KR20130062290A - 인돌 - Google Patents

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제임스 브래클리
조엘 로레인 버제스
세쓰 그랜트
네일 존슨
스티븐 디. 나이트
루이스 라프란스
윌리암 에이취. 밀러
케네쓰 뉴랜더
스튜어트 로메릴
메건 비. 로우즈
크신롱 티안
섀래드 쿠마 버마
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본원에는 하기 화학식 I의 인돌이 개시되어 있으며, 이는 암을 치료하기에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00447

상기 식에서, 다양한 기는 본원에 정의되어 있다.

Description

인돌 {INDOLES}
본 발명은 EZH2를 억제하고 이에 따라 암 세포의 증식을 억제하고/거나 암 세포에서 아폽토시스를 유도하기에 유용한 치환된 인돌에 관한 것이다.
후성적 변형은 세포 증식, 분화 및 세포 생존을 비롯한 수많은 세포 과정의 조절에 있어 중요한 역할을 한다. 전반적인 후성적 변형은 암에서 통상적이며, 종양유전자, 종양 억제인자 및 신호전달 경로의 비정상적 활성화 또는 불활성화를 유발하는 DNA 및/또는 히스톤 메틸화에서의 전반적 변화, 비-코딩 RNA 및 뉴클레오솜 재형성의 조절이상을 포함한다. 그러나, 암에서 발생한 유전자 돌연변이와는 달리, 이들 후성적 변화는 관여하는 효소의 선택적 억제를 통해 역전될 수 있다. 히스톤 또는 DNA 메틸화에 관여하는 여러 메틸라제는 암에서 이상조절되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 특정한 메틸라제의 선택적 억제제는 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용할 것이다.
EZH2 (제스트(zeste) 인핸서 상동체 2; 인간 EZH2 유전자: 문헌 [Cardoso, C, et al.; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000])는 히스톤 H3의 리신 27을 트리-메틸화시킴으로써 (H3K27me3) 표적 유전자를 침묵화시키는 기능을 하는 폴리콤(Polycomb) 리프레서 복합체 2 (PRC2)의 촉매 서브유닛이다. 히스톤 H3은 진핵 세포에서 염색질의 구조에 관여하는 5종의 주요 히스톤 단백질 중 하나이다. 주요 구형 도메인 및 긴 N-말단 꼬리를 특징으로 하는 히스톤은 뉴클레오솜의 구조인 '실에 꿰인 구슬' 구조에 관여한다. 히스톤 단백질은 고도로 번역-후 변형되지만, 히스톤 H3은 5종의 히스톤 중 가장 광범위하게 변형된다. 용어 "히스톤 H3" 단독은 이것이 서열 변이체 또는 변형 상태를 구별하지 않는다는 점에서 의도적으로 모호하다. 히스톤 H3은 신흥 후성학 분야에서 중요한 단백질이며, 여기서 그의 서열 변이체 및 가변적 변형 상태는 유전자의 동적인 장기간의 조절에 있어 역할을 하는 것으로 여겨진다.
증가된 EZH2 발현은 전립선, 유방, 피부, 방광, 간, 췌장, 두경부의 고형 종양을 비롯하여 다수의 고형 종양에서 관찰되었고, 이는 암 공격성, 전이 및 불량한 결과와 연관성이 있다 (문헌 [Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006]). 예를 들어, 높은 EZH2 수준을 갖는 유방암 환자에서는, 높은 수준의 EZH2를 발현하는 종양에서의 전립선절제술 후의 재발, 증가된 전이, 보다 짧은 무질환 생존 및 증가된 사망의 보다 큰 위험성이 있다 (문헌 [Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003]). 보다 최근에, 다중 고형 및 혈액 종양 유형 (신장 종양, 교모세포종, 식도 종양, 유방 종양, 결장 종양, 비소세포 폐 종양, 소세포 폐 종양, 방광 종양, 다발성 골수종 및 만성 골수성 백혈병 종양 포함)에서 확인된 EZH2에 반대되는 기능을 하는 H3K27 데메틸라제인 UTX (어디에서나 전사되는 테트라트리코펩티드 반복부 X)에서의 불활성화 돌연변이 및 낮은 UTX 수준은 유방암에서의 불량한 생존율과 연관성을 보이며, 이는 UTX 기능의 손실이 증가된 H3K27me3 및 표적 유전자의 억제를 유발한다는 것을 시사한다 (문헌 [Wang et al., 2010]). 종합하면, 이들 데이터는 증가된 H3K27me3 수준이 수많은 종양 유형에서 암 공격성에 기여한다는 것 및 EZH2 활성의 억제가 치료 이익을 제공할 수 있다는 것을 시사한다.
다수의 연구는 siRNA 또는 shRNA를 통한 EZH2의 직접적인 녹다운 또는 SAH 히드롤라제 억제제 3-데아자네플라노신 A (DZNep)로의 처리를 통한 EZH2의 간접적 손실이 시험관내에서 암 세포주 증식 및 침습을 감소시키고 생체내에서 종양 성장을 감소시킨다고 보고하였다 (문헌 [Gonzalez et al., 2008, GBM 2009]). 비정상적 EZH2 활성이 암 진행을 유발하는 정확한 메카니즘은 알려져 있지 않으나, 수많은 EZH2 표적 유전자는 종양 억제인자이며, 이는 종양 억제인자 기능의 손실이 핵심 메카니즘임을 시사한다. 또한, 불멸화 또는 초대 상피 세포에서의 EZH2 과다발현은 고정 비의존성 성장 및 침습을 촉진하고, EZH2 촉매 활성을 요구한다 (문헌 [Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008]).
따라서, EZH2 활성의 억제가 세포 증식 및 침습을 감소시킨다는 것을 시사하는 강력한 증거가 있다. 따라서, EZH2 활성을 억제하는 화합물은 암의 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 인돌은 이러한 치료를 제공한다.
우선, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 Z는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 할로, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 H 또는 할로이고;
R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 (C6-C10)비시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb이고;
R2는 수소, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬은 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
R7은 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고; R3은 수소, (C1-C8)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -NRaRb 또는 할로이고;
R6은 수소, 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, -B(OH)2, 치환 또는 비치환된 (C2-C8)알키닐, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐-(C1-C8)알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 -O(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -S(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -(C1-C6)알킬(Rc)1-2, (C1-C8)알킬-헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬-헤테로시클로알킬, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 (C1-C4)알킬아미노, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -CO2Ra이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.
본 발명의 추가적인 반복에서 이는 고형 종양의 암 세포에서 아폽토시스를 유도하고; 고형 종양 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제이다.
제4 측면에서, EZH2를 억제함으로써, 예컨대 암 세포에서 아폽토시스를 유도함으로써 조절되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
제5 측면에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 또 다른 활성 성분과 공동-투여하는 방법이 제공된다.
의문점을 피하기 위해, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"은 1개 이상의 정의된 기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 기가 다수의 대안적인 군으로부터 선택될 수 있는 경우에, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우에 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
"유효량"은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 기관계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 제제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어의 범위 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증진시키는 데 유효한 양이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이에 예를 들어 본원에 사용된 용어 "C1-C8알킬"은 각각 1개 이상 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 본 발명에 유용한 이러한 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸, 및 후자의 5개의 노르말 알칸의 분지형 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 상기 알킬의 정의에 따라 -OCH3, -OCH2CH3 및 -OC(CH3)3 등을 비롯한 -O(C1-C8알킬)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 상기 알킬의 정의에 따라 -SCH3, -SCH2CH3 등을 비롯한 -S(C1-C8알킬)을 의미한다.
용어 "아실옥시"는 상기 알킬의 정의에 따라 -OC(O)C1-C8알킬 등을 의미한다.
"아실아미노"는 상기 알킬의 정의에 따라 -N(H)C(O)C1-C8알킬 등을 의미한다.
"아릴옥시"는 -O(아릴), -O(치환된 아릴), -O(헤테로아릴) 또는 -O(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"아릴아미노"는 -NH(아릴), -NH(치환된 아릴), -NH(헤테로아릴) 또는 -NH(치환된 헤테로아릴) 등을 의미한다.
용어 "알케닐" (또는 "알케닐렌")이 사용되는 경우에, 이는 명시된 개수의 탄소 원자 및 1개 이상 5개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예는 에테닐 (또는 에테닐렌) 및 프로페닐 (또는 프로페닐렌)을 포함한다.
용어 "알키닐" (또는 "알키닐렌")이 사용되는 경우에, 이는 명시된 개수의 탄소 원자 및 1개 이상 5개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예는 에티닐 (또는 에티닐렌) 및 프로피닐 (또는 프로피닐렌)을 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기, 적합하게는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬은 트리플루오로메틸을 포함한다.
"시클로알킬"이 사용되는 경우에, 이는 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 포화 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이에, 예를 들어 용어 "C3-C8시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "C3-C8시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C5-C8시클로알케닐"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비-방향족 모노시클릭 카르복시시클릭 고리를 지칭한다. "시클로알케닐"은 예로서 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"C3-C8헤테로시클로알킬"이 사용되는 경우에, 이는 포화되거나 또는 1 이상의 불포화도를 갖는 명시된 개수의 고리 원자를 함유하고, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 치환을 함유하는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 이러한 고리는 1개 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 임의로 융합될 수 있다. 예는 본원에 하기 제공된다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 휘켈의 법칙(Hueckel's Rule)에 따르는 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리카르보시클릭 비융합 또는 융합된 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 하기 추가로 예시된 바와 같이 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등이다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리가 휘켈의 법칙에 따르고, 명시된 개수의 고리 원자를 갖고, 그 고리가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 것인 임의로 치환된 방향족 모노시클릭 고리 또는 폴리카르보시클릭 융합 고리계를 의미한다. "헤테로아릴" 기의 예는 본원에 하기 제공된다.
용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건 둘 모두를 포함한다.
본원에서, 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 바람직하지 않은 독성 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약상-허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 일반적 구조에 포함된 화합물은 암 세포에서 아폽토시스를 유도하기에 유용한 것으로 여겨지나, 이들 화합물 중 일부는 다른 것보다 더 활성이다. 이러한 맥락에서, 하기 하위군은 이들이 요법에서 사용하기에 다른 것에 비해 보다 우수한 선택일 수 있음을 시사하는 보다 큰 효능 또는 다른 특성을 갖는 것으로 여겨지는 특정 화합물을 설명한다. 이들 하위군은 하기와 같이 나타내어진다:
하위군 A
X 및 Z는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬은 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
R7은 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고; R3은 수소, (C1-C8)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -NRaRb 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, -SO2Ra, -SO2NRaRb 및 -NRaSO2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐 기는 -O(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -S(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -(C1-C6)알킬(Rc)1-2, (C1-C8)알킬-헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬-헤테로시클로알킬, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 (C1-C4)알킬아미노, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -CO2Ra이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 및 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다. 상기 특정한 하위군 A 내의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 페닐, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 테트라진, 퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 나프티리딘 또는 하기와 같은 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00002
(상기 (1)에서,
A는 O, NH 또는 S이고; B는 CH 또는 N이고, C는 수소 또는 C1-C8 알킬임); 또는
Figure pct00003
(상기 (2)에서,
D는 수소 또는 C1-C8 알킬에 의해 임의로 치환된 N 또는 C임); 또는
Figure pct00004
(상기 (3)에서,
E는 NH 또는 CH2이고; F는 O 또는 CO이고; G는 NH 또는 CH2임); 또는
Figure pct00005
(상기 (4)에서,
J는 O, S 또는 CO임); 또는
Figure pct00006
(상기 (5)에서,
Q는 CH 또는 N이고;
M은 CH 또는 N이고;
L/(5)는 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
Figure pct00007
(상기 (6)에서,
L/(6)은 NH 또는 CH2임); 또는
Figure pct00008
(상기 (7)에서,
M/(7)은 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
Figure pct00009
(상기 (8)에서,
P는 CH2, NH, O 또는 S이고; Q/(8)은 CH 또는 N이고; n은 0-2임); 또는
Figure pct00010
(상기 (9)에서,
S/(9) 및 T(9)는 C이거나, 또는 S/(9)는 C이고 T(9)는 N이거나, 또는 S/(9)는 N이고 T/(9)는 C이고;
R은 수소, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로이고;
U는 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -ORa, 4-(1H-피라졸-4-일)이고,
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨).
하위군 B
X 및 Z는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 H이고;
R1은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2는 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C3)알킬은 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
R7은 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고; R3은 수소, (C1-C8)알킬 또는 할로이고;
R6은 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, -SO2Ra, -SO2NRaRb 또는 -NRaSO2Rb이고;
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 및 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다. 상기 정의에서의 아릴 및 헤테로아릴은 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 페닐, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 테트라진, 퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 나프티리딘 또는 하기와 같은 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
(상기 (1)에서,
A는 O, NH 또는 S이고; B는 CH 또는 N이고, C는 수소 또는 C1-C8 알킬임); 또는
Figure pct00012
(상기 (2)에서,
D는 수소 또는 C1-C8 알킬에 의해 임의로 치환된 N 또는 C임); 또는
Figure pct00013
(상기 (3)에서,
E는 NH 또는 CH2이고; F는 O 또는 CO이고; G는 NH 또는 CH2임); 또는
Figure pct00014
(상기 (4)에서,
J는 O, S 또는 CO임); 또는
Figure pct00015
(상기 (5)에서,
Q는 CH 또는 N이고;
M은 CH 또는 N이고;
L/(5)는 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
Figure pct00016
(상기 (6)에서,
L/(6)은 NH 또는 CH2임); 또는
Figure pct00017
(상기 (7)에서,
M/(7)은 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
Figure pct00018
(상기 (8)에서,
P는 CH2, NH, O 또는 S이고; Q/(8)은 CH 또는 N이고; n은 0-2임); 또는
Figure pct00019
(상기 (9)에서,
S/(9) 및 T(9)는 C이거나, 또는 S/(9)는 C이고 T(9)는 N이거나, 또는 S/(9)는 N이고 T/(9)는 C이고;
R은 수소, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로이고;
U는 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -ORa, 4-(1H-피라졸-4-일)이고,
여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨).
하위군 C
X는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 트리플루오로메틸, 테트라히드로피란, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 벤질이고;
Y는 H이고;
Z는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 벤질이고;
R1은 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, (1-메틸에틸)시클로프로필, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-Me-피페리딘-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, N,N-디메틸-1-프로판아미닐, 벤질 또는 4-피리딜이고;
R2는 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C3)알킬은 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
R7은 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고; R3은 H, 메틸 또는 Br이고;
R6은 메틸, 비스(1,1-디메틸에틸), 비스(1-메틸에틸), 시클로프로필, 프로필, 디메틸아미노, 에틸아미노, (2-히드록시에틸)아미노, 2-프로펜-1-일아미노, 1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-피페리디닐아미노, 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노, 페닐아미노, (페닐메틸)아미노, (4-피리디닐메틸)아미노, [2-(2-피리디닐아미노)에틸]아미노, 2-(디메틸아미노)에틸]아미노, 4-피리디닐아미노, 4-(아미노카르보닐)페닐]아미노, 3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일, 4-피리디닐에티닐, 페닐에티닐, 2-푸라닐, 3-티에닐; 1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-5-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2-아미노-6-퀴나졸리닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일, 페닐, 2-메틸페닐, 2-니트로페닐, 2-페닐에틸, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(메틸옥시)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 4-(아미노카르보닐)페닐, 4-(1H-피라졸-4-일)페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(메틸술포닐)페닐, 4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐, 4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐, 4-[(메틸아미노)술포닐]페닐, 4-[(메틸술포닐)아미노]페닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-(4-모르폴리닐)-4-피리디닐, 2-아미노-4-피리디닐, 5-(메틸옥시)-3-피리디닐, 5-(메틸술포닐)-3-피리디닐, 5-[(시클로프로필술포닐)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐, 5-[(페닐술포닐)아미노]-3-피리디닐, 6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐, 6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐, 6-(아세틸아미노)-3-피리디닐, 6-(디메틸아미노)-3-피리디닐, 6-(메틸옥시)-3-피리디닐, 6-[(메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐, 6-[(메틸아미노)술포닐]-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 4-피리디닐옥시이다.
개별 화합물은 하기 기재된 실시예에서 찾아볼 수 있다.
암, 암 또는 암 요법의 부작용, 또는 몇몇 다른 질환의 치료를 위한 것인지의 여부에 관계없이, 본원에 사용된 용어 "공동-투여" 및 그의 파생어는 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 동시에 투여하거나, 또는 임의의 방식으로 개별 순차 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않으면, 화합물은 서로 매우 짧은 시차를 두고 투여된다. 또한, 화합물이 반드시 동일한 투여 형태로 투여되어야 하는 것은 아니며, 예를 들어 하나의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염을 형성하기에 충분히 산성인 산성 관능기를 함유할 수 있다. 대표적인 염은 제약상-허용되는 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염; 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연과 같은 제약상-허용되는 금속 양이온의 카르보네이트 및 비카르보네이트; 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 시클로헥실아민을 비롯한 제약상-허용되는 유기 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서 적합한 산으로 처리함으로써 제약상-허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상-허용되는 무기 산 및 제약상-허용되는 유기 산을 포함한다. 대표적인 제약상-허용되는 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태 (이들의 혼합물 포함)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일반적으로, 본원에 예시된 화합물은 화학식 IA의 호변이성질체의 구조에 기초하여 지칭된다. 본 발명의 명명된 화합물에 대한 임의의 언급이 명명된 화합물의 모든 호변이성질체 및 명명된 화합물의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포함하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조할 수 있으며, 결정질인 경우에 임의로 용매화 (예를 들어, 수화물)될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 내에 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물) 뿐만 아니라 가변량의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 2개의 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 하기에 청구된 화합물은 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 하기에 청구된 화합물의 개별 이성질체 뿐만 아니라 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 이들의 임의의 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 이성질체와의 혼합물로서 청구된 화합물의 개별 이성질체를 포함한다.
상이한 이성질체 형태가 존재하는 경우에, 이들은 통상적인 방법으로 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체가 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성법에 의해 수득될 수 있다.
요법에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 염, 용매화물 등이 순수한 제제로, 즉 부가적인 담체 없는 제제로 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 보다 일반적인 실시는 담체 또는 희석제와 함께 제조된 활성 성분을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용되는 것이어야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 염, 용매화물 등을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다.
당업자는 화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체 (최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있음)가 약리 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 특정 경우에 이는 경구로 또는 비경구로 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로 기재될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 전구약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 당업자는 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우에, "전구-모이어티"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티가 이러한 관능기 상에 위치할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 전구약물은 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈을 포함한다.
치료
본 발명의 화합물 및 조성물은 세포 증식 질환을 치료하는 데 사용된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 상태는 암 (하기 추가로 논의됨), 자가면역 질환, 진균성 장애, 관절염, 이식편 거부, 염증성 장 질환, 수술, 혈관성형술 등을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 의학 절차 후에 유도된 증식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서 세포는 과증식 또는 저증식 상태 (비정상적 상태)에 있지 않을 수 있고, 여전히 치료를 요구하는 것으로 인지된다. 예를 들어, 상처 치유 동안, 세포는 "정상적으로" 증식될 수 있지만, 그러나 증식 향상이 필요할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 이들 장애 또는 상태 중 임의의 하나로 고통받거나 또는 그 고통에 임박한 세포 또는 개체에 대한 적용을 포함한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 특히 종양, 예컨대 전립선암, 유방암, 뇌암, 피부암, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 비롯한 암의 치료에 유용한 것으로 간주된다. 이들은 특히 전이성 또는 악성 종양의 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 종양 유형, 예컨대 성상 세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 경구, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종을 포함하지나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 팽대부 암종, 담관암종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 바와 같이, 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 상태 중 임의의 하나 또는 이와 관련된 것에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 특히 화합물의 활성 또는 배치 시간을 향상시킬 수 있는 작용제와 배합되거나 또는 공동-투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 하나 이상의 다른 치료 방법의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 외과적 요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여 및 방사선요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 유지 요법제 (예를 들어, 하나 이상의 항구토제)의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 화학요법제의 투여를 포함한다. 한 특정한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 항신생물제의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 개시내용의 EZH2 억제제가 그 자체로는 활성이 아니거나 유의하게 활성이 아니지만, 독립 요법으로서 활성일 수 있거나 활성이 아닐 수 있는 또 다른 요법과 조합되는 경우에 상기 조합이 유용한 치료 결과를 제공하는 것인 치료 요법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 EZH2 억제 화합물, 및 화학요법 및 방사선 치료를 비롯한 암 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성 성분 또는 성분들을 동시에 투여하거나, 또는 임의의 방식으로 개별 순차 투여하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성 성분 또는 성분들은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시에 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되거나 또는 이러한 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않으면, 화합물은 서로 매우 짧은 시차를 두고 투여된다. 또한, 화합물이 반드시 동일한 투여 형태로 투여되어야 하는 것은 아니며, 예를 들어 하나의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료하려는 민감성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명의 규정된 암의 치료에서 공동-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 당업자는 작용제의 조합이 약물 및 연관된 암의 특정한 특성에 기초하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적 항신생물제는 항미세소관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 아자시티딘 및 데시타빈; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전형적으로, 치료하려는 민감성 신생물에 대한 활성을 갖는 임의의 화학요법제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있되, 단 특정한 작용제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 임상적으로 상용성이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체; 레티노이드, 히스톤 데아세틸라제 억제제; 신호 전달 경로 억제제, 예컨대 세포 성장 또는 성장 인자 기능의 억제제, 혈관신생 억제제, 및 세린/트레오닌 또는 다른 키나제 억제제; 시클린 의존성 키나제 억제제; 안티센스 요법 및 면역요법제, 예컨대 모노클로날, 백신 또는 다른 생물 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뉴클레오시드 유사체는 데옥시뉴클레오티드 트리포스페이트로 전환되어 시토신 대신에 복제 중인 DNA로 혼입되는 화합물이다. DNA 메틸트랜스퍼라제는 변형된 염기에 공유적으로 결합되어 불활성 효소를 생성하고 DNA 메틸화를 감소시킨다. 뉴클레오시드 유사체의 예는 골수이형성 장애의 치료에 사용되는 아자시티딘 및 데시타빈을 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 피부 T-세포 림프종의 치료를 위한 보리노스타트를 포함한다. HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 염색질을 변형시킨다. 또한, 이들은 다수의 전사 인자 및 신호전달 분자를 비롯한 다양한 기질을 갖는다. 다른 HDAC 억제제는 개발 중에 있다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 바와 같이, 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화 또는 생존이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스파티딜 이노시톨-3-OH 키나제, 미오이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신호 전달 경로 억제제는 상기 기재된 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에서 유용할 수 있다. VEGFR 및 TIE-2와 관련된 혈관신생의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의된다 (둘 모두 수용체 티로신 키나제임). 다른 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하는 것이 아니라 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 유용한 것으로 판명될 수 있다. VEGFR 항체의 한 예는 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)?)이다.
성장 인자 수용체의 여러 억제제는 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제, 안티-센스 올리고뉴클레오티드 및 압타머를 포함한다. 임의의 이러한 성장 인자 수용체 억제제는 본원에 기재된 임의의 조성물 및 방법/용도에서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)?)은 성장 인자 기능의 항-erbB2 항체 억제제의 예이다. 성장 인자 기능의 항-erbB1 항체 억제제의 한 예는 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™, C225)이다. 베바시주맙 (아바스틴?)은 VEGFR에 대해 지시된 모노클로날 항체의 예이다. 표피 성장 인자 수용체의 소분자 억제제의 예는 라파니팁 (타이커브(Tykerb)™) 및 에를로티닙 (타르세바((TARCEVA)?)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이마티닙 메실레이트 (글리벡((GLEEVEC)?)는 PDGFR 억제제의 한 예이다. VEGFR 억제제의 예는 파조파닙, ZD6474, AZD2171, PTK787, 수니티닙 및 소라페닙을 포함한다.
항미세소관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세소관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항미세소관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래되는 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M기에서 작동하는 단계 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이후, 상기 단백질의 분해가 억제되어 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀 ((2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르)은 태평양주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사가능한 용액 탁솔(TAXOL)?로서 상업적으로 입수가능하다. 이것은 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 문헌 [Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971]에 의해 최초로 단리되었으며, 화학적 방법 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특징규명하였다. 그의 활성에 대한 한 메카니즘은 튜불린에 결합함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]. 몇몇 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토를 위하여, 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암 치료에서의 임상 용도 (문헌 [Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989]) 및 유방암의 치료 (문헌 [Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991])에 대해 승인되었다. 이것은 피부에서의 신생물 (문헌 [Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46]) 및 두경부 암종 (문헌 [Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990])의 치료를 위한 잠재적인 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 ([Woo et al., Nature, 368:750. 1994]), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재성을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50 nM)를 초과하는 용량의 지속시간과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 일으킨다 (문헌 [Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995]).
도세탁셀 (5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물)은 주사가능한 용액 탁소테레(TAXOTERE)?로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암 치료용으로 처방된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된, 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기 (유사분열)에서 작용한다. 그 결과, 결합된 튜불린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 이후에 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴 (빈카류코블라스틴 술페이트)은 벨반(VELBAN)?이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 이것이 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 가짐에도 불구하고, 이것은 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료시에 주로 처방된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트)은 온코빈(ONCOVIN)?이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료용으로 처방되며, 또한 호지킨 및 비호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서의 용도도 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 효과는 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사가능한 용액 (나벨빈(NAVELBINE)?)으로서 상업적으로 입수가능한 비노렐빈 (3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)])은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 처방된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 단계 비-특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 유입되고 수화되어 DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 대한 유해한 생물학적 효과를 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴 (시스-디암민디클로로백금)은 플라티놀(PLATINOL)?이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료시에 처방된다. 시스플라틴의 주된 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴 (백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O'])은 파라플라틴(PARAPLATIN)?이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소암의 1차 및 2차 치료시에 처방된다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 단계 비-특이적 항암제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드 (2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물)는 시톡산(CYTOXAN)?이라는 주사가능한 용액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)은 알케란(ALKERAN)?이라는 주사가능한 용액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산)은 류케란(LEUKERAN)? 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨병의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판 (1,4-부탄디올 디메탄술포네이트)은 밀레란(MYLERAN)? 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴 (1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)은 BiCNU?라는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종에 대한 고식적 치료용으로 처방된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진 (5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드)은 DTIC-돔(DTIC-Dome)?이라는 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료용으로, 및 다른 작용제와 조합되어 호지킨병의 2차 치료용으로 처방된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생제성 항신생물제는 DNA에 결합하거나 이에 삽입되는 단계 비-특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정적인 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 일으키고, 이로 인해 핵산의 통상적인 기능이 파괴되어 세포 사멸에 이르게 된다. 항생제성 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
닥티노마이신 (또한 악티노마이신 D로도 공지됨)은 코스메겐(COSMEGEN)?이라는 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름 종양 및 횡문근육종의 치료용으로 처방된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신 ((8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 다우녹솜(DAUNOXOME)?이라는 리포솜 주사가능한 형태로 또는 세루비딘(CERUBIDINE)?이라는 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비-림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료시에 관해 유도를 위해 처방된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신 ((8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 루벡스(RUBEX)? 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)?라는 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료용으로 처방되나, 몇몇 고형 종양 및 림프종의 치료에 유용한 성분이기도 하다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
블레오마이신 (스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물)은 블레녹산(BLENOXANE)?으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 고식적 치료용으로 단일 작용제로서 처방되거나 다른 작용제와 조합되어 처방된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥을 파괴함으로써 세포 주기 중 S 및 G2기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적된 후에 세포 사멸이 일어난다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드])는 베페시드(VePESID)?라는 주사가능한 용액 또는 캡슐로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증보다 더 심각한 경향이 있다.
테니포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-티에닐리덴-β-D-글루코피라노시드])는 부몬(VUMON)?이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 모두를 유도할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에 작용하는 단계 특이적 항신생물제이다. 그 결과, S기가 진행되지 않고 세포 사멸이 일어난다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실 (5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온)은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유발하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 모두에 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈 (4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 시토사르-U(CYTOSAR-U)?로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은, 이것을 성장하는 DNA 쇄 내로 말단 혼입시켜 DNA 쇄 연장을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다고 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유도한다.
메르캅토퓨린 (1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물)은 퓨린톨(PURINETHOL)?로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌 (2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온)은 타블로이드(TABLOID)?로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈 (2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체))은 겜자르(GEMZAR)?로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포의 진행을 차단함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소 진행성 비소세포 폐암의 치료시에 시스플라틴과 조합되어 처방되고, 국소 진행성 췌장암의 치료시에 단독으로 처방된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트 (N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)는 메토트렉세이트 나트륨으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S기에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료시에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 (캄프토테신 및 캄프토테신 유도체 포함)이 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl ((4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드)은 주사가능한 용액 캄프토사르(CAMPTOSAR)?로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38의 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 유발되는, 복구할 수 없는 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료용으로 처방된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 효과이다.
토포테칸 HCl ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드)은 주사가능한 용액 하이캄틴(HYCAMTIN)?으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴가 다시 라이게이션되는 것을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료용으로 처방된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
제약 조성물은 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료하려는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합시킬 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시키는 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합시킨 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전하여 제조한다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취되는 경우에 의약의 이용성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 슬러깅, 윤활제 및 붕해제의 첨가, 및 정제로의 압착에 의해 제제화한다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수 작용제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가하여 정제 형성 다이에 의해 과립화할 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압축한다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합하여, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축할 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 소정량이 예정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 투여량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액에 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비독성 비히클에 분산시켜 제제화할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여량 단위 제약 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지연 방출되도록 제조할 수 있다.
직장 투여에 적합시킨 제약 조성물은 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합시킨 제약 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합시킨 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 조성물이 대상 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 보관할 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도, 제약 조성물은 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 조성물이 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 대상 수용자의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 최종적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 빈혈 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 체중 1 kg 당 0.001 내지 100 mg의 범위, 적합하게는 하루에 체중 1 kg 당 .01 내지 10 mg의 범위일 것이다. 70 kg의 성체 포유동물의 경우에, 실제 1일 투여량은 적합하게는 7 내지 700 mg일 것이며, 이러한 양은 하루에 단일 용량으로 제공될 수 있거나 또는 총 1일 용량이 동일하도록 하루에 다수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회) 하위-용량으로 제공될 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은 화학식 I의 화합물 자체의 유효량의 비율로 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 여겨진다.
화학적 배경
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어, 예를 들어 이시스드로우(ISISdraw), 켐드로우(ChemDraw) 또는 eLNB에 의해 자동적으로 명명된다. 당업자는 상이한 소프트웨어에 의해 생성된 화학 명칭에 약간의 차이가 있을 수 있음을 이해한다. 본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이전에 정의된 임의의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기 기재되어 있으며, 이어서 제조한 본 발명의 구체적인 화합물이 실시예에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 일반적인 화학 원리에 따라 필요한 경우에 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용되는 것으로 널리 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (문헌 [T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons]). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에 제거된다. 과정 선택 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 시행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조에 부합할 것이다. 당업자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 입체이성질체 둘 모두를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 완전히 또는 부분적으로 중수소화된 형태가 본 발명에 포함된다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요구되는 경우에, 이는 입체특이적 합성, 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할로 수득할 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]를 참조한다.
실시예
일반적 실험 방법
하기 약어가 실험 전반에 걸쳐 사용되며, 하기 의미를 갖는다:
aq 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
ca. 약
CDCl3-d 클로로포름-d
CD3OD-d4 메탄올-d4
Cs2CO3 탄산세슘
CHCl3 클로로포름
ACN 아세토니트릴
CH3CN 아세토니트릴
셀라이트(Celite)? 셀라이트 코포레이션(Celite Corp.) 브랜드의 규조토의 등록 상표
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 메틸렌 클로라이드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DIEA 디이소프로필 에틸아민
DMSO-d6 디메틸술폭시드-d6
EtOAc 에틸 아세테이트
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
h 시간
1H NMR 양성자 핵 자기 공명
HCl 염산
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 2-프로판올
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
MgSO4 황산마그네슘
MeOH 메탄올
min 분
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MS 질량 분광측정법
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4OH 수산화암모늄
NMM 4-메틸모르폴린
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Pd/C 탄소상 팔라듐 (10 중량%)
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
SOCl2 티오닐 클로라이드
SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
하기 가이드라인이 본원에 기재된 모든 실험 절차에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 오븐-건조된 유리제품을 사용하여 질소의 양압 하에 수행하였다. 지정된 온도는 외부 온도 (즉, 조 온도)이며, 대략적이다. 공기 및 수분-민감성 액체는 시린지를 통해 옮겼다. 시약은 입수한 대로 사용하였다. 사용된 용매는 판매사에 의해 "무수"로서 열거된 것들이었다. 용액 중의 시약에 대해 열거된 몰농도는 대략적이며, 상응하는 표준에 대한 사전 적정 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 교반 막대에 의해 교반하였다. 달리 나타내지 않는 한, 가열은 실리콘 오일을 함유하는 가열조를 이용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 조사 (2.45 GHz에서 0 - 400W)에 의해 수행된 반응은 바이오타지(Biotage) 마이크로웨이브 EXP 바이알 (0.2 - 20 mL) 및 격막 및 캡이 구비된 바이오타지 이니시에이터(Initiator)™ 2.0 기기를 사용하여 수행하였다. 이용된 조사 수준 (즉, 고, 중, 저)은 용매에 기초하였고, 이온 전하는 판매사 명세서에 기초하였다. 온도를 -70℃ 미만으로 냉각하는 것은 드라이아이스/아세톤 또는 드라이아이스/2-프로판올을 사용하여 수행하였다. 건조제로서 사용된 황산마그네슘 및 황산나트륨은 무수 등급의 것이었고, 상호교환가능하게 사용되었다. "진공 하에" 또는 "감압 하에" 제거되는 것으로 기재된 용매는 회전 증발에 의해 그와 같이 수행하였다.
정제용 정상 실리카 겔 크로마토그래피는 레디셉(RediSep) 또는 이스코(ISCO) 골드(Gold) 실리카 겔 카트리지 (4 g-330 g)가 장착된 텔레다인 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Teledyne ISCO CombiFlash Companion) 기기, 또는 SF25 실리카 겔 카트리지 (4 g - 3-00 g)가 장착된 아날로직스(Analogix) IF280 기기, 또는 HP 실리카 겔 카트리지 (10 g - 100 g)가 장착된 바이오타지 SP1 기기를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 역상 HPLC에 의한 정제는 고체 상으로서의 YMC-팩 칼럼 (ODS-A 75x30 mm)을 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 25 mL/분 A (아세토니트릴-0.1% TFA) : B (물-0.1% TFA), 10-80% 구배 A (10분)의 이동상을 214 nm에서의 UV 검출과 함께 이용하였다.
PE 사이엑스(PE Sciex) API 150 단일 사중극자 질량 분광측정계 (PE 사이엑스, 캐나다 온타리오주 톤힐)를 양성 이온 검출 모드에서 전기분무 이온화를 이용하여 작동시켰다. 분무 기체를 제로 공기 발생기 (발스톤 인크.(Balston Inc.), 미국 매사추세츠주 하버힐)로부터 발생시키고, 65 psi에서 전달하였고, 커튼 기체는 50 psi에서 듀어(Dewar) 액체 질소 용기로부터 전달된 고순도 질소였다. 전기분무 니들에 적용된 전압은 4.8 kV였다. 오리피스를 25 V에 설정하고, 질량 분광측정계를 0.2 amu의 단계 질량을 이용하여 0.5회 스캔/초의 속도로 스캐닝하고, 프로파일 데이터를 수집하였다.
방법 A LCMS. 발코(Valco) 10-포트 분사 밸브 내로 분사를 수행하는 해밀톤(hamilton) 10 uL 주사기가 장착된 CTC PAL 오토샘플러 (리프 테크놀로지스(LEAP Technologies), 노스캐롤라이나주 카르보로)를 이용하여 샘플을 질량 분광측정계에 도입시켰다. HPLC 펌프는 0.3 mL/분 및 선형 구배 4.5% A → 90% B (3.2분) 및 0.4분 유지로 작동하는 시마즈(Shimadzu) LC-10ADvp (시마즈 사이언티픽 인스트루먼츠(Shimadzu Scientific Instruments), 메릴랜드주 콜럼비아)였다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 아쿠아실(Aquasil) (C18)이고, 칼럼 치수는 1 mm x 40 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의한 것이었다.
방법 B, LCMS. 대안적으로, LC/MS가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 분석용 HPLC 시스템을 1 mL/분 및 선형 구배 5% A → 100% B (2.2분) 및 0.4분 유지로 사용 및 작동시켰다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 3.5 um 입자 크기를 갖는 조르박스(Zobax) (C8)이고, 칼럼 치수는 2.1 mm x 50 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의한 것이었다.
방법 C, LCMS. 대안적으로, (50 × 4.6 mm, 5 μm)의 모세관 칼럼이 장착된 MDSSCIEX API 2000을 사용하였다. HPLC는 칼럼 조르박스 SB-C18 (50 × 4.6 mm, 1.8 μm)이 장착된 애질런트-1200 시리즈 UPLC 시스템 상에서 CH3CN:아세트산암모늄 완충제로 용리하여 수행하였다. 반응은 마이크로웨이브 (CEM, 디스커버(CEM, Discover))에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 리프로세싱에 사용된 ACD 스펙트(Spect) 매니저 v. 10과 함께 브루커(Bruker) 아반스(AVANCE) 400 MHz 기기를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. 나타낸 다중도는 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, quint=오중선, sxt=육중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선 등이고, br은 넓은 신호를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 NMR은 DMSO 중에서 이루어졌다.
분석용 HPLC: 생성물을 4.5 x 75 mm 조르박스 XDB-C18 칼럼 (3.5 um)이 장착된 애질런트 1100 분석용 크로마토그래피 시스템에 의해 4분 구배 H2O (0.1% 포름산) 중 5% CH3CN (0.1% 포름산) → 95% CH3CN (0.1% 포름산) 및 1분 유지로 2 mL/분에서 분석하였다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (I)를 염기 (예를 들어, 수소화 나트륨)의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하거나 또는 (시아노메틸)트리메틸포스포늄 클로라이드 및 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)의 존재 하에 알콜을 사용하여 알킬화시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제공한다. 수성 염기를 사용하여 에스테르를 비누화시킴으로써 화학식 III의 화합물을 제공하고, 이를 표준 펩티드 커플링 시약 (예를 들어, EDC, HOAT, NMM)을 사용하여 다양한 아미노메틸피리돈 IV에 커플링시킴으로써 화학식 V의 화합물을 제공한다. 다양한 보론산 (또는 보로네이트)을 V와 팔라듐-매개 교차-커플링시켜 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
<반응식 1>
Figure pct00020
하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한할 의도가 아니다. 화합물은 ACD 네임(ACD Name) 소프트웨어를 사용하여 명명하였다 [어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크., (ACD/랩스)(Advanced Chemistry Development, Inc., (ACD/Labs)), 캐나다 토론토. (http://www.acdlabs.com/products/name_lab/)].
실시예 1
6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00021
1a) 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00022
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.94 mmol) 고체의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (0.173 g, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 이때 2-브로모프로판 (0.554 mL, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 유지하였다. LCMS는 약 25%의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 반응물을 45℃에서 4시간 동안 가열하였으나, 추가의 전환은 전혀 나타나지 않았다. 반응 용기를 빙조에 다시 넣고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 NaH (60%)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 2-브로모프로판 (과량)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 부피의 대략 절반을 진공 하에 제거하고, 포화 NH4Cl (200 mL)에 부었다. 이것을 에테르 (2 x)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코 실리카 칼럼; 구배 B: 5-25%, A: 헥산, B: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.53 g, 1.718 mmol, 43.7% 수율)를 수득하였다.
1b) 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00023
메탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.52 g, 1.756 mmol)의 용액에 3 M NaOH (1.756 mL, 5.27 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다 (2분에 걸침). 용액을 실온에서 2시간 동안 유지하였고, 이때 LCMS는 생성물로의 단지 12%의 전환율을 나타내었다. 이어서, 3 M NaOH 1.5 mL를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 유지하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1 M HCl을 사용하여 천천히 산성화시켰다 (고체가 침전됨). EtOAc (2x)로 추출하고, 유기부를 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (0.50 g, 1.737 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1c) 6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00024
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (0.71 g, 2.52 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 (0.575 g, 3.77 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.514 g, 3.77 mmol) 및 EDC (0.724 g, 3.77 mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린 (1.107 mL, 10.07 mmol)을 시린지를 통해 신속하게 첨가하였다. 고체를 천천히 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응물을 빙수 (300 mL)에 천천히 붓고, 10분 동안 교반한 다음, 10분 동안 정치하였다. 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 15분 동안 공기건조시킨 다음, 진공 오븐에서 4시간 동안 45℃에서 건조시켜 6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.82 g, 1.871 mmol, 74.4% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 2
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.10 g, 0.240 mmol), 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]피페라진 (0.087 g, 0.288 mmol) 및 인산칼륨 (삼염기성) (0.153 g, 0.721 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하고, 이때 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0.029 g, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 정치하고, 이때 이것을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 골드 실리카 칼럼; 구배 B: 5-90%; A: 디클로로메탄, B: 메탄올 중 2 M 암모니아를 함유하는 10% 클로로포름)에 의해 정제하여 N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드 (94 mg, 0.180 mmol, 74.8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 3 - xx를 필수적인 4-아미노메틸피리돈 및 6-치환된-4-인돌카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 1 및 2에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다. 통상의 변형법은 스즈끼(Suzuki) 유형 커플링을 위한 브로마이드 및 보로네이트 커플링 파트너를 역전시키는 것 또는 보로에이트가 계내 형성되는 원 포트(one pot) 절차를 이용하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
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Figure pct00044
Figure pct00045
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Figure pct00047
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Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
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Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
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Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 264
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00071
DMF (100 mL) 중 6-브로모-N-((1,2-디히드로-4,6-디메틸-2-옥소피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (2 g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (1.55 g, 5.12 mmol)에 이어서 물 (10 mL) 중 탄산나트륨 (1.23 g, 11.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 내용물을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 그 후에 PdCl2(PPh3)2 (326 mg, 0.464 mmol)를 첨가하고, 내용물을 아르곤으로 10분 동안 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (2.8 g)을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬, 용리액: 0-10% MeOH: DCM)에 의해 정제하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 추가로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.2 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 265
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00073
6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (1.9 g, 4.42 mmol), 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]피페라진 (1.277 g, 4.42 mmol) 및 인산칼륨 (삼염기성) (2.81 g, 13.25 mmol)을 150 mL 압력 용기에 넣고, 이어서 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (10.00 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, N2 하에 15분 동안 탈기하였다 (에멀젼). 다음으로, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.361 g, 0.442 mmol)을 첨가하고, 2분 동안 탈기하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 내용물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 디옥산을 진공 하에 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 300 mL와 물 100 mL 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 탈색용 탄소를 첨가하고, 10분 후, 유기 층을 실리카의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 1 M HCl 300 mL를 첨가하고, NaOH를 사용하여 (pH 약 9로) 중화시켰다. 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (950 mg, 41% 수율)로서 단리하였다.
Figure pct00074
실시예 266
6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00075
6-브로모-1-(sec-부틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (1.33 g, 4.29 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 (1.213 g, 6.43 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.875 g, 6.43 mmol), EDC (1.233 g, 6.43 mmol)에 이어서 DMSO (30 mL, 시린지를 통함), 이어서 N-메틸모르폴린 (1.886 mL, 17.15 mmol, 시린지를 통함)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 내용물을 밀봉하고, 실온에서 교반하였고, 고체는 서서히 용해되었다. 내용물을 실온에서 32시간 동안 교반한 다음, 빙수 220 mL 중에 교반하면서 천천히 희석하였다. 내용물을 10분 동안 교반한 다음, 추가로 10분 동안 정치하였다. 내용물을 여과하고, 여과된 고체를 추가의 물 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 10분 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 총 23시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 생성물 1.75 g (87%)을 수집하였다.
Figure pct00076
실시예 267 및 268
(S)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (실시예 267) 및 (R)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (실시예 268)
Figure pct00077
6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (라세미 혼합물, 1.9 g)를 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 마이크로미터, 50 mm x 250 mm, UV 검출: 240 nm, 유량: 100 mL/분, T = 20℃, 용리액: 60:40:0.1 n-헵탄:에탄올:이소프로필아민 (등용매))에 의해 분할하였다. 각각의 실행에 있어서, 라세미 화합물 100 mg을, 첨가된 수 방울의 이소프로필아민을 함유하는 30 부피 (3.0 mL)의 따뜻한 에탄올 중에 용해시켰다. 총 19회의 실행을 수행하였다. 각각의 실행에 대해 기준선 분할을 관찰하였다. 8.3-10.1분에 용리된 이성질체를 (농축 후에) 백색 고체로서 수집하고, 이를 50℃ (< 5 mm Hg)에서 건조시켜 901 mg을 수득하였고, 이는 S 이성질체*인 것으로 결정되었다 (실시예 267; 키랄 HPLC: >99.5% ee (R 이성질체가 전혀 검출되지 않음)). 10.8-13.0분에 용리된 이성질체를 백색 고체로서 수집하고, 이를 50℃ (< 5 mm Hg)에서 건조시켜 865 mg을 수득하였고, 이는 R 이성질체*인 것으로 결정되었다 (실시예 268; 키랄 HPLC: 99.2% ee; 0.4%의 S 이성질체가 검출됨). 1H NMR 및 LCMS는 모 라세미체와 일치하였다.
* 절대 배위는 각각의 거울상이성질체를 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 상응하는 상업적으로 입수가능한 호모키랄 알콜로부터 독립적으로 합성함으로써 결정하였다. 입체화학적 할당은 또한 진동 원편광 이색성 (VCD) 분석에 부합하였다.
실시예 269
1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00078
6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.15 g, 0.338 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (0.127 g, 0.439 mmol) 및 인산칼륨 (삼염기성) (0.287 g, 1.350 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.75 mL)을 반응 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 현탁액을 N2 탈기 하에 10분 동안 교반한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.028 g, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 95℃의 가열 블록에 넣고, 1.5시간 동안 교반하였다. 내용물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성 층을 반응 바이알의 바닥으로부터 피펫을 통해 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 중에 희석하고, 이어서 티올-3 실리사이클 수지 및 실리카 겔 각각 0.2 g을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 내용물을 실리카 겔 크로마토그래피 (건식 로딩함, 용리액: A: 디클로로메탄, B: 클로로포름 중 10% (메탄올 중 2M 암모니아), 구배 B: 8-95%)에 의해 정제하였다. 수득한 고체를 TBME로부터 농축시키고, 진공 오븐에서 18시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 생성물 129 mg (70%)을 수집하였다.
Figure pct00079
실시예 270
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00080
30 mL 마이크로웨이브 바이알에 (S)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.225 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (85 mg, 0.293 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (DME) (3 mL), 물 (1.000 mL) 및 탄산나트륨 (0.338 mL, 0.675 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.70 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 140℃에서 10분 동안 조사하였다 (마이크로웨이브). 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC (용리액: 25% ACN/H2O, 0.1% NH4OH → 60% ACN/H2O, 0.1% NH4OH)를 이용하여 정제함으로써 생성물 91 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 271
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00082
30 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.225 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (85 mg, 0.293 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (DME) (3 mL), 물 (1.000 mL) 및 탄산나트륨 (0.338 mL, 0.675 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.70 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 140℃에서 10분 동안 조사하였다 (마이크로웨이브). 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC (용리액: 25% ACN/H2O, 0.1% NH4OH → 60% ACN/H2O, 0.1% NH4OH)를 이용하여 정제함으로써 생성물 90 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 272
1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00084
6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.15 g, 0.338 mmol), N,N-디메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민-히드로클로라이드 (0.131 g, 0.439 mmol) 및 인산칼륨 (삼염기성) (0.287 g, 1.350 mmol)에 이어서 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (0.75 mL)을 반응 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 현탁액을 N2 탈기 하에 10분 동안 교반한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.028 g, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 95℃의 가열 블록에 넣고, 1.5시간 동안 교반하였다. 내용물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성 층을 반응 바이알의 바닥으로부터 피펫을 통해 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 중에 희석하고, 이어서 티올-3 실리사이클 수지 및 실리카 겔 각각 0.2 g을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 내용물을 실리카 겔 크로마토그래피 (건식 로딩함, 용리액: A: 디클로로메탄, B: 클로로포름 중 10% (메탄올 중 2M 암모니아); 구배 B: 8-95%)에 의해 정제하였다. 수득한 고체를 TBME로부터 농축시켜 발포체를 수득하고, 진공 오븐에서 18시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 생성물 116 mg (65%)을 수집하였다.
Figure pct00085
실시예 273
6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00086
DMF/물 (3 ml:1 ml) 중 (S)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.23 mmol), N,N-디메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민,HCl (100 mg, 0.34 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (26 mg, 0.023 mmol)를 질소 하에 10분 동안 교반하였다. 탄산세슘 (220 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 불용성 혼합물을 150℃에서 15분 동안 조사하였다 (마이크로웨이브). 내용물을 증발시키고, DCM/MeOH (1:1) 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 사전 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH/NH4OH, DCM 중 구배 0 → 80:20:2)를 이용하여 정제하였다. 단리된 생성물을 먼저 약간의 헥산과 함께 EtOAc로 처리하였다. 이어서, 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (30x100 배리안(Varian) 폴라리스(Polaris) C18 칼럼, 용리액: 물 중 MeCN의 10-80% 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 대부분의 용매를 증발시키고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 15분 동안 공기-건조시키고, 진공-오븐에서 밤새 건조시켰다. 고체 생성물 87 mg (75%)을 수집하였다.
Figure pct00087
실시예 274
6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸프로필]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00088
DMF/물 (3 mL:1 mL) 중 (R)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.23 mmol), N,N-디메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민,HCl (100 mg, 0.34 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (26 mg, 0.023 mmol)를 질소 하에 10분 동안 교반하였다. 탄산세슘 (220 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 불용성 혼합물을 150℃에서 15분 동안 조사하였다 (마이크로웨이브). 내용물을 증발시키고, DCM/MeOH (1:1) 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 사전 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH/NH4OH, DCM 중 구배 0 → 80:20:2)를 이용하여 정제하였다. 단리된 생성물을 먼저 약간의 헥산과 함께 EtOAc로 처리하였다. 이어서, 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (30x100 배리안 폴라리스 C18 칼럼, 용리액: 물 중 MeCN의 10-80% 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 대부분의 용매를 증발시키고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 15분 동안 공기-건조시키고, 진공-오븐에서 밤새 건조시켰다. 고체 생성물 85 mg (75%)을 수집하였다.
Figure pct00089
실시예 275
1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00090
30 mL 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.175 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (65.9 mg, 0.228 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (DME) (3 mL), 물 (1.000 mL) 및 탄산나트륨 (0.263 mL, 0.526 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.45 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 140℃에서 10분 동안 조사하였다 (마이크로웨이브). 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC (용리액: 25% ACN/H2O, 0.1% NH4OH → 60% ACN/H2O, 0.1% NH4OH)를 이용하여 정제함으로써 생성물 72 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
일부 실시예를 Boc-보호된 아민을 함유하는 보론산 (또는 보로네이트)으로부터 상기와 같이 제조하였다. 이들 실시예는 표제 화합물을 제공하기 위해 Boc-보호기의 제거를 요구하였다.
실시예 276
1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00092
디클로로메탄 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{5-[1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-피리디닐}-1-피페라진카르복실레이트 (70 mg, 0.112 mmol)의 현탁액에 TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 여과하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 15% (9:1 MeOH/NH4OH)/CH2Cl2)를 이용하여 정제함으로써 1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (51 mg, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 277 - 285를 필수적인 N-Boc 보호된 물질로부터 출발하여 실시예 276에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00094
Figure pct00095
일부 실시예를 알킬 에스테르를 함유하는 보론산 (또는 보로네이트)으로부터 상기와 같이 제조하였다. 이들 실시예는 상응하는 카르복실산을 제공하기 위해 에스테르의 비누화를 요구하였다.
실시예 286
4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]벤조산
Figure pct00096
MeOH (2 mL) 및 THF (1 mL) 중 메틸 4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]벤조에이트 (30 mg, 0.062 mmol)의 용액에 3 N NaOH (0.031 mL, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 12시간 동안 가열하고, 이때 이것을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 산성 빙수로 처리하여 pH가 6이 되게 하였다. 고체를 여과하고, 물, 및 산성 (pH 2) 빙수 : MeOH의 8 : 2 혼합물로 수회 세척하였다. 역상 길슨(Gilson) HPLC (10-80%, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x30 mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼 7분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 0.024 mmol, 39.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 287 - 288을 필수적인 알킬에스테르로부터 출발하여 실시예 286에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00098
실시예 289
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00099
N2 분위기 하에 플라스크에 10% 탄소상 팔라듐 (0.028 g, 0.026 mmol) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다 (촉매를 습윤화시키기 위함). 이어서, 플라스크에 6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.11 g, 0.264 mmol), 에탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL)을 채웠다. 현탁액을 N2 하에 교반한 다음, 배기시키고, H2 (벌룬)로 재충전하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 다시 N2 하에 두고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중에 용해시키고, 길슨 정제용 HPLC (선파이어(Sunfire) 30x75 mm; 구배 B: 15-75%; A: 물 + 0.1% TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리사이클 카르보네이트 수지 (1.5 g)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 메틸-t-부틸에테르로 처리하였다. 용매를 N2 스트림에 의해 제거하고, 고체를 진공 오븐에서 18시간 동안 45℃에서 건조시켜 N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (56 mg, 0.159 mmol, 60% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 290 - 295를 필수적인 6-할로인돌, 알켄 또는 CBz-보호된 아민으로부터 출발하여 실시예 289에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00101
실시예 296
1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00102
N2의 스트림 하에서 바이알에 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트 (0.084 g, 0.233 mmol), 나트륨 메탄술피네이트 (0.056 g, 0.467 mmol), DMSO (1.3 mL) 및 N,N-디메틸에틸렌 디아민 (0.053 mL, 0.490 mmol)을 첨가하였다. 짙은 청색 반응물을 5분 동안 교반한 다음, 6-브로모-1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.10 g, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 이때 이것을 물 (50 ml)로 희석하였다. 혼합물을 30% THF/EtOAc (2x)로 추출하였다 (에멀젼을 해체하기 위해 가온할 필요가 있음). 유기부를 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (12 그램 이스코 골드 실리카 칼럼; 구배 B: 5-85%; A: 디클로로메탄, B: 클로로포름 중 10% (MeOH 중 2 M 암모니아))에 의해 정제하여 1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (83 mg, 0.184 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 297 - 302를 필수적인 6-브로모인돌로부터 출발하여 실시예 296에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00104
<반응식 2>
Figure pct00105
실시예 303
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00106
a) 4-브로모-1-(1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
Figure pct00107
DMF (6 mL) 중 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 (1 g, 3.79 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 (0.182 g, 4.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-브로모프로판 (0.533 mL, 5.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (460 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
b) 1-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르보니트릴
Figure pct00109
10-mL 마이크로웨이브 튜브에 4-브로모-1-(1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 (330 mg, 1.078 mmol), 디시아노아연 (146 mg, 1.240 mmol), DMF (4 mL) 및 물 (0.040 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. s-Phos (48.7 mg, 0.119 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (49.4 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 1 N NaOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 70% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (210 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
c) 1-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00111
에탄올 (5 mL) 중 1-(1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르보니트릴 (180 mg, 0.714 mmol)의 용액에 10% 수산화나트륨 (5 mL, 0.714 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하고, 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (167 mg, 86%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00113
디메틸 술폭시드 (1 mL) 중 1-(1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (40 mg, 0.147 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 (41.7 mg, 0.221 mmol), N-메틸모르폴린 (0.065 mL, 0.590 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (40.1 mg, 0.295 mmol) 및 EDC (56.5 mg, 0.295 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (39 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 304
1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00115
표제 화합물을 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드에 대해 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00116
<반응식 3>
Figure pct00117
실시예 305
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00118
a) 6-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00119
10-mL 마이크로웨이브 튜브에 6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (100 mg, 0.338 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL), N,N-디메틸-1-(4-피페리디닐)메탄아민 (52.8 mg, 0.371 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (71.4 mg, 0.743 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]Pd(11)Me-t-부틸에테르 부가물 (13.96 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 98℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (제미니(Gemini) 5u C18(2) 100A, 악시아(AXIA); 30x100 mm 5 마이크로미터; 30 mL/분, 7% ACN/H2O, 0.1% 포름산 → 37% ACN/H2O, 0.1% 포름산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (65 mg, 54%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
b) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00121
디메틸 술폭시드 (1 mL) 중 6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-1-피페리디닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (62 mg, 0.173 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 (42.5 mg, 0.225 mmol), N-메틸모르폴린 (0.095 mL, 0.867 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (47.2 mg, 0.347 mmol) 및 EDC (66.5 mg, 0.347 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (제미니 5u C18(2) 100A, 악시아; 30x100 mm 5 마이크로미터; 30 mL/분, 8% ACN/H2O, 0.1% 포름산 → 38% ACN/H2O, 0.1% 포름산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (52 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 306 - 317을 필수적인 아민을 사용하여 실시예 305에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00123
Figure pct00124
<반응식 4>
Figure pct00125
실시예 318
6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00126
a) 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00127
THF (10 mL) 중 6-히드록시-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (700 mg, 3 mmol), 2-디메틸아미노-에탄올 (320 mg, 3.60 mmol) 및 PPh3 (948 mg, 3.60 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 DEAD (620 mg, 3.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 2% MeOH로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물 (550 mg, 60%)을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00128
b) 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00129
THF (5 mL) 중 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.64 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH.H2O (200 mg, 4.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 5시간 동안 가열하고, 이때 THF를 감압 하에 제거하였다. 나머지 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고 (pH 약 6), 클로로포름 중 10% MeOH (4x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (400 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00130
c) 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00131
DMF (10 mL) 중 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (400 mg, 1.37 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 EDC.HCl (310 mg, 1.65 mmol) 및 HOBt.H2O (250 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, DIPEA (1.2 mL, 6.89 mmol) 및 3-아미노메틸-6-메틸-4-프로필-1H-피리딘-2-온 (240 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (2x15 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 3% MeOH로 용리하여 정제한 다음, 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드 (120 mg, 19%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 319 - 320을 필수적인 알콜 (미쯔노부 반응) 및 아미노메틸피리돈을 사용하여 실시예 318에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00133
실시예 321
1-이소프로필-6-(2-피페라진-1-일-에톡시)-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00134
디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(2-{1-이소프로필-4-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-카르바모일]-1H-인돌-6-일옥시}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (280 mg, 0.472 mmol; 실시예 xx의 절차에 따라 제조함)의 교반 용액에 TFA (1.5 mL)를 실온에서 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 생성된 수성 층을 디에틸 에테르 (2x15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고 (pH 약 8), 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2x25 mL)으로 세척하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-이소프로필-6-(2-피페라진-1-일-에톡시)-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드 (48 mg, 20%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
<반응식 5>
Figure pct00136
실시예 322
N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00137
a) 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00138
환류 응축기가 구비된 100 ml 둥근 바닥 플라스크를 사용하여, PCl5 (6.7 g, 32 mmol), POCl3 (3.0 mL, 32 mmol) 및 30 ml CHCl3 (건조)을 5분 동안 교반하였다 (참조: 문헌 [Heterocycles, vol. 60, No. 6, 2003, 1461-1468]). 4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (4 g, 26.6 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 뜨거운 동안에 켄칭하고, 얼음 100 "g", NH4OH 24 mL가 든 1 L 비커에 부었다 (시험지에 의하면 pH는 8-9임). 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하였다. 고체를 에탄올 중에 현탁시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 다음을 수득하였다: 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (1.7 g, 9.58 mmol, 40% 수율).
Figure pct00139
b) 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00140
10 ml 마이크로웨이브 바이알에 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (750 mg, 4.45 mmol) 및 메탄올 (1 mL)을 첨가한 다음, 에틸아민 (5.56 mL, 11.12 mmol)을 첨가하였다. 진한 HCl 한 방울을 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 반응물을 120℃로 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 차가운 MeOH로 세척하였다. 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (500 mg, 2.77 mmol, 62.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00141
c) 1,1-디메틸에틸 {[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트
Figure pct00142
N2 하에서 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 고체로서의 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (500 mg, 2.82 mmol)을 첨가한 다음, 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.310 mL, 5.64 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 염화니켈-6수화물 (335 mg, 1.411 mmol) 고체를 첨가하고, 이어서 고체로서의 NaBH4 (747 mg, 19.75 mmol)를 첨가하였다 (3 부분으로 나눔 - 흑색으로 바뀌며 기체 발생이 있었기 때문에 부분 사이에 1분을 둠). 첨가하고 0℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응물을 --디에틸렌 트리아민 (0.613 mL, 5.64 mmol)으로 시린지를 통해 켄칭하고, 혼합물을 계속해서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다 (2x). 유기 층을 진공 하에 고체로 농축시켰다. 고체를 5% MeOH/물 (50 mL)과 함께 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 5% MeOH/물 및 물 (2x)로 세척하고, 건조시켜 1,1-디메틸에틸 {[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트 (500 mg, 1.599 mmol, 56.7% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00143
d) 6-브로모-N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00144
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,1-디메틸에틸 {[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트 (500 mg, 1.777 mmol) 및 디클로로메탄 (DCM) (20.00 mL)을 첨가하였다. TFA (1.095 mL, 14.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 탈보호를 나타내었다. 반응물을 DCM으로부터 증발시켰다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) (20 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (501 mg, 1.777 mmol)을 첨가하고, 상기 용액에 N-메틸모르폴린 (1.172 mL, 10.66 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (363 mg, 2.67 mmol) 및 EDC (511 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (10 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하고, 이것을 10분 동안 정치하고, 여과하였다. 고체를 물 (10 mL)로 헹구었다. 고체를 역상 길슨 HPLC (10-90% 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x30 mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼 7분)에 의해 정제하여, 0.1N NaOH를 사용하여 중화시키고, 증발시키고, 물로부터 침전시킨 후에 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 6-브로모-N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (240 mg, 0.523 mmol, 29.4% 수율).
Figure pct00145
e) N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00146
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (70 mg, 0.170 mmol) 및 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]피페라진 (59.9 mg, 0.198 mmol)을 첨가하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.67 mg, 0.018 mmol) 및 중탄산나트륨 (45.3 mg, 0.539 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,2-디메톡시에탄 (DME) (5 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 물질을 메탄올/DMSO에 녹이고, 아크로디스크(acrodisk)를 통해 여과하고, 역상 길슨 HPLC (5-80% 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x30 mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼, 6분)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 0.1N NaOH로부터 증발시켜 목적 생성물 N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드 (57 mg, 0.101 mmol, 56.2% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 323 - 324를 필수적인 아민을 사용하여 실시예 322에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00148
실시예 325
N-((6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00149
a) tert-부틸 (5-((6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미도)메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00150
DMF (25 mL) 중 tert-부틸 (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (0.40 g, 1.496 mmol), 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (0.44 g, 1.486 mmol) 및 HOAt (0.21 g, 1.543 mmol)의 교반 용액에 EDC 유리 염기 (0.25 g, 1.610 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지를 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 (5-((6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미도)메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (0.81 g, 1.485 mmol, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
b) N-((6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00152
아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 (5-((6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미도)메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (0.80 g, 1.467 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TMSI (0.50 ml, 3.67 mmol)를 적가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 반응물을 N2로 퍼징하고, 70℃로 가열하였다. 30분 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다 (89% 순도, 유일한 다른 불순물로서 11%의 가능한 아이오딘화 부산물 함유). 1시간 후, 반응물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 투명한 갈색 용액을 진공 하에 증발 건조시키고, CH2Cl2에 녹이고, 수성 Na2S2O3으로 세척하고 (침전물이 형성되었고, 이를 여과함), 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-10 g, CH2Cl2 중 0 → 7% (5% NH4OH / MeOH))에 의해 정제하여 생성물 N-((6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (59.6 mg, 0.138 mmol, 9.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 주: 수성 Na2S2O3 세척 동안 여과된 침전물은 이후에 생성물을 함유하는 것으로 나타났다. 이 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 추가의 생성물을 회백색 고체 (602 mg, 1.4 mmol, 95%, LCMS에 의하면 100% 순도)로서 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 326 - 334를 필수적인 아민을 사용하여 실시예 325에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00154
Figure pct00155
실시예 335
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[(2R)-2-메틸-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00156
a) (R)-tert-부틸 4-(5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00157
6-(6-클로로피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (131 mg, 0.283 mmol), (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (70.8 mg, 0.354 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (59.8 mg, 0.623 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 10분 동안 탈기하였다. Pd XPhos (10.45 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 농축시키고, DCM 및 물을 첨가하였다. 여과하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 더 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, DCM을 회전증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 (0% → 5% MeOH:DCM; 10 g-HP-실리카 겔 칼럼)를 통해 정제하였다. 표제 화합물 28 mg을 수득하였다.
Figure pct00158
b) N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[(2R)-2-메틸-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00159
트리플루오로아세트산 (1 ml, 12.98 mmol)을 DCM (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (57 mg, 0.091 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 회전증발기 상에서 농축시켰다. DCM과 포화 Na2CO3 사이에 분배시키고, 분리하고, DCM 상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, DCM을 회전증발시켰다. 표제 화합물 25 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 336 - 346을 필수적인 아민을 사용하여 실시예 335에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00161
Figure pct00162
실시예 347
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00163
DCM (10 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-포르밀피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.219 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.035 mL, 0.438 mmol)에 이어서 황산나트륨 (31.1 mg, 0.219 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이때 수소화붕소나트륨 (16.57 mg, 0.438 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 증발시켰다. 역상 길슨 HPLC (10-60% 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA, YMC ODS-A C18 칼럼 75 x30 mm ID S-5 um, 12 nM 칼럼 7분)에 의해 정제하고, 이어서 EtOAc/ 0.1 N NaOH로 단리 및 추출하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 유기 층으로부터 증발시켜 황색 발포체 고체 (68 mg, 0.125 mmol, 57.0% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 348 - 350을 필수적인 아민을 사용하여 실시예 347에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00165
실시예 351
6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00166
a) 6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00167
디클로로메탄 (15 mL) 및 DMF (5 mL) 중 (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (0.29 g, 1.591 mmol), 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (0.48 g, 1.621 mmol) 및 HOAt (0.22 g, 1.616 mmol)의 교반 용액에 EDC 유리 염기 (0.30 g, 1.932 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지를 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, CH2Cl2 중 0 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (0.73 g, 1.586 mmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
b) 6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00169
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (500 mg, 1.086 mmol)의 교반 용액에 6 N HCl (15 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하면서 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지를 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, CH2Cl2 중 4% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 소량의 물로 연화처리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (189 mg, 0.423 mmol, 39.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 352
N-((6-(아미노메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00171
a) tert-부틸 ((5-((6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미도)메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00172
디클로로메탄 (20 mL) 및 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 ((5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.55 g, 1.955 mmol), 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (0.63 g, 2.127 mmol) 및 HOAt (0.27 g, 1.984 mmol)의 교반 용액에 EDC 유리 염기 (0.34 g, 2.190 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지를 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 ((5-((6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미도)메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1.07 g, 1.912 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00173
b) N-((6-(아미노메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00174
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 tert-부틸 ((5-((6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미도)메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (500 mg, 0.894 mmol)의 교반 용액에 6N HCl (15 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하면서 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지를 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, CH2Cl2 중 0 → 10% (MeOH 중 5% NH4OH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 소량의 CH2Cl2로 용해시키고, 헥산을 천천히 첨가하여 긁어내고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 N-((6-(아미노메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (328 mg, 0.736 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 353
3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00176
5 ml 마이크로웨이브 바이알에 6-시아노-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.247 mmol)를 첨가하고, KOH (41.6 mg, 0.742 mmol)를 분쇄하여 첨가하고, 이어서 에탄올 (8 mL)을 첨가하고, 반응물을 145℃에서 22시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 산성 빙수 (20 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하였고, 대부분의 생성물은 EtOAc 중에 있었고, 이를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 얼음을 사용하여 물질을 생성하고, 여과하여 생성물 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (70 mg, 0.160 mmol, 64.9% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 354
3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]프로판산
Figure pct00178
a) 에틸 (2E)-3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-프로페노에이트
Figure pct00179
스즈끼 교차-커플링에 대해 상기 상세히 설명된 일반적 절차에 따라 (실시예 2 참조), 에틸 (2E)-3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-프로페노에이트 (120 mg, 0.234 mmol, 53.6% 수율)를 제조하였다.
Figure pct00180
b) 에틸 3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]프로파노에이트
Figure pct00181
50 ml 플라스크에 에틸 (2E)-3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-프로페노에이트 (120 mg, 0.251 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. PdOH2 (70.6 mg, 0.503 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2로 15분 동안 탈기한 다음, H2를 버블링 (벌룬을 통함)하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 N2로 30분 동안 퍼징한 다음, 아크로디스크를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH / 물 (2 mL / 4 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 에틸 3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]프로파노에이트 (70 mg, 0.146 mmol, 58.1% 수율).
Figure pct00182
c) 3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]프로판산
Figure pct00183
스즈끼 교차-커플링에 대해 상기 상세히 설명된 일반적 절차에 따라 (실시예 2 참조), 3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]프로판산 (45 mg, 0.095 mmol, 64.9% 수율)을 제조하였다.
Figure pct00184
실시예 355
6-(2-아미노에틸)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00185
a) 6-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00186
유리 압력 병에 메틸 6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.00 g, 2.77 mmol), 칼륨 t-부틸-N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카르바메이트 (900 mg, 3.58 mmol), 탄산세슘 (3.2 g, 9.82 mmol), 톨루엔 (24 mL) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, N2로 퍼징하였다. 반응물에 아세트산팔라듐 (II) (40 mg, 0.178 mmol) 및 RuPhos (160 mg, 0.342 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마개를 막고, 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc에 녹이고, 물로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기 상을 제거하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 에스테르를 수득하였다.
THF (10 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 에스테르에 1 N NaOH (10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다 (느린 비누화). 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 1 N HCl (10 mL)을 사용하여 중화시키고, 물로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (865 mg, 2.31 mmol, 83.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
b) 6-(2-아미노에틸)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00188
DMF (20 mL) 중 6-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (500 mg, 1.387 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 HCl 염 (340 mg, 1.802 mmol), HOAt (245 mg, 1.800 mmol)의 교반 현탁액에 N-메틸모르폴린 (200 μL, 1.819 mmol) 및 EDC 유리 염기 (280 mg, 1.804 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, 0 → 10% CH2Cl2 / CH2Cl2 중 20% (MeOH 중 5% NH4OH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 물 중 50% MeOH로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 Boc 보호된 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. Boc 보호된 생성물을 소량의 MeOH (2 mL) 중에 현탁시키고, 디옥산 중 4 N HCl (25 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 증발 건조시키고, Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-(2-아미노에틸)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (460 mg, 1.067 mmol, 77% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 356
6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00190
a) 메틸 6-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00191
유리 압력 용기에 메틸 6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.612 mmol), 4-플루오로-3-포르밀벤젠보론산 (375 mg, 2.233 mmol), 인산칼륨 (1.1 g, 5.18 mmol), 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (120 mg, 0.147 mmol)을 채웠다. 반응물을 마개를 막고, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 메틸 6-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (560 mg, 1.585 mmol, 98% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
b) 6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00193
CH2Cl2 (25 mL) 중 메틸 6-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (550 mg, 1.556 mmol)의 교반 용액에 THF 중 2N 디메틸아민 (3.0 mL, 6.00 mmol) 및 아세트산 (170 μL, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.0 g, 4.72 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물 뿐만 아니라 상당량의 알콜 및 1종의 식별불가능한 부산물을 나타내었다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 0 → 50% CH2Cl2 / CH2Cl2 중 20% (MeOH 중 5% NH4OH))에 의해 정제하였다. 마지막 분획은 목적 생성물을 함유하였고, 이를 합하고, 증발 건조시켰다. 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 에스테르 생성물 (0.25 g, 0.65 mMol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
에스테르를 THF (15 mL) 및 MeOH (5 mL)에 녹이고, 1 N NaOH (4 mL)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류 (80℃ 오일조)시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 1 N HCl (4 mL)을 사용하여 중화시킴으로써 생성물을 침전시키고, 이를 소량의 냉수로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (210 mg, 0.570 mmol, 36.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
c) 6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00195
DMF (15 mL) 중 6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (210 mg, 0.570 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 HCl 염 (140 mg, 0.742 mmol) 및 HOAt (100 mg, 0.735 mmol)의 교반 현탁액에 N-메틸모르폴린 (82 μl, 0.746 mmol) 및 EDC 유리 염기 (110 mg, 0.709 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 거의 건조되도록 농축시켰다. 생성물이 침전될 때까지 물을 첨가하였다. 현탁액을 연화처리하고, 여과하고, 냉수로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (186 mg, 0.370 mmol, 64.9% 수율)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 357
6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00197
10-mL 마이크로웨이브 튜브에 6-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (33 mg, 0.088 mmol), 에틸렌디아민 (1 mL, 14.81 mmol) 및 오황화인 (0.585 mg, 2.63 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 생성물 32 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 358 - 366을 상기 기재된 일반적 방법 및/또는 널리 확립된 합성 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00199
Figure pct00200
<반응식 6>
Figure pct00201
실시예 367
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
a) 메틸 7-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00202
N2 분위기 하에, 7-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (1 g, 5.71 mmol), 황산 (300 μL, 5.63 mmol) 및 메탄올 (50 mL)을 환류 하에 10시간 동안 가열하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 30 mL 중에 용해시켰다. 용액을 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지; 0% → 100% EtOAc:Hex; 25 g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00203
b) 메틸 7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00204
DMF (20 mL) 중 메틸 7-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (260 mg, 1.374 mmol)의 냉각된 (빙/수조) 용액에 수소화나트륨 (43.4 mg, 1.718 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 2-아이오도프로판 (0.151 mL, 1.512 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 단지 10% 완결되었음을 나타내었다. 수소화나트륨 (43.4 mg, 1.718 mmol)에 이어서 2-아이오도프로판 (0.151 mL, 1.512 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, LCMS는 반응이 15% 완결되었음을 나타내었다. 추가량의 수소화나트륨 (43.4 mg, 1.718 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반되도록 한 다음, 추가량의 2-브로모프로판 (0.142 mL, 1.512 mmol)을 첨가하였다. 70℃로 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 50% 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. DCM을 첨가하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지; 0% → 100% DCM:Hex; 25 g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 137 mg을 수득하였다.
Figure pct00205
c) 7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00206
에탄올 (30 mL) 중 메틸 7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (137 mg, 0.592 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 (2.369 mL, 2.369 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 이때 이것을 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 1 N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (4 x30 mL)으로 추출하고, 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 104 mg을 수득하였다.
Figure pct00207
d) N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00208
7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (52 mg, 0.239 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 (56.4 mg, 0.299 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (65.2 mg, 0.479 mmol), EDC (92 mg, 0.479 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.105 mL, 0.957 mmol)을 디메틸 술폭시드 (DMSO) (10 mL)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 25 ml를 첨가하고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과하였다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지; 0% → 20% 구배 MeOH:DCM; 10 g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 55 mg을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 368
7-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00210
7-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드를 실시예 367의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00211
<반응식 7>
Figure pct00212
실시예 369
1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00213
a) 7-(메틸옥시)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
Figure pct00214
DMF (100 mL) 중 7-(메틸옥시)-1H-인돌 (3 g, 20.38 mmol)의 냉각된 (빙수조) 용액에 수소화나트륨 (0.618 g, 24.46 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 15분 후, DMF 20 ml 중 벤젠술포닐 클로라이드 (3.94 mL, 30.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이때 이것을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 ml) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지; 0% → 100% DCM:Hex; 50 g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.65 g을 수득하였다.
Figure pct00215
b) 메틸 7-(메틸옥시)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00216
DCM (100 mL) 중 염화알루미늄 (8.47 g, 63.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (5.56 mL, 63.5 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, DCM (15 ml) 중 7-(메틸옥시)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌 (3.65 g, 12.70 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이것을 염수에 붓고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. MeOH 100 ml를 잔류물에 첨가하고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지; 0% → 100% DCM:Hex; 50 g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.3 g을 수득하였다.
Figure pct00217
c) 메틸 1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00218
DMF (20 mL) 중 메틸 7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (350 mg, 1.706 mmol)의 냉각된 (빙/수조) 용액에 수소화나트륨 (56.0 mg, 2.217 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 2-아이오도프로판 (0.188 mL, 1.876 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 빙수조에서 냉각시키고, 추가량의 수소화나트륨 (56.0 mg, 2.217 mmol) 및 2-아이오도프로판 (0.188 mL, 1.876 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 이때 이것을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 400 mg을 수득하였다.
Figure pct00219
d) 1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00220
1 N 수산화나트륨 (6.47 mL, 6.47 mmol)을 에탄올 (30 mL) 중 메틸 1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.618 mmol)의 용액에 첨가하고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 20 ml 중에 용해시켰다. 1 N HCl을 첨가하여 용액을 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 350 mg을 수득하였다.
Figure pct00221
e) 1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00222
1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실산 (160 mg, 0.686 mmol), 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논 (186 mg, 0.857 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (187 mg, 1.372 mmol), EDC (263 mg, 1.372 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.302 mL, 2.74 mmol)을 DMSO (10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 25 ml를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지; 0% → 15% 구배 MeOH:DCM; 10 g-HP-실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드 165 mg을 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 370
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00224
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드를 실시예 369의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00225
실시예 371
6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00226
a) 메틸 6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00227
N2 하에 1,4-디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-브로모-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.50 g, 1.451 mmol), 트리메틸보록신 (0.30 mL, 2.146 mmol) 및 탄산칼륨 (0.31 g, 2.243 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 테트라키스 (0.18 g, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 추가의 트리메틸보록신 100 uL를 첨가하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 메틸 6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.33 g, 1.180 mmol, 81% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure pct00228
b) 6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00229
메탄올 (12 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 중 메틸 6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (320 mg, 1.144 mmol)의 교반 용액에 1 N NaOH (4 mL, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류 (70℃ 오일조)시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 1 N HCl (4 mL)을 사용하여 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 카르복실산 (0.30 g, 1.14 mmol, 100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00230
상기 카르복실산에 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필피리딘-2(1H)-온 (230 mg, 1.276 mmol), HOAt (160 mg, 1.176 mmol), 디클로로메탄 (12 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.00 mL)를 첨가하여 용해시켰다. 교반하면서 EDC 유리 염기 (210 mg, 1.353 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (SF25-40 g, CH2Cl2 중 50 → 100% EtOAc)에 의해 정제하였다 (스트리킹됨). 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 나머지 고체를 헥산 중 25% CH2Cl2로 연화처리하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (431 mg, 1.007 mmol, 88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 372
6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00232
a) 메틸 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00233
디옥산 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 2-브로모-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.0 g, 2.90 mmol), 칼륨 ((디메틸아미노)메틸)트리플루오로보레이트 (0.5 g, 3.03 mmol) 및 인산칼륨 (1.9 g, 8.95 mmol) (N2로 퍼징함)의 교반 혼합물에 아세트산팔라듐 (II) (25 mg, 0.111 mmol) 및 sPhos (90 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, N2 하에 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. EtOAc 상을 제거하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, CH2Cl2 중 0 → 2% (5% NH4OH / MeOH))에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켜 생성물 메틸 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.45 g, 1.394 mmol, 48.0% 수율)를 밝은 황색 오일 (LCMS에 의하면 단지 84% 순도)로서 수득하였다. 이것을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00234
b) 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 히드로클로라이드 염
Figure pct00235
메틸 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.44 g, 1.363 mmol)에 6 N HCl (20 ml, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼징하고, 환류 응축기를 부착하고, 80℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 동등한 부피의 물로 희석하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 증발 건조시켜 생성물 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 히드로클로라이드 염 (0.42 g, 1.216 mmol, 89% 수율)을 베이지색 고체 (LCMS에 의하면 86% 순도, 약 10%의 이전 반응으로부터의 데스-클로로 부산물을 함유함)로서 수득하였다. 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00236
c) 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00237
6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 히드로클로라이드 염 (0.42 g, 1.216 mmol), 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.22 g, 1.221 mmol), HOAt (0.17 g, 1.249 mmol)에 디클로로메탄 (16 mL), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 N-메틸모르폴린 (135 μL, 1.228 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, EDC 유리 염기 (0.20 g, 1.288 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, CH2Cl2 중 0 → 8% (MeOH 중 5% NH4OH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시킨 다음, 헥산 중 20% EtOAc에 녹였다. 스크래칭하여 생성물을 결정화시키고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하여 생성물 6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (362 mg, 0.769 mmol, 63.2% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 373
2-(2-아미노에틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00239
a) 메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00240
톨루엔 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 2-브로모-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.37 g, 1.074 mmol), 칼륨 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)트리플루오로보레이트 (0.30 g, 1.195 mmol) 및 Cs2CO3 (1.0 g, 3.07 mmol) (N2로 퍼징함)의 교반 혼합물에 아세트산팔라듐 (II) (20 mg, 0.089 mmol) 및 RuPhos (80 mg, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃로 가열하고, N2 하에 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 여전히 SM을 나타내었다. 추가 분량의 아세트산팔라듐 (II) (20 mg, 0.089 mmol) 및 RuPhos (80 mg, 0.171 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 이제 대부분 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. EtOAc 상을 제거하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 25% EtOAc)에 의해 정제하였다. 3개의 분획을 수집하였다. 제1 분획은 유의한 양의 데스브로모 생성물을 함유하였고, 제2 분획은 미지의 물질들의 혼합물이었고, 마지막 분획은 생성물을 함유하였다 (주; TLC로부터 역순). 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시키고, 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (148 mg, 0.362 mmol, 33.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
b) 2-(2-아미노에틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00242
메탄올 (9 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (140 mg, 0.342 mmol)에 1 N NaOH (2 mL, 2.000 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류 (70℃ 오일조)시켰다 (반응은 60℃에서 1 N NaOH 단지 1 mL로는 매우 천천히 진행됨). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 1 N HCl (2 mL)을 사용하여 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 카르복실산 (0.14 g, 0.354 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00243
상기 카르복실산에 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필피리딘-2(1H)-온 (80 mg, 0.444 mmol), HOAt (60 mg, 0.441 mmol), 디클로로메탄 (12 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.00 mL)를 첨가하여 용해시켰다. 교반하면서 EDC 유리 염기 (70 mg, 0.451 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (SF25-40 g, CH2Cl2 중 50 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 Boc 보호된 최종 생성물 (0.20 g, 3.59 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
상기를 MeOH (5 mL)로 용해시킨 다음, 교반하면서 디옥산 중 4 N HCl (10 mL, 40.0 mmol)로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 고체를 Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 2-(2-아미노에틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 염 (161 mg, 0.326 mmol, 95% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
중간체
중간체 1
3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00246
탄소상 팔라듐 (10%) (3.24 g)을 2L 건조 파르 병 내에 채우고, 소량의 아세트산을 첨가하였다. 다음으로, 4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (30 g, 202.7 mmol), 아세트산나트륨 (30.75 g, 375.0 mmol), 산화백금 (0.218 g) 및 아세트산 (1 L)을 첨가하였다. 병을 마개를 막고, 파르 장치에 두고, H2 (100 psi)의 분위기 하에 2일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 진한 HCl 150 mL로 처리하고, 형성된 고체를 여과하였다. 황색 여과물을 농축시켰다. 조 화합물에 진한 HCl 30 mL 및 EtOH 150 mL를 첨가하고, 내용물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 차가운 EtOH, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 생성물 36 g을 수집하였다. 이 배치를 보다 소규모로 제조한 다른 배치와 합하고, 에테르로 연화처리하여 순수한 화합물 51 g을 수득하였다.
Figure pct00247
중간체 2
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00248
질소 유입구가 구비된 건조 500 mL 파르 병에 아세트산나트륨 (1.502 g, 18.30 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (1.579 g, 0.742 mmol), 산화백금 (IV) (0.011 g, 0.049 mmol), 및 촉매를 습윤화시키기 위한 소량의 아세트산을 질소 스트림 하에 첨가하였다. 다음으로, 2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (2.0 g, 9.89 mmol)에 이어서 아세트산 (175 mL)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 내용물을 밀봉하고, 파르 진탕기에 두고, 40 psi의 H2에서 약 6시간 동안 H2 psi를 20 내지 40 psi로 유지하면서 (용기를 2회 재충전함) 반응시켰다. 용기를 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 소량의 아세트산으로 추가로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 고진공 하에 45분 동안 건조시켰다. 고체를 진한 HCl (12 mL) 중에 현탁시키고, 교반하고, 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 수집된 고체를 진한 HCl (2 mL) 중에 현탁시키고, EtOH (13 mL)로 희석하였다. 내용물을 약 0℃ (동결기)에서 30분 동안 교반 및 보관하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에탄올 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켜 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피리디논 (0.95 g, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00249
중간체 3
3-(아미노메틸)-4-시클로헥실-6-메틸-2(1H)-피리디논
Figure pct00250
3a) 4-시클로헥실-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
THF (1500 mL) 중 CrCl2 (58 g, 472.8 mmol)의 교반 현탁액에 1,1-디클로로-2-프로파논 (10 g, 78.8 mmol) 및 시클로헥산카르브알데히드 (8.84 g, 78.8 mmol)의 THF 용액 (500 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 1.0 M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물 (10 g)을 t-BuOK (7.5 g, 65.7 mmol) 및 시아노아세트아미드 (6.1 g, 72.3 mmol)를 함유하는 DMSO의 용액 (150 mL)에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 t-BuOK (22.5 g, 197.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 산소의 분위기 하에 추가로 1시간 동안 교반하였다. 내용물을 아르곤으로 퍼징하고, 4 부피의 H2O로 희석한 다음, 5 부피의 4 N HCl로 희석하였다 (이를 천천히 첨가함). 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-시클로헥실-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (4.5 g, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00251
3b) 3-(아미노메틸)-4-시클로헥실-6-메틸-2(1H)-피리디논
단계 1로부터의 생성물 (2 g, 9.26 mmol)의 빙조 냉각된 THF (100 mL) 용액에 NaBH4 (0.81 g, 21.3 mmol) 및 I2 (2.3 g, 9.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3 N HCl (1 mL)의 느린 첨가에 의해 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-(아미노메틸)-4-시클로헥실-6-메틸-2(1H)-피리디논을 고체 (0.5 g, 25%)로서 수득하였다.
Figure pct00252
중간체 4
3-(아미노메틸)-4-시클로프로필-6-메틸-2(1H)-피리디논
Figure pct00253
표제 화합물을 3-(아미노메틸)-4-시클로헥실-6-메틸-2(1H)-피리디논 (중간체 3)에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 4-시클로프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (5 g, 28.7 mmol)을 사용하여 제조하였다. 다음을 수득하였다: 0.50 g (10%).
Figure pct00254
중간체 5
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논
Figure pct00255
5a) 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
t-BuOK (20 g, 178 mmol) 및 시아노아세트아미드 (16.5 g, 196 mmol)를 함유하는 DMSO의 용액 (300 mL)에 (3E)-3-헵텐-2-온 (20 g, 178 mmol)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 t-BuOK (60 g, 534 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 산소의 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 4 부피의 H2O로 희석한 다음, 5 부피의 4 N HCl로 희석하였다 (이를 천천히 첨가함). 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (10 g, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00256
5b) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논
표제 화합물을 3-(아미노메틸)-4-시클로헥실-6-메틸-2(1H)-피리디논 (중간체 3)에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (2 g, 11.2 mmol)을 사용하여 제조하였다. 다음을 수득하였다: 1.2 g (60%).
Figure pct00257
중간체 6
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-페닐-2(1H)-피리디논
Figure pct00258
표제 화합물을 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논 (중간체 5)에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 (3E)-4-페닐-3-부텐-2-온 (20 g, 137 mmol)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00259
중간체 7
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(1-메틸에틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00260
표제 화합물을 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논 (중간체 5)에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 (3E)-5-메틸-3-헥센-2-온 (20 g, 137 mmol)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00261
중간체 8
3-(아미노메틸)-4-메틸-6-프로필-2(1H)-피리디논
Figure pct00262
8a) 4-메틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
30℃에서 무수 에테르 (500 mL) 중 NaNH2 (32.5 g, 862 mmol)의 용액에 부티르산 에틸 에스테르 (50 g, 431 mmol) 및 아세톤 (37.5 g, 646.5 mol)의 혼합물을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 교반하면서 부었다. 추가의 에테르를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 pH 5.0으로 산성화시킨 다음, Na2CO3을 사용하여 pH 7.5로 만들었다. 이어서, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물, 2,4-헵탄디온 (20 g, 156 mmol) 및 2-시아노아세트아미드 (13.12 g, 156 mmol)를 75℃에서 EtOH (160 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 피페리딘 (13.2 g, 156 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 교반하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 수집된 고체를 물 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 건조시켜 4-메틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (11 g, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00263
8b) 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-프로필-2(1H)-피리디논
아세트산나트륨 (3.5 g, 42.6 mmol), 탄소상 팔라듐 (0.81 g) 및 산화백금 (0.1 g)을 질소로 플러싱된 건조 파르 병에 넣고, 이어서 소량의 아세트산을 첨가하였다 (촉매를 습윤화시키기 위함). 아세트산 중 4-메틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (5 g, 28 mmol)의 용액을 파르 병에 첨가하고, 이어서 추가의 아세트산 (200 mL)을 첨가하였다. 용기를 마개를 막고, 파르 장치에 두고, 45 psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염) 4.1 g (87%)을 수득하였다.
Figure pct00264
중간체 9
3-(아미노메틸)-6-시클로프로필-4-메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00265
9a) 1-시클로프로필-1,3-부탄디온
Figure pct00266
35℃에서 THF의 교반 용액 (100 mL)에 칼륨 tert-부톡시드 (5.60 g, 49.5 mmol)에 이어서 THF 30 mL 중 시클로프로필 메틸 케톤 (3.27 mL, 33 mmol) 및 에틸 아세테이트 (9.69 mL, 99 mmol)의 혼합물을 첨가 깔때기를 통해 25분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 60℃에서 가열 및 교반하였다. 3시간 후, 내용물을 가열로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 2 N HCl 30 mL로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 0 → 15% EtOAc)에 의해 정제하여 (우수한 분리) 1-시클로프로필-1,3-부탄디온을 밝은 황색 오일, 약 75% 순도로 3.9 g (잔류 용매), 총 수율 70%로 수득하였다.
Figure pct00267
9b) 6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00268
에탄올의 교반 용액 (5 mL)에 1-시클로프로필-1,3-부탄디온 (505 mg, 3.00 mmol) 및 시아노아세트아미드 (252 mg, 3.00 mmol)를 첨가하고, 불균질 내용물을 균질하게 될 때까지 가열하였다 (약 75℃). 피페리딘을 첨가 (0.395 mL, 4.00 mmol)하고, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여기서 침전이 뒤따랐다. 고체 침전물을 여과하고, 따로 두었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 유성 잔류물을 최소량의 EtOAc에 이어서 헥산 10 mL로 처리하여 고체 제2 수확물을 수득하였다. 고체 생성물 수확물을 합하고, 물 (7 mL) 중에 현탁시키고, 격렬히 교반하고, 진공 여과하여 6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴을 거의 백색의 고체 (380 mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure pct00269
9c) 1,1-디메틸에틸 [(6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트
Figure pct00270
6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (0.35 g, 2.01 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 첨가하고, 교반 내용물을 -10℃로 냉각시켰다. 다음으로, 디-tert-부틸옥시카르보닐 (0.933 mL, 4.02 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 다음으로, 고체로서의 NiCl2-6H2O (0.055 g, 0.201 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (0.532 g, 14.06 mmol)를 6 부분으로 나누어 각 부분 사이에 5분씩 증가시키면서 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 내용물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 되돌리고, 이어서 3회 추가 분량의 NaBH4 (0.532 g, 14.06 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 내용물을 디에틸에틸렌 아민 (0.218 mL, 2.01 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 중에 현탁시켰다. 유기 층을 추가의 NaHCO3으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨 다음, 에테르로 처리하고, 여과하였다. 진공 오븐에서 2시간 동안 45℃에서 건조시킨 후, 1,1-디메틸에틸[(6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트를 수집하였다 (0.28 g, 50%).
Figure pct00271
9d) 3-(아미노메틸)-6-시클로프로필-4-메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸[(6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트 (0.28 g, 1.006 mmol)를 EtOAc (9 mL) 및 메탄올 (1.0 mL)에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 디옥산 중 4 M HCl (5.03 mL, 20.12 mmol)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 오븐에서 4시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 수집하였다 (0.22 g, 100% 수율).
Figure pct00272
중간체 10
3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00273
10a) 헥스-3-엔-2-온
Figure pct00274
DCM (500 mL) 중 1-(트리페닐포스포라닐리덴)-2-프로파논 (100 g, 307 mmol)의 교반 용액에 실온에서 프로피온알데히드 (140 mL, 1929 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매 (DCM)를 통상의 증류를 이용하여 증류하였다. 이어서, 잔류물을 진공 (약 450 mbar) 하에 분별 증류를 이용하여 증류하였고, 목적 생성물이 단리되었다. 표제 화합물인 헥스-3-엔-2-온 (20 g, 66%)을 110℃에서 수집하였다.
10b) 4-에틸-1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00276
DMSO (300 mL) 중 t-BuOK (22.85 g, 204.08 mmol) 및 시아노아세트아미드 (18.8 g, 224.1 mmol)의 교반 용액에 헥스-3-엔-2-온 (20 g, 204.08 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 추가의 t-BuOK (68.5 g, 612.05 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 기체를 산소 기체로 대체하고, 혼합물을 산소의 존재 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 이어서 4 N HCl (120 mL)로 희석하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 물 (1 L)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물인 4-에틸-1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소피리딘-3-카르보니트릴 (10.5 g, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00277
10c) 3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00278
메탄올 (200 mL) 중 라니 니켈 (6 g)의 현탁액에 4-에틸-1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소피리딘-3-카르보니트릴 (10 g, 61.7 mmol) 및 메탄올성 암모니아 (750 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소압 (80 psi) 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (250 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (60-120 메쉬)을 사용하여 필터 칼럼에 의해 CHCl3 중 10% MeOH로 용리하여 정제함으로써 3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (5.6 g, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00279
10d) 3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure pct00280
3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (5.6 g, 33 mmol)을 DCM (560 mL) 중에 현탁시키고, 불용성 내용물/입자를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl (16 mL, 66 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 생성된 조 고체를 헥산 (150 mL)으로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰다. 3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (5.9 g, 86%)를 수집하였다.
Figure pct00281
중간체 11
3-(아미노메틸)-6-에틸-4-메틸-2(1H)-피리디논
Figure pct00282
11a) 4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
CH3CN (225 mL) 중 t-BuOK (17.2 g, 153 mmol) 및 시아노아세트아미드 (13 g, 153 mmol)의 용액에 (3E)-3-헥센-2-온 (15 g, 153 mmol)을 N2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 t-BuOK (51.4 g)를 첨가하고, N2를 산소로 대체하였다. 외부 냉각 없이 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4 N HCl로 희석하고, 이를 잘 교반하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 6-에틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (5 g, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00283
11b) 3-(아미노메틸)-6-에틸-4-메틸-2(1H)-피리디논
6-에틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (7 g, 43.2 mmol)의 빙조 냉각된 THF 용액 (200 mL)에 NaBH4 (4.2 g, 108 mmol) 및 I2 (11.2 g, 43.2 mmol)를 첨가하고, 내용물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 0℃에서 4 N HCl을 천천히 첨가하여 조심스럽게 중화시켰다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(아미노메틸)-6-에틸-4-메틸-2(1H)-피리디논을 TFA 염 (1.9 g, 26.4%)으로서 수득하였다.
Figure pct00284
중간체 12
3-(아미노메틸)-6-메틸-4,4'-비피리딘-2(1H)-온
Figure pct00285
12a) (2Z)-3-히드록시-1-(4-피리디닐)-2-부텐-1-온
Figure pct00286
THF (150 mL) 중 에틸 4-피리딘카르복실레이트 (30 g, 198 mmol) 및 아세톤 (34.58 g, 595 mmol)의 용액에 35-40℃에서 NaOMe (12.87 g, 238 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 수득하고, 이를 t-BuOMe로 세척하고, H2O 중에 용해시켰다. 용액을 아세트산을 사용하여 산성화시키고, 생성된 유성 생성물을 CHCl3으로 추출하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 수득하였으며 (12 g, 37%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00287
12b) 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4,4'-비피리딘-3-카르보니트릴 및 4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-2,4'-비피리딘-5-카르보니트릴
Figure pct00288
무수 EtOH (100 mL) 중 (2Z)-3-히드록시-1-(4-피리디닐)-2-부텐-1-온 (8 g, 조 물질, 49 mmol) 및 시아노아세트아미드 (4.12 g, 49 mmol)의 용액에 피페리딘 (4.17 g, 49 mmol)을 N2 하에 75℃에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여과한 후, 고체를 수집하고, H2O로 세척하여 조 생성물 (4 g)을 2종의 이성질체로서 수득하였다. HPLC에 의해 분리한 후, 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4,4'-비피리딘-3-카르보니트릴 1.8 g 및 4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-2,4'-비피리딘-5-카르보니트릴 1.2 g을 수득하였다. 6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4,4'-비피리딘-3-카르보니트릴의 정체성을 nOE 분석에 의해 확립하였다.
Figure pct00289
12c) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4,4'-비피리딘-2(1H)-온
6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4,4'-비피리딘-3-카르보니트릴 (4 g, 18.9 mmol)의 빙조 냉각된 THF (100 mL) 용액에 NaBH4 (1.43 g, 37.9 mmol) 및 I2 (4.81 g, 18.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 3-(아미노메틸)-6-메틸-4,4'-비피리딘-2(1H)-온 (1.9 g, 31%)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00290
중간체 13
3-(아미노메틸)-6-시클로부틸-4-메틸-2(1H)-피리디논
Figure pct00291
13a) 에틸 시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00292
EtOH (1.2 L) 중 시클로부탄카르복실산 (50 g, 500 mmol)의 용액에 H2SO4 (20 mL)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 용액을 환류 하에 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, H2O에 부었다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 시클로부탄카르복실레이트를 무색 오일 (44 g, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00293
13b) 1-시클로부틸-1,3-부탄디온
Figure pct00294
30℃에서 N2 하에 무수 에테르 (150 mL) 중 NaNH2 (11.7 g, 91 mmol)의 용액에 에틸 시클로부탄카르복실레이트 (19.2 g, 150 mmol) 및 아세톤 (21.75 g, 375 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 빙수에 교반하면서 부었다. 에테르를 첨가하고, 미반응 성분을 유기 상 내로 추출하였다. 투명한 수성 추출물을 2 N HCl을 사용하여 pH 5.0으로 산성화시킨 다음, Na2CO3을 사용하여 pH 7.5로 만들었다. 용액을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 1-시클로부틸-1,3-부탄디온의 조 생성물 (9.7 g, 76%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00295
13c) 6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 및 4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00296
EtOH (25 mL) 중 1-시클로부틸-1,3-부탄디온 (1.5 g, 10.7 mmol) 및 시아노아세트아미드 (1.07 g, 12.8 mmol)의 용액에 피페리딘 (1.08 g, 12.8 mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 가열 환류시키면서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 그 시간 동안 침전이 발생하였다. 내용물을 여과하고, 여과된 고체를 물 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 여과하고, 건조시켜 6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 및 4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴의 혼합물 (1.14 g, 57%)을 수득하였다.
Figure pct00297
13d) 3-(아미노메틸)-6-시클로부틸-4-메틸-2(1H)-피리디논 및 3-(아미노메틸)-4-시클로부틸-6-메틸-2(1H)-피리디논
Figure pct00298
6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 및 4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (6 g, 32 mmol)의 빙조 냉각된 THF (100 mL) 용액에 NaBH4 (2.73 g, 71.8 mmol) 및 I2 (8.3 g, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 내용물을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(아미노메틸)-6-시클로부틸-4-메틸-2(1H)-피리디논 및 3-(아미노메틸)-4-시클로부틸-6-메틸-2(1H)-피리디논의 혼합물 (5.6 g, 91%)을 수득하였다.
Figure pct00299
13e) 1,1-디메틸에틸 [(6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [(4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트
Figure pct00300
THF (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 3-(아미노메틸)-6-시클로부틸-4-메틸-2(1H)-피리디논 및 3-(아미노메틸)-4-시클로부틸-6-메틸-2(1H)-피리디논 (3.5 g, 18 mmol)의 빙조 냉각된 용액에 Boc2O (4.68 g, 21.8 mmol) 및 트리에틸아민 (5.4 g, 54 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 내용물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수를 첨가하여 켄칭하였고, 그 시간 동안 침전이 발생하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조시켜 조 생성물의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 분리하여 1,1-디메틸에틸 [(6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트 (2.1 g, 20%) 및 1,1-디메틸에틸 [(4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트 (1 g, 9.5%)를 수득하였다. 1,1-디메틸에틸 [(6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]카르바메이트에 대한 데이터:
Figure pct00301
13f) 3-(아미노메틸)-6-시클로부틸-4-메틸-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00302
4 N HCl (1,4-디옥산 15 mL 중) 중 1,1-디메틸에틸 [(6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3피리디닐)메틸]카르바메이트 (2.1 g, 7.2 mmol)의 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 건조시켜 3-(아미노메틸)-6-시클로부틸-4-메틸-2(1H)-피리디논을 HCl 염 (1.95 g, 90%)으로서 수득하였다.
Figure pct00303
중간체 14
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2(1H)-피리디논
Figure pct00304
14a) 1-(메틸옥시)-2,4-펜탄디온
Figure pct00305
건조 톨루엔 (62.5 mL) 중 나트륨 (5.83 g, 243.3 mmol)의 용액에 -5℃에서 에틸 (메틸옥시)아세테이트 (24 g, 203.4 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 아세톤 (14 g, 231.4 mmol)을 천천히 첨가하였고, 이때 혼합물은 갈색 및 점성이 되었다. 다음으로, tert-부틸 메틸 에테르 72 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였고, 그 시간 후에 나트륨 염이 침전되었다. 수집하고 추가의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척한 후, 나트륨 염을 20% H2SO4 46 mL 중에 용해시켰다. 내용물을 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 1-(메틸옥시)-2,4-펜탄디온 (9.76 g, 36.9%)을 수득하였다.
Figure pct00306
14b) 6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00307
1-(메틸옥시)-2,4-펜탄디온 (9.51 g, 73.12 mmol) 및 시아노아세트아미드 (6.17 g, 73.12 mmol)를 EtOH (76 mL) 중에 용해시키고, 균질하게 될 때까지 가열하였다 (약 75℃). 피페리딘 (6.25 g, 73.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 20분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 내용물을 여과하여 고체를 수득하고, 이를 물 140 mL 중에 현탁시키고, 20분 동안 격렬히 교반하였다. 불균질 혼합물을 여과하여 6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (7.8 g, 65.6%)을 수득하였다.
Figure pct00308
14c) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2(1H)-피리디논
6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (1.000 g, 5.61 mmol)을 아세트산 (150 ml) 중에 현탁시키고, 용액을 라니-Ni 카트리지가 장착된 H-큐브(H-cube) 기기에 50 psi 및 60℃에서 1 mL/분의 속도로 통과시켰다. 18시간 후, 아세트산을 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 메탄올성 용액을 0.2 μm 테플론 시린지 필터에 통과시켰다. 메탄올성 여과물을 역상 HPLC (제미니 50x100 5 μm 칼럼. 실행 1: 3분, 90-10%. 실행 2, 5분 0-10%. 실행 3, 10분, 0-20%)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 젠백(Genevac) HT-4 기기 상에서 농축 건조시켜 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2(1H)-피리디논을 연한 회색 왁스상 고체 (900 mg, 70.2% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00309
중간체 15
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논 및 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00310
15a) 1-페닐-2,4-펜탄디온
Figure pct00311
-5℃에서 N2 하에 무수 에테르 (400 mL) 중 NaNH2 (19.02 g, 480 mmol)의 용액에 에틸 페닐아세테이트 (19.2 g, 150 mmol)에 이어서 아세톤 (21.23 g, 370 mmol)을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 4.0 - 5.0으로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-페닐-2,4-펜탄디온 (18.32 g, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00312
15b) 6-메틸-2-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 및 4-메틸-2-옥소-6-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00313
1-페닐-2,4-펜탄디온 (18.32 g, 104 mmol) 및 시아노아세트아미드 (8.74 g, 104 mmol)를 EtOH (104 mL) 중에 용해시키고, 균질하게 될 때까지 가열하였다 (약 75℃). 피페리딘 (8.86 g, 104 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 15-30분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰고, 그 시간 동안 침전이 발생하였다. 불균질 내용물을 여과하여 고체를 수득하고, 이를 물 200 mL 중에 현탁시키고, 20분 동안 격렬히 교반하였다. 불균질 혼합물을 여과하여 6-메틸-2-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 및 4-메틸-2-옥소-6-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (12.06 g, 52%)을 수득하였다.
Figure pct00314
15c) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논 및 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00315
아세트산나트륨 (6.14 g, 74.8 mmol), Pd/C (0.65 g, 1 mmol) 및 산화백금 (II) (45 mg, 1 mmol)을 질소 유입구가 구비된 건조 파르 병에 넣었다. 소량의 아세트산을 첨가하여 촉매를 습윤화시켰다. 아세트산 (300 mL) 중 6-메틸-2-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 및 4-메틸-2-옥소-6-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (6 g, 26.7 mmol)의 용액을 용기에 첨가하였다. 내용물을 밀봉하고, 파르 진탕기 상에서 45 psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 세척하고, 여과하여 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논 및 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논의 조 혼합물을 수득하였다. 반응을 2벌로 실행하여 총 14.5 g의 조 회수물을 수득하였다. THF (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 상기 조 생성물 혼합물 (4.0 g, 17.5 mmol)의 용액에 0℃에서 디-tert-부톡시카르보닐 무수물 (5.0 g, 23.4 mmol) 및 트리에틸아민 (5.2 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 교반한 다음, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 내용물을 빙수로 희석한 다음, 여과하였다. 수집된 고체를 건조시키고, 생성물을 HPLC에 의해 분리하여 1,1-디메틸에틸 {[4-메틸-2-옥소-6-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트 1.2 g
Figure pct00316
및 1,1-디메틸에틸 {[6-메틸-2-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트 1.0 g
Figure pct00317
을 수득하였다.
15d) 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00318
4N HCl (1,4-디옥산 15 mL 중) 중 1,1-디메틸에틸 {[4-메틸-2-옥소-6-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트 (1.2 g, 3.66 mmol)의 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 건조시켜 3-(아미노메틸)-4-메틸-6-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논을 HCl 염 (0.725 g, 87%)으로서 수득하였다.
Figure pct00319
15e) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논 히드로클로라이드
Figure pct00320
4N HCl (1,4-디옥산 15 mL 중) 중 1,1-디메틸에틸 {[6-메틸-2-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}카르바메이트 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 건조시켜 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(페닐메틸)-2(1H)-피리디논을 HCl 염 (0.600 g, 86%)으로서 수득하였다.
Figure pct00321
중간체 16
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00322
a) 5-(4-모르폴리닐)-3-펜틴-2-온
Figure pct00323
THF (5 mL) 중 4-(2-프로핀-1-일)모르폴린 (2.2 g, 17.58 mmol)의 냉각된 (-40℃, CH3CN/CO2) 용액에 THF 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (10 mL, 20.00 mmol)을 N2 하에 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2.2 mL, 20.69 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 (실온으로 천천히 가온되도록 함), 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지를 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 80% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시켜 생성물 5-(4-모르폴리닐)-3-펜틴-2-온 (2.09 g, 12.50 mmol, 71.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00324
b) 6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00325
EtOH (30 mL) 중 EtOH 중 21 중량% 나트륨 에톡시드 (4.2 g, 12.96 mmol)의 교반 용액에 2-시아노아세트아미드 (1.1 g, 13.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, EtOH 중 5-(4-모르폴리닐)-3-펜틴-2-온 (2.0 g, 11.96 mmol)의 용액을 반응물에 한번에 첨가하였다 (반응물은 신속하게 암적색으로 변함). 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 6 N HCl (2.17 mL, 13.02 mmol)을 사용하여 중화시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 진공 하에 밤새 건조시켰다. 나머지 암색 고체를 (9:1) CH2Cl2, MeOH의 용액 (50 mL)으로 연화처리하고, 불용성 물질로부터 여과하고, (9:1) CH2Cl2, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 암색 고체를 (1:1) 헥산 중 EtOAc의 용액으로 연화처리하고, 여과하고, (1:1) 헥산 중 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다 (다량의 빠르게 이동하는 비-극성 불순물이 제거됨). 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 0 → 15% CH2Cl2 / CH2Cl2 중 20% (MeOH 중 5% NH4OH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시키고, 헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (0.90 g, 3.86 mmol, 32.3% 수율)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
c) 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00327
HOAc (20 mL) 중 6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (0.60 g, 2.57 mmol)의 투명한 용액을 H-큐브 장치 (50 psi, 60℃, 1 mL/분, 라니 니켈 카트리지) 상에서 18시간 동안 밤새 처리하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 증발 건조시키고, 소량의 MeOH에 녹이고, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL, 20.00 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고 (증발 동안 침전이 시작됨), Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2(1H)-피리디논 (0.76 g, 2.450 mmol, 95% 수율)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
중간체 17
tert-부틸 (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00329
a) 에틸 4-에톡시-2-옥소펜트-3-에노에이트
에탄올 (60 mL) 중 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (36.5 g, 231 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (41 mL, 246 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (3.7 g, 69 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 대부분 완결되었음을 나타내었다 (LCMS 상에서의 어느 정도의 가수분해?). 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 나머지 오일을 Et2O (300 mL)에 녹이고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, Et2O로 헹구고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 단형 증류 (0.09 mmHg에서 비점 70 내지 77℃)에 의해 수득하여 생성물 에틸 4-에톡시-2-옥소펜트-3-에노에이트 (36.5 g, 47.3 mmol, 79% 수율)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00330
b) 에틸 5-시아노-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트
아세톤 (250 mL) 중 에틸 4-에톡시-2-옥소펜트-3-에노에이트 (22.5 g, 121 mmol) 및 2-시아노아세트아미드 (9.0 g, 107 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (15.8 g, 114 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 환류 (85℃ 오일조)시켰다 (반응은 짙은 적색 용액 중에 농후한 침전물을 형성함). 슬러리를 얼음 중 차가운 1 N HCl (230 mL)에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 에틸 5-시아노-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (14.51 g, 70.4 mmol, 65.7% 수율)를 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
c) 에틸 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜리네이트
CH2Cl2 (25 mL) 중 에틸 5-시아노-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (2.0 g, 9.70 mmol)의 교반 현탁액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.0 g, 13.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 CH2Cl2로 헹구고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다 (반응물은 결국 투명해짐). 반응물에 1N NaOH (75 mL)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 분리 깔때기에 부었다. CH2Cl2 상을 제거하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-40 g, 헥산 중 50 → 100% CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물 에틸 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜리네이트 (1.13 g, 5.13 mmol, 52.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00332
d) 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜린산
MeOH (30 mL) 및 THF (10 mL) 중 에틸 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜리네이트 (1.0 g, 4.54 mmol)의 교반 용액에 6N NaOH (2 mL, 12.00 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다 (반응물은 즉시 투명해짐). LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 거의 건조되도록 농축시켰다. 슬러리를 6N HCl (2 mL)을 사용하여 중화시키고, 물로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜린산 (0.76 g, 3.95 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00333
e) tert-부틸 (5-시아노-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
tert-부탄올 (25 mL) 중 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜린산 (0.75 g, 3.90 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 투명하게 된 후, DPPA (1 mL, 4.64 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 100℃로 천천히 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여, 연화처리하고 헥산으로부터 여과한 후, 생성물 tert-부틸 (5-시아노-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (0.61 g, 2.317 mmol, 59.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00334
f) tert-부틸 (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
HOAc (5 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 (5-시아노-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (0.60 g, 2.279 mmol)의 투명한 용액을 H-큐브 장치 (50 psi, 40℃, 1 mL/분, 라니 니켈 카트리지) 상에서 18시간 동안 처리하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다 (86% 순도). 반응물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, CH2Cl2 중 0 → 12% (5% NH4OH / MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켜 생성물 tert-부틸 (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (0.42 g, 1.571 mmol, 68.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00335
중간체 18
[5-(아미노메틸)-4-메틸-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]메탄올
Figure pct00336
a) 6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴
빙조 내에서 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 에탄올 (50.0 mL) 중 에틸 5-시아노-6-메톡시-4-메틸피콜리네이트 (5.0 g, 22.70 mmol) 및 염화칼슘 (10 g, 90 mmol)의 교반 현탁액에 수소화붕소나트륨 (2.5 g, 66.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 다량의 침전물이 형성되었고, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 동등한 부피의 EtOAc를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF40-120 g, CH2Cl2 중 0 → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴 (3.75 g, 21.05 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
b) (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메탄올
HOAc (5 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴 (0.50 g, 2.81 mmol)의 투명한 용액을 H-큐브 장치 (50 psi, 40℃, 1 mL/분, 라니 니켈 카트리지) 상에서 18시간 동안 밤새 처리하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다 (조 물질은 57%의 생성물 및 43%의 이량체 부산물을 함유함). 반응물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-40 g, CH2Cl2 중 0 → 12% (MeOH 중 5% NH4OH)) (이량체 부산물을 용리하기 위한 8%까지의 단계 구배, 이어서 생성물을 용리하기 위한 12%까지의 단계 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켜 생성물 (5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (0.30 g, 1.646 mmol, 58.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00338
중간체 19
tert-부틸 ((5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00339
a) 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴
빙조 내에서 0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴 (1.50 g, 8.42 mmol), 프탈이미드 (1.3 g, 8.84 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.3 g, 8.77 mmol)의 교반 용액에 DIAD (1.8 mL, 9.26 mmol)를 적가하였다. 수 분 내로 백색 현탁액이 형성되었다. 추가의 THF (약 50 mL)를 첨가하여 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지 고체를 소량의 EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, 소량의 EtOAc로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴 (2.12 g, 6.90 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
b) tert-부틸 ((5-시아노-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
에탄올 (100 mL) 중 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-메톡시-4-메틸니코티노니트릴 (2.1 g, 6.83 mmol)의 교반된 미세 현탁액에 히드라진 1수화물 (1.4 ml, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 농후한 백색 현탁액을 여과하고, 압착 건조시키고, EtOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 나머지 고체를 디클로로메탄 (50 ml)에 녹이고, 여과하여 추가의 불용성 물질을 제거하고, CH2Cl2로 세척하였다. 투명한 여과물에 교반하면서 Boc2O (1.809 ml, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60, 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 증발 건조시켜 생성물 tert-부틸 ((5-시아노-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1.42 g, 5.12 mmol, 74.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00341
c) tert-부틸 ((5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
HOAc (5 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 ((5-시아노-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.65 g, 2.344 mmol)의 투명한 용액을 H-큐브 장치 (50 psi, 40℃, 1 mL/분, 라니 니켈 카트리지) 상에서 18시간 동안 밤새 처리하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, CH2Cl2 중 0 → 10% (5% NH4OH / MeOH))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켜 생성물 tert-부틸 ((5-(아미노메틸)-6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.58 g, 2.061 mmol, 88% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure pct00342
중간체 20
Figure pct00343
표제 화합물을 3-(아미노메틸)-4-에틸-6-메틸-2(1H)-피리디논 (중간체 10c)에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00344
<반응식 8>
Figure pct00345
중간체 21
메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트
a) 5-브로모-2-메틸-3-니트로-벤조산
Figure pct00346
진한 H2SO4 (1.5 L) 중 2-메틸-3-니트로-벤조산 (300 g, 1647 mmol)의 교반 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (258 g, 906 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (4 L)에 천천히 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물 (1.2 L), 석유 에테르 (1 l)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (411 g, 96%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00347
b) 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00348
DMF (550 ml) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로-벤조산 (140 g, 538.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DMF-DMA (599 mL, 4846 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 내용물 (176 g, 536.5 mmol)을 아세트산 (696 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 아세트산 (1.4 L) 중 철 (329.2 g, 5902 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 80-90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 빙수 (1 L)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 700 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (80 g, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00349
c) 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00350
DMF (800 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (100 g, 393.7 mmol)의 교반 용액에 2-아이오도프로판 (160 g, 944.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (20.4 g, 511.8 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 에틸아세테이트 (200 mL x 4)로 추출하고, 최종적으로 유기 층을 냉수, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 (60-120 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% EtOAC: 석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (65 g, 55.7%)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00351
d) 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00352
메탄올 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.52 g, 1.756 mmol)의 용액에 3 M NaOH (1.756 mL, 5.27 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다 (2분에 걸침). 용액을 실온에서 2시간 동안 유지하였고, 이때 LCMS는 생성물로의 단지 12%의 전환율을 나타내었다. 이어서, 3 M NaOH 1.5 mL를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 유지하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1 M HCl로 천천히 산성화시켰다 (고체가 침전됨). EtOAc (2x)로 추출하고, 유기부를 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (0.50 g, 1.737 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
대안적으로, 인돌 질소의 알킬화는 하기와 같이 수행할 수 있다: THF (400 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (10 g, 39.4 mmol) 및 (시아노메틸)(트리메틸)포스포늄 클로라이드 (14.91 g, 98 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 2-프로판올 (6.06 mL, 79 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (3.46 g, 87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 LCMS는 생성물이 전혀 형성되지 않았음을 나타내었다. 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카의 패드 (메틸렌 클로라이드로 세척함)에 통과시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스 SF65-200 g; 5-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (9.7 g, 31.4 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 22 - 23을 필수적인 2-메틸-3-니트로벤조산으로부터 출발하여 중간체 16에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00354
<반응식 9>
Figure pct00355
중간체 24
메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00356
24a) 메틸 6-브로모-3-포르밀-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00357
DMF의 교반 용액 (1.04 리터)에 POCl3 (40.3 g, 263 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (260 mL) 중 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (65 g, 219.5 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 2N NaOH 용액을 사용하여 PH 약 8로 조정하고, 에틸아세테이트 (4 x 1 리터)로 추출하였다. 유기 층을 냉수, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 메틸 6-브로모-3-포르밀-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (65 g, 91.3%)를 수득하였다.
Figure pct00358
24b) 메틸 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00359
DMF (220 mL) 중 메틸 6-브로모-3-포르밀-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (60 g, 185 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 모노 히드라이드 (4.57 g, 24 mmol), p-톨루엔술포닐 히드라지드 (44.8 g, 240 mmol)에 이어서 술포란 (220 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 내용물을 실온으로 냉각시킨 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드 (46.5 g, 740 mmol)를 25분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 20% EtOAc: 석유 에테르로 추출하고, 최종적으로 유기 층을 냉수, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 20% DCM : 석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 메틸 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (24 g, 89.2% 순도), (16 g, 및 62.2% 순도)를 수득하였다.
Figure pct00360
24c) 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00361
에탄올 (400 mL) 중 메틸 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (24 g, 77.4 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 (4.02 g, 100.6 mmol), 물 (11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 조건 하에 6시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증류시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트 (40 mL)로 추출하고, 수성 층을 1N HCl을 사용하여 PH 약 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하고, 최종적으로 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르로 세척하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 목적 생성물 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (20.6 g, 89.8%)을 수득하였다.
Figure pct00362
중간체 25
6-브로모-1-(sec-부틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00363
a) 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00364
DMF (100 mL) 중 수소화나트륨 (5.66 g, 141.7 mmol)의 교반 현탁액에 DMF (50 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (4) (30 g, 118.1 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모 부탄 (29.1 g, 212.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-1H-인돌-4-카르복실레이트, 5 (14 g, 40.1%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00365
b) 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00366
POCl3 (8.3 g, 54.3 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 내의 무수 DMF (230 mL)에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (60 mL) 중 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-1H-인돌-4-카르복실레이트, 5 (14 g, 45.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 2N NaOH 용액을 사용하여 pH 약 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실레이트, 6 (15.2 g, 99%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 이것을 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00367
c) 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00368
DMF (115 mL) 중 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실레이트 (15 g, 44.6 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.1 g, 5.8 mmol), p-톨루엔술포닐 히드라지드 (10.8 g, 58 mmol)에 이어서 술포란 (115 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (11.9 g, 178.5 mmol)로 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 30% EtOAc: 석유 에테르로 추출하였다. 유기 층을 냉수 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% EtOAc: 석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 메틸 6-브로모-1-sec-부틸-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (7.88 g, 54.6%)를 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00369
d) 6-브로모-1-(sec-부틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00370
메틸 6-브로모-1-(sec-부틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (3.24 g, 9.99 mmol)를 메탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (7 mL) 중에 용해시켰다. 내용물을 5분 동안 교반한 다음, 수성 3N NaOH (19.99 mL, 60.0 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 3분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물은 급속하게 황색 현탁액이 되었고, 이를 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (60 mL) 중에 용해시켰다. 내용물을 에테르 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 빙조에서 냉각시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정하였으며, 그로부터 유성 잔류물이 침전되었다. 내용물을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 TBME로 처리하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 황색 발포체 3.08 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 26 - 27을 필수적인 6-치환된 인돌로부터 출발하여 중간체 16에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상의 변형법에 의해 제조하였다:
Figure pct00372
중간체 28
6-브로모-1-시클로프로필-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00373
a) 메틸 6-브로모-1-시클로프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00374
교반 막대, 격막 및 질소 유입구가 구비된 오븐 건조된 100 ml RBF에 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.508 g, 2.0 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (7 mL)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반한 다음, 시클로프로필보론산 (0.344 g, 4.00 mmol) 및 탄산나트륨 (0.424 g, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 아세트산구리 (II) (0.363 g, 2.000 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (0.312 g, 2.000 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (12 mL) 중에 희석하고, 혼합물을 가열하고, 뜨거운 현탁액을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 가열하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 6시간 후에 가열을 멈추고, 실온에서 3일 동안 정치하였다. 반응물에 포화 NH4Cl 및 물을 첨가하였다. DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (24 g 이스코 실리카 칼럼; 구배 B: 3-25%. A: 헥산. B: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-1-시클로프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.43 g, 1.433 mmol, 71.6% 수율)를 황색 잔류물로서 수득하였다.
Figure pct00375
b) 6-브로모-1-시클로프로필-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00376
MeOH (12 mL) 및 THF (3 mL) 중 메틸 6-브로모-1-시클로프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.43 g, 1.462 mmol)의 용액에 3 M NaOH (1.949 mL, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이때 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 4-5로 천천히 산성화시킨 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-브로모-1-시클로프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (0.376 g, 1.315 mmol, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00377
중간체 29
6-브로모-1-시클로부틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00378
a) 메틸 6-브로모-1-시클로부틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00379
교반 막대, 격막, 질소 유입구가 구비된 오븐 건조된 100 ml RBF에 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.94 mmol) 및 (시아노메틸)(트리메틸)포스포늄 클로라이드 (1.491 g, 9.84 mmol)를 첨가하였다. THF (40 mL)에 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 빙조로 10분 동안 냉각시킨 다음, 시클로부탄올 (0.616 mL, 7.87 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (0.346 g, 8.66 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분 SM을 나타내었다. 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 물 (200 ml)에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코 실리카 칼럼; 구배 B: 2-25%; A: 헥산, B: EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-1-시클로부틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.3 g, 25% 수율, HPLC에 의하면 약 45% 순도)를 수득하였다.
Figure pct00380
b) 6-브로모-1-시클로부틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00381
MeOH (8 mL) 및 THF (2 mL) 중 에틸 6-브로모-1-시클로부틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.3 g, 0.973 mmol) (상기로부터의 조 잔류물)의 용액에 3 M NaOH (1.298 mL, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이때 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 3-4로 천천히 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 16시간 동안 건조시켜 6-브로모-1-시클로부틸-1H-인돌-4-카르복실산 (0.21 g, 0.535 mmol, 55.0% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00382
중간체 30
1-이소프로필-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복실산
30-mL 마이크로웨이브 튜브에 메틸 6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (490 mg, 1.580 mmol), 메탄술핀산 (212 mg, 2.054 mmol), DMSO (7 mL), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (18.10 mg, 0.205 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (63.6 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 165℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 여과하고, 역상 HPLC (제미니 5u C18(2) 100A, 악시아; 30x100 mm 5 마이크로미터; 30 mL/분, 30% ACN/H2O, 0.1% 포름산 → 60% ACN/H2O, 0.1% 포름산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (118 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00384
중간체 31
1-이소프로필-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00385
10-mL 마이크로웨이브 튜브에 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.540 mmol), 나트륨 메탄술피네이트 (80 mg, 0.702 mmol), DMSO (2 mL) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (6.19 mg, 0.070 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (25.6 mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 165℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DMSO 용액을 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 생성물 14 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00386
중간체 32
6-(시클로프로필술포닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00387
Figure pct00388
중간체 33
6-히드록시-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00389
새로이 제조한 나트륨 메톡시드 (메탄올 5 mL 중 500 mg)를 NMP (8 mL) 중 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.68 mmol) 및 CuI (480 mg, 2.53 mmol)의 교반 현탁액에 첨가한 다음, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 여과물로부터 EtOAc 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산 (700 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00390
MeOH 중 1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산 (700 mg, 3.00 mmol)의 교반 현탁액에 H2SO4 (440 mg, 4.50 mmol)를 첨가한 다음, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 감압 하에 완전히 증류시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200)에 의해 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (240 mg, 32.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00391
중간체 34
1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00392
THF (2 mL) 중 1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (320 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH.H2O (160 mg, 3.88 mmol)를 실온에서 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 생성된 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고 (pH 약 6), 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산 (210 mg)을 수득하였다.
Figure pct00393
중간체 35
6-히드록시-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00394
톨루엔 (20 mL) 중 1-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.9 g, 7.69 mmol)의 교반 용액에 무수 염화알루미늄 (5.11 g, 38.4 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 3-15% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물 6-히드록시-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 83%)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00395
중간체 36
3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00396
메틸 6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.3 g, 4.19 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (1.0 g, 5.25 mmol)에 NMP (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 메탄올 중 나트륨 메톡시드 25 중량%의 용액 (4.0 mL, 17.49 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 온도가 80℃에 도달했을 때 물 (200 uL)을 첨가하였다. 반응물을 계속해서 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (17 mL)을 사용하여 산성화시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기에 붓고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 20 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 농축시키고 헥산으로 연화처리하고 여과하고 진공 하에 건조시킨 후, 3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복실산 (825 mg, 3.34 mmol, 80% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00397
중간체 37
6-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00398
디옥산 (50 mL) 중 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.1 g, 3.71 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화나트륨 (1.2 g, 8.01 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (200 μL, 1.858 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (150 mg, 0.788 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼징한 다음 밤새 환류시켰다 (110℃ 오일조). LCMS는 반응이 90% 완결되었고, SM이 6% 남아있음을 나타내었다. 또 다른 아이오딘화나트륨 0.75 g 및 아이오딘화구리 (I) 75 mg을 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 환류시켰다 (LCMS는 4% 미만의 브로마이드 SM을 나타냄). 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 0 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 에스테르 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (1.27 g, 100%).
Figure pct00399
상기 에스테르를 (3:1) MeOH, THF 40 mL에 녹이고, 1 N NaOH (15 mL)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 1 N HCl (15 mL)을 사용하여 중화시켜 백색 현탁액을 수득하고, 이를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 6-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (1.12 g, 3.40 mmol, 92% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00400
중간체 38
6-시아노-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00401
a) 메틸 6-시아노-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00402
10 ml 마이크로웨이브 바이알에 메틸 6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.612 mmol), 디시아노아연 (150 mg, 1.277 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 팔라듐 테트라키스 (118 mg, 0.102 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 포화 수성 Na2CO3 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (100 ml) 및 EtOAc (100 ml) (1:1)로 추출하고, 이어서 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스 IF280, 0-8% EtOAc/헥산, SF25-40 g, 30분)에 의해 정제하여 메틸 6-시아노-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.497 mmol, 38.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00403
b) 6-시아노-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00404
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-시아노-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (230 mg, 0.897 mmol)에 이어서 메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. 용액에 3 M NaOH (0.449 mL, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 산성수로 pH 5가 될 때까지 처리하였다. 갈색 고체가 생성되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체는 불순물이었다. 액체의 pH를 3으로 조정하고, 액체를 증발시켜 잔류물을 남겨두었다. 잔류물을 물로 연화처리하고, 이어서 여과하여 6-시아노-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (155 mg, 0.576 mmol, 64.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00405
중간체 39
1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00406
a) 메틸 1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00407
소형 바이알 내의 아지도트리메틸실란 (1.0 mL, 7.53 mmol) 중 메틸 6-시아노-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.50 g, 1.951 mmol)의 교반 현탁액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (300 mg, 0.951 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다 (소형 환류 응축기가 부착되어 있음) (반응물은 반고체 물질이 됨). 반응물을 EtOAc (75 mL)에 녹이고, 1 N HCl (75 mL)로 세척하였다 (용해될 때까지 교반함). 유기 상을 제거하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF40-80 g, 0 → 3% MeOH/CH2Cl2, 0.1% HOAc 함유)에 의해 정제하여 생성물 메틸 1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.28 g, 0.935 mmol, 48.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00408
b) 1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00409
MeOH (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (0.27 g, 0.902 mmol)의 교반 용액에 1N NaOH (5 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 거의 건조되도록 농축시키고, 1 N HCl (5 mL)로 산성화시키고, 연화처리하고, 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복실산 (0.26 g, 0.911 mmol, 101% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00410
중간체 40
6-브로모-3-클로로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00411
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 THF 중 용액으로서의 메틸 6-브로모-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.100 g, 3.71 mmol) 및 자기 교반 막대를 첨가하였다. 여기에 1-클로로-2,5-피롤리딘디온 (0.546 g, 4.09 mmol)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (60 ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (8 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-3-클로로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트를 (농후한 금색 오일로서) 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00412
THF (2.368 ml) 및 MeOH (14.21 ml) 중 메틸 6-브로모-3-클로로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.2 g, 3.63 mmol)의 용액에 3 N NaOH (1.573 ml, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 열로부터 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 (12 ml)로 용해시키고, 1 N HCl을 적가하여 산성화시켰다. 생성물이 침전되었고, 슬러리가 교반하기에는 너무 농후해져 물 (10 ml)로 희석하였다. 침전이 멈춘 후, 더 이상의 산을 첨가하지 않았다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 공기 건조시켜 6-브로모-3-클로로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (650 mg, 2.033 mmol, 56.0% 수율, 2 단계에 걸침)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00413
중간체 41
메틸 2-브로모-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00414
DMF (25 mL) 중 메틸 6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (2.5 g, 9.41 mmol)의 교반 용액에 NBS (1.7 g, 9.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아날로직스, SF40-80 g, 헥산 중 0 → 5% EtOAc), 이어서 (아날로직스, SF25-60 g, 헥산 중 25% CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물 메틸 2-브로모-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (1.79 g, 5.19 mmol, 55.2% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00415
중간체 42
1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00416
a) 메틸 1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00417
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.484 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (39.5 mg, 0.048 mmol) 및 1,4-디옥산 (4836 μl)에 이어서 4-(트리부틸스탄닐)피리다진 (179 mg, 0.484 mmol) 및 자기 교반 막대를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기 및 배기 버블러를 장착시키고, 105℃로 가열하였다. 반응 용액은 30분째에 암갈색으로 변화되었다. LCMS (105℃-3h)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 DMSO (1.5 ml)에 녹였다. DMSO 용액을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스(Phenomenex) 제미니 100x30 mm 칼럼, 중성 아세토니트릴 및 물 중 0.1% 포름산, 40-70%, 10분 구배를 이용하여 정제하였다. 목적 분획을 젠백 EZ-2 증발기에서 건조시키고, 고체 잔류물을 합하였다. 생성물인 메틸 1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00418
b) 1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복실산.
Figure pct00419
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복실레이트 (74.0 mg, 0.239 mmol), 메탄올 (1595 μl), 테트라히드로푸란 (THF) (3189 μl) 및 자기 교반 막대를 첨가하였다. 여기에 수산화리튬, H2O (30.1 mg, 0.718 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. LCMS (주말)는 50%의 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물에 수산화리튬, H2O (20.08 mg, 0.478 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 계속해서 교반하고, 55℃로 가열하였다. 전환이 완결된 후, 반응 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 물 (1.5 ml)로 용해시켰다. 수용액을 침전이 완결될 때까지 1N HCl을 적가하여 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ml)로 세척하였다. 고체를 대기에 개방된 상태로 진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성물인 1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복실산 (68 mg, 0.228 mmol, 95% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00420
중간체 43
6-브로모-3-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00421
a) 메틸 6-브로모-3-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00422
20 ml 바이알에 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.169 mmol), (셀렉트플루오르) 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트 (78 mg, 0.219 mmol)에 이어서 자기 교반 막대 및 니트로에탄 (2 ml)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (1.4 ml)으로 용해시켰다. DCM 용액을 아날로직스 Si35 SF10- 8 그램 칼럼 상에 채웠다. 화합물을 EtOAc/헥산, 5-15%, 20분으로 용리하였다. 목적 생성물 및 부산물 MW629가 공동-용리되었다. 혼합물을 DMSO (1 ml)로 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 제미니 5μ 30x100 mm 칼럼, 중성 아세토니트릴/물 중 0.1% 포름산, 50-80%, 7분 구배를 이용하여 정제하였다. 목적 생성물이 6.8분에 용리되었고, 부산물 MW 629가 9.5분에 용리되었다. 목적 분획을 잔류물로 농축시켰다. LCMS 및 NMR은 목적 구조를 지지하였고, 분석용 HPLC는 100% 순도를 나타내었다. 생성물인 메틸 6-브로모-3-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (11 mg, 0.035 mmol, 20.53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00423
b) 6-브로모-3-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산
Figure pct00424
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-브로모-3-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실레이트 (33.0 mg, 0.105 mmol), 메탄올 (700 μl), 테트라히드로푸란 (THF) (1401 μl) 및 자기 교반 막대를 첨가하였다. 여기에 수산화리튬, H2O (13.22 mg, 0.315 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. LCMS (18시간)는 60% 전환율을 나타내었다. 반응물을 알루미늄 가열 블록에서 교반하면서 50℃로 가열하였다. 전환이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 물 (1 ml)로 용해시키고, 1N HCl을 침전이 멈출 때까지 적가하였다 (9 방울). 미세한 연황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. LCMS 및 HPLC는 100% 순도를 나타내었고, NMR은 목적 구조를 지지하였다. 생성물인 6-브로모-3-플루오로-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (24 mg, 0.080 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00425
중간체 44
N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
Figure pct00426
시험 실행: 20 mL 마이크로웨이브 바이알 내의 디옥산 10 mL 중 6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (1.0 g, 2.32 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.71 g, 2.79 mmol, 1.2 당량), KOAc (0.47 g, 4.76 mmol, 2 당량) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (104 mg, 00.13 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소로 10분 동안 버블링하고, 이어서 마개를 막고, 오일조에서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 단지 4%의 데브로모 부산물이 검출되었다.
제조 실행: 디옥산 190 mL 중 6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드 (22.0 g, 51.1 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (15.58 g, 61.3 mmol, 1.2 당량), KOAc (10.29 g, 105 mmol, 2 당량) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.30 g, 2.81 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하고 질소로 역플러싱하였다 (4회 반복). 혼합물을 오일조에서 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 암갈색빛 혼합물을 상기 시험 실행으로부터의 조 혼합물과 합하고, 셀라이트를 통해 여과하였다 (EtOAc로 헹굼). 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3에 녹이고, 9개의 동등한 부분으로 분할하였다. 1개의 부분을 셀라이트-패킹된 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF40-80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 25% EtOAc → 100% EtOAc의 구배 용리 (구배: 0-5분, 25% EtOAc, 5-20분, 선형 구배 25-100% EtOAc, 25-65분, 100% EtOAc)를 이용하여 수행하였다. 목적 생성물은 100% EtOAc에서 용리되었다 (긴 꼬리와 함께). 과정 동안 DASI 부분이 막혔고, 크로마토그래피를 계속하기 위해 제거할 필요가 있었으며, 이는 물질의 손실을 유발하였다. 따라서, FCC의 사용을 포기하고, 중력 칼럼으로 전환하였다.
나머지 8개의 부분을 다시 합하고, CHCl3 중에 용해시키고, 이어서 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 25% EtOAc 중에 패킹된 거친 등급 실리카 겔 500 g)에 첨가한 다음, 헥산 중 25% EtOAc 1 L, 50% EtOAc 1 L, 헥산 중 75% EtOAc 1 L, 100% EtOAc 2 L, EtOAc 1 L (MeOH를 25 mL씩 증가시키면서)로 용리하였다. 목적 생성물은 100% EtOAc, EtOAc 중 MeOH의 25 mL-100 mL 분획에서 용리되었다.
EtOAc 분획을 FCC 정제된 물질과 합하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 현탁액으로서의 MTBE (5 mL) 및 헥산 (100 mL)에 녹이고, 이를 여과하였다. 케이크를 헥산 (30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 실온에서 4시간 동안 건조시켜 N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드 (14.01 g)를 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00427
검정 프로토콜
본원에 함유되어 있는 화합물을, PRC2 복합체 내의 EZH2의 메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 인간 PRC2 복합체는 Sf9 세포에서 각각의 5개의 구성원 단백질 (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2)을 공동-발현시키고, 이어서 공동-정제함으로써 제조하였다. 효소 활성은 섬광 근접 검정 (SPA)에서 HeLa 세포로부터 정제된 모노뉴클레오솜의 히스톤 H3 상에서 삼중수소화된 메틸 기가 3H-SAM에서 리신 잔기로 이동될 때 측정되었다. 모노뉴클레오솜을 SPA 비드 상에 포획하고, 생성된 신호를 뷰럭스(ViewLux) 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
파트 A. 화합물 제조
1. 100% DMSO 중 고체로부터 화합물의 10 mM 원액을 제조하였다.
2. 384 웰 플레이트에서 DMSO 대조군을 위해 열 6 및 18을 남겨두고 각각의 시험 화합물에 대해 100% DMSO 중 11-지점 연속 희석 (1:3 희석, 최고 농도 10 mM)을 셋업하였다.
3. 희석 플레이트로부터 반응 플레이트 (그레니어 바이오-원(Grenier Bio-One), 384-웰, Cat# 784075)로 화합물 100 nL를 분배하였다.
파트 B. 시약 제조
하기 용액을 제조하였다:
1. 50 mM 트리스-HCl, pH 8: 기본 완충제 1 L 당, 1 M 트리스-HCl, pH 8 (50 mL) 및 증류수 (950 mL)를 배합하였다.
2. 1x 검정 완충제: 1x 검정 완충제 10 mL 당, 50 mM 트리스-HCl, pH 8 (9958 uL), 1 M MgCl2 (20 uL), 2 M DTT (20 uL) 및 10% 트윈-20 (2 uL)을 배합하여 50 mM 트리스-HCl, pH 8, 2 mM MgCl2, 4 mM DTT, 0.002% 트윈-20의 최종 농도를 제공하였다.
3. 2x 효소 용액: 2x 효소 용액 10 mL 당, 1x 검정 완충제 및 PRC2 복합체를 배합하여 10 nM의 최종 효소 농도를 제공하였다.
4. SPA 비드 현탁액: SPA 비드 현탁액 1 mL 당, PS-PEI 코팅된 리드시커(LEADSeeker) 비드 (40 mg) 및 ddH2O (1 mL)를 배합하여 40 mg/mL의 최종 농도를 제공하였다.
5. 2x 기질 용액: 2x 기질 용액 10 mL 당, 1x 검정 완충제 (9728.55 uL), 800 ug/mL 모노뉴클레오솜 (125 uL), 1 mM 차가운 SAM (4 uL) 및 7.02 uM 3H-SAM (142.45 uL; 0.55 mCi/mL)을 배합하여 5 ug/mL 뉴클레오솜, 0.2 uM 차가운 SAM 및 0.05 uM 3H-SAM의 최종 농도를 제공하였다.
6. 2.67x 켄치/비드 혼합물: 2.67x 켄치/비드 혼합물 10 mL 당, ddH2O (9358 uL), 10 mM 차가운 SAM (267 uL), 40 mg/mL 비드 현탁액 (375 uL)을 배합하여 100 uM 차가운 SAM 및 0.5 mg/mL SPA 비드의 최종 농도를 제공하였다.
파트 C. 384-웰 그레니어 바이오-원 플레이트에서의 검정 반응
화합물 첨가
1. 시험 웰에 100x 화합물 100 nL/웰을 분배하였다 (상기 언급된 바와 같음).
2. 각각 고 및 저 대조군을 위한 열 6 및 18에 100% DMSO 100 nL/웰을 분배하였다.
검정
1. 열 18에 1x 검정 완충제 5 uL/웰을 분배하였다 (저 대조군 반응).
2. 칼럼 1-17, 19-24에 2x 효소 용액 5 uL/웰을 분배하였다.
3. 검정 플레이트를 500 rpm에서 약 1분 동안 원심분리하였다.
4. 검정 플레이트를 겹쳐쌓고, 맨 위 플레이트를 커버로 덮었다.
5. 효소를 함유하는 화합물/DMSO를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
6. 열 1-24에 2x 기질 용액 5 uL/웰을 분배하였다.
7. 검정 플레이트를 500 rpm에서 약 1분 동안 원심분리하였다.
8. 검정 플레이트를 겹쳐쌓고, 맨 위 플레이트를 커버로 덮었다.
9. 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
켄치/비드 첨가
1. 열 1-24에 3x 켄치/비드 혼합물 5 uL/웰을 분배하였다.
2. 각각의 검정 플레이트의 상부를 접착제 탑실(TopSeal)로 밀봉하였다.
3. 검정 플레이트를 500 rpm에서 약 1분 동안 원심분리하였다.
4. > 20분 동안 플레이트를 평형화시켰다.
플레이트 판독
1. 검정 플레이트를 뷰럭스 플레이트 판독기 상에서 613 nm 방출 필터를 사용하여 300초 판독 시간으로 판독하였다.
시약 첨가는 수동으로 또는 자동화된 액체 핸들러를 사용하여 수행할 수 있었다.
*본 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%였다.
*양성 대조군은 열 6에 있었고; 음성 대조군은 열 18에 있었다.
*화합물의 최종 출발 농도는 100 μM이었다.
파트 D. 데이터 분석
억제 백분율을 각각의 화합물 농도에 대해 DMSO 대조군과 관련하여 계산하고, 생성된 값을 ABASE 데이터 핏팅 소프트웨어 패키지 내의 표준 IC50 핏팅 파라미터를 이용하여 핏팅하였다.
예시된 본 발명의 화합물을 일반적으로 상기 또는 유사한 검정에 따라 시험하였고, EZH2의 억제제인 것으로 밝혀졌다. IC50 값은 약 1 nM 내지 약 10 μM 범위였고; 보다 활성인 화합물의 IC50 값은 약 1 nM 내지 약 500 nM 범위였고; 가장 활성인 화합물은 50 nM 미만이었다. 상기 검정 또는 유사한 검정에서 시험시에, 다양한 실시예의 화합물은 상기 화합물 표에 pIC50 데이터, 또는 하기 단락에 IC50 데이터를 제공하였다. 검정 실행(들)을 반복하는 것은 다소 상이한 결과를 생성할 수 있다.
실시예 78, 1800; 실시예 174, 18; 실시예 211, 14; 실시예 212, 9; 실시예 234, 1000; 실시예 244, 29; 실시예 264, 13; 실시예 265, 13; 실시예 266, 25; 실시예 267, 20; 실시예 268, 40; 실시예 269, 4; 실시예 270, 4; 실시예 271, 8; 실시예 272, 13; 실시예 273, 10; 실시예 274, 32; 실시예 275, 3; 실시예 339, 13.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00428

    상기 식에서,
    X 및 Z는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 할로, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 H 또는 할로이고;
    R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 (C6-C10)비시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 -(C2-C8)알케닐, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb이고;
    R2는 수소, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬은 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R7은 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고; R3은 수소, (C1-C8)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -NRaRb 또는 할로이고;
    R6은 수소, 할로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, -B(OH)2, 치환 또는 비치환된 (C2-C8)알키닐, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 비치환 또는 치환된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 (C5-C8)시클로알케닐-(C1-C8)알킬, (C6-C10)비시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴-(C1-C8)알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 -O(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -S(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -(C1-C6)알킬(Rc)1-2, (C1-C8)알킬-헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬-헤테로시클로알킬, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 (C1-C4)알킬아미노, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -CO2Ra이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 또는 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리는 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 및 Z가 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 H 또는 F이고;
    R1이 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, (C1-C8)알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬이 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R7이 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고;
    R3이 수소, (C1-C8)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, -NRaRb 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노; (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, -SO2Ra, -SO2NRaRb 및 -NRaSO2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐 기가 -O(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -S(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -(C1-C6)알킬(Rc)1-2, (C1-C8)알킬-헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬-헤테로시클로알킬, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬아미노, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -CO2Ra이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 및 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리가 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타내고; 상기 특정한 하위군 A 내의 아릴 또는 헤테로아릴 기가 독립적으로 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 페닐, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 테트라진, 퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 나프티리딘 또는 하기와 같은 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기:
    Figure pct00429

    (상기 (1)에서,
    A는 O, NH 또는 S이고; B는 CH 또는 N이고, C는 수소 또는 C1-C8 알킬임); 또는
    Figure pct00430

    (상기 (2)에서,
    D는 수소 또는 C1-C8 알킬에 의해 임의로 치환된 N 또는 C임); 또는
    Figure pct00431

    (상기 (3)에서,
    E는 NH 또는 CH2이고; F는 O 또는 CO이고; G는 NH 또는 CH2임); 또는
    Figure pct00432

    (상기 (4)에서,
    J는 O, S 또는 CO임); 또는
    Figure pct00433

    (상기 (5)에서,
    Q는 CH 또는 N이고;
    M은 CH 또는 N이고;
    L/(5)는 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
    Figure pct00434

    (상기 (6)에서,
    L/(6)은 NH 또는 CH2임); 또는
    Figure pct00435

    (상기 (7)에서,
    M/(7)은 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
    Figure pct00436

    (상기 (8)에서,
    P는 CH2, NH, O 또는 S이고; Q/(8)은 CH 또는 N이고; n은 0-2임); 또는
    Figure pct00437

    (상기 (9)에서,
    S/(9) 및 T(9)는 C이거나, 또는 S/(9)는 C이고 T(9)는 N이거나, 또는 S/(9)는 N이고 T/(9)는 C이고;
    R은 수소, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로이고;
    U는 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -ORa, 4-(1H-피라졸-4-일)이고,
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X 및 Z가 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 H이고;
    R1이 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R2가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C3)알킬이 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R7이 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고; R3이 수소, (C1-C8)알킬 또는 할로이고;
    R6이 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, -SO2Ra, -SO2NRaRb 또는 -NRaSO2Rb이고;
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐 기가 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 및 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-8원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리가 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되거나;
    또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 6- 내지 10-원 가교된 비시클릭 고리계를 나타내고; 상기 정의에서의 아릴 및 헤테로아릴이 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 페닐, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 테트라진, 퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 나프티리딘 또는 하기와 같은 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기:
    Figure pct00438

    (상기 (1)에서,
    A는 O, NH 또는 S이고; B는 CH 또는 N이고, C는 수소 또는 C1-C8 알킬임); 또는
    Figure pct00439

    (상기 (2)에서,
    D는 수소 또는 C1-C8 알킬에 의해 임의로 치환된 N 또는 C임); 또는
    Figure pct00440

    (상기 (3)에서,
    E는 NH 또는 CH2이고; F는 O 또는 CO이고; G는 NH 또는 CH2임); 또는
    Figure pct00441

    (상기 (4)에서,
    J는 O, S 또는 CO임); 또는
    Figure pct00442

    (상기 (5)에서,
    Q는 CH 또는 N이고;
    M은 CH 또는 N이고;
    L/(5)는 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
    Figure pct00443

    (상기 (6)에서,
    L/(6)은 NH 또는 CH2임); 또는
    Figure pct00444

    (상기 (7)에서,
    M/(7)은 수소, 할로, 아미노, 시아노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -ORa이고,
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨); 또는
    Figure pct00445

    (상기 (8)에서,
    P는 CH2, NH, O 또는 S이고; Q/(8)은 CH 또는 N이고; n은 0-2임); 또는
    Figure pct00446

    (상기 (9)에서,
    S/(9) 및 T(9)는 C이거나, 또는 S/(9)는 C이고 T(9)는 N이거나, 또는 S/(9)는 N이고 T/(9)는 C이고;
    R은 수소, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로이고;
    U는 수소, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -ORa, 4-(1H-피라졸-4-일)이고,
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 상기와 같이 정의됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 트리플루오로메틸, 테트라히드로피란, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 벤질이고;
    Y가 H이고;
    Z가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 벤질이고;
    R1이 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, (1-메틸에틸)시클로프로필, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-Me-피페리딘-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, N,N-디메틸-1-프로판아미닐, 벤질 또는 4-피리딜이고;
    R2가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C3)알킬이 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R7이 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고;
    R3이 H, 메틸 또는 Br이고;
    R6이 메틸, 비스(1,1-디메틸에틸), 비스(1-메틸에틸), 시클로프로필, 프로필, 디메틸아미노, 에틸아미노, (2-히드록시에틸)아미노, 2-프로펜-1-일아미노, 1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-피페리디닐아미노, 테트라히드로-2H-피란-4-일아미노, 페닐아미노, (페닐메틸)아미노, (4-피리디닐메틸)아미노, [2-(2-피리디닐아미노)에틸]아미노, 2-(디메틸아미노)에틸]아미노, 4-피리디닐아미노, 4-(아미노카르보닐)페닐]아미노, 3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일, 4-피리디닐에티닐, 페닐에티닐, 2-푸라닐, 3-티에닐, 1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-5-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2-아미노-6-퀴나졸리닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일, 페닐, 2-메틸페닐, 2-니트로페닐, 2-페닐에틸, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(메틸옥시)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 4-(아미노카르보닐)페닐, 4-(1H-피라졸-4-일)페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(메틸술포닐)페닐, 4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐, 4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐, 4-[(메틸아미노)술포닐]페닐, 4-[(메틸술포닐)아미노]페닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-(4-모르폴리닐)-4-피리디닐, 2-아미노-4-피리디닐, 5-(메틸옥시)-3-피리디닐, 5-(메틸술포닐)-3-피리디닐, 5-[(시클로프로필술포닐)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐, 5-[(페닐술포닐)아미노]-3-피리디닐, 6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐, 6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐, 6-(아세틸아미노)-3-피리디닐, 6-(디메틸아미노)-3-피리디닐, 6-(메틸옥시)-3-피리디닐, 6-[(메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐, 6-[(메틸아미노)술포닐]-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 4-피리디닐옥시인
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬이고;
    Y가 H이고;
    Z가 (C1-C3)알킬이고;
    R1이 (C3-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R2가 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 (C1-C3)알킬이 아미노 및 (C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있고;
    R7이 수소, (C1-C3)알킬 또는 알콕시이고;
    R3이 수소, (C1-C3)알킬 또는 할로이고;
    R6이 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, -SO2Ra; -SO2NRaRb 및 -NRaSO2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 임의의 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐 기가 -O(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -S(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -(C1-C6)알킬(Rc)1-2, (C1-C8)알킬-헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬-헤테로시클로알킬, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 및 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬아미노, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -CO2Ra인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아실아미노, (C2-C8)알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, -SO2Ra; -SO2NRaRb 및 -NRaSO2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 -O(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -S(C1-C6)알킬(Rc)1-2, -(C1-C6)알킬(Rc)1-2, (C1-C8)알킬-헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬-헤테로시클로알킬, 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C1-C6)할로알킬, 시아노, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 니트로, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, (C6-C10)비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬, -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬), -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)알킬 및 -SO2N((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rc가 독립적으로 (C1-C4)알킬아미노, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -CO2Ra인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-페닐-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-페닐-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4-시클로프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(4-메틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(3-((메틸술포닐)메틸)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-인다졸-6-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(2-메틸-5-피리미디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-아미노-3-피리디닐)-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(6-메틸-3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[1-(2-피리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[1-(2-티에닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(3-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(2-메틸-3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(6-메틸-3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로펜틸-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로부틸-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로부틸-6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로프로필-6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4,4'-비피리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(1-피롤리디닐)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(페닐아미노)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[6-(아세틸아미노)-3-피리디닐]-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[4-(아세틸아미노)페닐]-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    메틸 4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]벤조에이트;
    메틸 5-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-피리딘카르복실레이트;
    메틸 3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]벤조에이트;
    6-브로모-N-((6-에틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((6-벤질-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((6-시클로부틸-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-6-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로프로필-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로프로필-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로프로필-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    메틸 4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]벤조에이트;
    메틸 3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]벤조에이트;
    메틸 5-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-피리딘카르복실레이트;
    1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-({2-[6-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논;
    3-({2-[6-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-클로로-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-아이오도-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-에틸-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-({2-[6-클로로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논;
    3-({2-[6-클로로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논;
    3-({2-[6-클로로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-플루오로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-({2-[6-플루오로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-6-메틸-4-프로필-2(1H)-피리디논;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-시아노-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-클로로-1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-클로로-1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-클로로-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-1-(1-메틸에틸)-N-({6-메틸-4-[(메틸옥시)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐}메틸)-6-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-1-이소프로필-N-((4-(메톡시메틸)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-6-(3,5-디플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-6-(3,4-디플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-6-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-페닐-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-클로로-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-클로로-1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-시아노-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-플루오로-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-플루오로-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-플루오로-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-플루오로-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(4-피리다지닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(6-페닐-3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(6-포르밀-3-피리디닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-시클로프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3,6-디브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]-L-페닐알라닌;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(1H-이미다졸-1-일메틸)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,3-티아졸-5-일]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-{6-[(9aS)-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[6-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-모르폴리닐메틸)-2-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-모르폴리닐)-2-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(6-메틸-2-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[2-(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(2-피리미디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{6-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-아미노-2-피리디닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[2-아미노-6-(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[2-(메틸아미노)-4-피리미디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(4-피리미디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[2-(에틸아미노)-4-피리미디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(2-아미노-4-피리미디닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(5-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-클로로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-클로로-3-피리디닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(1H-이미다졸-1-일)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[6-(4-시클로프로필-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-피리디닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-{6-[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{6-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-피리디닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-피페리디닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-클로로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(3R)-테트라히드로-3-푸라닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[(아미노카르보닐)아미노]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-{6-[(메틸아미노)메틸]-3-피리디닐}-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[6-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(2-메틸-4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(피리다진-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로-1-이소프로필-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    (R)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    (S)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1-(펜탄-2-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(2-메톡시피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-메틸-3-({2-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4-프로필-2(1H)-피리디논;
    6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-(디메틸아미노)프로필)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    (R)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드; 및 (S)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸프로필]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-(2-옥소피페라진-1-일)페닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-메틸-3-[(2-{3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-일}-2-옥소에틸)아미노]-4-프로필-2(1H)-피리디논;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]-L-페닐알라닌;
    6-[6-(아미노메틸)-3-피리디닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(3-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    4-[4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]벤조산;
    3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]벤조산;
    5-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]-2-피리딘카르복실산;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-메틸-3-({2-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(4-피페리디닐)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4-프로필-2(1H)-피리디논;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(2-피페리디닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로프로필-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-6-(시클로프로필술포닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-({2-[6-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논;
    3-({2-[6-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-일]-2-옥소에틸}아미노)-4,6-디메틸-2(1H)-피리디논;
    1-시클로펜틸-6-(시클로프로필술포닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(피리딘-3-일아미노)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(4-모르폴리닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(4-모르폴리닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]아미노}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(2-디메틸아미노-에톡시)-1-이소프로필-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    1-이소프로필-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    1-이소프로필-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    1-이소프로필-6-(2-피페라진-1-일-에톡시)-1H-인돌-4-카르복실산 (6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-{[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(1-피롤리디닐)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(페닐아미노)-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-브로모-3-메틸-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(6-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1-(1-메틸프로필)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((6-아미노-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-N-((4-메틸-6-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[(2R)-2-메틸-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(3,3-디메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[(2S)-2-메틸-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{6-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-피리디닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{6-[(1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-피리디닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-3-피리디닐}-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-[6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리디닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(6-((2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(6-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-3-피리디닐)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{6-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-피리디닐}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-모르폴리닐메틸)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((6-(히드록시메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-((6-(아미노메틸)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-브로모-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-카르복실산;
    3-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-4-({[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-1H-인돌-6-일]프로판산;
    6-(2-아미노에틸)-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    [4-({[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]아미노}카르보닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-6-일]보론산;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[6-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(3-옥세타닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]아미노}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-{[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]아미노}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴-1-일)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-(시클로프로필에티닐)-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    7-메틸-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-7-(메틸옥시)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-클로로-1-이소프로필-2,3-디메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    2-(2-아미노에틸)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-3-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    (R)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드; 및 (S)-6-브로모-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸프로필]-6-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1S)-1-메틸프로필]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-3-메틸-1-[(1R)-1-메틸프로필]-1H-인돌-4-카르복스아미드; 또는
    1-시클로펜틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-브로모-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-페닐-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리디닐]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-시클로펜틸-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-(3-피리디닐)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-6-페닐-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4-시클로프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-{[6-메틸-4-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐]메틸}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-N-[(4-시클로부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(4-메틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드;
    6-브로모-1-(1-메틸에틸)-N-[(6-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-1H-인돌-4-카르복스아미드인
    화합물 또는 그의 염.
  11. 암을 앓는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. EZH2의 억제에 의해 조절되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
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Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2566328B1 (en) 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
CA2810998C (en) * 2010-09-10 2024-04-09 Robert Allen Copeland Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof
WO2012075080A1 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Glaxosmithkline Llc Indoles
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
AU2013203641B2 (en) * 2011-04-13 2014-08-21 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds
US9730925B2 (en) 2011-09-30 2017-08-15 Glaxomithkline Llc Methods of treating cancer
WO2013067296A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY (No 2) LIMITED Method of treatment
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2780014A4 (en) * 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc METHYLATION MODIFICATION ENZYME MODULATORS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
EP2812001B1 (en) 2012-02-10 2017-06-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR102453519B1 (ko) 2012-03-12 2022-10-11 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
EP2828250B1 (en) 2012-03-19 2021-03-10 Imperial College Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
MX362339B (es) * 2012-04-13 2019-01-11 Epizyme Inc Forma de sal de un inhibidor de histona metiltransferasa humana ezh2.
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US20150167062A1 (en) 2012-06-14 2015-06-18 Whitehead Institute For Biomedical Research Genome-wide Method of Assessing Interactions Between Chemical Entities And Their Target Molecules
BR112015004192B1 (pt) 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
EP2900653A1 (en) * 2012-09-28 2015-08-05 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
KR20190105669A (ko) 2012-10-15 2019-09-17 에피자임, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
BR112015008480A2 (pt) 2012-10-15 2017-07-04 Epizyme Inc compostos de benzeno substituído
RU2015127822A (ru) * 2012-12-13 2017-01-16 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
EP2934531A4 (en) * 2012-12-19 2016-06-15 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102219441B1 (ko) * 2013-02-11 2021-02-23 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014153235A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
NZ630205A (en) 2013-04-30 2017-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
ES2695182T3 (es) 2013-05-17 2019-01-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoil tiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis B
KR20160018594A (ko) * 2013-06-06 2016-02-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
AU2014288839B2 (en) 2013-07-10 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of Zeste Homolog 2 inhibitors
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX2016004703A (es) 2013-10-16 2017-02-28 Epizyme Inc Forma salina de hidrocloruro para la inhibicion de ezh2.
NZ717629A (en) 2013-10-23 2021-12-24 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015077194A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
CA2932551A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US20160340674A1 (en) * 2014-02-10 2016-11-24 University Of Rochester Compositions and Methods to Inhibit EZH2 for the Treatment of Cardiovascular Diseases
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
US20170105997A1 (en) * 2014-03-21 2017-04-20 Northwestern University Methods of treating cancer
CN105037360B (zh) * 2014-04-28 2016-08-17 四川大学 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105017221B (zh) * 2014-04-30 2019-05-28 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
CU24408B1 (es) 2014-06-17 2019-05-03 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
WO2015200650A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
KR20170068603A (ko) * 2014-10-28 2017-06-19 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
EP3885343A1 (en) 2014-11-06 2021-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indole compounds as ezh2 inhibitors and uses thereof
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2016102493A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
EA032416B1 (ru) * 2014-12-23 2019-05-31 Новартис Аг Соединения триазолопиримидина и их применения
EP3236962A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 University of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
EP3283502A4 (en) 2015-04-07 2019-04-03 The General Hospital Corporation METHODS FOR REACTIVATION OF GENES ON INACTIVE X CHROMOSOME
EP3307713A4 (en) * 2015-06-10 2019-01-23 Epizyme, Inc. EZH2 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMA
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016312514A1 (en) 2015-08-24 2018-03-15 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN108699046A (zh) 2015-10-06 2018-10-23 Epizyme股份有限公司 用ezh2抑制剂治疗成神经管细胞瘤的方法
EP3674709A1 (en) 2015-11-05 2020-07-01 Epizyme Inc Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
RS59763B1 (sr) * 2015-11-19 2020-02-28 Jiangsu hengrui medicine co ltd Derivati benzofurana, postupci njihove pripreme i njihova upotreba u medicini
US11951108B2 (en) 2016-01-29 2024-04-09 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CA3013630A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Wake Forest University Health Sciences Model system of liver fibrosis and method of making and using the same
EP3429571A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
AU2017252460B2 (en) 2016-04-22 2021-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EZH2 inhibitors and uses thereof
CN105777718B (zh) * 2016-04-27 2019-03-19 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
WO2017192290A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
WO2017218953A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating cancer
ES2798424T3 (es) * 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
CN107573327B (zh) * 2016-07-05 2020-03-31 四川大学 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573336B (zh) * 2016-07-05 2021-01-19 四川大学 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US10793549B2 (en) 2016-11-11 2020-10-06 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Sulfuryl-substituted benzoheterocyclic derivative, preparation method and medical use thereof
CN108699002B (zh) * 2016-11-11 2021-11-09 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
WO2018102687A2 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
TW201831181A (zh) 2017-01-19 2018-09-01 日商第一三共股份有限公司 用以用於治療ｈｔｌｖ－１相關脊髓病之醫藥組成物
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20230201212A1 (en) 2017-06-13 2023-06-29 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
TWI698238B (zh) 2017-11-14 2020-07-11 美商輝瑞股份有限公司 Ｅｚｈ２抑制劑組合治療
PT3746446T (pt) 2018-01-31 2022-07-18 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de prc2
CN110229151B (zh) * 2018-03-06 2021-09-10 上海海和药物研究开发股份有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
WO2019175657A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
CN113480525B (zh) * 2018-07-27 2024-02-27 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN113773304B (zh) * 2019-02-25 2023-03-10 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
TW202108576A (zh) 2019-05-06 2021-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之醯胺衍生物
WO2021035194A1 (en) 2019-08-22 2021-02-25 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法
WO2023025856A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
TW202400140A (zh) 2022-04-27 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與ezh1及/或ezh2抑制劑之組合

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584713B1 (fr) * 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
ATE532781T1 (de) * 2003-06-19 2011-11-15 Glaxosmithkline Llc 5-(acylamino)indazol-derivate als kinase- inhibitoren
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
WO2008104055A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
WO2009006577A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
CN102369204A (zh) 2008-09-26 2012-03-07 新加坡科技研究局 3-脱氮瓶菌素衍生物
US8637509B2 (en) * 2010-05-07 2014-01-28 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
EP2566328B1 (en) * 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
EP2681216B1 (en) * 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

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