EA023788B1 - Производные индола и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Производные индола и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA023788B1
EA023788B1 EA201291194A EA201291194A EA023788B1 EA 023788 B1 EA023788 B1 EA 023788B1 EA 201291194 A EA201291194 A EA 201291194A EA 201291194 A EA201291194 A EA 201291194A EA 023788 B1 EA023788 B1 EA 023788B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxo
pyridinyl
carboxamide
indole
Prior art date
Application number
EA201291194A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291194A1 (ru
Inventor
Джеймс Брэкли III
Жоэлль Лоррейн Берджесс
Сет Грант
Нил Джонсон
Стивен Д. Найт
Луис Лафранс
Уилльям Х. Миллер
Кеннет Ньюландер
Стюарт Ромерил
Миган Б. Роуз
Синьжун Тянь
Шарад Кумар Верма
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201291194A1 publication Critical patent/EA201291194A1/ru
Publication of EA023788B1 publication Critical patent/EA023788B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к производным индола и их солям, которые ингибируют EZH2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках; а также к фармацевтическим композициям на их основе, которые используют для лечения рака.

Description

(57) Изобретение относится к производным индола и их солям, которые ингибируют ΕΖΗ2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках; а также к фармацевтическим композициям на их основе, которые используют для лечения рака.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к замещенным индолам, которые ингибируют ΕΖΗ2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках.
Предшествующий уровень техники
Эпигенетические модификации играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток. Глобальные эпигенетические модификации часто встречаются при раке, и включают глобальные изменения в метилировании ДНК и/или гистонов, нарушение регуляции некодирующих РНК и ремоделирование нуклеосом, которые приводят к аберрантной активации или инактивации онкогенов, опухолевых супрессоров и путей передачи сигнала. Однако в отличие от генетических мутаций, которые происходят при раке, эти эпигенетические изменения могут быть реверсированы через селективное ингибирование вовлеченных в этот процесс ферментов. Известно, что некоторые метилазы, участвующие в метилировании гистона или ДНК, подвержены дисрегулирированию при раке. Поэтому селективные ингибиторы конкретных метилаз могут быть использованы для лечения прлиферативных заболеваний, таких как рак.
ΕΖΗ2 (энхансер гомолога-2 белка /ек1е; человеческий ген ΕΖΗ2: Сагбоко, С, с1 а1; Еигореап ί о£ Нитап Оепебск, Уо1. 8, Ыо. 3 Радек 174-180, 2000) представляет собой каталитическую субъединицу Ро1усошЬ репрессивного комплекса 2 (РРС2), который функционирует, принуждая гены-мишени к 'молчанию' путем три-метилирования лизина 27 гистона Н3 (Н3К27ше3). Гистон Н3 представляет собой один из пяти основных гистоновых белков, участвующих в структуре хроматина в эукариотических клетках. Благодаря наличию, характерных для каждого гистового белка, центрального глобулярного домена и длинного Ν-концевого хвоста, гистоны участвуют в образовании структуры из нуклеосом, структуры типа бусинки на нитке [бусы]. Гистоны подвержены высокой посттрансляционной модификации, однако гистон Н3 является наиболее экстенсионально модифицированным из пяти гистонов. Термин гистон Н3 сам по себе преднамеренно неоднозначен в том смысле, что он не делает различия между вариантами последовательностей или состоянием модификации. Гистон Н3 является важным белком в развивающейся области эпигенетики, где варианты его последовательностей и изменчивые модифицированные состояния, как полагают, играют определенную роль в динамической и долгосрочной регуляции генов.
Повышение экспрессии ΕΖΗ2 наблюдали в многочисленных солидных опухолях, включая солидные опухоли предстательной железы, молочной железы, кожи, мочевого пузыря, печени, панкреатической железы, головы и шеи, и оно коррелирует с агрессивностью рака, метастазированием и неблагоприятным исходом (УагашЬа11у е) а1. , 2002; К1еег е) а1., 2003; Вгеиег е) а1., 2004; Васкшапп е) а1., 2005; \Уеб<ег1 е) а1., 2005; §ибо е) а1., 2005; Васкшапп е) а1., 2006). Например, существует более высокий риск рецидива после простатэктомии для опухолей, экспрессирующих высокие уровни ΕΖΗ2, увеличения метастаз, более короткого периода ремиссии и увеличения смертности у пациентов с раком молочной железы с высокими уровнями ΕΖΗ2 (УагашЬа11у е) а1., 2002; К1еег е) а1., 2003). Совсем недавно, инактивирующие мутации в иТХ (подвергнутые убиквитинированию транскрибированные тетратрикопептидные повторы, Х-хромасома), деметилазе Η3Κ27, которая функционирует в противоположность ΕΖΗ2, были идентифицированы в многочисленных типах солидных и гематологических опухолей (включая опухоли почки, глиобластому, пищевода, молочной железы, толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мочевого пузыря, множественную миелому, и хронический миелоидный лейкоз), и низкие уровни ИТХ коррелируют с низкой выживаемостью при раке молочной железы, что позволяет предположить, что потеря функции ИТХ ведет к увеличению уровней ЮК27ше3 и репрессии геновмишеней (^апд е) а1., 2010). Вместе эти данные дают возможность предположить, что повышенные уровни ЮК27ше3 вносят свой вклад в агрессивность опухолевого процесса при многих типах опухолей и что ингибирование активности ΕΖΗ2 может обеспечить лечебное действие.
Многочисленные исследования сообщили, что прямой нокдаун ΕΖΗ2 посредством κίΡΝΆ [малые интерферирующие РНК] или κΙιΡΝΛ [малые шпилечные РНК], или косвенная потеря ΕΖΗ2 в результате лечения ингибитором δΆΗ-гидролазы, 3-деазанепланоцином А (ΌΖ№ρ), приводит к снижению пролиферации и инвазии клеточной линии ш νίΙΐΌ и снижению роста опухоли ш У1уо (Соп/а1е/ е) а1., 2008, ОВМ 2009). Хотя точный механизм, в соответствии с которым аномальная активность ΕΖΗ2 ведет к прогрессированию раковой опухоли, неизвестен, многие гены-мишени ΕΖΗ2 являются опухолевыми супрессорами, указывая на то, ключевым механизмом является потеря функции опухолевого супрессора. К тому же свехэкспрессия ΕΖΗ2 в иммортализованных или эмбриональных эпителиальных клетках стимулирует безъякорный рост и инвазию клеток и требует каталитической активности ΕΖΗ2. (К1еег е) а1., 2003; Сао е) а1., 2008).
Таким образом, существуют убедительные данные, позволяющие предположить, что ингибирование активности ΕΖΗ2 снижает клеточную пролиферацию и инвазию. В соответствии с этим, соединения, которые ингибируют активность ΕΖΗ2, могут быть использованы для лечения рака. Индолы по данному изобретению предоставляют такое лечение.
Краткое изложение существа изобретения
Прежде всего настоящее изобретение относится к производным индола.
- 1 023788
Более конкретно, к соединениям, которые представляют собой:
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б(4-((диметиламино)метил)фенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид ,Ν- ((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 - ил)метил)-1изопропил-6-(б-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
К-((4,б-диметил-2-оксо-I,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б-(6-морфолинопиридин-З-ил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид;
Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б -(4 -(4 -метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол4 - карбоксамид;
N -((4,6-диметил-2 - оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил) -1 изспропил-3-метил-6 -(3-((метилсульфонил}метил)фенил)-1Н-индол4-карбоксамид ,Ν- ((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин- 3-ил)метил) -1изопропил-3-метил-б-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
6-(2-аминопиримидин-5-ил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-1Н-индол-4карбоксамид;
б-(б-аминопиридин-3-ил)-Ν-((4,6 -диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-1Н-индол-4 карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3-ил)метил)-б (б -(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 карбоксамид;
Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-ΙΗ-индол 4-карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6(4-фторфенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид ,Ν- {(4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-б-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-1Ниндол-4 - карбоксамид;
Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4-этил-б-метил-2-оксс-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилэтил)-б- [б-(4-метил-1-пиперазинил)-3- 2 023788 пиридики π ]-ΙΗ-индол- 4 -карбоксамид;
Ν-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]3- метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол·
4- карбоксамид;
Ν-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1, 2-дигидро-3-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилзтил)-6-(2-метил-5-пиримидинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
-(б-амино-3-пиридинил}-Ν-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-Ν-[(4-зтил-6-метил-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил]- 3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н· индол-4-карбоксамид;
Ν- [ (4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилэтил)-6 -(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 3 метил-1- (1-метилзтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-4карбоксамид ,Ν- [ (4 , 6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν- [ (4 ,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4 , б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил] Ш-индол-4 -карбоксамид;
Ν-[(4,6-диметил-2 -оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илΐ-1Ниндол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-(1-метилэтил)-6-Ц-(2-тиенилметил)-1Н-лиразол-4-ил]-1Н индол-4 - карбоксамид ,Ν- ((4-бензил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-б-бром-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
- 3 023788
6- (6-ацетамидопиридип-3-ил)-К- ((4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-кндол-4карбоксамид;
б-(6-ацетамидопиридин-З-ил)-1-изопропил-З-метил-И-((6метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1Н-индол4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-И-[(б-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[ (4,б-диметил-2-сксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-индол- 4 -карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-И- [ (б-метил-2-оксо-4 -пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(2-метил-З-пиридинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-индол- 4 -карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1г2 дигидро - 3-пиридинил)метил]-б-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]~1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(б-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4 карбоксамид;
И-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1(1-метилэтил)-б-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-циклопентил-Ы-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-КГ-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2 -дигидро-3 пиридинил)метил]-б- [б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-ΙΗиндол -4 -карбоксамид;
6-бром-1-циклобутил-Ν-[(6-метил-2-оксо-4 -пропил-1,2 дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-Ы-[ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил) метил ] -З-метил-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н- 4 023788 индол-4 - карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] - 3 метил-1-(1-метилэтил)-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-4карбоксамид;
б-бром-1-циклопентил-Ы- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
Ν-((4,6 -диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро4,4'- бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-{ [4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-Злиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-{]4-(этиламино)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-б-[6-(4-метил-1-пилеразинил)3-пиридинил]-ΙΗ-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-{[б-метил-2-оксо-4-(1пирролидинил}-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4карбоксамид;
б-бром-Ν- [ (4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-икдол-4-карбоксамид;
6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-Ν-[(4-этил-6-метил-2 оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 карбоксамид;
Ν- [ (4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]1-(1-метилэтил)-б-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-4-карбоксамид;
Ν- [ (4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]1-(1-метилэтил)-6-[б-(метилокси)-3-пиридинил] -1Н-индол-4карбоксамид;
б-[б-(ацетиламино)-3-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-Ν-[(бметил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол4 -карбоксамид;
- 5 023788 б-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
6-[4-(ацетиламино)фенил]-1-(1-метилэтил)-Ν- [ (6-метил-2оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
метил-4-[4 - ({ [(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3пиридинил)метил]амино)карбонил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-ΙΗиндол -δ-ил] бензоат;
метил-5-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-окео-4 пропил - 1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино)карбонил)-1Н-индол6-ил]-2-пиридинкарбоксилат;
метил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4 пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол6-ил]бензоат;
б-бром-Ν-((б-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-ΙΗ-индол-4-карбоксамид;
Ν- { (6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 ил)метил)- 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин 3-ил}метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-({б-метил-4 -[(метилокси)метил]-2 оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν-({б-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо1.2- дигидро-3-пиридинил[метил)- б -[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо1,2 -дигидро-3-пиридинил[метил[- 6 -[2 -(4-метил-1-пиперазинил)-4пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν-({б-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо1,2 -дигидро-3-пиридинил[метил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν-({ 6-метил-4 -[(метилокси)метил]- 2-оксо1.2- дигидро-3-пиридинил[метил)-б -[6 -(4-морфолинил)- 3 пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-циклопропил-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2ди гидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол- 4 -карбоксамид;
- 6 023788
1-циклопропил-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-зпиридинил)метил]-6 - [6 -(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-Ν-[(6-метил-2-оксо-4 - пропил-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил] - 6- (3-пиридинил) -1Н-индол-4-карбоксамид,Ν- ((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-З-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4карбоксамид;
И-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-4-карбоксамид;
1-изопропил - 3 - метил-Ν- ( (6-метил-2-оксо-4 - пропил - 3., 2 дигидропиридин-3-ил)метил)- б -(2 -(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)ΙΗ-индол-4-карбоксамид;
К-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопрспил-3-метил-6-(2 -(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол4 - карбоксамид;
1-циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил-б-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Нин дол-4-карбоксамид;
1-изопропил-Ν-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4карбоксамид;
К-{(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-((4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)1-изопропил - 3 -метил- б - (метилсульфонил) - 1Н-ин дол-4-карбоксамид ,Ν- ( (4-бензил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-З-метил-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4кабоксамид;
1-изопропил-З-метил-Ν-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3-ил}метил)-б-(метилсульфонил)-1Н-икдол-4карбоксамид;
3-({2-[6-(циклопропилсульфонил}-З-метил-1-(1-метилэтил)1К-ИНДОЛ-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридином;
3- ({2 - [б-(циклопропилсульфонил)-З-метил-1-(1-метилэтил)- 7 023788
1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил)амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{ [6-метил-2-оксо-4 -(фенилметил)
1,2-дигидро-3-пиридинил]метил]-6 -(метилокси)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-Е(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-4карбоксамид;
6-бром-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б-(метилокси-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-хлор-Ν-[(4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{ [6-метил-4 -(4морфолинилметил)-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил]метил}-1Ниндол-4 -карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил)-6йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-йод-1-(1-метилэтил)-Ν-[{б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-этил-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-({2-[б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2оксоэтил}амино) - 4,6-диметил-2{1Н)-пиридинон;
3-({2-[б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2оксоэтил}амино)- б-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
-({2-[б-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2оксозтил)амино)- 6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
- 8 023788
Ν- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро - 3-пиридиния)метил)- & фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамиц;
3-({2 - [6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2окоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
Ν- { (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б-(1Н-тетразол-5-ил)~1Н-индол-4-карбоксамид;
1-изопропил-3-метил-Ν-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-циано-З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидрс-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бромо-3-хлор-1-изопропил-Ν-((6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-Ν-({6-метил-4 [(метилокси)метил]- 2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-ИТиндол--! -карбоксамид;
б -бром-З-хлор-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; б -(4 -((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)- 3-хлор-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1 ,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-ΙΗиндол- 4 - карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-б-(2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-б-(3-пиридинил)-1Н-индол-4карбоксамиц;
З-хлор-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-[б-(метилокси)-3-пиридинил]-ΙΗиндол -4 -карбоксамид;
3-хлор-1-(1-метилэтил)-Ν-({б-метил-4 -[(метилокси)метил]- 2 оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил)-б-[6-(метилокси)-3пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-1-изопропил-Н-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо- 9 023788
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-{пиридин-3-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-1-изопропил-Ν-({б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-б-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин 3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-6 -(б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3ил)-1Н-индол-4- карбоксамид;
З-хлор-Ν-( (4,6-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-6- (б-(4-метиллиперазин-1-ил)пиридин-3ил)-1Н-индол-4 - карбоксамид;
З-хлор-Ν-(¢4, б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-б-{4-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)- 1-изопропил-б -(б-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Ниндол-4- карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-б-(3-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-б - (3,5-дифторфенил)-Ν-{(4,б-диметил-2-оксо-1,2 дигидропиридин - 3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-б-(3,4-дифторфенил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-6-(4-фтор-З-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-Ν-{(4, 6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-б-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-б-(3-метоксифенил)-1Н-индол-4карбоксамид;
3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2
- 10 023788 дигидропиридин-3 - ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-б-фенил -1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-б-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
-хлор-Ν-((4,б-диметил-2 -оксо-1,2 -дигидропиридин-3 ил)метил)-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-изопропил-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-б-(б-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-индол-4карбоксамид;
З-хлор-Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)- б - (1Н-пирроло[2,3 - Ъ ]пиридин-5ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-1-(1-метилзтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ΙΗиндол -4 - карбоксамид;
б-бром-1-циклопропил-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-3-хлор-1-циклопентил-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол- 3 - карбоксамид;
б-пиано-Ν-( (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{[б-метил-4-(1-метилзтил)-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил)-б-[б-(4-метил-1пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-З-фтор-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3фтор-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид;
З-бром-Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[б-(4-метил-1-пиперазинил)3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
- 11 023788
З-фтор-1-(1-метилэтил1-Ν-[{б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил1 -1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(4-пиридазинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-фенил-3-пиридинил)-1Н-индол-4кзрбоксаыид;
Ν- [(4,б-диметил-2 -оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-(1-метилэтил)-б-[5-(4-морфолинилкзрбонил)-3-пиридинил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{ [б-метил-4-(1-метилэтил)-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил]-б-[б-(1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν- [ (4 ,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- б(б-формил-3-пиридинил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4-циклопропил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-6-[б-(1-пиперазинил)3 -пиридинил]-1Н-индол- 4 -карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-б- [б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-ίίметил пропил) -1Н-индол-4-карбоксамид;
3,б-дибром-И-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-харбоксамид;
И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6[б-(1Н-имидазол-1-илметил)-3-пиридинил]-З-метил-1-ίίметил этил )-1Н-индол-4 - карбоксамид;
И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,б-нафтиридин-3ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
И-Г(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6- [2-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3-тиазол5-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
И-[(4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б- 12 023788 {б - [(9а5)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3пиридинил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν- [ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]- 6 -(5,б,7,8-тетрагидро-1,8 нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6- [6-{4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-К-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол-4- карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1пилеразинил]-3-пиридинил]-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б-[6-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил]-ΙΗиндол -4 - карбоксамид;
Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б- [б-(4-морфолинил)-2-пиридинил]-ΙΗиндол -4 -карбоксамид;
Ν- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-2-пиридинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Н-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б- [2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-ΙΗиндол-4-карбоксамид;
Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилзтил)-б-(2-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-(б-амино-2-пиридинил)-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 карбоксамид;
-[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-И-[(4,б диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1метилэтил)-ΙΗ-индол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-б-[2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б-(4-пиримидинилΐ-1Н-индол-4-карбоксамид;
- 13 023788
Ν-[(4 ,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3 -пиридинил)метил] - б [2-{этиламино)-4-пиримидинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол 4-карбоксамид;
б -(2-амино-4-пиримидинил)-Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2 дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-(1Н-бензимидазол-5-ил)-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-(3-амино-1Н-индазол-б-ил)-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ы- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4, 6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилзтил)-б-(5-метил-1Н-индазол-б-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б[б-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил) 1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
Ν- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 3 метил-1-(1-метилзтил)-б-{б- [4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-хлор-З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{(б-метил-4-(1метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-бром-З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{[б-метил-4-(1метилпропил)- 2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил!-1Н-индол-4 карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}- б-[6-(4-метил-1пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б -(б - хлор-3-пиридинил)-Ν-[(4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро 3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
- 14 023788
Ν-[(4,б-диметил-2 -оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6[6- (1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
6-[6-(4-циклолропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-Ν- 1(4,6диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил)-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-[¢4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[{4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -б{б-[(ЗК,55)-3,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б - {б-[3-(диметиламино)-1 -пирролидинил]-3-пиридинил}-Ν[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-(1-метилпропил)-б-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-4- карбоксамид;
Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин1-ил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-4-карбоксамид;
б-бром-1-иэопропил-Ы-((б-метил-2-оксо-4-((б(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б -(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
К-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] 6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] б-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-З-метил-1-[(ЗК)-тетрагидро-3-фуранил]-1Ниндол-4-карбоксамид;
- 15 023788
6-бром-З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-{[б-метил-2-оксо-4-(ΙΗпиразол- 1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-{[б-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(3-пиридинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-[(аминокарбонил)амино]-Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил-6 - [6-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-М-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-метил-6- [б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-ΙΗиндол -4-карбоксамид;
6-[6-(2,б-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-Ν-[(4,6диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1ме тилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(2-метил-4-морфолинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]З-метил-6-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 3 фтор-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
(К)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)3- метил-б-(б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1(тетра гидрофуран-3-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
Ν-{(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-6 -(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-индол4- карбоксамид;
б-Ором-Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 - 16 023788 ил)метил)-З-метил-1-(пентан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-С(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-б-(2-метоксипиримидин-4-ил)- 3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-((4 ,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б -(1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)-1Н-индол4-карбоксамид;
б-метил-3-({2-[З-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1,2,3,6тетрагидро -4 -пиридинил ) -1Н-индол-4-ил]- 2-оксоэтил}амино)-4пропил-2(1Н)-лирндинон;
б-(1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-Ν-{(4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидролиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-З-метил-б-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
б-бром-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридик-Зил)метил)-З-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б- (6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-ΙΗин дол-4 -карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-ΙΗиндол -4 -карбоксамид;
б-бром-1-(втор-бутил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
(К)-б-бром-1-{втор-бутил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2 дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; и (5)-б-бром-1-(втор-бутил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(втор-бутил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 метил-1-[(1Н)-1-метилпропил]-6-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]- 17 023788
1Н~ичдол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2 -дигидрспиридин-3 ил)метил)-З-метил-6-(б-(пилеразин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол4 - карбоксамид;
1-изопропил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-б-(б-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)1Н-индол-4- карбоксамид;
1-изопропил-З-метил-Ν-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-6-{6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол4 - карбоксамид;
Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-З-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
6-метил-3 -[ (2-{3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(1пиперазинил)-3-пиридинил)-1Н-индол-4-ил)-2-оксоэтил)амино]-4 пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил) -1 изопропил-3-метил-б-(2- (пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
3- метил-1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]- 6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-б-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)ΊΗ-индол4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6- [6-(3-метил-1-пилеразинил)-3пиридинил] - 1Н-индол-4 -карбоксамид;
4- [4 - ({ [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-ΙΗиндол- б -ил ] бензойная кислота;
3- [3-метил-1-(1-метилэтил)-4 -({[(б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-б- 18 023788 ил]бензойная кислота;
5- [З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({ [ (6-метил-2-оксо-4-пропил1,2 -дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2пиридинкарбоновая кислота ,Ν- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1(1-метилэтил) - 1Н-индол -4 - карбоксамид ,Ν- { (4 -бензил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил) метил) -1 -изопропил- 1Н-индол-4- карбоксамид,Ν- ((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6- метил-3-({2- [З-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил]амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон ,Ν- [ (4 , б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 метил-1-(1-метилэтил)-6- [б-(2-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Ниндол-4- карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилзтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4карбоксамид;
1-циклопентил-б-(циклопропилсульфонил)-Ν-[(4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
1-циклопентил-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-З-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4карбоксамид;
1-циклопентил-б-(циклопропилсульфонил)-Ν-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4 карбоксамид;
1-циклопентил-И-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил)-1(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
- 19 023788
1-изопропил-Ν-({6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2 дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4карбоксамид;
1-циклопентил-Ν-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν- { (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1изопропил-3-метил-6-(пиридин-3-иламино)-1Н-индол-4 - карбоксамид;
Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-6(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-З-метил-6-(4 -(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил) 1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б(4-фторпиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 6(4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигияро-3-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилэтил)-б-(4-морфолинил)-1Н-индол-4карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилзтил)-б-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
(б-метил- 2 -оксо-4 -пропил-1,2-дигидропиридин- 3 -илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-{[6-метил-2-оксо-4-(фениламино)1,2-дигидро-3-пиридинил]метил)-1Н-индол-4 - карбоксамид;
Ν-({б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)б-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 - карбоксамид;
П-((б-амино-4-метил-2 -оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)б-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
К-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]З-метил-1-(1-метилзтил)-б-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
- 20 023788
Ν- [(6-амино-4-метил-2-оксо -1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]6-бром-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4 - карбоксамид;
Ν-((б-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)- б-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-ИНД0Л-4-карбоксамид;
б-бром-1-изопропил-З-метил-Ы-((4-метил-6-(метиламино)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[(4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]- 3 метил-1-(1-метилэтил)-6-(б- [ (2Е)- 2-метил-1-пиперазинил]-3пиридинил)-1Н-индол-4 - карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6[б-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-[ (4 ,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6[б-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6[б-(3,З-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-ίίметилэтил )-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2 -оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-{б - [ (25)-2-метил-1-пиперазинил]-3пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6[б-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б{б-[(23,55)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил)-3-метил-1(1-метилэтил)-ΙΗ-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-4 -({ [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
3-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]амино]карбонил)-ΙΗ-индол-бил ] пропановая кислота;
6-(2-аминоэтил)-Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил) метил] -З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
- 21 023788
6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-Ν-((4,б-диметил-2-оксо1.2- дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 карбоксамид;
Ν-[ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-оксетанил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-6-{[(4-метил-1пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-{[3-(диметиламино)пропил]тио)-Ν-I(4,б-диметил-2-оксо1, 2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4 -карбоксамид;
6-(циклопропилэтинил)-З-метил-ι-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил 2-оксо-4-пропил-1,2 -лигидро- 3-пиридинил)метил]-1Н-индол- 4 карбоксамид;
б-бром-Ν-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол~4-карбоксамид;
Ν-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1(1-метилэтил)- б-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]-б-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-ΙΗиндол- 4 -карбоксамид ;
1-(1-метилэтил)-Ν- [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]- б -(2-оксо-2,3-дигидро -1Н-бензимидазол-5-ил)1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-циклопентил-Ы- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З пириди нил)ме тил]-1Н-индол -4 - карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо~4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро - 3 -пиридинил)ме тил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-Ν- [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]-6-фенил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-Ν-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-{[б-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо
1.2- дигидро-3-пиридинил]метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-Ν-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-[(4-метил-2-оксо-б-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4 - карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν-[(б-метил-2-оксо-4-фенил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
или их соли.
- 22 023788
В другой итерации данного изобретения оно относится к соединению, представляющему собой Ν[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-[( 18)-1 -метилпропил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые наполнители.
Подробное описание изобретения
В целях исключения неоднозначного толкования, если не оговорено особо, термин замещенный означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы могут быть выбраны из целого ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Термин эффективное количество означает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое приведет к реализации такой биологической реакции или такого лечебного эффекта ткани, системы, животного или человека, к достижению которого стремится, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, в сравнении с соответствующим субъектом, который не получал такое количество, приводит к лучшему результату лечения, излечения, профилактики, или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, нарушения или проявления побочного действия, или к снижению скорости прогрессирования заболевания или нарушения. Термин также включает, в пределах своего объема, количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Термин необязательно означает, что впоследствии описанные событие(я) могут или не могут иметь место, и включает как событие(я), которые имеют место, так и события, которые не происходят.
В настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют требуюмую биологическую активность предлагаемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсикологические действия. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίίπ во время конечного выделения и очистки соединения, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в его форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно.
В то время как соединения, раскрытые в настоящем описании, как считают, используют для индуцирования апоптоза в раковых клетках, некоторые из этих соединений являются более активными, чем другие. Характерные соединения можно найти в примерах, представленных ниже.
Под термином совместное введение и его производных, используемым в настоящем описании, подразумевается либо одновременное введение, либо какой-либо способ раздельного последовательного введения одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных соединений, либо для лечения рака, побочных действий рака или раковой терапии, либо для лечения некоторых других заболеваний. Предпочтительно, если введение неодновременное, соединения вводить во времена, находящиеся в непосредственной близости друг к другу. Кроме того, не имеет значения, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, или, например, одно соединения можно применять местно, а другое соединение можно вводить пероральным путем.
В некоторых вариантах соединения по настоящему изобретению могут содержать кислотную функциональную группу, одна кислотная группа достаточна для образования солей. Репрезентативные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатическе диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, дизтаноламин и циклогексиламин.
В некоторых вариантах соединения по настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу и, поэтому способны к образованию фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Репрезентативные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат,
- 23 023788 пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, оацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме.
Несмотря на возможность того, что в случае использования для лечения соединения по настоящему изобретению, а также соли, могут вводиться в виде чистого препарата, т.е. без наличия дополнительного носителя, обычная практика заключается в представлении активного ингредиента в сочетании с носителем или разбавителем. Соответственно, настоящее изобретение, кроме того, предлагает фармацевтические композиции, которые включают соединение по настоящему изобретению и соли, сольваты и т.п., и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Соединения по настоящему изобретению и соли, такие, как описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава препарата и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом данного изобретения, также предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по настоящему изобретению, или его солей, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.
Лечения
Соединения и композиции по данному изобретению используют для лечения клеточных пролиферативных заболеваний.
Патологические состояния, которые могут быть лечимы способами и композициями, предлагаемыми в настоящем описании, включают, но не ограничиваясь ими, рак (подробно обсуждаемый ниже), аутоиммунную болезнь, грибковые [микотические] поражения, артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, пролиферацию, индуцированную проведением некоторых лечебных процедур, включая, но не ограничиваясь ими, хирургическое вмешательство, ангиопластику и т.п. Имеется в виду, что в некоторых случаях клетки могут не находиться в состоянии гипер или гипопролиферации (ненормальное состояние) и все же нуждаться в лечении. Например, во время заживления раны, клетки могут прслиферировать нормально, однако может потребоваться усиление их пролиферации. Так в одном варианте настоящее изобретение включает применение к клеткам или субъектам, пораженным или с признаками надвигающегося поражения, любым одним из вышеперечисленных нарушений или состояний.
Композиции, представленные в настоящем описании, как считают, используют для лечения рака, включая опухоли, такие как рак предстательной железы, молочной железы, головного мозга, кожи, цервикальные карциномы, тестикулярные карциномы и т.д. Композиции по данному изобретению, в особенности, используют для лечения метастатических или злокачественных опухолей. Чаще всего злокачественные новообразования, которые могут быть лечимы композициями и способами по данному изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, типы опухолей, такие как астроцитарный рак, рак молочной железы, цервикальный, кслоректальный, рак эндометрия, пищевода, желудка, головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак, рак гортани, легкого, ротовой полости, яичников, карциномы и саркомы предстательной и щитовидной железы. В частности, эти соединения могут быть использованы для лечения следующих типов рака: кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома. Легочный: бронхогенный рак (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный гигантоклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-(бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома. Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипрстоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опуходи, випома), тонкая кишка (аднокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейлмиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокаркома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома). Мочеполовой тракт: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома. Желчные пути: карцинома желчного пузыря, рак ампулы двенадцатиперстной кишки, холангиокарцинома. Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остео- 24 023788 хондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли. Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимальная глиома, герминома (пинеалома), полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома). Гинекологический: матка (эндометриоидная карцинома), шейка (сервикальная карцинома, пред-опухолевая цервикальная дислазия), яичники (овариокарцинома (серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифированная карцинома), гранулезо-текаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-ЬеуФд, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, неороговевающая карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (гипернефрома [с1еаг се11 сагсшоша], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные [фаллопиева]трубы (карцинома). Гематологический: кровь (миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные болезни, множественная миелома, синдром миелодисплазии), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома (злокачественная лимфома); Кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Калоши, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и Надпочечники: нейробластома. В соответствии с этим, термин раковая клетка, представленный в данном контексте, включает клетку, пораженную любым одним или родственным ему, из вышеупомянутых идентифицированных состояний.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в унифицированных лекарственных формах, содержащих предопределенное количество активного компонента на единичную дозу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения по настоящему изобретению, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут быть представлены в виде унифицированных лекарственных форм, содержащих предопределенное количество активного компонента на единичную дозу. Предпочтительные унифицированные дозированные композиции представляют собой фармацевтические композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, в соответствии с перечисленными выше, или подходящую ее долю, активного компонента. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармации.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например, пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции можно получить способом, известным в данной области фармации, например, путем смешения соединения по настоящему изобретению с носителем(ями) или наполнителем(ями).
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения пероральным путем, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобные пенок или випсов; или жидких эмульсий типа масло-вводе или жидких эмульсий типа вода-в-масле.
Капсулы приготавливают путем получения порошкообразной смеси, как описано выше, и загрузки полученной смеси внутрь желатиновых оболочек. До операции наполнения, в порошкообразую смесь могут быть добавлены глиданты и смазки, такие как коллоидный двуоксид кремния, тальк, стерат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Кроме того, может быть добавлено дезинтегрирующее или солюбилизирующее средство, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения (био)доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы.
Кроме того, при желании или если это необходимо, в вышеупомянутую смесь могут быть включены подходящие связующие, смазки, дезинтегрирующие средства и красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазки, используемые в вышеуказанных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую кмедь и т.п. Таблетки приготавливают, например, путем получения порошкообразной смеси, грануляции или комкования, добавления смазки и дезинтегрирующего средства и прессования [таблетирующей массы] в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешения соединения, подходящим образом раздробленного, с растворителем или основой, описанной выше, и необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим средством, такое как бентонит, каолин или двухкалыдиевый фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем протирания ее с
- 25 023788 использованием таблеточных фасонных [формообразующих] штампов при добавлении стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Затем смазанную таким образом смесь прессуют в таблетки. Соединения по данному изобретению могут быть также смешены со свободно текущим инертным носителем и спрессованы непосредственно без прохождения стадий грануляции или комкования. Может быть также предусмотрено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из водоизолирующего слоя шеллака, покрытия-оболочки из сахара или полимерного материала и глянцевого покрытия из воска. В эти покрытия могут быть также добавлены красящие вещества для распознавания различных унифицированных доз.
Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, можно быть получены в дозированной унифицированной форме таким образом, что заданное количество содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению. Сиропы можно получить путем растворения соединения в, подходящим образом ароматизированном, водном растворе, тогда как эликсиры получают, используя нетоксичный спиртовой наполнитель. Суспензии можно получить, диспергируя соединение в нетоксичном наполнителе. Кроме того, могут быть добавлены солюбилизирующие и эмульгирующие средства, такие этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтилированные эфиры сорбита, консерванты, вкусовая добавка, как например, масло перечной мяты или природные подслащивающие вещества, такие как сахарин или другие искусственные подслащивающие вещества и т.п.
Где это целесообразно, дозированные унифицированные фармацевтические композиции для введения пероральным путем могут быть микро(ин)капсулированы. Можно также получить фармацевтическую композицию для пролонгирования или замедленного высвобождения [активного компонента], например, путем покрытия или встраивания вещества в виде (микро)частиц внутрь полимеров, смолы и т.п.
Фармацевтические композиции, алаптированные для введения ректальным путем, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде содержимого для клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или прописей-составов для применения в виде пен или аэрозолей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, зключают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые приводят композицию в изотоническое состояние в отношении крови подразумеваемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковках [лекарственных средств] для одноразового или многократного приема, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Должно быть очевидно, что помимо упомянуиых выше компонентов, фармацевтические композиции могут включать другие средства, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемой фармацевтической копозиции, например, фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению обычно зависит от целого ряда факторов, включая, например, возраст и массу тела подразумеваемого реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу фармацевтической композиции, и путь ее введения, и, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача, назначающего медикаментозное лечение. Однако эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения анемии обычно находится в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день. Для взрослого млекопитающего массой тела 70 кг, фактическое количество в день обычно составляет от 7 до 700 мг и это количество может предоставляться в виде разовой дозы, из расчета на день, или в виде ряда (как например, двух, трех, четырех, пяти или шести) суб-доз в день, таким образом, чтобы суммарная суточная доза была одной и той же. Эффективное количество соли или сольвата, и т.д., может быть определено, исходя из пропорции эффективного количества соединения по настоящему изобретению рег 8е. Считают, что подобные дозы могут быть подходящими для лечения и других состояний, упомянутых выше.
Сведения о химическом уровне
Настоящие соединения называются автоматически компьютерным программным обеспечением, например, 1818йгаш. СНетЭгаш. или еЬИВ. Специалист в данной области понимает, что возможно несущественное различие в химических названиях, генерированных различными программами. Соединения по данному изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная будет иметь ранее определенное значение, если не оговорено иначе. Иллюстративные общие способы синтеза излагаются ниже и затем в примерах приводятся способы получения конкретных соединений по данному изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной
- 26 023788 области органического синтеза, которые частично представлены нижеприведенными схемами синтеза. Понятно, что во всех описанных ниже схемах там, где это необходимо в соответствии с общими принципами химии, используют защитные группы для восприимчивых или реакционноспособных групп. Защитными группами манипулируют в соответствии с обычными способами их использования в органической химии (Т. А. Огееп аиб Ρ. О. М. Аи!8 (1991) Рго!есйид Огоирк ίη Огдашс 8уи1Ье518. ίοΐιη АПсу & Зоиз). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения, используя способы, которые очевидны для специалистов в данной области. Выбор способов, а также условий реакции и порядка их осуществления находится в тесной связи с получением конкретных соединений по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области очевидно, когда в соединениях по настоящему изобретению имеется стереоцентр. Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера и включает не только рацимические соединения, но и отдельные энантиомеры. Также в настоящее изобретение входят полностью или частично дейтерированные формы соединений по даннму изобретению. В тех случаях, когда требуется соединение в виде отдельного изомера, его можно получить стереоспецифическим синтезом или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного продукта. Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного продукта может быть осуществлено любым подходящим методом, известным в данной области. Смотрите, например, ЗЮгеосЬеишйу о£ Огдашс Сотроиибк Ьу Е. Ь. ЕИе1, δ. Н. Айеи, аиб Ь. N. Маибег (Айеу-Шегзаеисе, 1994).
Примеры
Общие экспериментальные методы
Нижеследующие аббревиатуры используют на протяжении всей экспериментальной части, и они имеют следующее значение:
водн. Водный
ΒΙΝΑΡ 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-Оинафтил
прибл. приблизитель но
сос13-а хлороформ-ά
сЕ'3со-а4 метанол-й4
СБ2б-О3 карбонат цезия
СНС1Э хлороформ
АСН ацетонитрил
- 27 023788
СНз ΟΝ СеИбе® рви
ОСЕ
ОСИ ϋΜΕ
ДМФА
ΟΙΕΑ
ДМСО-(36
ЕС ОАс
БОС ч
ХН-ЯМР
НС1
НОАТ
ВЭЖХ
ΙΡΑ
К2СО3
КОН
ЖХ/МС
Мд5О4
МеОН мин
МТВЕ
МС
ИаОН
Νη25Ο4 νη4οη
ΝΜΜ
ΝΜΡ
Ρά/С рас12(άρρ£) СН2С12
Ρά(ΡΗ3Ρ)4
ЗОС12
ЗРЬое
ТРА
ТГФ
ТСХ ацетонитрил зарегистрированный товарный знак брэнда СеИбе Согр. диатомовой земли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен дихлорэтан метиленхлорид
1,2-диметоксиэтан
Ν,Ν-диметилформамид диизопропилэтиламин диметилсудьфоксид-сЦ этилацетат
1- (3-диметиламинопропил) -3этилкарбодиимид гидрохлорид час(ы) протонный ядерно-магнитный резонанс хлористоводородная кислота
1- гидрокси-7-азабензотриазол высокоэффективная жидкостная хроматография
2- пропанол карбонат калия гидроксид калия сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии сульфат магния метанол минута(ы) метил-трет-бутиловый эфир масс-спектрометрия гидроксид натрия сульфат натрия гидроксид аммония
4-метилморфолин
Ν-ме тил- 2 -пирролидон палладий (10% масс.) на угле комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид дихлорметан тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) тионилхлорид
2-дициклогексилфосфино-2' , б ' диметоксибифенил трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография
- 28 023788
Нижеследующие рекомендации используют для всех экспериментальных методик, описанных в настоящем описании. Все реакции проводят при избыточном давлении азота, используя осушенные в сушильном шкафу стеклянные изделия, если не оговорено иначе. Обозначенные температуры являются наружными (т.е. температуры бани), и являются приблизительными. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости переносят с помощью шприца. Реагенты используют в том виде, как они получены. Используемые растворители являются растворителями, каталогизированными поставщиками как безводный. Молярности, указанные для реагентов в растворах, аппроксимированы, и их используют без предварительного титрования в сравнении с соответствующим стандартом. Все реакционные смеси перемешивают с помощью механической мешалки, если не оговорено иначе. Нагревание проводят, используя нагревающие бани, содержащие силиконовое масло, если не оговорено особо. Реакции, осуществляемые при микроволновом излучении (0-400 Вт при 2,45 ГГц), проводят, используя Вю1аде ΙηίΙίαΙοΓ™ 2.0 оборудование в Вю1аде микроволновых ЕХР ампулах (0,2-20 мл) с мембранами и заглушками-крышками. Использовали уровни облучения (т.е. высокие, нормальные, низкие), исходя из растворителя, и уровни облучения и ионный заряд в соответствии с техническими условиями поставщика. Охлаждение до температур ниже -70°С проводили, используя смесь сухой лед/ацетон или сухой лед/2-пропанол. В качестве осушителей взаимозаменяемо использовали сульфат магния и сульфат натрия с квалификацией безводный. Удаление растворителей, проводимое, как описано в данном контексте, в вакууме или при пониженном давлении осуществляли роторным испарением.
Препаративную хроматографию с нормальной фазой на основе силикагеля осуществляли, используя либо Те1ебупе ΙδΟΘ СотЫР1акЬ Сотрашоп оборудование с КеШ8ер или ΙδΟΘ Со1б силикагелевыми картриджами (4-330 г), или Апа1ощх ΙΡ280 оборудование с 8Р25 силикагелевыми картриджами (4-3-00г), или Вю1аде §Р1 прибор с НР силикагелевыми картриджами (10-100 г). Очистку с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя УМС-раск колонку (ΘΌδ-Ά 75x30 мм) в виде твердой фазы, если не оговорено особо. Использовали подвижную фазу, представляющую собой смесь А (ацетонитрил-0,1% ТРА):В (зода-0,1% ТРА, при скорости потока 25 мл/мин), 10-80% градиент А (10 мин), при УФдетектировании при 214 нМ, если не оговорено особо.
Масс-спектрометр РЕ 8с1ех АР1 150 с одинарным квадруполем (РЕ 8с1ех, ТНогпНШ. Оп1апо. Сапаба) работал в режиме ионизации электрораспылением при детектировании положительных ионов. Газ для распыления генерировался нулевым воздушным генератором (Ва1к1оп 1пс., НауетЬШ, МА, υδΑ) и подавался при давлении 65 фунтов на квадратный дюйм (448 кПа). Защитным газом был высокочистый азот, подаваемый из сосуда Дьюара с жидким азотом при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа). Напряжение, приложенное к злектрораспылительной игле, 4,8 кВ. Входное отверстие находилось при потенциале 2 5 В и масс-спетрометр сканировался со скоростью 0,5 сканов/секунду с использованием пошаговой массы 0,2 а.е.м. и сборе данных профилей.
ЖХ/МС, способ А. Образцы вводили в масс-спектрометр, используя автосэмпляр СТС РАЬ (ЬЕАР ТесЬпо1од1ек, СаттЬото, ИС), оснащенный 10 мкл (микро)шприцом НатШоп, с помощью которого осуществляли инжекцию образцов в инжекторную петлю на 10-портовой инжекторной системе Уа1со. ВЭЖХ насос представлял собой модель δΗπικιά/ιι ЬС-10АОур (δΗπικιά/ιι δ^ηΟΓΤ ПтЛгитепК Со1итЫа, ΜΌ), который функционировал при скорости потока 0,3 мл/мин и линейном градиенте от 4,5% А до 90% В в течение 3,2 мин при задержке 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н2О 0,02% ТРА) в сосуде А и 100% (СН3СИ 0,018% ТРА) в сосуде В. Неподвижная фаза представляет собой Ациакй (С18) и размеры колонки составляли 1x40 мм. Детектирование осуществляли по УФ при 214 нм, детектору рассеивания света при испарении (ΕΓδΌ) и МС.
ЖХ/МС, способ В. Альтернативно, использовали систему, сочетающую аналитическую ВЭЖХ систему АдПеШ 1100 и ЖХ/МС, которая функционировала при скорости потока 1 мл/мин и линейном градиенте от 5% А до 100% В в течение 2,2 мин при задержке 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н2О 0,02% ТРА) в сосуде А и 100% (СН3СИ 0,018% ТРА) в сосуде В. Неподвижная фаза представляла собой 2оЬах (С8) с размером частиц 3,5 мкм и размеры колонки составляли 2,1x50 мм. Детектирование осуществляли по УФ при 214 нм, детектору рассеивания света при испарении (ΕΓδΌ) и МС.
ЖХ/МС, способ С. Альтернативно, использовали систему ΜΩδδΓΙΕΧ АР1 2000, оснащенную капиллярной колонкой (50x4,6 мм, 5 мкм). ВЭЖХ осуществлили на АдЬей-1200 кепек иРЬС системе, оснащенной колонкой 2отЬах δΒ-ί'.Ί8 (50x4,6 мм, 1,8 мкм), элюируя смесью СН3СИ:аммоний-ацетатный буфер. Реакции осуществляли в микроволновой печи (СЕМ, Э15соуег).
Спектры ’Н-ЯМР регистрировали при 400 МГц, используя спектрометр Вгикег АУАИСЕ 400 МГц с применением программы АСЭ версия 10 для обработки спектров. Все ЯМР-спектры снимали в ДМСО, если не указано по-другому. Мультиплетность обозначена следующим образом: с=синглет (с), д=дублет (д), т=триплет (т), кв.т=квинтет (кв.), сек=секстет (сек), м=мультиплет (м), дд=дублет дублета (дд), дт=дублет триплета (дт) и т.д. и шир. обозначает широкий сигнал.
Аналитическая ВЭЖХ: продукты анализировали на аналитической хроматографической системе АдПеп! 1100, с 2отЬах ХЭВ-С18 колонкой, размерами 4,5x75 мм (3,5 мкм) при скорости потока 2 мл/мин с 4-минутным градиентом от 5% СН3СИ (0,1% муравьиной кислоты) до 95% СН3СИ (0,1% муравьиной
- 29 023788 кислоты) в Н2О (0,1% муравьиной кислоты) с задержкой 1 мин.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 1 или аналогичными способами. Метил 6-бром-1Н-индол-4-карбсксилат (I) алкилируют алкилгалогенидом в присутствии основания (например, гидрид натрия) или спиртом в присутствии (цианометил)триметилфосфонийхлорида и основания (например, гидрид натрия) с получением соединений формулы II. Гидролиз сложного эфира в присутствии водного основания дает соединения формулы III, которые подвергают реакции сочетания с различными аминометилпиридонами IV, используя обычные реагенты для связывания пептидов (например, ЕЭС, НОАТ, ΝΜΜ), с получением соединений формулы V. Палладий-опосредованное кросс-сочетание различных бороновых кислот (или боронатов) с V дает соединения формулы VI.
Нижеследующие примеры носят только иллюстративный характер и, как полагают, не ограничивают объема данного изобретения.
Соединения названы, используя программное обеспечение Λί',Ό Ν;ιηιο [Абуаисеб Сйет181гу Эсус1ортсй. Шс., (АСО/Ьабк), Тогойо, Сапаба, (ййр ://№№№. асб1аЬ§ . сот/ргобис18/иате_1аЬ/]_].
Пример 1. 6-Бром-^(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид
1а) Метил-6-бром-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат
К охлаждаемому (0°С) раствору метил 6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (1,0 г, 3,94 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (25 мл) добавляют гидрид натрия (0,173 г, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, и в это время добавляют 2-бромпропан (0,554 мл, 5,90 ммоль). Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. ЖХ/МС показывает наличие около 25% оставшегося исходного продукта. Реакционную смесь нагревают при 45°С в течение 4 ч, однако дальнейшего превращения при этом не отмечают. Реакционный сосуд переносят на баню со льдом и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют избыток NаН (60%), перемешивают в течение 10 мин, и затем добавляют 2-бромпропан (избыток). Убирают баню со льдом, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Приблизительно половину объема реакционной смеси удаляют в вакууме и выливают в насыщенный ΝΗ40 (200 мл). Содержимое экстрагируют простым эфиром (2х) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (колонка с 80 г Гсо диоксида кремния; градиент В: 5-25%, А: гексан, В: этилацетат) дает метил 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (0,53 г, 1,718 ммоль, выход 43,7%).
1Ь) 6-Бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (0,52 г, 1,756 ммоль) в метаноле (15 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляют 3 М №ЮН (1,756 мл, 5,27 ммоль) капельным способом, используя шприц (в течение 2 мин). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2ч, и по
- 30 023788 истечении этого времени ЖХ/МС указывает на только 12% превращение в продукт. Затем добавляют 1,5 мл 3М ΝαΟΗ, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показывает полное превращение в продукт. Удаляют летучие компоненты в вакууме, и остаток растворяют в воде и медленно подкисляют с помощью 1М НС1 (осаждение твердых веществ). Экстрагируют ЕЮАс (2х), органические экстракты объединяют и сушат над М§§04. Фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,50 г, 1,737 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
1с) 6-Бром-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид
К смеси 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,71 г, 2,52 ммоль), 3(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинона (0,575 г, 3,77 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,514 г, 3,77 ммоль) и ЕЭС (0,724 г, 3,77 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) быстро с помощью шприца добавляют Ν-метилморфолин (1,107 мл, 10,07 ммоль). Твердые вещества медленно растворяются, и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливают в смесь лед-вода (300 мл), перемешивают в течение 10 мин, затем дают возможность образоваться осадку в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (100 мл), сушат на воздухе в течение 15 мин, затем сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 4 ч, получая 6-бром-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (0,82 г, 1,871 ммоль, выход 74,4%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,39-1,46 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 4,32 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,82 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,31 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 416,0.
Пример 2.
Ю[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид
Смесь 6-бром-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил) метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-идол4-карбоксамида (0,10 г, 0,240 ммоль), 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2пиридинил]пиперазина (0,087 г, 0,288 ммоль) и фосфата калия (орто-фосфат) (0,153 г, 0,721 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) дегазируют с помощью Ν2 в течение 10 мин, и по истечеии этого времени добавляют РаС12 (аррЕ)-СН2С12 (0,029 г, 0,036 ммоль). Реакционную смесь закупоривают и нагревают при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и образоваться осадку в течение ночи, после чего смесь разбавляют ЕЮАс, фильтруют через целит, промывают ЕЮАс и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографии (колонка с 12 г 1§со ΟΟΓΌ диоксида кремния; градиент В: 5-90%; А: дихлорметан, В: 10% хлороформ, содержащий 2М аммиака в метаноле) дает Ν- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид (94 мг, 0,180 ммоль, выход 74,8%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 2,17-2,28 (м, 6Н), 2,38-2,46 (м, 4Н), 3,49-3,57 (м, 4Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,86-4,98 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,97, 2,65 Гц, 1Н), 8,28 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 513,3.
Примеры 3-хх получают способами, описанными выше для примеров 1 и 2 или обычными вариациями этих способов, исходя из необходимых 4-аминометилпиридонов и 6-замещенных-4-индолкарбоксилатов. Обычные вариации включают, но не ограничиваясь ими, реверсирование партнеров реакции сочетания бромида и бороната для связываний по типу Сузуки или использование технологии получения в одном и том же реакционном сосуде, в котором бороат образуется ίη δίΐιι.
- 31 023788
Пример Структура Название ΣΗ-ΗΜΡ (400 МГц, ДМСО-аё) : δ м.д. МС (ЕЗ) [М+Н]+
3 А Ν- [ {4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро- 3 пиридинил)метил]-1-(1- метилэтил)-6-фенил-1Ниндол-4-карбоксамид 1,45-1,51 (Μ, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,31 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,39-5,02 (м, 1Н) , 5,88 (с, 1Н) , 6,88 (д, σ=3,2Β Гц, 1Н,, 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,47 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,71 (Д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,32 (Т, 1=5,05 ГЦ, 1Н>, 11,55 (с, 1Н> 414,1
4 ’Д Ο-^ΝΗ ' и. о,з 1 I ν Ν-[(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3лиридинил)метил]-1-(1метилэтил)-б-(2-оксо-2,3дигидро - 1Н-бензимидазол- 5 ил)-1Н-индол-4-карбоксамид 1,47 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 2,12 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,38 (д, 1=5,05 ГЦ, 2Н) , 4,86-5,01 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,30 (С, 1Н) , 7,36 (дд, 1=8,08, 1,77 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, 7=1,26 Гц, 1Н) , 7,83 (с, 1Н), 8,30 (τ, 1=5,18 Гц, 1Н), 10,70 (С, 1Н), 10,66 (С, 1Н), 11,55 (с, 1Н) 469,2
5 л 1-(1-метилэтил)-Ν-[(6метил-2-оксо-4 -пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-6-(2-(4метил-1-пиперазинил)-4лиридини л]-1Н-индол-4 карбоксамид 0,91 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) , 1,48 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 1,51-1,59 (Μ, 2Ή) , 2,13 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,43 (т, 1=4,93 Гц, 4Н), 2,52-2,59 (м, 2Н), 3,503,65 (м, 4Н), 4,41 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,91-5,09 <м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=3,03 Гц. 1Н), 7,05-7,21 (м, 2Н) 7,66-7,78 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=5,31 Гц, 1Н) , 8,32 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,56 (с, 1Н) 541,3
6 н ΓΥΛ И 1-(1-метилэтил)-Ν-ί(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил] - 6 -(2 оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид 0,91 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,47 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 1,50-1,60 (Μ, 2Н), 2,13 (С, ЗН), 2,55 (д, 1=7,07 Гц, 2Н) , 4,41 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,94 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1=3,08, 1,77 Гц, 1Н) , 7,57-7,69 (м, 2Н) , 7,83 (с, 1Н), 8,30 (т, 1=5,05 ГЦ, 1Н), 10,70 (С, 1Н) , 10,66 (с, 1Н), 11,56 (с, 1Н) 498,3
7 Хг Ογ^ 1 χΥΐ 0 6-бром-1-циклопентил-Ν- I (4,б-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 1,64-1,87 (м, 6Н), 2,08-2,18 (м, 5Н) , 2,21 (с, ЗН) , 4,32 (д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 4,86-5,02 (м, 1Н) , 5,88 (С, 1Н) , 6,86 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7, 58 (д, 1=3,28 ГЦ, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,24-8,38 (м, 1Н), 11,54 (с, 1Н) 442,0, 444,2
8 ж са^мн к θΛΛ Ν Ζ 1- (1-метилэтил)-Ν-[(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2 дигидро-3 - пиридинил)метил]- б -(3 пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 0,90 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,441,59 (м, 8Н), 2,13 (с, ЗН), 2,54 (дд, 1=8,59, 6,82 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,98 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,92 (Д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=7,33, 4,80 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=3,03 ГЦ, 1Н), 7,75 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н), 8,20 (дт, 1=8,27, 1,80 Гц, 1Н), 8,34 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 1=4,67, 1,64 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 11,56 (с, 1Н) 443,2
- 32 023788
9 ·* °γΝΗ к б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν[(б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4 -карбоксамид 0,90 (τ, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,13 (С, ЗН), 2,53 (д, 1=7,83 Гц, 2Н) , 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,76-4,88 (м, 1Н) , 5,91 (с, 1Н) , 6,86 (Д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,29 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,56 (шир.с, 1Н) 444,2, 446,0
1-(1-метилэтил)-Ν-[(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2- 0,91 (τ, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,48 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,54 (дд, 1=8,59, 6,82 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,885,02 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н),
10 дигидро-3 - пиридинил)метил]-6-фенил1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид 6,88 (д, 1=3,03 Гц, 1Н) , 7,287,38 (м, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,757,83 (Μ, 2Н), 7,93 (С, 1Н), 8,32 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 11,57 (с, 1Н) 442,1
11 °γΝΗ А Хо вХХ б-бром-Ν-[(4-циклопропил6-метил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,48 (с, 1Н) , 8,36 <т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,92 (С, 1Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н) , 7,52 Гд, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,80-4,86 (Μ, 1Н), 4,52 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,14-2,19 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 0,91-0,98 (м, 2Н) , 0,70-0, 77 (м, 2Н) 442,0, 444,1
12 н Аг Хо вХХ б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν{ [б-метил-4-(1-метилэтил)2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил]метил}-1Н-индол4-карбоксамид 11,54 (с, 1Н), 8,31 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (С, 1Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,86 (Д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 1=4,80 Гц, 2Н), 3,36-3,40 (м, 1Н), 3,24-3,28 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,43 (Д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,09-1,15 (м, 6Н) 444,1,
13 А 0 тХ хХ Λ~ б-бром-Ν-[(4-циклобутил-6метил-2-оксо-1,2-дигидро3 -пиридинил)метил]-1-(1- метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,60 (с, 1Н), 8,26 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,78-4,86 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 2,21-2,26 (Μ, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,05-2,13 (м, 2Н), 1,932,03 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 455,9, 458,1
14 О ΝΗ 1 Хо X б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν[ (4-метил-2-оксо-6-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 8,33 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,78-4,87 (м, 1Н), 4,33 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,37 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,58 (схС, 1=7,43 Гц, 2Н), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 0,88 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 444,2, 446,0
15 О^-НН о Хо X б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν[(6-метил-2-оксо-4-фенил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 11,88 (с, 1Н), 8,35 (т, 1=4,42 Гц, 1Н), 7,93 (С, 1Н), 7,63 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 6Н), 6,86 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,78-4,87 (м, 1Н), 4,19 (д, 1=4,29 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 447,9, 479,7
16 X о уХ Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-б(6- (2 -оксопирролидин-1ил)пиридин-3-ил)-1Н-ИНДОЛ4-карбоксамид 1,49 (д, 1=4,00 Гц 6Н) , 2,032,15 (м, 5Н), 2,24 (с, ЗН), 2,61 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 4,06 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,96 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,25 (да, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,32 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н) 498,3
- 33 023788
17 А? Ο^ΝΗ Ο ςΑ 1-изопрог_ил-Ц- ( (б-метил-2оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин - 3 - ил)метил)-6-(2метилпиридин-3-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид 0,86-0,94 (м, ЗН), 1,46 (д, 1-6,57 Гц, 6Н), 1,50-1,59 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 4,38 (д, 1-5,31 Гц, 2Н) , 4,80-4,94 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=3,03 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, 1=7,71, 4,93 Гц, 1Н) , 7,42 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (м, ЗН), 8,17 (с, 1Н), 8,24 (т, 1=5,18 Гц, 1Н) , 8,46 (дд, 1=4,80, 1,77 Гц, 1Н) 457,1
18 ΤΑ <4^ΝΗ 0 УХ )- 1-Η3οηροπΜΠ-Ν-((б-метил-2оксо-4-пропил-1,2 дигидропиридин-3 - ил)метил)- 6-(2метилпиримидин-5-ил)-1Ниндол-4 -карбоксамид 0,85-0,95 (м, ЗН), 1,44-1,60 (м, 8Н), 2,13 (с, ЗН), 3,33 (шир.с, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 4,41 (д, 1=5,31 Гц, 2Н) , 4,97 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=3,03 Гц, 1Н) , 7,65 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,78 (Д, 1=1,26 Гц, 2Н), 8,11 (С, 1Н), 8,32 (м, 1Н) 458,2
19 Лг <Α^ΝΗ ° хА 1-Μ3οπροπππ-Ν-((б-метил-2оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3- ил)метил)-6-(6метилпиридин-3-ил)-ΙΗин дол -4 -карбоксамид 0,85-0,96 (м, ЗН), 1,48 (д, 1=8,00 Гц, 6Н), 1,55 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 3,33 (шир.с, 1Н), 4,41 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,97 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,99 (С, 1Н), 8,09 (ДД, 1=8,08, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,33 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,89 (д, 1=2,02 Гц, 1Н) 457, 1
20 У ахА- Ы- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин- 3 ил)метил)-б-(4((диметиламино)метил)фенил )-1-изолропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид 1,44 (м, 6Н) , 1,73-1,80 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,22-2,26 (м, 9Н), 3,583,65 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,87 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 8,12-8,23 (м, 1Н) 485,3
21 о^нн о хА Ν- ( (4,6 -диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-ЗилУметил)-1-изопропил-б(б-метоксипиридин-З-ил)-3метил-1Н-индол-4карбоксамид 1,38-1,47 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 4,35 (д, 1=5,05 ГЦ, 2Н), 4,86 (КВ., 1=6,57 Гц, 1Ю , 5,87 (с, 1Н) , 6,88-6,96 (м, 1Н), 7,22 (д, 1-1,26 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,79 Сд, 1-1,52 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,59, 2, 53 Гц, 1Н) , 3,17 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н) 459,3
22 У У/ о Ν- ( (4,6-диметил-2-охо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-Зметил-б- (6- морфолинопиридин-3-ил)-ΙΗиндол - 4 - карбоксамид 1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,45-3,54 (м, 4Н), 3,70-3,79 (Μ, 4Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,85 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 6, 93 (Д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=1,26 ГЦ, 1Н), 7,29 (С, 1Н), 7,69-7,77 (м, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,97, 2,65 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2,27 Гц, 1Н) , 11,48 (с, 1Н) 514,3
- 34 023788
23 № .О Ν- { (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(4-(4метилпиперазин-1ил)фенил)-ХН-индол-4карбоксамид 1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (С, ЗН), 2,24 (С, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,53-2,58 (м, 4Н) , 3,15-3,28 (м, 4Н), 4,35 (д, 05,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., 06,69 ГД, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,02 (д, 08,84 Гц, 2Н), 7,19 (д, 01,26 Гц, 1Н) , 7,27 (с, 1Н) , 7,60 (д, 08,84 Гц, 2Н) , 7,67 (д, 01,26 Гц, 1Н), 8,098,21 (м, 2Н) 526,3
24 Ν-((4, 6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(3- ((метилсульфонил)метил)фен ил)-1Н-индол-4-карбоксамид 1,45 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 4,36 (д, 05,05 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,85 (кв., 3=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,25 (д, 01,52 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,49 (т, 07,71 Гц, 1Н), 7,72-7,82 (м, ЗН) , 8,19 (т, 05,05 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н) 520,0
25 ?? °«4χ·ΝΗ ° лУх Ν- ( (4 ,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(2-метилпиримидин5-ил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,44 (м, 6Н), 2,11 (С, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (С, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 4,36 (д, 05,05 Гц, 2Н) , 4,90 (кв., 06,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,33 (д, О1,52 Гц, 1Н), 7,39 (д, О1, 01 Гц, 1Н), 7,96 (д, 01,26 Гц, 1Н), 8,20 (т, 05,05 Гц, 1Н), 9,09 (с, 2Н) , 11,49 (с, 1Н) 444,2
26 0 ΝΗ 0 Л 6-(2-аминопиримидин-5-ил)Ν-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-3 метил-1Н-индол-4карбоксамид 1,43 (Д, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 4,85 (кв., σ=6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,70 (С, 2Н), 7,18 (Д, 01,26 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,75 (д, 01,26 Гц, 1Н), 8,10-8,19 (м, 1Н), 8,618,68 (м, 2Н), 11,49 (шир.с, 1Н) 445,2
27 ¥ Ο^,ΝΚ О «Хд л 6-(б-аминопиридин-3-ил)-Νί (4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-Зметил-1Н-индол- 4 карбоксамид 1,42 (д, 08,00 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (С, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, 05,05 Гц, 2Н), 4,83 (кв., Л=б,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,02 (С, 2Н), 6,54 (д, 08,59 Гц, 1Н), 7,14 (Д, 01,52 Гц, 1Н), 7,27 (С, 1Н) , 7,66 (д, 01,26 Гц, 1Н) , 7,78 (дд, 08,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,11-8,18 (Μ, 1Н), 8,30 (д, 3=2, 02 Гц, 1Н) 444,2
28 Ζτ хЧ 1 Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-6-(6- ί диметиламино)пиридин-3 ил)-1-изопропил-З-метил1Н-индол-4-карбоксамид 1,43 (д, σ=8,00 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,07 (с, 6Н), 4,35 (д, 05,05 Гц, 2Н) , 4,84 (кв., 06,57 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 6,73 (д, 08,59 Гц, 1Н) , 7,17 (д, О1,52 Гц, 1Н) , 7,28 (д, 01,01 Гц, 1Н) , 7,68-7,74 (м, 1Н) , 7,90 (дд, 08,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,11-8,18 (Μ, 1Н), 8,4 8 (д, 02,02 Гц, 1Н) 472,5
29 Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(6-(пирролидин-1ил)пиридин-3-ил)-1Н-ИНДОЛ4-карбоксамид 1,39-1,47 (д, 08,00 Гц, 6Н) , 1,93-2,01 (м, 4 Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,41-3,48 (м, 4Н), 4,35 (д, 05,05 Гц, 2Н) , 4,84 (кв., 06,63 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 6,56 (д, 08,59 Гц, 1Н> , 7,17 (д, 01,52 Гц, 1Н) , 7,27 (д, 01,01 Гц, 1Н) , 7,69 (д, 01,26 Гц, 1Н) , 7,91 (дд, 08,72, 2,15 Гц, 1Н) , 8,108,17 (м, 1Н) , 8,45 (д, 02,27 Гц, 1Н) 498,4
30 Ο^ΝΗ 0 Ν-((4,6-диметил-2-оксо 1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-6-(4-фторфенил)- 1-изопропил-З-метил-ΙΗин дол-4 -карбоксамид 1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 4,31-4,41 (м, 2Н), 4,80-4,93 (м, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 7,177,36 (м, 4Н), 7,74-7,84 (м, ЗН) , 8,16-8,24 (м, 1Н) , 11,4311,55 (м, 1Н), 446,0
31 Ύ° Ν-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-б(4- (4-изопропилпиперзин-1ил)фенил)-3-метил-1Киндол-4-карбоксамид 1,01-1,11 (Μ, 6Н), 1,43 (д, 06,57 Гц, 6Н) 2,11 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,68 (шир.с, 4Н) , 2,74-2,84 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 4Н), 4,35 (д, 05,05 Гц, 2Н) , 4,83 (кв., 06,57 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 7,02 (д, 08,84 Гц, 2Н) , 7,19 (д, 01,52 Гц, 1Н) , 7,27 (с, 1Н) , 7,60 (д, 08,84 Гц, 2Н) , 7,67 (д, 01,26 Гц, 1Н) , 8,11-8,21 (м, 2Н) 554,2
- 35 023788
32 ?? °γΜΗ о άΤλ- N-({4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-6-(1Н-индазол-6ил)-1-изопропил-З-метил1Н-индол-4-карбоксамид 1,40-1,51 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН}, 2,25 (с, ЗН) , 4,33-4,46 (м, 2Н) , 4,90 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,33 (ДД, 1=12,76, 1,14 Гц, 2Н), 7,54 (дд, 1=8,46, 1,39 ГЦ, 1Н), 7,76-7,89 (м, ЗН), 8,09 (с, 1Н), 8,24 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 11,48 (шир.с, 1Н) , 13,07 (шир.с, 1Н) 468,3
33 ГУ °γΝΗ к л б-бром-Ν- [ (4-этил-6-метил2-оксо-1,2 -дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил1-{1-метилэтил}-1Н-индол4 -карббокс амид 11,49 (с, 1Н), 8,23 (т, 1=5,05 Гц, 1Н>, 7,77 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,33 (С, 1Н), 7,00 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,74 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 4,32 (С, 1Н) 2,56 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,13 (С, 6Н), 1,40 (С, ЗН) 1,38 (с, ЗН), 1,13 (т, 1=7,58 ГЦ, ЗН) 444,1/ 446,0
34 „л Ус Ν- [ (4-этил-б-метил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1- (1-метилэтил)-6-[6-(4метил-1-липеразинил)-3ПИрИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,46 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,27 Гц, 1Н) , 8,10-8,18 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,84 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н) , 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,493,55 (м, 4Н), 2,59 (кв., 1=7,41 Гц, 2Н) , 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН}, 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,14 (т, 1=7,58 Гц, ЗН) 541,5
35 Χ,ΝΗ 6 Ъл е-Ρ - [(диметиламино)метил]фенил }-Ν-[(4-этил-6-метил-2оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил]- 3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н) , 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н>, 7, 76 (д, 1=1,26 ГЦ, 1Н), 7,59-7,65 (м, 2Н) , 7,40 (т, 1=7,58 Гц, 1Н) , 7,33 (с, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 5,92 (с, 1Н), 4,88 (дт, 1=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 4,38 (С, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 3,46 (с, 2Н) , 2,59 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н) , 2,18 (с, ЭН), 2,13 (с, ЗН), 1,45 (С, ЗН), 1,43 (С, ЗН), 1,15 (т, 1=7,58 Гц, ЗН) 499,3
36 6-{4- [(диметиламино)метил]фенил }-Ν-[(4-этил-6-метил-2оксо-1,2-дигидро-3лиридинил)метил]-3-метил11-(1-метилэтил!)-1Н-индол4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 1=4,93 Гц, 1Н) , 7,77 (с, 1Н), 7,70 (С, 1Н), 7,68 (С, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,35 (С, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,87 (дт, 1=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 4,38 (шир.с, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н) , 3,42 (с, 2Н) , 2,59 (кв. , 1=7,58 ГЦ, 2Н), 2,17 (с, 9Н) , 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,15 (т, 1=7,45 Гц, ЗН) 499,4
37 Ν- [ (4-этил-б-метил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]- 3-метил1-(1-метилэтил)-6-[6(метилокси)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 11,49 (с, 1Н), 8,53 (Д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,59 ГЦ, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,86 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,38 (С, 1Н), 4,36 (с, 1Н) 3,90 (с, ЗН), 2,59 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН) , 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (С, ЗН), 1,14 (т, 1=7,58 Гц, ЗН) 473,1
- 36 023788
38 2 χΝΗ 0 4 Ν- [ (4-этил-6-метил-2-оксо- 1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(2метил-5-пиримидинил)-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 11,50 (с, 1Н), 9,09 (С, 2Н), 8,18 (τ, σ=5,05 Гц, 1Н) , 7,96 (д, σ=1,26 Гц, 1Н>, 7,39 (с, 1Н) , 7,32 (д, Ц=1,52 Гц, 1Н) , 5,92 (с, 1Н), 4,90 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н>, 4,37 (с, 1Н), 2,65-2,68 (м, ЗН), 2,60 (кв., σ=7,58 ГЦ, 2Н), 2,18 (С, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,14 (τ, σ=7,58 Гц, ЗН) 458,3
39 Ν“ 0 б -(б-амино-3-пиридинил)-Ν[ (4-этил-6-метил-2-оксо1,2-дигидро-3 - 11,50 (с, 1Н), 8,30 (д, σ=2,02 Гц, 1Н), 8,12 (τ, Ί=5,05 Гц, 1Н), 7,76 (дд, σ=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,66 (Д, Ц=1,26 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,14 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 6,53 (д, σ-8,59 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н) , 458,2
А 4 пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 5,92 (с, 1Н), 4,83 (кв., Л=6,63 Гц, 1Н) , 4,37 (с, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 2,59 (кв., Л=7,58 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,14 (τ, σ=7,45 Гц, ЗН)
40 <0 ιχ.νη δ θ-[6-(диметиламино)-3пиридинил]-Ν-[(4-этил-бметил-2-оксо-1,2-дигидро- 3-пиридинил)метил]-3метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, σ=2,27 Гц, 1Н) , 8, 14 (т, σ=4,67 Гц, 1Н), 7,89 (дд, σ=8,72, 2,65 Гц, 1Н), 7,70 (д, □ = 1,26 Гц, 1Н) , 7,28 (с, 1Н) , 7,17 (д, σ=1,52 Гц, 1Н) , 6,73 (д, σ=8,84 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,84 (КВ., ц=б,57 Гц, 1Н). 4,37 (с, 1Н), 4,36 (с, 1Н) , 3,07 (с, 6Н), 2,59 (кв., σ=7,58 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,15 (τ, σ=7,58 Гц, ЗН) 486,3
*ί Ν
41 4ν γα Ν- [ (4-этил-б-метил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(6метил-3-пиридинил)-1Ниндол-4-карбоксамид 11,44 (шир.с, 1Н), 8,83 (д, σ=2,02 Гц, 1Н), 8,20 (т, σ=4,93 Гц, 1Н), 8,03 (дд, σ=8,08, 2,53 Гц, 1Н), 7,84 (д, <1=1,52 Гц, 1Н) , 7,31-7,36 (М, 2Н) , 7,26 (д, σ=1,52 Гц, 1Н) , 5,92 (с, 1Н), 4,88 (кв.. 457,2
Ζ4 σ=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 2,59 (КВ., Ц-7,58 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,14 (Τ, σ=7,58 Гц, ЗН)
42 О 2 А 4 Ν-[(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(1Нпираэол-3-ил)-1Н-индол-4карбоксамид 12,77 (шир.с, 1Н), 11,48 418,2
(шир.с 7,89 1Н) , (шир.с 5,87 1Н) , 1Н) , зн), 1Н) (С, 7,46 , 1Н) (с, 4,36 2,25 2,11 ЗН) , , 8,10 (шир.С, 1Н), 1Н), 7,76 (шир.с, (шир.с, 1Н), 7,29 , 6,75 (шир.с, 1Н), 1Н), 4,79 (шир.с, (с, 1Н), 4,35 (с, (С, ЗН), 2,15 (С, (С, ЗН), 1,45 (С, 1,43 (С, ЗН)
11,47 (С, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) ,
ΎΥ 8, 05 (т, =5,18 Гц, 1Н>, 7,89
А Ν-ί(4,6-диметил-2-оксо- (с, 1Н) , 7 ,69 (д, Ц-1,26 Гц,
о. г Т ..ΝΗ 0 1,2-дигидро-3 - 1Н) , 7,23 (с, 1Н) , 7,15 (д,
43 пиридинил)метил]-3-метил- □=1,52 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 432,2
г ΊΓΛ 1-(1-метилэтил)-6-(1- 4,77 (кв. , σ=6,69 Гц, 1Н>,
А., метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н- 4,35 (с, 1Н), 4,34 (С, 1Н)
индол-4 -карбоксамид 3,86 (С, ЗН), 2,24 (с, ЗН),
/ 2,13 («7, ЗН), 2,11 (с, ЗН),
1,43 (с. ЗН) , 1,41 (с, ЗН)
11,50 (Шир.с, 1Н), 7,95-8,17
ΥΥ И-((4,6-диметил-2-оксо- (м, ЗН). 7 ,72 (д, σ=1,01 Гц,
гА 1Н) , 7,23 (с, 1Н) , 7,20 (д.
1,2-дигидро-3лиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(1Н- σ=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н),
44 4,79 (кв. , σ=6,63 гц, ίη), 418,2
ΊΓΛ 4,35 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н) ,
«А. пиразол-ил)-1Н-ИНДОЛ-4- 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН),
Ν—3 0 карбоксамид 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН),
1, 42 (с, ЗН)
- 37 023788
45 <А. Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил- 1-(1-метилэтил)-6-[1-(2пиридинилметил)-ΙΗпиразол -4 -ил] -1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,56 (д, σ-4,04 Гц, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 8,07 (т, Ц.= 5,05 Гц, 1Н) , 7,99 (С, 1Н) , 7,76-7,81 (Μ, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,33 (дд, Д=6,69, 4,93 ГЦ, 1Н) , 7,24 (с, 1Н) 7,18 (д, σ=1,26 Гц, 1Н), 7,10 (д, σ=7,83 Гц, 1Н> , 5,87 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,79 (дт, Ц=13,14, 6,57 ГЦ, 1Н) , 4,35 (с, 1Н), 4,34 (С, 1Н), 2,24 (с, ЗН) , 2,13 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,41 (С, ЗН) 509,0
46 Ν- 1 (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-индол-4-карбоксамид 11,67 (шир.с, 1Н), 11,48 (С, 1Н), 8,60 (Я, σ=2,27 Гц, 1Н), 8,27 (д, σ=2,02 Гц, 1Н), 8,20 (т, Ц-5,05 Гц, 1Н) , 7,82 (д, σ=1,26 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н) , 7,32 (с, 1Н) , 7,29 (д, σ=1,52 Гд, 1Н), 6,51 (дд, σ=3,28, 1,77 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,89 (ДТ, σ=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н) , 4,36 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (С, ЗН), 1,44 (С, ЗН) 468,0
47 X ΟγΐίΤ су Ν- [ (4,6-диметил-2-океοι, 2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1- (1-метилэтил)-6-[1-(2тиенилметил)-1Н-пиразол-4ил]-1Н-1индол-4карбоксамид 11,38 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н) , 8,08 (т, σ=4,93 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,70 (д, Ц=1,26 Гц, 1Н), 7,48 (дд, σ-5,05, 1,26 Гц, 1Н>, 7,23 (с, 1Н) 7,16 (С, 2Н), 7,01 (дд, Ц=5,05, 3,28 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 4,78 (кв., σ=6,63 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н>, 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН) 514,2
48 У -/ Υ7 АА Ν-{(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(3- метилсульфонамидометил)фен ид)-1Н-индол-4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,18 (т, Ц=4,93 Гц, 1Н) , 7,70-7,78 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 2Н) , 7,44 (т, σ=7,71 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,26 (Д, σ=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,86 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,35 (шир.с, 1Н), 4,26 (с, 1Н) , 4,24 (с, 1Н) , 2, 872,90 (м, ЗН), 2,22-2,26 (м, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,41-1,45 (м, ЗН) 534,9
49 Ь X Ν-((4-бенаил-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-Зил) метил) -б-бром-1изопропил-3-метил-ΙΗиндол- 4 -карбоксамид 11,56 (с, 1Н), 8,34 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,76 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 7,29-7,34 (м, ЗН), 7,207,26 (м, ЗН), 6,97 (д, 1=1,77 Гц, 1Н) , 5 ,78 (с, 1Н> , 4,74 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 4,40 (с, 1Н) , 4,39 (с, 1Н), 3,97 (с, 2Н) , 2,13 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, зн) 505,8/ 507, 9
50 у о,лн о у/Ί 6-(6-ацетамидопиридин-Зил) -Ν- ( (4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидропиридин- 3 - ил)метил)-1-изопропил-Зметил-1Н-индол-4карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,71 (т, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,12-8,21 (м, ЗН), 7,85 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н) , 7,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,89 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН) 486,2
- 38 023788
51 Τ ,,с 6-(6-ацетамидопиридин-Зил)-1-изопропил-3-метил-Ν((б-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1Н-индол-4 карбоксамид 11,49 (С, 1Н), 10,58 (с, 1Н) , 8,70 (С, 1Н), 8,13-8,18 (м, ЗН), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26 (д, .7=1,26 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 4, 89 (дт, σ=13,20, 6,бб Гц, 1Н), 4,38 (шир.с, 1Н) , 4,36 (шир.с, 1Н), 2,53-2,58 (м, 2Н) , 2,18 (с, ЗН), 2,12 (с, 5Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с,ЗН), 0,94 (τ, σ=7,33 Гц, ЗН) 514,2
52 γφτ ο,Λη δ Οχ ό* 1-изопропил-З-метил-Ν-((6метил-2-оксо-4 -пропил-1,2 дигидропиридин-3 ил)метил)-б-{1-(2 морфодиноэтил)-1Н-пиразол4-ил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (τ, σ=5,05 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) , 7,24 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) , 7,15 (Д, σ=1,26 ГЦ, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,78 (кв,, σ=6,63 Гц, 1Н) , 4,37 (с, 1Н) , 4,35 (с, 1Н), 4,24 (т, .7=6,69 ГЦ, 2Н), 3,52-3,58 (м, 4Н) 2,75 (τ, σ=6,69 Гц, 2Н), 2,52- 2,58 (м, 2Н), 2,39-2,47 (м, 4Н), 2,13 (С, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 0,95 (τ, σ=7,33 Гц, ЗН) 559,0
53 Ν-[(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(3пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 2,10 (С, ЗН), 2,17 (С, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,36 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 4,89 (дт, σ=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,40 (С, 1Н), 7,73 (дд, σ=7,83, 5,31 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н) , 8,21 (т, ,1=5,05 Гц, 1Н), 8,49 (д, σ=8,08 Гц, 1Н) , 8,65 (Д, σ=4,55 Гц, 1Н), 9,13 (с, 1Н) , 11,48 (шир.с, 1Н) 429, 0
54 Ж Х<1 б-бром-З-метил-1-(1метилэтил)-Ν-((6-метил-2оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 0,93 (т, ЗН) , 1,38 (д, σ=6,57 Гц, 6Н) , 1,44-1,67 (м, 2Н), 2,12 (д, 1=5,31 Гц, 6Н), 4,31 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 4,73 (дт, σ=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 5,89 458,2/ 460,1
3-пиридинил)метил]-1Н- (с, 1Н), 6,99 (д, σ-1,52 Гц,
А индол-4 -карбо ксамид 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,76 (д, σ=1,52 Гц, 1Н) , 8,20 (т, σ=4,80 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
55 Ο-^ΝΗ О 6 -(1Н-бензо[ά]имидазол-2 ил)-N-((4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-Зметил-1Н-индол- 4 карбоксамид 1,50 (д, .7=6,82 Гц, 6Н) , 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 4,39 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,82 (срЬ, σ=6,44 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,12-7,24 (Μ, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,51 (д, σ=6,82 Гц, 1Н), 7, 64 (д, 1-7,07 Гц, 1Н), 7,82 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 8,22 (т, σ=5,05 Гц, 1Н), 8,33 (д, 3=1,26 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 12,83 (с, 1Н) 468,4
X тЛ А
56 Оц А З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν[ (б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-3- 0,87-0,97 (м, ЗН), 1,41 (д, σ=6,57 Гц, 6Н), 1,55 (м, .7=15,16, 7,52, 7, 36, 7, 36 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,17 (д, σ-5,31 Гц, 5Н), 4,34 (д, .7=5,05 Гц, 2Н) , 4,78 (дт, .7=1.3,20, 6,66 Гц, 1Н) , 5,88 471,4
г сс Λ- пиридинил)метил]-6-(2метил-3-пиридинил)-ΙΗиндол -4 -карбоксамид (с, 1Н), 6,91 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 7,29 (ДД, .7=7,58, 4,80 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,65 (дд, .7=7,58, 1, 52 Гц, 1Н) , 8,11 (т, .7=5,05 Гц, 1Н) , 8,44 (дд, 1=4,80, 1,52 Гц, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
- 39 023788
57 З-метил-1-(1-метилэтил)-ΝΕ (6-метил-2-оксо-4-лропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[б-(4метил-1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,42 (д, 1=6,57 Гц, 5Н) , 1,56 (м, 1--7,60, 7,60, 7,60, 7,39, 7,20 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,43 (т, 1=4,93 Гц, 4Н) , 3,44-3,61 (м, 5Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (ддд, 1=13,26, 6,57, 6,44 Гц, 1Н) , 5,89 (с, 1Н) , 6,92 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 7,17 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,11 (т, 1=4,93 Гц, 1Н) , 8,17 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н) 555,1
58 З-метил-1-(1-метилэтил)-ΝΕ (б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил])метил]-6-[5-(4метил-1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, бН) , 1,57 (м, 1=7,54, 7,54, 7,54, 7,33, 7,20 Гц, 2Н), 2,12 (С, ЗН), 2,17 (С, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,44 (т, 1=4,80 Гц, 4Н), 2,52-2,58 (м, 2Н) , 3,52-3,61 (м, 4Н) , 4,36 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,92 (дт, 1=13,14, 6,57 Гц, 1Н) 5,90 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7, 90 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,09-8,31 (м, ЗН) 555,1
59 ТГ З-метил-1-(1-метилэтил)-ΝΕ (6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-(6метил-3-пиридинил)-1Ниндол-4- карбоксамид 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 1,57 (м, 1=15,16, 7,52, 7,36, 7,36 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 2,53-2,59 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,90 (ДТ, 1=13,33, 6,60 Гц, 1Н>, 5,91 (С, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,43 (с, 6Н), 7,81 (д, 1=8,34 Гц, 6Н), 8,02 (д, 1=1,26 Гц, 6Н) , 8,17 (т, 1=5,05 Гц, 6Н), 8,66 (шир.с, 6Н) , 9,09 (д, 1=1,77 Гц, 1Н) , 11,50 (шир.с, 1Н) 471,4
60 V 6-{4- [(диметиламино)метил]фенил }-З-метил-1-(1-метилэтил)Ν- [ (б-метил-2-оксо-4лропил-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4 -карбоксамид 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) , 1,43 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,57 (дкз., 1=15,06, 7,44 Гц,2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, 9Н), 2,53(1Н),3,41 (с, 2Н) , 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 4,86 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,89 (С, 1Н), 7,24 (д, 1=1,26 Гц, 1Н,, 7,32 (с, 1Н), 7,35 (Д, 1=8,34 Гц, 2Н) , 7,68 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н) 513,4
61 Т 6-метил-3-({2- [3-метил-1(1-метилэтил)-6-(1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил)1Н-индол-4-ил]-2оксоэтил}амино)-4-пропил2-(1Н)-пиридинон 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,40 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 1,50-1,65 (м, 2Н) , 2,12 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 3,08 (шир.с, 2Н), 3,52 (шир.с, 2Н), 4,34 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,78 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н>, 5,89 (с, 1Н) , 6,18 (шир.с, 1Н) , 7,05 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,50 (с, ЗН), 8,03 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н) 461,2
62 Λ Ν-{(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]—1-(1— метилэтил)-6-(3— ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,55 (шир.с, 1Н), 9,11 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,36 (м, 2Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н) , 7,68 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,98 (кВ., 1=6,6 Гц, 1Н) , 4,38 (Д, 1=5,1 Гц, 2Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,12 (с, ЗН), 1,49 (д, 1=6,8 Гц, 6Н) 415,0
- 40 023788
б-0ром-1-циклопентил-11[ (б-метил-2-оксо-4-пропил· 1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид
11,56 (С, 1Н), 8,30 (т, , 1=5,:
Гц, 1Н), . 7,93 (с, 1Н), , 7,59
(д, σ=3, 3 Гц, 1Н), 7,52 (д,
σ=ι, 5 гц, 1Н), 6,85 (д, , 1=з/.
Гц, 1Н), . 5,91 (с, 1Н), , 4,94
(м, 1Н), 4,35 (д, 1=5, • 1 Гц,
2Н) , 2,53 (д, 1=7,8 Гц 2Н) ,
2,12 (м, 5Н) , 1,80 (м, • 4Н) ,
1,71 (М, 2Н) , 1,52 (м. . 2Н) ,
0, 90 (τ, 1= 7,3 Гц, ЗН)
11,56 (с, 1Н), Гц, 1Н), 8,27
8,56 (д, (τ, 1=5,2
1=2,5
Гц,
Г1
Ϊ
А» У δ
1- (1-метилэтил)-Ν-[(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3пиридинил)метил]-6-[6-(4метил]-1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИл]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид
6-брсм-1-циклобутил-]4-[(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3пиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид
1-циклобутил-б-(4 [(диметиламино)метил]фенил }-Ν-[(6-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид
1-циклопропил-6 -{4[(дметиламино)метил]фенил} -Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1Н-индол-4-карбоксамид
1-циклопропил-1<1- [(4,6диметил-2-оксо-1,2 дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил 6-[6-(метилокси)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид
Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6 -[3(метилсульфонил)фенил]-1Ниндол-4- карбоксамид
6-бром-1-циклопентил-Ν[ (4,6-диметил-2-оксо-1,2 дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил 1Н-индол-4-карбоксамид
1Н) , 7,97 (дд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,65 (д, σ=ι,3 гц, ιη), 7,58 (д, σ=3,3
Гц, 1Н) , 6, 93 (д, ι=9, ι гц,
1Н) , 6,86 (д, 1=3, 0 Гц, 1Н) ,
5,93 - (с, 1Н), 4,92 (м, 1Н) ,
4,39 (Д, ι=5,1 Гц, 2Н) , 3,52
(м, 4Н) , 2,54 (м, 2Н) , 2,41
(м, 4Н) , 2,22 (м, ЗН) , 2,13
(с, ЗН) , 1,53 (м, 2Н) , 1,47
(д, σ=6, 6 Гц, 6Н) , 0,90 (Т,
ι=7,з гц, зн)
11,56 (с, 1Н), 8,31 (т, 1=5,:
Гц, 1Н) , 7, 87 (с, 1Н), 7,73
(д, 1=з, 3 Гц, 1Н), 7,53 (д,
σ=ι,5 гц, 1Н), 6,88 (д, 1=3,:
ГЦ, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,04
(τ, 1=8, 3 Гц, 1Н), 4,35 (д,
1=5, 1 Гц, , 2Н) , 2,54 (с, 1Н),
2,41 (м, 4Н) , 2,13 (с, ЗН),
1,83 (м, 2Н) , 1,52 (м, 2Н) ,
0, 90 (т, &= 1,3 Гц, ЗН)
11,55 (с, 1Н) , 8,32 (т, СГ=5,:
Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,73
(Μ, 4Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц,
2Н), 6,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,16 (т, 1=8,5
Гц, 1Н), 4,4
2Н), 3,42 (с
4,40 (Д, 1=5,1 Гц,
! (с. 2Н), 2,55 (м,
! (м. 2Н), 2,15 (м,
(дт. 1=9,8, 4,8 Гц,
[ (м, 2Н), 0,90 (т.
=7,3 Гц, ЗН)
11,46 (с, 1Н), 8,19 (т, 1=5, 1
ГЦ, 1Н), 7,76 (д, 1=1, 5 ГЦ,
1Н), 7,67 (м, 1=8, , 1 Гц, 2Н) ,
7,37 (м, σ=8,1 гц, 2Н) , 7,28
(Д, 1=1,5 Гц, 1Н) (Д,
ι=ι, 0 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н) ,
4,34 (д, 1=5, 1 Гц, . 2Н) , 3,43
(м, ЗН), 2,23 {с. ЗН) , 2,14
(м. 12Н) , 1,06 (м, • 2н) , 0,92
(Μ, 2Н)
11,46 (шир. с, 1=2,3 Гц, 1Н),
1Н), 8,52 (д, 8,19 (г, σ=4,9
Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1=8, 6, 2,5
гц, 1Н) , 7,76 (д, 1=1, 5 Гц,
1Н) , 7,25 (д, 1=1,5 Гц , 1Н),
7, 15 (д, 1=1,0 Гц, 1Н) , 6,92
(Д, 1=8, 6 Гц, 1н), 5,86 (с,
1Н) , 4,34 (д, 1=5,1 Гц , 2Н) ,
3,90 (с, ЗН) , 3,42 (м, 1Н>,
2,22 (м, ЗН), 2,10 (с, ЗН),
2,13 (с, ЗН), 1,06 (м, 2Н) ,
0,92 (м, 2Н)
11,47 (с, 1Н), 8,23 (м, 2Н) ,
8,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,89
<М, 2Н), 7,73 (Μ, 1Н) , 7,39
(С, 1Н), 7,32 (д, С Г=1,5 ГЦ,
1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,92 (м,
1Н), 4,36 (д, 1=4,8 Гц, 2Н) ,
3,31 (С, ЗН), 2,23 (м, ЗН),
2,18 (м, ЗН), 2,11 (с, ЗН) ,
1,42 (м, 6Н)
11,48 (с, 1Н), 8,24 (т, 1=4,9
Гц, 1Н), 7,77 (Д, V 1=1,8 ГЦ,
1Н), 7,29 (с, 1Н), 7, 00 (д,
1=1,8 Гц, 1Н) , 5,86 (с, 1Н) ,
4,86 (т, 1=7,1 Гц, 1Н) , 4,30
(д, 1=4,8 Гц, 2Н) , 2,21 (с.
ЗН), 2,08 (м, 8Н) , 1, 74 (м,
6Н)
541,5
445,9
511, 3
457,1
455,9
- 41 023788
74 ,.2χ> б-бром-1-(1-метилэтил)-Ν[{6-метил-2-оксо-1,2дигидро-4,4 *-бипиридин-3ил)метил]-1Н-индол-4 карбоксамид 11/99 (шир.с, 1Н), 8,66 (д, Л^б,06 Гц, 2Н), 8,33 (т, Л-4,42 Гц, 1Н) , 7,93 (с, 1Н), 7/63 (д, Л-3,28 Гц, 1Н) , 7,427,48 (м, ЗН), 6,84 (д, Л=3,03 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,764,88 (Μ, 1Н), 4,16 (д, Л=4,29 Гц, 2Н) , 2,23 (с, ЗН), 1,43 (д, Л=6,57 Гц, 6Н) 480,7
75 .ζ ...'Υ'12,· Ν-((4,б-диметил-2-оксо1,2 -дигидропиридин-3 ил)метил)-1-(2- (диметиламино)пролил)-3метил-б-(б-(4метиллиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-ΙΗ-индол4 -карбоксамид 0,82 (д, Л=6,57 Гц, ЗН) , 2,10 (с, ЗН) , 2,14 (с, ЗН), 2,20 (с, 6Н), 2,23 (д, Л=5,05 Гц, 6Н) , 2,37-2,46 (м, 4Н), 2,98 (кв., Л-6,82 Гц, 1Н), 3,483,58 (м, 4Н), 3,95-4,27 (м, 1Н), 4,34 (д, Л=5,05 Гц, 2Н) , 5,86 (с, 1Н), 6,92 (д, Л=9,09 Гц, 1Ш , 7,14 (с, 1Н) , 7,17 (д, Л-1,26 Гц, 1Н), 7,68 (Д/ Л-1,26 Гц, 1Н), 7,90 (дд, Л=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,17 (т, Л-5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, Л=2,27 Гц, 1Н), 11/47 (шир.с, 1Н) 570,6
76 Ο^,ΝΗ О Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-б-(2-метилпиримидин4-ИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,46 (д, σ=6,57 Гц, 6Н), 2,12 (С, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (С, ЗН), 2,68 (С, ЗН), 4,37 (Д, σ=4,8Ο Гц, 2Н) , 4,92 (срЬ, Ц=6,57 Гц, 1Н) , 5,88 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н) , 7,84 (д, σ=1,26 Гц, 1Н) , 7,98 (д, σ=5,56 Гц, 1Н), 8,22 (τ, σ=4,93 Гц, 1Н), 8,37 (д, σ=1,26 Гц, 1Н), 8,68 (д, σ=5,56 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 444,4
77 Дд б-бром-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-3-метил-1- 1/76-1,86 (м, 2Н}, 1,93 {дд, Л=12,00, 4,17 Гц, 2Н) , 2,12 (д, Л=5,81Гц, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 3,49-3,62 (м, 2Н) , 3,97 (дд, Л=11,12, 3, 79 Гц, 2Н), 4,31 (д, Л=5,05 Гц, 2Н), 4,64 472, 474
0 (тетрагидро-2Н-пирам-3 ил)-1Н-индол-4-карбоксамид (шир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7/02 (д, Л-1,52 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н) , 7,88 (д, Л=1,52 Гц, 1Н), 8,24 (т, Л=4,93 Гц, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
- 42 023788
78 А Ο^,ΝΗ 1 вг \ 13— ч б-бром-Ν-((4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ид)метил)-1-(2(диметиламино)пропил)-3метил- 1Н -индол-4карбоксамид (хлороформ-ά) 0,90 (д, .1=6,57 Гц, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН) , 2,34 (с, 6Н) , 2, 39 (с, ЗН) , 2,88-3,11 (Μ, 1Н) , 3,81 (дд, 1=14,27, 8,46 Гц, 1Н), 4,19 (ДД, 1=14,02, 4,42 Гц, 1Н), 4,57 (д, .1=5,56 Гц, 2Н), 5,93 (с, 1Н), б,86 (с, 1Н) , 7,20 (д, .1=1,52 Гц, 1Н) , 7,45 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 12,52 (шир.с, 1Н) 473,2, 475,2
79 л ΟγΝ 0 χΊ0 λ' б-бром-Ν-[(4-этил-б-метил2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)-метил]-1-(1метилэтил) -'1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,56 (с, 1Н), 8,31 (Τ, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,63 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 6, 86 (д, 1=3,28 Гц, 1Н>, 5,93 (с, 1Н), 4,75-4,90 (м, 1Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Η) , 2,54-2, 60 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,43 (д, С-6,57 Гц, 6Н), 1,11 (т, 1=7,33 Гц, ЗН)
80 6-{4- [(диметиламино)метил]фенил }-Ν-[(4-этил - б-метил-2 оксо-1,2-дигидро-Злиридинил)метил]-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,56 (с, 1Н) , 8,33 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,707,78 (м, ЗН), 7,62 (д, 1=3,28 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) , 6,88 (д, 1=3,28 Гц, 1Н) , 5,93 (С, 1Н), 4,87-5,04 (м, 1Н) , 4,41 (д, 1=5,31 Гц, 2Н) , 3,42 (с, 2Н) , 2,59 (кв. , 1=7,58 Гц, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,12 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 485,3
81 А хг Ν- ( (4-этил-б-метил-2-оксо1,2-дигидро-3лиридинил)метил]-1-(1метилэтил)-б-[б-(4-метил- 11,57 (шир.с, 1Н), 8,57 (д, 3=2,27 Гц, 1Н), 8,30 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,97, 2,65 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н) , 7,66 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,59 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 527,2
г^гА 1-пиперазинил)-3ЛИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 4,88-4,98 (м, 1Н) , 4,40 (л, σ=5,05Γϋ, 2Н) , 3,49-3, 59 (м, 4Н), 2,58 (КБ., 0=7,58 Гц, 2Н) , 2,37-2,45 (Μ, 4Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,14 (с, ЗН) , 1,47 (д, σ=6,82 Гц, 6Н), 1,12 (т, σ=7,33 Гц, ЗН)
82 ·> Аз Ν- [ (4-этил-6-метил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1метилэтил)-б-[6(метилокси)-3-пиридинил1Н-индол-4-карбоксамид 11,57 (шир.с, 1Н), 8,60 (игир.с, 1Н) , 8,31 (шир.с, 1Н) , 8,11-8,19 (Μ, 1Н), 7,94 (с, 1Н) , 7,58-7,73 (Μ, 2Н) , 6,856,99 (Μ, 2Н) , 5,93 (с, 1Н) , 4,87-5,02 (м, 1Н), 4,40 (д, <1=4,29 Гц, 2Н) , 3,91 (с, ЗН) , 2,55-2,64 (Μ, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,12 (т, 1=7,33 ГЦ, ЗН) 459,2
83 Υτ Г Υ 6- [6-(ацетиламино)-3лиридинил]-1-(1метилэтил)-Ν-Г(б-метил-2оксо-4-пропил-1,2 -дигидро3-пиридинил)метил]-1Ниндол-4-карбоксамид 11,56 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н) , 8,76 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,32 (т, 1=4,93 Гц, 1Н) , 8,14-8,23 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,65 (д, 3=3,03 Гц, 1Н), 6, 90 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,92-5,03 (м, 1Н), 4,41 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н) , 2,13 (д, 1=4,04 Гц, 6Н) , 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,48 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 0, 91 (т, σ=7,33, зн) 500,1
- 43 023788
84 6-{4-фторфенил)-1-(1метилэтил)-Ν-[(6-метил-2оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3-пиридинил)метил]-1Ниндол-4-карбоксамид 11,56 (с, 1Н), 8,31 (τ, 0=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (С, 1Н) , 7,807,86 (м, 2Н), 7,68 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 7,63 (д, Д=3,28 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 6,88 (д, 0=3,03 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н) , 4,91-5,00 (м, 1Н), 4,41 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,511,59 (м, 2Н) , 1,48 (д, σ=6,82 Гц, 6Н) , 0,91 (т, 0=7,33 Гц, ЗН) 460,1
85 АДА X 6-[4-(ацетиламино)фенил]1-(1-метилэтил)-Ν-[(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 11,56 (шир.с, 1Н), 10,02 (с, 1Н) , 8,29 (τ, 0=5,05 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,57-7,75 (м, 6Н>, 6,86 (д, 0=3,28 Гц, 1Н>, 5,92 (с, 1Н) , 4,94 (кв. , 0=6,57 Гц, 1Н), 4,41 (Д, 0=5,05 Гц, 2Н), 2,57-2,53 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,51-1,60 (Μ, 2Н), 1,48 (д, 0=6,57 Гц, 6Н), 0,91 (т, Ц=7,33 Гц, ЗН) 499,4
86 Ήял ^-0 0 х метил-4 - [4 - ({ [ (4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]амино}карб онил)-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-6ил]бензоат 11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 8,01-8,07 (м, 2Н), 7,90-7,96 (м, ЗН), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (д, 0=1,26 Гц, 1Н> , 5,87 (с, 1Н), 4,91 (т, 0=6,69 Гц, 1Н), 4,36 (д, 0=4,80 Гц, 2Н) , 3,88(с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 0=6,57 ГЦ, 6Н) 486,1
87 У метил-5- [З-метил-1-(1метилэтил)-4 -({[(6-метил2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил}амино)карб онил)-ΙΗ-индол-б-ил]-2пиридинкарбоксилат 11,50 (С, 1Н), 9,13 (д, 0=1,77 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 0=8,34, 2,27 Гц, 1Н), 8,23 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 8,13 (д, 0=8,34 Гц, 1Н) , 8,02 (д, 0=1,52 Гц, 1Н) , 7,43 (С, 1Н), 7,37 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,884,99 (м, 1Н), 4,38 (д, 0=5,05 Гц, 2Н), 3,91 (С, ЗН), 2,532,59 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13 (С, ЗН), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,45 (д, 0=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (τ, σ=7,33 Гц, ЗН) 515,1
88 метил-3-[З-метил-1-(1метилэтил)-4-({[(6-метил2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]амино(карб ОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-6ил]бензоат 11,49 (шир.с, 1Н), 8,19-8,31 (м, 2Н), 8,01-8,08 (м, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,37 (С, 1Н), 7,26 (С, 1Н), 5,91 (шир.с, 1Н), 4,87-4,97 (м, 1Н) , 4,38 (д, 0=4,29 Гц, 2Н), 3,91 (С, ЗН), 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,19 (С, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, 0=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 0=7,2 Гц, ЗН) 514,2
89 . н ,0 кю * г б-бром-Ν-((6-этил-4-метил2-оксо -1,2-дигидропиридин3-ил)метил)-1-изопропил1Н-индол-4-карбоксамид 8,36 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 0=3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, 0=1,77 Гц, 1Н), 6,88 (д, 0=3,28 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,82 (дт, 0=6,60, 13,33 Гц, 1Н), 4,33 (д, 0=5,05 Гц, 2Н), 2,42 (кв., 0=7,58 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,43 (д, σ=6, 57 Гц, 6Н) , 1,14 (т, 0=7,58 Гц, ЗН) 432,2
90 0 М Ν-((6-бензил-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-Зил)метил)- 6 - бром-1- изопропил-1Н-индол-4 карбоксамид 7,62 (д, 0=3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, Л=1,52 Гц, 1Н>, 7,32 (с, 4Н), 7,23 (τά, 0=2,78, 5,56 Гц, 1Н), 6,87 (д, 0=3,28 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,82 (ддд, 0=6,44, 6, 57, 13,26 Гц, 1Н) , 4,31 (д, 0=5,05 Гц, 2Н), 3,74 (С, 2Н), 2,19 (С, ЗН), 1,43 (д, 0=6, 82 Гц, 6Н) 494,2
91 м б-бром-Ν-((6-циклобутил-4метил-2-оксо-1,2дигидропиридин- 3 - ил)метил)-1-изопропил-1Ниндол-4-карбоксамид 8,40 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,63 (д, 0=3,28 Гц, 1Н) , 7,53 (д, 0=1,77 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 0=3,28 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,82 (кв., σ=6,63 Гц, 1Н), 4,33 (д, σ=4,80 Гц, 2Н), 3,25-3,38 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,06-2,22 (м, 4Н) , 1,841,99 (м, 1Н), 1,70-1,82 (м, ΊΗ), 1,43 (д, 0=6,57 Гц, 6Н) 455,9
- 44 023788
92 н β N-4 ~Хк 0 ΗΝ-^ ' ϋ,χ)- б-бром-1-(1-метилэтил,-Νί {б-метил-4- [(метилокси)метил]-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил}метил)-1Н-индол4-карбоксамид 11,70 (с, 1Н>, 8,32 (т, 3=5,05 Гц, ΙΗ), 7,93 (с, 1Н), 7,63 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 6,87 (д, Ц=3,03 Гц, 1Н) , 6,09 (С, 1Н), 4,82 (КВ., 3=6,63 Гц, 1Н), 4,49 (С, 2Н), 4,30 (д, 3=5,05 Гц, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,43 (д, 3=6,57 Гц, 6Н) 447,8
93 ρ 1-(1-метилэтил)-Ν-({6метил-4- [(метилокси)метил]-2-оксо1,2-дигидро-3пиридикил]метил)-б-[б-(4метил-1-пиперазинил)-3ПИРИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 8,58 (д, 3=2,53 Гц, 1Н) , 8,31 <т, 3=5,05 Гц, 1Н) , 8, 17 (с, 1Н) , 7,99 (дд, 3=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,66 (д, 3=1,26 Гц, 1Н), 7,59 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 6,94 (д, 3=8,84 Гц, 1Н), 6,87 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,93 (дкв., 3=6,65, 6,82 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,35 (д, 3=5,05 Гц, 2Н), 3,50-3,58 (м, 4Н>, 3,32 (с, ЗН), 2,45 (т, 3=4,93 Гц, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,47 (д, 3=6,57 Гц, 6Н) 543,1
94 н ,о Д ΗΝ-ζΖ о /^ХХ _ ' 3-ν 1-(1-метилэтил)-Ν-({6метил-4- ((метилокси)метил)-2-оксо1,2-дигидро- 3 пиридинил}метил)-6-[2-(4метил-1-пиперазинил)-4пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 8,35 (т, 3=5,18 Гц, 1Н), 8,18 (с, ΙΗ), 8,16 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,74 (д, 3=1,26 Гц, 1Н) , 7,69 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,11 (дд, 3=1,01, 5,31 Гл, 1Н) , 6,90 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,01 (кв., 3=6,57 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,35 (д, 3=5,31 Гц, 2Н), 3,54-3,68 (м, 4Н) 3,32 (С, ЗН), 2,51-2,54 (м, 4Н), 2,30 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,48 (д, 3=6,57 Гц, 6Н) 543,2
95 1Ц° XX 0 </ ν'λ с 1-(1-метилэтил)-Ν-({бметил-4- [(метилокси)метил]-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метид)-6-(3пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,75 (С, 1Н), 9,05 (д, 3=2,02 Гц, 1Н) , 8,55 (ДД, 3=1,52, 4,80 Гц, 1Н), 8,39 (т, Л=5,18 Гц, 1Н), 8,21 (дддд, 3=1,17, 1,52, 8,02 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,76 (д, 3=1,52 Гц, 1Н) , 7,66 (д, 0=3,28 Гц, 1Н), 7,49 (кв.д, 1Н), 6,93 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,98 (кв., 3=6,63 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,36 (д, 3=5,05 Гц, 2Н) , 3,32 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,48 (д, 3=6,57 Гц, бН) 445,2
96 1Ц>° X ол Дл·0 1-(1-метилэтил)-Ν-({бметил-4- [(метилокси)метил]-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил}метил)-6-(6-(4морфолинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 11,71 (шир.с, 1Н) 3=2,53 Гц, 1Н), 3=5,05 Гц, 1Н) , 8, 8,02 (дд, 1=2,53, 1Н), 7,89 (с, 1Н) 3=1,26 Гц, 1Н , 3=3,28 Гц, 1Н), Ц=8,59 Гц, 1Н), 3=3,28 Гц, 1Н) , 6, 4,93 (кв., 3=6,62 4,52 (с, 2Н), 4,35 Гц, 2Н), 3,70-3,7 3,46-3,52 (м, 4Н) ЗН), 2,17 (с, ЗН) 3=6,57 Гц, , 8,60 {д, 8,31 (т, 15 (с, 1Н), 8,84 Гц, , 7,67 (д, 7,59 (д, 6, 95 (д, 6,88 (д, 10 (с, 1Н), Гц, 1Н), (д, 3=5,05 7 (м, 4Н) , , 3,32 (с, , 1,47 (д, 6Н) 530,9
11,56 (С, 1Н) , 8,32 (т, 3=4,9
Гц, 1Н), 7,85 (с. 1Н), 7,56
г (д, 3=1,8 Гц, 1Н) , 7.45 (д.
Ат 6-бром-1-циклопропил-Ν- 3=3,3 Гц, 1Н>, 6,78 (д, σ=3,0
_.ΝΗ А [(б-метил-2-оксо-4-пропил- ГЦ, 1Н), 5,90 (С, 1Н), 4,34
97 1,2-дигидро-З- (д, 3=5,1 Гц, 2Н). 3.47 (дт. 442,0
X X) пиридинил) метил] ΊΗ-индол- 3=7.0. 3.4 Гн. 1Н). 2.53
ь 4-карбоксамид (шир.С, 1Н), 2,12 (с, ЗН),
1,52 (ы, 2Н> , 1,07 (м, 2Н) ,
0,92 (м, 5Н}
- 45 023788
98 Ύέϋ' Л ί 1-циклопропил-Ы-[(6-метил2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)ме тил]- 6 -[6-(4 метил-1-пиперазинил)-3пиридинил) -1Н-индол-4карбоксамид 11,56 (С, 1Н) , 8,54 (Д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,30 (τ, 1=5,1 Гц, 1Н) , 7,95 {дд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,80 (Д, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,39 (Д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,51 (м, 5Н) , 2,54 (м, 2Н), 2,41 (м, 4Н) , 2,21 (М, ЗН), 2,13 (С, ЗН), 1,53 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 0,89 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) 539,4
99 γχ сХ 0 к 1-циклопрпил-Ы- [ (6-метил2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил] - 6 - (3 пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,56 (с, 1Н), 9,02 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н) , 8,37 (т, 1=5,1 Гц, 1Н) , 8,18 (дт, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н) , 7,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=3,3 Гц, 1Н) , 5,91 (с, 1Н), 4,40 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,55 (τϋ, 1=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,54 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,53 (м, 2Н), 1,11 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н) , 0,89 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) 441,0
100 А- -и Ν- ( (4,6-диметил-2-Оксо1,2-ДИГИДрОПИрИДИН-Зил)метил)-1-изопрпил-Зметил-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 2,11 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН), 2,82-2,90 (м, 4Н), 3,04-3,12 (м, 4Н) , 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., 1=6,63 ГЦ, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 7,00 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н) , 7,59 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,14 (т, 1=5,05 Гц, 1Н> 512,4
101 А уА о Ν- 1 (4-этил-б-метил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]- 3-метил1-(1-метилэтил)-6-(6-(1пиперазинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,697,76 (Μ, 1Н), 7,29 (С, 1Н), 7,18 (д, 0=1,26 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 5,92 (с, 1Н) , 4,80-4,89 <м, 1Н), 4,38 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 3,39-3,51 (м, 4Н), 2,71-2,85 (м, 4Н), 2,53-2,63 (м, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,44 (С, ЗН), 1,42 (С, ЗН), 1,14 (τ, 1=7,58 Гц, ЗН) 527,2
102 о/т 1-изопропил-З-метил-М-((6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3 ил)метил)-6-(2-(пипераэин1-ил)пиридин-4-ил)-ΙΗиндол- 4 -карбоксамид 11,51 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 8,11-8,16 (м, 1Н), 7,90 (Я, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 6,99-7,12 (м, 2Н) , 5,90 (с, 1Н), 4,93 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,38 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 3,42- 3,61 (м, 4Н), 2,79-2,83 (м, ЗН) , 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,531,62 (м, 2Н) , 1,45 (С, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, 1=7,33 ГЦ, ЗН) 541,4
103 ¥ Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидролиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(2-(пиперазин-1ил)пиридин-4-ид)-ΙΗ-индол4 -ка р бо ксамид 11,51 (шир.с, 1Н), 8,21 (т, 1=4,93 ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н) , 7,02 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,93 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,36 (С, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,43-3,52 (м, 4Н) , 3,35 (шир.с, 2Н), 2,79- 2,84 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН) 513,3
- 46 023788
104 ™ОЛ 1-циклопропил-Ν-ί(4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил6- [6- (1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4- карбоксамид 11,46 (шир.с, 1Н) , 3,4 8 (д, 1=2,3 Гц, ιη), 3,16 (т, σ=5,ι Гц, ΙΗ) , 7,89 (дд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=1,5 Гц, 1Н) , 7,11 (д, 1=1,0 Гц, 1Н>, 6,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,34 (д, 1=5,1 Гц, 2Н) , 3,42 (м, 5Н1, 2,30 {м, 4Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,12 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,05 (м, 2Н), 0,91 (м, 2Н) 511,3
105 ϋ С ИН ' ^0 метил-4-[4 - ({ί(4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил}метил]амино}карб онил)-З-метил-1-ίίметилэтил) -1Н-ИНДОЛ-6ил]бензоат 11,48 (с, 1Н) , 8,23 |т, Ц=5,05 Гц, 1Н), 8,01-8,07 (м, 2Н), 7,90-7,96 (н, ЗН), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (д, σ=1,26 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,91 (т, σ=6,69 ГЦ, 1Н), 4,36 (д, σ=4,80 Гц, 2Н) , 3,88(с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2, 18 {с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,44 (Д, И=6,57 ГЦ, бН) 436,1
106 „д Л/т метил-3-[З-метил-1- (1метилэтил)-4-({[(6-метил2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- лиридинил)метил]амино]карб онил)-1Н-ИНДОЛ-6ил]бензоат 11,49 (шир.с, 1Н), 8,19-8,31 (м, 2Н) , 8,01-8,08 (м, ΙΗ), 7,95-7,90 (м, 1Н) , 7,85 (с, ΙΗ), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,91 (шир.с, 1Н), 4,87-4,97 (м, 1Н), 4,38 (д, 1=4,29 Гц, 2Н) , 3,91 {с, ЗН), 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,19 (С, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) 514,2
107 Х? 0 , метил-5- [З-метил-1-(1метилэтил)-4-({[(6-метил2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пириднил)метил]амино}карбо нил)-1Н-индол-6-ил]-2пиридинкарбоксилат 11,50 (с, 1Н), 9,13 (д, σ=1,77 Гц, 1Н), 8,36 (дд, σ=8,34, 2,27 Гц, 1Н) , 8,23 (т, Ц=5,05 Гц, 1Н) , 8,13 (д, σ=8,34 Гц, 1Н), 8,02 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н) , 7,37 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,884,99 (м, 1Н) , 4,36 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,532,59 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,52-1,64 (м, 2Н) , 1,45 (д, 0=6,57 Гц, 6Н) , 0, 94 (т, σ=7, 33 Гц, ЗН) 515,1
108 Лг О ™ о 1-изопропил-Ы-((б-метил-2оксо-4_пропил-1,2дигидропиридин-3 - ил)метил)-5- (метилсульфонил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 0,91 (т, 1=8,00 Гц, ЗН), 1,45- 1,60 (м, 8Н), 2,14 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 4,40 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,92-5,04 (м, 1Н) 5,92 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,44 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 11,58 (с, 1Н) 444,2
109 γγ Λ” Тз о'\ Д. Ы-( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-3 метил-б-(метилсульфонил)1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид 1,42-1,51 (д, σ=8,00 Гц.бН), 2, 12 (С, ЗН) , 2,19 (С, ЗН) , 2,24 (О, ЗН) , 3,20 (С, ЗН) , 4,35 (Д, σ=5,05 ГЦ, 2Н), 4,89 (КВ., σ=6,69 ГЦ, 1Н), 5,88 (С, 1Н), 7,41 (С, 1Н), 7,бб (С, 1Н), 8,07 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 8,37 (т, 3-4,33 Гц, 1Н), 11,50 (С, 1Н) 430,0
110 т О ΝΗ О иМ ОА° р. Ν- ((4-этил-6~метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изолропил-Зметил-6-(метилсульфонил)1Н-индол-4-карбоксамид 1,14 (м, ЗН), 1,45 (д, σ=6,57 Гц, 6Н), 2,13 (с, ЗН), 2,19 (С, ЗН), 2,54-2,65 (М, ЗН), 3,20 (С, ЗН), 4,37 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 4,89 (кв., σ=6,69 ГЦ, 1Н), 5,93 (С, 1Н), 7,40 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 7,66 (С, 1Н), 8,07 (д, (7=1,52 Гц, 1Н), 8,36 (т, σ=5,05 Гц, 1К), 11,51 (с, 1Н) 444,2
- 47 023788
111 О7а :& о-о γ Ν-((4-бензил-б-метил-2оксо -1,2 -дигидропиридин - 3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил-б-(метилсульфонил)1Н-индол-4-кабоксамид 1,45 (м, 6Н), 2,09 (С, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,99 (с, 2Н), 4,44 (д, Ц=5,05 Гц, 2Н), 4,89 (кв., Д=6,б9 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 7,16-7,28 (м, ЗН), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,42 (д, Л=1,52 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,08 (д, Ц=1,52 Гц, 1Н), 8,50 (т, Ц=5,05 Гц, 1Н), 11,58 (с, 1Н) 505,9
112 «А у 1-изопропил-3-метил-Ы-((6метил-2-оксо-4-пропил-1,2 дигидропиридин- 3 ил)метил)-6- (метилсульфонил)-1Н-индол4-карбоксамид 0,94 (м, ЗН), 1,45 (д, 0=6,57 Гц, 6Н), 1,56 (схР, Ц=7,53 Гц, 2Н), 2,13 (С, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 4,37 (д, Ц=4,80 ГЦ, 2Н), 4,89 (дт, σ=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 5,91 {с, 1Н), 7,40 (д, Ц=1,52 Гц, 1Н), 7,66 (С, 1Н), 8,08 (д, 0=1,26 Гц, 1Н), 8,35 (т, Ц=4,67 Гц, 1Н), 11,51 (С, 1Н) 458,2
113 /X АСО А А 3- ({2- [6- (циклопропилсульфонил)-1(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4ил]-2-оксоэтил]амино)-4,6диметил-2(1Н)-пиридинон 0,93-1,06 (м, 2Н> , 1,11-1,25 (м, 2Н), 1,49 (д, 0=6,57 Гц, 6Н) , 2,13 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,81-2,98 (м, 1Н), 4,37 (д, Ц=5,05 Гц, 2Н>, 4,99 (дт, 2Г=13,33, 6, 60 Гц, 1Н) , 5,90 (С, 1Н), 6,99 (д, Ц=3,28 Гц, 1Н), 7,85 (д, ц=1,52 Гц, 1Н), 7,93 (Д, Ц=3,28 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,49 (т, Ц=4,93 Гц, 1Н), 11,57 (шир.с, 1Н) 442,0
114 А ° Ап ο-ϊΑΑν 1 Г 3- ({2- [6- (циклопропилсульфонил)-3метил-1-(1-метилэтил)- 1Ниндол-4-ил]-2оксоэтил}амино)-4,6диметил-2(1Н)-пиридинон 1,00 (дд, 0=7,71, 2,65 Гц, 2Н), 1,13 (дд, Ц=4,67, 2,40 Гц, 2Н), 1,45 (д, Ц=6,57 Гц, 6Н), 2,12 (С, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,76-2,95 (м, 1Н), 4,35 (д, 0=5,05 Гц, 2Н) , 4,91 (кв., 0=6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,36 (д, Ц=1,52 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,03 (д, ц=1,52 Гц, 1Н), 8,40 (т, Ц=4,93 Гц, 1Н), 11,51 (с, 1Н) 455,9
115 Л А З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν{[6-метил-2-оксо-4(фенилметил)-1,2-дигидро3-пиридинил 3 метил}-6(метилокси)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,54 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, Ц=5,18Гц, 1Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, ЗН), 7,12 (д, Ц»1,01 Гц, 1Н), 7,03 (д, 0=2,27 Гц, 1Н) , 6,58 (д, 0=2,27 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н>, 4,67 (кв., 0=6,63 Гц, 1Н), 4,40 (с, 1Н) , 4,39 (с, 1Н) , 3,98 (с, 2Н) , 3,78-3,81 (м, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН) 458,2
116 А5 А Ν- [ (4-этил-б-метил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 3-метил1-(1-метилэтил)-6(метилокси)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,00 (т, σ=4,93 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,02 (Д, 0=2,02 Гц, 1Н), 6,57 (д, 0=2,27 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,67 (кв., Л=6,63 Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,79 (С, ЗН), 2,53-2,60 (м, 2Н), 2,13 (С, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (С, ЗН), 1,13 (т, Л=7,45 Гц, ЗН) 395,8
117 су® о А4 А З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν[(6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6(метилокси)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 7,98 (т, Ц=5,05 Гц, 1Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,02 (д, 0=2,02 Гц, 1Н), 6,57 (д, 0=2,02 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,66 (кв., Ц=6,63 Гц, 1Н), 4,33 (С, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,79 (С, ЗН), 2,55 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,39 (С, ЗН), 1,38 (С, ЗН), 0,93 (т, 0=7,33 Гц, ЗН) 410,3
118 А 0<ν.ΝΗ 1 В,ХХХ б-бром-Ν-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро- 3 пиридинил)-метил]-3-метил- 1-(1-метилэтил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,24 (т, 0=4,93 Гц, 1Н) , 7,76 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 7,33 (д, 0=0,76 Гц, 1Н), 7,00 (д, 0=1,77 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,74 (кв., 0=6,63 Гц, 1Н) , 4,31 (д, 0=4,80 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,12 (д, 0=7,07 Гц, 6Н), 1,39 (д, 0=6,57 Гц, 6Н) 429,9
- 48 023788
- 49 023788
134 1-изопропил-3-метил-Ν-((6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин-3 ил)метил)-6-(2Н-тетразол4-ил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 8,25 (т, Л-4,93 Гц, 1Н}, 8,21 (д, Л=1,26 Гц, 1Н), 7,63 (д, Л-0,76 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н) , 4,80 (кв.д, Л-б,19, 6,44 Гц, 1Н), 4,38 (д, Л=5,05 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,48 (д, Л-6,57 Гц, бН), 1,10 (т, Л-6,95 Гц, 2Н), 0,95 (т, Л=7,33 Гц, ЗН) 447, 8
135 Ν Λ 4-циано-3-метил-1-ίίметилэтил) -Ν-[(6-метил-2о ксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3-пиридинил)метил]-1Ниндол-4-карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 8,31 (т, Л=4,80 Гц, 1Н), 8,16 <д, Л=1,26 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,19 (я, Л=1,26 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н) , 4,79-4,93 (м, 1Н) , 4,33 (Я, Л-5,05 Гц, 2Н), 2,55 (д, Л-1,52 Гц, 1Н>, 2,17 (с, ЗН), 2,13 (С, ЗН), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,43 (д, Л=6,57 Гц, 6Н) , 0,94 (т, Л=7,33 Гц, ЗН) 405,1
136 ./'.у Βγ'^^'-Ν Λ- 6-бромо-3-хлор-1изопропил-Ν-((6-метил-2оксо-4-пропил-1,2- дигидропиридин- 3 ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, Л=5,05 Гц, 1Н), 7,93 (д, Л=1,52 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,06 (д, Л=1,52 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,84 (КВ., Л=б,63 Гц, 1Н), 4,33 (д, Л=5,05 Гц, 2Н), 2,522,57 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,49-1,61 (м, Л=7,33, 7,52, 7,52, 7,52, 7,52 Гц, 2Н), 1,41 (д, Л=б,82 Гц, 6Н), 0,94 (т, Л=7,33 Гц, ЗН) 479,7
- 50 023788
- 51 023788
145 А 1 ΗΝ^,Ο Т С1 3-хлор-Ν- [(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)-метил]-1-(1метилэтил)-6-(3пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,99 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 1=1,64, 4,67 Гц, 1Н) , 8,148,22 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 7,80 (с, 1Н) , 7,49 (дд, 1=4,67, 7,96 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,94-5,05 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН) , 1,46 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) 450,9
146 X X ΗΝ^-0 г тх1 3-хлор-б-{4- [(диметиламино)метил]феил} -1-(1-метилэтил)-Ν-[(6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,14 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) 7,75 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39 (С, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 4,97 (КВ.Д, 1=6,44, 6,61 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,55 (дд, 1=6,95, 8,72 Гц, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 1,57 (дкв., 1=7,48, 15,19 Гц, 2Н), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 0,95 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 534,4
147 А X ΗΝ^.0 г ТХ У З-хлор-1-(1-метилэтил)-ΝΕ (6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[6(метилокси)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 11,48 (с, 1Н), 8,55 (д, Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=5, 1Н), 8,10 (дд, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=1, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,93 1=8,59 Гц, 1Н) , 5, 90 (< 4,96 (кв., 1=6,63 Гц, 4,38 (д, 1=5,05 Гц, 2Н (с, ЗН), 2,55 (дд, 1= 8,84 Гц, 2Н), 2,12 (с 1,51-1,63 (м, 2Н), 1, 1=6,82 Гц, 6Н), 0,94 1=7,33 Гц, ЗН) 1=2,02 05 Гц, 8,59 52 Гц, -7 (д, (д, ;, 1Н), 1Н) , , 3, 91 6,82, ЗН) , 16 (д, (т, 509,0
148 V ΗΝ^-0 З-хлор-6-{4- [ (диметиламино)метил]фенил }-1-(1-метилэтил)-Ν-({6 метил-4- 11,62 (шир.с, 1Н), 8,22 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,90 (С, 1Н), 7,74 (С, 1Н), 7,72 (С, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,97 534,9
[(метилокси)метил]-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил]метил)-1Н-индол4 -карбоксамид (ДТ, 1=6,69, 13,39 Гц 4,51 (С, 2Н), 4,33 (д, Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н) (С, ЗН), 2,21 (С, 6Н) (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6, 6Н) 1Н) , 1=5,05 3,33 2,15 57 Гц,
149 н -γΜ Α ΗΝ^,Ο З-хлор-1-(1-метилэтил)-Νί {6-метил-4 - [(метилокси)метил]-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил]метил)-6-[6(метилокси)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 11,63 (шир.с, 1Н), 8,56 (д, 1=2,02 Гц, 1Н) , 8,22 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 1=2,65, 8,72 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,08 Гц, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 4,96 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,33 (шир.с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 510,0
ί Г С1 Ιζ
150 Η ν Α ΗΝΧ ,Ο 3-хлор-1-изопропил-И-((4(метоксиметил)-6-метил-2- 11,63 (шир.с, 1Н) , 9,00 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 1=1,52, 4,80 Гц, 1Н) , 8,26 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 8,17 (ддд, 1=1,77, 2,02, 8,34 Гц, 1Н) 8,04 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,49 (ддд, 1=0,76, 479,0
1 ί νΑ®4 С1 Λ оксо-1,2-дигидролиридин-Зил)метил)-6-(пиридин-3ил)-1Н-индол-4-карбоксамид 4,74, 7,89 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,00 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н)
- 52 023788
151 ось о 3-хлор-1-изопропил-М-((6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-пиридин- 3 ил)метил)-б -(б-(4 метилпиперазин-1ИЛ)ПИрИДИН-З-ИЛ)-1Н-ИИДОЛ4-карбоксамид 8,51 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=2,53, 8,84 Гц, 1Н) , 7,86 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) 7,71 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,95 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,51-3,57 (м, 4Н), 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,37-2,45 (м, 4Н) 2,23 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,57 (дддд, 1=7,20, 7,33, 7,48, 15,13 Гц, 2Н), 1,45 (д, 1=6, 57 Гц, 6Н) , 0,94 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 575,3
152 7с °уша° сЛ З-хлор-Ν-((4-этил-6-метил- 2- ОКСО-1,2-дигидропиридин- 3- ил)метил)-1-изопропил-6(6- (4-метилпиперазин-1- ил)пиридин-3-ил)-1Н-ИНДОЛ4 -карбоксамид 8,52 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,94 (дд, 1=2,65, 8,97 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 5,91 (с, 1Н), 4,94 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,50-3,57 (м, 4Н), 2,59 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,39-2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) , 1,14 (т, 1=7,58 Гц, ЗН) 561,1
153 Ο^,ΝΗ О 1 /С1 З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-б(6-(4-метилпилеразин-1ил)пиридин-3-ил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 8,52 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) 7,71 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 6,93 (д, 1=8, 84 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,94 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,50-3,57 (м, 4Н), 2,38-2,45 (м, 4Н), 2,23 (д, 1=3,03 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 547,0
154 1 С| З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-6(4- (трифторметил)фенил)1Н-индол-4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,23 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,98-8,05 (м, ЗН), 7,79-7,86 (м, ЗН), 7,37 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,00 (КВ.Д, 1=6,44, 6,61 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,47 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 516,0
155 <х.ж о 1 С1 ЛУх υν З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-6(6- (трифторметил)пиридин3-ИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,49 (шир.с, 1Н), 9,20 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 1=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 8,24 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 8,16 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) 7,86 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,01 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,25 (С, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,47 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 517,0
156 7? Οχ-ΝΗ О 1 α Х/Ч З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-6-(3-фторметил)1-изопропил -1Н-индол-4 карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,19 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44-7,69 (м, 4Н), 7,34 (С, 1Н), 7,18 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,00 (дт, 1=6,66, 13,20 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,25 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 466,0
157 Υ Ο^-ΝΗ 0 1 α 3-хлор-б-(3,5дифторфенил)-Ν-((4,6диметил-2 -оксо-1 , 2дигидропиридин- 3 ил)метил)-1-изопропил-1Ниндол-4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,52-7,63 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=1,26 Гц, ΙΗ), 7,20 (тР, 1=2,27, 9,35 ГЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,02 (КВ., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 484,0
158 γν ΛΝΗ СЦЛН 0 1 С| 3-хлор-б-(3,4дифторфенил)-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин- 3 ил)метил)-1-изопропил-1Ниндол-4- карбоксамид 11,46 (с, 1Н), 8,17 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 1=2,27, 7,83, 12,63 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н) , 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,52 (дт, 1=8,59, 10, 61 Гц, 1Н) , 7,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 4,99 (кв.д, 1=6,44, 6,61 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,24 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 484,0
- 53 023788
159 X О.Т1Н О 1 С1 х З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин- 3 ил)метил)-6-(4-фтор-Згидроксифенил)-1изопропил-1Н-индол-4карбоксамид 11,46 (шир.с, 1Н) , 9,94 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н) , 7,29 (дд, 1=2,27, 8,59 Гц, 1Н) , 7,137,25 (м, ЗН), 5,87 (с, 1Н) , 4,95 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) 481,8
160 1 α З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин- 3 ил)метил)-6-(4-фтор-3метилоксифенил)-1изопропил-1Н-индол-4 карбоксамид 11,46 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,90 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,46 (Д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (м, ЗН), 5,87 (с, 1Н), 4,98 (ддд, 1=6,44, 6,57, 13,26 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 496,1
161 X Ο..ΝΗ О 1 01 х З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-6(4-метоксифенил)-1Н-индол4 -карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,84 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,64-7,75 (м, ЗН), 7,26 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,95 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,24 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 477,9
162 X ιΑ,ΝΗ о 1 С1 4όΧ З-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-6(3-метоксифенил)-1Н-индол4 -карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) , 7,76 (с, 1Н) , 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,25-7,34 (М, ЗН), 6,93 (дд, 1=1,77, 8,08 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,99 (дт, 1=6,60, 13,33 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,85 (С, ЗН), 2,24 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 477,9
163 X η. ΝΗ О З-хлор-6-(З-циано-4фторфенил)-Ν-((4,6диметил-2-ОкСО-1, ζдигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-1Ниндол-4 -карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=2,40, 6,19 Гц, 1Н), 8,158,24 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 7,81 (с, 1Н) , 7,63 (т, 1=9,09 Гц, 1К), 7,38 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,99 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 ГЦ, 2Н), 2,25 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,47 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 491,0
164 X Ο.^ΝΗ 0 1 С1 З-хлор-Ν-((4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-6фенил-1Н-индол-4 карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н) , 8,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,72-7,80 (м, ЗН), 7,47 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,97 (дт, 1=6, 60, 13, 33 Гц, 1Н) , 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н) , 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) 447,8
165 X Ο^ΝΗ О 1 С1 З-хлор-Ν-{(4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-6-(4-фторфенил)1-изопропил-1Н-индол-4 карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,80 (ДД, 1=5,31, 8,84 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,267,34 (м, ЗН), 5,87 (с, 1Н), 4,97 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,24 (С, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 466,0
166 X О 3-хлор-Ν-((4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-6-(З-фтор-4морфолинофенил)-1изопропил-1Н-индол-4 карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,16 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=],26 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,02, 14,65 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=1,77, 8,34 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 4,98 (кВ., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,70-3,82 (м, 4Н), 2,99-3,12 (м, 4Н), 2,24 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 551,2
- 54 023788
167 А СкВН о 1 С| Ρ'^'ΊΨ 3-хлор-Ν-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин- 3 ил)метил)-6-(6фторлиридин-з-ил)-1изопропил-1Н-индол-4карбоксамид 11,47 (с, 1Н) , 8,64 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,39 (τό, 1=2,53, 8,21 Гц, 1Н), 8,19 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,80 (С, 1Н), 7,34 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=2,78, 8,59 ГЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,98 (ддд, 1=6,69, 6,82, 13,26 Гц, 1Е), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) 467,3
168 «л 3-хлор-Ν-[{4,6 -диметил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)-метил)-1-ίίметилэтил) -6-(ΙΗпирроло [ 2,3 - Ь ]пиридин-5ил)-1Н-индол-4-карбоксамид 11,70 (шир.с, 1Н), 11,42 (шир.с, 1Н) , 8,61 (д, 1=2,02 Гц, 1Н) , 8,30 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,20 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,96 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) , 7,52 (д, 1=3,54 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 6,51 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 5,00 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 4,38 (С, 1Н) , 4,37 (с, 1Н) , 2,25 (С, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 1,46 (С, ЗН) 488,0
172 о, „А □А б-циано-Ν-((4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин -3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил-ΙΗ-индол-4 карбоксамид 1,39-1,47 (м, 6Н) , 2,12 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 2,22-2,26 (м, ЗН), 4,32 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,85 (кв., 1=6,63 ГЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,33 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 377,2
173 А .1? Та- З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν{[6-метил-4-(1-метилэтил)2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил}- 6 -[6-(4 метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11.44 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8, 18 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,29 (с, 1Н), 7,18 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,92 (Д, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,84 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 4,41 (шир.с, 1Н) , 4,40 (шир.с, 1Н), 3,48-3,56 (м, 4Н) , 3,24-3,31 (Μ, 1Н) , 2,392,44 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 2,14 (с, ЗН), 1.44 (с, ЗК), 1,42 (с, ЗН), 1,15 (С, ЗН), 1,13 (с, ЗН) 555,4
- 55 023788
174 ΛΝΗ сунн 0 6- (4-{ [2- (диметиламино)этил]окси)фе нил)-Ν-[(4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил ) метил ] -3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 11,43 (шир.с, 1Н), 8,09-8,27 (м, 1Н), 7,70 (д, 3=1,52 Гц, 1Н) , 7,66-7, 68 (м, 1Н), 7,637,66 (м, 1Н), 7,29 (д, 3=1,01 Гц, 1Н), 7,19 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,02-7,04 (Μ, 1Н), 7,007,02 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (дт, 3=13,39, 6,69 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,09 (т, 3=5,81 Гц, 2Н), 2,61-2,67 (м, 2Н), 2,23 (с, 9Н) , 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (С, ЗН), 1,42 (с, ЗН) 515,1
175 Ι^Χ^ΝΗ Ο^,ΝΗ Ο ΒΓ^^Ν X 6-бром-Ν-[(4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил) -метил]-3-фтор1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ4-карбоксамид 1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) : δ 7,81 (т, Д=1,77 Гц, 1Н), 7,40 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,38 (д, 3=2,27 Гц, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 4,71-4,81 (Μ, 3=1,52, 6,63, 6,63, 13,26 Гц, 1Н) , 4,54 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,47 (д, 3=6,82 Гц, 6Н) 434,1
176 οΑη ο Α X б-бром-З-фтор-1-(1метилэтил)-Ν-[(б-метил-2оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3-пиридинил)метил]-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 11,49 (с, 1Н), 8,20-8,28 (м, 1Н), 7,94 (т, 3=1,77 Гц, 1Н), 7,66 (д, Д=2,27 Гц, 1Н) , 7,24 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,82 (ДД, 3=1,52, 6,82 Гц, 1Н), 4,33 (д, 3=5,05 Гц, 2Н) , 2,13 (с, ЗН), 1,48-1,59 (м, 2Н) , 1,39 (д, 3=6,57 Гц, 6Н), 0,92 (т, ЗН) 462,2
177 Оч-ΝΗ О 1 р Ν-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил )метил]-3 -фтор-1 (1-метилэтил)-6-[6-(4метил-1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,48 (д, 3=11,87 Гц, 1Н), 8,54 (д, Л=2,53 Гц, 1Н), 8, 19 (т, Ц=5,05 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96 (дд, 3=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58 (д, 3=2,27 Гц, 1Н), 7,43 (д, 3=1,01 Гц, 1Н), 6,94 (д, 3=8,84 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,86-5,03 (м, Л=7,07 Гц, 1Н), 4,36 (д, Ц=4,80 Гц, 2Н), 3,483,59 (м, 4Н), 2,44 (т, 3=4,93 Гц, 4Н), 2,23 (д, σ=10,36 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 1,42 (д, 6Н) 531,4
А /А
178 А Ο^.ΝΗ О 1 8г 3-бром-Ν-[(4,6 -диметил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил) -метил]-1-(1метилэтил)-6-[6-(4-метил- 1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол ά4): δ 8,49 (д, σ=2,27 Гц, 1Н), 7,97 (дд, σ=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,77 (д, 3=1,26 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,37 (д, 3=1,26 Гц, 1Н) , 6,99 (д, 3=8,84 Гц, 1Н) , 592,2
ί 7^А 1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 6,14 (С, 1Н), 4,60 (С, 2Н), 3,74 (шир.с, 4Н), 2,96 (т, σ=4,55 Гц, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН) , 2,26 (с, ЗН) , 1,54 (д, 3=6,57 Гц, 6Н)
179 X X З-фтор-1-(1-метилэтил)-Νί 6-ме тил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[6-(4метил-1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 8,53 (д, 3=2,53 Гц, 1Н), 8,12-8,21 (м, 1Н), 7,95 (дд, 3=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,59 (д, 3=2,27 Гц, 1Н), 7,43 (д, σ=1,26 Гц, 1Н), 6,94 (д, 3=8,84 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н) , 4,86-5,03 (м, 1Н), 4,37 (д, σ=5,05 Гц, 2Н), 3,49-3,58 (м, 4Н) , 2,37-2,47 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,55 (схб, 3=7,53 Гц, 2Н), 1,42 (д, 3=6,57 Гц, бН), 0,92 (т, σ=7,33 Гц, ЗН) 559,7
180 (ΥΝΗ О X Ά З-метил-1-(1-метилэтил)-ΝΕ (6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил )метил]- 6 -(4 пиридазинил)-1Н-индол-4карбоксамид 11,00-11,70 (Ьз, 1Н), 9,709,79 (м, 1Н), 9,16-9,27 (м, 1Н), 8,25 (т, σ=4,80 Гц, 1Н) , 8,19 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 3=2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 4,96 (кв., 3=6,63 Гц, 1Н), 4,38 (д, 3=4,80 Гц, 2Н), 2,532,59 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,58 (СХЬ, 3=7,43 Гц, 2Н), 1,46 (д, 3=6,82 Гц, 6Н), 0,94 (т, 3=7,45 Гц, ЗН) 458,3
- 56 023788
181 У Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил }метил]-3-метил]1-(1-метилэтил)-б-(бфенил-3-пиридинил)-ΙΗиндол -4-карбоксамид 11,52 (шир.с, 1Н), 9,10 (д, 1=2, 27 Гц, 1Н> , 8,31 (дд, 1=8,21, 2,15 Гц, 1Н> , 8,25 (т, 1=5, 05 Гц, 1Н) , 8,16 (д, 1=7,33 Гц, 2Н) , 8,09 (д, Л-8,34 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 2Н) , 7,45-7,49 (м, 1Н) , 7,377,40 (м, 2Н) , 5,89 (с, 1Н) , 4,89-4,96 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН) 1,46 (д, <06, 57 ГЦ, 6Н) ,
182 да? Ο--ΝΙ-Ϊ О 6-[3-(аминометил)фенил]-Νί (4,б-диметил-2-оксо-1, 2 дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 8,17 (шир.с, 1Н), 7,78 (шир.с, 2Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 7,43 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,33 (шир.с, 2Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (Д, 1=6,57 Гц, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 4,35 (шир.с, 1Н}, 3,92 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 <С, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,45 (шир.с, ЗН), 1,44 (шир.с, ЗН) 457,3
183 Ος^,ΝΗ о Ο’ΐΎ'Γ Ν- [(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-б-[5-(4морфолинилкарбонил)-3пиридинил]-1Н-индол-4карбоксамид 11,48 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1-1,77 Гц, 1Н), 3,18-8,25 (м, 2Н) , 7,96 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,39 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н), 4,92 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,69 (шир.с, 4Н) , 3,54-3, 62 (м, 2Н) , 3,43 (шир.с, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 542,4
184 6? Ο^ΛΙΗ О З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν{[б-метил-4-(1-метилэтил)2-оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил]метил)-6-[б-(1пиперазинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 11,49 (шир.с, 1Н) , 8,49 (д, σ=2,27 Гц, 1Н), 8,18 (т, σ=4,67 Гц, 1Н), 7,90 (ДД, σ=8,84, 2,27 Гц, 1Н> , 7,72 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,88 (Д, σ=8,84 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н> , 4,79-4,90 (м, 1Н), 4,41 (шир.с, 1Н), 4,40 (шир.с, 1Н), 3,41-3,57 (м, 4Н), 3,22-3,30 (Μ, 1Н) , 2,622, 90 (м, 4Н) , 2,55 (С, 1Н> , 2,17 (с, ЗН) , 2,14 (С, ЗН) , 1,43 (С, ЗН) , 1,42 (С, ЗН) , 1,15 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН) 541,3
185 ск оДЗо да ,.ΝΗ О О У Ν- ( (4,6-диметил-2-океοΙ , 2-дигидро-Зпиридинил)метил] -б- (бформил-3-пиридинил)-3метил-1-(1-метилэтил)-ΙΗин дол-4 -карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 10,04 (с, 1Н) , 9,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1=8,08, 1,77 Гц, 1Н) , 8,27 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 8,07 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,08 Гц, 1Н>, 7,42-7,45 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н) , 4,894,99 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,25 (С, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 457,2
186 Уда Ν- [ (4-циклопропил-б-метил2-оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил) -метил]-3-метил- 11,42 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 2=2, 02 Гц, 1Н), 8,23 (т, Л=4,93 Гц, 1Н), 7,91 (дд, σ=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,29 (С, 1Н>, 7,20 (с, 1Н) , 6,88 (д, σ=9,09 Гц, 1Н) , 5,49 (с, 1Н), 4,79-4,89 (м. 539, 3
да 1-(1-метилэтил)-6-(б-(1липеразинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 1Ή), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 3,42-3,50 (м, 4Н), 2,74-2,88 (м, 4Н), 2,152,23 (Μ, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 0,94-1,01 (м, 2Н), 0,76 (д, 1=3,54 Гц, 2Н]
- 57 023788
187 А Ογ ΝΗ 0 ,ΧΑ л Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил6- [б-(4-метил-1липеразинил)-3-пиридинил]1-(1-метилпропил)-ΙΗиндол- 4 -карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, ΙΗ) , 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7, 26 (с, 1Н) , 7,17 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, ΙΗ), 3,49-3,55 (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,24 (С, ЗН), 2,23 (С, ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,76-1,87 (м, 2Н), 1,41 (д, 1=6,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 541,6
188 'УУ' б- (4- (2- (диметиламино)этил)фенил)1-изопропил-З-м.етил-Ы-((6метил-2 -оксо-4 -пропил-1,2дигидропиридин-3ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 8,15 (т, 1=4,93 Гц, 1Н) , 7,73-7,76 (м, 1Н) , 7,61-7,66 (Μ, 2Н) , 7,31 (д, 1=2,78 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 4,86 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,37 (с, 1Н) , 4,36 (шир.с, 1Н), 2,72-2,78 (м, 2Н), 2,55 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,47 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,14-2,23 (м, 9Н) , 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, 1=7,45 Гц, ЗН) 527,1
189 Ο ΗΝ. X) X Βί'^^'γ 3,б-дибром-Ν-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3-лиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-ΙΗиндол - 3-карбоксамид 1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) : δ 7,81 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,23 (Д, 1=1,52 Гц, 1Н> , 6,12 (с, 1Ю , 4,77 (кв. , 1=6,69 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н) , 2,44 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,50 (д, 1=6,57 Гц, бн) 495,8
190 Α Ο^γΝΗ Ο °γ° ρΑΛ} ί' Ν-{ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил} -4 - [4 - ({ [ (4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3 - пиридинил)метил]амино)карб онил)-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-б-ил]Ъ-фенилаланин 12,61 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,32 (С, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,82-4,90 (м, 1Н) , 4,35 (Д, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,12-4,08 (м, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н), 2,24 (С, ЗН), 2,17 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н 615,4
191 ο Α саУ^- Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[б-(1Н- имидазол-1-илметил)-3пиридинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 9,31 (шир.с, 1Н), 9,04 (шир.с, 1Н), 8,39 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,70-7,86 (м, ЗН), 7,39 (шир.с, 2Н), 6,25 (шир.с, 1Н), 5,68 (шир.с, 2Н) , 4,80-4,95 (м,1Н), 4,42 (шир.с, 2Н), 2,34 (шир.с, ЗН), 2,22 (шир.с, ЗН), 2,15 (шир.с, ЗН) , 1,44 (шир.с, 6Н);зр1ке<3 «хбЬ ά-ΤΡΑ 509,6
192 да Ν- [(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 3-ме тил1-(1-метилэтил)-6- (5,6,7,8-тетрагидро-1,6 нафтиридин-3-ил)-1Н-индол4 -карбоксамид 11,49 (шир.с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,02 Гц, ΙΗ), 8,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=11,49, 1,64 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н) , 7,26 (д, 1=1,52 Гц, ΙΗ), 5,87 (с, 1Н), 4,88 (КВ., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,05 ГЦ, 2Н) , 3,94 (с, 2Н), 3,05 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,752,86 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 484,3
193 ?? Ο^,ΝΗ О N Т \ А5 X Ν- / . Ν- [(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил- 1-(1-метилэтил)-6- [2-(4метил-1-пиперазинил)-1,3тиазол-5-ил]-ХН-индол-4карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,15 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,57 (С, 1Н), 7,56 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=1,01 Гц, ΙΗ), 7,05 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,77 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,41-3,47 (м, 4Н), 2,41-2,47 (м, 4Н) , 2,23 (с, 6Н) , 2,13 (с, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН) 533,6
- 58 023788
194 со1 А δγ-ΝΗ 0 А Ν- ((4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]- 6 - {6 [(9а5)- гексагидропиразино[2,1с] [1,4]оксазин-8(1Н)-ил]3-пиридинил]-З-метил-1-(1- метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4- 11,44 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н}, 8, 16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н], 5,87 (с, 1Н), 4,84 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,35 (С, 1Н), 4,34 (с, 1Н) , 4,24 (д, 1=12,63 Гц, 1Н) , 4,14 (д, 1=11,62 Гц, 1Н), 3,78-3,82 (м, 1Н), 3,77 (шир.с, 1Н), 3,56 (τά, 569,5
карбоксамид 1=11,37, 2,27 Гц, 1Н) , 3,19 (Т, 1=10,48 Гц, 1Н), 2,80-2,95 (м, 2Н) , 2,69 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,14-
2,27 (м, 9Н> , 2,11 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (С, ЗН)
195 О^МИ ° ^КГ'-’КГ З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν[(б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро- 3 пиридинил)метил]-6(5,6,7,8-тетрагидро-1,8 нафтиридин-3-ил)-1Н-индол4 -карбоксамид 11,49 (с, 1Н) , 8,14 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,09 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=1,77 Гц, 1Н) , 7,26 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,83 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,37 (шир,с, 1Н), 4,35 (шир.с, 1Н), 3,30 (шир.с, 2Н), 2,76 (т, 1=6,06 Гц, 2Н) , 2,56 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 1,78-1,85 (м, 2Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 0,94 (Т, 1=7,33 Гц, ЗН) 512,4
XX о »- о 6- [6-(4-этил-1пиперазинил)-3-пиридинил]З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν- 11,49 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н) , 8,12 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 4,84 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н),
196 [ (6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4 -карбоксамид 4,37 (с, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 3,48-3,56 (м, 4Н), 2,55 (дд, 1=8,72, 6,95 Гц, 2Н), 2,442,49 (м, 4Н), 2,38 (кв., 1=7,24 ГЦ, 2Н) , 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,05 (т, 1=7,07 Гц, ЗН), 0, 94 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 569, 8
197 гР СК-ΝΗ О Ν-[(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил6- [б- (4-метил-1пиперазинил)-3-пиридинил]1-(1-метилпропил)-1Ниндол-4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,50 (Д, 1=2,53 Гц, 1Н) , 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53 ГЦ, 1Н), 7,72-),75 (Μ, 1Н) 7,26 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50-3,55 (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,81 (дкв., 1=9,85, 7,16 Гц, 2Н), 1,41 (д, 1=6,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 541,8
198 .7? Υ° З-метил-1-(1-метилэтил)-6{б-[4-(1-метилэтил)-1пиперазинил]-3-пиридинил)Ν-{(б-метил-2-оксо-лропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 11,49 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,12 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,84 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 3,46-3,55 (м, 4Н), 2,66-2,73 (м, 1Н) , 2,522,57 (м, 6Н), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,99 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 0,94 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 583,6
- 59 023788
Ν- [ <4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-б-[б-(4морфолинилметил)-2лиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид
Л-6,82 Гц, 6Н>, 2,11 , 2,18 (С, ЗН), 2,25 , 3,57-3,66 (м, 4Н) , . 2Н), 4,37 (д, Л=5,05
Гц, 2Н), 4,87 (срР, Л-6,40 Гц, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,74 (д, Л-1,52 Гц, 1Н), 7,83 (т, Л=7,71 Гц, 1Н) , 7,93 (д, Л=7, 83 Гц, 1Н) , 8,15 (т, Л-5,05 Гц, 1Н), 8,19 (д, Л-1,26 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
1,45 (д, (с, ЗН) (с, ЗН)
3,69 (С,
528,4 х^
СК,ЫН о
Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-[б-(4морфолнил)-2-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид
1,45 (д, Л=6,57 Гц, бН), 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН) , 3,48-3,61 (м, 4Н) , 3,70-3,83 (м, 4Н), 4,36 (д, Л=5,05 Гц, 2Н), 4,86 (срб,
Л-6,57 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,75 (д, Л-8,59 Гц, 1Н), 7,307,43 (м, 2Н) , 7,63 (т, Л=7,95 Гц, 1Н) , 7,71 (д, Л=1,52 Гц, 1Н) , 8,09-8,21 (м, 2Н), 11,46 (с, 1Н)
Ν-Г (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)ме тил]- 3-ме тил1-(1-метилэтил)-6-(бметил-2-пиридинил)-ΙΗин дол -4 -карбоксамид
1,45 (д, Л=6,82 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 4,37 (д, Л-5,05 Гц, 2Н), 4,87 (срД, Л-6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), (д, Л-7,33 Гц, ΙΗ), 7,37 (д, Л-1,01 Гц, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 7,85 (д, Л=8,08 Гц, 1Н), 8,15 (т, Л=4,93 Гц, 1Н), 8,19 (д, Л-1,52 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
Х^
Ν-Г(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-[2-(4морфолинил)-4пиримидинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид
1,45 (д, Л=6,57 Гц, 6Н) , 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,68-3,76 (м, 4Н>, 3,76-3,86 (м, 4Н), 4,36 (д, Л-5,05 Гц, 2Н), 4,92 (срб,
Л=6,48 Гц, 1Н), 5, 88 (с, 1Н),
7,38 (д, Л-5,31 Гц , 1Н) , 7,45
(с, 1Н), 7,79 (д, Л=1,26 Гц,
1Н), 8,20 (т, Л-5, 05 Гц, 1Н) ,
8,29 (д, Л-1,26 Гц , 1Н) , 8,41
(д, Л-5,31 Гц, 1Н> , 11,46 (с.
1Н)
Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил1- (1-метилэтил)-6-(2пиримидинил)-1Н-ИКДОЛ-4карбоксамид
1,47 (д, Л=6, 57 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, Л=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (срб, Л-6,61 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н) , 7,38 (т,
Л-4,80 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,06 (д, Л-1,26 Гц, 1Н), 8,18 (т, Л=5,05Гц, 1Н), 8,52 (д, Л=1,26 Гц, 1Н), 8,87 (д, Л=4,80 Гц, 2Н), 11,48 (с, 1Н)
6-{6[(диметиламино)метил]-2пиридинил)-Ν- [(4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид
б-(б-амино-2-пиридинил)-Ν[ (4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ4-карбоксамид
1,45 (Д, Л-6,82 Гц, 6Н), 2,11 (С, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (С, 9Н), 3,62 (с, 2Н), 4,37 (д, Л=4,80 Гц, 2Н) , 4,87 (срб, Л-6,36 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,33 (д, Л-7,58 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,75 (д, Л-1,26 Гц,
1Н), 7,83 (Т, Л=7,71 Гц, 1Н), 7,92 (д, Л=7,83 Гц, 1Н), 8,15 (т, Л=4,93 Гц, 1Н) , 8,19 (д, Л-1,26 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
1.44 (д, Л-б,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, Л-5,05 Гц,
2Н), 4,74-4,87 (м, 1Н>, 5,87 (с, 1Н), 5,96 (с, 2Н) , 6,37 (д, Л=7,83 Гц, 1Н), 7,14 (д, Л=7,33 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н),
7.44 (т, Л-7,83 Гц, 1Н), 7,65 (д, Л-1,26 Гц, 1Н), 8,04-8,13 (м, 2Н), 11,47 (с, 1Н) ,
- 60 023788
206 Ο-,ΝΗ Ο ο ίΜ ΝγΝ X ΝΗ. 6- [2-амино-6-(4морфолинил)-4пиримидинил]-Ν-[(4,6диметил-2-оксо-1,2 дигидро-3 - пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид 1, 44 (д, βΗ) , 2,11 (с, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 3,53-3,79 (м, 8Н), 4,35 (д, 1=4,29 Гц, 2Н) , 4,80-4,95 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 6,10 (шир.с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н) , 7,76 (с, 1Н) 8,06 (шир.с, 1Н> , 8,18 (с, 1Н) , 11,46 (шир.с, 1Н) , 530
207 У ΝγΝ φ— ,ΝΗ N-1(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил6- [2-(метиламино)-4пиримидинил] -1 - (1 метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,45 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) , 2,11 (С, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,88 (шир.с, ЗН), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,814,94 (Срр, 1=6,57 ГЦ, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 7,07 (шир.с, 1Н) , 7,25 (д, 1=5,31 Гц, 1Н) , 7,44 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н) 8,16 (τ, 1=4,93 Гц, 1Н>, 8,26 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=4,80 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н) 459, 1
208 Ο^χΝΗ 0 Ν^Ν Χ~~ Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(4пиримидинил)-1Н-индол-4карбоксамид 1,46 (Д, 1=6,57 Гц, бН), 2,12 (С, ЗН), 2,19 (С, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,92 (срб, 1=6,65 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=1,26 Гц, 1Н>, 8,17-8,27 (м, 2Н) , 8,42 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 8,80 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 9, 19 (д, 1-1,0] Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 430,0
209 г1? Ο^,ΝΗ О Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил)-6-[2(этиламино)-4лиримидинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИЫДОЛ-4карбоксамид 1,17 (τ, 1=7,07 Гц, ЗН), (д, 1-6,57 Гц, 6Н), 2,11 ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 ЗН), 3,34-3,45 (м, 2Н), (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,86 1=6,61 ГЦ, 1Н), 5,87 (С, 7,12 (шир.с, 1Н), 7,23 1=5,31 Гц, 1Н), 7,43 (с, 7, 76 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,25 1Н), 8,30 (д, 1=5,05 Гц, 11,47 (С, 1Н) 1,45 (с, (с, 4,36 (ср1, 1Н), (Д/ 1Н) , 8,16 (с, 1Н) , 473,0
Ιι X Νν^Ν \^.ΝΗ Χν Λ
1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 2,11
Ύ'ν (О, ЗН) , 2,17 (С, ЗН) , , 24
Λ,ΝΗ 6-(2-амино-4-пиримидинил)- (с, ЗН), 4,35 (д, 1=5,05 Гц,
.хИН 0 Ы-Г(4,б-диметил-2-сксо- 2Н), 4,90-4,92 (Μ, 1Н), 5,87
1,2 -ди гидро- 3 - (с, 1Н) , 6,61 (с, 2Н), - , 25 4 4 ς
г пиридинил)метил]-3-метил- (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,44 (с,
ιΓ'Ύ Χ“Ν 1-(1-метилэтил)-ΙΗ-индол- 1Н), 7,75 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) ,
ΝγΝ 4-карбоксамид 8,15 (τ, 1=5,05 Гц, ΙΗ), 8,23
νη2 (д, 1=1,01 Гц, 1Н> , 8, 27 (д.
1=5,31 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н>
6-(1Н-бензимидазол-5-ил)Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,82-4,95 (м, 1Н) , 5,87 (с, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н) 7,30 (с, 1Н), 7,53-7,64 апй 7,66-7,75 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,80-7,84 апй 7,98-8,06 (м, 1Н), 8,20 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н) , 11,47 (шир.с, 1Н), 12,45 (щир.с, 1Н)
6-(з-амино-1Н-индазол-6ил)-Ν-[(4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-ΐΗ-индол4 - карбоксамид 1,44 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,89 (срб, 1=6,48 Гц, 1Н), 5,35 (С, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, ЗН), 7,50 (с, 1Н), 7,74 (Д, 1=8,34 Гц, 1Н) , 7,80 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,21 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,37 (шир.с, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н) 483
- 61 023788
213 да Ο^,ΝΗ 0 А N-({4,6-диметид- 2-сксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил] -3-метил1-{1-метилэтил)-6-(1метил-1Н-индазол-б-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид 1,46 (д, 3=6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН) , 2,26 (с, ЗН), 4,13 (с, ЗН) , 4,37 (д, Ц=5,05 Гц, 2Н), 4,91 (срД, 3=6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 7,35 (с, 1Н), 7,39 (д, 3=1,26 Гц, 1Н), 7,57 (дд, Ц=8,46, 1,39 Гц, 1Н), 7,81 (д, 3=8,59 Гц, 1Н), 7,90 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,18 (т, 3=5,05 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
214 да Ο,^ΝΗ О Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(5метил-1Н-индазол-6-ил)-ΙΗин дол -4 -карбоксамид 1,42 (д, 3=6,57 Гц, 6Н), 2,09 (С, ЗН), 2,20 (С, ЗН), 2,22 {С, ЗН), 2,31 (С, ЗН), 4,34 (д, σ=5,05 Гц, 2Н>, 4,78 (ср1, 3=6,53 Гц, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 6,93 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,33 {с, 1Н), 7,37 (С, 1Н), 7,50 (д, 3=1,26 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,13 (т, 3-5,05 Гц, 1Н) , 11,45 (шир.с, 1Н), 12,92 (шир.с, 1Н)
215 А °γΝΗ о Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 6 -{6-(4 этил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-З-метил-1-(1- метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,05 (т, 0=7,20 Гц, ЗН), 1,43 (д, Л-6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,37 (кв., σ=7,07 Гц, 2Н), 2,45-2,49 (м, 4Н), 3,493,55 (м, 4Н) , 4,35 (д, 0=5,05 Гц, 2Н), 4,78-4,90 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,92 (д, 0=8,84 Гц, 1Н), 7,18 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (д, 0=1,26 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,15 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 541,6
216 А Ο_ΝΗ О А Ы- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-{б-(4(1-метилэтил)-1пиперазинил]-3-пиридинил}1Н-индол-4-карбоксамид 1,01 (д, 3=6,57 Гц, 6Н) , 1,43 (д, 3=6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,672,73 (м, 1Н), 3,47-3,54 (м, 4Н), 4,35 (д, σ=5,31 Гц, 2Н> , 4,84 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н) 6,91 (д, 3=8,84 Гц, 1Н), 7,18 (д, σ=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н>, 7,72 Ед, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 3=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 8,50 (д, 3=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 555,8
217 А сг·'--') да б-хлор-З-метил-1-(1метилэтид) -Ν- { [6-метил-4 (1-метил-пропил)-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил]метил)-1Н-индол4-карбоксамид 0,79 (т, 3=7,33 Гц, ЗН), 1,11 (д, 3=6,82 Гц, ЗН), 1,39 (д, 3=6,57 Гц, 6Н), 1,50 (кв., 3=7,33 Гц, 2Н) , 2,14 (с, 6Н), 2,98 (кв., σ=6,91 Гц, 1Н), 4,36 (д, 3=5,05 Гц, 2Н), 4,73 (кв., 3=6,63 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,88 (Д, Ц=1,77 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,64 (д, σ=1,77 Гц, 1Н), 8,23 (т, Ц=4,93 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 428,2
218 А & да 6-бром-3-метил-1-(1метилэтил)-Ν-{[б-метил-4{1-метил-пропил)-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил]метил)-1Н-индол4-карбоксамид 0,79 (т, 3=7,33 Гц, ЗН), 1,11 (д, 3=6,82 Гц, ЗН) , 1,33-1,44 (м, 6Н), 1,50 {кв., 3=7,33 Гц, 2Н) , 2,07-2,20 (м, 6Н), 2,913,05 (м, 1Н), 4,36 (д, 3=5,05 Гц, 2Н) , 4,74 (дт, 3=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,99 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,76 (д, 3=1,52 Гц, 1Н), 8,24 (т, 3=4,80 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 474,2
- 62 023788
219 А З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν{ (б-метил-4-(1метилпропил)-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил]метил} - 6 -[ 6 -(4 метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4- карбоксамид 0,80 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) , 1,10* 1,15 (м, ЗН), 1,34-1,47 (м, 6Н), 1,51 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 2,10-2,28 (м, 9Н>, 2,352,44 (м, 4Н), 3,01 (схО, 1=6,92 Гц, 1Н) , 3,45-3, 58 (м, 4Н), 4,33-4,50 (м, 2Н), 4,84 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н) , 6,92 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 7,18 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1К) 569,4
220 н 7 Ο^ΝΗ ! сАгг А б- (6-хлор-З-пиридинил)-Ν[ (4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидро-3 - пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-ХН-индол4-карбоксамид 1,36-1,52 (м, 6Н), 2,11 (С, ЗН), 2,16-2,20 (м, ЗН), 2,212,28 (м, ЗН), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 4,89 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 7,30 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) , 7,92 (д, 1=1, 52 Гц, 1Н), 8,18-8,29 (Μ, 2Н), 8,83 (Д, 1=2,27 Гц, 1Н>, 11,49 (С, 1Н) 463,2
221 А Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[6-(1Нимидазол-1-ил)-3пиридинил]-З-метил-1-ίίметилэтил) -1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,42-1,48 (Μ, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,22-2,30 (м, ЗН), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,84-4,97 (Μ, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,337,41 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) , 7,95 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,22 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=8, 59, 2,53 Гц, 1Н) , 8,60 (с, 1Н), 8,90 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н> 495,2
222 Ху X 7° 6- (6-(4-циклопропил-1пиперазинил)-3-пиридинил]К- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 0,34-0,49 (м, 4Н) , 1,42 (д, 57 Гц, 6Н) , 1, 65 (тЬ, σ-6,57, 3,41 Гц, 1Н) , 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (С, ЗН}, 2,59-2,69 (м, 4Н), 3,42-3,56 (м, 4Н), 4,34 (д, й-5,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., 7=6,63 Гц, 1Ή), 5,87 (С, 1Н), 6,91 (д, 7=3,84 Гц, 1Н), 7,18 (д, Ί=1,26 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,71 (д, 7=1,26 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 3=8,34, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (τ, 7=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) , 11,48 (С, 1Н) 553,8
223 ХА . гт> 6-{б- [2- (диметиламино)этил]-3пиридинил]-Ν-[(4,6диметил - 2-оксо-1,2- дигидро-3- пиридинил)метил)-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 2,11 (С, ЗН), 2,14-2,22 (Μ, 9Н), 2,24 (С, ЗН), 2,61 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,89 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,81-4,94 (м, 1Н), 5,87 (с, 1К), 7,25 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=8,08, 2,53 Гц, 1Н) , 8,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,84 (в, 1=2,02 Гц, 1Н) , 11,48 (с, 1Н> 500,3
7 У
у Ο%τ-ΝΗ Ν-[(4,6-диме тил- 2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил- 0,72 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,40 (д, 1=6,82 Гц, ЗН), 1,80 (тс), 1=7,26, 2,91 Гц, 2Н) , 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,23 (д, 1=5,31 Гц, 6Н), 2,37-2,46 (м, 4Н) , 3,46-3,56 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 4,60 (д.
224 /ГУ 6-[6-(4-метил-1пиперазинил)-3-пиридинил)1-(1-метилпропил)-1Ниндол-4- карбоксамид 1=7,07 ГЦ, 1Н), 5,86 (С, 1Н), 6,91 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,26 (С, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,50 (Д, 1=2,53 Гц, 1Н), 11,48 (С, 1Н) 541,7
- 63 023788
225 X? υ%-Α7 а Ύ Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-{б[(ЗК,55)-3,5-диметил-1пиперазинил]-3-пиридинил)З-метил-1-(1-метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид 1,00-1,07 (м, 6Н) , 1,39-1,46 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,21-2,34 (м, 6Н), 2,70-2,82 (м, 2Н) 4,17 (дд, σ=12,25, 2,15 Гц, 2Н), 4,35 (д, 0=5,05 Гц, 2Н) , 4,83 (КВ., 0=6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 6,89 (д, σ=9,09 Гц, 1Н) , 7Д7 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,70 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 0=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, 0=5,18 Гц, 1Н), 8,47 (д, 0=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 541,4
226 X® ΝΗ 1 6 -{б - [ 3 -(диметиламино)-1пирролидинил]-3пиридинил}-Ν-[(4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил1- (1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 1,35-1,49 (м, 6Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,132,19 (м, 4Н), 2,20-2,27 (м, 9Н), 2,72-2,84 (Μ, 1Н), 3,14 (дд, 1=9,85, 8,34 Гц, 1Н), 3,34-3,41 (м, 1Н), 3,61 (т, 0=8,59 Гц, 1Н), 3,71 (дд, 0=10,11, 7,07 Гц, 1Н) , 4,35 (д, 0=5,05 Гц, 2Н) , 4,83 (кв., 0=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,54 (д, 0=8,84 Гц, 1Н), 7,16 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, 0=1,26 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 0=8,59, 2,53 Гц, 1Н) , 8,14 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, 0=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 541,7
227 Ν-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-б- [6-(4метилгексагидро-1Н-1,4 диазепин-1- ил)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,42 (д, 0=6,57 Гц, 6Н), 1,871,97 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,20-2,32 (м, 6Н>, 2,59-2,72 (м, 2Н) , 3,63 (т, 0=6,19 Гц, 2Н) , 3,78 (шир.с, 2Н), 4,34 (д, 0=5,05 Гц, 2Н), 4,76-4,89 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,70 (д, 0=8,84 Гц, 1Н) , 7,16 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,69 (д, 0=1,26 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 0=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, 0=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 541,3
228 XX Ν-[(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-[6-(4пиперидинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид ^-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) 1,55 (д, 0=6,82 Гц, 6Н), 2,14-2,29 (Μ, 5Н), 2,35 (шир.с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,60 (С, ЗН), 3,23-3,31 (м, 1Н), 3,47-3,59 (м, 1Н), 3,64 (шир.с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,77 (шир.с, 1Н), 7,45 (С, 1Н), 7,65 (с, 1Н>, 8,08-8,17 (м, 2Н), 9,03 (д, σ=8,34 Гц, 1Н), 9,22 (д, 0=1,77 Гц, 1Н) 585
229 О N О /Ьз Βγ^^Ν λ' 6-бром-1-изопропил-Ы-((6метил-2-оксо-4-((6(трифтор-метил)пиридин-2 ил)метил)-1,2дигидропиридин- 3 ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,42 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 4,27 (с, 2Н), 4,44 (д, 0=5,05 Гц, 2Н) , 4,744,88 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,84 (д, 0=3,03 Гц, 1Н) , 7,45 (Д, 0=1,77 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,71 (д, 0=7,58 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 8,35 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 11,68 (с, 1Н) 461, 463
230 Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6- (пиридазин-4-ил)ΙΗ-индол -4 -карбоксамид 11,10-11,70 (Ьг,8, 1Н), 9,77 (дд, 0=1,26, 2,53 Гц, 1Н), 9,22 (дд, 0=1,14, 5,43 Гц, 1Н), 8,30 (шир.с, 1Н), 8,19 (Д, 0=1,52 Гц, 1Н), 8,09 (дд, σ=2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,427,54 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,96 (кв., 0=6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (д, 0=5,05 Гц, 2Н) , 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 6Н) 430,3
231 X' Ο^,ΝΗ О & Ν-[(6-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-6-хлор-Зметил-1-(1-метилэтил)-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 10,62 (шир.с, 1Н), 8,14 (т, 0=4,4 Гц, 1Н) , 7,63 (д, 0=1,8 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н) , 6,89 (д, 0=1,8 Гц, 1Н), 5,85 (шир.с, 2Н) , 5,20 (с, 1Н), 4,73 (дт, σ=6,7, 13,2 Гц, 1Н), 4,22 (д, 0=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,39 (д, 0=6,6 Гц, 6Н) 387,2
- 64 023788
232 МН о У А Ν- [ (б-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 6-бром-3 метил-1-(1-метилзтил)-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 10,59 (шир,с, 1Н), 8,13 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,33 (С, 1Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,83 {шир.с, 2Н), 5,19 (с, 1Н) , 4,74 (дт, 1=6,6, 13,3 Гц, 1Н>, 4,22 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,39 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) 431,1
233 Хг Ο^,ΝΗ 0 вл4 0 б-бром-Ν-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)-метил]-3-метил1-[(ЗК)-тетрагидро-3 фуранил]-1Н-ИНД0Л-4карбоксамид 1,94-2,07 (м, 1Н), 2,11, (с, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 2,22 (с, ЗН) , 2,40-2,48 (м, 1Н), 3,753,87 (м, 2Н), 3,88-3,96 (м, 1Н), 3,98-4,11 (м, 1Н>, 4,31 (д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 5,17-5,32 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,25 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н) 458, 460
234 οχ< Ο^,ΝΗ О У вг'К^-м /~- б-бром-З-метил-1-(1метилэтил)-Ν- [6-метил-2оксо-4-(1Н-пиразол-1илметил)-1,2-дигидро-Зпиридинил]метил]-1Н-индол 4-карбоксамид 1,39 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,06 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 4,44 (д, 1=5,3 Гц, 2Н) , 4,75 (дт, 1=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 5,41 (С, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 7,07 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) , 7,33 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=1,3 Гц, 1Н) , 7,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, 3=1,8 Гц, 1н) , 8,52 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 11,67 (шир.с, 1Н> 496,3
235 о<шн ό .у / б-бром-1-(1-метилэтил)-Νί [6-метил-2-оксо-4-(1Нпиразол-1-илметил)-1,2- дигидро-3- пиридинил]метил}-1Н-индол4-карбоксамид 1,44 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) , 2,06 (с, ЗН), 4,46 (д, 1=5,3 Гц, 2Н) , 4,83 (дт, 1=13,2, 6,7 Гц, 1Н>, 5,45 (с, ЗН), 6,31 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,87 (Д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,56 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 11,73 (шир.с, 1Н) 484,2
236 Ο,^ΝΗ О N ' З-метил-1-(1-метилэтил)-Νί (б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- б -(3 пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 0,94 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) , 1,44 (Д, 1=6,6 ГЦ, 6Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,52-2,59 (м, 2Н), 4,38 (Д, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,814,98 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 7,28 (С, 1Н), 7,37 (С, 1Н), 7,47 (дд, 1=7,8, 4,5 Гц, 1Н), 7,89 (С, 1Н) , 8,14 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,18 (шир.с, 1Н) , 8,53 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н) 457,3
237 3? Ο^,ΝΗ О х χΜ Η,Ν '·χ·^Α 6-[(аминокарбонил)амино]Ν- ((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1- (1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид 1,39 (м, 6Н), 2,08-2,12 (м, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 4,32 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,44-4,59 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,46 (с, 1Н) 410,3
238 РУ 1-циклопентил-Ν-[{4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил6- [6-(4-метил-1пиперазинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4 -карбоксамид 1,66-1,89 (Μ, бН), 2,05-2,20 (м, 8Н), 2,25 (д, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,49-3,58 (м, 4Н) , 2,47 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,97 (кв., 1=6,88 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,74 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,93 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14-8,21 (м,. 1Н) , 8,51 (д, 1=2,53 Гц, 1Н) 553,8
239 у Ο^ΝΗ 1 2а , б-бром-Ν-[(4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-(1(диметиламино)пропан-2ил)-3-метил-1Н-индол-4карбоксамид (600 МГц, хлороформ-ά) 1,44 (д, 1=6,42 Гц, ЗН) , 2,14 (с, ЗН), 2,22 (шир.с, 9Н), 2,38 (С, ЗН), 2,55-2,60 (м, 1Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 4,45-4,54 (м, 1Н), 4,57 (д, 1=5,29 Гц, 2Н) , 5,92 (с, 1Н) , 6,93 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,23 (шир.С, 1Н), 7,48 (С, 1Н), 12,53 (ШИр.С, 1Н) 473,2, 475,2
- 65 023788
240 Ο·4τ>ΝΗ ° мССдада Η Ν ζ Ы- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-3 метил-6-(1Н-пиразоЛо[3,4Ь]пиридин-5-ил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 1,45 (д, 1=6,82 Гц, бН) , 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН) , 4,37 (д, 1-5, 05 Гц, 2Н> , 4,84-4,96 (м, 1=13,29, 6,59, 6, 59, 6, 59, 6, 59 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 7,32 (Д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 7,35 (с, 1Н) , 7,90 {д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 8,168,25 (м, 2Н), 8,53 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,94 (д, 1=2,02 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н) , 13,67 (с, 1Н) 469
241 Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил-1-(2- (диметиламино)пропил-3 метил-б-(б-(пиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 0,82 (д, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН) , 2,20 (с, 6Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,75-2,84 (м, 4Н), 2,91-3,04 (м, 1Н), 3,393,50 (м, 4н), 4,03 {дд, 1=14,40, 7,07 Гц, 1Н), 4,20 {дд, 1=14,15, 7,07 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 5,86 (с, 1Н) , 6,88 (д, 1=8, 84 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=1,26 Гц, 1Н> , 7, 67 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,89 {дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,17 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н) 556, 7
242 да б-Ором-Ν-{(4,б-диметил-2окСО-1,2 -дигидропиридин-3 ил)ме тил-3-метил-1- (пентан-2-ил)-1Н-индол-4карбоксамид 0,76-0,86 (м, ЗН), 0,92-1,20 (м, 2Н) , 1,36 (д, 1=6,82 Гц, ЗН), 1,63-1,86 (м, 2Н) , 2,082,15 (м, 6Н), 2,19-2,26 (м, ЗН), 4,30 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,51-4,68 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н) , 6,99 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 7,31 (с, 1Н) , 7,78 (д, «1=1,77 Гц, 1Н), 8,25 (τ, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,48 (С, 1Н)
X ΝΗ О
243 о даХ ΝγΝ да о Г. К- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидролиридин-3ил)метил)-1-изопропил-б(2-метоксипиримидин-4-ил)3-метил-1Н-индол-4карбоксамид 1,46 (Д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 4,37 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,92 (срб, 1=6,61 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,79-7,86 (м, 2Н) , 8,22 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,36 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,60 (д, «1=5,30 Гц, 1Н) , 11,48 (с, 1Н) 460,4
244 X? Ο^-ΝΗ О А да Ν- ( (4 ,6-диметил-2-Оксо1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-3 метил-6-(1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-6-ил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 1,46 (д, 1=6,57 Гц, бН) , 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 4,38 (д, 1=5,05 Гц, 2н), 4,90 (сре, 1=6,61 гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н) , 7,79 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,19 (т, 1=4,93 Гц, ТН), 8,27-8,35 (м, 2Н), 9,18 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) , 11,48 (шир.с, 1Н), 13,45 (шир.с, 1Н) 469,4
245 Хг Ο^ΝΗ О 2да б-бром-Ν-((4,6-диметил-2 оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 3-ме тил1- [ (1К>-1-метил-2(метилокси)этил]-1Н-индол4-карбоксамид 1,33-1,40 <м, ЗН), 2,12 <д, 1=4,80 Гц, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 3,15-3,21 (М, ЗН), 3,49-3,65 (м, 2Н), 4,31 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,73-4,90 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,31 (С, 1Н), 7,78 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,26 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 460,2
246 XX СУ. МН о _0.дада- N-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро -3 пиридинил)метил]-3-метил1- [ (18)-1-метил-2- (метилокси)этил]-6-[6-(1пиперазинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 1,41 (м, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,77-2,83 (м, ЗН), 3,13-3,26 (м, ЗН), 3,41-3,48 (м, ЗН), 3,53-3,69 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,85-4,99 (м, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 6,85-6,93 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,27 (с, 1Н) , 7,74 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,17 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,45-8,54 (м, 1Н) 543,7
- 66 023788
247 Ο^-ΝΗ О Ν- [(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 3-метил1- [ (15)-1-метил-2(метилокси)этил]-6-[б-(4метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-индол-4карбоксамид 1,41 (д, 1=6,82 Гц, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,23 (д, 1=4,04 Гц, 5Н) , 2,39-2,45 (м, 4Н), 3,31-3,38 (м, 1Н), 3,47-3,70 (и, 6Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,84-4,99 (м, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , б, 92 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н) , 7,75 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,19 (τ, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,53 Гц, 1Н) 557,8
248 ж Ο^,ΝΗ О •X б-бром-Ν-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)-метил]-3-метил1- [ (15) -1-метил-2(метилокси)этил]-1Н-индол4 - карбоксамид 1,37 (м, ЗН), 2,12 (д, 1=4,55 Гц, бН), 2,22 (с, ЗН), 3,18 (С, ЗН), 3,50-3,бб (м, 2Н), 4.30 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,724,87 (м, 1Н), 5,80-5,92 (м, 1Н>, 7,00 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 7.31 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 8,26 (τ, 1=4,80 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н) 460,2
249 ОЧ-Э-1Н о Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 3-метил6 - { 6 - [ (метиламино)метил]3-пиридинил}-1-(1метипэтип)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,52 (С, 1Н), 8,87 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,21 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,08-8,14 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н) , 7,28 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,89 (дт, 1=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35 (С, 1Н), 3,78 (С, 2Н), 2,29-2,38 (м, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН) 472,3
250 г0 О*-МН О Ύ 6- [6-(2,6-диметил-4морфолинил)-3-пиридинил]Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 6,94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,85 (КВ., 1=6,63 ГЦ, 1Н), 4,36 (С, 1Н) , 4,34 (С, 1Н), 4,19-4,22 (м, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 2,42 (дд, 1=12,63, 10,61 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (С, ЗН), 1,42 (С, ЗН), 1,19 (С, ЗН), 1,18 (с, ЗН) 542,5
251 СП, МН о Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-[6-(2мегил-4-морфолинил)-3пиридинил]-ХН-индол-4карбоксамид 11,48 (с, 1Н) , 8,52 (д, 1=2,53 Гц, 1Н) , 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (Д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 4,85 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,18 (д, 1=12,38 Гц, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,93 (дд, 1=11,37, 2,27 Гц, 1Н), 3,543,64 (м, 2Н), 2,82 (τά, 1=12,25, 3,54 Гц, 1Н), 2,522,56 (м, 1Н), 2,22-2,26 (м, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,18 (д, 1=6,32 Гц, ЗН) 528,3
252 <Χ,ΝΗ о З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν[(6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-3 пиридинил)метил-б-(7-оксо5,6,7,8-тетрагидро-1,8 нафтиридин-3-ил)-1Н-индол4-карбоксамид 11,44 (шир.с, 1Н) , 10,53 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,11-8,22 (м, 1Н) 8,01 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,88 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 2,98 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, 1=7,45 Гц, ЗН) 526,2
- 67 023788
253 Ν-[(6-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил6 - [6-(4-метил-1пиперазинил)-3-пиридинил]1-(1-метилпропил)-ΙΗиндол -4-карбо ксамид 10,47 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,71-7,74 (м, 1Н) 7,26 (С, 1Н) , 7,16 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5 ,76 (с, 2Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,57-4,65 (м, 1Н), 4,26 (шир.с, 1Н) , 4,25 (шир.с, 1Н), 3,52 (шир.с, 4Н), 2,42 (шир.с, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,81 (τά, 1=7,20, 3,03 Гц, 2Н), 1,41 (д, 1=6,82 Гц, ЗН), 0,73 (т, 1=7,20 Гц, ЗН) 542,6
254 X ΝΗ Ο Ν-((4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-б-(пиридазин-4-ил)1Н-индол-4-карбоксамид 11,10-11,70 (Ьг,5, 1Н), 9,77 (дд, 1=1,26, 2,53 Гц, 1Н), 9,22 (дд, 1-1,14, 5,43 Гц, 1Н), 8,30 (шир.с, 1Н), 8,19 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,427,54 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,96 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,25 (С, ЗН), 2,18 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 6Н) 430,3
255 X Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)- 3 -фт ор-1изопропил-6-(6-(4метилпиперазин-1ил)пиридин - 3-ил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 11,48 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,19 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 1,96 (дд, 1=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 6, 94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н>, 5,88 (с, 1Н) , 4,86-5,03 (м, 1=7,07 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,483,59 (м, 4Н), 2,44 (т, 1=4,93 Гц, 4Н), 2,23 (д, 1=10,36 Гц, 6Ю , 2,12 (с, ЗН), 1,42 (д, бН) 531,4
256 .Ср ,Х (Ε) -Ν- ( (4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3ил) метил)-3-метил-6-(6-(4- мётиллиперазин-1ил)пирмдин-3-ил)-1(тетрагидрофуран-3-ил)-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 2,02-2,13 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,19-2,28 (м, бН), 2,37- 2,49 (м, 5Н), 3,45-3,59 (м, 4Н), 3,77-3,89 (м, 2Н), 3,944,01 (м, 1Н), 4,01-4,11 (м, 1Н) , 4,35 (Д, 1=5,05 Гц, 2Н), 5,33 (дд, σ=7,96, 5,68 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 6,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1н) , 8,52 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н) 555,6
257 »X •Ъ (8)-Ν-((4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1 - {1 метоксипропан-2-ид)-3метил-6-(6-( пиперазин-1ИЛ)ПИрИДИН-З-ИЛ)-1Н-ИНДОЛ4 -карбоксамид 1,34-1,48 (м, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (С, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,76-2,86 (м, 4Н), 3,34 (с, ЗН), 3,40-3,48 (м, 4Н), 3,53-3,69 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,84-4,98 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,27 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,26 Гц, 1Н>, 7,87-7,96 (м, 1Н), 8,17 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,44-8,54 (м, 1Н) 543,5
258 6-бром-(1-этилпропил)-3метил-Ν-[(б-метил-2-оксо- 11,48 (шир.с, 1Н>, 8,24 (шир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,33 (д, σ=4,29 Гц, 2Н>, 4,21-4,29 (м, 1Н), 486,3
4-пропил-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 2,58-2,55 (м, 2Н>, 2,14 (д, 1=9,85 Гц, 6Н>, 1,74-1,82 (м, 4Н), 1,55 (шир.с, 2Н), 0,94 (т, 1=7,07 Гц, ЗН), 0,64 (т, 1=7,07 Гц, 6Н)
- 68 023788
259 3? Ο^Ν О όΧ в, б-бром-Ν-ί(4,б-диметил-2оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)-метил)-(1-(1этилпропил)-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид 6бром-Ν-[(4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)-метил]-(1-(1этилпропил) -’3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид 11,47 (шир.с, ΙΗ) , 8,26 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,27 (с, 1Н) , 6,99 (д, 1=1,52 Гц, 1Н) , 5,86 (с, 1Н) , 4,31 (д, 1=4,80 Гц, 2Н) , 4,23-4,29 (м, 1Н) , 2,22 (с, ЗН), 2,13 (д, 1=11,62 Гц, 6Н) , 1,73-1,83 (м, 4Н) , 0,64 (τ, 1=7, 33 Гц, 6Н) 458,2
260 О. .Ν О 1-(1-этилпропил)-3-метилΝ- [ (6-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро-3 - пиридинил)метил]- 6 -[6 -(4 метил-1-пиперазинил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,49 (шир.с, 1Н), 8,49 (шир.с, 1Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 7,11-7,26 (м, 2Н) , 6,93 (шир.с, 1Н), 5,90 (шир.с, 1Н) , 4,37 (шир.с, ЗН), 3,47-3,57 (м, 4Н) , 2,36-2,45 (м, 6Н) 2,10-2,25 (ω, 9Н) , 1,81 (шир.с, 4Н) , 1,58 (шир.с, 2Н) , 0,94 (шир.с, ЗН), 0,67 (шир.с, 6Н) 583,8
261 «-{3- [(диметиламино)метил]фенил }-1- (1-этидлропил)- 3 метил-Ν-[(б-метил-2-оксо4-пропил-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 11,37 (шир.с, 1Н), 7,39-7,58 (м, 7Н) , 6,95 (шир.с, 1Н) , 5,89 (шир.с, 1Н) , 4,66 (д, 1=5,31 Гц, 2Н) , 4,16 (шир.с, 1Н), 3,53 (шир.с, 2Н), 2,682,18 (м, 2Н), 2,31 (шир.с, ЭН), 2,09 (шир.с, ЗН), 1,801,96 (м, 4Н), 1,60-1,72 (м, 2Н) , 0,98-1,09 (м, ЗН) , 0,79 (д, 1-6,06 Гц, 6Н) 541,2
262 6-{3- [(диметиламико)метил]фенил }-Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1-(1этилпропил)-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,23 (шир.с, 1Н) , 7,78 (шир.с, 1Н) , 7,61 (шир.с, 2Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,19-7,29 (м, ЗН), 5,87 (шир.с, 1Н), 4,33-4,45 (м, ЗН), 3,47 (шир.с, 2Н), 2,24 (шир.с, ЗН), 2,18 (шир.с, 9Н) , 2,11 (шир.с, ЗН), 1,75-1,90 (м, 4Н), 0,68 (шир.с, бН) 513,4
263 X Ο^-Ν О •X 6-0ром-1-(1-этилпропил)-3метил-Ν- [ (б-метил-2-оксо4-пропил-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-1Н-индол4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,28 (С, 1Н) , 6,98 (С, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,33 (д, 1=4,29 Гц, 2Н) , 4,21-4,29 (м, 1Н) , 2,58-2,55 (м, 2Н), 2,14 (д, 1=9,85 Гц, 6Н), 1,74-1,82 (м, 4Н), 1,55 (шир.с, 2Н), 0,94 (т, 1=7,07 Гц, ЗН), 0,64 (т, 1=7,07 Гц, 6Н) 486,3
Пример 264. Ы-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-{1-метилэтил)-6[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид
К перемешиваемому раствору 6-бром-Ы-((1,2-дигидро-4,6-диметил-2-оксопиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (2 г, 4,65 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют 1-метил-4(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (1,55 г, 5,12 ммоль) с последующим добавлением раствора карбоната натрия (1,23 г, 11,62 ммоль) в воде (10 мл) и содержимое дегазируют аргоном в течение 30 мин. После этого добавляют РбС12(РРЬ3)2 (326 мг, 0,464 ммоль) и содержимое снова дегизируют аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, получая сырой продукт (2,8 г). Необработанный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш, элюэнт: смесь 0-10% МеОИОСМ). и полученный продукт дополнительно растирают в диэтиловом эфире (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде не сосем белого твердого вещества (1,2 г, 50%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,493 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 2,092 (с, 3Н), 2,286 (с, 3Н), 2,409 (с, 3Н),
- 69 023788
2,424 (с, 3Н), 2,632 (с, 4Н), 3,621 (с, 4Н), 4,603-4,685 (м, 3Н), 5,880 (с, 1Н), 6,606 (д, 1=8,8 Гц,1Н), 7,016 (с, 1Н), 7,261 (с, 1Н), 7,433 (с, 1Н), 7,675-7,704 (дд, 1=9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,425 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 11,699 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+): 525,23 [М-Н].
Пример 265. Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид
6-бром-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид (1,9 г, 4,42 ммоль), 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (1,277 г, 4,42 ммоль) и фосфат калия (орто-фосфат) (2,81 г, 13,25 ммоль) помешают в сосуд высокого давления объемом 150 мл с последующим добавлением в него 1,4-диоксана (40 мл) и воды (10,00 мл). Суспензию перемешивают и дегазируют посредством Ν2 в течение 15 мин. (эмульсия). Затем добавляют аддукт РйС12 (аррР)-СН2С12 (0,361 г, 0,442 ммоль) и дегазируют в течение 2 мин. Реакционный сосуд закупоривают и содержимое нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и диоксан удаляют в вакууме. Полученное масло распределяют между 300 мл этилацетата и 100 мл воды, и слои разделяют. Добавляют обесцвечивающий уголь и по истечении 10 мин органический слой фильтруют через небольшой толщины подушку диоксида кремния. Добавляют 300 мл 1М НС1 и нейтрализуют посредством ΝαΟΗ (до рН приблизительно 9). Содержимое экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде желтого твердого вещества (950 мг, выход 41%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 11,49 (шир.с, 1Н), 8,52 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,53, 8,84 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,49-3,63 (м, 4Н), 2,81-3,02 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). ЖХ/МС=513,3 (МН+).
Пример 266. 6-Бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-( 1 -метиллропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В реакционную колбу последовательно добавляют 6-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4карбоновую кислоту (1,33 г, 4,29 ммоль), 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (1,213 г, 6,43 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,875 г, 6,43 ммоль), ЕЭС (1,233 г, 6,43 ммоль), за которым следует добавление ДМСО (30 мл, с помощью шприца) и затем Ν-метилморфолина (1,886 мл, 17,15 ммоль, с помощью шприца). Содержимое герметизируют и перемешивают при комнатной температуре, и при этом твердые вещества постепенно растворяются. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 32 ч, и затем медленно разбавляют, помещая в 220 мл смеси лед-вода, при перемешивании. Содержимое перемешивают в течение 10 мин, и затем смеси дают возможность стоять в течение дополнительных 10 мин. Содержимое фильтруют и отфильтрованное твердое вещество промывают дополнительным количеством воды (50 мл). Затем твердое вещество сушат на воздухе в течение 10 мин и затем в вакуум-сушильном шкафу при 50°С в течение 23 ч в целом. Продукт собирают в виде 1,75 г (87%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 0,69 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,36 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,77 (дкв., 1=10,29, 7,09 Гц, 2Н), 2,12 (д, 1=9,09 Гц, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 4,30 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,43-4,56 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,25 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС=444,1 (МН+).
Примеры 267 и 268. (§)-6-Бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (пример 267) и (К)-6-бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (пример 268)
- 70 023788
6-Бром-1-(втор-бутил)-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1 ;2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол4 -карбоксамид (рацемическая смесь, 1,9 г) разделяют хиральной ВЭЖХ (колонка: СИга1рак ΑΌ-Η, 5 микрон, 50x250 мм, УФ-детектирование: 240 нМ, скорость потока: 100 мл/мин, Т=20°С, элюент: смесь 60:40:0,1 н-гептан:этанол:изопропиламин (изократическое элюирование)). Для каждого пробега, 100 мг рацемического соединения растворяют в 30 объемах (3,0 мл) теплого этанола с добавлением нескольких капель изопропиламина. Всего осуществляют 19 пробегов. Для каждого пробега наблюдают базисное разделение. Изомер, который элюировал на 8,3-10,1 мин, собирают (после концентрирования) в виде белого твердого вещества, которое сушат при 50°С (меньше 5 мм Нд), получая 901 мг, и которое, как было определено, представляло собой δ-изомер* (пример 267; хиральная ВЭЖХ: ее [энантиолмерный избыток] больше 99,5% (К-изомер не детектирован). Изомер, который элюировал на 10,8-13,0 мин, собирают в виде белого твердого вещества, которое сушат при 50°С (меньше 5 мм Нд), получая 865 мг, и которое, как было определено, представляло собой К-изомер* (пример 268; хиральная ВЭЖХ: ее 99,2%; 0,4% δизомера детектировано). Данные Ή-ЯМР и ЖХ/МС соответствуют родительскому рацемату.
Абсолютную конфигурацию определяют независимым синтезом каждого энантиомера из соответствующих коммерчески доступных гомохиральных спиртов посредством реакции Мицинобу.
Стереохимическая интерпретация соответствует данным анализа методом колебательного кругового дихроизма)(УСИ).
Пример 269. 1-(втор-Бутил)-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В реакционный сосуд последовательно добавляют 6-бром-1-(втор-бутил)-И-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (0,15 г, 0,338 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (0,127 г, 0,439 ммоль) и фосфат калия (орто-фосфат) (0,287 г, 1,350 ммоль), за которым следует добавление 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,75 мл). Суспензию перемешивают, дегазируя Ν2, в течение 10 мин, и затем в нее добавляют аддукт РйС12 (Брр£) -СН2С12 (0,028 г, 0,034 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в термоблок при 95°С, и перемешивают в течение 1,5 ч. Содержимое лишают нагревания и реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Водный слой удаляют со дна реакционного сосуда с помощью пипетки. Реакционную смесь разбавляют в ЕЮАс (20 мл) с последующим добавлением 0,2 г каждого из Тйю1-3 8Йюус1е юш и силикагеля. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме в течение 1 ч. Содержимое очищают хроматографией на силикагеле (сухой ввод образцов, злюент: А: дихлорметан, В: 10% (2М аммиак в метаноле) в хлороформе, градиент В: 8-95%). Полученное твердое вещество концентрируют из ТВМЕ и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 18 ч. Продукт собирают в виде 129 мг (70%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 0,73 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,40 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,80 (дкв., 1=10,07, 7,08 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,14-2,19 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,76-2,85 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,54-4,67 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н),11,48 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС МН+=527,3.
Пример 270. №[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(^)-1-метилпропил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид
- 71 023788
В микроволновую ампулу объемом 30 мл добавляют (§)-6-бром-1-(втор-бутил)-Ы-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,225 ммоль), 1-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (85 мг, 0,293 ммоль), 1,2диметоксиэтан (ΌΜΕ) (3 мл), воду (1,000 мл) и карбонат натрия (0,338 мл, 0,675 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя азот. Добавляют аддукт РаС12(йрр£)-СН2С12 (14,7 0 мг, 0,018 ммоль) и ампулу герметизируют. Смесь облучают (микроволновое излучение) при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрируют и остаток обрабатывают МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюект: 25% ЛС.%/Н2О. 0,1% NΗ4ΟΗ до 60% ΑСN/Η2Ο, 0,1% ХНЮН), с получением 91 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 0,70-0,78 (м, 3Н), 1,37-1,44 (м, 3Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,22-2,27 (м, 3Н), 2,77-2,85 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=2,53 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 527,8 (МН+).
Пример 271. ^[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1К)-1-метилпропил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 30 мл добавляют (К)-6-бром-1-(втор-бутил)-Ы-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,225 ммоль), 1-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (85 мг, 0,293 ммоль), 1,2диметоксиэтан (ΌΜΕ) (3 мл), воду (1,000 мл) и карбонат натрия (0,338 мл, 0,675 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя азот. Добавляют аддукт РаС12(арр1)-СН2С12 (14,70 мг, 0,018 ммоль), и ампулу герметизируют. Смесь облучают (микроволновое излучение) при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрируют, и остаток обрабатывают МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент: 25% АС№Ш2О, 0,1% NΗ4ΟΗ до 60% АС№Ш2О, 0,1% ХНЮН), с получением 90 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 0,73 (м, 3Н), 1,41 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,81 (тд, 1=7,14, 2,91 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,15-2,20 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,77-2,83 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,54-4,68 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=2,27 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 527,7 (МН+).
Пример 272. 1-(втор-Бутил)-Н-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-((диметиламино)метил)фенил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
В реакционный сосуд последовательно добавляют 6-бром-1-(втор-бутил)-И-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-ил)метил -3-метил-3-Н-индол-4-карбоксамид (0,15 г, 0,338 ммоль), Ν,Ν-диметил1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамингидрохлорид (0.131 г, 0,439 ммоль) и фосфат калия (ортофосфат) (0,287 г, 1,350 ммоль), за которым следует добавление 1,4-диоксана (4 мл) и воды (0,75 мл). Суспензию перемешивают, дегазируя Ν2, в течение 10 мин, и затем добавляют аддукт РаС12(аррО-СН2С12 (0,028 г, 0,034 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в термоблок при 95°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Содержимое лишают нагревания и реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Водный слой удаляют со дна реакционного сосуда с помощью пипетки. Реакционную смесь разбавляют в ЕЮАс (20 мл) с последующим добавлением 0,2 г каждого из ТЫо1-3 8Шсус1е гекш и силикагеля. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме в течение 1 ч. Содержимое очищают хроматографией на силикагеле ((сухой ввод образцов, элюент: А: дихлорметан, В: 10% (2М аммиак в метаноле) в хлороформе, градиент В: 8-95%). Полученное твердое вещество концентрируют из ТВМЕ, получая пену, и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 18 ч. Продукт собирают в виде 116 мг (65%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 0,73 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,41 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,82 (дкв., 1=9,85, 7,16 Гц, 2Н), 2,08-2,12 (м, 3Н), 2,15-2,21 (м, 9Н), 2,24 (с, 3Н), 3,44-3,49 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,57-4,70 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=1,26 Гц,Н), 8,21 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н). ЖХ/МС М+Н=4 99,3.
- 72 023788
Пример 273. 6-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 -метил- 1-[(1δ)-1 -метилпропил] -1Н-индол-4-карбоксамид
^)-6-Бром-1-(втор-бутил)-^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид (100 мг, 0,23 ммоль ), ^^диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метанамин, НС1 (100 мг, 0,34 ммоль) и Палладий Тетракис (26 мг, 0,023 ммоль) в смеси ДМФА/вода (3 мл: 1 мл) перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота. Добавляют карбонат цезия (220 мг, 0,68 ммоль), и нерастворимую смесь облучают (микроволновое излучение) при 150°С в течение 15 мин. Содержимое упаривают, растворяют в смеси ЭСМ/МеОН (1:1), и раствор предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя хроматографию на силикагеле (элюент: смесь ^СМ/МеОΗ/NΗ4ОΗ, градиент от 0 до 80:20:2 в ЭСМ). Выделенный продукт сначала обрабатывают ЕЮАс вместе с небольшим количеством гексанов. Затем продукт растворяют в МеОН и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 30x100 Уапап Ро1ап5 С18, элюент: 10-80% градиент МеСN в воде в присутствии 0,1% ТРА). Фракции продукта объединяют, большую часть растворителя выпаривают, и добавляют насыщенный раствор NаΗСОз. Твердые вещества, которые образовались после обработки, отфильтровывают, сушат на воздухе в течение 15 мин, и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи. Твердый продукт собирают в виде 87 мг (75%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 11,38 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, 1=4,67 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,40 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,59-4,68 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35(с, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 1,76-1,88 (м, 2Н), 1,41 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 0,74 (т, 1=7,33 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 4 99,4 (МН+).
Пример 274. 6-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 -метил- 1-[(1К)-1 -метилпропил] -1Н-индол-4-карбоксамид
(К)-6-Бром-1-(втор-бутил)-^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид (100 мг, 0,23 ммоль), N,N-диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3 , 2-диоксаборолан2-ил)фенил)метанамин, НС1 (100 мг, 0,34 ммоль) и Палладий Тетракис (26 мг, 0,023 ммоль) в смеси ДМФА/вода (3 мл:1 мл) перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота. Добавляют карбонат цезия (220 мг, 0,68 ммоль) и нерастворимую смесь облучают (микроволновое излучение) при 150°С в течение 15 мин. Содержимое упаривают, растворяют в смеси ЭСМ/МеОН (1:1), и раствор предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя хроматографию на силикагеле (элюент: смесь ^СМ/МеОΗ/NΗ4ОΗ, градиент от 0 до 80:20:2 в ЭСМ). Выделенный продукт сначала обрабатывают ЕЮАс вместе с небольшим количеством гексанов. Затем продукт растворяют в МеОН и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 30x100 Уапап Ро1ап5 С18, элюент: 10-80% градиент МеСN в воде в присутствии 0,1% ТРА). Фракции продукта объединяют, большую часть растворителя выпаривают и добавляют насыщенный раствор NаΗСОз. Твердые вещества, которые образовались после обработки, отфильтровывают, сушат на воздухе в течение 15 мин, и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи. Твердый продукт собирают в виде 85 мг (75%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 11,48 (с, 1Н), 8,21 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,41 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,60-4,68 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,49 (шир.с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,19 (д, 1=8,84 Гц, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,41 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 0,74 (т, 1=7,33 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 499,4 (МН+).
Пример 275. 1-Циклопентил^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 30 мл добавляют 6-бром-1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (80 мг, 0,175 ммоль), 1-(5-(4,4, 5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (65,9 мг, 0,228 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ) (3 мл), воду (1,000 мл) и карбонат натрия (0,2 63 мл, 0,52 6 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя азот. Добавляют ацдукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (11,45 мг, 0,014 ммоль), и ампулу герметизируют. Смесь облучают (микроволновое излучение) при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрируют и остаток обрабатывают МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент: 25% ЛСЫ/Н2О, 0,1% ΝΗ40Η до 60% ЛСЫ/Н2О, 0,1% ΝΗ4ΟΗ), с получением 72 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ м.д. 1,65-1,89 (м, 6Н), 2,08-2,19 (м, 8Н), 2,24 (с, 3Н), 2,76-2,84 (м, 4Н), 3,40-3,48 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,92-5,04 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,53 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 539,8 (МН+).
Некоторые примеры получают, как указано выше, из бороновой кислоты (или бороната), содержащего Вос-защищенный амин. Эти примеры требуют удаления Вос-защитной группы для получения указанных в заголовке соединений.
Пример 276. 1-Изопропил-да((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К суспензии 1,1-диметилэтил 4-{5-[1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата (70 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют ТРА (0,5 мл, 6,49 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют, и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором NаΗСΟз и фильтруют. Твердое вещество очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель, от 0 до 15% (9:1 ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ)/СΗ2С12), с получением 1-изопропил-да((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамида (51 мг, 84%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ м.д. 0,91 (м, 3Н), 1,47 (д, 1=4,00 Гц, 6Н), 1,53-1,60 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,89-2,98 (м, 4Н), 3,51-3,59 (м, 4Н), 4,40 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,93 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,28 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,27 Гц, 1Н). МС: (М+Н)+=527,2.
Примеры 277-285 получают способами, описанными выше для примеров 276 или обычными вариациями этих способов, исходя из необходимого Ν-Вос-защищенного вещества:
Пример Структура Название ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н]+
277 1-изопропил-3-метил-М-((6метил-2-оксо-4- пропил-1,2дигидропиридин-3ил]метил)-6-(4-(2оксопиперазин-1-ил)фенил)1Н-индол-4-карбоксамид 0,94 (м, ЗН), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,54-1,63 (м, 2Н) 2,12 (с, ЗН), 2,18 (С, ЗН) , 3,04 (т, 1=5,31 Гц, 2Н) , 3,41 (с, 2Н) , 3,64 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,87 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н) , 7,25 (д, 1=1,26 ГЦ, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) , 7,70-7,83 (м, ЗН), 8,18 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) 554,4
278 хУ' Ν-((4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил- 1-(1-метилэтил)-6-{б-(3метил-1-пиперазинил)-3ПИРИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,47 (с, 1Н) , 8,50 (Д, 1=2,53 Гц, 1Н) , 8,16 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 7,73 (Д, 1-1,26 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56-4,65 {м, 1Н) , 4,36 (с, 1Н) , 4,34 (с, 1Н) , 3,49-3,55 (м, 4Н) , 2,40-2,44 (м, 4Н) , 2,24 (С, ЗН) , 2,23 (С, ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,76-1,87 (м, 2Н), 1,41 (д, 1=6,57 ГЦ, ЗН), 0,73 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 527,3
- 74 023788
279 У Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(1-(пиперидин-4ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид 1,42 (м, 6Н), 1,81 (дд, 1=11,96, 4,04 Гц, 2Н), 1,98 (Μ, 2Н), 2,12 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 2,24 (С, ЗН), 2,55-2,66 (м, 2Н>, 3,05 (д, 1=12,63 Гц, 2Н) , 4,18 (тт, 1=11,49, 4,04 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,78 (КВ., 1=6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н) , 8,03 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 8,24 (С, 1Н) 501,1
280 хД 6-метил-3 -[(2-{3-метил-1(1-метилэтил)-б-[б-(1пиперазинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-ил)-2- оксоэтил)амино]-4-пропил2 (1Н)-пиридинон 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,42 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) , 1,56 (КВ.Т, 1=7,56, 7,36 Гц, 2Н) , 2,12 (С, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,77-2,90 (Μ, 4Н), 3,42-3,51 (Μ, 4Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,90 (С, 1Н), 6,89 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,12 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н) 541,5
281 А ,.А нО Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(2-(пиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,13 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,30 (С, 1Н), 7,19 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н) , 4,34 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 2,77 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) 514,2
282 уА Ο,,,ΝΗ к у г З-метил-1-(1-метилэтил)-Ν[ (б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- 6 -(1Нпиразол-4-ил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 12,85 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 8,01 (т, 1=5,2 Гц, ЗН), 7,72 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 5,90 (с, 1Н) , 4,78 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,55 (Μ, 2Н), 2,11 (м, 6Н), 1,57 (СХТ, 1=7,5 Гц, 2Н) , 1,42 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,94 (м, ЗН) 446,0
283 /А АуД Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(5-(пиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,35 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,91 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,43 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) 513,3
284 НО^-О /ЧьДч. ХлД А Ά, А 4- [4- {{ [ (4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидро-Злиридинил)метил]амино}карбонил)-З-метил-1(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-6ил]-Ь-фенилаланин 11,48 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,31- 7,37 (м, ЗН), 7,24 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,35 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,85 (шир.С, 1Н), 2,97-3,22 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 515,3
ух н о 6-(6-(аминометил)-3пиридинил]-Ν-[(4,6диметил -2 -оксо-1,2- 11,47 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н) , 8,13 (шир.с, 1Н), 7,79- 7,76 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,53 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,87
285 Аэ д ынг Р Ν дигидро-3 - пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид (шир.с, 1Н), 4,88-4,75 (м, 1Н), 4,35 (д, 1=4,04 Гц, 2Н) , 2,81 (д, 1=4,29 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, 1=6,32 Гц, 6Н) 458,3
Некоторые примеры получают, как указано выше, из бороновой кислоты (или бороната), содержащей алкиловый сложный эфир. Эти примеры требуют гидролиза сложного эфира для получения соответствующих карбоновых кислот.
Пример 286. 4- [4-( {[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] амино} карбонил)-3метил-1 -(1-метилэтил)-1 Н-индол-6-ил] бензойная кислота
- 75 023788
К раствору метил-4-[4-({ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоата (30 мг, 0,062 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют 3 н. ΝαΟΗ (0,031 мл, 0,185 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 12 ч, после чего реакционной смеси предоставляют охладиться до температуры окружающей среды и обрабатывают кислой талой водой, доводя рН до 6. Твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько раз водой и смесью 8:2 кислая (рН 2) талая вода:МеОН. Очистка с использованием системы ВЭЖХ Οίίδοη с обращенной фазой (10-80%, ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, УМС ΟΌδ-А С18 Колонка 75x30 мм Вн.д. 8-5 мкм, 12 нМ колонка 7 минут) дает указанное в заголовке соединение (12 мг, 0,024 ммоль, выход 39,5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 12,91 (шир.с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,34 Гц, 3Н), 7,87-7,94 (м, 4Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,91 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). МС(Е8) [М+Н]+ 486,1.
Примеры 287-288 получают способами, описанными выше для примера 286, или их обычными вариациями, исходя из необходимого алкилового сложного эфира:
Пример Структура Название ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н]+
287 3- [З-метил-1-ίίметилэтил) -4 - ({ [ (б-метил2-оксо-4 -пропил-1,2дигидро-3 - пиридинил)метил]амино}кар© онил)-ΙΗ-индол-бил]бензойная кислота 13,07 (шир.с, 1Н>, 11,49 (шир.с, 1Н) , 8,27 (с, 1Н>, 8,23 (т, 1=4,67 Гц, 1Н) , 8,00 (д, 1=8,08 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,59 (т, 1=7,71 Гц, 1Н>, 7,36 (с, 1Н>, 7,26 (с, 1Н) , 5,90 (С, 1Н) , 4,98-4,95 (ы, 1Н), 4,38 (д, 1=5,05 Гц, 2Н> , 2,56 (д, 1=7,53 Гц, 2Н> , 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=6,57 ГЦ, 6Н), 0,94 (т, 1=7,33 Гц, ЗН) 500, 1
288 у Ο^,ΝΗ к но I Д % о 5- [З-метил-1-91метилэтил)-4-({ [ (б-метил2 -оксо-4-пропил-1,2дигидро-3 - пиридинил)метил]амино}карб онил)-1Н-ИНДОЛ-6пиридинкарбоновая кислота 13,22 (шир.с, 1Н), 11,51 (шир.с, 1Н), 9,11 (шир.с, 1Н), 8,31-8,38 (м, 1Н), 8,23 (шир.с, 1Н), 8,12 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.с, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,37 (шир.с,, 1Н), 5,91 (шир.с, 1Н), 4,88-4,98 (м, 1Н) , 4,38 (шир.с, 2Н) , 2,552,61 (м, 2Н), 2,19 (шир.с, ЗН), 2,12 (шир.с, ЗН) , 1,541,62 (м, 2Н), 1,46 (шир.с, 6Н), 0,90-0,99 (м, ЗН) 501, 1
Пример 289. ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинкл)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид
В колбу в атмосфере Ν2 добавляют 10% палладий, нанесенный на уголь (0,028 г, 0,026 ммоль) и этанол (1 мл) (для увлажнения катализатора). Затем в колбу загружают 6-бром-^[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (0,11 г, 0,264 ммоль), этанол (4 мл) и тетрагидрофуран (1 мл). Суспензию перемешивают в атмосфере Ν2, затем вакуумируют и наполняют Н2 (из баллона) и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь снова помещают в атмосферу Ν2 и разбавляют смесью 10% метанол/дихлорметан. Добавляют целит и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через подушку целита, промывают смесью 10% метанол/дихлорметан и
- 76 023788 концентрируют. Остаток растворяют в диметилсульфоксиде и ацетонитриле (при наличии 0,1% трифторуксусной кислоты) и очищают препаративной ВЭЖХ Сйзоп (8ипйге 30x75 мм; градиент В: 15-75%; А: вода +0,1% ТРА; В: ацетонитрил +0,1% ТРА). Полученный остаток растворяют в смеси 10% метанол/дихлорметан и обрабатывают карбонатной смолой 8Шсуе1е (1,5 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют через целит, промывают смесью 10% метанол/дихлорметан и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром. Растворители удаляют посредством потока N2 и твердое вещество сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 18 ч, получая №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (56 мг, 0,159 ммоль, выход 60%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) : δ м.д. 1,41-1,48 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 4,35 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,79 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,08 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 11,54 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 338,6.
Примеры 290-295 получают способами, описанными выше для примера 289, или их обычными вариациями, исходя из необходимого 6-галогениндола, алкена или СВ2-защищенного амина:
Пример Структура Название ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н] *
290 су СО А Ν- ( (4-бензил-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил]-1-изопропил-1Н- индол-4-карбоксамид 11,60 (шир.с, 1Н) , 8,10-8,20 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=8,34 Гц, 1Н) , 7,59 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,147,31 (м, 6Н), 6,85 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,80 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н) , 4,01 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН) 413,9
291 уг у Ν-((4-бензил-б-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил-1Н-индол-4карбоксамид 11,55 (С, 1Н) , 8,08 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,20-7,33 (м, 6Н), 7,047,08 (м, 1Н), 6,90 (Д, 1=7,07 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,72 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,41 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,15 (С, ЗН), 2,09 (С, ЗН), 1,42 (С, ЗН), 1,40 (с, ЗН) 427,8
292 Ο^-ΝΗ 0 У ъ 1-циклопентил-Ы-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин- 3 ил)метил)-3-метил-1Ниндол -4 - карбо ксамид 11,47 (шир.с, 1Н) , 7,99 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,06 (т, 1=7,71 Гц, 1Н) , 6,93 (д, 1=6,82 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н), 4,86 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,33 (С, 1Н) , 4,32 (с, 1Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,07-2,16 (м, 8Н), 1,76-1,86 (Μ, 4Н), 1,69 (Д, 1=3,54 Гц, 2Н) 378,3
293 А б-метил-3-({2-[З-метил-1(1-метилэтил)-б-(4пиперидинил)-1Н-индол-4ил]-2-оксоэтил)амино)-4пропил-2(1Н)-пиридинон 0,93 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,39 (Д, 1=6,57 Гц, бН), 1,48-1,64 (м, 4Н) , 1,68 (шир.с, 2Н) , 2,12 (с, 6Н), 2,54 (м, 4Н), 3,01 (д, 1=11,87 Гц, 2Н) , 3,16 (д, 1=4, 55 Гц, 1Н) , 4,33 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,70 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н) , 5,89 (С, 1Н), 6,82 (С, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,93 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н) 463,1
294 /а Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил 3-3-метил1-(1-метилэтил)-б-[6-(2пиперидинил)-3-пиридинил]1Н-индол-4-карбоксамид 1Н-ЯМР (400 МГц, МЕТНАЫОЬ04)П5Пм.д. 1,51-1,53 (д, 6Н), 1.82- 1,84 (м, ЗН), 1,99-2,05 (м, 2Н), 2,24-2,26 (д, 1=7,83 Гц, 6Н), 2,26-2,31 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 3,13-3,25 (м, 1Н), 3,52-3,55 (Μ, 1Н), 4,364,49 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4.83- 4,89 (м, 1Н) , 6,15 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,52-7,54 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,19-8,22 (дд, 1=8,08, 2,02 Гц, 1Н), 8,99-9,00 (д, 1=1,77 Гц, 1Н) 512,3
295 Ο-.ΝΗ О А/ Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил- 11,47 (с, 1Н) , 7,99 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,49 (д, 1=8,08 Гц, 1Н) , 7,28 (С, 1Н) , 7,04-7,09 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=6,32 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,71 (кв., 352,2
ш 1-(1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид 1=6,63 Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н) , 4, 32 (с, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН)
- 77 023788
Пример 296. 1 -Циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В ампулу, находящуюся под потоком Ν2, добавляют трифторметансульфонат меди(П) (0,084 г, 0,233 ммоль), метансульфинат натрия (0,056 г, 0,467 ммоль), ДМСО (1,3 мл) и Ν,Ν-диметилэтилендиамин (0,053 мл, 0,490 ммоль). Темно-синюю реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем в нее добавляют 6-бром-1-циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1Н-индол-4-карбоксамид (0,10 г, 0,233 ммоль). Сосуд закупоривают и нагревают при 120°С в течение 3 ч, после чего ее разбавляют водой (50 мл). Смесь экстрагируют смесью 30% ТГФ/ЕЮАс (2х) (требуется нагревание для разрушения эмульсии). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через целит и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией (колонка с 12 г 1всо СОЬО диоксида кремния; градиент В: 5-85%; А: дихлорметан, В: 10% (2М аммиак в МеОН) в хлороформе) дает 1-циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3метил-6-(метилсульфонил.)-1Н-индол-4-карбоксамид (83 мг, 0,184 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 11,50 (с, 1Н), 8,38 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=7,8, 1,3 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,34 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,52 (тт, 1=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,09 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н). МС(Е8) [М+Н]+ 427,8 .
Примеры 297-302 получают способами, описанными выше для примера 296, или их обычными вариациями, исходя из необходимого 6-броминдола:
Пример Структура Название 1Н-ЯМР (400 МГц, £ М.д. МСО-аб) : δ МС(ЕЕ) [М+Н]
11,49 (с, 1Н) , 8,39 (т, 1:4,9
Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5 Гц,
1 ί 1-циклопентил-6- ΙΗ) , 7,61 (с, 1Н) , 7,35 (д,
о А {циклопропилсульфонил)-Ν- 1=1,5 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н),
Т у [ (4, 6-диметил-2-оксо-1,2- 5,03 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,34
297 А Г Т> дигидро-3- (д, 1=4,8 Гц, 2Н) , 2,85 (м,
пиридинил)метил]-3-метил- 1Н), 2,23 (с, ЗН) , 2,14 (м,
ОО 1Н-индол-4-карбоксамид 8Н), 1,81 (Μ, 4Н) , 1,74 (м,
2Н), 1,13 (м, 2Н) , 1,00 (м,
2Н)
11,50 (С, 1Н), 8,36 (т, 1=4,9
XX 1-циклопентил-Ъ1- [(4,6- Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц,
о X ΐ диметил-2-оксо-1,2- 1Н) , 7,61 (с, 1Н) , 7,40 (д,
Ϊ У дигидро- 3 -пириди- 1=1,5 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 444 9
ах нил)метил]-3-метил-б- 5,01 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,35
(метилсульфонил)-1Н-индол- (д, 1=5,1 Гц, 2Н> , 3,19 (с,
о- О К 4 -карбоксамид ЗН), 2,23 (с, ЗН) , 2,15 (м,
8Н), 1,78 (м , 6Н>
0,93-1,06 (м, 2Н), 1,11-1,25
(м, 2Н), 1,49 (д, 1=6,57 Гц,
3 ({2-16- 6Н), 2,13 (с, ЗН) 2,24 (с,
Аа ЗН), 2,81-2,98 (м, 1Н), 4,37
ήϊΎ (циклопропилсульфонил)-3- (д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 4,99 (дт.
метил-1-(1-метилэтил)-1Н-
299 1 1=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 5,90 442,0
о ίχΑ индол-4-ил]-2- (с, 1Н>, 6,99 (д, 1=3,28 Гц,
оксоэтил}амино-4,6- 1Н), 7,85 (д, 1=1, 52 Гц, 1Н),
А диметил-2(1Н)-пиридинон 7,93 (д, 1=3,28 Гц ΙΗ) , 8,16
(с, 111) , 8,49 (т. 1=4,93 Гц,
1Н), 11,57 (шир •с, 1Н)
- 78 023788
300 3-((2- [6- (циклопропилсульфонил)-3метил-1-(1-метилэтил)-ΙΗиндол -4 -ил]-2 оксоэтил}амино)-4,6диметил-2(1Н)-пиридинон 1,00 (дд, 1=7 2Н), 1,13 (дд, Гц, 2Н), 1,45 бН) , 2, 12 (с, ЗН), 2,23 (с, (м, 1Н), 4,35 2Н), 4,91 (кв 1Н) , 5,88 (с, 1-1,52 Гц, ΙΗ), 8,03 (д, 1=1,5; (т, 1=4,93 Гц, 11 ,71, 2,65 Гц, 1=4,67, 2,40 (д, 1=6,57 Гц, 455,9
Зн), ЗН), (д, 3 ., σ= 1Н), 7,6 Гц, 1Н) , 1) 2,19 (с, 2,76-2,95 = 5,05 Гц, 6,63 Гц, 7,36 (д, о (с, 1Η) , 1Н), 8,40 11,51 (с.
сД А ίΛ XV Λ
11,49 (с, 1Н), 8,39 (т, 1=4,9
гч .ι Гц, 1Н), 8,04 (Дг 1=1,5 Гц,
ΑΥ 1-циклопентил -6 - 1Н) , 7,61 (с. 1Н) , 7,35 (д.
Ат (циклопропилсульфонил)-Ν- 1=1,5 Гц, 1Н), 5, 87 (с, 1н),
301 Ад [(4,6-диметил-2-оксо-1,2- 5,03 (т, 1-6,9 Гц, 1Н), 4,34 481,9
а Г дигидро-3- (д, σ=4,8 Гц, 2Н> , 2,85 (м.
Ч-АХ пиридинил)метил]-3-метил- 1Н), 2,23 (с, ЗН) , 2,14 {м.
° о 1Н-индол-4-карбоксамид 8Н), 1,81 (м. 4Н) , 1,74 (м.
2Н), 1,13 (м, 2Н) , 1,00 (м,
2Н)
11,50 (с, 1Н), 8, 36 (т, 1=4,9
ХА 1-циклолентил-И-[(4,6- Гц, 1Н), 8,09 (Д, 1=1,5 Гц,
диметил-2-оксо-1,2- 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,40 (д,
Г / дигидро-3 -пириди- 1=1,5 Гц, 1Н), 5, 87 (с, 1Н), 4 В η 9
г X нил)метил]-3-метил-б- 5,01 (т, 3=7,1 Гц, 1Н), 4 ,35
XX (метилсульфонил)-1Н-индол- (д, σ=5,ι гц, 2Н) , 3,19 (о.
° Ό 4 -карбоксамид ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,15 (м,
8Н), 1,78 (м, 6Н)
Пример 303. ^[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид
а) 4-бром-1-(1 -метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол
К раствору 4-бром-6-(трифторметил)-1Н-индола (1 г, 3,79 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют 60% гидрид натрия (0,182 г, 4,54 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 2-бромпропан (0,533 мл, 5,68 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят 10% ΝαΗСΟз и экстрагируют ЕЮАс (3х). Экстракт сушат над Να2δΟ4 и концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель, от 0 до 100% ЕЮАс/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) : δ м.д. 1,56-1,61 (м, 6Н), 4,66-4,79 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=306,2.
Ь) 1 -Изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонитрил
- 79 023788
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют 4-бром-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол (330 мг, 1,078 ммоль), дицианоцинк (146 мг, 1,240 ммоль), ДМФА (4 мл) и воду (0,040 мл), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя Ν2. Добавляют к-РНок (48,7 мг, 0,119 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (49,4 мг, 0,054 ммоль). Ампулу герметизируют и смесь нагревают при 120°С в течение 2,5 ч. Добавляют 1н. ИаОН (3 мл), и смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Экстракт сушат над №2δΟ4 и концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель, от 0 до 70% ЕЮАс/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 1,61 (м, 6Н), 4,79 (срт, 1=6,69 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=3,28 Ги, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=253, 2.
с) 1-Изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору 1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонитрила (180 мг, 0,714 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют 10% гидроксид натрия (5 мл, 0,714 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют для удаления ЕЮН и водную фазу подкисляют, используя 1н. НС1, до приблизительно рН 4. Осадок собирают фильтрацией и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (167 мг, 86%) в виде коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ά.): δ м.д. 1,43-1,60 (м, 6Н), 4,96-5,13 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,898,05 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 13,15 (шир.с, 1Н). МС: (М+Н)+=272,0.
ά) И-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-6-(трифторметил)-1Ниндол-4-карбоксамид
К раствору 1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,147 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляют 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (41,7 мг, 0,221 ммоль), Ν-метилморфолин (0,065 мл, 0,590 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (40,1 мг, 0,295 ммоль) и ЕЭС (56,5 мг, 0,295 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь гасят водой (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрацией и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (39 мг, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) : δ м.д. 1,47 (м, 6Н), 2,13 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,45 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 11,56 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=406,1.
Пример 304. 1-Изопропил-И-((6-метил-2-оксо-4-пргопил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают, используя способы, описанные для И-((4,6-диметил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамида.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) : δ м.д. 0,91 (т, 1=8,00 Гц 3Н), 1,39-1,63 (м, 8Н), 2,14 (с, 3Н), 4,39 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, 1=13,26, 6,76 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,44 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н).
МС: (М+Н)+=434,1.
- 80 023788
Пример 305. Ы-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил) пиперидин-1 -ил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбокскамид
а) 6-(4-((Диметиламина)метил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоновую кислоту (100 мг, 0,338 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл), Ы,М-диметил-1-(4-пиперидинил)метанамин (52,8 мг, 0,371 ммоль) и трет-бутоксид натрия (71,4 мг, 0,743 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин. Добавляют аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтил)фенил]Рй(11)Ме-трет-бутиловый эфир (13,96 мг, 0,017 ммоль), и ампулу герметизируют. Смесь перемешивают при 98°С при перемешивании в течение 20 ч. Затем смесь концентрируют и остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Сет1И1 5 мкм С18(2) 100А, ΑΧΙΑ; 30x100 мм, 5 мкм; (30 мл/мин, 7% АСЫ/Н2О, 0,1% муравьиная кислота до 37% АСЫ/Н2О, 0,1% муравьиная кислота), с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ м.д. 1,19-1,34 (м, 2Н), 1,39 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,82 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 2,23-2,31 (м, 10Н), 2,66 (тд, 1=11,94, 1,89 Гц, 2Н), 3,57-3,71 (м, 2Н), 4,70 (кв., 1=6, 63 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=9,60, 1,52 Гц, 2Н). МС: (М+Н)+=358,2.
Ь) Ы-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
К раствору 6-{4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидинил}-3-метил-1-(1-метилзтил)-1Н-индол-4карбоновой кислоты (62 мг, 0,173 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляют 3-(аминометил)-4,6диметил-2(1Н)-пиридинон (42,5 мг, 0,225 ммоль), Ν-метилморфолин (0,095 мл, 0,867 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (47,2 мг, 0,347 ммоль) и БОС (66,5 мг, 0,347 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Сет1И1 5 мкм С18(2) 100А, АХΙΑ; 30x100 мм, 5 микрон; 30 мл/мин, 8% ΛΟΉ/Η^Ο, 0,1% муравьиной кислоты до 38% АС№И2О, 0,1% муравьиной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) м.д. 1,26 (м, 2Н), 1,35-1,41 (м, 6Н), 1,57-1,71 (м, 1Н), 1,80 (д, 1=11,12 Гц, 2Н), 2,10 (д, 1=10,36 Гц, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 2,26-2,33 (м, 8Н), 2,57-2,72 (м, 2Н), 3,61 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,58-4,72 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н). МС: (М+Н)+ = 492,1.
Примеры 306-317 получают способами, описанными выше для примера 305, или их обычными вариациями, используя необходимый амин:
- 81 023788
Пример Структура Название 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н] '
306 -Ό Л Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-6-(3((диметиламино)амино)метил )пирролидин-1-ил)-1изопропил- 3-метил-ΙΗиндол-4-карбоксамид 1,36 (м, 6Н), 1,68 (дд, 3=12,13, 7,58 Гц, 1Н), 2,012,38 (м, 20Н), 2,99 (дд, 3=9,09, 6,57 Гц, 1Н), 3,203,30 (м, 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н) , 4,31 (д, 3=5,05 Гц, 2Н), 4,53-4,67 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 6,35 (д, 3=2,02 Гц, 1Н), 6,45 (д, 3=1,77 Гц, 1Н), 6,93 (д, σ=1,01 Гц, 1Н), 7,88 (т, 3=5,18 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н) 478,0
307 X о н» о ° ύ 1-циклопентил-Ы-((4,6диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин- 3 ил)метил)-6-(пирролидин-1ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид 1,65-1,88 (м, 7Н), 1,95-2,02 (Μ, 5Н), 2,08-2,18 (м, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 3,29 (т, 3=6,32 Гц, 4Н), 4,34 (Д, 3=5,31 Гц, 2Н) , 4,74-4,90 (м, 1Н) , 5,89 (с, 1Н), 6,59-6,70 (м, 2Н), 6,83 (д, 3=1,77 Гц, 1Н), 7,22 (д, 3=3,28 Гц, 1Н), 8,03 (т, 3=5,31 Гц, 1Н) 433,2
308 рр Ο^,ΝΗ О X АО 6-<1,1- диоксидотиоморфолино)-1изопропил-З-метил-Ν-((6метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидропиридин- 3 ил)метил)-1Н-индол-4 карОоксамид 1,06 (м, ЗН), 1,43-1,54 (м, 6Н), 1,68 (схт, 3=7,58 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,69-2,82 (м, 2Н), 3,173,26 (м, 4Н), 3,76-3,86 (м, 4Н), 4,52-4,58 (м, 2Н), 4,69 (дт, 3=13,39, 6,69 Гц, 1Н), 6,11-6,21 (м, 1Н), 6,88 (д, 3=2,02 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 3=11,75, 1,64 Гц, 2Н) 513,2
309 ¥ (Χ,ΝΗ 0 ау Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил- 6-(пиридин- 3 иламино)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,39 (м, 6Н), 2,11 (д, 3=3,28 Гц, 6Н) , 2,22 (с, ЗН) , 4,32 (д, 3=4,80 Гц, 2Н), 4,59 (дт, 3=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 5,86 (С, 1Н), 6,76 (д, 3=1,26 Гц, 1Н), 7,12-7,25 (м, ЗН), 7,41 (д, 3=8,34 Гц, 1Н), 7,95 (д, 3=3,54 Гц, 1Н), 8,10 (т, 3=4,80 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н) 444,1
310 л Ν- ( (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-6-(4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил)1-изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид 11,48 (С, 1Н), 8,01 (шир.с, 1Н), 6,48-7,39 (м, 6Н), 5,87 (с, 1Н), 4,68 (дт, 3=6,09, 12,32 Гц, 1Н), 4,33 (д, 3=5,05 Гц, 2Н), 3,74 (д, 3=12,13 Гц, 2Н), 2,23 (С, ЗН), 2,11 (с, 6Н), 1,89 (шир.с, ЗН), 1,39 (д, 3=6,32 Гц, 6Н) 528,9
311 у сунн 0 А Ν-((4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин- 3 ил)метил)-1-изопропил-Зметил-б-(4-(4метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид 7,97 (шир.с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (д, 3=1,77 Гц, 1Н), 6,68 (д, 3=2,02 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,60-4,69 (м, σ=6,44, 6,44 Гц, 1Н), 4,31 (д, 3=4,80 Гц, 2Н), 3,65 (д, 3=11,37 Гц, 2Н), 3,25-3,32 (м, 4Н), 2,68 (ддд, 3=1,89, 2,02, 3,66 Гц, 2Н), 2,62 (дд, 3=1,14, 11,24 Гц, 2Н), 2,33 (дт, 3=1,77, 3,54 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, 5Н), 2,08 (с, 4Н), 1,80-1,91 (м, 3=10,36 Гц, 2Н), 1,55 (шир.с, 1Н), 1,37 (д, Л=6,57 Гц, 6Н) 533,0
312 ¥ ОуМН δ Ν-{(4,6-диметил - 2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил)метил)-1-изопропил-Зметил-6-(4-(1метилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил)-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 7,04 (с, 1Н), 7,00 (Д, 3=1,77 Гц, 1Н), 6,87 (д, 3=2,02 Гц, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 4,66 (кв., σ=6,69 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,18-3,29 (м, 4Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 2,98 (д, 3=11,87 Гц, 2Н), 2,76-2,85 (м, 4Н), 2,43 (с, ЗН), 2,27-2,35 (м, 5Н), 2,26 (С, ЗН), 2,17 (С, ЗН), 2,04-2,14 (м, 2Н), 1,93-2,02 (м, 2Н), 1,54-1,72 (м, 2Н), 1,45 (д, 3=6,57 Гц, 6Н) 533,0
- 82 023788
313 № СК.МН о уУ У х Ν- ( (4 ,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил) метил) -6 - (4фторпиперидин-1-ил)-1изопропил-3-метил-ΙΗиндол- 4 -карбоксамид 7, 01-7,Об (м, 2Н), 6,88 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н) , 4,81-4,88 (м, 1Н), 4,59-4,71 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н) , 3,09- 3,19 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,88-2,15 (м, 4Н) , 1,46 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) 452,8
314 А ΟγΝΗ О ,.,οί 'X Λ Ν- ( (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зил) метил) -6- (4- (3фторфенил)липеридин-1-ил)1-изопропил-3-метил-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 8,01 (τ, 1Н), 7,36 (тд, 1=6,32, 7,96 Гц, 1Н), 7,127,19 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=1,01 Гц, 1Н) , 7,00-7,06 (м, 1Н) , 6,98 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4 ,68 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,75 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 2,65-2,82 (м, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,10 (д, 1=4,04 ГЦ, 6Н) , 1,75-1,96 (м, 4Н), 1,38 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 529,0
315 ΛΧ Ν- [ (4-этил-6-метил-2-оксо1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(4морфолинил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,43 (шир.с, 1Н), 7,96 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 7,08 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,67 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,74-3,77 (м, 4Н), 3,07-3,11 (Μ, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,38 (С, ЗН) , 1,37 (с, ЗН), 1,13 (т, 1=7,58 Гц, ЗН) 451, 0
А
316 ΝΗ Ν- [ (4 ,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил- 11,34 (шир.с, 1Н), 7,99 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,70 (Д, 1=1,77 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,67 (кв., 1=6,57 Гц, 437,1
X ол Л X 1-(1-метилэтил)- 6 -(4 МОрфОЛИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н) , 3,72-3,80 (м, 4Н) , 3,063,13 (м, 4Н) , 2,22 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,38 (С, ЗН), 1,37 (с, ЗН)
1,30 (м, 6Н) , 1,35 (д, 1=6,82
Гц, 6Н), 2, 08 (с, ЗН) 2,11
Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо- (О, ЗН), 2,13 (С, ЗН) 2,21
IX 1,2-дигидро-З- (с, зн), 4,31 (Д, 1=5,05 Гц,
% .ΝΗ С пиридинил)метил]- 3-метил- 2Н) 4,37 -4,49 (м, 2Н) 5,70-
317 1- (1-метилэтил)-6-{ [3- 5,77 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н) 489,0
У А 73 метил-1-(1-метилэтил)-1Н- 6,60 {д, 1=1,77 Гц, 1Н) , 6, 71
3 X X пиразол-5-ил]амино}-1Н- (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,99-7,07
индол-4-карбоксамид (м, 1Н), 7,67 (С, 1Н), 7,93-
8,03 (м, 1Н) , 11,46 (шир.с,
1Н)
Схема 4
Пример 318. (6-Метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
- 83 023788
а) Метиловый эфир 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
К охлаждаемой (0°С) смеси метилового эфира б-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (700 мг, 3 ммоль), 2-диметиламиноэтанола (320 мг, 3,60 ммоль) и РРН3 (948 мг, 3,60 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ЭЕАЭ (620 мг, 3,60 ммоль), и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 2% МеОН в хлороформе, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 60%) в виде бесцветной смолы.
ЖХ/МС (Е8+): т//=305,36 [М+Н].
Ь) 6-(2-Диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют ЫОН-Н2О (200 мг, 4,93 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего ТГФ удаляют при пониженном давлении. Оставшуюся смесь подкисляют с помощью 1н. НС1 (рН приблизительно 6) и экстрагируют смесью 10% МеОН в хлороформе (4x30 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным №^О4 и концентрируют, получая 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Ниндол-4-карбоновую кислоту (400 мг), которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Е8+): т/г=291,30 [М+Н].
с) (6-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
К охлаждаемой (0°С) смеси 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 1,37 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют ЕЭС-НС! (310 мг, 1,65 ммоль) и НОВ! · Н2О (250 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют Э1РЕА (1,2 мл, 6,89 ммоль) и 3-аминометил-6-метил-4-пропил-1Н-пиридин-2-он (240 мг, 1,37 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, и по истечении этого времени смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют ЭСМ (2x15 мл). Объединенный ЭСМ слой сушат над И28О4 и концентрируют. Остаток очищают флеш колоночной хроматографией, элюируя смесью 3% МеОН в хлороформе, и затем дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ, получая (6метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил1Н-индол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 19%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 0,92-0,88 (т, 3Н), 1,43-1,41 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,56 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,22 (с, 64), 2,55-2,53 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 4,11-4,09 (т, 2Н), 4,36-4,34 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,76-4,73 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,74-6,73 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,43-7,42 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,10-8,07 (шир.с, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+): т//=453,23[М+Н].
Примеры 319-320 получают способами, описанными выше для примера 318, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый спирт (реакция Мицунобу) и аминометилпиридон:
- 84 023788
Пример Структура Название ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-са6) : δ м.д. МС (Е5) [М+Н]‘
319 О (6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидропиридин-3 илметил)амид 1-изопропил6- [2- (4-метилпиперазин-1ил)этокси]-1Н-индол-4 карбоновой кислоты 0,92 (τ, ЗН), 1,42 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,57 (м, 2Н), 2,14 (д, 6Н), 2,32 (м, 8Н) , 2,54 (м, 2Н), 2,71 (τ, 2Н), 4,134,11 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,42 {д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,12 (τ, 1Н) , 11,55 (шир.с, 1Н) 506,26
320 О N О Л- (б-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидропиридин-Зилметил)амид 1-изопропилб-(2-морфолин-4-илэтокси)1Н-индол-4-карбоновой кислоты 0,94 (τ, ЗН), 1,42 (д, 1=6,8 ГЦ, 6Н), 1,57 (Μ, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,46-2,50 (м, 4Н), 2,75 (Τ, 2Н), 2,68-2,75 (т, 4Н), 4,15-4,19 (м, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 4,78-4,72 (м, 1Н) 5,91 (С, 1Н) , 6,73 (д, 1Н) , 7,10 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н) 7,62 (д, 1Н), 8,12 (τ, 1Н>, 11,55 (шир.с, 1Н) 495,22
Пример 321. (6-Метил-2-оксо-4-лропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 1-изопропил-6-(2пиперазин-1-илэтокси)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(2-{1-изопропил-4-[(6-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидропиридин-3 -илметил)карбамоил]-1Н-индол-6-илокси}этил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (280 мг, 0,472 ммоль; полученному, следуя способу примера хх) в дихлорметане (15 мл) добавляют ТРА (1,5 мл) при комнатной температуре и затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (20 мл) и полученный водный слой промывают диэтиловым эфиром (2x15 мл). Водный слой подщелачивают (рН приблизительно 8) насыщенным водным раствором NаΗСОз и экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (2x25 мл) и концентрируют. Очистка препаративной ВЭЖХ дает (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 1изопропил-6-(2-пиперазин-1-илэтокси)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (48 мг, 20%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 0,93 (т, 3Н), 1,42 (д, 6Н, 1=6,8 Гц), 1,57 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,45-2,2 (м, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 2,75 (т, 4Н), 4,15-4,19 (м, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 11,58 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Ε8+) : ш^=494,57 [М+Н],
Пример 322. Ы-{[4-(этиламино)- 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -лиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид
- 85 023788
а) 4-Хлор-6-метил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинкарбонитрил
С1
Используя 100-мл круглодонную колбу с обратным холодильником РС15 (6,7 г, 32 ммоль), РОС13 (3,0 мл, 32 ммоль) и 30 мл СНС13 (сухой) перемешивают в течение 5 мин (смотрите: Не1егосус1е8, уо1. 60, №. 6, 2003, 1461-1468). Добавляют 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (4 г, 26,6 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь гасят, пока она горячая, и выливают в 1-литровый лабораторный стакан со 100 г льда, 24 мл МН4ОН, рН согласно [индикаторной] бумаге составляло 8-9. Перемешивают 5 мин и фильтруют. Твердое вещество промывают водой. Твердое вещество суспендируют в этаноле и фильтруют и промывают этанолом. Получают 4-хлор-6-метил-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (1,7 г, 9,58 ммоль, выход 40%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 12,85 (шир.с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 2,28 (с, 3Н). МС (Εδ) [М+Н]+ 168,9.
Ь) 4-(Этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбонитрил
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют 4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (750 мг, 4,45 ммоль) и метанол (1 мл), затем добавляют этиламин (5,56 мл, 11,12 ммоль). Добавляют одну каплю конц. НС1 и ампулу закупоривают и реакционную смесь подвергают микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным МеОН. Получают 4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (500 мг, 2,77 ммоль, выход 62,2%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 7,11 (шир.с, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 3,22-3,32 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,10 (т, 1=7,07 Гц, 3Н). МС(Е8) [М+Н]+ 177,8.
с) 1,1-Диметилэтил-{ [4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамат
В круглодокную колбу объемом 2 50 мл, находящуюся в атмосфере Ν2, добавляют 4-(этиламино)-6метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (500 мг, 2,82 ммоль) в виде твердого вещества, затем добавляют метанол (50 мл) и охлаждают до 0°С на бане со льдом. Затем добавляют ди-третбутилдикарбонат (1,310 мл, 5,64 ммоль), и суспензию перемешивают в течение 5 мин. Добавляют твердый хлорид никеля-гексагидрат (335 мг, 1,411 ммоль), а затем NаΒН4 (747 мг, 19,75 ммоль) в виде твердого вещества (3 порциями - при допущении 1 мин между порциями Ь/с смесь становится черной и имеет место выделение газа). После в течение ночи добавления и перемешивания при 0°С в течение приблизительно 10 мин, баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь гасят диэтилентриамином (0,613 мл, 5,64 ммоль) с помощью шприца и смесь продолжают перемешивать 20 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и обрабатывают насыщенным NаНСО3 и перемешивают 10 мин. Смесь переносят в делительную воронку, и органический слой отделяют и промывают (2х§) насыщенным NаНСО3. Органический слой концентрируют в вакууме до образования твердого вещества. Твердое вещество перемешивают со смесью 5% МеОН/вода (50 мл), затем фильтруют. Твердое вещество промывают смесью 5% МеОН/вода и водой (2хз) и сушат, получая 1,1-диметилэтил {[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамат (500 мг, 1,599 ммоль, выход 56,7%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 10,64 (шир.с, 1Н), 7,08 (шир.с, 1Н), 6,25 (шир.с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 3,96 (д, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,14 (т, 3Н). [М+Н]+ 282,5.
б) 6-Бром-№{ [4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}-1-( 1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид
- 86 023788
В круглодонную колбу с объемом 50 мл добавляют 1,1-диметилэтил-{[4-(этиламино)-6-метил-2оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамат (500 мг, 1,777 ммоль) и дихлорметан (ОСМ) (20,00 мл). Добавляют ТРА (1,095 мл, 14,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Данные ЖХ/МС указывают на снятие защиты. Реакционную смесь упаривают и из нее выпаривают ОСМ. В круглодонную колбу добавляют диметилсульфоксид (ДМСО) (20 мл), за которым следует добавление 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,777 ммоль), к раствору добавляют Ν-метилморфолин (1,172 мл, 10,66 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (363 мг, 2,67 ммоль) и РОС (511 мг, 2,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают на талую воду (10 мл) и содержимое перемешивают в течение 20 мин, оставляют в покое в течение 10 мин и фильтруют. Твердое вещество промывают водой (10 мл). Очистка твердого вещества, используя системы ВЭЖХ ОПзоп с обращенной фазой (10-90% ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, УМС ΟΏδ-А С18 колонка, 75х30 мм вн.д. 8-5 мкМ, 12 нМ колонка 7 мин), дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества, после нейтрализации посредством 0,1н. ΝαΟΗ и упаривания и осаждения из воды, 6-бром-Ы-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (240 мг, 0,523 ммоль, выход 29,4%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 10,70 (с, 1Н), 8,87 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,57-7,71 (м, 2Н), 6,89 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,12-3,23 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,18 (т, 3Н). МС(Е8) [М+Н]+ 445,1.
е) №{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] - 1Н-индол-4 -карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 20 мл добавляют 6-бром-Ы-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (70 мг, 0,170 ммоль) и 1-метил4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (59,9 мг, 0,198 ммоль). Добавляют аддукт РаС12 (арр!) -СН2С12 (14,67 мг, 0,018 ммоль) и бикарбонат натрия (45,3 мг, 0,539 ммоль), за которым следует добавление 1,2-диметоксиметана (ОМЕ) (5 мл) и воды (2 мл). Ампулу герметизируют и реакционную смесь нагревают до 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают. Вещество переносят в смесь метанол/ДМСО и фильтруют через акродиск-(фильтр) и очищают, используя системы ВЭЖХ с обращенной фазой (5-80% ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, УМС ΟΠδ-А С18 колонка 75х30 мм вн.д 8-5 мкм, 12 нМ колонка, 6 минут). Желательные фракции собирают и упаривают из 0,1 н. Να( )Ι Р что дает требуемый продукт, Ν-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид (57 мг, 0,101 ммоль, выход 56,2%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 10,68 (с, 1Н), 8,89 (т, 1=5,94 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 4,39 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,63 (шир.с, 4Н), 3,11-3,24 (м, 2Н), 2,7 (шир.с, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,47 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,20 (т, 3Н). МС(Е8) [М+Н]+ 542,4.
Примеры 323-324 получают способами, описанными выше для примера 322, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый амин:
Пример Структура Название Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н] +
323 ч О_-НН О Ах X 6-бром-1-(1-метилэтил)-Νί [6-метил-2-оксо-4-(1пирролидинил)-1,2-дигидро3-пиридинил]метил}-1Ниндол-4-карбоксамид 10,86 (с, 1Н), 8,22 (т, Ц=4,29 Гц, 1Н) , 7,93 (с, 1Н) , 7,64 (д, Ц=3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, σ=1,77 Гц, 1Н), 6,85 (д, Ц=3,28 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,78-4,89 (м, 1Н), 4,42 (д, σ=4,29 Гц, 2Н), 3,43-3,54 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,80-1,89 (м, 4Н), 1,44 (д, Ц=6,57 Гц, 6Н) 473,0
324 и дх Ο^,ΝΗ О Ао X б-бром-1-(1-метилэтил)-Νί [б-метил-2-оксо-4(фениламино)-1,2-дигидро3-пиридинил]метил}-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 11,02 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,15-9,21 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,67 (дд, Ц=10,11, 2,53 Гц, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,15 (д, Ц=7,33 Гц, 2Н), 7,047,09 (м, 1Н), 6,91 (д, Ц=3,03 Гц, 1Н), 5,91 (С, 1Н), 4,804,87 (м, 1Н), 4,39 (д, Ц=5,81 Гц, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,44 (д, Ц=б,57 Гц, 6Н) 493,0
- 87 023788
Пример 325. да((6-Амино-4-метил-2-оксо-1(2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопрогтал-3метил-1Н-индол-4-карбоксамид
а) трет-Бутил-(5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4метилпиридин-2 -ил)карбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамата (0,40 г, 1,496 ммоль), 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,44 г, 1,486 ммоль) и ΗΟΑΐ (0,21 г, 1,543 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют свободное основание БОС (0,25 г, 1,610 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Αηαίοβίχ, 8Р25-60 г, от 0 до 30% ΕίΟΛα в гексанах), получая продукт, трет-бутил-(5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат (0,81 г, 1,485 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ=9,42 (с, 1Н), 8,41 (т, >4, 8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,40 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,10 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Б8)+ т/е 545,2 [М+Н]+.
Ь) да((6-Амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-бром-1 -изопропил-3 -метил-1Ниндол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамата (0,80 г, 1,467 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют ΤΜ8Ι (0,50 мл, 3,67 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Присоединяют обратный холодильник и реакционную смесь продувают Ν2 и нагревают до 70°С. После перемешивания в течение 30 мин ЖХ/МС показывает, что реакция завершена (чистота 89%, с 11% возможного йодированного побочного продукта в качестве единственной другой примеси). Через 1 ч реакционную смесь гасят посредством МеОН (5 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Прозрачный коричневый раствор упаривают досуха, обрабатывают СН2С12, промывают водным №-1282О3, (образуется, который отфильтровывают), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Αηαίο^ίχ, 8Р25-10 г, от 0 до 7% (5% ΝΗ^Η/МеОН) в СН2С12) дает продукт, да((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (59,6 мг, 0,138 ммоль, выход 9,4%) в виде белого твердого вещества. Замечание: осадок, который отфильтровывают во время промывки водн. №-1282О3,, как было показано позже, содержит продукт. Это твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, получая дополнительный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (602 мг, 1,4 ммоль, 95%, чистота 100% согласно ЖХ/МС).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ=10,59 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,83 (шир.с, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 4,74 (дт, 1=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,39 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Б8)+ т/е 431,1 [М+Н]+.
Примеры 326-334 получают способами, описанными выше для примера 325, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый амин:
- 88 023788
ХЯМР (400 МГц, дмсо-а6):
м.д.
МС(Е5) [М+Н]*
Пример
Структура
А
Л ΛΝ- ( (6-амино-4-метил-2оксо-1,2 -дигидропиридин- 3 ил)метил)-6-хлор-1изопропил-3-метил-ΙΗиндол -4-карбоксамид
10,62 (шир.с, 1Н) , 8,14 (т, 1=4,4 ГЦ, 1Н) , 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н) , 6,89 (д, 1=1,8 ГЦ, 1Н), 5,85 (шир.с, 2Н), 5,20 (с, 1Н),
4,73 (дт, 1=6,7, 13,2 Гц, 1Н) , 4,22 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,39 (д, 1=6,б Гц, 6Н)
Ν- [ (6-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-б- [6-(4метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид
10,49 (шир.с, 1=2,5 Гц, 1Н), Гц, 1Н), 7,93
Гц, 1Н), 7,71
1Н) , 7,29 (с, 1=1,5 Гц, 1Н) , Гц, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,84 1Н), 4,26 (д,
3,61-3,46 (м, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,18 (с, ЗН),
1,43 (д, 1=
1Н), 8,51 (д, 7,98 (Т, 1=4,8 (дд, 1=2,5, 8,8 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,17 (Д, 6,92 (д, 1=8,8 (с, 2Н), 5,16 (кв., 1=6,б Гц, 1=5,1 Гц, 2Н), 4Н) , 2,43 (т, 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), е,е Гц, ею
Ν- [ (6-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]- б -{3 [(диметиламино)метил]фенил }-3-метил-1-(1-метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид
10,48 (шир.с, 1=4,9 Гц, 1Н),
Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1Н), 7,40 1Н), 7,33 (с.
1Н), 8,03 (т, 7,75 (д, 1=1,3 (с, 1Н), 7,63 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (д.
1=7,6 Гц, 1Н) , 7,22 (д, 1=1,5
Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н) , 5,16
(С, 1Н), 4,88 (кв., 1=6,6 Гц,
1Н), 4,26 (д, 1=5,1 Гц, 2Η) ,
3,48 (с. 2Н) , 2,19 (с, 9Н),
2,13 (с, ЗН) , 1,44 (д, 1=6,6
Гц, 6Н)
486,3
Ν- [ (6-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-6-бром-Зметил-1-(1-метилпропил)1Н-индол-4-карбоксамид
0,70 (т, 1=7,33 Гц, ЗН), 1,36 (д, 1=6,82 ГЦ, ЗН), 1,69-1,84 (м, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 2,10 (с, 4Н) , 4,21 (д, 1=4,80 Гц, 2Н) , 4,41-4,58 (м, 1Н) , 5,15 (С, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 6,97 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,06 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 10,47 (шир.с, 1Н)
447,2
330
Ν- [ (6-амино-4-метил-2 оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-б-бром-3метил-1-(1-метилпропил)1Н-индол-4-карбоксамид
0,668 (т, 1=7, ' 1 Гц, ЗН), 1,36
(д, .Т-6,3 Гц, ЗН), 1,76 -1,78
(м, 2Н) , 2,11 (о, ЗН), 2,15
(с, ЗН), 4,21 (д, σ=4,β : ГЦ,
2Н), 4,35 -4,38 (м, 1Н), 5, 15
(с, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 6,97
(с, 1Н), 7,30 (с, 1Н) , 7,76
(с, 1Н), 8, 07- 8,,09 (м, 1Н) ,
10,4-10,5 (шир.с, 1Н)
445,2
331
Ск ,1 . ,ΝΗ,
Ν-[(6-амино-4-метил-2 оксо-1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-б-бром-3метил-1-(1-метилпропил)1Н-ИНДОЛ-4-карбосамид
0,668 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) , 1,36
Сд, 0=6,8 гц, зн) , 1,76 -1, 78
(м, 2Н) , 2,11 (с. ЗН) , 2,15
<С, ЗН) , 4,21 (д, σ=4,8 ; гц,
2Н), 4,35 -4,38 (м, 1Н) , 5, 15
(с, 1Н), 5,78 (с, 2Н> , 6,97
(о, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,76
(с, 1Н), 8,07-8,,09 (м, 1Н) ,
10,4-10,5 (шир.с, 1Н)
445,2
Ν-[(6-амино-4-метил-2оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-3-метил6 -[6 -(4-метил-1 пиперазинил)-3-пиридинил]1-(1-метилпропил)-ΙΗин дол -4- карбоксамид
10,47 (шир.с, 1Н), 8,50 (д,
1=2,53 Гц, 1Н) , 7,98 (шир.С,
1Н), 7,92 (дд, 1=8,84, 2,53
Гц, 1Н) , 7,71-7,74 (м, 1Н) , 7,26 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,09 ГЦ,
1Н), 5,76 (с, 2Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,57-4,65 (м, 1Н), 4,26 (шир.с, 1Н) , 4,25 (шир.с, 1Н), 3,52 (шир.с, 4Н), 2,42 (шир.с, 4Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,81 (тд, 1=7,20, 3,03 Гц, 2Н), 1,41 (д, 1=6,82 Гц, ЗН), 0,73 (т, 1=7,20 Гц, ЗН)
542,6
- 89 023788
333 Ο^ΝΗ О Ν-({6-амино-2-оксо-4пропил-1,2-дигидропиридин3-ил)метил)-6-бром-1изопропил- 3-метил-ΙΗинд ол-4-карбоксамид 10,52 (шир.с, 1Н), 8,04 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,8 Гц, ΙΗ), 7,33 (с, 1Н> , 6,98 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 4,74 (кв,, 1=6,6 Гц, 1Н) , 4,23 (д, 1=4,8 Гц, 2Н) , 2,45-2,34 (м, 2Н) , 2,15 (с, ЗН), 1,52 (дкв., 1=7,4, 15,1 Гц, 2Н) , 1,39 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) 459, 2
•Άι Л
334 СЦ А ΖΝΗ О 6-бром-1-изопропил-3метил-Ν-((4-метил-б(метиламино)-2-оксо-1,2- 10,48 (шир.с, 1Н), 8,11 (т, 1=4,5 ГЦ, 1Н), 7,75 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,33 (С, 1Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,76 (кв., 1=4,4 Гц, 1Н) , 5,13 (шир.с, 445, 2
|А вА, т? Л- дигидропиридин- 3 ил)метил)-1Н-индол-4карбоксамид 1Н), 4,74 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=4,8 Гц, 2Н) , 2,67 (д, 1=5,1 Гц, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,39 (д, 1=6,6 ГЦ, 6Н)
Пример 335. И-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6{6-[(2К)-2-метил-1 -пиперазинил] -3 -пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид
а) (К)-трет-бутил-4-(5-(4-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1-изопропил-3 -метил-1Н-инцол-6-ил)пиридин-2-ил)-3 -метилпиперазин-1-карбоксилат
В микроволновую ампулу добавляют 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (131 мг, 0,283 ммоль), (К)-третбутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (70,8 мг, 0,354 ммоль), трет-бутоксид натрия (59,8 мг, 0,623 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) и дегазируют в течение 10 минут. Добавляют Рб ХРНок (10,45 мг, 0,014 ммоль) и нагревают до 100°С в течение 16 ч. Концентрируют, добавляют ЭСМ и воду. Фильтруют, разделяют фазы. Водную фазу еще дважды экстрагируют посредством ЭСМ. Объединяют ЭСМ экстракты и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (М§8О4), и ЭСМ отгоняют на роторном испарителе. Остаток очищают, используя (флеш)-хроматографическую систему Вю!аде (от 0 до 5% МеОНЮСМ; колонка с 10 г-НР-силикагелем). Получают 28 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 1,16 (д, 1=6, 32 Гц, 3Н), 1,44-1,57 (м, 15Н), 2,06 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,87-3,36 (м, 3Н), 3,57 (с, 1Н), 3,86-4,30 (м, 3Н), 4,50 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 4,58-4,79 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 12,42 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС: [М+Н]+ 627,5.
Ь) И-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2К)-2метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид
К раствору (К)-трет-бутил-4-(5-(4-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-6-ил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (57 мг, 0,091
- 90 023788 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) и позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрируют на роторном испарителе. Распределяют между ЦСМ и насыщенным Ыа2СО3, слои разделяют и ЭСМ фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и ЭСМ отгоняют на роторном испарителе. Получают 25 мг указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,19 (д, 2Н), 1,46-1,59 (м, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,83 (дд, 1=12,13, 3,54 Гц, 1Н), 2,96-3,29 (м, 4Н), 3,90 (шир.с, 1Н), 4,47-4,76 (м, 5Н), 6,00 (с, 1Н), 6,51 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 10,11-12,70 (м, 1Н). ЖХ/МС: [М+Н]+ 527,5.
Примеры 336-346 получают способами, описанными выше для примера 335, или их обычными вариациями, используя необходимый амин:
Пример Структура Название ПН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΑ : δ м.д. МС(ЕЗ) [М+Н]4
336 /А Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо3,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[6(3,4-диметил-1пиперазинил)-3-пиридинил- З-метил-1-(1-метилэтил)- 1Н-индол-4-карбоксамид (хлороформ-ά) 1,16 (д, 1=6,06 Гц, ЗН), 1,47 (д, 1=6,57 Гц, бН), 2,03 (с, ЗН), 2,14-2,29 (м, 4Н), 2,30-2,42 (м, 7Н), 2,69 (дд, 1=12,25, 10,74 Гц, 1Н), 2,91 (д, 1=11,62 Гц, 1Н) , 3,00-3,13 (м, 1Н), 4,06 (д, 1=12,63 Гц, 2Н) , 4,38-4,75 (м, ЗН), 5,85 (С, 1Н), 6,64 (д, 1=8,59 Гц, 1Н) , 6,99 (с, 1Н) , 7,42 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,27 Гц, 1Н) , 12,55 (шир.с, 1Н) 541, 3
337 уА Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинцл)метил]-6-[6(гексагидропирроло[3,4Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3- пиридинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид (хлсроформ-ύ) 1,24 (с, ЗН) , 1,49 (д, 7=6,57 Гц, 6Н) , 1,601,73 (м, 4Н>, 2,10 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,38 (с, 2Н) , 3,39-3,53 (м, 2Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 4,54-4,75 (м, ЗН), 5,88 (с, 1Н), 6,61 (д, г=8,84 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,26 (шир с, 1Н), 7,29 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,84, 2,27 Гц, 2Н), 8,41 (д, 1=2,02 Гц, 2Н), 10,07-13,76 (м, 1Н) 541,5
338 Хг Ο^,ΝΗ 1 ц/Аа Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-(6(гексагидропирроло[3,4Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3- пиридинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид (хлороформ-ά) 1,48 (т, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,77-3,05 (м, ЗН), 3,22 (дд, 1=10,86, 4,55 Гц, ΙΗ), 3,31-3,46 (Μ, 2Н) 3,46-3,58 (м, 1Н), 4,03 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 4,39-4,86 (м, ЗН), 5,90 (с, 1Н), 6,16 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н) 7,53 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 8,32 (д, 1=2,02 ГЦ, 1Н) 539, 5
339 .'А -X Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-6-[6(3,3-диметил-1лилеразинил)-3-пиридинил]З-метил-1-(1-метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид (хлороформ-ά) 1,21 (с, 6Н), 1,49 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) , 2,09 (с, ЗН), 2,28 (С, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,99-3,12 (м, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 3,45-3,60 (м, 2Н) , 4,55-4,77 (м, ЗН) , 5,89 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,44 (Д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,42 (Д, 1=2,27 Гц, 1Н) 541,6
- 91 023788
340 χτ Ο^,ΝΗ 1 N-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-{6[ (22)-2-метил-1пиперазинил]-3-пиридинил)1Н-индол-4-карбоксамид (хлороформ-ά) 1,21 (д, 1=6,57 Гц, ЗН), 1,49 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,07 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,39 (С, ЗН), 2,76-2,99 (Μ, 2Н), 3,02-3,21 (м, ЗН), 3,94 (д, 1=12,63 Гц, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 4,56-4,77 (м, ЗН), 5,88 (с, 1Н), 6,59 (д, 1-9,09 ГЦ, 1Н), 7,01 (С, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,45 (д, 1=2,27 Гц, 1Н) 527,5
„Сл ,χό β Μ
341 χΑ N-[(4,6-диметил- 2 -оксо 1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-6-[6(гексагидропирроло(3,4- (хлороформ-6) 1,49 (д, 6Н), 2,18 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,63 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,89 (шир.с, 2Н), 3,02 (д, 1=9,60 Гц, 2Н), 3,24 (дд, 1=10,99, 6,19 Гц, 2Н) , 539,5
„А ^ΪΧΟ 7χ с]пиррол-2(1Н)-ил)-3 пиридинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 3,35 (дд, 1=9,85, 7,07 Гц, 2Н), 4,55-4,72 (м, ЗН) , 5,916,01 (Μ, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,13 (С, 1Н), 7,35-7,49 (м, 2Н) , 7,60-7,81 (Μ, 1Н) , 8,26 (д, 1=2,02 Гц, 1Н)
342 А? 6-{б- 1(13,43)-2,5диазабицикло[2.2.1] гепт-2 ил]-3-пиридинил}-Ν- [ (4,6- диметил- 2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 1,43 (Д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,68 (д, 1=9,35 Гц, 1Н) , 1,80 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,82 (д, 1=9,35 Гц, 1Н),2,892,97 (м, 1Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,49 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 3,69 (шир.с, 1Н), 4,35 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,69 (с, 1Н), 4,83 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,56 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н>, 7,68 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,14 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=2,27 Гц, 1Н) 525, 3
343 А 6- {β- [ (К., 4Η) -2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил]-3-пиридинил}-Ν-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4 -карбоксамид 1,43 (д, 6Н), 1,70 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,80-2,87 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н.) 3,23 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 1=9,35, 2,02 Гц, 1Н), 3,72 (С, 1Н), 4,35 (Д, 1=5,05 Гц, 2Н) , 4,70 (с, 1Н) , 4,83 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,56 (Д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=2,27 Гц, 1Н) 525,7
344 да 0 γχΑΧ Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-6-{6[ (23,5,5) -2,5-диметил-1пиперазинил]-3-пиридинил}З-метил-1-(1-метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид 1,10 (м, 6Н), 1,43 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,11 (С, ЗН), 2,142,19 (м, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,61-2,74 (м, 1Н), 2,79-2,96 (м, 2Н), 3,93-4,04 (м, 1Н) 4,35 (д, 1=5,05 Гц, ЗН) , 4,76- 4,90 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,52 ГЦ, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=1,26 Гц, 1Н) , 7,89 (дд, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, 1=5,05 Гц, 1Н) , 8,49 (д, 1=2,53 Гц, 1Н) 541, 6
- 92 023788
345 XX А 6- [6-(3,8- диазабицикло[3.2.1]окт-3 ил)-3-пиридинил]-N-[{4,6диметил-2-оксо-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-ΙΗ-индол4 - карбоксамид 1,38-1,48 (м, 6Н), 1,60-1,74 (м, 4Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (С, ЗН), 2,24 (С, ЗН), 2,792,95 (м, 2Н), 3,35 (д, Д=1,2б Гц, 5Н), 3,54 (шир.с, 2Н), 3,83-3,91 (м, 2Н), 4,35 (д, Ц=5,05 Гц, 2Н), 4,83 (кв., Д=6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, Д=1,52 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,70 (Д, ц=1,26 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Л=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (Т, Д=5,05 Гц, 1Н), 8,45-8,51 (м, 1Н) 539,6
346 .да ΗΝ-Λ Ν-{(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)-6-(6-(( 2Е,5К)2,5-диметилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)-1изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид (ΜΕΤΗΑΝΟΣ-ά4)1,25 (д, ЗН), 1,31 (д, 1=6,32 Гц, ЗН), 1,49 (д, Л=6,57 Гц, 6Н), 2,23 (д, σ=10,11 Гц, 6Н), 2,43 (С, ЗН), 2,81 (дд, σ=13,39, 11,37 Гц, 1Н), 2,92-3,28 (м, ЗН), 4,16 (дд, Ц=13,52, 3,16 Гц, 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 4,80 (кв., Д=б,69Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 7,20 (с, 1Н) , 7,27 (д, 7=1,52 Гц, 1Н), 7,63 (Д, 7=1,26 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 7=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,44 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 541,3
Пример 347. №((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К раствору ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) метил) -6-(6-формилпиридин-3-ил)-1изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (100 мг, 0,219 ммоль) в БСМ (10 мл) и метанола (2 мл) добавляют пирролидин (0,035 мл, 0,438 ммоль), а затем сульфат натрия (31,1 мг, 0,219 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, ив это время добавляют борогидрид натрия (16,57 мг, 0,438 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой упаривают. Очистка с использованием системы ВЭЖХ Ойзои с обращенной фазой (10-60% ацетонитрил/вода +0,1% ТРА, УМС ОБ8-А С18 колонка 75х30 мм ЕН.Д 8-5 мкм, 12 нМ колонка, 7 мин), с последующим выделением и экстракцией смесью ЕЮАс/0,1н. №ОП дает ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид, который выделяют в результате упаривания органического слоя в виде желтого пенообразного твердого вещества (68 мг, 0,125 ммоль, выход 57,0%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 11,48 (шир.с, 1Н), 9,06 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 1=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 8,20 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,92-4,89 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,34 (шир.с, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,17 (д, 1=1,01 Гц, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,99 (шир.с,, 4Н), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). ЖХ/МС: [М+Н]+=512,3.
Примеры 348-350 получают способами, описанными выше для примера 347, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый амин:
Пример Структура Название ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аё) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н] VI- ΕΖΗ2 р1С50
348 да Хда 6 - < 6-{ [ (2Е,65)-2,6диметил-4- морфолинил]ме тил}-3пиридинил)-Ν-[(4,6димети.л-2 -оксо-1,2дигидро-З- пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид 11,48 (шир.с, 1Н), 9,09 (д, σ=2,02 Гц, 1Н), 8,32 (дд, Ί=8,08, 2,27 Гц, 1Н) , 8,19 (т, И=5,05 ГЦ, 1Н) , 7,94 (д, σ=1,2β Гц, 1Н) , 7,62 (д, σ=8,08 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,33 (д, σ=1,52 Гц, 1Н), 5,88 (С, 1Н), 4,87-4,94 (м, 1Н), 4,52 (шир.с, 2Н), 4,36 (д, σ=4,80 Гц, 2Н), 3,87-3,96 (Μ, 2Н), 3,35-3,45 (Μ, 2Н), 2,75-2,85 (м, 2К) , 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,45 (д, Д=6,57 Гц, 6Н), 1,14 (д, σ=6,06 Гц, 6Н) 556,4 7,44
- 93 023788
349 А Ο^,ΝΗ О А ' Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-б-{6-[(4метил-1- пиперазинил)метил]-3- ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,50 (шир.с, 1Н), 9,03 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,08, 2,02 Гц, 1Н), 8,21 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,41 (С, 1Н), 7,32 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,88 (С, 1Н), 4,90 (КВ., 1=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,08 (шир.с, 2Н), 3,07-3,56 (м, 8Н>, 2,83 (с, ЗН), 2,24- 2,28 (м, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 541,3 7,6
350 ¥ о” Ν-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил- 1-(1-метилэтил)-б- [б- (4морфолинилметил)-3ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,49 (шир.с, 1Н), 8,88 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,21 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 4,36 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,62 (дд, 1=9,47, 4,93 Гц, 6Н), 2,45 (шир.с, 4Н), 2,24 (С, ЗН), 2,18 (С, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 528,3 7,64
Пример 35’. 6-Бром-А((6-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо- ’ ,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- ’ изопропил-3-метил-’Н-индол-4-карбоксамид
а) 6-Бром-А((6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)метил)-’-изопропил-3-метил-’Ниндол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору (5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанола (0,29 г, 1,59’ ммоль), 6-бром-’-изопропил-3-метил-’Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,48 г, 1,62’ ммоль) и ΗΟΑΐ (0,22 г, ’,6’6 ммоль) в дихлорметане (’5 мл) и ДМФА (5 мл) добавляют свободное основание ЕБС (0,30 г, ’,932 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Αηα1ο§ίχ, 8Е25-60 г, от 0 до 20% ЕΐΟΑс в СНзС1з), получая продукт, 6-бром-А((6-(гидроксиметил)-2метокси-4-метилпиридин-3-ил)метил)-’-изопропил-3-метил-’Н-индол-4-карбоксамид (0,73 г, ’,586 ммоль, выход ’00%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) : δ=8,46 (т, 1=4,9 Гц, ’Н), 7,77 (д, >’,8 Гц, ’Н), 7,33 (д, >’,0 Гц, ’Н), 6,99 (д, >’,5 Гц, ’Н), 6,90 (с, ’Н), 5,3’ (т, 1=5,9 Гц, ’Н), 4,74 (кв., 1=6,6 Гц, ’Н), 4,45 (д, 1=5,’ Гц, ’Н), 4,43 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,’0 (с, 3Н), ’,38 (д, 1=6,8 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 460,2 [М+Н]+.
Ь) 6-Бром-А((6-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-’,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-’-изопропил-3метил- ’ Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору 6-бром-А((6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)метил)-’-изопропил-3-метил-’Н-индол-4-карбоксамида (500 мг, ’,086 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 6н. НС1 (’5 мл, ’5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере N2 при нагрева- 94 023788 нии при 80°С в течении 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, 4% МеОН в СН2С12). Чистые фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме. Растирают в небольшом объеме воды, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт, 6-бром-^((6(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (189 мг, 0,423 ммоль, выход 39,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ=11,30 (с, 1Н), 8,27 (т, 1=4, 9 Гц, 1Н), 7,76 (д, 4=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,38 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,74 (дт, 1=6,7, 13,2 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,25 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,39 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н). МС(Е8)+т/е 446,1 [М+Н]+.
Пример 352. да((6-(аминометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изо-
а) трет-бутил-((5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4метилпиридин-2 -ил)метил)карбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил) карбамата (0,55 г, 1,955 ммоль), 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,63 г, 2,127 ммоль) и НОА1 (0,27 г, 1,984 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и ДМФА (5 мл) добавляют свободное основание ЕЭС (0,34 г, 2,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 0 до 40% ЕЮАс в гексанах), получая продукт, трет-бутил-((5-((6-бром1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат (1,07 г, 1,912 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ=8,47 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,33 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,74 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,08 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,38 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 559,3 [М+Н]+.
Ь) да((6-(Аминометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-бром-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-((5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамата (500 мг, 0,894 ммоль) в тетрагидро фуране (ТГФ) (5 мл) добавляют 6н. НС1 (15 мл, 15,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при нагревании при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-40 г, от 0 до 10% (5% NΗ4ΟΗ в МеОН) в СН2С12). Чистые фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме. Растворяют в небольшом объеме СН2С12, растирают, медленно добавляя гексаны, фильтруют, промывают гексанами и сушат в вакууме, получая продукт, да((6-(аминометил)-4-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (328 мг, 0,736 ммоль, выход 82%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сР): δ=8,26 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,77 (с, ОН), 4,74 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,39 (д, 1=6,8 Гц, 6Н). МС(Е8) + т/е 445,2 [М+Н]+.
Пример 353. 3 -Метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил) метил] амино } карбо нил) -1Н -индол-6 -карбоновая кислота
- 95 023788
В микроволновую ампулу объемом 5 мл добавляют 6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-Ы-[(6-метил2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,247 ммоль), ΚОΗ (41,6 мг, 0,742 ммоль) измельчают и добавляют, за которым следует добавление этанола (8 мл); реакционную смесь подвергают микроволновой обработке при 145°С в течение 22 ч.
Реакционную смесь выливают на кислую талую воду (20 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Добавляют Ε)ОАс и смесь перемешивают еще 10 мин. Слои разделяют и большая часть продукта оказывается в Ε)ΟΑ^ и этот слой упаривают. Остаток растворяют в МеОН (1 мл), раствор подвергают обработке льдом [растиранием] с выделением вещества, которое отфильтровывают, получая продукт, 3метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-карбоновую кислоту (70 мг, 0,160 ммоль, выход 64,9%).
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 4,76-4,90 (м, 1Н), 4,36 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,55 (шир.с, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,521,61 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, 1=7,33 Гц, 3Н). МС^З) [М+Н]+ 423, 8
Пример 354. 3-[3-Метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановая кислота
а) Этил-(2Е)-3-[3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил) метил] амино } карбо нил) -1Н -индол-6 -ил] -2-пропеноат
Следуя обычной методике, подробно изложенной выше в отношении реакций кросс-сочетания по Сузуки (смотрите пример 2), получают этил-(2Е)-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пропеноат (120 мг, 0,234 ммоль, выход 53,6%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 11,49 (с, 1Н), 8,12 (т, 1=4,93 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=15, 92 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=15,92 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,784,86 (м, 1Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,14 (д, 1=11,12 Гц, 6Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 0,93-0,97 (м, 3Н). МС^З) [М+Η] 477,9
Ь) Этил-3-[3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропаноат
В 50-мл колбу добавляют этил-(2Е)-3- [3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пропеноат (12 0 мг, 0,251 ммоль) и этанол (10 мл). Добавляют РάΟΗ2 (70,6 мг, 0,503 ммоль), и реакционную смесь дегазируют посредством Ν2 в течение 15 мин, затем через нее барботируют Н2 (используя баллон), и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь продувают Ν2 в течение 30 мин и затем фильтруют через аэродиск-(фильтр) и упаривают. Остаток суспендируют в смеси МеОН/вода (2 мл/4 мл) и фильтруют и промывают водой, получая белое твердое вещество, этил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропаноат (70 мг, 0,146 ммоль, выход 58,1%).
- 96 023788 ' ΙΙ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 4,04 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,40 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,16 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,20 Гц, 3Н). МС (Е8) [М+Н]+ 479,8.
с) 3-[3-Метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино } карбонил) -1Н -индо л-6 -ил] пропано вая кислота
Следуя обычной методике, подробно изложенной выше в отношении реакций кросс-сочетания по Сузуки (смотрите пример 2), получают 3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановую кислоту (45 мг, 0,095 ммоль, выход 64,9%).
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 12,05 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,64-4,73 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,89 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 2,55-2,60 (м, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,40 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 0,92-0,96 (м, 3Н). МС(Е8) [М+Н]+ 451,9.
Пример 355. 6-(2-Аминоэтил)-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигирдро-3-пиридинил)метил-3-метил-1 (1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
а) 6-[2-({[(1,1 -Диметилэтил)окси] карбонил}амино)этил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоновая кислота
В стеклянную толстостенную колбу добавляют метил 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксилат (1,00 г, 2,77 ммоль), трет-бутил-Ы-[2-(трифторборануидил)этил]карбамат калия (900 мг, 3,58 ммоль), карбонат цезия (3,2 г, 9,82 ммоль), толуол (24 мл) и воду (8 мл). Смесь перемешивают и продувают Ν2. В реакционную смесь добавляют ацетат палладия(11) (40 мг, 0,178 ммоль) и КиРЬок (160 мг, 0,342 ммоль), колбу с реакционной смесью закупоривают и перемешивают при 95°С в течение 18 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь обрабатывают ЕЮАс, разбавляют водой и фильтруют, удаляют нерастворимые примеси. Органическую фазу удаляют, сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Аиа1од1х, 8Р25-60г, от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) дает метиловый сложный эфир.
К сложному эфиру в ТГФ (10 мл) и МеОН (30 мл) добавляют 1н. NаΟΗ (10 мл, 10 ммоль). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником, 80°С, в течение 24 ч (медленный гидролиз). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме, нейтрализуют посредством 1н. НС1 (10 мл), растирают в воде, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 6[2-({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)этил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (865 мг, 2,31 ммоль, выход 83,0%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,69 (шир.с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,89 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,71 (дт, 1=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 3,23-3,10 (м, 2Н), 2,80 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,42 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,37 (с, 9Н). ΜΟΈδ)+ т/е 361,2 [М+Н]+.
Ь) Гидрохлоридная соль 6-(2-аминоэтил)-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамида
- 97 023788
К перемешиваемой суспензии 6-[2-({[(1,1-диметилэтил)окси]-карбонил}амино)этил]-3-метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,387 ммоль), НС1 соли 3-(аминометил)-4,6диметил-2(1Н)-пиридинона (340 мг, 1,802 ммоль), НОА1 (245 мг, 1,800 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют Ν-метилморфолин (200 мкл, 1,819 ммоль) и свободное основание ЕЭС (280 мг, 1,804 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-40 г, от 0 до 10% СН2С12/20% (5% ΝΗ4ΟΗ в МеОН) в СН2С12). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха. Растирают в смеси 50% МеОН в воде, фильтруют и сушат в вакууме, получая Вос защищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Вос защищенный продукт суспендируют в небольшом объеме МеОН (2 мл) и обрабатывают смесью 4н. НС1 в диоксане (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха, растирают в ЕьО. фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 6-(2-аминоэтил)-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид (460 мг, 1,067 ммоль, выход 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6+П2О) : δ 8,05 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,39 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 4,69 (дт, 1=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,06 (дд, 1=5,8, 7,6 Гц, 2Н), 3,01-2,91 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,8 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 394,9 [М+Н]+.
Пример 356. 6-{3-[(Диметиламино)метил]-4-фторфенил}-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил) -1Н-индол-4 -карбоксамид
а) Метил-6-(4 -фтор-3 -формилфенил) -3 -метил-1-(1 -метилэтил) -1Н-индол-4 -карбоксилат
В стеклянный сосуд высокого давления добавляют метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксилат (500 мг, 1,612 ммоль), 4-фтор-3-формилбензолбороновую кислоту (375 мг, 2,233 ммоль), фосфат калия (1,1 г, 5,18 ммоль), диоксан (12 мл) и воду (3 мл). Реакционную смесь продувают посредством Ν2, ив нее загружают аддукт РаС12 (арр£) -СН2С12 (120 мг, 0,147 ммоль). Колбу с реакционной смесью закупоривают и перемешивают при 110°С в течение 4 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют посредством ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Апа1ощх, 8Р25-60 г, от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) дает продукт, метил-6-(4фтор-3-формилфенил)-3-метил-1-(1-метклэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (560 мг, 1,585 ммоль, выход 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ=10,30 (с, 1Н), 8,24-8,13 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 4,98 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,46 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 354,2 [М+Н]+.
Ь) 6-{3-[(Диметиламино)метил] -4-фторфенил}-3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил 6-(4-фтор-3-формилфенил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндоле-4-карбоксилата (550 мг, 1,556 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляют 2н. диметиламин в ТГФ (3,0 мл, 6,00 ммоль) и уксусную кислоту (170 мкл, 2,97 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,0 г, 4,72 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают на наличие продукта, а также на существенное количество спирта и одного неидентифицируемого побочного продукта. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 0 до 50% СН2С12/20% (5% ЫН4ОН в МеОН) в СН2С12). Последняя фракция содержала тре- 98 023788 буемый продукт и ее объединяют и упаривают досуха. Растирание в гексанах, Фильтрация и сушка в вакууме дает продукт, метиловый сложный эфир (0,25 г, 0,65 ммоль, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Сложный эфир вносят в ТГФ (15 мл) и МеОН (5 мл) и обрабатывают 1н. ΝηΟΗ (4 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (масляная бане 80°С) в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Нейтрализация с помощью 1н. ΗΟ (4 мл) приводит к осаждению продукта, который растирают в небольшом количестве холодной воды, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 6{ 3-[(диметиламино)метил] -4-фторфенил}-3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (210 мг, 0,570 ммоль, выход 36,6%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ=12,84 (шир.с, 1Н), 10,80 (шир.с, 1Н), 8,18 (дд, 1=2,0, 7,1 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01-7,85 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,95 (дт, 1=6,6, 13,1 Гц, 1Н), 4,43 (шир.с, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 1,46 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС^З)+ т/е 369,0 [М+Н]+.
с) 6-{3-[(Диметиламино)метил]-4-фторфенил}-Н-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии 6-{3-[(диметиламино)метил]-4-фторфенил}-3-метил-1-(1-метилэтил)1Н-индол-4-карбоновой кислоты (210 мг, 0,570 ммоль), ΗΟ соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)пиридинона (140 мг, 0,742 ммоль) и ΗΟΑ) (100 мг, 0,735 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют Νметилморфолин (82 мкл, 0,746 ммоль) и свободное основание ΕΟί'.' (110 мг, 0,709 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрируют почти досуха в вакууме. Добавляют воду до тех пор, пока не произойдет осаждение продукта. Суспензию растирают, фильтруют, промывают холодной водой, затем сушат в вакууме, получая продукт, 6-{3-[(диметиламино)метил] -4-фторфенил} -И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид (186 мг, 0,370 ммоль, выход 64,9%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ = 11,47 (шир.с, 1Н), 8,15 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,39 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,88 (дт, 1=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,26 (шир.с, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,44 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС^З)+ т/е 503,0 [М+Н]+.
Пример 357. 6-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-Н-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 10 мл добавляют 6-циано-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (33 мг, 0,088 ммоль), этилендиамин (1 мл, 14,81 ммоль) и пентасульфид фосфора (0,585 мг, 2,63 мкмоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин. Ампулу герметизируют, и смесь нагревают при 120°С в микроволновой печи. Смесь концентрируют и остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой в кислых условиях, получая 32 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 1,46 (м, 6Н), 2,11 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 4,35 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,75 (кв., 1=6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 8,16-8,26 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=419,9.
Примеры 358-366 получают, следуя общим способам, описанным выше, и/или общепринятыми способами синтеза:
- 99 023788
Пример Структура Название гН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-<36) : δ м.д. МС(Е5) [М+Н]* VI- ΕΖΗ2 р1С50
358 ίΡ Ο^-ΝΗ 0 XX Ρ он /—· [4 - ({ [ (4,6-диметил-2сксс-1,2-дигидро3 пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил1-(1-метилэтил)-1Н-индол6-ил]бороновая кислота 11,48 (шир.с, 1Н), 8,04 (с, 2Н) , 7,95 (с, 1Н), 7,88 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 7, 40 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,64-4,76 (м, 1Н), 4,34 (л, 1=5,05 Гц, 2Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 396,3 6,33
359 О.._ МН О Угу У~ он Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-6-[ 6 (гидроксиметил)-3- пиридинил]-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,51 (шир.с, 1Н), 9,01 (шир.с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 7,99 (С, 1Н), 7,79 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,864,98 (м, 1Н) , 4,76 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 2,25 (С, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) 459,1 7,23
360 А Оу-ΝΗ О Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-3пиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-(3оксетанид)-1Н-индол-4карбоксамид 1,41 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 4,30-4,39 (м, ЗН), 4,67-4,81 (м, ЗН), 4,96 (дд, 1=8,46, 5,68 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7 ,25 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,05 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 11,47 (шир.С, 1Н), 408 6,54
361 V Ό ΥΑ н л- Ν- [ (4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-6-{[6-(4- метил-1-пиперазинил)-3пиридинил]амино)-ΙΗиндол- 4 -карбоксамид 1,36 (м, 6Н), 2,08 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,24 (С, ЗН), 2,40-2,47 (м, 4Н) , 3,33-3,42 (м, 4Н) , 4,30 (д, 1=5,05 ГЦ, 2Н), 4,47 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,84 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,95-8,04 (м, 2Н) 542,1 7,26
362 Υ ,О Αχ Ν-[(4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил- 1-(1-метилэтил)-6-{[(4метил-1- пиперазинил)карбонил]амино)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 1,40 (м, 6Н), 2,11 (с, 6Н), 2,21 (д, 1=9,09 Гц, 6Н), 2,28-2,35 (м, 4Н), 3,403,47 (м, 4Н), 4,32 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,51 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,73 (Д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,47 (с, ЗН), 11,47 (шир.с, 2Н) 493,3 6,89
363 ТТ ί у Ο^,ΝΗ 1 ... ,χ А1 А 6-{ (3- (диметиламино)пропил]тио) -Ν- I (4,б-диметил-2-оксо1,2-дигидро-Зпиридинил)метил]-3-метил1-(1-метилэтил)-ΙΗ-индол4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н) , 8,12 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,86 (С, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,31 {Д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,29 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,10 (м, 12Н), 1,65 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,39 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) 469, 1
- 100 023788
364 да· О. .мн Ν- [ (4,б-диметил-2-оксо 1,2-дигидро-Зпиридинил) метил]- б -(3 гидрокси-3-метил-1-бутил 1-ил)-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоксамид 11,46 (с, 1Н), 8,16 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,41 (с, 1Н) , 4,75 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,47 (с, 6Н), 1,39 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) 434,0
365 ;да ΟγΝΗ и дадах? ' да б-{3-гидрокси-3-метил-1бутин-1-ил)-З-метил-1-(1метилэтил)-Ν-[(б-метил-2ОКСО-4-ПрОПИЛ-1,2дигидро-3- пиридинил)метил]-1Ниндол- 4 -карбоксамид 11,48 (с, 1Н) , 8,12 (г, 1=5,1 Гц, 1Н>, 7,55 (д, 3=1,3 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,90 (д, 1=1,3 Гц, 1Н) , 5, 89 (с, 1Н) , 5,41 (с, 1Н), 4,76 (М, 1Н>, 4,32 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,54 (с, 1Н) , 2,13 (д, 1=9,3 Гц, 6Н) , 1,55 (м, 2Н> , 1,47 (с, 6Н) , 1,40 (м, 6Н) , 0,93 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) 462,1
366 да· Л- б-(циклопропилэтинил)-3метид-1-(1-метилэтил)-Ν[ (б-метил-2-оксо-4пропил-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-ΙΗиндол -4 -карбоксамид 11,48 (с, 1Н> , 8,09 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=1,3 Гц, 1Н) , 5,89 (с, 1Н) , 4,72 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=5,1 ГЦ, 2Н) , 2,13 (д, 1=4,0 Гц, 6Н), 1,54 (м, ЗН), 1,38 (д, 1=6,6 Гц,6Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) , 0,87 (м, 2Н), 0,71 (м, 2Н) 444,1
Схема 6
Пример 367. да[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-7-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамида)метил-7-метил-1Н-индол-4-карбоксилат
В атмосфере Ν2, 7-метил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (1 г, 5,71 ммоль), серную кислоту (300 мкл, 5,63 ммоль) и метанол (50 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. МеОН удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 30 мл ЭСМ. Раствор промывают водой и насыщенным NаΗСΟз, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Вю1аде; от 0 до 100% ЕЮАс:гексан; колонка с 25 г-НР-силикагелем), получая указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ м.д. 2,59 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,08 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,38 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,32 (шир.с, 1Н).
Ь) Метил-7-метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат
- 101 023788
К охлаждаемому (баня со смесью воды со льдом) раствору метил-7-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (260 мг, 1,374 ммоль) в ДМФА (20 мл добавляют гидрид натрия (43,4 мг, 1,718 ммоль). Через 10 мин добавляют 2-йодпропана (0,151 мл, 1,512 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Данные ЖХ/МС указывают на протекание реакции только на 10%. Добавляют гидрид натрия (43,4 мг, 1,718 ммоль), а затем 2-йодпропан (0,151 мл, 1,512 ммоль). Через 2 ч данные ЖХ/МС указывают на протекание реакции на 15%. Добавляют еще гидрид натрия (43,4 мг, 1,718 ммоль), и смеси предоставляют возможность перемешиваться в течение 5 мин, затем добавляют еще 2-бромпропан (0,142 мл, 1,512 ммоль). Нагревают до 70°С в течение 16 ч. Данные ЖХ/МС указывают на 50% завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют. Добавляют ЭСМ и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Вю1аде; от 0 до 100% ЛСМ:гексан; колонка с 25 г-НР-силикагелем). Получая 137 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ м.д. 1,48-1,60 (м, 6Н), 2,78 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 3Н), 5,17 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,83 Гц, 1Н),7,28 1Н, 7,40 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,58 Гц, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 232, 1.
с) 7-Метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-7-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (137 мг, 0,592 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют 1н. гидроксид натрия (2,369 мл, 2,369 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, и по истечению этого времени смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде (20 мл) и подкисляют добавлением 1н. НС1. Смесь экстрагируют посредством ЛСМ (4х30 мл) и экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют, получая 104 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ м.д. 1,55 (д, 6Н), 2,82 (с, 3Н), 5,11-5,28 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,58 Гц, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 218,3.
а) Ю[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -7 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид
К диметилсульфоксиду (ДМСО) (10 мл) добавляют 7-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоновую кислоту (52 мг, 0,239 ммоль), 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (56,4 мг, 0,299 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (65,2 мг, 0,479 ммоль), ЕЛС (92 мг, 0,479 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,105 мл, 0,957 ммоль), и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют 25 мл воды, и смеси предоставляют возможность перемешиваться в течение 10 мин. Твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества растворяют в ЭСМ, промывают водой, сушат над М§8Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Вю1аде; от 0 до 20% градиент МеΟΗ:^СМ; колонка с 10г-НР-силикагелем), получая 55 мг Ю[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил) метил] -7 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ м.д. 1,49 (д, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 4,63 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 5,17 (дт, 1=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,69 (шир.с, 1Н), 12,59 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 352,4.
Пример 368. 7-Метил-1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-карбоксамид
-Метил-1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол4-карбоксамид получают, следуя способу примера 367.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ м.д. 0,95-1,07 (м, 3Н), 1,50 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,63 (кв.т, 1=7,56,
- 102 023788
7,36 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,68-2,82 (м, 5Н), 4,64 (д, 1=2,53 Гц, 2Н), 5,17 (дкв., 1=6,82, 6,65 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 12,13 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 380,2.
Схема 7
Пример 369. 1-(1 -Метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -7 (метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид
а) 7-(Метилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол
К охлаждаемому (баня со смесью воды со льдом) раствору 7-(метилокси)-1Н-индола (3 г, 20,38 ммоль) в ДМФА (100 мл) порциями добавляют гидрид натрия (0,618 г, 24,46 ммоль). Через 15 мин добавляют по каплям раствор бензолсульфонилхлорида (3,94 мл, 30,6 ммоль) в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, и по истечении этого времени смесь концентрируют. Остаток растворяют в ЭСМ (100 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Вю1аде; от 0 до 100% ЦМС:гексан; колонка с 50 г-НР-силикагелем), получая 3,65 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 3,65 (с, 3Н), 6,60-6,75 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 2Н), 7,40-7,62 (м, 3Н), 7,77-7,92 (м, 3Н). МС(Е8) [М+Н]+ 288, 0.
Ь) Метил-7-(метилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксилат
К охлаждаемой (0°С) суспензии алюминийхлорида (8,47 г, 63,5 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляют по каплям оксалилхлорид (5,56 мл, 63,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 7-(метилокси)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол (3,65 г, 12,70 ммоль) в ЭСМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, по истечении этого времени смесь выливают в насыщенный раствор солди и экстрагируют ЭСМ. ЭСМ экстракты сушат над М§804, фильтруют и упаривают досуха. К остатку добавляют 100 мл МеОН и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (Вю1аде; от 0 до 100% ВСМ:гексан; колонка с 50 г-НР-силикагелем), получая 2,3 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 3,70 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,67 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=3,54 Гц, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 346,0.
с) Метил-1-(1 -метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксилат
- 103 023788
К охлаждаемому (баня со смесью воды и льда) раствору метил-7-(метилокси)-1Н-индол-4карбоксилата (350 мг, 1,706 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют гидрид натрия (56,0 мг, 2,217 ммоль). Через 10 мин добавляют 2-йодпропан (0,188 мл, 1,876 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, с последующим нагреванием при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают на бане со смеью воды и льда и добавляют еще гидрид натрия (56,0 мг, 2,217 ммоль) и 2-йодпропан (0,188 мл, 1,876 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч, и по истечении этого времени смесь концентрируют. Остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, получая 400 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 1,49 (д, 6Н), 3,95 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 5,46 (дт, 1=13,39, 6,69 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,34 Гц, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 248,2.
б)1-(1-Метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксилата (400 мг, 1,618 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют 1н. гидроксид натрия (6,47 мл, 6,47 ммоль) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. ЕЮН удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 20 мл воды. Раствор подкисляют добавлением 1н. НС1 и экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные ЭСМ экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют, получая 350 мг указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 1,51 (д, 6Н), 4,03 (с, 3Н), 5,47 (дт, 1=13,39, 6,69 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=3,28 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=3,03 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=8,34 Гц, 2Н). МС(Е8) [М+Н]+ 234,0.
е)1-(1 -Метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -7-(метилокси)1Н-индол-4-карбоксамид
К ДМСО (10 мл) добавляют 1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (160 мг, 0,686 ммоль), 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон (186 мг, 0,857 ммоль), 1-гидрокси7-азабензотриазол (187 мг, 1,372 ммоль), ЕЭС (263 мг, 1,372 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,302 мл, 2,74 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют 2 5 мл воды и перемешивают в течение 10 мин. Твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакууме. Твердые вещества очищают колоночной хроматографией (Вю!аде; от 0 до 15% градиент МеОНЮСМ; колонка с 10 г-НРсиликагелем), получая 165 мг 1-(1-метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 1,01 (т, 3Н), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 1,63 (м, 1=7,45, 7,45, 7,45, 7,45, 7,33 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,74 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,64 (шир.с, 2Н), 5,45 (кв., 1=6, 63 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,74 (шир.с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 395,7.
Пример 370. И-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид
- 104 023788
Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-7 -(метилокси)-1Н-индол4-карбоксамид получают, следуя способу примера 369.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ м.д. 1,45 (д, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,63 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 5,35-5,57 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 6,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 12,73 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 368,1.
Пример 371. 6-Хлор-1-изопропил-2,3 -диметил-Ы-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,50 г, 1,451 ммоль), триметилбороксина (0,30 мл, 2,146 ммоль) и карбоната калия (0,31 г, 2,243 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере Ν2 добавляют палладий-тетракис (0,18 г, 0,156 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 18 ч. Через 3 ч добавляют дополнительно 100 мкл триметилбороксина. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают ЕЮАс, промывают водой, сушат (М§§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 0 до 10% ЕЮАс в гексанах) дает продукт, метил-6-хлор-1-изопропил-2,3диметил-1Н-индол-4-карбоксилат (0,33 г, 1,180 ммоль, выход 81%) в виде прозрачного вязкого масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,81 (дт, 1=6,9, 13,9 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,51 (д, 1=7,1 Гц, 6Н). МС(Е8)+ш/е 280,1 [М+Н]+.
Ь) 6-Хлор-1-изопропил-2,3-диметил^-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)1Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору метил-6-хлор-1-изопропил-2, 3-диметил-1Н-индол-4-карбоксилата (320 мг, 1,144 ммоль) в метаноле (12 мл) и тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) добавляют 1н. ΝαΟΗ (4 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (70°С, масляная баня) в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют посредством 1н. НС1 (4 мл), фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,30 г, 1,14 ммоль, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС(Е8)+ т/е 266,1 [М+Н]+.
К вышеуказанной карбоновой кислоте добавляют 3-(аминометил)-6-метил-4-пропилпиридин-2(1Н)он (230 мг, 1,276 ммоль), Н0А1 (160 мг, 1,176 ммоль), дихлорметан (12 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (4,00 мл) для растворения. При перемешивании добавляют свободное основание ЕЭС (210 мг, 1,353 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (8Р25-40 г, от 50 до 100% ЕЮАс в СН2С12) (81геаке1 оГГ). Беспримесные фракции объединяют и упаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество растирают в смеси 25% СН2С12 в гексанах, фильтруют, промывают гексанами и сушат в вакууме, получая продукт, 6-хлор-1изопропил-2,3-диметил^-{(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4карбоксамид (431 мг, 1,007 ммоль, выход 88%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 105 023788
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=11,49 (с, 1Н), 8,16 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,75 (дт, 1=6,9, 13,9 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,52 (2Н ДМСО), 2,33 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,49 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н). МС(ЕЗ)+т/е 428,3 [М+Н]+.
Пример 372. 6-Хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-Ы-((6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбокскамид
К перемешиваемой смеси метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (1,0 г, 2,90 ммоль), ((диметиламино)метил)трифторбората калия (0,5 г, 3,03 ммоль) и фосфата калия (1,9 г, 8,95 ммоль) (продутого Ν2)) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) добавляют ацетат палладия(11) (25 мг, 0,111 ммоль) и вРНов (90 мг, 0,219 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 18 ч в атмосфере Ν2. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водой, и фильтруют для удаления нерастворимых примесей. ЕЮАс фазу удаляют, сушат (Ыа2ЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, ЗР25-40 г, от 0 до 2% (5% ЫН4ОН/МеОН) в СН2С12). Фракции продукта объединяют, упаривают досуха в вакууме, получая продукт, метил-6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил1Н-индол-4-карбоксилат (0,45 г, 1,394 ммоль, выход 48,0%) в виде светло-желтого масла (чистота только 84% согласно ЖХ/МС). Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,82 (д, >1, 8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,96 (дт, 1=7,1, 14,1 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,16 (с, 6Н), 1,53 (д, 1=7,1 Гц, 6Н). МС(ЕЗ)+ т/е 323,2 [М+Н]+, 278,1 [М+Н]+-45 (НЫМе2).
Ь) Гидрохлоридная соль 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
К метил-6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилату (0,44 г, 1,363 ммоль) добавляют 6н. НС1 (20 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь продувают Ν2, к реакционному сосуду присоединяют обратный холодильник, и смесь нагревают до 80°С, и перемешивают в течение 18 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют равным объемом воды, промывают посредством ЕЮАс и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, гидрохлоридную соль 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,216 ммоль, выход 89%) в виде бежевого твердого вщества. (чистота 86% согласно ЖХ/МС, содержит приблизительно 10% дез-хлор побочного продукта с предыдущей реакции.) Используют на следующей стадии без дополнительной обработки.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=13,19 (шир.с, 1Н), 10,45 (шир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,91 (кв., 1=6,9 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,79 (д, 1=4,8 Гц, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=6,8 Гц, 6Н. МС(ЕЗ)+ т/е 309,2 [М+Н]+, 264,1 [М+Н] +-45 (НЫМе2).
с) 6-Хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-Ы-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К гидрохлоридной соли 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,216 ммоль), 3-(аминометил)-6-метил-4-пропилпиридин-2(1Н)-ону (0,22 г, 1,221
- 106 023788 ммоль), ΗΟΑ) (0,17 г, 1,249 ммоль) добавляют дихлорметан (16 мл), Ν,Ν-диметилформамид (4 мл) и Νметилморфолин (135 мкл, 1,228 ммоль). Смесь перемешивают и добавляют свободное основание ΕΟί'.' (0,20 г, 1,288 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и очищают хроматографиейс на силикагеле (Апа1од1х, ЗР25-60 г, от 0 до 8% (5% ΝΗ4ΟΗ в МеОН) в ^2Ο2). Чистые фракции объединяют, упаривают досуха, затем обрабатывают смесью 20% Ε)ΟΑс в гексанах. Продукт выкристаллизуют при растирании, фильтруют и промывают гексанами, получая продукт, 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метилN-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид (362 мг, 0,769 ммоль, выход 63,2%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=11,49 (с, 1Н), 8,24 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,91 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,52 (2Н ДМСО), 2,14 (с, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,62-1,53 (м, 2Н), 1,51 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н). МС^З)+ т/е 471,3 [М+Н]+.
Пример 373. 2-(2-Аминоэтил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-И-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
а) Метил-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксилат
К перемешиваемой смеси метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,37 г, 1,0/4 ммоль), (2-((трет-бутоксикарбонил) амино) этил) трифторбората калия (0,30 г, 1,195 ммоль) и С82СΟз (1,0 г, 3,07 ммоль) (продутого Ν2) в толуоле (12 мл) и воде (4 мл) добавляют ацетат палладия(11) (20 мг, 0,089 ммоль) и КиРЬо8 (80 мг, 0,171 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С и перемешивают в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Данные ЖХ/МС все же указывают на наличие исходного продукта (ЗМ). Добавляют другую порцию ацетата палладия (II) (20 мг, 0,089 ммоль) и КиРЬок (80 мг, 0,171 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение еще 18 ч. ЖХ/МС указывает, что реакция на данный момент, по большей части, произошла. Реакционную смесь разбавляют Ε)ΟΑс и водой и фильтруют для удаления нерастворимых примесей. Ε)ΟΑс фазу удаляют, сушат ^^ΞΟ^, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необаботанное вещество очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, ЗР25-60 г, от 0 до 25% Ε)ΟΑс в гексанах). Собирают три фракции. Первая фракция содержала значительное количество дезбром продукта, вторая фракция представляла собой смесь неизвестных веществ, и последняя фракция содержала продукт (Замечание: противположный порядок, исходя из ТСХ). Фракции продукта объединяют, упаривают досуха в вакууме, растирают в гексанах, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, метил-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксилат (148 мг, 0,362 ммоль, выход 33,7%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ=7,81 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,07 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 2,97-2,85 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,56 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,36 (с, 9Н). МС^З)+ т/е 409,2 [М+Н]+.
Ь) 2-(2-Аминоэтил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-Н-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К 3-метил-1Н-индол-4-карбоксилату (140 мг, 0,342 ммоль) в метаноле (9 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляют 1 н. ΝηΟΗ (2 мл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (масляная баня 70°С) в течение 18 ч (при 60°С в присутствии только 1 мл 1н. ΝηΟΗ реакция протекала очень медленно). Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют посред- 107 023788 ством 1н. НС1 (2 мл), фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,14 г, 0,354 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества.
МС(Е8)+ т/е 395,0 [М+Н]+.
К вышеупомянутой карбоновой кислоте добавляют 3-(аминометилд)-6-метил-4-пропилпиридин2(1Н)-он (80 мг, 0,444 ммоль), НОЛ! (60 мг, 0,441 ммоль), дихлорметан (12 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (3,00 мл) для растворения. При перемешивании добавляют свободное основание ЕОС (70 мг, 0,451 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (8Р25-40 г, от 50 до 100% ЕЮЛс в СН2С12), получая Вос-защищенный конечный продукт (0,20 г, 3,59 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества.
МС(Е8)+ т/е 557,3 [М+Н]+.
Вышеупомянутый продукт растворяют в МеОН (5 мл), затем обрабатывают, при перемешивании, раствором 4н. НС1 в диоксане (10 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем упаривают досуха в вакууме. Твердое вещество растирают в ЕьО фильтруют, промывают гексанами и сушат в вакууме, получая продукт, гидрохлоридную соль 2-(2-аминоэтил)-6-хлор-1-изстропил-3метил-^((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамида (161 мг, 0,326 ммоль, выход 95%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС(Е8)+ т/е 457,2 [М+Н]+.
Промежуточные продукты
Промежуточный продукт 1. Гидрохлорид 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинона
В 2-литровый сухой реакционный сосуд Парра загружают палладий на угле (10%) (3,24 г) и в него добавляют небольшое количество уксусной кислоты. Затем добавляют 4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (30 г, 202,7 ммоль), ацетат натрия (30,75 г, 375,0 ммоль), оксид платины (0,218 г) и уксусную кислоту (1 л). Сосуд закупоривают, помещают в гидрогенатор Парра, и смесь подвергают встряхиванию в атмосфере Н2 (100 фунтов на квадратный дюйм (689 кПа)) в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют. Растворитель удаляют, получая остаток, который обрабатывают 150 мл конц. НС1, и образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают. Желтый фильтрат концентрируют. К неочищенному веществу добавляют 30 мл конц. НС1 и 150 мл ЕЮН. содержимое охлаждают до 0°С и перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, промывают холодным ЕЮН, простым эфиром и сушат. Продукт собирают в виде 36 г. Эту партию объединяют с другими партиями, полученными мелкомасшатабным способом и растирают в простом эфире, получая 51 г неочищенного соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ): δ м.д. 11,85 (шир.с, 1Н), 8,13 (шир.с, 3Н), 5,93-6,01 (м, 1Н), 3,72-3,80 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 2. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(трифторметил)-2(1Н)-пиридинон
В осушенный, объемом 500 мл, реакционный сосуд Парра, оснащенный вводом для азота, добавляют ацетат натрия (1,502 г, 18,30 ммоль), 10% палладий, нанесенный на уголь (1,579 г, 0,742 ммоль), оксид платины(1У) (0,011 г, 0,049 ммоль) и небольшое количество уксусной кислоты для увлажнения катализаторов, в потоке азота. Затем добавляют 2-гидрокси-6-метил-4-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил (2,0 г, 9,89 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (175 мл) в атмосфере азота. Сосуд с содержимым герметизиуют, размещают на шейкере Парра, и реакционную смесь подвергают взаимодействию при давлении Н2 40 фунтов на квадратный дюйм (276 кПа) в течение около 6 ч, поддерживая давление Н2 в диапазоне от 20 до 40 фунтов на квадратный дюйм (от 138 до 276 кПа) (сосуд дозаправляют дважды). Сосуд продувают азотом и реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную подушку дополнительно промывают небольшим количеством уксусной кислоты. Летучие компоненты удаляют в вакууме, получая остаток, который сушат в высоком вакууме в течение 45 мин. Твердое вещество суспендируют в конц. НС1 (12 мл), перемешивают и фильтруют. Прозрачный фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Собранное твердое вещество суспендируют в конц. НС1 (2 мл) и разбавляют посредством ЕЮН (13 мл). Содержимое взбалтывают и хранят при приблизительно 0°С (морозильная камера) в течение 30 мин, получая белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным этанолом (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение 1 ч, получая 3-(аминометил)-6-метил-4-(трифторметил)-2(1Н)-пиридинон (0,95 г, 40%).
- 108 023788
ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=206,9. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,40-3,62 (м, 2Н), 3,87 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 8,12-8,37 (м, 3Н).
Промежуточный продукт 3. 3-(Аминометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-пиридинон
3а) 4-Циклогексил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К перемешиваемой суспензии СгС12 (58 г, 472,8 ммоль) в ТГФ (1500 мл) добавляют ТГФ раствор (500 мл) 1,1-дихлор-2-пропанона (10 г, 78,8 ммоль) и циклогексанкарбальдегида (8,84 г, 78,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, и затем гасят добавлением 1,0М НС1. Реакционную смесь фильтруют через подушку целлита и концентрируют в вакууме. Необработанный остаток (10 г) добавляют к раствору ДМСО (150 мл), содержащему трет-ВиОК (7,5 г, 65,7 ммоль) и цианоацетамид (6,1 г, 72,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество трет-ВиОК (22,5 г, 197,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере кислорода в течение еще 1 ч. Содержимое продувают аргоном, разбавляют 4 объемами Н2О и затем 5 объемами 4н. НС1, которые добавляют медленно. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой и сушат, получая 4-циклогексил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (4,5 г, 32%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 6,25 (с, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,66-1,79 (м, 4Н), 1,24-1,46 (м, 6Н).
3Ь) 3-(Аминометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-пиридинон.
К охлаждаемому на бане со льдом ТГФ (100 мл) раствору продукта со стадии 1 (2 г, 9,26 ммоль) добавляют №-1ВН.-| (0,81 г, 21,3 ммоль) и 12 (2,3 г, 9,26 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь подкисляют, медленно добавляя 3н. КС1 (1 мл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и необработанный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 3-(аминометил)-4-циклогексил6-метил-2(1Н)-пиридинон в виде твердого вещества (0,5 г, 25%).
ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=221,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,80-7,93 (шир.с, 3Н), 6,07 (с, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,58-1,72 (м, 5Н), 1,19-1,41 (м, 5Н).
Промежуточный продукт 4. 3-(Аминометил)-4-циклопропил-6-метил-2(1Н)-пиридинон
ΝΗ, λ
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3(аминометил)-4-циклогекскл-6-метил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 3), используя 4циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (5 г, 28,7 ммоль). Получают: 0,50 г (10%).
ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=179,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) : δ м.д. 11,76-11,78 (шир.с, 1Н), 7,82-7,92 (шир.с, 3Н), 5,61 (с, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 0,95-1,01 (м, 2Н), 0,74-0,79 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 5. 3-(Аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
5а) 6-Метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К раствору ДМСО (300 мл), содержащему трет-ВиОК (20 г, 178 ммоль) и цианоацетамид (16,5 г, 196 ммоль), добавляют (3Е)-3-гептен-2-он (20 г, 178 ммоль), и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют еще трет-ВиОК (60 г, 534 ммоль) и реакционную смесь размещают в атмосфере кислорода в течение еще 1 ч. Реакционную смесь продувают аргоном, разбавляют 4 объемами Н2О, и затем 5 объемами 4н. НС1, которые добавляют медленно. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой и сушат, получая 6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (10 г, 32%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 12,25-12,40 (шир.с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 2,22 (с, 3Н),
- 109 023788
1,57-1,64 (м, 2Н), 0,84 (т, 3Н).
5Ь) 3-(Аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон.
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3-(аминометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 3), используя 6-метил-2оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (2 г, 11,2 ммоль). Получают: 1,2 г (60%). ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=181,1.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 7,85-7,95 (шир.с, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,43-1,49 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 6. 3-(Аминометил)-6-метил-4-фенил-2(1Н)-пиридинон
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 5), используя (3Е)-4-фенил-3-бутен2-он (20 г, 137 ммоль).
ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=215,0. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 12,2-12,3 (шир.с, 1Н), 7,88-8,00 (шир.с, 3Н), 7,43-7,51 (м, 3Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 3,67-3,70 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 7. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(1-метилэтил)-2(1Н)-пиридинон
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3(аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 5), используя (3Е)-5-метил3-гексен-2-он (20 г, 137 ммоль).
ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=181,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,86-7,96 (шир.с, 3Н), 6,,10 (с, 1Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,08 (д, 6Н).
Промежуточный продукт 8. 3-(Аминометил)-4-метил-6-пропил-2(1Н)-пиридинон
8а) 4-Метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К раствору №даН2 (32,5 г, 862 ммоль) в безводном простом эфире (500 мл) при 30°С добавляют по каплям смесь этилового эфира масляной кислоты (50 г, 431 ммоль) и ацетона (37,5 г, 646,5 моль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают на смесь воды со льдом при перемешивании. Добавляют еще простый эфир, и слои разделяют. Водный слой подкисляют до рН 5,0 посредством 2н. НС1 и затем до рН 7,5 с помощью №-13СО3,. Затем водный слой экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт, 2,4-гептандион (20 г, 156 ммоль) и 2-цианоацетамид (13,12 г, 156 ммоль) суспендируют в ЕЮН (160 мл) при 75°С, с последующим добавлением пиперидина (13,2 г, 156 ммоль). Содержимое перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Собранное твердое вещество суспендируют в воде и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и сушат, получая 4-метил-2-оксо-6пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (11 г, 40%).
ЖХ/МС Е-8 (М+Н)=181,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 12,3-12,4 (шир.с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н).
8Ь) 3-(Аминометил)-4-метил-6-пропил-2(1Н)-пиридинон.
Ацетат натрия (3,5 г, 42,6 ммоль), палладий на угле (0,81 г) и оксид платины (0,1 г) помещают в осушенный реакционный сосуд Парра, продутый азотом, с последующим добавлением небольшого количества уксусной кислоты (для увлажнения катализатора). В реакционный сосуд Парра добавляют раствор 4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (5 г, 28 ммоль) в уксусной кислоте, с последующим добавлением еще уксусной кислоты (200 мл). Сосуд закупоривают, размещают в гидрогенаторе Парра, и содержимое подвергают гидрированию при давлении 45 фунтов на квадратный дюйм (310 кПа) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (ΤΡΑ соль) в виде 4,1 г (87%).
ЖХ/МС Е-8 (М+Н))=181,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : δ м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,83-7,88 (шир.с, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 3,77-3,81 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
- 110 023788
Промежуточный продукт 9. 3-(Аминометил)-6-циклопропил-4-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
9а) 1-Циклопропил-1,3-бутандион
К перемешиваемому раствору ТГФ (100 мл) добавляют трет-бутоксид калия (5,60 г, 49,5 ммоль), с последующим добавлением смеси циклопропилметилкетона (3,27 мл, 33 ммоль) и этилацетата (9,69 мл, 99 ммоль) в 30 мл ТГФ при 35°С с помощью капельной воронки в течение периода 25 мин. Содержимое нагревают и перемешивают при 60°С. Через 3 ч содержимое лишают нагревания, и смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно разбавляют 30 мл 2н. НС1 и перемешивают в течение 10 мин. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x50 мл). Органический слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: 0 до 15% ЕЮАс в гексанах) с хорошим разделением дает 1-циклопропил-1,3-бутандион в виде масла, окрашенного в светло-желтый цвет, 3,9 г с чистотой приблизительно 75% (остаточный растворитель), при суммарном выходе 70%.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ м.д. 0,89-0,96 (м, 2Н), 1,09-1,15 (м, 2Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 15,5-16,0 (шир.с, 1Н).
9Ь) 6-Циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
К перемешиваемому раствору этанола (5 мл) добавляют 1-циклопропил-1,3-бутандион (505 мг, 3,00 ммоль) и цианоацетамид (252 мг, 3,00 ммоль) и гетерогенное содержимое нагревают до тех пор, пока оно не станет гомогенным (около 75°С). Добавляют пиперидин (0,395 мл, 4,00 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, в результате чего происходит выпадение осадка. Твердый осадок отфильтровывают и отставляют на время. Фильтрат концентрируют в вакууме и масляный остаток обрабатывают минимальным количеством ЕЮАс и затем 10 мл гексанами, получая вторую порцию твердого вещества. Порции твердого продукта объединяют, суспендируют в воде (7 мл), энергично перемешивают и подвергают фильтрации под вакуумом, получая 6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбонитрил в виде почти белого твердого Еещества (380 мг, 73%).
ЖХ/МС Е-δ (М+Н)=175,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ м.д. 1,01-1,09 (м, 2Н), 1,28 (дд, 1=8,59, 2,27 Гц, 2Н), 1,95-2,01 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 5, 82 (с, 1Н).
9с) 1,1 -диметилэтил[(6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридиьил)метил]карбамат
6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (0,35 г, 2,01 ммоль) добавляют к метанолу (20 мл) и перемешиваемое содержимое охлаждают до -10°С. Затем добавляют ди-третбутилоксикарбонил (0,933 мл, 4,02 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют №С12-6Н2О (0,055 г, 0,201 ммоль) в виде твердого вещества и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют ИаВН4 (0,532 г, 14,06 ммоль) 6 порциями с 5-минутными промежутками между каждой порцией. Затем баню со льдом убирают и содержимое перемешивают при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к -10°С, с последующим добавлением еще 3 порций ИаВН4 (0,532 г, 14,06 ммоль). Баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое гасят, добавляя диэтилэтиленамин (0,218 мл, 2,01 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток суспендируют в ЕЮАс и насыщенном ИаНСО3. Органический слой промывают дополнительным ИаНСО3. Слои разделяют и органический слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 10% метанола в дихлорметане). Собранный продукт сушат в высоком вакууме в течение 1 ч, и затем обрабатывают простым эфиром и фильтруют. После сушки в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 2 ч, получают 1,1диметилэтил[(6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (0,28 г, 50%).
- 111 023788 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ м.д. 0,73-0,80 (м, 2Н), 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 3,95 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 6,51 (т, 1=4,80 Гц, 1Н),11,50 (шир.с, 1Н).
9а) 3-(аминометил)-6-циклопропил-4-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид.
1,1-Диметилэтил[(6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (0,28 г, 1,006 ммоль) добавляют к ЕЮАс (9 мл) и метанолу (1,0 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, с последующим добавлением 4М НС1 в диоксане (5,03 мл, 20,12 ммоль), и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем летучие компоненты удаляют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растирают в простом эфире, фильтруют и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 4 ч. Получают указанное в заголовке соединение (0,22 г, выход 100%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 0,78-0,86 (м, 2Н), 0,95-1,03 (м, 2Н), 1,83 (тт, 1=8,46, 5,05 Гц, 1Н), 2,16-2,22 (м, 3Н), 3,75 (кв., 1=5,47 Гц, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 8,02 (шир.с, 3Н), 11, 92 (шир.с, 1Н).
Промежуточный продукт 10. 3-(Аминометил)-4-этил-6-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
10а) гекс-3-ен-2-он
К перемешиваемому раствору 1-(трифенилфосфоранилиден)-2-пропанона (100 г, 307 ммоль) в ЛСМ (500 мл) добавляют пропиональдегид (140 мл, 1929 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Ход реакции контролируют посредством ТСХ. Растворитель (ЛСМ) отгоняют, используя обычную перегонку. Затем остаток дистиллируют, используя фракционную вакуумную перегонку (приблизительно 450 мбар) и требуемый продукт выделяют. Указанное в заголовке соединение, гекс-3-ен-2-он (20 г, 66%), собирают при 110°С.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ м.д. 1,071-1,121 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 2,250-2,299 (м, 5Н), 6,054-6,094 (д, 1Н, 1=16 Гц), 6,823-6,895 (м, 1Н).
10Ь) 4-Этил-1, 2-дигидро-6-метил-2-оксопиридин-3-карбонитрил
К перемешиваемому раствору трет-ΒυΟΚ (22,85 г, 204,08 ммоль) и цианоацетамида (18,8 г, 224,1 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляют гекс-3-ен-2-он (20 г, 204,08 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют еще трет-ΒυΟΚ (68,5 г, 612,05 ммоль). Газ-аргон вытесняют газом-кислородом, и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре в присутствии кислорода. Ход реакции контролируют посредством ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и разбавляют водой (100 мл), а затем 4н. НС1 (120 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин, и полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество промывают водой (1 л) и сушат, получая указанное в заголовке соединение,
4-этил-1,2-дигидро-6-метил-2-оксопиридин-3-карбонитрил (10,5 г, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ м.д. 1,148-1,185 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 2,237 (с, 3Н), 2, 557-2, 614 (м, 2Н), 6,211 (с, 1Н), 12,330 (шир.с, 1Н), М8(Е8) [М+Н]+ 161,06. МС (Е8) [М+Н]+ 161,06.
10с) 3-(Аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он
К суспензии никель Ренея (6 г) в метаноле (200 мл) добавляют 4-этил-1,2-дигидро-6-метил-2оксопиридин-3-карбонитрил (10 г, 61,7 ммоль) и метанольный аммиак (750 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода (80 фунтов на квадратный дюйм (552 кПа)) в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают метанолом (250 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке-фильтре, используя силикагель (60-120 меш), элюируют смесью 10% МеОН в СНС13, получая 3-(аминометил)-4-этил-6метилпиридин-2(1Н)-он (5,6 г, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) (свободный амин): δ м.д. 1,063-1,101 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 2,101 (с, 3Н), 2,412-2,449 (м, 2Н), 3,448 (с, 2Н), 5,835 (с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 167,06.
10а) 3-(Аминометил) -4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он гидрохлорид
- 112 023788
3-(аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он (5,6 г, 33 ммоль) суспендируют в ЭСМ (560 мл) м нерастворимое содержимое/частицы фильтруют. Фильтрат концентрируют и сушат. Остаток растворяют в ЭСМ (10 мл) и добавляют 4М НС1 в 1,4-диоксане (16 мл, 66 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 10 мин, по истечении которого реакционную смесь концентрируют в высоком вакууме и сушат. Полученное неочищенное твердое вещество растирают в гексане (150 мл) и фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме. Получают 3-(аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он гидрохлорид (5,9 г, 86%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,082-1,120 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 2,179 (с, 3Н), 2,503-2,544 (м, 2Н), 3,785-3,798 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 6,024 (с,1Н),7,985 (шир.с, 2Н), 11,858 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 167,2.
Промежуточный продукт 11. 3-(Аминометил)-6-этил-4-метил-2(1Н)-пиридинон
11а) 4-Этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К раствору трет-ВиОК (17,2 г, 153 ммоль) и цианоацетамида (13 г, 153 ммоль) в СНзСN (225 мл) добавляют (3Е)-3-гексен-2-он (15 г, 153 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавлячют еще трет-ВиОК (51,4 г), и Ν2 замещают кислородом. После перемешивания в течение 1 ч без наружного охлаждения, смесь разбавляют посредством 4н. НС1, которую добавляют медленно и при хорошем перемешивании. Смесь фильтруют, промывают посредством ЕЮН, сушат, получая 6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (5 г, 21%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,33 (шир.с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,45 (кв., 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,11 (т,
3Н).
11Ь) 3-(Аминометил)-6-этил-4-метил-2(1Н)-пиридинон.
К охлаждаемому на бане со льдом ТГФ раствору (200 мл) 6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбонитрила (7 г, 43,2 ммоль) добавляют №1ВН4 (4,2 г, 108 ммоль) и Σ2 (11,2 г, 43,2 ммоль), и содержимое перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и осторожно нейтрализуют, медленно добавляя 4н. НС1 при 0°С. Смесь сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают посредством ВЭЖХ, получая 3-(аминометил)-6-этил-4-метил-2(1Н)-пиридинон в виде ТРА соли (1,9 г, 26.4%).
ЖХ/МС МН+=167,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,82 (шир.с, 1Н), 7,82 (шир.с, 3Н), 5,97 (с, 1Н), 3,75-3,77 (м, 2Н), 2,39 (кв., 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,09 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 12. 3-(Аминометил)-6-метил-4,4'-бипиридин-2(1Н)-он
12а) (2Ζ)-3 -Г идрокси-1 -(4-пиридинил)-2 -бутен- 1-он
ГуАк мда
К раствору этил-4-пиридинкарбоксилата (30 г, 198 ммоль) и ацетона (34,58 г, 595 ммоль) в ТГФ (150 мл) медленно добавляют №ОМе (12,87 г, 238 ммоль) при 35-40°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая твердое вещество, которое промывают трет-ВиОМе и растворяют в Н2О.
Раствор подкисляют уксусной кислотой и полученный маслянистый продукт экстрагируют СНС13. Растворитель удаляют в вакууме, и получают необработанный продукт (12 г, 37%), и его используют без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,73 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 2,21 (с, 3Н); замечание: енольного ОН не обнаружено.
12Ь) 6-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-карбонитрил и4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-2,4'бипиридин-5-карбонитрил
- 113 023788
К раствору (22)-3-гидрокси-1-(4-пиридинил)-2-бутен-1-она (8 г, неочищенный, 49 ммсль) и цианоацетамида (4,12 г, 49 ммоль) в безводном ΕΐΟΗ (100 мл) добавляют пиперидин (4,17 г, 49 ммоль) в атмосфере Ν2 при 75°С. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После фильтрации, твердое вещество собирают и промывают посредством Η2Ο, получая неочищенный продукт (4 г) в виде двух изомеров. После разделения с помощью ВЭЖХ, получают 1,8 г 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-карбонитрила и 1,2 г 4-метил6-оксо-1,6-дигидро-2,4'-бипиридин-5-карбонитрила. Тождественность 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'бипиридин-3-карбонитрила установлена с помощью анализа методом разностной спектроскопии ηΟΕ [ядерный эффект Оверхаузера].
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,79 (шир.с, 1Н), 8,75 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 2,31 (с,
3Н).
12с) 3-(Аминометил)-6-метил-4,4'-бипиридин-2(1Н)-он.
К охлаждаемому на бане со льом ТГФ (100 мл) раствору 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'бипиридин-3-карбонитрила (4 г, 18,9 ммоль) добавляют ЫаВН4 (1,43 г, 37,9 ммоль) и 12 (4,81 г, 18,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь доводят до рН 5 с помощью 4н. НС1. Смесь концентрируют в вакууме, получая необработанный продукт, который очищают посредством ВЭЖХ, получая 3-(аминометил)-6-метил-4,4'-бипиридин-2(1Н)-он (1,9 г, 31%) в виде ТРА соли.
ЖХ/МС МН+=216,0. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6 в Ό2Ο): δ 8,87 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 3,65 (шир.с, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 13. 3-(Аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинон
13а) Этилциклобутанкарбоксилат
К раствору циклобутанкарбоновой кислоты (50 г, 500 ммоль) в ΕΐΟΗ (1,2 л) медленно добавляют Η28Ο4 (20 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, и затем охлаждают и выливают в Н2О. Водный слой экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4 и концентрируют в вакууме, получая этил циклобутанкарбоксилат в виде бесцветного масла (44 г, 69%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13-а3): δ 4,04 (кв., 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,12 (м, 4Н), 1,88 (м, 2Н), 1,18 (т, 3Н).
13Ь) 1-Циклобутил-1,3-бутандион
К раствору ΝαΝΗ2 (11,7 г, 91 ммоль) в безводном простом эфире (150 мл) з атмосфере Ν2 при 30°С добавляют по каплям смесь этил циклобутанкарбоксилата (19,2 г, 150 ммоль) и ацетона (21,75 г, 375 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем выливают на смесь воды со льдом при перемешивании. Добавляют простой эфир, и непрореагировавшие компоненты экстрагруют в органическую фазу. Прозрачный водный экстракт подкисляют до рН 5,0 с помощью 2н. НС1, и затем до рН 7,5 посредством Να2ί'Ό3. Раствор экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои сушат (Να2δΟ2). фильтруют и концентрируют, получая неочищенный продукт. 1-циклобутил1,3-бутандион (9,7 г, 76%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13-а3): δ 5,42 (с, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,11-2,23 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н), 1,93-1,99 (м,
2Н).
13с) 6-Циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридин-карбонитрил и 4-циклобутил-6-метил-2-
К раствору 1-циклобутил-1,3-бутандиона (1,5 г, 10,7 ммоль) и цианоацетамида (1,07 г, 12,8 ммоль) в ЕЮН (25 мл) добавляют пиперидин (1,08 г, 12,8 ммоль) при 75°С. После добавления, смесь перемеши- 114 023788 вают при нагревании до кипячения с обратным холодильником. Через 1 ч, смесь охлаждают до комнатной температуры, и в это время происходит осаждение. Содержимое фильтруют и отфильтрованное твердое вещество суспендируют в воде, и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Гетерогенную смесь фильтруют и сушат, получая смесь 6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила и 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (1,14 г, 57%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16 в Ό2Ο): δ 12,15-12,30 (шир.с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 2,40-2,28 (м, 7Н), 2,23-2,25 (м, 3Н), 2,18-2,21 (м, 4Н), 1,99-2,11 (м, 2Н), 1,84-1,90 (м, 2Н).
131) 3-(Аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинон и 3-(аминометил)-4-циклобутил-6метил-2 (1Н) -пиридинон
К охлаждаемому на бане со льдом ТГФ (100 мл) раствору 6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинкарбонитрила и 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (6 г, 32 ммоль) добавляют №-1ВН4 (2,73 г, 71,8 ммоль) и 12 (8,3 г, 32 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь доводят до рН 5 посредством 6н. НС1. Содержимое сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают ВЭЖХ, получая смесь 3 -(аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинона и 3 -(аминометил)-4-циклобутил-6-метил2(1Н)-пиридинона (5,6 г, 91%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ 11,60-11,70 (шир.с, 2Н), 7,85 (шир.с, 4Н), 6,15 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,05-2,10 (м, 6Н), 1,88-1,93 (м, 4Н), 1,69-1,79 (м, 4Н).
13е) 1,1-Диметилэтил [(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат и 1,1 -диметилэтил[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]карбамат
К охлаждаемому на бане со льдом раствору 3-(аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)пиридинона и 3-(аминометил)-4-циклобутил-6-метил-2(1Н)-пиридинона (3,5 г, 18 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДМФА (10 мл) добавляют Вос2О (4,68 г, 21,8 ммоль) и триэтиламин (5,4 г, 54 ммоль). Затем содержимое перемешивают в течение 30 мин при 30°С. Реакционную смесь гасят, добавляя смесь воды со льдом, во время чего происходит выпадение осадка. Реакционную смесь фильтруют и сушат, получая смесь неочищенных продуктов. Неочищенные продукты разделяют ВЭЖХ, получая 1,1-диметилэтил[(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (2,1 г, 20%) и 1,1-диметилэтил [(4циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (1г, 9,5%). Данные для 1,1диметилэтил[(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамата.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ 11,28 (шир.с, 1Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 3,85 (шир.с, 2Н), 1,97-2,14 (м, 7Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
13Г) 3-(Аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
Раствор 1,1 -диметилэтил[(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]карбамата (2,1 г, 7,2 ммоль) в 4н. НС1 (в 15 мл 1,4-диосана) нагревают до 60°С з течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и сушат, получая 3-(аминометил)-6-циклобутил-4-метил2(1Н)-пиридинон в виде НС1 соли (1,95 г, 90%).
ЖХ/МС МН+=193,1. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ 11,70 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 3Н), 6,04 (с, 1Н), 3,74 (д, 2Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,17-2,20 (м, 2Н), 2,06-2,11 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 1, 71-1,79 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 14. 3-(Аминометил)-6-метил-4-[(метилокси)метил]-2(1Н)-пиридинон
-°ХкХ
14а) 1-(Метилокси)-2,4-пентандион
- 115 023788
К раствору натрия (5,83 г, 243,3 ммоль) в сухом толуоле (62,5 мл) добавляют этил(метилокси)ацетат (24 г, 203,4 ммоль) при -5°С. После перемешивания в течение 3 ч, медленно добавляют ацетон (14 г, 231,4 ммоль), после которого смесь становится коричневой и вязкой. Затем добавляют 72 мл третбутилметилового эфира, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, и по истечению этого времени происходит осаждение натриевой соли. После выделения и поомывания дополнительным количеством трет-бутилметилового эфира, натриевую соль растворяют в 46 мл 20% Н2§О4. Содержимое экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, и органические слои концентрируют, получая 1-(метилокси)-2,4-пентандион (9,76 г, 36,9%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13-а3): δ 5,76 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н).
14Ь) 6-Метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
1-(Метилокси)-2,4-пентандион (9,51 г, 73,12 ммоль) и циаьоацетамид (6,17 г, 73,12 ммоль) растворяют в ЕЮН (76 мл) и нагревают до получения гомогенного раствора (около 75°С). Добавляют пиперидин (6,25 г, 73,12 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Содержимое фильтруют, получая твердое вещество, которое суспендируют в 140 мл воды и энергично перемешивают в течение 20 мин. Гетерогенную смесь фильтруют, получая 6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбонитрил (7,8 г, 65,6%).
ЖХ/МС МН+ = 179,0.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,47 (шир.с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
14с) 3-(Аминометил)-6-метил-4-[(метилокси)метил]-2(1Н)-пиридинон.
6-Метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (1,000 г, 5,61 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (150 мл) и раствор пропускают через Н-си.Ье оборудование, оснащенное картриджем с Νί-Ренея, со скоростью 1 мл/мин при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа) и 60°С. Через 18 ч, уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении, и оставшийся остаток растворяют в МеОН. Метанольный раствор пропускают через 0,2 мкм тефлоновый шприц-фильтр. Метанольный фильтрат очищают ВЗЖХ с обращенной фазой (Сетш1 колонка 50x100 5 мкм. Пробег 1: 3 мин, 90-10%. Пробег 2, 5 мин 0-10%. Пробег 3: 10 мин, 0-20%. Фракции продукта концентрируют досуха на Сепеуас НТ-4 оборудовании, получая 3-(аминометил)-6-метил-4-[(метилокси)метил]-2(1Н)пиридинон в виде бледно-серого воскообразного твердого вещества (900 мг, выход 70,2%).
ЖХ/МС МН+=183,0. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,40 (шир.с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,66 (шир.с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 15. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон и 3(аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон
15а) 1-Фенил-2,4-пентандион
К раствору №-^Н2 (19,02 г, 480 ммоль) в безводном простом эфире (400 мл) в атмосфере Ν2 при -5°С добавляют по каплям этилфенилацетат (19,2 г, 150 ммоль) и затем ацетон (21,23 г, 370 ммоль) при энергичном перемешивании. После добавления, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкисляют до рН 4,0-5,0 с помощью 1н. НС1. Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая 1-фенил-2,4-пентандион (18,32 г, 44%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13-а3): δ 15,49 (шир.с, 1Н), 7,33-7,45 (м, 5Н), 5,53 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,10 (с,
3Н).
15Ь) 6-Метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил и 4-метил-2-оксо-6-(фенилметил) -1, 2 -дигидро -3 -пиридинкарбонитрил
1-Фенил-2,4-пентадион (18,32 г, 104 ммоль) и цианоацетамид (8,74 г, 104 ммоль) растворяют в ЕЮН (104 мл) и нагревают до получения гомогенного раствора (около 75°С). Добавляют пиперидин (8,86 г, 104 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение
- 116 023788
15-30 мин, с последующим охлаждением до комнатной температуры, и во время этого периода времени происходит осаждение. Гетерогенное содержимое фильтруют, получая твердое вещество, которое суспендируют в 200 мл воды и энергично перемешивают в течение 20 мин. Гетерогенную смесь фильтруют, получая 6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил и 4-метил-2-оксо-6(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (12,06 г, 52%).
ЖХ/МС МН+=225,1. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) (смесь соединений): δ 7,21-7,31 (м, 10Н), 6,06 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
15с) 3-(Аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон и 3-(аминометил)-4-метил-6(фенидметил)-2(1Н)-пиридинон
Ацетат натрия (6,14 г, 74,8 ммоль), Ра/С (0,65 г, 1 ммоль) и оксид платины(11) (45 мг, 1 ммоль) помещают в осушенный реакционный сосуд Парра, оснащенный вводом для азота. Добавляют небольшое количество уксусной кислоты для увлажнения катализатора. В реакционный сосуд добавляют раствор 6метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила и 4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2дигидро-3-пиридинкарбонитрила (6 г, 26,7 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл). Сосуд герметизируют, и содержимое подвергают гидрированию на шейкере Пара при давлении 45 фунтов на квадратный дюйм (310 кПа) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают уксусной кислотой. Фильтрат удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают метанолом и фильтруют, получая сырую смесь 3-(аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинона и 3-(аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)2(1Н)-пиридинона. Реакцию проводят дважды, получая суммарно выделенный неочищенный продукт,
14.5 г. К раствору вышеуказанной смеси необработанных продуктов (4,0 г, 17,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДМФА (10 мл) добавляют ди-трет-бутоксикарбонилангидрид (5,0 г, 23,4 ммоль) и триэтиламин (5,2 г,
52.5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при нагревании до комнатной температуры и затем перемешивают в течение еще 4 ч. Содержимое разбавляют талой водой и затем фильтруют. Собранное твердое вещество сушат, и продукты разделяют посредством ВЭЖХ, получая 1,2 г 1,1диметилэтил {[4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамата.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,55-1,60 (шир.с, 1Н), 7,20-7,29 (м, 5Н), 5,85 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н)) и 1,0 г 1,1-диметилзтил {[6-метил-2-охо-4-(фенилметил)-1,2дигидро-3-гиридинил]метил}карбамата (1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,50-11,55 (шир.с, 1Н), 7,187,25 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н, 2,05 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н)).
15а) 3-(Аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
Раствор 1,1 -диметилэтил{ [4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} карбамата (1,2 г, 3,66 ммоль) в 4н. НС1 (в 15 мл 1,4-диоксана) нагревают до 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и сушат, получая 3-(аминометил)-4-метил-6(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон в виде НС1 соли (0,725 г, 87%).
ЖХ/МС МН+=229,1. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,9-12,0 (шир.с, 1Н), 7,99 (шир.с, 3Н), 7,20 (с, 5Н), 5,97 (с, 1Н), 3,72-3,75 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н).
15е) 3-(Аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
Раствор 1,1 -диметилэтил{ [6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} карбамата (1,0 г, 3,0 ммоль) в 4н. НС1 (в 15 мл 1,4-диоксана) нагревают до 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и сушат, получая 3-(аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон в виде НС1 соли (0,600 г, 86%).
ЖХ/МС МН+=229,1.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,9-12,0 (шир.с, 1Н), 8,03 (шир.с, 3Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 5,84 (с, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 16. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2(1Н)-пиридином
- 117 023788
а) 5-(4-Морфолинил)-3-пентин-2-он
о
К охлаждаемому (-40°С, СН3СЫ/СО2) раствору 4-(2-пропин-1-ил)морфолина (2,2 г, 17,58 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям с помощью шприца в атмосфере Ν2 2М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (10 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют одной порцией раствор ^метокси-^метилацетамида (2,2 мл, 20,69 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перешивают в течение 2 ч (предоставляя смеси возможность медленно нагреться до комнатной температуры), гасят водным ΝΉ4Ο, экстрагируют с помощью ЕЮАс. промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 0 до 80% ЕЮАс в гексанах). Чистые фракции объединяют и упаривают досуха, получая продукт, 5-(4-морфолинил)-3-пентин-2-он (2,09 г, 12,50 ммоль, ЕЫХОД 71,1%) в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 3,62-3,57 (м, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н). МС(Е8)+ т/е 168,0 [М+Н]+.
Ь) 6-Метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
К перемешиваемому раствору 21 мас.%, этоксида натрия в ЕЮН (4,2 г, 12,96 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляют 2-цианоацетамид (1,1 г, 13,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем в реакционную смесь одной порцией добавляют раствор 5-(4-морфолинил)-3-пентин-2-она (2,0 г, 11,96 ммоль) в ЕЮН. (Реакционная смесь быстро превращается в темно-красную). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, нейтрализуют посредством 6н. НС1 (2,17 мл, 13,02 ммоль) и упаривают досуха в вакууме. Сушат в вакууме в течение ночи. Оставшееся темное твердое вещество растирают в растворе смеси (9:1) СН2С12, МеОН (50 мл), отфильтровывают от нерастворимого вещества, промывают смесью (9:1) СН2С12, МеОН, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Темное твердое вещество растирают в растворе смеси (1:1) ЕЮАс в гексанах, фильтруют, промывают смесью (1:1) ЕЮАс в гексанах, и сушат в вакууме, получая коричневое твердое вещество (удаляют многие быстро 'двигающиеся' неполярные примеси). Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (Апа1о§1х, 8Р25-60 г, от С до 15% СН2С12/20% (5% NН4ОН в МеОН) в СН2С12). Беспримесные фракции объединяют, упаривают досуха, растирают в гексаиах и сушат в вакууме, получая продукт, 6-метил4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (0,90 г, 3,86 ммоль, выход 32,3%) в виде светло-(рыжевато)коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 12,44 (шир.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 2,452,36 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н). МС(Е8)+ т/е 234,1 [М+Н]+.
с) 3-(Аминометил)-6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2(1Н)-пиридинон
νη2 о
Прозрачный раствор 6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (0,60 г, 2,57 ммоль) в НОАс (20 мл) обрабатывают на Н-СиЬе оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 60°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором никель Ренея) в течение 18 ч в течение ночи. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток поглощают небольшим объемом МеОН и обрабатывают 4н. НС1 в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль). Смесь упаривают досуха в вакууме (во время упаривания начинается осаждение), остаток растирают в ЕьО, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 3-(аминометил1)-6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2(1Н)-пиридинон (0,76 г, 2,450 ммоль, выход 95%) в виде светло-серого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 6,39 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,87 (шир.с, 4Н), 3,27 (шир.с, 4Н), 2,22 (с, 3Н).
МС(Е8)+ т/е 238,0 [М+Н]+ (слабый), 221,3 |\1 + Ι|'-ΝΙ Е (сильный).
Промежуточный продукт 17. трет-Бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат
νη2 су
а) Этил-4-этокси-2-оксопент-3 -еноат.
К перемешиваемому раствору этил 2,4-диоксопентаноата (36,5 г, 231 ммоль) и триэтилортоформиата (41 мл, 246 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляют аммонийхлорид (3,7 г, 69 ммоль). Суспензию переме- 118 023788 шивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС указаывает на, по большей части, завершенную реакцию. (Гидролиз согласно ЖХ/МС до некоторой степени). Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся масло обрабатывают Ε)2Ο (300 мл), фильтруют для удаления нерастворимых примесей, промывают Ε)2Ο, и концентрируют в вакууме. Продукт получают молекулярной (простой) перегонкой [без ректификации] в вакууме (темп, кипения 70 до 77°С при 0,09 мм Η§), получая продукт, этил-4-этокси-2-оксопент-3-еноат (36,5 г, 47,3 ммоль, выход 79%) в виде светло-желтого масла.
’Η-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ 6,24 (с, 1Н), 4,32 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС^З)+ т/е 186,8 [М+Н]+, 208,8 М+№+.
b) Этил-5-циано-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору этил-4-этокси-2-оксопент-3-еноата (22,5 г, 121 ммоль) и 2цианоацетамида (9,0 г, 107 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавляют карбонат калия (15,8 г, 114 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (масляная баня 85°С) в течение 10 ч (реакция приводит к образованию плотного осадка в интенсивно красном растворе). Взвесь добавляют в холодную 1 н. ΗΟ (230 мл) на льду. После перемешивания в течение 30 мин, суспензию фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт, этил 5-циано-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат (14,51 г, 70,4 ммоль, выход 65,7%) в виде светло-розового твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,60 (шир.с, 1Н), 7,05 (шир.с, 1Н), 4,34 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). МС^З)+ т/е 206,8 [М+Н]+.
c) Этил-5-циано-6-метокси-4-метилпиколинат.
К перемешиваемой суспензии этил-5-циано-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбосилата (2,0 г, 9,70 ммоль) в ΟΗ202 (25 мл) добавляют тетрафторборат триметилоксония (2,0 г, 13,52 ммоль). Реакционную смесь промывают ΟΗ202 и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. (Реакционная смесь, в конечном счете, становится прозрачной). К реакцинной смеси добавляют 1н. ΝηΟΗ (75 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь выливают в разделительную воронку. 0Η2Ο2 фазу удаляют, сушат (Nа2ЗΟ4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Апа1од1х ЗР25-40 г, от 50 до 100% ОД2С12 в гексанах), получая продукт, этил 5-циано-6-метокси-4метилпиколинат (1,13 г, 5,13 ммоль, выход 52,9%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,75 (с, 1Н), 4,37 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МСБЗ)+ т/е 221,2 [М+Н]+.
а) 5-Циано-6-метокси-4-метилпиколиновая кислота.
К перемешиваемому раствору этил-5-циано-6-метокси-4-метилпиколиката (1,0 г, 4,54 ммоль) в МеОН (30 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют 6н. ΝηΟΗ (2 мл, 12,00 ммоль). Суспензию нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 ч. (Реакционная смесь проясняется сразу же.) Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют почти досуха. Взвесь нейтрализуют посредством 6н. ΗΟ (2 мл), разбавленной водой, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт, 5-циано-6-метокси-4-метилпиколиновую китслоту (0,76 г, 3,95 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,65 (шир.с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н). МСБЗ)+ т/е 192,9 [М+Н]+.
е) трет-Бутил-(5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат.
К перемешиваемому раствору 5-циано-6-метокси-4-метилпиколиновой кислоты (0,75 г, 3,90 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл) добавляют триэтиламин (0,7 мл, 5,02 ммоль). После того как реакционная смесь становится прозрачной, добавляют по каплям ЭРРА (1 мл, 4,64 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревают до 100°С и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, ЗР25-60 г, от 0 до 20% Ε)ΟΑс в гексанах), получая, после растирания и фильтрации из гексанов, продукт, трет-бутил-(5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат (0,61 г, 2,317 ммоль, выход 59,4%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,20 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н).
МСБЗ)+ т/е 264,0 [М+Н]+.
ί) трет-Бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат.
Прозрачный раствор трет-бутил-(5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамата (0,60 г, 2,279 ммоль) в НОАс (5 мл) и этанола (20 мл) подвергают обработке на Η-СиЬе оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 40°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором Никель Ренея) в течение 18 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции (чистота 86%). Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, ЗР25-60 г, от 0 до 12% (5% NΗ4ΟΗ/МеΟΗ) в ΠΗ2Ο2). Беспрмесные фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, трет-бутил(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат (0,42 г, 1,571 ммоль, выход 68,9%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,33 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н). МСБЗ)+ т/е 268,1 [М+Н]+.
- 119 023788
Промежуточный продукт 18. [5-(Аминометил)-4-метил-6-(метилокси)-2-пиридинил]метанол
a) 6-(Гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил.
К перемешиваемой суспензии этил-5-циано-6-метокси-4-метилпиколината (5,0 г, 22,70 ммоль) и хлорида кальция (10 г, 90 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и этаноле (50,0 мл) при 0°С на бане со льдом добавляют борогидрид натрия (2,5 г, 66,1 ммоль). Реакционной смеси дают возможность медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Образуется большое количество осадка и данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Добавляют равный объем ЕЮАс и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют через подушку целлита и промывают посредством ЕЮАс. Фильтрат переносят в разделительную воронку, промывают водным ΝΉ4Ο, насыщенным раствором соли, сушат (Να2804), фильтрают и концентрируют в вакууме. Очистка хромкатографией на силикагеле (Апа1одг\. 8Р40-120 г, от 0 до 30% ЕЮАс в СН2С12) дает продукт, 6-(гидроксиметил)2-метокси-4-метилникотинонитрил (3,75 г, 21,05 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,16 (с, 1Н), 5,61 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н). МС(Е8)+ т/е 179,1 [М+Н]+.
b) (5-(Аминометил) -6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанол.
Прозрачный раствор 6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрила (0,50 г, 2,81 ммоль) в НОАс (5 мл) и этаноле (20 мл) подвергают обработке на Н-СиЬе оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 40°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором никель Ренея) в течение 18 ч в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывает на завершение реакции (неочищенный продукт содержал 57% требуемого продукта и 43% димерного побочного продукта). Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Апа1одк\, 8Р25-40 г, от 0 до 12% (5% NН4ОН в МеОН) в СН2С12) (ступенчатый градиент до 8% для элюирования димерного побочного продукта, затем до 12% для элюирования требуемого продукта). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, (5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанол (0,30 г, 1,646 ммоль, выход 58,7%) в виде белого твердого вещества.
МС(Е8)+ т/е 183,1 [М+Н]+, 166,1 [М+Н]+^з.
Промежуточный продукт 19. трет-Бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил) карбамат
мн, о..,..
a) 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил.
К перемешиваемому раствору 6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрила (1,50 г, 8,42 ммоль), фталимида (1,3 г, 8,84 ммоль) и трифенилфосфина (2,3 г, 8,7 7 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) при 0°С на бане со льом добавляют по каплям ΌΙΛΌ (1,8 мл, 9,26 ммоль). В пределах (нескольких) минут образуется белая суспензия. Добавляют еще ТГФ (приблизительно 50 мл), допуская перемешивание. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Оставшееся твердое вещество растирают в небольшом объеме ЕЮАс, фильтруют, промывают небольшим объемом ЕЮАс, затем сушат в вакууме, получая продукт, 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил (2,12 г, 6,90 ммоль, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н). МС(Е8)+ т/е 308,2 [М+Н]+.
b) трет-Бутил-((5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат.
К перемешиваемой высокодисперсной суспензии 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-метокси4-метилникотинонитрила (2,1 г, 6,83 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют моногидрат гидразина (1,4 мл, 28,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Данные ЖХ/МС указывают, что реакция произошла. Густую белую суспензию фильтруют, сушат сдавливанием, промывают посредством ЕЮН и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Оставшееся твердое вещество обрабатывают дихлорметаном (50 мл), фильтруют, удаляя дополнительное нерастворимое веществонерастворимые примеси, и промывают посредством СН2С12. К прозрачному фильтрату при перемешивании добавляют Вос20 (1,809 мл, 7,79 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 0 до 10% ЕЮАс в гексанах). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха, получая продукт, трет-бутил-((5-циано-6-метокси-4метилпиридин-2-ил)метил)карбамат (1,42 г, 5,12 ммоль, выход 74,9%) в виде белого твердого вещества.
- 120 023788 ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,48 (т, 1=6, 1 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,16 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н). МС(Е8)+ т/е 278,2 [М+Н]+.
с) трет-Бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридич-2-ил)метил)карбамат.
Прозрачный раствор трет-бутил-((5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамата (0,65 г, 2,344 ммоль) в НОАс (5 мл) и этаноле (20 мл) подвергают обработке на Н-СиЬе оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 40°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором никель Ренея) в течение 18 ч в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Аиа1од1х, δΡ25-60 г, от 0 до 10% (5% ИН4ОН/МеОН) в СН2С12). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, трет-бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат (0,58 г, 2,061 ммоль, выход 88%) в виде прозрачного вязкого масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,31 (т, 1=6, 1 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,06 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,53 (шир.с, 2Н), 1,41 (с, 9Н). МС(Е8)+ т/е 282,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 20 н
хг нл /А/
Указанное в заголове соединение получают таким же способом, как описано для 3-(аминометил)-4этил-6-метил-2(1Н)-пиридичона (промежуточный продукт 10с).
ЖХ/МС (Е8+) т^=195,22 (М+Н). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 0,809-0,774 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,113-1,097 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,504-1,468 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,184 (с, 3Н), 2,839-2,822 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,822 (с, 2Н), 6,059 (с, 1Н), 8,315 (шир.с, 2Н).
К перемешиваемому раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (300 г, 164 7 ммоль) в конц. Н28О4 (1,5 л) добавляют 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (258 г, 906 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к талой воде (4 л), и твердое вещество осаждается при этом. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (1,2 л), петролейным эфиром (1л) и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (411 г, 96%), которое используют без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 2,446 (с, 3Н), 8,136 (с, 1Н), 8, 294 (с, 1Н). ЖХ/МС (Е8-) т/ζ = 257,93 (М-Н)-.
Ь) Метил-6-бром-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (140 г, 538,4 ммоль) в ДМФА (550 мл) добавляют ДМФА-ЭМА (599 мл 4846 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 115°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаточное содержимое (17 6 г, 536,5 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (696 мл) и добавляют к суспензии железа (329,2 г, 5902 ммоль) в уксусной кислоте (1,4 л) при 50°С. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают при 80-90°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через подушку целита. Фильтрат выливают на талую воду (1 л) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x700
- 121 023788 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным Να4Υθ3, насыщенным раствором соли и сушат над безводным №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 10% этилацетат в петролейном эфире) и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (80 г, 59%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ: 3,980 (с, 3Н), 7,168 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,334 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,734 (с, 1Н), 8,017 (с, 1Н), 8,384 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Е8-) т//=251,9 (М-Н).
с) Метил-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (100 г, 393,7 ммоль) в ДМФА (800 мл) добавляют 2-йодпропан (160 г, 94 4,8 ммоль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (20,4 г, 511,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (200 мл х4), в заключение органический слой промывают холодной водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (60-120 меш) и в качестве элюента смесь 5% ЕЮЛС:петролейный эфир, с получением метил-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилата (65 г, 55,7%) в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 1,53 (д, 6Н, 1=6,4 Гц), 3,973 (с, 3Н), 4,598-4,664 (м, 1Н), 7,111 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,338 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,711 (с,1Н), 7,987 (с, 1Н).
й) 6-Бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (0,52 г, 1,756 ммоль) в метаноле (15 мл) и терагидрофуране (3 мл) добавляют 3М №ЮН (1,756 мл, 5,27 ммоль) с помощью шприца капельным способом (в течение 2 мин). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, по истечении которого данные ЖХ/МС указывают на лишь 12% превращение в продукт. Затем добавляют 1,5 мл 3М №ЮН, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают на полное превращение в продукт. Летучие компоненты удаляют в вакууме, и остаток растворяют в воде и медленно подкисляют посредством 1М НС1 (твердые вещества осаждаются). Экстрагируют посредством ЕЮЛс (2х), органические экстракты объединяют и сушат над М§8О4. Фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,50 г, 1,737 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
Альтернативно, алкилирование азота индола может быть осуществлено следующим образом.
К охлаждаемой (0°С) суспензии метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (10 г, 39,4 ммоль) и (цианометил)(триметил)фосфонийхлорида (14,91 г, 98 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляют 2-пропанол (6,06 мл, 79 ммоль), за которым следет добавление гидрида натрия (3,46 г, 87 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2ч, по истечении которого данные ЖХ/МС не показывают образования продукта. Нагревают при 50°С в течение 18 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют метиленхлоркдом и пропускают через подушку диоксида кремния (промывают метиленхлоридом). Очистка флеш хроматографией (Αιη·ι1ο§ί\ 8Р65-200 г; 5-10% ЕЮЛс/гексаны) дает метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксилат (9,7 г, 31,4 ммоль, выход 80%).
МС(Е8) [М+Н]+ 296,2, 298,4.
Примеры 22-23 получают способами, описанными выше для промежуточного продукта 16, или обычными их вариациями, исходя из необходимой 2-метил-3-нитробензойной кислоты.
Пример Структура Название 'н-ЯМР МС(Е5) [Μ+Η]
22 °γ°Η А б-фтор-1-(1-метилэтил)-ΙΗиндол-4 -карбоновая кислота 1,44 <Д, 6Н) , 4,63-4,96 (м, 1Н), 6,97 (д, ά=3,03 Гц, ΙΗ), 7,46 (дд, σ=10,36, 2,27 Гц, ΙΗ), 7,67 (д, ά=3,28 Гц, ΙΗ), 7,75 (дд, σ=10,11, 2,02 Гц, ΙΗ), 12,97 (с, ΙΗ) 222,1
23 °γ°Η Ло А б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Никдол-4-карбоновая кислота (хлороформ-ά) 1,57 (д, 6Η), 4,67 (срт, И=6,69 Гц, ΙΗ), 7,19 (д, σ=3,03 Гц, ΙΗ), 7,41 (д, ά=3,28 Гц, ΙΗ), 7,63 (д, σ=1,01 Гц, ΙΗ), 7,97 (д, σ=1,77 ГЦ, ΙΗ) 237,9
- 122 023788
Промежуточный продукт 24. Метил-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат
24а) Метил-6-бром-3-формил-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору ДМФА (1,04 л) добавляют ΡΟίΊ3 (40,3 г, 263 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют метил-6-бром-1-изопропил-1Ниндол-4-карбоксилат (65 г, 219,5 ммоль) в ДМФА (260 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и доводят до рН приблизительно 8, используч 2н. NаΟΗ раствор, экстрагируют этилацетатом (4х 1 л). Органический слой промывают холодной водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Να28Ο.4 и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт, метил-6-бром-3-формил-1-изопропил1Н-индол-4-карбоксилат (65 г, 91,3%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 1,588 (д, 6Н, 1=6,8 Гц), 3,994 (с, 3Н), 4,634-4,701 (м, 1Н), 7,760 (д, 1Н, 1=1, 6 Гц), 7,958 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 8,122 (с, 1Н), 10,446 (с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+) μ/ζ==324,02 (М+Н).
24Ь) Мтил-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат I
О. .О
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-3-формил-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилата (60 г, 185 ммоль) в ДМФА (220 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (4,57 г, 24 ммоль), птолуолсульфонилгидразид (44,8 г, 240 ммоль), а затем сульфолан (220 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Содержимое охлаждают до комнатной температуры и затем порциями добавляют цианоборогидрид натрия (46,5 г, 740 ммоль) в течение периода 25 мин. Затем смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью 20% ЕЮАс:петролейный эфир, в заключение органический слой промывают холодной водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Ν;·ι28Ο.·ι и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш) и в качестве элюента смесь 20% ЛСМ:петролейный эфир, с получением требуемого продукта, метил-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (24 г, чистота 89,2%), (16 г, и чистота 62,2%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 1,486 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 2,361 (с, 3Н), 3,947 (с, 3Н), 4,535-4,602 (м, · 1Н), 7,080 (с, 1Н), 7,619 (с, 1Н), 7,684 (с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+) т/ζ 310,07 (М+Н).
24с) 6-Бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-изолропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (24 г, 77,4 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляют гидроксид натрия (4,02 г, 100,6 ммоль), воду (11 мл), и смесь
- 123 023788 перемешивают в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол отгоняют, и остаток разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом (40 мл), водный слой доводят до рН приблизительно 3 с помощью 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3x250 мл), наконец, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и концентрируют. Сырой продукт промывают петролейным эфиром, твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая требуемый продукт, 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (20,6 г, 89,8%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1,407 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 2,296 (с, 3Н), 4,754-4,819 (м, 1Н), 7,455 (с, 1Н), 7,472 (с, 1Н), 7,938 (с, 1Н), 12,950 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+) т//=296,15 (М+Н).
Промежуточный продукт 25. 6-Бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (5,66 г, 141,7 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют раствор метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (4) (30 г, 118,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С и перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 2-бромбутан (29,1 г, 212,5 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (4x150 мл). Объединенный органический слой промывают холодной водой (150 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным №28О4, и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш), используя в качестве элюента смесь 5% ЕΐΟΑс:петролейный эфир, с получением указанного в заголовке соединения, метил 6-бром-1-втор-бутил-1Н-индол-4-карбоксилата, 5 (14 г, 40,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : δ 0,843-0,870 (м, 3Н), 1,512 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,844-1,926 (м, 2Н), 3,976 (с, 3Н), 4,333-4,385 (м, 1Н), 7,132 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,302 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н), 7,707 (с, 1Н), 7,984 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Ь) Метил-6-бром-1 -втор-бутил-3 -формил-1Н-индол-4-карбоксилат
РОС13 (8,3 г, 54,3 ммоль) добавляют при 0°С к безводному ДМФА (230 мл) в круглодонной колбе, и содержимое перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор метил-6бром-1-втор-бутил-1Н-индол-4-карбоксилата, 5 (14 г, 4 5,3 ммоль) в ДМФА (60 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводят холодной водой, доводят до рН приблизительно 8, используя 2н. №ЮН раствор, и экстрагируют этилацетатом (4x200 мл). Объединенный органический слой промывают холодной водой (2x100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт, метил-6-бром-1-втор-бутил-3-формил-1Н-индол-4-карбоксилат, 6 (15,2 г, 99%) в виде бледножелтого твердого вещества. Это вещество используют как таковое на следующей стадии без очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ (0,831-0,859 (м, 3Н), 1,515-1,574 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,729-1,972 (м, 2Н), 3,997 (с, 3Н), 4,394-4,445 (м, 1Н), 7,756 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,958 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,079 (с, 1Н), 10,452 (с, 1Н).
с) метил-6-бром-1-втор-бутил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-втор-бутил-3-формил-1Н-индол-4-карбоксилата (15 г, 44,6 ммоль) в ДМФА (115 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (1,1 г, 5,8 ммоль), птолуолсульфонилгидразид (10,8 г, 58 ммоль), а затем сульфолан (115 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перешивают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной
- 124 023788 температуры, обрабатывают цианоборогидридом натрия (11,9 г, 178,5 ммоль) порциями в течение периода 5 мин и перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью 30% ЕЮЛс:петролейный эфир. Органический слой промывают холодной водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя смесь 5% ЕЮЛс:петролейный эфир в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, метил-6-бром-1-втор-бутил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (7,88 г, 54,6%) в виде бледно-желтой смолы.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 0,804-0,841 (т, ί=7,4 Гц, 3Н), 1,454-1,470 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,865-1,884 (м, 2Н), 2,363 (с, 3Н), 3,950 (с, 3Н), 4,265-4,316 (м, 1Н), 7,038 (с, 1Н), 7,609 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,671 (д, .12 Гц, 1Н). МС (Е§+): 324,19 [М+Н] ион присутствует.
б) 6-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
Метил-6-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (3,24 г, 9,99 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (ТГФ) (7 мл). Содержимое перемешивают в течение 5 мин, и затем добавляют водн. 3н. №ЮН (19,99 мл, 60,0 ммоль) с помощью капельной воронки в течение 3 мин. Содержимое быстро становится желтой суспензией, и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, и остаток растворяют в воде (60 мл). Содержимое промывают простым эфиром (1x50 мл). Водный слой охлаждают на бане со льдом и доводят до рН 3-4 посредством 1М НС1, из которого при этом осаждается масляный остаток. Содержимое экстрагируют ЕЮЛс (2x60 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через целит, и концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают ТВМЕ, концентрируют в вакууме и затем сушат в высоком вакууме, получая желтую пену в виде 3,08 г (93%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 0,70 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,39 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 4,48-4,62 (м, 1Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,96 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н). ЖХ/МС=310,0/312,0 (МН+).
Примеры 26-27 получают способами, описанными выше для промежуточного продукта 16, или обычными их вариациями, исходя из необходимого 6-замещенного индола:
Пример Структура Название 'Н-ЯМР МС(Е5) [М+Н] *
26 А б-хлор-З-метил-1-(1метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4карбоновая кислота 12,99 (шир.с, 1Н), 7,82 (д, 1=2,0 ГЦ, 1Н), 7,47 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,78 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 2,30 (д, 1=1,0 Гц, ЗН), 1,41 (д, 1=6,6 Гц, 6Н) 252 ,4
27 суон Χό у/ б-бром-1-(втор-бутил)-3ме тил-1Н-индол- 4 карбоновая кислота 0,70 (Τ, σ=7,33 Гц, ЗН), 1,39 (Д, σ=6,82 Гц, ЗН), 1,71-1,86 (м, 2Н) , 2,30 (С, ЗН) , 4,484,62 (м, 1Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,96 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н) 310,0
Промежуточный продукт 28. 6-Бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
а) Метил-6 -бром-1 -цикло пропил- 1Н-индо л-4 -карбо ксилат
В осушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу (КБР), объемом 100 мл, оснащенную бруском-мешалкой, мембраной и вводом для азота, добавляют метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилат (0,508 г, 2,0 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (7 мл). Раствор перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют циклопропилбороновую кислоту (0,344 г, 4,00 ммоль) и карбонат натрия (0,424 г, 4,00 ммоль). Разбавляют ацетат меди(11) (0,363 г, 2,000 ммоль) и 2,2'-бипиридин (0,312 г, 2,000 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (12 мл),
- 125 023788 смесь нагревают, и горячую суспензию добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают при 70°С, и ход реакции контролируют посредством ЖХ/МС. Через 6 часов нагревание приостанавливают, и смеси дают возможность стоять в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный ЫН4С1 и воду. Экстрагируют посредством ОСМ (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией (Нсо колонка с 24 г диоксида кремния; градиент В: 3-25%. А: гексан, В: этилацетат) дает метил-6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4карбоксилат (0,43 г, 1,433 ммоль, выход 71,6%) в виде желтого остатка.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 0,96-1,01 (м, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 3,52 (дт, 1=7,20, 3,47 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,57 (д, 4=3,03 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,04 (д, ί=1, 01 Гц, 1Н) . МС(Е8) [М+Н]+ 294,1.
Ь) 6-Бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,43 г, 1,462 ммоль) в МеОН (12 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют 3М NаΟΗ (1,949 мл, 5,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, по истечении которого удаляют летучие компоненты в вакууме. Остаток разбавляют водой и медленно подкисляют с помощью 1н. НС1 до рН 4-5, затем экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4карбоновую кислоту (0,376 г, 1,315 ммоль, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 0,92-1,01 (м, 2Н), 1,05-1,12 (м, 2Н), 3,51 (тт, 1=7,07, 3,66 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 13,05 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 280, 1
Промежуточный продукт 29. 6-Бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
а) Метил-6-бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоксилат
В осушенную в сушильном шкафу 100 мл круглодонную колбу (КБР), оснащенную бруском для перемешивания, прокладкой-мембраной, вводом для азота, добавляют метил 6-бром-1Н-индол-4карбоксилат (1,0 г, 3,94 ммоль) и (цианометил)(триметил)фосфонийхлорид (1,491 г, 9,84 ммоль). Добавляют ТГФ (40 мл), и суспензию перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом в течение 10 мин, затем добавляют циклобутанол (0,616 мл, 7,87 ммоль), а затем порциями гидрид натрия (0,346 г, 8,66 ммоль). Баню со льдом убирают, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин, затем нагревают при 50°С в течение 18 ч. Данные ЖХ/МС показывают главным образом исходный продукт (8М). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 24 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, затем выливают в воду (200 мл) и экстрагируют посредством ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией (колонка с 40 г Нсо диоксида кремния; градиент В: 2-25%; А: гексан, В: ЕЮАс) дает метил 6-бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоксилат (0,3 г, выход 25%, чистота приблизительно 45% чистота по данным ВЭЖХ). МС(Е8) [М+Н]+ 308,2.
Ь) 6-Бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору этил-6-бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,3 г, 0,973 ммоль) (неочищенный остаток с вышеуказанной стадии) в МеОН (8 мл) и ТГФ (2 мл) добавляют 3М NаΟΗ (1,298 мл, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего лету- 126 023788 чие компоненты удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой и медленно подкисляют посредством 1н. НС1 до рН 3-4. Твердые вещества отфильтровывают и сушат в высоком вакууме в течение 16 ч, получая 6-бром-1-циклобутил-1Н-индоле-4-карбочовую кислоту (0,21 г, 0,535 ммоль, выход 55,0%) ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,79-1,89 (м, 2Н), 2,34-2,46 (м, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 5,08 (т, 1=8,21 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 13,03 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 294,1.
Промежуточный продукт 30. 1-Изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 30-мл микроволновую ампулу добавляют метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксилат (490 мг, 1,580 ммоль), метансульфиновую кислоту (212 мг, 2,054 ммоль), ДМСО (7 мл), Ы,№-диметил-1,2-этандиамин (18,10 мг, 0,205 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя Ν2. Добавляют комплекс трифторметансульфонат меди(1)-бензол (63,6 мг, 0,126 ммоль) и апмулу герметизируют и закупоривают. Смесь нагревают при 165°С в течение ночи при перемешивании. Смеси дают возможность охладиться, фильтруют и очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Оетт 5 мкм С18(2) 100А, АХ1А; 30x100 мм 5 микрон; 30 мл/мин, 30% АС№Н2О, 0,1% муравьиной кислоты до 60% АС№/Н2О, 0,1% муравьиной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) м.д. 1,47 (д, 1=8,00 Гц, 6Н), 2,30-2,41 (м, 3Н), 4,94 (кв., 1=6, 63 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 13,17 (шир.с, 1Н). МС: (М+Н)+=296,3.
Промежуточный продукт 31. 1-Изопропил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (160 мг, 0,540 ммоль), метансульфинат натрия (80 мг, 0,702 ммоль), ДМСО (2 мл) и ^№-диметил-1,2этандиамин (6,19 мг, 0,070 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя Ν2. Добавляют комплекс трифторметансульфонат меди(1)-бензол (25,6 мг, 0,043 ммоль), и смесь нагревают до 165°С в течение 2 ч при перемешивании. Смесь фильтруют, и раствор ДМСО очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 14 мг продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) м.д. 1,51 (д, 1=4,00 Гц, 6Н), 4,90-5,11 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 8,15-8,23 (м, 1Н), 8,32-8,46 (м, 1Н), 13,19 (шир.с, 1Н). МС: (М+Н)+=281,9.
Промежуточный продукт 32. 6-(Циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,03 (дд, 1=7,71, 2,40 Гц, 2Н), 1,17 (дд, 1=7,20, 3,41 Гц, 2Н), 1,50 (д, 6Н), 2,83-2,97 (м, 1Н), 5,02 (дт, 1=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=308,3.
Промежуточный продукт 33. Метиловый эфир 6-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
Свежеприготовленный метоксид натрия (500 мг в 5 мл метанола) добавляют к перемешиваемой суспензии метилового эфира 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,68 ммоль) и Си1 (480 мг, 2,53 ммоль) в NΜР (8 мл) и затем нагревают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (5 мл) и подкисляют посредством 1н. НС1. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают ЕЮАс (5 шЬ). ЕЮАс слой отделяют от фильтрата, сушат над безводным №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, 1изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (700 мг), которую используют на следуюей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,44 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Щ , 7,33 (т, 1=3,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 12,65 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+): ™/ζ=234,11 [М+Н].
- 127 023788
К перемешиваемой суспензии 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (700 мг, 3,00 ммоль) в МеОН добавляют Н2§О4 (440 мг, 4,50 ммоль) и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Метанол отгоняют полностью при пониженном давлении, и остаток подщелачивают насыщенным водным раствором NаΗСОз и экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (8Ю2, 100-200), элюируя смесью 5% этилацетата в петролейном эфире, с получением метилового эфира 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (240 мг, 32,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,45 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,81-4,78 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=3,2 Гц,1Н), 7,34 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=3,6 Гц, 1Н). ЖХ/МС (Е8+): тУ=248,16[М+Н].
Промежуточный продукт 34. 1-Изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (320 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (160 мг, 3,88 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. ТГФ удаляют при пониженном давлении и полученный водный слой подкисляют с помощью 1н. НС1 (рН приблизительно 6) и экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным №-ь8О.1 и концентрируют, получая 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (210 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,42 (д, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,85 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 12, 68 (с, 1Н).
Промежуточный продукт 35. Метиловый эфир 6-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (1,9 г, 7,69 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют безводный алюминийхлорид (5,11 г, 38,4 ммоль) при комнатной температуре и затем нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 3-15% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения, метилового эфира 6-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 8 3%) в виде смолы, окрашенный в желтый цвет.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 1,43 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,86 (с, 3Н), 4,65-4,61 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 9,32 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (Е8+): тУ=234,09 [М+Н].
Промежуточный продукт 36. 3-Метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилату (1,3 г, 4,19 ммоль) и йодиду меди(1) (1,0 г, 5,25 ммоль) добавляют NМР (8 мл). К смеси добавляют по каплям 25 мас.%, раствор метоксида натрия в метаноле (4,0 мл, 17,49 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться и при достижении температуры 80°С, добавляют воду (200 мкл). Реакционной смеси дают возможность продолжить охлаждение до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют- посредством 1н. НС1 (17 мл) и разбавяют водой и ЕЮАс. Смесь фильтруют через целит и промывают посредством ЕЮАс. Фильтрат выливают в разделительную воронку, и органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 20 до 50% ЕЮАс в гексанах) дает после концентрирования, растирания в гексанах, фильтрации и сушки в вакууме, 3-метил-1-(1-метилэтил)-6- 128 023788 (метилокси)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (825 мг, 3,34 ммоль, выход 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС(Е8)+ т/е 248,3 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 37. 6-Йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,1 г, 3,71 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют йодид натрия (1,2 г, 8,01 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (200 мкл, 1,858 ммоль) и йодид меди(1) (150 мг, 0,788 ммоль). Реакционную смесь продувают Ν2, затем кипятят с обратным холодильником (масляная баня 110°С) в течение ночи. Данные ЖХ/МС показывают, что реакция произошла на 90%, при 6% содержании оставшегося исходного продукта (8М). Добавляют еще 0,75 г йодида натрия и 75 мг йодида меди(1), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 24 ч. (ЖХ/МС указывает на меньше чем 4% содержание исходного продукта (ЗМ)-бромида.) Реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают ЕЮАс. промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (М§804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р25-60 г, от 0 до 10% ЕЮАс в гексанах), получая сложи о эфирный продукт в виде светло-желтого масла (1,27 г, 100%).
МС(Е8)+ т/е 344,0 [М+Н]+.
Вышеуказанный сложный эфир помещают в 40 мл смеси (3:1) МеОН, ТГФ и обрабатывают 1н. №ЮН (15 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Нейтрализация посредством 1н. НС1 (15 мл) приводит к получению белой суспензии, которую фильтруют, промывают холодной водой и сушат в вакууме, получая продукт, 6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (1,12 г, 3,40 ммоль, выход 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ=12,94 (шир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,86 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 1,44 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 330,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 38. 6-Циано-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
а) Метил-6-циано-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксилат (500 мг, 1,612 ммоль), дицианоцинк (150 мг, 1,277 ммоль) и ДМФА (5 мл). Смесь дегазируют и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. К смеси добавляют тетракиспалладий (118 мг, 0,102 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться и выливают в насыщенный водный №-ьСО3, (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Смесь экстрагируют простым эфиром (100 мл) и ЕЮАс (100 мл) (1:1), с последующей фильтрацией и упариванием с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х ΙΡ280, 0-8% ЕЮАс/гексаны, 8Р25-40 г, 30 мин), получая метил-6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (130 мг, 0,497 ммоль, выход 38,9%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ м.д. 8,38 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 4,85-4,97 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). МС(Е8) [М+Н]+ 257,4.
Ь) 6-Циано-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 50-мл круглодонную колбу добавляют метил-6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксилат (230 мг, 0,897 ммоль), а затем метанол (1 мл) и ТГФ (1 мл). К раствору добавляют 3М №ОН (,449 мл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривают и обрабатывают кислой водой до рН 5. Коричневое твердое вещество
- 129 023788 выпадает при этом и его собирают фильтрацией. Твердое вещество оказалось примесью. рН жидкости доводят до 3, и жидкость упаривают до остатка. Растирание остатка в воде, с последующей фильтрацией дает 6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (155 мг, 0,576 ммоль, выход 64,2%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 13,16 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 4,814,98 (м, 1Н), 2,33 (с, 4Н), 1,45 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). МС(Е8) [М+Н]+ 243,3.
Промежуточный продукт 39. 1-Изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемой суспензии метил-6-циано-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,50 г, 1,951 ммоль) в азидотриметилсилане (1,0 мл, 7,53 ммоль) в небольшой ампуле добавляют тригидрат тетрабутиламмонийфторида (300 мг, 0,951 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 85°С и перемешивают в течение 18 ч (к реакционному сосуду присоединяют небольшой обратный холодильник). (Реакционная смесь превращается в полутвердую массу). Реакционную смесь обрабатывают ЕЮАс (75 мл), промывают посредством 1н. НС1 (75 мл) (перемешивают до растворения). Органическую фазу удаляют, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, 8Р40-80 г, от 0 до 3% МеОН/СН2С12 с 0,1% НОАс) дает продукт, метил-1-изопропил-3-метил-6-(1Нтетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат (0,28 г, 0,935 ммоль, выход 48,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,40 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,86 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,50 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 300,3 [М+Н]+.
Ь) 1-Изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксилата (0,27 г, 0,902 ммоль) в МеОН (15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1н. ЫаОН (5 мл, 5,00 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 48 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют пости досуха в вакууме, подкисляют 1н. НС1 (5 мл), растирают, фильтруют и промывают небольшим объемом воды, и сушат в вакууме, получая продукт, 1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,26 г, 0,911 ммоль, выход 101%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 13,04 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,85 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 1,50 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС(Е8)+ т/е 286, 1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 40. 6-Бром-3-хлор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляют метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (1,100 г, 3,71 ммоль) в виде раствора в ТГФ и КВР снабжают магнитной мешалкой. К содержимому в колбе добавляют 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,546 г, 4,09 ммоль) и систему перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕЮАс (60 мл) и промывают насыщенным ЫаНСО3 (20 мл) и насыщенным раствором соли (8 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией дает метил 6-бром-3-хлор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (в виде вязкого золотого масла), который используют на следующей стадии.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,15 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,90 (кв., 1=6, 63 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). МС(Е8) [М+Н]+ 332,2.
- 130 023788
К раствору метил-6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,2 г, 3,63 ммоль) в ТГФ (2,368 мл) и МеОН (14,21 мл) добавляют 3н. ИаОН (1,573 мл, 4,72 ммоль). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение 4 ч. Реакционную смесь лишают нагревания и растворитель удаляют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в воде (12 мл), и раствор подкисляют, по каплям добавляя 1н. НС1. Осаждается продукт и взвесь становится слишком густой для перемешивания, и ее разбавляют водой (10 мл). После приостановления осаждения кислоту больше не добавляют. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с циркуляцией воздуха в течение ночи, получая 6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-икдол-4-карбоновую кислоту (650 мг, 2,033 ммоль, выход 56,0% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 13,22 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,88 (кв., 1=6,63 Гц, 1Н), 1,43 (д, 1=6,57 Гц, 6Н). МС(Е8) [М+Н]+ 316,0.
Промежуточный продукт 41. Метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбсксилата (2,5 г, 9,41 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют КВ8 (1,7 г, 9,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, δΡ40-80 г, от 0 до 5% ЕЮАс в гексанах), затем (Апа1од1х, δΡ25-60 г, 25% СН2С12 в гексанах), получая продукт, метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (1,79 г, 5,19 ммоль, выход 55,2%) в виде прозрачного масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) : δ=7,98 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,05 (дт, 1=6,7, 13,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,57 (д, 1=7,1 Гц, 6Н) МС(Е8)+ т/е 344,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 42. 1-Изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
а) Метил-1 -изопропил-3 -метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат
В 50-мл круглодонную колбу добавляют: метил-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4карбоксилат (150 мг, 0,484 ммоль), аддукт Р6С12(6рр£)-СН2С12 (39,5 мг, 0,048 ммоль) и 1,4-диоксан (4836 мкл), а затем 4-(трибутилстаннил)пиридазин (179 мг, 0,484 ммоль) и магнитную мешалку. Колбу оснащают обратным холодильником и вытяжным барботером и нагревают до 105°С. Реакционный раствор меняет окраску на темно-коричневую на 30 мин. Данные ЖХ/МС (105°С-3 ч) указывали на то, что реакция завершена. Растворитель из реационной смеси удаляют в вакууме и оставшийся остаток обрабатывают ДМСО (1,5 мл). ДМСО раствор очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку РНепотепех Сетии размером 100x30 мм, нейтральный ацетонитрил и 0,1% муравьиной кислоты в воде, 40-70%, 10-мин градиент. Желательные фракции сушат в Сепоуас Е2-2 испарителе и твердые остатки оъединяют. Получают продукт, метил-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат, в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, метанолШ4): δ 9,68 (5, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,19 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 4,96 (дт, 1=6,60, 13,33 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,56 (д, 6Н). МС(Е8) [М+Н]+ 310,2.
Ь) 1-Изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
В 100-мл круглодонную колбу добавляют метил-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Ниндол-4-карбоксилат (74,0 мг, 0,239 ммоль), метанол (1595 мкл), тетрагидрофуран (ТГФ) (3189 мкл) и магнитную мешалку. К этому содержимому добавляют гидроксид лития, Н2О (30,1 мг, 0,718 ммоль), и смесь перемешивают при 55°С. Ход реакции контролируют посредством ЖХ/МС. Данные ЖХ/МС (уикенд) указывали на 50% превращение. К реакционной смеси добавляют гидроксид лития, Н2О (20,08 мг,
- 131 023788
0,478 ммоль). Реакционную смесь продолжают перемешивать и нагревают до 55°С. После завершения превращения, растворитель реакционной смеси удаляют, и оставшийся остаток растворяют в воде (1,5 мл). Водный раствор делают кислым, по каплям добавляя 1н. НС1, до тех пор, пока не прекратится осаждение. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и промывают водой (5 мл). Твердое вещество сушат в вакууме с циркуляцией воздуха в течение ночи. Получают продукт, 1-изопропил-3-метил-6(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (68 мг, 0,228 ммоль, выход 95%) в виде коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 9,71-9,83 (м, 1Н), 9,23 (дд, 1=1,26, 5,56 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1=2,65, 5,43 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 4,90-5,09 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,47 (д, 1=6,82 Гц, 6Н). МС(ЕЗ) [М+Н]+ 296,2.
Промежуточный продукт 43. 6-Бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота о он р
Βγ-ΑΧν
Ла) Метил-6-бром-3 -фтор-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат
В 20-мл ампулу добавляют метил-6-бром-1-изопрпил-1Н-индол-4-карбоксилат (50,0 мг, 0,169 ммоль), (селектфтор) 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан дитетрафторборат (78 мг, 0,219 ммоль), за которым следует введение магнитной мешалки и нитроэтана (2 мл). Ампулу закупоривают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции мониторят, используя ЖХ/МС. После завершения реакции, растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ЭСМ (1,4 мл). ЭСМ раствор загружают в колонку с неподвижной фазой апа1од1х 8ί35 ЗР108 г. Соединение элюируют смесью ЕЮАс/гексаны, 5-15%, 20 мин. Требуемый продукт и побочный продукт с ММ 629 элюируются совместно. Смесь растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку Оет1т размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, смесь нейтральный ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты в воде, 50-80%), 7-мин градиент. Требуемый продукт элюируется на 6,8 мин и побочный продукт ММ 629 на 9,5 мин. Требуемые фракции концентрируют до получения остатка. ЖХ/МС и ЯМР подтверждают структуру продукта, и аналитическая ВЭЖХ указывает на 100% чистоту продукта. Получают продукт, метил-6-бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (11 мг, 0,035 ммоль, выход 20,53%), в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) : δ 7,95 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 4,76-4,84 (м, 1=1,64, 6,65, 6,65, 13,36 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 1,50 (д, 6Н). МС(ЕЗ)[М+Н]+ 315,1.
Ь) 6-Бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляют метил-6-бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (33,0 мг, 0,105 ммоль), метанол (700 мкл), тетрагидрофуран (ТГФ) (1401 мкл) и магнитную мешалку. Туда же добавляют гидроксид лития, Н2О (13,22 мг, 0,315 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции мониторят, используя ЖХ/МС. Данные ЖХ/МС (18 ч) указывают на 60% превращение. Реакционную смесь нагревают до 50°С на алюминиевом нагревающем блоке при перемешивании. После завершения превращения растворитель удаляют в вакууме и оставшийся остаток растворяют в воде (1 мл) и по каплям добавляют 1н. НС1 99 капель) до тех пор, пока не прекратится осаждение. Мелкозернистое бледно-желтое твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Данные ЖХ/МС и ВЭЖХ указывают на 100% чистоту продукта, и данные ЯМР подтверждают ожидаемую структуру. Получают продукт, 6-бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (24 мг, 0,080 ммоль, выход 76%), в виде желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 13,07 (шир.с, 1Н), 8,12 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,88 (ад, 1=5,31, 6,65 Гц, 1Н), 1,40 (д, 6Н). МС(ЕЗ) [М+Н]+ 300,1.
Промежуточный продукт 44. ^[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1(1-метилэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
- 132 023788
Опытный пробег: смесь 6-бром-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (1,0 г, 2,32 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколато)дибора (0,71 г, 2,79 ммоль, 1,2 экв.), ΚΟАс (0,47 г, 4,76 ммоль, 2 экв.) и аддукта РаС12 (арр!) -СН2С12 (104 мг, 00,13 ммоль, 0,1 экв.) в 10 мл диоксана в 20-мл микроволновой ампуле барботируют азотом в течение 10 мин, с последующим закупориванием ампулы и нагреванием на масляной при 80°С в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Обнаружен лишь 4% дебром-побочного продукта.
Рабочий прогон [массовое производство]: смесь 6-бром-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (22,0 г, 51,1 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколато)дибора (15,58 г, 61,3 ммоль, 1,2 экз.), КОАс (10,29 г, 10 5 ммоль, 2 экв.) и аддукта РаС12 (аррГ)СН2С12 (2,30 г, 2,81 ммоль, 0,1 экв.; в 190 мл диоксана дегазируют и обратно продувают азотом (операцию повторяют 4 раза). Смесь нагревают на Ьго\\пЕ11 масляной бане при 90°С в течение 2 ч. Темнокоричневатую смесь объедняют с неочищенной смесью с опытного пробега, описанного выше, и фильтруют через целит (промывая ЕЮАс). Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают СНС13 и делят на 9 порций-частей. Одну часть абсорбируют на упакованном целитом картридже для сухой нагрузки. Очистку осуществляют на картридже с заполнением 8Р4 0-80 г силикагеля, используя градиентное элюирование смесью 25% ЕЮАс в гексане до 100% ЕЮАс (градиент: 0-5 мин, 25% ЕЮАс, 5-20 мин, линейный градиент 25-100% ЕЮАс, 25-65 мин, 100% ЕЮАс). Требуемый продукт элюировался при 100% ЕЮАс (с длинным хвостом). ΌΛ8Ι модуль забивается во время процесса, и его требуется удалить для продолжения хроматографии, что приводит к потере анализируемого вещества. Поэтому отказываются от использования РСС [флеш-хроматография] и переключаются на гравитационную колонку.
Оставшиеся 8 частей вновь смешивают и растворяют в СНС13, с последующим нагружением в коленку с силикагелем (500 г силикагеля класса грубой чистоты, упакованного в смесь 25% ЕЮАс в гексане), и затем элюированием 1 л смеси 25% ЕЮАс в гексане, 1 л 50% ЕЮАс, 1 л смеси 75% ЕЮАс в гексане, 2 л 100% ЕЮАс, 1 л ЕЮАс с 2 5 мл инкрементами МеОК. Требуеый продукт элюировался при 10 0% ЕЮАс, 25-100 мл МеОН в ЕЮАс фракциях.
ЕЮАс фракции объединяют с РСС очищенным веществом. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают МТВЕ (5 мл) и гексаном (100 мл) с получением суспензии, которую фильтруют. Осадок на фильтре промывают гексаном (30 мл) и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 4 ч, получая Ю[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-инцол-4-карбоксамид (14,01 г) в виде светло-бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ м.д. 1,31 (с, 12Н), 1,41 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,11 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 4,33 (д, 1=8 Гц, 2Н), 4,79 (кв., 1=6, б Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,04 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 11,46 (с, 1Н).
Протокол испытания
Соединения, содержащиеся в настоящем описании, оценивали на их способность ингибировать активность метилтрансферазы Е2Н2 внутри комплекса РКС2. Человеческий РКС2 комплекс получали совместной экспрессией каждого из 5 белков-представителей (РЬАС-Е2Н2, ЕЕЭ, 8υΖ12, КЬАр48, АЕВР2) в клетках 8Г9, с последующей совместной очисткой. Активность фермента определяли, используя сциктилляционный проксимальный анализ (8РА), где тритированная метильная группа переносится с 3Н8АМ на лизиновый остаток гистона Н3 мононуклеосомы, очищенной из клеток НеЬа. Мононуклеосомы иммобилизовывали на 8РА микросферах и полученный сигнал считывают на Че^Ьих планшет-ридере.
Часть А. Приготовление соединения.
1. Приготовьте 10 мМ исходный раствор соединений из твердого вещества в 100% ДМСО.
2. Проведите 11-точечное серийное разведение (1:3 разведение, верхняя концентрация 10 мМ) в 100% ДМСО для каждого испытуемого соединения в 384-луночном планшете, оставляя колонки 6 и 18 для ДМСО контролей.
3. Дозируйте 100 нл соединения из планшета разведения в реакционные планшеты (Огешег ВюЮпе, 384-луночный, по каталогу № 784075).
Часть В. Получение реагентов. Приготовьте следующие растворы:
1. 50 мМ Трис-НС1, рН 8: из расчета на 1 л основного буфера, смешайте 1М Трис-НС1, рН 8 (50 мл) и дистиллированную воду (950 мл).
2. 1х буфер для анализа: из расчета на 10 мл 1х буфер для анализа, смешайте 50 мМ Трис-НС1, рН 8 (9958 мкл), 1М МдС12 (20 мкл), 2М ΌΤΤ (20 мкл) и 10% Твин-20 (2 мкл) с получением конечной концентрации 50 мМ Трис-НС1, рН 8, 2 мМ МдС12, 4 мМ ΌΤΤ, 0,002% Твин-20.
- 133 023788
3. 2х раствор фермента: из расчета на 10 мл 2х ферментного раствора, смешайте 1х буфер для анализа и комплекс РКС2 с получением конечной концентрации фермента 10 нМ.
4. Суспензия 8РА микросфер: из расчета на 1 мл суспензии 8РА микросфер, смешайте Р8-РЕ1покрытые ЬЕАИ8еекег микросферы (40 мг) и ааН2О (1 мл) с получением конечной концентрации 40 мг/мл.
5. 2х раствор субстрата: из расчета на 10 мл 2х раствора субстрата, смешайте 1х буфер для анализа (9728,55 мкл), 800 мкг/мл мононуклеосом (125 мкл), 1 мМ холодного 8АМ [примечание переводчика: 8А^8-аденозилметионин] (4 мкл), и 7,02 мкМ 3Н-8АМ (142,4 5 мкл; 0,55 мКи/мл) с получением конечной концентрации 5 мкг/мл нуклеосом, 0,2 мкМ холодного 8АМ, и 0,05 мкМ 3Н-8АМ.
6. 2,67х ОиепсЬ/микросфера смесь: из расчета на 10 мл 2,67х ОиепсЬ/микросфера смеси, смешайте ааН2О (9358 мкл), 10 мМ холодного 8АМ (267 мкл), 40 мг/мл суспензии микросфер (375 мкл) с получением конечной концентрации 100 мкМ холодного 8АМ и 0,5 мг/мл 8РА микросфер.
Часть С. Реакция-испытание в 384-луночных Огетег Вю-Опе планшетах.
Введение соединения.
1. Дозируйте 100 нл/лунка 100х соединения в испытуемые лунки (отмеченные выше).
2. Дозируйте 100 нл/лунка 100% ДМСО в колонки 6 и 18 для высокого и низкого контролей, соответственно.
Анализ.
1. Дозируйте 5 мкл/лунка 1х буфер для анализа в колонку 18 (реакционные смеси низкого контроля).
2. Дозируйте 5 мкл/лунка 2х раствор фермента в колонки 1-17, 19-24.
3. Вращайте аналитические планшеты в течение приблизительно 1 мин при 500 об/мин.
4. Уложите аналитические планшеты в стэк, каждый следующий сверху.
5. Инкубируйте соединение/ДМСО с ферментом в течение 30 мин при комнатной температуре.
6. Дозируйте 5 мкл/лунка 2х раствора субстрата в колонки 1-24.
7. Вращайте аналитические планшеты в течение приблизительно 1 мин при 500 об/мин.
8. Уложите аналитические планшеты в стэк, каждый следующий сверху.
9. Инкубируйте аналитические планшеты при комнатной температуре в течение 1 ч.
Добавление ОиепсЬ/микросфера.
1. Дозируйте 5 мкл/лунка 3х ОиепсЬ/микросфера смеси в колонки 1-24.
2. Герметизиуйте верх каждого аналитического планшета ленточным герметиком Тор8еа1.
3. Вращайте аналитические планшеты в течение приблизительно 1 минуты при 500 об/мин.
4. Уравновешивайте планшеты в течение больше 20 мин.
Считывание планшетов.
1. Считайте аналитические планшеты на У1е\у1и\ планшете-ридере, используя 613 нм эмиссионный фильтр и время считывания 300 с.
Добавление реагентов может осуществляться вручную или с помощью автоматического жидкостного манипулятора [автоматические пипеторы].
Конечная концентрация ДМСО в этом испытании составляет 1%.
Положительный контроль находится в колонке 6; отрицательный контроль находится в колонке 18.
Конечная исходная концентрация соединений составляет 100 мкМ.
Часть И. Анализ данных.
Процентное ингибирование вычисляют относительно ДМСО контроля для каждой концентрации соединения и полученные значения были подогнаны, используя стандартные параметры подгонки 1С50 пакета программного обеспечения для подгонки данных АВА8Е.
Иллюстрированные в данном контексте соединения по данному изобретении, как правило, тестироали согласно вышеприведенному или аналогичному анализу и эти соединения, как было установлено, являются ингибиторами Е2Н2. Значения 1С50 изменяются в диапазоне от 1 нМ до около 10 мкМ; значения 1С50 более активных соединений изменяются от 1 нМ до около 500 нМ; наиболее активные соединения имеют значения 1С50 меньше 50 нМ. В соответствии с испытанием в вышеизложенном анализе или аналогичном анализе, соединения различных примеров демонстрируют данные р1С50, которые представлены в вышеприведенной таблице, иллюстрирующей соединения, или данные р1С50, представленные в абзаце ниже. Повторение выполнения(ий) анализа может привести к несколько отличному результату.
Пример 78, 1800; пример 174, 18; пример 211, 14; пример 212, 9; пример 234, 1000; пример 244, 29; пример 264, 13; пример 265, 13; пример 266, 25; пример 267, 20; пример 268, 40; пример 269, 4; пример 270, 4; пример 271, 8; пример 272, 13; пример 273, 10; пример 274, 32; пример 275, 3; пример 339, 13.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)-1 изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    - 134 023788 да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(3-((метилсульфонил)метил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(2-аминопиримидин-5-ил)-да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(6-аминопиридин-3 -ил)-да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)-1 изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(6-(пирролидин-1 ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-3-метил1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(4-изопропилпиперазин1 -ил)фенил)-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(2-метил-5пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(6-амино-3 -пиридинил)-да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[6-(диметиламино)-3 -пиридинил] -да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(6-метил-3 пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3 ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[1 -(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[1 -(2-тиенилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-да((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Ниндол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    - 135 023788
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(2-метил3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[5-(4метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(6-метил3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-(3 -пиридинил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-1-циклопентил-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
    1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4-метил-1 пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1 -циклобутил-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4карбоксамид;
    1 -циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(метилокси)3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    М-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1-циклопентил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1-(1-метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
    6-бром-Ы-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    Ы-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    6-бром-1-(1-метилэтил)-Ы-{ [6-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-Ы-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
    6-{4-[(диметиламино)метил] фенил}-Ы-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3 пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[6-(ацетиламино)-3 -пиридинил]-1-( 1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    6-(4-фторфенил)-1 -(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[4-(ацетиламино)фенил]-1-( 1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил) метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    метил-4-[4-({ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбонил)-3 -метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;
    метил-5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат;
    метил-3-[3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;
    6-бром-Ы-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4карбоксамид;
    Ы-((6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4карбоксамид;
    6-бром-Ы-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол4-карбоксамид;
    6-бром-1-(1-метилэтил)-Ы-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    - 136 023788
    1-(1-метилэтил)-да({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1-(1-метилэтил)-да({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[2(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1-(1 -метилэтил)-да({6-метил-4-[(метилокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил}метил)-6-(3 пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1-(1-метилэтил)-да({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6(4-морфолинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1 -циклопропил-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4карбоксамид;
    1-циклопропил-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -циклопропил-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(3 -пиридинил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-( 1 пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -изопропил-3 -метил-да((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -циклопропил-да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -изопропил-да((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(метилсульфонил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -изопропил-3 -метил-да((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил2(1Н)-пиридинон;
    3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6диметил-2(1Н)-пиридинон;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-да{ [6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} -6(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    да[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол4-карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(метилокси)1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-хлор-да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-^{ [6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 пиридинил] метил} -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    да[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
    6-йод-1-(1-метилэтил)-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
    6-бром-1-этил-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-да[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    - 137 023788
    3 -({2-[6-хлор-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-ил] -2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)пиридинон;
    3-({2-[6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)пиридинон;
    М-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-фтор-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
    3-({2-[6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)пиридинон;
    М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -изопропил-3 -метил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-циано-3 -метил-1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бромо-3-хлор-1-изопропил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-М-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-3 -хлор-М-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид;
    6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)-3-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1 -изопропил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-1-( 1 -метилэтил)-М-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6(метилокси)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-1-(1-метилэтил)-М-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(метилокси)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-1-изопропил-М-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6(пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-1-изопропил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(трифторметил) фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(трифторметил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(3 -фторфенил)-1 -изопропил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-6-(3,5-дифторфенил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-6-(3,4-дифторфенил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-метоксифенил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(3-метоксифенил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-фенил-1Н-индол-4- 138 023788 карбоксамид;
    3 -хлор^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1 -изопропил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    3-хлор^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -хлор^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-фторпиридин-3 -ил)-1 изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-хлор^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
    3 -хлор-1-( 1 -метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1 -циклопропил-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-3-хлор-1-циклопентил^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол3- карбоксамид;
    6-циано^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол4- карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-^{ [6-метил-4-( 1 -метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} -6[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-3 -фтор-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол4-карбоксамид;
    6-бром-3 -фтор-1-( 1 -метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Ниндол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -фтор-1-( 1 -метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(4пиридазинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(6-фенил-3 пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-^{ [6-метил-4-( 1 -метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} -6[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(6-формил-3 -пиридинил)-3 -метил-1-( 1 метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[6(1 -пиперазинил)-3 -пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 пиридинил]-1-( 1 -метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3,6-дибром^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-илметил)-3-пиридинил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-метил-1пиперазинил)-1,3-тиазол-5 -ил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -3 -пиридинил} -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-^[(6-метил-2-оксо4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-морфолинил)-2-пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(6-метил-2- 139 023788 пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(2-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(6-амино-2-пиридинил)-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(4-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(этиламино)-4-пиримидинил]-3метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(2-амино-4-пиримидинил)-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-( 1 -метил-1Ниндазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(5-метил-1Ниндазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4-этил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-хлор-3 -метил-1-(1 -метилэтил)-№{ [6-метил-4-( 1 -метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-№{ [6-метил-4-( 1 -метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-№{ [6-метил-4-( 1 -метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(6-хлор-3 -пиридинил)-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(1Н-имидазол-1 -ил)-3 -пиридинил] -3 метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[6-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилпропил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(3К,5§)-3,5-диметил-1-пиперазинил] -3 -пиридинил}-3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-{6-[3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил) -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-6-[6-(1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1 -ил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1-изопропил-да((6-метил-2-оксо-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    №((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(пиридазин-4-ил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    №[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    №[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(3К)-тетрагидро-3- 140 023788 фуранил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-Ы-{ [6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1 -илметил)-’ ,2-дигидро-3 пиридинил] метил} -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    6-бром-1-(1 -метилэтил)-Ы-{ [6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(3 пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[(аминокарбонил)амино] -Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -циклопентил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(4-метил-1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -циклопентил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-[6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-Н-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[6-(2-метил-4морфолинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1-(1 -метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-фтор-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    (К)-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1 ил)пиридин-3 -ил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(1Н-пиразоло [3,4b] пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(пентан-2-ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(2-метоксипиримидин-4ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(1Н-пиразоло [4,3c] пиридин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6 -метил-3 -({2-[3-метил-1-(1 -метилэтил) -6-(1,2,3,6 -тетрагидро-4 -пиридинил) - 1Н-индо л-4 -ил] -2 оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
    6-(1Н-бензо[1]имидазол-2-ил)-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1 -(втор-бутил)-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол4-карбоксамид;
    (К)-6-бром-1-(втор-бутил)-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    (8)-6-бром-1-(втор-бутил)-Н-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    1-(втор-бутил)-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1К)-1-метилпропил]-6-[6-(1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -циклопентил-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-6-(6-(пиперазин1 -ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -изопропил-Ы-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1 -ил) пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1-изопропил-3-метил-Н-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(6-(пиперазин-1ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-( 1 -(пиперидин-4- 141 023788 ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-метил-3-[(2-{ 3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-ил}-2оксоэтил)амино] -4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-Ы-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(5-(пиперазин-1ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[6-(3 -метил-1пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
    4- [4-({ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбонил)-3 -метил-1-(1метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота;
    3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота;
    5- [3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил] -2-пиридинкарбоновая кислота;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; Ы-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4карбоксамид;
    1 -циклопентил-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол-4карбоксамид;
    6- метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4пропил-2(1Н)-пиридинон;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
    1 -циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1-циклопентил-6-(циклопропилсульфонил)-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    1 -циклопентил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    1 -изопропил-Ы-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(трифторметил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    1 -циклопентил-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(пирролидин-1 -ил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридин-3иламино)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1 -изопропил-3 метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)-1изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    (6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидропиридин-3 -илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
    6-бром-1-(1-метилэтил)-Ы-{ [6-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Ниндол-4-карбоксамид;
    Ы-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-бром-1 -изопропил-3 -метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    - 142 023788
    И-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    И-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-[6-(4метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    И-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилпропил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-((6-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-1 -изопропил-3 -метил-И-((4-метил-6-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2К)-2метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(3,4-диметил-1 -пиперазинил)-3 пиридинил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол5(1Н)-ил)-3 -пиридинил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(3,3-диметил-1 -пиперазинил)-3 пиридинил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2δ)-2метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)-3 -пиридинил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(2δ,5δ)-2,5-диметил-1-пиперазинил] -3 -пиридинил} -3 -метил-1-(1 -метилэтил) -1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-((2К,5К)-2,5-диметилпиперазин-1ил)пиридин-3 -ил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    3 -метил-1-(1 -метилэтил) -4-({[(6 -метил-2 -оксо-4 -пропил-1,2 -дигидро -3 -пиридинил)метил] амино } карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
    3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановая кислота;
    6-(2-аминоэтил)-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-И-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-(3 -оксетанил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1 -метилэтил)-6-{ [(4-метил-1 пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-{ [3 -(диметиламино)пропил]тио}-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-(циклопропилэтинил)-3 -метил-1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
    6-бром-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Н-индол-4карбоксамид;
    И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-фенил-1Н-индол-4карбоксамид;
    1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[2-(4-метил-1 пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1 -циклопентил-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
    1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(3 -пиридинил)1Н-индол-4-карбоксамид;
    6-бром-1-(1-метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
    1-(1 -метилэтил)-И-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-фенил-1Н-индол4-карбоксамид;
    6-бром-И-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-1-(1 -метилэтил)-И-{ [6-метил-4-( 1 -метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}-1Ниндол-4-карбоксамид;
    6-бром-И-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1 -метилэтил)-1Ниндол-4-карбоксамид;
    - 143 023788
    6-бром-1-(1-метилэтил)-^[(4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид;
    6-бром-1-(1 -метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4карбоксамид, или его соль.
  2. 2. Соединение, представляющее собой ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3метил-1-[(18)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, представляющее собой ^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 -метил-1-[(18)-1 -метилпропил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.2 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
EA201291194A 2010-05-07 2011-05-05 Производные индола и фармацевтические композиции на их основе EA023788B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33230910P 2010-05-07 2010-05-07
PCT/US2011/035336 WO2011140324A1 (en) 2010-05-07 2011-05-05 Indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291194A1 EA201291194A1 (ru) 2013-04-30
EA023788B1 true EA023788B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=44904072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291194A EA023788B1 (ru) 2010-05-07 2011-05-05 Производные индола и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (33)

Country Link
US (5) US8536179B2 (ru)
EP (2) EP3246027A1 (ru)
JP (1) JP5864545B2 (ru)
KR (1) KR20130062290A (ru)
CN (1) CN102970869B (ru)
AU (1) AU2011248068B2 (ru)
BR (1) BR112012028556A2 (ru)
CA (1) CA2798622C (ru)
CL (1) CL2012003110A1 (ru)
CR (1) CR20120565A (ru)
CY (1) CY1119006T1 (ru)
DK (1) DK2566327T3 (ru)
DO (1) DOP2012000282A (ru)
EA (1) EA023788B1 (ru)
ES (1) ES2627085T3 (ru)
HR (1) HRP20170736T1 (ru)
HU (1) HUE034787T2 (ru)
IL (1) IL222878A (ru)
LT (1) LT2566327T (ru)
MA (1) MA34284B1 (ru)
ME (1) ME02757B (ru)
MX (1) MX2012012966A (ru)
MY (1) MY184101A (ru)
NZ (1) NZ603454A (ru)
PE (1) PE20130647A1 (ru)
PL (1) PL2566327T3 (ru)
PT (1) PT2566327T (ru)
RS (1) RS55874B1 (ru)
SG (1) SG185431A1 (ru)
SI (1) SI2566327T1 (ru)
UA (1) UA110112C2 (ru)
WO (1) WO2011140324A1 (ru)
ZA (1) ZA201208447B (ru)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2566328B1 (en) 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
CA2810998C (en) * 2010-09-10 2024-04-09 Robert Allen Copeland Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
WO2012075080A1 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Glaxosmithkline Llc Indoles
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
AU2013203641B2 (en) * 2011-04-13 2014-08-21 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds
US9730925B2 (en) 2011-09-30 2017-08-15 Glaxomithkline Llc Methods of treating cancer
WO2013067296A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY (No 2) LIMITED Method of treatment
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2780014A4 (en) * 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc METHYLATION MODIFICATION ENZYME MODULATORS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
EP2812001B1 (en) 2012-02-10 2017-06-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR102453519B1 (ko) 2012-03-12 2022-10-11 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
EP2828250B1 (en) 2012-03-19 2021-03-10 Imperial College Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
MX362339B (es) * 2012-04-13 2019-01-11 Epizyme Inc Forma de sal de un inhibidor de histona metiltransferasa humana ezh2.
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US20150167062A1 (en) 2012-06-14 2015-06-18 Whitehead Institute For Biomedical Research Genome-wide Method of Assessing Interactions Between Chemical Entities And Their Target Molecules
BR112015004192B1 (pt) 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
EP2900653A1 (en) * 2012-09-28 2015-08-05 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
KR20190105669A (ko) 2012-10-15 2019-09-17 에피자임, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
RU2015127822A (ru) * 2012-12-13 2017-01-16 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
EP2934531A4 (en) * 2012-12-19 2016-06-15 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102219441B1 (ko) * 2013-02-11 2021-02-23 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
NZ630205A (en) 2013-04-30 2017-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
ES2695182T3 (es) 2013-05-17 2019-01-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoil tiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis B
KR20160018594A (ko) * 2013-06-06 2016-02-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
AU2014288839B2 (en) 2013-07-10 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX2016004703A (es) 2013-10-16 2017-02-28 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2.
NZ717629A (en) 2013-10-23 2021-12-24 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015077194A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
CA2932551A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US20160340674A1 (en) * 2014-02-10 2016-11-24 University Of Rochester Compositions and Methods to Inhibit EZH2 for the Treatment of Cardiovascular Diseases
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
US20170105997A1 (en) * 2014-03-21 2017-04-20 Northwestern University Methods of treating cancer
CN105037360B (zh) * 2014-04-28 2016-08-17 四川大学 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105017221B (zh) * 2014-04-30 2019-05-28 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
CU24408B1 (es) 2014-06-17 2019-05-03 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
WO2015200650A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
KR20170068603A (ko) * 2014-10-28 2017-06-19 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
EP3885343A1 (en) 2014-11-06 2021-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indole compounds as ezh2 inhibitors and uses thereof
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2016102493A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
EA032416B1 (ru) * 2014-12-23 2019-05-31 Новартис Аг Соединения триазолопиримидина и их применения
EP3236962A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 University of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
EP3283502A4 (en) 2015-04-07 2019-04-03 The General Hospital Corporation METHODS FOR REACTIVATION OF GENES ON INACTIVE X CHROMOSOME
EP3307713A4 (en) * 2015-06-10 2019-01-23 Epizyme, Inc. EZH2 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMA
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016312514A1 (en) 2015-08-24 2018-03-15 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN108699046A (zh) 2015-10-06 2018-10-23 Epizyme股份有限公司 用ezh2抑制剂治疗成神经管细胞瘤的方法
EP3674709A1 (en) 2015-11-05 2020-07-01 Epizyme Inc Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
RS59763B1 (sr) * 2015-11-19 2020-02-28 Jiangsu hengrui medicine co ltd Derivati benzofurana, postupci njihove pripreme i njihova upotreba u medicini
US11951108B2 (en) 2016-01-29 2024-04-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CA3013630A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Wake Forest University Health Sciences Model system of liver fibrosis and method of making and using the same
EP3429571A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
AU2017252460B2 (en) 2016-04-22 2021-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EZH2 inhibitors and uses thereof
CN105777718B (zh) * 2016-04-27 2019-03-19 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
WO2017192290A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
WO2017218953A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating cancer
ES2798424T3 (es) * 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
CN107573327B (zh) * 2016-07-05 2020-03-31 四川大学 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573336B (zh) * 2016-07-05 2021-01-19 四川大学 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US10793549B2 (en) 2016-11-11 2020-10-06 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Sulfuryl-substituted benzoheterocyclic derivative, preparation method and medical use thereof
CN108699002B (zh) * 2016-11-11 2021-11-09 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
WO2018102687A2 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
TW201831181A (zh) 2017-01-19 2018-09-01 日商第一三共股份有限公司 用以用於治療ｈｔｌｖ－１相關脊髓病之醫藥組成物
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20230201212A1 (en) 2017-06-13 2023-06-29 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
TWI698238B (zh) 2017-11-14 2020-07-11 美商輝瑞股份有限公司 Ｅｚｈ２抑制劑組合治療
PT3746446T (pt) 2018-01-31 2022-07-18 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de prc2
CN110229151B (zh) * 2018-03-06 2021-09-10 上海海和药物研究开发股份有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
WO2019175657A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
CN113480525B (zh) * 2018-07-27 2024-02-27 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN113773304B (zh) * 2019-02-25 2023-03-10 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
TW202108576A (zh) 2019-05-06 2021-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之醯胺衍生物
WO2021035194A1 (en) 2019-08-22 2021-02-25 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法
WO2023025856A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
TW202400140A (zh) 2022-04-27 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與ezh1及/或ezh2抑制劑之組合

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0213984A1 (fr) * 1985-07-11 1987-03-11 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de l'indole carboxamide, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
US7087637B2 (en) * 2000-05-11 2006-08-08 Basf Ag Substituted indoles which are PARP inhibitors
US20090012031A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
WO2009103552A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Grünenthal GmbH Substituted indole derivatives
WO2010036213A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Agency For Science, Technology And Research 3-deazaneplanocin derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE532781T1 (de) * 2003-06-19 2011-11-15 Glaxosmithkline Llc 5-(acylamino)indazol-derivate als kinase- inhibitoren
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
WO2008104055A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8637509B2 (en) * 2010-05-07 2014-01-28 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
EP2566328B1 (en) * 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
EP2681216B1 (en) * 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0213984A1 (fr) * 1985-07-11 1987-03-11 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de l'indole carboxamide, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
US7087637B2 (en) * 2000-05-11 2006-08-08 Basf Ag Substituted indoles which are PARP inhibitors
US20090012031A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
WO2009103552A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Grünenthal GmbH Substituted indole derivatives
WO2010036213A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Agency For Science, Technology And Research 3-deazaneplanocin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012028556A2 (pt) 2014-04-01
US20130345200A1 (en) 2013-12-26
DOP2012000282A (es) 2013-02-28
MY184101A (en) 2021-03-18
US20150141436A1 (en) 2015-05-21
US20160296518A1 (en) 2016-10-13
KR20130062290A (ko) 2013-06-12
US9114141B2 (en) 2015-08-25
EP2566327A1 (en) 2013-03-13
JP2013525498A (ja) 2013-06-20
US9649307B2 (en) 2017-05-16
MX2012012966A (es) 2013-01-22
JP5864545B2 (ja) 2016-02-17
HUE034787T2 (en) 2018-02-28
US8536179B2 (en) 2013-09-17
CA2798622C (en) 2016-11-15
CA2798622A1 (en) 2011-11-10
US20150313887A1 (en) 2015-11-05
MA34284B1 (fr) 2013-06-01
SI2566327T1 (sl) 2017-07-31
UA110112C2 (ru) 2015-11-25
EP3246027A1 (en) 2017-11-22
AU2011248068A1 (en) 2012-12-20
IL222878A0 (en) 2012-12-31
EP2566327B1 (en) 2017-03-29
RS55874B1 (sr) 2017-08-31
CR20120565A (es) 2013-02-20
PT2566327T (pt) 2017-05-26
EP2566327A4 (en) 2013-12-11
HRP20170736T1 (hr) 2017-07-28
EA201291194A1 (ru) 2013-04-30
NZ603454A (en) 2014-06-27
WO2011140324A1 (en) 2011-11-10
CY1119006T1 (el) 2018-01-10
CN102970869A (zh) 2013-03-13
ES2627085T3 (es) 2017-07-26
PE20130647A1 (es) 2013-06-26
US20130053397A1 (en) 2013-02-28
CN102970869B (zh) 2014-07-16
IL222878A (en) 2016-11-30
LT2566327T (lt) 2017-05-25
US8975291B2 (en) 2015-03-10
AU2011248068B2 (en) 2014-09-11
CL2012003110A1 (es) 2013-03-08
US9402836B2 (en) 2016-08-02
DK2566327T3 (en) 2017-05-08
ME02757B (me) 2018-01-20
SG185431A1 (en) 2012-12-28
ZA201208447B (en) 2013-07-31
PL2566327T3 (pl) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023788B1 (ru) Производные индола и фармацевтические композиции на их основе
RU2621148C2 (ru) Способ лечения
US9980952B2 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
ES2397934T3 (es) Compuestos de aminopiridina y carboxipiridina como inhibidores de fosfodiesterasa 10
EP3405464B1 (en) New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
BR122020017756B1 (pt) Uso de compostos de aminoeteroarila enantiomericamente puros na preparação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero
EA027277B1 (ru) Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU