TW202210076A - 組合療法 - Google Patents

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TW202210076A
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史蒂芬 喬治 丹恩
米勒 尼可 李 古德曼
泰德 里伊 維納戴爾
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美商輝瑞大藥廠
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Abstract

本發明係關於用於治療癌症之組合療法，其包含如本文進一步闡述之式(I)之週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)抑制劑及週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑，視情況進一步與另外抗癌劑組合。

Description

組合療法
本發明係關於可用於治療癌症之組合療法。具體而言，本發明係關於組合療法，其包含如本文及美國專利第11,014,911號中進一步闡述之式(I)之週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)抑制劑及週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑，視情況進一步與另外抗癌劑組合。本發明亦係關於相關治療方法、醫藥組合物及醫藥用途。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)及相關絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶係在調控細胞分裂及增殖方面實施必需功能之重要細胞酶。據報導，CDK 1-4、6、10、11在細胞週期進程中起直接作用，而CDK 3、5及7-9可起間接作用(例如經由活化其他CDK、調控轉錄或神經元功能)。CDK催化單元藉由與調控亞單元(稱為週期蛋白)結合、之後磷酸化而經活化。週期蛋白可分為四個一般類別(G1 、G1 /S、S及M週期蛋白)，其表現程度在細胞週期之不同點變化。週期蛋白B/CDK1、週期蛋白A/CDK2、週期蛋白E/CDK2、週期蛋白D/CDK4、週期蛋白D/CDK6以及可能其他外生素(heterodyne)係細胞週期進展之重要調節劑。
CDK2之過度表現與細胞週期之異常調節相關。週期蛋白E/CDK2複合物在G1/S轉換、組織蛋白生物合成及中心體複製之調節中起重要作用。視網膜母細胞瘤(RB)由週期蛋白D/Cdk4/6及週期蛋白E/Cdk2之進行性磷酸化釋放G1轉錄因子E2F，且促進S期進入。在早期S期期間活化週期蛋白A/CDK2會促進允許DNA複製之內源性受質之磷酸化，並使E2F失活，從而完成S期。(Asghar等人The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy ,Nat. Rev. Drug. Discov . 2015; 14(2): 130-146)。
週期蛋白E係CDK2之調控性週期蛋白，在癌症中經常過度表現。長期以來，週期蛋白E擴增或過度表現與乳癌預後不良相關。(Keyomarsi等人，Cyclin E and survival in patients with breast cancer.N Engl J Med . (2002) 347:1566-75)。週期蛋白E2 (CCNE2)過度表現與乳癌細胞中之內分泌抗性相關，且已報導，在他莫昔芬(tamoxifen)抗性及CCNE2過度表現之細胞中，CDK2抑制可恢復對他莫昔芬或CDK4抑制劑之敏感性。(Caldon等人，Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells.Mol. Cancer Ther . (2012) 11:1488-99；Herrera-Abreu等人，Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer,Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313)。已報導，週期蛋白E擴增亦導致人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)乳癌中之曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性。(Scaltriti等人 Cyclin E amplificatio/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients,Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6)。亦已報導，週期蛋白E過度表現在基底樣及三陰性乳癌(TNBC)以及發炎性乳癌中起作用。(Elsawaf及Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations,Breast Care (2011) 6:273-278；Alexander等人，Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer,Oncotarget (2017) 8: 14897-14911。)
週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過度表現亦與卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌及其他癌症之預後不良相關。(Nakayama等人，Gene amplificationCCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34；Etemadmoghadam等人，Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer,Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71；Au-Yeung等人，Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition,Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874；Ayhan等人，CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis,Modern Pathology (2017) 30: 297-303；Ooi等人，Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization,Hum Pathol. (2017) 61: 58-67；Noske等人，Detection ofCCNE1/URI (19q12) amplification byin situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer,Oncotarget (2017) 8: 14794-14805)。
已在黑色素瘤及其他腫瘤之亞組中闡述CDK4及CDK6突變(Zuo L等人，Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma.Nature Genet. (1996) 12, 97-99；Ortega S等人  Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer.Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87；Smalley KSM等人  Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin‑dependent kinase‑4 overexpression.Cancer Res (2008) 68: 5743-52)。亦已報導，CDK及週期蛋白之調節亞單位之擴增、及內源性INK4 CDK抑制劑之突變、基因缺失或轉錄沉默亦係活化該途徑之機制(Smalley KSM (2008))。
文獻綜述了CDK抑制劑之開發。舉例而言，參見 Sánchez-Martínez等人  Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs,Bioorg. Med. Chem. Lett . (2015) 25: 3420-3435 (及其中引用之參考文獻)；及Yuan等人  Selective inhibition of CDK4/6: a safe and effective strategy for developing anticancer drugs,Acta Pharmaceutica Sinica B (2020) in press, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001。CDK4/6抑制劑(包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)及玻瑪西尼(abemaciclib))之臨床試驗針對乳癌及其他癌症作為單一藥劑或與其他治療劑之組合正在進行中。帕博西尼、瑞博西尼及玻瑪西尼已經批准用於治療激素受體(HR)陽性、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉移性乳癌，在一線環境中與芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole))組合且在某些患者之二線或後線療法中與氟維司群(fulvestrant)組合。(O’Leary等人  Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors.Nature Reviews (2016) 13:417-430)。儘管CDK4/6抑制劑已在ER陽性轉移性乳癌中顯示顯著臨床效能，但與其他激酶一樣，隨著時間之推移，其作用可能會受到原發性或獲得性抗性發展之限制。
然而，仍存在對用於治療癌症之改良療法之需要。據信本發明之組合、方法及用途具有一或多個優點，例如比單獨用任一治療劑治療更大之效能；減少藥物-藥物相互作用之潛能；實現改良之投藥時間表之潛能；減少副作用之潛能；克服抗性機制之潛能及諸如此類。
本發明係關於用於治療有需要之個體之異常細胞生長、具體而言癌症之治療方法、組合、用途及組合物。
在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： (a) 一定量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)中之量一起有效治療癌症。
在此態樣之一些實施例中，本發明提供進一步包含向個體投與以下之方法：(c) 一定量之另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)中之量一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之組合有效治療癌症。
在此態樣之一些實施例中，該組合進一步包含(c)另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)之組合有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之組合，其包含： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image005
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑。
在此態樣之一些實施例中，供使用之組合進一步包含(c)另外抗癌劑。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合之用途： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image006
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中組合之使用有效治療癌症。
在此態樣之一些實施例中，組合進一步包含(c)另外抗癌劑，其中(a)、(b)及(c)之組合之使用有效治療癌症。
在本文所述組合及使用中之每一者之一些實施例中，式(I)化合物及CDK4/6抑制劑之組合係協同的。在本文所述組合及使用之一些實施例中，式(I)化合物、CDK4/6抑制劑及另外抗癌劑之組合係協同的。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之較佳實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，其具有以下結構：
Figure 02_image008
； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯(化合物B)，其具有以下結構：
Figure 02_image010
；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯(化合物C)，其具有以下結構：
Figure 02_image012
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之較佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之尤佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，且CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，本發明進一步包含一或多種另外抗癌劑。在較佳實施例中，癌症係乳癌(包括HR+/HER2-乳癌)且另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)或選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。在較佳實施例中，內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
本文所述態樣(包括本發明之方法、組合及使用)中之每一者之實施例可與本文所述之本發明之一或多個其他實施例組合，該一或多個其他實施例與其所組合之不會不一致。
參照下列本發明較佳實施例之詳細闡述及其中所包括之實例可更易於理解本發明。亦應理解，本文所使用之術語僅係出於闡述具體實施例之目的，而並非意欲具有限制性。另外應理解，除非本文中具體定義，否則本文所用之術語係以如相關技術中已知之其傳統含義給出。
除非另外指示，否則如本文所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
可在不存在本文中未具體揭示之任何要素之情況下實踐本文所闡述之本發明。因此，舉例而言，在本文中之每一情況下，術語「包含」、「基本上由……組成」及「由……組成」中之任一者皆可由另兩個術語代替。
除非另外指示，否則如本文所用術語「異常細胞生長」係指獨立於正常調控機制之細胞生長(例如喪失接觸抑制)。異常細胞生長可為良性的(非癌性)或惡性的(癌性)。
用於修飾數值定義之參數之術語「約」意指該參數可變化高達比該參數之所述數值高或低10%。舉例而言，「約5 mg」之劑量意指5 mg ± 10%，即該劑量可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。
術語「投與」及「治療」在其應用於動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指外源性醫藥、治療或診斷劑或組合物與動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞之處理涵蓋使試劑與細胞接觸，以及使試劑與流體接觸，其中該流體係與細胞接觸。「投與」及「治療」亦意指(例如)細胞由試劑、診斷、結合化合物或由另一細胞之活體外及離體治療。
術語「癌症」、「癌性」或「惡性」係指或闡述哺乳動物中特徵通常在於細胞生長失調之生理學病況。如本文所用之「癌症」係指任何惡性及/或侵襲性生長或由異常細胞生長引起之腫瘤。如本文所用之「癌症」係指以形成其之細胞類型命名之實體腫瘤、以及血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括但不限於肉瘤及癌。血液癌症之實例包括但不限於白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。術語「癌症」包括但不限於起源於身體特定部位之原發性癌症、已自其開始之地方擴散至身體其他部位之轉移性癌症、在緩解後自初始原發性癌症復發、及第二原發性癌症，其在具有與後一種癌症不同類型之先前癌症病史之人中係新的原發性癌症。
術語「患者」或「個體」係指期望療法或參與臨床試驗、流行病學研究或用作對照之任一單一個體，包括人類及哺乳動物獸醫患者，例如牛、馬、狗及貓。在一些實施例中，個體係人類。
在一些實施例中，個體係成年人類個體。在一些實施例中，成年個體係任何絕經狀態之女性或男性。在一些該等實施例中，個體係絕經後女性或男性。在一些該等實施例中，個體係絕經後女性。在一些該等實施例中，個體係絕經前或圍絕經期女性。在一些該等實施例中，個體係用黃體促素釋放激素(LHRH)激動劑治療之絕經前或圍絕經期女性。在一些該等實施例中，個體係男性。在一些該等實施例中，個體係用LHRH激動劑治療之男性。在一些實施例中，個體係出生與18歲之間之人類兒童。在一些實施例中，個體係出生與15歲之間患有小兒癌症之兒童。
如本文所用術語「治療(treat或treating或treatment)」癌症意指向患有癌症或診斷患有癌症之個體投與根據本發明之組合療法，以實現至少一種正性治療效應，例如癌細胞數量減少、腫瘤大小減小、癌細胞浸潤至外周器官之速率降低、或腫瘤轉移或腫瘤生長之速率降低、逆轉、緩和、抑制該術語適用之病症或病況、或該病症或病況之一或多種症狀之進程，或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。除非另外指示，否則本文所用術語「治療」(treatment)係指如上文剛剛定義之「治療」(treating)之處理動作。術語「治療」亦包括個體之輔助及新近輔助治療。
出於本發明之目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少贅瘤或癌細胞之增殖(或破壞贅瘤或癌細胞)；抑制轉移或贅瘤細胞；縮小或減小腫瘤之大小；緩解癌症；減少癌症引起之症狀；提高患有癌症之彼等之生活品質；減少治療癌症所需之其他藥劑之劑量；延遲癌症之進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種抗性機制；及/或延長癌症患者之存活。癌症中之正性治療效應可以多種方式量測(例如，參見W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 增刊1:1S-10S (2009)。舉例而言，關於腫瘤生長抑制(T/C)，根據國家癌症研究所(NCI)之標準，T/C小於或等於42%係抗腫瘤活性之最低位準。T/C ＜10%被視為高抗腫瘤活性位準，其中T/C (%) =治療之中值腫瘤體積/對照組之中值腫瘤體積 × 100。
如本文所用術語「完全反應」或「CR」意指因應治療之癌症之所有體徵之消失(例如，所有靶病灶之消失)。此並不總是意味著癌症已經治癒。
如本文所用術語「無疾病存活」(DFS)意指癌症初次治療結束後，患者存活而無該癌症之任何體徵或症狀之時間長度。
如本文所用術語「反應持續時間」(DoR)意指腫瘤繼續對治療反應而無癌症生長或擴散之時間長度。展現改良之DoR之治療可產生持久、有意義之疾病進展延遲。
如本文所用術語「客觀反應」及「總體反應」係指可量測之反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。術語「總體反應率」(ORR)係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之和。
如本文所用術語「總體存活」(OS)意指自疾病(例如癌症)之診斷日期或治療開始起，診斷患有該疾病之患者仍然存活之時間長度。OS通常量測為接受特定治療之患者與對照組(即服用另一種藥物或安慰劑)之患者相比預期壽命延長。
如本文所用術語「部分反應」或「PR」係指因應治療，體內一或多種腫瘤或病灶之大小減小、或癌症之程度減小。舉例而言，在一些實施例中，PR係指以基線SLD作為參考，靶病灶之最長直徑(SLD)之和減小至少30%。
如本文所用術語「無進展存活」或「PFS」係指治療期間及治療後所治療之疾病(例如癌症)不惡化之時間長度。PFS，亦稱為「腫瘤進展時間」，可包括患者經歷CR或PR之時間量以及患者經歷SD之時間量。
如本文所用術語「進行性疾病」或「PD」係指正在生長、擴散或惡化之癌症。在一些實施例中，PR係指以治療開始以來記錄之最小SLD作為參考，靶病灶之SLD增加至少20%，或係指存在一或多個新病灶。
如本文所用術語「穩定疾病」(SD)係指在程度或嚴重性上既不降低亦不增加之癌症。
如本文所用術語「持續反應」係指在治療停止後對減少腫瘤生長之持續效應。舉例而言，與藥劑投與期開始時之大小相比，腫瘤大小可相同或更小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同，為治療持續時間之至少1.5倍、2倍、2.5倍或3倍長，或更長。
治療癌症之方法之抗癌效應，包括如本文所用之「客觀反應」、「完全反應」、「部分反應」、「進行性疾病」、「穩定疾病」、「無進展存活」、「反應持續時間」，可由研究者使用RECIST v1.1定義及評價(Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumours:修訂之RECIST指南(版本1.1)，Eur J of Cancer , 2009; 45(2):228-47)。
本文之方法、組合及用途之治療效應可藉由參考以下中之任一者來定義：完全反應(CR)、無疾病存活(DFS)、反應持續時間(DoR)、總體反應率(ORR)、總體活化(OS)、部分反應(PR)或無進展存活(PFS)。在一些實施例中，對本發明組合之反應係使用Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1反應準則評價之PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中之任一者。
在一些實施例中，本文之方法、組合及用途係關於前導性療法、輔助療法、一線療法、二線療法或三線或後線療法。在如本文進一步闡述之每一情形下，癌症可係局部的、晚期的或轉移性的，且介入可發生在沿著疾病連續體之點(即，在癌症之任何階段)。
有效治療個體癌症之本發明之方法、組合或用途之治療方案可根據諸如個體之疾病狀態、年齡及重量及該療法在個體中引發抗癌反應之能力等因素而變化。儘管本發明之任何態樣之實施例可能不在每個個體中有效達成正性治療效應，但應在統計上顯著數量之個體中有效達成正性治療效應，如藉由業內已知之任何統計測試(例如Student’s t測試、chi2測試、根據Mann及Whitney之U測試、Kruskal-Wallis測試(H測試)、Jonckheere-Terpstrat測試及Wilcon on測試)所測定。
術語「治療方案」、「投藥方案(dosing protocol)」及「投藥方案(dosing regimen)」可互換使用，指本發明組合中每一治療劑之投與劑量及時間。
「改善」意指與不投與組合相比，在用本文所述之組合治療時一或多種症狀之減輕或改良。「改善」亦包括縮短或減少症狀持續時間。
如本文所用，化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」係足以影響疾病、其併發症及在疾病發展過程中出現之中間病理表型之任何一或多種有益或期望結果(包括生化、組織學及/或行為症狀)之量。
對於治療用途，「治療有效量」係指所投與之化合物或組合將在一定程度上緩解所治療之病症之一或多種症狀之量。在提及癌症之治療時，治療有效量係指具有以下效應之量：(1)減小腫瘤之大小，(2)抑制(即，在一定程度上減慢，較佳停止)腫瘤轉移，(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上減慢，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，(4)在一定程度上減輕(或較佳消除)一或多種與癌症相關之體徵或症狀，(5)降低治療疾病所需之其他藥劑之劑量，及/或(6)增強另一種藥劑之效應，及/或(7)延遲患者之疾病進展。
有效劑量可以一或多次投與來投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量係足以直接或間接完成預防性或治療性治療之量。如在臨床背景下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可或可不結合另一藥物、化合物或醫藥組合物達成。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或懷疑患有癌症之個體時係指惡性或潛在惡性贅瘤或任何大小之組織塊，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤係通常不含囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊。實體瘤之實例係肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血液癌)通常不會形成實體瘤(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms)。
「腫瘤負荷(Tumor burden)」或「腫瘤負荷(tumor load)」係指分佈於全身之腫瘤物質之總量。腫瘤負荷係指整個體內(包括淋巴結及骨髓)之癌症細胞之總數或腫瘤之總大小。腫瘤負荷可藉由業內已知之多種方法來測定，例如使用卡尺，或在體內時使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)掃描。
術語「腫瘤大小」係指腫瘤之總大小，其可量測為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由業內已知之各種方法來測定，例如當腫瘤自個體移除時(例如)使用卡尺、或當在體內時使用成像技術(例如骨掃描、超音波、CR或MRI掃描)量測其尺寸。
術語「添加劑」用於指兩種化合物、組分或靶向劑之組合之結果不大於個別每一化合物、組分或靶向劑之和。
術語「協同」或「協同的」用於指兩種或更多種化合物、組分或靶向劑之組合結果大於個別每一化合物、組分或靶向劑之和。所治療疾病、病況或病症此改良係「協同」效應，且提供協同效應之組合可稱為協同組合。「協同量」係導致協同效應之兩種化合物、組分或靶向劑之組合之量，如本文所定義之「協同」。協同效應可使用(例如)適宜方法計算，該等方法係例如S形-Emax方程(Holford, N. H. G.及Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981))、Loewe可加性方程(Loewe, S.及Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 114: 313-326 (1926))及中值效應方程(Chou, T. C.及Talalay, P., Adv.Enzyme Regul.22: 27-55 (1984))。可將上文提及之各方程應用於實驗數據以產生相應圖表來幫助評價藥物組合之效應。與以上提及之方程相關之相應圖表分別係濃度-效應曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。Ma & Motsinger-Reif, Current Method for Quantifying Drug Synergism, Proteom. Bioinform (2019) 1(2):43-48；Tang等人，What is Synergy? The Saariselkä Agreement Revisited,Front Pharmacol . (2015) 條款181, 6:  1-5。
許多CDK4/6抑制劑已獲批准或目前正在臨床開發中，包括：帕博西尼(亦稱為PD-0332991或PF-00080665)、瑞博西尼(亦稱為LEE-011)、玻瑪西尼(亦稱為LY2835219)、樂羅西尼(lerociclib) (亦稱為G1T38)及曲拉西尼(trilaciclib) (亦稱為GTI128)。該等化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作本發明之CDK4/6抑制劑。CDK4/6抑制劑可使用常規用於量測CDK及其他蛋白激酶之抑制之標準分析進行鑑別。參見(例如) Fry等人，Cell cycle and biochemical effects of PD 0183812. A potent inhibitor of the cyclin D-dependent kinases CDK4 and CDK6, J. Biol. Chem. (2001), 276: 16617-16623。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，CDK4/6抑制劑選自由以下組成之群：帕博西尼、瑞博西尼、玻瑪西尼、樂羅西尼及曲拉西尼、或其醫藥上可接受之鹽。在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，CDK4/6抑制劑選自由以下組成之群：帕博西尼、瑞博西尼及玻瑪西尼、或其醫藥上可接受之鹽。在本文所述方法、組合及使用中之每一者之較佳實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。在本文所述之方法、組合及用途中之任一者之其他實施例中，CDK4/6抑制劑係瑞博西尼或其醫藥上可接受之鹽。在本文所述之方法、組合及用途中之任一者之其他實施例中，CDK4/6抑制劑係玻瑪西尼或其醫藥上可接受之鹽。在本文所述之方法、組合及用途中之任一者之其他實施例中，CDK4/6抑制劑係樂羅西尼或曲拉西尼或其醫藥上可接受之鹽。
帕博西尼或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-六氫吡嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H -吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(亦稱為PD-0332991)係CDK4及CDK6之強效選擇性抑制劑，其具有結構：
Figure 02_image014
， 帕博西尼闡述於WHO Drug Information , 第27卷，第2期，第172頁(2013)中。帕博西尼及醫藥上可接受之鹽及其調配物揭示於國際公開案第WO 2003/062236號及美國專利第6,936,612號、第7,456,168號及第RE47,739號；國際公開案第WO 2005/005426號及美國專利第7,345,171號及第7,863,278號；國際公開案第WO 2008/032157號及美國專利第7,781,583號；國際公開案第WO 2014/128588號及美國專利公開案第2018/0065964號；及國際公開案第WO 2016/193860號及美國專利公開案第2018/0207100號中。上述參考文獻中之每一者之內容以全文引用方式併入本文中。
瑞博西尼闡述於WHO Drug Information , 第29卷，第1期，第108-109頁(2015)中。玻瑪西尼闡述於WHO Drug Information , 第29卷，第3期，第386頁(2015)中。曲拉西尼闡述於WHO Drug Information , 第32卷，第1期，第176-177頁(2018)中。樂羅西尼闡述於WHO Drug Information , 第32卷，第4期，第608頁(2018)中。
本文中對式(I)之CDK2抑制劑或CDK4/6抑制劑之所有引用皆包括(在化學上可行之範圍內)對其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及複合物以及其醫藥上可接受之鹽之溶劑合物、水合物及複合物之引用，且包括其非晶形及多晶型、立體異構物及同位素標記之形式。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留母體化合物之生物有效性及性質之彼等鹽。除非另有指示，否則如本文所用片語「醫藥上可接受之鹽」包括可存在於本文揭示之式之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。舉例而言，性質上為鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸形成眾多種鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽之酸係形成無毒酸加成鹽(即 ，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽)之彼等。適於單酸加成鹽及二酸加成鹽之陰離子之實例包括(但不限於)乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、癸酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate，embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物鹽及戊酸鹽。或者，性質上為酸性之化合物可能能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼式鹽，從而形成無毒鹼式鹽。該等無毒鹼式鹽包括(但不限於)衍生自該等藥理學上可接受之陽離子(例如鹼金屬陽離子(例如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如，鈣及鎂))之彼等、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺))及低碳烷醇銨及醫藥上可接受之有機胺之其他鹼式鹽。適於該等鹽之陽離子之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽及其他陽離子，包括鋁、精胺酸、苄星青黴素(benzathine)、鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、離胺酸、鎂、組胺酸、鋰、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉、三乙胺及鋅。鹽可藉由習用技術製備。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。關於適宜鹽之綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)。製備醫藥上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者已知。
治療方法、組合、用途 本發明提供可用於治療癌症之方法、組合及用途。本文提供之一些實施例導致效應中之一或多者：(1)抑制癌細胞增殖；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘導癌細胞之細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉移；(5)抑制血管生成；或(6)克服與癌症治療相關之一或多種抗性機制。
本發明提供方法、組合及用途，其包含式(I)化合物:
Figure 02_image016
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代。
在本文引用之每一情況下，「式(I)化合物」可由「式(I)之CDK2抑制劑」替代。
在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： (a) 一定量之式(I)化合物：
Figure 02_image017
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)中之量一起有效治療癌症。
在此態樣之一些實施例中，本發明提供進一步包含向個體投與以下之方法：(c) 一定量之另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)中之量一起有效治療癌症。在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image018
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之組合有效治療癌症。
在此態樣之一些實施例中，該組合進一步包含(c)另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)之組合有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之組合，其包含： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image019
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑。
在此態樣之一些實施例中，供使用之組合進一步包含(c)另外抗癌劑。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合之用途： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image020
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之組合之使用有效治療癌症。
在此態樣之一些實施例中，該組合進一步包含(c)另外抗癌劑，其中(a)、(b)及(c)之組合之使用有效治療癌症。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，其具有以下結構：
Figure 02_image021
； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯(化合物B)，其具有以下結構：
Figure 02_image023
；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯(化合物C)，其具有以下結構：
Figure 02_image025
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之較佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，其具有以下結構：
Figure 02_image026
。 在本文所述方法、組合及使用中之每一者之較佳實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。在一些該等實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼。在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，CDK4/6抑制劑選自由以下組成之群：帕博西尼、瑞博西尼及玻瑪西尼、或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之尤佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，且CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)中之量一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑；及 (c) 一定量之另外抗癌劑； 其中(a)、(b)及(c)中之量一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b) 一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)中之量一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b) 一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c) 一定量之另外抗癌劑； 其中(a)、(b)及(c)中之量一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之組合有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑；及 (c)    另外抗癌劑； 其中(a)、(b)及(c)之組合有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b)    帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)之組合有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b)    帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c)    另外抗癌劑； 其中(a)、(b)及(c)之組合有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之組合，其包含： (a)    (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑；及 (c)    另外抗癌劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b)    帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b)    帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c)    另外抗癌劑。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合之用途： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之組合之使用有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合之用途： (a)    (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b)    週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑；及 (c)    另外抗癌劑； 其中(a)、(b)及(c)之組合之使用有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合之用途： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)；及 (b)    帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)之組合之使用有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合之用途： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)； (b)    帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c)    另外抗癌劑。
其中(a)、(b)及(c)之組合之使用有效治療癌症。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、子宮癌、結腸癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增或過度表現。在一些該等實施例中，癌症之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過度表現。
週期蛋白E顯性癌之實例包括(但不限於)卵巢癌、乳癌、肝癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、子宮癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、前列腺癌或胰臟癌。
在若干腫瘤類型(例如視網膜母細胞瘤、骨肉瘤及小細胞肺癌(SCLC)、前列腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、乳癌及頭頸癌)中，視網膜母細胞瘤基因產物RB可突變或缺失。在人類癌症中，RB之功能可經由由結合蛋白(例如，子宮頸癌中之人類乳頭瘤病毒-E7蛋白；Ishiji, T, 2000,J Dermatol ., 27: 73-86)中和或最終負責其磷酸化之路徑之失調而受到破壞。
「RB路徑」意指分子信號傳導之整個路徑，包括視網膜母細胞瘤蛋白(RB)及路徑中之其他蛋白/蛋白家族，包括(但不限於) CDK、E2f、非典型蛋白激酶C及Skp2。RB路徑之失活通常由p16INK4a、週期蛋白D1及CDK4之擾動引起。
術語「RB+、「RB加」或「RB陽性」可用於闡述表現可檢測量之功能性RB蛋白之細胞。RB陽性包括野生型及非突變RB蛋白。野生型RB (RB-WT)通常理解為意指通常存在於相應群體中且具有目前分配該蛋白之功能的RB蛋白形式。RB陽性細胞可為含有功能性RB基因之細胞。RB陽性之細胞亦可為編碼可檢測之RB蛋白功能之細胞。
術語「RB-」、「RB減」、「RB缺陷」或「RB陰性」闡述RB之功能受到破壞之若干類型之細胞，包括產生不可檢測量之功能性RB蛋白之細胞。RB陰性之細胞可為不含功能性RB基因之細胞。RB陰性之細胞亦可為能編碼RB蛋白之細胞，但其中該蛋白不能正常發揮作用。
在本文所述之各方法、組合及用途之一些實施例中，癌症表徵為視網膜母細胞瘤野生型(RB WT)。在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症表徵為RB陽性。RB陽性腫瘤含有至少一些功能性視網膜母細胞瘤基因。
在本文所述之各方法、組合及用途之一些實施例中，癌症表徵為RB陰性。RB陰性癌症之特徵可在於功能喪失型突變，此可編碼誤義突變(即編碼錯誤胺基酸)或無意義突變(即編碼終止密碼子)。或者，RB陰性癌症之特徵可在於視網膜母細胞瘤基因全部或部分缺失。
在本文所述之各方法、組合及用途之一些實施例中，癌症係晚期或轉移性癌症。
在本文所述之各方法、組合及用途之一些實施例中，癌症係難治的，即癌症對用治療劑或類別(包括標準護理劑或類別)之治療完全不反應或最初反應但在非常短之時間段內開始再生長。
在本文所述之各方法、組合、用途之一些實施例中，癌症對治療劑或類別(包括標準護理劑或類別)具有抗性。在本文所述之各方法、組合、用途之一些實施例中，癌症之特徵在於對治療劑或類別(包括標準護理劑或類別)之先天或獲得性抗性。
在本文所述之各方法、組合及用途之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係依序、同時或並行投與。在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，化合物A、及CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係依序、同時或並行投與。在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，化合物A、及帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽係依序、同時或並行投與。
在本文所述之方法、組合及用途之較佳實施例中，癌症係如本文進一步所述之乳癌。在本文所述之乳癌亞型中之每一者之一些實施例中，乳癌係晚期或轉移性乳癌。
在一些實施例中，乳癌係激素受體陽性(HR+)，即乳癌係雌激素受體陽性(ER+)及/或助孕酮受體陽性(PR+)。在一些實施例中，乳癌係激素受體陰性(HR-)，即乳癌係雌激素受體陰性(ER-)及助孕酮受體陰性(PR-)。
在其中癌症係HR+乳癌之一些實施例中，本文所述之方法、組合及用途進一步包含另外抗癌劑，其中另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在較佳實施例中，內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
在一些實施例中，乳癌係人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。在一些實施例中，乳癌係人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)。
在一些實施例中，乳癌與BRCA1或BRCA2基因相關。
在較佳實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，HR+/HER2-乳癌對於用CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽)係難治的。在一些該等實施例中，HR+/HER2-乳癌對用CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽)之治療具有抗性。在一些實施例中，HR+/HER2-乳癌之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。在一些實施例中，HR+/HER2-乳癌之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)擴增或過度表現。在上述中之每一者之一些實施例中，HR+/HER2-乳癌係晚期或轉移性HR+/HER2-乳癌。
在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2+乳癌。在其他實施例中，乳癌係HR-/HER2+乳癌。在其中乳癌係HER2+之一些實施例中，本文所述之方法、組合及用途進一步包含另外抗癌劑，其中該另外抗癌劑係HER2靶向劑(例如曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、fam-曲妥珠單抗德魯替康(fam-trastuzumab deruxtecan)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)或圖卡替尼(tucatinib))、或靶向PI3K/AK分子路徑之藥劑(例如帕他色替(ipatasertib))。
在其他實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)，即乳癌係ER-、PR-及HER2-。在一些實施例中，TNBC對於用CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽)之治療係難治的。在一些實施例中，TNBC對於用CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽)之治療具有抗性。在一些實施例中，TNBC之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。在一些該等實施例中，TNBC之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)擴增或過度表現。在一些實施例中，TNBC係局部復發性/晚期或轉移性TNBC。在一些實施例中，TNBC係晚期或轉移性TNBC。
在上述中之每一者之一些實施例中，乳癌對於用一或多種護理劑標準係難治的。在上述中之每一者之一些實施例中，乳癌對於用一或多種護理劑標準具有抗性。
在一些該等實施例中，乳癌對於用內分泌治療劑(例如芳香酶抑制劑、SERD或SERM)之治療係難治的或具有抗性。在一些實施例中，乳癌係對於用CDK4/6抑制劑之治療係難治的或具有抗性。舉例而言，在一些實施例中，乳癌對於用帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽之治療係難治的或具有抗性。在其他實施例中，乳癌對於用抗瘤化學治療劑(例如鉑劑、紫杉烷、蒽環或抗代謝物)之治療係難治的或具有抗性，或在用該等抗瘤化學治療劑治療時進展。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症係肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。
在一些該等實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC之特徵在於喪失視網膜母細胞瘤(RB)功能。在一些該等實施例中，SCLC係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，SCLC係特徵在於喪失視網膜母細胞瘤(RB)功能之晚期或轉移性SCLC。
在其他該等實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些該等實施例中，NSCLC之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。在一些實施例中，NSCLC之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)擴增或過度表現。在一些該等實施例中，NSCLC係晚期或轉移性NSCLC。在一些該等實施例中，NSCLC係特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)擴增或過度表現之晚期或轉移性NSCLC。
在一些實施例中，癌症係肺癌，包括SCLC或NSCLC，且本文所述之方法、組合及用途進一步包含另外抗癌劑。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症係卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌(FTC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，癌症係上皮卵巢癌(EOC)、原發性腹膜癌病(PPC)或輸卵管癌(FTC)。在一些實施例中，卵巢癌係持久性、難治性或復發性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌。在一些該等實施例中，癌症係晚期或轉移性卵巢癌。在一些該等實施例中，癌症係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌。在一些該等實施例中，癌症係晚期或轉移性EOC、PPC或FTC。在一些該等實施例中，癌症係鉑抗性晚期或轉移性EOC、PPC或FTC。
在一些實施例中，本文所述之方法、組合及用途中之任一者進一步包含另外抗癌劑。在一些實施例中，另外抗癌劑係用於該癌症類型之護理劑標準。在一些實施例中，本文所述之方法、組合及用途中之任一者進一步包含另外抗癌劑，其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及另外抗癌劑係依序、同時或並行投與。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症係乳癌(包括HR+或HR+/HER2-乳癌)，且方法、組合及用途進一步包含另外抗癌劑。在一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑。在一些該等實施例中，芳香酶抑制劑選自由以下組成之群：來曲唑、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)。在一些較佳實施例中，芳香酶抑制劑係來曲唑。在一些實施例中，內分泌治療劑係SERD。在一些該等實施例中，SERD選自由以下組成之群：氟維司群、艾拉司群(elacestrant) (RAD-1901, Radius Health)、SAR439859 (Sanofi)、RG6171 (Roche)、AZD9833 (AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、林特司群(rintodestrant) (G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Lilly)及SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)。在一些較佳實施例中，SERD係氟維司群。＜0}{0＞在一些實施例中，內分泌治療劑係SERM。在一些該等實施例中，SERM選自由以下組成之群：他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。在一些該等實施例中，SERM係他莫昔芬或雷洛昔芬。
在本文所述方法、組合及使用中之每一者之一些實施例中，癌症係乳癌(包括HR+或HR+/HER2-乳癌)，且方法、組合及用途進一步包含另外抗癌劑，其中式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽，且另外抗癌劑係內分泌治療劑，其中內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
醫藥組合物、藥劑及套組 本發明進一步提供醫藥組合物、藥劑及套組，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image028
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在此態樣之一些實施例中，醫藥組合物進一步包含另外抗癌劑(例如內分泌治療劑)。
在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的第一醫藥組合物、及包含CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之第二醫藥組合物，其中第一及第二醫藥組合物係依序、同時或並行投與。此態樣之一些實施例進一步包含含有另外抗癌劑(例如內分泌治療劑)及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的第三醫藥組合物，其中第一、第二及第三醫藥組合物係依序、同時或並行投與。
在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的組合，其用於製造用於治療個體之癌症之藥劑。在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的組合之用途，其用於製造用於治療個體之癌症之藥劑。在該等態樣之一些實施例中，組合進一步包含另外抗癌劑(例如內分泌治療劑)，其用於製造藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑適合與CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽組合使用。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑適合與CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及另外抗癌劑(例如內分泌治療劑)組合使用。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑適合與CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽組合使用。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑適合與CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及另外抗癌劑(例如內分泌治療劑)組合使用。
在本文所述之各醫藥組合物及藥劑之較佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。
在本文所述之各醫藥組合物及藥劑之較佳實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述之各醫藥組合物及藥劑之尤佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，且CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供包含第一容器、第二容器及包裝插頁之套組，其中第一容器包含至少一個劑量之如本文進一步闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；第二容器包含至少一個劑量之CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；且包裝插頁包含使用藥劑用於治療個體之癌症之說明書。在另一態樣中，本發明提供包含第一容器、第二容器、第三容器及包裝插頁之套組，其中第一容器包含至少一個劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；第二容器包含至少一個劑量之CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；第三容器包含至少一個劑量之另外抗癌劑(例如內分泌治療劑)；且包裝插頁包含使用藥劑用於治療個體之癌症之說明書。
在本文之套組之較佳實施例中，該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在本文之套組之較佳實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在本文之套組之尤佳實施例中，式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，且CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
在包含另外抗癌劑之醫藥組合物、藥劑及套組之實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑，例如芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
本文所述之醫藥組合物、藥劑及套組可關於本發明之方法、組合及用途用於治療上述癌症。在一些實施例中，醫藥組合物、藥劑及套組可用於治療選自由以下組成之群之癌症：乳癌(包括HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2+或TNBC)、肺癌(包括SCLC或NSCLC)、卵巢癌(包括EOC)、腹膜癌(包括PPC)、輸卵管癌(包括FTC)、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
另外方法及用途 本發明進一步提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)作為單一試劑、視情況與如下文進一步闡述之另外抗癌劑組合的方法及用途。
在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物A，其中癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之肺癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC係RB陰性的。在此態樣之一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在一些實施例中，卵巢癌係卵巢癌。　在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些實施例中，癌症係腹膜癌。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，癌症係輸卵管癌(FTC)。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之乳癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，乳癌係HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。在一些該等實施例中，TNBC係局部復發性、晚期或轉移性TNBC。在上述之一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌或TNBC，其可為晚期的或轉移的，且個體係任何絕經狀態之女性或男性。
在上述方法之一些實施例中，(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)係作為單一藥劑投與。
在其他實施例中，上述方法進一步包含向個體投與一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)與一定量之另外抗癌劑之組合，其中化合物A及另外抗癌劑之量一起有效治療癌症。在其中癌症係乳癌之一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在較佳實施例中，內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
在另一態樣中，本發明提供用於治療癌症之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之化合物A，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，本發明提供用於治療肺癌之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC係RB陰性的。在此態樣之一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，其用於治療卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。在一些實施例中，本發明提供用於治療卵巢癌之化合物A。在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些實施例中，本發明提供用於治療腹膜癌之化合物A。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，本發明提供用於治療輸卵管癌(FTC)之化合物A。
在另一態樣中，本發明提供用於治療乳癌之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)。在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，乳癌係HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。在一些該等實施例中，TNBC係局部復發性、晚期或轉移性TNBC。在上述之一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌或TNBC，其可為晚期的或轉移的，且個體係任何絕經狀態之女性或男性。
在上述之一些實施例中，(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)用作單一試劑。
在上述之其他實施例中，本發明提供用於治療癌症之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)，其中化合物A係與另外抗癌劑組合投與。在一些該等實施例中，化合物A及另外抗癌劑一起有效治療癌症。在其中癌症係乳癌之一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑。在其他該等實施例中，內分泌治療劑係氟維司群。
在另一態樣中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)之用途，其用於治療癌症。在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之化合物A，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)之用途，其用於治療肺癌。在此態樣之一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC係RB陰性的。在此態樣之一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)之用途，其用於治療卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。在一些實施例中，本發明提供化合物A之用途，其用於治療卵巢癌。在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些實施例中，本發明提供化合物A之用途，其用於治療腹膜癌。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，本發明提供化合物A之用途，其用於治療輸卵管癌(FTC)。
在另一態樣中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)之用途，其用於治療乳癌。在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，乳癌係HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。在一些該等實施例中，TNBC係局部復發性、晚期或轉移性TNBC。在上述之一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌或TNBC，其可為晚期的或轉移的，且個體係任何絕經狀態之女性或男性。
在上述之一些實施例中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)作為單一試劑之用途。
在上述之其他實施例中，本發明提供(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)之用途，其用於治療癌症，其中化合物A係與另外抗癌劑組合投與。在一些該等實施例中，化合物A及另外抗癌劑之使用一起有效治療癌症。在其中癌症係乳癌之一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑。在其他該等實施例中，內分泌治療劑係氟維司群。
本發明進一步提供包含醫藥組合物之方法及用途，該醫藥組合物包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑作為單一試劑、視情況與如下文進一步闡述之另外抗癌劑的組合。
在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其中癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之肺癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在此態樣之一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC係RB陰性的。在此態樣之一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些實施例中，癌症係腹膜癌。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，癌症係輸卵管癌(FTC)。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之乳癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，乳癌係HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。在一些該等實施例中，TNBC係局部復發性、晚期或轉移性TNBC。在上述之一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌或TNBC，其可為晚期的或轉移的，且個體係任何絕經狀態之女性或男性。
在上述方法之一些實施例中，包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物係作為單一試劑投與。
在上述方法之其他實施例中，該進一步包含向個體投與一定量之另外抗癌劑，其中包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之量及另外抗癌劑之量一起有效治療癌症。在其中癌症係乳癌之一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑。在其他該等實施例中，內分泌治療劑係氟維司群。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療癌症。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療癌症，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療肺癌。在此態樣之一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC係RB陰性的。在此態樣之一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療卵巢癌。在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療腹膜癌。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療輸卵管癌(FTC)。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療乳癌。在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，乳癌係HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。在一些該等實施例中，TNBC係局部復發性、晚期或轉移性TNBC。在上述之一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌或TNBC，其可為晚期的或轉移的，且個體係任何絕經狀態之女性或男性。
在上述之一些實施例中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用作單一試劑。
在上述之其他實施例中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療癌症，其中包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物係與另外抗癌劑組合投與。在一些該等實施例中，包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑及另外抗癌劑一起之醫藥組合物有效治療癌症。在其中癌症係乳癌之一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑。在其他該等實施例中，內分泌治療劑係氟維司群。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療癌症，其中癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療肺癌。在此態樣之一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些該等實施例中，SCLC係RB陰性的。在此態樣之一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在此態樣之一些實施例中，肺癌係晚期或轉移性肺癌。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性SCLC。在一些該等實施例中，肺癌係晚期或轉移性NSCLC。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療卵巢癌。在一些該等實施例中，卵巢癌係上皮卵巢癌(EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性卵巢癌(包括EOC)。在一些該等實施例中，卵巢癌係鉑抗性晚期或轉移性卵巢癌(包括EOC)。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療腹膜癌。在一些該等實施例中，腹膜癌係原發性腹膜癌病(PPC)。在一些實施例中，本發明提供包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療輸卵管癌(FTC)。
在另一態樣中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物之用途，其用於治療乳癌。在一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些該等實施例中，乳癌係HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。在一些該等實施例中，TNBC係局部復發性、晚期或轉移性TNBC。在上述之一些實施例中，乳癌係HR+/HER2-乳癌或TNBC，其可為晚期的或轉移的，且個體係任何絕經狀態之女性或男性。
在上述之一些實施例中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物作為單一試劑之用途。
在上述之其他實施例中，本發明提供包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A)及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症，其中包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物係與另外抗癌劑組合投與。在一些該等實施例中，包含化合物A及醫藥上可接受之賦形劑及另外抗癌劑一起之醫藥組合物之使用有效治療癌症。在其中癌症係乳癌之一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌治療劑。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些該等實施例中，內分泌治療劑係來曲唑。在其他該等實施例中，內分泌治療劑係氟維司群。
劑型及方案 根據藥學實踐，本發明之方法及組合療法之每一治療劑可單獨投與，或在包含治療劑及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之藥劑(本文中亦稱為醫藥組合物)中投與。
如本文所用術語「組合」或「組合療法」係指本發明之組合療法之每一治療劑單獨或以醫藥組合物或藥劑之形式依序、並行或同時投與。
如本文所用術語「依序(sequential或sequentially)」係指本發明之組合療法之每一治療劑單獨或在藥劑中一個接一個地投與，其中每一治療劑可以任何順序投與。當組合療法中之治療劑呈不同劑型，例如一種藥劑係錠劑且另一藥劑係無菌液體時，依序投與可特別有用，及/或根據不同投藥時間表投與藥劑，例如，一種藥劑每日投與且第二藥劑較不頻繁投與，例如每週投與。
如本文所用術語「並行」係指本發明之組合療法中之每一治療劑單獨或在分開藥劑中投與，其中第二治療劑係在第一治療劑之後立即投與，但治療劑可以任何順序投與。在較佳實施例中，治療劑並行投與。
如本文所用術語「同時」係指本發明之組合療法之每一治療劑在相同藥劑中投與。
如熟習此項技術者將理解，在個體治療之不同階段期間，可將組合療法有用地投與給個體。
在本文之各方法、組合及用途之一些實施例中，向先前未治療、即治療初始(naïve)之個體投與組合療法。
在本文之方法、組合及用途中之每一者之一些實施例中，向在用生物治療劑或化學治療劑之先前治療之後無法實現持續反應、即經歷治療之個體投與組合治療。
在本文之方法、組合及用途中之每一者之一些實施例中，組合治療可在切除腫瘤之手術之前或之後投與，及/或可在放射療法之前、期間或之後使用，及/或可在化學療法之前、期間或之後使用。
在本文所述之方法、組合及用途中之每一者之一些實施例中，本發明係關於前導性療法、輔助療法、一線療法、二線療法或三線或後線療法，在每一情況下用於治療如本文進一步闡述之癌症。在前述實施例之每一者中，癌症可為局部的、晚期的或轉移性的，且介入可發生在沿著疾病連續體之點(即，在癌症之任何階段)。
本文所述之組合在某些腫瘤中之效能可藉由與其他經批准或實驗性癌症療法(例如輻射、手術、化學治療劑、靶向療法、抑制腫瘤中失調之其他信號傳導路徑之試劑及其他免疫增強劑(例如PD1或PD-L1拮抗劑及諸如此類))之組合而增強。本發明之方法、組合及用途可進一步包含一或多種另外抗癌劑。
本發明之組合之投與可受到能夠將化合物遞送至作用位點之任何方法的影響。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。
可調整劑量方案以提供最佳期望反應。舉例而言，本發明之組合療法之治療劑可以單次濃注形式、以隨時間投與之若干分開劑量形式投與，或劑量可如治療情況之緊急性所指示成比例地減少或增加。為了易於投與及劑量之均勻性，以劑量單位形式調配治療劑可能係特別有利的。本文所用劑量單位形式係指適宜作為單式劑量用於欲治療之哺乳動物個體之物理離散單位；各單位含有經計算可產生期望治療效應之預定量之活性化合物以及所需醫藥載劑。本發明之劑量單位形式之規格可取決於且直接依賴於下列因素：(a)化學治療劑之獨特特性及欲達成之具體治療或預防效應，及(b)複合此治療用活性化合物之技術中固有之對個體敏感性之限制。
因此，熟習此項技術者基於本文所提供之揭示將理解，劑量及投藥方案係根據治療領域中熟知之方法進行調整。即，可容易地確立最大耐受劑量，且亦可確定向個體提供可檢測之治療益處之有效量，亦可確定投與每一試劑以向個體提供可檢測之治療益處之時間要求。因此，儘管本文中例示某些劑量及投與方案，但該等實例決不限制可在本發明實踐中提供給個體之劑量及投與方案。
應注意的是，劑量值可隨欲緩解病況之類型及嚴重程度而變化，且可包括單一或多個劑量。應進一步理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員之專業判斷隨時間調整具體劑量方案，同時考慮諸如病症或病況之嚴重程度、投與速率、化合物之處置及開處醫師之酌處權等因素。本文所述劑量範圍僅具實例性且並不意欲限制所主張組合物之範疇或實踐。舉例而言，劑量可基於藥物動力學或藥效學參數進行調整，該等參數可包括臨床效應(例如毒性效應)及/或實驗室值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。確定用於投與化學治療劑之適當劑量及方案為相關領域所熟知，且一旦提供本文所揭示之教示，將由熟習此項技術者理解為涵蓋於本發明中。
在一些實施例中，組合療法中之治療劑中之至少一者係使用與在試劑作為單一療法用於治療相同癌症時通常所採用相同之劑量方案(劑量、頻率及治療持續時間)投與。在其他實施例中，在組合療法中，個體接受之至少一種治療劑之總量低於使用相同試劑作為單一療法時之總量，例如較低劑量之治療劑、降低之投藥頻率及/或較短之投藥持續時間。
小分子抑制劑之有效劑量通常在約0.001至約100 mg/kg體重/天、較佳約1至約35 mg/kg/天之範圍內，以單一劑量或分開劑量。對於70 kg人類，此將達到約0.01至約7 g/天、較佳約0.02至約2.5 g/天且更佳約0.02至約1.0 g/天。在一些情況下，在上述範圍之下限之劑量值可為足夠的，而在其他情形下，可採用更大之劑量而不引起任何有害副作用，條件係該等更大劑量首先分成若干小劑量用於全天投與。該劑量可以單一劑量(QD)投與，或視情況可細分為更小之劑量，適用於BID(每日兩次)、TID(每日三次)或QID(每日四次)投與。
在一些實施例中，式(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之CDK2抑制劑係以每天約1 mg至約1000 mg之日劑量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以每天約10 mg至約500 mg之日劑量投與，且在一些實施例中，其係以每天約25 mg至約300 mg之劑量投與。在一些實施例中，其係以約1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、260、270、275、280、290、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg之劑量以QD、BID、TID或QID時間表投與。
在某些實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係以每天約25 mg至約125 mg之日劑量、且有時以每天25 mg、50 mg、75 mg、100 mg或125 mg之劑量經口投與。在其他實施例中，CDK4/6抑制劑係瑞博西尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係以每天約200 mg至約600 mg之日劑量經口投與；或CDK4/6抑制劑係玻瑪西尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係以每天約150 mg至約400 mg之日劑量經口投與。
在一些實施例中，內分泌治療劑係來曲唑，其可以每日2.5 mg之劑量經口投與。在一些實施例中，內分泌治療劑係氟維司群，其可在第一個月之第1、15、29天分別以250 mg或500 mg之劑量以一次或兩次注射之形式肌內投與，然後此後每月一次。
可根據實現期望治療所需對組合療法中包括之每一化合物重複投與或投藥方案，或調整投與或投藥方案。如本文所用之「間歇投藥時間表」係指包括投藥中斷時段、例如停止治療數天之投與或投藥方案。重複14或21天之治療週期(其中在治療週期之間7天治療中斷)係間歇投藥時間表之實例。2或3週治療及1週非治療之該等時間表有時分別稱為2/1週或3/1週治療週期。或者，間歇給藥可包含7天之治療週期，其中5天治療及2天非治療。
如本文所用之「連續投藥時間表」係指無劑量中斷、例如無非治療日之投與或給藥方案。重複在治療週期之間無劑量中斷之21或28天治療週期係連續投藥時間表之實例。
在一些實施例中，式(I)化合物及CDK4/6抑制劑係以間歇投藥時間表投與。在其他實施例中，式(I)化合物及CDK4/6係以投藥時間表投與。
在其他實施例中，式(I)化合物及CDK4/6中之一者係以間歇投藥時間表(例如，2/1週或3/1週時間表)投與，且另一者係以連續投藥時間表投與。在一些該等實施例中，式(I)化合物係以間歇投藥時間表投與，且CDK4/6抑制劑係以連續投藥時間表投與。在其他此類實施例中，式(I)化合物係以連續投藥時間表投與，且CDK4/6抑制劑係以間歇投藥時間表投與。
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物及CDK4/6抑制劑係以一起有效治療癌症之量投藥。
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物及CDK4/6抑制劑係以一起係協同的之量投藥。
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物及CDK4/6抑制劑係以一起係相加的之量投藥。
醫藥組合物及投與途徑 「醫藥組合物」係指一或多種本文所述之治療劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥作為活性成分及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的混合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
如本文所用之「醫藥上可接受之載劑」係指不引起對生物體之顯著刺激且不消除活性化合物或治療劑之生物活性及性質之載劑或稀釋劑。
醫藥上可接受之載劑可包含任何習用醫藥載劑或賦形劑。載劑及/或賦形劑之選擇在很大程度上取決於諸如特定投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之效應以及劑型之性質等因素。
適宜醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(例如水合物及溶劑合物)。若期望，醫藥組合物可含有另外成分，例如矯味劑、黏合劑、賦形劑及諸如此類。因此，對於經口投與而言，含有各種賦形劑(例如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(例如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及黏合劑(例如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起採用。賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於壓錠目的。類似類型之固體組合物亦可用於軟及硬填充明膠膠囊中。因此，材料之非限制性實例包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。
醫藥組合物可(例如)呈適於以錠劑、膠囊、丸劑、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液)經口投與、以無菌溶液、懸浮液或乳液非經腸注射、以軟膏或乳霜局部投與或以栓劑直腸投與之形式。
實例性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若期望，該等劑型可適宜地進行緩衝。
醫藥組合物可呈適於單次投與精確量之單位劑型。
適用於遞送本發明之組合療法之治療劑之醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將易於瞭解。該等組合物及其製備方法可參見(例如) 「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明之組合療法之治療劑可經口投與。經口投與可涉及吞嚥，使得治療劑進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉此治療劑直接自口腔進入血流。
適於經口投與之調配物包括固體調配物(例如錠劑)；含有微粒、液體或粉末之膠囊；菱形錠劑(包括液體填充者)、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、膜(包括黏膜黏著劑)、陰道栓劑、噴霧劑及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作軟質或硬質膠囊中之填充物且通常包括載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由(例如)對藥袋中之固體實施重構來製得。
本發明之組合療法之治療劑亦可以快速溶解、快速崩解之劑型使用，例如在Liang及Chen (2001)之Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986中所述之彼等劑型，參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
對於錠劑劑型，治療劑可佔劑型之1 wt%至80 wt%、更通常佔劑型之5 wt%至60 wt%。除活性劑外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑可佔劑型之1 wt%至25 wt%、較佳佔劑型之5 wt%至20 wt%。
通常使用黏合劑賦予錠劑調配物黏著品質。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及諸如此類)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包括表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨酸酯80)及助流劑(例如二氧化矽及滑石)。在存在時，表面活性劑佔錠劑之量通常係0.2 wt%至5 wt%，且助流劑佔錠劑之量通常係0.2 wt%至1 wt%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常係以佔錠劑0.25 wt%至10 wt%、較佳0.5 wt%至3 wt%之量存在。
其他習用成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。
實例性錠劑可含有高達約80 wt%活性劑、約10 wt%至約90 wt%黏合劑、約0 wt%至約85 wt%稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由輥壓製來形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物部分可在製錠前經濕式、乾式或熔融造粒、熔融凝結或擠出。最終調配物可包括一或多個層且可經包衣或無包衣；或經囊封。
錠劑之調配物詳細論述於以下中：「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷」, H. Lieberman及L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
經口投與之固體調配物可經調配以直接釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
適宜經修飾釋放調配物闡述於美國專利第6,106,864號中。其他適宜釋放技術(例如高能量分散及滲透及包衣粒子)之詳情可參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)。達成控制釋放之口香糖之使用闡述於WO 2000/035298中。該等參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本文所述套組尤其適於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)、用於以不同劑量間隔投與單獨的組合物或用於相互滴定單獨的組合物。為有助於依從性，該套組通常包括用於投與之指示，並可提供有記憶輔助物。套組可進一步包含可用於投與藥劑之其他材料，例如稀釋劑、濾紙、IV袋及線、針及注射器及諸如此類。
另外抗癌劑 本發明之方法、組合及用途可另外包含一或多種另外抗癌劑，例如下文所述之抗血管生成劑、信號轉導抑制劑或抗瘤劑，其中該等量一起有效治療癌症。在一些實施例中，另外抗癌劑可包含姑息性護理劑。另外抗癌劑可包括小分子治療劑及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、治療性抗體、抗體-藥物偶聯物(ADC)、雜雙功能蛋白降解劑(例如蛋白分解靶向嵌合體或PROTAC)或反義分子。
在一些實施例中，本發明之方法、組合及用途進一步包含一或多種選自以下之另外抗癌劑：
抗血管生成劑包括(例如)VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、PKCβ抑制劑、COX-2 (環加氧酶II)抑制劑、整聯蛋白(α-v/β-3)、MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑及MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑。
信號轉導抑制劑包括(例如)激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶或週期蛋白依賴性激酶之抑制劑)、蛋白酶體抑制劑、PI3K/AKT/mTOR路徑抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、異檸檬酸鹽去氫酶1及2 (IDH1及IDH2)抑制劑、B細胞淋巴瘤2 (BCL2)抑制劑、神經營養蛋白受體激酶(NTRK)抑制劑、轉染期間重排之(RET)抑制劑、Notch抑制劑、PARP抑制劑、Hedgehog路徑抑制劑及出核轉運之選擇性抑制劑(SINE)。
信號轉導抑制劑之實例包括(但不限於)：阿卡拉替尼(acalabrutinib)、阿法替尼(afatinib)、阿雷替尼(alectinib)、阿培利司(alpelisib)、阿西替尼(axitinib)、比美替尼(binimetinib)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布格替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡非佐米(carfilzomib)、色瑞替尼(ceritinib)、考比替尼(cobimetinib)、庫盤尼西(copanlisib)、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達克替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、杜維裡斯(duvelisib)、依那替尼(enasidenib)、恩考芬尼(encorafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉瑞替尼(gilteritinib)、格拉吉布(glasdegib)、依魯替尼(ibrutinib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、伊馬替尼(imatinib)、帕他色替(ipatasertib)、艾伏尼布(ivosidenib)、阿西咗脒(ixazomib)、拉帕替尼、拉羅替尼(larotrectinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、米哚妥林(midostaurin)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、奧希替尼(osimertinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普納替尼(ponatinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、魯索替尼(ruxolitinib)、索尼得吉(sonidegib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、維尼托克萊克斯(venetoclax)及維莫德吉(vismodegib)、或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
抗瘤劑包括(例如)烷基化劑、鉑配位錯合物、細胞毒性抗生素、抗代謝物、生物反應調節劑、組織蛋白去乙醯化(HDAC)抑制劑、激素劑、單株抗體、生長因子抑制劑、紫杉烷、拓撲異構酶抑制劑、長春花生物鹼及各種試劑。
烷基化劑包括：六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、丙卡巴肼(procarbazine)、鏈脲黴素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、及曲貝替定(trabectedin)。
鉑配位錯合物包括：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
細胞毒性抗生素包括：博來黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)、及戊柔比星(valrubicin)。
抗代謝物包括：抗葉酸劑，例如胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)及三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；及嘧啶類似物，例如阿紮胞苷(azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)及曲氟尿苷(trifluridine)/替吡嘧啶(tipracil)。
生物反應調節劑包括：阿地介白素(aldesleukin) (IL-2)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)及干擾素γ。
組織蛋白去乙醯酶抑制劑包括貝林司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、羅米地辛(romidepsin)及伏立諾他(vorinostat)。
內分泌治療劑(即，激素療法劑)包括抗雄激素、抗雌激素、促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物及肽激素。抗雌激素之實例包括：芳香酶抑制劑，例如來曲唑、阿那曲唑及依西美坦；SERD，例如氟維司群、艾拉司群(RAD-1901, Radius Health/Menarini)、安塞納司群(amcenestrant) (SAR439859、Sanofi)、吉瑞司群(giredestrant) (GDC9545、Roche)、RG6171 (Roche)、卡米司群(camizestrant) (AZD9833、AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、林特司群(G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Eli Lilly)、SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)；及SERM，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿非昔芬。GnRH類似物之實例包括：地加瑞克(degarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、柳培林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin)。肽激素之實例包括：蘭瑞肽(lanreotide)、奧曲肽(octreotide)及帕西瑞肽(pasireotide)。抗雄激素之實例包括：阿比特龍(abiraterone)、阿帕魯胺(apalutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、環丙孕酮(cyproterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)及尼魯米特(nilutamide)、及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
單株抗體包括：阿倫單抗(alemtuzumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、西米普利單抗(cemiplimab)、西妥昔單抗(cetuximab)、達雷木單抗(daratumumab)、地妥昔單抗(dinutuximab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫妥莫單抗帕蘇多克(moxetumomab pasudotox)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉妥單抗(olaratumab)、帕尼單抗(panitumumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、及曲妥珠單抗。
紫杉烷包括：卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及太平洋紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子調配物。
拓撲異構酶抑制劑包括：依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、替尼泊苷(teniposide)及托泊替康(topotecan)。
長春花生物鹼包括：長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)、及其醫藥上可接受之鹽。
各種抗瘤劑包括：天冬醯胺酶(培門冬酶)、貝沙羅汀(bexarotene)、埃雷布林(eribulin)、依維莫司(everolimus)、羥基脲(hydroxyurea)、伊沙匹隆(ixabepilone)、雷利竇邁(lenalidomide)、米托坦(mitotane)、奧美他汀(omacetaxine)、泊馬竇邁(pomalidomide)、他格沙福普(tagraxofusp)、特羅司他(telotristat)、替西羅莫司(temsirolimus)、沙利竇邁(thalidomide)及維尼托克萊克斯。
在一些實施例中，另外抗癌劑選自由以下組成之群：乙酸阿比特龍；阿卡拉替尼；阿多-曲妥珠單抗艾坦辛；雙馬來酸鹽阿法替尼；阿非昔芬；阿地介白素；阿雷替尼；阿倫單抗；阿培利司；阿米福汀；阿那曲唑；阿帕魯胺；阿瑞匹坦；三氧化砷；天冬醯胺酶菊歐文氏菌(erwinia chrysanthemi)；阿替珠單抗；阿伐替尼；阿維魯單抗；阿克塞布塔格尼-西洛盧克(axicabtagene ciloleucel)；阿西替尼；阿紮胞苷；AZD9833 (AstraZeneca)；AZD9496 (AstraZeneca)；巴多昔芬；貝林司他；苯達莫司汀鹽酸鹽；貝伐珠單抗；貝沙羅汀；比卡魯胺；比美替尼；硫酸博來黴素；布利莫單抗；硼替佐米；伯舒替尼；貝倫妥單抗維多汀；布格替尼；卡巴他賽；卡博替尼-s-蘋果酸鹽；卡拉帕酶(calaspargase) pegol-mknl；卡培他濱；卡普賽珠單抗(caplacizumab)-yhdp；卡馬替尼鹽酸鹽(capmatinib hydrochloride)；卡鉑；卡非佐米；卡莫司汀；西米普利單抗-rwlc；色瑞替尼；西妥昔單抗；氮芥苯丁酸；順鉑；克拉屈濱；氯法拉濱；考比替尼；庫盤尼西鹽酸鹽；克唑替尼；環磷醯胺；阿糖胞苷；D-0502 (Inventisbio)；達拉菲尼甲磺酸鹽；達卡巴嗪；達克替尼；放線菌素D；達雷木單抗；達雷木單抗及玻尿酸酶-fihj；阿法達貝泊(darbepoetin alfa)；達洛魯胺(darolutamide)；達沙替尼；鹽酸道諾黴素；地西他濱；去纖苷鈉(defibrotide sodium)；地加瑞克；地尼白介素2；地諾單抗(denosumab)；地塞米松(dexamethasone)；右雷佐生鹽酸鹽(dexrazoxane hydrochloride)；地妥昔單抗；多西他賽；鹽酸多柔比星；德瓦魯單抗；杜維裡斯；艾拉司群；埃羅妥珠單抗；艾曲波帕乙醇胺(eltrombopag olamine)；依帕伐單抗(emapalumab)-lzsg；甲磺酸依那替尼；恩考芬尼；恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin)-ejfv；恩曲替尼；恩雜魯胺；泛艾黴素鹽酸鹽；阿法依伯汀；厄達替尼(erdafitinib)；甲磺酸埃雷布林；厄洛替尼鹽酸鹽；依託泊苷；磷酸依託泊苷；依維莫司；依西美坦；fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki；菲卓替尼鹽酸鹽(fedratinib hydrochloride)；非格司亭(filgrastim)；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟他胺；福他替尼二鈉(fostamatinib disodium)；氟維司群；吉非替尼；吉西他濱鹽酸鹽；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)；富馬酸吉瑞替尼；馬來酸格拉吉布；穀卡匹酶(glucarpidase)；乙酸戈舍瑞林；格拉司瓊(granisetron)；格拉司瓊鹽酸鹽；羥基脲；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)；依魯替尼；伊達比星鹽酸鹽；艾代拉裡斯；異環磷醯胺；甲磺酸伊馬替尼；咪喹莫特(imiquimod)；伊珠單抗奧佐米星；干擾素α-2b重組；碘苄胍I-131；帕他色替；伊匹單抗；伊立替康鹽酸鹽；伊沙妥昔單抗(isatuximab)-irfc；艾伏尼布；伊沙匹隆；檸檬酸阿西咗脒；乙酸蘭瑞肽；二甲苯磺酸拉帕替尼；硫酸拉羅替尼；拉索昔芬；雷利竇邁；甲磺酸樂伐替尼；來曲唑；甲醯四氫葉酸鈣；乙酸柳培林；洛莫司汀；勞拉替尼；LSZ102 (Novartis)；魯比卡丁(lurbinectedin)；LY3484356 (Lilly)；乙酸甲地孕酮；美法侖；美法侖鹽酸鹽；巰嘌呤；胺甲喋呤；米哚妥林；絲裂黴素；米托蒽醌鹽酸鹽；莫加珠單抗-kpkc；莫妥莫單抗帕蘇多克-tdfk；奈昔木單抗；奈拉濱；馬來酸來那替尼；尼羅替尼；尼魯米特；尼拉帕尼甲苯磺酸鹽一水合物；尼沃魯單抗；奧妥珠單抗；奧法木單抗；奧拉帕尼；美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)；昂丹司瓊鹽酸鹽(ondansetron hydrochloride)；甲磺酸奧希替尼；奧沙利鉑；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子調配物；帕利夫明(palifermin)；帕洛諾司瓊鹽酸鹽(palonosetron hydrochloride)；帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)；帕尼單抗；帕比司他；帕唑帕尼鹽酸鹽；培門冬酶；聚乙二醇非格司亭；聚乙二醇干擾素α-2b；派姆單抗；培美曲塞二鈉；培米替尼(pemigatinib)；帕妥珠單抗；培西達替尼鹽酸鹽(pexidartinib hydrochloride)；普樂沙福(plerixafor)；泊洛妥珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)-piiq；泊馬竇邁；普納替尼鹽酸鹽；普拉曲沙；普賴松；丙卡巴肼鹽酸鹽；普萘洛爾鹽酸鹽(propranolol hydrochloride)；二氯化鐳223；雷洛昔芬鹽酸鹽；雷莫蘆單抗；拉布立酶(rasburicase)；拉夫珠單抗(ravulizumab)-cwvz；重組干擾素α-2b；瑞格菲尼；RG6171 (Roche)；林特司群；瑞普替尼(ripretinib)；利妥昔單抗；羅納吡坦鹽酸鹽(rolapitant hydrochloride)；羅米地辛；羅米司亭(romiplostim)；蘆卡帕尼右旋樟腦磺酸；磷酸魯索替尼；戈沙妥組單抗(sacituzumab govitecan)-hziy；SAR439859 (Sanofi)；塞利尼索(selinexor)；塞爾帕替尼(selpercatinib)；硫酸司美替尼(selumetinib sulfate)；SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)；司妥昔單抗(siltuximab)；西普魯塞-t (sipuleucel-t)；索尼得吉；甲苯磺酸索拉菲尼；他格沙福普-erzs；甲苯磺酸他拉唑帕尼；塔裡莫拉維克病毒(talimogene laherparepvec)；檸檬酸他莫昔芬；氫溴酸他澤司他(tazemetostat hydrobromide)；替莫唑胺；替西羅莫司；沙利竇邁；硫鳥嘌呤；噻替派；替沙來塞(tisagenlecleucel)；托珠單抗(tocilizumab)；鹽酸托泊替康；托瑞米芬；曲貝替定；曲美替尼；曲妥珠單抗；曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk；曲氟尿苷及替吡嘧啶鹽酸鹽；圖卡替尼；三乙酸尿苷；戊柔比星；凡德他尼；威羅菲尼；維尼托克萊克斯；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；酒石酸長春瑞濱；維莫德吉；伏立諾他；澤布替尼(zanubrutinib)；ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)；ZN-c5 (Zentalis)；及唑來膦酸；或上述之游離鹼、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式；或其組合。
本發明之較佳實施例包括實施例A1-A20及E1-E97： A1.   一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之式(I)化合物：
Figure 02_image029
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)中之該等量一起有效治療癌症。
A2.    如實施例A1之方法，其進一步包含向該個體投與：(c) 一定量之另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)中之該等量一起有效治療癌症。
A3.    如實施例A1或A2之方法，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群； (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
A4.    如實施例A1至A3中任一項之方法，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯。
A5.    如實施例A1至A4中任一項之方法，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
A6.    如實施例A1至A5中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
A7.    如實施例A2至A6中任一項之方法，其中該癌症係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
A8.    如實施例A7之方法，其中該內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
A9.    一種組合，其包含： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image030
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之該組合有效治療癌症。
A10.  如實施例A9之組合，其進一步包含(c) 另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)之該組合有效治療癌症。
A11.  如實施例A9或A10之組合，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
A12.  如實施例A9至A11中任一項之組合，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯。
A13.  如實施例A9至A12中任一項之組合，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
A14.  如實施例A9至A13中任一項之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
A15.  如實施例A9至A14中任一項之組合，其中該癌症係HR+、HER2-乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
A16.  如實施例A15之組合，其中該內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
A17.  一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯；及 (b) 一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)中之該等量一起有效治療癌症。
A18.  一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (b) 一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c) 一定量之選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑； 其中(a)、(b)及(c)中之該等量一起有效治療癌症。
A19.  一種組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯；及 (b)帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)之該組合有效治療癌症。
A20.  一種組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (b) 帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c)選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑； 其中(a)、(b)及(c)之該組合有效治療癌症。
E1.    一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與以下各項： (a) 一定量之式(I)化合物：
Figure 02_image031
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)中之該等量一起有效治療癌症。
E2.    如實施例E1之方法，其進一步包含向該個體投與：(c) 一定量之另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)中之該等量一起有效治療癌症。
E3.    如實施例E1或E2之方法，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image032
； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image034
；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image036
； 或其醫藥上可接受之鹽。
E4.    如實施例E1至E3中任一項之方法，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image037
。
E5.    如實施例E1至E4中任一項之方法，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
E6.    如實施例E1至E5中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
E7.    如實施例E6之方法，其中該癌症係乳癌。
E8.    如實施例E7之方法，其中該乳癌係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌。
E9.    如實施例E7之方法，其中該乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。
E10.   如實施例E6之方法，其中該癌症係肺癌。
E11.   如實施例E10之方法，其中該肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。
E12.如實施例E10之方法，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
E13. 如實施例E6之方法，其中該癌症係卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。
E14. 如實施例E13之方法，其中該癌症係上皮卵巢癌(EOC)、原發性腹膜癌病(PPC)或輸卵管癌(FTC)。
E15. 如實施例E13或E14之方法，其中該卵巢癌係持久性、難治性或復發性卵巢癌。
E16. 如實施例E13至E15中任一項之方法，其中該卵巢癌係鉑抗性卵巢癌。
E17. 如實施例E1至E16中任一項之方法，其中該癌症係晚期或轉移性癌症。
E18. 如實施例E1至E17中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。
E19. 如實施例E1至E18中任一項之方法，其中該式(I)化合物及該CDK4/6抑制劑係依序、同時或並行投與。
E20. 如實施例E2至E8中任一項之方法，其中該癌症係HR+/HER2-乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
E21. 如實施例E20之方法，其中該內分泌治療劑係來曲唑。
E22. 如實施例E20之方法，其中該內分泌治療劑係氟維司群。
E23.一種組合，其包含： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image039
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之該組合有效治療癌症。
E24. 如實施例E23之組合，其進一步包含(c)另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)之該組合有效治療癌症。
E25.   如實施例E23或E24之組合，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image040
； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image041
；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image043
； 或其醫藥上可接受之鹽。
E26. 如實施例E23至E25中任一項之組合，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image044
。
E27.   如實施例E23至E26中任一項之組合，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
E28.   如實施例E23至E27中任一項之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
E29.   如實施例28之組合，其中該癌症係乳癌。
E30.   如實施例E29之組合，其中該乳癌係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌。
E31.   如實施例E29之組合，其中該乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。
E32.如實施例E28之組合，其中該癌症係乳癌。
E33.如實施例E32之組合，其中該肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。
E34.如實施例E32之組合，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
E35. 如實施例E28之組合，其中該癌症係卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。
E36. 如實施例E35之組合，其中該癌症係上皮卵巢癌(EOC)、原發性腹膜癌病(PPC)或輸卵管癌(FTC)。
E37. 如實施例E35或E36之組合，其中該卵巢癌係持久性、難治性或復發性卵巢癌。
E38. 如實施例E33至E37中任一項之組合，其中該卵巢癌係鉑抗性卵巢癌。
E39. 如實施例E23至E38中任一項之組合，其中該癌症係晚期或轉移性癌症。
E40. 如實施例E23至E39中任一項之組合，其中該癌症之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。
E41.   如實施例E23至E40中任一項之組合，其中該組合係作為協同組合。
E42. 如實施例E24至E30中任一項之組合，其中該癌症係HR+/HER2-乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
E43. 如實施例E42之組合，其中該內分泌治療劑係來曲唑。
E44. 如實施例E42之組合，其中該內分泌治療劑係氟維司群。
E45. 一種用於治療癌症之組合，其包含： (a)式(I)化合物：
Figure 02_image046
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況經1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 各R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況經F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑。
E46. 如實施例E45之組合，其進一步包含(c)另外抗癌劑。
E47.如實施例E45或E46之組合，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image047
； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image049
；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image051
； 或其醫藥上可接受之鹽。
E48.   如實施例E45至E47中任一項之組合，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image052
。
E49.   如實施例E45至E48中任一項之組合，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
E50.   如實施例E45至E49中任一項之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
E51.   如實施例E50之組合，其中該癌症係乳癌。
E52.   如實施例E51之組合，其中該乳癌係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌。
E53.   如實施例E51之組合，其中該乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。
E54.如實施例E50之組合，其中該癌症係肺癌。
E55.如實施例E54之組合，其中該肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。
E56.如實施例E54之組合，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
E57. 如實施例E50之組合，其中該癌症係卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。
E58. 如實施例E57之組合，其中該癌症係上皮卵巢癌(EOC)、原發性腹膜癌病(PPC)或輸卵管癌(FTC)。
R59. 如實施例E57或E58之組合，其中該卵巢癌係持久性、難治性或復發性卵巢癌。
E60. 如實施例E57至E59中任一項之組合，其中該卵巢癌係鉑抗性卵巢癌。
E61. 如實施例E45至E60中任一項之組合，其中該癌症係晚期或轉移性癌症。
E62. 如實施例E45至E61中任一項之組合，其中該癌症之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。
E63. 如實施例E45至E62中任一項之組合，其中該組合係作為協同組合。
E64. 如實施例E46至E52中任一項之組合，其中該癌症係HR+/HER2-乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
E65. 如實施例E64之組合，其中該內分泌治療劑係來曲唑。
E66. 如實施例E64之組合，其中該內分泌治療劑係氟維司群。
E67.一種包含以下之組合之用途， (a)式(I)化合物：
Figure 02_image054
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況由1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況由C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 每一R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中每一C1 -C4 烷基視情況由F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之該組合之使用有效治療癌症。
E68. 如實施例E67之用途，其中該組合進一步包含(c)另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)之該組合之使用有效治療癌症。
E69.如實施例E67或E68之用途，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image055
； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image057
；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image059
； 或其醫藥上可接受之鹽。
E70. 如實施例E67至E69中任一項之用途，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其具有以下結構：
Figure 02_image060
。
E71.   如實施例E67至E70中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
E72.   如實施例E67至E71中任一項之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
E73.   如實施例E72之用途，其中該癌症係乳癌。
E74.   如實施例E73之用途，其中該乳癌係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌。
E75.   如實施例E73之用途，其中該乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。
E76.如實施例E72之用途，其中該癌症係肺癌。
E77. 如實施例E76之用途，其中該肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。
E78. 如實施例E76之用途，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
E79. 如實施例E72之用途，其中該癌症係卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌。
E80. 如實施例E79之用途，其中該癌症係上皮卵巢癌(EOC)、原發性腹膜癌病(PPC)或輸卵管癌(FTC)。
E81. 如實施例E79或E80之用途，其中該卵巢癌係持久性、難治性或復發性卵巢癌。
E82. 如實施例E79至E81中任一項之用途，其中該卵巢癌係鉑抗性卵巢癌。
E83. 如實施例E67至E82中任一項之用途，其中該癌症係晚期或轉移性癌症。
E84. 如實施例E67至E83中任一項之用途，其中該癌症之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過度表現。
E85. 如實施例E67至E84中任一項之用途，其中該組合係作為協同組合。
E86. 如實施例E68至E74中任一項之用途，其中該癌症係HR+/HER2-乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
E87. 如實施例E86之用途，其中該內分泌治療劑係來曲唑。
E88. 如實施例E86之用途，其中該內分泌治療劑係氟維司群。
E89. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯。
E90. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
E91. 如實施例E89或E90之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
E92. 一種化合物(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯，其用於治療癌症。
E93. 一種醫藥組合物，其包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯及醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療癌症。
E94. 如實施例E92之化合物或如實施例E93之醫藥組合物，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
E95. 一種(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯之用途，其用於治療癌症。
E96. 一種包含(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。
E97. 如實施例E95或E96之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
自本文中含有之教示將明瞭本發明之該等及其他態樣(包括下文列舉之例示性具體實施例)。
實例實例 1 - (1R,3S)-3-[3-({[3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 環戊基丙 -2- 基胺基甲酸酯 ( 化合物 A) 之製備
Figure 02_image062
化合物A係如美國專利第11,014,911號之實例13中所述製備。
中間體 1 ： {1- 第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3- 羥基環戊基 ]-1H - 吡唑 -5- 基 } 苄基胺基甲酸酯及中間體 2 ： {1- 第三丁基 -3-[(1R ,3S )-3- 羥基環戊基 ]-1H - 吡唑 -5- 基 } 苄基胺基甲酸酯之製備 .
Figure 02_image064
將在13℃下各自含有(±)-3-側氧基環戊烷甲酸(CAS#98-78-2, 900 g, 7.02 mol)於甲醇(5 L)中之溶液的兩個平行反應各自用原甲酸三甲基酯(4.47 kg, 42.15 mol, 4.62 L)及4-甲苯磺酸一水合物(26.72 g, 140.5 mmol)處理。將混合物於13℃下攪拌25小時。將每一批料單獨用sat. aq NaHCO3 (1 L)淬滅，然後合併兩個批料且在真空下濃縮，以去除大部分甲醇。將殘餘物用乙酸乙酯(4 L)稀釋，且分離各層。進一步用乙酸乙酯(2 × 1L)萃取水層。將合併之有機層用sat. aq NaCl (3 x 1L)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以產生淺黃色油狀(±)-3,3-二甲氧基環戊烷甲酸甲基酯(1a, 2.5 kg, 13.28 mol, 94%)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d ) δ = 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 4H)。
於-65℃下向含有THF (3 L)之反應器中添加正丁基鋰之溶液(3.44 L 2.5 M於己烷中之溶液, 8.6 mol)。逐滴添加無水乙腈(453 mL, 353 g, 8.61 mol)，所添加緩慢得足以維持內部溫度低於-55℃。將混合物於-65℃下再攪拌1小時。然後逐滴添加(±)-3,3-二甲氧基環戊烷甲酸甲基酯(1a, 810 g, 4.30 mol)於THF (1 L)中之溶液，所添加緩慢得足以維持內部溫度低於-50℃。於-65℃下再攪拌1小時後，將反應物用水(4 L)淬滅，用aq HCl (1 M)中和至pH 7，且用乙酸乙酯(3 x 3L)萃取。將合併之有機層用sat. aq NaCl (2 x 3L)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮，以產生紅色油狀粗製(±)-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-3-側氧基丙腈(1b, 722 g, 3.66 mol, 85%)，其不經進一步純化即使用。
於16-25℃下向第三丁基 肼鹽酸鹽(409.4 g, 3.29 mol)於乙醇(3 L)中之懸浮液逐份添加固體氫氧化鈉(131.4 g, 總共3.29 mol)。於25℃下繼續攪拌1小時。於25℃下添加粗製(±)-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-3-側氧基丙腈(1b, 540 g, 2.74 mol)於乙醇中之溶液，然將混合物加熱至內部75℃且攪拌30小時。過濾反應物，且在真空下濃縮濾液，以產生紅色油狀粗產物。將此產物與來自另外三個相同製備的批料之粗製物(各自以540 g 1b開始；2.16 kg, 4個批料總共為10.96 mol)合併，且藉由矽膠層析(用0-35%石油醚中之乙酸乙酯溶析)純化，得到紅色油狀(±)-1- 第三丁基 -3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-胺(1c, 1.60 kg, 5.98 mol, 54%產率)。1 H NMR (氯仿-d ) δ = 5.41 (s, 1H), 3.50 (br. s., 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (tt, J=7.9, 9.6 Hz, 1H), 2.25 (dd, J=8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.83 (dd, J=10.8, 12.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。
向(±)-1- 第三丁基 -3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-胺(1c, 530 g, 1.98 mol)於乙腈(3.5 L)中之冷卻(0-5℃)溶液中添加氯甲酸苄基酯(563.6 mL, 676.3 g, 3.96 mol)。將混合物於23℃下攪拌2小時，且然後逐份添加固體碳酸氫鈉(532.9 g, 6.34 mol)。於23℃下繼續攪拌26小時。過濾所得懸浮液且在真空下濃縮濾液，以產生紅色油狀粗製(±)- [1-第三丁基 -3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1d, 980 g, 1.98 mol max)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
於18℃下將粗製(±)-[1-第三丁基 -3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1d, 980 g, 1.98 mol max)於丙酮(2 L)及水(2 L)中之溶液用4-甲苯磺酸一水合物(48.75 g, 256.3 mmol)處理。將混合物加熱至內部60℃並保持20小時。在真空下濃縮以去除大部分丙酮後，用二氯甲烷(3 × 3 L)萃取水性殘餘物。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮至粗製紅色油狀物。將此粗產物與來自另兩個相同製備的批料之粗製物(各自源自1.98 mol 1c, 3個批料總共為5.94 mol)合併，且藉由矽膠層析(用0-50%石油醚中之乙酸乙酯溶析)純化，以產生黃色固體狀(±)-[1-第三丁基 -3-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1e, 1.6 kg)。於20℃下將此固體在10:1石油醚/乙酸乙酯(1.5 L)中攪拌18小時。過濾所得懸浮液，用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾餅，且在真空下乾燥固體，以產生(±)-[1-第三丁基 -3-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1e, 1.4 kg, 3.9 mol, 三個批料合併為66%)。1 H NMR (DMSO--d 6 ) δ = 9.12 (br. s., 1H), 7.56-7.13 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.34-2.10 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
將(±)-[1-第三丁基 -3-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1e, 320 g, 0.900 mol)於THF (1.5 L)中之溶液在真空下脫氣且用乾燥氮氣吹掃(3個循環)，然後冷卻至內部-65℃。以維持內部溫度低於-55℃之速率逐滴添加三乙基硼氫化鋰之溶液(1.0 M於THF中, 1.80 L, 1.80 mol)，然後於-65℃下繼續攪拌1.5小時。於-40℃至-30℃下將反應混合物用sat. aq NaHCO3 (1.5 L)淬滅。向混合物中逐滴添加過氧化氫(30%水溶液, 700 g)，同時將內部溫度維持於-10℃至0℃。將混合物於10℃下攪拌1小時，然後用乙酸乙酯(3 × 2 L)萃取。將合併之有機層用sat. aq Na2 SO3 (2 × 1 L)及sat. aq NaCl (2 × 1 L)洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮至粗製黃色油狀物。將來自此批料之粗產物與來自另三個相同製備之批料之粗製物(各自以0.900 mol 1e開始，總共3.60 mol)合併，用於純化。層析之前，合併之混合物藉由NMR顯示約3.3:1順式/反式比率。藉由矽膠層析將合併之粗產物純化兩次，用0-50%二氯甲烷中之乙酸乙酯)溶析，得到淺黃色固體狀(±)-反式- [1-第三丁基 -3-(3-羥基環戊基)-1H -吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1f, 960 g)，藉由研磨對其進一步純化，如下文所述。
自總共120 g 1e (0.34 mol)開始，自更小規模之反應獲得1f之先前批料。將來自此批料之管柱化產物與來自上述批料之管柱化產物(其源自3.60 mol 1e，總共3.94 mol 1e，用於所有合併之批料)合併，懸浮於10:1二氯甲烷/甲醇(1.5 L)中，且於20℃下攪拌16小時。過濾懸浮液，且用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾餅。在真空下乾燥固體，以產生白色固體狀清潔(±)-反式- [1-第三丁基 -3-(3-羥基環戊基)-1H -吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯(1f, 840 g, 2.35 mol, 對於所有合併之批料為60%總產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.07 (br. s., 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 2.88 (quin, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.43 (m, 1H)。MS: 358 [M+H]+ 。
藉由手性SFC分離(±)-反式- [1-第三丁基 -3-(3-羥基環戊基)-1H -吡唑-5-基]苄基胺基甲酸酯之鏡像異構物(1f, 700 g, 1.96 mol)。
將來自首先溶析出之鏡像異構物峰之產物(310 g固體)懸浮於甲醇/石油醚(1:10, 1 L)中且於25℃下攪拌1小時。過濾懸浮液，用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾墊，且在真空下乾燥固體，以產生白色固體狀{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(中間體1, 255 g, 713 mmol, 36%, ＞99% ee)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.58-7.20 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 2.88 (quin, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.44 (m, 1H)。MS: 358 [M+H]+ 。旋光度[α]D +3.76 (c 1.0, MeOH)。手性純度：＞99% ee，滯留時間3.371 min。在ChiralPak AD-3 150 x 4.6 mm ID, 3 µm管柱上實施手性SFC分析，該管柱加熱至40℃，用CO2 之移動相及在5.5 min內0-40%甲醇+0.05%DEA之梯度溶析，然後於40%保持3 min；以2.5 mL/min流動。
將來自第二溶析出之鏡像異構物峰之產物(300 g固體)懸浮於甲醇/石油醚(1:10, 1 L)中且於25℃下攪拌1小時。過濾懸浮液，用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾墊，且在真空下乾燥固體，以產生白色固體狀{1-第三丁基 -3-[(1R ,3S )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(中間體2, 255 g, 713 mmol, 36%, 94% ee)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.55-7.19 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 2.88 (quin, J=8.7 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.44 (m, 1H)。MS: 358 [M+H]+ 。旋光度[α]D -2.43 (c 1.0, MeOH)。手性純度：94% ee，滯留時間3.608 min。在ChiralPak AD-3 150 x 4.6 mm ID, 3 µm管柱上實施手性SFC分析，該管柱加熱至40℃，用CO2 之移動相及在5.5 min內0-40%甲醇+0.05%DEA之梯度溶析，然後於40%保持3 min；以2.5 mL/min流動。
自二氯乙烷/戊烷結晶來自先前批料之具有[α]D -3.1 (c 1.1, MeOH)及96% ee之第二溶析出之鏡像異構物之樣品。藉由小分子X射線結晶學獲得晶體結構，其顯示(1R ,3S )幾何學。中間體2之絕對立體化學因此基於其在分析方法中可比旋光度及溶析順序分配為(1R ,3S )。中間體1、即中間體2之鏡像異構物因此分配為(1S ,3R )立體化學。
中間體 11B ： (1- 第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 環戊基 ]-1H - 吡唑 -5- 胺之製備
Figure 02_image066
在超音波處理下將{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(中間體1, 20 g, 56 mmol)及咪唑(5.71 g, 83.9 mmol)溶解於DMF (200 mL)中。在溶液在室溫下時，逐份添加第三丁基 二甲基矽基氯化物(11.0 g, 72.7 mmol)。在添加完成後，將澄清溶液於25℃下攪拌1小時。在真空下去除溶劑且將殘餘物分配在乙酸乙酯(500 mL)與sat. aq NaCl (200 mL)之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生無色油狀粗製{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基 (二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(11A, 26 g, 99%)。MS: 472 [M+H]+ 。
將粗製{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基 (二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(11A, 26 g, 55 mmol)溶解於乙酸乙酯(100 mL)及THF (100 mL)中。添加Pd/C (50% wet, 4 g)，使溶液脫氣，且於25℃下在氫氣球下攪拌2小時。然後過濾混合物，且在真空下濃縮濾液，以產生淺黃色油狀粗製1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基 (二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-胺(11B, 19 g, ＞99%)。MS: 338 [M+H]+ 。
中間體 5 ： 3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 甲酸鋰之製備 .
Figure 02_image068
向3-(羥基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(CAS# 1208081-25-7, 15.0 g, 88.1 mmol)及二異丙基乙基胺(14.8 g, 115 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之冰冷(0℃)混合物中逐滴添加甲磺醯氯(11.32 g, 98.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液。在添加完成後，將混合物於0℃下攪拌45分鐘。將反應混合物用sat. aq NH4 Cl洗滌，且將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生黃色油狀1-甲基-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5a, 22.6 g, ＞99%)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.98 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。
將1-甲基-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5a, 22.6 g, 91.0 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液於室溫下以小份用固體甲醇鈉(9.84 g, 182 mmol)處理。將反應物加熱至70℃並保持30分鐘。TLC表明酯部分水解，以便再酯化，將渾濁混合物用4M乙酸乙酯中之HCl (40 mL, 160 mmol)處理，且於70℃下繼續加熱5小時。將混合物濃縮至乾燥，留下白色固體。將此固體用乙酸乙酯/石油醚(1/3, 3 × 200 mL)萃取。將合併之萃取物濃縮至乾燥，然後將殘餘固體用乙酸乙酯/石油醚(1/3, 100 mL)再萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生淺黃色液體狀3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5b, 14.5 g, 86%, 藉由NMR顯示80%純)，其在靜置時固化。僅主要組分：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.83 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。
將3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5b, 14.5 g, 78.7 mmol)及氫氧化鋰一水合物(3.47 g, 82.7 mmol)於THF (150 mL)及水(50 mL)中之溶液於室溫下攪拌16小時。在真空下去除THF，且將殘餘物溶解於水(100 mL)中且用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。棄去有機層。濃縮水層且在真空下乾燥，以產生黃色固體狀3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸鋰(中間體5, 12.85 g, 92%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。MS: 171 [M+H]+ 。
化合物 A 之製備 ：
Figure 02_image070
向1-第三丁基-3-[(1S,3R)-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-胺(11B, 8.90g, 26.4 mmol)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸鋰(中間體5, 5.83 g, 34.3 mmol)及二異丙基乙基胺(10.2 g, 79.1 mmol)於2-甲基四氫呋喃(100.0 mL)中之室溫(26℃)溶液中添加丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 50.3 g, 79.1 mmol)。將所得混合物於此溫度下攪拌18小時。將混合物濃縮至乾燥後，將殘餘物溶解於二氯甲烷(150 mL)中，且將溶液依序用水(2 × 30 mL)、sat. aq NaHCO3 (2 × 30 mL)及sat. aq NaCl (30 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生油狀粗製N -{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基 (二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13A, 12.9 g, 100%)。MS: 490 [M+H]+ 。
將粗製N -{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基 (二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13A, 12.9 g, 26.3 mmol)溶解於甲酸(80 mL)中且於室溫(27℃)下攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於甲醇(80 mL)中。添加氫氧化鋰一水合物(3.43 g, 81.8 mmol)於水(15 mL)中之溶液，且將混合物於室溫(27℃)下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，且藉由矽膠層析(用0-80%石油醚中之乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，以產生黃色膠狀N -{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13B, 8.0 g, 78%)。MS: 376 [M+H]+ 。
將N -{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13B, 8.0 g, 21 mmol)於二氯甲烷(80 mL)及THF (80 mL)中之溶液用DMAP (260 mg, 2.13 mmol)、吡啶(5.06 g, 63.9 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(8.59 g, 42.6 mmol)處理。將所得黃色懸浮液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(用0-45%石油醚中之乙酸乙酯溶析)純化，以產生淺褐色膠狀(1R ,3S )-碳酸3-[1-第三丁基 -5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13C, 10.6 g, 92%)。MS: 541 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-[1-第三丁基 -5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13C, 10.6 g, 19.6 mmol)於甲酸(80 mL)中之溶液於70℃下攪拌18小時。將溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(150 mL)中且用sat. aq NaHCO3 中和溶液。將有機層用水(30 mL)及sat. aq NaCl (30 mL)洗滌，經碳酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生淺黃色玻璃狀粗製(1R ,3S )-碳酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13D, 8.5 g, 90%, 藉由LCMS顯示86%純)。MS: 485 [M+H]+ 。
將粗製(1R ,3S )-碳酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13D, 1.7 g, 3.5 mmol)及2-丙胺(1.04 g, 17.5 mmol)於THF (30 mL)中之室溫(27℃)溶液攪拌6小時。將溶液濃縮至乾燥，且將殘餘物與源自1.7 g, 3.5 mmol 13D之第二批料之殘餘物合併(對於合併之兩個批料消費總共6.27 mmol 13D)，以產生3.2 g粗產物。藉由製備型HPLC在用15-45%於乙腈中之水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 µm管柱上純化此產物。凍乾後，獲得呈白色結晶固體一水合物形式之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(化合物A, 2.06 g, 78%)。MS: 405 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (qd, J=6.6, 13.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17-2.96 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.03 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.73 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.03 (br d, J=6.3 Hz, 6H)。旋光度[α]D +4.8 (c 1.0, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC顯示＞99% ee。C19 H28 N6 O4 -H2 O之分析計算值：C，54.02；H，7.16；N，19.89。試驗值：C，53.94；H，7.22；N，19.81。
實例 2 - (1R ,3S )-3-[3-({[2-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯基 } 胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 環戊基 (2S )- 丁 -2- 基胺基甲酸酯 ( 化合物 B) 之製備
Figure 02_image072
化合物B係如下所述製備且如美國專利第11,014,911號之實例370中所表徵。
中間體 1A ： (1R ,3S )- 碳酸 3-(5-{[( 苄基氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-1- 第三丁基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯 4- 硝基苯基酯之製備
Figure 02_image074
將{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(中間體1, 5.00 g, 14.0 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(4.23 g, 21.0 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之室溫溶液用吡啶(3.40 mL, 42.0 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(170 mg, 1.4 mmol)處理。於室溫下攪拌過夜後，濃縮溶液且藉由矽膠層析(用0-100%正庚烷中之乙酸乙酯溶析)純化，以產生固體泡沫狀(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 7.30 g, 100%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.24-8.14 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 6.21 (br. s., 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 5H), 1.51 (s, 9H)。MS: 523 [M+H]+ 。
中間體 4B ： (1R ,3S )-3-(5- 胺基 -1- 第三丁基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (2S )- 丁 -2- 基胺基甲酸酯之製備
Figure 02_image076
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 22.0 g, 42.1 mmol)、(S )-(+)-第二丁基 胺(4.00 g, 54.7 mmol)及二異丙基乙基胺(36.7 mL, 211 mmol)於THF (300 mL)中之溶液於10℃下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋。將溶液用1M aq NaOH (4 × 200 mL)及sat. aq NaCl (100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生粗製{3-[(1S ,3R )-3-{[(2S )-丁-2-基胺甲醯基]氧基}環戊基]-1-第三丁基 -1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(4A, 18 g, 94%, 藉由LCMS顯示約80%純)。MS: 479 [M+Na]+ 。
將粗製{3-[(1S ,3R )-3-{[(2S )-丁-2-基胺甲醯基]氧基}環戊基]-1-第三丁基 -1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(4A, 18 g, 39 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)及THF (100 mL)中之室溫(10℃)溶液脫氣且用Pd/C觸媒(濕, 5 g)處理。將懸浮液在氫氣球下攪拌16小時。過濾混合物以去除觸媒，將濾液濃縮至乾燥。為了純化，將此批料與藉由相同方法自20 g 4A產生之第二批粗製物合併(兩個批料總共：38 g, 83 mmol)且藉由製備型HPLC在用30-50%乙腈中之水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 µm管柱上純化。凍乾後，(1R ,3S )-3-(5-胺基-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯(4B, 20.1 g, 合併之批料為75%)。MS: 323 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.82-4.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 9H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)。旋光度[α]D +4.0 (c 1.3, MeOH)。手性純度：藉由手性分型性SFC為98% de。
化合物 B ： (1R ,3S )-3-[3-({[2-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ] 乙醯基 }- 胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 環戊基 (2S )- 丁 -2- 基胺基甲酸酯之製備
Figure 02_image078
在實例3 (下文)中所述之條件下將中間體4B轉化為2-(甲基磺醯基)苯基乙醯胺中間體，用於將中間體1C轉化為中間體1D。在實例3中所述之條件下將苯基乙醯胺中間體轉化為化合物B，用於將中間體1D轉化為化合物C。
實例 3 - (1R ,3S )-3-(3-{[(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基丙基胺基甲酸酯 ( 化合物 C) 之製備
Figure 02_image080
化合物C係如美國專利第11,014,911號之實例1中所述製備。
化合物 C 之製備
Figure 02_image082
將{1-第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}苄基胺基甲酸酯(中間體1, 5.00 g, 14.0 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(4.23 g, 21.0 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之室溫溶液用吡啶(3.40 mL, 42.0 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(170 mg, 1.4 mmol)處理。於室溫下攪拌過夜後，濃縮溶液且藉由矽膠層析(用0-100%正庚烷中之乙酸乙酯溶析)純化，以產生固體泡沫狀(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 7.30 g, 100%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.24-8.14 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 6.21 (br. s., 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 5H), 1.51 (s, 9H)。MS: 523 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 36 g, 69 mmol)於2-甲基四氫呋喃(300 mL)中之溶液冷卻至10℃。添加二異丙基乙基胺(26.7 g, 36 mL, 207 mmol)及丙-1-胺(6.11 g, 8.52 mL, 103 mmol)，且將溶液於10℃下攪拌16小時。濃縮至乾燥後，將殘餘物用乙酸乙酯(600 mL)稀釋，用1M NaOH (4 × 200 mL)洗滌，且然後用sat. aq NaCl (100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以產生粗製(1-第三丁基 -3-{(1S ,3R )-3-[(丙基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)苄基胺基甲酸酯(1B, 30 g, 98%)，其不經進一步純化即使用。
將Pd/C (50% H2 O, 8 g)及粗製(1-第三丁基 -3-{(1S ,3R )-3-[(丙基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)苄基胺基甲酸酯(1B, 30 g, 68 mmol)於乙酸乙酯(300 mL)及THF (150 mL)中之室溫(20-25℃)懸浮液脫氣且用氫氣吹掃(3個循環)，然後於室溫下在氫氣球下攪拌16小時。過濾懸浮液，在真空下濃縮濾液，且自乙酸乙酯(50 mL)及石油醚(300 mL)結晶殘餘物，得到白色固體狀3-(5-胺基-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基(1R ,3S )-丙基胺基甲酸酯(1C, 17.65 g, 84%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.00 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.82-4.58 (m, 2H), 2.91 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。MS: 309 [M+H]+ 。]+ . 旋光度[α]D -4.04 (c 0.89, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC顯示98% ee。
將3-(5-胺基-1-第三丁基 -1H -吡唑-3-基)環戊基(1R ,3S )-丙基胺基甲酸酯(1C, 8.65 g, 28.05 mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸(CAS# 464152-38-3, 5.86 g, 33.7 mmol)、二異丙基乙基胺(14.7 mL, 84.1 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, 50 wt%於EtOAc中之溶液, 53.5 g, 84.1 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之冷卻(10℃)混合物攪拌16小時。將反應物用sat. aq Na2 CO3 (20 mL)淬滅，且用二氯甲烷(100 mL)萃取。將有機層用更多sat. aq Na2 CO3 (2 × 200 mL)及sat. aq NaCl (100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。為了純化，將此批料與自1.0 g及8.0 g 1C產生之另外兩個類似製備之批料合併(三個批料之總SM = 17.65 g, 57.23 mmol 1C)。矽膠層析(用0-60% EtOAc/石油醚溶析)產生3-(1-第三丁基 -5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基(1R ,3S )-丙基胺基甲酸酯(1D, 25 g, 合併之批料為95%產率)。MS: 458 [M+H]+ 。
將3-(1-第三丁基 -5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基(1R ,3S )-丙基胺基甲酸酯(1D, 20.5 g, 44.8 mmol)於甲酸(50 mL)中之溶液於75℃下攪拌20小時。為了純化，將此批料與較小批料(源自4.50 g, 9.84 mmol 1D, 總共25.0 g, 54.6 mmol)合併，濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC [Phenomenex Gemini C18 250 x 50mm × 10 µm column；在15分鐘內用水(0.05%氫氧化銨v/v)於ACN中之梯度溶析；以110 mL/min流動]純化。淺黃色固體狀純(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯(化合物C), 16.61 g, 合併之批料為76%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 11.62-9.81 (m, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.24-4.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.19-2.83 (m, 3H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.54-1.34 (m, 2H), 0.85 (br t, J=7.0 Hz, 3H)。MS: 402 [M+H]+ 。旋光度[α]D +17.1 (c 1.06, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC顯示96% ee。
實例 4 – 生物化學分析 CDK2/ 週期蛋白 E1 全長遷移率位移分析 CDK2/週期蛋白E1分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率位移分析評估小分子抑制劑之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。CDK2/週期蛋白E1全長催化由ATP產生ADP，該ADP伴隨磷醯基轉移至受質肽FL-肽-18 (5-FAM-QSPKKG-CONH2 , CPC Scientific, Sunnyvale, CA) (SEQ ID NO:1)。激酶反應後，遷移率位移分析對螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)進行電泳分離。量測受質及產物，並使用該等值之比率藉由LabChip EZ讀取器產生受質向產物之轉化%。野生型CDK2/野生型全長週期蛋白E1酶複合物在內部產生(桿狀病毒表現，LJIC-2080/LJIC-2103)，並在10 mM MgCl2 及5 mM ATP存在下於室溫下藉由CDK2:CDK7比為50:1(濃度mg/mL)之CDK7/週期蛋白H1/Mat1酶複合物磷酸化1小時。典型反應溶液(50 μL最終反應體積)含有pH 7.15之25 mM HEPES緩衝液中之2% DMSO (± 抑制劑)、4 mM MgCl2 、1 mM DTT、150 μM ATP (ATPK m = 67.4 μM)、0.005% Tween-20、3 μM FL-肽-18及0.36 nM (催化勝任活性位點)磷酸化野生型全長CDK2/週期蛋白E1酶複合物。於室溫下在反應混合物中將酶及抑制劑預培育15分鐘後，以添加ATP起始分析。在室溫下45分鐘後藉由添加50 μL 80 mM EDTA停止反應。以酶濃度為變量，根據數據與Morrison緊密結合競爭抑制方程之擬合來測定Ki 值，1, 2 。
CDK4/ 週期蛋白 D1 遷移率位移分析 CDK4/週期蛋白D1 分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率位移分析評估在小分子抑制劑存在下之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。CDK4/週期蛋白D3 催化由ATP產生ADP，該ATP伴隨磷醯基轉移至受質肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:2)。激酶反應後，遷移率位移分析對螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)進行電泳分離。量測受質及產物，並使用該等值之比率藉由LabChip EZ讀取器產生受質向產物之轉化%。典型反應溶液含有pH 7.5下之40 mM HEPES緩衝液中之2% DMSO (± 抑制劑)、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005% TW-20、3 μM 5-FAM-Dyrktide、3 nM (活性位點)活化之CDK4/週期蛋白D1 。
於22℃下在反應混合物中將酶及抑制劑預培育18分鐘後，以添加ATP (50 μL最終反應體積)起始活化CDK4/週期蛋白D1 (2007 E1/2008 +PO4)之抑制劑Ki 測定。195分鐘後藉由添加50 μL 30 mM EDTA停止反應。Ki 測定係以酶濃度為變量，根據符合Morrison方程之隨著抑制劑濃度變化之分速圖進行。
CDK6/ 週期蛋白 D3 遷移率位移分析 CDK6/週期蛋白D3 分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率位移分析評估在小分子抑制劑存在下之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。CDK6/週期蛋白D3 催化由ATP產生ADP，該ATP伴隨磷醯基轉移至受質肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:2)。激酶反應後，遷移率位移分析對螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)進行電泳分離。量測受質及產物，並使用該等值之比率藉由LabChip EZ讀取器產生受質向產物之轉化%。典型反應溶液含有pH 7.5下之40 mM HEPES緩衝液中之2% DMSO (± 抑制劑)、2%甘油、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005% Tween 20 (TW‑20)、3 μM 5-FAM-Dyrktide、4 nM (活性位點)活化之CDK6/週期蛋白D3 。
於22℃下在反應混合物中將酶及抑制劑預培育18分鐘後，以添加ATP (50 μL最終反應體積)起始活化CDK6/週期蛋白D3 (LJIC-2009G1/2010 +PO4 )之抑制劑Ki 測定。95分鐘後藉由添加50 μL 30 mM EDTA停止反應。Ki 測定係以酶濃度為變量，根據符合Morrison方程之隨著抑制劑濃度變化之分速圖進行。
為了擬合CDK4及CDK6遷移率位移分析產生之緊密結合抑制劑數據，等式及原理源自Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight‑binding inhibitors,Biochimica et biophysica acta 185 , 269-286；及Murphy, D. J. (2004) and Determination of accurate Ki values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design,Analytical biochemistry 327 , 61-67。
生物活性數據 化合物A、B、C及D之生物活性數據(Ki (nM))提供於下表1中。 表1.
化合物 CDK2/週期蛋白E1 Ki (nM) CDK4/週期蛋白D1 Ki (nM) CDK6/週期蛋白D3 Ki (nM)
化合物A (實例1) 1.16 243 465
化合物B (實例2) 0.28 107 254
化合物C (實例3) 0.55 149 215
實例 5 - HCC1428 乳癌細胞中之活體外篩選 HCC1428人類ER+乳癌細胞自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)獲得，且維持在補充有10%胎牛血清及青黴素-鏈黴素之Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640培養基中。將所有細胞維持在37℃與5% CO2 下之濕潤培育器中。以每孔2000個細胞接種至96孔板中並使其培育過夜。
以基質形式添加測試化合物，其中帕博西尼以5點劑量曲線沿板添加，以2.5 μM至9.765625 nM開始稀釋4倍，且以8點、3倍稀釋劑量曲線自化合物C之1 μM至0.46 nM或化合物A及化合物B之3 μM至1.37 nM跨板添加各別測試CDK2抑制劑。將細胞於37℃與5% CO2 下培育6-8天。按照製造商之說明添加CyQuant直接增殖試劑(Invitrogen)，並在Tecan M1000讀板儀上讀取螢光。使用Chalice生物資訊學軟體v1.6分析數據，並生成「協同評分」計算結果，其中S = fcov ln fX ln fY ∑ max(0,Idata) max(0,Idata-ILoewe)，其係關於Loewe可加性之陽性門控抑制加權體積。fX,Y係用於每一單一試劑之稀釋因子，且覆蓋率因子fcov解釋遺失數據，按總計/所測試組合劑量矩陣點之比率按比例放大評分(https://horizondiscovery.com/-/media/Files/Horizon/resources/Technical-manuals/hd-technical-manual-chalice-analyzer-viewer.pdf)。
生成測試化合物及帕博西尼之組合之全劑量響應矩陣及等效線圖，展現對HCC1428細胞增殖之效應。協同評分如所述進行計算。
圖1.顯示化合物C及帕博西尼7天之全劑量反應矩陣。圖1A提供顯示化合物活性隨劑量變化之熱圖，其中較深之顏色及較低之數字(左下)指示沒有或有限之活性，且較淺之顏色及較高之數字(右上)指示強活性。計算協同評分為1.88。圖1B提供繪示實驗性抑制(曲線)關於可加性(對角線)之劑量組合之等效線圖。
圖2.顯示化合物B及帕博西尼8天之全劑量反應矩陣。圖2A提供顯示化合物活性隨劑量變化之熱圖。計算協同評分為3.27。圖2B提供繪示實驗性抑制(曲線)關於可加性(對角線)之劑量組合之等效線圖。
圖3.顯示化合物A及帕博西尼8天之全劑量反應矩陣。圖3A提供顯示化合物活性隨劑量變化之熱圖。計算協同評分為2.86。圖3B提供繪示實驗性抑制(曲線)關於可加性(對角線)之劑量組合之等效線圖。
實例 6 - MCF7 乳癌細胞中之活體外篩選 MCF7人類ER+乳癌細胞自美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得，且維持在補充有10%胎牛血清及青黴素-鏈黴素之Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640培養基中。將所有細胞維持在37℃與5% CO2 下之濕潤培育器中。以每孔2000個細胞接種至96孔板中並使其培育過夜。以基質形式添加化合物，其中帕博西尼以5點劑量曲線沿板添加，以2.5 μM至9.765625 nM開始稀釋4倍，且以8點、3倍稀釋劑量曲線自化合物A之3 μM至1.37 nM跨板添加各別CDK2抑制劑。將細胞於37℃與5% CO2 下培育6-8天。按照製造商之說明添加CyQuant直接增殖試劑(Invitrogen)，並在Tecan M1000讀板儀上讀取螢光。使用Chalice生物資訊學軟體v1.6分析數據，並生成「協同評分」計算結果，其中S = fcov ln fX ln fY ∑ max(0,Idata) max(0,Idata-ILoewe)，其係關於Loewe可加性之陽性門控抑制加權體積。fX,Y係用於每一單一試劑之稀釋因子，且覆蓋率因子fcov解釋遺失數據，按總計/所測試組合劑量矩陣點之比率按比例放大評分(https://horizondiscovery.com/-/media/Files/Horizon/resources/Technical-manuals/hd-technical-manual-chalice-analyzer-viewer.pdf)
圖4顯示MCF7細胞中化合物A及帕博西尼7天之全劑量反應矩陣。圖4A提供顯示化合物活性隨劑量變化之熱圖。計算協同評分為1.14。圖4B提供繪示實驗性抑制(曲線)關於可加性(對角線)之劑量組合之等效線圖。
實例 7 - T47D 乳癌細胞中之活體外篩選 T47D人類ER+乳癌細胞自美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得，且維持在補充有10%胎牛血清及青黴素-鏈黴素之Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640培養基中。將所有細胞維持在37℃與5% CO2 下之濕潤培育器中。以每孔2000個細胞接種至96孔板中並使其培育過夜。以基質形式添加化合物，其中帕博西尼以5點劑量曲線沿板添加，以2.5 μM至9.765625 nM開始稀釋4倍，且以8點、3倍稀釋劑量曲線自化合物A之3 μM至1.37 nM跨板添加各別CDK2抑制劑。將細胞於37℃與5% CO2 下培育6-8天。按照製造商之說明添加CyQuant直接增殖試劑(Invitrogen)，並在Tecan M1000讀板儀上讀取螢光。使用Chalice生物資訊學軟體v1.6分析數據，並生成「協同評分」計算結果，其中S = fcov ln fX ln fY ∑ max(0,Idata) max(0,Idata-ILoewe)，其係關於Loewe可加性之陽性門控抑制加權體積。fX,Y係用於每一單一試劑之稀釋因子，且覆蓋率因子fcov解釋遺失數據，按總計/所測試組合劑量矩陣點之比率按比例放大評分(https://horizondiscovery.com/-/media/Files/Horizon/resources/Technical-manuals/hd-technical-manual-chalice-analyzer-viewer.pdf)
圖5顯示T47D細胞中化合物A及帕博西尼7天之全劑量反應矩陣。圖5A提供顯示化合物活性隨劑量變化之熱圖。計算協同評分為3.11。圖5B提供繪示實驗性抑制(曲線)關於可加性(對角線)之劑量組合之等效線圖。
實例 8 - 細胞增殖分析 在三種ER+乳癌細胞系中之7天抗增殖分析中量測測試化合物之功能效應。將細胞接種於96孔板中，並使其黏附過夜，之後進行化合物處理。使用DMSO中之10 µM最高劑量及一式兩份之1:3稀釋劑量曲線測定由CyQuant直接細胞增殖分析套組量測之EC50 值(nM)。數據提供於下表2中。 表2.
   化合物A 化合物B 化合物C 帕博西尼
HCC1428 ＞1000 790 710 355
MCF7 386 190 336 79
T47D 403 220 443 87
實例 9-MCF-7 乳癌異種移植物中之活體內研究 藉由將傳代0之腫瘤片段植入接受者小鼠，建立MCF7模型。為了建立MCF7供體小鼠，在雌性NSG小鼠中皮下植入腫瘤細胞((5 × 106個細胞/小鼠，具有50% Cultrex®基底膜基質)。一旦達到700至800 mm3 之範圍，隨後將供體腫瘤移植至次要接受者小鼠中，用於研究擴展。當腫瘤體積達到100 mm3 與291 mm3 之間之範圍時，將荷瘤小鼠隨機分配至各組(n = 10/組)，並給藥：1)媒劑(0.5% MC，具有0.1% Tween 80，存於水中)；2-4)分別為25、75及150 mg/kg BID之化合物A (游離鹼，MW = 404.22，批號006)、帕博西尼(游離鹼，MW = 447.53，批號039)及化合物A/帕博西尼組合。150 mg/kg化合物A，po，BID係此模型中之最大耐受劑量值。投與(p.o.) BID (間隔7 hr)化合物A及帕博西尼。在第一劑量後第21天(或腫瘤片段植入後第42天)評價TGI。腫瘤生長抑制曲線提供於圖6中。25 mpk (圖6A)或75 mpk(圖6B)之帕博西尼(10 mpk)及化合物A之組合之增強在統計學上不顯著。對於帕博西尼(10 mpk)及150 mpk之化合物A之組合觀察到腫瘤生長抑制之顯著增強(圖6C)。在150 mpk組合組中，到21天為止發現50%之小鼠死亡或由於嚴重貧血而被安樂死。
實例 10 - 化合物 A 作為單一試劑及與 帕博西尼之組合之 1/2a 期研究 在選定之腫瘤適應症中執行化合物A之1/2a期、開放標籤、多中心、多劑量、劑量遞增、安全性、PK及PD研究，該化合物A作為單一試劑投與且然後與CDK4/6抑制劑(帕博西尼)組合以及與帕博西尼及來曲唑組合投與。成人參與者之以下同類群組將入選：(1)患有晚期或轉移性SCLC之參與者，(2)患有晚期鉑抗性卵巢癌之參與者，(3)患有局部復發性、晚期或轉移性TNBC之參與者，(4)任何絕經狀態之女性及患有HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌之男性，以及(5)患有晚期或轉移性NSCLC之參與者。
在1A部分中執行劑量遞增，以測定在患有晚期或轉移性SCLC、晚期鉑抗性卵巢癌、局部復發性/晚期或轉移性TNBC、任何絕經狀態之女性及患有HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌之男性以及晚期或轉移性NSCLC之參與者中，化合物A作為單一試劑之最大耐受劑量(MTD)及推薦2期劑量(RP2D)。
在1B部分中執行利用化合物A與帕博西尼之組合、以及化合物A與帕博西尼及來曲唑之組合的劑量發現。1B部分包括患有晚期鉑抗性上皮卵巢癌(EOC)、原發性腹膜癌病(PPC)及輸卵管癌(FTC)、局部復發性/晚期或轉移性TNBC之參與者、以及任何絕經狀態之女性及患有HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌之男性。
劑量擴增在第2部分中執行，且在患有SCLC、卵巢癌、TNBC及HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌之劑量擴增組中包括化合物A作為單一試劑、與帕博西尼之組合、以及與帕博西尼及來曲唑之組合。
在1A部分及1B部分中使用Bayes邏輯式回歸模型(BLRM)以及控制用藥過量之劑量遞增(EWOC)標準來指導劑量遞增，並確定化合物A作為單一療法及與帕博西尼之組合或與帕博西尼及來曲唑之組合之MTD/RP2D。
本說明書中引用之所有出版物及專利申請案皆以全文引用之方式併入本文中。儘管已藉由闡釋及實例對前述發明進行了一些詳細闡述，但根據本發明之教導，對於熟習此項技術者而言顯而易見的是，在不脫離所附申請專利範圍之精神或範圍之情況下，可對其進行某些改變及修改。
圖1. 展現組合化合物C及帕博西尼對HCC1428細胞增殖之效應的劑量矩陣(A)及等效線圖(B)。 圖2. 展現組合化合物B及帕博西尼對HCC1428細胞增殖之效應的劑量矩陣(A)及等效線圖(B)。 圖3. 展現組合化合物A及帕博西尼對HCC1428細胞增殖之效應的劑量矩陣(A)及等效線圖(B)。 圖4. 展現組合化合物A及帕博西尼對MCF7細胞增殖之效應的劑量矩陣(A)及等效線圖(B)。 圖5. 展現組合化合物A及帕博西尼對T47D細胞增殖之效應的劑量矩陣(A)及等效線圖(B)。 圖6. 顯示MCF-7乳癌異種移植物模型中帕博西尼(10 mpk)及25 mpk (A)、75 mpk (B)及150 mpk (C)之化合物A之組合之效應。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (20)

  1. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： (a) 一定量之式(I)化合物：
    Figure 03_image084
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況經1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 各R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況經F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 一定量之週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)中之該等量一起有效治療癌症。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含向該個體投與：(c) 一定量之另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)中之該等量一起有效治療癌症。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼(palbociclib)或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
  7. 如請求項2至6中任一項之方法，其中該癌症係激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
  8. 如請求項7之方法，其中該內分泌治療劑係來曲唑(letrozole)或氟維司群(fulvestrant)。
  9. 一種組合，其包含： (a)式(I)化合物：
    Figure 03_image086
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L-(5-6員雜芳基)或-L-(苯基)，其中該5-6員雜芳基或苯基視情況經1至3個R3 取代； R2 係C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基，其中該C3 -C7 環烷基視情況經C1 -C4 烷基取代； L係鍵或亞甲基；且 各R3 獨立地係C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或SO2 -C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況經F、OH或C1 -C4 烷氧基取代；及 (b) 週期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑； 其中(a)及(b)之組合有效治療癌症。
  10. 如請求項9之組合，其進一步包含(c)另外抗癌劑；其中(a)、(b)及(c)之組合有效治療癌症。
  11. 如請求項9或10之組合，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群： (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基(2S )-丁-2-基胺基甲酸酯；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基丙基胺基甲酸酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項9至11中任一項之組合，其中該式(I)化合物係(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯。
  13. 如請求項9至12中任一項之組合，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項9至13中任一項之組合，其中該癌症選自由以下組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。
  15. 如請求項9至14中任一項之組合，其中該癌症係HR+、HER2-乳癌，且該另外抗癌劑係選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑。
  16. 如請求項15之組合，其中該內分泌治療劑係來曲唑或氟維司群。
  17. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯；及 (b) 一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)中之該等量一起有效治療癌症。
  18. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： (a) 一定量之(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (b) 一定量之帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c) 一定量之選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑； 其中(a)、(b)及(c)中之該等量一起有效治療癌症。
  19. 一種組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯；及 (b) 帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽； 其中(a)及(b)之組合有效治療癌症。
  20. 一種組合，其包含： (a) (1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯； (b) 帕博西尼或其醫藥上可接受之鹽；及 (c)選自由芳香酶抑制劑、SERM及SERD組成之群之內分泌治療劑； 其中(a)、(b)及(c)之組合有效治療癌症。
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