільна, циклоалкенільна, біциклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, (С1- бл) алкокси, аміно, (Сі-С4) алкіламіно, ((Сі-С4)алкілу(С1-Са)алкілламіно, -СО2Н, -СО5(С-
Сдалкілу, -СОМН», -СОМН(С1-Са) алкілу, -СОМ(С1-Слалкілу(С1-Са)алкіл), -505(С1-Са)алкілу, -
ЗО2МН»е, -«502МН(С:1-Сд)алкілу і -502М((С1-Са)алкіл)(С1-Сдалкіл); або Ваг і КЄ, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 5-8-членний насичений або ненасичений цикл, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту й сірки, і цей вищезгаданий цикл необов'язково заміщений 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Са) алкілу, (С1-Са) галогеналкілу, аміно, (С1-Са) алкіламіно, ((С1-
Са)алкілу(С1-Сл)алкіл)аміно, гідроксилу, оксо, (С1-С4) алкокси і (С1-С4) алкокси(С:і-Са) алкілу, і цей вищезгаданий цикл необов'язково конденсований з (Сз-Св) циклоалкільним, гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним циклом; або ва і Р, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 6-10-членну, сполучену місточковим зв'язком, біциклічну структуру, що необов'язково конденсовану з (Сз-Св)
циклоалкільним, гетероциклоалкільним, арильним або гетероарильним циклом; арил і гетероарил в цьому визначенні вибрані з групи, що складається з фурану, тіофену, піролу, оксазолу, тіазолу, імідазолу, піразолу, оксадіазолу, тіадіазолу, триазолу, тетразолу, бензофурану, бензотіофену, бензоксазолу, бензотіазолу, фенілу, піридину, піридазину, піримідину, піразину, триазину, тетразину, хіноліну, циноліну, хіназоліну, хіноксаліну й нафтиридину у вигляді або сполуки, або іншої арильної або гетероарильної групи, як вказано нижче: с й
ОП) де в (1)
А є О, МН або 5; В є СН або М, і С означає водень або С:-Св алкіл; або р /й
Кк зд 2) де в (2) р є М або С, необов'язково заміщений воднем або С:1-Св алкілом; або
Ге! /
Е
ЧЕ
(3) де в (3)
Е означає МН або СН2; Е є О або СО; і с є МН або СН»; або / ке
В) ее (4) де в (4)
УЛ є 0, 5 або СО; або 0-7 - " С) де в (5)
О є СН або М;
М єСНабомМ;і
І 5) означає водень, галоген, аміно, ціано, (С1-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, -СОВае, -СО2а, -боМмвеве, -СОомМвагмнаеве, -5О2На, -5О2МВаве, -Ммваве, -мнас(ове, -МАаБО2Не, -МАгЗО2МАеРЕ, - мАамАаве, -МмвгМмвассове, -мвамнас(оМАане, -ова, де будь-яка (С1і-Св) алкільна, (Сз-Св) циклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-
Св) галогеналкілу, ціано, -СОВа, -СО282, -«СОМНВене, -582, -БОВеа, -50282, -502МВ2РЕ, нітро, - мваве, -мВас(о ве, -мвас(омМАаве, -МВас(Ф)Огег, -МАа5О»2Не, -МвазОгМВеНе, -овВаг, -ОС(О В, -
ОС(ОМРВЗРЕ, де Р і Е? такі, як визначені вище; або і вч (в) й (6) де в (6)
І 6) є МН або СН»; або
Мо м ут " о) де в (7)
М/(7) означає водень, галоген, аміно, ціано, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -СОНаА-СО2На, -СОМВеВе, -СОМАаМНеавВ»?, -50282, -5О2МНеНВе, -МАаРВе, -
МмАаС(О)в», -МАгзО2Ве, -МАгЗОгМАа ве, -мвгмМАгве, -Ммвгмнас(ов», -мвгмнас(о Мене, -ова, де будь-яка (Сі-Св) оалкільна, (Сз-Св) циклоалкільна, гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-Свє) галогеналкілу, ціано, -СОВа, -СО2Ва, -«СОМВРЕ, -
На, -50На, -502Н2, -502МВ2РЕ, нітро, -МНаНе, -Ммнас(ое, -мнас(оОМмМеаНе, -МНеС(Ф)Огя, -
Ммвгазогне, -МНазО2МАеНве, -ОВаг, -ОС(ОКа, -ОС(ОМРаНЕ; де ВЗ і РЕ? такі, як визначені вище; або о М (г)
Ов; (Я рити " (8) де в (8)
Р є СН», МН, О або 5; 0/8) є СН або М; і п дорівнює 0-2; або
КЕ те
І
5 о) де в (9)
З/(9) і Т/9) є С, або 5/(9) є С і Т/(9) є М, або 5/9) є М і Т/(9) є С;
К означає водень, аміно, метил, трифторметил, галоген;
М означає водень, галоген, аміно, ціано, нітро, трифторметил, (Сі-Св) алкіл, (Сз-Св) циклоалкіл, -СОНа, -СО»Ва, -СОМНАаНВе, -5028Н2, -502МНеВе, -МАВеВе, -МНаС(ОКе, -МАа5ОЗНЕ, - мАаХЗОгМАаНе, -Мвагмванве, -мвамнас(омке, -Она, 4-(1Н-піразол-4-іл) де будь-яка (С1і-Св) алкільна, (Сз-Св) циклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з (С1-Св) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С5-Св) циклоалкенілу, (С1-
Св) галогеналкілу, ціано, -СОВа, -СО282а, -«СОМНВеНе, -582, -БОВеа, -50282, -502МВ2РЕ, нітро, -
Ммваве, -мвас(о ве, -МмНас(ОоМеанве, -МВас(оОге, -МНгБО2гВе, -МАНа5О»МНегВе, -ОВа, -ОС(ОН, -
ОС(ОМВЗРУ, де ВЗ і Р? такі, як визначені вище.
Підгрупа С
Х означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл, трифторметил, тетрагідропіран, гідроксиметил, метоксиметил або бензил;
М є Н; 27 означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трифторметил або бензил;
В' означає ізопропіл, трет-бутил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, (1- метилетил)циклопропіл, 1,1-діоксо-тетрагідротіофен-3-іл, 1-Ме-піперидин-4-іл, тетрагідрофуран-
З-іл, тетрагідропіран-4-іл, М, М-диметил-1-пропанамініл, бензил або 4-піридил;
В? означає водень, (С:1-Сз) алкіл або галоген, і цей вищезгаданий (С1-Сз) алкіл може бути заміщений однією-двома групами, вибраними з аміно і (С:-Сз) алкіламіно;
В' означає водень, (С.1-Сз) алкіл або алкокси;
ВЗ є Н, метил або В"; і
НЯНЯ означає метил, біс(1,1-диметилетил), біс(1-метилетил), циклопропіл, пропіл, диметиламіно, етиламіно, (2-гідроксіетил)луаміно, 2-пропен-1-іламіно, 1-піперазиніл, 1- піперидиніл, 4-морфолініл, 4-піперидиніламіно, тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно, феніламіно, (фенілметил)аміно, (4-піридинілметил)аміно, (2-(2-піридиніламіно)етиліаміно, 2- (диметиламіно)етиліаміно, 4-піридиніламіно, 4-(амінокарбоніл)/феніл|аміно, З-гідрокси-3-метил- 1-бутин-1-іл, 4-піридинілетиніл, фенілетиніл, 2-фураніл, 3-тієніл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-індазол-5- іл, 1Н-індазол-б-іл, З-метил-1Н-індазол-5-іл, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл, 2,1,3- бензоксадіазол-5-іл, 2-аміно-6-хіназолініл, 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл, 2-аміно-5-
піримідиніл, 7-оксо-1,5,6,7-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл, феніл, 2-метилфеніл, 2-нітрофеніл, 2-фенілетил, З-амінофеніл, 4-амінофеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-(метилокси)феніл, 3- (ацетиламіно)феніл, 4-(ацетиламіно)феніл, 4-(амінокарбоніл)феніл, 4-(1Н-піразол-4-ілуфеніл, 4- (аміносульфоніл)феніл, 4-(метилсульфоніл)феніл, 4-((диметиламіно)сульфонілІіфеніл, 4-
Іметиламіно)карбоніл|феніл, 4-Кметиламіно)сульфоніл|феніл, 4-Кметилсульфоніл)аміно|феніл,
З-піридиніл, 4-піридиніл, 2-(4-морфолініл)-4-піридиніл, 2-аміно-4-піридиніл, 5-(метилокси)-3- піридиніл, 5-(метилсульфоніл)-З-піридиніл, 5-((циклопропілсульфоніл)аміно|-6-(метилокси)-3- піридиніл, 5-Кфенілсульфоніл)аміно|-З-піридиніл, 6-(4-метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл, 6-(4- морфолініл)-З-піридиніл, 6-(ацетиламіно)-3З-піридиніл, 6-(диметиламіно)-З-піридиніл, 6- (метилокси)-З-піридиніл, 6- |(метиламіно)карбоніл|-З-піридиніл, 6-((метиламіно)сульфоніл|-3- піридиніл, б-метил-З-піридиніл, 4-піридинілокси.
Характерні сполуки можна знайти в прикладах, поданих нижче.
Під терміном "спільне введення" і його похідних, використовуваним у даному описі, мається на увазі або одночасне введення, або який-небудь спосіб роздільного послідовного введення однієї або декількох додаткових фармацевтично активних сполук, або для лікування раку, побічних дій раку або ракової терапії, або для лікування деяких інших захворювань. Переважно, якщо введення неодночасне, сполуку вводити в моменти, що знаходяться в безпосередній близькості один до одного. Крім того, немає значення, чи вводяться сполуки в тій самій лікарській формі, або, наприклад, одну сполуку можна застосовувати місцево, а іншу сполуку можна вводити пероральним шляхом.
У деяких варіантах, сполуки формули І можуть містити кислотну функціональну групу, одна кислотна група достатня для утворення солей. Репрезентативні солі включають фармацевтично прийнятні солі металів, такі як солі натрію, калію, літію, кальцію, магнію, алюмінію й цинку; карбонати й бікарбонати фармацевтично прийнятного катіону металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, алюміній і цинк; фармацевтично прийнятні органічні первинні, вторинні і третинні аміни, включаючи аліфатичні аміни, ароматичні аміни, аліфатичні діаміни й гідроксіалкіламіни, такі як метиламін, етиламін, 2-гідроксіетиламін, діеєтиламін, триетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін і циклогексиламін.
У деяких варіантах, сполуки формули (І) можуть містити основну функціональну групу і, тому
Зо здатні до утворення фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот шляхом обробки відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти й фармацевтично прийнятні органічні кислоти. Репрезентативні фармацевтично прийнятні адитивні солі кислоти включають гідрохлорид, гідробромід, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксіацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, п-аміносаліцилат, гліколят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, манделат, танат, форміат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лаурат, сглутарат, глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п- амінобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) і нафталін-2-сульфонат.
Всі таутомерні форми сполук, описаних у даному описі, включаючи їх суміші, як мається на увазі, не виходять за рамки обсягу даного винаходу. Як правило, сполукам, що ілюструються в даному описі, приписані назви, виходячи із структури таутомера формули (ІА). Слід розуміти, що будь-яке посилання на названі сполуки цієї сполуки, як передбачають, охоплює всі таутомери названих сполук і будь-які суміші таутомерів названих сполук.
Сполуки формули (І) можуть бути отримані в кристалічній або некристалічній формі, і, в разі кристалічної форми, сполуки можуть бути необов'язково в сольватіваній формі, наприклад, у вигляді гідрату. Даний винахід включає, в межах свого обсягу, стехіометричні сольвати (наприклад, гідрати), а також сполуки, що містять змінні кількості розчинника (наприклад, води).
Деякі із сполук, описаних у даному описі, можуть містити один або більше число хіральних атомів, або можуть, з інших причин, бути здатними до існування у вигляді двох енантіомерів.
Сполуки, що заявляються нижче, включають суміші енантіомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно збагачені суміші. В межі обсягу даного винаходу включені також окремі ізомери сполук, представлених формулою (І), або заявлених нижче, а також будь-які повністю або частково урівноважені їх суміші. Даний винахід також охоплює індивідуальні ізомери сполук, що заявляються, у вигляді сумішей з їх ізомерами, в яких один або більше число хіральних центрів інвертовані.
Там, де є різні ізомерні форми, ці форми можуть бути виділені або розділені одна від однієї 60 звичайними способами, або будь-який заданий ізомер можна отримати звичайними способами синтезу або способами стереоспецифічного або асиметричного синтезу.
Попри можливість того, що, в разі використання для лікування, сполуки формули (І), а також солі, сольвати й тому подібне, можуть вводитися у вигляді чистого препарату, тобто без наявності додаткового носія, звичайна практика полягає в представленні активного інгредієнта в поєднанні з носієм або розчинником. Відповідно, даний винахід, крім того, пропонує фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули (І) і солі, сольвати й тому подібне, і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників або наповнювачів. Сполуки формули (І) і солі, сольвати, і т.д., такі, як описані вище. Носій(ї), розчинник(и) або наповнювачії) мають бути прийнятними в тому сенсі, що вони мають бути сумісними з іншими інгредієнтами складу препарату і не шкідливими для реципієнта. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, також пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішуванні сполуки формули (І), або її солей, сольватів і т.д., з Одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками або наповнювачами.
Фахівцям у даній галузі очевидно, що деякі захищені похідні сполуки формули (І), які можуть бути отримані до кінцевої стадії зняття захисту, можуть не мати фармакологічної активності, в тому вигляді, як вони є, проте вони можуть, у деяких випадках, будучи введеними пероральним або парентеральним шляхом, згодом метаболізуватися в телі організму з утворенням сполук за даним винаходом, які фармакологічно активні. Такі похідні, тому, можуть бути описані як "проліки". Крім того, деякі сполуки за даним винаходом можуть працювати проліками інших сполук за даним винаходом. Всі захищені похідні й проліки сполук за даним винаходом входять в обсяг даного винаходу. Крім того, фахівцям у даній галузі очевидно, що деякі частини, відомі фахівцям у даній галузі як "про-частини", можуть бути розміщені на відповідних функціональностях, якщо такі функціональності присутні всередині структури сполук за даним винаходом. Переважні проліки для сполук за даним винаходом включають: складні ефіри, ефіри вугільної кислоти, неповні складні ефіри, ефіри фосфорних кислот, нітро(складні) ефіри, ефіри сірчаної кислоти, сульфоксиди, аміди, карбамати, азо-сполуки, фосфаміди, глікозиди, прості ефіри, ацеталі й кеталі.
Лікування
Сполуки й композиції за даним винаходом використовують для лікування клітинних
Зо проліферативних захворювань. Патологічні стани, які можуть бути виліковані способами й композиціями, пропонованими в даному описі, включають, але не обмежуючись ними, рак (детально обговорюваний нижче), аутоїммунну хворобу, грибкові |мікотичні| ураження, артрит, відторгнення трансплантата, запальне захворювання кишечнику, проліферацію, що індукується проведенням деяких лікувальних процедур, включаючи, але не обмежуючись ними, хірургічне втручання, ангіопластику тощо. Мається на увазі, що в деяких випадках клітини можуть не знаходитися в стані гіпер або гіпо-проліферації (ненормальний стан) та все ж потребувати лікування. Наприклад, під час загоєння рани, клітини можуть проліферувати "нормально", проте, може бути потрібно посилення їх проліферації. Так, в одному варіанті, даний винахід включає застосування до клітин або суб'єктів, уражених, або з ознаками поразки, що насувається, будь-яким одним з вищеперелічених порушень або станів.
Композиції й способи, представлені в даному описі, як вважають, використовують для лікування раку, включаючи пухлини, такі як рак передміхурової залози, молочної залози, головного мозку, шкіри, цервикальні карциноми, тестикулярні карциноми тощо. Композиції й способи за даним винаходом особливо використовують для лікування метастатичних або злоякісних пухлин. Найчастіше злоякісні новоутворення, які можуть бути вилікувані композиціями і способами за даним винаходом, включають, але не обмежуючись ними, типи пухлин, такі як астроцитарний рак, рак молочної залози, цервикальний, колоректальний, рак ендометрія, стравоходу, шлунку, голови і шиї, гепатоцелюлярний рак, рак гортані, легені, ротової порожнини, яєчників, карциноми і саркоми передміхурової і щитовидної залози.
Зокрема, ці сполуки можуть бути використані для лікування наступних типів раку: кардіальний: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; легеневий: бронхогенний рак (плоскоклітинний, недиференційований дрібноклітинний, недиференційований гігантоклітинний, аденокарцинома), альвеолярно-(бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; шлунково-кишковий: стравохід (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунок (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункова залоза (внутрішньопротокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонка кишка (аднокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейлміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), 60 товста кишка (аденокаркома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома,
лейоміома); сечостатевий тракт: нирка (аденокарцинома, пухлина Вільмса (нефробластома), лімфома, лейкоз), сечовий міхур і уретра (плоскоклітинна карцинома, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома), передміхурова залоза (аденокарцинома, саркома), яєчко (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально-клітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома);
Печінка: гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома; Жовчні шляхи: карцинома жовчного міхура, рак ампули дванадцятипалої кишки, холангіокарцинома; Кість: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома
Юїнга, злоякісна лімфома (ретикулоклітинна саркома) множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна хордома, остеохондрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксоїдна фіброма, остеоїд-остеома і гігантоклітинні пухлини; Нервова система: Череп (остеома, гемангіома, гранулема, ксантома, деформуючий остоз), м'які мозкові оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), головний мозок (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимальна гліома, сгермінома (пінеалома), поліморфна гліобластома, олігодендроглоома, шванома, ретинобластома, природжені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); Гінекологічний: матка (ендометріоїдна карцинома), шийка (сервікальна карцинома, перед-пухлинна цервікальна дислазія), яєчники (оваріокарцинома (серозна цистаденокарцинома, слизотвірна цистаденокарцинома, некласифікована карцинома), гранулезо-текаклітинні пухлини, пухлини з клітин Сертолі-Ієеудід, дисгермінома, злоякісна тератома), вульва (плоскоклітинна карцинома, неороговівальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхва (гіпернефрома
ІЇсієаг сеї сагсіпота)|, плоскоклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), маткові Іфалопієва|груби (карцинома); Гематологічний: кров (мієлоїдний лейкоз (гострий і хронічний), гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні хвороби, множинна мієлома, синдром мієлодисплазії), хвороба Ходжкіна, не-ходжкінська лімфома (злоякісна лімфома); Шкіра: злоякісна меланома, базально-клітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, саркома Капоші, синдром диспластичного невуса, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; і Надниркові: нейробластома. Відповідно до
Зо цього, термін "ракова клітина", представлений у даному контексті, включає клітину, уражену будь-яким одним або родинним йому, з вищезазначених ідентифікованих станів.
Дані сполуки можуть бути об'єднані з або спільно введені з іншими терапевтичними засобами, особливо, із засобами, які можуть підсилити активність або продовжити час диспозиції сполук. Комбіновані лікування згідно з даним винаходом включають введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і використання щонайменше одного іншого методу лікування. В одному варіанті, комплексна терапія згідно з винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і хірургічне втручання. В одному варіанті комбіноване лікування згідно з даним винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і променеву терапію. В одному варіанті, комбіноване лікування згідно з даним винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного засобу підтримуючої терапії (наприклад, щонайменше одного протиблювотного засобу). В одному варіанті комбіноване лікування згідно з даним винаходом включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного іншого хіміотерапевтичного засобу. В одному конкретному варіанті даний винахід включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом і щонайменше одного протипухлинного засобу. В черговому варіанті даний винахід включає схему лікування, в якій інгібітори Е2Н2, розкриті в даному описі, самі по собі, неактивні, або трохи активні, проте, при поєднанні їх з іншим лікуванням, яке може бути або не бути активним як автономне (окреме, ізольоване, незалежне) лікування, їх комбінація забезпечує відповідний лікувальний ефект.
Під терміном "спільне введення" та його похідними, використовуваними в даному описі, мають на увазі або одночасне введення, або будь-який спосіб роздільного послідовного введення Е7Н2-інгібуючої сполуки, описаної в даному описі, і додаткового активного інгредієнта або компонентів лікування, відомих в сенсі використання їх для лікування раку, включаючи хіміотерапію й променеву терапію. Термін "додатковий активний інгредієнт або компоненти", відповідно до використання в даному описі, включає будь-яку сполуку або терапевтичний засіб, відомий як використовуваний для лікування раку, або який демонструє сприятливі властивості при введенні пацієнтові, що потребує лікування раку. Переважно, якщо введення неодночасне, вводити сполуку в часи, що знаходяться в безпосередній близькості один до одного. Крім того, немає значення, чи вводяться сполуки в тій самій лікарській формі, або, наприклад, одну 60 сполуку можна застосовувати місцево, а іншу сполуку можна ввести пероральним шляхом.
Типово, будь-який протипухлинний засіб, який має активність відносно сприйнятливої пухлини, що підлягає лікуванню, можна спільно вводитися для лікування конкретних видів раку, що згадуються в даному винаході. Приклади таких засобів можна знайти в публікації "Сапсег
Ргіпсіріеє5 апа Ргасіїсе ої Опсоїоду бу М.Т. Оеєміга апа 5. НеїЇІтап (еадійогв), бій єадйоп (Рергиагу 15, 2001), Прріпсой УМіПатве 8 УМіІКіп5 Рибріїєпегв5". Фахівець у даній галузі зобов'язаний зумовити, які комбінації засобів слід використовувати, виходячи з конкретних характеристик лікарських засобів і даного вигляду раку. Типові протипухлинні засоби, використовувані в даному винаході, включають, але не обмежуючись ними, засоби, що перешкоджають збірці турбуліну в мікротрубочки, такі як дитерпеноїди і вінкаалкалоїди; координаційні комплекси платини; алкілуючі засоби, такі як похідні біс-в-хлоретиламіну, оксазафосфорини, алкілсульфонати, нітрозосечовини й триазени; антибіотичні засоби, такі як антрацикліни, актиноміцини й блеоміцини; інгібітори топоїзомерази ІІ, такі як епіподофілотоксини; антиметаболіти, такі як аналоги пурину й піримідину і анти-фолатні сполуки; інгібітори топоїзомерази І, такі як камптотецини; гормони й гормональні аналоги; інгібітори Днк-метилтрансферази, такі як азацитидин і децитабін; інгібітори шляхів сигнальної трансдукції; нерецепторнотирозинкіназні інгібітори ангіогенезу; імунотерапевтичні засоби; проапоптичні засоби; інгібітори передачі сигналу з поверхні клітин у ядро для розвитку клітинного циклу.
Типово, будь-який протипухлинний засіб, який має активність відносно чутливої пухлини, що підлягає лікуванню, може бути використаний у комбінації зі сполуками за даним винаходом за умови, що цей конкретний засіб клінічно сумісний з лікуванням, що використовує сполуку за даним винаходом. Типові протипухлинні засоби, використовувані в даному винаході, включають, але не обмежуючись ними: алкілуючі засоби, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, антимітотичні засоби, аналоги нуклуозидів, інгібітори топоізомерази | і ІЇ, гормони й гормональні аналоги; ретиноїди, інгібітори гістондеацетилази; інгібітори шляхів сигнальної трансдукції, включаючи інгібітори зростання клітин або функції ростового чинника, інгібітори ангіогенезу Ірозвитку кровоносних судині| і інгібітори серин/треонінових або інших кіназ; інгібітори циклін-залежної кінази; генні терапії з використанням "антисмислових" послідовностей і імунотерапевтичні засоби, включаючи моноклональні антитіла, вакцини або інші біологічні засоби.
Зо Нуклеозидні аналогами є нуклеозидні сполуки, які перетворюються на трифосфати дезоксинуклеотидів і включаються в реплікацію ДНК в місці цитозину. ДНК метилтрансферази стає ковалентно пов'язаними з модифікованими основами, приводячи до інактивації ферменту й зниження метилування ДНК. Приклади нуклеозидних аналогів включають азацитидин і децитабін, які використовують для лікування мієлодисплазії. Інгібітори гістондеацетилази (НОАС) включають вориностат, який використовують для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми. Гістондеацетілази (НАС) модифікують хроматин за допомогою деацетилювання гістонів. Крім того, вони мають ряд субстратів, включаючи багаточисельні чинники транскрипцій і сигнальні молекули. Інші інгібітори НОАС знаходяться в процесі розробки.
Інгібіторами шляхів сигнальної трансдукції є такі інгібітори шляхів сигнальної трансдукції, які блокують або інгібують хімічний процес, який індукує внутрішньоклітинну зміну. Відповідно до використання в даному описі, ця зміна є проліферацією або диференціюванням клітин або їх виживаністю. Інгібітори шляхів сигнальної трансдукції, використовувані в даному винаході, включають, але не обмежуючись ними, інгібітори рецеторних тирозинкіназ, нерецепторних тирозинкіназ, блокаторів ЗН2/ЗНЗ домену, серин/гтреонінових кіназ, фосфатидил інозитол-3-ОН кіназ, міоїнозитол сигнальних молекул, і онкогенів Каб. Інгібітори шляхів сигнальної трансдукції можуть бути використані в комбінації із сполуками за даним винаходом в композиціях і способах, описаних вище.
Рецепторкіназні інгібітори ангіогенезу можуть також знайти вживання в даному винаході.
Інгібітори ангіогенезу, пов'язані з МЕСЕК і ТІЕ-2, обговорені вище у зв'язку з інгібіторами сигнальної трансдукції (обидва являють собою рецепторні тирозинкінази). Інші інгібітори можуть бути використані в комбінації із сполуками за даним винаходом. Наприклад, виявилось, що антитіла проти МЕСРЕ, які не розпізнають МЕСЕК (рецепторна тирозинкіназа), але зв'язуються з лігандом; низькомолекулярні інгібітори інтегрину (альфау, бетаз), які інгібують ангіогенез; ендостатин і ангіостатин (поп-КТК) можуть бути також використані в комбінації зі сполуками за даним винаходом. Одним з прикладів антитіла МЕСЕРЕ є бевацизумаб (АМАЗТІМФ).
Декілька інгібіторів рецепторів ростового чинника знаходяться в процесі розробки і включають антагоністи лігандів, антитіла, інгібітори тирозинкінази, анти-смислові олігонуклеотиди і аптамери. Кожен з цих інгібіторів рецептора чинника зростання може бути використаний у комбінації зі сполуками за даним винаходом в будь-якій з композицій і 60 способів/застосувань, описаних у даному описі. Трастузумаб (НегсеріїіпФ)) є прикладом інгібітору функції ростового чинника, що є антитілом проти рецептора егрВ2. Одним прикладом інгібітору функції ростового чинника є цетуксимаб (Егрйих"М, С225), який є антитілом проти рецептора егбВІ. Вевацизумаб (Амабвііїп?Ф) є прикладом моноклонального антитіла, направленого проти
МЕСЕНК. Приклади низькомолекулярних інгібіторів рецепторів епідермального чинника зростання включають, але не обмежуючись ними, лапатиніб (ТуКегр'М) і ерлотиніб (ТАКСЕМАФ)). Іматиніб мезилат (СІ ЕЕМЕСФ)) є одним прикладом інгібітору РОСЕК. Приклади інгібіторів МЕСЕК включають пазопаніб, 206474, А2О2171, РТК787, сунитиніб і сорафеніб.
Засоби, що перешкоджають збірці турбуліну в мікротрубочки, або антимітотичними засобами є фазоспецифічні засоби, активні відносно мікротрубочок пухлинних клітин під час М- фази або мітозної фази клітинного циклу. Приклади засобів, що перешкоджають збірці турбуліну в мікротрубочки, включають, але не обмежуючись ними, дитерпеноїди і вінкаалкалоїди.
Дитерпеноїди, які отримують з природних джерел, є фазоспецифічними протираковими засобами, які функціонують на (32/М фазах клітинного циклу. Вважають, що дитерпеноїди стабілізують субодиницю в-тубуліну мікротрубочок, зв'язуючись з цим білком. Мабуть, у результаті цього демонтаж белка-(турбуліну) інгібується, що пригнічує мітоз і приводить до загибелі клітин. Приклади дитерпеноїдів включають, але не обмежуючись ними, паклітаксел і його аналог, доцетаксел.
Паклітаксел, 58,20-епокси-1,2а,4,78,10р,1За-гекса-гідрокситако-11-ен-9-он 4,10-діацетат 2- бензоат 13-складний ефір з (2К, 35)-М-бензоїл-3-фенілізосерином; є природним дитерпеновим продуктом, виділеним з тихоокеанського тиса Тахиз ргемійїйа і є комерційно доступним у вигляді розчину, що ін'єктується, ТАХОЇ т. Паклітаксел є представником таксанового сімейства терпенів. Вперше він був виділений в 1971 році Умапі та ін. У. Ат. Спет, 5ос., 93:2325. 1971), який охарактеризував його структуру хімічними методами і методом рентгенівської кристалографії. Один механізм прояву активності паклітакселу пов'язаний з його здатністю зв'язувати білок-тубулін, тим самим інгібуючи зростання ракових клітин. ЗСП еї аїЇ., Ргос. Май),
Асад, сі. ОСОБА, 77:1561-1565 (1980); спі еї аї., Майте, 277:665-667 (1979); Китаг, 9. Віої,
Спет, 256: 10435-10441 (1981). Як огляд, що стосується синтезу й протиракової активності деяких похідних паклітакселу, див.: Ю. (5. І. Кіпу5іоп еї аї., 2їшаіе5 іп Огдапіс Спетівігу мої. 26, озаглавленого "Мем ігепаз іп Маїшига! Ргодисів Спетівігу 1986", Айаш-Нанптап, РМ. Ге О!йезпе,
Еав5. (ЕіІвемівї, Атвівегдат, 1986) рр 219-235.
Паклітаксел був затверджений для клінічного використання для лікування резистентного раку яєчника в США (Магктап еї аї., Маїе Щдошигпаї! ої Віоїоду апа Меаїсіпе, 64:583, 1991; МесаСціге еї а!., Апп. Іпіегп, Меад., 111:273, 1989) і для лікування раку молочної залози (Ноїтез еї аї., У. маї.
Сапсег Іп5і., 83:1797, 1991.) Паклітаксел є потенційним кандидатом для лікування новоутворень у шкірі (Еіп7ід еї аї., Ргос. Ат. 5обс. Сіїіп. Опсої., 20:46) і карцином голови й шиї (Рогабіїге еї аї., зЗет. Опсої., 20:56, 1990). Крім того, ця сполука демонструє потенціал її використання для лікування полікистозу нирок (Му/со еї аї., Маїиге, 368:750. 1994), раку легені й малярії. Лікування пацієнтів паклітакселом приводить до пригнічення Функції кісткового мозку (птийіріє сеї! І пеадев,
Ідпої, К..). еї аІ., Сапсег Спетоїпегару Роскеї Сціде, 1998), пов'язаного з тривалістю прийому лікарського засобу вище за порогову концентрацію (50 нМ) (Кеагп5, С.М. єї аї., б5етіпагв іп
Опсоіоду, З3(6) р. 16-23, 1995).
Доцетаксел (2, 35)-М-карбокси-3-фенілізосерин, М-трет-бутиловий складний ефір, 13- складний ефір с тригідратом 58-20-епокси-1,2а,4,78,10р,1Зо-гексагідрокситакс-11-ен-9-он 4- ацетат-2-бензоатом; комерційно доступний як ТАХОТЕКЕЄФ у вигляді розчину, що ін'єктується.
Доцетаксел показаний для лікування раку молочної залози. Доцетаксел є напівсинтетичним похідним раклітакселу д.м., отримане, використовуючи природний попередник, 10-деацетил- баккатин Ш, екстрагований з голок європейського тиса. Токсичною дією доцетакселу, яка обмежує дозу його введення, є нейтропенія.
Вінкаалкалоїди є фазоспецифічні протипухлинні засоби, що отримуються з рослини "барвінок" |рослина роду Міпса|. Вінкаалкалоїди діють на фазі М (мітоз) клітинного циклу, специфічно зв'язуючись з білком-тубуліном. У результаті, зв'язана молекула тубуліну виявляється нездатною до полімеризації з утворенням мікротрубочок. Вважають, що мітоз пригнічується в метафазі з подальшою загибеллю клітин. Приклади вінкаалкалоїдів включають, але не обмежуючись ними, вінбластин, вінкристин і вінорелбін.
Вінбластин, вінкалейкобластин сульфат, комерційно доступний як МЕ! ВАМ у вигляді розчину, що ін'єктується. Попри те, що є свідчення про можливість його використання як лікування другої лінії різних солідних пухлин, вінбластин, у першу чергу, показаний для лікування тестикулярного раку й різних лімфом, включаючи хворобу Ходжкіна; і лімфоцитарних і 60 гістіоцитарних лімфом. Мієлосупресія є обмежуючою для дози побічною дією вінбластину.
Вінкристин, вінкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, комерційно доступний як ОМСОМІМФ у вигляді розчину, що ін'єктується. Вінкристин показаний для лікування гострого лейкозу й, крім того, є дані про його використання в схемах лікування ходжкінської і не-ходжкінської злоякісних лімфом. Алопеція й неврологічні прояви є найбільш поширеними побічними діями вінкристину й, у меншій мірі спостерігаються симптоми мієлосупресії і запалення слизової оболонки шлунково- кишкового тракту.
Вінорелбін, 34 -дидгідро-4-дезокси-С"-норвінкалей-кобластин ІК-(А",А)-2,3- дигідроксибутандісат (1:2)(сіль)), комерційно доступний у вигляді розчину тартрату вінорелбіну (МАМЕЇ ВІМЕФ), що ін'єктується, є напівсинтетичний вінкаалкалоїд. Вінорелбін показаний як єдиний засіб або в комбінації з іншими засобами хіміотерапій, таким як цисплатин, для лікування різних солідних пухлин, особливо, недрібноклітинного раку легені, запущеного раку молочної залози й резистентного до гормонів раку передміхурової залози. Мієлосупресія є найбільш поширеною обмежуючою для дози побічною дією вінорелбіну.
Коордиційні комплекси платини являють собою нефазоспецифічні протиракові засоби, які інтерактивні відносно ДНК. Комплекси платини проникають у пухлинні клітини, піддаються гідратуванню й утворюють внутрішньо- і міжланцюгові поперечні зшивання з ДНК, викликаючи несприятливі біологічні дії на пухлину. Приклади коордиційних комплексів платини включають, але не обмежуючись ними, цисплатин і карбоплатин.
Цисплатин, цис-діаміндихлорплатина, комерційно доступний як РІ АТІМОЇФ у вигляді розчину, що ін'єктується. Цисплатин, перш за все, показаний для лікування метастатичного тестикулярного й оваріального раку й запущеного раку сечового міхура. Основною обмежуючою для дози побічною дією цисплатину є нефротоксичність, яка може контролюватися по гідратації й діурезу, й ототоксичність.
Карбоплатин, платина, діамін (1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О, 0, комерційно доступний як РАКАРІАТІМФ у вигляді розчину, що ін'єктується. Карбоплатин, перш за все, показаний для лікування першої й другої лінії запущеної карциноми яєчників. Пригнічення функції кісткового мозку є результатом токсичної дії карбоплатину, яке обмежує дозу його введення.
Алкілуючі засоби є нефазоспецифічними протираковими засобами й сильними
Зо електрофілами. Типово, алкілуючі засоби утворюють ковалентні зв'язки, шляхом алкілування, з
ДНК за допомогою нуклеофільних частин молекули ДНК, таких як фосфатні, аміно, сульфгідрильні, гідроксильні, карбоксильні й імідазолільні групи. Таке алкілування порушує функцію нуклеїнових кислот, приводячи до некрозу клітин. Приклади алкілуючих засобів включають, але не обмежуючись ними, похідні біс-В-хлоретиламіну (пйгодеп тивіагав5і, такі як циклофосфамід, мелфалан і хлорамбуцил; алкілсульфонати, такі як бусульфан; нітрозосечовини, таку як кармустин; і триазени, такий як дакарбазин.
Циклофосфамід, 2-Ібіс(2-хлоретил)аміно|гетрагідро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногідрат, комерційно доступний у вигляді розчину, що ін'єктується, або пігулок як СУТОХАМФ).
Циклофосфамід показаний як єдиний засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування злоякісних лімфом, множинної мієломи, й лейкозу. Алопеція, нудота, блювота й лейкопенія є найбільш поширеними обмежуючими для дози побічними діями циклофосфаміду.
Мелфалан, 4-|біс(2-хлоретил)аміно!|-І -фенілаланін, комерційно доступний у вигляді розчину, що ін'єктується, або пігулок як АГКЕКАМФ. Мелфалан показаний для паліативного лікування множинної мієломи і неоперабельної епітеліальної карциноми яєчника. Пригнічення функції кісткового мозку є найбільш поширеною обмежуючою для дози побічною дією мелфалану.
Хлорамбуцил, 4-І|біс(2-хлоретил)аміно|бензолбутанова кислота, комерційно доступний у вигляді пігулок ГЕОКЕКАМФ). Хлорамбуцил показаний для паліативного лікування хронічного лімфатичного лейкозу, і злоякісних лімфом, таких як лімфосаркома, гігантофолікулярна лімфоми, і хвороби Ходжкіна. Пригнічення функції кісткового мозку є найбільш поширеною обмежуючою для дози побічною дією хлорамбуцилу.
Бусульфан, 1,4-бутандіол диметансульфонат, комерційно доступний у вигляді ПІГУЛОК
МУГЕКАМО). Бусульфан показаний для паліативного лікування хронічного мієлогенного лейкозу.
Пригнічення функції кісткового мозку є найбільш поширеною обмежуючою для дози побічною дією бусульфану.
Кармустин, 1,3-І(біс(2-хлоретил)-1-нітрозосечовина, комерційно доступний у вигляді окремих флаконів ліофілізованого продукту як ВіІСМОФ. Кармустин показаний для паліативного лікування у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими засобами для лікування пухлин головного мозку, множинної мієломи, хвороби Ходжкіна і неХоджкінських лімфом. Сповільнена 60 мієлосупресія є найбільш поширеною побічною дією кармустину, що обмежує дозу його введення.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)-імідазол-4-карбокамід, комерційно доступний у вигляді окремих флаконів продукту як ЮТІС-ЮотеФф. Дакарбазин показаний для лікування метастатичної форми злоякісної меланоми і в комбінації з іншими засобами для лікування першої лінії хвороби Ходжкіна. Нудота, блювота й анорексія є найбільш поширеними обмежуючими для дози побічними діями дакарбазину.
Антибіотичними протипухлинними засобами є нефазоспецифічні засоби, які зв'язуються з або вводяться-("інтеркалюють") між основами ДНК. Типово, така дія приводить до стабільних комплексів ДНК або розриву ланцюга, що порушує ординарну функцію нуклеїнових кислот, що приводить до загибелі клітин. Приклади протипухлинних антибіотиків включають, але не обмежуючись ними, актиноміцини, як-от дактиноміцин, антроцикліни, такі як даунорубіцин і доксорубіцин; і блеоміцин.
Дактиноміцин, також відомий як Актиноміцин О, комерційно доступний у формі, що ін'єктується, як СОБМЕСЕМФО. Дактиноміцин показаний для лікування пухлини Вільмса і рабдоміосаркоми. Нудота, блювота і анорексія є найбільш поширеними обмежуючими для дози побічними діями дактиноміцину.
Даунорубіцин (85-цис-)-8-ацетил-10-(З-аміно-2,3,6-тридезокси-асІ -Іїксо- гексопіранозил)окси|-7,8,9,10-тетрагідро-б,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12 нафтацендіон гідрохлорид, комерційно доступний у вигляді ліпосомальної форми, що ін'єктується, як рАШШМОХОМЕФ або у вигляді форми, що ін'єктується, як СЕКИВІОСІМЕФ. Даунорубіцин показаний для індукції ремісії в лікуванні гострого нелімфоцитарного лейкозу й асоційованої із запущеним ВІЛ саркоми Капоші. Мієлосупресія є найбілош поширеною обмежуючою для дози побічною дією даунорубіцину.
Доксорубіцин (85, 105)-10-(З-аміно-2,3,6-тридезокси-сс-І -Іксо-гексопіранозил)окси|-8- гліколоїл, 7,8,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12 нафтацендіон гідрохлорид, комерційно доступний як КОВЕХФ або АОКІАМУСІМ КОРФ у вигляді форми, що ін'єктується.
Доксорубіцин, перш за все, показаний для лікування гострого лімфобластного лейкозу й гострого мієлобластного лейкозу, але також є корисним компонентом для лікування деяких солідних пухлин і лімфом. Мієлосупресія є найбільш поширеною обмежуючою для дози
Зо побічною дією доксорубіцину.
Блеоміцин, суміш цитотоксичних глікопептидних антибіотиків, виділених з штаму зігеріотусез мепісійи5, комерційно доступний у вигляді ВГЕМОХАМЕФ). Блеоміцин показаний як паліативне лікування, у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими засобами, плоскоклітинної карциноми, лімфом і тестикулярних карцином. Токсичні дії на легені й шкіру є найбільш поширеними обмежуючими для дози побічними діями блеоміцину.
Інгібітори топоізомерази ІЇ включають, але не обмежуючись ними, епіподофілотоксини.
Епіподофілотоксини являють собою фазоспецифічні протипухлинні засоби, отримані з коріння рослини-мандрогори. Епіподофілотоксини зазвичай впливають на клітини у фазах 5 і 02 клітинного циклу, утворюючи потрійний комплекс з топоізомеразою ІІ ії ДНК, викликаючи ланцюгові розриви ДНК. Фрагменти розривів ДНК накопичуються і настає загибель клітин.
Приклади епіподофілотоксинів включають, але не обмежуючись ними, етопозид і теніпозид.
Етопозид, 4 -деметил-епіподофілотоксин 9І4,6-0-(В)-етиліден-В-О-глюкопіранозиді, комерційно доступний у вигляді розчину, що ін'єктується, або капсул у вигляді МеРЕЗІЮФ і загальновідомий як МР-16. Етопозид показаний у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування тестикулярного й недрібноклітинного раку легені. Мієлосупресія є найбільш поширеною побічною дією етопозиду.
Частота виникнення лейкопенії має тенденцію бути серйознішою, ніж тромбо(цито)пенії.
Теніпозид, 4 -деметил-епіподофілотоксин 9І4,6-0-(А)-теніліден-В-О-глюкопіранозиді, комерційно доступний як МОМОМФ у вигляді розчину, що ін'єктується, і загальновідомий як ММ- 26. Теніпозид показаний у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу в дітей. Мієлосупресія є найбільш поширеною обмежуючою для дози побічною дією теніпозиду. Теніпозид може індукувати як лейкопенію, так і тромбо(цито)пенію.
Антіметаболітичні неопластичні засоби є фазоспецифічними протипухлинними засобами, які діють на 5 фазі (синтез ДНК) клітинного циклу, інгібуючи синтез ДНК або інгібуючи синтез пуринових або піримідинових основ і, тим самим, обмежуючи синтез ДНК. В результаті, 5 фаза не відбувається й настає загибель клітин. Приклади антиметаболітичних протипухлинних засобів включають, але не обмежуючись ними, фторурацил, метотрексат, цитарабін, мекаптопурин, тіогуанін і гемцитабін. бо Б-фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н, ЗН)піримідиндіон, комерційно доступний у вигляді фторурацилу. Введення 5-фторурацилу приводить до інгібування синтезу тимідилату й, крім того, він включається як у молекулу РНК, так і молекулу ДНК. Наслідком цього зазвичай є загибель клітин. 5-фторурацил показаний у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування карцином молочної залози, ободової кишки, прямої кишки, шлунку й підшлункової залози. Мієлосупресія й запалення слизової оболонки є побічними діями 5-фторурацилу, що обмежують дозу його введення. Інші аналоги фторпіримідину включають 5-фтор-дезоксіуридин (флоксуридин) і 5-фтордезоксіуридин монофосфат.
Цитарабін, 4-аміно-1-8-О-арабінофуранозил-2(1Н)-піримідинон, комерційно доступний у вигляді СУТОЗАНК-ШФ і загальновідомий як АКА-С. Вважають, що цитарабін проявляє специфічність дії на фази клітинного розвитку на 5-фазі, інгібуючи елонгацію ланцюга ДНК шляхом термінального включення цитарабіну в зростаючий ланцюг ДНК. Цитарабін показаний у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу. Інші аналоги цитидину включають 5-азацитидинін і 2'2- дифтордезоксицитидин (гемцитабін). Цитарабін викликає лейкопенію, тромбо(цито)пенію й запалення слизової оболонки.
Меркаптопурин, 1,7-дигідро-6ЄН-пурин-б6-тіон моногідрат, комерційно доступний у вигляді
РОКІМЕТНОЇ Ф. Меркаптопурин проявляє специфічність дії на фази клітинного розвитку на 5- фазі, інгіібуючи синтез ДНК за невиявленим досі механізмом. Меркаптопурин показаний у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу. Мієлосупресія й запалення слизової оболонки шлунково- кишкового тракту, як вважають, є побічними діями меркаптопурину при високих дозах його введення. Корисним аналогом меркаптопурину є азатіоприн.
Тіогуанін, 2-аміно-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-тіон, комерційно доступний у вигляді ТАВІОЇЮФ).
Тіогуанін проявляє специфічність дії на фази клітинного розвитку на 5-фазі, інгібуючи синтез
ДНК за невиявленим досі механізмом. Тіогуанін показаний у вигляді єдиного лікарського засобу або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого лейкозу.
Мієлосупресія, включаючи лейкопенію, тромбо(цито)пенію й анемію, є найбільш поширеною побічною дією введення тіогуаніну, що обмежує дозу його вживання. Проте виявляються і
Зо побічні дії на шлунково-кишковий тракт і вони можуть бути обмеженням дози, що вводиться.
Інші аналоги пурину включають пентостатин, еритрогідроксиноніладенін, флударабін фосфат, і кладрибін.
Гемцитабін, 2'-дезокси-2'2'-дифторцитидин моногідрохлорид (В-ізомер), комерційно доступний як СЕМ2АКФ) Гемцитабін демонструє специфічність дії на фази клітинного циклу, на
З-фазу, і блокуючи зростання клітин на кордоні фаз 01 і 5. Гемцитабін показаний у комбінації з цисплатином для лікування локально поширеного недрібноклітинного раку легені, й, у вигляді єдиного лікарського засобу, для лікування локально поширеного раку підшлункової залози.
Мієлосупресія, включаючи лейкопенію, тромбо(цито)пенію й анемію, є найбільш поширеною побічною дією введення гемцитабіну, що обмежує дозу його вживання.
Метотрексат, М-І4(К(2,4-діаміно-б-птеридиніл)метил|метил-аміно|бензоїл|-І -глутамінова кислота, комерційно доступний у вигляді Метотрексату натрію. Метотрексат демонструє дії на фази клітинного циклу, а саме, на 5-фазу, інгібуючи синтез, репарацію й реплікацію ДНК через інгібування дигідрофолатної редуктази, яка потрібна для синтезу пуринових нуклеотидів і тимідилату. Метотрексат показаний як окремий засіб або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування хоріокапциноми, менінгеального лейкозу, неходжкінської лімфоми, й карцином молочної залози, голови, шиї, яєчника й сечового міхура.
Мієлосупресія (лейкопенія, тромбо(цито)пенія й анемія) і запалення слизової оболонки, як вважають, є побічними діями введення Метотрексату.
Камптотецини, включаючи камптотецин і похідні камптотецину, доступні або знаходяться в процесі розробки як інгібітори топоїзомерази І. Цитоксична активність камптотецинів, як вважають, пов'язана з їх інгібуючою активністю топоіїзомерази І. Приклади камптотецинів включають, але не обмежуючись ними, іринотекан, топотекан, і різні оптичні форми 7-(4- метилпіперазинометилен)-10,11-етилендіокси-20-камптотецину, описані нижче.
Іринотекан НС (45)-4,11-діетил-4-гідрокси-9-(4-піперидинопіперидино)карбонілокси|-1 Н- пірано/3",4,6,7|індолізино|1,2-р|хінолін-3,14(4Н, 12Н) -діон гідрохлорид, комерційно доступний у вигляді розчину САМРТОЗАКФ, що ін'єктується.
Іринотекан є похідною камптотецину, яка зв'язується, поряд з її активним метамолітом 5М- 38, з комплексом топоізомераза І-ДНК. Вважають, що цитотоксичність виникає в результаті неусувних дволанцюгових розривів ДНК, викликаних взаємодією потрійного комплексу бо топоізомераза І:"ДНК:ііринотекан або 5М-38 з ферментами реплікації. Іринотекан показаний для лікування метастатичної форми раку ободової кишки або прямої кишки. Побічні дії іринотекану
НОСІ, що обмежують дозу його застосування, пов'язані з мієлосупресією, включаючи нейтропенію, і дією на ШК, включаючи діарею.
Топотекан не1 (5)-10-Кдиметиламіно)метил|-4-етил-4,9-дигідрокси-1 Н- пірано|3'24,6,7|індолізино|1,2-Б|хінолін-3,14-(4Н, 12Н)-діон моногідрохлорид, комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкції НУИСАМТІМФ). Топотекан є похідною камптотецину, яка зв'язується 3 комплексом топоіїзомераза І-ДНК і запобігає релігуванню розривів одноланцюговою ДНК, викликаних топоїзомеразою І у відповідь на деформацію закручення молекули ДНК. Топотекан показаний для терапії 2-ої лінії метастатичної форми карциноми яєчника й дрібноклітинного раку легені. Побічна дія топотекану НСІ, що обмежує дозу його застосування, пов'язана з мієлосупресією, перш за все з нейтропенією.
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені в уніфікованих лікарських формах, що містять зумовлену кількість активного компонента на одиничну дозу. Така одиниця може містити, наприклад, від 0,5мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, переважніше від 5 мг до 100 мг сполуки формули (І), залежно від стану, предмета лікуванню, способу введення й віку, маси й стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть бути представлені у вигляді уніфікованих лікарських форм, що містять зумовлену кількість активного компонента на одиничну дозу.
Переважними уніфікованими дозованими композиціями є фармацевтичні композиції, що містять добову дозу або суб-дозу, відповідно до перерахованих вище, або відповідну її частку, активного компонента. Крім того, такі фармацевтичні композиції можна отримати будь-якими способами, добре відомими в галузі фармації.
Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким відповідним шляхом, наприклад, пероральним (включаючи букальний або сублінгвальний), ректальним, назальним, місцевим (включаючи букальний, сублінгвальний або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або інтрадермальний) шляхом. Такі композиції можна отримати способом, відомим у даній галузі фармації, наприклад, шляхом змішування сполуки формули (І) з носієм(ями) або наповнювачем(ами).
Фармацевтичні композиції, адаптовані для введення пероральним шляхом, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або пігулки; порошків або гранул; розчинів або суспензій у водних або неводних рідинах; їстівних пінок або віпсів; або рідких емульсій на кшталт олія-у-воді або рідких емульсій на кшталт вода-в-олії.
Капсули готують шляхом одержання порошкоподібної суміші, як описано вище, і завантаження отриманої суміші всередину желатинових оболонок. До операції наповнення, в порошкоподібну суміш можуть бути додані гліданти й масла, такі як колоїдний двооксид кремнію, тальк, стерат магнію, стеарат кальцію або твердий полієтиленгліколь. Крім того, може бути додано дезінтегруючий або солюбілізуючий засіб, як-от агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію, для поліпшення (біо)доступності лікарського засобу після проковтування капсули.
Крім того, на бажання або якщо це необхідно, у вищезазначену суміш можуть бути включені відповідні сполучні, мастила, дезінтегруючі засоби й фарбники. Відповідні сполучні засоби включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, зернові підсолоджувальні речовини, природні й синтетичні смоли, такі як аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, віск тощо. Мастила, використовувані у вищезгаданих лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо.
Дезінтегруючі засоби включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо. Пігулки готують, наприклад, шляхом одержання порошкоподібної суміші, грануляції або грудкування, додавання мастила й дезінтегруючого засобу й пресування
Ігаблетуючої маси) в пігулки. Порошкоподібну суміш отримують шляхом змішування сполуки, відповідним чином подрібненої, з розчинником або основою, описаною вище, і необов'язково, зі сполучним засобом, таким як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпліролідон, сповільнювачем розчинення, таким як парафін, прискорювачем всмоктування, таким як четвертинна сіль, і абсорбуючим засобом, як-от бентоніт, каолін або двокальцієвий фосфат. Порошкоподібна суміш може бути гранульована шляхом протирання її з використанням фасонних Іформотвірних| штампів пігулок при додаванні стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінерального масла. Потім змащену таким чином суміш пресують в пігулки. Сполуки за даним винаходом можуть також змішуватися з вільно текучим інертним носієм і бути спресовані безпосередньо без проходження стадій грануляції або грудкування. 60 Може бути також передбачено прозоре або непрозоре захисне покриття, що складається з водоїзолюючого шару шелаку, покриття-оболонки з цукру або полімерного матеріалу й глянсового покриття з воску. В ці покриття можуть бути також додані фарбувальні речовини для розпізнавання різних уніфікованих доз.
Рідини для перорального введення, такі як розчин, сиропи і еліксири, можна бути отримані в дозованій уніфікованій формі таким чином, що задану кількість містить зумовлена кількість з'єднання формули (І). Сиропи можна отримати шляхом розчинення з'єднання в, відповідним чином ароматизованому, водному розчині, тоді як еліксири отримують, використовуючи нетоксичного спиртного наповнювача. Суспензії можна отримати, диспергує з'єднання в нетоксичному наповнювачі. Крім того, можуть бути додані солюбілізуючі та емульгуючі засоби, такі етоксильовані ізостеарилові спирти й поліоксіетильовані ефіри сорбіту, консерванти, смакова добавка, як наприклад, масло перцевої м'яти або природні підсолоджувальні речовини, як сахарин або інші штучні підсолоджувальні речовини тощо.
Де це доцільно, дозовані уніфіковані фармацевтичні композиції для введення пероральним шляхом можуть бути мікро(ін)укапсульовані. Можна також отримати фармацевтичну композицію для пролонгації або сповільненого вивільнення (активного компонента), наприклад, шляхом покриття або вбудовування речовини у вигляді (мікро)часток всередину полімерів, смоли тощо.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для введення ректальним шляхом, можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або у вигляді вмісту для клізм.
Фармацевтичні композиції адаптовані для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторіїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пінок або прописів-складів для вживання у вигляді пінок або аерозолів.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для парентерального введення, включають водні й неводні стерильні розчини для ін'єкції які можуть містити антіоксиданти, буфери, бактеріостатичні чинники і розчинені речовини, які приводять композицію в ізотонічний стан відносно крові реципієнта, що мається на увазі; й водні та неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі засоби і загусники. Фармацевтичні композиції можуть бути представлені в упаковках Ілікарських засобів| для одноразового або багаторазового прийняття, наприклад, запаяні ампули й флакони, і можуть зберігатися в ліофілізованому стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед
Зо використанням. Приготовані для негайного вживання розчини, що ін'єктуються, і суспензії можуть бути отримані зі стерильних порошків, гранул і пігулок.
Має бути очевидним, що окрім вищезгаданих компонентів, фармацевтичні композиції можуть включати інші засоби, що загальноприйняті в даній галузі, мають відношення до типу розглядуваної фармацевтичної композиції, наприклад, фармацевтичні композиції, прийнятні
З5 для перорального введення, можуть містити ароматизатори.
Терапевтично ефективна кількість сполуки за даним винаходом зазвичай залежить від цілого ряду чинників, включаючи, наприклад, вік і масу тіла реципієнта, що мається на увазі, конкретний стан, що вимагає лікування, і його важкість, природу фармацевтичної композиції, і шлях її введення, і, насамкінець, віддається на розсуд лікаря, що призначає медикаментозне лікування. Проте ефективна кількість сполуки формули (І) для лікування анемії зазвичай знаходиться в діапазоні від 0,001 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта на день, переважно в діапазоні від 0,01 до 10 мг/кг маси тіла на день. Для дорослого ссавця масою тіла 70 кг, фактична кількість на день зазвичай складає від 7 до 700 мг їі ця кількість може подаватися у вигляді разової дози, з розрахунку на день, або у вигляді ряду (як наприклад, два, три, чотири, п'яти або шести) суб-доз на день, так, щоб сумарна добова доза була однією і тією ж.
Ефективна кількість солі або сольвату і т.д. може бути визначена, виходячи з пропорції ефективної кількості сполуки формули (І) рег зе. Вважають, що подібні дози можуть бути прийнятними для лікування також інших станів, згаданих вище.
Відомості про хімічний рівень
Дані сполуки називаються автоматично комп'ютерним програмним забезпеченням, наприклад, І5ІЗагаму, СпетОгам/, або е/ МВ. Фахівець у даній галузі розуміє, що можлива несуттєва відмінність у хімічних назвах, що генерується різними програмами. Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані різними способами, включаючи стандартну хімію. Будь-яка раніше визначена змінна матиме раніше подане значення, якщо не обумовлено інакше.
Ілюстративні загальні способи синтезу викладаються нижче й далі в прикладах наводяться способи одержання конкретних сполук за даним винаходом.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути отримані способами, відомими в даній галузі органічного синтезу, які частково представлені нижченаведеними схемами синтезу. Зрозуміло, що в усіх описаних нижче схемах там, де це необхідно відповідно до загальних принципів хімії, бо використовують захисні групи для сприйнятливих або реакційноздатних груп. Захисними групами маніпулюють відповідно до звичайних способів їх використання в органічній хімії (Т. МУ/.
Сгееп апа Р. б. М. Уушї5 (1991) Ргоїесіїпд ОСгоцирз5 іп Огдапіс Зупіпевіз. допп УмМіеу 5 оп). Ці групи видаляють на відповідній стадії синтезу сполуки, використовуючи способи, які очевидні для фахівців у даній галузі. Вибір способів, а також умов реакції і порядку їх здійснення знаходиться в тісному зв'язку з одержанням конкретних сполук формули (І). Для фахівців у даній галузі очевидно, коли в сполуках формули (І) є стереоцентр. Відповідно, даний винахід включає обидва можливі стереоїзомери й включає не лише рацимічні сполуки, але й окремі енантіомери. Також у даний винахід входять повністю або частково дейтеровані форми сполук за даним винаходом. У тих випадках, коли потрібна сполука у вигляді окремого ізомеру, її можна отримати стереоспецифічним синтезом або шляхом розділення кінцевого продукту або будь-якого відповідного проміжного продукту. Розділення кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного продукту може бути здійснено будь-яким відповідним методом, відомим у даній галузі. Див., наприклад, Зіегеоспетівзігу ої Огдапіс Сотроипа5 ру Е. Г.. ЄЕїеї, 5. Н. Уміеп, апа Г. М. Мапаег (УМіеу-Іпіегзсівепсе, 1994).
Приклади
Загальні експериментальні методи
Нижченаведені абревіатури використовують упродовж всієї експериментальної частини, й вони мають наступне значення: водн. Водний
ВІМАР 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил прибл. приблизно
СОбсІз»-а хлороформ-й
СОзО0-а4 метанол-да б52СОз карбонат цезію
СНФеЇз хлороформ
АСМ ацетонітрил
СсніСМ ацетонітрил
Сешет зареєстрована торгова марка бренду Сеїйе Согр. діатомової землі рви 1,68-діазабіцикло|5.4.Ф)ундека-7-ен
ОСЕ дихлоретан ром метиленхлорид
ОМЕ 1,2-диметоксіетан
ДМФА М, М-диметилформамід
ПІЕА диизопропілетиламін
Дмсо-й6 диметилсульфоксид-аб
ЕОАс етилацетат
ЕОС 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїмід гідрохлорид год. Година(и) "Н-ЯМР протонний ядерно-магнітний резонанс
НСІ хлористоводнева кислота
НОАТ 1-гідрокси-7-азабензотриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІРА 2-пропанол
К»СОз карбонат калію «Фін! гідроксид калію
РХ/МС поєднання рідинної хроматографії й мас-спектрометрії
М9504 сульфат магнію меон метанол хвил хвилинаси)
МТВЕ метил-трет-бутиловий ефір
Мо мас-спектрометрія маон гідроксид натрію
Ма»5ОХ сульфат натрію
МНАОН гідроксид амонію
МММ 4-метилморфолін
ММ М-метил-2-піролідон ра/с паладій (10 95 мас.) на вугіллі
РАСІх(дррі)-СНоСІ» дихлорМетан бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ) дихлорид
РЯ(РизР)а тетракис(трифенілфосфін)паладій(О)
ОСІ» тіонілхлорид
ЗРНПО5 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл
ТЕА трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
Нижченаведені рекомендації використовують для всіх експериментальних методик, описаних у даному описі. Всі реакції проводять при надлишковому тиску азоту, використовуючи осушені в сушильній шафі скляні вироби, якщо не обумовлено інакше. Позначені температури є зовнішніми (тобто температури бані), і є приблизними. Чутливі до повітря й вологи рідини переносять за допомогою шприца. Реагенти використовують у тому вигляді, як вони отримані.
Використовувані розчинники є розчинниками, каталогізованими постачальниками як "безводний". Молярності, вказані для реагентів у розчинах, апроксимовані, та їх використовують без попереднього титрування порівняно з відповідним стандартом. Всі реакційні суміші перемішують за допомогою механічної мішалки, якщо не обумовлено інакше. Нагрівання проводять, використовуючи нагріваючі бані, що містять силіконове масло, якщо не обумовлено особливо. Реакції, здійснювані при мікрохвильовому випромінюванні (0-400 Вт при 2,45 ГГЦ), проводять, використовуючи Віоїаде Іпйайг"м 2.0 устаткування в Віоїаде мікрохвильових ампулах (0,2-20 мл) ЕХР з мембранами і заглушками-кришками. Використовували рівні опромінення (тобто високі, нормальні, низькі), виходячи з розчинника, й рівні опромінення й іонний заряд відповідно до технічних умов постачальника. Охолоджування до температур нижче -702С проводили, використовуючи суміш сухий лід/(ацетон або сухий лід/2-пропанол. Як осушувачі взаємозамінно використовували сульфат магнію і сульфат натрію з кваліфікацією "безводний". Видалення розчинників, що проводиться, як описано в даному контексті, "у вакуумі" або "при зниженому тиску" здійснювали роторним випарюванням.
Препаративну хроматографію з нормальною фазою на основі силікагелю здійснювали, використовуючи або ТеІєдупе ІЗСО СотрбівБіазпй Сотрапіоп устаткування з Кедібер або ІЗСО бої силікагелевими картриджами (4-330 г), або АпаЇодіх ІР280 устаткування з 525 силікагелевими картриджами (4-3-00г), або Віоїаде ЗРІ прилад з НР силікагелевими картриджами (10-100 г). Очищення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою проводили, використовуючи УМС-раск колонку (005-А 75 х 30 мм) у вигляді твердої фази, якщо не обумовлено особливо. Використовували рухливу фазу, що є сумішшю А (ацетонітрил-0,1 95
ТЕА):В (вода-0,1 95 ТЕА, при швидкості потоку 25 мл/хвил), 10-80 95 градієнт А (10 хвил), при
Уф-детектуванні при 214 нМ, якщо не обумовлено особливо.
Мас-спектрометр РЕ 5зсіех АРІ 150 з одинарним квадруполем (РЕ 5сіех, ТогппіїЇ, Опіагіо,
Зо Сапада) працював у режимі іонізації електророзпилюванням при детектуванні позитивних іонів.
Газ для розпилювання генерувався нульовим повітряним генератором (Ваїбюп Іпс., Намепгпії,
МА, О5А) і подавався при тиску б5фунтів на квадратний дюйм (448 кПа). Захисним газом був високочистий азот, що подається з судини Дьюара з рідким азотом при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (345 кПа). Напруга, прикладена до електророзпилювальної голки, 4,8 кВ.
Вхідний отвір знаходився при потенціалі 25 В і мас-спетрометр сканувався зі швидкістю 0,5 сканів/секунду з використанням покрокової маси 0,2 а.е.м. і збиранні даних профілів.
РХ/МС, спосіб А. Зразки вводили в мас-спектрометр, використовуючи автосемпляр СТС РАЇ. (ГЕАР Тесппоїодіе5, Сагтрого, МС), оснащений 10 мкл (мікродшприцом Натійоп, за допомогою якого здійснювали інжекцію зразків у інжекторну петлю на 10-портовій інжекторній системі Маїсо.
ВЕРХ насос був моделлю Зйпітаайли І С-10Абур (Зпітайд?и 5сієпійіс Іпзігитепів, Соїштбіа, МО), який функціонував при швидкості потоку 0,3 мл/хвил і лінійному градієнті від 4,5 95 А до 90 95 В протягом 3,2 хвил при затримці 0,4 хвил. Рухлива фаза складалася з 100 95 (НгО 0,02 95 ТЕА) в судині А і 100 95 (СНзСМ 0,018 95 ТЕА) в судині В. Нерухома фаза є Адпазвії (С18) і розміри колонки складали 1 х 40 мм. Детектування здійснювали за УФ при 214 нм, детектору розсіювання світла при випаровуванні (ЕІ. 5О) і Мо.
РХ/МС, спосіб В. Альтернативно, використовували систему, що поєднує аналітичну ВЕРХ систему Адіїепі 1100 ї РХ/МС, яка функціонувала при швидкості потоку 1 мл/хвил і лінійному градієнті від 595 А до 10095 В протягом 2,2 хвил при затримці 0,4 хвил. Рухлива фаза складалася з 100 95 (НгО 0,02 95 ТЕА) в судині А і 100 95 (СНзСМ 0,018 95 ТЕА) в судині В.
Нерухома фаза була 7обрах (С8) з розміром часток 3,5 мкм і розміри колонки складали 2,1 х 50 мм. Детектування здійснювали за УФ при 214 нм, детектору розсіювання світла при випаровуванні (ЕІ ЗО) і МО.
РХ/МС, спосіб С. Альтернативно, використовували систему МО5ЗСІЕХ АРІ 2000, оснащену капілярною колонкою (50 х 4,6 мм, 5 мкм). ВЕРХ осуществлили на Адіїепі-1200 зепйез ОРІ С системі, оснащеною колонкою 2ограх 5В-С18 (50 х 4,6 мм, 1,8 мкм), елююючи сумішшю
СНзісМ:амоній-ацетатний буфер. Реакції здійснювали в мікрохвильовій печі (СЕМ, Рібсомег).
Спектри "Н-ЯМР реєстрували при 400 МГц, використовуючи спектрометр ВгикКег АМАМСЕ 400 МГцу із застосуванням програми АСО версія 10 для обробки спектрів. Всі ЯМР-спектри знімали в ДМСО, якщо не вказано по-іншому. Мультиплетність позначена таким чином: с-синглет (с), д-дублет (д), т-триплет (т), кв.т-квінтет (кв.), сек-секстет (сік), м-мультиплет (м), дд-дублет дублету (дд), дт-дублет триплета (дт) і т.д. і шир. позначає широкий сигнал.
Аналітична ВЕРХ: продукти аналізували на аналітичній хроматографічній системі Адіїепі 1100, з 7ограх ХОВ-С18 колонкою, розмірами 4,5 х 75 мм (3,5 мкм) при швидкості потоку 2 мл/хвил з 4-хвилинним градієнтом від 5 95 СНазСМ (0,1 95 мурашиної кислоти) до 95 95 СНзОМ (0,1 9о мурашиної кислоти) в НгО (0,1 95 мурашиної кислоти) із затримкою 1 хвил.
Сполуки формули (І) можуть бути отримані згідно зі схемою 1 або аналогічними способами.
Метил 6-бром-1Н-індол-4-карбоксилат (І) алкілують алкілгалогенідом у присутності основи (наприклад, гідрид натрію) або спиртом у присутності (ціанометил)утриметилфосфонійхлорида й основи (наприклад, гідрид натрію) з одержанням сполук формули ІІ. Гідроліз складного ефіру в присутності водної основи дає сполуки формули І, які піддають реакції поєднання з різними амінометилпіридонами ІМ, використовуючи звичайні реагенти для скріплення пептидів (наприклад, ЕОС, НОАТ, МММ), з одержанням сполук формули М. Паладій-опосередковане крос-поєднання різних боронових кислот (або боронатів) з М дає сполуку формули МІ.
Схема 1
Осно В1-Х, ман, ДМФА пут» у або Ммасн р сх З яшовниле ОУ омонте ЛО
Ж їн : «31 Е Ж е ; . ша в МО (снуувоснеюМов о вбОТМ Ве М
Н 3/3 2
ВІ КІ і | ЦІ
Н ; о. М з о. у о. М. 7 в ак | рі Ї хм й ве-В(ОН.), Расідаррб-СНеСІ щи 2 о. МН хх -ї лал бі ррО- ев З. Мн х
ЕОС, НОАТ р КР діожсан, НІ, 00
МММ, ДМСО р; КРО,д НО, я 3 Гу і. Н й виз М вв М вк Ві
У М
Нижченаведені приклади носять лише ілюстративний характер і, як вважають, не обмежують обсягу даного винаходу. Сполуки названі, використовуючи програмне забезпечення
АСО Мате |(Адмапсед СНетізігу Оемеіортепі, Іпс., (АСО/Ларе), Тогопіо, Сапада. (пирулумли.асаїарз.сот/ргодисів/пате Іаб/)).
Приклад 1 б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксамід н
ОМ
АГ
Ош МН бо
Ве ря 1а) Метил 6-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат
: ехо; б о : -а ізопропілеромід, ; шедмек вих в м ман, ДМФА ВІ М
Н КА-
До охолоджуваного (02) розчину метил 6-бром-1Н-індол-4-карбоксилату (1,0 г, 3,94 ммоль) у М, М-диметилформаміді (25 мл) додають гідрид натрію (0,173 г, 4,33 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвил, і в цей час додають 2-бромпропан (0,554 мл, 5,90 ммоль). Потім реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури й витримують протягом ночі. РХ/МС показує наявність близько 25 95 вихідного продукту, що залишився. Реакційну суміш нагрівають при 452С протягом 4 год., проте подальшого перетворення при цьому не відзначають. Реакційну судину переносять на баню з льодом і перемішують протягом 15 хвил.
Потім додають надлишок Ман (60 95), перемішують протягом 10 хвил, і потім додають 2- бромпропан (надлишок). Прибирають баню з льодом, і реакційну суміш перемішують протягом 1 год. Приблизно половину об'єму реакційної суміші видаляють у вакуумі й виливають у насичений МНАСІ (200мл). Вміст екстрагують простим ефіром (2х) і об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать (Мд5О»4) і концентрують. Очищення колонковою хроматографією (колонка з 80 г Ізсо діоксиду кремнію; градієнт В: 5-25 95, А: гексан, В: етилацетат) дає метил 6-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат (0,53 г, 1,718 ммоль, вихід 43,7 Уо). 16) 6-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонова кислота о 70. о ,ОН маон со меон, тгФ Ві у.
До розчину метил б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилату (0,52 г, 1,756 ммоль) у метанолі (15 мл) і тетрагідрофурані (З мл) додають З М Маон (1,756 мл, 5,27 ммоль) краплинним способом, використовуючи шприц (протягом 2 хвил). Розчин витримують при кімнатній температурі протягом 2 год., і після закінчення цього часу РХ/МС вказує на лише 12 96 перетворення на продукт. Потім додають 1,5 мл ЗМ Маон, і розчин витримують при кімнатній температурі протягом ночі. РХ/МС показує повне перетворення на продукт. Видаляють леткі компоненти у вакуумі, і залишок розчиняють у воді й повільно підкисляють за допомогою 1М НСІ (осадження твердих речовин). Екстрагують ЕОАс (2х), органічні екстракти об'єднують і сушать над МдЗО». Фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи 6-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол- 4-карбонову кислоту (0,50 г, 1,737 ммоль, вихід 99 95) у вигляді білої твердої речовини. 1с). 6-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-1Н-індол-
Ко) 4-карбоксамід осиК
Н о. /оН ро АГ ж
Вг М ЕОС, НОАТ бр
КХ- МММ, ДМСО
Вг ра
До суміші б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонової кислоти (0,71 г, 2,52 ммоль), 3- (амінометил)-4,6-диметил-2(1Н)-піридинона (0,575 Г, 3,77 ммоль), 1-гідрокси-7- азабензотриазолу (0,514 г, 3,77ммоль) і ЕОС (0,724 г, 3,77 ммоль) в диметилсульфоксиді (20 мл) швидко за допомогою шприца додають М-метилморфолін (1,107 мл, 10,07 ммоль). Тверді речовини повільно розчиняються, й реакційну суміш витримують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш повільно виливають в суміш лід-вода (300 мл), перемішують протягом 10 хвил, потім дають можливість утворитися осаду протягом 10 хвил. Тверду речовину фільтрують і промивають водою (100 мл), сушать на повітрі протягом 15 хвил, потім сушать у вакуум-сушильній шафі при 452С протягом 4 год., отримуючи 6-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідро-З-піридиніл)метил!|-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід (0,82 г, 1,871 ммоль, вихід
74,4 б). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,39-1,46 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 4,32 (д, 3-5,05 Гц, 2Н), 4,82 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,86 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-1,77 Гу, 1Н), 7,62 (д, У-3,28 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,31 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 416,0.
Приклад 2
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід ок
Н з. (ОН), уй о у | р не що т ЗМ З о МН ! я
ОО. .МН 7 А
Х расьсарвО-СНСІ ІФ; ї т КОРО,, ра но, то ГГ ших ра «В и ще ит р
Суміш 6-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-1Н- ідол-4-карбоксаміду (0,10 г, 0,240 ммоль), 1-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-2-піридиніл|піперазину (0,087 г, 0,288 ммоль) і фосфату калію (орто-фосфат) (0,153 г, 0,721 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (0,5 мл) дегазують за допомогою М» протягом 10 хвил, і після закінчення цього часу додають Расіх(аррі)-СНеСіІ» (0,029 г, 0,036 ммоль). Реакційну суміш закупорюють і нагрівають при 1002С протягом 2 год. Потім реакційній суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури й утворитися осаду протягом ночі, після чого суміш розбавляють ЕОАс, фільтрують через целіт, промивають ЕОАс і концентрують у вакуумі.
Очищення залишку колонковою хроматографією (колонка з 12 г Ієсо ОГО діоксиду кремнію; градієнт В: 5-90 90; А: дихлорметан, В: 10 96 хлороформ, що містить 2М аміаку в метанолі) дає
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід (94 мг, 0,180 ммоль, вихід 74,8 бо). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,46 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,17-2,28 (м, 6Н), 2,38- 2,46 (м, 4Н), 3,49-3,57 (м, 4Н), 4,37 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 4,86-4,98 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,87 (д, 3-3,03 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,84 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-1,26 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,98 (дд, 9У-8,97, 2,65 Гц, 1Н), 8,28 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 8,57 (д, 952,27 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 513,3.
Приклади 3-хх отримують способами, описаними вище для прикладів 1 і 2 або звичайними варіаціями цих способів, виходячи з необхідних 4-амінометилпіридонів і б-заміщених-4- індолкарбоксилатів. Звичайні варіації включають, але не обмежуючись ними, реверсування
Зо партнерів реакції поєднання броміду й боронату для зв'язувань за типом Сузукі або використання технології одержання в одній і тій же реакційній судині, в якому бороат утворюється іп 5йи.
1ІН-ЯМР (400 те
М.д. 1,45-1,51 (м, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,37 (д, 95,05 Гц, 2Н), 4,89-5,02 (м, 1Н), о. ХК 5,88 (с, 1Н), 6,88
А М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- подо й й й ), 7,30-7,37 (м, о. МН дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- ТН), 7, Ат (т
З метилетил)-6-феніл-1Н-індол-4- де7 71 гц 2н) 4141
ФІ х карбоксамід 7,62 (д, у-3,28
Фі ра Гц, 1Н), 7,71 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,32 (т, 925,05 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н) 1,47 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,38 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 4,86- 5,01 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,86 (д, о. у3,03 ГЦ, 1Н),
АГ М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 7,00 (д, 9-8,08 дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- Гу, 1), 7,30 (с, 4 охИМН метилетил)-6-(2-оксо-2,3-дигідро- 1Н), 7,36 (дд, 4692 1Н-бензимідазол-5-іл)-1Н-індол-4- | .-8,08, 1,77 Гу, "
Ч ФІ З карбоксамід ІН), 7,59 (д
М Мі Ше , о-ї фі ре 4-3,28 ГЦ, 1Н),
Й 7,65 (д, 91,26
Гц, 1), 7,83 (с, 1Н), 8,30 (т, 95,18 Гц, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н) 0,91 (т, 957,33
Гц, ЗН), 1,48 (д, 96,57 Гц, 6Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,43 (т, 94,93 Гц, 4Н), о. й 2,52-2,59 (м, 2Н),
Ї 1-(1-метилетил)-м-|(б-метил-2- 3,50-3,65 (м, 4Н),
Бе оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- 4,41 (д, 9-5,05 о о піридиніл)метил)|-6-І(2-(4-метил-1- Гц, 2Н), 4,91- БАЗ З шк з піперазиніл)-4-піридиніл|-1 Н- 5,09 (м, 1Н), 5,91 "
См ч М індол-4-карбоксамід (с, 1Н), 6,89 (д,
ЦО Х- 9уЕ3,03 ГЦ, 1Н), 7,05-7,21 (м, 2Н), 7,66-7,78 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,16 (д, 925,31 Гц, 1Н), 8,32 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 11,56 (с, 1Н)
0,91 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,47 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,55 (д, 9-7,07 Гц, 2Н), 4,А1 (д, о. В 95,05 Гц, 2Н), щу 1-(1-метилетил)-М-(б-метил-2- во, оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- ц, со ' о МН . . 1Н), 6,85 (д, піридиніл)метил|-6-(2-оксо-2,3- 4-3,28 Гц, 1Н) 498.3 х дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-1 Н- 7 00 (д дет 83 "
Й ф Фф М індол-4-карбоксамід гц, 1), 729 (с, ще Х- НУ, 7,35 (дд,
Н у-8,08, 1,77 Гц, 1Н), 7,57-7,69 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,30 (т, У-5,05
ГЦ, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 11,56 (с, 1Н) 1,64-1,87 (м, 6Н), 2,08-2,18 (м, 5Н),
Н 2,21 (с, ЗН), 4,32
Ох | (д, 9-5,05 Гц, о 6-бром-1-циклопентил-М-|(4,6- пн» 4,86-5,02 (М, охиМН -Р-оксо-1,2-дигідро-3- ). 5,88 (с, ТР), диметил -дигідр 6,86 (д, У-3,03 442,0 7 піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- гц 18) ' 7 52 (д 4442
У карбоксамід ж! 77 гц 1), "
Ве ї 7,58 (д, 923,28
ФІ Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,24-8,38 (м, 1Н), 11,54 (с, 1Н) 0,90 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,44- 1,59 (м, 8Н), 2,13 (с, ЗН), 2,54 (дд, 98,59, 6,82 ГЦ, 2Н), 4,А1 (д, 95,05 Гц, 2Н), 4,98 (кв., У-6,63 о. М ГЦ, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,92 (д,
Ж 1-(1-метилетил)-м-|(б-метил-2- 923,28 Гц, 1), о. МН оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- 7,49 (дд, 957,33, піридиніл)метил|-6-(З-піридиніл)- | 4,80 Гц, 1Н), 7,66 443,2 х 1Н-індол-4-карбоксамід (д, У-3,03 Гц, ще м 1Н), 7,75 (д,
Х- 9-1,26 Гц, 1Н),
М 8,04 (с, 1Н), 8,20 (дт, У-8,27, 1,80
ГЦ, 1Н), 8,34 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,54 (дд, У-4,67, 1,64 Гц, 1Н), 9,04 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 11,56 (с, 1Н)
0,90 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,43 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,53 о. М (д, 9-7,83 Гц, 2Н), 4,35 (д, хх б-бром-1-(1-метилетил) -М-((6- 925,05 Гц, 2Н), о. МН метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 4,76-4,88 (м, 1Н), 4442 дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 5,91 (с, 1Н), 6,86 4460 х індол-4-карбоксамід (д, У-3,03 Гц, "
В М 1Н), 7,51 (д,
Й ря 9-1,52 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-3,28
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,29 (т, 95,05 Гц, 1Н), 11,56 (шир.с, 1Н) 0,91 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,48 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,54 (дд, уУ-8,59, 6,82
Гц, 2Н), 4,41 (д, о. уе5,05 Гц, 2Н), чу 1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2- ва) вв о. МН оксо-4-пропіл-1 "г-дигідро-3- (д д-3 оз гц піридиніл)метил|-6-феніл-1 Н- 1н) 7 28.7 38 (м 4421
Ф х індол-4-карбоксамід 1н), 743-751 (м, (я М 2Н), 7,63 (д,
Х- 423,28 ГЦ, 1Н), 7,71 (д, 9-1,26
Гц, 1), 7,75- 7,83 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,32 (т, 95,05 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н) 11,48 (с, 1Н), 8,36 (т, У-4,93
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, о М 93,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-1,52 хх б-бром-М-((4-циклопропіл-6- зов, о МН метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 5 52 с н) ' 442.0 11 піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)- 4804 86 (м 1н) 4441 х 1Н-індол-4-карбоксамід 4,52 (д, 925,05
М Гц, 2Н), 2,14-
Ве 2,19 (м, 1Н), 2,10
Х- (с, ЗНУ, 1,43 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 0,91-0,98 (м, 2Н), 0,70-0,77 (м, 2Н)
11,54 (с, 1Н), 8,91 (т, У-5,05
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д,
Н У-3,28 Гц, 1Н), ог М 7,51 (д, 951,52
Гц, 1Н), 6,86 (д, й: б-бром-1-(1-метилетил) -М-1|6- 93,28 Гц, 1Н), о. ЛН метил-4-(1-метилетил)-2-оксо-1,2- 6,02 (с, 1Н), 4441 12 дигідро-З-піридиніл|метил)-1Н- 4,78-4,87 (м, 1Н), 4460 індол-4-карбоксамід 4,40 (д, 9-4,80 " іх Гц, 2Н), 3,36-
Вг М 3,40 (м, 1Н),
Х- 3,24-3,28 (м, 18), 2,16 (с, ЗН), 1,43 (д, 5-6,57 Гц, 6Н), 1,09-1,15 (м, вн) 11,60 (с, 1Н), 8,26 (т, У-4,80
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 93,28 Гц, 1Н),
Н 7,50 (д, 9-1,52
ОМ | Гц, 1Н), 6,87 (д, з в-бром-М-|(4-циклобутил-б-метил- тво п ' он о воксо-1,2-дигідро-3- 478-486 (м,1Н),| 455,9,
З піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)- 4,31 (д, 4-4,80 458.1 х 1Н-індол-4-карбоксамід гц, 2Н), 3,80 (м,
Ве М 1Н), 2,21-2,26 (м, ри 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,05-2,13 (м, 2Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,43 (д, 5-6,57 Гц, вн) 8,33 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, -3,28 Гц, 1Н), 7,52 (д,
Н 9-1,52 Гц, 1Н),
ОМ 6,87 (д, 9У-3,28
ХГ б-бром-1-(1-метилетил) -М-((4- ні тв вт м о. МН метил-2-оксо-6-пропіл-1,2- 1Н)У, 4,33 (д, Ада о, дигідро-З-піридиніл)метил|-1 Н- Щ йо індол-4-карбоксамід 75,05 Гу, 2), 446,0
Х 2,37 (т, 9-7,58
Ві М Гц, 2Н), 2,23 (с,
Х- ЗН), 1,58 (схі, у-7,43 Гц, 2Н), 1,43 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 0,88 (т, у-7,33 Гц, ЗН)
11,88 (с, 1Н), 8,35 (т, У-4,42
Гц, 1), 7,93 (с, 1Н), 7,63 (д,
Хе 9уЕЗ,28 ГЦ, 1Н),
МН б-бром-1-(1-метилетил) -М-((6- 7,40-7,50 (м, 6Н), метил-2-оксо-4-феніл-1,2-дигідро- 6,86 (д, 9У-3,03 447 9 оБМН о З-піридиніл)метилі)-1 Н-індол-4- Гц, 1Н), 6,00 (с, 4797 карбоксамід 1Н), 4,78-4,87 (м, " х 1Н), 4,19 (д,
Вг М 94,29 Гц, 2Н),
Х- 2.22 (с, ЗН), 1,44 (д, --6,57 Гц, 6Н) 1,49 (д, У-4,00
Гц 6Н), 2,03-2,15 (м, 5Н), 2,24 (с,
ЗН), 2,61 (т, уЕ8,08 Гц, 2Н), 4,06 (т, 97,20
Гц, 2Н), 4,38 (д, 95,05 Гц, 2Н), т 4,96 (кв., У-6,69
Ми М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- ГЦ, 1), 5,89 (с, ої МН о дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 1Н), 6,91 (д, 16 ізопропіл-6-(6-(2-оксопіролідин-1- 923,28 Гц, 1), 498.3
У іл) піридин-3-іл)-1 Н-індол-4- 7,65 (д, 9У-3,28 " о | й: М карбоксамід ГЦ, 1), 7,75 (д, ів я Х- Че-1,26 ГЦ, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,25 (дд, 9У-8,59, 2,53
ГЦ, 1Н), 8,32 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,39 (д, У-8,84
ГЦ, 1Н), 8,85 (д, 92,02 ГЦ, 1Н), 11,55 (с, 1Н) 0,86-0,94 (м, ЗН), 1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,50- 1,59 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 4,38 (д, 95,31 Гц, 2Н), йо 4,80-4,94 (м, 1Н),
ЇЇ. ін 5,90 (с, 1Н), 6,92 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4- (д, У-3,03 Гц, ої МН о пропіл-1,2-дигідропіридин-3- 1Н), 7,31 (дд, 17 іл)уметил)-6-(2-метилпіридин-3З-іл)- 9у-7,71, 4,93 Гц, 4571
У 1Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 7,42 (д, ва т вб (дл 325 , Д, уУо, м Х- Гц, ТН), 7,67- 7,12 (м, ЗН), 8,17 (с, 1Н), 8,24 (т, 95,18 ГЦ, 1Н), 8,46 (дд, У-4,80, 1,77 гц, 1Нн)
0,85-0,95 (м, ЗН), 1,44-1,60 (м, 8Н), 2,13 (с, ЗН), 3,33 (шир.с, 2Н), 2,67 де (с, ЗН), 4,41 (д, 1-Ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4- рий Гц, 2Н), о. Мн о пз спи й в. ,97 (кв., У-6,63 пропіл-1,2-дигідропіридин-3 ГЦ, 1Н), 5,92 (с 18 іл)уметил)-6-(2-метилпіримідин-5- Тв) 6.90 (д ' 458,2 ц У іл)-1Н-індол-4-карбоксамід Ч-3,03 ГЦ, 1Н),
М М 7,65 (д, 9-3,28
Ж х- гц, 1Н), 7,78 (д, 9-1,26 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,32 (м, 18) 0,85-0,96 (м, ЗН), 1,48 (д, У-8,00
Гц, 6Н), 1,55 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 3,33 (шир.с, 1Н), 4,41 (д, 95,31
Гц, 2Н), 4,97 (кв., з 3-6,63 Гц, 1Н), ще 5,92 (с, 1Н), 6,90 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4- (д, У-3,03 Гц, ож МН о пропіл-1,2-дигідропіридин-3- 1Н), 7,35 (д, 19 іл)уметил)-6-(б-метилпіридин-3-іл)- 98,08 Гц, 1Н), 457,1
У 1Н-індол-4-карбоксамід 7,65 (д, 9У-3,28 су пет ш , Ц, , м Х- 7.99 (с, 1Н), 8,09 (дд, У-8,08, 2,53
Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,33 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,89 (д, У-2,02
Гц, 1н) 1,44 (м, 6Н), 1,73-1,80 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,22-2,26 (м, 9Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 4,36 (д,
Ж М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- виго Гц, 2Н), у й й ;87 (кв., У-6,69 о Ін дигідропіридин-З-ілуметил)-6-(4- Гц, 1Н), 5,87 (с 209 ((диметиламіно)метил) феніл)-1- 18) 725 (д ' 485.3 ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4- ж 26 гц 1н) "
М карбоксамід 7,32 (д, у-ої р Х- Гц, 1), 7,38 (д, у-8,08 Гц, 2Н), 7,71 (д, У9-8,34
Гц, 2Н), 7,78 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 8,12-8,23 (м, 1Н)
Зо
1,38-1,47 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 3,90 (с, ЗН), 4,35 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 4,86 (кв.,
ХХ 96,57 ГЦ, 1Н),
МН М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 5,87 (с, 1Н), о. Мн д дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 6,88-6,96 (м, 1Н), 21 ізопропіл-6-(б-метоксипіридин-3- 7,22 (д, У-1,26 459.3 « іл)у-3-метил-1 Н-індол-4- Гц, 1Н), 7,33 (д, " карбоксамід 921,01 Гц, 1Н), т у 7,79 (д, 9-1,52
Зо М Х- Гц, 1Н), 8,09 (дд, 98,59, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,17 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,54 (д, 952,02
Гц, тн) 1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,45-3,54 (м, 4Н), 3,70-3,79 (м, 4Н), 4,35 (д, 9-5,05 хе Гц, 2Н), 4,85 (кв., ву М-(4,6-диметил-2-охо-1,2- вв т ро о. НО дигідропіридин-3-іл)метил)-1- ' (с, ), 6, : й (д, У-8,84 Гц, 22 ізопропіл-З-метил-6(6- 1Н), 7,20 (д 5143
У морфолінопіридин-3З-іл)-1 Н-індол- плед ! " зе М : 91,26 ГЦ, 1Н), у 4-карбоксамід 729 (с, 1н) го М ' ' ' ща 7,69-7,77 (м, 1Н), 7,96 (дд, У-8,97, 2,65 Гц, 1Н), 8,15 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,54 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,53-2,58 (м, 4Н), 3,15-3,28 (м, 4Н),
Х М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- геол. хв о НО дигідропіридин-3-іл)метил)-1- ев во гц 18) й 23 С с ізопропіл-З-метил-6-(4-(4- 5,87 (с, 1), 7,02 528,3
В Метилаперазино т феніл)-тнН- (д, 4-8,84 ГЦ, ре (З уч індол-4-карбоксамід 2), 719 (д, ро 91,26 ГЦ, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,60 (д, У-8,84 Гц, 2Н), 7,67 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 8,09-8,21 (м, 2Н)
1,45 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 4,36 (д, --5,05 Гц, в дл М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 4 ВБ (в. сову дигідропіридин-3-іл)метил)-1- , 7 ' 24 м ізопропіл-З-метил-6-(3- п М), вт (с, . . ), 7,25 (д, 520,0 « (метилсульфоніл)метил) феніл)- Ч-1,52 гц, 1Н)
Зк С С М 1Н-індол-4-карбоксамід 7,33-7,40 (м, 2н), сь Х- 7,49 (т, 97.71
Гц, 1), 7,72- 7,82 (м, ЗН), 8,19 (т, У7-5,05 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н) 1,44 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 4,36
Зав (д, У25,05 Гц, у М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- бат тв о. Мн о дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 587 (с ІВ; 7 33 ізопропіл-З-метил-6-(2- ' й б . . : . (д, 9-1,52 Гц, 444 2 метилпіримідин-5-іл)-1 Н-індол-4- лов карбоксамід 1Н)У, 739 (д, ме М 9-1,01 Гу, 1Н), 7,96 (д, 9-1,26 а /- Гц, 1), 8,20 (т, 95,05 Гц, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 11,49 (с, 1Н) 1,43 (д, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 4,35 (д, я уе5,05 Гц, 2Н),
МН 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-Ім-((4,6- 4,85 (кв., У-6,69 о. Мн 0 диметил-2-оксо-1,2- Гу, 1Н), 5,87 (с, 26 дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 1Н), 6,70 (с, 2Н), 445.2 сч ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- 7,18 (д, 9-1,26 " ще м карбоксамід Гц, 1), 7,30 (с, ї )- 1Н), 7,75 (д, на М 9-1,26 Гц, 1Н), 8,10-8,19 (м, 1Н), 8,61-8,68 (м, 2Н), 11,49 (шир.с, 1Н)
1,42 (д, 9-8,00
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, У-5,05 Гц, 2Н), 4,83 (кв.,
Х у-6,63 Гц, 1Н),
МН 6-(б-амінопіридин-З-іл)-М-((4,6- 5,87 (с, 1Н), 6,02 о. Мн 6 диметил-2-оксо-1,2- (с, 2Н), 6,54 (д, 27 дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 98,59 Гц, 1Н), 4442 ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- 7,14 (д, 9-1,52 " з М карбоксамід ГЦ, 1), 7,27 (с, з- 1Н), 7,66 (д, нм 91,26 ГЦ, 1Н), 7,18 (дд, 98,59, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,11-8,18 (м, 1Н), 8,30 (д, 952,02
Гц, тн) 1,43 (д, 9-8,00
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,07 (с, 6Н), 4,35 (д, зх 95,05 Гц, 2Н),
Я 4,84 (кв., 9-6,57
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- Гу, 1Н), 5,87 (с, о. МН о дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(6- 1Н), 6,73 (д, 28 (диметиламіно)піридин-З-іл)-1- 98,59 Гц, 1Н), 472 5 х ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- 7,17 (д, 91,52 " с М карбоксамід тони - ' Ц, ' тя /- 7,68-7,74 (м, 18), 7,90 (дд, -8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,11-8,18 (м, 1Н), 8,48 (д, 952,02
Гц, тн) 1,39-1,47 (д, у-8,00 Гц, 6Н), 1,93-2,01 (м, 4Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 3,41-3,48 (м,
АН), 4,35 (д, т уе5,05 Гц, 2Н),
МН М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 4,84 (кв., У-6,63 о- НО дигідропіридин-3-іл)метил)-1- Гу, 1Н), 5,87 (с, 29 ізопропіл-З-метил-6-(6-(піролідин- 1Н), 6,56 (д, 498 4
У 1-іл) піридин-З-іл)-1 Н-індол-4- 98,59 Гц, 1), " зо М карбоксамід 7,17 (д, 91,52 «Ка Х- Гц, 1Н), 7,27 (д, с 921,01 Гц, 1Н), 7,69 (д, 951,26
Гц, 1Н), 7,91 (дд, 98,72, 2,15 Гц, 1Н), 8,10-8,17 (м, 1Н), 8,45 (д, у2,27 Гц, 1Н)
1,43 (м, 6Н), 2,11 - (с, ЗН), 2,17 (с, й ЗН), 2,24 (с, ЗН),
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 180-493 (м. 20),
Го) Мн о ; ; Що ЩА з тт, (м, 1Н), дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(4. 5,87 (с, 1Н) 0) фторфеніл)-1-ізопропіл-3-метил- ; ' ї 446,0 х 1Н-індол-4-карбоксамід Т17-7,36 (м, 4Н), (З 7.,74-7,84 (м, ЗН),
М 8,16-8,24 (м, 1Н),
Ф І- 11,43-11,55 (М,
Е
1н) 1,01-1,11 (м, 6Н), 1,43 (д, 9У-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,68 (шир.с, 4Н), 2,74- 7 2,84 (м, 1Н), зв М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- зве (м, ЯН), о. Но ; ; ; ' (д, 95,05 дигідропіридин-3-іл)метил)-1- Гц, 2Н), 4,83 (кв 81 і ізопропіл-6-СНЕ Ч-6,57гЦ,1Н), | 05542
С С М ізопропілпіперзин-1-іл) феніл)-3- 5,87 (с 1н) 7.02 " нак Х- метил-1Н-індол-4-карбоксамід (д, 4-8,84 ГЦ, я 2Н), 7,19 (д, 921,52 ГЦ, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,60 (д, У-8,84 Гц, 2Н), 7,67 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 8,11-8,21 (м, 2Н) 1,40-1,51 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с,
ЗН), 4,33-4 46 (м, 2Н), 4,90 (кв., й у-6,63 Гц, 1), чн М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- що ел ох МН о дигідропіридин-З3-іл)метил)-6-(1 Н- 1 іа 2н) 7 54 32 індазол-б-іл)-1-ізопропіл-З3-метил- (дд 8 46 Е 39 468,3 " (Я у; 1Н-індол-4-карбоксамід г, Ін) 7 тв. щ (З 7,89 (м, ЗН), 8,09 і: х- (с, 1Н), 8,24 (т, 925,05 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 13,07 (шир.с, 1Н) 11,49 (с, 1Н), 8,23 (т, 9У-5,05
Гц, 1Н), 7,77 (д,
ОМ 921,77 ГЦ, 1), щ | 7,33 (с, 1Н), 7,00 б-бром-М-(4-етил-б-метил-2-оксо- «5 Во йо о МН 1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ), 5, (с, ), . 4,74 (кв., У-6,63 33 метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол- 444,1/446,0 4-карбоксамі Гу, 1), 4,33 (с,
У р д 1Н), 4,32 (с, 1Н),
М 2,56 (кв., 97,58
Ве Гц, 2Н), 2,13 (с
Ц, ), 1 ( 1
КХ- 6Н), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,13 (т, у-7,58 Гц, ЗН)
11,46 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 8,10-8,18 (м, 1Н), 7,92 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 951,52 рої М-(4-етил-6-метил-2-оксо-1,2- вв, о. н 5 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 592 (с ІВ; А А за метил-1-(1-метилетил)-6-І|6-(4- (кв -6 57 Гі БАЗ 5
П П П П що ' Ц, з
У метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|- 1Н)У, 4,37 (д
Зо у 1Н-індол-4-карбоксамід Ш-480 ГЦ, Н), ши ки 3,49-3,55 (м, 4Н), мо 2,59 (кв., 927,41
Гц, 2Н), 2,40- 2,44 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,14 (т, у7,58 Гц, ЗН) 11,48 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,76 (д, 951,26
Гц, 1), 7,59- 7,65 (м, 2Н), 7,40 (т, у-7,58 Гц, й: 6-13- 1Н), 7,33 (с, 1Н),
М Кдиметиламіно)метил|фенілі-М- | 7,22-7,26 (м, 2Н), о. мн. й ((4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 5,92 (с, 1Н), 4,88 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- (дт, У-13,33, 6,60 499,3
Зм :ч метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- Гу, 1), 4,38 (с,
Фе М 4-карбоксамід 1Н), 4,37 (с, 1Н),
ФІ уч 3,46 (с, 2Н), 2,59 (кв., У-7,58 Гц, 2Н), 2,18 (с, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с,
ЗН), 1,15 (т, у7,58 Гц, ЗН) 11,48 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,32 о 6-4- (с, 1Н), 7,25 (с,
М Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- 1Н), 5,92 (с, 1Н), о. лн 5 ((4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 4,87 (дт, У-13,14, 36 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 6,57 Гц, 1Н), 4,38 499,4 х метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- (шир.с, 1Н), 4,37
С Фо м 4-карбоксамід (шир.с, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 2,59 (кв., т /- ЧеТ,58 ГЦ, 2), 2,17 (с, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,15 (т, 9уУ7,45
Гц, ЗН)
11,49 (с, 1Н), 8,53 (д, 9У-2,02
ГЦ, 1Н), 8,16 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 9У-8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н),
ДІ М-(4-етил-6-метил-2-оксо-1,2- гу зе дигідро-З-піридиніл)метил|-3- в 59 ГЦ І 37 оА.МН о метил-1-(1-метилетил)-6-І6- 5,92 (с, 1), 4,86 473 (метилокси)-З-піридиніл/|-1 Н- (кв., У-6,63 ГЦ
У індол-4-карбоксамід 1Н), 4,38 (с, 1Н), б» уч 4,36 (с, 1Н), 3,90 чом (с, ЗН), 2,59 (кв., у-7,58 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 213 (с, ЗН), 1,44 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,14 (т, 9-7,58
Гц, ЗН) 11,50 (с, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 8,18 (т, У7-5,05 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), те 7,39 (с, 1Н), 7,32
М М-(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- «5 щ-152 Гу, . й . ), 5,92 (с, 1Н), дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 4,90 (кв., 2-6,69 о. МН о метил-1-(1-метилетил)-6-(2- ; " ' 38 . с, . Гц, 1Н), 4,38 (с, 458,3 метил-5-піримідиніл)-1 Н-індол-4- 1н), 4,37 (с, 1Н)
У карбоксамід 2,65-2,68 (м, ЗН),
М М 2,60 (кв., 9У-27,58
Хо, Х- ГЦ, 2Н), 2,18 (с,
М ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,14 (т, у-7,58 Гц, ЗН) 11,50 (с, 1Н), 8,30 (д, 9У-2,02
ГЦ, 1Н), 8,12 (т, 95,05 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9У-8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-1,26 Гц, - 1Н), 7,27 (с, 1Н),
М 6-(б-аміно-З-піридиніл)-Мм-(4-етил- Ач б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- в 59 ГЦ І. 39 ої. МН о піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 5,98 (с, 2н), 5,92 458,2 метилетил)-1Н-індол-4- (с, 1Н), 4,83 (кв х карбоксамід -6,63 ГЦ, 1Н), й М 4,37 (с, 1Н), 4,36 , ,Х- (С, 1Н), 2,59 (кв.,
ММ у-7,58 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 213 (с, ЗН), 1,43 (с,
ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,14 (т, 9-7,45
Гц, ЗН)
Зб
11,47 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 8,14 (т, У-4,67
Гц, 1Н), 7,89 (дд, 98,72, 2,65 ГЦ, 1Н), 7,70 (д, 91,26 ГЦ, 1Н),
Зк 7,28 (с, 1Н), 7,17
М 6-(6-(диметиламіно)-З-піридиніл|- (д, 9-1,52 Гц, о. лн 0 -М(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 1Н), 6,73 (д, 40 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 9у-8,84 Гц, 1), 486.3 4 метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- 5,92 (с, 1Н), 4,84 " 4-карбоксамід (кв., У-6,57 Гц,
В х 1Н), 4,37 (с, 1Н), т щ Х- 4,36
ММ 736 (с, 1Н), 3,07 (с, 6Н), 2,59 (кв., уЕ7,58 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с,
ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,15 (т, у7,58
Гц, ЗН) 11,44 (шир.с, 1Н), 8,83 (д, 92,02 ГЦ, 1Н), 8,20 (т, 54,93
Гц, 1Н), 8,03 (дд, 98,08, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,84 (д, й: 91,52 ГЦ, 1Н),
М -М(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 7,31-7,36 (м, 2Н), дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 7,26 (д, 9-1,52 ді о МН о метил-1-(1-метилетил)-6-(6- ГЦ, 1Н), 5,92 (с, 4572 метил-З-піридиніл)-1 Н-індол-4- 1Н), 4,88 (кв., "
У карбоксамід 96,63 Гц, 1Н), с М 4,38 (с, 1Н), 4,37 - (с, 1Н), 2,59 (кв.,
М уЕ7,58 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,14 (т, 9у7,58
Гц, ЗН) 12,77 (шир.с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 7,89
М: (с, 1Н), 7,76 й М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- (широ ТУ 7 і -З-піридиніл)метил|-3- (шир.с, ТН), 7, о. МН о мети ) вн (шир.с, 1Н), 6,75 42 метил-ї-(Іметилетилуб1Н ОЇ (рирсі1нН), 587 418,2 х піразол-З-іл)-1 Н-індол-4- (с, 1Н), 4,79 м м карбоксамід (шир.с, ТН), 4,36 м (с, 1Н), 4,35 (с, --- Х- 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН)
11,47 (с, 1Нн), 8,14 (с, 1Н), 8,05 (т, 955,18 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), хе 7,69 (д, 91,26
Гц, ТН), 7,23 (с,
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 1Н), 7,15 (д, в) МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 91,52 Гц, 1), 43 метил-1-(1-метилетил)-6-(1- 5,87 (с, 1Н), 4,77 432.2 х метил-1Н-піразол-4-іл)-1 Н-індол- (кв., У-6,69 Гц, " 4-карбоксамід 1Н), 4,35 (с, 1Н),
М Ї М 4,34 (с, 1Н), 3,86
М Х- (с, ЗН), 2,24 (с, / ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,41 (с,
ЗН) 11,50 (шир.с, 1Н), 7,95-8,17 (м,
ЗН), 7,72 (д, й У-1,01 Гу, 1Н),
М М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- й лио о Мн о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- я 5 87 (с й 44 метил-1-(1-метилетил)-6-(1 Н- 4 79 (кв дев 63 д182 піразол-іл)-1Н-індол-4- гц 18), 4 35 (с "
У карбоксамід 1н), 434 (с, 1Н), м М 2,24 (с, ЗН), 2,13
М Х- (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН) 11,47 (с, 1Нн), 8,56 (д, 94,04
ГЦ, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,07 (т, 925,05 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,76-7,81 (м, 1Н), й: 7,73 (с, 1Н), 7,33
Хх М-(4,в-диметил-2-оксо-ї1,2- 0 (ВД, інт
ОМ о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- тн 718 ' 45 метил-1-(1-метилетил)-6-|1-(2- ж к Гц й 509.0
Й; піридинілметил)-1 Н-піразол-4-іл|- 7 10 (д дет 83 "
К Ї у 1Н-індол-4-карбоксамід гц, ІН), 587 (с,
СУ 1Н), 5,45 (с, 2Н), -й 4,79 (дт, 9У-13,14, 6,57 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с,
ЗН), 1,41 (с, ЗН)
11,67 (шир.с, 1Н), 11,48 (с, 1Н), 8,60 (д, 9у-2,27 Гц, 1Н), 8,27 (д, 9У-2,02
ГЦ, 1Н), 8,20 (т, 95,05 Гц, 1Н), хе 7,82 (д, 9-1,26
Х М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- т МН) та дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ; ' п о МН о (с, 1Н), 7,29 (д, 46 метил-1-(1-метилетил)-6-(1 Н- уе1,52 гц, 1Н) 468.0 піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-1 Н- ' а зе " р індол-4-карбоксамід 6,51 (дд, у-3,28, т й М 1,77 ГЦ, 1Н), 5,87 ще - (с, 1НУ, 4,89 (дт, у-13,33, 6,60 Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,19 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН) 11,38 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (т, У-4,93
Гц, 1), 7,96 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), с» 7,АЗ8 (дд, 9У-5,05, й М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- 1.26 Гц, Ту, 23 о МН о ; ; ; (с, 1Н), 7,16 (с, дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 2Н), 701 (дд 47 метил-1-(1-метилетил)-6-|1-(2- е5 05 З 28 Гі Бі42
У тієнілметил)-1Н-піразол-4-ілІ-1 Н- пе о ГЦ, ; 7 М індол-4-карбоксамід 1НУ, 5,87 (с, ТР), ме | Х- 5,53 (с, 2Н), 4,78 07- (кв., У-6,63 Гц, є 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН) 11,47 (с, 1Н), 8,18 (т, У-4,93
Гц, 1), 7,70- 7,718 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,44 (т, 97,71
Гц, 1Н), 7,30- в 7,35 (м, 2Н), 7,26 в М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- (д, 9-1,52 Гц, о. Мн дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 48 й ізопропіл-З-метил-6-(3- 4,86 (кв., У-6,69 5з49 ра К метилсульфонамідометил)феніл)- Гу, 1Н), 4,37 " о С к 1Н-індол-4-карбоксамід (шир.с, 1Н), 4,35
Ф ук (шир.с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 2,87-2,90 (м,
ЗН), 2,22-2,26 (м,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,41-1,45 (м, ЗН)
11,56 (с, 1Н), 8,34 (т, У-5,05
ГЦ, 1), 7,76 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7.,29-7,34 (м, ЗН), 7.,20-7,26 (м, ЗН), й: М-(4-бензил-б6-метил-2-оксо-1,2- 6,97 (д, 9-1,77
М дигідропіридин-3-іл)метил)-6- Гу, 1), 5,78 (с, 49 о. Мн 4 бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- 1Н), 4,74 (кв., 505,8/507,9 індол-4-карбоксамід 96,63 Гц, 1Н), ба 4,40 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,97 (с,
Ве М 2Н), 2,13 (с, ЗН),
Х- 2,09 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с,
ЗН) 11,48 (шир.с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,71 (т, 91,64 ГЦ, 1Н), 8,12-8,21 (м, ЗН), щ 7,85 (д, 9-1,26 ої 6-(б-ацетамідопіридин-З-іл)-М- п й ци (с, ((4,6-диметил-2-оксо-1,2- її ), ет (д, шо ШИ игідропіридин-З3-іл)метил)-1- 21,52 Гц, ТН), 50 д . Ін 4 5,87 (с, 1Н), 4,89 486,2 у Іопропілзметилї. -індол-4- (кв., 4-6,57 ГЦ, г М карооксамід 1Н), 4,36 (с, 1Н),
АЖ. Х- 4,35 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с,
ЗН) 11,49 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,13-8,18 (м, ЗН), 7,83-7,87 (м, 1Н), щ 7,35 (с, 1Н), 7,26 ще 6-(в-ацетамідопіридин-3-іл)-1- (д, 4-1,26 Гц, ізопропіл-З-метил-М-(б-метил-2- 1), 5,90 (с, ТН), шо ШИ оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин- 4,89 (дт, 213,20, ні з-ілуметил)-1Н-ін ол-4- 6,66 Гц, 1), 4,38 514,2 у; ка боксамі (шир.с, 1Н), 4,36 сли а ї р (шир.с, 1Н), 2,53-
АХА. Х- 2,58 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,12 (с,
БН), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, уУ7,33 Гц, ЗН)
11,47 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (т, У-5,05
Гц, 1), 7,89 (с, 1Н), 7,69 (д, 9-1,01 Гу, 1Н), 7,24 (д, 91,01
ГЦ, 1), 7,15 (д, хо 9-1,26 Гц, 1Н), рої 5,90 (с, 1Н), 4,78 он о 1-ізопропіл-3-метил-М-((б-метил- (кв., уУ-6,63 Гц, 2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н), 4,37 (с, 1Н),
Б? У дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(1- 4,35 (с, 1Н), 4,24 5БО 0 7 (2-морфоліноетил)-1 Н-піразол-4- (т, У-6,69 Гц, "
М КХ- іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 2Н), 3,52-3,58 (м, г АН), 2,75 (т,
В; у6,69 Гц, 2Н), о 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,39-2,47 (м, 4Н), 2,13 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (с,
ЗН), 1,42 (с, ЗН), 0,95 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 1,44 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,10 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,36 (д, --5,05 Гц,
Н 2Н), 4,89 (дт,
Ох | 9-13,14, 6,57 Гу,
ХГ М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- то ви,
Н . й 735 (с, 1Н), 7,40 о. ОН дигідро-З-піридиніл)метил|-3- (с, 1Н)У, 7,73 (дд 53 метил-1-(1-метилетил)-6-(3- де 83 5 31 Гц, 429,0 х піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід 18) 7 98 (с 1н) хо М 8,21 (т, 9У-5,05 ще Х- Гц, 1Н), 8,49 (д, м у-8,08 Гц, 1Н), 8,65 (д, 9У-4,55
Гц, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 0,93 (т, ЗН), 1,38 (д, 5-6,57 Гц, 6Н), 1,44-1,67 (м, 2Н), 2,12 (д, о. М 95,31 Гц, 6Н), 4,31 (д, 9-5,05 ж б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)- | Гц, 2Н), 4,73 (дт, ом М-Кб-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- у-13,14, 6,57 Гц, 54 дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 1Н), 5,89 (с, 1Н), | 458,2/460,1
Х індол-4-карбоксамід 6,99 (д, 9-1,52
Ве М Гц, 1), 7,33 (с,
Х- 1Н), 7,76 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,20 (т, У-4,80
ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Нн)
1,50 (д, У-6,82
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 4,39 (д, --5,05 Гц, 2Н), 4,82 (срі, с у-6,44 Гц, 1Н),
Лк 6-(1Н-бензо(дІімідазол-2-іл)-М- |. пів 1Н), з т, (м, 2Н), о. Мн о ((4,6-диметил-2-оксо-1,2- ТА (с, 1), 7.51 дигідропіридин-3-іл)метил)-1- ' щ б й . : (д, --6,82 Гц, 468,4 х ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- 1Н), 7,64 (д ме М карбоксамід Чет,07 Гц, 1Н),
Гу Х- 7,82 (д, 9-1,52
ГЦ, 1Н), 8,22 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9-1,26
ГЦ, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 12,83 (с, 1Н) 0,87-0,97 (м, ЗН), 1,41 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,55 (м, 9У-15,16, 7,52, 7,36, 7,36 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,17 (д, 95,31 Гц, 5Н),
Оу М 4,34 (д, У9-5,05 що | З-метил-1-(1-метилетил) -М-((6- ГЦ, 2Н), 4,78 (дт, о. й метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- у-13,20, 6,66 Гц, 5в дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(2- 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4714 х метил-З-піридиніл)-1Н-індол-4- 6,91 (д, 9-1,52 " м карбоксамід Гц, 1), 7,29 (дд,
Що ри Ч-7,58, 4,80 Гу,
М 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,54 (д, 9-1,26
Гц, 1Н), 7,65 (дд, 97,58, 1,52 ГЦ, 1Н), 8,11 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,44 (дд, У-4,80, 1,52 ГЦ, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
0,93 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,42 (д, 9-6,57 Гц, 5Н), 1,56 (м, 9-7,60, 7,60, 7,60, 7,39, 7,20 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,43 (т, 5-4,93
Гц, АН), 3,44- о. м 3,61 (м, 5Н), 4,36 й З-метил-1-(1-метилетил) -М-|(6- вин ав (дд о. мМ метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- д-13 26 в 57. 57 ( дигідро-З-піридиніл)метилі/-6-І6- 6,44 Гц, 1Н), 5,89 БББИ
Є к | метил піперазиніго | (с, 1Н), 6,92 (д, ре іє ря піридиніл)| індол-4-карбоксамід 9-8,84 ГЦ, 1Н), й 7,17 (д, 9-1,52
Гц, 1), 7,28 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,11 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,49 (д, 9У-2,53
ГЦ, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н) 0,93 (т, У-7,33
Гц, ЗН), 1,43 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 1,57 (м, 9-7,54, 7,54, 7,54, 7,33, 7,20 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,44 (т, 5-4,80
З-метил-1-(1-метилетил) -М-((6- ов з
Б метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- ' бе ол й . : 3,52-3,61 (м, 4Н), дигідро-3-піридиніл|)метилі|-6-|5- я 58 . : 4,36 (д, У-4,80 555,1 вах х | (4-метил-1-піперазиніл)-3- | Гц, 2Н), 4,92 (дт
См з ри піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід уе13,14,6,57 ГЦ,
М 1Н), 5,90 (с, 1Н), 7,03 (д, 95,31
Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,30 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 8,09-8,31 (м,
ЗН)
0,93 (т, 957,33
Гц, ЗН), 1,45 (д, 96,57 Гц, 6Н), 1,57 (м, 9У-15,16, 7,52, 7,36, 7,36
Гц, 2Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,53-2,59 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 4,37
ОМ (д, 9-5,05 Гц, жк | З-метил-1-(1-метилетил) -М-((6- 2Н), 4,90 (дт, о. й метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- у-13,33, 6,60 Гц, 59 дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(6- 1Н), 5,91 (с, 1Н), 471.4 метил-З-піридиніл)-1 Н-індол-4- 7,11 (с, 1Н), 7,37 "
З карбоксамід (д, 9-1,26 Гу,
Ге ря 1Н), 7,43 (с, 6Н),
М 7,81 (д, 958,34
Гц, 6Н), 8,02 (д, 91,26 Гц, 6Н), 8,17 (т, 955,05
Гц, 6Н), 8,66 (шир.с, 6Н), 9,09 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 11,50 (шир.с, 1Н) 0,93 (т, 957,33
Гц, ЗН), 1,43 (д, 96,82 Гц, 6Н), 1,57 (дкв., 9у15,06, 7,44 Гц, 21), 2,12 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, 9Н), 2,53(1Н),3,А41 (с,
ОхуиМ 6-4- 2Н), 4,36 (д,
З Кдиметиламіно)метиліІ|феніл)-3- 925,05 Гц, 2Н), о. М метил-1-(1-метилетил)-М-|(6- 4,86 (кв., У-6,63 метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- Гу, 1), 5,89 (с, 513,4 фі їх дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 1Н), 7,24 (д, ! С М індол-4-карбоксамід 9-1,26 Гц, 1), мл Х- 7,32 (с, 1Н), 7,35 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,68 (д, у8,08 Гц, 2Н), 7,76 (д, 951,26
ГЦ, 1), 8,15 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
0,93 (т, 957,33
Гц, ЗН), 1,40 (д, 96,57 Гц, 6Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 2,12 (д, 9-6,06
Гц, 6Н), 3,08 о. Кк (шир.с, 2Н), 3,52 б-метил-3-((2-|З-метил-1-(1- (шир.с, 2Н), 4,34 них метилетил)-6-(1,2,3,6-тетрагідро- (д, -5,05 Гц, в1 о 4-піридиніл)-1Н-індол-4-іл|-2- 2Н), 4,78 (дт, 4612 оксоетил)аміно)-4-пропіл-2-(1Н)- | О-13,20, 6,66 Гц, "
З піридинон 1Н), 5,89 (с, 1Н),
Та М 6,18 (шир.с, 1Н), нм А- 7,05 (д, 951,26
ГЦ, 1), 7,27 (с, 1Н), 7,50 (с, ЗН), 8,03 (т, 955,05
ГЦ, 1), 11,49 (шир.с, 1Н) 11,55 (шир.с, 1Н), 9,11 (д, у1,8 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 9251, 1,5 Гц, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 8,08 (с, ох М 1Н), 7,78 (д, ой у1,5 Гц, 1Н),
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 7,68 (д, 9-3,3 Гц, б. МН дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- 1Н), 7,61 (дд, 62 метилетил)-6-(З-піридиніл)-1 Н- у-8,0, 4,9 Гц, 415,0 х індол-4-карбоксамід 1Н), 6,93 (д,
Ще А вве (о т тов , с, й,
М л- (кв., 94-6,6 Гц, 1Н), 4,38 (д, уе51 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,49 (д, у-6,8 Гц, 6Н) 11,56 (с, 1Н), 8,30 (т, 955,2 Гу, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,59 (д, 923,3 Гц,
Ох 1Н), 7,52 (д, щу у-1,5 ГЦ, 1Н), 6-бром-1-циклопентил-М-|(6- 6,85 (д, 9У-3,3 Гц, ох иМН метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н)У, 5,91 (с, 1Н), 63 дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 4,94 (м, 1Н), 4,35 470,1
У індол-4-карбоксамід (д, 9-5,1 ГЦ, 2Н),
Вг М 2,53 (д, 9-78 Гц,
ФІ 2Н), 2,12 (м, 5Н), 1,80 (м, 4Н), 1,71 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 0,90 (т, у7,3 Гц, ЗН)
11,56 (с, 1Н), 8,56 (д, 952,5 Гц, 1Н), 8,27 (т, 95,2 ГЦ, 1Н), 7,97 (дд, 9-90, 2,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,65 (д, у1,3 Гц, 1), о им 7,58 (д, 953,3 Гц, с | 1-(1-метилетил)-м-|(б-метил-2- 1Н), 6,93 (д, о. ЛН оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- 9-91 Гц, 1Н), ва піридиніл)метил|-6-(6-(4-метил|-1- | 6,86 (д, У-3,0 Гц, БАЗ 5 р; піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н- 1Н), 5,91 (с, 1Н), " й ра індол-4-карбоксамід 4,92 (м, 1Н), 4,39 шк (д, 9-51 ГЦ, 2Н), ло 3,52 (м, 4Н), 2,54 (м, 2Н), 2,41 (м,
АН), 2,22 (м, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,53 (м, 2Н), 1,47 (д, у-6,6 Гц, 6Н), 0,90 (т, 957,3 Гу,
ЗН) 11,56 (с, 1Н), 8,31 (т, 9551 Гу, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,73 (д, 953,3 Гц,
ОМ 1Н), 7,53 (д, щ | У-1,5 Гц, 1Н), б-бром-1-циклобутил-м-((б-метил- | 6,88 (д, 9У-3,3 Гц, ох МН 2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- 1Н), 5,91 (с, 1Н), 65 піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- 5,04 (т, 9-83 Гц, 445,9
У карбоксамід 1Н), 4,35 (д,
Ве М уе51 Гц, 2Н), 7о 2,54 (с, 1Н), 2,41 (м, 4Н), 2,13 (с,
ЗН), 1,83 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 0,90 (т, уУ7,3 Гц, ЗН) 11,55 (с, 1Н), 8,32 (т, 9551 Гу, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,73 (м, 4Н), 7,37 ом (д, 9-81 Гц, 2Н), вай 6,90 (д, 9-30 Гц, й: 1-циклобутил-6-(4- 1Н), 5,91 (с, 1Н), о. МН Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- 5,16 (т, У-8,5 Гу, й ((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н), 4,40 (д, 5113 щ | У дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 9-51 Гц, 2Н), " у й у індол-4-карбоксамід 3,42 (с, 2Н), 2,55 г що 0 (м, ЗН), 2,43 (м, р 2Н), 2,15 (м, 9Н), 1,85 (дт, 9-98, 4,8 Гц, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 0,90 (т, у7,3 Гц, ЗН)
11,46 (с, 1Н), 8,19 (т, 9-51 Гц, 1Н), 7,76 (д, о М. 9-1,5 Гц, тн),
З | 7,67 (м, 9-81 Гц,
А 1-циклопропіл-6-/4- ль ти в; о... МН (дметиламіно)метилі|феніл)-М- 7.28 (д ей 5 Гц 67 / І4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро- ' Ін) 7 14 їд ' 4831 й | У З-піридиніл)метил|-З-метил-1 Н- ж 0 г 1н) "
З зам індол-4-карбоксамід 5 86 (с 1) 4 За пр М (д, 4-51 Гц, 2Н), р 3,43 (м, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (м, 12Н), 1,06 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н) 11,46 (шир.с, 1Н), 8,52 (д, 9-23 ГЦ, 1), 8,19 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, у-8,6, 2,5 Гц,
Ох М 1Н), 7,76 (д, во 1-циклопропіл-М-|(4,6-диметил-2- 7 вд Б о. МН оксо-1,2-дигідро-3- ' 1н) 7 15 (д ' піридиніл)метил|-З-метил-6-|6- ж 0 Гц 1н) 457
У (метилокси)-З-піридиніл|-1 Н- 6.92 (д ЧЕ8 в Гц " в М індол-4-карбоксамід 1н) 5 86 (с, 1н), ом іх 4,34 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,42 (м, 1Н), 2,22 (м, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,06 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н) 11,47 (с, 1Н), 8,23 (м, 2Н), 8,12 о М (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,73 ой М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- що Ще це (с,
ОхииМН дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ТА г Ля с метил-1-(1-метилетил)-6-(3- 587 (с 1) А 92 5ОБ.9
С (метилсульфоніл)феніл|-1 Н- (м 1н) 4 зв (д "
С ра індол-4-карбоксамід дав гц он),
Го 3,31 (с, ЗН), 2,23 ту (м, ЗН), 2,18 (м,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (м, 6Н) 11,48 (с, 1Н), 8,24 (т, 9-49 Гц, ом 1Н), 7,77 (д, ро 9-1,8 Гц, 1), б-бром-1-циклопентил-Іч-((4,6- 7,29 (с, 1Н), 7,00 ох МН диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 70 піридиніл)метил|-3-метил-1 Н- 5,86 (с, 1Н), 4,86 455,9
У індол-4-карбоксамід (т, 97,1 ГЦ, 1Н),
Ве М 4,30 (д, 9-4,8 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,08 (м, 8Н), 1,74 (м, 6Н)
11,47 (с, 1Н), 8,18 (т, У9-5,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, о. м 9-1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 9-81 Гц, т 1-циклопентил-6-(4- 2Н), 7,36 (м, о. МН Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- у-8,3 Гц, 2Н), 74 (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро- | 7,26 (м, 2Н), 5,86 5113 і іх З-піридиніл)метил|-З-метил-їН- | (с, 1Н), 5,00 (д, ;
М індол-4-карбоксамід 9-71 Гц, 1),
С Ф 4,35 (д, 425,1 ГЦ, ц 2Н), 3,А1 (с, 2Н), -560 2,23 (с, ЗН), 2,14 (м, 14Н), 1,78 (м, вн) 11,49 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01 (т, 9-51 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,69 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), ос М 7,23 (с, 1Н), 7,14 з З-метил-1-(1-метилетил) -М-|(6- о 5 Гц, ТН), . 790 (с, 1Н), 4,77 о. МН метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- (кв., 9-66 ГЦ 79 дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(1- 1н) 4 35 (д ' 4601
М метил-1Н-піразол-4-іл)-1 Н-індол- Б гц 2н) " щ | М 4-карбоксамід 3,86 (с, ЗН), 2,54
М /- (м, 2Н), 2,11 (м, / ЄН), 1,57 (сх, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,42 (д, 9-66 Гц, 6Н), 0,94 (т, у-7,3 Гц, ЗН) 11,48 (с, 1Н), 8,76 (с, 2Н), 8,13 (т, У-5,2 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-1,5 Гц, ох. М 1Н), 7,30 (с, 1Н), ой М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- тн ник Ну о. МН дигідропіридин-3-іл)метил)-1- а, ід ізопропіл-З-метил-6-(2-(4- 4,83 (кв., 976,6 73 іч : нич Я ГЦ, 1Н), 4,35 (д, 528,0 метилпіперазин-1-іл) піримідину- й
Мо» М 5-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 25,1 Гц, 20),
Хо р 3,77 (м, 4Н), 2,38
С м (т, 4-51 Гц, 4Н), що 2,23 (д, 9-63 Гц, 6Н), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (д, У-6,6 Гц, 6Н)
11,99 (шир.с, 1Н), 8,66 (д, у-6,06 Гц, 2Н), 8,33 (т, 554,42
Гц, 1), 7,93 (с, - 1Н), 7,63 (д, - б-бром-1-(1-метилетил) -М-((6- 93,28 Гц, 1Н), о Гх метил-2-оксо-1,2-дигідро-4,4- 7,42-7,48 (м, ЗН), 74 " -м біпіридин-З3-іл)уметил/|-1 Н-індол-4- 6,84 (д, 9У-3,03 480,7 карбоксамід Гц, 1Н), 6,00 (с,
З 1н), 4,78-4,88 (м, ви ХХ 1Н), 4,16 (д, 94,29 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,43 (д, У-6,57 Гц, вн) 0,82 (д, 96,57
Гц, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,20 (с, 6Н), 2,23 (д, У-5,05 Гц, 6Н), 2,37-2,46 (м,
АН), 2,98 (кв., 96,82 ГЦ, 1Н),
Н 3,48-3,58 (м, 4Н),
ОгиМ | М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 3,95-4,27 (м, 1Н),
ХК дигідропіридин-3-іл)метил)-1-(2- 4,34 (д, 9У-5,05 оту МН (диметиламіно) пропіл)-3-метил- Гц, 2Н), 5,86 (с, 75 4 6-(6-(4-метилпіперазин-1-іл) 1Н), 6,92 (д, 570,6 г ке піридин-3-іл)-1Н-індол-4- 9-9,09 Гц, 1), р т карбоксамід 7,14 (с, 1Н), 7,17
ДО, х (д, 4-1,26 Гу, 1Н), 7,68 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,90 (дд, уУ-8,84, 2,78 ГЦ, 1Н), 8,17 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н) 1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 4,37 (д, те у-4,80 Гц, 2Н),
Щі М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- ту веб, о. МН о дигідропіридин-3-іл)метил)-1- В, о ' ізопропіл-З-метил-6-(2- 1), гав(с т), 76 й Я й . 7,84 (д, 951,26 444 4
Х метилпіримідин-4-іл)-1 Н-індол-4- карбоксамід Гц, ТН), 7,98 (д, й: М 95,56 ГЦ, 1Н),
М. лм КХ- 8,22 (т, 54,93 т гц, тн), 8,37 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 8,68 (д, 955,56
ГЦ, 1), 11,48 (с, 1Нн)
1,76-1,86 (м, 2Н), 1,93 (дд, 912,00, 4,17 Гц, 2Н), 2,12 (д, 95,81 Гц, 6Н),
Лак 2,22 (с, ЗН),
МН 3,49-3,62 (м, 2Н), о. Мн о б-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо- ні ге а, г 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- АД ц, й й 2Н), 4,31 (д, 77 Х метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-3- у-5,05 Гц, 2Н) 472, АТА в м іл)! Н-індол-4-карбоксамід 464 (шир.с, 1н), 5,86 (с, 1Н), 7,02 (З (д, 9-1,52 ГЦ, о 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-1,52
ГЦ, 1Н), 8,24 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н) (хлороформ-а) 0,90 (д, 9-6,57
Гц, ЗН), 2,15 (с,
ЗН), 2,22 (с, ЗН), н 2,34 (с, 6Н), 2,39 ок М (с, ЗН), 2,88-3,11
ХГ (м, 1Н), 3,81 (дд, б-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо- у-14,27, 8,46 Гц, ої МН 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 1Н), 4,19 (дд, 4732 78 (2-(диметиламіно) пропіл)-3- у-14,02, 4,42 Гц, 4752
Х метил-1Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 4,57 (д, ' х 95,56 Гц, 2Н),
Ве уч ЧИ 5,93 (с, 1Н), 6,86 - (с, 1Н), 7,20 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,45 (д, 9-1,52
Гц, 1Н), 12,52 (шир.с, 1Н) 11,56 (с, 1Н), 8,91 (т, У25,18
ГЦ, 1), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 9уЕЗ,03 ГЦ, 1Н), з 7,52 (д, 9-1,52
М 6-бром-М-|(4-етил-б-метил-2-оксо- зов, 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метилі|-1- й у ' 79 ОхиМ о (1-метилетил)-1Н-індол-4- 9,93 (с, 1Н), . 4,75-4,90 (м, 1Н), йо карбоксамід 4.35 (д, 45,05
В М Гц, 2Н), 2,54-
Х- 2,60 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,43 (д, 96,57 Гц, 6Н), 1,11 (т, 927,33
Гц, ЗН)
11,56 (с, 1Н), 8,33 (т, 955,05
Гц, 1), 7,92 (с, 1Н), 7,70-7,78 (м,
ЗН), 7,62 (д, 9уЕЗ,28 ГЦ, 1Н), 7,37 (д, 958,34 6-4- Гц, 2Н), 6,88 (д, во Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- 923,28 Гц, 1), о, лі М ((4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 5,93 (с, 1Н), о дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- 4,87-5,04 (м, 1Н), 485,3
З, метилетил)-1 Н-індол-4- 4,41 (д, 95,31 сов карбоксамід Гц, 2Н), 3,42 (с,
КХ- 2Н), 2,59 (кв., уЕ7,58 Гц, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (д, 96,82 Гц, 6Н), 1,12 (т, 9уУ7,33
Гц, ЗН) 11,57 (шир.с, 1Н), 8,57 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 8,30 (т, 955,05
Гц, 1Н), 7,98 (дд, 98,97, 2,65 ГЦ, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,66 (д, 951,26
ГЦ, 1), 7,59 (д, 9уЕЗ,28 ГЦ, 1Н), се -М(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 6,93 (д, 9У-9,09 і М дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- Гц, 1Н), 6,87 (д, 81 хм в метилетил)-6-(6-(4-метил-1- 9-3,03 Гц, 1), 5272 ро піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н- 5,93 (с, 1Н), "
З М індол-4-карбоксамід 4,88-4,98 (м, 1Н), рова 4,40 (д, 45,05
Гц, 2Н), 3,49- 3,59 (м, 4Н), 2,58 (кв., У-7,58 Гц, 2Н), 2,37-2,45 (м,
АН), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,47 (д, У-6,82 Гц, бН), 1,12 (т, уЕ7,33 Гц, ЗН) 11,57 (шир.с, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н), 8,31 (шир.с, 1Н), 8,11-8,19 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,58-7,73 (м, 2Н), оз -М(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 6,85-6,99 (м, 2Н), о й дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- 5,93 (с, 1Н), 82 8 метилетил)-6-(6б-(метилокси)-3- 4,87-5,02 (м, 1Н), 459,2 з піридиніл-1 Н-індол-4-карбоксамід 4,40 (д, 9-4,29
Шк ї; и Гц, 2Н), 3,91 (с, мя ри ЗН), 2,55-2,64 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,12 (т, уЕ7,33 Гц, ЗН)
11,56 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,76 (д, 9У-2,02
ГЦ, 1Н), 8,32 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 8,14-8,23 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц, ре; 6-І|Іб-(ацетиламіно)-З-піридиніл|-1- зба й й (1-метилетил)-ІМ-|(б-метил-2-оксо- й Нй , 4-пропіл-1,2-дигідро-3- 6,90 (д, 9-3,28 83 маш піридиніл)метилі-1 Н-індол-4- Гц, 1Н), 5,92 (с, 500,1 х карбоксамід 1Н), 492-503 (м, шия | 1Н), 4,41 (д,
Х І - 95,05 Гц, 2Н), м 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,13 (д, У-4,04
Гц, 6Н), 1,51- 1,61 (м, 2Н), 1,48 (д, 5-6,57 Гц, 6Н), 0,91 (т, 9-7,33, ЗН) 11,56 (с, 1Н), 8,91 (т, У-5,05
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-3,28 ех Гц, 1Н), 7,27- м 6-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)- | 7,34 (м, 2Н), 6,88
М-Кб-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- (д, У-3,03 Гц, 84 би дигідро-З-піридиніл)метил|-1 Н- 1Н), 5,92 (с, 1Н), 460,1 індол-4-карбоксамід 4,91-5,00 (м, 1Н),
ФІ х 4,А1 (д, 9-5,05
М Гц, 2Н), 2,53- й фі - 2,58 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,48 (д, у-6,82 Гц, 6Н), 0,91 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 11,56 (шир.с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,29 (т, 95,05 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,57-7,75 (м, 6Н), 6,86 (д, У9-3,28 і те 6-(4-(ацетиламіно) феніл|-1-(1- Гу, 1), 5,92 (с, й метилетил)-Мм-(б-метил-2-оксо-4- 1Н), 4,94 (кв., 85 ос то пропіл-1,2-дигідро-3- 9-6,57 Гц, 1), 499 4 піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- 4,41 (д, 9-5,05 "
ФІ х карбоксамід Гц, 2Н), 2,57- о Її 2,53 (м, 2Н), 2,13 во (с, ЗН), 2,07 (с,
ЗН), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,48 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 0,91 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН)
11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, У-5,05
Гц, 1Н), 8,01- 8,07 (м, 2Н), с 7,90-7,96 (м, ЗН), ла метил 4-І4-((4,6-диметил-2-оксо- Шо й А ом о 1,2-дигідро-3- 1), 5 87 (с 18) піридиніл)уметилІаміножарбоніл)- А 9 (т ев во ' 4861 фі З З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- ' ' ' ' о Ф ра індол-б-іл|бензоату лавою, б 3,88(с, ЗН), 2,24
Й (с, ЗН), 2,18 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-6,57
Гц, 6Н) 11,50 (с, 1Н), 9,13 (д, 9-1,77
Гц, 1Н), 8,36 (дд, 98,34, 2,27 ГЦ, 1Н), 8,23 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,13 (д, У-8,34
Гц, 1Н), 8,02 (д, й. метил 5-ІЗ-метил-1-(1- 91,52 Гц, 1), г в метилетил)-4-((((б-метил-2-оксо-4- | 7,43 (с, 1Н), 7,37 ош Мо пропіл-1,2-дигідро-3- (д, 9-1,52 Гц, 87 піридиніл)уметил|іаміножарбоніл)- | 1Н), 5,91 (с, 1Н), 515,1 і й і 1Н-індол-б-іл|-2- 4,88-4,99 (м, 1Н), хх а піридинкарбоксилат 4,38 (д, 9У-5,05
І Х- Гц, 2Н), 3,91 (с, й ЗН), 2,53-2,59 (м, м 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 0,94 (т, у-7,33 Гц, ЗН) 11,49 (шир.с, 1Н), 8,19-8,31 (м, 2), 8,01-8,08 (м, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,26
М метил 3-ІЗ-метил-1-(1- (с, 1Н), 5,91 й метилетил)-4-(((б-метил-2-оксо-4- | (шир.с, 1Н), 4,87- 88 ост пропіл-1,2-дигідро-3- 4,97 (м, 1Н), 4,38 5142 / піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)- (д, У-4,29 Гц, "
Крус 1Н-індол-б-іл|бензоату 2Н), 3,91 (с, ЗН), бо І 2,55-2,62 (м, 2Н), і й- 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН)
8,36 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, 91,77 ГЦ, 1Н), но 6,88 (д, 9-3,28
М ГЦ, 1Н), 5,91 (с, ох о 6в-бром-М-((б-етил-4-метил-2-оксо- 1Н), 4,82 (дт, ни 1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-1- | У-6,60, 13,33 Гц, 432.2
Б ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 4,33 (д, "
М 95,05 Гц, 2Н),
Ве ,/- 2,42 (кв., 9-7,58
Гц, 2Н), 2,23 (с,
ЗН), 1,43 (д, 96,57 Гц, 6Н), 1,14 (т, 927,58
Гц, ЗН) 7,62 (д, 9-3,28
ГЦ, 1), 7,51 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,32 (с, 4Н), 7,23 (та, уУ-2,78, 5,56 но ГЦ, 1Н), 6,87 (д, їм М-(6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2- 923,28 Гц, 1), 1 й не дигідро-3-іл)уметил)-6-бром-1- 5,89 (с, 1Н), 4,82 494 2 ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід (ддд, 9У-6,44, " ре 6,57, 13,26 ГЦ, 1Н), 4,31 (д,
Ве )- 95,05 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н),2,19 (с, ЗН), 1,43 (д, 96,82 Гц, 6Н) 8,40 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, 91,77 ГЦ, 1Н), на 6,88 (д, 9-3,28
М б-бром-М-((б-циклобутил-4-метил- п про (с, 14 о 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- Щ ), 4,82 (кВ.
НМ й й й : 96,63 ГЦ, 1Н), 91 іл)уметил)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4- 7 455,9 ща карбоксамід 4.33 (д, 954,80
М Гц, 2Н), 3,25-
Ве /- 3,38 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,06-2,22 (м, 4Н), 1,84-1,99 (м, 1Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,43 (д, 96,57 Гц, 6Н)
11,70 (с, 1Нн), 8,32 (т, У-5,05
ГЦ, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,63 (д, 93,28 ГЦ, 1Н),
МИ 6-бром-1-(1-метилетил) -М-((6- г вт (д
М; о метил-4-((метилокси)метил|-2- З оз Гц 18), 92 що оксо-1,2-дигідро-3- 6,09(с,1Н),482) 447,8 о х піридиніл)метил)-1Н-індол-4- (кв дев 63 гц " х М карбоксамід ІН), 449 (с, 2н),
Ве ,- 4,30 (д, 95,05
Гц, 2Н), 3,32 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,43 (д, 9У-6,57
Гц, 6Н) 8,58 (д, У-2,53
ГЦ, 1Н), 8,31 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (дд, у-2,53, 8,84
ГЦ, 1), 7,88 (с, 1Н), 7,66 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), «щи 7,59 (д, 93,28 о (в 1-(1-метилетил)-М-((б-метил-4- вв, о х Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2- 6 87 (д Кз 28 93 і ц дигідро-З-піридинілуметил)-6-(6- гц 1н), в 10 (с БАЗ 4 т. ,)- | метил піперазиніго | 18) 4 93 (дкв ' "
Х піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамі не й 7 ридиніл) д р Д | у-6,65, 6,82 Гц, с 1Н), 4,52 (с, 2Н), и 4,35 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 3,50- 3,58 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 2,45 (т, 94,93 Гц, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,47 (д, у-6,57 Гц, 6Н) 8,35 (т, 9У-5,18
ГЦ, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,69 (д, 93,28 ГЦ, 1Н), но 7,17 (с, 1Н), 7,11 у 1-(1-метилетил)-М-((б-метил-4- ав в бо (д, 7 ве ((метилокси)метил|-2-оксо-1,2- їй 28 гц ІН), 94 о х дигідро-З-піридиніліметил)-б12- | в 10 (с, 1Н), 5,01 543,2 х М | (4-метил-1-піперазиніл)-4- | (кв., 9-6,57 ГЦ, -к - р піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 4,53 (с, 2Н),
СИ и 4,35 (д, 425,31
Гц, 2Н), 3,54- 3,68 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 2,51-2,54 (м, 4Н), 2,30 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,48 (д, 9У-6,57
Гц, 6Н)
11,75 (с, 1Н), 9,05 (д, 952,02
Гц, 1Н), 8,55 (дд, 9у1,52, 4,80 Гц, 1Н), 8,39 (т, 95,18 Гц, 1Н), 8,21 (дддд, 9-1,17, 1,52, 8,02 но ГЦ, 1), 8,15 (с,
М 1Н), 8,05 (с, 1Н), ог о 1-(1-метилетил)-Ім-((б-метил-4- 7,76 (д, 9-1,52
НМ Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2- Гц, 1), 7,66 (д, 95 о х дигідро-З-піридинілуметил)-6-(3- 923,28 Гц, 1), 445,2 : М піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід 7,49 (кв.д, 1Н), ше /- 6,93 (д, 9-3,28 хи Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,98 (кв., 96,63 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,36 (д, У-5,05 Гц, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,48 (д, У-6,57 Гц, вн) 11,71 (шир.с, 1Н), 8,60 (д, 9у2,53 ГЦ, 1Н), 8,31 (т, 955,05
ГЦ, 1), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (дд, 92,53, 8,84 Гц, но 1Н), 7,89 (с, 1Н),
М 7,67 (д, 951,26 а о 1-(1-метилетил)-М-((б-метил-4- зов,
Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2- й В, , о х . й й 6,95 (д, 9У-8,59 у дигідро-З-піридинілуметил)-6-І|6- г
М що й . ц, 1Н), 6,88 (д, 530,9 (4-морфолініл)-З-піридиніл|-1 Н- т. індол-4-карбоксамід 3,28 Гц, ТН), хи 6,10 (с, 1Н), 4,93
С (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), - 4,35 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 3,70- 3,77 (м, 4Н), 3,46-3,52 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,47 (д, уУ-6,57 Гц, 6Н) 11,56 (с, 1Н), 8,32 (т, 54,9 Гу, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,56 (д, 91,8 Гц,
ОМ 1Н), 7,45 (д, щ | 9-3,3 Гц, 1Н), б-бром-1-циклопропіл-ч-|(6- 6,78 (д, 9У-3,0 Гц, о. МН метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н), 5,90 (с, 1Н), 97 дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 4,34 (д, 9-51 Гц, 442,0 х індол-4-карбоксамід 2Н), 3,47 (дт,
Ве М 97,0, 3,4 Гц,
М 1Н), 2,53 (шир.с, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,52 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 0,92 (м,
БН)
11,56 (с, 1Н), 8,54 (д, 9-25 Гц, 1Н), 8,30 (т, 9-51 Гц, 1), 7,95 (дд, У-9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,68 (д, о м у-1,5 Гу, 1Н),
І 1-циклопропіл-М-|(б-метил-2-оксо- нев Гц, о. МН 4-пропіл-1,2-дигідро-3- еВ 8 гц "в; піридиніл)метил)|-6-І6-(4-метил-1- 6 во ( дез 3 г 539.4 т : стоп сто. "99 (Д, ЗІ цЦ, ;
У піперазиніл)-З-піридиніл|-1ї Н й. й індол-4-карбоксамід ТНУ, 5,91 (с, ТР), - ще М 4,39 (д, 925,1 ГЦ, щ 2Н), 3,51 (м, 5Н), 2,54 (м, 2Н), 2,41 (м, 4Н), 2,21 (м,
ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,53 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 0,89 (т, у-7,3 Гц, ЗН) 11,56 (с, 1Н), 9,02 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 9-48, 1,5 Гц, 1Н), 8,37 (т, 9-51 Гц, 1), 8,18 (дт, У-8,3, ша 1,9 Гц, 1Н), 7,99 т» 1-циклопрпил-Іч-|(б-метил-2-оксо- с тв я, о. МН 4-пропіл-1,2-дигідро-3- 71,5 Гу, ТН), . й : . 7,50 (м, 2Н), 6,85 р піридиніл)метил/-6-(З-піридиніл)- (Д, 94-3,3 ГЦ, 1Н), 441,0 ве | ? 1Н-індол-4-карбоксамід 5,91 (с, 1Н), 4,40 ід (д, 4-51 Гц, 2Н),
М 3,55 (ті, 9-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,54 (м, 2Н), 2,13 (с,
ЗН), 1,53 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н), 0,89 (т, у-7,3 Гц, ЗН) 1,43 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,82-2,90 (м, 4Н), 3,04-3,12 (м, 4Н), 4,35 (д, У9-5,05 вої М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- Гу, 2Н), 4,84 (кв., одно дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 9-6,63 Гц, 1), 100 ізопрпил-З-метил-6-(4-(піперазин- | 5,87 (с, 1Н), 7,00 Бі? А (С у; 1-іл)у феніл)-1Н-індол-4- (д, У-8,84 Гц, "
Фе уч карбоксамід 2Н), 7,19 (д, «С 9-1,52 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,59 (д, У-8,84
Гц, 2Н), 7,67 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 8,14 (т, 9У-5,05
Гц, 1н)
11,50 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 9у2,53 ГЦ, 1Н), 8,13 (т, 754,80
Гц, 1Н), 7,91 (дд, 98,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,69-7,76 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), рої 7,18 (д, 91,26 ку -М(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- Гц, 1Н), 6,88 (д, о. ін 4 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 9у-8,84 Гц, 1), 101 метил-1-(1-метилетил)-6-І|6-(1- 5,92 (с, 1Н), 5272
У піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н- 4,80-4,89 (м, 1Н), " за індол-4-карбоксамід 4,38 (шир.с, 1Н), г | М Х- 4,36 (шир.с, 1Н), то 3,39-3,51 (м, 4Н), 2,71-2,85 (м, 4Н), 2,53-2,63 (м, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с,
ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,14 (т, 9у7,58
Гц, ЗН) 11,51 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,11-8,16 (м, 1Н), 7,90 (д, 951,52
ГЦ, 1), 7,39 (с, 1Н), 7,30 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), ої 1-ізопропіл-З-метил-М-((б-метил- воо(С 493 й 2-оксо-4-пропіл-1,2- ' дви схино о ідропі -З-іл)метил)-6-(2- | Кв» 956,63 Гц, 102 дигідропіридин-з. ; 1Н), 4,38 (шир.с, БА А "С М (піперазин т) піридин и вллу ТА. 1Н), 4,36 (шир.с,
Ї у у індол-4-карбоксамід 1Н), 342-361 (м,
АН), 2,79-2,83 (м,
ЗН), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, уЕ7,33 Гц, ЗН)
11,51 (шир.с, 1Н), 8,21 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 95,05
Гц, 1), 7,90 (д, 921,52 ГЦ, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (д, 9-1,52 Гц, зв М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- бод во. о (8 | дигідропіридин-З-ілуметил)-1- гц т 5 87 (с 103 ізопропіл-З-метил-6-(2-(піперазин- 19) 4 93 (кв ! 513.3 так С 1-іл)піридин-4-іл)-1Н-індол-4- ев 57 ГЦ 1н) І ка ван карбоксамід 4,36 (с, 1Н), 4,35
Ї , , , , ща Х- (с, ТН), 3,43-3,52 (м, 4Н), 3,935 (шир.с, 2Н), 2,79- 2,84 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН) 11,46 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, 92,3 Гц, 1Н), 8,16 (т, 955,1 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 99,0,2,7 Гц, о. М 1Н), 7,70 (д, вой 1-циклопропіл-М-|(4,6-диметил-2- 7 2 (д Ел о. ЛН оксо-1,2-дигідро-3- ' 1н) 7 11 (д ! 104 піридинілуметил|-З-метил-6-І16-(1- ж о гц 1н) 511.35
У піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н- 6.89 (дн : " йо М ; ; ' (д, 98,8 Гц, (7 іч індол-4-карбоксамід 1Н), 5,86 (с, 1Н),
КВ, м 4,34 (д, 9-51 Гу, 2Н), 3,42 (м, 5Н), 2,80 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,12 (д, уЕ71 Гц, вН), 1,05 (м, 2Н), 0,91 (м, 28) 11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, 9У-5,05
Гц, 1Н), 8,01- ц 8,07 (м, 2Н), о М 7,90-7,96 (м, ЗН),
ХГ метил 4-І4-((4,6-диметил-2-оксо- 7.39 (с, 1), 753 1,2-дигідро-3- (я, зе я6 Гц, он | о редигідрі | 1Н), 5,87 (с, 1Н), 105 піридиніл)метиліІаміножарбоніл)- 4,91 (т, У-6,69 4861
Ф Х З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- гц 1н), 4 зв (д "
М індол-б-іл|бензоату й 80 гц 2н), о Фі Х- 3,88(с, ЗН), 2,24 р (с, ЗН), 2,18 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-6,57
Гц, 6Н)
11,49 (шир.с, 1Н), 8,19-8,31 (м, 2), 8,01-8,08 (м, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н),
Н 7,37 (с, 1Н), 7,26
ТУ метил 3-|З-метил-1-(1- (с, 1Н), 5,91 а метилетил)-4-(((б-метил-2-оксо-4- | (шир.с, 1Н), 4,87- 106 ої, МН пропіл-1,2-дигідро-3- 4,97 (м, 1Н), 4,38 5142 о піридиніл)уметилІаміножарбоніл)- (д, У-4,29 Гц, " щ С З 1Н-індол-б-іл|бензоату 2Н), 3,91 (с, ЗН), о фі ря 2,55-2,62 (М, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН) 11,50 (с, 1Н), 9,13 (д, 9-1,77
Гц, 1Н), 8,36 (дд, 98,34, 2,27 ГЦ, 1Н), 8,23 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,13 (д, У-8,34 о. МК Гц, 1Н), 8,02 (д,
Ї метил 5-ІЗ-метил-1-(1- 91,52 Гц, 1), й: метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4- | 7,43 (с, 1Н), 7,37 (в) со пропіл-1,2-дигідро-3- (д, 9-1,52 Гц, 107 піридиніл)уметил|іаміножарбоніл)- | 1Н), 5,91 (с, 1Н), 515,1
З 1Н-індол-б-іл|-2- 4,88-4,99 (м, 1Н), г ря піридинкарбоксилат 4,38 (д, 9-5,05 м Ви Гц, 2Н), 3,91 (с, (в) ЗН), 2,53-2,59 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 0,94 (т, у-7,33 Гц, ЗН) 0,91 (т, У-8,00
Гц, ЗН), 1,45- 1,60 (м, 8Н), 2,14 (с, ЗН), 3,23 (с,
ЗН), 4,40 (д, ще у4,80 Гц, 2Н), мн 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4- | 4,92-5,04 (м, 1Н), ої МН о пропіл-1,2-дигідропіридин-3- 5,92 (с, 1Н), 6,99 108 іл)уметил)-6-«(метилсульфоніл)-1 Н- (д, У-3,03 Гц, 444 2
У індол-4-карбоксамід 1Н), 7,86 (д, р М 9-1,26 Гц, 1Н), бо 7,94 (д, 4-3,28
Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,44 (т, у-4,80 Гц, 1Н), 11,58 (с, 1Н) бо
1,42-1,51 (д, у-8,00 Гц, 6П), 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,24 (с, з ЗН), 3,20 (с, ЗН),
Хо М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 4,35 (д, 9У-5,05 о. пн б дигідропіридин-3-іл)метил)-1- Гу, 2Н), 4,89 (кв., 109 ізопропіл-З-метил-6- 9-6,69 Гц, 1), 430.0 « (метилсульфоніл)-1 Н-індол-4- 5,88 (с, 1Н), 7,41 " щ м карбоксамід (с, 1Н), 7,66 (с, о х- 1Н), 8,07 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,37 (т, У-4,93
ГЦ, 1Н), 11,50 (с, 1Нн) 1,14 (м, ЗН), 1,45 (д, 5-6,57 Гц, 6Н), 2,13 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), оду 2,54-2,65 (м, ЗН), рої М-(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 3,20 По с о. Мн 0 дигідропіридин-3-іл)метил)-1- її. а В, і іл-З-метил-б- ). 2.89 (кв. 110 вопропино ! Ч-6,69 Гц, 1Н), 444,2 « (метилсульфоніл)-1Н-індол-4- 5,93 (с, 1Н), 7,40 щ м карбоксамід (д, дн 52 ГЦ, оо у 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,07 (д, 9У-1,52
ГЦ, 1Н), 8,36 (т, 95,05 Гц, 1Н), 11,51 (с, 1н) 1,45 (м, 6Н), 2,09 (с, ЗН), 2,18 (с,
ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,99 (с, 2Н), 4,44 (д, --5,05 Гц, й 2Н), 4,89 (кв.,
Ох М-(4-бензил-б6-метил-2-оксо-1,2- 9-6,69 Гц, 1), о. лно 5 дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 5,79 (с, 1Н), 144 ізопропіл-З-метил-6- 7,16-7,28 (м, ЗН), 5ОБ.9 « (метилсульфоніл)-1 Н-індол-4- 7,30-7,36 (м, 2Н), " ща М кабоксамід 7,42 (д, 951,52 обо - Гц, 1ТН), 7,66 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,50 (т, У-5,05
ГЦ, 1Н), 11,58 (с, 1Нн)
0,94 (м, ЗН), 1,45 (д, У-6,57 Гц, 6Н), 1,56 (схі, уЕ7,53 Гц, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,19
Ж (с, ЗН), 3,19 (с,
МН 1-ізопропіл-3-метил-М-((б-метил- ЗН), 4,37 (д, о. Мн й 2-оксо-4-пропіл-1,2- у-4,80 Гц, 2Н), 112 дигідропіридин-3-іл)метил)-6- 4,89 (дт, У-13,33, 458.2 « (метилсульфоніл)-1 Н-індол-4- 6,60 Гц, 1), 5,91 " ща к карбоксамід (с, 1Н), 7,40 (д, бо з- 91,52 ГЦ, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 8,35 (т, 94,67 ГЦ, 1Н), 11,51 (с, 1Н) 0,93-1,06 (м, 2Н), 1,11-1,25 (м, 2Н), 1,49 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,13 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), о. й 2,81-2,98 (м, 1Н), 9 4,37 (д, 425,05 них 3-(12-І(6-(циклопропілсульфоніл)-3- | Гц, 2Н), 4,99 (дт, о метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол- у-13,33, 6,60 Гц, 113 4-іл|-2-оксоетил)аміно)-4,6- 1Н), 5,90 (с, 1Н), 442,0 о Х диметил-2(1Н)-піридинон 6,99 (д, 9У-3,28 ої М Гц, 1Н), 7,85 (д,
ХА Х- 91,52 ГЦ, 1Н), 7,93 (д, 953,28
Гц, 1), 8,16 (с, 1Н), 8,49 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 11,57 (шир.с, 1Н) 1,00 (дд, 957,71, 2,65 Гц, 2Н), 1,13 (дд, 9-4,67, 2,40
Гц, 2Н), 1,45 (д, 96,57 Гц, 6Н),
Н 2,12 (с, ЗН), 2,19
ОМ | (с, ЗН), 2,23 (с, вой 3-(2-І|6-(циклопропілсульфоніл)-3- ну а зд (м, (в) метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол- е5 05 гц 2н) 114 4-іл|-2-оксоетил)аміно) -4,6- 4 91 (кв д-в 63 455,9 о Х диметил-2(1Н)-піридинон Гц, 1), 5,88 (с, ше М 1Н), 7,36 (д,
А Х- 9-1,52 ГЦ, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,03 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,40 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 11,51 (с, 1Н)
11,54 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, 95,18 Гц, 1Н), 7.29-7,33 (м, 2Н), 7.19-7,26 (м, ЗН), 7,12 (д, 951,01
С гц, ТН), 7,03 (д,
М З-метил-1-(1-метилетил) -ІМ-4(6- 9-2,27 Гц, 1), о. Мн 0 метил-2-оксо-4-(фенілметил)-1,2- 6,58 (д, 9У-2,27 115 дигідро-З-піридиніл|метил)-б- Гу, 1), 5,78 (с, 458.2 (метилоксі)-1 Н-індол-4- 1Н), 4,67 (кв., "
У карбоксамід Ч-6,63 ГЦ, 1Н),
Зо М 4,40 (с, 1Н), 4,39
Х- (с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78-3,81 (м,
ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с,
ЗН) 11,47 (шир.с, 1Н), 8,00 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,02 (д, У-2,02 ГЦ, рої 1Н), 6,57 (д,
М -М(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2- 9-2,27 Гц, 1), о Мн 0 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 5,91 (с, 1Н), 4,67 116 метил-1-(1-метилетил)-6- (кв., У-6,63 Гц, 395.8 (метилоксі)-1 Н-індол-4- 1Н), 4,33 (с, 1Н), "
З карбоксамід 4,32 (с, 18), 3,79 то М (с, ЗН), 2,53-2,60
Х- (м, 2Н), 2,13 (с,
ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,13 (т, у7,45 Гц, ЗН) 11,48 (шир.с, 1Н), 7,98 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7.,10-7,13 (м, 1Н), 7,02 (д, 952,02
Зк ГЦ, 1), 6,57 (д,
М З-метил-1-(1-метилетил) -М-((6- вад Гц, тю), й ,90 (с, 1Н), 4,66 о. МН о метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- (кв., 9-6,63 Г игідро-З-піридиніл)метил|-6- " ' ці 117 д й й 1Н), 4,33 (с, 1Н), 410,3 х (метилоксі)-1Н-індол-4- 4,32 (С, 1Н), 3,79 щ к карбоксамід (с, ЗН), 2,55 (М, о 2Н), 2,12 (с, ЗН),
Х- 2,10 (с, ЗН), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 0,93 (т, уЕ7,33 Гц, ЗН)
11,48 (шир.с, 1Н), 8,24 (т, 94,93 ГЦ, 1Н),
Н 7,76 (д, 951,52 ох им ГЦ, 1), 7,33 (д,
ХГ 90,76 Гц, 1Н), 6-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо- 7,00 (д, 9-1,77 (в) МН 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|-3- Гу, 1), 5,86 (с, 118 метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- 1Н), 4,74 (кв., 429,9 4-карбоксамід 96,63 Гц, 1Н),
З 4,31 (д, 4-4,80
Вг М Гц, 2Н), 2,22 (с,
Х- ЗН), 2,12 (д, 97,07 Гц, 6Н), 1,39 (д, 9-6,57
Гц, 6Н) 11,55 (с, 1Н), 8,12 (т, 955,18
ГЦ, 1), 7,43 (д, 9уЕЗ,28 ГЦ, 1Н), ої М 7,19 (д, 952,02
ГЦ, 1), 7,06 (д, хх М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- вт педа о. МН дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- гц т 5 89 (с 119 метилетил)-6-(метилоксі)-1 Н- 18) 475 (кв ' 368,1 х індол-4-карбоксамід Ч-6,63 ГЦ, 1Н), - М 4,34 (д, 955,31
Х- Гц, 2Н), 3,82 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,43 (д, У-6,57 Гц, вн) 11,47 (с, 1Н), 8,02 (т, 955,05
Гц, 1), 7,11 (с,
Н 1Н), 7,02 (д,
ОМ у-2,02 Гц, 1Н), хо | М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 6,57 (д, 9У-2,02 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- Гу, 1), 5,86 (с, ох МН метил-1-(1-метилетил)-6- 1Н), 4,66 (кв., 120 (метилоксі-1Н-індол-4- Ч-6,63 ГЦ, 1Н), ЗВ хх карбоксамід 4,31 (д, 9-5,05 -о Мі Гц, 2Н), 3,79 (с,
Х- ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,10 (д, 9-4,80
Гц, 6Н), 1,38 (д, 96,57 Гц, 6Н)
11,48 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 7,63 (д, 951,77 те ГЦ, 1), 7,34 (д,
МН 90,76 Гц, 1Н), б-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо- 6,90 (д, 9У-2,02 ощ АМН о 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|-3- Гц, 1Н), 5,87 (с, 121 метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- 1Н), 4,73 (кв., 386,0 х 4-карбоксамід 96,63 Гц, 1Н), 4,31 (д, 9-5,05 сі ї Гц, 2Н), 2,22 (с,
Х- ЗН), 212 (д, 97,07 Гц, 6Н), 1,39 (д, 9-6,82
Гц, 6Н) 11,48 (с, 1Н), 8,19 (т, 54,93
ГЦ, 1), 7,77 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 7,43 (т, 957,58
ГЦ, 1), 7,33 (д, 90,76 Гц, 1Н), зв 6-13- 7,28 (д, 957,58
Мн Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- Гц, 1Н), 7,24 (д, о: НО (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро- 91,52 Гц, 1), 122 З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 5,87 (с, 1Н), 4,88 485,3
Ф іх метилетил)-1 Н-індол-4- (кв., У-6,63 Гц, тм М карбоксамід 1Н), 4,36 (д,
Фі Х- уе5,05 Гц, 2Н), 3,62 (шир.с, 2Н), 2,28 (шир.с, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (д, 9-1,01 Гц,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-6,82
Гц, 6Н) 11,64 (шир.с, 1Н), 8,43 (шир.с, 1Н), 7,78 (д, у1,3 Гц, 1),
Я: | й 7,33 (с, 1Н), 7,02 5. й 6в-бром-3-метил-1-(1-метилетил) - я 5 Гу, ТА), и, ,04 (с, 1Н), 4,75 о. Мн о М-(б-метил-4-(4-морфолініл- (дт, 9-66, 13,0 123 метил)-2-оксо-1,2-дигідро-3- г Її Н а, й Я й ц, 1Н), 4,41 (д, 515,2
Я піридиніл|метил)-1 Н-індол-4- у-48 Гц о), карбоксамід 3,40 (с, 2Н), 2,33
Ве (шир.с, 4Н), 2,25
А- (шир.с, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,39 (д, у-6,6 Гц, вн)
11,54 (с, 1Н), 8,27 (т, 9551 Гу, 1Н), 8,05 (с, 1Н), й 7,65 (д, 951,3 Гц, лх 1Н), 7,57 (д,
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 93,3 Гц, 1Н), о. Мн о дигідро-З-піридиніл)метил|-б-йод- | 6,85 (д, 9У-3,3 Гц, 124 1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4- 1Н), 5,89 (с, 1Н), 464,0 х карбоксамід 4,81 (кв., 9-66
М ГЦ, 1), 4,32 (д, ! Х- Че5и Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,43 (д, у-6,6 Гц, вн) 11,56 (с, 1Н), 8,27 (т, 9551 Гу, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,65 (д, 951,3 Гц, с 1Н), 7,58 (д, ій 93,3 Гц, тн), 6-йод-1-(1-метилетил) -М-|(6- тн й Ну ої чн о метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 4 82 (дт ев в ' 125 дигідро-З-піридиніл)уметил|-тН- 13 3 гц 1н) 4 35 491,9
Х індол-4-карбоксамід (д. 4-53 ГЦ, 2Н),
І М 2,52 (2Н ипаег
Х- ОМ5О), 2,13 (с,
ЗН), 1,53 (дкв., 97,4, 151 Гц, 2Н), 0,91 (т, у7,3 Гц, ЗН) 0,92-0,88 (т, ЗН), 1,34-1,31 (т, ЗН), 1,53-1,49 (м, 2Н), с 2,13 (с, ЗН), ще 2,54-2,49 (м, 2Н), б-бром-1-етил-М-(б-метил-2-оксо- | 4,25-4,20 (м, 2Н), о. Мн о 4-пропіл-1,2-дигідро-3- 4,35 (д, 9-48 Гц, 126 піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- 2Н), 5,90 (с, 1Н), 432,15 х карбоксамід 6,83 (д, 9-32 Гц, ве М 1Н), 7,51 (д, р, уЕЗ,2 Гц, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,29-8,27 (т, 1Н), 11,54 (с, 1Н) 0,83-0,797 (т,
ЗН), 0,92-0,88 (т,
ЗН), 1,55-1,51 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, ще 2Н),1,76 (с, ЗН), "и в-бром-М-|(6-метил-2-оксо-4- аа се зн) о-А-МН о пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)- й ЗБ-А 34 (д ' 127 метил|-1-пропіл-1 Н-індол-4- 5 2 гц 2н) 446,04
ВХ карбоксамід 575 (с 1) 5 90
Ве ї (с, 1Н), 6,82 (д, - 92,8 Гц), 7,51- 7,49 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 11,54 (с, 1Н)
1,43 (д, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,21 (с,
ЗН), 4,32 (д,
Н у-4,80 Гц, 2Н),
БМ 4,81 (дт, 9-13,33,
АГ 6,60 Гц, 1Н), 5,88 3-((2-(б-хлор-1-(1-метилетил)-1 Н- (с, 1Н), 6,86 (д, 128 ож МН індол-4-іл|-2-оксоетил)-аміно)-4,6- 9уЕ3,03 ГЦ, 1Н), 3719 диметил-2(1Н)-піридинон 7,40 (д, 9-1,52 " у Гц, 1), 7,63 (д, сі М 93,28 Гц, 1Н),
КХ- 7,79 (с, 1Н), 8,29 (т, У-4,80 Гц, 1Н), 11,53 (шир.с, 1Н) 0,90 (т, 9У-7,20
Гц, ЗН), 1,43 (д, у-6,57 Гц, 6Н),
Н 1,48-1,57 (м, ЗН),
БМ 2,13 (с, ЗН), 4,35 і (д, 9-4,80 Гц, 3-(2-І6б-хлор-1-(1-метилетил)-1Н- | 2Н), 4,69-4,93 (м, 129 о МН індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-6- 1Н), 5,90 (с, 1Н), 399.8 метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинон 6,86 (д, У-2,78 " бо Гц, 1Н), 7,40 (с, сі М 1Н), 7,64 (д,
Х- 93,28 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,28 (шир.с, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н) 0,93 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,39 (д,
Н у-6,57 Гц, 6Н),
БМ 1,47-1,67 (м, 2Н), и З-(24в-хлор-д-метиля-И. ИЗД овво о. МН метилетил)-1Н-індол-4-іл|-2- ка 55 ГЦ 2н), 130 оксоетил)аміно)-6-метил-4- " ' ; 414,0 са пропіл-2(1Н)-піридинон 4,54-4,90 (м, ТМ), х 5,89 (с, 1Н), 6,88 с М (с, 1Н), 7,34 (с,
КХ- 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,20 (шир.с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 1,42 (д, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,22 (с,
ЗН), 4,33 (д, о. М 9-5,05 Гц, 2Н),
ХГ 4,74 (дт, 921314,
ХХ М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 6,57 Гц, 1Н), 5,88 о. МН дигідро-З-піридиніл)метил|-6- (с, 1Н), 6,85 (д, 131 фтор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- 923,03 Гц, 2Н), 356,2 карбоксамід 7,25 (дд,
З ч-10,36, 1,77 Гу,
Е М 2Н), 7,51-7,67 (м,
Х- АН), 8,24 (т, у-4,55 Гц, 2Н), 11,55 (шир.с, 1Н)
0,90 (т, 957,20
Гц, ЗН), 1,43 (д, 6Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), о М 4,36 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 2,53 ч (2н), 4,75 (ддд, 3-(2-І6-фтор-1-(1-метилетил)-1нН- У-13,20, 6,51, 132 о МН індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-6- | 6,32 Гц, 1Н), 5,91 384.0 метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинон (с, 1Н), 6,84 (д, "
Х 9уЕ3,03 ГЦ, 1Н),
Е М 7,25 (дд,
Х- 910,36, 2,02 Гц, 1Н), 7,49-7,69 (м, 2Н), 8,23 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 11,57 (шир.с, 1Н) 11,50 (шир.с, 1Н), 8,29 (т, 94,9 Гц, 1), хх 8,21 (с, 1Н), 7,62
Хв (д, 4-13 ГЦ, 1Н),
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- 7,51 (с, 1Н), 5,88 о. МН оО дигідропіридин-3-іл)метил)-1- (с, 1Н), 4,80 (дт, 133 ізопропіл-З-метил-6-(1 Н-тетразол- 9-66, 131 Гц, 419,9
Х 5-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 4,37 (д, м» М уе51 Гц, 2Н), х 2,25 (с, ЗН), 2,19 мом - (с, ЗН), 2,12 (с,
ЗН), 1,48 (д, у-6,6 Гц, вн) 11,50 (шир.с, 1Н), 8,25 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 8,21 (д, 951,26
ГЦ, 1), 7,63 (д, с 90,76 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 5,91 роя 1-ізопропіл-3-метил-М-((б-метил- (с, 1Н), 4,80 о йно Я 2-оксо-4-пропіл-1,2- (кв.д, У-6,19, 134 дигідропіридин-З3-іл)метил)-6-(2Н- ) 6,44 Гц, 1Н), 4,38 447 8 тетразол-4-іл)-1Н-індол-4- (д, -5,05 Гц, "
В; карбоксамід 2Н), 2,19 (с, ЗН), ря М 2,13 (с, ЗН), тей Х- 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,48 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,10 (т, 96,95 Гц, 2Н), 0,95 (т, 957,33
Гц, ЗН)
11,50 (шир.с, 1Н), 8,31 (т, у-4,80 ГЦ, 1Н), 8,16 (д, 9-1,26
Гц, 1), 7,65 (с, 1Н), 7,19 (д, ря 9-1,26 Гц, 1Н),
МН 4-ціано-3-метил-1-(1-метилетил) - 5,90 (с, 1Н), ото М-Кб-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 4,79-4,93 (м, 1Н), 135 дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 4,33 (д, 9У-5,05 405,1 х індол-4-карбоксамід Гц, 2Н), 2,55 (д, - М 91,52 ГЦ, 1Н), м К- 2.17 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,43 (д, 96,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, 955,05
ГЦ, 1), 7,93 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,06
Н (д, 9-1,52 Гц,
М. 20 1Н), 5,89 (с, 1Н), я в-бромо-3-хлор-1-ізопропіл-М-((6- водй яз, нм. о метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- в ОБГ ' Д, . . . 5, ц, 2Н), 136 СІ дигідропіридин-З3-іл)метил)-1 Н- 479,7 ба індол-4-карбоксамід 2,52-2,51 (М. 2Н), йх 2,12 (с, ЗН),
Вг М 1,49-1,61 (м,
Х- 4-7,33, 7,52, 7,52, 7,52, 7,52
Гц, 2Н), 1,41 (д, 5-6,82 Гц, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 8,32 (т, У-4,80
Гц, 1), 7,93 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н),
М о 7,08 (с, 1Н), 6,07 б-бром-3-хлор-1-(1-метилетил) - (с, 1Н), 4,84 (кв., -4 М-((в-метил-4-((метилокси)- 9-6,19, 6,38, 137 о НМ. 2о с метил|-2-оксо-1 г-дигідро-3- 12,95 ГЦ, 1Н), 481,8 піридиніл)метил)-1Н-індол-4- 4,48 (с, 2Н), 429
ВХ карбоксамід (д, 9У-5,05 Гц,
Вг М 2Н), 3,33 (шир.с,
КХ- ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,41 (д, 9-6,57
Гц, 6Н) 8,27 (т, У-4,93
ГЦ, 1), 7,93 (д,
М о 91,52 ГЦ, 1Н), 7, 7,78 (с, 1Н), 7,07 д б-бром-3-хлор-М-|(4,6-диметил-2- (д, 9-1,77 Гц, нм. о оксо-1,2-дигідро-3- 1Н), 5,86 (с, 1Н), 138 сі піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)- | 4,84 (кв., У-6,63 451,8 ба 1Н-індол-4-карбоксамід Гц, 1Н), 4,32 (д, 95,05 Гц, 2Н),
Ве М 2,21 (с, ЗН), 211
КХ- (с, ЗН)У, 1,41 (д, 96,57 Гц, 6Н)
8,17 (т, 95,05
ГЦ, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,90 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, У-8,08 Гц, 2Н), 7,40 (д,
Дак У8,34 ГЦ, 2Н),
МН З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- 7,30 (д, 91,26 о. .МН о 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- Гу, 1Н), 5,87 (с, 139 й ізопропіл-6-(4--морфолінометил) 1Н), 4,96 (кв., 547,0 фі іх феніл)-1Н-індол-4-карбоксамід 9-6,63 Гц, 1), (в) М 4,37 (д, 9-5,05
ФІ (Я КХ- Гц, 2Н), 3,59 (т, 94,55 Гц, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,46 (д, у-6,82 Гц, 6Н) 8,18 (т, 9У-5,05
ГЦ, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,98 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,57-7,66 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), ие З-хлор-М-(4,б-диметил-?-оксо- 007,33 (д, 9-1,26 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6- Гу, 1Н), 5,87 (с, 140 ши (З-фтор-4- 1Н), 4,99 (кв., БББ.З х (морфолінометил)феніл)-1- 9-6,63 Гц, 1), " 73 Е фі М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 4,37 (д, 9У-5,05 зош: гц, 2Н), 3,58 (дд, у4,04, 8,84 Гу, 6Н), 2,42 (шир.с,
АН), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, У-6,57 Гц, вн) 8,15 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), тх -
Док | 6-(4-(1Н-піразол-1- 67 (шире, Ну о. Мн й іл)уметил)феніл)-3-хлор-М-((4,6- 5,39 (с, ?Н), 141 рі . диметил-2-оксо-1,2- 4,78-4,89 (м, 1Н), 528,0 х | дигідропіридин-З-ілуметил)-1-. 4,57 (шир.с, 2Н) -к фі М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 2 45 (с ЗН), 2,26 с фі КХ- (шир.с, ЗН), 1,51 (д, У-6,57 Гц, вн)
11,49 (шир.с, 1Н), 8,19 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,76-7,83 (м, 2Н), 7,56-7,68 (м, 1Н),
Хе 7,38-7,46 (м, 1Н),
МН З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- 7.29-7,36 (м, 2Н), о-.МН о 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6- 7,17 (т, 9У-1,39 142 Рі (2-фторфеніл)-1-ізопропіл-1 Н- Гц, 1), 5,87 (с, 465,9
Е Фі іх індол-4-карбоксамід 1Н), 4,90 (кв.,
Ф М 96,63 Гц, 1Н),
Х- 4,36 (д, 425,05
Гц, 2Н), 2,23 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 9-6,82
Гц, 6Н) 8,19 (с, 1Н), 8,14-8,18 (м, 1Н), 7,91 (д, 951,26
Гц, 1), 7,75 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н),
Н 7,71 (с, 1Н), 7,39
М. 2 З-хлор-6-(4- (д, У-8,08 Гц, рве Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- 2Н), 7,30 (д, но (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро- 91,52 Гц, 1), 143 сі З-піридиніл)метилі|-1-(1- 5,87 (с, 1Н), 4,97 506,0
ФІ х метилетил)-1 Н-індол-4- (кв., У-6,57 Гц,
М карбоксамід 1Н), 4,37 (д, л Фі Х- 925,05 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,21 (с, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н) 11,46 (с, 1Н), 8,56 (д, 952,02
ГЦ, 1), 8,16 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,11 (дд, 922,78, 8,59 ГЦ, 1Н), 7,92
М о (д, 9-1,26 Гц, хо З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- твід р
НМ. Ло 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|-1- гц 18), 6 92 (д 144 с (1-метилетил)-6-І6-(метилокси)-3- ЧЕ8 59 ГЦ 18), 478,9
Х піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід 5,87 (с, 1Н), 4,96 м Х. (кв., У-6,63 ГЦ, о 1Н), 4,36 (д, 95,05 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,46 (д, 96,57 Гц, 6Н)
11,47 (шир.с, 1Н), 8,99 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 8,56 (дд, 9У-1,64, 4,67 ГЦ, 1Н), 8,14-8,22 (м, 2Н),
М о 8,03 (д, 951,52 дог З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- ж 7 ав (с, но 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метилі|-1- й 67 7 об г 145 сі (1-метилетил)-6-(З-піридиніл)-1 Н- 18) 7 35 (д ' 450,9 х індол-4-карбоксамід Ч-1,52 ГЦ, 1Н),
Ме М 5,87 (с, 1Н), я Х- 4,94-5,05 (м, 18), 4,37 (д, 95,05
Гц, 2Н), 2,25 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-6,82
Гц, 6Н) 11,48 (шир.с, 1Н), 8,14 (т, 94,80 ГЦ, 1Н), 7,91 (д, 951,01
Гц, 1), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (с,
Н 1Н), 7,29 (д,
М. що З-хлор-6-(4- уе1,01 Гц, 1Н), - К(диметиламіно)метиліфеніл)-1- 5,90 (с, 1Н), 4,97 ні о (1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо- (кв.д, У-6,44, 146 сі 4-пропіл-1,2-дигідро-3- 6,61 Гц, 1), 4,38 534,4 х піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- (д, -5,05 Гц,
Фі М карбоксамід 2Н), 3,44 (с, 2Н), і ФІ ра 2,55 (дд, 46,95, ща 8,72 Гц, 2Н),2,18 (с, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 1,57 (дкв., у7,48, 15,19 Гц, 2Н), 1,46 (д, 96,57 Гц, 6Н), 0,95 (т, 957,33
Гц, ЗН)
11,48 (с, 1Н), 8,55 (д, 9У-2,02
ГЦ, 1Н), 8,13 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 9У-2,53, 8,59 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-1,52 Гц,
Н 1Н), 7,76 (с, 1Н),
М. 20 7,27 (д, 9-1,52 ру З-хлор-1-(1-метилетил) -М-(6- Гц, 1Н), 6,93 (д, метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 98,59 Гц, 1), 147 НМ. 2о сі дигідро-З-піридиніл)метилі-6-(6- 5,90 (с, 1Н), 4,96 509.0 (метилокси)-З-піридиніл|-1 Н- (кв., У-6,63 ГЦ, " ее індол-4-карбоксамід 1Н), 4,38 (д,
Мь М 95,05 Гц, 2Н), со Х- 3,91 (с, ЗН), 2,55 (дд, у-6,82, 8,84
Гц, 2Н), 2,12 (с,
ЗН), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,46 (д, у-6,82 Гц, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 11,62 (шир.с, 1Н), 8,22 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н),
М. о З-хлор-6-(4- 7,70 (с, 1Н), 7,39 - К(диметиламіно)метиліфеніл)-1- о 28,34 Гц, ), 7,30 (с, 1Н), нм ОО (1-метилетил)-ІМ-((б-метил-4- 8,07 (с, 1Н), 4,97 148 о сі (метилокси)метил|-2-оксо-1,2- А р 534,9 сля . я (дт, У-6,69, 13,39
Фе с дигідро З піридинілуметил) Гц, 1НУ, 4,51 (с,
М індол-4-карбоксамід 2н), 4,33 ( о ще м К- Че5,05 ГЦ, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,21 (с, 6Н), 2,15 (с, ЗН), 1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н) 11,63 (шир.с, 1Н), 8,56 (д, у-2,02 Гц, 1Н), 8,22 (т, У-5,05
Гц, 1Н), 8,11 (дд, у-2,65, 8,72 ГЦ,
Н 1Н), 7,93 (д,
М. до З-хлор-1-(1-метилетил) -М-((6- 321,26 гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,29 дй метил-4-Кметилокси)метил|-2- (д, 94-1,52 ГЦ нм. о оксо-1,2-дигідро-3- 18) 6 93 (д, 149 о сі піридинілуметил)-6-І|6- еВ 08 г 18) 510,0 х (метилокси)-З-піридиніл|-1 Н- 6.08 (с ІВ; А 96 ї с М індол-4-карбоксамід (кв., 4-6,57 ГЦ, чо КХ- 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,34 (д, 95,31
Гц, 2Н), 3,91 (с,
ЗН), 3,33 (шир.с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н)
11,63 (шир.с, 1Н), 9,00 (д, 921,77 ГЦ, 1), 8,56 (дд, 9У-1,52, 4,80 ГЦ, 1Н), 8,26 (т, 955,18 Гц, 1Н), 8,17 (ддд,
Н 9У-1,77, 2,02, 8,34
М. о Гц, 1ТН), 8,04 (д, р З-хлор-1-ізопропіл-М-((4- 921,52 ГЦ, 1Н), (метоксиметил)-6-метил-2-оксо- 7,80 (с, 1Н), 7,49
НМ. 2лО 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6- (ддд, У-0,76, 150 о с (піридин-З-іл)-1 Н-індол-4- 474, 7,89 ГЦ, 479,0 хх карбоксамід 1Н), 7,36 (д,
М; в ов с, 16), 5500 09 (с, х», 4 Х- (кв., У-6,63 ГЦ, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,34 (д, 9У-5,05
Гц, 2Н), 3,33 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,46 (д, 9У-6,57
Гц, 6Н) 8,51 (д, 952,53
ГЦ, 1Н), 8,13 (т, 94,55 ГЦ, 1Н), 7,93 (дд, уУ-2,53, 8,84 ГЦ, 1Н), 7,86 (д, 9-1,26 Гц, 1Н)У, 7,71 (с, 1Н), 7,24 (д, 91,26
Гц, 1Н), 6,93 (д,
Б 99,09 Гц, 1Н),
Те З-хлор-1-ізопропіл-М-(б-метил-2- | 5,89 (с, 1Н), 4,95 о-МН о оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-піридин- (кв., У-6,63 Гц, 151 й З-іл)уметил)-6-(6-(4- 1Н), 4,37 (д, в75.З
З метилпіперазин-1-іл) піридин-3- 9-4,80 Гц, 2Н), " й ря іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 3,51-3,57 (м, 4Н), вати 2,52-2,58 (м, 2Н),
А 2,37-2,45 (м, АН), 2,23 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,57 (дддд, 4-7,20, 7,33, 7,48, 15,13
Гц, 2Н), 1,45 (д, 96,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН)
8,52 (д, У-2,53
ГЦ, 1ТН), 8,13 (т, 9-5,05 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 4-2,65, 8,97 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,24 (д, 91,52 ря Гу, 1Н), 6,93 (д,
З-хлор-М-((4-етил-б-метил-2-оксо- 9у-8,84 Гц, 1), ш ФІ 1,2-дигідропіридин-З-ілуметил)-1- | 5,91 (с, 1Н), 4,94 152 рев: ізопропіл-6-(6-(4-метилпіперазин- (кв., У-6,57 Гц, 561,1 с Мі 1-іл)упіридин-3-іл)-1 Н-індол-4- 1Н), 4,38 (д, ра що КХ- карбоксамід 925,05 Гц, 2Н),
А 3,50-3,57 (м, 4Н), 2,59 (кв., 9У-7,58
Гц, 2Н), 2,39- 2,А5 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,13 (с,
ЗН), 1,45 (д, 9-6,82 Гц, 6Н), 1,14 (т, 9-7,58
Гу, ЗН) 8,52 (д, У-2,27
Гц, 1Н), 8,15 (т, 9-4,55 Гц, 1), 7,94 (дд, 922,53, 8,84 Гу, 1Н), 7,85 (д, 9-1,26 Гц, с 1Н), 7,71 (с, 1Н), з З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- ще Зо (д
Ох, МН Ко 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- в ВАГ ' Ів. 153 ізопропіл-6-(6-(4-метилпіперазин- 5 86 (с ІВ; А 94 БА7 0
З 1-іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4- (кв дв 63 гц '
Ї р Х. карбоксамід ІН), 436 (д, ' г М 425,05 ГЦ, 2Н), щ 3,50-3,57 (м, 4Н), 2,38-2,45 (м, 4Н), 2,23 (д, 9-3,03
Гц, вН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, 9-6,57 Гц, 6Н) 11,47 (с, 1Н), 8,23 (т, У-4,93
Гц, 1ТН), 7,98- хе 8,05 (м, ЗН),
Хо З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- злід м ра
Ох, АН Ко Пор гц 1н), 5 87 (с ізопропіл-б-(4- Ї оц ' 154 фі Х (трифторметил)феніл)-1 Н-індол- Берк 516,0 : портт, м, Ц, є Ф Х. 4-карбоксамід 1Н), 4,37 (Д
Е 4-4,80 Гц, 2Н),
Е 2,24 (с, ЗН), 2,711 (с, ЗНУ, 1,47 (д, 9-6,57 Гц, 6Н)
11,49 (шир.с, 1Н), 9,20 (д,
У-2,02 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 922,02, 8,08 ГЦ, 1Н), 8,24 с (т, 925,05 Гц,
Жив 1Н), 8,16 (д,
З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо- 9-1,26 Гц, 1), о. МН о 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 7,99 (д, 9У-8,34 155 Рі ізопропіл-6-(6-«-трифторметил) Гц, 1ТН), 7,86 (с, 5170
Ьх піридин-3-іл)-1 Н-індол-4- 1Н), 7,45 (д, " с М карбоксамід 91,52 ГЦ, 1Н), к /Л, КХ- 5,88 (с, 1НУ, 5,01
Е М (кв., 6,63 Гц,
Е 1Н), 4,38 (д, у-4,80 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,47 (д, 96,57 Гц, 6Н) 11,47 (шир.с, 1Н), 8,19 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), с 7,99 (с, 1Н), 7,79
Ли (с, 1Н), 7,44-7,69 о. Мн о З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо- (м. п тв 156 СІ 1,2-дигідропіридин-З-іл)метил)-6- Чет,33 гц, 1), 466,0 х (З-фторметил)-1-ізопропіл-ТН- 5,87 (с, 1Н), 5,00
Е фі М індол-4-карбоксамід (дт, 4-6,66, 13,20
Ф Х- Гц, 1Н), 4,37 (д, у-4,80 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-6,57 Гц, 6Н) 11,47 (с, 1Н), 8,19 (т, 955,05
ГЦ, 1), 8,06 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), с 7,81 (с, 1Н),
Хе 7,52-7,63 (м, 2Н), о. Мн 4 З-хлор-6-(3,5-дифторфеніл) -М- 7,38 (д, 9-1,26
СІ ((4,6-диметил-2-оксо-1,2- Гц, 1Н), 7,20 (ті, 157 У дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 9у-2,27, 9,35 Гц, 484,0
Е фі М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 5,87 (с, 1Н),
Фі ра 5,02 (кв., У-8,63
ГЦ, 1), 4,37 (д,
Е 95,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 96,57 Гц, 6Н)
11,46 (с, 1Н), 8,17 (т, 955,05
ГЦ, 1), 7,98 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,90 (ддд, 9у-2,27, 7,83,
Хв 12,63 ГЦ, 1Н),
МН 7,78 (с, 1Н), о. Мн о З-хлор-6-(3,4-дифторфеніл) -М- 7,59-7,69 (м, 1Н), 158 сі (4,6-диметил-2-оксо-1 .-2- 7,52 (дт, 9У-8,59, 4840 х дигідропіридин-3-іл)метил)-1- 10,61 Гу, 1), "
Е фі М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 7,32 (д, 91,52
ЩФ ра Гц, 1Н), 5,87 (с,
Е 1Н), 4,99 (кв.д, 96,44, 6,61 Гц, 1Н), 4,37 (д, 95,05 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-6,57 Гц, 6Н) 11,46 (шир.с, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), з 7,82 (д, 951,26
Хе ГЦ, 1), 7,74 (с, о. Мн о З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- 1Н), 7,29 (дд, 159 сі 1,2-дигідропіридин-З-іл)метил)-6- у2,27, 8,59 ГЦ, 481.8 х (4-фтор-3-гідроксифеніл)-1- 1Н), 7,13-7,25 (м, " но. Фі м ізопропіл-1Н-індол-4-карбоксамід | ЗН), 5,87 (с, 1Н),
Щф ра 4,95 (кв., -6,63
Е ГЦ, 1), 4,36 (д, 95,05 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 3-6,82 Гц, 6Н) 11,46 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,90 (с, 1Нн), 7,76 ся (с, 1Н), 7,46 (д,
Хв 98,59 ГЦ, 1Н), о. Мн 5 З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- 7,24-7,34 (м, ЗН), 160 сі 1,2-дигідропіридин-З-іл)метил)-6- 5,87 (с, 1Н), 4,98 496.1 х (4-фтор-З-метилоксифеніл)-1- (ддд, 9У-6,44, " (о) фі М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 6,57, 13,26 Гц, фі ра 1НУ, 4,37 (д,
Е 95,05 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,46 (д, 3-6,57 Гц, 6Н)
11,48 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 925,05 Гц, 1Н), 7,84 (д, 951,01
Гц, 1), 7,64- ие 7,75 (м, ЗН), 7,26 о. Пн 4 З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- м 1 Гу, : ; ; ), 7,03 (д, 161 (о 1,2-дигідропіридин-З-іл)метил)-1- Ч-8,59 Гц, 2Н) 477 9 фі Х ізопропіл-6-(4-метоксифеніл)-1 Н- 587 (с 1н) А 95 " с М індол-4-карбоксамід (кв., 4-6,63 ГЦ, - КХ- 1Н), 4,36 (д, 95,05 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, у-6,57 Гц, 6Н 11,47 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 925,05 Гц, 1Н), 7,91 (д, 951,01
ГЦ, 1), 7,76 (с, -ч 1Н), 7,35-7 42 (м,
Ди 1Н), 7,25-7,34 (м,
З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо- ЗН), 6,93 (дд, 162 охииМН го 1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-1- | 9-1,77, 8,08 Гу, 4779 х ізопропіл-6-(З-метоксифеніл)-1Н- | 1Н), 5,87 (с, 1Н), "
Го) фі є індол-4-карбоксамід 4,99 (дт, У-6,60, фі Х. 13,33 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 3,85 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, У-6,57 Гц, вн 11,47 (с, 1Нн), 8,40 (дд, 9У-2,40, 6,19 Гц, 1Н), 8,15-8,24 (м, 2Н), 8,06 (д, 9-1,52
Ди Гц, ТН), 7,81 (с, 3-хлор-6-(3-ціано-4-фторфенілу- | 1, 7,63 (т, о. МН о 929,09 Гц, 1Н), 163 сі М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- 7,38 (д, 421,52 491,0
М Щі х | дигідропіридин-З-іл)-метил)-1- гц, 1), 5,87 (с
КО М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід 19) 4 99 (кв ' г і К- Ч-6,63 ГЦ, 1Н), 4,37 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 2,25 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,47 (д, 9-6,57
Гц, 6)
11,48 (шир.с, 1Н), 8,19 (т, 95,05 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,72-1,80 (м, ЗН),
Ха 7,47 (т, 9У-7,58
М З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо- Гц, 2Н), 7,337 ох МН р 1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-1- 1,39 (м, 19), 7,30 164 й й : : . (д, 9-1,26 Гц, 447,8 фі х ізопропіл-б-феніл-1 Н-індол-4- 1), 5,87 (с, 1Н),
З М карбоксамід 4,97 (дт, 4-6,60,
КХ- 13,33 Гц, 1Н), 4,37 (д, У-4,80
Гц, 2Н), 2,24 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, У-6,82
Гц, вн 11,47 (с, 1Н), 8,18 (т, У-5,05
Гц, 1), 7,90 (д, 9-1,26 Гц, 1Н),
Хв 7,80 (дд, 925,31,
МН о. йн 4 З-хлор-ІМ-((4,6-диметил-2-оксо- (І МАЯ 165 сі 1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-6- (м зн) 5 87 (с 466.0 фі Ух (4-фтор-феніл)-1-ізопропіл-ТН- 1н) 497 (кв ' " с ри індол-4-карбоксамід Ш-6,57 ГЦ, 1Н),
Е 4,36 (д, У9-5,05
Гц, 2Н), 2,24 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 9-6,57
Гц, вн 11,48 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-1,26
Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,63 (дд, у-2,02, 14,65 Гц, (т 1НУ, 7,54 (дд,
МН уе1,77, 8,34 Гу, ом о З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо- 1Н), 7,30 (д, 166 Р 1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-6- 921,01 Гц, тн), 5Б12
Е Фі З (3-фтор-4-морфолінофеніл)-1- 7,11 (т, У-8,84 ' (С М ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід ГЦ, 1Н), 5,87 (с, г Х- 1Н), 4,98 (кв., о. У-6,63 ГЦ, 1Н), 4,36 (д, У9-5,05
Гц, 2Н), 3,70- 3,82 (м, 4Н), 2,99-3,12 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д,
У-6,57 Гц, 6Н)
11,47 (с, 1Н), 8,64 (д, 9-2,53
ГЦ, 1Н), 8,39 (та, 9у-2,53, 8,21 Гц, 1Н), 8,19 (т, 4-4,93 ГЦ, 1Н),
Ха 8,03 (д, 9-1,52
МН ГЦ, 1Н), 7,80 (с, о. Мн о З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо- 1Н), 7,34 (д, 167 сі 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6- 91,52 Гц, 1), 467.3 х (б-фторпіридин-З-іл)-1-ізопропіл- | 7,30 (дд, 9У-2,78, ' 1Н-індол-4-карбоксамід 8,59 Гц, 1Н), 5,87 г М (с, 1Н), 4,98
ЕМ Х- (ддд, --6,69, 6,82, 13,26 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-5,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,711 (с, ЗН), 1,46 (д, 9-6,82 Гц, 6Н) 11,70 (шир.с, 1Н), 11,42 (шир.с, 1Н), 8,61 (д, 9-2,02 Гц, 1Н), 8,30 (д, у-2,27 Гц, 1Н), 8,20 (т, 9-5,05
Ох | Гц, 1Н), 7,96 (д,
ХГ З-хлор-М-|(4,6-диметил-2-оксо- 7 дя й я
Ох. МН 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метилі|-1- ( д-3 БА ГИ 168 рі (1-метилетил)-6-(1Н-піроло|2,3- я 75 ц, 488,0 х рІпіридин-5-іл)-1 Н-індол-4- м к ги й / с М карбоксамід 6,51 (д, у-3,54 м-н /Х- ГЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,00 (кв., 4-6,63 ГЦ, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 2,25 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 1,46 с, ЗН 11,47 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,02 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н),
Зк 7,81-7,84 (м, 1Н), рої 7,66 (с, 1Н), 7,21 їн З-хлор-1-(1-метилетил) -М-((6- «У 590 с 1), сі метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 4,87 (кв., У-6,63 479. 8/ 169 дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(1- й м ' " . й - Гц, 1), 4,37 (с, 481,9
У метил-1Н-піразол-4-іл)-1 Н-індол- 4-карбоксамід 1Н), 4,36 (с, 1Н), т х р 3,87 (с, ЗН),
М Х- 2,53-2,58 (м, 2Н), / 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 0,95 (т, 9-7,33 Гц, ЗН)
11,48 (с, 1Н), 8,27 (т, 754,93
ГЦ, 1), 7,71 (д,
Ох М 91,77 ГЦ, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,06 й 6-бром-1-циклопропіл-М-|(4,6- (д, 9-1,52 Гц, б. МН диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 1Н), 5,86 (с, 1Н), 427 7/ 170 піридиніл)метил|-З-метил-1 Н- 4,31 (с, 1Н), 4,29 4299
У індол-4-карбоксамід (с, 1Н), 3,36-3,41 " ро (м, 1Н), 2,21 (с,
М ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,01-1,07 (м, 2Н), 0,86-0,91 (м, 2Н) 1,62-1,90 (м, 6Н), 2,08-2,15 (м, 5Н),
Хх 2,22 (с, ЗН), 2,22
МН (с, ЗН), 4,32 (д, о. Мн о 6-бром-3-хлор-1-циклопентил-М- іти 29), з тя, (м, 1н), с ((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 5,86 (с, 1Н), 7,08 171 дигідропіридин-3-іл)метил)-1Н- ' й а, 475,7 х : й (м, 1Н), 7,72 (м, індол-З-карбоксамід 1н), 7,93 (д,
Ве й 9-1,52 Гц, 1Н), 8,25 (т, 54,93
ГЦ, 1), 11,47 (шир.с, 1Н) 1,39-1,47 (м, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,22-2,26 й (м, ЗН), 4,32 (д, я 95,05 Гц, 2Н), б-ціано-М-((4,6-диметил-2-оксо- 4,85 (кв., У-6,63 ої МН о 1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- Гу, 1Н), 5,87 (с, 172 ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- 1Н), 7,21 (д, 377,2
У карбоксамід 91,26 ГЦ, 1Н),
М 7,64 (с, 1Н), 8,16 -
М - (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 8,33 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н)
11,44 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 8,18 (т, 54,80
Гц, 1Н), 7,92 (дд, 98,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,72 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 во (д, 9-1,26 Гц,
МН З-метил-1-(1-метилетил) -ІМ-1(6- 1Н), 6,92 (д, оА,МН о метил-4-(1-метилетил)-2-оксо-1,2- 9-9,09 Гц, 1), 173 дигідро-З-піридиніл|метил)-6-|6- 6,01 (с, 1Н), 4,84 555,4
З (4-метил-1-піперазиніл)-3- (кв., У-6,63 ГЦ,
Ї р ря піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід | 1Н), 4,41 (шир.с,
Кк 1Н), 4,40 (шир.с, ке 1Н), 3,48-3,56 (м,
АН), 3,24-3,31 (м, 1Н), 2,39-2,44 (м,
АН), 2,23 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,44 (с,
ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,13 с, ЗН 11,43 (шир.с, 1Н), 8,09-8,27 (м, 1Н), 7,70 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,66-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,29 (д, 951,01
ГЦ, 1), 7,19 (д,
Хо 6-(4-Ц2-(диметиламіно) 921,52 Гц, 1Н), етил|оксихфеніл)-М-(4,6-диметил- | 7,02-7,04 (м, 1Н), 174 охиМН о 2-оксо-1,2-дигідро-3- 7,00-7,02 (м, 1Н), БІБ
Фу У піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 5,87 (с, 1Н), 4,85 " ! метилетил)-1 Н-індол-4- (дт, У-13,39, 6,69 ото КХ- карбоксамід Гц, НУ, 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,09 (т, 95,81
Гц, 2Н), 2,61- 2,67 (м, 2Н), 2,23 (с, 9Н), 2,17 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН) 1ТІН-ЯМР (400
МАб, Метанол- ад): 6 7,81 (т, й: 91,77 ГЦ, 1Н),
МН 7,40 (д, 951,52 о. Мн о б-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо- оту 175 Е 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|-3- в 13 (с 18) ' 4341 фтор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- 474-А 81 (м " х карбоксамід ' , '
М 9у-1,52, 6,63,
Вг 6,63, 13,26 Гц,
К- 1Н), 4,54 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,47 (д, 3-6,82 Гц, 6Н)
11,49 (с, 1Н), 8,20-8,28 (м, 1Н), 7,94 (т, 91,77
ГЦ, 1), 7,66 (д, же у2,27 ГЦ, 1Н), ще 7,24 (д, 951,52 6-бром-3-фтор-1-(1-метилетил) - Гу, 1), 5,90 (с, о. МН о М-Кб-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н), 4,82 (дд, 176 Е дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 9у-1,52, 6,82 Гц, 462,2 х індол-4-карбоксамід 1Н), 4,33 (д,
М 95,05 Гц, 2Н),
Ве ря 2,13 (с, ЗН), 1,48-1,59 (м, 2Н), 1,39 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 0,92 (т,
ЗН) 11,48 (д, 911,87
ГЦ, 1), 8,54 (д, 9у2,53 ГЦ, 1Н), 8,19 (т, 955,05
Гц, 1), 8,16 (с, 1Н), 7,96 (дд, 92,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н),
Хе 7,58 (д, 94-2,27
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- Гц, 1ТН), 7,43 (д, ш ШИ дигідро-З-піридиніл)метил|-3- уУ-1,01 гц, 1Н), 177 х фтор-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- 6,94 (д, 9У-8,84 531,4 ро метил-1-піперазиніл)-3-піридиніл|- Гц, 1Н), 5,88 (с, ма зм КХ- 1Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 4,86-5,03 (м,
Я 97,07 ГЦ, 1Н), 4,36 (д, 9У-4,80
Гц, 2Н), 3,48- 3,59 (м, 4Н), 2,44 (т, У-4,93 Гц,
АН), 2,23 (д, у10,36 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 1,42 д, НН 1ІН-ЯМР (400
МАб, Метанол ад): б 8,49 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 7,97 (дд, 922,53, хе 8,84 ГЦ, 1), 7,77
Хе З-бром-М-|(4,6-диметил-2-оксо- я т вве в) очно 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метилі|-1- 7 37 (д дж 26 178 й (1-метилетил)-6-І6-(4-метил-1- ги 1н) "в 99 (д БО? 2
ЗХ піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н- в 84 гц 18), " ре | р ра індол-4-карбоксамід 614 (с, Ін), 4,60
АК (с, 2Н), 3,74 (шир.с, АН), 2,96 (т, 9-4,55 Гц,
АН), 2,65 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,54 (д, 9-6,57 Гц, 6Н)
11,50 (шир.с, 1Н), 8,53 (д, у-2,53 Гц, 1Н), 8,12-8,21 (м, 1Н), 7,95 (дд, уУ-2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,59 (д, хе 9у-2,27 Гц, 1Н), я 7,АЗ (д, 921,26
З-фтор-1-(1-метилетил) -М-(6- ГЦ, 1), 6,94 (д, ш: ШИ метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 9-8,84 ГЦ, 1Н), 179 ро дигідро-3З-піридиніл) метил/-6-|6- 5,90 (с, 1Н), 559,7 - М (4-метил-1-піперазиніл)-3- 4,86-5,03 (м, 1Н), маг щу Х- піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід 4,37 (д, 9У-5,05 р Гц, 2Н), 3,49- 3,58 (м, 4Н), 2,37-2,А7 (м, АН), 2,24 (с, ЗН), 213 (с, ЗН), 1,55 (сх, 9-7,53 Гц, 2Н), 1,42 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 0,92 (т, 9у-7,33 Гц, ЗН) 11,00-11,70 (5, 1Н), 9,70-9,79 (м, 1Н), 9,16-9,27 (м, 1Н), 8,25 (т, у-4,80 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9У-1,52
Ще гц, 1Н), 8,08 (дд,
МН З-метил-1-(1-метилетил) -М-|(6- нут авіс о.,МН о метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 5 91 (с 1н), 4,96 180 дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(4- (кв д-6 63 гц 458,3 х піридазиніл)-1 Н-індол-4- 1) 4 38 (д ' ху х. карбоксамід Ш-480 ГЦ, Н),
Моя 2,53-2,59 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,58 (сх, у-7,43 Гц, 2Н), 1,46 (д, У-6,82
Гц, 6Н), 0,94 (т, 9-7,45 Гц, ЗН) 11,52 (шир.с, 1Н), 9,10 (д, 9у-2,27 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9У-8,21, 2,15 Гц, 1Н), 8,25 (т, У7-5,05 Гц, 1Н), 8,16 (д, роз 9у-7,33 Гц, 2Н),
Хо М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- і шк тов оА,МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ц, ), 7,98 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 181 метилі|-1-(1-метилетил)-6-(6- 7,51-7,56 (м, 2Н)
В; феніл-З-піридиніл)-1 Н-індол-4- " ' ' '
Фе : 7,45-7,49 (м, 1Н), 7» М карбоксамід 2 Х- 7,37-7,40 (м, 2Н),
ФІ М 5,89 (с, 1Н), 4,89-4,96 (м, 1Н), 4,37 (д, 9-5,05
Гц, 2Н), 2,26 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,46 (д, 5-6,57 Гц, вн)
8,17 (шир.с, 1Н), 7,18 (шир.с, 2Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 7,43 (т, 9-7,83 й: Гц, 1), 7,33
МН 6-3-(амінометил)феніл|-М-((4,6- бро 7 я о. Мн о диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 31 (м, 18), 5, : й (с, 1Н), 4,85 (д, 182 піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- Ч-6,57 гц, 1Н) 457,3
Мн, ФІ х метилетил)-1Н-індол-4- 436 (шир.с 18)
С М карбоксамід 435 (шир.с, 1н),
Х- 3,92 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (шир.с, ЗН), 1,44 (шир.с, ЗН 11,48 (с, 1Н), 9,07 (д, 9У-2,27
Гц, 1Н), 8,56 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 8,18-8,25 (м, 2Н), 7,96 (д, 9-1,26 з Гц, 1), 7,39 (с,
Хо М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- то й он о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 587 (с 1н) А 92 183 метил-1-(1-метилетил)-6-(5-(4- (кв д-6 63 Гі 542,4
Ії З морфолінілкарбоніл)-З-піридиніл|- ІН А 36 щі с ме; М 1Н-індол-4-карбоксамід ї ), 4.36 (д, о. 2 КХ- 95,05 Гц, 2Н), й 3,89 (шир.с, 4Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,43 (шир.с, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,44 (д,
У-6,57 Гц, 6Н) 11,49 (шир.с, 1Н), 8,49 (д, 9у-2,27 Гц, 1Н), 8,18 (т, 9У-4,67
Гц, 1Н), 7,90 (дд, 98,84, 2,27 ГЦ, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 с (с, 1Н), 6,88 (д,
Мн З-метил-1-(1-метилетил) -М-6- У-8,84 ГЦ, 1Н), о,МН о метил-4-(1-метилетил)-2-оксо-1,2- 6,01 (с, 1Н), 184 дигідро-З-піридиніл|метил)-6-|6- 4,79-4,90 (м, 1Н), 541,3
З (1-піперазиніл)-З-піридинілі|-1 Н- 4,41 (шир.с, 1Н), т ра індол-4-карбоксамід 4,40 (шир.с, 1Н),
Гм Ми 3,41-3,57 (м, 4Н), не 3,22-3,30 (м, 1Н), 2,62-2,90 (м, 4Н), 2,55 (с, 1Н),2,17 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,13 (с, зн
11,50 (шир.с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 9,27 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 8,44 (дд, У-8,08, хх 1,77 Гу, 1Н), 8,27
Хв (т, 925,05 Гц,
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 1Н), 8,07 (д, оО-МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(6- 9-1,26 Гц, 1), 185 форміл-З-піридиніл)-3-метил-1-(1- 8,01 (д, 9У-8,08 457.2 х метилетил)-1Н-індол-4- Гу, 1), 7,42-
Хе М карбоксамід 7,45 (м, 2Н), 5,88 ох КХ- (с, 1Н), 4,89-4,99 (м, 1Н), 4,37 (д, 95,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, 3-6,57 Гц, 6Н) 11,42 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 92,02 ГЦ, 1Н), 8,23 (т, 54,93
Гц, 1Н), 7,91 (дд, уУ-8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,72 (с, 1Н), с 7,29 (с, 1Н), 7,20
МАО М-(4-циклопропіл-6-метил-2-оксо- са до бе ся, оБМН о 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|-3- 59 чі Н ) 186 метил-1-(1-метилетил)-6-І(6-(1- 49 (6, 1Н), 539,3 х й й Я й 4,79-4,89 (м, 1Н), піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н- 4,54 (шир.с, 1Н) г ря індол-4-карбоксамід 453 р.с, 1), 7 Є ,33 (шир.с, 1Н), не 3,42-3,50 (м, 4Н), 2,74-2,88 (м, 4Н), 2,15-2,23 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с,
ЗН), 0,94-1,01 (м, 2Н), 0,76 (д, 93,54 Гц, 2Н 11,47 (с, 1Н), 8,50 (д, 952,53
ГЦ, 1), 8,16 (т, 95,05 Гц, 1Н), 7,92 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н),
Же 7,17 (д, 951,52
МН М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- Гц, 1Н), 6,92 (д, очно дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 9-9,09 Гц, 1), 187 метил-6-(6-(4-метил-1- 5,87 (с, 1Н), БА 6
З піперазиніл)-З-піридиніл|-1-(1- 4,56-4,65 (м, 1Н), " й. р метилпропіл)-1 Н-індол-4- 4,36 (с, 1Н), 4,34 пли карбоксамід (с, 1Н), 3,49-3,55 р (м, АН), 2,40-2,44 (м, АН), 2,24 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,76-1,87 (м, 2Н), 1,41 (д, 96,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, 957,33
Гу, зн
11,50 (шир.с, 1Н), 8,15 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 7,61-7,66 (м, 2Н), 7,91 (д, 9-2,78
Гц, 2Н), 7,29 (с, щ 1Н), 7,22 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), рої бач ! 5,90 (с, 1Н), 4,86 о. Мн 2 (диметиламіно)етил)феніл)-1- (кв., 4-6,63 ГЦ 188 ізопропіл-3-метил-М-((б-метил-2- 18), 4 37 (с 1н) 5274
С У оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин- 4 36 (шир с. 1), " (С ря З-іл)уметил)-1Н-індол-4- 279.2 78 (м. 2н) ті карбоксамід 2,55 (д, -7,33 '
Гц, 2Н), 2,47 (д, 9У-7,07 Гц, 2Н), 2,14-2,23 (м, 9Н), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, 9-7,45 Гц, ЗН)
ТН-ЯМР (400
МАб, Метанол- а4): 6 7,81 (д, «. 9-1,52 Гц, 1Н),
Нм 3,6-дибром-М-І|(4,6-диметил-2- 7,54 (с, 1Н), 7,23 о НМ. о оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)- (д, 9-1,52 Гц, 189 Ве метилі|-1-(1-метилетил)-1Н-індол- | 1Н), 6,12 (с, 1Н), 495,8 х З-карбоксамід 4,77 (кв., У-6,69
Ве Мі Гц, 1Н), 4,55 (с,
И- 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,50 (д, 5-6,57 Гц, вн 12,61 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, У7-5,05 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), т 7,65 (д, 9У-8,34 мн М-ЦО1,1- Гц, 2Н), 7,34 (с,
ХМ о диметилетил)окси|карбоніл)-4-|І4- | 1Н), 7,32 (с, 2Н), (Ц(4,6б-диметил-2-оксо-1,2- 7,23 (с, 1Н), 7,15 190 но. зо Ф і дигідро-3- (с, 1Н), 5,87 (с, 615,4 й Фі Х- піридиніл)уметилІіаміножарбоніл)- | 1Н), 4,82-4,90 (м, й З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- 1Н), 4,35 (д, оо індол-б-іл|-Ї-фенілаланін 925,31 Гц, 2Н),
А. 4,12-4,08 (м, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,43 (д, 9-6,57 Гц, б6Н
9,31 (шир.с, 1Н), 9,04 (шир.с, 1Н), 8,39 (д, У-2,53
Гц, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,70-
Хе М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- (шир зн) ц в дигідро-3З-піридиніл)метилі|-6-І|6- (ши с 1), 5 68 ! огиМнО о (1н-імідазол-1-ілметил)-3- р.с, г, о, 91 . : (шир.с, 2Н), 4,80- 509,6 х піридиніл|-З-метил-1-(1- 4,95 (М, 1Н), 4,42 ща с М метилетил)-1Н-індол-4- ! ' ЩА
Мо Ї Х- карбоксамід (шир.с, 20), 2,34 м (шир.с, ЗН), 2,22 (шир.с, ЗН), 2,15 (шир.с, ЗН), 1,44 (шир.с, 6Н);грікеа мій а-
ТЕА
11,49 (шир.с, 1Н), 8,71 (д, у-2,02 Гц, 1Н), 8,19 (т, У-5,05
Гц, 1), 7,82 (дд, 911,49, 1,64 Гц, і с 2Н), 7,34 (с, 1Н),
Хе М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- по о..МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 1) се в 192 метил-1-(1-метилетил)-6-(5,6,7,8- ев 83 Гц 1н) 484,3 х тетрагідро-1,6-нафтиридин-3-іл)- А 36 (д 5 05 нм | р ря 1Н-індол-4-карбоксамід Гц, 2Н), 3,94 (с,
М 2Н), 3,05 (т, 95,81 Гц, 2Н), 2,75-2,86 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,43 (д,
У-6,57 Гц, 6Н) 11,47 (с, 1Н), 8,15 (т, У-5,05
Гц, 1Н), 7,57 (с, с 1Н), 7,56 (д,
Ха 9-1,26 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-1,01 ш ШИ М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2- вну х дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 587 (с 18) А 77 193 ще М ТИЛ піперазиніг) Зтнаої (кв д-6 63 гц 533,6
М метил-1-піперазиніл)-1,3-тиазол- ' ' й хв й . : 1Н), 4,34 (с, 1Н), нд Х- 5-іл|-1 Н-індол-4-карбоксамід 433 (с, В),
ФО, 3,41-3,47 (м, АН),
М 2,А41-2,А47 (м, АН), / 2,23 (с, 6Н), 2,13 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН)
11,44 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 92,53 ГЦ, 1Н), 8,16 (т, 955,05
Гц, 1Н), 7,94 (дд, 98,84, 2,53 ГЦ, 1Н)У, 7,72 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, 98,84 ГЦ, 1Н), сх М-М(4,6-диметил-2-оксо-1,2- тікв. се, що
Хо дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(6- 1н), 4 з5(с Ін) он о І Оабвб)-гексагідропіразино|2,1- 4 34 (с ІН) 44 194 с ,4оксазин-8(1Н) -ілІ-3- ід 21265 г ва 5 р піридиніл)-3-метил-1-(1- ін) 4 14 ' ;
Н | В ря метилетил)-1Н-індол-4- що бог я дощ; карбоксамід - 1, ц, ТН), ли 3,78-3,82 (м, 1Н), 3,77 (шир.с, 1Н), 3,56 (та, 9У-11,37, 2,27 ГЦ, 1Н), 3,19 (т, У10,48 Гц, 1Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 2,69 (д, 911,87 ГЦ, 1Н), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,14-2,27 (м, 9Н), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с,
ЗН) 11,49 (с, 1Н), 8,14 (д, 9-2,27
ГЦ, 1Н), 8,09 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,64 (д, 9-1,26
ГЦ, 1), 7,56 (д, 91,77 ГЦ, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 й (д, 9У-1,26 Гу, дл Ко о.,МН о метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- (кв д-6 с7 гц 195 дигідро "З -піридиніл)метиліб- 1), 437 (шир, | 512,4 х (5,6,7,8-тетрагідро-1,8- ІН) 435 (шир'с бе М нафтиридин-З-іл)-1 Н-індол-4- ІН) 330 ей с 2 - карбоксамід зн , р.с, "НН 3, 2,76 (т, й 6,06 Гц, 2Н), 2,56 (д, 9-7,33
Гц, 2Н), 2,16 (с,
ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,78-1,85 (м, 2Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 0,94 (т, уЕ7,33 Гц, ЗН
11,49 (с, 1Н), 8,50 (д, 9У-2,53
ГЦ, 1Н), 8,12 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,91 (дд, У-8,84, 2,53 ГЦ, 1), 7,72 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 9-1,52
ГЦ, 1Н), 6,92 (д, ся 98,84 ГЦ, 1Н), ря 6-(І6-(4-етил-1-піперазиніл)-3- 5,90 (с, 1Н), 4,84 о. Мн ОО піридиніл|-З-метил-1-(1- (кв., У-6,63 Гц, 196 метилетил)-Мм-(б-метил-2-оксо-4- 1Н), 4,37 (с, 1Н), 569.8
З пропіл-1,2-дигідро-3- 4,36 (с, 1Н), ' р ра піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- 3,48-3,56 (м, 4Н), с м карбоксамід 2,55 (дд, У-8,72, и 6,95 Гц, 2Н), 2,44-2,49 (м, 4Н), 2,38 (кв., 9-7 ,24
Гц, 2Н), 2,17 (с,
ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,05 (т, уЕ7,07 Гц, ЗН), 0,94 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 11,47 (с, 1Н), 8,50 (д, 9У-2,53
ГЦ, 1Н), 8,16 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,92 (дд, У-8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,72-7,715 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,17 че (д, 9-1,26 Гц,
Я М-(4,в-диметил-2-оксо-1,2- лех де й ощ,МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- а ц, Ну, 197 метил-б-16-(4-метил-1- 4 вв м тн 5АІ,8
З піперазиніл)-З-піридинілі|-1-(1- ї 36 (с Та до ' г р метилпропіл)-1Н-індол-4- "МН 350-355 пли карбоксамід (с, 1Н), 3, й р (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,24 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,81 (дкв., У-9,85, 7,16 Гц, 2Н), 1,41 (д, --6,57 Гц,
ЗН), 0,73 (т, у7,33 Гц, ЗН)
11,49 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, у-2,53 Гц, 1Н), 8,12 (т, У-5,05
Гц, 1Н)У, 7,91 (дд, у-8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,72 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 ща (д, 9-1,26 Гц,
Й З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- уито (с, 1), о. Мн 4 ; ! 84 (кв., 9У-6,69 (1-метилетил)-1-піперазиніл|-3- Гц, 1Н), 4,37 198 М піридинілу М-Цб-метил-гоксо- | одирос,їН), 436 | 00 583,6 хе М пропіл-1,2-дигідро-3- (шир с, 1н) З 46- " в і Х- піридиніл)метил)|-1 Н-індол-4- 3,55 (М 4н) м. карбоксамід 2 вв? 73. й тр ; 73 (м, 1Н), 2,52-2,57 (м, 6Н), 2,17 (с, ЗН), 212 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с,
ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,99 (д, 9-6,57 Гц, 1Н), 0,94 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН) 1,45 (д, У-6,82
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,57-3,66 (м, 4Н), 3,69 (с, 2Н), 4,37
Б (д, --5,05 Гц,
Ха М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- ле (оре о) о..МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 587 с н) ) 199 С метил-1-(1-метилетил)-6-16-44- | 7 35-71 (м, 2Н) 528,4
М Х морфолінілметил)-2-піридиніл|- 7 74 (д дж 52 '
Му М 1Н-індол-4-карбоксамід гц 1н), 7 83 (т - Х- Ч-7,71 гц, 1Н), 7,93 (д, 9-7,83
ГЦ, 1Н), 8,15 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9-1,26
ГЦ, 1Н), 11,47 (с,
Ши 1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,48-3,61 (м, 4Н), 3,70-3,83 (м, 4Н),
Ди М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- ганяв (со Я о ін 4 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ев 57 гц 1н) ' 200 метил-!-(1-метилетил)б6-4- в вв (с, 1Н), 6,75 54 о х морфолініл)-2-піридиніл|-1 Н- (д. 928,59 ГЦ,
См Ме м індол-4-карбоксамід 1Н), 730-743 (м, 4 КХ- 2Н), 7,63 (т, 9-7,95 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-1,52
Гц, 1Н), 8,09- 8,21 (м, 2Н), 11,46 (с, 1Н)
1,45 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 4,37 (д, хх 95,05 Гц, 2Н),
Хан 4,87 (срі, 9-6,57
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- Гу, 1Н), 5,87 (с, о. МнН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 1Н), 7,16 (д, 201 метил-1-(1-метилетил)-6-(6- 97,33 Гц, 1), 443 х метил-2-піридиніл)-1 Н-індол-4- 7,37 (д, 91,01
М М карбоксамід Гц, 1), 7,70- 7,718 (м, 2Н), 7,85 -4 /- (д, У-8,08 ГЦ, 1Н), 8,15 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 8,19 (д, 951,52
ГЦ, 1), 11,48 (с,
Щи 1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,68-3,76 (м, 4Н), 3,76-3,86 (м, 4Н),
Хе 4,36 (д, 9-5,05
МН М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- Гц, 2Н), 4,92 (срі, оно дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 9-6,48 Гц, 1), 202 метил-1-(1-метилетил)-6-(2-(4- 5,88 (с, 1Н), 7,38 515
І й морфолініл)-4-піримідиніл|-1 Н- (д, 925,31 Гц,
Ше: М індол-4-карбоксамід 1Н), 7,45 (с, 1Н),
М К- 7,79 (д, 951,26
ГЦ, 1), 8,20 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,29 (д, 91,26
ГЦ, 1), 8,41 (д, 95,31 ГЦ, 1Н), 11,46 (с, 1Н) 1,47 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37
Хе (д, 9-5,05 Гц,
МН 2Н), 4,84 (срі,
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 9-6,61 Гц, 1), о. МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 5,88 (с, 1Н), 7,38 203 метил-1-(1-метилетил)-6-(2- (т, У-4,80 Гц, х піримідиніл)-1 Н-індол-4- 1Н), 7,46 (с, 1Н),
М карбоксамід 8,06 (д, 91,26 (С М Гц, 1Н), 8,18 (т,
М Х- 95,05 ГЦ, 1Н), 8,52 (д, 91,26
ГЦ, 1), 8,87 (д, у-4,80 Гц, 2Н), 11,48 (с, 1Н)
1,45 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, 9Н), 3,62 (с, 2Н), 4,37 (д, у-4,80 Гц, 2Н), 4,87 (срі, 9У-6,36 хх
Хо 6-6-(диметиламіно)метил|-2- п й й (с, піридиніл)-ч-((4,6-диметил-2-оксо- . ), гЗ3(д,
ОхиМНо о 1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 598 Гц, 1), 204 " й 7,37 (с, 1Н), 7,75
Зм х метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол- (д, 91,26 ГЦ
М 4-карбоксамід ' ' ' іо М 1Н), 7,83 (т,
Ф Х- Ч-7,71 Гц, ТВ), 7,92 (д, 97,83
ГЦ, 1), 8,15 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 8,19 (д, 951,26
ГЦ, 1), 11,47 (с, 1Нн) 1,44 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 7 (д, У-5,05 Гц,
МН 2Н), 4,74-4,87 (м, о. Мн о 6-(б-аміно-2-піридиніл)-М-|(4,6- 1Н), 5,87 (с, 1Н), диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 5,96 (с, 2Н), 6,37 205 х піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- (д, 9-7,83 Гц, 444 хе М метилетил)-1 Н-індол-4- 1Н), 7,14 (д,
Х- карбоксамід уЕ7,33 ГЦ, 1Н),
М 7,34 (с, 1Н), 7,44
МН, (т, у9-7,83 Гц, 1Н), 7,65 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 8,04-8,13 (м, 2Н), 11,47 (с, 1Н) 1,44 (д, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), з 3,53-3,79 (м, 8Н), й 6-І(2-аміно-6-(4-морфолініл)-4- 4,35 (д, 9-4,29 о-,МН о піримідиніл|-М-І(4,6-диметил-2- Гц, 2Н), 4,80- оксо-1,2-дигідро-3- 4,95 (м, 1Н), 5,87 206 с ее піридинілуметилі|-З-метил-1-(1- (с, 1Н), ви 530 ше М метилетил)-1Н-індол-4- (шир.с, 2Н), 6,68
Ше й КХ- карбоксамід (с, 1Н), 7,38 (с,
Мн, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,06 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 11,46 (шир.с, 1Н)
1,45 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), с 2,25 (с, ЗН), 2,88 (шир.с, ЗН), 4,36
Хе (д, --5,05 Гц, о. Мн о М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2- (ср ет гі дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 1н) в 87 (с 1н) 207 Х метил-6-(2-(метиламіно)-4- 7 07 (шир с. 1), 459,1 піримідиніл|-1-(1-метилетил)-1 Н- 725 (д де 31 ' щі: ря індол-4-карбоксамід гц 1Н), 744 (с
Ше ай 1Н), 7,78 (с, 1Н),
МН 8,16 (т, У-4,93
Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,31 (д, у-4,80 Гц, 1Н), 11,47 (с 1 1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37
Хе (д, 9-5,05 Гц,
МН 2Н), 4,92 (срі,
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 9-6,65 Гц, 1), о. МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 5,88 (с, 1Н), 7,49 208 метил-1-(1-метилетил)-6-(4- (с, 1Н), 7,85 (д, 430,0
Х піримідиніл)-1 Н-індол-4- 9-1,26 Гц, 1), карбоксамід 8,17-8,27 (м, 2Н), о М 8,42 (д, 94-1,52
М. 2 М Х- Гц, 1Н), 8,80 (д, 95,31 Гц, 1Н), 9,19 (д, 9У-1,01
ГЦ, 1Н), 11,48 (с,
Ши 1,17 (т, 9-7,07
Гц, ЗН), 1,45 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с,
Хе ЗН), 3,34-3,45 (м,
Хе 2Н), 4,36 (д, о. мн 0 М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- кв (ср, ел дигідро-3З-піридиніл)метил|-6-(2- гц 1н) 5 87 (с 209 х (етиламіно)-4-піримідиніл|-3- 1н) 7 12 (ши ' 473,0
Й 1 1 р.с,
М метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол- 1Н), 723 (д
Ї й: 4-карбоксамід ПАНИ '
М.Й Х- 925,31 Гц, 1Н), т 7,43 (с, 1Н), 7,76
МН (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 8,16 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30 (д, --5,05 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35
Хе (д, У-5,05 Гц,
МН 2Н), 4,80-4,92 (м, о. мн о 6-(2-аміно-4-піримідиніл)-М-І|(4,6- 1Н), 5,87 (с, 1Н), диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 6,61 (с, 2Н), 7,25 210 х піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- (д, У-5,391 Гц, 445 с М метилетил)-1 Н-індол-4- 1Н), 7,44 (с, 1Н),
Ці Ц Х- карбоксамід 7,75 (д, 951,26 ва ГЦ, 1), 8,15 (т,
МН, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,23 (д, 951,01
ГЦ, 1), 8,27 (д, 95,31 ГЦ, 1Н), 11,47 (с 1 1,45 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, У-5,05 Гц, хх 2Н), 4,82-4,95 (м, вв 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6-(1Н-бензимідазол-5-іл)-М-((4,6- | 7,24-7,30 (м, 1Н), оБМН о диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 7,30 (с, 1Н), 211 піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 7,53-7,64 апа м ФІ З метилетил)-1 Н-індол-4- 7.,66-7,75 (м, 2Н),
Й М карбоксамід 7,79 (с, 1Н),
Є Фі Х- 7,80-7,84 апа щі 7,98-8,06 (м, 1Н), 8,20 (т, 955,05
Гц, 1), 8,23 (с, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н), 12,45 (шир.с, 1Н) 1,44 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,37 (д, 9У-4,80 Гц, с 2Н), 4,89 (ері,
Хе 6-(3-аміно-1Н-індазол-б-іл)-М- взвте Гц, 1), й 735 (с, 2Н), 5,87 о--МН о (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро- (с, 18), 7,25-7,35 212 З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- (м зн) 750 (с 483 ц фі х метилетил)-1Н-індол-4- ін) 774 (д ' що С ра карбоксамід еВ ЗА гц 1н) і; й 7,80 (д, 94-1,26 2 ГЦ, 1), 8,21 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 11,37 (шир.с, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 4,13 (с, ЗН), 4,37 (д, 95,05 Гц, 2Н),
Б 4,91 (срі, У-6,57
Хв М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- п тьувг о, ом о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- що (д р Но 213 метил-1-(1-метилетил)-6-(1- г ' І ' : ! : Ц, 1Н), 7,57 (дд, у Фі х метил-1Н-індазол-б-іл)-1 Н-індол- 2846 139Г
М М 4-карбоксамід 1Н шу ц,
ФМ ), 781 (д, 98,59 ГЦ, 1Н), 7,90 (д, 951,52
Гц, 1), 7,96 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,18 (т, 955,05
ГЦ, 1), 11,47 (с,
Щи 1,42 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,09 (с,
ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 4,34 (д, с 95,05 Гц, 2Н), 4,78 (срі, 9У-6,53
Хе М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- Гу, 1), 5,85 (с, о. Мн о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 1Н), 6,93 (д, 214 метил-1-(1-метилетил)-6-(5- 91,52 Гц, 1), ц фі Х метил-1Н-індазол-б-іл)-1Н-індол- | 7,33 (с, 1Н), 7,37
М М 4-карбоксамід (с, 1Н), 7,50 (д,
М Фі Х- 9-1,26 ГЦ, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,13 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 11,45 (шир.с, 1Н), 12,92 (шир.с, 1Н) 1,05 (т, 9уУ7,20
Гц, ЗН), 1,43 (д, 96,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 2,37 (кв., 97,07 Гц, 2Н), 2,45-2,49 (м, 4Н), ся 3,49-3,55 (м, 4Н),
Хе М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 4,35 (д, 9У-5,05 оно дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(6- Гц, 2Н), 4,78- 215 (4-етил-1-піперазиніл)-3- 4,90 (м, 1Н), 5,87 БАЗ 6
З піридиніл|-З-метил-1-(1- (с, 1Н), 6,92 (д, "
Ї В ря метилетил)-1 Н-індол-4- 9у-8,84 Гц, 1), гм карбоксамід 7,18 (д, 91,52 --ки Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,92 (дд, У-8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,15 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,51 (д, 9у2,53 ГЦ, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н)
1,01 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,43 (д, у-6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,67-2,73 (м,
Хе 1Н), 3,47-3,54 (м, ват М-(4,в-диметил-2-оксо-1,2- рен й дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 4 84 (с 1н) 5 87 216 З метил-1-(1-метилетил)-6-(6-І4-(1- (с 1н) 6.91 (д 555,8
Ще ра метилетил)-1-піперазиніл|-3- дев ва гц 1н), г М піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід 7,18 (д, 4-1,26 йо Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,50 (д, 9у-2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1) 0,79 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,11 (д, у-6,82 Гц, ЗН), 1,39 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,50 (кв., о. КМ Че7,33 Гц, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 2,98 ху б-хлор-3-метил-1-(1-метилетил) - (кв., У-6,91 Гц, о Со, М-Т6б-метил-4-(1-метил-пропіл)-2- 1Н), 4,36 (д, 217 оксо-1,2-дигідро-3- 95,05 Гц, 2Н), 428,2 піридиніл|метил)-1 Н-індол-4- 4,73 (кв., У-6,63
З карбоксамід ГЦ, 1Н), 5,95 (с,
СІ М 1Н), 6,88 (д, /- 9-1,77 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 8,23 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 11,48 (с. 185 0,79 (т, 9У-7,33
Гц, ЗН), 1,11 (д, у-6,82 Гц, ЗН), 1,33-1,44 (м, 6Н), 1,50 (кв., 9У-7,33 о. М Гц, 2Н), 2,07- 2,20 (м, 6Н), з б-бром-3-метил-1-(1-метилетил) - | 2,91-3,05 (м, 1Н), о С М-Т6б-метил-4-(1-метил-пропіл)-2- 4,36 (д, 9У-5,05 218 оксо-1,2-дигідро-3- ГЦ, 2Н), 4,74 (дт, 474.2 піридиніл|метил)-1 Н-індол-4- у-13,33, 6,60 Гц,
З карбоксамід 1Н), 5,95 (с, 1Н),
Вг М 6,99 (д, 9-1,52 - Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,76 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,24 (т, 9У-4,80
ГЦ, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н)
0,80 (т, 97,33
Гц, ЗН), 1,10- 1,15 (м, ЗН), 1,34-1,47 (м, 6Н), 1,51 (кв., 957,33
Гц, 2Н), 2,10- 2,28 (м, 9Н), 2,35-2,44 (м, 4Н), 3,01 (схі, У-6,92 ой Гц, 1Н), 3,45- в З-метил-1-(1-метилетил) -М-1(6- 4 ко «Ну о. ІН 4. ха. й «33-4,50 (м, 2Н), метил-4-(1-метилпропіл)-2-оксо 4,84 (кв., У-6,63 219 4 1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-6- гц 18), 5 96 (с 569,4 зх м І|6-(4-метил-1-піперазиніл)-3- ін) 6.92 (д ! а | є ,Х- піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід Ч-8,84 ГЦ, 1Н), й 7,18 (д, 951,26
ГЦ, 1), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,90 (дд, уУ-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, 9у2,53 ГЦ, 1Н), 11,48 (шир.с, Т/Н 1,36-1,52 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16-2,20 (м, ЗН), 2,21-2,28 (м, ЗН), о М 4,35 (д, 9-5,05
ХГ Гц, 2Н), 4,89 (кв., сх 6-(б-хлор-З-піридиніл)-М-(4,6- 96,63 Гц, 1Н), о. МН диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 5,87 (с, 1Н), 7,30 220 піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- (д, 9-1,26 Гц, 463,2 х метилетил)-1 Н-індол-4- 1Н), 7,39 (с, 1Н), с М карбоксамід 7,59 (д, 958,34
Х- ГЦ, 1), 7,92 (д, сим 91,52 ГЦ, 1Н), 8,18-8,29 (м, 2Н), 8,83 (д, 952,27
ГЦ, 1), 11,49 (с,
Щи 1,42-1,48 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,22-2,30 (м, ЗН), 4,36 (д, 95,05 Гц, 2Н),
Н 4,84-4,97 (м, 1Н),
Ох М 5,87 (с, 1Н), 7,16
КГ М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- (с, 1Н), 7,33-7,41 о. МН дигідро-3З-піридиніл)метилі|-6-І|6- (м, 2Н), 7,91 (д, 294 (ІН-імідазол-1-іл)-3-піридиніл|-3- 98,34 Гц, 1), 4952
Х метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- 7,95 (д, 9У-1,26 " с М 4-карбоксамід Гц, 1), 8,02 (с, р 1Н), 8,22 (т,
СУ М жк 9-5,05 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 9У-8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,90 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 11,49 (с, 1Н)
0,34-0,49 (м, 4Н), 1,42 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,65 (ті, 96,57, 3,41 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,59-2,69 (м, 4Н), 3,42-3,56 ой (м, АН), 4,34 (д,
ХХ 6-(6-(4-циклопропіл-1- 925,05 Гц, 2Н), ох, МН піперазиніл)-З-піридиніл|-М-((4,6- 4,84 (кв., У-6,63 222 диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- Гу, 1Н), 5,87 (с, 5БЗ 8
З піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 1Н), 6,91 (д, " р Х. метилетил)-1 Н-індол-4- 9у-8,84 Гц, 1),
ЩО, й карбоксамід 7.18 (д, 9-1,26 ча Гц, 1), 7,28 (с, 1Н), 7,71 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,92 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, у-2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1 1,43 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,14-2,22 (м, 9Н), 2,24 (с, ЗН), 2,81 (т, 9-7,58
Гц, 2Н), 2,89 (т, 97,45 Гц, 2Н), о. М 4,35 (д, 9-5,05
АГ 6-6-(2-(диметиламіно) етил|-3- Гц, 2Н), 4,81- піридиніл)-Іч-((4,6-диметил-2-оксо- | 4,94 (м, 1Н), 5,87 298 ОохиМН 1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- | (с, 1Н), 7,25 (д, БОЮ З
Х метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол- 9-1,26 Гц, 1), " с Мі 4-карбоксамід 7,32-7,40 (м, 2Н), ща | є Кх- 7,84 (д, 9-1,26
ГЦ, 1Н), 8,03 (дд, 98,08, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,19 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 8,84 (д, 952,02
ГЦ, 1), 11,48 (с, 1Нн)
0,72 (т, 957,33
Гц, ЗН), 1,40 (д, у-6,82 Гц, ЗН), 1,80 (та, 9-7,26, 2,91 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 2,23 (д, 95,31 Гц, 6Н), 2,37-2,46 (м, 4Н), о. Х 3,46-3,56 (м, 4Н),
КГ М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 4,35 (д, 9У-5,05
Бе дигідро-З-піридиніл)метил|-3- Гц, 2Н), 4,60 (д, ох МН метил-6-(6-(4-метил-1- 9-7,07 Гц, 1), 224 піперазиніл)-З-піридиніл|-1-(1- 5,86 (с, 1Н), 6,91 541,7
З метилпропіл)-1 Н-індол-4- (д, У-8,84 Гц,
Фі у карбоксамід 1Н), 7,17 (д,
ЩІ, М 9-1,26 Гц, 1Н), - 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, уУ-8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,16 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 8,50 (д, 952,53
ГЦ, 1), 11,48 (с, 1Нн) 1,00-1,07 (м, 6Н), 1,39-1,46 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,21-2,34 (м, 6Н), 2,70-2,82 (м, 2Н) 4,17 (дд, 9уЕ12,25, 2,15 Гц, о-й 2Н), 4,35 (д,
АГ М-(4,в-диметил-2-оксо-1,2- с вате Гц, 2Н), у й й )83 (кв., У-6,57 он дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(6- г
Ц, 1Н), 5,87 (с, 225 «ТОВ, 55)-3,5-диметил-1- 1н), 6,89 (д БАЛІ А хх 9, ' з
М піперазиніл|-З-піридинілу.З-метил- 4-9,09 Гц, ТН) п 1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- а Гу, ваш /- карбоксамід 1.17 (д, 521,26 "г Гц, 1), 7,28 (с, 1Н), 7,70 (д, 91,52 ГЦ, 1Н), 7,89 (дд, уУ-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, 95,18 Гц, 1Н), 8,47 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н
1,935-1,49 (м, 6Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,13-2,19 (м, 4Н), 2.,20-2,27 (м, 9Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 3,14 (дд, 99,85, 8,34 ГЦ, 1Н), 3,34-3,А41 (м, 1Н), 3,61 (т, Ух8,59 о. Гц, 1Н), 3,71 (дд,
Ї 6-(6-ІЗ-(диметиламіно)-1- у-10,11, 7,07 Гц,
ХГ піролідиніл|-З-піридиніл)-М-|(4,6- 1Н), 4,35 (д, 296 Шо й диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- 4-5,05 Гц, 2Н), БІ 7 х піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 4,83 (кв., У-6,63 " с метилетил)-1 Н-індол-4- Гу, 1Н), 5,87 (с, ли Х- карбоксамід 1Н), 6,54 (д, 7 98,84 ГЦ, 1Н), 7,16 (д, 951,52
ГЦ, 1), 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,88 (дд, У-8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 1,42 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,87- 1,97 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 2,20-2,32 (м, 6Н), 2,59-2,72 (м, 2Н), 3,63 (т, 96,19 Гц, 2Н), ох 3,78 (шир.с, 2Н), ой М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 4,34 (д, 9У-5,05 о. ІН дигідро-З-піридиніл)метил|-3- Гц, 2Н), 4,76- 297 метил-1-(1-метилетил)-6-І|6-(4- 4,89 (м, 1Н), 5,87 БАЗ З
З метилгексагідро-1 Н-1,4-діазепин- (с, 1Н), 6,70 (д, " що М 1- мул)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4- 9у-8,84 Гц, 1), (Се /- карбоксамід 7,16 (д, 9-1,52
А Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,69 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,87 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, у2,27 ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
1ІН-ЯМР (400
МГц, меон-а4) 1,55 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,14- 2,29 (м, 5Н), 2,35 я (шир.с, 2Н), 2,47
Щі М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- (с, ЗН), 2,60 (с, о-,МН о : й й ЗН), 3,23-3,31 (м, дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 1Н)У, 347-359 (М 228 метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- ), 347-359 (М, 55
З й . й й 1Н), 3,64 (шир.с, с М піперидиніл)-З-піридиніл|-1 Н- 2н), 468 (с, 2Н)
І о КХ- індол-4-карбоксамід 677 (шир.с, я нм 7,45 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,08-8,17 (м, 2Н), 9,03 (д, 98,34 ГЦ, 1Н), 9,22 (д, 951,77 гц, їн 1,42 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 4,27 (с, 2Н), 4,44 (д, 9-5,05
Езс. М, ху Гц, 2Н), 4,74- 4,88 (м, 1Н), 5,88
Пов б-бром-1-ізопропіл-М-((б-метил-2- (с, 1Н), 6,84 (д, ом о оксо-4-((6б-(трифтор- 9-3,03 Гц, 1), 2293 метил)піридин-2-іл)уметил)-1,2- 7,45 (д, 9-1,77 461, 463
Х дигідропіридин-3-іл)метил)-1Н- Гу, 1), 7,54-
М індол-4-карбоксамід 7,64 (м, 2Н), 7,71
Ве Х- (д, 9-7,58 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 8,35 (т, 955,05
ГЦ, 1), 11,68 (с,
Щи 11,10-11,70 (рг, 5, 1Н), 9,77 (дд, у1,26, 2,53 ГЦ, 1Н), 9,22 (дд, 91,14, 5,43 Гц, с 1Н), 8,30 (шир.с,
Док 1Н), 8,19 (д,
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 91,52 Гц, 1), о-,МН о дигідропіридин-З3-іл)метил)-1- 8,09 (дд, уУ-2,53, 230 ізопропіл-З-метил-б-(піридазин-4- 5,56 Гц, 1Н), 430,3 вх іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 7,42-7,54 (м, 2Н),
ХУ М 5,87 (с, 1Н), 4,96
М я Х- (кв., 6,63 Гц,
М 1Н), 4,36 (д, 95,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, 6Н)
10,62 (шир.с, 1Н), 8,14 (т, 9-44 ГЦ, 1), ха МН. 7,63 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н),
Ле -К(б-аміно-4-метил-2-оксо-1,2- 6,89 (д, 9У-1,8 Гц, очно дигідро-З-піридиніл)метил|-6- 1Н), 5,85 (шир.с, 231 хлор-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н- | 2Н), 5,20 (с, 1Н), 387,2
Х індол-4-карбоксамід 4,73 (дт, 9У-6,7,
М 13,2 Гц, 1Н), 4,22 сі Х- (д, 9-4,8 ГЦ, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,39 (д, уУ-6,6 Гц, 6Н) 10,59 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, 9-44 ГЦ, 1), хи МН, 7,76 (д, 9-1,5 Гц,
Хв 1Н), 7,33 (с, 1Н), -К(б-аміно-4-метил-2-оксо-1,2- 6,99 (д, 9У-1,5 Гц, о. чн о дигідро-З-піридиніл)метил|-6- 1Н), 5,83 (шир.с, 232 бром-3-метил-1-(1-метилетил)- 2Н), 5,19 (с, 1Н), 431,1 х 1Н-індол-4-карбоксамід 4,74 (дт, 9-66,
М 13,3 Гц, 1Н), 4,22
Ве р (д, 4-4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,39 (д, уУ-6,6 Гц, 6Н) 1,94-2,07 (м, 1Н), 2,11, (с, 3Н), 2,12 (с, ЗН), 2,22 (с,
ЗН), 2,40-2,48 (м,
Ла 1н), 3,75-3,87 (м,
МН 2 НН), 3,88-3,96 (м, о. Мн о в-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо- наз д (м, 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|-3- е5 05 гц 2н) 233 х метил-1-Ц(ЗН)-тетрагідро-3- | 5 175 32 (м 18) 458, 460 д фураніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід 5,86 (с, 1Н), 7.04
Ве - (д, 9-1,52 Гу,
ЧІ 1Н), 7,23 (с, 1Н), о 7,84 (д, 9-1,77
ГЦ, 1Н), 8,25 (т, у-4,93 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1н) 1,39 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 2,06 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 4,44 (д, --5,3 Гц, 2Н),
ГК с 4,75 (дт, У-13,3, «І | 6,6 ГЦ, 1Н), 5,41 -6- МН б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)- | (с, 1Н), 5,44 (с, о. Мн о М-Цб-метил-2-оксо-4-(1 Н-піразол- 2Н), 7,07 (д, 23А 1-ілметил)-1,2-дигідро-3- у-1,8 Гц, тн), 496.3 піридиніл|метил)-1 Н-індол-4- 7,33 (с, 1Н), 7,47 "
З карбоксамід (д, 9-1,3 ГЦ, 1Н),
Вг М 7,78 (д, 9-1,5 Гц, /- 1Н), 7,84 (д, 9-1,8 Гц, 1), 8,52 (т, У-5,2 Гц, 1Н), 11,67 (шир.с, 1Н)
1,44 (д, 9-66 Гц, 6Н), 2,06 (с, ЗН), 4,Ав (д, 9-53 Гц, 2Н), 4,83 (дт, у13,2,6,7 Гц, а; Б 1Н), 5,45 (с, ЗН), - МН б-бром-1-(1-метилетил) -М-((в- кни Гц, о. Мн о метил-2-оксо-4-(1Н-піразол-1- Ай гц Ля 235 / іпметил),2-дигідро-3- 7,Б1(д, тів гц, | 04842 піридиніл|метил)-1 Н-індол-4- 1Н), 7,57 (д й, карбоксамід ж 5 гц, 1Н),
Вг 7,64 (д, 9-33 Гц, /- 1Н), 7,87 (д, 92,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,56 (т, 925,1 Гц, 1Н), 11,73 (шир.с, 1Н) 0,94 (т, 9-7,3 Гц,
ЗН), 1,44 (д, 9-66 Гц, 6Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,52-2,59 хх (м, 2Н), 4,38 (д, ще у4,0 Гц, 2Н),
З-метил-1-(1-метилетил) -М-((6- 4,81-4,98 (м, 19), о. Мн о : 5,90 (с, 1Н), 7,28 метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н), 7,37 (с 236 дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(3- (є, и ' 457,3 й : . . 1Н), 7,47 (дд, х піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід Че78, 4,5 ГЦ, й М 1Н), 7,89 (с, 1Н), , /- 8,14 (д, 9-81 Гу,
М 1Н), 8,18 (шир.с, 1Н), 8,53 (дд, у4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,97 (д, 91,8 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н) 1,39 (м, 6Н), 2,08-2,12 (м, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 4,32
Зоо (д, У25,05 Гц,
Док 6-Камінокарбоніл)аміно|-М-|((4,6- 2Н), 444-459 (М, диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- ТУ, 5,76 (с, 2Н), о, МН о : : й 5,87 (с, 1Н), 6,79 237 піридиніл)метил/|-3-метил-1-(1- (д, 9-1,77 ГЦ 410.3 метилетил)-1 Н-індол-4- ' ' , " (о) х карбоксамід 1Н)У, 7,11 (с, 1Н),
АД к 7,71 (д, 01,52
Нм М ря ГЦ, 1Н), 7,98 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,46 (с, 1Н)
1,66-1,89 (м, 6Н), 2,05-2,20 (м, 8Н), 2,25 (д, 97,07
Гц, 6Н), 3,49- 3,58 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 4,35 (д, ге 95,05 Гц, 2Н),
Хе 1-циклопентил-М-|(4,6-диметил-2- т) вт, - ФИИ оксо-1,2-дигідро-3- Тв) 693 (д ' 238 ро; піридиніл)метил|-З3-метил-6-(6-(4- еВ ва гц 1н) 553,8 хе М метил-1-піперазиніл)-3-піридиніл|- й й ще 1Н-індол-4-карбоксамід 1.19 (д, 521,26
Гм З ГЦ, 1), 7,25 (с,
Мо ТНУ, 7,74 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,93 (дд, У-8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,14-8,21 (м, 1Н), 8,51 (д, 952,53
Гц, 1) (600 МГц, хлороформ-а) 1,44 (д, 9-6,42
Гц, ЗН), 2,14 (с, о. ЗН), 2,22 (шир.с, 9Н), 2,38 (с, ЗН), й 6-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо- 2,55-2,60 (м, 1Н), 239 о, МН 1,2-дигідропіридин-З-іл) метил)-1- | 2,65-2,74 (м, 1Н), 473,2, (1-(диметиламіно) пропан-2-іл)-3- | 4,45-4,54 (м, 1Н), 475,2 ба метил-1Н-індол-4-карбоксамід 4,57 (д, 9У-5,29
Ве м. ГЦ, 2Н), 5,92 (с,
К- 1н), 6,93 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,23 (шир.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 12,53 (шир.с, 1Н) 1,45 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, У-5,05 Гц, 2Н), 4,84-4,96 (м,
Хе 9-13,29, 6,59, мн М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- 6,59, 6,59, 6,59 о,МН о дигідропіридин-3-іл) метил)-1- Гу, 1Н), 5,87 (с, 240 ізопропіл-З-метил-6-(1 Н- 1Н), 7,32 (д, 469
З піразоло|3,4-б|піридин-5-іл)-1 Н- 921,52 Гц, 1Н), хї й ра індол-4-карбоксамід 7,35 (с, 1Н), 7,90 ще (д, 4-1,26 Гу, 1Н), 8,16-8,25 (м, 2Н), 8,53 (д, 92,02 ГЦ, 1Н), 8,94 (д, 952,02
ГЦ, 1), 11,47 (с, 1Н), 13,67 (с, 1Н)
0,82 (д, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН), 2,20 (с, 6Н), 2,23 (с, ЗН), 2,75-2,84 (м, АН), 2,91-3,04 (м, 1Н), 3,39-3,50 (м, 4Н), 4,03 (дд, о. В 914,40, 7,07 ГЦ, 1НУ, 4.20 (дд, во М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- у-14,15, 7,07 Гц, охМН дигідропіридин-З3-іл)уметил-1-(2- 1Н), 4,34 (д, 241 (диметиламіно)пропіл-З-метил-6- 925,05 Гц, 2Н), 556,7 хе і, х (6-(піперазин-1-іл) піридин-З-іл)- 5,86 (с, 1Н), 6,88
І - 1Н-індол-4-карбоксамід (д, У-8,84 Гц,
Гм 1Н), 7,14 (с, 18), що 7,17 (д, 9-1,26
ГЦ, 1), 7,67 (д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,89 (дд, уУ-8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 8,17 (т, 5-4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, 92,27 ГЦ, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н 0,76-0,86 (м, ЗН), 0,92-1,20 (м, 2Н), 1,36 (д, 9-6,82
Гц, ЗН), 1,63- 1,86 (м, 2Н),
Те 2,08-2,15 (м, 6Н), б-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо- таза (м, зн), о. МН о 1,2-дигідропіридин-3-ілуметил-3- "30 (д, 425,05 й . Гц, 2Н), 4,51- 242 метил-1-(пентан-2-іл)-1Н-індол-4- б карбоксамід 4.68 (м, 19), 5,86
Х (с, 1Н), 6,99 (д,
Вг М 91,52 ГЦ, 1Н), ри 7,31 (с, 1Н), 7,78 (д, 91,77 Гц, 1Н), 8,25 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 1,46 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,00
Хе (с, ЗН), 4,37 (д,
Щі М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- кв Й ел
БМ о дигідропіридин-3-іл)метил)-1- гц ту 5 87 (с 243 ( вопрол бе метокситримідин" 1н), 7,49 (с, 1Н), 460,4 -іл)у-З-метил-1 Н-індол-4- хе Мі карбоксамід 7.79-1,86 (м, 2Н),
Х- 8,22 (т, 925,05 и" Гц, 1Н), 8,38 (д, о. 91,26 ГЦ, 1Н), 8,60 (д, 9-5,30
ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1н)
1,46 (д, 9У-6,57
Гц, 6Н), 2,12 (с,
ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 4,38 (д, У-5,05 Гц, ху 2Н), 4,90 (срі,
Хе М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- свв т в; Т о. МН о дигідропіридин-3-іл)метил)-1- (с Я т (д 244 ізопропіл-З3-метил-6-(1 Н- де 26 гц 1), 469,4 ц Х піразоло|4,3-с|піридин-6-іл)-1Н- 8 08 (с 1н) 8 19
ЩА ху мі індол-4-карбоксамід т. 4-4,93 ГЦ,
ЗАМ Х- 1Н), 8,27-8,35 (м, 2Н), 9,18 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 13,45 шир.с, Т1Н 1,33-1,40 (м, ЗН), 2,12 (д, 9-4,80
Гц, 6Н), 2,22 (с,
Бех ЗН), 3,15-3,21 (м,
МН ЗН), 3,49-3,65 (м, 6-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо- 2Н), 4,31 (д, о. МН о 1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- 95,05 Гц, 2Н), 245 метил-1-(1 8)-1-метил-2- 4,73-4,90 (м, 1Н), 460,2 х (метилоксі)етил|-1 Н-індол-4- 5,87 (с, 1Н), карбоксамід 6,97-7,06 (м, 1Н),
Ве М о. 7,31 (с, 1Н), 7,78
Й (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,26 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Н 1,41 (м, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,77-2,83 (м, ЗН), 3,13-3,26 (м, ЗН), щ 3,41-3,48 (м, ЗН),
Хо м-МК4,6-диметил-2-оксо-1,2- звід о ов. он о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- гц 2н) 4 8Б- 246 с метил-1-(15)-1-метил'?- 499(м,1Н),5,87| 543,7 (метилоксі)етил|-6-|6-(1- (с 18) в 85-6.93 " р Мо піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н- (м 18) 718 (д «о М індол-4-карбоксамід де 26 Гц, 18), 7,27 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,17 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 8,45-8,54 (м, 1Н)
1,41 (д, 9-6,82
Гц, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,23 (д, 94,04
Гц, 5Н), 2,39- 2,45 (м, 4Н), 3,31-3,38 (м, 1Н), 3,47-3,70 (м, 6Н),
Хе М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- 4,35 (д, 955,05 дигідро-З-піридиніл)метил|-3- Гу, 2Н), 4,84- охиМН о метил-1-(15)-1-метил-2- 4,99 (м, 1Н), 5,87 247 ро (метилоксі)етил|-6-І(6-(4-метил-1- (с, 1Н), 6,92 (д, 557,8 о М о піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н- 9у-8,84 Гц, 1), ра і йХ- індол-4-карбоксамід 7.19 (д, 9-1,52
А Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,75 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-8,84, 2,18 ГЦ, 1Н), 8,19 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 8,51 (д, у-2,53 Гц, 1Н) 1,37 (м, ЗН), 2,12 (д, -4,55 Гц, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН),
Же 3,50-3,66 (м, 2Н),
Хв 6-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо- тазу. о Мн о бе 487 (м 1) метил-1- -1-метил-2- й ' І 248 « (метилоксі)етил|-1 Н-індол-4- дод а 460,2 к карбоксамід гц, Ту, 7,81 (с,
Ве ря 1Н), 7,78 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 8,26 (т, У-4,80
ГЦ, 1Н), 11,48 (с, 1Нн) 11,52 (с, 1Н), 8,87 (д, У-2,27
ГЦ, 1Н), 8,21 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,08-8,14 (м, 1Н), 7,86 (д, 9-1,26
ГЦ, 1), 7,49 (д, тях -
Хе М-(4,6-диметил-?-оксо-1,2- тзве, т в о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ' й б очно я (д, 9-1,26 Гц, 249 метил-6-(6-((метиламіно)метил|-3- 1Н), 5,87 (с, 1Н) 472 З
Х піридину С метилетилу тн: 489 (дт, у-13,33, " нор М індол-4-карбоксамід 6,60 Гц, 1Н), 4,36 ра М КХ- (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2.29-2,38 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 218 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН)
11,47 (с, 1Н), 8,51 (д, 9-2,27
ГЦ, 1), 8,15 (т, 94,93 ГЦ, 1Н), 7,94 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,19 (д, св 91,26 ГЦ, 1Н),
Ж 6-(6-(2,6-диметил-4-морфолініл)- 6,94 (д, 9У-8,84 о. Мн о З-піридиніл|-М-((4,6-диметил-2- Гу, 1Н), 5,87 (с, оксо-1,2-дигідро-3- 1Н), 4,85 (кв., 250 В; піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- 9-6,63 Гц, 1), 542,5 щі ря метилетил)-1 Н-індол-4- 4,36 (с, 1Н), 4,34 рт карбоксамід (с, 1Н), 4,19-4,22 о (м, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 2,42 (дд, у-12,63, 10,61
Гц, 2Н), 2,24 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с,
ЗН), 1,19 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН) 11,48 (с, 1Н), 8,52 (д, 952,53
ГЦ, 1), 8,16 (т, 95,05 ГЦ, 1Н), 7,95 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (д, 951,26
ГЦ, 1), 6,93 (д, 98,84 ГЦ, 1Н), за 5,87 (с, 1Н), 4,85
Хе М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2- (дт, У-13,20, 6,66 ої. МН о дигідро-З-піридиніл)метил|-3- Гу, 1), 4,35 (с, 251 метил-1-(1-метилетил)-6-І|6-(2- 1Н), 4,34 (с, 1Н), 528.3
З метил-4-морфолініл)-З-піридиніл|- | 4,18 (д, У-12,38 "
І ук 1Н-індол-4-карбоксамід Гц, 1Н), 4,07 (с, важ 1Н), 3,93 (дд, о уе11,37,2,27 Гц, 1Н), 3,54-3,64 (м, 2Н), 2,82 (та, 9уЕ12,25, 3,54 Гц, 1Н), 2,52-2,56 (м, 1Н), 2,22-2,26 (м,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с,
ЗН), 1,18 (д, 96,32 Гц, ЗН)
11,44 (шир.с, 1Н), 10,53 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, -2,27 Гц, 1Н), 8,11-8,22 (м, 1Н), 8,01 (д, 9у-2,27 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-1,26 хе Гц, 1Н), 7,34 (с, ще З-метил-1-(1-метилетил)-М-|(6- 1Н), 7,25 (д, метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 9-1,26 Гц, 1), о5ИМН о дигідро-З-піридиніл)метил-6-(7- 5,90 (с, 1Н), 4,88 252 оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,8- (кв., У-6,69 Гц, 526,2
З нафтиридин-3-іл)-1 Н-індол-4- 1Н), 4,37 (шир.с, т ра карбоксамід 1Н), 4,36 (шир.с, ом М 1Н), 2,98 (т, у-7,58 Гц, 2Н), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,17 (с, ЗН), 212 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, 9У-7,45
Гц, ЗН) 10,47 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, у-2,53 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,92 (дд, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,71-7,74 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,16
Мн (д, 9-1,26 Гц, сх 2
Хе М-((6-аміно-4-метил-2-оксо-1,2- порі й о. но дигідро-З-піридиніл)метил|-3- ! ц, , метил-6-(6-(4-метил-1- 5,16 (с, 20), 516 253 5 . . . . (шир.с, 1Н), 4,57- 542,6 піперазиніл)-З-піридиніл|-1-(1- 4,65 (м, 1Н), 4,26 й: М ; Н ' ' т
Що д- метилпропіл)-1Н-індол-4- (шир.с, 1Н), 4,25 й, М карбоксамід (шир.с 1Н), 352 (шир.с, 4Н), 2,42 (шир.с, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18 (с,
ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,81 (та, 9У-7,20, 3,03 Гц, 2Н), 1,41 (д, --6,82 Гц,
ЗН), 0,73 (т, у-7,20 Гц, ЗН
11,10-11,70 (рг, 5, 1Н), 9,77 (дд, 9у-1,26, 2,53 Гц, 1Н), 9,22 (дд, 91,14, 5,43 Гц,
Хв 1Н), 8,30 (шир.с,
Мн 1Н), 8,19 (д, о мно М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- 91,52 Гц, 1), 2БА дигідропіридин-З3-іл)метил)-1- 8,09 (дд, уУ-2,53, 430.3
Х ізопропіл-З-метил-6-(піридазин-4- 5,56 Гц, 1Н), " іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 7,42-7,54 (м, 2Н), пз М 5,87 (с, 1Н), 4,96
М КХ- (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 925,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, 6Н 11,48 (д, 9-11,87
Гу, 1Н), 8,54 (д, у-2,53 ГЦ, 1Н), 8,19 (т, 9У-5,05
Гц, тн), 8,16 (с, 1Н), 7,96 (дд, у-2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н),
Хе 7,58 (д, 9-2,27 чн М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- Гц, 1Н), 7,43 (д, о дигідропіридин-З-іл)метил)-3- 921,01 Гц, 1Н), 255 рег фтор-1-ізопропіл-6-(6-(4- 6,94 (д, у-8,84 531,4 д М метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл)- | Гу, 1Н), 5,88 (с, тм ) Х- 1Н-індол-4-карбоксамід 1Н), 4,86-5,03 (м, м 9-7,07 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-4,80
Гц, 2Н), 3,48- 3,59 (м, 4Н), 2,44 (т, 9-4,93 Гу,
АН), 2,23 (д,
Ч-10,36 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 1,42 д, НН 2,02-2,13 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,19-2,28 (м, 6Н), 2,37-2,49 (м, 5Н), 3,45-3,59 (м, 4Н), 3,77-3,89 (м, 2Н), 3,94-4,01 (м, 1Н), ч 4,01-4,11 (м, 1Н),
Ж (8)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- | ва ої НО дигідропіридин-3-іл)метил)-3- В, ), 5,33 (дд, метил-6-(6-(4-метилпіперазин-1- -т,96, 5,68 Гц, 256 (5 іл)пі плтмер 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5ББ,6 ридин-3-іл)-1 6,93 (д, 4-8,84
Го х (тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-індол- г Ін) 715- с В 4 -карбоксамід т (м, 2Н), 7,81 й (д, 9-1,26 Гу, 1Н), 7,93 (дд, у-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 9-5,05 Гц, 1ТН), 8,52 (д, У-2,53
Гу, ТН), 11,47 (с,
ІН
1,34-1,48 (м, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 2,76-2,86 (м,
АН), 3,34 (с, ЗН), 3,40-3,48 (м, 4Н), с 3,53-3,69 (м, 2Н),
Дак 4,35 (д, 9-5,05 о. лн З (5)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- Гу, 2Н), 4,84- дигідропіридин-3-іл)метил)-1-(1- 4,98 (м, 1Н), 5,87 257 рос метоксипропан-2-іл)-3-метил-6-(6- (с, 1Н), 6,88 (д, 543,5 с М (піперазин-1-іл) піридин-3-іл)-1 Н- 98,84 Гц, 1), ча | е ри індол-4-карбоксамід 7,18 (д, 9-1,26 нм. ГЦ, 1), 7,27 (д, 921,01 Гц, 1Н), 7,74 (д, 951,26
Гц, 1), 7,87- 7,96 (м, 1Н), 8,17 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,44-8,54 (м,
Щи 11,48 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,89 (с, хе 1Н), 4,33 (д,
М б-бром-(1-етилпропіл)-З-метил-М- 954,29 Гц, 2Н), 258 о мо ((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 4,21-4,29 (м, 1Н), 486.3 дигідро-З-піридиніл)метилі|-1Н- 2,58-2,55 (м, 2Н), "
ФА індол-4-карбоксамід 2,14 (д, 9-9,85
Вг М Гц, 6Н), 1,74- и 1,82 (м, 4Н), 1,55 (шир.с, 2Н), 0,94 (т, 97,07 Гц,
ЗН), 0,64 (т, 97,07 Гц, 6Н) 11,47 (шир.с, 1Н), 8,26 (т, 94,80 ГЦ, 1Н), св 6-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо- гу тот
Ж 1,2-дигідро-З-піридиніл)-метил|- Тв) 6.99 (д ' о. 5 (1-(1-етилпропіл)-З-метил-1Н- ж 52 гц 1н) 259 індол-4-карбоксамід 6-бром-М- 5 86 (с 1н) А З 458.2 х МК4,б-диметил-2-оксо-1 -2-дигідро- д да 80 гц " щі М З-піри-диніл)-метилі-(1 -(1- 2н) А 23-А 29 (м
СИ етилпропіл)-З-метил-1Н-індол-4- 1н) 2 22 (с зн), карбоксамід 213 (д, у-16?
Гц, 6Н), 1,73- 1,83 (м, 4Н), 0,64 (т, 9У-7,33 Гц, 6Н)
11,49 (шир.с, 1Н), 8,49 (шир.с, 1Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,75 (шир.с, хе 1Н), 7,11-7,26 (м,
Ї м 1-(1-етилпропіл)-3-метил-М-((6- 2Н), 6,93 (шир.с, о. М но метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 1Н), 5,90 (шир.с, 260 А дигідро-3З-піридиніл)метилі|-6-І|6- 1Н), 4,37 (шир.с, 583,8
З (4-метил-1-піперазиніл)-3- ЗН), 3,47-3,57 (м,
Що Хе піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід | 4Н), 2,36-2,45 (м,
Я; М 6Н), 2,10-2,25 (м, мая ОН), 1,81 (шир.с,
АН), 1,58 (шир.с, 2Н), 0,94 (шир.с,
ЗН), 0,67 (шир.с, вн 11,37 (шир.с, 1Н), 7,39-7,58 (м, 7Н), 6,95 (шир.с, 1Н), 5,89 (шир.с, 1Н), 4,66 (д, хо 6-(3- 95,31 Гц, 2Н),
Ї м К(диметиламіно)метилі|феніл)- 1- 4,16 (шир.с, 1Н), 281 о. мо (1-етилпропіл)-З-метил-ч-((6- 3,53 (шир.с, 2Н), БА1 2 метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 2,68-2,18 (м, 2Н), "
С З дигідро-З-піридиніл)метил|-1 Н- 2,31 (шир.с, 9Н), тп ФІ Хе індол-4-карбоксамід 2,09 (шир.с, ЗН), 1,80-1,96 (м, 4Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 0,98-1,09 (м, ЗН), 0,79 (д, У-6,06
Гц, вн 11,47 (шир.с, 1Н), 8,23 (шир.с, 1Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,61 (шир.с,
ХЕ в43- 2Н), 7,40 (шир.с, " Кдиметиламіно)метилі|феніл)-М- З й ан (м, ? ОхиМ о І(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро- ), 5,87 (шир.с, в2 З-пі : п 1Н), 4,33-4,45 (м, 513,4 х піридиніл)метил|-1-(1 ЗН), 3,47 (шир.с ве Ф етилпропіл)-3-метил-1Н-індол-4- ща, рос, й ФУ и карбоксамід 2Н), 2,24 (шир.с,
ЗН), 2,18 (шир.с,
ОН), 2,11 (шир.с,
ЗН), 1,75-1,90 (м,
АН), 0,68 (шир.с, вн 11,48 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,89 (с,
Бех 1Н), 4,33 (д,
М б-бром-1-(1-етилпропіл)-З-метил- у-4,29 Гц, 2Н), 263 ом о М-Кб-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- 4,21-4,29 (м, 1Н), 486.3 дигідро-З-піридиніл)метил/|-1 Н- 2,58-2,55 (м, 2Н), " бА індол-4-карбоксамід 2,14 (д, 9-9,85
Ве Мі Гц, 6Н), 1,74-
И- 1,82 (м, 4Н), 1,55 (шир.с, 2Н), 0,94 (т, уУ-7,07 Гц,
ЗН), 0,64 (т, 9у-7,07 Гц, 6Н
Приклад 264
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б6-(6-(4-
метилпіперазин-1-іл) піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід (в) М
ХГ о. МН
У з М г М /- р
До перемішуваного розчину б6-бром-М-(1,2-дигідро-4,6-диметил-2-оксопіридин-З3-ілуметил)-1- ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксаміду (2 г, 4,65 ммоль) у ДМФА (100 мл) додають 1-метил- 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазин (1,55 г, 5,12 ммоль) з подальшим додаванням розчину карбонату натрію (1,23 г, 11,62 ммоль) у воді (10 мл) і вміст дегазують аргоном протягом 30 хвил. Після цього додають Расі» (РРз)»2 (326 мг, 0,464 ммоль) і вміст знову дегазують аргоном протягом 10 хвил. Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З год. Реакційну суміш розбавляють водою (100 мл) і екстрагують етилацетатом (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушать над безводним
Ма?5О», фільтрують і концентрують, отримуючи сирий продукт (2,8 г). Необроблений продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш, елюент: суміш 0-10 95
МмМеон:ОсСмМм), і отриманий продукт додатково розтирають в діетиловому ефірі (100 мл), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,2 г, 50 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 1,493 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 2,092 (с, ЗН), 2,286 (с, ЗН), 2,409 (с,
ЗН), 2,424 (с, ЗН), 2,632 (с, 4Н), 3,621 (с, 4Н), 4,603-4,685 (м, ЗН), 5,880 (с, 1Н), 6,606 (д, 9У-8,8
Гц, 1п), 7,016 (с, 1Н), 7,261 (с, 1Н), 7,433 (с, 1Н), 7,675-7,704 (дд, 9-9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,425 (д, у-2,0 Гц, 1Н), 11,699 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (Ек): 525,23 |М-НІ.
Приклад 265
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(1- піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід б М
І б. МН
У хе М г М Х- не б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід (1,9 г, 4,42 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)- 2піридиніл|піперазину (1,277 г, 4,42 ммоль) і фосфат калію (орто-фосфат) (2,81 г, 13,25 ммоль) поміщають в судину високого тиску об'ємом 150 мл з подальшим додаванням в нього 1,4- діоксану (40 мл) і води (10,00 мл). Суспензію перемішують і дегазують за допомогою Ме протягом 15 хвил. (емульсія). Потім додають адукт Расіх(аррі)-СНесі» (0,361 г, 0,442 ммоль) і
Зо дегазують протягом 2 хвил. Реакційну судину закупорюють і вміст нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 год. Суспензію фільтрують і діоксан видаляють у вакуумі.
Отримане масло розподіляють між 300 мл етилацетату і 100 мл води, і шари розділяють.
Додають знебарвлююче вугілля і після закінчення 10 хвил органічний шар фільтрують через невеликої товщини подушку діоксиду кремнію. Додають 300 мл 1М НСЇ ї нейтралізують за допомогою МаонН (до рН приблизно 9). Вміст екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над Мао5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Продукт суспендують у діетиловому ефірі й фільтрують. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді жовтої твердої речовини (950 мг, вихід 41 9р). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 11,49 (шир.с, 1Н), 8,52 (д, 9-2,27 Гу, 1Н), 8,15 (т, 9У-5,05 Гу,
1Н), 7,95 (дд, уУ-2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 3,49-3,63 (м,
АН), 2,81-3,02 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, У-6,57 Гц, 6Н).
РХ/МС-513,3 (МНУ).
Приклад 266 б-бром-1-(Втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-1Н- індол-4-карбоксамід 0) М в (в) МН /Фе
Вг у
У реакційну колбу послідовно додають б-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-індол-4-карбонову кислоту (1,33 г, 4,29 ммоль), 3-(амінометил)-4,6-диметил-2(1Н)-піридинон (1,213 г, 6,43 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (0,875 г, 6,43 ммоль), ЕОС (1,233 г, 6,43 ммоль), після чого здійснюють додавання ДМСО (ЗОмл, за допомогою шприца) і потім М-метилморфоліна (1,886 мл, 17,15 ммоль, за допомогою шприца). Вміст герметизують і перемішують при кімнатній температурі, і при цьому тверді речовини поступово розчиняються. Вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 32 год., і потім повільно розбавляють, поміщаючи в 220 мл суміші лід-вода, при перемішуванні. Вміст перемішують протягом 10хвил, і потім суміші дають можливість стояти протягом додаткових 10 хвил. Вміст фільтрують і відфільтровану тверду речовину промивають додатковою кількістю води (50 мл). Потім тверду речовину сушать на повітрі протягом 10 хвил і потім у вакуум-сушильній шафі при 502С протягом 23 год. у цілому.
Продукт збирають у вигляді 1,75 г (87 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,69 (т, 9-7,33 Гц, ЗН), 1,36 (д, 9У-6,57 Гц, ЗН), 1,77 (дкв., 3-10,29, 7,09 Гц, 2Н), 2,12 (д, 9У-9,09 Гц, 6Н), 2,21 (с, ЗН), 4,30 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 4,43-4,56 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,99 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 8,25 (т, 9У-4,93 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н).
РХ/МС-444 1 (МНУ).
Приклади 267 і 268 (5)-6-бром-1-(Втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)метил)-3-метил- 1Н-індол-4-карбоксамід (приклад 267) і (К)-6-бром-1-(втор-бутил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід (приклад 268) (в) М ху
Ох МН /е
Вг МН
Коо) ж і б-бром-1-(Втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-1 Н- індол-4-карбоксамід (рацемічна суміш, 1,9 г) розділяють хіральною ВЕРХ (колонка: СпігаІрак
АО-Н, 5 мікрон, 50 х 250мм, УФ-детектування: 240 нМ, швидкість потоку: 100 мл/хвил, Т-206С, елюент: суміш 60:40:0,1 н-гептан:'етанол:ізопропіламін (ізократичне елюювання)). Для кожного пробігу, 100 мг рацемічної сполуки розчиняють у 30 об'ємах (3,0 мл) теплого етанолу з додаванням декількох крапель ізопропіламіну. Загалом здійснюють 19 пробігів. Для кожного пробігу спостерігають базисне розділення. Ізомер, який елюював на 8,3-10,1 хвил, збирають (після концентрації) у вигляді білої твердої речовини, яку сушать при 502С (менше 5 мм Но), отримуючи 901 мг, і яку, як було визначено, було 5-ізомер" (приклад 267; хіральна ВЕРХ: її
Іенантіолмерний надлишок) більше 99,5 95 (В-ізомер не детектований). Ізомер, який елюював на 10,8-13,Охвил, збирають у вигляді білої твердої речовини, яку сушать при 502С (менше 5 мм
Но), отримуючи 865мг, і яка, як було визначено, являла собою К-ізомер" (приклад 268; хіральна
ВЕРХ: її 99,2 96; 0,4 до 5-ізомера детектовано). Дані "Н-ЯМР і РХ/МС відповідають батьківському рацемату. "Абсолютну конфігурацію визначають незалежним синтезом кожного енантіомера з відповідних комерційно доступних гомохіральних спиртів за допомогою реакції Міцинобу.
Стереохімічна інтерпретація відповідає даним аналізу методом коливального кругового дихроїзму)(МСб).
Приклад 269 1-(Втор-бутил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-6-(6- (піперазин-1-іл) піридин-3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід ве - «А ін!
Ого МН і
ШЕ дн
Со
СУ За М риє й ями
У реакційну судину послідовно додають 6б-бром-1-(втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід (0,15 г, 0,338 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазину (0,127 г, 0,439 ммоль) і фосфат калію (орто-фосфат) (0,287 г, 1,350 ммоль), після чого здійснюють додавання 1,4-діоксану (3 мл) і води (0,75 мл). Суспензію перемішують, дегазуючи Ме, протягом 10 хвил, і потім в неї додають адукт Расігаррі)-СНаСіІ» (0,028 г, 0,034ммоль). Реакційну судину герметизують, поміщають у термоблок при 952С, і перемішують протягом 1,5 год. Вміст позбавляють нагрівання і реакційній суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури. Водний шар видаляють з дна реакційної судини за допомогою піпетки. Реакційну суміш розбавляють в
КОДАс (20 мл) з подальшим додаванням 0,2 г кожного з ТПіо1І-3 5ійїсусіе гезіп і силікагелю. Леткі компоненти видаляють у вакуумі і залишок сушать у високому вакуумі протягом 1 год. Вміст очищають хроматографією на силікагелі ("сухе" введення зразків, елюент: А: дихлорметан, В: 1095 (2М аміак у метанолі) в хлороформі, градієнт В: 8-95 950). Отриману тверду речовину концентрують з ТВМЕ і сушать у вакуум-сушильній шафі при 452С протягом 18 год. Продукт збирають у вигляді 129 мг (70 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,73 (т, У-7,33 Гц, ЗН), 1,40 (д, 9У-6,57 Гц, ЗН), 1,80 (дкв., 3-10,07, 7,08 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,14-2,19 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,76-2,85 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м,
АН), 4,35 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 4,54-4,67 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, У-8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-1,26
Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 9У-5,05 Гц, 1Н),
Зо 8,50 (д, У-2,53 Гц, 1Н),11,48 (шир.с, 1Н).
РХ/МС МНя-527,3.
Приклад 270
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3-метил-1-((15)-1-метилпропіл|)-6-(6- (1-піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід 5 о. МН о
Х
Б М нН ли ул
ЗБ нм.
У мікрохвильову ампулу об'ємом 30 мл додають (5)-6-бром-1-(Втор-бутил)-М-(4,6б-диметил- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (100 мг, 0,225 ммоль), 1- (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл) піперазину (85 мг, 0,293 ммоль), 1,2-диметоксіетан (ОМЕ) (3 мл), воду (1,000 мл) і карбонат натрію (0,338 мл, 0,675 ммоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил, барботуючи азот. Додають адукт Расіхаррі)-СНесі» (14,70 мг, 0,018 ммоль) і ампулу герметизують. Суміш опромінюють (мікрохвильове випромінювання) при
1402С протягом 10 хвил. Суміш концентрують, і залишок обробляють МеонН і фільтрують.
Фільтрат очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (елюент: 25 95 АСМ/Н2гО, 0,1 95
МНАОН до 60 95 АСМ/Н2О, 0,1 95 МНАОН), з одержанням 91 мг продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,70-0,78 (м, ЗН), 1,37-1,44 (м, ЗН), 1,75-1,87 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,22-2,27 (м, ЗН), 2,77-2,85 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, 9У-5,31 Гц, 2Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, 921,26 Гу, 1Н), 7,91 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, 9У-2,53 Гц, 1Н).
РХ/МС: 527,8 (МН кю).
Приклад 271
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-3-метил-1-((1 А)-1-метилпропіл|)-6-(6- (1-піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід 5 ом о х
Б Мн ли л- нм.
У мікрохвильову ампулу об'ємом 30 мл додають (К)-6-бром-1-(Втор-бутил)-М-(4,6б-диметил- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (100 мг, 0,225 ммоль), 1- (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)іпіперазину (85 мг, 0,293 ммоль), 1,2-диметоксіетан (ОМЕ) (3 мл), воду (1,000 мл) і карбонат натрію (0,338 мл, 0,675 ммоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил, барботуючи азот. Додають адукт Расіхаррі)-СНесі» (14,70 мг, 0,018 ммоль), і ампулу герметизують. Суміш опромінюють (мікрохвильове випромінювання) при 1402С протягом 10 хвил. Суміш концентрують, і залишок обробляють МеонН і фільтрують.
Фільтрат очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (елюент: 25 95 АСМ/Н2гО, 0,1 95
МНАОН до 60 95 АСМ/Н2О, 0,1 95 МНАОН), з одержанням 90 мг продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,73 (м, ЗН), 1,41 (д, 9-6,57 Гц, ЗН), 1,81 (тд, 9У-7,14, 2,91
Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,77-2,83 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, 3-5,05 Гц, 2Н), 4,54-4,68 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1), 7,73 (д, 91,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 9У-5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, 9-2,27 Гц, 1Н).
РХ/МС: 527,7 (МНУ).
Приклад 272 1-(Втор-бутил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(3- ((диметиламіно)метил) феніл)-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід (о) М о о. МН
Ф У ет М
Ф ,-
У реакційну судину послідовно додають 6б-бром-1-(втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід (0,15 г, 0,338 ммоль), М, М-диметил- 1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3.2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)уметанамін-гідрохлорид (0.131 г, 0,439 ммоль) і фосфат калію (ортофосфат) (0,287 г, 1,350 ммоль), після чого здійснюють додавання 1,4-діоксану (4 мл) і води (0,75 мл). Суспензію перемішують, дегазуючи Ме, протягом 10 хвил, і потім додають адукт Расізх(аррі)-СНесі» (0,028 г, 0,034 ммоль). Реакційну судину герметизують, поміщають у термоблок при 952С і перемішують протягом 1,5 год. Вміст позбавляють нагрівання й реакційній суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури. Водний шар видаляють з дна реакційної судини за допомогою піпетки. Реакційну суміш розбавляють в
КОДАс (20 мл) з подальшим додаванням 0,2 г кожного з ТПіо1І-3 5ійїсусіе гезіп і силікагелю. Леткі компоненти видаляють у вакуумі і залишок сушать у високому вакуумі протягом 1 год. Вміст очищають хроматографією на силікагелі ("сухе" введення зразків, елюент: А: дихлорметан, В: 1095 (2М аміак у метанолі) в хлороформі, градієнт В: 8-95 950). Отриману тверду речовину концентрують з ТВМЕ, отримуючи піну, й сушать у вакуум-сушильній шафі при 452С протягом 18 год. Продукт збирають у вигляді 116 мг (65 б). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,73 (т, У-7,33 Гц, ЗН), 1,41 (д, 9У-6,57 Гц, ЗН), 1,82 (дкв., 3-9,85, 7,16 Гц, 2Н), 2,08-2,12 (м, ЗН), 2,15-2,21 (м, 9Н), 2,24 (с, ЗН), 3,44-3,49 (м, 2Н), 4,35 (д, 3у-5,05 Гц, 2Н), 4,57-4,70 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,76 (д, 9У-1,26 Гу, М), 8,21 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н).
РХ/МС МН-499,3.
Приклад 273 6-(3-Кдиметиламіно)метиліІфеніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- метил-1-К15)-1-метилпропіл|-1Н-індол-4-карбоксамід бо М во
Ох. МН
Фо й Мн
Ф Же (5)-6-бром-1-(втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил- 1Н-індол-4-карбоксамід (100 мг, 0,23 ммоль), М, М-диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)феніл) метанамін, НСІ (100 мг, 0,34 ммоль) і Паладій Тетракис (26 мг, 0,023 ммоль) в суміші Дмфа/вода (3 мл:1мл) перемішують протягом 10 хвил в атмосфері азоту.
Додають карбонат цезію (220 мг, 0,68 ммоль), і нерозчинну суміш опромінюють (мікрохвильове випромінювання) при 1502С протягом 15 хвил. Вміст упарюють, розчиняють у суміші ОСМ/МеОоН (171), і розчин заздалегідь абсорбують на силікагелі й очищають, використовуючи хроматографію на силікагелі (елюент: суміш ЮОСМ/Меон/МнАсн, градієнт від О до 80:20:2 в
ОСМ). Виділений продукт спочатку обробляють ЕІОАс разом з невеликою кількістю гексанів.
Потім продукт розчиняють у МеоН і очищають ВЕРХ з оберненою фазою (колонка 30 х 100
Магіап Роїагіз С18, елюент: 10-80 96 градієнт МесМ у воді у присутності 0,1 96 ТЕА). Фракції продукту об'єднують, велику частину розчинника випаровують, і додають насичений розчин
МансСоз. Тверді речовини, які утворилися після обробки, фільтрують, сушать на повітрі протягом 15 хвил, і сушать у вакуум-сушильній шафі протягом ночі. Твердий продукт збирають у вигляді 87 мг (75 95). "Н-ЯМР (400 Мгц, Дмсо-аб): б м.д. 11,38 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, 9У-4,67 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9У-1,01
Гц, ТН), 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,40 (т, У-7,58 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,59- 4,68 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35(с, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, 9Н), 2,11 (с, ЗН), 1,76-1,88
Зо (м, 2Н), 1,41 (д, 9У-6,57 Гц, ЗН), 0,74 (т, У-7,33 Гц, ЗН).
РХ/МС: 499,4 (МН).
Приклад 274 6-(3-Кдиметиламіно)метиліІфеніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- метил-1-К1А)-1-метилпропіл|-1Н-індол-4-карбоксамід ех щу 9) МН в М нН
Дол, ли (8)-6-бром-1-(втор-бутил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил- 1Н-індол-4-карбоксамід (100 мг, 0,23 ммоль), М, М-диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)феніл) метанамін, НСІ (100 мг, 0,34 ммоль) і Паладій Тетракис (26 мг, 0,023 ммоль) в суміші Дмфа/вода (3 мл:!мл) перемішують протягом 10 хвил в атмосфері азоту.
Додають карбонат цезію (220 мг, 0,68 ммоль) і нерозчинну суміш опромінюють (мікрохвильове випромінювання) при 1502С протягом 15 хвил. Вміст упарюють, розчиняють в суміші ОСМ/МЄеОоН (171), і розчин заздалегідь абсорбують на силікагелі й очищають, використовуючи хроматографію на силікагелі (елюент: суміш ЮОСМ/Меон/МнАсн, градієнт від О до 80:20:2 в
ОСМ). Виділений продукт спочатку обробляють ЕІОАс разом з невеликою кількістю гексанів.
Потім продукт розчиняють у МеОН і очищають ВЕРХ з оберненою фазою (колонка 30 х 100
Магіап Роїагіз С18, елюент: 10-80 96 градієнт МесМ у воді у присутності 0,1 96 ТЕА). Фракції продукту об'єднують, велику частину розчинника випаровують і додають насичений розчин
МансСоз. Тверді речовини, які утворилися після обробки, фільтрують, сушать на повітрі протягом 15 хвил, і сушать у вакуум-сушильній шафі протягом ночі. Твердий продукт збирають у вигляді 85 мг (75 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,48 (с, 1Н), 8,21 (т, 9-5,05 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-1,26 Гу, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,41 (т, У-7,58 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,25 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-1,52
Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,60-4,68 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,49 (шир.с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,19 (д, 9-8,84 Гц, 9Н), 2,11 (с, ЗН), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,41 (д, 9У-6,57 Гц, ЗН), 0,74 (т, У-7,33 Гц, ЗН).
РХ/МС: 499,4 (МН).
Приклад 275 1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-6-(6- (піперазин-1-іл) піридин-3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід хх ом о х
Б М си о нм.
У мікрохвильову ампулу об'ємом 30 мл додають б-бром-1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (80 мг, 0,175 ммоль), 1-(5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазину (65,9 мг, 0,228 ммоль), 1,2- диметоксіетан (ОМЕ) (З мл), воду (1,000 мл) і карбонат натрію (0,263 мл, 0,526 ммоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил, барботуючи азот. Додають адукт Расіх(аррі)-СНесі» (11,45 мг, 0,014 ммоль), і ампулу герметизують. Суміш опромінюють (мікрохвильове випромінювання) при 14020 протягом 10 хвил. Суміш концентрують і залишок обробляють Меон і фільтрують. Фільтрат очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (елюент: 25 95 АСМ/Н2гО, 0,1 956 МНАОН до 60 до АСМ/Н2О, 0,1 У6 МНАОН), з одержанням 72 мг продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,65-1,89 (м, 6Н), 2,08-2,19 (м, 8Н), 2,24 (с, ЗН), 2,76-2,84 (м, 4Н), 3,40-3,48 (м, 4Н), 4,35 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 4,92-5,04 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, У-8,84
Гц, ТН), 7,19 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,74 (д, 9У-1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, уУ-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 8,51 (д, 9У-2,53 Гц, 1Н).
РХ/МС: 539,8 (МН к).
Зо Деякі приклади отримують, як указано вище, з боронової кислоти (або боронату), що містить
Вос-захищений амін. Ці приклади вимагають видалення Вос-захищеної групи для одержання вказаних в заголовку сполук.
Приклад 276 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(6-(піперазин-1-іл) піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід з ох 9) Мн о
У с ко М Х- но
До суспензії 1,1-диметилетил 4-(15-(11-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-
З-піридиніл)метиліІаміно)-карбоніл)-1 Н-індол-б-іл|-2-піридиніл)-1-піперазинкарбоксилату (70 мг, 0,112 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додають ТЕА (0,5 мл, 6,49 ммоль), і суміш перемішують протягом 1 год. Суміш концентрують, і залишок обробляють насиченим водним розчином
Мансоз ії фільтрують. Тверду речовину очищають, використовуючи колонкову хроматографію (силікагель, від 0 до 15 95 (91 МеОН/МН.ОН) /СНесСіг»), з одержанням 1-ізопропіл-М-((б-метил-2- оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(6-(піперазин-1-іл) піридин-3-іл)-1 Н-індол-4- карбоксаміду (51 мг, 84 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
"Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,91 (м, ЗН), 1,47 (д, У-4,00 Гц, 6Н), 1,53-1,60 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,89-2,98 (м, 4Н), 3,51-3,59 (м, 4Н), 4,40 (д, 9-5,05 Гц, 2Н), 4,93 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,87 (д, У-3,03 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,84 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,00 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,28 (т, 9-5,05 Гц, 1Н), 8,58 (д, 9У-2,27 Гц, 1Н).
МС: (МАН): -527,2.
Приклади 277-285 отримують способами, описаними вище для прикладів 276 або звичайними варіаціями цих способів, виходячи з необхідної М-Вос-захищеної речовини: 1 . . . 0,94 (м, ЗН), 1,44 (д, 9-6,57 мети М. Гц, ВН), 1,54-1,63 (м, 2Н), метип-2-оксо-4- 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН),
Ж пропіл-!2- 3,04 (т, 4-5,31 Гц, 2Н), 3,41 су.лн дигідропіридин-3- (с, 2Н), 3,64 (т, 9-5,31 Гц, 277 Шо іл|метил)-6-(4-(2- тв нев гц п ББАА о ан ав оксопіперазин-1- Ш
Х, (З Х- іл)феніл)-1Н- 5,90 (с, 1Н), 7,25 (д, 9-1,26 що індол-4- ГЦ, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,40 (д, карбоксамід у-8,59 Гц, 2Н), 7,70-7,83 (м,
ЗН), 8,18 (т, У-5,05 Гц, 1Н) 11,47 (с, 1Н), 8,50 (д, 9-2,53
Гц, 1Н), 8,16 (т, У-5,05 Гц,
М-((4,6-диметил- 1Н), 7,92 (дд, уУ-8,84, 2,53 2-оксо-1,2- Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-1,26 Гц,
Хо дигідро-3- 1Н)У, 7,26 (с, 1Н), 7,17 (д, "НО | піридиніл)метилі- 921,52 Гц, 1Н), 6,92 (д, охиМн о З-метил-1-(1- 3-9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), метилетил)-6-І6- 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,36 (с, 218 ре (3-метил-1- 1), 4,34 (с, їн), 3,49-3,55.1.2273 7 | ке Х- піперазиніл)-3- (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), ни піридиніл|-1 Н- 2,24 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), г індол-4- 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), карбоксамід 1,76-1,87 (м, 2Н), 1,41 (д, 5-6,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, -7,33 Гц, ЗН) 1,42 (м, 6Н), 1,81 (дд, 911,96, 4,04 Гц, 2Н), 1,98
М-(4,6-диметил- (м, 2Н), 2,12 (д, 9У-6,57 Гу, 2-оксо-1,2- 6Н), 2,24 (с, ЗН), 2,55-2,66
ХХ дигідропіридин-3- / (м, 2Н), 3,05 (д, У-12,63 Гц, й ілуметил)-1- 2Н), 4,18 (тт, 9У-11,49, 4,04 ши ізопропіл-3- ГЦ, 1Н), 4,34 (д, 9У-5,05 Гц, 213 й до»; метил-6-(1- 2Н),4,78(кв., ев гц,. 1001 7, хе М (піперидин-4-іл)- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,18 (д,
М- х- 1Н-піразол-4-іл)- 91,26 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1Н-індол-4- 9-1,01 Гц, 1Н), 7,71 (д, карбоксамід 91,01 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,03 (т, 9У-5,18 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1)
0,93 (т, У-7,33 Гц, ЗН), 1,42 (д, 9-6,57 Гц, 6Н), 1,56 (кв.т, 97,56, 7,36 Гц, 2Н), 2,12 (с, ц б-метил-3-((2-13- ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,52-2,58
Ох метил-1-(1- (м, 2Н), 2,77-2,90 (м, 4Н), йеЗ метилетил)-6-І6- 3,42-3,51 (м, 4Н), 4,36 (д, оБМН (1-піперазиніл)-3- 925,05 Гц, 2Н), 4,84 (дт, 280 роег піридиніл|-1 Н- 9у-13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,90 541,5 хе м індол-4-іл)-2- (с, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,84 Гц,
Ї Х- оксоетил)аміно|- 1Н), 7,17 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), но М 4-пропілп-2(1Н)- 7,29 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), піридинон 7,91 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,12 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, 952,27 Гу, 1Н), 11,49 (шир.с, ІН
М-(4,6-диметил- 11,47 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 2-оксо-1,2- 2Н), 8,13 (т, 95,1 Гц, 1Н), 57 | дигідропіридин-3- | 7,76 (д, 3-1,5 Гц, 1Н), 7,30 й іл)уметил)-1- (с, 1Н), 7,19 (д, 9У-1,3 Гц, охииМН ізопропіл-3- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,83 (м, 281 ех метил-6-(2- 1Н), 4,34 (д, 9-5,1 Гц, 2Н), 5142 м м (піперазин-1-іл) 3,71 (м, 4Н), 2,77 (м, 4Н), ее - піримідину-5-іл)- 2,24 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), нм. 1Н-індол-4- 2,11 (с, ЗН), 1,42 (д, 9-66 карбоксамід Гу, 6Н) о мі З-метил-1-(1- 12,85 (шир.с, 1Н), 11,49
Т т метилетил) -М- (шир.с, 1Н), 8,01 (т, 9У-5,2 г би Кб-метил-2-оксо- Гц, ЗН), 7,72 (д, 9-1,3 Гц, о. МН С 4-пропіл-1,2- 1Н), 7,20 (м, 2Н), 5,90 (с, 282 й / дигідро-3- 1Н), 4,78 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 446,0 м І» піридиніл)метилі/- 4,35 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 2,55 мити М 6-(1Н-піразол-4- (м, 2Н), 2,11 (м, 6Н), 1,57 щ- /- іл)-1Н-індол-4- (схт, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,42 (д, карбоксамід 9-6,6 Гу, 6Н), 0,94 (м, ЗН) 11,48 (шир.с, 1Н), 8,36 (д,
Моб диметиле Ч-1,8 Гц, 1Н), 8,20 (М, 2Н), о. м . м 8. 7,84 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,55 во пи лметит т» (т, 422,3 ГЦ, 1Н), 7,35 (д, о. ІН ізопропіл-3- 9У-1,0 Гу, 1), 7,26 (д, 9-1,5 283 ня р метил-6-(5- Гц, ТН), 5,87 (с, 1Н), 4,91 513,3
Си й, (піперазин-1-іл) (кв., -6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д,
І у піридин-З-іл)-1Н- 95,1 Гц, 2Н), 3,19 (м, 4Н),
М ' індол-4- 2,88 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), карбоксамід 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, У-6,6 Гц, 6Н)
1Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо- МС(Е5) 11,48 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, димети осо. 2-4,93 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), я 12-дигідро-3- 7,70 (д, 9-8,08 Гц, 2Н), 7,31- ої но піридиніл)метилі- 1,37 (м, ЗН), 7,24 (с, 1Н), 284 аміножарбоніл)- | 0797 (2,18), 4,89-4,82(М, | 53
Ф х З-метил-1-(1- 1Н), 4,35 (д, 9У-4,80 Гц, 2Н), "
Ше й фі М метилетил)-1Н- 3,85 (шир.с, 1Н), 2,97-3,22 на Х- індол-б-ілрі- (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, фенілаланін ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, 3-6,57 Гц, 6Н) .616- 11,47 (шир.с, 1Н), 8,37 (с
Да Є іридинільм. 1н), 8,13 (шир.с, 1Н), 7,79-
Ка б'диметильо- 7,76 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), о,МН о оксо-1 2-дигідро- 7,26 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 285 " 3. 6,53 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 5,87 458.3 х піридиніл)метилі- (шир.с, 1Н), 4,88-4,75 (м, '
Же М З-метил-1-(1- 1Н), 4,35 (д, 9У-4,04 Гц, 2Н), м Х- метилетил)-1Н- 2,81 (д, 9У-4,29 Гц, ЗН), 2,24
Мн індол-4- (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, карбоксамід ЗН), 1,43 (д, У-6,32 Гц, 6Н)
Деякі приклади отримують, як указано вище, з боронової кислоти (або боронату), що містить алкіловий складний ефір. Ці приклади вимагають гідролізу складного ефіру для одержання відповідних карбонових кислот.
Приклад 286 4-ІА-Ц((4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилІаміно)жарбоніл)-3-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-б-іл|бСензойна кислота о ду о АМН
Фа
М о: он
До розчину метил 4-І4-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)метилі|амінозкарбоніл)-
З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-б-іл|бензоату (30 мг, 0,062 ммоль) у МеОнН (2 мл) і ТГФ (1 мл) додають З н. Маон (0,031 мл, 0,185 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 502С протягом 12 год., після чого реакційній суміші надають охолодитися до температури оточуючого середовища й обробляють кислою талою водою, доводячи рН до 6. Тверду речовину фільтрують і промивають кілька разів водою і сумішшю 8:2 кисла (рН 2) тала водаїМеонН. Очищення з використанням системи ВЕРХ сСіїзхоп з оберненою фазою (10-80 95, ацетонітрил/вода «0,1 95
ТЕА, УМО 005-А С18 Колонка 75 х 30 мм Вн.т. 5-5 мкм, 12 нМ колонка 7 хвилин) дає вказану в заголовку сполуку (12 мг, 0,024 ммоль, вихід 39,5 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 12,91 (шир.с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, 95,05 Гц, 1Н), 8,02 (д, У-8,34 Гц, ЗН), 7,87-7,94 (м, 4Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,91 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, У-4,80 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 3-6,57 Гц, 6Н).
МС(Е5) МАНІ" 486,1.
Приклади 287-288 отримують способами, описаними вище для прикладу 286, або їх звичайними варіаціями, виходячи з необхідного алкілового складного ефіру:
І"Н-ЯМР (400 сте
М.д. 13,07 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,23 (т, 9-4,67 Гу, 1Н), 8,00 (д, 9-8,08
ГЦ, 1Н), 7,90 (д,
М у-7,58 Гц, 1Н),
О.М і 3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4- 1,84 (с, 1Н), 7,59 : (т, 9У-7,71 Гц,
МИ (Цб'метил-агоксо-Епропіл-Т,2- ХНУ, 7,36 (с, 1Н), 287 дигідро-3- нн в) БО0И о Ф У піридиніл)метиліаміно)карбоніл)- (с 1н), 4 98-4 95 но фі ря 1Н-індол-б-іл|бензойна кислота (м, 1,438 (д, 95,05 Гц, 2Н), 2,56 (д, 5-7,58
Гц, 2Н), 2,19 (с,
ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,44 (д, 4-6,57
Гц, 6Н), 0,94 (т, у-7,33 Гу, ЗН) 13,22 (шир.с, 1Н), 11,51 (шир.с, 1Н), 9,11 (шир.с, 1Н), 8,31- 8,38 (м, 1Н), 8,23
М (шир.с, 1Н), 8,12 ре | 5-ІЗ-метил-1-91-метилетил)-4- сире ІН) ук (ЧКб-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- р.с, 7, ро ідро-3- (шир.с, 1Н), 7,37 288 , о дипдро- . (шир.с,, 1Н), 5ОЇТ1 їх піридиніл)метилІаміно)карбоніл)- 5,91 (ширс, 1Н)
Що у 1Н-індол-б-піридинкарбонова |; 884 98 мн,
Що СИ /- кислота 4 з8 , ; ; о 538 (шир.с, 2Н), 2,55-2,61 (м, 2Н), 2,19 (шир.с, ЗН), 2,12 (шир.с, ЗН), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,46 (шир.с, 6Н), 0,90-0,99 (м, ЗН)
Приклад 289
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4- карбоксамід
М Н
(в) М о М
АТ ху
Ох МН 1095 РО/С, Н.О о. МН
ЕЮН, ТГгФ со Фе
Вг М М : - у.
У колбу в атмосфері М2 додають 10 95 паладій, нанесений на вугілля (0,028 г, 0,026 ммоль) і етанол (1 мл) (для зволоження каталізатора). Потім у колбу завантажують 6-бром-М-(4,6-
диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4-карбоксамід (011 г, 0,264 ммоль), етанол (4 мл) і тетрагідрофуран (1 мл). Суспензію перемішують в атмосфері М», потім вакуумують і наповнюють Н»г (з балона) і перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш знову поміщають в атмосферу Ме і розбавляють сумішшю 10 95 метанол/дихлорметан.
Додають целіт і суміш перемішують протягом 15 хвил, фільтрують через подушку целіту, промивають сумішшю 1095 метанол/дихлорметан і концентрують. Залишок розчиняють у диметилсульфоксиді й ацетонітрилі (за наявності 0,1 96 трифтороцтової кислоти) і очищають препаративною ВЕРХ сіїбвоп (Зипіїге 30 х 75 мм; градієнт В: 15-75 95; А: вода 0,1 95 ТЕА; В: ацетонітрил 10,1 95 ТЕА). Отриманий залишок розчиняють в суміші 10 95 метанол/дихлорметан і обробляють карбонатною смолою б5іїїсусіе (1,5 г). Суміш перемішують протягом 30 хвил, фільтрують через целіт, промивають сумішшю 1095 метанол/дихлорметан і концентрують.
Залишок розчиняють в дихлорметані і обробляють метил-трет-бутиловим ефіром. Розчинники видаляють за допомогою потоку М?» і тверду речовину сушать у вакуум-сушильній шафі при 4526 протягом 18 год., отримуючи /М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід (56 мг, 0,159 ммоль, вихід 60 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,41-1,48 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, 9-5,31 Гу, 2Н), 4,79 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 7,39 (д, 9У-6,57 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-8,34 Гц, 1Н), 8,08 (т, 9У-5,31 Гц, 1Н), 11,54 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 338,6.
Приклади 290-295 отримують способами, описаними вище для прикладу 289, або їх звичайними варіаціями, виходячи з необхідного б-галогеніндолу, алкюену або СВ7-захищеного аміну: "Н-ЯМР (400 МГц, МС(Е5) 11,60 (шир.с, 1Н), 8,10-8,20 (м, 1Н), 7,66 (д, У-8,34 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-3,28 ч метилдоюю ОС), 740 (д, раї 5. 9-7,07 ГЦ, 1Н), о. мн о дигідропіридин- пог 290 Злілуметилій- | р) во Ін) 413,9 й; вопротл т. 4,80 (кв., 4-6,69 Гу,
Х- карбоксамід 1Н), 4,44 (с, 18), 4,42 (с, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,45 (с,
ЗН) 11,55 (с, 1Н), 8,08 (т, У-5,18 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9У-7,83 Гц,
М-(4-бензил-6- 1Н), 7,20-7,33 (м, й: метил-2-оксо- бН), 7,04-7,08 (м, рої 1,2- 1Н), 6,90 (д, 9У-7,07 о. НО дигідропіридин- Гц, ТН), 5,79 (с, 291 З-ілуметил)-1- 1Н), 4,72 (кв., 427,8
У ізопропіл-3- 3-6,63 Гц, 1Н), 4,41
М метил-1Н-індол- (д, 955,31 Гц, 2Н),
Х- 4-карбоксамід 3,99 (с, 2Н), 2,15 (с,
ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,40 (с,
ЗН)
11,47 (шир.с, 1Н), 7,99 (т, уУ-4,93 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-7,83
Гу, 1Н), 7,24 (с,
І р опентил. 1Н), 7,06 (т, 97,71 -(4,6-диметил- 2-оксо-1,2- Гц, ТН), 6,93 (д, охииМНн о дигідропіридин- 3-6,82 Гу, 1Н), 5,87 292 й (с, 1Н), 4,86 (д, 378,3 тд З-ілуметилуЗ- | )-7,33 Гц, 1Н), 4,33
М метил-1 Н-індол- (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н)
ОЗ 4-карбоксамід 2 23 (с, зн), 2,0т- ' 2,16 (м, 8Н), 1,76- 1,86 (м, 4Н), 1,69 (д, 9-3,54 Гц, 2Н) 0,93 (т, У-7,33 Гц,
ЗН), 1,39 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,48-1,64 (м, 4Н), 1,68 о. В б-метил-3-(12-І3- | (шир.с, 2Н), 2,12 (с, метил-1-(1- 6Н), 2,54 (м, 4Н), дих метилетил)-6-(4- | 3,01 (д, 9У-11,87 Гу, о піперидиніл)-1Н- | 2Н), 3,16 (д, У-4,55 293 то індол-4-іл|-2- Гц, 1ТН), 4,33 (д, 463,1
Х оксоетил)аміно)- | У-5,05 Гц, 2Н), 4,70
М 4-пропіл-2(1Н/)- (дт, 9-13,20, 6,66 піридинон Гц, 1ТН), 5,89 (с,
Щ Х- 1Н), 6,82 (с, 19), 7,19 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,93 (т, У-4,80
Гц, ТН), 8,55 (с, 1Н) 1Н-ЯМР (400 Мгц,
МЕТНАМОЇ - а4)???м.д. 1,51- 1,53 (д, 6Н), 1,82- 1,84 (м, ЗН), 1,99- 2,05 (м, 2Н), 2,24-
М-К4,6-диметил- 2,26 (д, У-7,83 Гц, н 2-оксо-1,2- бН), 2,26-2,31 (м,
ОМ і дигідро-3- 1Н), 2,46 (с, ЗН),
АГ піридиніл)метилі- 3,13-3,25 (м, 1Н), ох МН З-метил-1-(1- 3,52-3,55 (м, 1Н), 294 метилетил)-6-І6- 4,36-4,49 (м, 1Н), 512,3 ще і (2-піперидиніл)- 4,58 (с, 2Н), 4,83-
І, КХ- З-піридинілі|-1 Н- 4,89 (м, 1Н), 6,15 їн " індол-4- (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), карбоксамід 7,39 (с, 1Н), 7,52- 7,54 (д, 9-8,08 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,19-8,22 (дд, у-8,08, 2,02 Гц, 1Н), 8,99-9,00 (д, у-1,77 Гу, 1Нн)
11,47 (с, 1Н), 7,99 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-8,08 Гц, но | оо | ЛНУ лові тн), дигідро-3- 7,04-7,09 (м, 1Н),
ОМ о піридиніл)метилі- 6,92 (д, 356,32 ГЦ, 295 З 1Н), 5,87 (с, 1Н), 352,2 -метил-1-(1- В;
Ід метилетил)-1 Н- 4,11 (кв., 94-6,63 Гу,
М індол-4- 1Н), 4,33 (с, 1Н),
Х- карбоксамід 4,32 (с, 1Н), 2,23 (с,
ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (с,
ЗН), 1,40 (с, ЗН)
Приклад 296 1-Циклопропіл-п-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-б- (метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід
О.М
ХГ о. МН
Са
Тв М оо М
У ампулу, що знаходиться під потоком М2, додають трифторметансульфонат мідіс(ІІ) (0,084 г, 0,23Зммоль), метансульфинат натрію (0,056 г, 0,467 ммоль), ДМСО (1,3 мл) і М, М- диметилетилендіамін (0,053 мл, 0,490 ммоль). Темно-синю реакційну суміш перемішують протягом 5 хвил, потім у неї додають б-бром-1-циклопропіл-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-
З-піридиніл)метил|-3З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (0,10 г, 0,233 ммоль). Судину закупорюють і нагрівають при 1202С протягом З год., після чого її розбавляють водою (50 мл). Суміш екстрагують сумішшю 3095 Тгф/еїоас (2х) (потрібне нагрівання для руйнування емульсії).
Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують через целії і концентрують. Очищення залишку колонковою хроматографією (колонка з 12 г Ієсо 5010 діоксиду кремнію; градієнт В: 5-85 90; А: дихлорметан, В: 10 95 (2М аміак в МеонН) в хлороформі) дає 1-циклопропіл-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-б- (метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід (83 мг, 0,184 ммоль, вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,50 (с, 1Н), 8,38 (т, 9У-5,1 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9У-7,8, 1,3 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,34 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 3,52 (тт, 9У-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,20 (с,
ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,09 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 427,8.
Приклади 297-302 отримують способами, описаними вище для прикладу 296, або їх звичайними варіаціями, виходячи з необхідного б-броміндолу: "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо- | МС(Е5) 11,49 (с, 1Н), 8,39 (т, 3-4,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9 й 1-циклопентил-6- 9-1,5 Гц, 1Н), 7,61 (с,
ХК (циклопропілсульфоніл) 1Н), 7,35 (д, 9-1,5 Гу, о. МН -М-К4,6-диметил-2-оксо- | 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,03 (т, 1,2-дигідро-3- 9-6,9 Гу, 1Н), 4,34 (д, 297 бе піридиніл)метилі-3- 48 гц он), 2вБ(м, 07919
А о М метил-1Н-індол-4- 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (м, до ФІ карбоксамід 8Н), 1,81 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 1,13 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н)
ок 11,50 (с, 1Н), 8,36 (т,
ХГ 1-циклопентил-М-|(4,6- у-4,9 Гу, 1Н), 8,09 (д, хо диметил-2-оксо-1,2- У-1,5 Гу, 1Н), 7,61 (с, о. МН дигідро-3- 1Н), 7,40 (д, 9-1,5 Гу, піридиніл)метил|-3- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,01 (т, 298 ба метил-6- учет гц. 1), 435(Дд, 099 в М (метилсульфоніл)-1 Н- 9-51 Гц, 2Н), 3,19 (с, бо індол-4-карбоксамід ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,15 (м,
Ф 8Н), 1,78 (м, 6Н) 0,93-1,06 (м, 2Н), 1,11- 1,25 (м, 2Н), 1,49 (д, 9-6,57 Гц, 6Н), 2,13 (с, ох ий 3-(12-І6- ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,81-
А (циклопропілсульфоніл)- 2,98 (м, 1Н), 4,37 (д,
Ні З-метил-1-(1- 95,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, 299 о метилетил)-1Н-індол-4- у-13,33, 6,60 Гц, 1), 442 0 іл|-2-оксоетил)аміно-4,6- 5,90 (с, 1Н), 6,99 (д, " о З диметил-2(1Н)- 9у-3,28 ГЦ, 1Н), 7,85 (д, ох х піридинон 9-1,52 Гу, 1Н), 7,93 (д,
А Х- У-3,28 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,49 (т, 9У-4,93 Гу, 1Н), 11,57 (шир.с, 1Н) 1,00 (дд, 9-7,71, 2,65 Гу, 2Н), 1,13 (дд, У-4,67,
Н 2,40 Гц, 2Н), 1,45 (д,
Ох й 3-(12-І6- 9-6,57 Гц, 6Н), 2,12 (с, хо | (циклопропілсульфоніл)- | ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,23 (с, и З-метил-1-(1- ЗН), 2,76-2,95 (м, 1Н), 300 9 метилетил)-1Н-індол-4- 4,35 (д, У-5,05 Гц, 2Н), 455.9 іл|-2-оксоетил)аміно)- 4,91 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), й о х 4,6-диметил-2(1Н)- 5,88 (с, 1Н), 7,36 (д, охев М піридинон 9-1,52 Гу, 1Н), 7,66 (с,
А Х- 1н), 8,03 (д, 9-1,52 ГЦ, 1Н), 8,40 (т, 9У-4,93 Гу, 1Н), 11,51 (с, 1Н) 11,49 (с, 1Н), 8,39 (т, у-4,9 Гц, 1Н), 8,04 (д,
Ох иМ 1-циклопентил-6- У-1,5 Гу, 1Н), 7,61 (с, зо (циклопропілсульфоніл) 1Н), 7,35 (д, 91,5 Гу, о. МН -М-К4,6-диметил-2-оксо- | 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,03 (т, 304 ба 1,2-дигідро-3- 9-6,9 Гу, 1Н), 4,34 (д, 4819
У піридиніл)метил|-3- 9-48 Гу, 2Н), 2,85 (м, ' о М метил-1Н-індол-4- 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (м, оо Ф карбоксамід 8Н), 1,81 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 1,13 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н) 11,50 (с, 1Н), 8,36 (т,
Ох им 1-циклопентил-М-|(4,6- у-4,9 Гу, 1Н), 8,09 (д, вой диметил-2-оксо-1,2- У-1,5 Гу, 1Н), 7,61 (с, о. МН дигідро-3- 1Н), 7,40 (д, 9-1,5 Гу, піридиніл)метил|-3- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,01 (т, 302 да метил-6- учет гц. 1), 435(Дд, 099 в М (метилсульфоніл)-1 Н- 95,1 Гу, 2Н), 3,19 (с, до Ф індол-4-карбоксамід ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,15 (м, 8Н), 1,78 (м, 6Н)
Схема 2
Вг Вг СМ со 21-Х уд рахава)», 5-Рпо5 уд;
ЕзС МО МманудМРеА вс М 2п(СМ);, ДМФА вс М
ВІ 1 ! ЇЇ ШІ
Н о-/ОН о ий оииия
Ху АХ маон М -- х мн; х о-оМН хх
ЕН -- - - - го ій і ЕОС, НОАТ
М МММ, дМСсО х
ЕС М
ВІ м
Приклад 303
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-1-(1-метилетил)-6-(трифторметил)- 1Н-індол-4-карбоксамід о-й
Ху (в) МН бо вс ра а) 4-бром-1-(1-метилетил)-6-(трифторметил)-1Н-індол
Вг уд; сли
До розчину 4-бром-6-(трифторметил)-1Н-індолу (1 г, 3,79 ммоль) у ДМФА (6 мл) додають 6О 95 гідрид натрію (0,182 г, 4,54 ммоль), і суміш перемішують протягом 30 хвил. Додають 2- бромпропан (0,53Змл, 5,68 ммоль), і суміш перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш гасять 10 965 Мансоз і екстрагують ЕЮАс (Зх). Екстракт сушать над Ма5О5 і концентрують.
Залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію (силікагель, від 0 до 100 95
ЕЮАс/гексани), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (460 мг, 40 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,56-1,61 (м, 6Н), 4,66-4,79 (м, 1Н), 6,65 (д, 9У-3,03
Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,45 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н).
МС: (МАН) -306,2.
БЮ) 1-ізопропіл-6-(трифторметил)-1Н-індол-4-карбонітрил
ФІ
Со сля
У 10-мл мікрохвильову ампулу додають 4-бром-1-(1-метилетил)-6-(трифторметил)-1Н-індол (З3ЗОмг, 1,078 ммоль), диціаноцинк (146 мг, 1,240 ммоль), ДМФА (4 мл) і воду (0,040 мл), і суміш дегазують протягом 5 хвил, барботуючи Ма. Додають 5-Рпо5 (48,7 мг, 0,119 ммоль) і трис(дибензиліден-ацетон)дипаладій(0) (49,4 мг, 0,054 ммоль). Ампулу герметизують і суміш нагрівають при 1202С протягом 2,5 год. Додають 1 н. Масон (3 мл), і суміш екстрагують ЕЮАсС (Зх). Екстракт сушать над Ма25О:5 і концентрують. Залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію (силікагель, від ОО до 70 95 ЕІАс/гексани), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (210 мг, 77 95) у вигляді білої твердої речовини.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,61 (м, 6Н), 4,79 (срт, У-6,69 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,28
Гц, ТН), 7,59 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н).
МС: (МАН) -253,2. с) 1-ізопропіл-6-(трифторметил)-1Н-індол-4-карбонова кислота сооНн
Со у
До розчину 1-(1-метилетил)-6-(трифторметил)-1Н-індол-4-карбонітрилу (180 мг, 0,714 ммоль) у етанолі (5 мл) додають 10 95 гідроксид натрію (5 мл, 0,714 ммоль), і суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують для видалення
ЕЮН ії водну фазу підкисляють, використовуючи 1 н. НСІ, до приблизно рН 4. Осад збирають фільтрацією й сушать у високому вакуумі, отримуючи вказану в заголовку сполуку (167 мг, 86 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,43-1,60 (м, 6Н), 4,96-5,13 (м, 1Н), 7,11 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,89-8,05 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 13,15 (шир.с, 1Н).
МО: (МАН) -272,0. а) М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-"'трифторметил)-1 Н- індол-4-карбоксамід оций
Рв
ОХ, МН ме
Ес ра
До розчину 1-(1-метилетил)-6-(трифторметил)-1Н-індол-4-карбонової кислоти (40 мг, 0,147 ммоль) в диметилсульфоксиді (1 мл) додають 3-(амінометил)-4,6-диметил-2(1Н)-піридинон (41,7 мг, 0,221 ммоль), М-метилморфолін (0,065 мл, 0,590 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (40,1 мг, 0,295 ммоль) і ЕОС (56,5мг, 0,295 ммоль), і суміш перемішують протягом ночі. Суміш гасять водою (5 мл) і перемішують протягом 10 хвил. Осад збирають фільтрацією й сушать у високому вакуумі, отримуючи вказану в заголовку сполуку (39 мг, 63 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,47 (м, 6Н), 2,13 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,36 (д, У-5,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, У-13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,98 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,86 (д, у-3,28 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,45 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 11,56 (с, 1Н).
МС: (МАН) -406,1.
Приклад 304 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пргопил-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-«"трифторметил)-
Ко) 1Н-індол-4-карбоксамід оси і
ОХ, МчН їв
ЕС ра
Вказану в заголовку сполуку отримують, використовуючи способи, описані для М-((4,6- диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-«трифторметил)-1 Н-індол-4- карбоксаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,91 (т, У-8,00 Гу ЗН), 1,39-1,63 (м, 8Н), 2,14 (с, ЗН), 4,39 (д, 95,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, У-13,26, 6,76 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,98 (д, У-3,28 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,44 (т, 9У-5,05 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н).
МС: (МАН) -434,1.
Схема З н
Ж. М шо й
Ост ОН ва Кодн Вз и утн Х НМ о В
Е зх МнІ.О з
СО ото ЛО сот А ше тМ 0 вахрноє "м М ЕЮС,НОАТ. я. М с»
В. 014 діоксан ре т 0 МММ, ДдМСО Що ій
Гей 1
Приклад 305
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(4-((диметиламіно)метил)піперидин- 1-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-індол-4-карбокскамід
М
Я
(9) Мн о бо
М г най /- а) 6-(4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-індол-4-карбонова кислота
Ох. /ОН
Сх ра Х-
У 10-мл мікрохвильову ампулу додають б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбонову кислоту (100 мг, 0,338 ммоль), 1,4-діоксан (2 мл), М, М-диметил-1-(4- піперидиніл)метанамін (52,8 мг, 0,371ммоль) і трет-бутоксид натрію (71,4 мг, 0,743 ммоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил. Додають адукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'- триизопропіл-1,1-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|Ра(11) Ме-трет-бутиловий ефір (13,96 мг, 0,017 ммоль), і ампулу герметизують. Суміш перемішують при 982С при перемішуванні протягом 20 год. Потім суміш концентрують і залишок очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Сетіпі 5 мкм С18(2) 100А, АХІА; 30 х 100 мм, 5 мікрон; (30 мл/хвил, 7 95 АСМ/Н2гО, 0,1 95 мурашина кислота до 37 95 АСМ/НгО, 0,195 мурашина кислота), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (65 мг, 54 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,19-1,34 (м, 2Н), 1,39 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,682 (д, 9У-11,87 Гц, 2Н), 2,23-2,31 (м, 1ОН), 2,66 (тд, У-11,94, 1,89 Гц, 2Н), 3,57-3,71 (м, 2Н), 4,70 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-2,02 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-9,60, 1,52 Гц, 2Н).
МС: (МАН) -358,2.
Бр) М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-6-(4- ((диметиламіно)метил)піперидин- 1-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід й
Ж о. МН о
Со я Ї т х-
До розчину 6-(4-(диметиламіно)метил|-1-піперидиніл)-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбонової кислоти (62 мг, 0,173 ммоль) у диметилсульфоксиді (1 мл) додають 3-(амінометил)- 4,6-диметил-2(1Н)-піридинон (42,5 мг, 0,225 ммоль), М-метилморфолін (0,095 мл, 0,867 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (47,2 мг, 0,347 ммоль) і ЕОС (66,5 мг, 0,347 ммоль), і суміш
Зо перемішують протягом ночі. Суміш очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Сетіпі 5 мкм С18(2) 100А, АХІА; 30 х 100 мм, 5 мікрон; 30 мл/хвил, 8 95 АСМ/Н2гО, 0,1 95 мурашиної кислоти до 38 95 АСМ/НгО, 0,1 95 мурашиної кислоти), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (52 мг, 55 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
"Н-ЯМР (400 МГЦ, Дмсо-дв) м.д. 1,26 (м, 2Н), 1,35-1,41 (м, 6Н), 1,57-1,71 (м, 1Н), 1,80 (д, 3-11,12 Гц, 2Н), 2,10 (д, 9У-10,36 Гц, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 2,26-2,33 (м, 8Н), 2,57-2,72 (м, 2Н), 3,61 (д,
У-12,13 Гц, 2Н), 4,31 (д, У-5,05 Гц, 2Н), 4,58-4,72 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,69 (д, 9У-2,02 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н).
МС: (МН) -492,1.
Приклади 306-317 отримують способами, описаними вище для прикладу 305, або їх звичайними варіаціями, використовуючи необхідний амін: "н- Ме
НІ
1,36 (м, 6Н), 1,68 (дд,
У-12,13, 7,58 Гц, 1Н),
М-(4,6-диметил-2- 2,01-2,38 (м, 20ОН), 2,99 ле оксо-1,2- (дд, У-9,09, 6,57 Гц, я дигідропіридин-3- 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), о пн. Ї ілуметил)-6-(3- 3,35-3,44 (м, 1Н), 4,31 306 їх ((диметиламіно)аміно) | (д, У-5,05 Гц, 2Н), 4,53- 478, « метил)піролідин-1-іл)- 4,67 (м, 1Н), 5,87 (с, 0 -й Кк М 1-ізопропіл-З-метил- 1Н), 6,35 (д, У-2,02 Гц, -0 )- 1Н-індол-4- 1Н), 6,45 (д, 9-1,77 Гу, карбоксамід 1Н), 6,93 (д, 9У-1,01 Гу, 1Н), 7,88 (т, 9У-5,18 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н) 1,65-1,88 (м, 7Н), 1,95- 2,02 (м, 5Н), 2,08-2,18 з
Док 1 циклопентил-М-(а,6- 305 соту о..лн о п индропридин-Я 000234 (д, 955,31 ГЦ, 2Н), 307 луметит)-6 (піролідин- 4.747490 (м, 1Н), 5,89 433,
У 1-іл)-1Н-індол-4- (с, 1Н), 6,59-6,70 (м, 2 м м боксамі 2Н), 6,83 (д, 9У-1,77 Гу,
Фі І кар д 1Н), 7,22 (д, 9-3,28 ГЦ, 1Н), 8,03 (т, 9У-5,31 Гц, 1Нн) 1,06 (м, ЗН), 1,43-1,54 (м, 6Н), 1,68 (схт, ще 6-(1,1- у-7,58 Гц, 2Н), 2,19 (с,
Ж діоксидотіоморфоліно)- | ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,69- 1-ізопропіл-З-метил-М- 2,82 (м, 2Н), 3,17-3,26
ОхуиМН о ((б-метил-2-оксо-4- (м, 4Н), 3,76-3,86 (м, 5ІЗ 308 пропіл-1,2- АН), 4,52-4,58 (м, 2Н), 2 " ре дигідропіридин-3- 4,69 (дт, У-13,39, 6,69 о ї іл)уметил)-1Н-індол-4- Гц, 1Н), 6,11-6,21 (м, ф- Х- карбоксамід 1Н), 6,88 (д, У-2,02 Гц, 1Н), 7,09 (дд, У-11,75, 1,64 Гц, 2Н)
1,39 (м, 6Н), 2,11 (д, 93,28 Гц, 6Н), 2,22 (с,
ЗН), 4,32 (д, 9У-4,80 Гц, хе М-(4,6-диметил-2- 2Н), 4,59 (дт, 9-13,14, ие оксо-1,2- 6,57 Гц, 1Н), 5,86 (с, дигідропіридин-3- 1Н), 6,76 (д, 9У-1,26 Гц, 309 ОхиМН о ілуметил)-1-ізопропіл- | 1Н), 7,12-7,25 (м, ЗН), АдА,
Сх « З-метил-б6-(піридин-3- 7,А1 (д, У-8,34 Гц, 1Н), | 1
Мам М іламіно)-1Н-індол-4- 7,95 (д, 9У-3,54 Гц, 1Н), щі ;- карбоксамід 8,10 (т, 9-4,80 Гу, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 1Н), 11,47 (шир.с, 1н) 11,48 (с, 1Н), 8,01
М-(4,6-диметил-2- (шир.с, 1Н), 6,48-7,39
І оксо-1,2- (м, 6Н), 5,87 (с, 1Н), дигідропіридин-3- 4,68 (дт, У-6,09, 12,32 й ИЙ іл)уметил)-6-(4-(4- ГЦ, 1Н), 4,33 (д, 9У-5,05 БоВ 310 У фторфеніл) Гц, 2Н), 3,74 (д, 9-12,13 9 ' к м піперидину-1-іл)-1- Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), су Х- ізопропіл-З-метил-1 Н- 2,11 (с, 6Н), 1,89
Й індол-4-карбоксамід (шир.с, ЗН), 1,39 (д, 5-6,32 Гц, 6Н) 7,97 (шир.с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (д, 91,77
Гц, 1Н), 6,68 (д, 9У-2,02
Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,60-4,69 (м, уУ-6,44, 6,44 Гц, 1Н), 4,31 (д, ц Мб димеуиля 4-4,80 ГЦ, ?Н), 3,65 (д, з дигідропіридин-3- У-11,37 Гц, 2Н), 3,25-
ОхиМН о іл)уметил)-1-ізопропіл- 3,32 (м, 4Н), 2,68 (ддд, у-1,89, 2,02, 3,66 Г 533 311 ба З-метил-6-(4-(4- ну обода 4 . . ).2,62(дд,9У-1,14, | 0
Фі ря метилпіперазин-1-іл) 11,24 ГЦ, ?Н), 2,33 (дт пк піперидину-1-іл)-1 Н- ї ' в ' ж індол-4-карбоксамід 1,77, 3,54 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН), 2,11 (с, 5Н), 2,08 (с, 4Н), 1,80-1,91 (м, у-10,36 Гц, 2Н), 1,55 (шир.с, 1Н), 1,37 (д, 9-6,57 Гц, 6Н)
7,04 (с, 1Н), 7,00 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 6,87 (д, у-2,02 Гц, 1Н), 6,13 (с,
Й Й а. 1Н), 4,66 (кв., У-6,69 Гц, ц М (б'б димеуил 2 1Н), 4,54. (с, 2Н), 3,18-
Я . оКСОг, 3,29 (м, 4Н), 3,11-3,18 дигідропіридин-3- (м, ТН), 2,98 (д, У-11,87 охиМн о іл)метил)-1-ізопропіл- гц 2н) 2 76-2 85 (м 5ЗЗ 12 ба З-метил-б-(41-. 4Н),2,43(с,3Н),2,27- 10 г М метилпіперидин-4-іл) 2 35 (м БН) 2 26 (с си КХ- піперазин-1-іл)-1н- ЗН), 217 (с, ЗНУ, 2,04-
М ї -А. Н з, , з -,
А індол-4-карбоксамід 2,14 (м, 2Н), 1,93-2,02 (м, 2Н), 1,54-1,72 (м, 2Н), 1,45 (д, 9-6,57 Гц, бН) 7,01-7,06 (м, 2Н), 6,88 с М-(4,6-диметил-2- (д, 95-2,02 Гу, 1Н), 6,14
Хв оксо-1,2- (с, 1НУ, 4,81-4,88 (м, о. Мн 1 дигідропіридин-3- 1Н), 4,59-4,71 (м, 1Н), 313 ілуметил)-6-(4- 4,54 (с, 2Н), 3,09-3,19 452, х фторпіперидин-1-іл)-1- (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 8
М М ізопропіл-З-метил-1 Н- 2,26 (с, ЗН), 2,17 (с,
ДО КХ- індол-4-карбоксамід ЗН), 1,88-2,15 (м, 4Н), 1,46 (д, 9-6,82 Гц, 6Н) 8,01 (т, 1Н), 7,36 (тд, у-6,32, 7,96 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,07 х9-1,01 Гц, 1Н), 7,00- ц М-(4,6-диметил-2- в, 06 (м Ін; в щ (д
Хв дитідропіридин-3- 921,77 Гц, 1Н), 6,74 (д, о. чн о іл)метил)-6-(4-(3- 2,02 Гц, 1Н), 5,87 (с, 314 тп | 1), 4,68 (кв., У-6,57 Гц, 529, у фторфеніл)піперидин- |) ун), 4,32 (д, У-5,05 Гц, | 0
М М 1-іл)-1-ізопропіл-3- 2н) з 75 (д - 87 гц і Х- метил Ніндол-я- 172н), 265-282 (м, ЗН),. карбоксамід 2,23 (с, ЗН), 2,10 (д, у-4,04 Гц, 6Н), 1,75- 1,96 (м, 4Н), 1,38 (д, 9-6,57 Гц, 6Н) 11,43 (шир.с, 1Н), 7,96 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-1,01 Гу, 1Н), 6,95 (д, 9-2,02 Гц, 1Н), 6,70
ОМ М-К4-етил-6-метил-2- (д, 95-2,02 Гу, 1Н), 5,91 с | оксо-1,2-дигідро-3- (с, 1Н), 4,67 (кв., У-6,63
ОДН піридиніл)метил|-3- Гу, 1Н), 4,34 (с, 1Н), дБ 315 метил-1-(1-метилетил)- 4,32 (с, 1Н), 3,74-3,77 0 "
У 6-(4-морфолініл)-1 Н- (м, 4Н), 3,07-3,11 (м,
М М індол-4-карбоксамід АН), 2,54-2,60 (м, 2Н),
С 2,13 (с, ЗНУ, 2,09 (с,
ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,13 (т, 9-7,58
Гц, ЗН)
11,34 (шир.с, 1Н), 7,99 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 7,08
Ох (с, 1Н), 6,94 (д, 9-2,02 що | М-К4,6-диметил-2-оксо- | Гц, 1Н), 6,70 (д, 951,77 1,2-дигідро-3- Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 316 Ох піридиніл)метилі|-3- | 4,67 (кв., 9-6,57 Гц, 1Н), 437, метил-1-(1-метилетил)- 4,32 (с, 1Н), 4,30 (с, 1 - У 6-(4-морфолініл)-1 Н- 1Н), 3,72-3,80 (м, 4Н),
М М індол-4-карбоксамід 3,06-3,13 (м, 4Н), 2,22 54 007/- (с, ЗН), 271 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,38 (с,
ЗН), 1,37 (с, ЗН) 1,30 (м, 6Н), 1,35 (д, 35-6,82 Гц, 6Н), 2,08 (с,
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,13
М-К4,6-диметил-2-оксо-
С ийдро в. (с, ЗН), 221 (с, ЗН),
Щ пі и; иніл)метил|-3- 4,31 (д, 975,05 Гц, 2Н), о. но р т ; 4,37-4,49 (м, 2Н), 5,70- 4 317 метил-1-( "метилегилу 5,77 (м, 1Н), 5,86 (с, 89,
З 5 6-((З-метил-1-(1- 1н), 6,60 (д, 4-1,77 Гц, | 9 х метилетил)-1 Н- мм М . й . 1НУ, 6,71 (д, 9-1,77 Гц, -К Н )- піразол-з-ілІаміно)-1 Н- 1Н), 6,99-7,07 (м, 1Н) індол-4-карбоксамід 7 87 (с 1н) 7 93-8 о3 (м, 1Н), 11,46 (шир.с,
Ши
Схема 4
С. КС с С й те й і-й Я
Н ВОМ « ел р ДЕАД, РР» А с он. ие
І. Ї У уроку ї Т о прин дині т, «А ятінкі Но но ві кімнатна ко Ві кімнатна
Ж ет - ее т я ТЕ
Її ре од З.М о
ГУ я Лоли дно я деле бе СІРЕА, ДМА як шк
Ві мн. 2 Ї рен
Е: ва ня в ві
Приклад 318 (б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3З-ілметил)амід 6-(2-диметиламіноетокси)-1- ізопропіл-1Н-індол-4-карбонової кислоти й ої 0-0 о и а) Метиловий ефір 6-(2-диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти о 20.
Со то ра
До охолоджуваної (022) суміші метилового ефіру б-гідрокси-1-ізопропіл-1 Н-індол-4- карбонової кислоти (700 мг, З ммоль), 2-диметиламіноетанолу (320 мг, 3,60 ммоль) і РРІз (948 мг, 3,60 ммоль) у ТГФ (10 мл) додають ОЕАО (620 мг, 3,60 ммоль), і суміш перемішують протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, й залишок очищають колонковою хроматографією, елююючи сумішшю 2 906 Меон у хлороформі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (550 мг, 60 95) у вигляді безбарвної смоли.
РХ/МС (Еб): т/2-305,36 (МАНІ. р) 6-(2-диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонова кислота ок он ооо». -
До розчину метилового ефіру 6-(2-диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,64 ммоль) у ТГФ (5 мл) додають ГІОН-НгО (200 мг, 4,93 ммоль) у воді (5 мл).
Реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 5 год., після чого ТГФ видаляють при зниженому тиску. Суміш, що залишилася, підкисляють за допомогою 1 н. НСІ (рН приблизно 6) і екстрагують сумішшю 1095 МеоН у хлороформі (4 х 30 мл).
Об'єднаний органічний шар сушать над безводним Ма»5О4 й концентрують, отримуючи 6-(2- диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонову кислоту (400 мг), яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення.
РХ/МС (Ебя): т/2-291,30 (МАНІ. с). (6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-ілметил)амід 6-(2-диметиламіноетокси)-1- ізопропіл-1Н-індол-4-карбонової кислоти сх
До ом о ох то ра
До охолоджуваної (02С) суміші 6-(2-диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (400 мг, 1,37 ммоль) у ДМФА (10 мл) додають ЕОС-НСІ (310 мг, 1,65 ммоль) і НОВІ:НгО (250 мг, 1,65 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвил, потім додають ОІРЕА (1,2 мл, 6,89 ммоль) і З-амінометил-6-метил-4-пропіл-1Н-піридин-2-он (240 мг, 1,37 ммоль).
Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом 16 год., і після закінчення цього часу суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують
ОСМ (2 х 15 мл). Об'єднаний шар ОСМ сушать над Ма»5зОх і концентрують. Залишок очищають
Зо флеш колонковою хроматографією, елююючи сумішшю З 95 МеОН у хлороформі, і потім додатково очищають препаративною ВЕРХ, отримуючи (б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідропіридин-З-ілметил) амід 6-(2-диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (12Омг, 19 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 0,92-0,88 (т, ЗН), 1,43-1,41 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,56 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,22 (с, 6Н), 2,55-2,53 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 4,11-4,09 (т, 2Н), 4,36-4,34 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,76-4,73 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,74-6,73 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,43-7,42 (д, 3У-3,2 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (шир.с, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (ЕБю): т/2-453,23|МНІ.
Приклади 319-320 отримують способами, описаними вище для прикладу 318, або звичайними варіаціями цих способів, використовуючи необхідний спирт (реакція Міцунобу) і амінометилпіридон: 1н-.
0,92 (т, ЗН), 1,42 (д, (б-метил-2-оксо- | 9-68 Гц, 6Н), 1,57 (м, 4-пропіл-1,2- 2Н), 2,14 (д, 6Н), 2,32 дигідропіридин- (м, 8Н), 2,54 (м, 2Н),
ЩІ З-ілметил)амід | 2,71 (т, 2Н), 413-411 оз. Лн Ї " 1-ізопропіл-б-(2- | (м, 2Н), 4,35 (д, 9-52 (4- Гц, 2Н), 4,78-4,72 (м, 319 ся бо метилпіперазин- | МН), 5,90 (с, 1Н), 6,74 506,26 опо М 1-ілуетокси|-ТїН- (д, 9-32 Гц, 1Н), 7,05 йХ- індол-4- (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), карбонової 7,42 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), кислоти 8,12 (т, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н) 0,94 (т, ЗН), 1,42 (д, (б-метил-2-оксо- | 9-68 Гц, 6Н), 1,57 (м, 4-пропіл-1,2- 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,46- з дигідропіридин- 2,50 (м, 4Н), 2,75 (т, ще З-ілметил)амід 2Н), 2,68-2,75 (т, АН), ом о 1-ізопропіл-б-(2- | 4,15-4,19 (м, 2Н), 4,35 320 морфолін-4- (д, 2Н), 4,78-4,72 (м, 495,22 с З ілетокси)-1Н- 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,73 ї5ито М індол-4- (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н),
КХ- карбонової 7,25 (с, 1Н), 7,62 (д, кислоти 1Н), 8,12 (т, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н)
Приклад 321 (б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3З-ілметил)амід 1-ізопропіл-6-(2-піперазин-1- ілетокси)-1Н-індол-4-карбонової кислоти о: роя ра о. г ї кмкатна о ї о ї т Ка температура й - ра уч нина шк ши -к зх о М м збруя М
Й йМ-
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру 4-(2-11-ізопропіл-4-((б-метил-2-оксо-4- пропіл-1,2-дигідропіридин-3-ілметил)карбамоїл|-1 Н-індол-б-ілокси)етил)піперазину-1-карбонової кислоти (280 мг, 0,472 ммоль; отриманого відповідно до способу прикладу хх) у дихлорметані (15 мл) додають ТЕА (1,5 мл) при кімнатній температурі і потім перемішують протягом З год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, розбавляють водою (20 мл) і отриманий водний шар промивають діетиловим ефіром (2 х 15 мл). Водний шар підлужують (рН приблизно 8) насиченим водним розчином МанНсСОз і екстрагують дихлорметаном (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі (2 х 25 мл) і концентрують. Очищення препаративною ВЕРХ дає (б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідропіридин-З-ілметил) амід 1-ізопропіл-6-(2-піперазин-1-ілетокси)-1Н-індол-4-карбонової кислоти (48 мг, 20 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 0,93 (т, ЗН), 1,42 (д, 6Н, 9У-6,8 Гц), 1,57 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,45-2,2 (м, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 2,75 (т, АН), 4,15-4,19 (м, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 11,58 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (ЕБ-): т/2-494,57|МНІ
Схема 5
Й . оди. их окт
Оз ий вось РО, ВШ кН ЗК мсьвно т їй
Й А В плллллллллллллллллллвни я Б5З ре сн ллляжня нету Я ї ВосНМ. и би молот що т Вос,О, Мавн, г он ав вв ве див Нефтосусівв, мої. 50, Мо. Б, 2003, 1401-1408
Ге Кк
М х ий
Ки і х В б В і Ше
ОТРАТооМ Чо Тв ВеВОНІ» або Нб-боромат ря
З. он о-,МН о пак он о ув г яз мансо», діоксан , НО, МОЄ Вій ою ср СЮ й їй па а вало М
В Ві
Приклад 322
М-44-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-6-І(6-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід щ: ху оЖ-МН о
Х
М М р а) 4-хлор-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридинкарбонітрил
Н
ОХ М
СІ
Використовуючи 100-мл круглодонну колбу із зворотним холодильником, РеСів5 (6,7 г, 32 ммоль), РОСІ» (3,0 мл, 32 ммоль) і 30 мл СНСіз (сухий) перемішують протягом 5 хвил (див.:
Неїегосусіев, мо!. 60, Мо. 6, 2003, 1461-1468). Додають 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридинкарбонітрил (4 г, 26,6 ммоль) і перемішують протягом 2 год. при 802С. Реакційну суміш гасять, поки вона гаряча, і виливають в 1-літровий лабораторний стакан з 100 "г" льоду, 24 мл
МНАОН, рН згідно з (індикаторним)| папером складало 8-9. Перемішують 5 хвил і фільтрують.
Тверду речовину промивають водою. Тверду речовину суспендують в етанолі й фільтрують і промивають етанолом. Отримують 4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (1,7 г, 9,58 ммоль, вихід 40 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 12,85 (шир.с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 2,28 (с, ЗН).
МС(Е5) МАНІ" 168,9. р) 4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридинкарбонітрил
Н
ОМ
НМ
У 10-мл мікрохвильову ампулу додають 4-хлор-б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридинкарбонітрил (750 мг, 4,45 ммоль) і метанол (1 мл), потім додають етиламін (5,56 мл, 11,12 ммоль). Додають одну краплю конц. НСІ і ампулу закупорюють і реакційну суміш піддають мікрохвильовому опроміненню при 1202С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджують і тверду речовину фільтрують і промивають холодним МеонН. Отримують 4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо- 1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (500 мг, 2,77 ммоль, вихід 62,2 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 7,11 (шир.с, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 3,22- 3,32 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,10 (т, У-7,07 Гц, ЗН).
МС(Е5) (МЕНІ 177,8.
Зо с) 1,1-диметилетил ((4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-3З-піридиніл|метилукарбамат
Н о. М зе ДО
НМ.
У круглодонну колбу об'ємом 250 мл, що знаходиться в атмосфері М, додають 4- (етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридинкарбонітрил (500 мг, 2,82 ммоль) у вигляді твердої речовини, потім додають метанол (50 мл) і охолоджують до 02С на бані з льодом. Потім додають ди-трет-бутилдикарбонат (1,310 мл, 5,64 ммоль), і суспензію перемішують протягом 5 хвил. Додають твердий хлорид нікелю-гексагідрат (335 мг, 1,411 ммоль), а потім МавВна (747 мг, 19,75 ммоль) у вигляді твердої речовини (З порціями - при допущенні 1 хвил між порціями Бр/с суміш стає чорною і має місце виділення газу). Після протягом ночі додавання й перемішування при 02С протягом приблизно 10 хвил, баню з льодом прибирають і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі На наступний ранок реакційну суміш гасять діетилентриаміном (0,613 мл, 5,64 ммоль) за допомогою шприца й суміш продовжують перемішувати 20 хвил. Реакційну суміш розбавляють ЕІОАс і обробляють насиченими Мансоз і перемішують 10 хвил. Суміш переносять у ділильну воронку, й органічний шар відокремлюють і промивають (2х5) насиченим МансСоОз. Органічний шар концентрують у вакуумі до утворення твердої речовини. Тверду речовину перемішують з сумішшю 5 9о МеОН/вода (50 мл), потім фільтрують. Тверду речовину промивають сумішшю 5 96 МеОН/вода й водою (2х5) і сушать, отримуючи 1,1-диметилетил 14-(єтиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл|Іметилікарбамат (500 мг, 1,599 ммоль, вихід 56,7 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 10,64 (шир.с, 1Н), 7,08 (шир.с, 1Н), 6,25 (шир.с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 3,96 (д, У-6,06 Гц, 2Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,14 (т, ЗН).
ІМ-АНІ: 282,5. а) 6-бром-М-Ц4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-З-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)- 1Н-індол-4-карбоксамід т
НМ.
О.М о с
Вг ри
У круглодонну колбу з об'ємом 50 мл додають 1,1-диметилетил 4(4-(етиламіно)-6-метил-2- оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл|метилікарбамат (500 мг, 1,777 ммоль) і дихлорметан (СМ) (20,00 мл). Додають ТЕА (1,095 мл, 14,22 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 год. Дані РХ/МС вказують на зняття захисту. Реакційну суміш упарюють і з неї випаровують ОСМ. У круглодонну колбу додають диметилсульфоксид (ДМСО) (20 мл), після чого здійснюють додавання б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонової кислоти (501 мг, 1,777 ммоль), до розчину додають М-метилморфолін (1,172 мл, 10,66 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (363 мг, 2,67 ммоль) і ЕОС (511 мг, 2,67 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш виливають на талу воду (10 мл) і вміст перемішують протягом 20 хвил, залишають в спокої протягом 10 хвил і фільтрують. Тверду речовину промивають водою (10 мл). Очищення твердої речовини, використовуючи системи ВЕРХ біїбоп з оберненою фазою (10-90 95 ацетонітрил/вода 0,1 95
ТЕА, ММС 005-А С18 колонка, 75 х 30 мм вн.д. 5-5 мкМ, 12 нМ колонка 7 хвилин), дає необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини, після нейтралізації за допомогою 0,1 н.
Ммаон ії упарювання і осадження з води, 6-бром-М-(4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4-карбоксамід (240 мг, 0,523 ммоль, вихід 29,4 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 10,70 (с, 1Н), 8,87 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,57-7,71 (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,34 (д, 9У-5,81 Гц, 2Н), 3,12-3,23 (м, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 1,43 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н), 1,18 (т, ЗН).
МС(Е5) МАНІ" 445,1. е) /М-Ц4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід й
НМ ху (в) чн о уз хх М тм М - м
У мікрохвильову ампулу об'ємом 20 мл додають б-бром-М-Ц4-(етиламіно)-6-метил-2-оксо- 1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід (70 мг, 0,170 ммоль) і 1- метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-піридиніл|піперазин (59,9 мг, 0,198 ммоль). Додають адукт Расіхаррі)-СНесі» (14,67 мг, 0,018 ммоль) і бікарбонат натрію (45,3 мг, 0,539 ммоль), після чого здійснюють додавання 1,2-диметоксиметану (ОМЕ) (5 мл) і води (2 мл).
Ампулу герметизують і реакційну суміш нагрівають до 852С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджують і упарюють. Речовину переносять в суміш метанол/ДМСО і фільтрують через акродиск-(фільтр) і очищають, використовуючи системи ВЕРХ з оберненою фазою (5-80 95 ацетонітрил/вода 10,1 95 ТЕА, УМО 005-А С18 колонка 75 х 30 мм вн.д 5-5 мкм, 12 нМ колонка, 6 хвилин). Бажані фракції збирають і упарюють з 0,1 н. Маон, що дає необхідний продукт, М-/4- (етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід (57 мг, 0,101 ммоль, вихід 56,2 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 10,68 (с, 1Н), 8,89 (т, У-5,94 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9У-2,02 Гу, 1Н), 8,09 (дд, уУ-8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,03 Гу, 1Н), 6,99 (д, 3-8,84 Гу, 1Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 4,39 (д, У-5,81 Гц, 2Н), 3,63 (шир.с, 4Н), 3,11-3,24 (м, 2Н), 2,7 (шир.с, 4Н), 2,08 (с, ЗН), 1,47 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н), 1,20 (т, ЗН).
МС(Е5) ІМЕНІ" 542.4.
Приклади 323-324 отримують способами, описаними вище для прикладу 322, або звичайними варіаціями цих способів, використовуючи необхідний амін: 10,86 (с, 1Н), 8,22 (т, 3-4,29 Гц, 1Н), 7,93 (с,
С б-бром-1-(1- 1Н), 7,64 (д, 9У-3,28 Гц, 7 метилетил)-М-1(6- 1Н), 7,53 (д, 9-1,77 Гц,
МН метил-2-оксо-4-(1- 1Н), 6,85 (д, 9У-3,28 ГЦ, о. Мн о піролідиніл)-1,2- 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,78- 323 дигідро-3- 4,89 (м, 1Н), 4,42 (д, 473,0
Х піридиніл|метил)-1 Н- у-4,29 Гц, 2Н), 3,43-3,54
Вг М індол-4-карбоксамід (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,80-
Х- 1,89 (м, 4Н), 1,44 (д, 3-6,57 Гц, 6Н) 11,02 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,15-9,21 (м, 1Н), 7,96 (с,
М ч б-бром-1-(1- 1Н), 7,67 (дд, У-10,11,
С Хе метилетил) -М-(6- | 2,53 Гц, 2Н), 7,34-7,40 (м, метил-2-оксо-4- 2Н), 7,15 (д, 9У-7,33 Гц, о ,МН о (феніламіно)-1,2- 2Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 324 дигідро-3- 6.91 (д,е303 ГЦ), 00790 й піридиніл|метил)-1 Н- 5,91 (с, 1Н), 4,80-4,87 (м,
Вг М індол-4-карбоксамід 1Н), 4,39 (д, 9У-5,81 Гц,
КХ- 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,44 (д, 3-6,57 Гц, 6Н)
Приклад 325
М-(6-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- індол-4-карбоксамід с Мн, о. МН о дд а) трет-бутил (5-(6-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-індол-4-карбоксамідо)метил)-6-метокси-4- метилпіридин-2-іл) карбамат с МНВос ом Оу усе.
Вг ра
До перемішуваного розчину трет-бутил (5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2- ілукарбамату (0,40 г, 1,496 ммоль), б-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (0,44 г, 1,486 ммоль) і НОАЇ (0,21 г, 1,543 ммоль) в ДМФА (25 мл) додають вільну основу ЕОС (0,25 г, 1,610 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім упарюють насухо у вакуумі. Речовину, що залишилася, очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 5Е25-60 г, від О до 30 95 ЕІОАс у гексанах), отримуючи продукт, трет-бутил (5-(6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамідо)метил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл) карбамат (0,81 г, 1,485 ммоль, вихід 99 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д--9,42 (с, 1Н), 8,41 (т, 9-48 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,99 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,10 (д, 15. 9-1,0 Гц, ЗН), 1,47 (с, 9Н), 1,38 (д, У-6,6 Гц, 6Н).
МС(ЕБ5) т/е 545,2 МАНІ". р) М-(6б-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- індол-4-карбоксамід хи МН, о. МН о б
Вг Х
До перемішуваного розчину трет-бутил (5-((6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4- карбоксамідо)метил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)укарбамату (0,80 г, 1,467 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додають ТМ5І (0,50 мл, 3,67 ммоль) по краплях при кімнатній температурі.
Приєднують зворотний холодильник і реакційну суміш продувають Ме і нагрівають до 7020.
Після перемішування протягом 30 хвилин РХ/МС показує, що реакція завершена (чистота 89 9бо, 3 1195 можливого йодованого побічного продукту як єдиної іншої домішки). Через 1 год. реакційну суміш гасять за допомогою Меон (5 мл) і перемішують протягом 30 хвилин. Прозорий коричневий розчин упарюють насухо, обробляють СНоСіІ», промивають водними Маг52Оз (утворюється, який фільтрують), сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують у вакуумі.
Очищення хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-10 г, від 0 до 7 95 (5 95 МНАОН/Меон) в
Зо СНеабСіг) дає продукт, М-(6б-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-бром-1- ізопропіл-З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (59,6 мг, 0,138 ммоль, вихід 9,4 95) у вигляді білої твердої речовини. Зауваження: осад, який фільтрують під час промивання водн. Маго2Оз, як було показано пізніше, містить продукт. Це тверду речовину промивають водою й сушать у вакуумі, отримуючи додатковий продукт у вигляді не зовсім білої твердої речовини (602 мг, 1,4 ммоль, 95 95, чистота 100 95 згідно РХ/МО). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-10,59 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, 9У-4,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,99 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 5,83 (шир.с, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 4,74 (дт, 9У-6,6, 13,3 Гц, 1Н), 422
(д, 9-4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,39 (д, У-6,6 Гц, 6Н).
МС(Е5) т/е 431,1 (МАНІ.
Приклади 326-334 отримують способами, описаними вище для прикладу 325, або звичайними варіаціями цих способів, використовуючи необхідний амін: "Н-ЯМР (400 те б м.д. 10,62 (шир.с, 1Н), 8,14 (т, 4-44 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-1,8
Гу, 1Н), 7,34
ИН, (с, 1Н), 6,89
Ж М-((6-аміно-4-метил-2-оксо- (. два о. Мн о 1,2-дигідропіридин-3- (шир.с 2н) 326 іл)метил)-6-хлор-1-ізопропіл- 520 (с, 1Н), 387,2
Х З-метил-1Н-індол-4- А 73 (дт ' сі ри карбоксамід у-6,7,13,2 Гц, 1Н), 4,22 (д, 3-48 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,39 (д, 9У-6,6
Гу, б6Н) 10,49 (шир.с, 1Н), 8,51 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,98 (т, У-4,8
Гу, 1Н), 7,93 (дд, 4-2,5, 8,8
Гу, 1Н), 7,71 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,29 (с, чн 1Н), 7,17 (д, шви М-Кб-аміно-4-метил-2-оксо- У-1,5 Гц, 1Н),
Хо 1,2-дигідро-3- 6,92 (д, У-8,8
ОгииМН о піридиніл)метил|-З-метил-1- Гц, 1Н), 5,77 327 роз (1-метилетил)-6-(6-(4-метил- (с, 2Н), 5,16 528,6 с м 1-піперазиніл)-З-піридиніл|- (с, 1Н), 4,84 пт | ме КХ- 1Н-індол-4-карбоксамід (кв., 9-6,6 Гц,
А 1НУ, 4,26 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,61-3,46 (м,
АН), 2,43 (т, 3-4,7 Гц, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,43 (д, 9-66
Гц, 6Н)
10,48 (шир.с, 1Н), 8,03 (т, 3-4,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-1,3
Гу, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,40 (т, 9У-7,6 Гу, зер МН» М-К(б-аміно-4-метил-2-оксо- Ін що й
Ж 1,2-дигідро-3- де-7 в г ІН! . ' 66 Гу, тн), о. йн й піридиніл)метил|)-6-(3- 7,22 (д, 4-1,5 328 І(диметиламіно)метилі|феніл)- гц 1н) 5 77 486,3
Ф їх З-метил-1-(1-метилетил)-1Н- (с, 2н), 516 ті фі Х. індол-4-карбоксамід (с, 1н), 4 88 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 4,26 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,19 (с, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-66
Гц, 6Н) 0,70 (т, 9-7,33
Гу, ЗН), 1,36 (д, У-6,82 Гц,
ЗН), 1,69-1,84 (м, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 2,10 о. КМ мн, (с, 4Н), 4,21 чу М-((б-аміно-4-метил-2-оксо- с ай ве 1,2-дигідро-3- (м в) 5 15 329 ОБ, МН піридинілуметил)-6-бром-3- (с, 1н), 577 4472 метил-1-(1-метилпропіл)-1 Н- (с, 2Н), 6,97 х індол-4-карбоксамід (д дих 52 гц
Ве К 1Н), 7,29 (с, /- 1Н), 7,76 (д, 3-1,77 Гц, 1Н), 8,06 (т, 3-4,80 Гц, 1Н), 10,47 (шир.с, 1Н)
0,668 (т, У-7,4
Гц, ЗН), 1,36 (д, 3-6,8 Гц,
ЗН), 1,76-1,78 (м, 2Н), 2,11 о. М. МН, (с, ЗН), 2,15 що | М-Кб-аміно-4-метил-2-оксо- (с, ЗН), 421 1 (д, 9-48 Гу,
Т,2-дигідро З. 2Н), 4,35-4,38 380 о МН піридиніл)метилі|-6-бром-3- ш , і (м, 1Н), 5,15 445,2 метил-1-(1-метилпропіл)-1 Н- (с, 1Н), 5,78 х індол-4-карбоксамід (с. 2), 697
Ве ї (с, 1Н), 7,30 /- (с; 1Н), 776 (с, 1Н), 8,07- 8,,09 (м, 1Н), 10,4-10,5 (шир.с, 1Н) 0,668 (т, У-7,4
Гц, ЗН), 1,36 (д, 3-6,8 Гц,
ЗН), 1,76-1,78 (м, 2Н), 2,11 о. мн, (с, ЗН), 2,15
М-Кб-аміно-4-метил-2-оксо- (с, ЗН), 421 хх | (д, 9-4,8 Гц,
Т,еодигідро 37 2Н), 4,35-4,38 391 Ох МН піридиніл)метилі|-6-бром-3- А і (м, 1Н), 5,15 445,2 метил-1-(1-метилпропіл)-1 Н- (с, 1Н), 5,78
В індол-4-карбосамід (с. 2н), в'я
Ве чи (с, 1Н), 7,30 / Щ (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,07- 8,,09 (м, 1Н), 10,4-10,5 (шир.с, 1Н)
10,47 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 3-2,53 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,92 (дд, уУ-8,84, 2,53
Гу, 1Н), 7,71- 7,74 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,16 (д, 9-1,26
Гу, 1Н), 6,92 таурин, (д, 4-9,09 Гц, ло М-Кб-аміно-4-метил-2-оксо- 1Н), 5,76 (с, о- Мн о 1,2-дигідро-3- 2Н), 5,16 піридиніл)метил|-З-метил-6- (шир.с, 1Н), 332 у (6-(4-метил-1-піперазиніл)-3- | 4,57-4,65(м, 726
І ря піридиніл|-1-(1-метилпропіл)- 1Н), 4,26 ти 1Н-індол-4-карбоксамід (шир.с, 1Н), я 4,25 (шир.с, 1Н), 3,52 (шир.с, 4Н), 2,42 (шир.с,
АН), 2,23 (с,
ЗН), 2,18 (с,
ЗН), 2,13 (с,
ЗН), 1,81 (тд, 9-7,20, 3,03
Гц, 2Н), 1,41 (д, У-6,82 Гц,
ЗН), 0,73 (т, 9у-7,20 Гц, ЗН 10,52 (шир.с, 1Н), 8,04 (т, 3-4,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-1,8
Гу, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,98 зи МН, (д, 9-1,8 Гц, що: 1Н), 5,77 (с,
М-(6-аміно-2-оксо-4-пропіл- 2Н), 5,17 (с, о. Мн о 1,2-дигідропіридин-3- 1Н), 4,74 (кв., 333 ілуметил)-6-бром-1-ізопропіл- | У-6,6 Гц, 1Н), 459,2
Х З-метил-1 Н-індол-4- 4,23 (д, У-4,8 м карбоксамід Гц, 2Н), 2,45-
Ве р 2,34 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,52 (дкв., 9-7,4,151 Гц, 2Н), 1,39 (д, 3-6,6 Гц, 6Н), 0,93 (т, 9У-7,3
Гу, ЗН)
10,48 (шир.с, 1Н), 8,11 (т, 3-4,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-1,5
Гц, 1Н), 7,33
Н (с, 1Н), 6,99
Ха ії: (д, 5-1,5 Гу,
МН б-бром-1-ізопропіл-З-метил- 1Н), 5,76 (кв., о. Мн о М-((4-метил-6-(метиламіно)-2- | 9-4,4 Гц, 1Н), 334 оксо-1,2-дигідропіридин-3- 5,13 (шир.с, 4452 ба іл)уметил)-1Н-індол-4- 1Н), 4,74 (кв., карбоксамід 93-6,6 Гц, 1Н),
Ве М 4,24 (д, 9-48
Х- Гц, 2Н), 2,67 (д, У-5,1 Гу,
ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 2,15 (с,
ЗН), 1,39 (д, 3-6,6 Гц, 6Н)
Приклад 335
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-16-(28)-2- метил-1-піперазиніл|-З-піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід о ду о АМН х
Хе М
Я; МУ Х-
НМ. а) (В)-трет-бутил 4-(5-(4-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-1- ізопропіл-З-метил-1Н-індол-б-іл)/піридин-2-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
Ще о.
МН о С й он НИ ох .МН я ( о їх с й вих се см о м. Ж, мив
У мікрохвильову ампулу додають 6-(6б-хлорпіридин-3-іл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (131 мг, 0,283 ммоль), (В)-трет-бутил З-метилпіперазин-1-карбоксилат (70,8 мг, 0,354 ммоль), трет-бутоксид натрію (59,8 мг, 0,623 ммоль) і 1,4-діоксан (2 мл) і дегазують протягом 10 хвилин. Додають Ра ХРПО5 (10,45 мг, 0,014 ммоль) і нагрівають до 1002С протягом 16 годин. Концентрують, додають ОСМ і воду. Фільтрують, розділяють фази. Водну фазу ще двічі екстрагують за допомогою ОСМ.
Об'єднують ОСМ екстракти і промивають водою, насиченим розчином солі, сушать (Мозоз), і
ОСМ відганяють на роторному випарнику. Залишок очищають, використовуючи (флеш)- хроматографічну систему Віоїаде (від 0 до 595 Меон-ОсСМ; колонка з 10 г-НР-силікагелем).
Отримують 28 мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): б м.д. 1,16 (д, У-6,32 Гц, ЗН), 1,44-1,57 (м, 15Н), 2,06 (с,
ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,87-3,36 (м, ЗН), 3,57 (с, 1Н), 3,86-4,30 (м, ЗН), 4,50 (д, 9У-9,35 Гц, 1Н), 4,58-4,79 (м, ЗН), 5,87 (с, 1Н), 6,64 (д, 9У-8,59 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,76 (д, 3-8,08 Гц, 1Н), 8,46 (д, 9У-2,27 Гц, 1Н), 12,42 (шир.с, 1Н).
РХ/МС: ІМЕНІ 627,5.
Б) М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-16-К(2В)- 2-метил-1-піперазиніл|-З-піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід ох М н
ХГ хх о. АМН о. МН іх - ( - - -
З пт Х- ще А- о. М. А, птмтм р з ' нм. (6)
До розчину (К)-трет-бутил 4-(5-(4-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-б-іл)/піридин-2-іл)-3-метилпіперазин- 1- карбоксилату (57 мг, 0,091 ммоль) у ОСМ (3 мл) додають трифтороцтову кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) і дозволяють перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години.
Концентрують на роторному випарнику. Розподілялють між ОСМ і насиченим МагСОз, шари розділлють і ЮСМ фазу промивають водою, насиченим розчином солі, сушать (Мо95оОз), фільтрують і ОСМ відганяють на роторному випарнику. Отримують 25 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.д. 1,19 (д, 2Н), 1,46-1,59 (м, 6Н), 2,21 (с, ЗН), 2,27 (с,
ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,83 (дд, У-12,13, 3,54 Гц, 1Н), 2,96-3,29 (м, 4Н), 3,90 (шир.с, 1Н), 4,47-4,76 (м, 5Н), 6,00 (с, 1Н), 6,51 (д, У-8,59 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,68 (дд, У-8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,43 (д, 92,27 Гу, 1Н), 10,11-12,70 (м, 1Н).
РХ/МС: МАНІ 527,5.
Приклади 336-346 отримують способами, описаними вище для прикладу 335, або їх звичайними варіаціями, використовуючи необхідний амін: 1н-. (хлороформ-а) 1,16 (д, У-6,06 Гц, ЗН), 1,47 (д, У-6,57 Гу, 6Н), 2,03 (с, ЗН), 2,14-
Н 2,29 (м, 4Н), 2,30-2,42
Шо й | М-К4,6-диметил-2- (м, 7Н), 2,69 (дд, хх оксо-1,2-дигідро-3- 912,25, 10,74 ГЦ, 1Н), ох МН піридиніл)метилі-6-(6- 2,91 (д, 9-11,62 Гц, (3,4-диметил-1- 1Н), 3,00-3,13 (м, 1Н), 336 З піперазиніл)-3- 406(д, 1263 гц, |З т ря піридиніл-З-метил-1-(1- | 2Н), 4,38-4,75 (м, ЗН), г МУ метилетил)-1Н-індол- 5,85 (с, 1Н), 6,64 (д, лу 4-карбоксамід у-8,59 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-1,52
Гц, 1Н), 7,70 (дд, 3-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,43 (д, 9-2,27 Гц, 1Н), 12,55 (шир.с, 1Н)
(хлороформ-а) 1,24 (с, ЗН), 1,49 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 1,60-1,73 (м,
Н АН), 2,10 (с, ЗН), 2,28
Ох | М-К4,б-диметил-2- (с, ЗН), 2,38 (с, 2Н), о оксо-1,2-дигідро-3- 3,39-3,53 (м, 2Н), 3,57- о МН піридиніл)метил)і-6-(б- | 3,70 (м, 2Н), 4,54-4,75 337 (гексагідропіроло!|З,4- (м, ЗН), 5,88 (с, 1Н), БАЛІ 5
З Б|пірол-б(1Н) -іл)-3- 6,61 (д, 9-8,84 Гу, " з ра піридиніл|-З-метил-1- 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,26 -07 М (1-метилетил)-1Н- (шир.с, 1Н), 7,29 (д,
Шк індол-4-карбоксамід 925,81 Гу, 1), 7,44 (с,
Й 1Н), 7,66 (дд, У-8,84, 2,27 Гц, 2Н), 8,41 (д, 9-2,02 Гц, 2Н), 10,07- 13,76 (м, 1Н) (хлороформ-9) 1,48 (т, 9-6,57 Гц, 6Н), 1,54- 1,69 (м, 1Н), 2,10 (с, ц ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,42
Оси М М-К4,6-диметил-2- (с, ЗН), 2,77-3,05 (м,
АГ оксо-1,2-дигідро-3- ЗН), 3,22 (дд, 9У-10,86, о. МН піридиніл)метил)і-6-(6- | 4,55 Гц, 1Н), 3,31-3,46 338 (гексагідропіроло!|З,4- (м, 2Н), 3,46-3,58 (м, 539 5
З БІпірол-5(1Н)-іл)-3- 1Н), 4,03 (д, 9-5,56 " т ря піридиніл|-З-метил-1- Гц, 1Н), 4,39-4,86 (м, го М (1-метилетил)-1Н- ЗН), 5,90 (с, 1Н), 6,16 індол-4-карбоксамід (д, 9-8,59 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-6,32 Гц, 2Н), 8,32 (д, 9-2,02 Гц, 1Н) (хлороформ-а) 1,21 (с, 6Н), 1,49 (д, 9-6,82
Гц, 6Н), 2,09 (с, ЗН), ц 2,28 (с, ЗН), 2,40 (с,
ОМ М-К4,б-диметил-2- ЗН), 2,99-3,12 (м, 2Н), во оксо-1,2-дигідро-3- 3,33 (с, 2Н), 3,45-3,60 ох. МН піридиніл)метилі-6-(6- (м, 2Н), 4,55-4,77 (м, (3,3-диметил-1- ЗН), 5,89 (с, 1Н), 6,63 339 З піперазиніл)-3- (д, 4-8,84 Гц, 1Н), 541,6 7 ря піридиніл|-З-метил-1- 7,01 (с, 1Н), 7,22-7,26
КО; М (1-метилетил)-1Н- (м, 1Н), 7,28 (д, 9-1,26 ч індол-4-карбоксамід Гу, 1), 7,44 (д, 9-1,01 Гу, 1Н), 7,70 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,42 (д, 952,27
Гц, ТН)
(хлороформ-а) 1,21 (д, У-6,57 Гц, ЗН), 1,49 (д, 9-6,82 Гц, 6Н), 2,07 (с, ЗН), 2,28 ц М-К4,6-диметил-2- (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН),
Ше й і оксо-1,2-дигідро-3- 2,76-2,99 (м, 2Н), 3,02-
АГ піридиніл)метил|-3- 3,21 (м, ЗН), 3,94 (д, ох МН метил-1-(1- у-12,63 Гц, 1Н), 4,38- 340 ро метилетил)-6-(6-(25)- | 4,48 (м, 1Н), 4,56-4,77 527,5 -ч К 2-метил-1-піперазиніл|- (м, ЗН), 5,88 (с, 1Н), на | є Х- З-піридиніл)-1 Н-індол- 6,59 (д, 9У-9,09 Гц,
А 4-карбоксамід 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, 951,01
Гц, 1Н), 7,71 (дд, у-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,45 (д, 9-2,27 Гц, 1Н) (хлороформ-а) 1,49 (д, 6Н), 2,18 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,44 (с,
ЗН), 2,63 (д, 9У-6,32 ос М-(4,б-диметил-2- га нх. 205 (шир.с, щ оксо-1,2-дигідро-3- 2Н), 3,02 (д, 4-9,60 піридиніл)метилі-6-(6- гц, 2н) З 24 (дд
ОгуиМН (гексагідропіроло!З3,4- -1099. 619 гц 2н) 341 с сІпірол-2(1Н) -іл)-3- з 35 (дд ц-9 85 ' 7 07 539,5 г М піридиніл|-З-метил-1- гц, 2Н), 455-472 (м, би (ПТ метилетилуТН. 3) зн), 591-601 (м, 2Н), я індол-4-карбоксамід 7,09 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,35-7,49 (м, 2Н), 7,60-7,81 (м, 1Н), 8,26 (д, 9-2,02 Гц, 1Н) 1,43 (д, 9-6,57 Гц, 6Н), 1,68 (д, уУ-9,35
Гц, 1Н), 1,80 (д, у-8,84 ГЦ, 1Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,82 (д, У-9,35
Гц, 1Н),2,89-2,97 (м, 01 АбТ6ТИ5 ав 18), 378-325 (М, 2Н),
Хо діазабіцикло(2.2.1|гепт- 349 (д, 2-8,34 ГЦ
МН 2-іл|-З-піридиніл)-М- 4 ні ' ' ' ), 3,69 (шир.с, 1Н), ощиМН о (4,6-диметил-2-оксо- 435 (д, 94-4,80 ГЦ 342 « - Те-дигідро-3- 2н),489(с,1Н),4,83 | 525,3 піридиніл)метил|-3- -6,63 Гц, 1Н) вич метил-1-(1- ще Н.Б йо Ми метилетил)-1Н-індол- д-8 й й н) 7 і, якитн 4-карбоксамід (д 4 в гц чн) 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9У-8,72, 2,40 ГЦ, 1Н), 8,14 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 8,44 (д, 9-2,27
Гц, 1Н)
1,43 (д, 6Н), 1,70 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,80-2,87 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н) 3,23 (д, 9У-9,35 Гу, . 6-(6-(Н, 48) 2,5. 1Н), 3,49 (дд, У-9,35,
Ж діазабіцикло|2.2.1|гепт- 2,02 ГЦ, 1Н), 3,72 (с "я 2-ілІ-З-піридиніл)-М- ін) 4 35 (д. п-5 05
ОМ о І(4,6-диметил-2-оксо- гц 2н) 4 70 (с ін) 343 у - Те-дигідро-3- 4,83 (кв. 5-6,63 ГЦ, 525,7 сг м піридиніл)метил|-3- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,56 а Ж- метил-1-(1- (д, 4-8,84 Гц, 1Н) нм метилетил)-1Н-індол- 7 16 (д. - 52 гц, ; 4-карбоксамід 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,87 (дд, У-8,84, 2,53
Гу, 1Н), 8,14 (т, У-4,93
Гц, 1Н), 8,44 (д, 9-2,27 Гц, 1Н) 1,10 (м, 6Н), 1,43 (д, 3-6,82 Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,14-2,19 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,61-2,74
С Мабдиметило- | зм) з8-коя (М.Н)
МН оксо-1,2-дигідро-3- 4 35 (д д-5 05 Гц ' о-,МН о піридиніл)метил|)-6-16- зн) А 76-4 90 (м 1н) 344 ( ев, вБуео'димеї ил. | в58т7(с,1Н),вб,82(д, | 541,6 ц м / І-піперазинілІ-3- у-8,84 Гц, 1Н), 7,17
Що ри піридинілу-З-метил-1- (д, 4-1,52 Гц, 1Н),
КИ м ді сметилетилу ІН, 7.28 (с, 1Н), 7,70 (д
Індол-4-карбоксамід 921,26 Гц, 1Н), 7,89 (дд, У-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, У-5,05 Гц, 1Н), 8,49 (д, 9У-2,53
Гу, 1Н) 1,38-1,48 (м, 6Н), 1,60- 1,74 (м, 4Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,79-2,95 (м, 2Н), 3,35 (д, 9У-1,26 г» дк ВВ 01 гу,БН), 3,54 (ширс, ле діазабіцикло|3.2.1|окт 2Н), 3,83-3,91 (м, 2Н) о. Дн 4 З-іл)-3-піридиніл|-М- 4 35 (д д-5 05 Гц '
К4,6-диметил-2-оксо- 2н) 4 83 (кв ' д-6 57 345 5 1,2-дигідро-3- гц Е н) 5 87 (с 1н) 539,6 с М піридиніл)метил|-3- 6,75 (д, у-8,84 Гц ' щу Щй ї- метилетилу К ндол. 19), 717 (д, 951,52
Нм - ГЦ, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4-карбоксамід 7,70 (Д, 91,26 ГЦ, 1Н), 7,89 (дд, уУ-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, 3-5,05 Гц, 1Н), 8,45- 8,51 (м, 1Н)
(метанол-да)1,25 (д,
ЗН), 1,31 (д, У-6,32
Гц, ЗН), 1,49 (д, 3-6,57 Гц, 6Н), 2,23 (д, У-10,11 Гц, 6Н), о. й М-(4,6-диметил-2- 2,43 (с, ЗН), 2,81 (дд, оксо-1,2- У-13,39, 11,37 Гц, 1Н), вод дигідропіридин-3- 2,92-3,28 (м, ЗН), 4,16
Оу МН іл)метил)-6-(6-(28, (дд, У-13,52, 3,16 Гц, 346 с 58)-2,5- 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 541,3 зе М диметилпіперазин-1-іл) 4,80 (кв., У-6,69 Гц, ще І, КХ- піридин-З-іл)-1- 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,90 но М ізопропіл-З-метил-1Н- (д, 9-8,84 Гц, 1Н), те індол-4-карбоксамід 7,20 (с, 1Н), 7,27 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 7,82 (дд, У-8,84, 2,53
Гц, 1Н), 8,44 (д, 9-2,27 Гц, 1Н)
Приклад 347
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(6-(піролідин-1- ілметил)піридин-3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід й до ом о іх
Ж М с Ми Х-
До розчину М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(6-формілпіридин-3-іл)- 1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксаміду (100 мг, 0,219 ммоль) у ОСМ (10 мл) і метанолі (2 мл) додають піролідин (0,035 мл, 0,438 ммоль), а потім сульфат натрію (31,1 мг, 0,219 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 год., і в цей час додають борогідрид натрію (16,57 мг, 0,438 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. і при 452С протягом 2 год. Реакційну суміш гасять водою й екстрагують ЕЮДАс. Органічний шар упарюють. Очищення з використанням системи ВЕРХ сСіїБоп з оберненою фазою (10-60 95 ацетонітрил/вода ї0,1 95 ТЕА, УМО 005-А С18 колонка 75 х 30 мм вн.д 5-5 мкм, 12 нМ колонка, 7 хвилин), з подальшим виділенням і екстракцією сумішшю ЕТОАсС/0,1 н. МаонН дає М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- ізопропіл-З-метил-6-(6-(піролідин-1-ілметил)піридин-3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід, який виділяють у результаті упарювання органічного шару у вигляді жовтої піноподібної твердої речовини (68 мг, 0,125 ммоль, вихід 57,0 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,48 (шир.с, 1Н), 9,06 (д, 9У-2,02 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 9У-8,08, 2,27 Гц, 1Н), 8,20 (т, У-5,18 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9У-1,26 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-8,08 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,92-4,89 (м, 1Н), 4,59 (д, У-5,56 Гц, 2Н), 4,36 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 3,34 (шир.с, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (д, 9У-1,01 Гц, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,99 (шир.с, , 4Н), 1,45 (д, У-6,57 Гц, бН).
РХ/МС: МАНІ -512,3.
Приклади 348-350 отримують способами, описаними вище для прикладу 347, або звичайними варіаціями цих способів, використовуючи необхідний амін: п с ц "Н-ЯМР (400 МГЦ, | МС(Е5) ЕТНО риклад труктура азва Дмсо-йв) б мод. | (МЯНКО) сов
11,48 (шир.с, 1Н), 9,09 (д, У-2,02 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 98,08, 2,27 Гц, 1Н), 8,19 (т, 925,05 Гц, 1Н), 6-(6-((28, 65)-2,6- | 7,94 (д, 9-1,26 Гц,
Хо диметил-4- 1Н), 7,62 (д, мн | морфолініл|метил)- у-8,08 Гц, 1), о. Мн о З-піридиніл)-М- 7,41 (с, 1Н), 7,33 (К4,6-диметил-2- (д, 9-1,52 Гц, 1Н), х оксо-1,2-дигідро-3- | 5,88 (с, 1Н), 4,87- 348 з є піридинілуметил|-3- 4,94(м,1Н),4,52 | 264 | 7 є Х- метил-1-(1- (шир.с, 2Н), 4,36 п метилетил)-1Н- (д, У-4,80 Гц, 2Н), рі М індол-4- 3,87-3,96 (м, 2Н), о карбоксамід 3,35-3,45 (м, 2Н), 2,75-2,85 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, 9-6,57 Гц, 6Н), 1,14 (д, 2-6,06 Гц, б 11,50 (шир.с, 1Н), 9,03 (д, У-2,02 Гц, 1Н), 8,37 (дд, у-8,08, 2,02 Гц, 1Н), 8,21 (т, 925,05 Гц, 1Н), хе М-Д4,б-диметил-2- 7,93 (д, 9-1,26 Гц,
Хе оксо-1,2-дигідро-3- 1Н), 7,65 (Д о. Мн 4 піридинілімелилі З 4-8,08 Гц, 1Н), метил-1-1- ТАТ (с, 1Н), 7,32 х метилетил)-6-16- (д, 4-1,52 Гц, 1Н) 349 с М (4-метил-1- 5 88 (с Ін) А 90 541,3 7,6 щ Х- піперазиніл)метилі|- ' два й З-піридиніл)-1 Н- (кв., 576,63 Гц,
М й А 1Н), 4,36 (д,
С ідоли 925,05 ГЦ, 2Н), ї карооксамід 4,08 (шир.с, 2Н), 3,07-3,56 (м, 8Н), 2,83 (с, ЗН), 2,24- 2,28 (м, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с,
ЗН), 1,45 (д, 5-6,57 Гц, 6Н)
11,49 (шир.с, 1Н), 8,88 (д, 9-2,02 Гц, 1Н), 8,21 (т, 3-4,93 Гц, 1Н), 8,12 (дд, У-8,08,
Ха М-К4,6-диметил-2- 2,21 Гц, 1Н), 7,86
Мн : (д, 9-1,26 Гц, 1Н), оксо-1,2-дигідро-3- Щ о, о піридиніл)метил!-3- 1,51 (д, 558,08 Гу, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 4 метил-1-1- 727 (д, 94-1,52 ГЦ 350 ч М метилетил)-6-(6-(4- 1н) 587 (с 1н) ' 528,3 7,64
Що Х- морфолінілметил)- 4 85-4 93 (м. 1н)
М З-піридиніл|-1 Н- А 36 ( ' д-4 80 г '
М індол-4- "39 (ІД, ' Ц,
С 3 карбоксамід 2Н), 3,62 (дд, о 3-9,47, 4,93 Гц, 6Н), 2,45 (шир.с,
АН), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 3-6,57 Гц, 6Н)
Приклад 351 б-бром-М-((6-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід ан
МН о.оМн о са
Вг М - а) 6-бром-М-((6-(гідроксиметил)-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-індол-4-карбоксамід и Тон о.МН о. іве
Вг ри
До перемішуваного розчину (5-(амінометил)-6б-метокси-4-метилпіридин-2-іл) метанолу (0,29 г, 1,591ммоль), б-бром-1-ізопропіл-З-метил-1Н-індол-4-карбонової кислоти (0,48 г, 1,621 ммоль) і НОАЇ (0,22 г, 1,616 ммоль) у дихлорметані (15 мл) і ДМФА (5 мл) додають вільну основу ЕОС (0,30 г, 1,932 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год., потім упарюють насухо у вакуумі. Речовину, що залишилася, очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 5Е25-60 г, від О до 20 95 ЕІОАс в СНесі»), отримуючи продукт, б6-бром-М-((6- (гідроксиметил)-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4- карбоксамід (0,73 г, 1,586 ммоль, вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-8,46 (т, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,31 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 4,74 (кв., 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-51 Гц, 1Н), 4,43 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,38 (д, У-6,8 Гц, 6Н).
МС(Е5)» т/е 460,2 (МАНІ.
Б) 6-бром-М-((6-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід хи ТОН
Ли о.оМн о са
Вг ра
До перемішуваного розчину 6-бром-М-((6-(гідроксиметил)-2-метокси-4-метилпіридин-3- ілуметил)-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-індол-4-карбоксаміду (500 мг, 1,086 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додають 6 н. НСЇІ (15 мл, 15,00 ммоль). Реакційну суміш перемішують в атмосфері М2 при нагріванні при 802С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й упарюють насухо у вакуумі. Речовину, що залишилася, очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, БЕ25-60 г, 4 95 МеОнН в СнНесіг). Чисті фракції об'єднують і упарюють насухо у вакуумі.
Розтирають у невеликому об'ємі води, фільтрують, промивають водою й сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-бром-М-((6-(гідроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід (189 мг, 0,423 ммоль, вихід 39,0 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-11,30 (с, 1Н), 8,27 (т, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,01 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,38 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 4,74 (дт, 9У-6,7, 13,2 Гц, 1Н), 4,32 (д, 95,1 Гц, 2Н), 4,25 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,39 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).
МС(Е5)-нт/е 446,1 ІМ.АНГ..
Приклад 352
М-(6-(амінометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-бром-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід
Ха"
МН о.-МН о ів
Вг ра а) трет-бутил ((5-(6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамідо)метил)-6-метокси-4- метилпіридин-2-іл)метил) карбамат й: МНВос о. МН о. сі
Вг ра
До перемішуваного розчину трет-бутил (5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2- іл)уметилукарбамату (0,55 г, 1,955 ммоль), 6б-бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (0,63г, 2,127 ммоль) і НОАЇ (0,27 г, 1,984 ммоль) у дихлорметані (20 мл) і ДМФА (5 мл) додають вільну основу ЕЮС (0,34 г, 2,190 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год., потім упарюють насухо у вакуумі. Речовину, що залишилася, очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 5Е25-60 г, від 0 до 40 95 ЕІОАсС у гексанах), отримуючи продукт, трет-бутил ((5-(6-бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-
Зо карбоксамідо)метил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)метил) карбамат (1,07 г, 1,912 ммоль, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): д-8,47 (т, 9У-4,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,33 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,74 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,08 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н), 1,38 (д, У-6,6 Гц, 6Н).
МС(Е5) т/е 559,3 МАНІ.
Бр) М-(6-(амінометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-бром-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід
МН о..МН о са
Вг ра
До перемішуваного розчину трет-бутил (5-(6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4- карбоксамідо)метил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)уметил)укарбамату (500 мг, 0,894 ммоль) у тетрагідрофурані (ТГФ) (5 мл) додають б н. НСІ (15 мл, 15,00 ммоль). Реакційну суміш перемішують в атмосфері Ма при нагріванні при 802С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й упарюють насухо у вакуумі. Речовину, що залишилася, очищають хроматографією на силікагелі (АпаЇіодіх, 5Е25-40 г, від О до 10 Фо (5 Фо
МНАОН в Меон) в СНесСІг). Чисті фракції об'єднують і упарюють насухо у вакуумі. Розчиняють в невеликому об'ємі СНеСі», розтирають, повільно додаючи гексани, фільтрують, промивають гексанами і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, М-((6б-(амінометил)-4-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)-6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід (328 мг, 0,736 ммоль, вихід 82 905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): д-8,26 (т, У-5,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,77 (с, ОН), 4,74 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 4,32 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,39 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н).
МС(Е5) т/е 445,2 МАНІ".
Приклад 353
З-метил-1-(1-метилетил)-4-((6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|аміно)- карбоніл)-1Н-індол-б6-карбонова кислота (в) М (в) М о АМН о. АМН
КОН, ЕЮН х 145 5 о х
Мо М М
Х- он КХ-
У мікрохвильову ампулу об'ємом 5 мл додають б6-ціано-3З-метил-1-(1-метилетил)-М-|(6- метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-1 Н-індол-4-карбоксамід (100 мг, 0,247 ммоль), КОН (41,6 мг, 0,742 ммоль) подрібнюють і додають, після чого здійснюють додавання етанолу (8 мл); реакційну суміш піддають мікрохвильовій обробці при 1452 протягом 22 год.
Реакційну суміш виливають на кислу талу воду (20 мл) і перемішують протягом 20 хвил.
Додають ЕОАс і суміш перемішують ще 10 хвил. Шари розділяють і велика частина продукту опиняється в Е(ОАсС, і цей шар упарюють. Залишок розчиняють у Мен (1 мл), розчин піддають обробці льодом Ірозтиранням)і з виділенням речовини, яку фільтрують, отримуючи продукт, 3- метил-1-(1-метилетил)-4-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-
Зо піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1 Н-індол-б6-карбонову кислоту (70 мг, 0,160 ммоль, вихід 64,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-7,58
Гц, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 4,76-4,90 (м, 1Н), 4,36 (д, У-4,80 Гц, 2Н), 2,55 (шир.с, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,44 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, У-7,33 Гц, ЗН).
МС(Е5) МАНІ" 423,8
Приклад 354 3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1 Н-індол-б6-іл|пропанова кислота
О.М со ої М - да но М о К- а) Етил (2Е)-3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(1((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1 Н-індол-б-іл|---пропеноат ц н ОМ ж ее Кк й Ей баинн ї ово ше ше
Шен питома аа З п
М: вастарев- сні ра він манео,, діоксан Но 110 ую и- о ра
Дотримуючись звичайної методики, детально викладеної вище відносно реакцій крос- поєднання за Сузукі (див.: приклад 2), отримують етил (2Е)-3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(1|(6- метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-З-піридиніл)уметиліамінозкарбоніл)-1 Н-індол-б-іл|-2-пропеноат (120 мг, 0,234 ммоль, вихід 53,6 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б м.д. 11,49 (с, 1Н), 8,12 (т, У-4,93 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н)У, 7,74 (д, 9У-15,92 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (д, 9-1,26 Гц, 1Н), 6,61 (д, У-15,92 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,78-4,86 (м, 1Н), 4,35 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 4,19 (кв., У-7,07 Гц, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,14 (д, 3-11,12 Гц, 6Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (д, У-6,82 Гц, 6Н), 1,27 (т, 9У-7,07 Гц, ЗН), 0,93-0,97 (м,
ЗН).
МС(Е5) (МАНІ 477,9
Б) Етил 3-(З-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-3- піридиніл)метил|-аміно)карбоніл)-1 Н-індол-б-іл|Іпропаноат о...Й о. КМ и ші о МН о. МН
РОН, Н.
ЗАД пон з-д (в) КХ- о КХ-
У 50-мл колбу додають етил (2Е)-3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(1(6-метил-2-оксо-4-пропіл- 1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|аміно)карбоніл)-1Н-індол-б-іл|-2-пропеноат (120 мг, 0,251 ммоль) і етанол (1Омл). Додають РаАОН: (70,6 мг, 0,503 ммоль), і реакційну суміш дегазують за допомогою Мо протягом 15 хвил, потім через неї барботують Нео (використовуючи балон), і реакційну суміш перемішують протягом 12 год. Реакційну суміш продувають Мо протягом 30 хвил і потім фільтрують через аеродиск-(фільтр) і упларюють. Залишок суспендують в суміші
МеонН/вода (2 мл/4 мл) і фільтрують і промивають водою, отримуючи білу тверду речовину, етил 3-(З-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метил|аміно)карбоніл)-1 Н-індол-б-іл|Іпропаноат (70 мг, 0,146 ммоль, вихід 58,1 б). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 4,34 (д, 9-4,55 Гц, 2Н), 4,04 (кв., У-7,07 Гц, 2Н), 2,92 (т, 9У-7,33 Гц, 2Н), 2,64 (т, 9У-7,45 Гц, 2Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,52-1,62 (м, 2Н),
Зо 1,40 (д, У-6,32 Гц, 6Н), 1,16 (т, У-7,07 Гц, ЗН), 0,94 (т, 9У-7,20 Гц, ЗН).
МС(Е5) ІМЕНІ" 479,8. с) 3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-3- піридиніл)метиліаміно)-карбоніл)-1 Н-індол-б6-іл|Іпропановая кислота
Ге) М (в) М с | й ох АМН ох, МН маон
В З З
Ге) М но М о Х- о /Х-
Дотримуючись звичайної методики, детально викладеної вище відносно реакцій крос- поєднання за Сузукі (див.: приклад 2), отримують 3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(((6-метил-2- оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-3-піридиніл)метилі|амінозкарбоніл)-1 Н-індол-б-іл|Іпропанову кислоту (45 мг, 0,095 ммоль, вихід 64,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): 6 м.д. 12,05 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,64-4,73 (м, 1Н), 4,34 (д, У-4,80 Гц, 2Н), 2,89 (т, у7,71 Гу, 2Н), 2,55-2,60 (м, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,40 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н), 0,92-0,96 (м, ЗН).
МС(Е5) МАНІ" 451,9.
Приклад 355 6-(2-аміноетил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигирдро-З-піридиніл)метил-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід
Ух
Ха о-.МН о вд
НМ ра а) 6-2-4(Ц1,1-диметилетил)окси|карбоніл)іаміно)етил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбонова кислота охо о /ОН й дА
Вт Х- Воснім ря
У скляну товстостінну колбу додають метил 6б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксилат (1,00 г, 2,77 ммоль), трет-бутил-М-(2-(трифторборануїдил)етилІкарбамат калію (900 мг, 3,58ммоль), карбонат цезію (3,2 г, 9,82 ммоль), толуол (24 мл) і воду (8 мл). Суміш перемішують і продувають Мг. У реакційну суміш додають ацетат паладію(І!) (40 мг, 0,178 ммоль) і КиРпоз (160 мг, 0,342ммоль), колбу з реакційною сумішшю закупорюють і перемішують при 952С протягом 18 год. РХ/МС вказує на завершення реакції. Реакційну суміш обробляють
ЕТАс, розбавляють водою й фільтрують, видаляючи нерозчинні домішки. Органічну фазу видаляють, сушать (Мд5О»), фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (АпаїЇодіх, БЕ25-60Ог, від О до 20 95 ЕІОАсС у гексанах) дає метиловий складний ефір.
До складного ефіру в ТГФ (10 мл) і Меон (30 мл) додають 1 н. Маон (10 мл, 10 ммоль).
Розчин перемішують при кип'ятінні їз зворотним холодильником, 802С, протягом 24 год. (повільний гідроліз). Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш
Зо концентрують у вакуумі, нейтралізують за допомогою 1 н. НСІ (10 мл), розтирають У воді, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-2-4(1,1- диметилетил)окси)карбоніл)аміно)етил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонову кислоту (865мг, 2,31 ммоль, вихід 83,0 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 12,69 (шир.с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,89 (т, 925,6 Гц, 1Н), 4,71 (дт, У-6,6, 13,3 Гу, 1Н), 3,23-3,10 (м, 2Н), 2,80 (т, У-7,3 Гу, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,42 (д, У-6,6 Гц, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
МС(Е5) т/е 361,2 (МАНІ р) гідрохлоридна сіль 6-(2-аміноетил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)метил|-
З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксаміду хх о..Мн о
В ------
Воснм М З
Х- Нм ра
До перемішуваної суспензії 6-(2-4(1,1-диметилетил)окси|-карбоніліаміно)етил|-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,387 ммоль), НСІ солі 3-(амінометил)-4,6- диметил-2(1Н)-піридинону (340 мг, 1,802 ммоль), НОАЇ (245 мг, 1,800 ммоль) у ДМФА (20 мл) додають М-метилморфолін (200 мкл, 1,819 ммоль) і вільну основу ЕОС (280 мг, 1,804 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш упарюють насухо й очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-40 г, від 0 до 1095 СНоСіІ2/20 95 (595 МНАОН у Меон) в СНесі»).
Бездомішкові фракції об'єднують і упарюють насухо. Розтирають в суміші 50 95 Меон у воді, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи Вос захищений продукт у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вос захищений продукт суспендують у невеликому об'ємі МеонН (2 мл) і обробляють сумішшю 4 н. НСІ в діоксані (25 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. РХ/МС вказує на завершення реакції. Реакційну суміш упарюють насухо, розтирають в ЕСО, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-(2-аміноетил)-М-|(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід (460 мг, 1,067 ммоль, вихід 77 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв--аг2о0): б 8,05 (т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,39 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,86 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 4,69 (дт, У-6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,34 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,06 (дд, 9У-5,8, 7,6 Гц, 2Н), 3,01-2,91 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,41 (д, 3-6,8 Гц, 6Н).
МС(Е5)» т/е 394,9 МАНІ.
Приклад 356 6-3-К(диметиламіно)метил|-4-фторфеніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід 5
О.М о
Фе прощ
Е /- а) Метил 6-(4-фтор-3-формілфеніл)-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат 0.0 0.70
ДК - шк АД /- ; /-
У скляну судину високого тиску додають метил б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4- карбоксилат (500 мг, 1,612 ммоль), 4-фтор-3-формілбензолборонову кислоту (375 мг, 2,233
Зо ммоль), фосфат калію (1,1 г, 5,18 ммоль), діоксан (12 мл) і воду (З мл). Реакційну суміш продувають за допомогою М»2, і в неї завантажують адукт Расіх(арр)-СНесСі2 (120 мг, 0,147 ммоль). Колбу з реакційною сумішшю закупорюють і перемішують при 1102С протягом 4 год.
Дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою, екстрагують за допомогою ЕАс, промивають насиченим розчином солі, сушать (Мд5О»54), фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (АпаІодіх, ЗЕ25-60 г, від О до 50 95 ЕОДс у гексанах) дає продукт, метил 6-(4-фтор-3-формілфеніл)-3-метил-1-(1-метилетил)- 1Н-індол-4-карбоксилат (560 мг, 1,585 ммоль, вихід 98 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): д-10,30 (с, 1Н), 8,24-8,13 (м, 2Н), 8,10 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 3-1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 4,98 (кв., 9У-6,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,46 (д, У-6,6 Гц, бН).
МС(ЕБ5) т/е 354,2 МАНІ.
Б) 6-(3-Кдиметиламіно)метил|-4-фторфеніл)-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонова кислота (в) о о. ,ОоН
ОО 0- Фа оне С М те ФІ М й Х- Е -
До перемішуваного розчину метил 6-(4-фтор-3-формілфеніл)-3-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксилату (550 мг, 1,556 ммоль) у СНесСі» (25 мл) додають 2 н. диметиламін у ТГФ (3,0 мл, 6,00 ммоль) і оцтову кислоту (170 мкл, 2,97 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год., порціями додають триацетоксиборогідрид натрію (1,0 г, 4,72 ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані РХ/МС вказують на наявність продукту, а також на істотну кількість спирту й одного побічного продукту, що не ідентифікується. Реакційну суміш очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-60 г, від 0 до 50 95 СНеСіг/20 95 (5945 МНАОН у МеонН) в СНесі»).
Остання фракція містила необхідний продукт і її об'єднують і упарюють насухо. Розтирання в гексанах, Фільтрація й сушка у вакуумі дає продукт, метиловий складний ефір (0,25 г, 0,65 ммоль, 41 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Складний ефір вносять до ТГФ (15 мл) і Меон (5 мл) і обробляють 1 н. Маон (4 мл).
Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником (масляна баня 802С) протягом ночі. Дані
РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й концентрують у вакуумі. Нейтралізація за допомогою 1 н. НСІ (4 мл) приводить до осадження продукту, який розтирають у невеликій кількості холоднієї води, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-(3-К(диметиламіно)метил|-4-фторфеніл)-3-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбонову кислоту (210 мг, 0,570 ммоль, вихід 36,6 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-12,84 (шир.с, 1Н), 10,80 (шир.с, 1Н), 8,18 (дд, 9У-2,0, 71 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01-7,85 (м, 1Н), 7,76 (д, 9У-1,3 Гу, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 4,95 (дт, У-6,6, 13,1 Гц, 1Н), 4,43 (шир.с, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 2,34 (с, ЗН), 1,46 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).
МС(Е5)» т/е 369,0 МАНІ. с) 6-(3-Кдиметиламіно)метил|-4-фторфеніл)-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-3- піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід хх о. /ОоН Хе є о.оМноО
В; с - М Зх со. тр
Коо) Щ /-
До перемішуваної суспензії 6-(3-Кдиметиламіно)метил|-4-фторфеніл)-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбонової кислоти (210 мг, 0,570 ммоль), НСІ солі 3-(амінометил)-4,6- диметил-2(1Н)-піридинону (140 мг, 0,742 ммоль) і НОАЇ (100 мг, 0,735 ммоль) у ДМФА (15 мл) додають М-метилморфолін (82 мкл, 0,746 ммоль) і вільну основу ЕЮС (110 мг, 0,709 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 4 год. при кімнатній температурі й концентрують майже насухо у вакуумі. Додають воду доти, поки не станеться осадження продукту. Суспензію розтирають, фільтрують, промивають холодною водою, потім сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-(3-Кдиметиламіно)метил|-4-фторфеніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід (186 мг, 0,370 ммоль, вихід 64,9 95) у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-11,47 (шир.с, 1Н), 8,15 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,39 (т, У-9,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,88 (дт, 3-6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 4,26 (шир.с, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-66 Гц, 6Н).
МС(ЕБ) пт/е 503,0 МАНІ».
Приклад 357 6-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- ізопропіл-З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід о ої МН о
М М с ,-
У мікрохвильову ампулу об'ємом 10 мл додають б-ціано-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід (33 мг, 0,088 ммоль), етилендіамін (1 мл, 14,8їммоль) і пентасульфід фосфору (0,585 мг, 2,63 мкмоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил. Ампулу герметизують, і суміш нагрівають при 120"С у мікрохвильовій печі. Суміш концентрують і залишок очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою в кислих умовах, отримуючи 32 мг продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,46 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, 10.9У-5,05 Гц, 2Н), 4,75 (кв., У-6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 8,16-8,26 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н).
МС: (МАН) -419,9.
Приклади 358-366 отримують, дотримуючись загальних способів, описаних вище, і загальноприйнятими способами синтезу: 1. -
ІМАНІ" м.д. ріСзо 11,48 (шир.с, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 ч (4-4 ,в-диметил-?- 0/7 979,05 Гу, оксо-1,2-дигідро-3- 1), 7.40 (с, 1Н), мн со-1,есдипдр 7,31 (с, 1Н), 5,87 піридиніл)метилі- ким о аміно)карбоніл)-3- (с, 1Н), 4,64- 358 4,76 (м, 1Н), 396,3 6,33 метил-1-(1- . ба метилетил)-1Н-індол- 4,34 (д, 925,05 пов ї б-ілборонова кислота Гц, 2Н), 2,23 (с, он Х- й ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-6,57 Гц, бН) 11,51 (шир.с, 1Н), 9,01 (шир.с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, у-5,18 Гц, 1Н), хе М-К4,6-диметил-2- 1,99 са доц
Хо оксо-1,2-дигідро-3- 1 КА; ' В, . ї ), 7,41 (с, 1Н), о. мн о піридиніл)метилі-6-(6- с (гідроксиметил)-3- 1,35 (д, 371,26 359 с : : Гу, 1), 5,88 (с, 459,1 7,23 піридиніл|-З-метил-1- 1Н), 486-498 що х (1-метилетил)-1Н- т й
М Х- індол-4-карбоксамід (м, НУ, 4,76 (с, бн 2Н), 4,36 (д, 3-5,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с,
ЗН), 1,45 (д, 3-6,57 Гц, 6Н)
1,41 (д, 9-6,57
Гц, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,30-4,39 (м, сх М-К4,6-диметил-2- ЗН), 4,67-4,81
Ла оксо-1,2-дигідро-3- (м, ЗН), 4,96 о. Мн 0 піридиніл)метил|-3- (дд, У-8,46, 5,68 360 метил-1-(1- Гц, 2Н), 5,87 (с, 408 6 БА метилетил)-6-(3- 1Н), 7,03 (д, "
З оксетанил)-1Н-індол- //39-1,26 Гц, 1Н), 4 ря 4-карбоксамід 7.25 (д, 9-1,01
ГЦ, 1Н), 7,48 (д, 91,26 Гц, 1Н), 8,05 (т, 9-5,05
ГЦ, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н) 1,36 (м, 6Н), 2,08 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,21 (с,
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,40-2,47 (м,
АН), 3,33-3,42
М-К4,6-диметил-2- (м, 4Н), 4,30 (д, оксо-1,2-дигідро-3- 25,05 Гц, 2Н),
Хе піридиніл)метилі|-3- ТЕН вве, ак о. .МН о метил-1-(1- тн в. во (д ' 361 ду, с метилетил)-6-((6-(4- у-2,02 ГЦ, 1Н), 5421 7,26 ку метил-1-піперазиніл)- 6,81 (д, 4-8,84 й у З-піридинілІаміно)-1 Н- тд, то, /- індол-4-карбоксамід Гц, ТН), 6,88 (д, 91,77 Гц, 1Н), 7,02 (д, 91,01
Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-8,84, 2,78
Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,95-8,04 (м, 2Н) 1,40 (м, 6Н), 2,11 (с, 6Н), 2,21 (д, У-9,09 Гц, б6Н), 2,28-2,35 (м, 4Н), 3,40-
М-К4,6-диметил-2- 3,47 (м, 4Н), оксо-1,2-дигідро-3- 4,32 (д, 9-5,31
Ж піридиніл)метилі-3- Гц, 2Н), 4,51 метил-1-(1- (кв., У-6,63 Гц,
ОгиМН оо метилетил)-6-((4- 1Н), 5,87 (с, 1Н), 362 о Сх метил-1- т03(д,0е1,77 00079) 689 на М піперазиніл)карбоніл|- Гц, 1Н), 7,12 (д,
А КХ- аміно)-1 Н-індол-4- 9-1,01 Гц, 1Н), карбоксамід 7,73 (д, 91,77
Гц, 1Н), 7,90 (т, 925,05 Гц, 1Н), 8,47 (с, ЗН), 11,47 (шир.с, 2н)
11,47 (с, 1Н), 8,12 (т, У-5,1 Гц, 1Н)У, 7,51 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), ом. 6-ЇЗ-(диметиламіно) щей Ка пропілігіо)-Мм-((4,6- 1Н), 5,86 (с, 1н), б 00 дідо. 000740 МН 363 Т піридиніл)метиль3- | пон овчт вв р Ц, 2Н), 2,95 (т, со метил-1-(1- Чет Гц, 2н) аа а метилетил)-1Н-індол- ну ' й Х- 4-карбоксамід 2,29 (т, 9-7 Гц, а 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,10 (м, 12Н), 1,65 (кв., 9-71
Гц, 2Н), 1,39 (д,
У-6,6 Гц, 6Н) 11,46 (с, 1Н), 8,16 (т, У-5,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, у-1,3 Гц, 1), о м М-К4,6-диметил-2- 7,37 (с, 1Н), 6,90 во оксо-1,2-дигідро-3- (д, 9-1,3 Гу, о. Ін піридин метил в. вх сну 1 гідроксі-З-метил-1- "А1 (с, 4, зба | кб Бутил-1-іл)-З-метил-ї- | (м, 1Н),4,31(д, 0 но щ (1-метилетил)-1Н- 9-51 Гц, 2Н), /- індол-4-карбоксамід 2,21 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,14 (с,
ЗН), 1,47 (с, 6Н), 1,39 (д, 9-6,6
Гц, 6Н) 11,48 (с, 1Н), 8,12 (т, У-5,1 Гц, 1Н)У, 7,55 (д, у-1,3 Гц, 1), 7,38 (с, 1Н), 6,90 о. М 6-(З-гідроксі-3-метил- (д, 9-1,3 Гц, 1-бутин-1-іл)-3-метил- | 1Н), 5,89 (с, 1Н), ов т 1-(1-метилетил)-М-І(6- | 5,41 (с, 1Н), 4,76 метил-2-оксо-4-пропіл- | (м, 1Н), 4,32 (д, 365 мб 1,2-дигідро-3- уеавгцоон), б
Но ек м піридиніл)метил|-1Н- | 2,54 (с, 1Н), 2,13 /- індол-4-карбоксамід (д, 9-9,3 Гц, 6Н), 1,55 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,40 (м, 6Н), 0,93 (т, 9У9-7,3 Гц, зн)
11,48 (с, 1Н), 8,09 (т, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 3-13 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,87 ос М б-(циклопропілетиніл)- (д, 9-1,3 Гц, щ | З-метил-1-(1- 1Н), 5,89 (с, 1Н), метилетил)-М-|(6- 4,72 (кв., У-6,6 з66 охитН метил-2-оксо-4-пропіл- | Гц, 1Н), 4,31 (д, | 444 4 х 1,2-дигідро-3- 9-51 Гу, 2Н), " кб піридиніл)метилі|-1 Н- 2,13 (д, 9У-4,0 - індол-4-карбоксамід Гу, 6Н), 1,54 (м,
ЗН), 1,38 (д, 3-6,6 Гц, 6П), 0,93 (т, 9У-7,3 Гц,
ЗН), 0,87 (м, 2Н), 0,71 (м, 2Н)
Схема 6 о. /ЛОН 520. оо
Ново, т1-х, ман і меон і; ДМФА й й й В о. ОН о.ИМ. их о. 2 1 М маон з їн
Ж- Я тт з ої МН хх
ЕЮН М -- л 2 2ЩйИ«щж й ЕОС, НОАІ
ВІ МММ, ДМСО с
М
В
Приклад 367
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил/і-7-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксамід а) Метил 7-метил-1Н-індол-4-карбоксилат окон !
З й
Н
У атмосфері М2, 7-метил-1Н-індол-4-карбонову кислоту (1 г, 5,71 ммоль), сірчану кислоту (300 мкл, 5,63 ммоль) і метанол (50 мл) нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 10 год. МеоН видаляють у вакуумі, й залишок розчиняють в 30 мл ОСМ. Розчин промивають водою й насиченим МанНсСОз, сушать над М9д5О»5, фільтрують і концентрують.
Залишок очищають колонковою хроматографією (Віоїаде; від О до 100 95 ЕІОАс:гексан; колонка з 25 г-НР-силікагелем), отримуючи вказану в заголовку сполуку. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 2,59 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 7,08 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н), 7,20- 7,26 (м, 1Н), 7,38 (т, У-2,78 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н), 8,32 (шир.с, 1Н).
Б) Метил 7-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат (в) о. х ря
До охолоджуваного (баня із сумішшю води з льодом) розчину метил 7-метил-1Н-індол-4- карбоксилату (260 мг, 1,374 ммоль) у ДМФА (20 мл додають гідрид натрію (43,4 мг, 1,718 ммоль). Через 10 хвилин додають 2-йодпропан (0,151 мл, 1,512 ммоль), і реакційну суміш перемішують протягом 16 год. Дані РХ/МС вказують на перебіг реакції лише на 10 95. Додають гідрид натрію (43,4 мг, 1,718 ммоль), а потім 2-йодпропан (0,151 мл, 1,512 ммоль). Через 2 години дані РХ/МС вказують на перебіг реакції на 15 95. Додають ще гідрид натрію (43,4 мг, 1,718 ммоль), і суміші надають можливість перемішуватися протягом 5 хвилин, потім додають ще 2-бромпропан (0,142 мл, 1,512 ммоль). Нагрівають до 702С протягом 16 год. Дані РХ/МС вказують на 5095 завершення реакції. Реакційну суміш концентрують. Додають ОСМ і промивають водою й насиченим розчином солі, сушать над Мд5О5», фільтрують їі концентрують.
Залишок очищають колонковою хроматографією (Віоїаде; від О до 100 95 ЮОСМ:гексан; колонка з 25 г-НР-силікагелем). Отримують 137 мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,48-1,60 (м, 6Н), 2,78 (с, ЗН), 3,94-4,02 (м, ЗН), 5,17 (дт, У-13,20, 6,66 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-7,83 Гу, 1Н),7,28 1Н, 7,40 (д, 9-3,28 Гу, 1Н), 7,81 (д, 9-7,58
Гу, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 232,1 с) 7-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонова кислота (в) он х ї.
До розчину метил 7-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилату (137 мг, 0,592 ммоль) у етанолі (30 мл) додають 1 н. гідроксид натрію (2,369 мл, 2,369 ммоль). Суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 год., і після вичерпання цього часу суміш концентрують. Залишок розчиняють у воді (20 мл) і підкисляють додаванням 1 н. НСІ. Суміш екстрагують за допомогою ЮСІМ (4 х 30 мл) і екстрактів об'єднують і промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують, отримуючи 104 мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,55 (д, 6Н), 2,82 (с, ЗН), 5,11-5,28 (м, 1Н), 7,00 (д, 9у7,83 Гу, 1Н), 7,31 (д, 9-3,54 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-3,28 Гц, 1Н), 7,89 (д, У-7,58 Гц, 1Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 218,3. а) М-К(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридиніл)метил/)|-7-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-
Ко) 4-карбоксамід они що огуйн Ї й сту ак ряа
До диметилсульфоксиду (ДМСО) (10 мл) додають 7-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбонову кислоту (52 мг, 0,239 ммоль), 3-(амінометил)-4,6-диметил-2(1Н)-піридинон (56,4 мг, 0,299 ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (65,2 мг, 0,479 ммоль), ЕОС (92 мг, 0,479 ммоль) і
М-метилморфолін (0,105 мл, 0,957 ммоль), і вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Додають 25 мл води, і суміші надають можливість перемішуватися протягом 10 хвилин. Тверді речовини фільтрують. Тверді речовини розчиняють у ОСМ, промивають водою, сушать над М9505, фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (Віоїаде; від 0 до 20 95 градієнт МЕОН:ОСМ; колонка з 10г-НР-силікагелем), отримуючи 55 МГ М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-7-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,49 (д, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 4,63 (д, 9У-4,55 Гц, 2Н), 5,17 (дт, У-13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,91 (д, У-7,58 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9-3,54 Гу, 1Н), 7,29 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-7,33 Гу, 1Н), 7,69 (шир.с, 1Н), 12,59 (шир.с, 1Нн).
МС(Е5) ІМЕНІ" 352,4.
Приклад 368
7-метил-1-(1-метилетил) -М-К(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридинілуметилі/д-1 Н- індол-4-карбоксамід
Н ит
Те
З
7-метил-1-(1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-1 Н- індол-4-карбоксамід отримують відповідно до способу прикладу 367. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-49): б м.д. 0,95-1,07 (м, ЗН), 1,50 (д, У-6,57 Гц, 6Н), 1,63 (кв.т, у-7,56, 7,36 Гц, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,68-2,82 (м, 5Н), 4,64 (д, У-2,53 Гц, 2Н), 5,17 (дкв., У-6,82, 6,65
Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,91 (д, У-7,58 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-3,54 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-3,54 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9-7,33 Гц, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 12,13 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 380,2.
Схема 7
Оси, ; ре Шк й оксалілхпорид
Її рі; РАвОї ВІ У лісіз, ОСМ нак В1-х, Ман
ЗЕМ 0 Ман, ДМФА тм - шана
Її Н ; зн Й МесН т ДМА
Ме Ме БОР й І н МИ
Щ: ех я
Око, оон рашй ї Ї
Є б те
Фі ту ін мон г У мех ож «МН х ние тн яр пон ва ОН ваш Я ЕОС, НОДІ Ал
Ме мео Ммм, ДМсО ТУ сич ме юЮ
Приклад 369 1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|)-7-(метилоксі)- 1Н-індол-4-карбоксамід о. М чу (в) МН х
М
А /- а) 7-"«метилокси)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол ве;
М о-8 до
До охолоджуваного (баня з сумішшю води з льодом) розчину 7-(метилоксі)-1 Н-індолу (З г, 20,3вммоль) у ДМФА (100 мл) порціями додають гідрид натрію (0,618 г, 24,46 ммоль). Через 15 хвилин додають по краплях розчин бензолсульфонілхлориду (3,94 мл, 30,6 ммоль) у 20 мл
ДМФА. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 год., і після закінчення цього часу суміш концентрують. Залишок розчиняють у ОСМ (100 мл) і промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (Віоїаде; від О до 100 956 ЮОСМ:гексан; колонка з 50 г-НР- силікагелем), отримуючи 3,65 г вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 3,65 (с, ЗН), 6,60-6,75 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 2Н), 7,40- 7,62 (м, ЗН), 7,77-7,92 (м, ЗН).
МС(Е5) ІМЕНІ" 288,0. р) Метил 7-(метилокси)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксилат (в) з со
М о-5 т
До охолоджуваної (02) суспензії алюмінійхлориду (8,47 г, 63,5 ммоль) у ОСМ (100 мл) додають по краплях оксалілхлорид (5,56 мл, 63,5 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин по краплях додають розчин 7-(метилокси)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол (3,65 г, 12,70 ммоль) у ОСМ (15 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., після закінчення цього часу суміш виливають у насичений розчин солі й екстрагують ОСМ. ОСМ екстракти сушать над М950О»5, фільтрують і упарюють насухо. До залишку додають 100 мл
МеонН і нагрівають при кип'ятінні їз зворотним холодильником протягом З год. Суміш концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією (Віоїаде; від 0 до 100 95
ОСМ:гексан; колонка з 50 г-НР-силікагелем), отримуючи 2,3 г вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 3,70 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 6,67 (д, 9У-8,59 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-3,79 Гу, 1Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,94 (д, 9У-8,59 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-3,54 Гц, 1Н).
МС(Е5) ІМеНІ" 346,0. с) Метил 1-(1-метилетил)-7-(метилоксі)-1Н-індол-4-карбоксилат (в) о х
М що /-
До охолоджуваного (баня з сумішшю води й льоду) розчину метил 7-(метилоксі)-1 Н-індол-4- карбоксилату (350 мг, 1,706 ммоль) у ДМФА (20 мл) додають гідрид натрію (56,0 мг, 2,217 ммоль). Через 10 хвилин додають 2-йодпропан (0,188 мл, 1,876 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., з подальшим нагріванням при 5020 протягом 2 год. Потім реакційну суміш охолоджують на бані із сумішшю води й льоду й додають ще гідрид натрію (56,0 мг, 2,217 ммоль) і 2-йодпропан (0,188 мл, 1,876 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 502С протягом З год., і після закінчення цього часу суміш концентрують. Залишок
Зо розчиняють у ЮОСМ і промивають водою й насиченим розчином солі, сушать над Ма5о», фільтрують і концентрують, отримуючи 400 мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-49): б м.д. 1,49 (д, 6Н), 3,95 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 5,46 (дт, у-13,39, 6,69 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-8,34 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-8,34 Гц, 1Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 248,2. а) 1-«1-метилетил)-7-(метилоксі)-1Н-індол-4-карбонова кислота (в) он х
М оо /-
До розчину метил 1-(1-метилетил)-7-(метилоксі)-1Н-індол-4-карбоксилату (400 мг, 1,618 ммоль) у етанолі (30 мл) додають 1 н. гідроксид натрію (6,47 мл, 6,47 ммоль) і нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З год. ЕЮН видаляють у вакуумі, й залишок розчиняють у 20 мл води. Розчин підкисляють додаванням 1 н. НСІ і екстрагують за допомогою
ОСМ. Об'єднані екстракти ОСМ промивають водою й насиченим розчином солі, сушать над
Ма9зо», фільтрують і концентрують, отримуючи 350 мг вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,51 (д, 6Н), 4,03 (с, ЗН), 5,47 (дт, У-13,39, 6,69 Гц, 2Н), 6,70 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9У-3,28 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-3,03 Гц, 2Н), 7,99 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 234,0. е) 1-(1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-7-(метилоксі)- 1Н-індол-4-карбоксамід ок чу (в) МН х
М о Х-
До ДМСО (10 мл) додають 1-(1-метилетил)-7-(метилоксі)-1 Н-індол-4-карбонову кислоту (160 мг, 0,686 ммоль), 3-(амінометил)-6-метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинон (186 мг, 0,857 ммоль), 1- гідрокси-7-азабензотриазол (187 мг, 1,372 ммоль), ЕЮОС (263 мг, 1,372 ммоль) і М- метилморфолін (0,302 мл, 2,74ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Додають 25 мл води і перемішують протягом 10 хвилин. Тверді речовини фільтрують і сушать у вакуумі. Тверді речовини очищають колонковою хроматографією (Віоїаде; від 0 до 15 95 градієнт МЕОН:ОСМ; колонка з 10 г-НР-силікагелем), отримуючи 165 мг 1-(1-метилетил)-М-
Кб-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-З3-піридиніл)метил)-7-(метилоксі)-1Н-індол-4-карбоксамід. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): б м.д. 1,01 (т, ЗН), 1,45 (д, У-6,57 Гц, 6Н), 1,63 (м, 9У-7,45, 7,45, 7,45, 7,45, 7,33 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,74 (т, 9-7,58 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,64 (шир.с, 2Н), 5,45 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,62 (д, 9У-8,08 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-3,28 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,08 Гц, 1Н), 7,74 (шир.с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 395,7.
Приклад 370
М-К(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-7-(метилоксі)-1 Н- індол-4-карбоксамід
Ах
О-. МН
З
М з де
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі/-1-(1-метилетил)-7-(метилоксі)-1 Н- індол-4-карбоксамід отримують відповідно до способу прикладу 369. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4): б м.д. 1,45 (д, 6Н), 2,21 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 4,63 (д, У-5,56 Гц, 2Н), 5,35-5,57 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 6,61 (д, У-8,34 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-3,28 Гу,
Зо 1Н), 7,23 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,08 Гц, 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 12,73 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) ІМНІ" 368,1.
Приклад 371 б-хлор-1-ізопропіл-2,3-диметил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)- 1Н-індол-4-карбоксамід т
МН о. Мн о с
СІ ра а) Метил б-хлор-1-ізопропіл-2,3-диметил-1 Н-індол-4-карбоксилат ре) шо
Су триметипбороакеин Т / все Ра-тетракис ре
Сб 0 - - -х 5 Ц (Гр ст -АМ ко», діоксан сил м
И- й
До оперемішуваного розчину метил 2-бром-6б-хлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4- карбоксилату (0,50 г, 1,451 ммоль), триметилбороксину (0,30 мл, 2,146 ммоль) і карбонату калію (0,31 г, 2,243 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) в атмосфері М2 додають паладій-тетракис (0,18 г, 0,156 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1102С і перемішують протягом 18 год. Через З год. додають додатково 100 мкл триметилбороксину. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, обробляють ЕІОАс, промивають водою, сушать (Мо95О54), фільтрують і концентрують у вакуумі.
Очищення хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 525-600 г, від О до 10 95 ЕАс у гексанах) дає продукт, метил б-хлор-1-ізопропіл-2,3-диметил-1Н-індол-4-карбоксилат (0,33 г, 1,180 ммоль, вихід 81 95) у вигляді прозорого в'язкого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-7,80 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,81 (дт, 9У-6,9, 13,9 Гц, 1Н), 3,687 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,51 (д, 9-71 Гц, 6Н).
МС(ЕБ5)нт/е 280,1 МАНІ".
Бр) б-хлор-1-ізопропіл-2,3-диметил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-1Н-індол-4-карбоксамід 1) 1 н. маон о і 795 до Мен, тгФ ші
Х 2) ЕОС, НОАІ ОХ МН
ОСМ, ДМФА сі М н
Х- ОМ б а сі М о К-
До перемішуваного розчину метил б-хлор-1-ізопропіл-2,З-диметил-1Н-індол-4-карбоксилату (320мг, 1,144 ммоль) у метанолі (12 мл) і тетрагідрофурані (ТГФ) (4 мл) додають 1 н. Маон (4 мл, 4,00 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником (702С, масляна баня) протягом 18 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють водою, підкисляють за допомогою 1 н. НСІ (4 мл), фільтрують, промивають водою й сушать у вакуумі, отримуючи карбонову кислоту (0,30 г, 1,14 ммоль, 100 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
МС(Е5) т/е 266,1 МАНІ".
До вищезгаданої карбонової кислоти додають 3-(амінометил)-6-метил-4-пропілпіридин- 2(1Н)-он (230 мг, 1,276 ммоль), НОАї (160 мг, 1,176 ммоль), дихлорметан (12 мл) і М, М- диметилформамід (4,00 мл) для розчинення. При перемішуванні додають вільну основу ЕС (210 мг, 1,353 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год.
Зо Дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі, потім очищають хроматографією на силікагелі (ЗЕ25-40 г, від 50 до 100 95 ЕІЮАс в СНесСі») (вітєакКєй от. Бездомішкові фракції об'єднують і упарюють у вакуумі. Тверду речовину, що залишилася, розтирають в суміші 25 95 СНоСі» в гексанах, фільтрують, промивають гексанами й сушать у вакуумі, отримуючи продукт, б-хлор-1-ізопропіл-2,3-диметил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-1Н-індол-4-карбоксамід (431 мг, 1,007 ммоль, вихід 88 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-11,49 (с, 1Н), 8,16 (т, 9У-5,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,75 (дт, У-6,9, 13,9 Гц, 1Н), 4,31 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 2,52 (2Н ипаег
ДМСО), 2,33 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,49 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 0,94 (т,
9-7,3 Гц, ЗН).
МС(ЕБ5)нт/е 428,3 |М'-НІ".
Приклад 372 б-хлор-2-((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-З-метил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)-1Н-індол-4-карбокскамід йе5 (в) Мн о х
ХА сі ра а) Метил б-хлор-2-((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилат
Гах вн щі с т / Месники т вк ру що РКО кров ва ше ри кро, діоксан, ний ск ши
До перемішуваної суміші метил 2-бром-6-хлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксилату (1,0 г, 2,90 ммоль), (диметиламіно)метилутрифторборату калію (0,5 г, 3,03 ммоль) і фосфату калію (1,9 г, 8,95ммоль) (продутого Мг2г)) у діоксані (З мл) і воді (З мл) додають ацетат паладіюкії) (25 мг, 0,111 ммоль) і 5Рпоз (90 мг, 0,219 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1002 і перемішують протягом 18 год. в атмосфері М». РХ/МС вказує на завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють ЕОАс і водою, і фільтрують для видалення нерозчинних домішок. ЕЮАДсС фазу видаляють, сушать (Ма»5О54), фільтрують і концентрують у вакуумі. Необроблений продукт очищають хроматографією на силікагелі (АпаІодіх, 5Е25-40г, від 0 до 2 95 (5 95 МНАОН/Меон) у
СНегсіг). Фракції продукту об'єднують, упарюють насухо у вакуумі, отримуючи продукт, метил 6- хлор-2-((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксилат (0,45 г, 1,394 ммоль, вихід 48,0 95) у вигляді ясно-жовтого масла (чистота лише 84 95 згідно з РХ/МС). Цей продукт використовують на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-адв): д-7,82 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,96 (дт, 9-71, 14,1 Гу, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,52 (с, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,16 (с, 6Н), 1,53 (д, 9-71 Гц, 6Н).
МС(ЕБ5) т/е 323,2 (МААНІ", 278,1 (МАНІ -45 (НММег).
Б) гідрохлоридна сіль б-хлор-2-«((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- карбонової кислоти 70. ро й но. ро / х 5 М 1 н. маон ( м-- сі у меон, тгФ с у.
До о метил о б-хлор-2-«((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксилату (0,44 г, 1,363 ммоль) додають 6 н. НСІ (20 мл, 120 ммоль). Реакційну суміш продувають Ме, до реакційної судини приєднують зворотний холодильник, і суміш нагрівають до 802С, і
Зо перемішують протягом 18 год. РХ/МС вказує на завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють рівним об'ємом води, промивають за допомогою ЕОАс і упарюють насухо у вакуумі, отримуючи продукт, гідрохлоридну сіль б-хлор-2- ((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (0,42 г, 1,216 ммоль, вихід 8995) у вигляді бежевої твердої речовини. (чистота 86 95 згідно з РХ/МС, містить приблизно 1095 дез-хлор побічного продукту з попередньої реакції.) Використовують на наступній стадії без додаткової обробки. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-13,19 (шир.с, 1Н), 10,45 (шир.с, 1Н), 7,90 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,91 (кв., У-6,9 Гц, 1Н), 4,58 (д, У-5,6 Гц, 2Н), 2,79 (д, 9-48 Гц, 6Н), 2,34 (с,
ЗН), 1,58 (д, У-6,6Гц, 6Н.
МС(Е5)» т/е 309,2 |МаАНІ", 264.1 (М-АНІ-45 (НММег). с) б-хлор-2-«((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-З-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідро-піридин-3-іл)метил)-1Н-індол-4-карбоксамід оон ) МН що сі й ЕОС, НОДІ ; ЧИ
К- ОСМ, ДМФА сі М
До гідрохлоридної солі б-хлор-2-((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- карбонової кислоти (0,42 г, 1,216 ммоль), 3-(амінометил)-6-метил-4-пропілпіридин-2(1Н)-ону (0,22 г, 1,221 ммоль), НОАЇ (0,17 г, 1,249 ммоль) додають дихлорметан (16 мл), М, М- диметилформамід (4 мл) і М-метилморфолін (135 мкл, 1,228 ммоль). Суміш перемішують і додають вільну основу ЕОС (0,20 г, 1,288 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. РХ/МС вказує на завершення реакції. Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі й очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-60 г, від 0 до 8 95 (5 95 МНАОН у МеонН) у СНесСіг).
Чисті фракції об'єднують, упарюють насухо, потім обробляють сумішшю 20 95 ЕЮАсС у гексанах.
Продукт викристалізують при розтиранні, фільтрують і промивають гексанами, отримуючи продукт, б-хлор-2-((диметиламіно)метил)-1-ізопропіл-З-метил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-1 Н-індол-4-карбоксамід (362 мг, 0,769 ммоль, вихід 63,2 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-адв): д-11,49 (с, 1Н), 8,24 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,91 (кв., 9У-7,0 Гу, 1Н), 4,31 (д, 9У-5,1 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,52 (2Н ипаєг ДМСО), 2,14 (с, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,62-1,53 (м, 2Н), 1,51 (д, У-7,1 Гц, 6Н), 0,94 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 471,3 МАНІ".
Приклад 373 2-(2-аміноетил)-6-хлор-1-ізопропіл-3-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-
З-ілуметил)-1Н-індол-4-карбоксамід тх о.оМН о
СІ Х а) Метил 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-6б-хлор-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4- карбоксилат -0 ро род)
Восні(СНО)ВЕз-Ко
От. РЯ(ОАс),, КиРпов б сі ря Св8в.СО,, толуол, НО СІ ра
До перемішуваної суміші метил 2-бром-6-хлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксилату (0,37 г, 1,074 ммоль), (2-(трет-бутоксикарбоніл)ламіно)етил)утрифторборату калію (0,30 г, 1,195 ммоль) і С52СОз (1,0г, 3,07 ммоль) (продутого Мег) в толуолі (12 мл) і воді (4 мл) додають ацетат паладіюхії) (20 мг, 0,089ммоль) і КиРвпоз (80 мг, 0,171 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до
Зо 9522 і перемішують протягом 18 год. в атмосфері М». Дані РХ/МС все ж указують на наявність вихідного продукту (ЗМ). Додають іншу порцію ацетату паладію (І) (20 мг, 0,089 ммоль) і
КиРпоз (80 мг, 0,171 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 952С протягом ще 18 год.
РХ/МС вказує, що реакція на даний момент, здебільшого, відбулася. Реакційну суміш розбавляють ЕАс і водою і фільтрують для видалення нерозчинних домішок. ЕТОАс фазу видаляють, сушать (М9505), фільтрують і концентрують у вакуумі. Необроблену речовину очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-60 г, від О до 25 95 ЕОАсС у гексанах).
Збирають три фракції. Перша фракція містила значну кількість дезбром продукту, друга фракція була сумішшю невідомих речовин, і остання фракція містила продукт (Зауваження: протилежний порядок, виходячи з ТШХ). Фракції продукту об'єднують, упарюють насухо у вакуумі, розтирають у гексанах, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, метил 2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-6-хлор-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилат (148 мг, 0,362 ммоль, вихід 33,7 95) у вигляді білої твердої речовини.
"Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): д-7,81 (д, У-1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,00 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 3,687 (с, ЗН), 3,07 (кв., У-6,7 Гц, 2Н), 2,97-2,85 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,56 (д, 9-71 Гц, 6Н), 1,36 (с, 9Н).
МС(Е5)» т/е 409,2 МАНІ".
Б) 2-(2-аміноетил)-6-хлор-1-ізопропіл-3-метил-М-((6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-1Н-індол-4-карбоксамід
Н
131 н.маон ши на , «он ую р о в; 27) ЕС, НОМ ке др зн сг. МН цк
М н і сі р. що Ох бе бе ре не ср т Хонн,
МНК р 314 н. НСудіоксан
До З-метил-1Н-індол-4-карбоксилату (140 мг, 0,342 ммоль) у метанолі (9 мл) і тетрагідрофурані (Змл) додають 1 н. Маон (2 мл, 2,000 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником (масляна баня 702С) протягом 18 год. (при 602С у присутності лише 1 мл 1 н. Маон реакція відбувалася дуже повільно). Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють водою, підкисляють за допомогою 1 н. НСІ (2 мл), фільтрують, промивають водою і сушать у вакуумі, отримуючи карбонову кислоту (0,14 г, 0,354 ммоль, 100 95) у вигляді білої твердої речовини.
МС(ЕБ5) пт/е 395,0 |МАНІ".
До вищезазначеної карбонової кислоти додають 3-(амінометилд)-6-метил-4-пропілпіридин- 2(1Н)-он (80 мг, 0,444 ммоль), НОАЇ (60 мг, 0,441 ммоль), дихлорметан (12 мл) і М, М- диметилформамід (3,00 мл) для розчинення. При перемішуванні додають вільну основу ЕС (70 мг, 0,451 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
РХ/МС показує, що реакція завершена. Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі, потім очищають хроматографією на силікагелі (5Е25-40 г, від 50 до 10095 ЕЮАс в СНесСіг), отримуючи Вос-захищений кінцевий продукт (0,20 г, 3,59 ммоль, 100 95) у вигляді білої твердої речовини.
МС(ЕБ5) т/е 557,3 МАНІ".
Вищезазначений продукт розчиняють у МеОнН (5 мл), потім обробляють, при перемішуванні, розчином 4 н. НСІ у діоксані (10 мл, 40,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, потім упарюють насухо у вакуумі. Тверду речовину розтирають у ЕС2О фільтрують, промивають гексанами й сушать у вакуумі, отримуючи продукт, гідрохлоридну сіль 2-(2- аміноетил)-6-хлор-1-ізопропіл-З-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-1Н-індол-4-карбоксаміду (161 мг, 0,326 ммоль, вихід 95 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
МС(ЕБ5) т/е 457,2 МАНІ.
Промпкні продукти
Проміжний продукт 1
Гідрохлорід 3-(амінометил)-4,6-диметил-2(1Н)-піридинону (в) М ро
М "Не
У 2-літрову суху реакційну судину Парра завантажують паладій на вугіллі (10 95) (3,24 г) і в нього додають невелику кількість оцтової кислоти. Потім додають 4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбонітрил (30 г, 202,7 ммоль), ацетат натрію (30,75 г, 375,0 ммоль), оксид платини (0,218 г) і оцтову кислоту (1 л). Судину закупорюють, поміщають у гідрогенатор Парра, і суміш піддають струшуванню в атмосфері На (100 фунтів на квадратний дюйм (689 кПа)) протягом 2 днів. Реакційну суміш фільтрують. Розчинник видаляють, отримуючи залишок, який обробляють 150 мл конц. НС, і тверді речовини, що утворилися, фільтрують. Жовтий фільтрат концентрують. До неочищеної речовини додають 30 мл конц. НСІ і 150 мл ЕН, уміст охолоджують до 02С і перемішують при 02С протягом 2 год. Тверді речовини, що утворилися, фільтрують, промивають холодними ЕТОН, простим ефіром і сушать. Продукт збирають у вигляді 36 г. Цю партію об'єднують з іншими партіями, отриманими дрібномасштабним способом і розтирають у простому ефірі, отримуючи 51 г неочищеної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГЦ, Дмсо-ав): б м.д. 11,85 (шир.с, 1Н), 8,13 (шир.с, ЗН), 5,93-6,01 (м, 1Н), 3,72- 3,80 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН).
Проміжний продукт 2
З-(амінометил)-б-метил-4-(трифторметил)-2(1Н)-піридинон ой
У ке ЕЕ
До осушеной, об'ємом 500 мл, реакційної судину Парра, оснащеної вводом для азоту, додають ацетат натрію (1,502 г, 18,30 ммоль), 10 95 паладій, нанесений на вугілля (1,579 г, 0,742 ммоль), оксид платини(ІМ) (0,011 г, 0,049 ммоль) і невелику кількість оцтової кислоти для зволоження каталізаторів, у потоці азоту. Потім додають 2-гідрокси-6-метил-4-«трифторметил)-
З-піридинкарбонітрил (2,0 г, 9,89 ммоль) з подальшим додаванням оцтової кислоти (175 мл) в атмосфері азоту. Судину з умістом герметизують, розміщують на шейкері Парра, і реакційну суміш піддають взаємодії при тиску Нг 40 фунтів на квадратний дюйм (276 кПа) протягом близько 6 год., підтримуючи тиск Н» в діапазоні від 20 до 40 фунтів на квадратний дюйм (від 138 до 276 кПа) (судину дозаправляють двічі). Судину продувають азотом і реакційну суміш фільтрують через целіт і фільтрувальну подушку додатково промивають невеликою кількістю оцтової кислоти. Леткі компоненти видаляють у вакуумі, отримуючи залишок, який сушать у високому вакуумі протягом 45 хвил. Тверду речовину суспендують у конц. НСІ (12 мл), перемішують і фільтрують. Прозорий фільтрат концентрують у вакуумі, й залишок сушать у високому вакуумі. Зібрану тверду речовину суспендують у конц. НСІ (2 мл) і розбавляють за допомогою ЕН (13 мл). Вміст збовтують і зберігають при приблизно 02С (морозильна камера) протягом 30 хвил, отримуючи білу тверду речовину. Тверду речовину фільтрують і промивають холодним етанолом (5 мл). Тверду речовину фільтрують і сушать у вакуум-сушильній шафі протягом 1 год., отримуючи 3-(амінометил)-б-метил-4-"-трифторметил)-2(1Н)-піридинон (0,95 г,
АО Об).
РХ/МС Е-5 (М-АН)-206,9. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 2,31 (с, ЗН), 3,40-3,62 (м, 2Н), 3,87 (д, 9У-5,05 Гц, 2Н), 8,12- 8,37 (м, ЗН).
Зо Проміжний продукт З
З-(амінометил)-4-циклогексил-б6-метил-2(1Н)-піридинон ок чу нм
За) 4-циклогексил-б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридин-карбонітрил
До перемішуваної суспензії СтгСі2 (58 г, 472,8 ммоль) у ТГФ (1500 мл) додають ТГФ розчин (500 мл) 1,1-дихлор-2-пропанону (10 г, 78,8 ммоль) і циклогексанкарбальдегіду (8,84 г, 78,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 год., і потім гасять додаванням 1,0М НС. Реакційну суміш фільтрують через подушку целіту й концентрують у вакуумі. Необроблений залишок (10 г) додають до розчину ДМСО (150 мл), що містить трет-ВиОК (7,5 г, 65,7 ммоль), і ціаноацетамід (6,1 г, 72,3ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвил. Додають додаткову кількість трет-ВиОКкК (22,5 г, 197,1 ммоль) і реакційну суміш перемішують в атмосфері кисню протягом ще 1 год. Вміст продувають аргоном, розбавляють 4 об'ємами НО і потім 5 об'ємами 4 н. НОСІ, які додають повільно. Реакційну суміш фільтрують, промивають водою й сушать, отримуючи 4-циклогексил- б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридинкарбонітрил (4,5 г, 32 б). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б м.д. 6,25 (с, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,66-1,79 (м,
АН), 1,24-1,46 (м, 6Н).
ЗБ) 3-(амінометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-піридинон
До охолоджуваного на бані з льодом ТГФ (100 мл) розчину продукту із стадії 1 (2 г, 9,26 ммоль) додають МавВНа (0,81 г, 21,3 ммоль) і І (2,3 г, 9,26 ммоль), і суміш перемішують протягом 30 хвил. Потім реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З год., і потім суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури. Після охолоджування до 02С, реакційну суміш підкисляють, повільно додаючи З н. НСІ (1 мл).
Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і необроблений продукт очищають ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи 3-(амінометил)-4-циклогексил-б6-метил-2(1Н)-піридинон у вигляді твердої речовини (0,5 г, 25 95).
РХ/МС Е-5 (М-АН)-221,1. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,80-7,93 (шир.с, ЗН), 6,07 (с, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,58-1,72 (м, 5Н), 1,19-1,41 (м, 5Н).
Проміжний продукт 4
З-(амінометил)-4-циклопропіл-6-метил-2(1Н)-піридинон ох.
ЧІ
МН.
Вказану в заголовку сполуку отримують таким же способом, який описаний для 3- (амінометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-піридинону (проміжний продукт 3), використовуючи 4- циклопропіл-б6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (5 г, 28,7 ммоль). Отримують: 0,50 г (10 Об).
РХ/МС Е-5 (М.АН)-179,1. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,76-11,78 (шир.с, 1Н), 7,82-7,92 (шир.с, ЗН), 5,61 (с, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,98-2,05 (м, 1Н), 0,95-1,01 (м, 2Н), 0,74-0,79 (м, 2Н).
Проміжний продукт 5
З-(амінометил)-б-метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинон н (в) М чу
Мн,
Ба) б6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридинкарбо-нітрил
До розчину ДМСО (300 мл), що містить трет-ВиОКкК (20 г, 178 ммоль) і ціаноацетамід (16,5 г, 196бммоль), додають (ЗЕ)-З-гептен-2-он (20 г, 178 ммоль), і вміст перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвил. Додають ще трет-ВиОК (60 г, 534 ммоль) і реакційну суміш розміщують в атмосфері кисню протягом ще 1 год. Реакційну суміш продувають аргоном, розбавляють 4 об'ємами Нео, і потім 5 об'ємами 4 н. НСІ, які додають повільно. Реакційну суміш фільтрують, промивають водою й сушать, отримуючи б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридинкарбонітрил (10 г, 32 Об).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 12,25-12,40 (шир.с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 2,22 (с,
ЗН), 1,57-1,64 (м, 2Н), 0,84 (т, ЗН). 5Б) 3-(амінометил)-6б-метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинон
Вказану в заголовку сполуку отримують таким же способом, який описаний для 3- (амінометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-піридинону (проміжний продукт 3), використовуючи б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-3-піридинкарбонітрил (2 г, 11,2 ммоль). Отримують: 1,2 г (60 Об).
РХ/МС Е-5 (М-ААН)-181,1. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 7,85-7,95 (шир.с, ЗН), 5,99 (с, 1Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,43-1,49 (м, 2Н), 0,86 (т, ЗН).
Проміжний продукт 6
З-(амінометил)-6-метил-4-феніл-2(1Н)-піридинон ой і
НОМ
Вказану в заголовку сполуку отримують таким же способом, який описаний для 3- (амінометил)-6-метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинону (проміжний продукт 5), використовуючи (ЗЕ)-4-
феніл-3З-бутен-2-он (20 г, 137 ммоль).
РХ/МС Е-5 (М-АН)-215,0. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 12,2-12,3 (шир.с, 1Н), 7,88-8,00 (шир.с, ЗН), 7,43-7,51 (м,
ЗН), 7,29-7,38 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 3,67-3,70 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН).
Проміжний продукт 7
З-(амінометил)-6б-метил-4-(1-метилетил)-2(1Н)-піридинон ой чу нем
Вказану в заголовку сполуку отримують таким же способом, який описаний для 3- (амінометил)-6-метил-4-пропіл-2(1Н)-піридинону (проміжний продукт 5), використовуючи (ЗЕ)-5- метил-3-гексен-2-он (20 г, 137 ммоль).
РХ/МС Е-5 (М-ААН)-181,1. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,86-7,96 (шир.с, ЗН), 6,,10 (с, 1Н),
З3,82-3,86 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,08 (д, 6Н).
Проміжний продукт 8
З-(амінометил)-4-метил-6-пропіл-2(1Н)-піридинон ой
ОД
МН. ва) 4-метил-2-оксо-6-пропіл-1,2-дигідро-З-піридинкарбо-нітрил
До розчину МамМН»е (32,5 г, 862 ммоль) у безводному простому ефірі (500 мл) при 3020 додають по краплях суміш етилового ефіру масляної кислоти (50 г, 431 ммоль) і ацетону (37,5 г, 646,5 міль). Після додавання реакційну суміш перемішують протягом 4 год. Реакційну суміш виливають на суміш води з льодом при перемішуванні. Додають ще простий ефір, і шари розділяють. Водний шар підкисляють до рН 5,0 за допомогою 2 н. НСЇІ ї потім до рН 7,5 за допомогою МагСОз. Потім водний шар екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О:;, фільтрують і концентрують у вакуумі. Необроблений продукт, 2,4- гептандіон (20 г, 156 ммоль) і 2-ціаноацетамід (13,12 г, 156 ммоль) суспендують у ЕН (160Омл) при 752С, з подальшим додаванням піперидину (13,2 г, 156 ммоль). Вміст перемішують і нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й фільтрують. Зібрану тверду речовину суспендують у воді і перемішують протягом 1 год. Суміш фільтрують і сушать, отримуючи 4-метил-2-оксо-б-пропіл- 1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (11 г, 40 Об).
РХ/МС Е-5 (М-ААН)-181,1. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 12,3-12,4 (шир.с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,50 (т, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 0,94 (т, ЗН). 80) 3-(амінометил)-4-метил-6-пропіл-2(1Н)-піридинон
Ацетат натрію (3,5 г, 42,6 ммоль), паладій на вугіллі (0,81 г) і оксид платини (0,1 г) поміщають в осушену реакційну судину Парра, продуту азотом, з подальшим додаванням невеликої кількості оцтової кислоти (для зволоження каталізатора). У реакційну судину Парра додають розчин 4-метил-2-оксо-6-пропіл-1, 2-дигідропіридин-З-карбонітрилу (5 г, 28 ммоль) в оцтовій кислоті, з подальшим додаванням ще оцтової кислоти (200 мл). Судину закупорюють, розміщують у гідрогенаторі Парра, і вміст піддають гідруванню при тиску 45 фунтів на квадратний дюйм (310 кПа) протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрують, і фільтрат концентрують у вакуумі. Необроблений продукт очищають препаративною ВЕРХ, отримуючи вказану в заголовку сполуку (ТЕА сіль) у вигляді 4,1 г (87 95).
РХ/МС Е-5 (М--Н))-181,1. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,83-7,88 (шир.с, ЗН), 5,99 (с, 1Н),
З,77-3,81 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН).
Проміжний продукт 9
З-(амінометил)-6-циклопропіл-4-метил-2(1Н)-піридинон гідрохлорид
Н
(в) М до
НС МН,
За) 1-циклопропіл-1,3-бутандіон во
До перемішуваного розчину ТГФ (100 мл) додають трет-бутоксид калію (5,60 г, 49,5 ммоль), з подальшим додаванням суміші циклопропілметилкетону (3,27 мл, 33 ммоль) і етилацетату (9,69 мл, 99ммоль) у 30 мл ТГФ при 352С за допомогою краплинної воронки протягом періоду 25 хвил. Вміст нагрівають і перемішують при 602С. Через З год. вміст позбавляють нагрівання, і суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури. Реакційну суміш обережно розбавляють 30 мл 2 н. НСІ і перемішують протягом 10 хвил. Суміш екстрагують діетиловим ефіром (3 х 50 мл), і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (1 х 50 мл).
Органічний шар сушать над Мо95зО», фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (елюент: 0 до 15 96 ЕОАс у гексанах) з хорошим розділенням дає 1-циклопропіл-1,3-бутандіон у вигляді масла, забарвленого в ясно-жовтий колір, 3,9 г з чистотою приблизно 75 95 (залишковий розчинник), при сумарному виході 70 95. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б м.д. 0,89-0,96 (м, 2Н), 1,09-1,15 (м, 2Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 2,04 (с,
ЗН), 5,63 (с, 1Н), 15,5-16,0 (шир.с, 1Н). 95) 6-циклопропіл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридин-карбонітрил осй
МУ й
До перемішуваного розчину етанолу (5 мл) додають 1-циклопропіл-1,3-бутандіон (505 мг,
З,00ммоль) і ціаноацетамід (252 мг, 3,00 ммоль) і гетерогенний уміст нагрівають доти, поки він не стане гомогенним (близько 7522). Додають піперидин (0,395 мл, 4,00 ммоль) і суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 30 хвил. Реакційній суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури, внаслідок чого відбувається випадання осаду. Твердий осад фільтрують і відставляють на якийсь час. Фільтрат концентрують у вакуумі і масляний залишок обробляють мінімальною кількістю ЕОАс і потім 10 мл гексанами, отримуючи другу порцію твердої речовини. Порції твердого продукту об'єднують, суспендують у воді (7 мл), енергійно перемішують і піддають фільтрації під вакуумом, отримуючи б-циклопропіл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил у вигляді майже білої твердої речовини (З380мг, 73 9).
Зо РХ/МС Е-5 (М-АН)-175,1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 1,01-1,09 (м, 2Н), 1,28 (дд, У9-8,59, 2,27 Гц, 2Н), 1,95-2,01 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 5,82 (с, 1Н). 9с) 1,1-диметилетил |((б-циклопропіл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилІкарбамат о-й ші о АМН
Я
(в) б-циклопропіл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбо-нітрил (0,35 г, 2,01 ммоль) додають до метанолу (20 мл) і перемішуваний уміст охолоджують до -102С. Потім додають ди- трет-бутилоксикарбоніл (0,933 мл, 4,02 ммоль) і суспензію перемішують протягом 15 хвил.
Потім додають МісСІ»-6Н2гО (0,055 г, 0,201ммоль) у вигляді твердої речовини й перемішують протягом 5 хвил. Потім додають МавВнНа (0,532 г, 14,06 ммоль) б порціями з 5-хвилинними проміжками між кожною порцією. Потім баню з льодом прибирають і вміст перемішують при нагріванні до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш повертають до -102С, з подальшим додаванням ще З порцій МавнНа (0,532 г, 14,06 ммоль). Баню з льодом прибирають і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Вміст гасять, додаючи діетилетиленамін (0,218 мл, 2,01 ммоль) і перемішують протягом 45 хвил при кімнатній температурі. Леткі компоненти видаляють у вакуумі і залишок суспендують в ЕюАСс і насиченому МансСоОз. Органічний шар промивають додатковими МансСоОз. Шари розділяють і органічний шар сушать над Мо95О»5, фільтрують і концентрують у вакуумі. Необроблений продукт очищають хроматографією на силікагелі (елюент: 10 956 метанолу в дихлорметані).
Зібраний продукт сушать у високому вакуумі протягом 1 год., і потім обробляють простим ефіром і фільтрують. Після сушки у вакуум-сушильній шафі при 452С протягом 2 год., отримують 1,1-диметилетилі|(б-циклопропіл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метилікарбамат (0,28 г, 50 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,73-0,80 (м, 2Н), 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 3,95 (д, 9-5,31 Гц, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 6,51 (т, 9У-4,80 Гц, 1Н),11,50 (шир.с, 1Н).
За) 3-(амінометил)-6-циклопропіл-4-метил-2(1Н)-піридинон гідрохлорид 1,1-диметилетил І(б-циклопропіл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)уметилІікарбамат (0,28 г, 1,006 ммоль) додають до ЕІАс (9 мл) і метанолу (1,0 мл). Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвил, з подальшим додаванням 4М НСІ в діоксані (5,03 мл, 20,12 ммоль), і вміст перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім леткі компоненти видаляють у вакуумі, отримуючи тверду речовину. Тверду речовину розтирають у простому ефірі, фільтрують і сушать у вакуум-сушильній шафі при 452С протягом 4 год.
Отримують указану в заголовку сполуку (0,22 г, вихід 100 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 0,78-0,86 (м, 2Н), 0,95-1,03 (м, 2Н), 1,83 (тт, У-8,46, 5,05
Гц, 1Н), 2,16-2,22 (м, ЗН), 3,75 (кв., 9У-5,47 Гц, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 8,02 (шир.с, ЗН), 11,92 (шир.с, 1Н).
Проміжний продукт 10
З-(амінометил)-4-етил-б6-метил-2(1Н)-піридинон гідрохлорид ой - мн, 1ба) геко-3-ен-2-он о о
АХ отв, як Ж
До перемішуваного розчину 1-(трифенілфосфораніліден)-2-пропанону (100 г, 307 ммоль) у
ОСМ (500 мл) додають пропіональдегід (140 мл, 1929 ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Хід реакції
Зо контролюють за допомогою ТШХ. Розчинник (ОСМ) відганяють, використовуючи звичайну перегонку. Потім залишок дистилюють, використовуючи фракційну вакуумну перегонку (приблизно 450 Мбар) і необхідний продукт виділяють. Вказану в заголовку сполуку, гекс-3-ен-2- он (20 г, 66 95), збирають при 11020. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б м.д. 1,071-1,121 (т, ЗН, 9У-7,4 Гц), 2,250-2,299 (м, 5Н), 6,054- 35 6,094 (д, 1Н, 9-16 Гу), 6,823-6,895 (м, 1Н) 105) 4-етил-1,2-дигідро-б6-метил-2-оксопіридин-З3-карбонітрил
Ді перемішуваного розчину трет-ВиОК (22,85 г, 204,08 ммоль) і ціааноацетаміду (18,8 г, 2241 ммоль) у ДМСО (300 мл) додають гекс-3-ен-2-он (20 г, 204,08 ммоль) в атмосфері аргону при 40 кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом хвил і потім додають ще трет-ВиОкК (68,5 г, 612,05 ммоль). Газ-аргон витісняють газом- киснем, і суміш перемішують протягом 48 годин при кімнатній температурі в присутності кисню.
Хід реакції контролюють за допомогою ТШХ. Реакційну суміш охолоджують до 02С і розбавляють водою (100 мл), а потім 4 н. НСІ (120 мл). Суміш перемішують протягом 15 хвил, і отриману тверду речовину фільтрують. Тверду речовину промивають водою (1 л) і сушать, отримуючи вказану в заголовку сполуку, 4-етил-1,2-дигідро-б6-метил-2-оксопіридин-3- карбонітрил (10,5 г, 31 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м.д. 1,148-1,185 (т, ЗН, 9-74 Гу), 2,237 (с, ЗН), 2,557-2,614(м, 2Н), 6,211 (с, 1Н), 12,330 (шир.с, 1Н), М5(Е5) МАНІ" 161,06.
МС(Е5) МАНІ" 161,06.
10с) 3-(амінометил)-4-етил-б6-метилпіридин-2(1 Н)-он
Н н
Ще у ит ри ' ше ех нини исн ох
Ме у ту ро
До суспензії нікель Ренея (6 г) у метанолі (200 мл) додають 4-етил-1,2-дигідро-б-метил-2- оксопіридин-3-карбонітрил (10 г, 61,7 ммоль) і метанольний аміак (750 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі при тиску водню (80 фунтів на квадратний дюйм (552 кПа)) протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрують через целіт і промивають метанолом (250 мл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску й залишок очищають на колонці-фільтрі, використовуючи силікагель (60-120 меш), елююють сумішшю 10 95 Мен у СНСІ», отримуючи 3- (амінометил)-4-етил-6-метилпіридин-2(1Н)-он (5,6 г, 54 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав) (вільний амін): б м.д. 1,063-1,101 (т, ЗН, 9У-7,6 Гц), 2,101 (с, ЗН), 2,412-2,449 (м, 2Н), 3,448 (с, 2Н), 5,835 (с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 167,06. 104) 3-«амінометил)-4-етил-6-метилпіридин-2(1Н)-он гідрохлорид
Н о КМ о) М а НС «А
З-(амінометил)-4-етил-б-метилпіридин-2(1Н)-он (5,6 г, 33 ммоль) суспендують у ОСМ (560 мл) і нерозчинний уміст/участинки фільтрують. Фільтрат концентрують і сушать. Залишок розчиняють у ОСМ (1Омл) і додають 4М НСЇІ в 1,4-діоксані (16 мл, 66 ммоль) при 02С, і суміш перемішують протягом 10 хвил, після закінчення якого реакційну суміш концентрують у високому вакуумі й сушать. Отриману неочищену тверду речовину розтирають у гексані (150 мл) ії фільтрують. Тверду речовину сушать у вакуумі. Отримують 3-(амінометил)-4-етил-6- метилпіридин-2(1Н)-он гідрохлорид (5,9 г, 86 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 1,082-1,120 (т, ЗН, 9У-7,6 Гц), 2,179 (с, ЗН), 2,503-2,544 (м, 2Н), 3,785-3,798 (д, 2Н, 9У-5,2 Гу), 6,024 (с, 1Н),7,985 (шир.с, 2Н), 11,858 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 167,2.
Проміжний продукт 11
З-(амінометил)-6б-етил-4-метил-2(1Н)-піридинон
Н
(в) М
Ху
МН. 11а) 4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил
Зо До розчину трет-ВиОК (17,2 г, 153 ммоль) і ціаноацетаміду (13 г, 153 ммоль) у СНСМ (225 мл) додають (ЗЕ)-3-гексен-2-он (15 г, 153 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері Ме».
Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвил. До реакційної суміші додають іще трет- ВОК (51,4 г), і М» заміщають киснем. Після перемішування протягом 1 год. без зовнішнього охолоджування, суміш розбавляють за допомогою 4 н. НСІ, яку додають повільно й при доброму перемішуванні. Суміш фільтрують, промивають за допомогою ЕН, сушать, отримуючи б-етил- 4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (5 г, 21 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 12,33 (шир.с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,45 (кв., 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,11 (т, ЗН). 116) 3З-«амінометил)-6-етил-4-метил-2(1Н)-піридинон
До охолоджуваного на бані з льодом ТГФ розчину (200 мл) б-етил-4-метил-2-оксо-1,2- дигідро-З-піридинкарбонітрилу (7 г, 43,2 ммоль) додають Мавна (4,2 г, 108 ммоль) і І» (11,2 г, 43,2 ммоль), і вміст перемішують протягом 30 хвил. Потім реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують і обережно нейтралізують, повільно додаючи 4 н. НСІ при 02С. Суміш сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Продукт очищають за допомогою ВЕРХ, отримуючи 3-(амінометил)-6- етил-4-метил-2(1Н)-піридинон у вигляді ТЕА солі (1,9 г, 26.4 Урв).
РХ/МС МНя-167,1.
"Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б 11,82 (шир.с, 1Н), 7,82 (шир.с, ЗН), 5,97 (с, 1Н), 3,75-3,77 (м, 2Н), 2,39 (кв., 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,09 (т, ЗН).
Проміжний продукт 12
З-(амінометил)-6-метил-4,4"-біпіридин-2(1Н)-он (в) М
М хх
ЛТвАОГО с
М га) (22)-3-гідрокси-1-(4-піридиніл)-2-бутен-1-он (в) (в)
Я
М. ах
До розчину етил 4-піридинкарбоксилату (30 г, 198 ммоль) і ацетону (34,58 г, 595 ммоль) в
ТГФ (150мл) повільно додають Маоме (12,87 г, 238 ммоль) при 35-402С. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 год., і потім нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури й фільтрують, отримуючи тверду речовину, яку промивають трет-ВиОМе і розчиняють в НгО. Розчин підкисляють оцтовою кислотою й отриманий маслянистий продукт екстрагують СНеізв.
Розчинник видаляють у вакуумі, й отримують необроблений продукт (12 г, 37 95), і його використовують без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): 6 8,73 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 2,21 (с, ЗН); зауваження: енольного ОН не виявлено. 125) б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4 4"-біпіридин-З-карбо-нітрил і 4-метил-б-оксо-1,6-дигідро- 2,4-біпіридин-5-карбонітрил (в) М яп моло с чу й | мелох с
М
До розчину (22)-3-гідрокси-1-(4-піридиніл)-2-бутен-1-ону (8 г, неочищений, 49 ммоль) і ціаноацетаміду (4,12 г, 49 ммоль) у безводному ЕН (100 мл) додають піперидин (4,17 г, 49 ммоль) в атмосфері М2 при 7520. Суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 1 год., ії потім охолоджують до кімнатної температури. Після фільтрації тверду речовину збирають і промивають за допомогою Н2гО, отримуючи неочищений продукт (4 г) у вигляді двох ізомерів. Після розділення за допомогою ВЕРХ, отримують 1,8 г б-метил-2-оксо- 1,2-дигідро-4,4"-біпіридин-З-карбонітрилу і 1,2 г 4-метил-б-оксо-1,6-дигідро-2,4-біпіридин-5- карбонітрилу. Тотожність б-метил-2-оксо-1 2-дигідро-4,4"-біпіридин-3-карбонітрилу встановлена за допомогою аналізу методом різницевої спектроскопії ПОЕ (ядерний ефект Оверхаузера)|.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 12,79 (шир.с, 1Н), 8,75 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 2,31 (с,
ЗН). 12с) 3-(амінометил)-6-метил-4,4-біпіридин-2(1Н)-он
До охолоджуваного на бані з льодом ТГФ (100 мл) розчину б-метил-2-оксохо-1,2-дигідро- 4, 4-біпіридин-3-карбонітрилу (4 г, 18,9 ммоль) додають Мавнае (1,43 г, 37,9 ммоль) і І» (4,81 г, 18,9 ммоль), і суміш перемішують протягом 0,5 год. Потім реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 год. Після охолоджування до 02С, реакційну суміш доводять до рН 5 за допомогою 4 н. НСІ. Суміш концентрують у вакуумі, отримуючи необроблений продукт, який очищають за допомогою ВЕРХ, отримуючи 3-(амінометил)-6- метил-4,4-біпіридин-2(1Н)-он (1,9 г, 31 95) у вигляді ТЕА солі.
РХ/МС МНя-216,0. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-адв у 020): б 8,87 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 3,65 (шир.с, 2Н), 2,17 (с, ЗН).
Проміжний продукт 13
З-(амінометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-піридинон
(в) М чу
М
1За) Етил циклобутанкарбоксилат (Ф) грот»
До розчину циклобутанкарбонової кислоти (50 г, 500 ммоль) в ЕН (1,2 л) повільно додають
Не5О» (20 мл) при кімнатній температурі. Розчин перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі, й потім охолоджують і виливають в НгО. Водний шар екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над
Ма?5О4 й концентрують у вакуумі, отримуючи етил циклобутанкарбоксилат у вигляді безбарвного масла (44 г, 69 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз-аз): б 4,04 (кв., 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,12 (м, 4Н), 1,88 (м, 2Н), 1,18 (т,
ЗН). 135) 1-циклобутил-1,3-бутандіон др»
До розчину Мамн»е (11,7 г, 91 ммоль) у безводному простому ефірі (150 мл) в атмосфері М2 при 302С додають по краплях суміш етил циклобутанкарбоксилату (19,2 г, 150 ммоль) і ацетону (21,75 г, З75ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішують протягом 4 год., потім виливають на суміш води з льодом при перемішуванні. Додають простий ефір, і компоненти, що не прореагували, екстрагують в органічну фазу. Прозорий водний екстракт підкисляють до рн 5,0 за допомогою 2 н. НОСІ, і потім до рН 7,5 за допомогою МагСОз. Розчин екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні шари сушать (Маг250О05), фільтрують і концентрують, отримуючи неочищений продукт. 1-циклобутил-1,3-бутандіон (9,7 г, 7695), який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз-аз): б 5,42 (с, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,11-2,23 (м, 4Н), 2,02 (с, ЗН), 1,93- 1,99 (м, 2Н). 1Зс) б6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридин-карбонітрил і 4-циклобутил-б-метил- 2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил о М (в) М / а: мело
До розчину 1-циклобутил-1,3-бутандіону (1,5 г, 10,7 ммоль) і ціаноацетаміду (1,07 г, 12,8 ммоль) в ЕН (25 мл) додають піперидин (1,08 г, 12,8 ммоль) при 752С. Після додавання, суміш
Зо перемішують при нагріванні до кип'ятіння із зворотним холодильником. Через 1 год. суміш охолоджують до кімнатної температури, і в цей час відбувається осадження. Вміст фільтрують і відфільтровану тверду речовину суспендують у воді, і суспензію перемішують протягом 1 год.
Гетерогенну суміш фільтрують і сушать, отримуючи суміш б-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2- дигідро-З-піридинкарбонітрилу Й 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридинкарбонітрилу (1,14 г, 57 У). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-адв у Ю20): б 12,15-12,30 (шир.с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 2,40- 2,28 (м, 7Н), 2,23-2,25 (м, ЗН), 2,18-2,21 (м, 4Н), 1,99-2,11 (м, 2Н), 1,84-1,90 (м, 2Н). 134) 3-«(амінометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-піридинон і 3-(амінометил)-4-циклобутил-6- метил-2(1Н)-піридинон
(6) М (в) М ху" со
НОМ с
МН
До охолоджуваного на бані з льодом ТГФ (100 мл) розчину б-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2- дигідро-З-піридинкарбонітрилу Й 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридинкарбонітрилу (6 г, З2ммоль) додають Мавна (2,73 г, 71,8 ммоль) і Іо (8,3 г, 32 ммоль), і суміш перемішують протягом 30 хвил. Потім реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З год. Після охолоджування до 02С, реакційну суміш доводять до рН 5 за допомогою 6 н. НСІ. Вміст сушать, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Необроблений продукт очищають ВЕРХ, отримуючи суміш 3-(амінометил)-6-циклобутил-4- метил-2(1Н)-піридинону і 3-(амінометил)-4-циклобутил-б-метил-2(1Н)-піридинону (5,6 г, 91 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б 11,60-11,70 (шир.с, 2Н), 7,85 (шир.с, 4Н), 6,15 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,05-2,10 (м, 6Н), 1,88-1,93 (м, 4Н), 1,69-1,79 (м, 4Н). 1Зе) 1,1-диметилетил І(б-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)уметилІікарбамат і 1,1-диметилетил |((4-циклобутил-б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метилікарбамат ої М
Ж
Ж шо
ВоснМ
ВоснмМ
До охолоджуваного на бані з льодом розчину 3-(амінометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)- піридинону і 3-(амінометил)-4-циклобутил-б6-метил-2(1Н)-піридинону (3,5 г, 18 ммоль) у ТГФф (10 мл) і ДМФА (10 мл) додають ВосгО (4,68 г, 21,8 ммоль) і триетиламін (5,4 г, 54 ммоль). Потім уміст перемішують протягом 30 хвил при 302С. Реакційну суміш гасять, додаючи суміш води з льодом, під час чого відбувається випадання осаду. Реакційну суміш фільтрують і сушать, отримуючи суміш неочищених продуктів. Неочищені продукти розділяють ВЕРХ, отримуючи 1,1- диметилетил |(б-циклобутил-4-метил-2-оксо-1 2-дигідро-З-піридиніл)уметилікарбамат (2,1 г, 20 95) і 1,1-диметилетил |((4-циклобутил-б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридиніл)метилікарбамат (1 г, 9,595). Дані для 1,1-диметилетил и (|(б-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метилікарбамату. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 11,28 (шир.с, 1Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 3,85 (шир.с, 2Н), 1,97-2,14 (м, 7Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н). 135) 3-(амінометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-піридинон гідрохлорид (в) М хо | НСЇІ
М
Розчин 1,1-диметилетил І(б-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)уметилікарбамату (2,1 г, 7,2 ммоль) у 4 н. НСЇІ (у 15 мл 1,4-діоксану) нагрівають до 60 С протягом 1 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Суміш фільтрують і сушать, отримуючи 3-(амінометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-піридинон у вигляді НСІ солі (1,95 г, 90 95).
РХ/МС МНя-193,1. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, ЗН), 6,04 (с, 1Н), 3,74 (д, 2Н), 3,32- 3,39 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,17-2,20 (м, 2Н), 2,06-2,11 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 1,71-1,79 (м, 1Н).
Проміжний продукт 14
З-(амінометил)-6б-метил-4-(метилокси)метил|-2(1Н)-піридинон ок «А о- 14а) 1-(метилокси)-2,4-пентандіон
(в) () р ча
До розчину натрію (5,83 г, 243,3 ммоль) в сухому толуолі (62,5 мл) додають етил (метилокси) ацетат (24 г, 203,4 ммоль) при -5 "С. Після перемішування протягом З год., повільно додають ацетон (14 г, 231,4 ммоль), після якого суміш стає коричневою і в'язкою. Потім додають 72 мл трет-бутилметилового ефіру, й реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 год., і після закінчення цього часу відбувається осадження натрієвої солі. Після виділення і промивання додатковою кількістю трет-бутилметилового ефіру, натрієву сіль розчиняють у 46 мл 20 95 Н25О»х. Вміст екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, і органічні шари концентрують, отримуючи 1-(метилокси)-2,4-пентандіон (9,76 г, 36,9 Убв). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз-аз): б 5,76 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН). 145) б-метил-4-Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (в) М от 1-(метилокси)-2,4-пентандіон (9,51 г, 73,12 ммоль) і ціаноацетамід (6,17 г, 73,12 ммоль) розчиняють в ЕН (76 мл) і нагрівають до одержання гомогенного розчину (близько 75 С).
Додають піперидин (6,25 г, 73,12 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 20 хвил, з подальшим охолоджуванням до кімнатної температури. Вміст фільтрують, отримуючи тверду речовину, яку суспендують у 140 мл води і енергійно перемішують протягом 20 хвил. Гетерогенну суміш фільтрують, отримуючи 6б-метил-4-
Іметилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (7,8 г, 65,6 9).
РХ/МСО МН-179,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,47 (шир.с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН). 14с) 3-(амінометил)-6-метил-4-(метилокси)метил|-2(1Н)-піридинон б-метил-4-К(метилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (1,000 г, 5,61 ммоль) суспендують в оцтовій кислоті (150 мл) і розчин пропускають через Н-сире устаткування, оснащене картриджом з Мі-Ренея, із швидкістю 1 мл/хвил при тиску 50 фунтів на квадратний дюйм (345 кПа) і 60 "С. Через 18 год., оцтову кислоту видаляють при зниженому тиску, і залишок, що залишився, розчиняють у МеоН. Метанольний розчин пропускають через 0,2 мкм тефлоновий шприц-фільтр. Метанольний фільтрат очищають ВЕРХ з оберненою фазою
Зо (Сетіпі колонка 50 х 100 5 мкм. Пробіг 1: З хвил, 90-10 95. Пробіг 2, 5 хвил 0-10 95. Пробіг 3: 10 хвил, 0-20 95. Фракції продукту концентрують насухо на Сепемас НТ-4 устаткуванні, отримуючи
З-(амінометил)-6б-метил-4-(метилокси)-метил|-2(1Н)-піридинон у вигляді блідо-сірої воскоподібної твердої речовини (900 мг, вихід 70,2 95).
РХ/МС МН.-183,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,40 (шир.с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,66 (шир.с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН).
Проміжний продукт 15
З-(амінометил)-6-метил-4-(фенілметил)-2(1Н)-піридинон і 3-(амінометил)-4-метил-6- (фенілметил)-2(1Н)-піридинон
ОМ ої М з чу
М М
15а) 1-Феніл-2,4-пентандіон що
До розчину Мамн» (19,02 г, 480 ммоль) у безводному простому ефірі (400 мл) в атмосфері
Ме при -5 "С додають по краплях етилфенілацетат (19,2 г, 150 ммоль) і потім ацетон (21,23 г, 370 ммоль) при енергійному перемішуванні. Після додавання, реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш підкисляють до рН 4,0-5,0 за допомогою 1 н.
НОСІ. Органічний шар відокремлюють і концентрують у вакуумі. Необроблений продукт очищають хроматографією на силікагелі, отримуючи 1-феніл-2,4-пентандіон (18,32 г, 44 Ор). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз-аз): б 15,49 (шир.с, 1Н), 7,33-7,45 (м, 5Н), 5,53 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), (2,10 (с, ЗН). 155) б-метил-2-оксо-4-(фенілметил)-1,2-дигідро-З-піридин-карбонітрил і 4-метил-2-оксо-6- (фенілметил)-1,2-дигідро-3З-піридинкарбонітрил о. М бо М й Мо й: 1-феніл-2,4-пентадіон (18,32 г, 104 ммоль) і ціаноацетамід (8,74 г, 104 ммоль) розчиняють в
ЕЮН (104 мл) і нагрівають до одержання гомогенного розчину (близько 75 "С). Додають піперидин (8,86 г, 104ммоль) і реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 15-30 хвил, з подальшим охолоджуванням до кімнатної температури, і під час цього періоду часу відбувається осадження. Гетерогенний уміст фільтрують, отримуючи тверду речовину, яку суспендують у 200 мл води і енергійно перемішують протягом 20 хвил.
Гетерогенну суміш фільтрують, отримуючи б-метил-2-оксо-4-(фенілметил)-1,2-дигідро-3- піридинкарбонітрил і 4-метил-2-оксо-6-(фенілметил)-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил (12,06 г, 52 об).
РХ/МСО МН:-225,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) (суміш сполук): б 7,21-7,31 (м, ТОН), 6,06 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН). 15с) З-(амінометил)-6-метил-4-(фенілметил)-2(1Н)-піридинон і 3-(амінометил)-4-метил-б- (фенілметил)-2(1Н)-піридинон о М о. М 2 дО о. МН ох МН ел
Ацетат натрію (6,14 г, 74,8 ммоль), Ра/сС (0,65 г, 1 ммоль) і оксид платинийції) (45 мг, 1 ммоль) поміщають в осушену реакційну судину Парра, оснащену введенням для азоту. Додають невелику кількість оцтової кислоти для зволоження каталізатора. В реакційну судину додають розчин б-метил-2-оксо-4-(фенілметил)-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрилу і 4-метил-2-оксо-6- (фенілметил)-1,2-дигідро-3З-піридинкарбонітрилу (б г, 26,7 ммоль) у оцтовій кислоті (300 мл).
Судину герметизують, і вміст піддають гідруванню на шейкері Пари при тиску 45 фунтів на
Зо квадратний дюйм (310 кПа) протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрують і промивають оцтовою кислотою. Фільтрат видаляють при зниженому тиску. Залишок промивають метанолом і фільтрують, отримуючи сиру суміш 3-(амінометил)-6-метил-4-(фенілметил)-2(1Н)-піридинону і
З-(амінометил)-4-метил-6-(фенілметил)-2(1Н)-піридинону. Реакцію проводять двічі, отримуючи сумарно виділений неочищений продукт, 14,5 г. До розчину вищезгаданої суміші необроблених продуктів (4,0 г, 17,5 ммоль) у ТГФ (10 мл) і ДМФА (10 мл) додають ди-трет- бутоксикарбонілангідрид (5,0 г, 23,4ммоль) і триетиламін (5,2 г, 52,5 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при нагріванні до кімнатної температури і потім перемішують протягом ще 4 год. Вміст розбавляють талою водою і потім фільтрують. Зібрану тверду речовину сушать, і продукти розділяють за допомогою ВЕРХ, отримуючи 1,2 г 1,1-диметилетил 4«4-метил-2-оксо-6- (фенілметил)-1,2-дигідро-3-піридиніліметилікарбамату СН-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв): б 11,55- 1,60 (шир.с, 1Н), 7,20-7,29 (м, 5Н), 5,85 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,32 (с, 9Н)) і 1,0 г 1,1-диметилетил (|б-метил-2-охо-4-(фенілметил)-1,2-дигідро-3-піридиніл|метил)ікарбамата (С Н-ЯМР (400 МГц, ДМоСО-ав): б 11,50-11,55 (шир.с, 1Н), 7,18-7,25 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 1,32 (с, 9Н)). 154) 3--«амінометил)-4-метил-6-(фенілметил)-2(1Н)-піридинон гідрохлорид
(в) М хо
М Неї
Розчин 1,1-диметилетил Д4-метил-2-оксо-6-(фенілметил)-1,2-дигідро-3- піридиніл|Іметилікарбамату (1,2 г, 3,66 ммоль) в 4 н. НСІ (у 15 мл 1,4-діоксану) нагрівають до 60 С протягом 1 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Суміш фільтрують і сушать, отримуючи 3-(амінометил)-4-метил-6-(фенілметил)-2(1Н)-піридинон у вигляді НСІ солі (0,725 г, 87 У).
РХ/МС МНя-229,1. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,9-12,0 (шир.с, 1Н), 7,99 (шир.с, ЗН), 7,20 (с, 5Н), 5,97 (с, 1Н), 3,72-3,75 (м, 4Н), 2,17 (с, ЗН). 15е) 3--(амінометил)-6-метил-4-(фенілметил)-2(1Н)-піридинон гідрохлорид (в) М чу
М Неї
Розчин 1,1-диметилетил Пб-метил-2-оксо-4-(фенілметил)-1,2-дигідро-3- піридиніл|метил)ікарбамату (1,0 г, 3,0 ммоль) в 4 н. НСІ (у 15 мл 1,4-діоксану) нагрівають до 60 С протягом 1 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Суміш фільтрують і сушать, отримуючи 3-(амінометил)-6-метил-4-(фенілметил)-2(1Н)-піридинон у вигляді НСІ солі (0,600 г, 86 9).
РХ/МС МНя-229,1. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,9-12,0 (шир.с, 1Н), 8,03 (шир.с, ЗН), 7,16-7,30 (м, 5Н), 5,84 (с, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН).
Проміжний продукт 16
З-(амінометил)-б-метил-4-(4-морфолінілметил)-2(1Н)-піридинон ши ше о. МН
МН. о а) 5-(4-морфолініл)-З-пентин-2-он
ГОМ тв о. (в)
До охолоджуваного (-40 "С, СНзІСМ/СО») розчину 4-(2-пропін-1-іл)у морфоліну (2,2 г, 17,58 ммоль) у ТГФ (5 мл) додають по краплях за допомогою шприца в атмосфері Маг 2М розчин ізопропілмагнійхлориду в ТГФ (10 мл, 20,00 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год., потім додають однією порцією розчин М-метокси-М-метилацетаміду (2,2 мл, 20,69 ммоль) у
ТГФ (5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2 год. (надаючи суміші можливість повільно
Зо нагрітися до кімнатної температури), гасять водними МНАСІ, екстрагують за допомогою ЕЮАСс, промивають насиченим розчином солі, сушать (Маг25О5), фільтрують і упарюють насухо у вакуумі. Речовину, що залишилася, очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-60 г, від 0 до 80 95 ЕОАс у гексанах). Чисті фракції об'єднують і упарюють насухо, отримуючи продукт, 5-(4-морфолініл)-З-пентин-2-он (2,09 г, 12,50 ммоль, вихід 71,1 90) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 3,62-3,57 (м, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 2,34 (с, ЗН).
МС(Е5)» т/е 168,0 (МАНІ. р) б-метил-4-(4-морфолінілметил)-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинкарбонітрил ши ши о. р МН
М
(в)
До перемішуваного розчину 21 95 мас. етоксиду натрію в ЕН (4,2 г, 12,96 ммоль) в ЕЮН
(30 мл) додають 2-ціаноацетамід (1,1 г, 13,08 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвил, потім у реакційну суміш однією порцією додають розчин 5-(4-морфолініл)-3-пентин-2- ону (2,0 г, 11,96 ммоль) у ЕН. (Реакційна суміш швидко перетворюється на темно-червону).
Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, нейтралізують за допомогою 6 н. НСІ (2,17 мл, 13,02 ммоль) і упарюють насухо у вакуумі. Сушать у вакуумі протягом ночі. Темну тверду речовину, що залишилася, розтирають у розчині суміші (9:1)
СНесСі2, Мен (50 мл), фільтрують від нерозчинної речовини, промивають сумішшю (9:1) СНесСіг,
Меон, і фільтрат упарюють насухо у вакуумі. Темну тверду речовину розтирають у розчині суміші (1:11) ЕАс в гексанах, фільтрують, промивають сумішшю (1:1) ЕІАсС в гексанах, і сушать у вакуумі, отримуючи коричневу тверду речовину (видаляють багато неполярних домішок, що швидко "рухаються". Необроблений продукт очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, ЗЕ25-60 г, від 0 до 1595 СНеСіг/20 95 (595 МНАОН у МеонН) в СНесі»).
Бездомішкові фракції об'єднують, упарюють насухо, розтирають в гексанах і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, б-метил-4-(4-морфолінілметил)-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридинкарбонітрил (0,90 г, 3,86 ммоль, вихід 32,3 95) у вигляді светло-(рудувато) коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,44 (шир.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 2,45-2,36 (м, 4Н), 2,27 (с, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 234,1 МАНІ". с) 3-(амінометил)-6-метил-4-(4-морфолінілметил)-2(1Н)-піридинон рот о. МН
МН. о
Прозорий розчин б-метил-4-(4-морфолінілметил)-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридинкарбонітрилу (0,60 г, 2,57 ммоль) у НОАс (20 мл) обробляють на Н-Сире устаткуванні (50 фунтів на квадратний дюйм (345 кПа), 60 "С, 1 мл/хвил, картриджі з каталізатором нікель Ренея) протягом 18 год. протягом ночі. РХ/МС вказує на завершення реакції. Реакційну суміш упарюють насухо, залишок поглинають невеликим об'ємом Меон і обробляють 4 н. НОСІ в діоксані (5 мл, 20,00 ммоль). Суміш упарюють насухо у вакуумі (під час упарювання починається осадження), залишок розтирають в ЕСО, фільтрують і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 3-(амінометил)- б-метил-4-(4-морфолінілметил)-2(1Н)-піридинон (0,76 г, 2,450 ммоль, вихід 95 905) у вигляді світло-сірої твердої речовини.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 6,39 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,87 (шир.с, 4Н), 3,27 (шир.с, 4Н), 2,22 (с, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 238,0 МАНІ" (слабкий), 221,3 (МАНІН-МНз (сильний).
Проміжний продукт 17 трет-бутил (5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл) карбамат
Н
М. ,0 ді жк «фінше)
МН. бу а) Етил 4-етокси-2-оксопент-3-еноат
До перемішуваного розчину етил 2,4-діоксопентаноату (36,5 г, 231 ммоль) і триетилортоформіату (41 мл, 246 ммоль) в етанолі (60 мл) додають амонійхлорид (3,7 г, 69 ммоль). Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. РХ/МС указує на, здебільше, завершену реакцію. (Гідроліз згідно з РХ/МС до деякої міри). Реакційну суміш концентрують у вакуумі. Масло, що залишилося, обробляють ЕСО (300 мл), фільтрують для видалення нерозчинних домішок, промивають Е(2О, і концентрують у вакуумі. Продукт отримують молекулярною (простою) перегонкою |без ректифікації| у вакуумі (темп. кипіння 70 до 77 "С при 0,09 мм Но), отримуючи продукт, етил 4-етокси-2-оксопент-З-еноат (36,5 г, 47,3 ммоль, вихід 79 95) у вигляді ясно-жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): б 6,24 (с, 1Н), 4,32 (кв., 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,02 (кв., У-6,9 Гц, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,41 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,39 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 186,8 МАНІ", 208,8 М--Ма-..
Б) етил 5-ціано-4-метил-б-оксо-1,б-дигідропіридин-2-карбоксилат
До перемішуваного розчину етил 4-етокси-2-оксопент-З-еноату (22,5 г, 121 ммоль) і 2- ціаноацетаміду (9,0 г, 107 ммоль) в ацетоні (250 мл) додають карбонат калію (15,8 г, 114 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником (масляна баня 85 "С) протягом
10 год. (реакція приводить до утворення щільного осаду в інтенсивно червоному розчині).
Суспензію додають в холодну 1 н. НСІ (230 мл) на льоду. Після перемішування протягом 30 хвил, суспензію фільтрують, промивають водою й сушать у вакуумі, отримуючи продукт, етил 5- ціано-4-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксилат (14,51 г, 70,4ммоль, вихід 65,7 95) у вигляді ясно-рожевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,60 (шир.с, 1Н), 7,05 (шир.с, 1Н), 4,34 (кв., У-7,1 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,32 (т, 9-71 Гц, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 206,8 (МАНІ Кк. с) етил 5-ціано-6-метокси-4-метилпіколінат
До перемішуваної суспензії етил 5-ціано-4-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксилату (2,0 г, 9,70 ммоль) у СНеСі2 (25 мл) додають тетрафторборат триметилоксонію (2,0 г, 13,52 ммоль). Реакційну суміш промивають СНесСі» і перемішують при кімнатній температурі протягом 24 год. (Реакційна суміш, кінець кінцем, стає прозорою). До реакцинной суміші додають 1 н. мМаон (75 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин суміш виливають у ділильну воронку.
СНеСіг фазу видаляють, сушать (Маг25О»5), фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (Апаіодіх 5Е25-40 г, від 50 до 10095 СНеСіг в гексанах), отримуючи продукт, етил 5-ціано-б-метокси-4-метилпіколінат (1,13 г, 5,1Зммоль, вихід 52,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,75 (с, 1Н), 4,37 (кв., 9-71 Гц, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,33 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 221,2 МАНІ. а) 5-ціано-6-метокси-4-метилпіколінова кислота
До перемішуваного розчину етил 5-ціано-б-метокси-4-метилпіколінату (1,0 г, 4,54 ммоль) в
Меон (30 мл) і ТГФ (10 мл) додають 6 н. Маон (2 мл, 12,00 ммоль). Суспензію нагрівають до 60 С ї перемішують протягом 2 год. (Реакційна суміш проясняється відразу ж.) Дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й концентрують майже насухо. Суспензію нейтралізують за допомогою б н. НСІ (2 мл), розбавленою водою, фільтрують, промивають водою і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 5- ціано-6-метокси-4-метилпіколінову кислоту (0,76 г, 3,95 ммоль, вихід 87 90) у вигляді білої
Зо твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 13,65 (шир.с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН).
МС(Е5) т/е 192,9 МАНІ. е) трет-бутил (5-ціано-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)укарбамат
До перемішуваного розчину 5-ціано-6-метокси-4-метилпіколінової кислоти (0,75 г, 3,90 ммоль) в трет-бутанолі (25 мл) додають триетиламін (0,7 мл, 5,02 ммоль). Після того, як реакційна суміш стає прозорою, додають по краплях ОРРА (1 мл, 4,64 ммоль) протягом 5 хвилин. Реакційну суміш повільно нагрівають до 100 "С і перемішують протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й упарюють насухо у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі (АпаїЇодіх, 5Е25-60 г, від О до 20 95 ЕЮОАсС в гексанах), отримуючи, після розтирання і фільтрації з гексанів, продукт, трет-бутил (5-ціано-б6-метокси-4-метилпіридин- 2-ілукарбамат (0,61 г, 2,317 ммоль, вихід 59,4 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,20 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,48 (с, 9Н).
МС(ЕБ5) т/е 264,0 МАНІ. т) трет-бутил (5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл/укарбамат
Прозорий розчин трет-бутил (5-ціано-б6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)укарбамату (0,60 г, 2,2т9ммоль) у НОАс (5 мл) і етанолі (20 мл) піддають обробці на Н-Сибе устаткуванні (50 фунтів на квадратний дюйм (345 кПа), 40 "С, 1 мл/хвил, картриджі з каталізатором Нікель Ренея) протягом 18 год. РХ/МС вказує на завершення реакції (чистота 86 95). Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі (Апаодіх, 5Е25-60 г, від 0 до 12 95 (595 МНАОН/Меон) в СНесСіг). Бездомішкові фракції об'єднують і упарюють насухо у вакуумі отримуючи продукт, трет-бутил (5-(амінометил)-б-метокси-4-метилпіридин-2- іл)укарбамат (0,42 г, 1,571 ммоль, вихід 68,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,33 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,57 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
МС(ЕБ5) т/е 268,1 (МАНІ.
Проміжний продукт 18 (б-«амінометил)-4-метил-6-(метилокси)-2-піридиніл|метанол й Ї он ф
МН. бу а) 6-(гідроксиметил)-2-метокси-4-метилнікотинонітрил
До перемішуваної суспензії етил 5-ціано-6-метокси-4-метилпіколінату (5,0 г, 22,70 ммоль) і хлориду кальцію (10 г, 90 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) і етанолі (50,0 мл) при 0 "С на бані з льодом додають борогідрид натрію (2,5 г, 66,1 ммоль). Реакційній суміші дають можливість повільно нагріватися до кімнатної температури й перемішують протягом 18 год. Утворюється велика кількість осаду й дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Додають рівний об'єм
КОАс ії реакційну суміш перемішують протягом 1 год. Суспензію фільтрують через подушку целіту і промивають за допомогою ЕОАс. Фільтрат переносять у розділову воронку, промивають водними МНаСіІ, насиченим розчином солі, сушать (Ма250О4), фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 540-120 г, відО до 30956 ЕОАс в СНесСіг) дає продукт, 6-(гідроксиметил)-2-метокси-4-метилнікотинонітрил (3,75 г, 21,05 ммоль, вихід 93 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 7,16 (с, 1Н), 5,61 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,51 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН).
МС(ЕБ5) т/е 179,1 МАНІ".
Б) (5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)уметанол
Прозорий розчин 6-(гідроксиметил)-2-метокси-4-метилнікотинонітрилу (0,50 г, 2,81 ммоль) у
НОАс (5 мл) і етанолі (20 мл) піддають обробці на Н-Сире устаткуванні (50 фунтів на квадратний дюйм (345 кПа), 40 "С, 1 мл/хвил, картриджі з каталізатором нікель Ренея) протягом 18 год. протягом ночі. Дані РХ/МС вказують на завершення реакції (неочищений продукт містив 57 95 необхідного продукту і 43 95 димірного побічного продукту). Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 5Е25-40 г, від 0 до 12 95 (595 МНАОН у Меон) в СНесСі») (ступінчастий градієнт до 895 для елюювання димірного побічного продукту, потім до 12 95 для елюювання необхідного продукту). Бездомішкові фракції об'єднують і упарюють насухо у вакуумі, отримуючи продукт, (5-(амінометил)-6-метокси-4- метилпіридин-2-іл)метанол (0,30 г, 1,646 ммоль, вихід 58,7 90) у вигляді білої твердої речовини.
МС(ЕБ5) т/е 183,1 ІМ-А-НІ", 166,1 (МАНІ -МН».
Проміжний продукт 19
Зо Трет-бутил ((5-(амінометил)-6б-метокси-4-метилпіридин-2-іл)уметил)укарбамат (в) дути ж и М Н
МН. ду а) 6-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)уметил)-2-метокси-4-метилнікотинонітрил
До перемішуваного розчину б6-(гідроксиметил)-2-метокси-4-метилнікотинонітрилу (1,50 г, 8,42ммоль), фталіміду (1,3 г, 8,84 ммоль) і трифенілфосфіну (2,3 г, 8,77 ммоль) у тетрагідрофурані (ТГФ) (50 мл) при 0 "С на бані з льодом додають по краплях ОІАО (1,8 мл, 9,26 ммоль). В межах (декілька) хвилин утворюється біла суспензія. Додають ще ТГФ (приблизно 50 мл), допускаючи перемішування. Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом З год. Дані РХ/МС вказують на завершення реакції.
Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі. Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі.
Тверду речовину, що залишилася, розтирають у невеликому об'ємі ЕАс, фільтрують, промивають невеликим об'ємом ЕТОАс, потім сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-(1,3- діоксоизоіндолін-2-ілуметил)-2-метокси-4-метилнікотинонітрил (2,12 г, 6,90 ммоль, вихід 82 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН).
МС(Е5)» т/е 308,2 МАНІ.
Б) трет-бутил ((5-ціано-б6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)уметил)укарбамат
До перемішуваної високодисперсної суспензії 6-((1,3-діоксоизоіндолін-2-іл)уметил)-2-метокси- 4-метилнікотинонітрилу (2,1 г, 6,83 ммоль) у етанолі (100 мл) додають моногідрат гідразину (1,4 мл, 28,9 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Дані
РХ/МС вказують, що реакція сталася. Густу білу суспензію фільтрують, сушать стискуванням,
промивають за допомогою ЕН і фільтрат упарюють насухо у вакуумі. Тверду речовину, що залишилася, обробляють дихлорметаном (5Омл), фільтрують, видаляючи додаткову нерозчинну речовину, нерозчинні домішки, і промивають за допомогою СНеСі». До прозорого фільтрату при перемішуванні додають ВосгО (1,809 мл, 7,79 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год., дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш концентрують у вакуумі й очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 5Е25-60 г, від 0 до 1095 ЕОАс в гексанах). Бездомішкові фракції об'єднують і упарюють насухо, отримуючи продукт, трет-бутил (5-ціано-6-метокси-4-метилпіридин-2-ілуметил)карбамат (1,42 г, 5,12 ммоль, вихід 74,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,48 (т, 9-61 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,16 (д, 9-61 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н).
МС(ЕБ5) т/е 278,2 МАНІ. с) трет-бутил ((5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)уметил)укарбамат
Прозорий розчин трет-бутил ((5-ціано-б6-метокси-4-метилпіридин-2-іл)уметил)укарбамату (0,65 г, 2,344 ммоль) в НОАс (5 мл) і етанолі (20 мл) піддають обробці на Н-Сире устаткуванні (50 фунтів на квадратний дюйм (345 кПа), 40 "С, 1 мл/хвил., картриджі з каталізатором нікель
Ренея) протягом 18 год. протягом ночі. Дані РХ/МС вказують, що реакція завершена. Реакційну суміш упарюють насухо у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, БЕ25-60 г, від 0 до 10 95 (5 95 МНАОН/МеонН) в СНесСі»). Бездомішкові фракції об'єднують і упарюють насухо у вакуумі, отримуючи продукт, трет-бутил ((5-(амінометил)-6-метокси-4-метилпіридин-2- іл)уметил)-карбамат (0,58 г, 2,061 ммоль, вихід 88 95) у вигляді прозорого в'язкого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,31 (т, У-6,1 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,06 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,61 (с, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,53 (шир.с, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
МС(ЕБ5) т/е 282,2 (МАНІ.
Проміжний продукт 20 нН о. ОМ і
НМ
Вказану в заголовку сполуку отримують таким самим способом, як описано для 3- (амінометил)-4-етил-6-метил-2(1Н)-піридинону (проміжний продукт 10бс).
РХ/МС (ЕБ-ю) т/2-195,22 (МН).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 0,809-0,774 (т, ЗН, У-6,8 Гц), 1,113-1,097 (д, ЗН, 9У-6,4 Гц), 1,504-1,468 (т, 2Н, 9У-7,2 Гц), 2,184 (с, ЗН), 2,839-2,822 (д, 1Н, У-6,8 Гц), 3,822 (с, 2Н), 6,059 (с, 1Н), 8,315 (шир.с, 2Н).
Схема 8 1 А і ах ре о ЄС ДМФАЧОМА бе ри ям НВО. Жим ДМФА, Ті5ОС щи
Мо; кімнатна вбос сМо,; й Ве йно, температура о ь ООН
Ев, ДОН Он 2-йодпропан Би Ммасн г ворс вок МаНДМФА, ту мен, тФ їФ Г
Ат ще кімнатна ще вом
Ве Н температура д- И-
Проміжний продукт 21
Метил 6-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат а) 5-бром-2-метил-З-нітробензойна кислота
В й
ВГ МО,
До перемішуваного розчину 2-метил-З-нітробензойної кислоти (300 г, 1647 ммоль) у конц.
Не5о» (1,5 л) додають 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-імідазолідиндіон (258 г, 906 ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш повільно додають до талої води (4 л), і тверда речовина осідає при цьому. Тверду речовину фільтрують і промивають водою (1,2 л), петролейним ефіром (1 л) і сушать, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (411 г, 96 95), яку використовують без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 2,446 (с, ЗН), 8,136 (с, 1Н), 8,294 (с, 1Н).
РХ/МС (Е5-) т/2-257,93 (М-Н).
Б) метил 6-бром-1Н-індол-4-карбоксилат ! о
Ех ва;
Вг З
До перемішуваного розчину 5-бром-2-метил-З-нітробензойної кислоти (140 г, 538,4 ммоль) у
ДМФА (550 мл) додають ДМФА-ата (599 мл 4846 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при 115 "С протягом 18 год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі.
Залишковий вміст (176 г, 536,5 ммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (696 мл) і додають до суспензії заліза (329,2 г, 5902ммоль) в оцтовій кислоті (1,4 л) при 50 "С. Після завершення додавання, реакційну суміш перемішують при 80-90 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш фільтрують через подушку целіту. Фільтрат виливають на талу воду (1 л) і екстрагують діетиловим ефіром (3 х 700 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим Мансо»з, насиченим розчином солі й сушать над безводним Ма»5О»5, фільтрують і упарюють у вакуумі.
Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі (елюент: 1095 етилацетат в петролейном ефірі) і отримують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (80 г, 59 об). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6: 3,980 (с, ЗН), 7,168 (д, 9-3,2 ГЦ, 1Н), 7,334 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,734 (с, 1Н), 8,017 (с, 1Н), 8,384 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (Е5-) т/2-251,9 (М-Н). с) метил 6-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат
ОО
Со
Вг ХМ.
До перемішуваного розчину метил 6б-бром-1Н-індол-4-карбоксилату (100 г, 393,7 ммоль) у
ДМФА (800 мл) додають 2-йодпропан (160 г, 944,8 ммоль) з подальшим додаванням порціями гідриду натрію (20,4г, 511,8 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляють холодною водою й екстрагують етилацетатом (200 мл х4), на закінчення органічний шар промивають холодною водою, насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг250О» і концентрують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який очищають колонковою хроматографією, використовуючи силікагель (60-120 меш) і як елюент суміш 5 96 ЕІОАС:петролейний ефір, із одержанням метил б-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилату (65 г, 55,7 95) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,53 (д, ЄН, 9-64 Гц), 3,973 (с, ЗН), 4,598-4,664 (м, 1Н), 7,111 (д, 1ТН, 9-24 Гу), 7,338 (д, 1Н, У-2,8 Гц), 7,711 (с, 1Н), 7,987 (с, 1Н). а) 6-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонова кислота ай т
АХо
Вг ря
До розчину метил б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилату (0,52 г, 1,756 ммоль) у метанолі (15 мл) і терагідрофурані (3 мл) додають ЗМ Маон (1,756 мл, 5,27 ммоль) за допомогою шприца краплинним способом (протягом 2 хвил). Розчин витримують при кімнатній температурі протягом 2 год., після закінчення якого дані РХ/МС вказують на лише 12 95 перетворення на продукт. Потім додають 1,5 мл ЗМ Ман, і розчин витримують при кімнатній температурі протягом ночі. Дані РХ/МС вказують на повне перетворення на продукт. Леткі компоненти видаляють у вакуумі, й залишок розчиняють у воді й повільно підкисляють за допомогою 1М НС (тверді речовини осідають). Екстрагують за допомогою ЕІЮАс (2х), органічні екстракти об'єднують і сушать над Мд5О». Фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи 6- бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонову кислоту (0,50 г, 1,737 ммоль, вихід 99 95) у вигляді білої твердої речовини.
Альтернативно, алкілування азоту індолу може бути здійснене таким чином: До охолоджуваної (0 С) суспензії метил 6б-бром-1Н-індол-4-карбоксилату (10 г, 39,4 ммоль) і (ціанометилуутриметил) фосфонійхлориду (14,91 г, 98 ммоль) у ТГФ (400 мл) додають 2- пропанол (6,06 мл, 79 ммоль), за яким відбувається додавання гідриду натрію (3,46 г, 87 ммоль). Суміш перемішують при температурі оточуючого середовища протягом 2 год., після закінчення якого дані РХ/МС не показують утворення продукту. Нагрівають при 50 "С протягом 18 год. Дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок розбавляють метиленхлоридом і пропускають через подушку діоксиду кремнію (промивають метиленхлоридом). Очищення флеш хроматографією (Апаїодіх
ЗЕ65-200 г; 5-10 95 ЕІАс/гексани) дає метил 6б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат (9,7 г, 31,4 ммоль, вихід 80 9б).
МС(Е5) МАНІ" 296,2, 298,4.
Приклади 22-23 отримують способами, описаними вище для проміжного продукту 16, або звичайними їх варіаціями, виходячи з необхідної 2-метил-З-нітробензойной кислоти: 1,44 (д, 6Н), 4,63-4,96 (м, 1Н), ох он метипетилуїн- | 997 (д, 23,03 Гц, 1Н), 7,46 (дд, індоп-4- 9-10,36, 2,27 Гц, 1Н), 7,67 (д, 22 ї: ка о 9-3,28 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 2221
Е М роонова у-10,11, 2,02 Гц, 1Н), 12,97 (с, кислота
Х- 1н) о. ДОН б-хлор-1-(1- (хлороформ-9) 1,57 (д, 6Н), 4,67 метилетил)-1Н- (срт, У-6,69 Гц, 1Н), 7,19 (д, 23 Х індол-4- 3-3,03 Гц, 1Н), т (д, 9-3,28 237,9
М карбонова Гц, 1ТН), 7,63 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н), а Х- кислота 7,97 (д, 9-1,77 Гц, 1Н)
Схема 9
0-0 о. 0 бо РОСІ,, ДМФА СНО /- масмвн,, ртаМнНМНо
В М З РТЗОН, ДМФА,
Й Ві Ве М сульфолан в оо о. /ОоН
Вг М Вг М ви ВІ
Проміжний продукт 24
Метил 6-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат
Оо- он
Ше , со мя 24а) метил 6-бром-3-форміл-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат 0-0 сно їх
До перемішуваного розчину ДМФА (1,04 л) додають РОСІз (40,3 г, 263 ммоль) при 0 С і перемішують протягом 20 хвил. Потім до реакційної суміші додають метил б-бром-1-ізопропіл- 1Н-індол-4-карбоксилат (65 г, 219,5 ммоль) в ДМФА (260 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляють холодною водою і доводять до рН приблизно 8, використовуючи 2 н. МаонН розчин, екстрагують етилацетатом (4 х 1 л). Органічний шар промивають холодною водою, насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг25О4 і концентрують при зниженому тиску, отримуючи необхідний продукт, метил б-бром-3-форміл-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат (65 г, 91,3 9). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1,588 (д, 6Н, 9У-6,8 Гц), 3,994 (с, ЗН), 4,634-4,701 (м, 1Н), 7,760 (д, 1Н, 9У-1,6 Гу), 7,958 (д, 1Н, 9У-1,6 Гц), 8,122 (с, 1Н), 10,446 (с, 1Н).
РХ/МС (ЕБ-ю) т/2-324,02 (МН). 240) метил 6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилат еле) вд ку
До перемішуваного розчину метил 6-бром-3-форміл-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилату (60 г, 185ммоль) у ДМФА (220 мл) додають моногідрат п-толуолсульфокислоти (4,57 г, 24 ммоль), п-толуолсульфонілгідразид (44,8 г, 240 ммоль), а потім сульфолан (220 мл). Суміш перемішують при 100 "С протягом 1 год. Вміст охолоджують до кімнатної температури й потім порціями додають ціаноборогідрид натрію (46,5 г, 740 ммоль) протягом періоду 25 хвил. Потім суміш перемішують при 100 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш перемішують протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують сумішшю 2095 ЕІЮАс:петролейний ефір, на закінчення органічний шар промивають холодною водою, насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг5О:4 і концентрують. Сиру речовину очищають колонковою хроматографією, використовуючи силікагель (100-200 меш) і як елюент
Зо суміш 2095 ЮСМ:петролейний ефір, з одержанням необхідного продукту, метил б-бром-1- ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилату (24 г, чистота 89,2 95) (16 г, і чистота 62,2 б).
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,486 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 2,361 (с, ЗН), 3,947 (с, ЗН), 4,535-4,602 (м, 1Н), 7,080 (с, 1Н), 7,619 (с, 1Н), 7,684 (с, 1Н).
РХ/МС (ЕБ-Ю) т/2-310,07 (МАН) 24с) 6-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-індол-4-карбоновая кислота о. ДОН ех са
Вг М й Х-
До перемішуваного розчину метил б-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4-карбоксилату (24 г, 77, 4ммоль) в етанолі (400 мл) додають гідроксид натрію (4,02 г, 100,6 ммоль), воду (11 мл), і суміш перемішують в умовах кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 6 год. Етанол відганяють, і залишок розбавляють водою, екстрагують етилацетатом (40 мл), водний шар доводять до рН приблизно З за допомогою 1 н. НСІ і екстрагують етилацетатом (3 х 250 мл), нарешті, органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг50Ох і концентрують. Сирий продукт промивають петролейним ефіром, тверду речовину фільтрують і сушать, отримуючи необхідний продукт, б-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4-карбонову кислоту (20,6 г, 89,8 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 1,407 (д, 9-6,4 Гц, 6Н), 2,296 (с, ЗН), 4,754-4,819 (м, 1Н), 7,455 (с, 1Н), 7,472 (с, 1Н), 7,938 (с, 1Н), 12,950 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (ЕБ-ю) т/2-296,15 (МН).
Проміжний продукт 25 б-бром-1-(Втор-бутил)-3-метил-1Н-індол-4-карбонова кислота о о да
Ве М /-7 а) метил 6-бром-1-втор-бутил-1 Н-індол-4-карбоксилат
Ок бо й ря
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (5,66 г, 141,7 ммоль) у ДМФА (100 мл) додають розчин метил б-бром-1Н-індол-4-карбоксилату (4) (30 г, 118,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0 "С і перемішують протягом 20 хвил. Потім додають 2-бромбутан (291 г, 212,5 ммоль) при 0 "С, Її реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляють холодною водою й екстрагують етилацетатом (4 х 150 мл). Об'єднаний органічний шар промивають холодною водою (150 мл), насиченим розчином солі (100 мл) і сушать над безводним Ма»5О:, і концентрують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який
Зо очищають колонковою хроматографією на силікагелі (60-120 меш), використовуючи як елюент суміш 5 96 ЕОАс:петролейний ефір, з одержанням вказаної в заголовку сполуки, метил б-бром- 1-втор-бутил-1Н-індол-4-карбоксилату, 5 (14 г, 40,1 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,843-0,870 (м, ЗН), 1,512 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,844-1,926 (м, 2Н), 3,976 (с, ЗН), 4,333-4,385 (м, 1Н), 7,132 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 7,302 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,707 (с, 1Н), 7,984 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н). р) метил 6-бром-1-втор-бутил-3-форміл-1 Н-індол-4-карбоксилат еле) сно ва;
Й у ра
РОСІ»з (8,3 г, 54,3 ммоль) додають при 0 "С до безводого ДМФА (230 мл) в круглодонній колбі, і вміст перемішують протягом 30 хвил. Потім до реакційної суміші додають розчин метил б-бром-1-втор-бутил-1Н-індол-4-карбоксилату, 5 (14 г, 45,3 ммоль) в ДМФА (60 мл) при 0 "С і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Реакційну суміш розводять холодною водою, доводять до рН приблизно 8, використовуючи 2 н. МаоН розчин, і екстрагують етилацетатом (4 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають холодною водою (2 х 100 мл), насиченим розчином солі (100 мл), сушать над безводним Маг5О54 і концентрують при зниженому тиску, отримуючи необхідний продукт, метил б-бром-1-втор-бутил-3-форміл-1 Н- індол-4-карбоксилат, 6 (15,2 г, 99 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Цю речовину використовують як таку на наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (0,831-0,859 (м, ЗН), 1,515-1,574 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,729-1,972 (м, 2Н), 3,997 (с, ЗН), 4,394-4,445 (м, 1Н), 7,756 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,958 (д, 9-2 Гц, 1Н), 8,079 (с, 1Н), 10,452 (с, 1Н). с) метил 6-бром-1-втор-бутил-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксилат о.
ТД
/
Ви М й -ї
До перемішуваного розчину метил 6-бром-1-втор-бутил-3-форміл-1 Н-індол-4-карбоксилату (15 г, 44,6 ммоль) у ДМФА (115 мл) додають моногідрат п-толуолсульфокислоти (1,1 г, 5,8 ммоль), п--олуолсульфонілгідразид (10,8 г, 58 ммоль), а потім сульфолан (115 мл) при кімнатній температурі, й реакційну суміш перемішують при 100 С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, обробляють ціаноборогідридом натрію (11,9 г, 178,5 ммоль) порціями протягом періоду 5 хвил і перемішують при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й перемішують при тій же температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують сумішшю 30 96 ЕАс:петролейний ефір. Органічний шар промивають холодною водою (100 мл), насиченим розчином солі (100 мл) і сушать над безводним Ма»5оОх і концентрують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який очищають колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш), використовуючи суміш 5 96 ЕІОАс:петролейний ефір як елюент, з одержанням вказаної в заголовку сполуки, метил 6- бром-1-втор-бутил-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилату (7,88 г, 54,6 95) у вигляді блідо-жовтої смоли.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 0,804-0,841 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН), 1,454-1,470 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,865- 1,884 (м, 2Н), 2,363 (с, ЗН), 3,950 (с, ЗН), 4,265-4,316 (м, 1Н), 7,038 (с, 1Н), 7,609 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,671 (д, 9-2 Гц, 1Н).
МС (Ебж): 324,19 МАНІ іон присутній. а) 6-бром-1-(Втор-бутил)-3-метил-1Н-індол-4-карбонова кислота (0) (6) усе,
Вг М з )-
Метил 6-бром-1-(Втор-бутил)-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилат (3,24 г, 9,9 ммоль) розчиняють у метанолі (30 мл) і тетрагідрофурані (ТГФ) (7 мл). Вміст перемішують протягом 5 хвил, і потім додають водн. З н. Маон (19,99 мл, 60,0 ммоль) за допомогою краплинної воронки протягом З хвил. Вміст швидко стає жовтою суспензією, та її перемішують при кімнатній температурі протягом 65 год. Леткі компоненти видаляють у вакуумі, і залишок розчиняють у воді (60 мл). Вміст промивають простим ефіром (1 х 50 мл). Водний шар охолоджують на бані з льодом і доводять до рН 3-4 за допомогою 1М НСІ, з якого при цьому осідає масляний залишок.
Вміст екстрагують ЕЮАс (2760 мл). Об'єднані органічні шари сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують через целіт, і концентрують у вакуумі. Отриманий залишок обробляють
ТВМЕ, концентрують у вакуумі і потім сушать у високому вакуумі, отримуючи жовту піну у вигляді 3,08 г (93 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 м.д. 0,70 (т, 9У-7,33 Гц, ЗН), 1,39 (д, У-6,82 Гц, ЗН), 1,71-1,86 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 4,48-4,62 (м, 1Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,96 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н).
РХ/МС-310,0/312,0 (МНУ).
Приклади 26-27 отримують способами, описаними вище для проміжного продукту 16, або звичайними їх варіаціями, виходячи з необхідного б-заміщеного індолу: 12,99 (шир.с, 1Н), 7,82 о. .ОоН (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, б-хлор-3-метил-1-(1- У-1,0 Гу, 1), 7,36 (д, 26 х метилетил)-1Н-індол-4- 92,0 Гу, 1Н), 4,78 (кв., 2Б? А
М карбонова кислота 9-6,6 Гц, 1Н), 2,30 (д, й а Х- 9-1,0 Гц, ЗН), 1,41 (д, 3-6,6 Гц, 6Н) 0,70 (т, У-7,33 Гц, ЗН), о. ОН 1,39 (д, У-6,82 Гц, ЗН), б-бром-1-(Втор-бутил)- | 1,71-1,86 (м, 2Н), 2,30 (с, 27 ба З-метил-1Н-індол-4- ЗН), 4,48-4,62 (м, 1Н), 3100
Ве М карбонова кислота 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,96 (д, '
Х- 9-1,77 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Нн)
Проміжний продукт 28 б-бром-1-циклопропіл-1Н-індол-4-карбонова кислота 0. Дон со
Вг У а) метил 6-бром-1-циклопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат ке в шк Біпіридин, мазеєе (їтУ
ДЕ ба Ві і Ве Ї
Е ЕІ ВСЕ, то І іль
У осушену в сушильній шафі круглодонну колбу (КВЕ), об'ємом 100 мл, оснащену бруском- мішалкою, мембраною й уведенням для азоту, додають метил 6б-бром-1Н-індол-4-карбоксилат (0,508 г, 2,0 ммоль) і 1,2-дихлоретан (7 мл). Розчин перемішують протягом 15 хвил, потім додають циклопропілборонову кислоту (0,344 г, 4,00 ммоль) і карбонат натрію (0,424 г, 4,00 ммоль). Розбавляють ацетат мідікІ!) (0,363 г, 2,000 ммоль) і 2,2'-біпіридин (0,312 г, 2,000 ммоль) в 1,2-дихлоретані (12 мл), суміш нагрівають, і гарячу суспензію додають до реакційної суміші.
Реакційну суміш нагрівають при 70 "С, і перебіг реакції контролюють за допомогою РХ/МС.
Через 6 годин нагрівання припиняють, і суміші дають можливість стояти протягом З днів при кімнатній температурі. До реакційної суміші додають насичені МНАСІ і воду. Екстрагують за допомогою ЮСМ (2х). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином соілі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення залишку колонковою хроматографією (І5СО колонка з 24 г діоксиду кремнію; градієнт В: 3-25 90. А: гексан, В: етилацетат) дає метил 6б-бром-1-циклопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат (0,43 г, 1,433 ммоль, вихід 71,6 905) у вигляді жовтого залишку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 м.д. 0,96-1,01 (м, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 3,52 (дт, 9У-7,20, 3,47
Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,57 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-1,77 Гц, 1Н), 8,04 (д, 3-1,01 Гц, 1Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 294,1. р) 6-бром-1-циклопропіл-1Н-індол-4-карбонова кислота о. Дон со
Вг у,
До розчину метил 6-бром-1-циклопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилату (0,43 г, 1,462 ммоль) у
Меон (12 мл) і ТГФ (3 мл) додають ЗМ Маон (1,949 мл, 5,85 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 18 год. при кімнатній температурі, після закінчення якого видаляють леткі компоненти у вакуумі. Залишок розбавляють водою й повільно підкисляють за допомогою 1 н. НС до рН 4-5, потім екстрагують ЕІЮАс (2х). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, отримуючи б-бром-1-циклопропіл-1 Н-індол-4-карбонову кислоту (0,376 г, 1,315 ммоль, вихід 90 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.д. 0,92-1,01 (м, 2Н), 1,05-1,12 (м, 2Н), 3,51 (тт, У-7,07, 3,66
Гц, 1Н), 6,89 (д, уУ-2,53 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-3,03 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н), 13,05 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) МАНІ" 280,1
Проміжний продукт 29 б-бром-1-циклобутил-1Н-індол-4-карбонова кислота о. оон со
Вг М а) метил 6-бром-1-циклобутил-1Н-індол-4-карбоксилат олео оо
МезР"СН.СМ СГ бо х - 6 ;6А6-Я- 6 5 --к
М циклобутанол, Ман, ТГФ Вг М
Вг Ц 7
У осушену в сушильній шафі 100 мл круглодонну колбу (КВЕ), оснащену бруском для перемішування, прокладкою-мембраною, введенням для азоту, додають метил б-бром-1Н- індол-4-карбоксилат (1,0 г, 3,94 ммоль) і (ціанометил)(триметил)фосфонійхлорид (1,491 г, 9,84 ммоль). Додають ТГФ (40 мл), і суспензію перемішують протягом 5 хвил. Реакційну суміш охолоджують на бані з льодом протягом 10 хвил, потім додають циклобутанол (0,616 мл, 7,87 ммоль), а потім порціями гідрид натрію (0,346 г, 8,66 ммоль). Баню з льодом прибирають, і реакційну суміш перемішують при температурі оточуючого середовища протягом 45 хвил, потім нагрівають при 50 "С протягом 18 год. Дані РХ/МС показують головним чином вихідний продукт (ЗМ). Реакційну суміш нагрівають при 75 "С протягом 24 год. Реакційній суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури, потім виливають у воду (200 мл) і екстрагують за допомогою ЕОАс (2х). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним
Зо сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Очищення залишку колонковою хроматографією (колонка з 40 г ІЗСО діоксиду кремнію; градієнт В: 2-25 95; А: гексан, В: ЕІАс) дає метил 6- бром-1-циклобутил-1Н-індол-4-карбоксилат (0,3 г, вихід 25 95, чистота приблизно 45 95 чистота за даними ВЕРХ).
МС(Е5) МАНІ" 308,2. р) 6-бром-1-циклобутил-1 Н-індол-4-карбонова кислота оон
Со
Вг іх
До розчину етил б-бром-1-циклобутил-1Н-індол-4-карбоксилату (0,3 г, 0,973 ммоль)
(неочищений залишок з вищезгаданої стадії) в Меон (8 мл) і ТГФ (2 мл) додають ЗМ Маон (1,298 мл, 3,89 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год., після чого леткі компоненти видаляють у вакуумі. Залишок розбавляють водою й повільно підкисляють за допомогою 1 н. НСІ до рН 3-4. Тверді речовини фільтрують і сушать у високому вакуумі протягом 16 год., отримуючи б-бром-1-циклобутил-1 Н-індол-4-карбонову кислоту (0,21 г, 0,535 ммоль, вихід 55,0 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 м.д. 1,79-1,89 (м, 2Н), 2,34-2,46 (м, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 5,08 (т, 3-8,21 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-3,03 Гц, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,81 (д, У-3,03 Гц, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 13,03 (шир.с, 1Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 294,1.
Проміжний продукт 30 1-ізопропіл-3-метил-6-(метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбонова кислота
Ох що НО. р;0
Вг У- В М оо -
У 30-мл мікрохвильову ампулу додають метил б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксилат (490 мг, 1,580 ммоль), метансульфінову кислоту (212 мг, 2,054 ммоль), ДМСО (7 мл), М, М'-диметил-1,2-етандіамін (18,10 мг, 0,205 ммоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил, барботуючи Мг2. Додають комплекс трифторметансульфонат міді(І)-бензол (63,6 мг, 0,126 ммоль) і апмулу герметизують і закупорюють. Суміш нагрівають при 165 "С протягом ночі при перемішуванні. Суміші дають можливість охолодитися, фільтрують і очищають, використовуючи
ВЕРХ з оберненою фазою (Сетіпі 5 мкм С18(2) 100А, АХІА; 30 х 100 мм 5 мікрон; ЗОмл/хвил, 3096 АСМ/НгО, 0,195 мурашиної кислоти до 6095 АСМ/НгО, 0,195 мурашиної кислоти), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (118 мг, 25 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) м.д. 1,47 (д, 9У-8,00 Гц, 6Н), 2,30-2,41 (м, ЗН), 4,94 (кв., 9У-6,63
Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 13,17 (шир.с, 1Н).
МС: (МАН): -296,3.
Проміжний продукт 31 1-ізопропіл-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-4-карбонова кислота
НО. 20 т
У сь -
У 10-мл мікрохвильову ампулу додають метил б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-
Зо карбоксилат (160 мг, 0,540 ммоль), метансульфінат натрію (80 мг, 0,702 ммоль), ДМСО (2 мл) і
М, М'-диметил-1,2-етандіамін (6,19 мг, 0,070 ммоль), і суміш дегазують протягом 5 хвил, барботуючи Мг2. Додають комплекс трифторметансульфонат міді(І)-бензол (25,6 мг, 0,043 ммоль), і суміш нагрівають до 165 "С протягом 2 год. при перемішуванні. Суміш фільтрують, і розчин ДМСО очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи 14 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) м.д. 1,51 (д, уУ-4,00 Гц, 6Н), 4,90-5,11 (м, 1Н), 7,13 (д, 9-3,03 Гц, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 8,15-8,23 (м, 1Н), 8,32-8,46 (м, 1Н), 13,19 (шир.с, 1Н).
МС: (МАН) -281,9.
Проміжний продукт 32 6-(циклопропілсульфоніл)-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонова кислота но. До га бо 5 М се )- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б м.д. 1,03 (дд, 9У-7,71, 2,40 Гц, 2Н), 1,17 (дд, 9У-7,20, 3,41 Гу, 2Н), 1,50 (д, 6Н), 2,83-2,97 (м, 1Н), 5,02 (дт, 9У-13,14, 6,57 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-2,27 Гц, 1Н), 7,99 (д, 3-3,03 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н).
МС: (МАН) -308,3.
Проміжний продукт 33
Метиловий ефір б-гідрокси-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти 0000 ОО ОО
Ж -у См, МаоМе ува нео, / фа
Оці, ММе, 120 с та оса Меон, кип'ятіння зе дек у уч Із зворотним й- й Й й холодильником я
Свіжоприготований метоксид натрію (500 мг у 5 мл метанолу) додають до перемішуваної суспензії метилового ефіру 6-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (500 мг, 1,68 ммоль) і СЦІ (480 мг, 2,53ммоль) у ММР (8 мл) і потім нагрівають при 120 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою (5 мл) і підкисляють за допомогою 1 н. НСІ. Реакційну суміш фільтрують через целіт і промивають
ЕТЮАс (5 мл). ЕЮАс шар відокремлюють від фільтрату, сушать над безводним Маг»5Ох і концентрують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, 1-ізопропіл-б6-метокси-1 Н-індол- 4-карбонову кислоту (700 мг), яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1,44 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 3,84 (с, ЗН), 4,80-4,76 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,33 (т, 9У-3,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 12,65 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (ЕБя): т/2-234,11 МАНІ.
До перемішуваної суспензії 1-ізопропіл-бЄ-метокси-1 Н-індол-4-карбонової кислоти (700 мг, 3,00 ммоль) в МеонН додають Не5Ох (440 мг, 4,50 ммоль) і потім нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом З год. Метанол відганяють повністю при зниженому тиску, й залишок підлужують насиченим водним розчином Мансоз і екстрагують етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушать над безводним Маг5О»54, фільтрують і концентрують.
Залишок очищають колонковою хроматографією (5102, 100-200), елююючи сумішшю 5 95 етилацетату в петролейном ефірі, з одержанням метилового ефіру 1-ізопропіл-б-метокси-1 Н- індол-4-карбонової кислоти (240 мг, 32,4 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1,45 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 3,84 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4,81-4,78 (м, 1Н), 6,86 (д, 9У-3,2 Гц, 1п), 7,34 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н).
РХ/МС (ЕБю): т/2-248,16|МНІ
Проміжний продукт 34 1-ізопропіл-б-метокси-1Н-індол-4-карбонова кислота
ОО оси ОН в; ОН, ттФ їй ГУ тат -4 М Н.О, кип'ятіння тал 7 ри їз зворотним и холодильником й
Зо До перемішуваного розчину метилового ефіру 1-ізопропіл-б-метокси-1Н-індол-4-карбонової кислоти (32Омг, 1,29 ммоль) у ТГФ (2 мл) додають ГІОН-НгО (160 мг, 3,88 ммоль) у воді (2 мл) при кімнатній температурі й нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 год. ТГФ видаляють при зниженому тиску і отриманий водний шар підкисляють за допомогою 1 н. НС (рН приблизно 6) і екстрагують етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над безводним Маг25О». і концентрують, отримуючи 1-ізопропіл-б-метокси-1 Н-індол-4- карбонову кислоту (210 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,42 (д, 6Н), 3,88 (с, ЗН), 4,85 (м, 1Н), 6,81 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н).
Проміжний продукт 35
Метиловий ефір б-гідрокси-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонової кислоти
Ос Ох гг» толуол ї гу ше -М кип'ятіння їз зворотними Для -к ри холодильником ОД -
З | Проміжнин продукт З Й
До перемішуваного розчину метилового ефіру 1-ізопропіл-б-метокси-1Н-індол-4-карбонової кислоти (1,9г, 7,69 ммоль) у толуолі (20 мл) додають безводний алюмінійхлорид (5,11 г, 38,4 ммоль) при кімнатній температурі й потім нагрівають до кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом (2 х 20 мл).
Об'єднаний органічний шар сушать над Ма»зох і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією, елююючи сумішшю 3-1590 етилацетату в петролейному ефірі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки, метилового ефіру б-гідрокси- 1-ізопропіл-1Н-індол-4-карбонової кислоти (1,5 г, 83 90) у вигляді смоли, забарвленої в жовтий колір. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1,43 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 3,86 (с, ЗН), 4,65-4,61 (м, 1Н), 6,81 (д, 92,8 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 9,32 (шир.с, 1Н).
РХ/МС (ЕБж): т/2-:234,09 |М'АНІ
Проміжний продукт 36
З-метил-1-(1-метилетил)-6-(метилоксі-1 Н-індол-4-карбонова кислота 0-20 оон ба Си!ї, Мао Ме са
Вг ря ММР, 120 С то ря
До метил 6-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилату (1,3 г, 4,19 ммоль) і йодиду мідікІ) (1,0 г, 5,25 ммоль) додають ММР (8 мл). До суміші додають по краплях 25 95 мас. розчин метоксиду натрію в метанолі (4,0 мл, 17,49 ммоль) при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівають до 120 7С і перемішують протягом 1,5 год. Реакційній суміші дають можливість охолодитися і досягши температури 80 "С, додають воду (200 мкл). Реакційній суміші дають можливість продовжити охолоджування до кімнатної температури й перемішують протягом ночі.
Реакційну суміш підкисляють за допомогою 1 н. НСІ (17 мл) і розбавляють водою і ЕІОАс. Суміш фільтрують через целіт і промивають за допомогою ЕОАс. Фільтрат виливають у розділову воронку, й органічну фазу відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать (Ма9505), фільтрують і концентрують у вакуумі Очищення хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 525-600 г, від 20 до 50 95 ЕІАсС в гексанах) дає після концентрації, розтирання в гексанах, фільтрації й сушки у вакуумі, З-метил-1-(1-метилетил)-6-(метилоксі)-1 Н-індол-4- карбонову кислоту (825 мг, 3,34 ммоль, вихід 80 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
Зо МС(ЕБ) т/е 248,3 |МААНІ».
Проміжний продукт 37 б-йод-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонова кислота 0. ,оНн
Со ра
До перемішуваного розчину метил б-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилату (1,1 г, 3,71 ммоль) у діоксані (50 мл) додають йодид натрію (1,2 г, 8,01 ммоль), М, М'- диметилетилендіамін (200 мкл, 1,858 ммоль) і йодид міді(І) (150 мг, 0,788 ммоль). Реакційну суміш продувають М», потім кип'ятять із зворотним холодильником (масляна баня 110 с) протягом ночі. Дані РХ/МС показують, що реакція сталася на 90 95, при 6 95 вмісті вихідного продукту, що залишився (ЗМ). Додають ще 0,75 г йодиду натрію і 75 мг йодиду мідіс(ї), і реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом додаткових 24 год. (РХ/МС вказує на менш ніж 4 95 вміст вихідного продукту (ЗМ) - броміду.) Реакційну суміш концентрують у вакуумі, обробляють ЕІОАс, промивають водою, насиченим розчином солі, сушать (Ма5О4), фільтрують і концентрують у вакуумі. Очищення хроматографією на силікагелі (Апаїодіх, 5Е25-
60 г, від 0 до 1095 ЕЮАс в гексанах), отримуючи складноефірний продукт у вигляді ясно- жовтого масла (1,27 г, 100 Об).
МС(Е5)» т/е 344,0 МАНІ".
Вищезгаданий складний ефір поміщають у 40 мл суміші (3:1) Мебн, ТГФф і обробляють 1 н.
Маон (15 мл). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Нейтралізація за допомогою 1 н. НС (15 мл) приводить до одержання білої суспензії, яку фільтрують, промивають холодною водою і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 6-йод-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонову кислоту (1,12 г, 3,40 ммоль, вихід 92 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): д-12,94 (шир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,94 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-3,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,86 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 1,44 (д, У-6,6 Гц, 6Н).
МС(Е5)» т/е 330,0 (МАНІ.
Проміжний продукт 38 б-ціано-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-індол-4-карбонова кислота о. 0 тп о. 0 о. он ї / нн ї / маон / х -38383833333-37 МУ 0------ Х
Вг М Тетракис Ра, ДМФА М М меон, ТтГгФ Ме М /- /- Х- а) метил 6-ціано-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат бло ве
Мо ря
У 10-мл мікрохвильову ампулу додають метил б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксилат (500 мг, 1,612 ммоль), диціаноцинк (150 мг, 1,277 ммоль) і ДМФА (5 мл). Суміш дегазують і перемішують при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом 15 хвил. До суміші додають тетракиспаладій (118 мг, 0,102ммоль), і реакційну суміш перемішують при 957 протягом 1 год. Реакційній суміші дають можливість охолодитися й виливають у насичений водний МагжСОз (50 мл) ії ЕІОАс (50 мл) і перемішують протягом 20 хвил. Суміш екстрагують простим ефіром (100 мл) і ЕІЮАс (100 мл) (1:11), з подальшою фільтрацією і упарюванням із одержанням залишку. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (Апаїодіх ІР280, 0-8 95
ЕЮдАс/гексани, 5Е25-40 г, 30 хвилин), отримуючи метил 6-ціано-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н- індол-4-карбоксилат (130 мг, 0,497 ммоль, вихід 38,9 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б м.д. 8,38 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 4,85-4,97 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,45 (д, У-6,57 Гц, 6Н).
Коо) МС(Е5) ІМЕНІ" 257,4. р) б6-ціано-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбонова кислота
НО о са
Ме ра
У 50-мл круглодонну колбу додають метил б-ціано-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксилат (23Омг, 0,897 ммоль), а потім метанол (1 мл) і ТГФ (1 мл). До розчину додають ЗМ
Маон (449 мл, 2,69 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 год. Реакційну суміш упарюють і обробляють кислою водою до рН 5. Коричнева тверда речовина випадає при цьому та її збирають фільтрацією. Тверда речовина виявилася домішкою. рН рідини доводять до 3, і рідину упарюють до залишку. Розтирання залишку у воді, з подальшою фільтрацією дає б-ціано-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбонову кислоту (155 мг, 0,576 ммоль, вихід 64,2 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б м.д. 13,16 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 4,81-4,98 (м, 1Н), 2,33 (с, 4Н), 1,45 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 243,3.
Проміжний продукт 39 1-ізопропіл-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-індол-4-карбонова кислота о-,о оо о. ЛОН
ТММ, Ви МЕ 1 н. Маон у о--ь- м У от ол З ме М мох М ТГФ, меон М М х М
Х- МАМ Х- -М Х- а) метил 1-ізопропіл-3-метил-6-(1 Н-тетразол-5-іл)-1Н-індол-4-карбоксилат 0-70 х
М
М о М
Б мом -
До перемішуваної суспензії метил б-ціано-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол-4-карбоксилату (0,50 г, 1,р951ммоль) в азидотриметилсилані (1,0 мл, 7,53 ммоль) у невеликій ампулі додають тригідрат тетрабутиламонійфториду (300 мг, 0,951 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 85 С і перемішують протягом 18 год. (до реакційної судини приєднують невеликий зворотний холодильник). (Реакційна суміш перетворюється на напівтверду масу). Реакційну суміш обробляють ЕТОАс (75 мл), промивають за допомогою 1 н. НСІ (75 мл) (перемішують до розчинення). Органічну фазу видаляють, сушать (Маг5О54), фільтрують і концентрують у вакуумі.
Очищення хроматографією на силікагелі (Апаіодіх, 5Е40-80 г, від 0 до З 95 МеОН/СНегсСІ2 з 0,1 95
НОАс) дає продукт, метил 1-ізопропіл-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-індол-4-карбоксилат (0,28 г, 0,935 ммоль, вихід 48,0 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 8,40 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,86 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,50 (д, У-6,6 Гц, 6Н).
МС(Е5)» т/е 300,3 (МАНІ.
Б) 1-ізопропіл-З-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)-1Н-індол-4-карбонова кислота о. Дон х м М
Мом Х-
До перемішуваного розчину метил 1-ізопропіл-З-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)-1 Н-індол-4- карбоксилату (0,27 г, 0,902 ммоль) у МеОнН (15 мл) і тетрагідрофурані (5 мл) додають 1 н. МасонН (5 мл, 5,00 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 60 "С і перемішують протягом 48 год. Дані
РХ/МС вказують на завершення реакції. Реакційну суміш концентрують майже насухо у вакуумі, підкисляють 1 н. НСЇІ (5 мл), розтирають, фільтрують і промивають невеликим об'ємом води, і сушать у вакуумі, отримуючи продукт, 1-ізопропіл-З-метил-6-(1Н-тетразол-5-іл)-1 Н-індол-4- карбонову кислоту (0,26 г, 0,911 ммоль, вихід 101 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 13,04 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,85 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,50 (д, У-6,6 Гц, 6Н).
Коо) МС(Е5) т/е 286,1 (МАНІ.
Проміжний продукт 40 б-бром-3-хлор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонова кислота 0. 0 НО. о
У Мс5, ТГгфФ СІ
З пани іх
Ві М 2) Меон, меон, Ві М
КХ- Х-
У 100-мл круглодонну колбу додають метил 6-бром-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилат (1,100 г, 3,71 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ і КВЕ забезпечують магнітною мішалкою. До вмісту в колбі додають 1-хлор-2,5-піролідиндіон (0,546 г, 4,09 ммоль) і систему перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску й залишок розчиняють в ЕІОАс (60 мл) і промивають насиченим МанНсоз (20 мл) і насиченим розчином солі (8 мл). Органічний шар сушать над Ма»зО», фільтрують і концентрують. Очищення залишку колонковою хроматографією дає метил б-бром-3-хлор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат (у вигляді в'язкого золотого масла), який використовують на наступній стадії. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): 6 8,15 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,50 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 4,90 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 1,43 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 332,2.
До розчину метил б6-бром-3-хлор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксилату (1,2 г, 3,63 ммоль) у ТГФ (2,368 мл) і Меон (14,21 мл) додають З н. Маон (1,573 мл, 4,72 ммоль).
Отриману суміш нагрівають при 55 "С протягом 4 год. Реакційну суміш позбавляють нагрівання і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок, що залишився, розчиняють у воді (12 мл), ії розчин підкисляють, по краплях додаючи 1 н. НС. Осідає продукт і суспензія стає дуже густою для перемішування, і її розбавляють водою (10 мл). Після припинення осадження кислоту більше не додають. Тверду речовину збирають вакуумною фільтрацією, промивають водою, і сушать у вакуумі з циркуляцією повітря протягом ночі, отримуючи б-бром-3-хлор-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбонову кислоту (650 мг, 2,033 ммоль, вихід 56,0 95 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-ав): б 13,22 (с, 1Н), 8,09 (д, 9У-1,77 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,45 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 4,88 (кв., У-6,63 Гц, 1Н), 1,43 (д, 9У-6,57 Гц, 6Н).
МС(Е5) МАНІ" 316,0.
Проміжний продукт 41
Метил 2-бром-6-хлор-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилат
Ї о
СІ ря
До перемішуваного розчину метил б-хлор-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксилату (2,5 г, 941ммоль) в ДМФА (25 мл) додають МВ5 (1,7 г, 9,55 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 18 год., потім упарюють насухо у вакуумі. Реакційну суміш очищають хроматографією на силікагелі (АпаІодіх, 5Е40-80 г, від О до 5 95 ЕОАс у гексанах), потім (Апаїодіх, 5Е25-60 г, 2595 СНеСіг в гексанах), отримуючи продукт, метил 2-бром-б-хлор-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- індол-4-карбоксилат (1,79 г, 5,19 ммоль, вихід 55,2 95) у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-адв): д-7,98 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,05 (дт, 9У-6,7, 13,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,57 (д, 9-71 Гц, 6Н)
Коо) МС(Е5)» т/е 344,0 МАНІ".
Проміжний продукт 42 1-ізопропіл-З-метил-6-(піридазин-4-іл)-1Н-індол-4-карбонова кислота
НО. ро
Х що
Мом Х- а) метил 1-ізопропіл-бєж3-метил-б-(піридазин-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксилат ою о.
З р - Ре(дрросі і фа; - ї зубр Ман фа; вис ТМ ншй діоксан а а
А- Му их м й
У 50-мл круглодонну колбу додають: метил б-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4- карбоксилат (150 мг, 0,484 ммоль), адукт Расіхаррі)-СНесі» (39,5 мг, 0,048 ммоль) і 1,4-діоксан (4836 мкл), а потім 4-(трибутилстаніл) піридазину (179 мг, 0,484 ммоль) і магнітну мішалку.
Колбу оснащують зворотним холодильником і витяжним барботером і нагрівають до 105 76.
Реакційний розчин міняє забарвлення на темно-коричневе на 30 хвилині. Дані РХ/МС (105 "0-3 год.) вказували на те, що реакція завершена. Розчинник з реакційної суміші видаляють у вакуумі і залишок, що залишився, обробляють ДМСО (1,5 мл). ДМСО розчин очищають ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі розміром 100 х 30 мм, нейтральний ацетонітрил і 0,1 96 мурашиної кислоти у воді, 40-70 Фо, 10-хвил. градієнт. Бажані фракції сушать в Сепомас Е2-2 випарнику і тверді залишки поєднують. Отримують продукт,
метил 1-ізопропіл-3-метил-6-(піридазин-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксилат, у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ая): б 9,68 (д, 9У-1,26 Гц, 1Н), 9,19 (д, 9У-5,56 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9-1,52 Гу, 1Н), 8,13 (дд, 9У-2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-1,52 Гу, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 4,96 (дт, У-6,60, 13,33 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 1,56 (д, 6Н).
МС(Е5) ІМЕНІ" 310,2.
Б) 1-ізопропіл-3З-метил-6-(піридазин-4-іл)-1Н-індол-4-карбонова кислота.
Я ро НО. 2/0 я пон о ще ї меон, тгФ ше М
М.М Х- Ме Х-
У 100-мл круглодонну колбу додають метил 1-ізопропіл-З-метил-6-(піридазин-4-іл)-1Н-індол- 4-карбоксилат (74,0 мг, 0,239 ммоль), метанол (1595 мкл), тетрагідрофуран (ТГФ) (3189 мкл) і магнітну мішалку. До цього вмісту додають гідроксид літію, Н2гО (30,1 мг, 0,718 ммоль), і суміш перемішують при 55 "С. Перебіг реакції контролюють за допомогою РХ/МС. Дані РХ/МС (уїк- енд) вказували на 50 95 перетворення. До реакційної суміші додають гідроксид літію, НгО (20,08 мг, 0,478 ммоль). Реакційну суміш продовжують перемішувати і нагрівають до 55 "С. Після завершення перетворення розчинник реакційної суміші видаляють, і залишок, що залишився, розчиняють у воді (1,5 мл). Водний розчин роблять кислим, по краплях додаючи 1 н. НСІ, доти, доки не припиниться осадження. Тверду речовину збирають вакуумною фільтрацією й промивають водою (5 мл). Тверду речовину сушать у вакуумі з циркуляцією повітря протягом ночі. Отримують продукт, 1-ізопропіл-3-метил-б-(піридазин-4-іл)-1Н-індол-4-карбонову кислоту (68 мг, 0,228 ммоль, вихід 95 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б 9,71-9,83 (м, 1Н), 9,23 (дд, 9У-1,26, 5,56 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,11 (дд, 9У-2,65, 5,43 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 4,90-5,09 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,47 (д, 3-6,82 Гц, 6Н).
МС(Е5) МАНІ" 296,2.
Проміжний продукт 43 б6-бром-3-фтор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонова кислота о. ДОН
Е с
Вг ря а) метил б6-бром-3-фтор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат о о 0-6
Селектфтор Е х - 2 Х
Ві ра МО2Рг щі М
У 20-мл ампулу додають метил б-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат (50,0 мг, 0,169 ммоль), (селектфтор) 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазоніабіцикло(2.2.2октан дитетрафторборат (78 мг, 0,219 ммоль), після чого здійснюють введення магнітної мішалки і нітроетану (2 мл).
Ампулу закупорюють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Перебіг реакції моніторять, використовуючи РХ/МС. Після завершення реакції, розчинник з реакційної суміші видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у ОСМ (1,4 мл). ОСМ розчин завантажують у колонку з нерухомою фазою апаїодіх 5і35 5Е10-8 грам. Сполуку елююють сумішшю ЕАс/гексани, 5- 1595, 20 хвил. Необхідний продукт і побічний продукт з ММ 629 елююються спільно. Суміш розчиняють в ДМСО (1 мл) і очищають ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи колонку
Сетіпі розміром частинок 5 мкм, 30 х 100 мм, суміш нейтральний ацетонітрил/0,1 96 мурашиної кислоти у воді, 50-80 95), 7-хвил. градієнт. Необхідний продукт елююється на 6,8 хвилинах і побічний продукт ММ 629 на 9,5 хвилинах. Необхідні фракції концентрують до одержання залишку. РХ/МС їі ЯМР підтверджують структуру продукту, й аналітична ВЕРХ вказує на 100 95 чистоту продукту. Отримують продукт, метил 6-бром-3-фтор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксилат (11 мг, 0,035 ммоль, вихід 20,53 95), у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дал): б 7,95 (т, 9У-1,77 ГЦ, 1), 7,78 (д, 9-1,77 ГЦ, 1Н), 7,47 (д,
9-2,53 Гц, 1Н), 4,76-4,84 (м, У-1,64, 6,65, 6,65, 13,36 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,50 (д, 6Н).
МС(ЕЗУМ НІ" 315,1. р) 6-бром-3-фтор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонова кислота о. ДОН є) і,
Е Е с о -.б4
Вг ура Вг ра
У 100-мл круглодонну колбу додають метил б6-бром-3-фтор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4- карбоксилат (33,0 мг, 0,105 ммоль), метанол (700 мкл), тетрагідрофуран (ТГФ) (1401 мкл) і магнітну мішалку. Туди ж додають гідроксид літію, НгО (13,22 мг, 0,315 ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі. Перебіг реакції моніторять, використовуючи РХ/МС.
Дані РХ/МС (18 год.) вказують на 60 95 перетворення. Реакційну суміш нагрівають до 50 "С на алюмінієвому нагріваючому блоці при перемішуванні. Після завершення перетворення розчинник видаляють у вакуумі й залишок, що залишився, розчиняють у воді (1 мл) і по краплях додають 1 н. НСІ 99 крапель) доти, доки не припиниться осадження. Дрібнозернисту блідо- жовту тверду речовину збирають вакуумною фільтрацією. Дані РХ/МС і ВЕРХ вказують на 100 95 чистоту продукту, й дані ЯМР підтверджують очікувану структуру. Отримують продукт, 6- бром-3-фтор-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонову кислоту (24 мг, 0,080 ммоль, вихід 76 95), у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б 13,07 (шир.с, 1Н), 8,12 (т, 9У-1,89 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-2,27 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-1,77 Гц, 1Н), 4,88 (да, 9У-5,31, 6,65 Гц, 1Н), 1,40 (д, 6Н).
МС(Е5) МАНІ" 300,1.
Проміжний продукт 44
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід 5 5 о-М о о. М о са со
Вг М ов М - и
Дослідний пробіг: Суміш б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-1- ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4-карбоксаміду (1,0 г, 2,32 ммоль, 1 екв.), біс(пінаколато)дибору (0,71 г, 2,79 ммоль, 1,2 екв.), КОАс (0,47 г, 4,76 ммоль, 2 екв.) і адукта РасСіхаррі)-СНесСіь (104 мг, 00,13 ммоль, 0,1 екв.) у 10 мл діоксану в 20-мл мікрохвильовій ампулі барботують азотом протягом 10 хвил, з подальшим закупорюванням ампули й нагріванням на масляній при 80 С протягом З год. Дані РХ/МС вказують на завершення реакції. Виявлений лише 4 95 дебром-
Зо побічного продукту.
Робочий прогін Імасове виробництвоЇ Суміш б-бром-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол-4-карбоксаміду (22,0 г, 51,1 ммоль, 1 екв.), біс(пінаколато)дибору (15,58 г, 61,3 ммоль, 1,2 екв.), КОАс (10,29 г, 105 ммоль, 2 екв.) і адукта Расіхаррі)-СНесСі» (2,30 г, 2,81 ммоль, 0,1 екв.) у 190 мл діоксану дегазують і назад продувають азотом (операцію повторюють 4 рази). Суміш нагрівають на Бгом/пізп масляній бані при 90 "С протягом 2 год. Темно-коричневу суміш поєднують з неочищеною сумішшю з дослідного пробігу, описаного вище, й фільтрують через целіт (промиваючи ЕЮАс). Фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок обробляють СНеІі»з і ділять на 9 порції-частин. Одну частину абсорбують на упакованому целітом картриджі для сухого навантаження. Очищення здійснюють на картриджі із заповненням 5Е40-80 г силікагелю, використовуючи градієнтне елюювання сумішшю 25 95 ЕОАсС в гексані до 100 95 ЕІЮАс (градієнт: 0-5 хвил, 2595 ЕЮАс, 5-20 хвил, лінійний градієнт 25-100 95 ЕЮАс, 25-65 хвил, 100 95 ЕЮАс). Необхідний продукт елюювався при 100 95 ЕОАсС (з довгим хвостом). Модуль БАФбБІ забивається під час процесу, і його потрібно видалити для продовження хроматографії, що приводить до втрати аналізованої речовини.
Тому відмовляються від використання ЕСС Іфлеш-хроматографія| і перемикаються на гравітаційну колонку.
Залишкові 8 частин знов змішують і розчиняють в СНСіз, з подальшим вантаженням в колонку з силікагелем (500 г силікагелю класу грубої чистоти, упакованого в суміш 25 956 ЕТОАс в гексані), і потім елююванням 1 літром суміші 25 96 ЕС в гексані, 1 л 50 95 ЕОАсС, 1 л суміші 75956 ЕОДАс в гексані, 2 л 100 95 ЕТАсС, 1 л ЕЮАс з 25 мл інкрементами Меон. Потрібний продукт елюювався при 100 95 ЕТОАс, 25-100 мл МеонН в ЕІОАс фракціях.
ЕТАс фракції об'єднують з ЕСС очищеною речовиною. Суміш концентрують у вакуумі.
Залишок обробляють МТВЕ (5 мл) і гексаном (100 мл) з одержанням суспензії, яку фільтрують.
Осад на фільтрі промивають гексаном (30 мл) і сушать у вакуумі при кімнатній температурі протягом 4 год., отримуючи М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- метилетил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід (14,01 г) у вигляді ясно-бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Дмсо-дв): б м.д. 1,31 (с, 12Н), 1,41 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 2,22 (с, ЗН), 4,33 (д, 9-8 Гц, 2Н), 4,79 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,40 (д,
У-1,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,04 (т, 9-51 Гц, 1Н), 11,46 (с, 1Н).
Протокол випробування
Сполуки, що містяться в даному описі, оцінювали на їх здатність інгібувати активність метилтрансферази Е2Но всередині комплексу РКС2. Людський комплекс РКС2 отримували спільною експресією кожного з 5 білків-представників (РГАС-ЕЙН2, ЕЕ, 50212, ВЬБАрав,
АЕВРЗ2) у клітинах 519, з подальшим спільним очищенням. Активність ферменту визначали, використовуючи сцинтиляційний проксимальний аналіз (5РА), де тритована метильна група переноситься з ЗН-5АМ на лізиновий залишок гістону НЗ3 мононуклеосоми, очищеної з клітин
НеГа. Мононуклеосому імобілізували на 5РА мікросферах і отриманий сигнал прочитують на
Мем их планшет-ридері.
Частина А. Приготування сполуки 1. Приготуйте 10 мМ вихідний розчин сполук з твердої речовини в 100 956 ДМСО. 2. Проведіть 11-точкове серійне розведення (1:3 розведення, верхня концентрація 10 мМ) у 10095 ДМСО для кожної випробовуваної сполуки в 384-лунковому планшеті, залишаючи колонки 6 і 18 для ДМСО контролів. 3. Дозуйте 100 нл сполуки з планшета розведення в реакційні планшети (Сгепіег Віо-Опе, 384-лунковий, по каталогу Мо 784075).
Частина В. Одержання реагентів
Зо Приготуйте наступні розчини: 1. 50 мМ Тріс-НСЇ, рН 8: з розрахунку на 1 л основного буфера, змішайте 1М Тріс-НСЇІ, рн 8 (50 мл) і дистильовану воду (950 мл). 2. 1х буферу для аналізу: з розрахунку на 10 мл 1х буфер для аналізу, змішайте 50 мМ Тріс-
НОСІ, рН 8 (9958 мкл), 1М МаосСі» (20 мкл), 2М ОТ (20 мкл) і 10 95 Твін-20 (2 мкл) із одержанням кінцевої концентрації 50 мМ Тріс-НСЇ, рН 8, 2 мМ Масі», 4 мМ ОТ, 0,002 95 Твін-20. 3. 2х розчин ферменту: з розрахунку на 10 мл 2х ферментного розчину, змішайте їх буфер для аналізу й комплекс РКС2 з одержанням кінцевої концентрації ферменту 10 нМ. 4. Суспензія 5РА мікросфер: з розрахунку на 1 мл суспензії 5РА мікросфер, змішайте Р5-
РЕ!І-покриття мікросфери (40 мг) і аанго (1 мл) ГЕАОзеекег з одержанням кінцевої концентрації 40 мг/мл. 5. 2х розчин субстрату: з розрахунку на 10 мл 2х розчину субстрату, змішайте їх буфер для аналізу (9728,55мкл), 800 мкг/мл мононуклеосоми (125 мкл), 1 мМ холодного ЗАМ ГІпримітка перекладача: БАМ-5-аденозилметіоніні| (4мкл), і 7,02 мкм ЗН-5ЗАМ (142,45 мкл; 0,55 мК/мл) з одержанням кінцевої концентрації 5 мкг/мл нуклеосоми, 0,2мМкМ холодного ЗАМ, і 0,05 мкМ ЗН-
ЗАМ. 6. 2,67х диепсп/мікросфера суміш: з розрахунку на 10 мл 2,67х Оцепсп/мікросфера суміші, змішайте Чанго (9358мкл), 10 мМ холодного ЗАМ (267 мкл), 40 мг/мл суспензії мікросфер (375 мкл) з одержанням кінцевої концентрації 100 мкМ холодного 5АМ і 0,5 мг/мл 5РА мікросфер.
Частина С. Реакція-випробування в 384-лункових Огепієг Віо-Опе планшетах
Введення сполуки 1. Дозуйте 100 нл/лунка 100х сполуки у випробовувані лунки (відмічені вище). 2. Дозуйте 100 нл/лунка 100 95 ДМСО в колонки 6 ії 18 для високого і низького контролів, відповідно.
Аналіз 1. Дозуйте 5 мкл/лунка їх буфер для аналізу в колонку 18 (реакційні суміші низького контролю). 2. Дозуйте 5 мкл/лунка 2х розчин ферменту в колонки 1-17, 19-24. 3. Обертайте аналітичні планшети протягом приблизно 1 хвилини при 500 об/хвил. 4. Вкладіть аналітичні планшети в стек, кожен наступний зверху. бо 5. Інкубуйте сполуку/ДМСО з ферментом протягом 30 хвилин при кімнатній температурі.
6. Дозуйте 5 мкл/лунка 2х розчину субстрату в колонки 1-24. 7. Обертайте аналітичні планшети протягом приблизно 1 хвилини при 500 об/хвил. 8. Вкладіть аналітичні планшети в стек, кожен наступний зверху. 9. Інкубуйте аналітичні планшети при кімнатній температурі протягом 1 години.
Додавання Оцепсп/мікросфера 1. Дозуйте 5 мкл/лунка Зх Оцепсп/мікросфера суміші в колонки 1-24. 2. Герметизуйте верх кожного аналітичного планшета стрічковим герметиком Торзеаї. 3. Обертайте аналітичні планшети протягом приблизно 1 хвилини при 500 об/хвил. 4. Врівноважуйте планшети протягом більше 20 хвил.
Прочитування планшетів 1. Рахуйте аналітичні планшети на Міеєеулих планшеті-ридері, використовуючи 613 нм емісійний фільтр і час прочитування 300 с.
Додавання реагентів може здійснюватися вручну або за допомогою автоматичного рідинного маніпулятора (автоматичні піпетори)|. "Кінцева концентрація ДМСО в цьому випробуванні складає 1 95. "Позитивний контроль знаходиться в колонці 6; негативний контроль знаходиться в колонці 18. "Кінцева вихідна концентрація сполук складає 100 мкМ.
Частина 0. Аналіз даних
Відсоткове інгібування обчислюють відносно ДМСО контролю для кожної концентрації сполуки й отримані значення були підігнані, використовуючи стандартні параметри підгонки ІСв5о пакету програмного забезпечення для підгонки даних АВАЗЕ.
Ілюстровані в даному контексті сполуки за даним винаходом, як правило, тестували згідно з наведеним вище або аналогічним аналізом і, ці сполуки, як було встановлено, є інгібіторами
Е7Н2. Значення ІСво змінюються в діапазоні від 1 нМ до близько 10 мкМ; значення ІСвзо активніших сполук змінюються від 1 нМ до близько 500 нМ; Найбільш активні сполуки мають значення ІСсо менше 50 нМ. Відповідно до випробування у вищевикладеному аналізі або аналогічному аналізі, сполуки різних прикладів демонструють дані ріСзо, які представлені в наведеній вище таблиці, що ілюструє сполуки, або дані ріСхо, представлені в абзаці нижче.
Зо Повторення виконання(нь) аналізу може привести до дещо відмінного результату.
Приклад 78, 1800; приклад 174, 18; приклад 211, 14; приклад 212, 9; приклад 234, 1000; приклад 244, 29; приклад 264, 13; приклад 265, 13; приклад 266, 25; приклад 267, 20; приклад 268, 40; приклад 269, 4; приклад 270, 4; приклад 271, 8; приклад 272, 13; приклад 273, 10; приклад 274, 32; приклад 275, З; приклад 339, 13.

Claims (6)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, вибрана з групи, що включає: М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(4-((диметиламіно)-метил)феніл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(б-метоксипіридин-3-іл)-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б6-(6- морфолінопіридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)уфеніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(3- ((метилсульфоніл)метил)феніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3-метил-6-(2-метилпіримідин- БО Б-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(6-(диметиламіно)піридин-З-іл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(6-(піролідин-1- іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н- 60 індол-4-карбоксамід;
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-1-ізопропіл-6-(4-(4-ізопропілпіперазин-1- іл/уфеніл)-З3-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(1Н-індазол-б-іл)-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-індол-4-карбоксамід;
б6-бром-М-(4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)уметил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридинілуметил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-І|6-
(метилокси)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(2-метил-5- піримідиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-(6-аміно-З-піридиніл)-М-(4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
6-(б-(диметиламіно)-3-піридиніл|-М-(4-етил-б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(б-метил-3- піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1 Н-піразол-3-
іл)-ІН-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1 Н-піразол-4- іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1-(2- піридинілметил)-1Н-піразол-4-іл|-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(1 Н-піроло|2,3- БІпіридин-5-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1-(2-
Зо тієнілметил)-1Н-піразол-4-іл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-(4-бензол-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- індол-4-карбоксамід; 6-(6-ацетамідопіридин-3-іл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід;
6-(6-ацетамідопіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин- З-іл)уметил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(З-піридиніл)- 1Н-індол-4-карбоксамід; б6-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-1 Н-
індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(І6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-6-(2-метил- З-піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-6-(6-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-6-(5-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-6-(б-метил-
З-піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі/-1-(1-метилетил)-6-(З-піридиніл)-1 Н-індол- 4-карбоксамід; б-бром-1-циклопентил-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1, 2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1 Н-індол-4- карбоксамід;
1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1, 2-дигідро-З-піридиніл)метил|)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-циклобутил-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1 Н-індол-4- карбоксамід; 1-циклопропіл-М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-6-Іб-(метилокси)-
60 З-піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-|3- (метилсульфоніл)фенілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-циклопентил-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1 Н-індол- 4-карбоксамід;
З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; б6-бром-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4,4"-біпіридин-3-іл)метилі/|-1 Н-індол-4-
карбоксамід; б-бром-М-Ц4-(етиламіно)-6б-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-Ц44-(етиламіно)-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил- 1-піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
б-бром-1-(1-метилетил)-М-б-метил-2-оксо-4-(1-піролідиніл)-1,2-дигідро-З3-піридиніл|метил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-6б-метил-2-оксо-4-(феніламіно)-1,2-дигідро-3-піридиніл|метил)-6-(6-(4-метил- 1-піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-М-(4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-
карбоксамід; 6-4-(диметиламіно)метилі|феніл)-М-|((4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-З3-піридинілуметилі-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-6-(6-(метилокси)-3- піридинілІ-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-(б-(ацетиламіно)-З-піридиніл|-1-(1-метилетил)-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метилі-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-1 Н-
Ко) індол-4-карбоксамід; 6-(4-(ацетиламіно)феніл|-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-3- піридиніл)метилі-1 Н-індол-4-карбоксамід; метил 4-І4--4(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3З-піридиніл)метил|аміно)-карбоніл)-3-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-б-іл|бензоат;
метил 5-(З-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1Н-індол-б-іл|-2-піридинкарбоксилат; метил 3-(З-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1Н-індол-б-іл|бензоат; б-бром-М-((6-етил-4-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-іл)уметил)-1-ізопропіл-1Н-індол-4-
карбоксамід;
М-(6-бензол-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-бром-1-ізопропіл-1 Н-індол-4- карбоксамід; б-бром-М-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4- карбоксамід;
б-бром-1-(1-метилетил)-М-(/б-метил-4-(метилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил)- 1Н-індол-4-карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-(/16-метил-4-(Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинілуметил)-6-(6-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-(/16-метил-4-(Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинілуметил)-6-(2-(4-
метил-1-піперазиніл)-4-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-(16-метил-4-(Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинілуметил)-6-(3- піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-(/16-метил-4-(Кметилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридинілуметил)-6-(6-(4- морфолініл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
б-бром-1-циклопропіл-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-З-піридиніл)метил|-1 Н-індол-4- карбоксамід; 1-циклопропіл-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-З-піридиніл)метил|-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; 1-циклопропіл-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-З-піридиніл)метил)-6-(З-піридиніл)-1 Н-
60 індол-4-карбоксамід;
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(4-(піперазин-1- іл)уфеніл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридинілуметил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід;
1-ізопропіл-3-метил-М-((6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(2-(піперазин- 1-іл)піридин-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(2-(піперазин-1- іл)піридин-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-циклопропіл-М-К(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-6-І16-(1-
піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(метилсульфоніл)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3-метил-6-(метилсульфоніл)- 1Н-індол-4-карбоксамід;
М-((4-етил-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б- (метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4-бензол-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-6- (метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-ізопропіл-3-метил-М-((6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-
(метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 3-(12-І6-(циклопропілсульфоніл)-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-4,6-диметил- 2(1Н)-піридинон; 3-(12-І6-(циклопропілсульфоніл)-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-4,6- диметил-2(1Н)-піридинон;
З-метил-1-(1-метилетил)-М-Цб-метил-2-оксо-4-«(фенілметил)-1,2-дигідро-3-піридиніл|метил)-6- (метилоксі)-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(метилоксі)- 1Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-6-
(метилоксі)-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-1-(1-метилетил)-6-(метилоксі)-1Н-індол-4- карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-3-метил-1-(1-метилетил)-6-(метилоксі)- 1Н-індол-4-карбоксамід; б-хлор-М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-М-(б-метил-4-(4-морфолінілметил)-2-оксо-1,2-дигідро-3-
піридиніл|метил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-6-йодо-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4- карбоксамід; б-йодо-1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1, 2-дигідро-З-піридиніл)метил|-1Н-індол-4- карбоксамід;
б-бром-1-етил-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1 Н-індол-4- карбоксамід; б-бром-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З3-піридинілуметилі/|-1-пропіл-1 Н-індол-4- карбоксамід; 3-(2-(б-хлор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-4,6-диметил-2(1Н)-піридинон;
3-(12-Іб-хлор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-6-метил-4-пропіл-2(1Н)- піридинон; 3-(12-Іб-хлор-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-б-метил-4-пропіл-2(1Н)- піридинон; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-6-фтор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-
карбоксамід; 3-(12-Іб-фтор-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-6б-метил-4-пропіл-2(1Н)- піридинон;
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(1 Н-тетразол-5-іл)- 1Н-індол-4-карбоксамід;
1-ізопропіл-3-метил-М-((6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(2Н-тетразол- Б-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; б-ціано-3-метил-1-(1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-1 Н- індол-4-карбоксамід;
б-бром-3-хлор-1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1 Н-індол- 4-карбоксамід; б-бром-3-хлор-1-(1-метилетил)-М-(/6б-метил-4-((метилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридинілуметил)-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-3-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)метил|-1-(1-метилетил)-1Н-індол-
4-карбоксамід;
6-(4-(1 Н-піразол-1-іл)метил)феніл)-3З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(2-фторфеніл)-1-ізопропіл-1 Н- індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі/-1-(1-метилетил)-6-І6-(метилокси)- З-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі/|-1-(1-метилетил)-6-(З-піридиніл)- 1Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-1-(1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-6-(6-
(метилокси)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-1-(1-метилетил)-М-(16-метил-4-((метилокси)метил|-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил)- 6-(б-(метилокси)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-1-ізопропіл-М-((4-(метоксиметил)-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6- (піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-1-ізопропіл-М-((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(6-(4- метилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-М-((4-етил-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)уметил)-1-ізопропіл-6-(6-(4- метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(6-(4-
Зо метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(4- (трифторметил)феніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(3-фторфеніл)-1-ізопропіл-1 Н- індол-4-карбоксамід;
З-хлор-6-(3,5-дифторфеніл)-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-1-ізопропіл- 1Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-6-(3,4-дифторфеніл)-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)метил)-1-ізопропіл-
1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-1- ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(4-фтор-З-метоксифеніл)-1- ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(4-метоксифеніл)- 1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(З-метоксифеніл)- 1Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-6-(3-ціано-4-фторфеніл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-
БО ізопропіл-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-феніл-1Н-індол-4- карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(4-фторфеніл)-1-ізопропіл-1 Н- індол-4-карбоксамід;
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(3З-фтор-4-морфолінфеніл)-1-
ізопропіл-1Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил)-6-(6-фторпіридин-3З-іл)-1- ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-хлор-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі/-1-(1-метилетил)-6-(1 Н-піроло|2,3-
60 БІпіридин-5-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-хлор-1-(1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-циклопропіл-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-З3-піридиніл)уметил|-З-метил-1Н-індол- 4-карбоксамід;
б-бром-3-хлор-1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-ілуметил)-1Н-індол-4- карбоксамід; б-ціано-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3-метил-1Н-індол-4- карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-Цб-метил-4-(1-метилетил)-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-6-
І6-(4-метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-фтор-1-(1-метилетил)-1Н-індол- 4-карбоксамід; б6-бром-3-фтор-1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-3-піридиніл)метилі|д-1 Н- індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-3-фтор-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
З-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-З-піридинілуметилі-1-(1-метилетил)-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; З-фтор-1-(1-метилетил)-М-|(6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-6-(6-(4-
метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-6-(4- піридазиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6б-феніл-3- піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(5-(4- морфолінілкарбоніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-Цб-метил-4-(1-метилетил)-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-6- І6-(1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-6-(б-форміл-З-піридиніл)-3-метил-1-(1-
метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4-циклопропіл-6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-|6- (1-піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-3-метил-6-(6-(4-метил-1-піперазиніл)-3- піридиніл|-1-(1-метилпропіл)-1 Н-індол-4-карбоксамід;
З3,6б-дибром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-6-(6-(1 Н-імідазол-1-ілметил)-З-піридиніл)|- З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(5,6,7,8-
тетрагідро-1,6-нафтиридин-3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(2-(4-метил-1- піперазиніл)-1,3-тіазол-5-іл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метиліІ-6-16-КУав)-гексагідропіразиної|2,1-
СІ «Доксазин-8(1 Н)-іл|-3-піридиніл)-З3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі/-6-(5,6, 7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-(6-(4-етил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-З-метил-1-(1-метилетил)-М-|(б-метил-2-оксо-4-пропіл- 1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-6-16-(4-(1-метилетил)-1-піперазиніл|-З-піридиніл)-М-((б-метил-2-оксо-4-
пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- морфолініл)-2-піридинілІ|-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(б-метил-2- піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(2-(4- морфолініл)-4-піримідиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(2- піримідиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-(6-аміно-2-піридиніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-
60 метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
6-(2-аміно-6-(4-морфолініл)-4-піримідиніл|-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-3-метил-6-(2-(метиламіно)-4-піримідиніл|- 1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(4- піримідиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-6-(2-(етиламіно)-4-піримідиніл|-З-метил-1- (1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(2-аміно-4-піримідиніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)уметил|-З-метил-1-(1-
метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(1Н-бензимідазол-5-іл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(З-аміно-1Н-індазол-6-іл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1-метил-1Н- індазол-б-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(5-метил-1 Н- індазол-б-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-6-(6-(4-етил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-3-
метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-16-(4-(1- метилетил)-1-піперазиніл|-З-піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-хлор-3-метил-1-(1-метилетил)-М-Ц(б-метил-4-(1-метилпропіл)-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл|метил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-М-Цб-метил-4-(1-метилпропіл)-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл|метил)-1Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-(Цб-метил-4-(1-метилпропіл)-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл|метил)-6- І6-(4-метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(б-хлор-З-піридиніл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-
метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-6-(6-(1 Н-імідазол-1-іл)-З-піридиніл|-3- метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(6-(4-циклопропіл-1-піперазиніл)-3-піридиніл|-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3- піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3З-метил-1-(1-метилпропіл)-1Н- індол-4-карбоксамід; М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|/|-6-16-К(3А,55)-3,5-диметил-1-піперазиніл|- З-піридиніл)-З3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-16-(З-(диметиламіно)-1-піролідиніл|-З-піридиніл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-3-
піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-3-метил-1-(1-метилпропіл)-6-(6-(1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- метилгексагідро-1 Н-1,4-діазепін-1-іл)-З-піридинілі|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- піперидиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-((6-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б-(піридазин-4-іл)-
БО 1Н-індол-4-карбоксамід; М-Кб-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-6-хлор-3-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-К(б-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-6-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-1Н- індол-4-карбоксамід;
б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3-метил-1-(ЗА)-тетрагідро-3- фуранілі|-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-3-метил-1-(1-метилетил)-М-Цб-метил-2-оксо-4-(1Н-піразол-1-ілметил)-1,2-дигідро-3- піридиніл|метил)-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-(1-метилетил)-М-б-метил-2-оксо-4-(1Н-піразол-1-ілметил)-1,2-дигідро-3-
60 піридиніл|метил)-1 Н-індол-4-карбоксамід;
З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-6-(3- піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-Камінокарбоніл)аміно|-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1- метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
1-циклопентил-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-6-(6-(4-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; 1-циклопентил-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-6-І(6-(1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; 6-(6-(2,6-диметил-4-морфолініл)-З-піридиніл|-М-(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-
піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(2-метил-4- морфолініл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-Кб-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)уметил|-З-метил-6-(6-(4-метил-1-піперазиніл)- З-піридиніл|-1-(1-метилпропіл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-фтор-1-ізопропіл-6-(6-(4- метилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; (8)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-6-(6-(4-метилпіперазин-1- іл)упіридин-3-іл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(1 Н-піразолої3,4-
БІпіридин-5-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1-(пентан-2-іл)-1Н-індол- 4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-6-(2-метоксипіримідин-4-іл)-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(1 Н-піразолої|4,3- с|Іпіридин-6-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-метил-3-(12-(З-метил-1-(1-метилетил)-6-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)-1 Н-індол-4-іл|-2- оксоетил)аміно)-4-пропіл-2(1Н)-піридинон; 6-(1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)уметил)-1-ізопропіл-3-
Ко) метил-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-3-метил-6-(2-метилпіримідин- 4-іл)-АН-індол-4-карбоксамід; б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б6-(6-(4- метилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-(втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-1Н-індол-
4-карбоксамід;
(8)-6-бром-1-(втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- індол-4-карбоксамід; (5)-6-бром-1-(втор-бутил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- індол-4-карбоксамід;
1-(втор-бутил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-метил-6-(6-(піперазин-1- іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3З-метил-1-((1 8)-1-метилпропіл/|-6-(6-(1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; 1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-З-метил-6-(6-(піперазин-1-
іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(6-(піперазин-1- іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-ізопропіл-3-метил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(4-(2- оксопіперазин-1-іл)феніл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(6-(піперазин-1- іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(1-(піперидин-4-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; б-метил-3-((2-і3-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1Н-індол-4-іл)-2-
бо оксоетил)аміно)|-4-пропіл-2(1Н)-піридинон;
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(2-(піперазин-1- іл)піримідин-5-іл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; З-метил-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-6-(1 Н- піразол-4-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-1-ізопропіл-З-метил-6-(5-(піперазин-1- іл)піридин-3-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(З-метил-1- піперазиніл)-3-піридиніл|-1Н-індол-4-карбоксамід; 4-ІА-Ц((4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилІаміно)жарбоніл)-3-метил-1-(1-
метилетил)-1Н-індол-б-іл|Ібензойна кислота; 3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)жкарбоніл)-1 Н-індол-б-іл|рензойна кислота; 5-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(1((6-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1Н-індол-б-іл|-2-піридинкарбонова кислота;
М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-(4-бензол-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-(4-бензол-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4- карбоксамід; 1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-метил-1 Н-індол-4-
карбоксамід; б-метил-3-(12-(З-метил-1-(1-метилетил)-6-(4-піперидиніл)-1Н-індол-4-іл|-2-оксоетил)аміно)-4- пропіл-2(1Н)-піридинон; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(2- піперидиніл)-3-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксамід; 1-циклопропіл-М-К(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-б- (метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-циклопентил-6-(циклопропілсульфоніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-
Ко) З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід; 1-циклопентил-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)метил|-З-метил-6- (метилсульфоніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі/|-1-(1-метилетил)-6-(«трифторметил)-1Н- індол-4-карбоксамід;
1-ізопропіл-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-6-(трифторметил)-1Н- індол-4-карбоксамід; 1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(піролідин-1-іл)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б6-(піридин-3-
іламіно)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(4-(4-фторфеніл)піперидин- 1-іл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З-метил-б-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-6-(4-фторпіперидин-1-іл)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(4-(З-фторфеніл)піперидин- 1-іл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4-етил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(4-
морфолініл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(4- морфолініл)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(2-диметиламіноетокси)-1-ізопропіл-1 Н-індол-4-карбонова кислота (б-метил-2-оксо-4-пропіл- 1,2-дигідро-піридин-3-ілметил)-амід;
б-бром-1-(1-метилетил)-М-(б-метил-2-оксо-4-(феніламіно)-1,2-дигідро-3-піридиніл|метил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; М-(6-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-індол- 4-карбоксамід; М-(6-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-б-хлор-1-ізопропіл-Зметил-1 Н-індол-
60 4-карбоксамід;
М-К(6-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(6-(4- метил-1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К(б-аміно-4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-6-бром-3-метил-1-(1-метилпропіл)- 1Н-індол-4-карбоксамід;
М-(6-аміно-2-оксо-4-пропіл-1, 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-індол- 4-карбоксамід; б-бром-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метил-6-(метиламіно)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)- 1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-16-(28)-2-
метил-1-піперазиніл|-З-піридиніл)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-6-(6-(3,4-диметил-1-піперазиніл)-3- піридиніл|-З3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-6-(6-(гексагідропіроло|3,4-б|Іпірол-5(1Н)- іл)-З-піридиніл|-З3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі-6-(6-(3,3-диметил-1-піперазиніл)-3- піридиніл|-З3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-16-К25)-2- метил-1-піперазиніл|-З-піридиніл)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі-6-(6-(гексагідропіролої!3,4-с|Іпірол-2(1Н)-
іл)-З-піридиніл|-З3-метил-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі/|-6-16-К25,55)-2,5-диметил-1-піперазиніл|- З-піридиніл)-З3-метил-1-(1-метилетил)-1 Н-індол-4-карбоксамід; М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-6-(6-(2А8,58)-2,5-диметилпіперазин-1- іл)упіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-індол-4-карбоксамід;
З-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1 Н-індол-6-карбонова кислота; 3-ІЗ-метил-1-(1-метилетил)-4-(|(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3- піридиніл)метиліІаміно)карбоніл)-1Н-індол-б-іл|пропанова кислота; 6-(2-аміноетил)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетилу)-
Ко) 1Н-індол-4-карбоксамід; 6-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-1- ізопропіл-З-метил-1Н-індол-4-карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(3-оксетаніл)- 1Н-індол-4-карбоксамід;
М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил-1-(1-метилетил)-6-(Ц(4-метил-1- піперазиніл)карбоніл|іаміно)-1Н-індол-4-карбоксамід; 6-З-(диметиламіно)пропілігіо)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідро-3-піридиніл)метил|-З-метил- 1-(1-метилетил)-1Н-індол-4-карбоксамід; б-(циклопропілетиніл)-3З-метил-1-(1-метилетил)-М-(б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-3-
піридиніл)метилі-1 Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1-(1-метилетил)-1Н-індол-4- карбоксамід; М-К4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі/-1-(1-метилетил)-6б-феніл-1 Н-індол-4- карбоксамід;
1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1, 2-дигідро-З-піридиніл)метил|)|-6-(2-(4-метил-1- піперазиніл)-4-піридинілІ|-1Н-індол-4-карбоксамід; б-бром-1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл)метилі|-1 Н-індол-4- карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|/|-6-(З-піридиніл)-1 Н-
БО індол-4-карбоксамід; б-бром-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідро-З3-піридинілуметилі|-1 Н-індол-4- карбоксамід; 1-(1-метилетил)-М-|((б-метил-2-оксо-4-пропіл-1, 2-дигідро-З-піридиніл)метил/|-6-феніл-1 Н-індол-4- карбоксамід;
б6-бром-М-(4-циклопропіл-б6-метил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метилі|-1-(1-метилетил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; б-бром-1-(1-метилетил)-М-б-метил-4-(1-метилетил)-2-оксо-1,2-дигідро-3-піридиніл|метил)-1 Н- індол-4-карбоксамід; б6-бром-М-(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1 2-дигідро-З-піридинілуметилі-1-(1-метилетил)-1 Н-
60 індол-4-карбоксамід;
б-бром-1-(1-метилетил)-М-(4-метил-2-оксо-6-пропіл-1 2-дигідро-З3-піридиніл)метилід-1 Н-індол-4- карбоксамід; або б-бром-1-(1-метилетил)-М-((б-метил-2-оксо-4-феніл-1,2-дигідро-3-піридиніл)метил|-1 Н-індол-4- карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука, яка являє собою М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-З-метил-1- І15)-1-метилпропіл)-6-(6-(1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід, представлений формулою: Що МН (в) МН (в) 7 ра А Ки щ М щу або її фармацевтично прийнятну сіль.
3. Сполука за п. 2, яка являє собою М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)метил|-3- метил-1-К15)-1-метилпропіл|-6-(6-(1-піперазиніл)-З-піридиніл|-1 Н-індол-4-карбоксамід, представлений формулою: Що МН (в) МН (в) 7 ра А Кл щ М щу
4. Фармацевтична композиція, що включає сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
5. Фармацевтична композиція, що включає сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за п. 2 та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
6. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за п. З та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
UAA201213880A 2010-05-07 2011-05-05 Індоли UA110112C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33230910P 2010-05-07 2010-05-07
PCT/US2011/035336 WO2011140324A1 (en) 2010-05-07 2011-05-05 Indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA110112C2 true UA110112C2 (uk) 2015-11-25

Family

ID=44904072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201213880A UA110112C2 (uk) 2010-05-07 2011-05-05 Індоли

Country Status (33)

Country Link
US (5) US8536179B2 (uk)
EP (2) EP3246027A1 (uk)
JP (1) JP5864545B2 (uk)
KR (1) KR20130062290A (uk)
CN (1) CN102970869B (uk)
AU (1) AU2011248068B2 (uk)
BR (1) BR112012028556A2 (uk)
CA (1) CA2798622C (uk)
CL (1) CL2012003110A1 (uk)
CR (1) CR20120565A (uk)
CY (1) CY1119006T1 (uk)
DK (1) DK2566327T3 (uk)
DO (1) DOP2012000282A (uk)
EA (1) EA023788B1 (uk)
ES (1) ES2627085T3 (uk)
HR (1) HRP20170736T1 (uk)
HU (1) HUE034787T2 (uk)
IL (1) IL222878A (uk)
LT (1) LT2566327T (uk)
MA (1) MA34284B1 (uk)
ME (1) ME02757B (uk)
MX (1) MX2012012966A (uk)
MY (1) MY184101A (uk)
NZ (1) NZ603454A (uk)
PE (1) PE20130647A1 (uk)
PL (1) PL2566327T3 (uk)
PT (1) PT2566327T (uk)
RS (1) RS55874B1 (uk)
SG (1) SG185431A1 (uk)
SI (1) SI2566327T1 (uk)
UA (1) UA110112C2 (uk)
WO (1) WO2011140324A1 (uk)
ZA (1) ZA201208447B (uk)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2566328B1 (en) 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
CA2810998C (en) * 2010-09-10 2024-04-09 Robert Allen Copeland Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
WO2012075080A1 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Glaxosmithkline Llc Indoles
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
AU2013203641B2 (en) * 2011-04-13 2014-08-21 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds
US9730925B2 (en) 2011-09-30 2017-08-15 Glaxomithkline Llc Methods of treating cancer
WO2013067296A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY (No 2) LIMITED Method of treatment
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2780014A4 (en) * 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc METHYLATION MODIFICATION ENZYME MODULATORS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
EP2812001B1 (en) 2012-02-10 2017-06-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR102453519B1 (ko) 2012-03-12 2022-10-11 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
EP2828250B1 (en) 2012-03-19 2021-03-10 Imperial College Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
MX362339B (es) * 2012-04-13 2019-01-11 Epizyme Inc Forma de sal de un inhibidor de histona metiltransferasa humana ezh2.
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US20150167062A1 (en) 2012-06-14 2015-06-18 Whitehead Institute For Biomedical Research Genome-wide Method of Assessing Interactions Between Chemical Entities And Their Target Molecules
BR112015004192B1 (pt) 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
EP2900653A1 (en) * 2012-09-28 2015-08-05 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
KR20190105669A (ko) 2012-10-15 2019-09-17 에피자임, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
RU2015127822A (ru) * 2012-12-13 2017-01-16 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
EP2934531A4 (en) * 2012-12-19 2016-06-15 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102219441B1 (ko) * 2013-02-11 2021-02-23 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
NZ630205A (en) 2013-04-30 2017-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
ES2695182T3 (es) 2013-05-17 2019-01-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoil tiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis B
KR20160018594A (ko) * 2013-06-06 2016-02-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
AU2014288839B2 (en) 2013-07-10 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX2016004703A (es) 2013-10-16 2017-02-28 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2.
NZ717629A (en) 2013-10-23 2021-12-24 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015077194A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
CA2932551A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US20160340674A1 (en) * 2014-02-10 2016-11-24 University Of Rochester Compositions and Methods to Inhibit EZH2 for the Treatment of Cardiovascular Diseases
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
US20170105997A1 (en) * 2014-03-21 2017-04-20 Northwestern University Methods of treating cancer
CN105037360B (zh) * 2014-04-28 2016-08-17 四川大学 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105017221B (zh) * 2014-04-30 2019-05-28 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
CU24408B1 (es) 2014-06-17 2019-05-03 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
WO2015200650A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
KR20170068603A (ko) * 2014-10-28 2017-06-19 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
EP3885343A1 (en) 2014-11-06 2021-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indole compounds as ezh2 inhibitors and uses thereof
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2016102493A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
EA032416B1 (ru) * 2014-12-23 2019-05-31 Новартис Аг Соединения триазолопиримидина и их применения
EP3236962A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 University of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
EP3283502A4 (en) 2015-04-07 2019-04-03 The General Hospital Corporation METHODS FOR REACTIVATION OF GENES ON INACTIVE X CHROMOSOME
EP3307713A4 (en) * 2015-06-10 2019-01-23 Epizyme, Inc. EZH2 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMA
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016312514A1 (en) 2015-08-24 2018-03-15 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN108699046A (zh) 2015-10-06 2018-10-23 Epizyme股份有限公司 用ezh2抑制剂治疗成神经管细胞瘤的方法
EP3674709A1 (en) 2015-11-05 2020-07-01 Epizyme Inc Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
RS59763B1 (sr) * 2015-11-19 2020-02-28 Jiangsu hengrui medicine co ltd Derivati benzofurana, postupci njihove pripreme i njihova upotreba u medicini
US11951108B2 (en) 2016-01-29 2024-04-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CA3013630A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Wake Forest University Health Sciences Model system of liver fibrosis and method of making and using the same
EP3429571A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
AU2017252460B2 (en) 2016-04-22 2021-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EZH2 inhibitors and uses thereof
CN105777718B (zh) * 2016-04-27 2019-03-19 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
WO2017192290A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
WO2017218953A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating cancer
ES2798424T3 (es) * 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
CN107573327B (zh) * 2016-07-05 2020-03-31 四川大学 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573336B (zh) * 2016-07-05 2021-01-19 四川大学 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US10793549B2 (en) 2016-11-11 2020-10-06 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Sulfuryl-substituted benzoheterocyclic derivative, preparation method and medical use thereof
CN108699002B (zh) * 2016-11-11 2021-11-09 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
WO2018102687A2 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
TW201831181A (zh) 2017-01-19 2018-09-01 日商第一三共股份有限公司 用以用於治療ｈｔｌｖ－１相關脊髓病之醫藥組成物
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20230201212A1 (en) 2017-06-13 2023-06-29 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
TWI698238B (zh) 2017-11-14 2020-07-11 美商輝瑞股份有限公司 Ｅｚｈ２抑制劑組合治療
PT3746446T (pt) 2018-01-31 2022-07-18 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de prc2
CN110229151B (zh) * 2018-03-06 2021-09-10 上海海和药物研究开发股份有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
WO2019175657A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
CN113480525B (zh) * 2018-07-27 2024-02-27 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN113773304B (zh) * 2019-02-25 2023-03-10 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
TW202108576A (zh) 2019-05-06 2021-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之醯胺衍生物
WO2021035194A1 (en) 2019-08-22 2021-02-25 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法
WO2023025856A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
TW202400140A (zh) 2022-04-27 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與ezh1及/或ezh2抑制劑之組合

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584713B1 (fr) * 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
ATE532781T1 (de) * 2003-06-19 2011-11-15 Glaxosmithkline Llc 5-(acylamino)indazol-derivate als kinase- inhibitoren
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
WO2008104055A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
WO2009006577A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
CN102369204A (zh) 2008-09-26 2012-03-07 新加坡科技研究局 3-脱氮瓶菌素衍生物
US8637509B2 (en) * 2010-05-07 2014-01-28 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
EP2566328B1 (en) * 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
EP2681216B1 (en) * 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012028556A2 (pt) 2014-04-01
US20130345200A1 (en) 2013-12-26
DOP2012000282A (es) 2013-02-28
MY184101A (en) 2021-03-18
US20150141436A1 (en) 2015-05-21
US20160296518A1 (en) 2016-10-13
EA023788B1 (ru) 2016-07-29
KR20130062290A (ko) 2013-06-12
US9114141B2 (en) 2015-08-25
EP2566327A1 (en) 2013-03-13
JP2013525498A (ja) 2013-06-20
US9649307B2 (en) 2017-05-16
MX2012012966A (es) 2013-01-22
JP5864545B2 (ja) 2016-02-17
HUE034787T2 (en) 2018-02-28
US8536179B2 (en) 2013-09-17
CA2798622C (en) 2016-11-15
CA2798622A1 (en) 2011-11-10
US20150313887A1 (en) 2015-11-05
MA34284B1 (fr) 2013-06-01
SI2566327T1 (sl) 2017-07-31
EP3246027A1 (en) 2017-11-22
AU2011248068A1 (en) 2012-12-20
IL222878A0 (en) 2012-12-31
EP2566327B1 (en) 2017-03-29
RS55874B1 (sr) 2017-08-31
CR20120565A (es) 2013-02-20
PT2566327T (pt) 2017-05-26
EP2566327A4 (en) 2013-12-11
HRP20170736T1 (hr) 2017-07-28
EA201291194A1 (ru) 2013-04-30
NZ603454A (en) 2014-06-27
WO2011140324A1 (en) 2011-11-10
CY1119006T1 (el) 2018-01-10
CN102970869A (zh) 2013-03-13
ES2627085T3 (es) 2017-07-26
PE20130647A1 (es) 2013-06-26
US20130053397A1 (en) 2013-02-28
CN102970869B (zh) 2014-07-16
IL222878A (en) 2016-11-30
LT2566327T (lt) 2017-05-25
US8975291B2 (en) 2015-03-10
AU2011248068B2 (en) 2014-09-11
CL2012003110A1 (es) 2013-03-08
US9402836B2 (en) 2016-08-02
DK2566327T3 (en) 2017-05-08
ME02757B (me) 2018-01-20
SG185431A1 (en) 2012-12-28
ZA201208447B (en) 2013-07-31
PL2566327T3 (pl) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA110112C2 (uk) Індоли
EP2755962B1 (en) Azaindazoles
EP2566479B1 (en) Azaindazoles
EP2991980B1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP5864546B2 (ja) インダゾール
AU2014276417B2 (en) Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
KR20140095073A (ko) 치료 방법
AU2015340614A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2015132765A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors