CN105017221B - 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105017221B CN105017221B CN201410182197.5A CN201410182197A CN105017221B CN 105017221 B CN105017221 B CN 105017221B CN 201410182197 A CN201410182197 A CN 201410182197A CN 105017221 B CN105017221 B CN 105017221B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- substituted
- methyl
- group
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I所示新的苯并咪唑衍生物，其可药用盐，其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病等方面的用途。
Description
发明领域
本发明涉及式I所示新的苯并咪唑衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
发明背景
最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及PDGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
另外，干细胞(stem cell，SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎干细胞和成体干细胞(ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成sc样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为sc样癌细胞，即癌于细胞(cancer stem cell，CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更新过程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要的早期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh(Hedgehog)，wnL/beta—catenin和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿类动物模型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤的发生过程中这些通路的异常调节也起重要作用。
近年研究认为，肿瘤干细胞(CSC)的形成依赖于基因突变和表观遗传基因表达或活性异常,表观遗传学修饰能通过改变基因或信号通路的开关状态，赋予细胞恶性表型，并将其传递给子代。表观遗传修饰调节CSC的多能性，与CSC自我更新、转移和治疗抵抗相关，并可通过多种机制沉默抑癌基因，被认为是介导肿瘤基因异常沉默的主要载体。表观遗传学修饰可通过相关抑制剂阻滞染色质修饰酶的作用来逆转肿瘤进程，使其成为现今肿瘤治疗领域具有前途的研究方向。
在肿瘤细胞的众多表观遗传修饰酶中，H3K27甲基化酶EZH2(enhancer of zestehomolog2)是重要的一种。EZH2是1996年发现的果蝇zeste增强子[E(Z)]的人类同源物，定位于染色体7q35，长度覆盖近40kb,包含20个外显子，开放读码框分布19个外显子，在胚胎早期发育时普遍存在，可调节组蛋白H3K27甲基化，主要维持基因的表达处于抑制状态。目前已发现多种肿瘤中EZH2对于CSC的自我更新、维持和分化是必需的。
肿瘤是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗肿瘤药物是非常必要的。另外，控制CSC自我更新过程的信号转导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多发明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的目的在于提供通式I所示的新的苯并咪唑衍生物，其可药用盐。
本发明的另一目的在于提供通式I所示的新的苯并咪唑衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的新的苯并咪唑衍生物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I所示的下列结构新的苯并咪唑衍生物或其可药用盐
式中:R1可选自氢、卤素、C5-C10的芳基、C2-C10的杂芳基、取代的C5-C10芳基、取代的C2-C10杂芳基；
取代基选自：卤素、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、苯基、C1-C10的烷基、C3-C8的环烷基、C2-C8的杂环烷基、取代的苯基、取代的C1-C10烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的C2-C8杂环烷基，其中取代基选自：C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基、C2-C8的杂环烷基、取代的C2-C8的杂环烷基，其其中取代基选自：C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基；
R2可选自氢、卤素、C1-C10的烷基、C3-C8的环烷基、取代的C1-C10烷基、取代的C3-C8环烷基，取代基选自：卤素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、C3-C6环烷基。
R1较优选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基；
取代基较优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的C2-C6的杂环烷基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R2较优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、C3-C6环烷基。
R1更优选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基；
取代基更优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的吗啉基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的四氢吡咯基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
R2更优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。
R1特优选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基；
取代基特优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
R2特优选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。
R1最优选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基；
取代基最优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C4的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基，其其中取代基选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
R2最优选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、环戊甲基、环丁甲基、环丙甲基、环己甲基、环戊乙基、环丁乙基、环丙乙基、环己乙基、新戊基、戊基、己基、庚基、戊-3-基、丁-2-基。
本发明最优选的化合物选自如下群组：
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-正丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-新戊基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环戊甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-三氟甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(6-(4-异丙基基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(4-吗啉甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(萘-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-三氟甲基-6-(6-(4-异丙基基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(4-吗啉甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-叔丁基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-叔丁基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环戊甲基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(联苯-3-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
本发明还公开了制备本发明化合物的方法，包括如下路线步骤：
制备权利要求1的所述化合物的方法，包括如下步骤：
路线1
步骤(a)中，以邻苯二胺衍生物1为原料，在脱水剂或酸存在下与含R2羧基化合物直接加热缩合形成苯并咪唑环化合物2；或在催化剂如氧化钴存在下与含R2醛基化合物直接缩合形成苯并咪唑环化合物2；或先与含R2酰氯化合物反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑环化合物2。
步骤(b)中，化合物2的酯基可直接与吡啶酮胺形成酰胺3；或化合物2的羧基在脱水剂存在下直接与吡啶酮胺形成酰胺3；或化合物2的羧基先形成酰氯，再与吡啶酮胺形成酰胺3。在步骤(c)中，酰胺3在钯催化剂存在下和微波作用下与R1基硼酸直接偶合生成目标化合物I。
路线2
步骤(a)中，直接以苯并咪唑环化合物2为原料，在钯催化剂存在下和微波作用下与R1基硼酸直接偶合生成化合物4。
步骤(b)中，化合物4在脱水剂存在下直接与吡啶酮胺形成酰胺目标化合物I；或化合物4先形成酰氯，再与吡啶酮胺形成酰胺目标化合物I。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
式I所述新的苯并咪唑衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。不同碱盐包括：钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的新的苯并咪唑衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物是多靶点配体或其前体，可用于多种人类恶性肿瘤及炎症的治疗，包括所述的肿瘤疾病是肝癌，胃癌，肾癌，肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，白血病，头颈部癌。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury300或400型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
4-羧基-6-溴苯并咪唑
向2,3-二氨基-5-溴苯甲酸乙酯(478mg,2mmol)和甲酸(6mmol)的混合物中加入4M的稀盐酸(6ml),回流反应过夜。将反应液旋干得固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.76(brs,1H,-COOH),9.48(s,1H,-NH),9.48(s,1H,-CH＝),8.31-8.30(d,1H,ArH),8.09-8.08(d,1H,ArH).MS(FAB):(M++1＝242)
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-苯并咪唑-4-甲酰胺
向4-羧基-6-溴苯并咪唑(3.49g,14.5mmol)、3-氨甲基-4,6-二甲基吡啶-2-酮(3.32g,21.75mmol,)、EDCI(4.18g,21.75mmol)和HOBT(2.94g,21.75mmol)的DMSO(15ml)溶液中快速加入N-甲基吗啉(5.87g,58mmol)，固体缓慢溶解，室温下反应过夜。将反应液倒入冰水中，搅拌，静置，固体过滤，水洗，干燥得固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):13.06(s,1H,-NH),11.50(s,1H,-NH),9.87(s,1H,-NH),8.46-8.45(d,1H,ArH),7.94-7.93(m,2H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.44(s,2H,-CH2),2.25(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝376).
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-苯并咪唑-4-甲酰胺(187.5mg,0.5mmol)、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸(132.6mg,0.6mmol)、Na2CO3(318mg,1.5mmol)溶于乙二醇二甲醚和水(4mL:1mL)的混合液中，鼓入氩气10min，加入Pd(dppf)Cl2(55.03mg,0.075mmol)，将反应管密封。微波照射下，140℃反应10min。将反应液旋干，残余物用甲醇溶解，硅藻土过滤，收集滤液，旋干，硅胶柱层析得固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.97(s,1H,NH),11.49(s,1H,NH),9.94(s,1H,NH),8.47(s,1H,ArH),8.42(s,1H,ArH),8.07(s,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.88(s,1H,ArH),6.97-6.94(d,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.47-4.46(d,2H,-CH2-),3.36(s,4H,2-CH2-),2.47(s,4H,2-CH2-),2.27(s,6H,-NCH3,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝472)
实施例2.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.75(s,1H,NH),11.52(s,1H,NH),9.98(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),6.96-6.94(d,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.57(s,4H,2-CH2-),2.54(s,4H,2-CH2-),2.50(s,3H,-CH3),2.30(s,3H,-NCH3),2.28(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝486).
实施例3.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用异丁酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.67(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH),6.97-6.95(d,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.57(s,4H,2-CH2-),3.21-3.14(m,1H,-CH-),2.52(s,4H,2-CH2-),2.30(s,3H,-NCH3),2.29(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),1.38-1.36(d,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝514).
实施例4.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用环丙基甲酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.79(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH),10.12(s,1H,NH),8.45(s,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.71(s,1H,ArH),6.97-6.95(d,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.43-4.42(d,2H,-CH2-),3.59(s,4H,2-CH2-),3.11-3.05(m,1H,-CH-),2.60(s,4H,2-CH2-),2.36(s,3H,-NCH3),2.28(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),1.25-1.22(m,4H,2-CH2-).MS(FAB):(M++1＝512).
实施例5.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-正丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用丁酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.71(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),10.09(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.75(s,1H,ArH),6.97-6.95(d,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.51-4.38(d,2H,-CH2-),3.59(s,4H,2-CH2-),2.83-2.80(m,2H,-CH2-),2.57(s,4H,2-CH2-),2.33(s,3H,-NCH3),2.28(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),1.82-1.79(m,2H,-CH2-),1.01-0.95(m,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝514).
实施例6.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-新戊基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用新戊基甲酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.71(s,1H,NH),11.49(s,1H,NH),10.00(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),8.00(s,1H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.78(s,1H,ArH),6.96-6.94(d,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.44-4.43(d,2H,-CH2-),3.56(s,4H,2-CH2-),2.71(s,2H,-CH2-),2.49(s,4H,2-CH2-),2.28(s,3H,-NCH3),2.25(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),0.96(s,9H,3-CH3).MS(FAB):(M++1＝542).
实施例7.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环戊甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用环戊基乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.75(s,1H,NH),11.52(s,1H,NH),10.03(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.95-7.93(d,1H,ArH),7.77(s,1H,ArH),7.04-7.02(d,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.45-4.44(d,2H,-CH2-),3.77(s,4H,2-CH2-),3.10(s,4H,2-CH2-),2.63(s,3H,-NCH3),2.35-2.33(m,1H,-CH-),2.26(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3),1.76-1.69(m,2H,-CH2-),1.62-1.57(m,4H,2-CH2-),1.53-1.49(m,2H,-CH2-).MS(FAB):(M++1＝554).
实施例8.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-三氟甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用三氟乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.56(s,1H,NH),9.61(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.04-7.01(d,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.48-4.47(d,2H,-CH2-),3.71(s,4H,2-CH2-),2.87(s,4H,2-CH2-),2.54(s,3H,-NCH3),2.29(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝540).
实施例9.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.03(s,1H,NH),11.51(s,1H,NH),9.95(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.43(s,1H,ArH),8.08(s,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),7.00-6.98(d,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.47-4.46(d,2H,-CH2-),3.62(s,4H,2-CH2-),2.81(s,4H,2-CH2-),2.27(s,3H,-CH3),2.25(m,1H,-CH-),2.13(s,3H,-CH3),2.16(s,3H,-CH3),1.10-1.08(m,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝500).
实施例10.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-甲氧基吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.06(s,1H,NH),11.50(s,1H,NH),9.95(s,1H,NH),8.51(s,1H,ArH),8.46(s,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),8.07-8.05(d,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),6.96-6.93(d,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.47-4.46(d,2H,-CH2-),3.92(s,3H,-OCH3),2.27(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝404).
实施例11.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-三氟甲基吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.21(s,1H,NH),11.51(s,1H,NH),9.96(s,1H,NH),9.15(s,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.45-8.43(d,1H,ArH),8.24(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),8.01-7.99(d,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.49-4.48(d,2H,-CH2-),2.28(s,3H,-CH3),2.13(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝442).
实施例12.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用1-甲基吡唑-5--硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.88(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),9.92(s,1H,NH),7.86(s,1H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.59-7.57(m,1H,ArH),7.25-7.21(m,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.45-4.43(d,2H,-CH2-),2.53(s,3H,-CH3),2.51(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),2.13(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝391).
实施例13.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(6-(4-异丙基基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.74(s,1H,NH),11.51(s,1H,NH),9.98(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),6.95-6.93(d,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.54(s,4H,2-CH2-),3.04(s,4H,2-CH2-),2.54(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),2.22-2.20(m,1H,-CH-),2.11(s,3H,-CH3),1.09-1.07(d,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝514).
实施例14.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(4-吗啉甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用4-吗啉甲基苯基硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.80(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.08(s,1H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.68-7.66(d,2H,ArH),7.43-7.41(d,2H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.60(s,4H,2-CH2-),2.56(s,4H,2-CH2-),2.42(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝486).
实施例15.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(萘-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用萘-2-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.88(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH),10.02(s,1H,NH),9.79(s,1H,ArH),8.26-8.25(m,2H,ArH),8.06-8.02(m,2H,ArH),7.99-7.97(m,1H,ArH),7.94-7.90(m,1H,ArH),7.56-7.53(m,2H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.50-4.48(d,2H,-CH2-),2.59(s,3H,-CH3),2.30(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝437).
实施例16.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-三氟甲基-6-(6-(4-异丙基基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，三氟乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.57(s,2H,NH),9.64(s,1H,NH),9.36(s,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.15(s,1H,ArH),7.99-7.96(m,2H,ArH),7.07-7.05(d,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.49-4.48(d,2H,-CH2-),3.87(s,4H,2-CH2-),3.14(s,4H,2-CH2-),2.30(s,3H,-CH3),2.29(m,1H,-CH-),2.12(s,3H,-CH3),1.19-1.20(d,6H,2-CH3)。MS(FAB):(M++1＝568).
实施例17.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用联苯-4-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.78(s,1H,NH),11.51(s,1H,NH),9.98(s,1H,NH),9.36(s,1H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.87(s,1H,ArH),7.78-7.76(m,3H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.50-7.45(m,2H,ArH),7.39-7.37(m,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.47-4.45(d,2H,-CH2-),2.57(s,3H,-CH3),2.30(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝463).
实施例18.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.86(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),10.00(s,1H,NH),8.92(s,1H,ArH),8.58-8.57(d,1H,ArH),8.13-8.09(m,2H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.52-7.48(m,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.48-4.46(d,2H,-CH2-),2.57(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝388).
实施例19.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用吡啶-4-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.92(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.63(s,2H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.75(s,2H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.48-4.46(d,2H,-CH2-),2.58(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝388).
实施例20.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用呋喃-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.71(s,1H,NH),11.52(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.22(s,1H,ArH),8.01(s,1H,ArH),7.76(s,2H,ArH),7.00(s,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),2.54(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝377).
实施例21.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用苯基硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.79(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH),10.00(s,1H,NH),8.08-8.02(m,1H,ArH),7.83-7.78(m,1H,ArH),7.72-7.69(m,2H,ArH),7.51-7.46(m,2H,ArH),7.38-7.33(m,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.48-4.46(d,2H,-CH2-),2.56(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝387).
实施例22.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，异丁酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.87(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH),10.38(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.00(s,1H,ArH),7.96-7.94(d,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.07-7.05(d,1H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.19(s,4H,2-CH2-),2.51(s,4H,2-CH2-),2.29(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),1.38-1.37(d,6H,2-CH3),1.29-1.28(d,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝542).
实施例23.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(4-吗啉甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用4-吗啉甲基苯基硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，异丁酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.74(s,1H,NH),11.55(s,1H,NH),10.21(s,1H,NH),8.08(s,1H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.68-7.65(d,2H,ArH),7.44-7.42(d,2H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.47-4.46(d,2H,-CH2-),3.61(s,4H,2-CH2-),2.51(s,4H,2-CH2-),2.40(s,1H,-CH-),2.29(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),1.37-1.37(d,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝514).
实施例24.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，环丙基甲酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.76(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH),10.13(s,1H,NH),8.45(s,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.88-7.85(d,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),6.95-6.92(d,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.43-4.42(d,2H,-CH2-),3.55(s,4H,2-CH2-),2.63(s,4H,2-CH2-),2.28(m,1H,-CH-),2.22(m,1H,-CH-),2.11(s,3H,-CH3),1.06-1.04(d,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝540).
实施例25.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-叔丁基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，新戊酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.72(s,1H,NH),11.55(s,1H,NH),10.26(s,1H,NH),8.47(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),7.91-7.89(d,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.02-6.99(d,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.69(s,4H,2-CH2-),2.79(s,4H,2-CH2-),2.48(s,3H,-NCH3),2.29(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3),1.42(s,9H,3-CH3).MS(FAB):(M++1＝528).
实施例26.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-叔丁基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，新戊酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.70(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH),10.26(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),7.98(s,1H,ArH),7.90-7.88(d,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),6.99-6.97(d,1H,ArH),5.86(s,1H,-CH＝),4.46-4.45(d,2H,-CH2-),3.62(s,4H,2-CH2-),2.79(s,4H,2-CH2-),2.28(s,3H,-CH3),2.27(m,1H,-CH-),2.11(s,3H,-CH3),1.42(s,9H,3-CH3),1.12-1.10(m,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝556).
实施例27.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环戊甲基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，环戊基乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.74(s,1H,NH),11.52(s,1H,NH),10.03(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),8.00(s,1H,ArH),7.96-7.94(d,ArH),7.77(s,1H,ArH),7.06-7.04(d,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.45-4.44(d,2H,-CH2-),3.61(s,4H,2-CH2-),2.85-2.84(d,2H,-CH2-),2.51(s,4H,2-CH2-),2.28(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3),1.76-1.72(m,2H,-CH2-),1.60-1.58(m,4H,-CH2-),1.52-1.50(m,2H,-CH2-),1.25-1.24(d,6H,2-CH3).MS(FAB):(M++1＝582).
实施例28.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用4-三氟甲氧基苯硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.81(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.08(s,1H,ArH),7.85-7.82(m,3H,ArH),7.48-7.45(d,2H,ArH),5.87(s,1H,-CH＝),4.48-4.46(d,2H,-CH2-),2.57(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝471).
实施例29.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(联苯-3-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
利用联苯-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.78(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),10.01(s,1H,NH),8.15(s,1H,ArH),7.93-7.91(d,2H,ArH),7.78-7.76(d,2H,ArH),7.69-7.58(m,3H,ArH),7.53-7.48(m,2H,ArH),7.43-7.40(m,1H,ArH),5.88(s,1H,-CH＝),4.48-4.47(d,2H,-CH2-),2.57(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).MS(FAB):(M++1＝463).
药理活性
体外活性评价：
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每药设5～7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后，弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
Claims (12)
1.式I所示苯并咪唑衍生物及其可药用盐，
式中:R1可选自氢、卤素、C5-C10的芳基、C2-C10的杂芳基、取代的C5-C10芳基、取代的C2-C10杂芳基；
取代基选自：卤素、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、苯基、C1-C10的烷基、C3-C8的环烷基、C2-C8的杂环烷基、取代的苯基、取代的C1-C10烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的C2-C8杂环烷基，其中取代基选自：C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基、C2-C8的杂环烷基、取代的C2-C8的杂环烷基，其中取代基选自：C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基；
R2可选自氢、卤素、C1-C10的烷基、C3-C8的环烷基、取代的C1-C10烷基、取代的C3-C8环烷基，取代基选自：卤素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基；
取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的C2-C6的杂环烷基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基；
取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的吗啉基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的四氢吡咯基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。
4.根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基；
取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。
5.根据权利要求4的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基；
取代基选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C4的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基、取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基，其其中取代基选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
R2选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、环戊甲基、环丁甲基、环丙甲基、环己甲基、环戊乙基、环丁乙基、环丙乙基、环己乙基、新戊基、戊基、己基、庚基、戊-3-基、丁-2-基。
6.根据权利要求5的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自如下群组：
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-正丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-新戊基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环戊甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-三氟甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(6-(4-异丙基基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(4-吗啉甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(萘-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-三氟甲基-6-(6-(4-异丙基基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-异丙基-6-(4-吗啉甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-叔丁基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-叔丁基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-环戊甲基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-(联苯-3-基)吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
7.根据权利要求1－6中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐，其酸盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐；其碱盐包括：钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐。
8.制备权利要求1－6中任一项的化合物及其可药用盐，包括如下步骤：
路线1
其中，R1、R2定义为参照权利要求1-6中定义，X定义为溴
9.根据权利要求8制备方法，其特征在于，路线1包括如下步骤：先形成苯并咪唑环，再连接吡啶酮胺基团，最后连接R1基团；
步骤(a)中，以邻苯二胺衍生物1为原料，在脱水剂或酸存在下与含R2羧基化合物直接加热缩合形成苯并咪唑环化合物2；或在催化剂如氧化钴存在下与含R2醛基化合物直接缩合形成苯并咪唑环化合物2；或先与含R2酰氯化合物反应生成酰胺，在酸性环境下加热合环生成苯并咪唑环化合物2；
步骤(b)中，化合物2的羧基可直接与吡啶酮胺形成酰胺3；或化合物2的羧基在脱水剂存在下直接与吡啶酮胺形成酰胺3；或化合物2的羧基先形成酰氯，再与吡啶酮胺形成酰胺3；
在步骤(c)中，酰胺3在钯催化剂存在下和微波作用下与R1基硼酸直接偶合生成目标化合物I。
10.一种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1－6中任一项的化合物及其可药用盐和制剂学可接受的载体。
11.权利要求1－6中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗肿瘤及肿瘤疾病有关的药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌，胰腺癌，胃癌，结直肠癌，膀胱癌及乳腺癌，皮肤癌，甲状腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，头颈部癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410182197.5A CN105017221B (zh) | 2014-04-30 | 2014-04-30 | 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410182197.5A CN105017221B (zh) | 2014-04-30 | 2014-04-30 | 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105017221A CN105017221A (zh) | 2015-11-04 |
| CN105017221B true CN105017221B (zh) | 2019-05-28 |
Family
ID=54407570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410182197.5A Active CN105017221B (zh) | 2014-04-30 | 2014-04-30 | 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105017221B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107573336B (zh) * | 2016-07-05 | 2021-01-19 | 四川大学 | 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN110016014B (zh) * | 2018-01-08 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | Ezh2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用 |
| CN117069696B (zh) * | 2023-08-17 | 2024-04-26 | 中国药科大学 | 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1906174A (zh) * | 2003-11-28 | 2007-01-31 | 科学研究和应用咨询公司 | 新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的应用 |
| WO2011140325A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Glaxosmithkline Llc | Indazoles |
| CN102271514A (zh) * | 2008-10-30 | 2011-12-07 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | 7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物以及包含其的pbk抑制剂 |
| WO2012005805A1 (en) * | 2010-05-07 | 2012-01-12 | Glaxosmithkline Llc | Azaindazoles |
| CN102731488A (zh) * | 2011-04-02 | 2012-10-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
| CN102970869A (zh) * | 2010-05-07 | 2013-03-13 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 吲哚 |
-
2014
- 2014-04-30 CN CN201410182197.5A patent/CN105017221B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1906174A (zh) * | 2003-11-28 | 2007-01-31 | 科学研究和应用咨询公司 | 新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的应用 |
| CN102271514A (zh) * | 2008-10-30 | 2011-12-07 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | 7-羟基-苯并咪唑-4-基-甲酮衍生物以及包含其的pbk抑制剂 |
| WO2011140325A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Glaxosmithkline Llc | Indazoles |
| WO2012005805A1 (en) * | 2010-05-07 | 2012-01-12 | Glaxosmithkline Llc | Azaindazoles |
| CN102970869A (zh) * | 2010-05-07 | 2013-03-13 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 吲哚 |
| CN102731488A (zh) * | 2011-04-02 | 2012-10-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| An Orally Bioavailable Chemical Probe of the Lysine;Kyle D. Konze;《ACS Chem. Biol.》;20130408(第8期);全文 * |
| Identification of Potent, Selective, Cell-Active Inhibitors of the;Sharad K. Verma;《ACS Med. Chem. Lett.》;20121019(第3期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105017221A (zh) | 2015-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101065360B (zh) | Bay43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式 | |
| EP3663293A1 (en) | Substituted penta- and hexa-heterocyclic compounds, preparation method therefor, drug combination and use thereof | |
| CN102532042A (zh) | 一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用 | |
| CN103153980A (zh) | 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途 | |
| CN102731413A (zh) | 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用 | |
| CN106478605A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
| CN106061974A (zh) | 作为wnt途径的调节剂的顺丁烯二酰亚胺衍生物 | |
| CN105017221B (zh) | 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN105585565B (zh) | 含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN112839937B (zh) | 异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN102316738A (zh) | 作为激酶抑制剂的酰胺类 | |
| CN102946882A (zh) | 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途 | |
| CN104974109B (zh) | 含噻唑的丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN105085406A (zh) | 含苯并咪唑环丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN102688234B (zh) | 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 | |
| AU2018359934A1 (en) | Heteroaryl amide compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions thereof, and applications thereof | |
| CN110407839B (zh) | 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用 | |
| CN104974104B (zh) | 含噁唑的丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN102617478A (zh) | 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 | |
| CN104140395A (zh) | 丁炔酰胺衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN105017056B (zh) | 苯基丙烯酮衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN110386901B (zh) | 含磺酰苯胺嘧啶结构的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN104109118B (zh) | 邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN101423513B (zh) | 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
| CN103992311B (zh) | Hedgehog信号通路抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |