TWI698238B - Ezh2抑制劑組合治療 - Google Patents
Ezh2抑制劑組合治療 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI698238B TWI698238B TW107139825A TW107139825A TWI698238B TW I698238 B TWI698238 B TW I698238B TW 107139825 A TW107139825 A TW 107139825A TW 107139825 A TW107139825 A TW 107139825A TW I698238 B TWI698238 B TW I698238B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- cancer
- patent application
- pharmaceutically acceptable
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 125
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 43
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 107
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 84
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims abstract 5
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims abstract 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 204
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 148
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 132
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 117
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 117
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 78
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 73
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 65
- -1 4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 42
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 28
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 15
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims description 12
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 12
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 7
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 101100075831 Caenorhabditis elegans mab-7 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 3
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 claims 2
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 177
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 18
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 18
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 208000034332 Body integrity dysphoria Diseases 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 13
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 9
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 9
- 101000864269 Homo sapiens Schlafen family member 11 Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100029918 Schlafen family member 11 Human genes 0.000 description 9
- 238000003927 comet assay Methods 0.000 description 9
- 231100000170 comet assay Toxicity 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 8
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 6
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- IYZIARNSXPGYSC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 IYZIARNSXPGYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 3
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 101150015862 epi gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGUZCKPFXXVPV-GOSISDBHSA-N 1-[(1R)-1-(1-ethylsulfonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-3-indolecarboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1[C@@H](C)N1C2=CC=CC=C2C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2OC)=O)=C1C LHGUZCKPFXXVPV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-4-indolecarboxamide Chemical compound C1=C2N([C@@H](C)CC)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZOIBZSZLMJDVDQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-6-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-indazolecarboxamide Chemical compound O=C1NC(C)=CC(C)=C1CNC(=O)C1=CC(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC2=C1C=NN2C1CCCC1 ZOIBZSZLMJDVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEUHPWGPJFKLD-UHFFFAOYSA-N 3-[cyclopentyl(methyl)amino]-n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(C)C1CCCC1 XMEUHPWGPJFKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIBUHTWZWSBTE-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopyridin-3-yl)-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-3-(2-methylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C(=C(C(=O)NCC=2C(NC(=CC2C)C)=O)C1)C)C1=CC=NN1C CPIBUHTWZWSBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMABPVOSHFLTJO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-3-(2-methylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound CN(C1=NC=C(C=N1)C=1C=C(C(=C(C(=O)NCC=2C(NC(=CC2C)C)=O)C1)C)C1=CC=NN1C)C LMABPVOSHFLTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGZCXBRWZHJWBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[cyclopentyl(methyl)amino]-n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methylbenzamide Chemical compound C=1C(Br)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(C)C1CCCC1 FGZCXBRWZHJWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDGCOVAJNOCKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-7-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound N1=NN(C)C(C=2C(=C3C(=O)N(CC=4C(NC(C)=CC=4C)=O)CCC3=C(Br)C=2)Cl)=C1C GIDGCOVAJNOCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LZTJUTULUYEWSE-UHFFFAOYSA-N COCC(C)n1c(C)c(C(=O)NCc2c(OC)cc(C)[nH]c2=O)c2ccccc12 Chemical compound COCC(C)n1c(C)c(C(=O)NCc2c(OC)cc(C)[nH]c2=O)c2ccccc12 LZTJUTULUYEWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAHQXIFDQVOLG-UHFFFAOYSA-N CS(OC1=CC=CC=C1)(=O)=O.F Chemical compound CS(OC1=CC=CC=C1)(=O)=O.F KKAHQXIFDQVOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000581444 Clinidae Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005917 Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNABXRMGVXNIV-UHFFFAOYSA-N N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-2-methyl-5-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-5-yl)benzamide Chemical compound CC1=C(C(NC(=C1)C)=O)CNC(C1=C(C(=CC(=C1)C=1C=NC(=NC1)N1CCOCC1)C1=C(C=NN1C)C)C)=O VUNABXRMGVXNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBUHKIAUSWYNS-UHFFFAOYSA-N N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-2-methyl-5-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]benzamide Chemical compound CC1=C(C(NC(=C1)C)=O)CNC(C1=C(C(=CC(=C1)C=1C=NC(=NC1)NC)C1=C(C=NN1C)C)C)=O KLBUHKIAUSWYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEWNOYSMKDKJE-GOTSBHOMSA-N N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-2-methyl-5-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-5-yl]benzamide Chemical compound CC1=C(C(NC(=C1)C)=O)CNC(C1=C(C(=CC(=C1)C=1C=NC(=NC1)N1[C@@H]2CO[C@H](C1)C2)C2=C(C=NN2C)C)C)=O BAEWNOYSMKDKJE-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011542 SDS running buffer Substances 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000410737 Verasper moseri Species 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000007275 lymphatic system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- HRDQQHUKUIKFHT-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-propan-2-ylindole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C(C)C)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 HRDQQHUKUIKFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNXHDSGGRTFNX-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC=N1 BQNXHDSGGRTFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003065 pyriform sinus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALZJERAWTOKHNO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;3-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ALZJERAWTOKHNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000005315 stained glass Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明關於包含EZH2抑制劑及化學治療劑之組合治療,以及相關的醫藥組成物、治療方法及醫藥用途。
Description
本發明關於有用於治療癌症之組合治療。本發明特別關於包含zeste增強子同源物2 (EZH2)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與化學治療劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療。本發明亦關於相關的治療方法、醫藥組成物及醫藥用途。
表觀基因變更在細胞過程(包括細胞增生、細胞分化和細胞存活)之調節中扮演重要的角色。腫瘤抑制基因之表觀基因靜默及致癌基因之激活可通過DNA甲基化樣式變更、組蛋白修飾及DNA結合染色質重塑複合體失調而發生。多梳基因為一組表觀基因效應子。EZH2 (zeste增強子同源物2)為多梳抑制因子複合體2 (PRC2)之催化組分,該複合體為藉由令組蛋白H3上的離胺酸27 (H3K27)甲基化以抑制基因轉錄之保守性多亞單元複合體。EZH2在調節基因表現樣式中扮演關鍵角色,該基因表現樣式調節細胞命運決定,諸如分化和自我更新。EZH2在特定的癌細胞中過度表現,在此情況已與細胞增生、細胞侵入、化學抗性及轉移連結。
高的EZH2表現已與許多癌類型的不良預後、嚴重程度及高病期互相關聯,該癌類型包括乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌、腎癌、肺癌、黑色素癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和膀胱癌。參見Crea等人之Crit. Rev. Oncol. Hematol.
2012, 83:184-193及其中引用的文獻;亦參見Kleer等人之Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2003, 100:11606-11;Mimori等人之Eur. J. Surg. Oncol.
2005, 31:376-80;Bachmann等人之J. Clin. Oncol
. 2006, 24:268-273;Matsukawa等人之Cancer Sci.
2006, 97:484-491;Sasaki等人之Lab. Invest.
2008, 88:873-882;Sudo等人之Br. J. Cancer
2005, 92(9):1754-1758;Breuer等人之Neoplasia
2004, 6:736-43;Lu等人之Cancer Res.
2007, 67:1757-1768;Ougolkov等人之Clin. Cancer Res.
2008, 14:6790-6796;Varambally等人之Nature
2002, 419:624-629;Wagener等人之Int. J. Cancer
2008, 123:1545-1550;及Weikert等人之Int. J. Mol. Med.
2005, 16:349-353;Jones P. A.等人之Nat Rev Genet
, 2002, 3(6):415-428;及Ezponda T.等人之Clin Cancer Res
, 2014, 20(19):5001-5008。
已於瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)及濾泡性淋巴瘤(FL)鑑定出在EZH2中的復發性體細胞突變。據報導已在至多22%之生發中心B細胞DLBCL及7%之FL中觀察到改變EZH2酪胺酸641 (例如Y641C、Y641F、Y641N、Y641S和Y641H)之突變。Morin等人之Nat. Genetics
2010, 42 (2):181-185。亦曾報導丙胺酸677 (A677)及丙胺酸687 (A687)之突變。McCabe等人之Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2012, 109:2989-2994;Majer等人之FEBS Letters
2012, 586:3448-3451。曾提出EZH2激活之突變改變受質特異性,導致三甲基化H3K27 (H3K27Me3)含量升高(Sneeringer等人之Proc Natl Acad Sci USA
2010, 107(49):20980-5)。
亦稱為燕麥細胞癌(oat call cancer)的小細胞肺癌(SCLC)佔所有肺癌的約10至15%。肺的小細胞癌通常存在於中央氣道中且滲入黏膜下層,導致支氣管氣道變窄。超過70%的小細胞肺癌患者有轉移型疾病的存在;常見的部位包括肝、腎上腺、骨和大腦。SCLC是一種不良分化的贅瘤,其可藉由其神經內分泌(NE)特性來區分(Sabari J. K.等人之Nat Rev Clini Oncol,
2017, 14(9): 549-561)。在診斷後,SCLC係取決於遠端轉移的存在或不存在而最常被分類成有限狀態疾病(limited state disease)(LD)或擴散型疾病(ED)。所有SCLC患者中約三分之二被診斷為ED。儘管於後期檢測出SCLC,但是觀察到大多數患者對化學治療及放射治療良好的初步反應。可是不幸的是在此初步反應後,幾乎所有的患者皆在6至12個月內以抗性疾病復發(Semenova E. A.等人之Genes Dev
, 2015, 29(14):1447-1462)。小細胞肺癌係以幾乎一致的腫瘤抑制因子TP53(腫瘤蛋白質p53)及RB1 (視網膜胚細胞瘤)功能喪失為特徵。與其他的肺癌亞型及正常組織相比,在所有的SCLC患者中觀察到EZH2的過度表現。在SCLC中的RB1喪失係與增加的EZH2表現密切相關。EZH2可因此具有介導SCLC進展的角色(Poirier J. T.等人之Oncogene
, 2015, 34(48): 5869-5878;Gardner E. E.等人之Cancer Cell
, 2017, 31(2): 286-299)。
仍對改進癌症治療之治療方法有需求。咸信本發明之組合具有一或多個優點,諸如比單獨的治療劑治療更大功效、降低藥物與藥物相互作用的可能性、能夠改進給藥時程的可能性、減少副作用的可能性、克服抗性機制的可能性及類似者。本發明之該等及其他優點係自以下的發明內容而明白。
本發明關於治療癌症之治療方案。
本發明關於個體之癌症治療方法,其包含對個體投予組合治療,該組合包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合。
本發明亦關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合,其係用於癌症治療。
本發明亦關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之協同性組合。
本發明亦關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之協同性組合,其係用於癌症治療。
本發明亦關於醫藥組成物,其包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,及醫藥上可接受之載劑。
本發明亦關於套組,其包含第一容器、第二容器及仿單,其中第一容器包含至少一個劑量的EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽,第二容器包含至少一個劑量的鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,且仿單包含使用該等藥劑以治療個體的癌症之指示說明。
在本發明之一個實施態樣中,個體為人類。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為頑抗型小細胞肺癌。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為復發型小細胞肺癌。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類成擴散期疾病。
在本發明之一個實施態樣中,個體未經治療。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為復發型小細胞肺癌且個體未經治療。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為頑抗型小細胞肺癌且個體未經治療。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為擴散期疾病小細胞肺癌且個體未經治療。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為頑抗型擴散期疾病小細胞肺癌且個體未經治療。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為復發型擴散期疾病小細胞肺癌且個體未經治療。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑係選自由下列者所組成之群組:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(S
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5-溴-8-氯-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-甲基-4’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基-3-甲醯胺;
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-甲基-4’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基-3-甲醯胺;
N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]-1H-吲哚-3-甲醯胺;
N-(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-6-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲醯胺;
N-[(6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-4-甲醯胺;
或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑為5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一個實施態樣中,鉑為底質之抗贅瘤劑係選自由下列者所組成之群組:順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)。
在本發明之一個實施態樣中,鉑為底質之抗贅瘤劑為順鉑。
在本發明之一個實施態樣中,鉑為底質之抗贅瘤劑為卡鉑。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑為5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮或其醫藥上可接受之鹽,且鉑為底質之抗贅瘤劑為順鉑。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑為5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮或其醫藥上可接受之鹽,且鉑為底質之抗贅瘤劑為卡鉑。
在本發明之一個實施態樣中,另外投予依托泊苷(etoposide)。
下文所述之本發明的每一實施態樣可與本文所述之本發明的一或多個其他的實施態樣組合,該其他的實施態樣與其組合之實施態樣並不矛盾。另外,下文說明本發明的每一實施態樣係設想本發明化合物的其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及複合物,以及其鹽的溶劑合物、水合物及複合物(包括其多形物、立體異構物及經同位素標記之型式)在本發明之範圍內。因此,短語「或其醫藥上可接受之鹽」係隱含在本文所述之所有化合物的說明中。
詳細說明
本發明可參考下列本發明較佳的實施態樣及其中包括的實施例之詳細說明而更輕易地理解。應理解本文所使用之術語僅以說明特定的實施態樣為目的而已,且不意欲為限制。應進一步理解本文所使用之術語係以相關技術中已知的其傳統意義給出,除非經本文特定的定義。
如本文所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個參考物,除非另有其他指示。例如,「一(a)」取代基包括一或多個取代基。
當術語「約」用於修飾經數值定義之參數時(例如EZH2抑制劑的劑量、鉑為底質之抗贅瘤劑(諸如順鉑)的劑量、化學治療劑(諸如依托泊苷)的劑量及類似者),則其意指參數可以高於或低於該參數所陳述之數值的至多10%之變化。例如,應理解約5 mg/kg之劑量意指劑量可在4.5 mg/kg與5.5 mg/kg之間變化。
術語「異常細胞生長」及「過度增生性疾患」於本申請案中可交換使用。
如本文所使用之「異常細胞生長」係指不受正常的調節機制支配(例如喪失接觸抑制作用)的細胞生長,除非另有其他指示。異常細胞生長可為良性(非癌)或惡性(癌)。
術語「癌」、「癌的」、「惡性的」係指或說明哺乳動物中的生理狀況,其通常係以失調的細胞生長為特徵。如本文所使用之「癌」係指由異常細胞生長所引起的任何惡性及/或侵入性生長或腫瘤。如本文所用的「癌」係指以形成腫瘤的細胞類型命名之固態腫瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系統癌。固態腫瘤的實例包括但不限於肉瘤及癌(carcinoma)。血液癌實例包括但不限於白血病、淋巴瘤和骨髓癌。術語「癌」包括但不限於起源於身體的特定部位之原發癌、自開始的位置擴散至身體的其他部位之轉移癌、在緩解後自原來的原發癌復發及第二原發癌,其為類型上不同於先前的癌病史之人體內的新原發癌。癌的實例包括但不限於癌(carcinoma)、淋巴瘤、白血病、胚細胞瘤和肉瘤。此等癌的更特別實例包括鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠瘤、何杰金氏(hodgkin’s)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLCBCL)、急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、胃腸(道)癌、腎癌(renal cancer)、卵巢癌、肝癌、腎臟癌(kidney cancer)、前列腺癌、去勢抗性前列腺癌(CRPC)、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經胚細胞瘤、胰腺癌、多形性膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌和頭與頸癌。
術語「患者」或「個體」係指任何需要治療或參與臨床試驗、流行病學研究或用作為對照的單一個體,包括人類及哺乳動物獸醫患者,諸如牛、馬、狗和貓。在特定較佳的實施態樣中,個體為人類。
如本文所使用之術語「治療(treat)」或「治療(treating)」癌症意指對患有癌症或被診斷患有癌症的個體投予根據本發明之組合治療以達成至少一種積極的治療效應,諸如減少癌細胞數量、減少腫瘤大小、降低癌細胞浸潤至外周組織的速度或降低腫瘤轉移或腫瘤生長的速度,逆轉、緩和、抑制此術語適用的疾患或病況或該等疾患或病況的一或多種症狀之進展、或預防該等疾患或病況或該等疾患或病況的一或多種症狀。如本文所使用之術語「治療(treatment)」係指剛如上文定義之「治療(treating)」的治療行為,除非另有其他指示。術語「治療(treating)」亦包括個體的輔助性及新輔助性治療。出於本發明的目的,有益或期望的臨床結果包括但不限於下列中之一或多者:減少(或破壞)贅瘤或癌細胞的增生、抑制轉移或贅瘤細胞、縮小或減小腫瘤的大小、緩解癌症、減少源於癌的症狀、提高患有癌症的患者之生活質量、減少治療癌症所需之其他藥的劑量、延遲癌症的進展、治癒癌症、克服一或多種癌症的抵抗機制及/或延長癌症患者的存活期。積極的癌症治療效應可以許多方式測量(參見例如W. A. Weber,J. Nucl. Med
. 50:1S-10S (200))。在一些實施態樣中,以本發明之組合達成的治療為下列中任一者:部分反應(PR)、完全反應(CR)、總反應(OR)、無進展存活期(PFS)、無疾病存活期(DFS)及總存活率(OS)。亦稱為「至腫瘤進展的時間」之PFS表示在治療期間及之後癌未生長的時間,且包括患者經歷CR或PR之時間量,及患者經歷穩定的疾病(SD)之時間量。DFS係指在治療期間及之後患者維持無疾病的時間長度。OS係指與原態或未經治療的個體或患者相比而預期壽命的延長。在一些實施態樣中,對本發明之組合的反應為PR、CR< PFS、DFS、OR或OS中任一者,該反應係使用固態腫瘤之反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST) 1.1反應準則評定。有效治療癌症患者的本發明之組合的治療方案可根據以下因素改變:諸如患者的疾病狀態、年齡和體重及在個體中引發抗癌反應的治療能力。雖然本發明之態樣中任一者的實施態樣可能無法有效地在每一個體中達成積極的治療效應,但是應在統計學上顯著數量的個體中達成,如藉由本技術中已知的任何統計學試驗所確定,諸如司徒登氏t-試驗(Student’s t-test)、chi2-試驗、根據曼(Mann)與惠特尼(Whitney)之U-試驗、克拉斯卡-瓦立斯(Kruskal-Wallis)試驗(H-test)、瓊克希爾-特普斯推特(Jonckheere-Terpstrat)-試驗及威爾康試驗(Wilcon on-test)。術語治療「治療(treatment)」亦包含例如細胞以試劑、診斷化合物、結合化合物或另一細胞的試管內或細胞外治療。
術語「治療方案(regimen)」、「給藥程序(protocol)」及「給藥方案」可交換使用,其係指投予本發明之組合中的每一治療劑的劑量及時序。
「改善」意指與未投予本發明之方法或方案的治療劑相比而減輕或改進一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀的持續期間。
如本文所使用之藥物、化合物或醫藥組成物的「有效劑量」或「有效量」為足以影響疾病、其併發症及在疾病發展期間呈現之中間病理表型的任何一或多種有益或期望(包括)的生化學、組織學及/或行為學症狀之量。就治療用途而言,「治療有效量」係指減輕欲治療之疾患的症狀中之一或多者至某種程度的欲投予之化合物量。關於癌症的治療,治療有效量係指具有以下效應的量:(1)減少腫瘤大小,(2)抑制(亦即減慢至某種程度,較佳為停止)腫瘤轉移,(3)抑制腫瘤生長或腫瘤侵入至某種程度(亦即減慢至某種程度,較佳為停止),(4)減輕與癌症相關的一或多種徵兆或症狀至某種程度(或較佳為消除),(5)減少治療疾病所需之其他藥的劑量,及/或(6)提高另一藥的效應,及/或延遲患者的疾病進展。有效劑量可以一或多次投予。出於本發明的目的,藥物、化合物或醫藥組成物的有效劑量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如臨床背景所理解,藥物、化合物或醫藥組成物的有效劑量可與或可不與另一藥物、化合物或藥物組合物一起達成。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或懷疑患有癌症之個體時,其係指任何大小之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊狀物,且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。固態腫瘤為通常不含囊腫或液體區域之組織的異常生長或塊狀物。固態腫瘤的實例為為肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液癌)通常不構成固態腫瘤(國家癌症學會之癌症術語詞典(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms))。
亦稱為「腫瘤負荷(tumor load)」之「腫瘤負荷(tumor burden)」係指分布於全身的腫瘤物質之總量。腫瘤負荷係指全身(包括淋巴結及骨髓)的癌細胞總數量或整體腫瘤大小。腫瘤負荷可以此項技術中已知的多種方法測定,諸如使用測徑器,或在體內時使用造影技術,例如超聲波、骨掃描、電腦斷層攝影術(CT)或磁共振造影(MRI)掃描。
術語「腫瘤大小」係指可以腫瘤的長度及寬度量測之整體腫瘤大小。腫瘤大小可以此項技術中已知的多種方法測定,諸如在自個體移出時例如使用測徑器測量腫瘤的尺寸,或在體內時使用造影技術,例如骨掃描、超聲波、CT或MRI掃描。
術語「加成性」被用於意指兩種化合物、組分或靶定之藥劑之組合結果不大於獨立的各化合物、組分或靶定之藥劑的總和。
術語「協同性」或「協同」被用於意指兩種化合物、組分或靶定之藥劑之組合結果大於獨立的各化合物、組分或靶定之藥劑的總和。欲治療之疾病、病況或疾患的此改進為「協同」效應。「協同量」為導致協同效應的兩種化合物、組分或靶定之藥劑之組合量,如本文定義之「協同」。
測定在一或兩種組分之間之協同相互作用時,就效應而言之最優範圍及就效應而言之各組分的絕對劑量範圍可藉由對需要治療之患者投予不同的劑量範圍及/或劑量比率之組分而明確地測量。然而,試管內模式或活體內模式之協同性觀察可預測在人及其他物種中的效應,且有如本文所述之試管內模式或活體內模式的存在以測量協同效應。亦可使用此等研究的結果預測在人類及其他物種中所需之有效劑量和血漿濃度比率範圍,及絕對劑量和血漿濃度,諸如藉由藥物動力學/藥效學方法的應用。
如本文所使用之「非標準的臨床給藥方案」係指投予物質、藥劑、化合物或組成物的方案不同於典型地用於臨床設定之物質、藥劑、化合物或組成物的量、劑量或時程。「非標準的臨床給藥方案」包括「非標準的臨床劑量」或「非標準的臨床給藥時程」。
如本文所使用之「低劑量方案」係指其中在方案中的物質、藥劑、化合物或組成物中之一或多者係以低於該藥劑典型地用於臨床設定中的量或劑量給藥之給藥方案,例如當該藥劑係作為單例(singleton)治療給藥時。Zeste
增強子同源物2
本發明之實施態樣包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所使用之術語「zeste增強子同源物2 (EZH2)抑制劑」及「EZH2抑制劑」可交換使用,且應意指EZH2的野生型及/或突變體抑制劑。EZH2抑制劑可以那些熟習此項技術領域者已知的方法測定,例如生物學活性可以EZH2酵素檢定法測定,諸如以Kung, P. P.等人之J Med Chem
, 2016, 59, 8306-8325所揭示。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之實例包括那些在國際專利申請案PCT/IB2015/054272中所揭示者,該申請案係於2015年12月23日以WO 2015/193765發表,藉由參照於本文納入其內容。用作為本發明之EZH2抑制劑的本文所揭示之特定的EZH2抑制劑之實例包括但不限於選自由下列者所組成之群組的EZH2抑制劑:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(S
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/IB2013/060682中所揭示者,該申請案係於2014年6月26日以WO 2014/097041發表,藉由參照於本文納入其內容。用作為本發明之EZH2抑制劑的本文所揭示之特定的EZH2抑制劑之實例包括但不限於選自由下列者所組成之群組的EZH2調節劑:
5-溴-8-氯-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/IB2013/058580中所揭示者,該申請案係於2014年4月3日以WO 2014/049488發表,藉由參照於本文納入其內容。用作為本發明之EZH2抑制劑的本文所揭示之特定的EZH2抑制劑之實例包括但不限於選自由下列者所組成之群組的EZH2抑制劑:
5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-(1-甲基-1H
-吡唑-5-基)苯甲醯胺;N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]-3-(1-甲基-1H
-吡唑-5-基)苯甲醯胺;N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-5-基)-2-甲基-5-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]苯甲醯胺;
5-(6-胺基吡啶-3-基)-N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-(1-甲基-1H
-吡唑-5-基)苯甲醯胺;
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺;N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-5-基)-2-甲基-5-{2-[(1S
,4S
)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-基}苯甲醯胺;N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-5-基)-2-甲基-5-{2-[3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-基}苯甲醯胺;N
-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-[2-(3-氟吖呾-1-基)嘧啶-5-基]-2-甲基苯甲醯胺;及
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺;
或其醫藥上可接受之鹽。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2011/035336中所揭示者,該申請案係於2011年11月10日以WO 2011/140324發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2011/035340中所揭示者,該申請案係於2011年11月10日以WO 2011/140325發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2011/035344中所揭示者,該申請案係於2012年1月12日以WO 2012/005805發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2012/058188中所揭示者,該申請案係於2013年4月4日以WO 2013/049770發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2013/041115中所揭示者,該申請案係於2013年11月21日以WO 2013/173441發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2011/051258中所揭示者,該申請案係於2012年3月15日以WO 2012/034132發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2012/026953中所揭示者,該申請案係於2012年9月7日以WO 2012/118812發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2012/033648中所揭示者,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142504發表,藉由參照於本文納入其內容。用作為本發明之EZH2抑制劑的本文所揭示之特定的EZH2抑制劑之實例包括:
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-甲基-4’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基-3-甲醯胺;
或其醫藥上可接受之鹽。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2012/033662中所揭示者,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142513發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2011/061740中所揭示者,該申請案係於2012年5月24日以WO 2012/068589發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2013/025639中所揭示者,該申請案係於2013年8月15日以WO 2013/120104發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2014/015706中所揭示者,該申請案係於2014年8月14日以WO 2014/124418,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之特定的EZH2抑制劑之其他實例包括那些在國際專利申請案PCT/US2013/065112中所揭示者,該申請案係於2014年8月24日以WO 2014/062720發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/IB2015/054272,該申請案係於2015年12月23日以WO 2015/193765發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/IB2015/054272,該申請案係於2015年12月23日以WO 2015/193765發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(S
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/IB2015/054272,該申請案係於2015年12月23日以WO 2015/193765發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5-溴-8-氯-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/IB2013/060682,該申請案係於2014年6月26日以WO 2014/097041發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5,8-二氯-7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/IB2013/060682,該申請案係於2014年6月26日以WO 2014/097041發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-甲基-4’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基-3-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,亦稱為塔澤司他(tazemetostat)、EPZ-5687或EPZ-6438,且其係揭示於國際專利申請案PCT/US2012/033648,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142504發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]-1H-吲哚-3-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,亦稱為CPI-1205,且其係揭示於國際專利申請案PCT/US2013/025639,該申請案係於2013年8月15日以WO 2013/120104發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
N-(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-6-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,亦稱為GSK-503,且其係揭示於國際專利申請案PCT/US2011/035336,該申請案係於2011年11月10日以WO 2011/140324發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
N-[(6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-4-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,亦稱為GSK-126,且其係揭示於國際專利申請案PCT/US2011/035340,該申請案係於2011年11月10日以WO 2011/140325發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
1-異丙基-N-(6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基甲基)-6-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]-1H-吲唑-4-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2011/035340,該申請案係於2011年11月10日以WO 2011/140325發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
3-氯-4-[2-氰基-3-(嗒𠯤-4-基)苯氧基]-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2011/061740,該申請案係於2012年5月24日以WO 2012/068589發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-2-甲基苯甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2012/033662,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142513發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
1-[(1R)-1-[1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基]乙基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2013/025639,該申請案係於2013年8月15日以WO 2013/120104發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2013/025639,該申請案係於2013年8月15日以WO 2013/120104發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-(乙基[反式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]環己基]胺基)-2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,隨意地為酒石酸鹽,該化合物係揭示於國際專利申請案PCT/US2013/065112,該申請案係於2014年4月24日以WO 2014/062720發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
1-[(1R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]乙基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2014/015706,該申請案係於2014年8月14日以WO 2014/124418發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5-[環戊基(甲基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-4’-[(嗎啉-4-基)甲基][1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2012/033648,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142504發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5-溴-3-[環戊基(甲基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基苯甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2012/033662,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142513發表,藉由參照於本文納入其內容。
在一個實施態樣中,可用於本發明之EZH2抑制劑為:
5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[甲基(氧雜環己烷-4-基)胺基]苯甲醯胺
或其醫藥上可接受之鹽,其係揭示於國際專利申請案PCT/US2012/033662,該申請案係於2012年10月18日以WO 2012/142513發表,藉由參照於本文納入其內容。
可用於本發明之較佳的EZH2抑制劑係選自由下列者所組成之群組:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(S
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5-溴-8-氯-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-甲基-4’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基-3-甲醯胺;
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]-4-甲基-4’-(嗎啉-4-基甲基)聯苯基-3-甲醯胺;
N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]-1H-吲哚-3-甲醯胺;
N-(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-6-[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲醯胺;
N-[(6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基]-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-4-甲醯胺;
或其醫藥上可接受之鹽。
可用於本發明之更佳的EZH2抑制劑係選自由下列者所組成之群組:
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(S
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;及
5-溴-8-氯-2-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮;
或其醫藥上可接受之鹽。
除非另有其他指示,否則本文所有述及之EZH2抑制劑包括述及之其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及複合物,以及其鹽之溶劑合物、水合物及複合物,包括其多形物、立體異構物及經同位素標記之型式。
化學治療劑
本發明之實施態樣關於化學治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施態樣中,化學治療劑為鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之一個實施態樣中,化學治療劑為順鉑。
在本發明之一個實施態樣中,化學治療劑為卡鉑。
在本發明之一個實施態樣中,化學治療劑為依托泊苷。
在本發明之一個實施態樣中,化學治療劑為順鉑和依托泊苷。
在本發明之一個實施態樣中,化學治療劑為卡鉑和依托泊苷。
治療方法及用途
本發明之方法及組合治療有用於治療癌症。在一些實施態樣中,所提供之方法得到下列效應中之一或多者:(1)抑制癌細胞增生;(2)抑制癌細胞侵入;(3)誘發癌細胞凋亡;(4)抑制癌細胞轉移;(5)抑制血管生成;或(6)克服一或多種與癌症治療有關的抵抗機制。
在一個實施態樣中,本發明關於個體之癌症治療方法,其包含對個體投予包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療。
在一個實施態樣中,本發明關於個體之癌症治療方法,其包含對個體投予由EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽所組成之組合治療。
在一個實施態樣中,本發明關於個體之癌症治療方法,其包含對個體投予基本上由EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽所組成之組合治療。
在另一態樣中,本發明關於用於治療個體的癌症之EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽,其中EZH2抑制劑係與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽組合使用。
在另一態樣中,本發明關於用於治療個體的癌症之鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,其中抗贅瘤劑係與EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽組合使用。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合,其係用作為藥劑。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合,其係用於治療個體的癌症。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之協同性組合。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之協同性組合,其係用作為藥劑。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之協同性組合,其係用於治療個體的癌症。
在另一態樣中,本發明關於EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽的用途,其係製造用於治療個體的癌症之藥劑。
在另一態樣中,本發明關於包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物,其係用於治療個體的癌症,其中包含EZH2抑制劑的醫藥組成物係與包含鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物組合使用。
在另一態樣中,本發明關於包含鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物,其係用於治療個體的癌症,其中包含鉑為底質之抗贅瘤劑的醫藥組成物係與包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物組合使用。
在另一態樣中,本發明關於包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物,其係用於治療個體的癌症。
在本發明之一個實施態樣中,個體為哺乳動物。
在本發明之一個實施態樣中,個體為人類。
在一些實施態樣中,本發明之方法及組合可用於治療癌症,其包括但不限於下列癌症:
循環系統,例如心(肉瘤[血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤]、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、縱膈與肋膜及其他的胸腔內器官、血管腫瘤和腫瘤相關之血管組織;
呼吸道,例如鼻腔和中耳、鼻副竇、喉頭、氣管、支氣管和肺,諸如小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤型錯構瘤、中皮瘤;
胃腸系統,例如食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏(Karposi’s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤);
生殖泌尿道,例如腎(腺癌、威爾姆氏(Wilm’s)腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴癌、白血病)、膀胱及與/或尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤),睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤);
肝,例如肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、胰腺內分泌瘤(諸如嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤、胰島細胞瘤和升糖素瘤);
骨,例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、伊文氏(Ewing’s)肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤;
神經系統,例如中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、頭顱癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦脊髓膜癌、腦脊髓膜肉癌、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠瘤、肉瘤);
生殖系統,例如婦科、子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、癌前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層細胞-鞘細胞瘤、史脫力-雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰唇(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤))、輸卵管(輸卵管癌)及與女性生殖器相關的其他部位;胎盤、陰莖、前列腺、睪丸及與男性生殖器相關的其他部位;
血液系統,例如血液(骨髓白血病[急性和慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群),何杰金氏病,非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];
口腔,例如唇、舌、齒齦、口底、顎和嘴的其他部分、腮腺及唾液腺的其他部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨狀竇、下咽及在唇、口腔、咽喉內的其他部位;
皮膚,例如惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良的痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤;
腎上腺:神經胚細胞瘤;及
其他組織,包括結締組織和軟組織、腹膜後腔和腹膜、眼、眼球內黑色素瘤、及附屬器官、乳房、頭或/及頸、肛門部、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺和其他的內分泌腺及相關結構、淋巴結繼發性和不明性惡性贅瘤、呼吸和消化系統繼發性惡性贅瘤及其他部位繼發性惡性贅瘤。
又更特定言之,當連同本發明一起使用時,則「癌」的實例包括選自下列之癌:肺癌(NSCLC和SCLC)、乳癌(包括三陰性乳癌、激素陽性乳癌和HER2陽性乳癌)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、前列腺癌(包括激素敏感型前列腺癌和激素頑抗型前列腺癌,亦稱為去勢抗性前列腺癌)、肝細胞癌、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤或前述癌中之一或多者之組合。
在本發明之一個實施態樣中,癌症為固態腫瘤。
在一個實施態樣中,癌症為前列腺癌。
在一個實施態樣中,癌症為激素敏感型前列腺癌。
在一個實施態樣中,癌症為去勢抗性前列腺癌,亦稱為激素頑抗型前列腺癌或雄性素非依賴型前列腺癌。
在一個實施態樣中,癌症為非轉移型去勢抗性前列腺癌。
在一個實施態樣中,癌症為轉移型去勢抗性前列腺癌。
在一個實施態樣中,癌症為乳癌。
在一個實施態樣中,癌症為三陰性乳癌。
在一個實施態樣中,癌症為激素陽性乳癌,包括雌性素陽性及/或助孕酮陽性乳癌。
在一個實施態樣中,癌症為HER2陽性乳癌。
在一個實施態樣中,癌症為肝細胞癌。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌。
在一個實施態樣中,癌症為頑抗型小細胞肺癌。
在一個實施態樣中,癌症為復發型小細胞肺癌。
在一個實施態樣中,癌症為頑抗型小細胞肺癌,且個體未經治療。
在一個實施態樣中,癌症為復發型小細胞肺癌,且個體未經治療。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為有限狀態疾病。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為擴散期疾病。
在一個實施態樣中,癌症為擴散期疾病小細胞肺癌,且個體未經治療。
在一個實施態樣中,癌症為頑抗型擴散期疾病小細胞肺癌,且個體未經治療。
在一個實施態樣中,癌症為復發型擴散期疾病小細胞肺癌,且個體未經治療。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因TP53的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因RB1的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因TP53的功能喪失及腫瘤抑制基因RB1的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為有限狀態疾病,且小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因TP53的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為有限狀態疾病,且小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因RB1的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為有限狀態疾病,且小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因TP53的功能喪失及腫瘤抑制基因RB1的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為擴散期疾病,且小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因TP53的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為擴散期疾病,且小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因RB1的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為小細胞肺癌,該小細胞肺癌被分類為擴散期疾病,且小細胞肺癌係以腫瘤抑制基因TP53的功能喪失及腫瘤抑制基因RB1的功能喪失為特徵。
在一個實施態樣中,癌症為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
在一個實施態樣中,癌症為濾泡性淋巴瘤。
在一個實施態樣中,癌症為黑色素瘤。
在一個實施態樣中,癌症為局部晚期型。
在一個實施態樣中,癌症為非轉移型。
在一個實施態樣中,癌症為轉移型。
在一個實施態樣中,癌症為頑抗型。
在一個實施態樣中,癌症為復發型。
在一個實施態樣中,癌症無法耐受標準的治療。
在另一態樣中,本發明提供抑制個體的癌細胞增生之方法,其包含對個體投予包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療,其量有效抑制細胞增生。
在另一態樣中,本發明提供抑制個體的癌細胞侵入之方法,其包含對個體投予包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療,其量有效抑制細胞侵入。
在另一態樣中,本發明提供抑制個體的癌細胞轉移之方法,其包含對個體投予包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療,其量有效抑制細胞轉移。
在另一態樣中,本發明提供誘發個體的癌細胞凋亡之方法,其包含對個體投予包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療,其量有效誘發凋亡。
在進一步的態樣中,本發明提供誘發個體的細胞凋亡之方法,其包含對個體投予包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合治療。
「接觸」係指使本發明所使用之化合物或醫藥上可接受之鹽與細胞(例如一種表現EZH2之細胞)以化合物可直接或間接發揮其效應(例如影響EZH2活性)的此方式在一起。接觸可於試管內(亦即在人為環境中,諸如而不限於試驗管或培養基中)或於活體內(亦即在活的生物體內,諸如而不限於小鼠、大鼠或兔子)完成。
在一些實施態樣中,細胞係於細胞系中,諸如癌細胞系。在其他的實施態樣中,細胞係在組織或腫瘤中,且組織或腫瘤可於個體中,包括人類。
劑型及方案
本發明之方法及組合治療的各治療劑可根據醫藥實施而單獨或在包含治療劑及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的藥劑(在本文亦稱為醫藥組成物)中投予。
如本文所使用之術語「組合治療」係指本發明之組合治療的各治療劑單獨或於藥劑中依序、並行或同時投予。
如本文所使用之術語「依序的」或「依序地」係指本發明之組合治療的各治療劑單獨或於藥劑中一個接一個投予,其中各治療劑可以任何順序投予。當組合治療中的治療劑係呈不同的劑型時,例如一個藥劑為錠劑及另一藥劑為無菌液體,及/或當根據不同的給藥時程投予時,例如一個藥劑係每天投予及第二藥劑較不常投予,諸如每週,則以依序投予特別有用。
如本文所使用之術語「並行」係指在本發明之組合治療中的各治療劑係單獨或於不同的藥劑中投予,其中第二治療劑係在第一治療劑後立即投予,但是治療劑可以任何順序投予。在較佳的實施態樣中,治療劑係並行投予。
如本文所使用之術語「同時」係指本發明之組合治療的各治療劑在相同的藥劑中投予。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係在投予鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽前投予。
在本發明之一個實施態樣中,鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽係在投予EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽前投予。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽並行投予。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽同時投予。
如那些熟習此項技術領域者所理解,組合治療可在個體治療的不同階段期間有用地投予個體。
在本發明之一個實施態樣中,組合治療係投予事先未治療過的個體,亦即初次治療。
在本發明之一個實施態樣中,組合治療係投予在先前以生物治療劑或化學治療劑治療後無法達成持續反應的個體,亦即經歷過治療。
組合治療可在手術移除腫瘤前或後投予,及/或可在輻射治療前、期間或後使用,及/或可在化學治療前、期間或後使用。
投予本發明之化合物可以能夠遞送化合物至作用部位之任何方法實現。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投予。
可調整劑量方案以提供最優的所欲反應。例如,本發明之組合治療的治療劑可作為單次推注、作為隨時間投予的數個分次劑量投予,或劑量可依治療情況的急迫程度之指示而按比例減少或增加。可能特別有利的是調配呈容易投予及劑量均勻的單位劑型之治療劑。如本文所使用之單位劑型係指適合作為用於欲治療之哺乳動物個體的單位劑量之物理離散單位;各單位含有經計算與所需之醫藥載劑一起產生所欲治療效應的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型的規格聽令於及直接取決於(a)化學治療劑之獨特特徵及欲達成之特定的治療性或預防性效應,及(b)在化合技術中用於處理個體敏感性的此種活性化合物之固有限制。
因此,熟習此項技術領域者係基於本文所提供之揭示內容而領會劑量及給藥方案係依照治療技術中熟知的方法調整。亦即可輕易地確立最大耐受劑量,且亦可測定提供個體可檢測的治療效益之有效量,同樣可測定投予各藥劑以提供個體可檢測的治療效益之時間要求。據此,儘管本文例示特定的劑量及投予方案,但是該等實例不以任何方式限制在實施本發明時可提供個體的劑量及投予方案。
應注意的是劑量值可隨欲緩解之病況的類型及嚴重性而改變,且可包括單一或多次劑量。應進一步理解用於任何特定個體之特定的劑量方案應根據個體需求及執行或監督組成物投予的人之專業判斷而隨時間調整,該調整係考慮以下因素:諸如疾患或病況的嚴重性、投予速率、化合物的處置及處方醫師的斟酌。本文提出之劑量範圍僅為例示且不意欲限制所主張之組成物的範疇或實施。例如,劑量可基於藥物動力學或藥效學參數而調整,該等參數可包括臨床效應,諸如毒性效應及/或實驗室值。因此,本發明包含如熟習此項技術領域者所測定之患者內劑量遞增。測定用於投予化學治療劑之適當的劑量及方案為相關技術中所熟知,且一旦提供本文所揭示之指導,則熟習此項技術領域者將理解所包含之該測定。
在一些實施態樣中,在組合治療中的治療劑之至少一者係使用與作為單一療法用於治療相同的癌症時通常所使用之劑量方案相同的劑量方案(治療的劑量、頻率及持續期間)投予。在其他的實施態樣中,個體接受在組合治療中的治療劑之至少一者的總量低於使用相同的藥劑作為單一療法時的總量,例如較低的治療劑劑量、減少的給藥頻率及/或較短的給藥持續期間。
EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的有效劑量係在每天以每公斤體重計約0.001至約100 mg之範圍內的單次或分次劑量,較佳為約1至約35 mg/kg/天。用於70 kg的人類之此劑量將達到約0.01至約7 g/天,較佳為約0.02至約2.5 g/天。在一些事例中,低於前述範圍下限的劑量水平可能綽綽有餘,而在其他例子中,可使用還更大的劑量而不引起任何有害的副作用,只要將此等較大的劑量先分成數個小劑量供全天投予。
在一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係以每天約10 mg至約7000 mg,較佳為每天約20 mg至約2500 mg,及更佳為每天約50 mg至約1000 mg之日劑量投予。在一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係以每天約500 mg之日劑量投予。
在較佳的實施態樣中,EZH2抑制劑為5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮或其醫藥上可接受之鹽,其係以每天約50 mg至約2000 mg、每天約50 mg、每天約100 mg、每天約150 mg、每天約200 mg、每天約250 mg、每天約300 mg、每天約350 mg、每天約400 mg、每天約450 mg、每天約500 mg、每天約550 mg、每天約600 mg、每天約650 mg、每天約700 mg、每天約750 mg、每天約800 mg、每天約850 mg、每天約900 mg、每天約950 mg、每天約1000 mg、每天約1100 mg、每天約1200 mg、每天約1300 mg、每天約1400 mg或每天約1500 mg之日劑量投予。此劑量可隨意地再分成小劑量,例如每天150 mg之劑量可能以每天兩次的75 mg劑量給藥。
在一個實施態樣中,化學治療劑為依托泊苷,該依托泊苷係依照批准的標籤經靜脈內投予,例如在第1至5天以每天一次50至100 mg/m2
之劑量;或在第1、3及5天以每天一次50至100 mg/m2
之劑量。在一個實例中,依托泊苷可在每21天週期的第1、2及3天以80至120 mg/m2
之劑量投予,經1、2、3、4、5或6個週期。在一個實施態樣中,化學治療劑(例如依托泊苷)係與鉑為底質之抗贅瘤劑(例如順鉑(cisplatin)或卡鉑)組合使用。
在一個實施態樣中,鉑為底質之抗贅瘤劑為順鉑,該順鉑係依照批准的標籤經靜脈內投予。在一個實例中,順鉑可在每21天週期的第1天以60至80 mg/m2
之劑量投予,經1、2、3、4、5或6個週期。
在一個實施態樣中,鉑為底質之抗贅瘤劑為卡鉑,該卡鉑係依照批准的標籤經靜脈內投予。在一個實例中,卡鉑可在每21天週期的第1天投予以達成5至6 mg/mL/min之初始目標AUC,經1、2、3、4、5或6個週期。在一個實例中,卡鉑可在每21天週期的第1天以400 mg/m2
之劑量投予,經1、2、3、4、5或6個週期。
可依需要進行重複的投予或給藥方案,或調整投予或給藥方案以達成所欲治療。如本文所使用之「連續給藥時程」為無需劑量中斷的投予或給藥方案,例如沒有治療休息日。在治療週期之間無需劑量中斷而重複21或28天的治療週期為連續給藥時程的實例。在實施態樣中,本發明之組合的化合物可以連續的給藥時程投予。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽係一起以有效治療癌症的量給藥。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽係一起以具有協同性的量給藥。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽係以非標準的給藥方案給藥。
在本發明之一個實施態樣中,EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽係以低劑量方案給藥。
醫藥組成物及投予途徑
「醫藥組成物」係指作為活性成分的本文所述之治療劑中之一或多者或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的混合物。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含二或更多醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
如本文所使用之「醫藥上可接受之載劑」係指不對生物體造成顯著的刺激且不消除活性化合物或治療劑的生物活性及特性之載劑或稀釋劑。
在一個實施態樣中,本發明關於包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
醫藥上可接受之載劑可包含任何習知的醫藥載劑或賦形劑。載劑及/或賦形劑的選擇很大的程度取決於下列因素:諸如特定的投予模式、賦形劑對溶解度和穩定度的效應及劑型的本性。
適合的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物和溶劑合物)。若要求時,醫藥組成物可含有額外的成分,諸如調味劑、結合劑、賦形劑及類似者。因此,可使用含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)連同各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸和特定的複合矽酸鹽)及結合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)錠劑用於經口投予。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉型式、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外,常使用以製錠為目的潤滑劑,諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。類似型式的固體組成物亦可用於軟及硬填充式明膠膠囊中。材料的非限制性實例因此包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當要求以水性懸浮液或酏劑用於經口投予時,則其中的活性化合物可與下列者組合:各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及(若要求時)乳化劑或懸浮劑,連同稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油)或彼之組合。
醫藥組成物可例如呈適合於經口投予的形式,如錠劑、膠囊、藥丸、粉末、持續釋放型調配物、溶液或懸浮液,適合於非經腸注射的形式,如無菌溶液、懸浮液或乳液,適合於局部投予的形式,如軟膏或乳膏,或適合於直腸投予的形式,如栓劑。
例示性非經腸投予形式包括活性化合物於無菌水性溶液(例如水性丙二醇或右旋糖溶液)中的溶液或懸浮液。若要求時,可將此等劑型適當地緩衝。
醫藥組成物可呈適合於單一投予精確劑量的單位劑型。
適合於遞送本發明化合物之組合治療的治療劑之醫藥組成物及彼之製備方法將為那些熟習此項技術領域者可輕易地明白。此等組成物及彼之製備方法可見於例如第19版’Remington’s Pharmaceutical Sciences’ (Mack Publishing Company, 1995)中,將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
本發明之組合治療的治療劑可經口投予。經口投予可包含吞嚥,使得治療劑進入胃腸道中,或可使用頰內或舌下投予,藉此使治療劑自嘴巴直接進入血流中。
適合於經口投予的調配物包括固體調配物,諸如錠劑,含有微粒、液體或粉末的膠囊、菱形錠劑(包括以液體填充)、咀嚼劑、多和奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜片)、珠粒劑、噴霧劑及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此等調配物可用作為軟或硬膠囊中的填充劑且通常包括載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由重組例如來自小藥囊的固體而製得。
本發明之組合治療的治療劑亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中,諸如那些在Liang和Chen (2001)之Expert Opinion in Therapeutic Patents,11
(6), 981-986中所述者,將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
用於錠劑劑型的治療劑可構成劑型的1 wt%至80 wt%,更典型為劑型的5 wt%至60 wt%。除了活性劑以外,錠劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和海藻酸鈉。崩解劑通常可構成劑型的1 wt%至25 wt%,較佳為5 wt%至20 wt%。
通常使用結合劑賦予錠劑調配物之內聚特性。適合的結合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠和合成膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑,諸如乳糖(單一水合物、經噴霧乾燥之單一水合物、無水物及類似者)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可隨意地包括表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽和滑石)。當存在時,表面活性劑的量通常為錠劑的0.2 wt%至5 wt%,且滑動劑的量通常為錠劑的0.2 wt%至1 wt%。
錠劑通常亦含有潤滑劑,諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常係以錠劑的0.25 wt%至10 wt%的量存在,較佳為0.5 wt%至3 wt%。
其他習知的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、保存劑及味覺掩蔽劑。
例示性錠劑可含有至多約80 wt%之活性劑、約10 wt%至約90 wt%之結合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。
可將錠劑摻合物直接或以滾筒壓縮以形成錠劑。另一選擇地,錠劑摻合物或摻合物的一部分可在製錠前經濕式-、乾式-或熔融造粒、熔融凍凝或擠壓。最後的調配物可包括一或多層且可經包膜或未經包膜;或膠囊化。
錠劑調配物詳細地討論於H. Lieberman和L. Lachman之“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中,將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
用於經口投予之固體調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程控化釋放。
適合的修飾釋放型調配物說明於美國專利第6,106,864號中。其他適合的釋放技術之細節(諸如高能量分散、及滲透、及包膜粒子)可見於Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line
, 25(2), 1-14 (2001)中。利用咀嚼膠達成控制釋放說明於WO 00/35298中。將該等參考內容以彼之全文併入本文以供參考。
非經腸投予
本發明之組合治療的治療劑亦可直接投予血液、肌肉或內部器官中。適合於非經腸投予的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、椎管內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。適合於非經腸投予之器材包括針(包括微型針)注射器、無針注射器和輸注技術。
非經腸調配物通常為水性溶液,其可含有賦形劑,諸如鹽、碳氫化合物和緩衝劑(較佳為3至9之pH),但對一些應用而言,該調配物可更適合地調配成無菌非水性溶液或與適合的媒劑(諸如無菌的無熱源水)結合使用的乾燥形式。
在無菌條件下製備非經腸調配物(例如藉由冷凍乾燥)可使用那些熟習此項技術領域者熟知的標準醫藥技術輕易地完成。
在製備非經腸溶液所使用之治療劑的溶解度可藉由使用適當的調配技術而增加,諸如併入溶解增強劑。
用於非經腸投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程控化釋放。因此,本發明之組合治療的治療劑可能地調配成以植入式儲積物投予之固體、半固體或觸變性液體,以提供修飾釋放之活性化合物。此等調配物的實例包括塗藥支架和PGLA微球。
本發明之組合治療的治療劑亦可能地經局部投予皮膚或黏膜,亦即經皮膚或透皮投予。出於此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液態礦脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入穿透增強劑;參見例如Finnin和Morgan之J Pharm Sci,88
(10), 955-958 (1999年10月)。其他的局部投予方式包括以電穿孔、電離子透入、超聲波透入、超聲波導入和微型針或無針注射(例如Powderject™、Bioject™等)遞送。將該等參考內容以彼之全文併入本文供參考。
用於局部投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程控化釋放。
本發明之組合治療的治療劑亦可能地經鼻內或吸入投予,通常呈來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨、成為混合物,例如與乳糖的乾摻合物,或成為混合型組分粒子,例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合),或呈來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧的霧化器)或氣霧器的煙霧噴霧形式,其使用或未使用適合的推噴劑,諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。用於鼻內的粉末可包括生物黏著劑,例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器可含有本發明化合物的溶液或懸浮液,其包含例如乙醇、水性乙醇或適合於活性物分散、溶解或延長釋放之替代劑、作為溶劑的推進劑及隨意的界面活性劑,諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
在以乾粉或懸浮液調配物使用前,先將化合物微粉化至適合於吸入遞送的大小(通常小於5微米)。這可藉由形成奈米粒子之任何適當的粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)、高壓均質化或噴霧乾燥而達成。
在吸入器或吹藥器中使用的膠囊(例如自明膠或HPMC製成)、泡殼及藥筒可經調配以含有治療劑、適合的粉末基底(諸如乳糖或澱粉)與性能修飾劑(諸如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水物或呈單一水合物形式,以後者較佳。其他適合的賦形劑包括右旋糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和繭糖。
適合於使用電流體動力學以產生細霧的霧化器中使用的溶液調配物可以每一致動含有1 μg至20 mg治療劑且致動體積可為1 μL至100 μL不等。典型的調配物包括治療劑、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用於代替丙二醇的可替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
可將適合的調味劑(諸如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至意欲用於吸入/鼻內投予的那些調配物中。
用於吸入/鼻內投予之調配物可使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程控化釋放。
在乾粉吸入器及煙霧劑的例子中,劑量單位係藉助於遞送計量之閥測定。通常安排依照本發明的單位以投予含有所欲量的治療劑之計量或〝噴氣〞。每日總劑量可以單一劑量或更常以分次劑量供全天投予。
本發明之組合治療的治療劑可經直腸或陰道投予,例如呈栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可脂為傳統的栓劑基底,但可在適當時使用各種替代物。
用於直腸/陰道投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程控化釋放。
本發明之組合治療的治療劑亦可能地直接投予眼或耳,通常呈經pH調整之等張性無菌食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。適合於眼及耳投予之其他調配物可包括軟膏、生物可降解性(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)和生物不可降解性(例如聚矽氧)植入物、薄片、鏡片及微粒狀或多孔狀系統,諸如類脂囊泡(noisome)或脂質體。可將下列的聚合物與保存劑(諸如氯化烷基二甲基苯甲銨(benzalkonium chloride))合併在一起,諸如經交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))。此等調配物亦可以電離子透入法遞送。
在一個實施態樣中,可用於本發明之組合治療的醫藥組成物僅包含單一治療劑,例如僅一種選自下列的單一劑:(a) EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽;(b)鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽;及(c)化學治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施態樣中,可用於本發明之組合治療的醫藥組成物包含二或三種治療劑,例如二或三種選自下列的藥劑:(a) EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽;(b)鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽;及(c)化學治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施態樣中,可用於本發明之組合治療的醫藥組成物包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與化學治療劑或其醫藥上可接受之鹽二者。
在一個實施態樣中,可用於本發明之組合治療的醫藥組成物包含EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽二者。
套組
本發明之組合治療的治療劑可合宜地組合成適合於共同投予組成物之套組形式。
在一個態樣中,本發明關於包含第一容器、第二容器及仿單的套組,其中第一容器包含至少一個劑量的EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽,第二容器包含至少一個劑量的鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,且仿單包含使用該等藥劑以治療個體的癌症之指示說明。
在一個態樣中,本發明關於包含第一容器、第二容器、第三容器及仿單的套組,其中第一容器包含至少一個劑量的EZH2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽;第二容器包含至少一個劑量的鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽;第三容器包含至少一個劑量的化學治療劑或其醫藥上可接受之鹽;且仿單包含使用該等藥劑以治療個體的癌症之指示說明。在一個實施態樣中,本發明之套組可包含呈醫藥組成物形式的活性劑中之一或多者,該醫藥組成物包含活性劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。套組可含有單獨保留該組成物之裝置,諸如容器、分次瓶或分次箔包。此種套組的實例為用於包裝錠劑、膠囊及類似者之常見的泡殼包裝。
套組可特別適合於投予不同的劑型(例如經口和非經腸)、在不同的劑量間隔投予單獨的組成物或相互滴定單獨的組成物。為了協助遵守醫囑,套組通常包括投予指示且可具備有記憶輔助工具。套組可進一步包含可用於投予藥劑的其他材料,諸如稀釋劑、過濾器、IV袋和管線、針和注射器及類似者。
其他的治療劑
在進一步的態樣中,本發明之方法及組合治療可另外包含投予其他的抗癌劑,諸如抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑和抗增生劑劑,該等量一起有效治療該癌症。在一些此等實施態樣中,抗腫瘤劑係選自由下列者所組成之群組:有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗體、胞毒劑、抗激素劑、雄性素剝奪療法和抗雄性素。在一些實施態樣中,抗腫瘤劑係選自抗體,例如抗PD-1抗體[例如MDX-1106 (納武單抗(nivolumab))、MK-3475 (派立珠單抗(pembrolizumab))、CT-011 (皮立珠單抗(pidilizumab))、REGN2810 (舍米匹單抗(cemiplimab))、BGB-A317 (緹勒珠單抗(tislelizumab)或BGB-A317)、mAb7 (RN888或PF-06801591)、mAb15、AMP-224 (B7-DCIg)、AGEN-2034w (aka AGEN-2034)和司帕塔利單抗(spartalizumab)]、抗PD-L1抗體[例如YW243.55.S70、MDX-1105 (BMS-936559)、MPDL3280A (阿替珠單抗(atezolizumab))、MEDI4736 (德瓦魯單抗(durvalumab))和MSB0010718C (阿維魯單抗(avelumab))]及抗CTLA-4抗體[例如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)和AGEN-1884]。
納武單抗係揭示於例如2006年11月16日發表之PCT發表案第WO2006/121168號(在2006年5月02日申請之國際專利申請案第PCT/JP2006/309606號)。派立珠單抗係揭示於例如2009年9月17日發表之PCT發表案第WO2009114335號(在2009年3月03日申請之國際專利申請案第PCT/US2009/035825號)。皮立珠單抗係揭示於例如2009年8月20日發表之PCT發表案第WO2009/101611號(在2009年2月11日申請之國際專利申請案第PCT/IL2009/000153號)。舍米匹單抗係揭示於例如2011年6月03日發表之PCT發表案第WO2011066389號(在2010年11月24日申請之國際專利申請案第PCT/US2010/058007號)。BGB-A317係揭示於例如2015年3月19日發表之PCT發表案第WO2015035606號(在2013年9月13日申請之國際專利申請案第PCT/CN2013/083467號)。mAb7 (RN888或PF-06801591)係揭示於例如2016年6月16日發表之PCT發表案第WO2016/092419號(在2015年12月02日申請之國際專利申請案第PCT/IB2015/059268號)。mAb15係揭示於例如在2016年6月16日發表之PCT發表案第WO2016/092419號(在2015年12月02日申請之國際專利申請案第PCT/IB2015/059268號)。AMP-224 (B7-DCIg)係揭示於例如2010年3月11日發表之PCT發表案第WO2010/027827號(在2009年8月25日申請之國際專利申請案第PCT/US2009/054969號)和2011年月6日03發表之PCT發表案第WO2011066342號(在2010年11月24日申請之國際專利申請案第PCT/US2010/057940號)。AGEN-2034w (aka AGEN-2034)係揭示於例如2017年3月09日發表之PCT發表案第WO2017040790號(國際專利申請案第PCT/US2016/049913號)。司帕塔利單抗係揭示於例如2015年7月30日發表之PCT發表案第WO/2015112900號(在2015年1月23日申請之國際專利申請案第PCT/US2015/012754號)。
YW243.55.S70係揭示於例如2010年7月08日發表之PCT發表案第WO2010077634號(在2009年12月08日申請之國際專利申請案第PCT/US2009/067104號)。MDX-1105 (BMS-936559)係揭示於例如2018年6月14日發表之PCT發表案第WO2018106529號(在2017年12月01日申請之國際專利申請案第PCT/US2017/064207號)和2007年1月11日發表之PCT發表案第WO2007005874號(在2006年6月30日申請之國際專利申請案第PCT/US2006/026046號)。MPDL3280A (阿替珠單抗)係揭示於例如2018年6月14日發表之PCT發表案第WO2018106529號(在2017年12月01日申請之國際專利申請案第PCT/US2017/064207號)。MEDI4736 (德瓦魯單抗)係揭示於例如2011年6月30日發表之PCT發表案第WO2011066389號(在2010年11月24日申請之國際專利申請案第PCT/US2010/058007號)和2018年6月14日發表之PCT發表案第WO2018106529號(在2017年12月01日申請之國際專利申請案第PCT/US2017/064207號)。MSB0010718C (阿維魯單抗)係揭示於例如2013年6月06日發表之PCT發表案第WO13079174號(在2012年11月21日申請之國際專利申請案第PCT/EP2012/004822號)。伊匹單抗係作為抗體10D1揭示於例如2001年3月01日發表之PCT發表案第WO01/14424號(在2000年8月24日申請之國際專利申請案第PCT/US00/23356號)以及2015年10月08日發表之美國專利申請發表案第20150283234號(在2015年4月20日申請之美國專利申請案第14/437,029號)。曲美目單抗係作為抗體11.2.1揭示於例如2004年1月27日准予之美國專利第6,682,736號(在1999年12月23日申請之美國專利申請案第09/472,087號)。AGEN-1884係揭示於例如2016年12月08日發表之PCT發表案第WO2016196237號的實施例1 (在2016年5月27日申請之國際專利申請案第PCT/US2016/034508號)。
在本發明之方法及組合治療的一個實施態樣中,方案亦包括其他的活性劑,其中其他的活性劑為依托泊苷。
本發明的該等及其他態樣(包括下文列示之例示性特定的實施態樣)係自內含於本文的教導而明白。
實施例
化合物1為國際專利申請案PCT/IB2015/054272中所揭示的5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R
)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮,該申請案係於2015年12月23日以WO 2015/193765發表。
化合物2為專利申請案PCT/IB2013/060682中所揭示的5,8-二氯-7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H
)-酮,該申請案係於2014年6月26日以WO 2014/097041發表。
除非另有其他指定,否則化合物1和化合物2係於DMSO中製備成儲備溶液,若必要時進一步稀釋。
在本文使用下列的縮寫:
ANCOVA-共變異數分析
BID-每天兩次
BW-體重
BWL-體重減輕
CR-完全反應
DMSO-二甲基亞碸
IP-腹膜內,
N或n-個體數量
NOD/SCID-非肥胖性糖尿病/重症聯合免疫缺陷
NS-不顯著
NSG-NOD SCID γ
PCR-聚合酶鏈反應
PO-經嘴
QD-每天一次
qRT-定量即時
RT-反轉錄
SD-標準偏差
SEM-平均值的標準誤差
TGI-腫瘤生長抑制
WT-野生型。
實施例1至9之方法及程序
細胞培養:SCLC細胞系DMS114係自美國菌種中心(American Type Culture Collection)(美國菌種中心,ATCC CRL-2066)獲得且在加入10%之胎牛血清(FBS)(Gibco/Life Technologies,目錄號10082-147)及1%之Pen/Strep的威冒斯氏(Waymouth’s)培養基MB 752/1 (Gibco/Life Technologies,目錄號11220-035)中培養。COR-L88 (92031917)細胞係購自ECACC。H841 (CRL-5845)、H446 (HTB-171)、NCI-H889 (CRL-5817)、DMS79 (CRL2049)及H69 (HTB-119)係購自美國菌種中心且在建議之培養基(H841:以5%之FBS補充之HITES培養基;H446、COR-L88、NCI-H889、DMS79及H69:RPMI-1640培養基+10%之FBS)中培養。RPMI1640係購自Invitrogen (目錄號11875-093;批號1694256)。HITES培養基係根據美國菌種中心的說明以下列組分的混合物補充之DMEM:F12培養基(Invitrogen,目錄號11320-033;批號1677218)的基本培養基製備:0.005 mg/ml之胰島素和0.01 mg/ml之運鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉(ITS-X,Invitrogen,目錄號51500-056,批號1582940)、10 nM氫皮質酮(Sigma,目錄號H0888-1G,批號061M1142V)、10 nM β-雌二醇(Sigma,目錄號E2257-1mg,批號107K8630)、用於4.5 mM之最終濃度的額外2mM L-麩醯胺酸(Invitrogen,目錄號25030-081,批號1552995)、5%之胎牛血清(Invitrogen,目錄號10099-141,批號1565565)。所有的細胞皆維持在37℃與5%之二氧化碳(CO2
)的加濕培育器中。
細胞內西方墨點程序:令細胞以每一槽孔1,500個細胞平鋪在黑色、平坦、透明底部的96槽孔盤(Falcon,BD-353219)中。在隔天,令化合物以3倍稀釋添加至槽孔中,具有3 mM至0.1 nM之最終濃度範圍,留下一些空的槽孔用於對照物:「僅DMSO (第1和第2抗體)」及「僅DMSO (僅第2抗體)」。在72小時後,移出培養基且添加在磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS,Gibco Life Technologies,目錄號10010-023)中的3.7%之甲醛,在通風櫥中經20分鐘固著。接著移出甲醛且添加150 ul冰冷之甲醇(MeOH),使細胞滲透。包裹盤且冷凍隔夜。在隔天,移出MeOH,添加Odyssey阻斷緩衝液(150 ml),且令盤保持在旋轉振盪器(VWR)上2小時。移出阻斷緩衝液且添加事先在50 ul Odyssey緩衝液(LiCor #927‑40000)中以1:800稀釋之H3K27Me3抗體(Cell Signaling 9733)。接著令盤放置在冷卻室中的旋轉振盪器(VWR)上且在4℃下培育隔夜。在隔天,移出一級抗體,令細胞以1x PBS+0.1%之Tween 20 (PBST)共清洗5次,每次5分鐘。令二級抗體(Cell Signaling 5151抗兔子)在Odyssey緩衝液(50 μl)中以1:800稀釋且與用於歸一化之於Odyssey緩衝液中以1:10,000 (5 mM)稀釋之DRAQ5試劑(Cell Signalling #4084)一起添加至各槽孔中。在2小時後,移出二級抗體,令盤再以PBST清洗5次,每次5分鐘,且在Odyssey LiCoR儀器(焦距3 mm;使用800 nm (用於二級)連同700 nm過濾器(用於DRAQ5))上檢測螢光信號。IC50
值係使用四參數擬合與7.02版GraphPad Prism計算,且計算所有生物學複製物的算術平均值。
用於DMS114 SCLC細胞之細胞生長抑制檢定法:令DMS114 SCLC細胞以10,000個細胞/槽孔之密度平鋪在透明、平坦底部的12槽孔聚苯乙烯組織培養盤(Falcon,目錄號353225)中的上述之完全細胞培養基(1 mL/槽孔)中。令盤在37℃及5%之CO2
下經隔夜培育16小時。接著令細胞以3 μM之最高濃度開始的10點、3倍連續稀釋之化合物1治療3天。在3天後,令來自每一個別劑量治療之細胞以胰蛋白酶-EDTA (0.25%)(Gibco/Life Technologies,目錄號25200-056)分離,再懸浮於新鮮培養基中且使用Vi-Cell細胞計數器及細胞生存率分析儀(Beckman Coulter,目錄號383556)計數。接著令來自每一個別劑量治療之細胞以500個細胞/槽孔之密度再平鋪於96槽孔超低吸附(ULA)盤(Corning Inc,目錄號7007)中的如上述之完全細胞培養基(100 mL/槽孔)中。令細胞在37℃及5%之CO2
下再經隔夜培育16小時。在隔天,添加如上文提出之各自劑量的化合物1,使用以3 μM之最高濃度開始的10點、3倍連續稀釋之化合物1。接著令盤在37℃及5%之CO2
下再培育14至18天,每3天根據上文所述之給藥時程補給新鮮培養基及藥物。令細胞以化合物共治療17至21天。在培育期結束時,令19 mL AlamarBlue (ThermoFisher,目錄號DAL102)添加至各槽孔中且令盤在37℃下培育16小時。接著在使用540 nm至570 nm螢光激發波長(激發峰為570 nm)及在580 nm至610nm發射(發射峰為585 nm)之Infinite M200 Pro微量盤讀取機(Tecan,目錄號396235)中讀取盤。IC50
值係使用7.02版GraphPad Prism中的非線性迴歸劑量反應曲線擬合來計算。
H841、H446及H69 SCLC細胞之細胞生長抑制檢定法:令H841、H446及H69細胞以每一槽孔100,000個細胞之密度平鋪在一式三份用於各細胞系之12槽孔盤中的上述之彼等建議的完全培養基(1 mL/槽孔)中。令盤在37℃及5%之CO2
下培育隔夜。在DMSO中製備50 mM化合物1儲備液且分配成數個一次性使用的等分試樣及貯存在-20℃。令用於製備化合物盤的化合物1在DMSO中稀釋成3 mM且接著在DMSO進行3倍連續稀釋(總共10個劑量)。在細胞平鋪後24小時,令1 µl藥物稀釋液與DMSO對照物一起添加至含有在1 ml培養基中的細胞(1000×稀釋)之12槽孔盤的適當槽孔中。在各槽孔中的所有稀釋後,藥物的最終濃度為3、1、0.333、0.111、0.037、0.012、0.004、0.001、0.0005、0.0002 µM。令DMSO添加至3個複製的對照槽孔中。以手搖動盤而令藥物適當地混合。接著令細胞維持在37℃之培育器中。在3或4天後,細胞係取決於細胞生長速率而以1:2或1:3分割。關於懸浮型細胞,令細胞使用1 ml吸管徹底混合且接著移出500 µl (1:2分割)或667 µl (1:3分割)細胞。關於附著型細胞,令細胞胰蛋白酶化且以1:2或1:3分割。令相同體積的新鮮培養基添加至各槽孔中,使體積達到1 ml。若細胞為半附著,則一起收集上清液中的懸浮型細胞與胰蛋白酶化之附著型細胞。令新鮮藥物添加至如早先說明之各槽孔中。分割細胞且每3至4天同樣地重複培養基/藥物補給,直到第21天。在第21天,在顯微鏡下觀察細胞形態且記錄在化合物治療時的任何形態改變。關於懸浮型細胞,接著令細胞以移液重複地混合,自一式三份槽孔吸出且轉移至15 mL試管中。關於附著型細胞,移出上清液且令500 µl胰蛋白酶添加至各槽孔中。在細胞自底部分離後,令1 ml完全培養基添加至各槽孔中。細胞破碎成單細胞懸浮液,轉移至15 mL試管中且以1000 rpm離心5分鐘。移出上清液且基於沉澱物大小而令來自一式三份槽孔的細胞再懸浮於1000至3000 µl培養基中。令50至100 µl體積自細胞+培養基槽孔轉移至底部平坦的黑色96槽孔CTG盤(Corning,目錄號CLS3904)中且添加等體積的CTG試劑(來自Promega,目錄號G7571,批號0000089186)。調整細胞懸浮液的體積以確保信號在CTG檢定的線性範圍內(細胞不太多且也不太少)。接著令細胞在暗處搖動5分鐘。細胞生存率係使用根據製造商的說明測量。
為了評定組合EZH2抑制劑與照護標準的化學治療劑(順鉑和依托泊苷,其可作為化學治療的照護標準而單獨或組合使用)之協同性抗增生效應,令上文所述之每一細胞系以限定劑量的化合物1在培養燒瓶中預治療9天,繼而在96槽孔盤中與順鉑或依托泊苷共同治療4天。對細胞增生的效應係使用依照本文所述之方法的CellTiter-Glo細胞增生檢定法評定,且使用Chalice Bioinfomatics軟體(Horizon Discovery,1.6版)分析結果及計算協同性分數。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析且使用過度屬性(excess attribute)評估所觀察的數據之量值,其超過以Loewe模式預測的各劑量之加成效應。
SLFN11西方墨點程序:令SCLC細胞系以DMSO中的500 nM化合物1治療7天且接著使用西方墨點評定SLFN11蛋白質含量的變化。在藥物治療後,令細胞胰蛋白酶化(附著型細胞),藉由在室溫下以2000 rpm離心而收穫,以PBS清洗,繼而以離心收集細胞沉澱物。令細胞沉澱物再懸浮於適當體積的RIPA緩衝液(Sigma;目錄號R0278;每5至10x105細胞100 ul)中,在冰上培育10至15分鐘,以12,000 g及4℃離心10分鐘且接著收集上清液。令15 ug總蛋白質溶解物在4至12%之NuPAGE™ Bis-Tris蛋白質凝膠(NP0336Box)上以1xNuPAGE™ MOPS SDS電泳緩衝液(NP0001)運作。令凝膠在冰上於80V下20分鐘及接著於150V下操作60分鐘。根據製造商的說明以iBlot2乾式墨點系統(目錄號:IB21001)與iBlot2常規硝化纖維素轉移積層(Regular Nitrocellulose Transfer Stack)(目錄號:IB23001)一起用於蛋白質轉移。組裝iBlot2常規硝化纖維素轉移積層且放入iBlot2乾式墨點系統中。轉移係使用根據製造商說明的模板方法P3在20 V之恆電壓下運作7分鐘。在完成轉移後,在RT下於5%之脫脂乳中以搖動1小時阻斷硝化纖維素薄膜。一級抗體溶液係以在5%之脫脂乳阻斷緩衝液中以1:100稀釋之SLFN11抗體(E-4)(目錄號:sc374339)製得。令薄膜在4℃下以搖動培育隔夜。在隔天,令薄膜在搖動器上以室內製備之1x Tris緩衝之食鹽水、0.1%之Tween-20 (TBS-T)清洗三次,每次10分鐘。令薄膜在5%之脫脂乳阻斷緩衝液中以1:2,000稀釋之二級抗小鼠IgG HRP連結Ab (目錄號:CST7076S)中培育1小時且接著在搖動器上以1x TBST經10分鐘清洗三次。使用ECL系統(Thermo-34078及-34096)檢測信號且在ImageQuant LAS400影像器上造影。
COMET檢定法:令懸浮型或附著型SCLC細胞系以50000個細胞/mL之密度接種在T75燒瓶中且在37℃及5%之CO2
下在含有於DMSO中的0.3 µM最終濃度之化合物1或DMSO對照物(0.01%)的完全細胞培養基中培養7天。每3至4天補給新鮮生長培養基及藥物。在治療7天後,令細胞以0.3 µM化合物1或DMSO對照物與不同劑量的順鉑(Sigma-Alderich,目錄號P4394)組合治療3天。以離心收穫細胞,且令細胞沉澱物再懸浮於冰冷1xPBS (不含Ca++
和Mg++
)中的1×105
細胞/毫升之單細胞懸浮液中及貯存在室溫下備用。令LM瓊脂糖(Trevigen 4250-050-02)經5分鐘熔融於燒杯的沸水中且接著令瓊脂糖瓶放入37℃培育器中冷卻。令與LM瓊脂糖以1:10 (v/v)之比組合的1x105
個細胞/mL (在37℃下)立即移液(50 µl)至CometSlideTM
(TREVIGEN 4250-050-03)上,確保完全覆蓋樣品區域。令載玻片平放在4℃的暗處10至20分鐘,且浸入冷的溶解溶液(Trevigen 4250-050-01)中及在4℃下培育隔夜。在溶解溶液中培育後,令載玻片瀝乾且在4℃下於暗處浸入新製備的鹼性解螺旋溶液(Alkaline Unwinding Solution)(20mM NaOH、1mM EDTA pH>13)中1小時。令載玻片在TREVIGEN CometAssay ES系統(Trevigen 4250-050-ES)中於21 V下接受以新鮮製備的鹼性電泳溶液(20mM NaOH、1mM EDTA pH>13) 30分鐘電泳。在電泳後,令載玻片瀝乾過量電泳溶液且輕輕浸入H2
O中兩次,每次5分鐘,繼而浸入70%之乙醇中5分鐘。令載玻片於暗處經隔夜空氣乾燥且貯存在室溫下。令乾燥之載玻片以100 µl稀釋之SYBR Gold (Invitrogen,目錄號S11494,以1:10000於TE緩衝液中)於暗處經幾分鐘染色。令染色之載玻片以Nikon螢光顯微鏡造影(在496 nm/522 nm下最大激發/發射)。
γ-H2AX染色:令無菌SLIP-RITE蓋玻片(ThermoScience 22x22#
1.5,目錄號152222)放在6槽孔盤上。令6×104
個細胞接種在各蓋玻片上且在37℃及5%之CO2
下在含有於DMSO中的0.3 µM化合物1或DMSO對照物(0.01%)的2 ml完全細胞培養基中培養7天,每3至4天補給新鮮生長培養基及藥物。在治療7天後,令細胞以DMSO中的0.3µM化合物1或DMSO對照物與不同劑量的順鉑(Sigma-Alderich,目錄號P4394)之組合治療隔夜(16 hr)。在組合治療結束時,令細胞以1x磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS) (不含Ca++
和Mg++
)清洗3次,在1 ml 4%之三聚甲醛(Electron Microscopy Sciences,目錄號15710)中固著且在4℃下貯存隔夜。在固著後,令細胞在1x PBS中清洗3次且藉由在室溫下在含有0.25%之Triton X-100 (Sigma,目錄號T8787)的1 ml PBS中培育10分鐘而滲透。在滲透後,令細胞以1xPBS清洗3次且在室溫下以10%之驢血清(Sigma-Aldrich,目錄號D9663,在PBS中以1:10稀釋)培育1小時以阻斷抗體的非特異性結合。在阻斷後,令細胞在4℃下以抗磷酸-組蛋白H2A.X (Ser139)抗體(Millipore,目錄號05-636,在1%之BSA中以1:1000稀釋)培育隔夜。在隔天,令細胞在1xPBS中清洗3次且在室溫下以Alexa FluorTM
488驢抗小鼠IgG抗體(Invitrogen,目錄號A21202,在1%之BSA中以1:2000稀釋)中培育1小時。接著令細胞以1x PBS清洗3次,然後計數。令具有細胞的蓋玻片以具有DAPI之Fluoromount-GTM
(Invitrogen,目錄號004959-52)放置及架設在COLORFROST PLUS顯微鏡載玻片(ThermoSciences,目錄號9991004)上。令架設之載玻片在Nikon A1R共聚焦顯微鏡上造影。
EZH2-WT DMS114 SCLC活體內異種移植研究:
(i)化合物調配:令用於經口管餵投予之化合物1調配成濕式研磨之奈米懸浮液(在2.5% w/v之聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、0.5% w/v之水性聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Macrogol 15 Hydroxystearate)(Kolliphor HS15)中研磨24小時,具有<1 mm粒徑分布(PSD;~650 nm中位直徑(d50))。
(ii)細胞植入、化合物給藥及組織收集:在非肥胖性糖尿病的情況下具有嚴重複合型免疫缺陷(SCID)突變的免疫缺陷雌性小鼠(NOD SCID;6至8週齡;來自Charles River Laboratories的NOD.CB17-Prkdcscid/NCrCrl)接受以7.5×106
個DMS114細胞(以1:1於基質膠(Trevigen, Cultrex BME Path Clear®,目錄號:30625F14)中,總體積200ml)經皮下(SC)植入至右側腹中。每週測量兩次腫瘤體積及體重。在植入後第20天,64隻小鼠係基於幾何平均值約160 mm3
之腫瘤大小而隨機分成相應於劑量的6組(表1)。令化合物以10 ml/kg分別經口管餵(化合物1;BID (7/17小時間隔))或經腹膜內注射(順鉑)投予。順鉑給藥時程為每週一次歷經3週(Q7Dx3)且在以化合物1隨機及開始治療後7天開始。
在第55天終止研究組1、2、3和4 (表1)。在最後一次劑量後4小時收集用於藥效學(PD)分析之腫瘤(急速冷凍)樣品。保持兩個順鉑治療組(5和6)的研究,直至隨機化後第81天,以監測腫瘤消退及再生長。在取決於可用的腫瘤大小的最後一次劑量後3小時收集來自第5和6組的腫瘤樣品。
對該等動物進行的所有手續均依照法規及建立的指南,且由輝瑞公司的機構動物護理及使用委員會(Pfizer’s Institutional Animal Care and Use Committee)審查和批准。
(iii)數據解釋:各實驗分別以Microsoft Excel及7.02版GraphPad Prism進行計算及圖形創建。腫瘤體積係以0.5×長度×寬度2
計算。腫瘤生長抑制(TGI)係由以下公式測定:%TGI=[1-(Vtx
-Vt0
/Vcx
-Vc0
)]×100,其中Vc、Vt為對照組及治療組之幾何平均值。X=研究的第X天及0=第一天給藥。
ELISA檢定法:
(i) 組蛋白提取:組蛋白提取係使用EpiQuick組蛋白提取套組(Epigentek OP0006)進行。令冷凍之腫瘤樣品使用冷研缽及研杵在乾冰上切割且均質化。令均質化混合物轉移至1.5 mL毫升試管內的含有苯基甲基磺醯氟(PMSF)之1X預溶解緩衝液(200 mg/ml)中。令樣品溫和地混合,在冰上培育15分鐘且在4℃下以3,000 rpm旋轉5分鐘。令組織沉澱物再懸浮於來自組蛋白提取套組之3倍體積(每100 mg組織約200 mL)的溶解緩衝液中,在冰上培育30分鐘且在4℃下以12,000 rpm旋轉5分鐘。平衡-DTT緩衝液係藉由令DTT溶液以1:500之比添加至平衡緩衝液而製得。令上清液(含有酸可溶性蛋白質)轉移至新的1.5 mL試管中且令來自組蛋白提取套組之0.3倍體積的平衡-二硫蘇糖醇(DTT)緩衝液立即添加至各樣品中。令腫瘤溶解物使用Bioruptor Plus (Diagenode #B01020001)以高強度短暫地聲波處理4次循環(開啟30秒及關閉30秒)。令提取物等分且儲存在-20℃(短期)或-80℃(長期)。蛋白質濃度係使用Coomassie Plus (Bradford)檢定套組(Thermo #23236)定量。
(ii) H3K27Me3及Me2之ELISA檢定法:令組蛋白提取物在含有0.05%之胎牛血清白蛋白(BSA)的100 mL被覆緩衝液(coating buffer)(磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS))中稀釋至400 ng (或800 ng)最終濃度。在96槽孔檢定微量盤(Corning Costar)中以一式兩份於每一槽孔添加四百(400) ng (或800 ng)各樣品,緊緊密封且在4℃下經隔夜培育。在隔天,令各盤中的槽孔以300 ml清洗緩衝液(PBS、0.05%之Tween 20)清洗3次且接著在室溫下以300 mL阻斷緩衝液(PBS、0.05%之Tween 20、2%之BSA)經2小時阻斷。在另一輪以清洗緩衝液(PBS、0.05%之Tween 20)清洗後,令100 mL檢測抗體(在阻斷緩衝液中以1:2000稀釋之Cell Signaling #9733 H3K27Me3;在阻斷緩衝液中以1:2000稀釋之Cell Signaling #9728 H3K27Me2;在阻斷緩衝液中以1:5000稀釋之Cell ABCAM ab1791總組蛋白H3)添加至各個盤的各槽孔中且在室溫下培育1.5小時。在另一輪以清洗緩衝液(PBS、0.05%之Tween 20)清洗後,令以1:2000稀釋(H3K27Me3及Me2)或以1:10,000稀釋(總H3)之100 mL二級抗體(抗Rb-IgG-HRP,Cell Signaling 7074)添加至各槽孔中且令盤在室溫下培育1.5小時。在另一輪以清洗緩衝液(PBS、0.05%之Tween 20)清洗後,進行檢測:令100 mL TMB受質(Thermo Scientific,N301)添加至各槽孔中,令盤培育10分鐘,令100 mL停止溶液(0.16M硫酸,新鮮製備或自Thermo Scientific N600購得)添加至各槽孔中,輕輕地振盪,且在450 nm讀取吸收值。使用7.02版GraphPad Prism分析數據。P值係使用單因子ANOVA (杜凱氏(Tukey’s)多重比較試驗)測定。
實施例1-化合物1在DMS114 SCLC細胞中的抗增生效應
化合物1對抗EZH2的活性係在含有野生型EZH2之DMS114 SCLC細胞中評估。EZH2抑制劑活性係於細胞中藉由測量細胞H3K27Me3含量的相對量來測定。令DMS114細胞以指定濃度的化合物1治療3天且使用上文所述之細胞內西方檢定法測量H3K27Me3含量。結果顯示於表2和圖1中。圖1為5個獨立的生物學複製實驗之代表。在以3 mM至0.1 nM之濃度範圍治療3天後,化合物1展示劑量依賴性H3K27Me3抑制作用,具有9.48 nM之細胞平均IC50
。
化合物1抑制EZH2‑WT DMS114 SCLC細胞之細胞增生的活性亦使用上文所述用於DMS114 SCLC細胞之細胞增生檢定法評定。令DMS114細胞使用具有3 mM至0.1 nM的10點劑量曲線(1:3稀釋)之不同濃度的化合物1治療17至21天,且接著評定細胞生存率。結果顯示於表2和圖2中。圖2為6個獨立的生物學複製實驗之代表。結果表明化合物1在DMS114細胞中展示強力的劑量依賴性細胞增生抑制作用,具有18.8 nM之平均IC50
。
實施例2-用於化合物1+SCLC照護標準的藥劑順鉑或依托泊苷之組合的抗增生協同性評估
鑑於以化合物1所觀察對抑制SCLC DMS114細胞系生長的強功效,因而研究化合物1與目前照護標準的化學治療劑之組合。實驗係使用依照上文所述之方法對DMS114 SCLC細胞進行細胞生長抑制檢定法,且結果顯示於圖3和4。圖3顯示單獨給藥及與順鉑組合給藥之化合物1的IC50
曲線。圖4顯示單獨給藥及與依托泊苷組合給藥之化合物1的IC50
曲線。該等實驗顯示先以化合物1治療強力地增加順鉑或依托泊苷二者在DMS114細胞中的抗增生效應。圖3和4亦顯示使用如上文所述之Loewe加成性(ADD)模式之組合數據進一步分析的結果。此分析顯示若兩種化合物具有加成效應,則以兩種化合物大於IC50
之劑量所達成的生長抑制水平比能夠預期的水平更強。
實施例3-在DMS114 SCLC異種移植模式中,單一劑化合物1於活體內抑制腫瘤生長
化合物1之抗腫瘤功效係在DMS114 SCLC異種移植模式中使用上文所述之活體內異種移植研究程序於活體內測試。研究分組、給藥方案和投予途徑之定義總結於表1中。結果顯示於圖5中。化合物1顯示以每天兩次(BID) 300 mg/kg具有69%至79%之最大腫瘤生長抑制(TGI)的劑量依賴性功效反應。在腫瘤細胞植入後第20天,小鼠係基於腫瘤大小而隨機分成治療組。在各組中隨機化之腫瘤大小的幾何平均值為約160 mm3
。自圖5所示之結果可看出相對於以媒劑給藥之對照組,以100 mg/kg BID及300 mg/kg BID給藥之化合物1二者顯示顯著的抗腫瘤效益。相對於30 mg/kg BID及100 mg/kg BID治療,以最高300 mg/kg BID劑量有顯著的TGI效益(第55天;2-尾t試驗),展示劑量依賴性功效。以化合物1單一治療分組未觀察到完全的腫瘤消退。化合物1係以有限的體重減輕而具有良好的耐受性。
實施例4-單一劑化合物1在DMS114 SCLC異種移植模式中顯示於活體內對H3K27Me3及Me2之劑量依賴性生物標誌物抑制作用
在DMS114 SCLC異種移植模式中,化合物1對抗EZH2之活體內活性係藉由使用來自以上實施例3所述之研究於第55天收穫的腫瘤組織樣品以ELISA測量細胞的H3K27Me3及Me2含量之相對量來測定。結果顯示於圖6中。化合物1展現對腫瘤樣品中的H3K27Me3及Me2之劑量依賴性抑制作用,以300 mg/kg BID對H3K27Me3及Me2分別具有96%及82%之最大抑制。
實施例5-化合物1在DMS114 SCLC異種移植模式中顯示與順鉑之組合抗腫瘤活性效益
化合物1與順鉑組合之抗腫瘤功效係於EZH2-WT DMS114 SCLC異種移植模式中使用上文所述之異種移植研究程序於活體內測試。研究分組、給藥方案和投予途徑之定義總結於表1中。結果顯示於圖7中。在順鉑及化合物1單一治療組中,所有腫瘤在第55天進展且大於在治療開始時,儘管在順鉑投予後觀察到間歇性腫瘤縮小。相對之下,在組合組中,與開始的腫瘤負荷相比,12個腫瘤中有6個消退。組合治療係以第55天得到95%之TGI且明顯比以順鉑(51%之TGI;P=0.019相對於順鉑)或以化合物1 (50%之TGI;P=0.016相對於100 mg/kg之化合物1)之單一治療更高的功效。順鉑治療係在單一劑及組合分組二者的第三個劑量後停止,因為其引起小鼠的體重減輕(圖7)。化合物1單一劑治療具有良好的耐受性(圖7),而化合物1+順鉑組合顯示明顯比順鉑單一治療組更顯著的體重減輕(在第27天及之後的所有測量之P<0.05;2-尾t試驗)。
為了評定對反應持久性的EZH2抑制效應,在第55天後保持順鉑單一治療組及組合治療組的研究。在兩種該等治療分組中,皆於第42天給予最後一次順鉑治療。在組合分組中,僅以單一治療化合物1作為維持治療再繼續給藥3週(沒有順鉑給藥)。結果顯示於圖7中。在組合分組中,化合物1之維持劑量係於順鉑中止後再持續34天的腫瘤消退,但是在不接受進一步治療的順鉑單一治療分組中的所有腫瘤皆進展了。在組合分組中及在順鉑治療停止後,體重在以化合物1維持給藥期間完全恢復,表明自化合物1維持劑量引起的毒性最小(圖7)。
再者,自圖8和9所示之數據可看出相對於媒劑或化合物1或順鉑單一治療,以順鉑與化合物1之組合提供顯著的存活期效益。用於存活期讀取的最大腫瘤負荷設定在500 mm3
。相對於媒劑對照組,100 mg/kg BID化合物1組及順鉑單一治療組以對數秩(Mantel-Cox)試驗未達到P<0.05之顯著性水平。在組合組中的中位存活期增加至74.5天,其係相對於媒劑組中的34天,在100 mg/kg BID化合物1中的39天及在順鉑組中的37.5天。
總之,化合物1在DMS114 SCLC異種移植模式中展示於活體內對腫瘤生長的劑量依賴性抑制作用。劑量依賴性抑制作用亦與H3K27Me3及Me2生物標誌物之高效力抑制作用互相關聯。基於所觀察的最小體重變化而結論出以化合物1給藥在小鼠中具有耐受性。當與得到顯著的存活期效益之順鉑單一治療相比時,以化合物1與第一線照護標準的順鉑之組合給藥顯著地增加抗腫瘤功效及抗腫瘤反應持久性二者。再者,在此DMS114 SCLC異種移植模式中,本文所述之非臨床研究展示作為單一劑及順鉑組合二者之化合物1於活體內抑制EZH2催化活性,如以H3K27Me3及Me2抑制作用所測量,誘發強力的腫瘤生長抑制作用。
實施例6-化合物1於另外的SCLC細胞系中的抗增生效應
基於以化合物1在DMS114細胞中觀察到的強大活性(參見上文實施例1),亦使用上文所述之細胞增生檢定法測試化合物1於3種另外的SCLC細胞系(亦即H841、H446和H69)中的抗增生活性。令各細胞系使用具有3 mM至0.1 nM的10點劑量曲線(在DMSO中以1:3稀釋)之不同濃度的化合物1治療21天,且接著評定細胞生存率。結果顯示於圖10 (H841)、圖11 (H446)和圖12 (H69)中。在治療21天後,化合物1展示強力的劑量依賴性細胞增生抑制作用,在H841細胞系中具有73.15 nM之平均IC50
;在H446細胞系具有108.6 nM之平均IC50
;及在H69細胞系中具有224.1 nM之平均IC50
。
實施例7-化合物1+SCLC照護標準的藥劑順鉑或依托泊苷之組合在H841、H446和H69細胞系中的抗增生協同性之評估
鑑於以化合物1所觀察抑制SCLC H841、H446和H69細胞系生長的強功效,因而研究化合物1與目前照護標準的化學治療劑順鉑或依托泊苷之組合。實驗係使用依照上文所述之方法對H841、H446或H69 SCLC細胞進行細胞生長抑制檢定法,且結果顯示於圖13和14 (H841細胞系)、圖15和16 (H446細胞系)及圖17和18 (H69細胞系)中。圖13、15和17顯示單獨給藥及與順鉑組合給藥之化合物1的IC50
曲線。圖14、16和18顯示單獨給藥及與依托泊苷組合給藥之化合物1的IC50
曲線。如同DMS114,該等實驗顯示先以化合物1治療強力地增加順鉑或依托泊苷二者在H841、H446和H69細胞系中的抗增生效應。
圖13至18亦顯示使用如上文所述之Loewe加成性(ADD)模式之組合數據進一步分析的結果。此分析顯示若兩種化合物具有加成效應,則以兩種化合物大於IC50
之劑量所達成的生長抑制水平比能夠預期的水平至少一樣強或更強。
實施例8-化合物1誘發SCLC細胞系中的SLFN11表現
為了瞭解以化學治療劑觀察到的EZH2i協同作用之原因的潛在機制,吾等評定化合物1治療對SLFN11表現(對DNA損傷劑之致敏物)的效應。令許多SCLC細胞系以500 nM化合物1治療7天且使用根據上文所述之方法的西方墨點法評定SLFN11蛋白質含量的變化。結果顯示於圖19中。該等結果表明在以化合物1治療時於許多SCLC細胞系中觀察到強力誘發的SLFN11表現。
實施例9-化合物1+SCLC照護標準的藥劑順鉑之組合誘發SCLC細胞系中增加的DNA損傷
化合物1與化學治療劑順鉑之組合對DNA損傷的效應係使用根據上文所述之方法的DNA損傷標誌物γ-H2AX染色或以COMET檢定法評定DNA損傷來評定。令SCLC細胞系H841或H69以化合物1預治療7天,繼而與順鉑共同治療16小時(γ-H2AX)或3天(COMET檢定法)。結果顯示於圖20至22中。在圖20中,來自H841細胞系的結果表明當與任一單一治療的那些細胞相比時,在以組合治療之細胞中觀察到強力增加的γ-H2AX細胞簇形成。在圖21中,來自H841細胞系的結果表明當與任一單一治療的那些細胞相比時,在以組合治療之細胞中觀察到強力增加的DNA損傷(COMET檢定法)。在H69細胞系COMET檢定法中達成類似的結果(參見圖22)。
在本說明書中所引用的所有發表案及專利/專利申請案係藉由參照彼之全文而併入本文。儘管前述發明已以例證及實例方式於一些細節上說明,但是那些一般熟習此項技術領域者按照本發明的教導將輕易地明白可以不脫離所附申請專利範圍之精神或範圍而對本發明進行特定的改變及修飾。
圖1:以化合物1在DMS114 SCLC細胞中對H3K27Me3之抑制作用。令DMS114 SCLC細胞以不同濃度的化合物1治療3天且使用西方墨點分析評定H3K27Me3含量。各數據點表示在給出之化合物濃度下相對於DMSO歸一化之% H3K27Me3含量(平均值±SD;n=2個技術複製物)。圖為5個獨立的生物學複製實驗之代表。
圖2:以化合物1對DMS114 SCLC細胞之增生抑制作用。令DMS114 SCLC細胞以不同濃度的化合物1治療19天。各數據點表示在給出之化合物濃度下相對於DMSO歸一化之%活細胞(平均值±SD;n=6)。圖為6個獨立的生物學複製實驗之代表。
圖3:化合物1與順鉑之組合在DMS114 SCLC細胞中展現協同效應。令細胞以化合物1預治療9天,繼而與順鉑共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式(additivity combination model)分析。
圖4:化合物1與依托泊苷之組合在DMS114 SCLC細胞中展現協同效應。令細胞以化合物1預治療9天,繼而與依托泊苷共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖5:單一劑化合物1在DMS114 SCLC異種移植模式中的抗腫瘤功效。化合物1治療分組之DMS114腫瘤生長曲線及TGI值(幾何值±SEM)。隨機及治療係在植入雌性NOD/SCID小鼠後第20天開始。P值:2-尾t試驗。以30和100 mg/kg BID治療組顯示出明顯比300 mg/kg BID組更少的TGI。顯示相對於第20天開始治療的體重變化百分比(平均值±SEM)。
圖6:以化合物1在DMS114 SCLC異種移植模式中對H3K27Me3及Me2之劑量依賴性抑制作用。以不同劑量的化合物1治療之DMS114腫瘤中的(A) H3K27Me3及(B) H3K27Me2之調節作用。組蛋白係自第55天收穫的急速冷凍之腫瘤提取且甲基化水平係使用ELISA檢定法評定(平均值±SEM;*ns P> 0.05;*P≤ 0.05;**P≤ 0.01;***P≤ 0.001;****P≤ 0.0001)。
圖7:順鉑與化合物1在DMS114 SCLC異種移植模式中之組合之抗腫瘤效益。A.化合物1及順鉑治療分組之DMS114腫瘤生長曲線及TGI值(幾何平均值±SEM)。隨機及治療係在植入雌性NOD/SCID小鼠後第20天開始。P值:2-尾t試驗。100 mg/kg BID之化合物1及順鉑單一治療組顯示出明顯比組合治療組更少的TGI。B.顯示相對於第20天開始治療的體重變化百分比(平均值±SEM)。C.組合治療組之個別腫瘤生長曲線。可在以組合治療之小鼠中的50%觀察到相對於治療開始的腫瘤大小之腫瘤體積消退(以灰色線/空心圓顯示)。
圖8:在EZH2-wt DMS114皮下SCLC異種移植模式中以順鉑與化合物1之組合治療之小鼠的延長存活期。卡本麥爾(Kaplan Meier)存活曲線係基於500 mm3
之腫瘤負荷的存活截止點。在植入雌性NOD/SCID小鼠後第20天隨機。P值係基於對數秩(Log-rank)試驗(Mantel-Cox;Graphpad-Prism軟體)。在第3次順鉑治療後及在第55天後,在兩個順鉑治療組中的體重恢復。
圖9:在DMS114 SCLC異種移植模式中個別的腫瘤生長曲線。在植入(107個細胞於具有50%之基質膠(matrigel)的0.1 mL PBS中)雌性NOD/SCID小鼠後第20天隨機。
圖10:以化合物1對H841 SCLC細胞之增生抑制作用。令H841 SCLC細胞以不同濃度的化合物1治療21天。各數據點表示在給出之化合物濃度下相對於DMSO歸一化之%活細胞(平均值±SEM;n=3個技術複製物)。圖為2個獨立的生物學複製實驗之代表。
圖11:以化合物1對H446 SCLC細胞之增生抑制作用。令H446 SCLC細胞以不同濃度的化合物1治療21天。各數據點表示在給出之化合物濃度下相對於DMSO歸一化之%活細胞(平均值±SEM;n=3個技術複製物)。
圖12:以化合物1對H69 SCLC細胞之增生抑制作用。令H69 SCLC細胞以不同濃度的化合物1治療21天。各數據點表示在給出之化合物濃度下相對於DMSO歸一化之%活細胞(平均值±SEM;n=3個技術複製物)。
圖13:化合物1與順鉑之組合在H841 SCLC細胞中展現協同/加成效應。令H841細胞以化合物1預治療9天,繼而與順鉑共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖14:化合物1與依托泊苷之組合在H841 SCLC細胞中展現協同/加成效應。令H841細胞以化合物1預治療9天,繼而與依托泊苷共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖15:化合物1與順鉑之組合在H446 SCLC細胞中展現協同效應。令H446細胞以化合物1預治療9天,繼而與順鉑共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖16:化合物1與依托泊苷之組合在H446 SCLC細胞中展現協同效應。令H446細胞以化合物1預治療9天,繼而與依托泊苷共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖17:化合物1與順鉑之組合在H69 SCLC細胞細胞中展現協同效應。令H69細胞以化合物1預治療9天,繼而與順鉑共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖18:化合物1與依托泊苷之組合在H69 SCLC細胞細胞中展現協同效應。令H69細胞以化合物1預治療9天,繼而與依托泊苷共同治療4天。數據係相對於未治療之DMSO/DMSO樣品歸一化且以未治療之樣品的%表示。數據係使用Loewe加成性組合模式分析。
圖19:化合物1在SCLC細胞系中誘發SLFN11表現。令SCLC細胞系以500 nM化合物1治療7天且SLFN11表現係使用西方墨點法檢測。
圖20:化合物1與順鉑之組合在H841 SCLC細胞系中誘發增加的γ-H2AX細胞簇(foci)。令H841細胞以化合物1預治療7天,繼而與順鉑共同治療16小時。接著染色細胞的γ-H2AX。
圖21:化合物1與順鉑之組合在H841 SCLC細胞系中誘發增加的DNA損傷,如以COMET檢定法所表明。令H841細胞以化合物1預治療7天,繼而與順鉑共同治療3天。接著使用COMET檢定法分析細胞的DNA損傷。
圖22:化合物1與順鉑之組合在H69 SCLC細胞系中誘發增加的DNA損傷,如以COMET檢定法所表明。令H69細胞以化合物1預治療7天,繼而與順鉑共同治療3天。接著使用COMET檢定法分析細胞的DNA損傷。
Claims (30)
- 一種作為EZH2抑制劑之5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之組合於製備藥物之用途,該藥物係用於治療個體之癌症。
- 根據申請專利範圍第1項之用途,其中持續投予該組合直至至少達75%腫瘤生長抑制,於達該75%腫瘤生長抑制之時間點中止投予該鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,且其中持續投予該個體可耐受之5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽且腫瘤生長抑制產生。
- 根據申請專利範圍第2項之用途,其中持續投予該組合直至至少達95%腫瘤生長抑制,於達該95%腫瘤生長抑制之時間點中止投予該鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,且其中持續投予該個體可耐受之5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽且腫瘤生長抑制產生。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該個體為人類。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該癌症為小細胞肺癌。
- 根據申請專利範圍第5項之用途,其中該小細胞肺癌被分類為擴散期疾病。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該個體未經治療。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮係5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該鉑為底質之抗贅瘤劑係選自由下列者所組成之群組:順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)。
- 根據申請專利範圍第9項之用途,其中該鉑為底質之 抗贅瘤劑為順鉑。
- 根據申請專利範圍第9項之用途,其中該鉑為底質之抗贅瘤劑為卡鉑。
- 根據申請專利範圍第8項之用途,其中該鉑為底質之抗贅瘤劑為順鉑。
- 根據申請專利範圍第8項之用途,其中該鉑為底質之抗贅瘤劑為卡鉑。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該藥物另包含依托泊苷(etoposide)。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該藥物另包含選自下列之額外抗癌劑:抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑和抗增生劑。
- 根據申請專利範圍第15項之用途,其中該抗癌劑為選自由下列者所組成之群組的抗腫瘤劑:有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗體、胞毒劑、抗激素劑、雄性素剝奪治療及抗雄性素。
- 根據申請專利範圍第15項之用途,其中該抗癌劑為選自由下列者所組成之群組的抗腫瘤劑:抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體。
- 根據申請專利範圍第15項之用途,其中該抗癌劑為選自由下列者所組成之群組的抗腫瘤劑:納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pcmbrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、舍米匹單抗(cemiplimab)、緹勒珠單抗(tislelizumab)、mAb7、mAb15、AMP-224、AGEN-2034、司帕塔利單抗(spartalizumab)、YW243.55.S70、BMS-936559、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)和AGEN-1884。
- 一種作為EZH2抑制劑之5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽之協同性組合。
- 根據申請專利範圍第19項之協同性組合,其係用於治療癌症。
- 一種醫藥組成物,其包含作為EZH2抑制劑之5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽與鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,及醫藥上可接受之載劑。
- 一種套組,其包含第一容器、第二容器及仿單,其中該第一容器包含至少一個劑量的作為EZH2抑制劑之5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮或其醫藥上可接受之鹽,該第二容器包含至少一個劑量的鉑為底質之抗贅瘤劑或其醫藥上可接受之鹽,且該仿單包含使用該等藥劑以治療個體的癌症之指示說明。
- 根據申請專利範圍第22項之套組,其另包含選自下列之額外抗癌劑:抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑和抗增生劑。
- 根據申請專利範圍第23項之套組,其中該額外抗癌劑為選自由下列者所組成之群組的抗腫瘤劑:有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗體、胞毒劑、抗激素劑、雄性素剝奪治療和抗雄性素。
- 根據申請專利範圍第23項之套組,其中該額外抗癌劑為選自由下列者所組成之群組的抗腫瘤劑:抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體。
- 根據申請專利範圍第23項之套組,其中該額外抗癌劑為選自由下列者所組成之群組的抗腫瘤劑:納武單抗、派立珠單抗、皮立珠單抗、舍米匹單抗、緹勒珠單抗、mAb7、mAb15、AMP-224、AGEN-2034、司帕塔利單抗、YW243.55.S70、BMS-936559、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、伊匹單抗、曲美目單抗和AGEN-1884。
- 根據申請專利範圍第22至26項中任一項之套組,其中該5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮係5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基]-7-[(R)-甲氧基(氧呾-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮;且其中該鉑為底質之抗贅瘤劑係選自由下列者所組成之群組:順鉑和卡鉑。
- 根據申請專利範圍第27項之套組,其中該鉑為底質之抗贅瘤劑為順鉑。
- 根據申請專利範圍第27項之套組,其中該鉑為底質之抗贅瘤劑為卡鉑。
- 根據申請專利範圍第29項之套組,其另包含依托泊苷。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762585781P | 2017-11-14 | 2017-11-14 | |
US62/585,781 | 2017-11-14 | ||
US201862628314P | 2018-02-09 | 2018-02-09 | |
US62/628,314 | 2018-02-09 | ||
US201862684832P | 2018-06-14 | 2018-06-14 | |
US62/684,832 | 2018-06-14 | ||
US201862739990P | 2018-10-02 | 2018-10-02 | |
US62/739,990 | 2018-10-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201936182A TW201936182A (zh) | 2019-09-16 |
TWI698238B true TWI698238B (zh) | 2020-07-11 |
Family
ID=64453535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107139825A TWI698238B (zh) | 2017-11-14 | 2018-11-09 | Ezh2抑制劑組合治療 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11529344B2 (zh) |
EP (1) | EP3710057A1 (zh) |
JP (1) | JP7201400B2 (zh) |
KR (1) | KR20200088386A (zh) |
CN (1) | CN111356478A (zh) |
AU (1) | AU2018369841A1 (zh) |
BR (1) | BR112020008325A2 (zh) |
CA (1) | CA3082287C (zh) |
IL (1) | IL274415A (zh) |
MX (1) | MX2020004731A (zh) |
RU (1) | RU2754131C1 (zh) |
SG (1) | SG11202003477QA (zh) |
TW (1) | TWI698238B (zh) |
WO (1) | WO2019097369A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021063331A1 (zh) * | 2019-09-30 | 2021-04-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | EZH2抑制剂与含有TGF-β受体的融合蛋白联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017132518A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
WO2017192290A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
KR100942863B1 (ko) | 1999-08-24 | 2010-02-17 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도 |
NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
SI1907424T1 (sl) | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
JP2011512332A (ja) | 2008-02-11 | 2011-04-21 | キュアー テック リミテッド | 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体 |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
US20110159023A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-06-30 | Solomon Langermann | Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease |
CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
CA2992770A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
EP2566479B1 (en) | 2010-05-07 | 2014-12-24 | GlaxoSmithKline LLC | Azaindazoles |
US8846935B2 (en) | 2010-05-07 | 2014-09-30 | Glaxosmithkline Llc | Indazoles |
ME02757B (me) | 2010-05-07 | 2018-01-20 | Glaxosmithkline Llc | Indoli |
EP2614369B1 (en) | 2010-09-10 | 2016-02-03 | Epizyme, Inc. | Method for determining the suitability of inhibitors of human ezh2 in treatment |
US20130310379A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-11-21 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EP3323820B1 (en) | 2011-02-28 | 2023-05-10 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
JO3438B1 (ar) | 2011-04-13 | 2019-10-20 | Epizyme Inc | مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس |
TW201733984A (zh) | 2011-04-13 | 2017-10-01 | 雅酶股份有限公司 | 經取代之苯化合物 |
JP2014534178A (ja) | 2011-09-30 | 2014-12-18 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | 癌の処置方法 |
KR101339500B1 (ko) | 2011-10-18 | 2013-12-09 | 경상대학교산학협력단 | 쌀벌레 방제용 소형 패치 및 젤 |
EA036814B9 (ru) | 2011-11-28 | 2021-12-27 | Мерк Патент Гмбх | Антитело против pd-l1 (варианты), композиция, содержащая это антитело, и их применение |
CA2862289C (en) | 2012-02-10 | 2019-11-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
WO2013173441A2 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Glaxosmithkline Llc | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
JP6254169B2 (ja) | 2012-09-28 | 2017-12-27 | ファイザー・インク | ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物 |
HUE046790T2 (hu) | 2012-10-15 | 2020-03-30 | Epizyme Inc | A rák kezelésének módszerei |
WO2014066532A1 (en) | 2012-10-23 | 2014-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir and anti-ctla-4 antibodies to treat cancer |
UA111305C2 (uk) | 2012-12-21 | 2016-04-11 | Пфайзер Інк. | Конденсовані лактами арилу та гетероарилу |
TWI629273B (zh) | 2013-02-11 | 2018-07-11 | 美商星宿藥物公司 | 甲基修飾酵素之調節劑、其組成物及用途 |
BR112016005408B1 (pt) | 2013-09-13 | 2023-03-21 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticorpos anti-pd1, f(ab) ou f(ab)2 e uso referido anticorpo para tratamento de cancer ou infecção viral |
WO2015054272A2 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Google Inc. | Automated crowdsourced power outage identification and staggering of hvac system restarts |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
PE20161552A1 (es) * | 2014-06-17 | 2017-01-11 | Pfizer | Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
BR112017025564B8 (pt) | 2015-05-29 | 2022-01-04 | Agenus Inc | Anticorpos anti-ctla-4 e métodos de uso dos mesmos |
US10323091B2 (en) | 2015-09-01 | 2019-06-18 | Agenus Inc. | Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof |
CA3043761C (en) | 2016-12-08 | 2022-08-09 | Eli Lilly And Company | Anti-tim-3 antibodies for combination with anti-pd-l1 antibodies |
-
2018
- 2018-11-09 CA CA3082287A patent/CA3082287C/en active Active
- 2018-11-09 RU RU2020115715A patent/RU2754131C1/ru active
- 2018-11-09 KR KR1020207016752A patent/KR20200088386A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-09 JP JP2018211118A patent/JP7201400B2/ja active Active
- 2018-11-09 BR BR112020008325-9A patent/BR112020008325A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-11-09 SG SG11202003477QA patent/SG11202003477QA/en unknown
- 2018-11-09 EP EP18807711.9A patent/EP3710057A1/en active Pending
- 2018-11-09 AU AU2018369841A patent/AU2018369841A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-09 TW TW107139825A patent/TWI698238B/zh not_active IP Right Cessation
- 2018-11-09 MX MX2020004731A patent/MX2020004731A/es unknown
- 2018-11-09 WO PCT/IB2018/058795 patent/WO2019097369A1/en unknown
- 2018-11-09 CN CN201880073705.2A patent/CN111356478A/zh active Pending
- 2018-11-09 US US16/762,388 patent/US11529344B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-04 IL IL274415A patent/IL274415A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017132518A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
WO2017192290A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chemosensitive relapse in the small cell lung cancer proceeds through an EZH2-SLFN11 axis,Cancer CELL.2017,February 13,Vol.31(2),p.286-299 * |
Chemosensitive relapse in the small cell lung cancer proceeds through an EZH2-SLFN11 axis,Cancer CELL.2017,February 13,Vol.31(2),p.286-299。 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200268740A1 (en) | 2020-08-27 |
CA3082287A1 (en) | 2019-05-23 |
MX2020004731A (es) | 2020-10-28 |
TW201936182A (zh) | 2019-09-16 |
IL274415A (en) | 2020-06-30 |
BR112020008325A2 (pt) | 2020-10-20 |
SG11202003477QA (en) | 2020-05-28 |
KR20200088386A (ko) | 2020-07-22 |
US11529344B2 (en) | 2022-12-20 |
CN111356478A (zh) | 2020-06-30 |
AU2018369841A1 (en) | 2020-05-07 |
JP2019116465A (ja) | 2019-07-18 |
CA3082287C (en) | 2023-02-28 |
EP3710057A1 (en) | 2020-09-23 |
RU2754131C1 (ru) | 2021-08-27 |
JP7201400B2 (ja) | 2023-01-10 |
WO2019097369A1 (en) | 2019-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6595024B2 (ja) | B−Raf阻害薬、EGFR阻害薬及び場合によってはPI3K−α阻害薬を含む組合せ医薬 | |
JP7333136B2 (ja) | 血液疾患を処置するための化合物及び組成物 | |
JP6637884B2 (ja) | ブロモドメインおよびエクストラターミナル(bet)タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法 | |
JP2022058398A (ja) | Braf-v600関連疾患の治療に使用するためのplx-8394またはplx-7904 | |
RU2695228C2 (ru) | Прерывистое введение ингибитора mdm2 | |
US10118910B2 (en) | Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators | |
JP2023553866A (ja) | Tead阻害剤、及びその使用 | |
JP2008543756A (ja) | チエノピリミジンおよびチエノピリジンキナーゼモジュレーターを用いるflt3キナーゼの相乗的モジュレーター | |
AU2014372166A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
JP2015536986A (ja) | 併用療法 | |
JP2008543771A (ja) | アミノピリミジンキナーゼモジュレーターを用いたflt3キナーゼの相乗的モジュレーション | |
CN101222850A (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
US10703747B2 (en) | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators | |
US20160213669A1 (en) | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer | |
JP2020515582A (ja) | 腫瘍関連マクロファージの治療における使用のための葉酸コンジュゲート | |
TW202210076A (zh) | 組合療法 | |
TWI698238B (zh) | Ezh2抑制劑組合治療 | |
JP7406264B2 (ja) | 皮膚障害の処置のためのシアノアリール-アニリン化合物 | |
US20180318275A1 (en) | Combination therapy using pi3k inhibitor and mdm2 inhibitor | |
JP2019519573A (ja) | がんを処置するための方法 | |
WO2024130344A1 (en) | Transient receptor potential vanilloid 6 inhibitors | |
WO2024173761A1 (en) | Combinations comprising mek inhibitors for use in the treatment of cancer | |
WO2021050900A1 (en) | Receptor tyrosine kinase inhibitors for treatment of protein kinase modulation-responsive disease or disorder | |
TW202332431A (zh) | 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑及cdk4抑制劑之給藥方案 | |
NZ786604A (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |