CN102970869A - 吲哚 - Google Patents

吲哚 Download PDF

Info

Publication number
CN102970869A
CN102970869A CN2011800336002A CN201180033600A CN102970869A CN 102970869 A CN102970869 A CN 102970869A CN 2011800336002 A CN2011800336002 A CN 2011800336002A CN 201180033600 A CN201180033600 A CN 201180033600A CN 102970869 A CN102970869 A CN 102970869A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
oxo
formamide
indoles
pyridine radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800336002A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102970869B (zh
Inventor
J.布拉克利
J.L.伯吉斯
S.格兰特
N.约翰逊
S.D.奈特
L.拉弗兰斯
W.H.米勒
K.纽兰德
S.罗梅里尔
M.B.劳斯
田新荣
S.K.弗马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN102970869A publication Critical patent/CN102970869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102970869B publication Critical patent/CN102970869B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的吲哚，其中各取代基如本发明定义，且所述吲哚用于治疗癌症。

Description

吲哚
发明领域
本发明涉及抑制EZH2，从而用于抑制癌症细胞增殖和/或诱导其凋亡的取代的吲哚。
发明背景
表观遗传修饰(epigenetic modification)在包括细胞增殖、分化和细胞存活的许多细胞过程的调节中发挥重要作用。整体(global)表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括在DNA和/或组蛋白甲基化中的整体改变、非编码RNA和核小体重塑失调，其导致肿瘤基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活。然而，不同于在癌症中出现的遗传突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制有关酶而逆转。已知与组蛋白或DNA甲基化有关的若干甲基化酶在癌症中失调。因而，特定甲基化酶的选择性抑制剂将可用于例如癌症的增殖性疾病的治疗。
EZH2(Zeste增强子同源物2；human EZH2gene：Cardoso，C，等；EuropeanJ of Human Genetics，第8卷，第3期，174-180页，2000)是多梳基因家族抑制复合体2(Polycomb Repressor Complex2，PRC2)的催化亚单位，其通过使组蛋白H3(H3K27me3)的赖氨酸27三甲基化而作用于沉默靶基因。组蛋白H3是与真核细胞中染色质结构有关的五种主要组蛋白中的一种。特征在于主要球状域和长的N-末端尾，组蛋白包含核小体的结构(一种“串上珠”结构)。组蛋白是高度翻译后修饰的，但组蛋白H3是五种组蛋白中最为广泛修饰的。术语“组蛋白H3”本身是有意不确定的，其未区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是新兴的实验胚胎学领域的一种重要蛋白，其序列变体或可变的修饰状态被认为在基因的动态和长期调节中发挥作用。
EZH2表达的增加已在很多实体瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌)中观察到，并和癌症侵袭、转移及不好结果相关(Varambally等，2002；Kleer等，2003；Breuer等，2004；Bachmann等，2005；Weikert等，2005；Sudo等，2005；Bachmann等，2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌病人中，在表达高水平EZH2、转移增加、无瘤生存期缩短和死亡率增加的肿瘤中，切除前列腺后复发的风险更大(Varambally等，2002；Kleer等，2003)。最近已在许多实体和血液肿瘤类型(包括肾脏(renal)癌、成胶质细胞瘤、食管癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤和慢性髓细胞性白血病肿瘤)中确认了在UTX(X染色体上广泛转录的三四氨基酸重复基团(ubiquitously transcribed tetratricopeptixerepeats X)，一种与EZH2功能相反的H3K27脱甲基酶)中的失活突变，且低UTX水平与乳腺癌中的不良存活相关，暗示UTX功能丧失导致H3K27me3增加和靶基因的抑制(Wang等，2010)。综上，这些数据暗示在许多肿瘤类型中H3K27me3水平的增加助长了癌症侵袭，且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。
许多研究已报道，通过siRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过采用SAH水解酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A(DZNep)处理间接丧失EZH2，可在体外减少癌症细胞株增殖和侵入并在体内减少肿瘤生长(Gonzalez等，2008，GBM2009)。虽然异常EZH2活性导致癌症进展的精确机制是未知的，但许多EZH2靶基因是肿瘤抑制基因，暗示降低肿瘤抑制基因功能是关键机理。此外，在永生或原代上皮细胞中的EZH2过表达促进不依赖支持物生长和侵入并需要EZH2催化活性(Kleer等，2003；Cao等，2008)。
因而，存在有力证据暗示EZH2活性的抑制减少细胞增殖和侵入。相应地，抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。本发明的吲哚提供该治疗。
发明概述
在第一实例中，本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA00002709510300021
其中
X和Z独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、(C6-C10)双环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的杂环烷基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、卤素、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb；
Y是H或卤素；
R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的(C6-C10)双环烷基、未取代或取代的杂环烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的杂环烷基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb；
R2是氢、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或卤素，其中所述(C1-C8)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3是氢、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb或卤素；
R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、-B(OH)2、取代或未取代的(C2-C8)炔基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基-(C1-C8)烷基、(C6-C10)双环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的杂环烷基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂芳基-(C1-C8)烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-S(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-(C1-C6)烷基(Rc)1-2、(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
其中所述芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)烷基的任一芳基或杂芳基部分任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
各Rc独立地为(C1-C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-CO2Ra；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述环任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示6至10元桥连双环系统，所述系统任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或其盐。
在本发明的另一方面中，其涉及在实体肿瘤的癌细胞中诱导凋亡；以及治疗实体肿瘤癌症的方法。
本发明的另一方面是包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在第四方面，提供了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗通过抑制EZH2介导的病症的药物中的用途，例如在癌细胞中诱导凋亡。
在第五方面，提供了共同给药本发明式(I)化合物与其它活性成分的方法。
发明详述
为避免疑义，除非另作说明，术语“取代”是指被一或多个所定义的基团取代。在基团可选自多种可选基团的情况下，所选基团可相同或不同。
术语“独立地”是指当多于一个取代基选自多种可能的取代基时，那些取代基可相同或不同。
“有效量”表示将引出由例如研究者或临床医师所探索的组织、系统、动物或人体的生物学或医学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示与未接受该量的相应受试者相比，产生改善治疗、愈合、预防或缓解疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症进展率的任何量。该术语在其范围内也包括增强正常生理功能的有效量。
如本发明所使用的，术语“烷基”是指具有特定碳原子数目的直链或支链烃基，例如，如本发明所使用的，术语“C1-C8烷基”是指分别具有至少1个且至多8个碳原子的各种烷基。本发明中可用的支链或直链烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基和正辛基以及后5种正链烷烃的支链类似物。
如本发明所使用的术语“烷氧基”表示-O(C1-C8烷基)，包括-OCH3、-OCH2CH3和-OC(CH3)3等等与上述烷基相同的每种定义。
根据上述烷基的定义，如本发明所使用的术语“烷硫基”是指-S(C1-C8烷基)，包括-SCH3、-SCH2CH3等等。
根据上述烷基的定义，术语“酰基氧基”是指-OC(O)C1-C8烷基等等。
根据上述烷基的定义，“酰基氨基”是指-N(H)C(O)C1-C8烷基等等。
“芳基氧基”表示-O(芳基)、-O(取代的芳基)、-O(杂芳基)或-O(取代的杂芳基)。
“芳基氨基”表示-NH(芳基)、-NH(取代的芳基)、-NH(杂芳基)或-NH(取代的杂芳基)等。
当使用术语“烯基”(或“亚烯基”)时是指包含特定数目的碳原子以及至少1个且至多5个碳-碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)和丙烯基(或亚丙烯基)。
当使用术语“炔基”(或“亚炔基”)时是指包含特定数目的碳原子以及至少1个且至多5个碳-碳叁键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基(或亚乙炔基)和丙炔基(或亚丙炔基)。
“卤代烷基”是指用一或多个卤素取代基(适当地为1至6个取代基)取代的烷基基团。卤代烷基包括三氟甲基。
当使用“环烷基”时是指包含特定碳原子数的非芳香性、饱和环烃环。因而，例如，术语“C3-C8环烷基”是指具有3至8个碳原子的非芳香性环烃环。用于本发明的示例性的“C3-C8环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C5-C8环烯基”是指具有特定碳原子数和至多3个碳-碳双键的非芳香性单环碳环。例如，“环烯基”包括环戊烯基和环己烯基。
当使用“C3-C8杂环烷基”时，其表示包含特定环原子数的非芳香性杂环，该环为饱和或具有一或多个不饱和度且含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子取代基。该环可任选地稠合至一个或多个其它“杂环”环或环烷基环。实例在下面给出。
“芳基”是指任选取代的单环或多环非稠合或稠合基团，具有6至14个碳原子并具有至少一个符合休克尔规则(Hückel's Rule)的芳香环。芳基基团的实例是苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等，如在下面进一步说明。
“杂芳基”是指任选取代的芳香性单环或多环稠环系统，其中至少一个环符合休克尔规则，具有特定数目的环原子，且该环包含至少一个独立地选自N、O和S的杂原子。“杂芳基”基团的实例在下面给出。
术语“任选地”表示紧接着描述的事件可发生或不发生，且包括事件发生和事件不发生两种情况。
在本发明中术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物所希望的生物活性并呈现最小的不希望的毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制得，或通过单独将处于游离酸或游离碱形式的纯的化合物分别与合适的碱或酸反应制得。
虽然相信如本发明所定义的式(I)通式结构包括的化合物用于诱导癌症细胞中的凋亡，但是这些化合物中的一些比其它更具活性。因此，相信下列亚组描绘的具体化合物比其它化合物具有更好的效力或其它性质，暗示其可为治疗用途中的更好选择。所述亚组呈现如下：
亚组A
X和Z选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRaRb和-ORa；
Y是H或F；
R1选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R2是氢、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或卤素，其中所述(C1-C8)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3选自氢、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb和卤素；
R6选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra、-SO2NRaRb和-NRaSO2Rb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-S(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-(C1-C6)烷基(Rc)1-2、(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
各Rc独立地为(C1-C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-CO2Ra；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述环任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示6至10元桥连双环系统，所述系统任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合。在该具体亚组A中的芳基或杂芳基独立地选自呋喃、噻吩、吡咯、
Figure BDA00002709510300081
唑、噻唑、咪唑、吡唑、
Figure BDA00002709510300082
二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并
Figure BDA00002709510300083
唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和萘啶，或为如下的其它芳基或杂芳基：
Figure BDA00002709510300084
其中在(1)中，
A是O、NH或S；B是CH或N，且C是氢或C1-C8烷基；或
Figure BDA00002709510300091
其中在(2)中，
D是N或C，其任选地被氢或C1-C8烷基取代；或
其中在(3)中，
E是NH或CH2；F是O或CO；且G是NH或CH2；或
Figure BDA00002709510300093
其中在(4)中，
J是O、S或CO；或
Figure BDA00002709510300094
其中在(5)中，
Q是CH或N；
M是CH或N；且
L/(5)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb，-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure BDA00002709510300101
其中在6中，
L/(6)是NH或CH2；或
Figure BDA00002709510300102
其中在7中，
M/(7)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure BDA00002709510300103
其中在(8)中，
P是CH2、NH、O或S；Q/(8)是CH或N；且n是0-2；或
Figure BDA00002709510300104
其中在(9)中，
S/(9)和T(9)是C，或S/(9)是C和T(9)是N，或S/(9)是N和T/(9)是C；
R是氢、氨基、甲基、三氟甲基、卤素；
U是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-ORa、4-(1H-吡唑-4-基)，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义。
亚组B
X和Z独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRaRb和-ORa；
Y是H；
R1是(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
R2是氢、(C1-C3)烷基或卤素，其中所述(C1-C3)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3是氢、(C1-C8)烷基或卤素；
R6是氢、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述环任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示6至10元桥连双环系统，所述系统任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合。在该定义中的芳基或杂芳基独立地选自呋喃、噻吩、吡咯、
Figure BDA00002709510300121
唑、噻唑、咪唑、吡唑、
Figure BDA00002709510300122
唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并
Figure BDA00002709510300123
唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和萘啶，或为如下的其它芳基或杂芳基：
其中在(1)中，
A是O、NH或S；B是CH或N，且C是氢或C1-C8烷基；或
Figure BDA00002709510300125
其中在(2)中，
D是N或C，其任选地被氢或C1-C8烷基取代；或
Figure BDA00002709510300126
其中在(3)中，
E是NH或CH2；F是O或CO；且G是NH或CH2；或
Figure BDA00002709510300131
其中在(4)中，
J是O、S或CO；或
Figure BDA00002709510300132
其中在(5)中，
Q是CH或N；
M是CH或N；且
L/(5)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb，-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb，
其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure BDA00002709510300133
其中在6中，
L/(6)是NH或CH2；或
Figure BDA00002709510300134
其中在7中，
M/(7)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure BDA00002709510300141
其中在(8)中，
P是CH2、NH、O或S；Q/(8)是CH或N；且n是0-2；或
Figure BDA00002709510300142
其中在(9)中，
S/(9)和T(9)是C，或S/(9)是C和T(9)是N，或S/(9)是N和T/(9)是C；
R是氢、氨基、甲基、三氟甲基、卤素；
U是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-ORa、4-(1H-吡唑-4-基)，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb如上所定义。
亚组C
X是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、三氟甲基、四氢吡喃、羟基甲基、甲氧基甲基或苄基；
Y是H；
Z是甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或苄基；
R1是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、(1-甲基乙基)环丙基、1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基、1-Me-哌啶-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、N，N-二甲基-1-丙胺基(propanaminyl)、苄基或4-吡啶基；
R-是氢、(C1-C3)烷基或卤素，其中所述(C1-C3)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3是H、甲基或Br；且
R6是甲基、双(1,1-二甲基乙基)、双(1-甲基乙基)、环丙基、丙基、二甲基氨基、乙基氨基、(2-羟基乙基)氨基、2-丙烯-1-基氨基、1-哌嗪基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-哌啶基氨基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、苯基氨基、(苯基甲基)氨基、(4-吡啶基甲基)氨基、[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基、2-(二甲基氨基)乙基]氨基、4-吡啶基氨基、4-(氨基羰基)苯基]氨基、3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基、4-吡啶基乙炔基、苯基乙炔基、2-呋喃基、3-噻吩基；1H-吡唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-1,2,3-苯并三唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,1,3-苯并二唑-5-基、2-氨基-6-喹唑啉基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基、2-氨基-5-嘧啶基、7-氧代-1,5,6,7-四氢-1,8-萘啶-3-基、苯基、2-甲基苯基、2-硝基苯基、2-苯基乙基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(甲基氧基)苯基、3-(乙酰基氨基)苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-(氨基羰基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(氨基磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基、4-[(甲基氨基)羰基]苯基、4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基、4-[(甲磺酰基)氨基]苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-(4-吗啉基)-4-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、5-(甲基氧基)-3-吡啶基、5-(甲磺酰基)-3-吡啶基、5-[(环丙基磺酰基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基、5-[(苯基磺酰基)氨基]-3-吡啶基、6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基、6-(4-吗啉基)-3-吡啶基、6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基、6-(二甲基氨基)-3-吡啶基、6-(甲基氧基)-3-吡啶基、6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基、6-[(甲基氨基)磺酰基]-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基氧基。
个体化合物可在下示实施例中找到。
如本发明所使用的术语“共同给药”或其衍生词是指同时给药或者分别连续给药一种或多种另外的药学活性化合物(无论是治疗癌症、癌症或癌症疗法的副作用还是一些其他疾病)的任何方式。优选地，如果不是同时给药，则化合物在彼此接近的密集时间内给药。此外，化合物是否在相同剂型中给药是无关紧要的，例如，一种化合物可为局部给药而另一种化合物可为口服给药。
在具体实施方式中，根据式I的化合物包含酸性官能团，酸性足以成盐。代表性的盐包括：药学上可接受的金属盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子的碳酸盐和碳酸氢盐，所述阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌；药学上可接受的伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
在具体实施方式中，根据式I的化合物包含碱性官能团且因而可通过用合适的酸处理以形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、酞酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰基氧基苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。
本发明所述化合物的所有互变异构形式，包括其混合物，均意图包括于本发明的范围内。通常地，本发明例证的化合物已基于式(IA)互变异构体的结构指定命名。应当理解任一提及本发明的命名化合物均意图包括该命名化合物的所有互变异构体以及该命名化合物的互变异构体的任一混合物。
式(I)化合物可制备为晶体或非晶体形式，如果为晶体，可任选地溶剂化，例如水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及包含可变量溶剂(例如水)的化合物
一些本发明所述化合物可包含一个或多个手性原子，或可以以两种对映异构体存在。下列要求保护的化合物包括对映异构体混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。还包含于本发明范围内的是以式(I)代表的或下面要求保护的化合物的个体异构体，及其任一整体或部分平衡的混合物。本发明还涵盖了与其异构体混合的所要求保护化合物的个体异构体，其中一个或多个手性中心倒置。
当存在不同同分异构形式时，其可通过常规方法将一种从另一种中分离或拆分，或者可通过常规合成方法或通过立体特异性合成或不对称合成获得任一给定异构体。
尽管当可用于治疗时，式(I)化合物及盐、溶剂合物等可以以纯净制剂的形式给药(即，无其他载体)，但更常见的实践是呈现用载体或稀释剂调制的活性成分。相应地，本发明进一步提供药物组合物，其包含式(I)化合物及盐、溶剂合物等，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及盐、溶剂合物等为如上所述。在与其它制剂成分相容性的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的且不会对其接受者有害。与本发明另一方面相一致的，还提供了一种用于制备药物制剂的方法，包括将式(I)化合物或盐、溶剂合物等与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本领域技术人员将理解，在最终脱保护步骤之前可制得的式(I)化合物的特定受保护衍生物可以不具有如此的药理学活性，但在特定情况下可口服或注射给药，并之后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。该衍生物因而可被称为“前药”。此外，本发明的特定化合物可作为本发明其它化合物的前药。本发明化合物的所有受保护衍生物和前药都包含在本发明的范围内。本领域技术人员可将进一步理解，被本领域技术人员称作“前部分(pro-moieties)”的特定部分可位于适当官能团上，当该官能团存在于本发明化合物中时。本发明化合物的优选前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、硫氧化物、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷类、醚、缩醛和缩酮。
治疗
本发明的化合物和组合物用于治疗细胞增殖性疾病。可被本发明所提供的方法和组合物治疗的疾病包括但不限于，癌症(下面进一步讨论)、自身免疫性疾病、真菌疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、医疗手术(包括但不限于，外科手术，血管成形术)后诱导的增殖等。可理解在一些情况下细胞并不处于过高或过低增殖状态(异常状态)但仍需要治疗。例如，在创伤愈合期间，细胞可为增殖“正常”，但是希望增强增殖。因而，在一个实施方式中，本发明包括应用至遭受或即将遭受这些病症或状态中任一种的细胞或个体。
相信本发明所提供的组合物和方法特别用于治疗包括例如前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等。其特别用于治疗转移性或恶性肿瘤。更特别地，可被本发明组合物和方法治疗的癌症包括但不限于例如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤的肿瘤类型。更特别地，这些化合物可用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(扁平细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)，肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺癌(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊膀胱癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(硬脑膜肉瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、间胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、硬脑膜肉瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒膜细胞瘤、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血(髓细胞性白血病(急性及慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣(moles dysplasticnevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因而，本发明提供的术语“癌细胞”包括遭受上述确定状况中任一种或与其相关的细胞。
本发明化合物可与其它治疗药物，特别是可增强化合物活性或处置时间的药物组合或共同给药。根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物并使用至少一种其它治疗方法。在一个实施方式中，根据本发明的组合治疗包括给予至少一种本发明化合物和外科治疗。在一个实施方式中，根据本发明的组合治疗包括给予至少一种本发明化合物和放射治疗。在一个实施方式中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物和至少一种支持性治疗药物(例如，至少一种止吐药)。在一个实施方式中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物和至少一种其它化学治疗药物。在一个特别实施方式中，本发明包括给药至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤剂。在又另一实施方式中，本发明包括一种治疗方案，其中本发明公开的EZH2抑制剂本身不具有活性或显著活性，但当与单独治疗时具有或不具有活性的其它疗法组合后，所述组合提供了有用的治疗学结果。
如本发明所使用的术语“共同给药”或其衍生词是指同时给药或者分别连续给药如本发明所述的EZH2抑制化合物以及另外的已知用于治疗癌症(包括化学治疗和放射治疗)的活性成分或组分的任何方式。如本发明所使用的术语“另外的活性成分或组分”包括已知或已证明当给药至有癌症治疗需求的病人时具有有利性质的任何化合物或治疗药物。优选地，如果不是同时给药，则化合物在彼此接近的密集时间内给药。此外，化合物是否在相同剂型中给药是无关紧要的，例如，一种化合物可为局部给药而另一种化合物可为口服给药。
典型地，在本发明中特定癌症的治疗中可共同给药对被治疗的敏感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂。该药物的实例可在由V.T.Devita和S.Hellman(编辑)编写的Cancer Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日，Lippincott Williams&Wilkins Publishers)中找到。本领域普通技术人员基于药物的具体特征和所涉及的癌症可辨别何种药物组合是有用的。用于本发明典型抗肿瘤剂包括但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；DNA甲基转移酶抑制剂例如阿扎胞苷和地西他滨的；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸激酶抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；以及细胞周期信号抑制剂。
典型地，可利用具有对抗被治疗的敏感性新生物活性的任何化学治疗药物与本发明化合物组合，条件是该特定药物与使用本发明化合物的治疗在临床上相容。用于本发明的典型抗肿瘤剂包括但不限于：烷基化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、核苷类似物、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物；类视黄醇、组蛋白脱乙酰酶抑制剂；包括细胞生长或生长因子功能抑制剂的信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其它激酶抑制剂；细胞周期依赖性激酶抑制剂；包括单克隆单体、疫苗或其它生物制剂的反义疗法和免疫疗法药物。
核苷类似物是转化为三磷酸脱氧核苷酸并取代胞嘧啶而合并入复制DNA中的那些化合物。DNA甲基转移酶变为共价连接至该修饰碱基，产生失活酶并减少DNA的甲基化。核苷类似物的实例包括阿扎胞苷和地西他滨，用于治疗骨髓发育异常疾病。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂包括伏立诺他，用于治疗表皮T-细胞淋巴瘤。HDAC通过组蛋白脱乙酰化来修饰染色质。此外，其具有多种底物，包括多种转录因子和信号分子。其它HDAC抑制剂在研制中。
信号转导通路抑制剂是阻断或抑制引起胞内改变的化学过程的那些抑制剂。如本发明所使用的，这些改变是细胞增殖或分化或存活。用于本发明的信号转导通路抑制剂包括但不限于受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3区域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰基肌醇-3-OH激酶、肌醇信号和Ras肿瘤基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可与本发明化合物在上述组合物和方法中组合使用。
受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明中。在上述关于信号转导抑制剂(同为酪氨酸激酶)中已讨论VEGFR和TIE-2的血管生成抑制剂。其它抑制剂可用于与本发明化合物组合。例如抗VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但与配体结合；抑制血管生成的整合素(αvβ3)小分子抑制剂；内皮他丁和血管他丁(非-RTK)也证明可用于与本发明化合物组合。VEGFR抗体的一个实例是贝伐单抗
Figure BDA00002709510300211
若干生长因子受体抑制剂正在研制中且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。任一这些生长因子受体抑制剂可用于在任一本发明所述组合物和方法/使用中与本发明化合物组合。曲妥珠单抗是生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的一个实例。生长因子功能的抗-erbB1抗体抑制剂的一个实例是西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗
Figure BDA00002709510300213
是定向对抗VEGFR的一种单克隆抗体实例。表皮生长因子受体小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼(TykerbTM)和埃罗替尼
Figure BDA00002709510300214
甲磺酸伊马替尼
Figure BDA00002709510300215
是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼和索拉非尼。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA00002709510300221
其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem,Soc.,93:2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77:1561-1565(1980)；Schiff等,Nature,277:665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G. I.Kingston等,Studies in Organic Chemistry vol.26,标题“New trends in NaturalProducts Chemistry1986”,Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等,Yale Journal ofBiology and Medicine,64:583,1991；McGuire等,Ann.Intem,Med.,111:273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)及头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20:56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368:750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages),Ignoff,R.J.等,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA00002709510300222
多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，以
Figure BDA00002709510300231
注射液市场上获得。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，以
Figure BDA00002709510300232
注射溶液市场上获得。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗多数霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸(1:2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液市场上获得，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以
Figure BDA00002709510300234
注射溶液市场上获得。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以
Figure BDA00002709510300235
注射溶液市场上获得。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非时相特异性的抗癌药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物，以注射溶液或片剂市场上获得。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，以注射溶液或片剂市场上获得。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，以
Figure BDA00002709510300242
片剂市场上获得。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及霍奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，以
Figure BDA00002709510300243
片剂市场上获得。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以
Figure BDA00002709510300244
单瓶装的冻干产物市场上获得。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，以
Figure BDA00002709510300245
单瓶装的产物市场上获得。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类(anthrocyclines)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，以
Figure BDA00002709510300246
注射液形式市场上获得。放线菌素D可用于Wilm肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，以
Figure BDA00002709510300247
脂质体注射溶液或
Figure BDA00002709510300251
注射溶液市场上获得。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以
Figure BDA00002709510300252
或注射溶液市场上获得。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以
Figure BDA00002709510300254
市场上获得。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA00002709510300255
注射溶液或胶囊市场上获得，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA00002709510300256
注射溶液市场上获得，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市场上获得。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，以
Figure BDA00002709510300261
市场上获得，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，以
Figure BDA00002709510300262
市场上获得。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，以市场上获得。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以
Figure BDA00002709510300264
市场上获得。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市场上获得。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，可以
Figure BDA00002709510300271
注射溶液市场上获得。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，可以注射溶液市场上获得。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
药物组合物可为单位剂量的形式，每单位剂量包含预设量的活性成分。该单位可包含，例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、更优选5mg至100mg的式(I)化合物，取决于待治疗状况、给药途径以及病人的年龄、体重和状况，或者药物组合物可为单位计量的形式，每单位剂量包含预设量的活性成分。优选的单位剂量组合物包含如前述每日剂量或亚剂量的活性成分，或其适当部分。此外，该药物组合物可通过药学领域熟知的任何方法制备。
可调整药物组合物用于通过适当途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉或真皮内)途径。可通过药学领域已知的任何方法制备该组合物，例如通过组合式(I)化合物与载体或赋形剂。
调整用于口服给药的药物组合物可为：例如胶囊或片剂的分离单位；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫剂(foam或whip)；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
通过将如上所述制备粉末混合物填充入明胶外壳中而制备胶囊。在填料操作前可将例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇的助流剂或润滑剂加至粉末混合物中。也可加入例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以改善胶囊摄入时的药物利用率。
此外，当希望或需要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、例如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、谷物增甜剂、例如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠的天然及合成胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物、制粒或预压、加入润滑剂和崩解剂并压制成片而制备片剂。通过混合适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或碱，并任选地与例如羧甲基纤维素、海藻酸、明胶或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂，例如石蜡的溶解延迟剂(solution retardant)，例如季盐的再吸收加速剂和/或例如膨润土、高岭土或磷酸二氢钙的吸收剂相混合而制备粉末混合物的制备。粉末混合物可利用成片冲模通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油以制粒。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体组合并直接压制成片而不经过制粒或预压片步骤。可提供由虫胶隔离包衣、糖衣包衣或聚合材料包衣和抛光蜡包衣构成的透明或不透明防护包衣。可将染料加至这些包衣中以区分不同单位剂量。
可将例如溶液剂、糖浆剂和酏剂的口服液体制备成单位剂量以定量包含预设量的式(I)化合物。糖浆剂的制备可通过将化合物溶于适当风味的水溶液，酏剂的制备则通过使用无毒含醇载体进行。混悬液的配制可通过将化合物分散于无毒载体中。也可加入：例如乙氧基异硬脂醇和山梨醇聚氧乙烯醚的增溶剂和乳化剂；防腐剂；例如薄荷油的天然增甜剂或糖精或其它人造增甜剂等风味添加剂等。
适当时可将用于口服给药的单位剂量药物组合物微囊化。也可将制剂制备为延释或缓释形式，例如通过包衣或在聚合物、蜡中包埋微粒材料等。
适合直肠给药的药物组合物可为栓剂或灌肠剂。
适合阴道给药的药物组合物可为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适合肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包含助悬剂和增稠剂。该药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和药瓶，并可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在即将使用前加入例如注射用水的无菌液体载体。临时注射溶液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应当理解除了以上特别提及的成分，对于考虑中的制剂类型，该药物组合物可包含其它本领域常规的试剂，例如那些适于口服给药的制剂可包含调味剂。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，例如，预期接受者的年龄及体重、需要治疗的精确状况及其严重度、制剂性质和给药途径，且最终将由当值医护人员慎重地处方给药。然而，用于治疗贫血的式(I)化合物的有效量通常在每天0.001至100mg/kg接受者体重的范围内，适当地在每天0.01至10mg/kg接受者体重的范围内。对于一个70kg的成年哺乳动物，每日实际量将适当地从7至700mg，且所述量可在每日单一剂量中给予或者在每日多次(例如两次、三次、四次、五次或六次)的亚剂量中给予，以使总的每日剂量相同。盐或溶剂合物等的有效量可测定为式(I)化合物本身的有效量比例。应理解类似剂量对于治疗以上提及的其它状况也将是合适的。
化学背景
通过计算机软件，例如ISISdraw、ChemDraw或者eLNB，对本发明化合物自动命名。本领域技术人员理解不同软件产生的化学名称可存在细微差别。本发明化合物的制备可通过各种方法，包括标准化学。除非另作说明，任何之前定义的变量将继续具有之前所定义的含义。如下展示示例性一般合成方法，之后在实施例中给出所制备的本发明具体化合物。
可通过如利用下列合成反应式部分展示的有机合成领域已知的方法制备通式(I)化合物。在所有下述反应式中，根据一般化学原理，很容易理解在需要的地方使用用于敏感基团或反应性基团的保护基。依照有机合成的标准方法(T.W.Green and P.G. M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)处理保护基。在化合物合成的方便步骤中，使用本领域技术人员易于明白的方法脱除这些基团。方法的选择以及反应条件及其执行顺序应当与式(I)化合物的制备相一致。本领域技术人员将认识到在式(I)化合物中是否存在立体中心。相应地，本发明同时包括可能的立体异构体，且不仅包括外消旋化合物，还包括个体对映异构体。本发明化合物的完全或部分氘代形式也包含于本发明中。当希望化合物为单一对映异构体时，其可通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体而获得。最终产物、中间体或起始原料的拆分可通过任何本领域已知的适当方法进行。参见，例如，由E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander所撰写的Stereochemistry ofOrganic Compounds(Wiley-Interscience，1994)。
实施例
一般实验方法
如下缩写用于整个实验部分且具有如下含义：
aq       水性
BINAP    2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘
ca.      大约
CDCl3-d  氯仿-d
CD3OD-d4 甲醇-d4
Cs2CO3   碳酸铯
CHCl3    氯仿
ACN      乙腈
CH3CN    乙腈
Figure BDA00002709510300301
 Celite公司的硅藻土产品注册商标
DBU           1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE           二氯乙烷
DCM           二氯甲烷
DME           1,2二甲氧基乙烷
DMF           N,N-二甲基甲酰胺
DIEA          二异丙基乙胺
DMSO-d6       二甲基亚砜-d6
EtOAc         乙酸乙酯
EDC           1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
h             小时
1H  NMR        质子核磁共振
HCl            盐酸
HOAT           1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC           高效液相色谱
IPA            2-丙醇
K2CO3          碳酸钾
KOH            氢氧化钾
LC/MS          液相色谱/质谱
MgSO4          硫酸镁
MeOH           甲醇
min            分钟
MTBE           甲基叔丁基醚
MS             质谱
NaOH           氢氧化钠
Na2SO4         硫酸钠
NH4OH          氢氧化铵
NMM            4-甲基吗啉
NMP            N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C           钯碳(10重量%)
PdCl2(dppf)-CH2Cl2         1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
Pd(Ph3P)4      四(三苯基膦)钯(0)
SOCl2          亚硫酰氯
SPhos          2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层层析
如下指引应用于本发明所述的所有实验操作。除非另作说明，所有反应在氮气正压下使用烘干的玻璃器皿进行。指定温度为外部温度(即，浴度)并为近似值。通过注射器转移对空气或水分敏感的液体。以收到的形式原样使用试剂。所使用溶剂为那些被供货商标注“无水”的溶剂。所列的试剂在溶液中摩尔浓度为近似值，且在使用前未根据相应标准品进行滴定。除非另作说明，所有反应均通过搅拌棒搅动。除非另作说明，使用包含硅油的热浴进行加热。使用配有Biotage微波EXP管(0.2-20mL)和胶塞(septa)及盖的BiotageInitiatorTM2.0仪器，进行微波照射介导的反应(0-400W，2.45GHz)。所利用的基于溶剂和离子电荷的照射水平(即，高，正常，低)以供货商说明书为准。使用干冰/丙酮或干冰/2-丙醇将温度冷却至低于-70°C。用作干燥剂的硫酸镁和硫酸钠是无水级的且可互换使用。所述在“真空中”或“减压下”除去溶剂是通过旋转蒸发完成。
使用配有RediSep或ISCO Gold硅胶柱(4g-330g)的Teledyne ISCOCombiFlash Companion仪器，或者配有SF25硅胶柱(4g-3-00g)的AnalogixIF280仪器或者配有HP硅胶柱(10g-100g)的Biotage SP1仪器进行制备型正相硅胶柱色谱。除非另作注解，使用YMC-pack柱(ODS-A75x30mm)作为固相进行反相HPLC纯化。除非另作注解，利用25mL/分钟A(乙腈-0.1%TFA)：B(水-0.1%TFA)，10-80%梯度A(10分钟)的流动相，采用214nm UV检测。
操作PE Sciex API150单四级质谱仪(PE Sciex，Thornhill，Ontario，Canada)，在正离子检测模式下使用电喷雾离子化。喷雾气体自零气发生器(Balston Inc.，Haverhill，MA，USA)产生并以65psi递送，帘气(curtain gas)为自Dewar液氮容器以50psi递送的高纯度氮气。应用于电喷雾嘴的电压为4.8kV。喷孔设置为25V且质谱仪使用0.2amu的每步质量(step mass)以0.5扫/秒的速率扫描并收集曲线数据。
方法A，LCMS。使用配有hamilton10μL注射器的CTC PAL自动采样器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)将样品引入质谱仪，注射进入Valco10-孔注射阀。所述HPLC泵为Shimadzu LC-10ADvp(Shimadzu ScientificInstruments，Columbia，MD)，以0.3mL/分钟操作且在3.2分钟内具有4.5%A至90%B的线性梯度，并维持0.4分钟。流动相由容器A中100%的(H2O0.02%TFA)和容器B中100%的(CH3CN0.018%TFA)所组成。固定相是Aquasil(C18)且柱规格为1mmx40mm。通过214nm的UV、蒸发光散射(ELSD)和MS检测。
方法B，LCMS。替代地，使用Agilent1100分析型HPLC系统以及LC/MS，在1mL/分钟下操作且在2.2分钟内具有5%A至100%B的线性梯度，并维持0.4分钟。流动相由容器A中100%的(H2O0.02%TFA)和容器B中100%的(CH3CN0.018%TFA)所组成。固定相是Zobax(C8)，具有3.5μm粒径且柱规格为2.1mmx50mm。通过214nm的UV、蒸发光散射(ELSD)和MS检测。
方法C，LCMS。替代地，使用配有(50×4.6mm，5μm)毛细管柱的MDSSCIEX API2000。在配有柱Zorbax SB-C18(50×4.6mm，1.8μm)的Agilent-1200串联UPLC系统上进行HPLC，用CH3CN:乙酸铵缓冲液洗脱。反应在微波(CEM，Discover)中进行。
在400MHz下使用Bruker AVANCE400MHz仪记录1H-NMR光谱，使用ACD Spect manager v.10用于再处理。所指多重性为：s=单峰、d=双重峰、t=三重峰、q=四重峰、quint=五重峰、sxt=六重峰、m=多重峰、dd=两组双重峰、dt=两组三重峰等，且br是指宽信号。除非另作记录，所有NMR均在DMSO中进行。
分析型HPLC：通过Agilent1100分析型色谱系统，2mL/分钟下使用4.5x75mm Zorbax XDB-C18柱(3.5μm)分析产物，采用H2O中的5%CH3CN(0.1%甲酸)至95%CH3CN(0.1%甲酸)的4分钟梯度并维持1分钟。
可通过反应式1或其类似方法制备式(I)化合物。在存在碱(例如氢化钠)的情况下用烷基卤化物或者在存在(氰基甲基)三甲基氯化
Figure BDA00002709510300331
和碱(例如氢化钠)的情况下用醇将6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(I)烷基化，得到式II化合物。用碱水溶液皂化所述酯得到式III化合物，利用标准肽偶联剂(例如EDC、HOAT、NMM)将其偶联至各种氨基甲基吡啶酮IV上，得到式V化合物。钯介导的各种硼酸(或硼酸酯)与V的交叉偶联得到式VI化合物。
反应式1
Figure BDA00002709510300341
下列实施例仅用于例示的目的而无意于限制本发明的范围。使用ACD命名软件[Advanced Chemistry Development，Inc.,(ACD/Labs)，Toronto，Canada.(http://www.acdlabs.com/products/name_lab/)]命名化合物。
实施例1
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300342
1a)6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510300343
往6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.0g，3.94mmol)固体在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的冷却的(0°C)溶液中加入氢化钠(0.173g，4.33mmol)。搅拌反应15分钟，此时加入2-溴丙烷(0.554mL，5.90mmol)。然后将反应加温至室温(RT)并维持过夜。LCMS显示剩余约25%的原料。将反应加热至45°C4小时，但未观察到进一步的转化。将反应容器放回至冰浴中并搅拌15分钟。然后加入过量NaH(60%)并搅拌10分钟，再加入2-溴丙烷(过量)。移除冰浴并将反应搅拌1小时。在真空中除去约一半的反应容积并倾倒至饱和NH4Cl(200mL)中。用乙醚(2x)萃取并用盐水清洗合并的有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱(80g Isco硅胶柱；梯度B：5-25%，A：己烷，B：乙酸乙酯)纯化得到6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.53g，1.718mmol，43.7%产率)。
1b)6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510300351
通过注射器往6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.52g，1.756mmol)在甲醇(15mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液中滴加3M NaOH(1.756mL，5.27mmol)(经2分钟)。将溶液维持在室温2小时，此时LCMS显示仅有12%转化为产物。然后加入1.5mL3M NaOH并将溶液维持在室温过夜。LCMS显示完全转化为产物。在真空中除去挥发物并将残留物溶于水中，用1M HCl缓慢酸化(固体沉淀)。用EtOAc(2x)萃取，合并有机物并用MgSO4干燥。过滤并在真空中浓缩以得到白色固体状的6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(0.50g，1.737mmol，99%产率)。
1c)6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300352
通过注射器往6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(0.71g，2.52mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(0.575g，3.77mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.514g，3.77mmol)和EDC(0.724g，3.77mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的混合物中快速加入N-甲基吗啉(1.107mL，10.07mmol)。固体缓慢溶解并在室温将反应维持过夜。将反应缓慢倾倒入冰水(300mL)中，搅拌10分钟，然后放置10分钟。将固体过滤并水洗(100mL)，风干15分钟，然后在真空烘箱中在45°C干燥4小时以得到6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.82g，1.871mmol，74.4%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm1.39-1.46(m，6H)2.09-2.15(m，3H)2.21(s，3H)4.32(d，J＝5.05Hz，2H)4.82(五重峰，J＝6.63Hz，1H)5.88(s，1H)6.86(d，J＝3.28Hz，1H)7.51(d，J=1.77Hz，1H)7.62(d，J＝3.28Hz，1H)7.92(s，1H)8.31(t，J＝4.93Hz，1H)11.55(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+416.0。
实施例2
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300361
用N2对6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.10g，0.240mmol)、1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(0.087g，0.288mmol)和磷酸钾(三钾)(0.153g，0.721mmol)在1,4-二
Figure BDA00002709510300362
烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物脱气10分钟，此时加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.029g，0.036mmol)。将反应密封并在100°C加热2小时。然后将反应冷却至室温并放置过夜，此时用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc清洗并真空浓缩。通过柱色谱(12g Isco GOLD硅胶柱；梯度B：5-90%；A：二氯甲烷，B：10%氯仿，其包含溶于甲醇中的2M氨水)纯化残留物得到N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺(94mg，0.180mmol，74.8%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.46(d，J＝6.57Hz，6H)2.12(s，3H)2.17-2.28(m，6H)2.38-2.46(m，4H)3.49-3.57(m，4H)4.37(d，J＝5.05Hz，2H)4.86-4.98(m，1H)5.88(s，1H)6.87(d，J＝3.03Hz，1H)6.93(d，J＝8.84Hz，1H)7.58(d，J＝3.28Hz，1H)7.65(d，J＝1.26Hz，1H)7.87(s，1H)7.98(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)8.28(t，J＝5.05Hz，1H)8.57(d，J＝2.27Hz，1H)11.55(s，1H)。MS(ES)[M+H]+513.3。
通过上述用于实施例1和2的方法或其常规改进而制备实施例3-xx，起始自必需的4-氨基甲基吡啶酮和6-取代的-4-吲哚甲酸酯。常规改进包括但不限于，颠倒用于Suzuki型偶联的溴化物和硼酸酯偶联配偶体，或使用原位形成硼酸酯的一釜法。
Figure BDA00002709510300371
Figure BDA00002709510300381
Figure BDA00002709510300391
Figure BDA00002709510300401
Figure BDA00002709510300411
Figure BDA00002709510300421
Figure BDA00002709510300431
Figure BDA00002709510300441
Figure BDA00002709510300451
Figure BDA00002709510300461
Figure BDA00002709510300471
Figure BDA00002709510300481
Figure BDA00002709510300491
Figure BDA00002709510300511
Figure BDA00002709510300521
Figure BDA00002709510300531
Figure BDA00002709510300551
Figure BDA00002709510300561
Figure BDA00002709510300571
Figure BDA00002709510300581
Figure BDA00002709510300601
Figure BDA00002709510300611
Figure BDA00002709510300621
Figure BDA00002709510300631
Figure BDA00002709510300641
Figure BDA00002709510300651
Figure BDA00002709510300661
Figure BDA00002709510300671
Figure BDA00002709510300681
Figure BDA00002709510300691
Figure BDA00002709510300711
Figure BDA00002709510300721
Figure BDA00002709510300731
Figure BDA00002709510300741
Figure BDA00002709510300761
Figure BDA00002709510300771
Figure BDA00002709510300781
Figure BDA00002709510300791
Figure BDA00002709510300811
Figure BDA00002709510300821
Figure BDA00002709510300831
Figure BDA00002709510300841
Figure BDA00002709510300851
Figure BDA00002709510300861
Figure BDA00002709510300871
Figure BDA00002709510300881
Figure BDA00002709510300891
实施例264
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300892
往6-溴-N-((1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(2g，4.65mmol)的DMF(100mL)溶液中加入1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(1.55g，5.12mmol)，然后加入碳酸钠(1.23g，11.62mmol)水溶液(10mL)，并用氩对内容物脱气30分钟。在加入PdCl2(PPh3)2(326mg，0.464mmol)后再次用氩对内容物脱气10分钟。回流下搅拌反应混合物3小时。用水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以得到粗产物(2.8g)。通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：0-10%MeOH：DCM)纯化粗化合物，并进一步用乙醚(100mL)研磨所得产物以得到灰白色固体状的标题化合物(1.2g，50%)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.493(d，J=6.4Hz，6H)，2.092(s，3H)，2.286(s，3H)，2.409(s，3H)，2.424(s，3H)，2.632(s，4H)，3.621(s，4H)，4.603-4.685(m，3H)，5.880(s，1H)，6.606(d，J=8.8Hz,1H)，7.016(s，1H)，7.261(s，1H)，7.433(s，1H)，7.675-7.704(dd，J=9Hz，2.4Hz，1H)，8.425(d，J=2.0Hz，1H)，11.699(宽单峰，1H)；LCMS(ES+)：525.23[M-H]。
实施例265
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
将6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(1.9g，4.42mmol)、1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(1.277g，4.42mmol)和磷酸钾(三钾)(2.81g，13.25mmol)置于150mL高压容器中，然后加入1,4-二
Figure BDA00002709510300902
烷(40mL)和水(10.00mL)。搅拌该混悬液并在N2下脱气15分钟(乳状液)。接着加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(0.361g，0.442mmol)并脱气2分钟。密封反应瓶并在回流下加热内容物2小时。过滤该混悬液并在真空下除去二
Figure BDA00002709510300911
烷。将所得油状物在300mL乙酸乙酯和100mL水间分配并分层。加入脱色碳并在10分钟后通过二氧化硅短垫将有机层过滤。加入300mL1M HCl并用NaOH中和(至pH约9)。用乙酸乙酯萃取内容物。分离有机层，用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物混悬于乙醚中并过滤。分离出黄色固体状的标题化合物(950mg，41%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(宽单峰，1H)，8.52(d，J=2.27Hz，1H)，8.15(t，J=5.05Hz，1H)，7.95(dd，J=2.53，8.84Hz，1H)，7.73(d，J＝1.26Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝1.52Hz，1H)，6.93(d，J=9.09Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.85(五重峰，J=6.63Hz，1H)，4.35(d，J＝5.05Hz，2H)，3.49-3.63(m，4H)，2.81-3.02(m，4H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.43(d，J=6.57Hz，6H)；LCMS=513.3(MH+)。
实施例266
6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300912
往反应瓶中依次加入6-溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(1.33g，4.29mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(1.213g，6.43mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.875g，6.43mmol)、EDC(1.233g，6.43mmol)，然后是DMSO(30mL，通过注射器)，接着是N-甲基吗啉(1.886mL，17.15mmol，通过注射器)。将内容物密封并在室温搅拌，固体逐渐溶解。在室温搅拌内容物32小时，之后伴随搅拌缓慢稀释于220mL冰水中。搅拌内容物10分钟，然后再放置10分钟。过滤内容物并再用水(50mL)清洗滤过固体。接着风干固体10分钟，然后在真空烘箱中50°C干燥共23小时。收集到1.75g产物(87%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.69(t，J=7.33Hz，3H)，1.36(d，J=6.57Hz，3H)，1.77(dq，J=10.29，7.09Hz，2H)，2.12(d，J=9.09Hz，6H)，2.21(s，3H)，4.30(d，J＝5.05Hz，2H)，4.43-4.56(m，1H)，5.86(s，1H)，6.99(d，J＝1.52Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.77(d，J＝1.77Hz，1H)，8.25(t，J＝4.93Hz，1H)，11.49(宽单峰，1H)；LCMS=444.1(MH+)。
实施例267和268
(S)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(实施例267)和(R)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(实施例268)
Figure BDA00002709510300921
通过手性HPLC(柱：ChiralpakAD-H，5微米，50mm x250mm，UV检测：240nM，流速：100mL/分钟，T=20℃，洗脱液：60:40:0.1正庚烷：乙醇：异丙胺(等梯度))拆分6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(消旋混合物，1.9g)。在各次运行中将100mg外消旋化合物溶于加入数滴异丙胺于30倍体积(3.0mL)的温乙醇中。总共运行19次。观察各次运行的基线拆分度。收集到在8.3-10.1分钟洗脱的白色固体状异构体(浓缩后)，在50°C(<5mm Hg)下对其干燥，得到901mg，经检测为S异构体*(实施例267；手性HPLC：>99.5%对映体过量(未检测到R异构体)。收集到在10.8-13.0分钟洗脱的白色固体状异构体，在50°C(<5mm Hg)下对其干燥，得到865mg，经检测为R异构体*(实施例268；手性HPLC：99.2%对映体过量；检测到0.4%的S异构体)。1H NMR和LCMS与母体外消旋物相一致。
*通过Mitsunobu反应从相应的市售纯手性醇独立合成各对映异构体以确定绝对构型。通过振动圆二色谱(VCD)测定的立体化学归属也相一致。
实施例269
1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300931
往反应瓶中依次加入6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.15g，0.338mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.127g，0.439mmol)和磷酸钾(三钾)(0.287g，1.350mmol)，然后是1,4-二烷(3mL)和水(0.75mL)。在N2脱气下搅拌该混悬液10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(0.028g，0.034mmol)。将反应瓶密封，置于95°C的加热器(heating block)中并搅拌1.5小时。将内容物从加热中移除并冷却至室温。通过吸量管将水层从反应瓶底部移除。将反应混合物稀释于EtOAc(20mL)中，然后加入硫醇-3硅环树脂和硅胶各0.2g。在真空中除去挥发物并在高真空下干燥残留物1小时。通过硅胶色谱(干载，洗脱液：A：二氯甲烷，B：10%(2M氨的甲醇溶液)的氯仿溶液，梯度B：8-95%)纯化内容物。从TBME中浓缩所获固体并在真空烘箱中在45°C干燥18小时。收集到129mg(70%)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.73(t，J=7.33Hz，3H)，1.40(d，J=6.57Hz，3H)，1.80(dq，J=10.07，7.08Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.14-2.19(m，3H)，2.24(s，3H)，2.76-2.85(m，4H)，3.41-3.49(m，4H)，4.35(d，J=5.05Hz，2H)，4.54-4.67(m，1H)，5.87(s，1H)，6.88(d，J=8.84Hz，1H)，7.17(d，J=1.26Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.73(d，J=1.26Hz，1H)，7.91(dd，J=8.84，2.53Hz，1H)，8.16(t，J=5.05Hz，1H)，8.50(d，J=2.53Hz，1H),11.48(宽单峰，1H)；LCMS MH+=527.3。
实施例270
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300941
往30mL微波瓶中加入(S)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.225mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(85mg，0.293mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3mL)、水(1.000mL)和碳酸钠(0.338mL，0.675mmol)，并通过氮气鼓泡对混合物脱气5分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(14.70mg，0.018mmol)并将管密封。在140°C照射(微波)混合物10分钟。浓缩混合物并将残留物溶于MeOH中并过滤。使用反相HPLC(洗脱液：25%ACN/H2O，0.1%NH4OH至60%ACN/H2O，0.1%NH4OH)纯化滤液以得到91mg灰白色固体状产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm0.70-0.78(m，3H)，1.37-1.44(m，3H)，1.75-1.87(m，2H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.22-2.27(m，3H)，2.77-2.85(m，4H)，3.41-3.49(m，4H)，4.35(d，J=5.31Hz，2H)，4.56-4.68(m，1H)，5.87(s，1H)，6.88(d，J=8.84Hz，1H)，7.17(d，J=1.52Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.73(d，J=1.26Hz，1H)，7.91(dd，J=8.84，2.53Hz，1H)，8.16(t，J=5.05Hz，1H)，8.50(d，J=2.53Hz，1H)；LCMS：527.8(MH+)。
实施例271
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基丙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300942
往30mL微波瓶中加入(R)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.225mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(85mg，0.293mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3mL)、水(1.000mL)和碳酸钠(0.338mL，0.675mmol)，并通过氮气鼓泡对混合物脱气5分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(14.70mg，0.018mmol)并将管密封。在140°C照射(微波)混合物10分钟。浓缩混合物并将残留物溶于MeOH中并过滤。使用反相HPLC(洗脱液：25%ACN/H2O，0.1%NH4OH至60%ACN/H2O，0.1%NH4OH)纯化滤液以得到90mg灰白色固体状产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm0.73(m，3H)，1.41(d，J=6.57Hz，3H)，1.81(td，J=7.14，2.91Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.15-2.20(m，3H)，2.24(s，3H)，2.77-2.83(m，4H)，3.41-3.49(m，4H)，4.35(d，J=5.05Hz，2H)，4.54-4.68(m，1H)，5.87(s，1H)，6.88(d，J=8.84Hz，1H)，7.17(d，J=1.52Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.73(d，J=1.26Hz，1H)，7.91(dd，J=8.84，2.53Hz，1H)，8.16(t，J=5.05Hz，1H)，8.50(d，J=2.27Hz，1H)；LCMS：527.7(MH+)。
实施例272
1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300951
往反应瓶中依次加入6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.15g，0.338mmol)、N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺-盐酸盐(0.131g，0.439mmol)和磷酸钾(三钾)(0.287g，1.350mmol)，然后是1,4-二烷(4mL)和水(0.75mL)。在N2脱气下搅拌该混悬液10分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(0.028g，0.034mmol)。将反应瓶密封，置于95°C的加热器中并搅拌1.5小时。将内容物从加热中移除并冷却至室温。通过吸量管将水层从反应瓶底部移除。将反应混合物稀释于EtOAc(20mL)中，然后加入硫醇-3硅环树脂和硅胶各0.2g。在真空中除去挥发物并在高真空下干燥残留物1小时。通过硅胶色谱(干载，洗脱液：A：二氯甲烷，B：10%(2M氨的甲醇溶液)的氯仿溶液，梯度B：8-95%)纯化内容物。从TBME中浓缩所获固体得到泡沫状物，并在真空烘箱中在45°C干燥18小时。收集到116mg(65%)产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.73(t，J=7.33Hz，3H)，1.41(d，J=6.57Hz，3H)，1.82(dq，J=9.85，7.16Hz，2H)，2.08-2.12(m，3H)，2.15-2.21(m，9H)，2.24(s，3H)，3.44-3.49(m，2H)，4.35(d，J=5.05Hz，2H)，4.57-4.70(m，1H)，5.86(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.30(s，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.76(d，J=1.26Hz，H)，8.21(t，J=5.05Hz，1H)，11.47(s，1H)；LCMS M+H=499.3。
实施例273
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300961
在氮气下将(S)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺HCl(100mg，0.34mmol)和四(三苯基膦)钯(Palladium tetrakis，26mg，0.023mmol)在DMF/水(3mL:1mL)中搅拌10分钟。加入碳酸铯(220mg，0.68mmol)并将不溶性混合物在150°C照射(微波)15分钟。将内容物蒸发，溶于DCM/MeOH(1:1)中并预吸于硅胶上，使用硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH，梯度0至80:20:2，DCM中)纯化。首先用EtOAc连同少许己烷处理所分离的产物。然后将产物溶于MeOH中并使用反相HPLC(30x100Varian Polaris C18柱，洗脱液：含0.1%TFA的MeCN水溶液，10-80%梯度)纯化。合并产物级分，蒸发大部分溶剂并加入NaHCO3饱和溶液。过滤析出的固体，风干15分钟并在真空烘箱中干燥过夜。收集到87mg(75%)固体产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(宽单峰，1H)，8.23(t，J＝4.67Hz，1H)，7.77(d，J＝1.01Hz，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.40(t，J=7.58Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20-7.26(m，2H)，5.87(s，1H)，4.59-4.68(m，1H)，4.36(s，1H)，4.35(s，1H)，3.46(s，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，9H)，2.11(s，3H)，1.76-1.88(m，2H)，1.41(d，J＝6.57Hz，3H)，0.74(t，J＝7.33Hz，3H)；LCMS：499.4(MH+)。
实施例274
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基丙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300971
在氮气下将(R)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.23mmol)、N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺HCl(100mg，0.34mmol)和四(三苯基膦)钯(26mg，0.023mmol)在DMF/水(3mL:1mL)中搅拌10分钟。加入碳酸铯(220mg，0.68mmol)并将不溶性混合物在150°C照射(微波)15分钟。将内容物蒸发，溶于DCM/MeOH(1:1)中并预吸于硅胶上，使用硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH，梯度0至80:20:2，DCM中)纯化。首先用EtOAc连同少许己烷处理所分离的产物。然后将产物溶于MeOH中并通过反相HPLC(30x100Varian Polaris C18柱，洗脱液：含0.1%TFA的MeCN水溶液，10-80%梯度)纯化。合并产物级分，蒸发大部分溶剂并加入NaHCO3饱和溶液。过滤析出的固体，风干15分钟，并在真空烘箱中干燥过夜。收集到85mg(75%)固体产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.48(s，1H)8.21(t，J＝5.05Hz，1H)7.77(d，J＝1.26Hz，1H)7.60-7.66(m,2H)7.41(t，J＝7.58Hz，1H)7.30(s，1H)7.25(d，J＝7.58Hz，1H)7.22(d，J＝1.52Hz，1H)5.87(s，1H)4.60-4.68(m，1H)4.36(s，1H)4.35(s，1H)3.49(宽单峰，2H)2.24(s，3H)2.19(d，J＝8.84Hz，9H)2.11(s，3H)1.77-1.88(m,2H)1.41(d，J＝6.57Hz，3H)0.74(t，J＝7.33Hz，3H)；LCMS：499.4(MH+)。
实施例275
1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300981
往30mL微波瓶中加入6-溴-1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(80mg，0.175mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(65.9mg，0.228mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3mL)、水(1.000mL)和碳酸钠(0.263mL，0.526mmol)，并通过氮气鼓泡对混合物脱气5分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(11.45mg，0.014mmol)并将管密封。在140°C照射(微波)混合物10分钟。浓缩混合物并将残留物溶于MeOH中并过滤。使用反相HPLC(洗脱液：25%ACN/H2O，0.1%NH4OH至60%ACN/H2O，0.1%NH4OH)纯化滤液以得到72mg灰白色固体状产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.89(m，6H)，2.08-2.19(m，8H)，2.24(s，3H)，2.76-2.84(m，4H)，3.40-3.48(m，4H)，4.35(d，J=5.05Hz，2H)，4.92-5.04(m，1H)，5.87(s，1H)，6.88(d，J=8.84Hz，1H)，7.19(d，J=1.26Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.74(d，J=1.26Hz，1H)，7.91(dd，J=8.84，2.53Hz，1H)，8.15(t，J=5.05Hz，1H)，8.51(d，J=2.53Hz，1H)；LCMS：539.8(MH+)。
如上所述从包含Boc-保护氨基的硼酸(或硼酸酯)制备了部分实施例。这些实施例需要脱除Boc-保护基以得到标题化合物。
实施例276
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510300991
往4-{5-[1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-吡啶基}-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙基酯(70mg，0.112mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)，并搅拌混合物1小时。浓缩混合物，用饱和NaHCO3水溶液处理残留物并过滤。使用柱色谱(硅胶，0至15%(9:1MeOH/NH4OH)/CH2Cl2)纯化固体以得到灰白色固体状的1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(51mg，84%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.91(m，3H)，1.47(d，J=4.00Hz，6H)，1.53-1.60(m，2H)，2.14(s，3H)，2.89-2.98(m，4H)，3.51-3.59(m，4H)，4.40(d，J＝5.05Hz，2H)，4.93(五重峰，J=6.63Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.87(d，J=3.03Hz，1H)，6.94(d，J=8.84Hz，1H)，7.60(d，J＝3.03Hz，1H)，7.66(d，J＝1.26Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.00(dd，J=8.84，2.53Hz，1H)，8.28(t，J＝5.05Hz，1H)，8.58(d，J＝2.27Hz，1H)。MS:(M+H)+=527.2。
实施例277-285通过上述用于实施例276的方法或其常规改进，起始自必需的N-Boc保护的原料而制备：
Figure BDA00002709510300992
Figure BDA00002709510301011
如上所述从包含烷基酯的硼酸(或硼酸酯)制备了一些实施例。这些实施例需要皂化所述酯以得到相应的羧酸。
实施例286
4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸
往4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸甲酯(30mg，0.062mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的溶液中加入3N NaOH(0.031mL，0.185mmol)。在50°C加热反应12小时，此时冷却至环境温度并用酸性冰水处理至pH为6。过滤固体并用水和酸性(pH2)冰水:MeOH的8:2混合物清洗若干次。通过反相GilsonHPLC(10-80%，乙腈/水+0.1%TFA，YMC ODS-A C18柱75x30mm IDS-5um，12nM柱，7分钟)纯化得到灰白色固体状的标题化合物(12mg，0.024mmol，39.5%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.91(宽单峰，1H)11.48(宽单峰，1H)8.23(t，J=5.05Hz，1H)8.02(d，J=8.34Hz，3H)7.87-7.94(m，4H)7.38(s，1H)7.32(d，J＝1.52Hz，1H)5.87(s，1H)4.91(五重峰，J=6.63Hz，1H)4.36(d，J＝4.80Hz，2H)2.24(s，3H)2.18(s，3H)2.11(s，3H)1.44(d，J=6.57Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+486.1。
实施例287-288通过上述用于实施例286的方法或其常规改进，起始自必需的烷基酯制备：
Figure BDA00002709510301021
实施例289
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301031
在N2气氛下往烧瓶中加入10%钯碳(0.028g，0.026mmol)和乙醇(1mL)(以润湿催化剂)。然后往烧瓶中装入6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.11g，0.264mmol)、乙醇(4mL)和四氢呋喃(1mL)。在N2下搅拌该混悬液，然后抽真空并用H2(气球)再充满并搅拌过夜。接着将反应放回N2下并用10%甲醇/二氯甲烷稀释。加入硅藻土并搅拌混合物15分钟，通过硅藻土垫过滤，用10%甲醇/二氯甲烷清洗并浓缩。将残留物溶于二甲基亚砜和乙腈(含0.1%三氟乙酸)并通过Gilson制备型HPLC(Sunfire30x75mm；梯度B：15-75%；A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1%TFA)纯化。将所得残留物溶于10%甲醇/二氯甲烷中并用硅环碳酸酯树脂(1.5g)处理。搅拌混合物30分钟，通过硅藻土过滤，用10%甲醇/二氯甲烷清洗并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并用甲基叔丁基醚处理。通过N2气流除去溶剂并在真空烘箱中在45°C干燥固体18小时以得到N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(56mg，0.159mmol，60%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41-1.48(m，6H)2.09-2.15(m，3H)2.24(s，3H)4.35(d，J=5.31Hz，2H)4.79(五重峰，J=6.63Hz，1H)5.88(s，1H)6.84(d，J=3.03Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)7.39(d，J=6.57Hz，1H)7.58(d，J=3.28Hz，1H)7.65(d，J＝8.34Hz，1H)8.08(t，J＝5.31Hz，1H)11.54(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+338.6。
实施例290-295通过上述用于实施例289的方法或其常规改进，起始自必需的6-卤代吲哚、烯烃或CBz-保护的胺而制备：
Figure BDA00002709510301041
Figure BDA00002709510301051
实施例296
1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301052
在N2气流下往一管形瓶中加入三氟甲磺酸铜(II)(0.084g，0.233mmol)、甲亚磺酸钠(0.056g，0.467mmol)、DMSO(1.3mL)和N,N-二甲基乙二胺(0.053mL，0.490mmol)。搅拌深蓝色反应物5分钟，然后加入6-溴-1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.10g，0.233mmol)。将管形瓶密封并在120°C加热3小时，此时用水(50mL)稀释。采用30%THF/EtOAc(2x)(需加温以破乳)萃取混合物。合并有机相，用硫酸镁干燥，硅藻土过滤并浓缩。通过柱色谱(12克Isco GOLD硅胶柱；梯度B:5-85%；A:二氯甲烷，B：10%(2M氨的MeOH溶液)的氯仿溶液)纯化残留物，得到白色固体状的1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(83mg，0.184mmol，79%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.50(s，1H)，8.38(t，J＝5.1Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.8，1.3Hz，2H)，5.87(s，1H)，4.34(d，J＝5.1Hz，2H)，3.52(tt，J＝7.0，3.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.11(s，3H)，2.14(s，3H)，1.09(m，2H)，0.96(m，2H)。MS(ES)[M+H]+427.8。
实施例297-302通过上述用于实施例296的方法或其常规改进，起始自必需的6-溴吲哚而制备：
Figure BDA00002709510301061
Figure BDA00002709510301071
反应式2
Figure BDA00002709510301072
实施例303
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301073
a)4-溴-1-(1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚
Figure BDA00002709510301074
往4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1g，3.79mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入60%氢化钠(0.182g，4.54mmol)，然后搅拌混合物30分钟。加入2-溴丙烷(0.533mL，5.68mmol)并将混合物搅拌过夜。然后用10%NaHCO3淬灭反应并用EtOAc(3x)萃取。用Na2SO4干燥萃取物并浓缩。使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化残留物，得到白色固体状的标题化合物(460mg，40%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.56-1.61(m，6H)，4.66-4.79(m，1H)，6.65(d，J＝3.03Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.45(d，J＝3.03Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.63(s，1H)。MS:(M+H)+=306.2。
b)1-异丙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲腈
Figure BDA00002709510301081
往10-mL微波管中加入4-溴-1-(1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(330mg，1.078mmol)、二氰化锌(146mg，1.240mmol)、DMF(4mL)和水(0.040mL)，并通过N2鼓泡对混合物脱气5分钟。加入s-Phos(48.7mg，0.119mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49.4mg，0.054mmol)。将管密封并在120°C加热混合物2.5小时。加入1N NaOH(3mL)并用EtOAc(3x)萃取混合物。用Na2SO4干燥萃取物并浓缩。使用柱色谱(硅胶，0至70%EtOAc/己烷)纯化残留物，得到白色固体状的标题化合物(210mg，77%)J1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.61(m，6H)，4.79(spt，J=6.69Hz，1H)，6.84(d，J=3.28Hz，1H)，7.59(d，J=3.28Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.88(s，1H)。MS:(M+H)+=253.2。
c)1-异丙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301082
往1-(1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲腈(180mg，0.714mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10%氢氧化钠(5mL，0.714mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。浓缩混合物以除去EtOH并使用1N HCl酸化水相至约pH4。通过过滤收集沉淀物并在高真空下干燥，得到褐色固体状的标题化合物(167mg，86%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.43-1.60(m，6H)，4.96-5.13(m，1H)，7.11(d，J＝3.28Hz，1H)，7.89-8.05(m，2H)，8.25(s，1H)，13.15(宽单峰，1H)。MS:(M+H)+=272.0。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301091
往1-(1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酸(40mg，0.147mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液中加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(41.7mg，0.221mmol)、N-甲基吗啉(0.065mL，0.590mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(40.1mg，0.295mmol)和EDC(56.5mg，0.295mmol)，并将混合物搅拌过夜。用水(5mL)淬灭混合物并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物并在高真空下干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(39mg，63%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47(m，6H)，2.13(s，3H)，2.23(s，3H)，4.36(d，J＝5.05Hz，2H)，4.99(dt，J＝13.20，6.66Hz，1H)，5.89(s，1H)，6.98(d，J＝3.03Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，J＝3.28Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.45(t，J＝4.93Hz，1H)，11.56(s，1H)。MS:(M+H)+=406.1。
实施例304
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301092
使用所述的用于N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.91(t，J＝8.00Hz3H)，1.39-1.63(m，8H)，2.14(s，3H)，4.39(d，J＝5.05Hz，2H)，4.99(dt，J＝13.26，6.76Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.98(d，J＝3.28Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.87(d，J＝3.03Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.44(t，J＝5.05Hz，1H)，11.57(s，1H)。MS:(M+H)+=434.1。
反应式3
Figure BDA00002709510301101
实施例305
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301102
a)6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
往10-mL微波管中加入6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(100mg，0.338mmol)、1,4-二
Figure BDA00002709510301104
烷(2mL)、N,N-二甲基-1-(4-哌啶基)甲胺(52.8mg，0.371mmol)和叔丁醇钠(71.4mg，0.743mmol)，并对混合物脱气5分钟。加入氯代(2-二环己基膦-2',4',6'-三-异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]Pd(II)甲基叔丁基醚络合物(13.96mg，0.017mmol)并将管封闭。在98°C搅拌混合物20小时。然后浓缩混合物并使用反相HPLC(Gemini5u C18(2)100A，AXIA；30x100mm5微米；(30mL/分钟，7%ACN/H2O，0.1%甲酸至37%ACN/H2O，0.1%甲酸)纯化残留物，得到淡黄色固体状的标题化合物(65mg，54%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.34(m，2H)，1.39(d，J＝6.57Hz，6H)，1.58-1.71(m，1H)，1.82(d，J＝11.87Hz，2H)，2.23-2.31(m，10H)，2.66(td，J＝11.94，1.89Hz，2H)，3.57-3.71(m，2H)，4.70(五重峰，J＝6.63Hz，1H)，7.09(d，J＝2.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.60，1.52Hz，2H)。MS:(M+H)+=358.2。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301111
往6-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(62mg，0.173mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液中加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(42.5mg，0.225mmol)、N-甲基吗啉(0.095mL，0.867mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(47.2mg，0.347mmol)和EDC(66.5mg，0.347mmol)，并将混合物搅拌过夜。使用反相HPLC(Gemini 5u C18(2)100A，AXIA；30x100mm5微米；30mL/分钟，8%ACN/H2O，0.1%甲酸至38%ACN/H2O，0.1%甲酸)纯化混合物以得到灰白色固体状的标题化合物(52mg，55%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26(m，2H)，1.35-1.41(m，6H)，1.57-1.71(m，1H)，1.80(d，J=11.12Hz，2H)，2.10(d，J＝10.36Hz，6H)，2.22(s，3H)，2.26-2.33(m，8H)，2.57-2.72(m，2H)，3.61(d，J=12.13Hz，2H)，4.31(d，J＝5.05Hz，2H)，4.58-4.72(m，1H)，5.86(s，1H)，6.69(d，J＝2.02Hz，1H)，6.92(d，J=1.77Hz，1H)，7.05(d，J＝1.01Hz，1H)，7.92-7.99(m，1H)。MS:(M+H)+=492.1。
实施例306-317通过上述用于实施例305的方法或其常规改进，使用必需的胺而制备：
Figure BDA00002709510301121
Figure BDA00002709510301131
Figure BDA00002709510301141
反应式4
Figure BDA00002709510301142
实施例318
6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺
a)6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301144
往6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(700mg，3mmol)、2-二甲基氨基-乙醇(320mg，3.60mmol)和PPh3(948mg，3.60mmol)在THF(10mL)中的冷却的(0°C)混合物中加入DEAD(620mg，3.60mmol)并在室温搅拌16小时。减压下浓缩反应混合物并用柱色谱通过2%MeOH的氯仿溶液洗脱纯化残留物，得到无色胶状的标题化合物(550mg，60%)。LCMS(ES+)：m/z=305.36[M+H]。
b)6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301151
往6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(200mg，4.93mmol)的水(5mL)溶液。回流下加热反应5小时，此时减压下除去THF。用1N HCl酸化剩余混合物(pH约6)并用氯仿中的10%MeOH进行萃取(4x30mL)。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以得到6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(400mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES+)：m/z=291.30[M+H]。
c)6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺
往6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(400mg，1.37mmol)在DMF(10mL)中的冷却的(0°C)混合物中加入EDC.HCl(310mg，1.65mmol)和HOBt.H2O(250mg，1.65mmol)。搅拌反应15分钟，然后加入DIPEA(1.2mL，6.89mmol)和3-氨基甲基-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(240mg，1.37mmol)。将反应加温至室温并搅拌16小时，此时用水(20mL)稀释并用DCM(2x15mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的DCM层并浓缩。通过采用氯仿中的3%MeOH进行洗脱的快速柱色谱纯化残留物，然后进一步通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体状的6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺(120mg，19%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92-0.88(t，3H)，1.43-1.41(d，J=6.8Hz，6H)，1.56(m，2H)，2.12(s，3H)，2.22(s，6H)，2.55-2.53(m，2H)，2.06(m，2H)，4.11-4.09(t，2H)，4.36-4.34(d，J=4.8Hz，2H)，4.76-4.73(m，1H)，5.90(s，1H)，6.74-6.73(d，J=2.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.20(s，1H)，7.43-7.42(d，J=3.2Hz，1H)，8.10-8.07(宽单峰，1H)，11.55(宽单峰，1H)。LCMS(ES+)：m/z=453.23[M+H]。
实施例319-320通过上述用于实施例318的方法或其常规改进，使用必需的醇(Mitsunobu反应)和氨基甲基吡啶酮而制备：
实施例321
1-异丙基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA00002709510301162
在室温往4-(2-{1-异丙基-4-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.472mmol；遵循实施例xx的步骤制备)在二氯甲烷(15mL)中的经搅拌的溶液中加入TFA(1.5mL)，然后在室温搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物。用水(20mL)稀释并用乙醚(2x15mL)清洗所得水层。用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH约8)水层并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。用盐水溶液(2x25mL)清洗合并的有机层并浓缩。通过制备型HPLC纯化得到灰白色固体状的1-异丙基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺(48mg，20%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(t，3H)，1.42(d，6H，J=6.8Hz)，1.57(m，2H)，2.14(s，3H)，2.45-2.2(m，4H)，2.68(t，2H)，2.75(t，4H)，4.15-4.19(m，2H)，4.35(d，2H)，4.78-4.72(m，1H)，5.91(s，1H)，6.73(d，1H)，7.03(s，1H)，7.24(s，1H)，7.42(d，1H)，8.12(t，1H)，11.58(宽单峰，1H)。LCMS(ES+)：m/z=494.57[M+H]。
反应式5
Figure BDA00002709510301171
实施例322
N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
a)4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
Figure BDA00002709510301181
使用带有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶搅拌PCl5(6.7g，32mmol)、POCl3(3.0mL，32mmol)和30mL的CHCl3(无水)5分钟(参见：Heterocycles，vol.60，No.6，2003，1461-1468)。加入4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(4g，26.6mmol)并在80°C搅拌2小时。趁热淬灭反应并倾倒入具有100"g″冰、24mL的NH4OH、试纸测得pH为8-9的1L烧杯中。搅拌5分钟并过滤。水洗固体。在乙醇中混悬固体并过滤，用乙醇清洗。得到：4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(1.7g，9.58mmol，40%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm12.85(宽单峰，1H)6.53(s，1H)2.28(s，3H)。MS(ES)[M+H]+168.9。
b)4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
往10ml微波瓶中加入4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(750mg，4.45mmol)和甲醇(1mL)，然后加入乙胺(5.56mL，11.12mmol)。加入一滴浓HCl并封盖微波瓶，微波处理反应物至120°C1小时。冷却反应并过滤固体及用冷MeOH清洗。得到4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(500mg，2.77mmol，62.2%产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm11.05(宽单峰，1H)7.11(宽单峰，1H)5.78(宽单峰，1H)3.22-3.32(m，2H)2.11(s，3H)1.10(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+177.8。
c){[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
Figure BDA00002709510301183
在N2下在250mL圆底烧瓶中加入固体状的4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(500mg，2.82mmol)，然后加入甲醇(50mL)并在冰浴中冷却至0°C。接着加入焦碳酸二叔丁酯(1.310mL，5.64mmol)并搅拌该混悬液5分钟。加入六水合氯化镍(335mg，1.411mmol)固体，随后加入固体状的NaBH4(747mg，19.75mmol)(在1分钟内分三份加入，在b/c份之间变黑并有气体放出)。在加料并在0°C搅拌约10分钟后移除冰浴并在室温搅拌混合物。第二天早晨通过注射器用二亚乙基三胺(0.613mL，5.64mmol)淬灭反应并继续搅拌混合物20分钟。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3处理并搅拌10分钟。将混合物转移至分液漏斗，分离出有机层并用饱和NaHCO3清洗(2x)。在真空中浓缩有机层至固体。用5%MeOH/水(50mL)搅拌固体后过滤。用5%MeOH/水和水(2x)清洗固体并干燥，得到{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(500mg，1.599mmol，56.7%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm10.64(宽单峰，1H)7.08(宽单峰，1H)6.25(宽单峰，1H)5.64(s，1H)3.96(d，J＝6.06Hz，2H)3.09-3.18(m，2H)2.06(s，3H)1.38(s，9H)1.14(t，3H)。[M+H]+282.5。
d)6-溴-N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(500mg，1.777mmol)和二氯甲烷(DCM)(20.00mL)。加入TFA(1.095mL，14.22mmol)并在室温搅拌反应3.5小时。LCMS显示脱保护。蒸发反应物并蒸除DCM。往圆底烧瓶中加入二甲基亚砜(DMSO)(20mL)，然后是6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(501mg，1.777mmol)，往溶液中加入N-甲基吗啉(1.172mL，10.66mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(363mg，2.67mmol)和EDC(511mg，2.67mmol)。在室温搅拌反应12小时。将反应物倾倒至冰水(10mL)上并搅拌20分钟，静置10分钟并过滤。用水(10mL)冲洗固体。通过反相Gilson HPLC(10-90%乙腈/水+0.1%TFA，YMC ODS-AC18柱75x30mm ID S-5um，12nM柱，7分钟)纯化固体，在用0.1N NaOH中和并蒸发以及从水中沉淀后得到白色固体状的预期产物。6-溴-N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(240mg，0.523mmol，29.4%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm10.70(s，1H)8.87(m，1H)7.93(s，1H)7.57-7.71(m，2H)6.89(d，J＝3.28Hz，1H)6.71(m，1H)5.66(s，1H)4.82(m，1H)4.34(d，J＝5.81Hz，2H)3.12-3.23(m，2H)2.08(s，3H)1.43(d，J＝6.57Hz，6H)1.18(t，3H)。MS(ES)[M+H]+445.1。
e)N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301201
往20mL微波瓶中加入6-溴-N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(70mg，0.170mmol)和1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(59.9mg，0.198mmol)。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(14.67mg，0.018mmol)和碳酸氢钠(45.3mg，0.539mmol)，然后是1,2-二甲氧基乙醇(DME)(5mL)和水(2mL)。将瓶密封并将反应加热至85°C1小时。冷却反应并蒸发。将该物质溶于甲醇/DMSO中，通过Acrodisk过滤并通过反相Gilson HPLC(5-80%乙腈/水+0.1%TFA，YMC ODS-A C18柱75x30mm ID S-5um，12nM柱，6分钟)纯化，收集所需级分并从0.1N NaOH蒸发以得到预期产物N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺(57mg，0.101mmol，56.2%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm10.68(s，1H)8.89(t，J=5.94Hz，1H)8.66(d，J=2.02Hz，1H)8.09(dd，J=8.59，2.02Hz，1H)7.91(s，1H)7.80(s，1H)7.60(d，J=3.03Hz，1H)6.99(d，J=8.84Hz，1H)6.89-6.96(m，2H)5.66(s，1H)4.85-4.98(m，1H)4.39(d，J＝5.81Hz，2H)3.63(宽单峰，4H)3.11-3.24(m，2H)2.7(宽单峰，4H)2.08(s，3H)1.47(d，J＝6.57Hz，6H)1.20(t，3H)。MS(ES)[M+H]+542.4。
实施例323-324通过上述用于实施例322的方法或其常规改进，使用必需的胺而制备：
实施例325
N-((6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301212
a)(5-((6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002709510301213
往(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.496mmol)、6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(0.44g，1.486mmol)和HOAt(0.21g，1.543mmol)在DMF(25mL)中的经搅拌的溶液中加入EDC游离碱(0.25g，1.610mmol)。将反应在室温搅拌过夜并再在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至30%EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到白色固体状的产物(5-((6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g，1.485mmol，99%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)=9.42(s，1H)，8.41(t，J＝4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.21(s，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，4.40(d，J＝5.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H)，2.10(d，J=1.0Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.38(d，J=6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e545.2[M+H]+。
b)N-((6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301221
在室温往(5-((6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g，1.467mmol)在乙腈(20mL)中的经搅拌的溶液中滴加TMSI(0.50mL，3.67mmol)。附加回流冷凝器，用N2净化反应并加热至70°C。搅拌30分钟后LCMS显示反应完全(89%纯，其含有11%的作为唯一其它杂质的可能为碘化物的副产物)。1小时后用MeOH(5mL)淬灭反应并搅拌30分钟。将澄清褐色溶液在真空下蒸发至干燥，溶于CH2Cl2，用Na2S2O3水溶液(沉淀形成并将其滤出)清洗、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-10g，0至7%的(5%NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液)纯化得到白色固体状的产物N-((6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(59.6mg，0.138mmol，9.4%产率)。注意：在用Na2S2O3水溶液清洗期间所滤出的沉淀，之后显示包含产物。水洗该固体并在真空下干燥，得到灰白色固体状的附加产物(602mg，1.4mmol，95%，LCMS显示100%纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)=10.59(宽单峰，1H)，8.13(t，J=4.4Hz，1H)，7.76(d，J=1.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(宽单峰，2H)，5.19(s，1H)，4.74(dt，J＝6.6，13.3Hz，1H)，4.22(d，J＝4.8Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.11(s，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e431.1[M+H]+。
实施例326-334通过上述用于实施例325的方法或其常规改进，使用必需的胺而制备：
Figure BDA00002709510301231
Figure BDA00002709510301241
Figure BDA00002709510301251
实施例335
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301252
a)(R)-4-(5-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002709510301253
将6-(6-氯吡啶-3-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(131mg，0.283mmol)、(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70.8mg，0.354mmol)、叔丁醇钠(59.8mg，0.623mmol)和1,4-二
Figure BDA00002709510301254
烷(2mL)加至微波瓶中并脱气10分钟。加入Pd XPhos(10.45mg，0.014mmol)并加热至100°C16小时。浓缩，加入DCM和水。过滤，两相分离。用DCM再萃取水相两次。合并DCM萃取物并用水、盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤并旋转蒸发除去DCM。经由Biotage(0%至5%MeOH:DCM；10g-HP-硅胶柱)纯化残留物。获得28mg标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.16(d，J＝6.32Hz，3H)，1.44-1.57(m，15H)，2.06(s，3H)，2.28(s，3H)，2.39(s，3H)，2.87-3.36(m，3H)，3.57(s，1H)，3.86-4.30(m，3H)，4.50(d，J＝9.35Hz，1H)，4.58-4.79(m，3H)，5.87(s，1H)，6.64(d，J＝8.59Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.45(s，1H)，7.76(d，J＝8.08Hz，1H)，8.46(d，J＝2.27Hz，1H)，12.42(宽单峰，1H)。LCMS：[M+H]+627.5。
b)N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-4-甲酰胺
将三氟乙酸(1mL，12.98mmol)加至(R)-4-(5-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.091mmol)在DCM(3mL)中的溶液中并在室温搅拌1小时。在旋蒸仪上浓缩。在DCM和饱和Na2CO3间分配，分离并用水、盐水清洗DCM相，干燥(MgSO4)，过滤并旋蒸除去DCM。获得25mg黄褐色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.19(d，2H)，1.46-1.59(m，6H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.44(s，3H)，2.83(dd，J＝12.13，3.54Hz，1H)，2.96-3.29(m，4H)，3.90(宽单峰，1H)，4.47-4.76(m，5H)，6.00(s，1H)，6.51(d，J＝8.59Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.45(s，1H)，7.68(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)，8.43(d，J＝2.27Hz，1H)，10.11-12.70(m，1H)。LCMS：[M+H]+527.5。
实施例336-346通过上述用于实施例335的方法或其常规改进，使用必需的胺而制备：
Figure BDA00002709510301271
Figure BDA00002709510301281
Figure BDA00002709510301291
实施例347
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301292
往N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲酰基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.219mmol)在DCM(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.035mL，0.438mmol)，然后是硫酸钠(31.1mg，0.219mmol)。在室温搅拌反应12小时，此时加入硼氢化钠(16.57mg，0.438mmol)并在室温搅拌反应2小时，再在45°C搅拌2小时。用水淬灭反应并用EtOAc萃取。蒸发有机层。通过反相Gilson HPLC(10-60%乙腈/水+0.1%TFA，YMC ODS-A C18柱75x30mm ID S-5um，12nM柱，7分钟)纯化，然后分离并用EtOAc/0.1N NaOH萃取以得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺，其为从有机层蒸出的黄色泡沫状固体(68mg，0.125mmol，57.0%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.48(宽单峰，1H)9.06(d，J＝2.02Hz，1H)8.30(dd，J=8.08，2.27Hz，1H)8.20(t，J=5.18Hz，1H)7.94(d，J＝1.26Hz，1H)7.60(d，J=8.08Hz，1H)7.40(s，1H)7.32(s，1H)5.88(s，1H)4.92-4.89(m，1H)4.59(d，J＝5.56Hz，2H)4.36(d，J=5.05Hz，2H)3.34(宽单峰，4H)2.25(s，3H)2.17(d，J=1.01Hz，3H)2.11(s，3H)1.99(宽单峰，4H)1.45(d，J＝6.57Hz，6H)。LCMS：[M+H]+=512.3。
实施例348-350通过上述用于实施例347的方法或其常规改进，使用必需的胺而制备：
Figure BDA00002709510301301
Figure BDA00002709510301311
实施例351
6-溴-N-((6-(羟基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301312
a)6-溴-N-((6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301313
往(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.29g，1.591mmol)、6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(0.48g，1.621mmol)和HOAt(0.22g，1.616mmol)在二氯甲烷(15mL)和DMF(5mL)中的经搅拌的溶液中加入EDC游离碱(0.30g，1.932mmol)。在室温搅拌反应3小时后在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至20%EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到白色固体状的产物6-溴-N-((6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(0.73g，1.586mmol，100%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(t，J＝4.9Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝1.0Hz，1H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.31(t，J＝5.9Hz，1H)，4.74(五重峰，J=6.6Hz，1H)，4.45(d，J=5.1Hz，1H)，4.43(d，J=5.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES)+m/e460.2[M+H]+。
b)6-溴-N-((6-(羟基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
往6-溴-N-((6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(500mg，1.086mmol)在四氢呋喃(5mL)中的经搅拌的溶液中加入6N HCl(15mL，15.00mmol)。在N2下伴随80°C加热搅拌反应18小时。将反应冷却至室温并在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，4%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残留物。合并纯级分并在真空下蒸发至干燥。用小体积水研磨，过滤，水洗并在真空下干燥，得到白色固体状的产物6-溴-N-((6-(羟基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(189mg，0.423mmol，39.0%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)=11.30(s，1H)，8.27(t，J＝4.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.38(t，J＝5.9Hz，1H)，4.74(dt，J＝6.7，13.2Hz，1H)，4.32(d，J＝5.1Hz，2H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.13(s，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e446.1[M+H]+。
实施例352
N-((6-(氨基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301331
a)((5-((6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002709510301332
往((5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g，1.955mmol)、6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(0.63g，2.127mmol)和HOAt(0.27g，1.984mmol)在二氯甲烷(20mL)和DMF(5mL)中的经搅拌的溶液中加入EDC游离碱(0.34g，2.190mmol)。在室温搅拌反应2小时，然后在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至40%EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到白色固体状的产物((5-((6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g，1.912mmol，98%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=8.47(t，J＝4.8Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(t，1H)，7.33(d，J＝1.0Hz，1H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.74(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.44(d，J＝4.8Hz，2H)，4.08(d，J＝6.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)，1.41(s，9H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e559.3[M+H]+。
b)N-((6-(氨基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
往((5-((6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.894mmol)在四氢呋喃(THF)(5mL)中的经搅拌的溶液中加入6N HCl(15mL，15.00mmol)。在N2下伴随80°C加热搅拌反应18小时。将反应冷却至室温并在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-40g，0至10%(5%NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液)纯化残留物。合并纯级分并在真空下蒸发至干燥。用小体积CH2Cl2溶解，通过缓慢加入己烷刮析出沉淀，过滤，用己烷清洗并在真空下干燥，得到灰白色固体状的产物N-((6-(氨基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(328mg，0.736mmol，82%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=8.26(t，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J=1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝1.0Hz，1H)，7.01(d，J＝1.5Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.77(s，0H)，4.74(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.32(d，J＝5.1Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES)+m/e445.2[M+H]+。
实施例353
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-甲酸
Figure BDA00002709510301342
往5mL微波瓶中加入6-氰基-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.247mmol)，加入研磨的KOH(41.6mg，0.742mmol)，然后加入乙醇(8mL)，在145°C微波处理反应22小时。将反应物倾倒至酸性冰水(20mL)上并搅拌20分钟。加入EtOAc并将混合物另外搅拌10分钟。将两层分离，且大部分在EtOAc层中，将EtOAc蒸发。将残留物溶于MeOH(1mL)中，用冰析出物质并过滤以得到产物3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(70mg，0.160mmol，64.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm11.49(宽单峰，1H)8.18(s，1H)8.10(s，1H)7.53(d，J＝7.58Hz，2H)5.90(s，1H)4.76-4.90(m，1H)4.36(d，J＝4.80Hz，2H)2.55(宽单峰，1H)2.18(s，3H)2.13(s，3H)1.52-1.61(m，2H)1.44(d，J＝6.57Hz，6H)0.94(t，J=7.33Hz，3H)MS(ES)[M+H]+423.8。
实施例354
3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]丙酸
Figure BDA00002709510301351
a)(2E)-3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-丙烯酸乙酯
Figure BDA00002709510301352
遵循以上详述的用于Suzuki交叉偶联的一般性步骤(参见实施例2)，制备(2E)-3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-丙烯酸乙酯(120mg，0.234mmol，53.6%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.49(s，1H)8.12(t，J=4.93Hz，1H)7.97(d，J=1.01Hz，1H)7.74(d，J=15.92Hz，1H)7.43(s，1H)7.27(d，J=1.26Hz，1H)6.61(d，J=15.92Hz，1H)5.90(s，1H)4.78-4.86(m，1H)4.35(d，J=5.05Hz，2H)4.19(q，J=7.07Hz，2H)2.53-2.58(m，2H)2.14(d，J=11.12Hz，6H)1.53-1.62(m，2H)1.43(d，J＝6.82Hz，6H)1.27(t，J＝7.07Hz，3H)0.93-0.97(m，3H)。MS(ES)[M+H]+477.9。
b)3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]丙酸乙酯
Figure BDA00002709510301361
在50mL烧瓶中加入(2E)-3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-丙烯酸乙酯(120mg，0.251mmol)和乙醇(10mL)。加入PdOH2(70.6mg，0.503mmol)并用N2对反应脱气15分钟，然后(通过气球)鼓泡入H2并将反应搅拌12小时。用N2净化反应30分钟，然后通过Acro disc过滤并蒸发。将残留物混悬于MeOH/水(2mL/4mL)中并过滤，水洗以得到白色固体。3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]丙酸乙酯(70mg，0.146mmol，58.1%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm11.49(宽单峰，1H)7.90(宽单峰，1H)7.34(s，1H)7.21(s，1H)6.82(s，1H)5.90(s，1H)4.63-4.73(m，1H)4.34(d，J＝4.55Hz，2H)4.04(q，J＝7.07Hz，2H)2.92(t，J=7.33Hz，2H)2.64(t，J=7.45Hz，2H)2.55-2.62(m，2H)2.12(s，6H)1.52-1.62(m，2H)1.40(d，J=6.32Hz，6H)1.16(t，J=7.07Hz，3H)0.94(t，J=7.20Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+479.8。
c)3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]丙酸
Figure BDA00002709510301362
遵循以上详述的用于Suzuki交叉偶联的一般性步骤(参见实施例2)，制备3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]丙酸(45mg，0.095mmol，64.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm12.05(宽单峰，1H)11.49(宽单峰，1H)7.88-7.95(m，1H)7.34(s，1H)7.20(s，1H)6.82(s，1H)5.90(s，1H)4.64-4.73(m，1H)4.34(d，J=4.80Hz，2H)2.89(t，J=7.71Hz，2H)2.55-2.60(m，4H)2.12(s，6H)1.53-1.61(m，2H)1.40(d，J＝6.57Hz，6H)0.92-0.96(m，3H)。MS(ES)[M+H]+451.9。
实施例355
6-(2-氨基乙基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301371
a)6-[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301372
在一玻璃耐压瓶中加入6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.00g，2.77mmol)、N-[2-(三氟甲硼烷)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾盐(potassiumt-butyl-N-[2-(trifluoroboranuidyl)ethyl]carbamate)(900mg，3.58mmol)、碳酸铯(3.2g，9.82mmol)、甲苯(24mL)和水(8mL)。搅拌混合物并用N2净化。往反应中加入乙酸钯(II)(40mg，0.178mmol)和RuPhos(160mg，0.342mmol)，将反应封盖并在95°C搅拌18小时。LCMS显示反应完全。将反应物溶于EtOAc中，用水稀释并过滤以除去不溶物。除去有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至20%EtOAc的己烷溶液)纯化得到甲基酯。
往该酯的THF(10mL)和MeOH(30mL)中的溶液中加入1N NaOH(10mL，10mmol)。80°C回流下搅拌溶液24小时(缓慢皂化)。冷却至室温后在真空下浓缩反应物，用1N HCl(10mL)中和，用水研磨，过滤并在真空下干燥，得到白色固体状的产物6-[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(865mg，2.31mmol，83.0%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(宽单峰，1H)，7.43(s，1H)，7.31(s，1H)，7.25(s，1H)，6.89(t，J＝5.6Hz，1H)，4.71(dt，J＝6.6，13.3Hz，1H)，3.23-3.10(m，2H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，1.37(s，9H)。MS(ES)+m/e361.2[M+H]+。
b)6-(2-氨基乙基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002709510301381
往6-[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(500mg，1.387mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮HCl盐(340mg，1.802mmol)、HOAt(245mg，1.800mmol)在DMF(20mL)中的经搅拌的混悬液中加入N-甲基吗啉(200μL，1.819mmol)和EDC游离碱(280mg，1.804mmol)。在室温将反应搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将反应物蒸发至干燥并通过硅胶色谱(Analogix，SF25-40g，0至10%CH2Cl2/20%(5%NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液)纯化。合并纯级分并蒸发至干燥。用50%MeOH水溶液研磨，过滤并在真空下干燥，得到灰白色固体状的Boc保护产物。将所述Boc保护产物混悬于小体积MeOH(2mL)中，用HCl的4N二烷(25mL)处理并在室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应物蒸发至干燥，用Et2O研磨，过滤并在真空下干燥，得到灰白色固体状的产物6-(2-氨基乙基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(460mg，1.067mmol，77%产率)J1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.05(t，J=5.2Hz，1H)，8.00(宽单峰，2H)，7.39(d，J=1.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.86(d，J＝1.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.69(dt，J＝6.6，13.3Hz，1H)，4.34(d，J=51Hz，2H)，3.06(dd，J=5.8，7.6Hz，2H)，3.01-2.91(m，2H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES)+m/e394.9[M+H]+。
实施例356
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301391
a)6-(4-氟-3-甲酰基苯基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301392
往一玻璃压力容器中加入6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(500mg，1.612mmol)、4-氟-3-甲酰基苯硼酸(375mg，2.233mmol)、磷酸钾(1.1g，5.18mmol)、二
Figure BDA00002709510301393
烷(12mL)和水(3mL)。用N2净化反应并装填PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(120mg，0.147mmol)。将反应物封盖并在110°C搅拌4小时。LCMS显示反应完全。用水稀释反应物、用EtOAc萃取、用盐水清洗、干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至50%EtOAc的己烷溶液)纯化得到灰白色固体状的产物6-(4-氟-3-甲酰基苯基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(560mg，1.585mmol，98%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=10.30(s，1H)，8.24-8.13(m，2H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，4.98(五重峰，J=6.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)，1.46(d，J=6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e354.2[M+H]+。
b)6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
往6-(4-氟-3-甲酰基苯基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(550mg，1.556mmol)在CH2Cl2(25mL)中的经搅拌的溶液中加入二甲胺在THF(3.0mL，6.00mmol)中的2N溶液和乙酸(170μL，2.97mmol)。室温搅拌1小时后在10分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.72mmol)。在室温将反应搅拌过夜。LCMS显示产物以及大量醇和一种未鉴别出的副产物。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至50%CH2Cl2/20%(5%NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液)纯化反应物。最后的级分包含预期产物，将其合并并蒸发至干燥。用己烷研磨，过滤并在真空下干燥得到灰白色固体状的甲基酯产物(0.25g，0.65mmol，41%)。
将该酯溶于THF(15mL)和MeOH(5mL)中并用1N NaOH(4mL)处理。将反应回流(80°C油浴)过夜。LCMS显示反应完全。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。用1N HCl(4mL)中和沉淀出产物，将其用小体积冷水研磨，过滤，并在真空下干燥，得到白色固体状的产物6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(210mg，0.570mmol，36.6%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=12.84(宽单峰，1H)，10.80(宽单峰，1H)，8.18(dd，J＝2.0，7.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.01-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝1.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(t，J＝9.1Hz，1H)，4.95(dt，J＝6.6，13.1Hz，1H)，4.43(宽单峰，2H)，2.80(s，6H)，2.34(s，3H)，1.46(d，J=6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e369.0[M+H]+。
c)6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
往6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(210mg，0.570mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮HCl盐(140mg，0.742mmol)和HOAt(100mg，0.735mmol)在DMF(15mL)中的经搅拌的混悬液中加入N-甲基吗啉(82μl，0.746mmol)和EDC游离碱(110mg，0.709mmol)。在室温搅拌反应4小时并在真空下浓缩至接近干燥。加水直至沉淀出产物。研磨混悬液，过滤，用冷水冲洗后在真空下干燥，得到淡褐色固体状的产物6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(186mg，0.370mmol，64.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=11.47(宽单峰，1H)，8.15(t，J=4.9Hz，1H)，8.04(d，J=5.3Hz，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.39(t，J=9.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27(d，J=1.3Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.88(dt，J=6.6，13.3Hz，1H)，4.36(d，J=5.1Hz，2H)，4.26(宽单峰，2H)，2.69(s，6H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.44(d，J=6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e503.0[M+H]+。
实施例357
6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺
往10-mL微波管中加入6-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(33mg，0.088mmol)、乙二胺(1mL，14.81mmol)和五硫化磷(0.585mg，2.63μmol)，并对混合物脱气5分钟。将管密封并在120°C微波中加热混合物。浓缩混合物并使用反相HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到32mg灰白色固体状产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.46(m，6H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，4.35(d，J=5.05Hz，2H)，4.75(五重峰，J=6.69Hz，1H)，5.87(s，1H)，7.49-7.60(m，2H)，8.16-8.26(m，2H)，8.39(s，1H)。MS:(M+H)+=419.9。
实施例358-366的制备遵循上述一般方法和/或已适当确定的合成步骤：
Figure BDA00002709510301421
Figure BDA00002709510301431
反应式6
Figure BDA00002709510301441
实施例367
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
a)7-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301442
在N2气氛下，将7-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(1g，5.71mmol)、硫酸(300μL，5.63mmol)和甲醇(50mL)在回流下加热10小时。在真空中除去MeOH并将残留物溶于30mL DCM中。用水和饱和NaHCO3清洗溶液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(Biotage；0%至100%EtOAc:Hex；25g-HP-硅胶柱)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.59(s，3H)，4.00(s，3H)，7.08(d，J＝7.58Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38(t，J＝2.78Hz，1H)，7.88(d，J=7.58Hz，1H)，8.32(宽单峰，1H)。
b)7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301443
在7-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(260mg，1.374mmol)在DMF(20mL)中的冷却的(冰/水浴)溶液中加入氢化钠(43.4mg，1.718mmol)。10分钟后加入2-碘丙烷(0.151mL，1.512mmol)并将反应搅拌16小时。LCMS显示反应仅完成了10%。加入氢化钠(43.4mg，1.718mmol)，然后加入2-碘丙烷(0.151mL，1.512mmol)。2小时后LCMS显示反应完成了15%。加入更多氢化钠(43.4mg，1.718mmol)并搅拌5分钟，然后加入更多2-溴丙烷(0.142mL，1.512mmol)。加热至70°C16小时。LCMS显示反应完成了50%。浓缩反应混合物。加入DCM并用水和盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(Biotage；0%至100%DCM:Hex；25g-HP-硅胶柱)纯化残留物，得到137mg标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.48-1.60(m，6H)，2.78(s，3H)，3.94-4.02(m，3H)，5.17(dt，J＝13.20，6.66Hz，1H)，6.96(d，J=7.83Hz，1H),7.281H，7.40(d，J=3.28Hz，1H)，7.81(d，J=7.58Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+232.1。
c)7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301451
往7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(137mg，0.592mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(2.369mL，2.369mmol)。在回流下加热混合物2小时，此时将其浓缩。将残留物溶于水(20mL)中并通过加入1NHCl酸化。用DCM(4x30mL)萃取混合物并用水和盐水清洗合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到104mg标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.55(d，6H)，2.82(s，3H)，5.11-5.28(m，1H)，7.00(d，J=7.83Hz，1H)，7.31(d，J=3.54Hz，1H)，7.44(d，J=3.28Hz，1H)，7.89(d，J=7.58Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+218.3。
d)N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H=吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301461
将7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(52mg，0.239mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(56.4mg，0.299mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(65.2mg，0.479mmol)、EDC(92mg，0.479mmol)和N-甲基吗啉(0.105mL，0.957mmol)加至二甲基亚砜(DMSO)(10mL)中并在室温搅拌16小时。加入25mL水并搅拌10分钟。滤出固体。将固体溶于DCM中，水洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(Biotage；0%至20%梯度MeOH:DCM；10g-HP-硅胶柱)纯化残留物，得到55mg N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.49(d，6H)，2.24(s，3H)，2.44(s，3H)，2.75(s，3H)，4.63(d，J＝4.55Hz，2H)，5.17(dt，J=13.20，6.66Hz，1H)，5.97(s，1H)，6.91(d，J＝7.58Hz，1H)，7.01(d，J=3.54Hz，1H)，7.29(d，J=3.28Hz，1H)，7.39(d，J=7.33Hz，1H)，7.69(宽单峰，1H)，12.59(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+352.4。
实施例368
7-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301462
遵循实施例367的步骤制备7-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.95-1.07(m，3H)，1.50(d，J＝6.57Hz，6H)，1.63(qt，J＝7.56，7.36Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.68-2.82(m，5H)，4.64(d，J=2.53Hz，2H)，5.17(dq，J=6.82，6.65Hz，1H)，6.04(s，1H)，6.91(d，J＝7.58Hz，1H)，7.00(d，J＝3.54Hz，1H)，7.31(d，J＝3.54Hz，1H)，7.39(d，J＝7.33Hz，1H)，7.64(宽单峰，1H)，12.13(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+380.2。
反应式7
Figure BDA00002709510301471
实施例369
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301472
a)7-(甲基氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
往7-(甲基氧基)-1H-吲哚(3g，20.38mmol)在DMF(100mL)中的冷却的(冰水浴)溶液中分批加入氢化钠(0.618g，24.46mmol)。15分钟后滴加入苯磺酰氯(3.94mL，30.6mmol)在20mL DMF中的溶液。在室温搅拌反应混合物24小时，此时将其浓缩。将残留物溶于DCM(100mL)中并用水和盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(Biotage；0%至100%DCM:Hex；50g-HP-硅胶柱)纯化残留物，得到3.65g标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.65(s，3H)，6.60-6.75(m，2H)，7.08-7.22(m，2H)，7.40-7.62(m，3H)，7.77-7.92(m，3H)。MS(ES)[M+H]+288.0。
b)7-(甲基氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
往氯化铝(8.47g，63.5mmol)在DCM(100mL)中的冷却的(0°C)混悬液中滴加草酰氯(5.56mL，63.5mmol)。搅拌30分钟后滴加入7-(甲基氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3.65g，12.70mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应在室温搅拌1小时，此时将其倾倒入盐水中并用DCM萃取。用MgSO4干燥所述DCM萃取物，过滤并蒸发至干燥。将100mL MeOH加至残留物中并在回流下加热3小时。浓缩混合物并通过柱色谱(Biotage；0%至100%DCM:Hex；50g-HP-硅胶柱)纯化残留物，得到2.3g标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.70(s，3H)，3.95(s，3H)，6.67(d，J=8.59Hz，1H)，7.41(d，J＝3.79Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.94(d，J＝8.59Hz，1H)，7.98(d，J＝3.54Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+346.0。
c)1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301482
往7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(350mg，1.706mmol)在DMF(20mL)中的冷却的(冰/水浴)溶液中加入氢化钠(56.0mg，2.217mmol)。10分钟后加入2-碘丙烷(0.188mL，1.876mmol)。在室温搅拌反应1小时，然后在50°C加热2小时。接着在冰水浴中冷却反应并加入更多的氢化钠(56.0mg，2.217mmol)和2-碘丙烷(0.188mL，1.876mmol)。将反应在50°C加热3小时，此时将其浓缩。将残留物溶于DCM中并用水和盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到400mg标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.49(d，6H)，3.95(s，3H)，4.01(s，3H)，5.46(dt，J＝13.39，6.69Hz，1H)，6.66(d，J＝8.34Hz，1H)，7.15(d，J=3.03Hz，1H)，7.34(d，J=3.28Hz，1H)，7.87(d，J=8.34Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+248.2。
d)1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301491
将1N氢氧化钠(6.47mL，6.47mmol)加至1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(400mg，1.618mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中并在回流下加热3小时。在真空中除去EtOH并将残留物溶于20mL水中。通过加入1N HCl酸化溶液并用DCM萃取。用水和盐水清洗合并的DCM萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到350mg标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.51(d，6H)，4.03(s，3H)，5.47(dt，J＝13.39，6.69Hz，2H)，6.70(d，J=8.34Hz，2H)，7.23(d，J=3.28Hz，2H)，7.37(d，J=3.03Hz，2H)，7.99(d，J=8.34Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+234.0。
e)1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
将1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸(160mg，0.686mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮(186mg，0.857mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(187mg，1.372mmol)、EDC(263mg，1.372mmol)和N-甲基吗啉(0.302mL，2.74mmol)加至DMSO(10mL)中并在室温搅拌混合物16小时。加入25mL水并搅拌10分钟。滤出固体并在真空中干燥。通过柱色谱(Biotage；0%至15%梯度MeOH:DCM；10g-HP-硅胶柱)纯化固体以得到165mg1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.01(t，3H)，1.45(d，J＝6.57Hz，6H)，1.63(m，J＝7.45，7.45，7.45，7.45，7.33Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.74(t，J=7.58Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.64(宽单峰，2H)，5.45(五重峰，J＝6.63Hz，1H)，5.97(s，1H)，6.62(d，J=8.08Hz，1H)，6.94(d，J=3.28Hz，1H)，7.24(d，J=3.28Hz，1H)，7.53(d，J=8.08Hz，1H)，7.74(宽单峰，1H)，12.46(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+395.7。
实施例370
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
遵循实施例369的步骤制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.45(d，6H)，2.21(s，3H)，2.43(s，3H)，3.96(s，3H)，4.63(d，J＝5.56Hz，2H)，5.35-5.57(m，1H)，5.94(s，1H)，6.61(d，J＝8.34Hz，1H)，6.94(d，J＝3.28Hz，1H)，7.23(d，J＝3.03Hz，1H)，7.52(d，J＝8.08Hz，1H)，7.66(宽单峰，1H)，12.73(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+368.1。
实施例371
6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301511
a)6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
在N2下往2-溴-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.50g，1.451mmol)、三甲基硼氧六环(Trimethylboroxine)(0.30mL，2.146mmol)和碳酸钾(0.31g，2.243mmol)在1,4-二烷(20mL)中的经搅拌的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.18g，0.156mmol)。将反应加热至110°C并搅拌18小时。三小时后另外加入100μL三甲基硼氧六环。在真空下浓缩反应物，将其溶于EtOAc，水洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至10%EtOAc的己烷溶液)纯化得到澄清稠油状产物6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.33g，1.180mmol，81%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，4.81(dt，J＝6.9，13.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)，1.51(d，J＝7.1Hz，6H)
MS(ES)+m/e280.1[M+H]+。
b)6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301521
往6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(320mg，1.144mmol)在甲醇(12mL)和四氢呋喃(THF)(4mL)中的经搅拌的溶液中加入1N NaOH(4mL，4.00mmol)。将反应回流(70°C油浴)18小时。真空下浓缩反应物，用水稀释，用1N HCl(4mL)酸化，过滤，水洗并在真空下干燥，得到淡黄色固体状的该羧酸(0.30g，1.14mmol，100%)。MS(ES)+m/e266.1[M+H]+。
往上述羧酸中加入3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮(230mg，1.276mmol)、HOAt(160mg，1.176mmol)、二氯甲烷(12mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)以溶解。伴随搅拌加入EDC游离碱(210mg，1.353mmol)并将反应在室温搅拌3小时。LCMS显示反应完全。将反应物在真空下蒸发至干燥，然后通过硅胶色谱(SF25-40g，50至100%EtOAc的CH2Cl2溶液)(快速)纯化。合并纯级分并在真空下蒸发。用25%CH2Cl2己烷溶液研磨剩余固体，过滤，用己烷清洗并在真空下干燥，得到灰白色固体状产物6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(431mg，1.007mmol，88%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=11.49(s，1H)，8.16(t，J=5.1Hz，1H)，7.58(d，J=1.8Hz，1H)，6.82(d，J=1.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.75(dt，J=6.9，13.9Hz，1H)，4.31(d，J=5.1Hz，2H)，2.52(2H掩盖于DMSO)，2.33(s，3H)，2.12(s，3H)，2.04(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.49(d，J＝6.8Hz，6H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES)+m/e428.3[M+H]+。
实施例372
6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301531
a)6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301532
往2-溴-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.0g，2.90mmol)、((二甲基氨基)甲基)三氟硼酸钾(0.5g，3.03mmol)和磷酸钾(1.9g，8.95mmol)(用N2净化))在二
Figure BDA00002709510301533
烷(3mL)和水(3mL)中的经搅拌的混合物中加入乙酸钯(II)(25mg，0.111mmol)和sPhos(90mg，0.219mmol)。在N2下将反应加热至100°C并搅拌18小时。LCMS显示反应完全。用EtOAc和水稀释反应物并过滤以除去不溶物。除去EtOAc相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-40g，0至2%(5%NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液)纯化粗产物。合并产物级分，在真空下蒸发至干燥，得到淡黄色油状产物6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.45g，1.394mmol，48.0%产率)。(LCMS显示仅84%纯度)。将其用于下一反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，4.96(dt，J=7.1，14.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.52(s，2H)，2.17(s，3H)，2.16(s，6H)，1.53(d，J=7.1Hz，6H)。MS(ES)+m/e323.2[M+H]+，278.1[M+H]+-45(HNMe2)。
b)6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸盐酸盐
Figure BDA00002709510301534
往6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.44g，1.363mmol)中加入6N HCl(20mL，120mmol)。用N2净化反应，连接至回流冷凝器，加热至80°C并搅拌18小时。LCMS显示反应完全。将反应冷却至室温，用等体积水稀释，用EtOAc清洗，并在真空下蒸发至干燥，得到米色固体状的产物6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸盐酸盐(0.42g，1.216mmol，89%产率)。(LCMS显示86%的纯度，包含约10%的来自之前反应的脱氯副产物)。将其原样用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=13.19(宽单峰，1H)，10.45(宽单峰，1H)，7.90(d，J=1.8Hz，1H)，7.33(d，J=1.8Hz，1H)，4.91(五重峰，J=6.9Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.79(d，J=4.8Hz，6H)，2.34(s，3H)，1.58(d，J=6.8Hz，6H)。MS(ES)+m/e309.2[M+H]+，264.1[M+H]+-45(HNMe2)。
c)6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301541
往6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸盐酸盐(0.42g，1.216mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮(0.22g，1.221mmol)、HOAt(0.17g，1.249mmol)中加入二氯甲烷(16mL)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和N-甲基吗啉(135μL，1.228mmol)。搅拌混合物并加入EDC游离碱(0.20g，1.288mmol)。搅拌2小时后LCMS显示反应完全。在真空下将反应物蒸发至干燥并用硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至8%(5%NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液)纯化。合并纯级分，蒸发至干燥后加入20%EtOAc的己烷溶液。刮擦结晶出产物，将其过滤并用己烷清洗以得到灰白色固体状产物6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(362mg，0.769mmol，63.2%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=11.49(s，1H)，8.24(t，J=4.9Hz，1H)，7.61(d，J=1.8Hz，1H)，6.83(d，J=1.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.91(五重峰，J=7.0Hz，1H)，4.31(d，J=5.1Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.52(2H掩盖于DMSO)，2.14(s，6H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.62-1.53(m，2H)，1.51(d，J＝7.1Hz，6H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES)+m/e471.3[M+H]+。
实施例373
2-(2-氨基乙基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510301551
a)2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301552
往2-溴-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.37g，1.074mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)三氟硼酸钾(0.30g，1.195mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.07mmol)(用N2净化)在甲苯(12mL)和水(4mL)中的经搅拌的混合物中加入乙酸钯(II)(20mg，0.089mmol)和RuPhos(80mg，0.171mmol)。在N2下将反应加热至95°C并搅拌18小时。LCMS依旧显示SM。加入另一份乙酸钯(II)(20mg，0.089mmol)和RuPhos(80mg，0.171mmol)并在95°C再将反应搅拌18小时。LCMS显示反应当前大部分完成。用EtOAc和水稀释反应物并过滤以除去不溶物。除去EtOAc相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至25%EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物。收集三份级分。第一级分包含显著量的脱溴产物，第二级分是未知物的混合物，而最后的级分包含产物(注意；与TLC的顺序相反)。合并产物级分，在真空下蒸发至干燥，用己烷研磨，过滤并在真空下干燥，得到白色固体状产物2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(148mg，0.362mmol，33.7%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.07(q，J=6.7Hz，2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.13(s，3H)，1.56(d，J=7.1Hz，6H)，1.36(s，9H)。MS(ES)+m/e409.2[M+H]+。
b)2-(2-氨基乙基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
将1N NaOH(2mL，2.000mmol)加至3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(140mg，0.342mmol)在甲醇(9mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液中。将反应回流(70°C油浴)18小时(在60°C仅有1mL1N NaOH时反应进展很缓慢)。在真空下浓缩反应物，用水稀释，用1N HCl(2mL)酸化，过滤，水洗并在真空下干燥，得到白色固体状羧酸(0.14g，0.354mmol，100%)。MS(ES)+m/e395.0[M+H]+。
往上述羧酸中加入3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.444mmol)、HOAt(60mg，0.441mmol)、二氯甲烷(12mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)以溶解。伴随搅拌加入EDC游离碱(70mg，0.451mmol)并在室温将反应搅拌过夜。LCMS显示反应完全。在真空下将反应物蒸发至干燥，然后通过硅胶色谱(SF25-40g，50至100%EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到Boc保护的白色固体状最终产物(0.20g，3.59mmol，100%)。MS(ES)+m/e557.3[M+H]+。
用MeOH(5mL)溶解上述物质，然后在搅拌时用4N HCl的二
Figure BDA00002709510301562
烷溶液(10mL，40.0mmol)处理。将反应搅拌30分钟，然后在真空下蒸发至干燥。用Et2O研磨固体，过滤，用己烷清洗并在真空下干燥，得到淡黄色固体状产物2-(2-氨基乙基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺盐酸盐(161mg，0.326mmol，95%产率)。MS(ES)+m/e457.2[M+H]+。
中间体
中间体1
3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
Figure BDA00002709510301571
将钯碳(10%)(3.24g)装入至2L干燥帕尔瓶(Parr bottle)中并加入少量乙酸。然后加入4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲腈(30g，202.7mmol)、乙酸钠(30.75g，375.0mmol)、氧化铂(0.218g)和乙酸(1L)。将瓶封盖，置于帕尔装置(Parr apparatus)上并在H2气氛(100psi)下振摇2天。过滤反应混合物。除去溶剂以得到残留物，用150mL浓HCl对其进行处理，并过滤所形成的固体。浓缩黄色滤液。往粗化合物中加入30mL浓HCl和150mL EtOH，将内容物冷却至0°C并在0°C搅拌2小时。过滤所形成的固体，用冷EtOH、乙醚清洗并干燥。收集到36g产物。将该批次与以更小规模制备的其它批次合并并用乙醚研磨以得到51g纯化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.85(宽单峰,1H)8.13(宽单峰，3H)5.93-6.01(m，1H)3.72-3.80(m，2H)2.22(s，3H)2.16(s，3H)。
中间体2
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮
在氮气流下往一干燥的配有氮气入口的500mL帕尔瓶中加入乙酸钠(1.502g，18.30mmol)、10%钯碳(1.579g，0.742mmol)、氧化铂(IV)(0.011g，0.049mmol)和少量的乙酸以润湿催化剂。然后在氮气氛下加入2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈(2.0g，9.89mmol)，之后加入乙酸(175mL)。将内容物密封，置于帕尔振荡器上并在40psi H2下反应约6小时，保持H2psi介于20至40psi(重新充满容器两次)。用氮气净化容器并将反应混合物通过硅藻土过滤，并用少量乙酸进一步清洗滤垫。在真空中除去挥发物以获得残留物，在高真空下将其干燥45分钟。将固体混悬于浓HCl(12mL)中，搅拌并过滤。真空浓缩澄清滤液并在高真空下干燥残留物。将收集到的固体混悬于浓HCl(2mL)中并用EtOH(13mL)稀释。搅动内容物并保存在约0°C(冰箱)30分钟以得到白色固体。过滤所述固体并用冷乙醇(5mL)清洗。过滤固体并在真空烘箱中干燥1小时以得到3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮(0.95g，40%)。LCMS E-S(M+H)δ=206.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.31(s，3H)，3.40-3.62(m，2H)，3.87(d，J＝5.05Hz，2H)，8.12-8.37(m，3H)。
中间体3
3-(氨基甲基)-4-环己基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301581
3a)4-环己基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
往CrCl2(58g，472.8mmol)在THF(1500mL)中的经搅拌的混悬液中加入1,1-二氯-2-丙酮(10g，78.8mmol)和环己基甲醛(8.84g，78.8mmol)的THF溶液(500mL)。将反应混合物在回流下加热2小时，然后通过加入1.0M HCl淬灭。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将粗残留物(10g)加至包含t-BuOK(7.5g，65.7mmol)和氰基乙酰胺(6.1g，72.3mmol)的DMSO(150mL)溶液中并在室温搅拌30分钟。另外加入t-BuOK(22.5g，197.1mmol)并在氧气氛下将反应混合物另外搅拌1小时。用氩气净化内容物，用4体积H2O稀释，然后缓慢加入5体积4N HCl稀释。过滤反应混合物，水洗并干燥，得到4-环己基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(4.5g，32%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.25(s，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.22(s，3H)，1.66-1.79(m，4H)，1.24-1.46(m，6H)。
3b)3-(氨基甲基)-4-环己基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
往来自步骤1的产物(2g，9.26mmol)的冰浴冷却的THF(100mL)溶液中加入NaBH4(0.81g，21.3mmol)和I2(2.3g，9.26mmol)，并搅拌混合物30分钟。然后将反应混合物在回流下加热3小时，接着冷却至室温。在冷却至0°C后，通过缓慢加入3N HCl(1mL)酸化反应混合物。真空浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化粗产物以得到固体状的3-(氨基甲基)-4-环己基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(0.5g，25%)。LCMS E-S(M+H)δ=221.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.8-11.9(宽单峰，1H)，7.80-7.93(宽单峰，3H)，6.07(s，1H)，3.69(s，2H)，2.67-2.75(m，1H)，2.17(s，3H)，1.58-1.72(m，5H)，1.19-1.41(m，5H)。
中间体4
3-(氨基甲基)-4-环丙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301591
以与所述用于3-(氨基甲基)-4-环己基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(中间体3)相同的方式使用4-环丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(5g，28.7mmol)制备标题化合物。获得：0.50g(10%)。LCMS E-S(M+H)δ=179.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.76-11.78(宽单峰，1H)，7.82-7.92(宽单峰，3H)，5.61(s，1H)，3.94-3.99(m，2H)，2.11(s，3H)，1.98-2.05(m，1H)，0.95-1.01(m，2H)，0.74-0.79(m，2H)。
中间体5
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301592
5a)6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
往包含t-BuOK(20g，178mmol)和氰基乙酰胺(16.5g，196mmol)的DMSO(300mL)溶液中加入(3E)-3-庚烯-2-酮(20g，178mmol)，并在室温搅拌内容物30分钟。另外加入t-BuOK(60g，534mmol)并再将反应混合物置于氧气氛下1小时。用氩气净化反应混合物，用4体积H2O稀释，然后缓慢加入5体积4N HCl稀释。过滤反应混合物，水洗并干燥，得到6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(10g，32%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.25-12.40(宽单峰，1H)，6.18(s，1H)，2.53(t，2H)，2.22(s，3H)，1.57-1.64(m，2H)，0.84(t，3H)。
5b)3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮
以与所述用于3-(氨基甲基)-4-环己基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(中间体3)相同的方式使用6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(2g，11.2mmol)制备标题化合物。获得：1.2g(60%)。LCMS E-S(M+H)δ=181.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.85-7.95(宽单峰，3H)，5.99(s，1H)，3.80-3.85(m，2H)，2.42(t，2H)，2.14(s，3H)，1.43-1.49(m，2H)，0.86(t，3H)。
中间体6
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301601
以与所述用于3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮(中间体5)相同的方式使用(3E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮(20g，137mmol)制备标题化合物。LCMSE-S(M+H)δ=215.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.2-12.3(宽单峰，1H)，7.88-8.00(宽单峰，3H)，7.43-7.51(m，3H)，7.29-7.38(m，2H)，6.08(s，1H)，3.67-3.70(m，2H)，2.23(s，3H)。
中间体7
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301602
以与所述用于3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮(中间体5)相同的方式使用(3E)-5-甲基-3-己烯-2-酮(20g，137mmol)制备标题化合物。LCMSE-S(M+H)δ=181.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.8-11.9(宽单峰，1H)，7.86-7.96(宽单峰，3H)，6,.10(s，1H)，3.82-3.86(m，2H)，3.02-3.09(m，1H)，2.17(s，3H)，1.08(d，6H)。
中间体8
3-(氨基甲基)-4-甲基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301611
8a)4-甲基-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
在30°C往NaNH2(32.5g，862mmol)在无水乙醚(500mL)中的溶液中滴加丁酸乙酯(50g，431mmol)和丙酮(37.5g，646.5mol)的混合物。加入后搅拌反应混合物4小时。伴随搅拌将反应混合物倾倒至冰水上。另外加入乙醚并分层。用2N HCl将水层酸化至pH5.0，然后用Na2CO3调节至pH7.5。接着用乙醚萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。在75°C将粗产物2,4-庚二酮(20g，156mmol)，以及2-氰基乙酰胺(13.12g，156mmol)混悬于EtOH(160mL)中，然后加入哌啶(13.2g，156mmol)。搅拌内容物并在回流下加热1小时。将混合物冷却至室温并过滤。将所收集的固体混悬于水中并搅拌1小时。过滤混合物并干燥，得到4-甲基-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(11g，40%)。LCMS E-S(M+H)δ=181.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.3-12.4(宽单峰，1H)，6.25(s，1H)，3.64(s，3H)，2.50(t，2H)，1.63(m，2H)，0.94(t，3H)。
8b)3-(氨基甲基)-4-甲基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮
将乙酸钠(3.5g，42.6mmol)、钯碳(0.81g)和氧化铂(0.1g)置于用氮气冲洗的干燥帕尔瓶中，然后加入少量乙酸(以润湿催化剂)。将4-甲基-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-甲腈(5g，28mmol)在乙酸中的溶液加至帕尔瓶后另加乙酸(200mL)。将容器封盖，置于帕尔装置上并在45psi下氢化12小时。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到4.1g(87%)标题化合物(TFA盐)。LCMS E-S(M+H))δ=181.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.8-11.9(宽单峰，1H)，7.83-7.88(宽单峰，3H)，5.99(s，1H)，3.77-3.81(m，2H)，2.37(t，2H)，1.53(m，2H)，0.83(t，3H)。
中间体9
3-(氨基甲基)-6-环丙基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
Figure BDA00002709510301621
9a)1-环丙基-1,3-丁二酮
Figure BDA00002709510301622
往THF(100mL)的经搅拌的溶液中加入叔丁醇钾(5.60g，49.5mmol)，然后在35°C通过加样漏斗经25分钟加入环丙甲基酮(3.27mL，33mmol)和乙酸乙酯(9.69mL，99mmol)在30mL THF中的混合物。在60°C加热并搅拌内容物。3小时后将内容物从加热中移除并冷却至室温。用30mL2N HCl小心稀释反应混合物并搅拌10分钟。用乙醚(3x50mL)萃取混合物，并用盐水(1x50mL)清洗合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过分离良好的硅胶柱色谱(洗脱液：0至15%EtOAc的己烷溶液)纯化得到淡黄色油状的1-环丙基-1,3-丁二酮3.9g，纯度约75%(残留溶剂)，总产率为70%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.89-0.96(m，2H)，1.09-1.15(m，2H)，1.59-1.69(m，1H)，2.04(s，3H)，5.63(s，1H)，15.5-16.0(宽单峰，1H)。
9b)6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
Figure BDA00002709510301623
往乙醇(5mL)的经搅拌的溶液中加入1-环丙基-1,3-丁二酮(505mg，3.00mmol)和氰基乙酰胺(252mg，3.00mmol)，将非均相内容物加热直至均质(约75°C)。加入哌啶(0.395mL，4.00mmol)并在回流下加热混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，其中随之发生沉淀。过滤固体沉淀物并放在一边。真空浓缩滤液并先后用微量EtOAc和10mL己烷处理油状残留物以得到第二批固体。合并收集到的固体产物，混悬于水(7mL)中，剧烈搅拌并真空过滤以得到近白色固体状的6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(380mg，73%)。LCMS E-S(M+H)δ=175.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.01-1.09(m，2H)，1.28(dd，J＝8.59，2.27Hz，2H)，1.95-2.01(m，1H)，2.43(s，3H)，5.82(s，1H)。
9c)[(6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
Figure BDA00002709510301631
将6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(0.35g，2.01mmol)加至甲醇(20mL)中并将经搅拌的内容物冷却至-10°C。然后加入焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyloxycarbonyl)(0.933mL，4.02mmol)并搅拌该混悬液15分钟。接着加入固体状的NiCl2-6H2O(0.055g，0.201mmol)并搅拌5分钟。之后用5分钟时间分6份加入NaBH4(0.532g，14.06mmol)。各份间的量递增。然后移除冰浴并加温至室温，搅拌内容物过夜。使反应混合物回到-10°C，然后再加入3份的NaBH4(0.532g，14.06mmol)。移除冰浴并在室温搅拌混合物1小时。通过加入二乙基亚乙基胺(diethyl ethylene amine)(0.218mL，2.01mmol)淬灭内容物并在室温搅拌45分钟。在真空中除去挥发物并将残留物混悬于EtOAc和饱和NaHCO3中。用另外的NaHCO3清洗有机层。分层并用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：10%甲醇的二氯甲烷溶液)粗产物。在高真空下干燥收集到的产物1小时，然后用乙醚处理并过滤。在45°C真空烘箱中干燥2小时后，收集到[(6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.28g，50%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.73-0.80(m，2H)，0.88-0.96(m，2H)，1.36(s，9H)，1.70-1.82(m，1H)，2.11(s，3H)，3.95(d，J＝5.31Hz，2H)，5.66(s，1H)，6.51(t，J＝4.80Hz，1H),11.50(宽单峰，1H)。
9d)3-(氨基甲基)-6-环丙基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
将[(6-环丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.28g，1.006mmol)加至EtOAc(9mL)和甲醇(1.0mL)中。在室温搅拌该混悬液5分钟，然后加入HCl在二
Figure BDA00002709510301632
烷(5.03mL，20.12mmol)中的4M溶液，并在室温搅拌内容物过夜。然后在真空中除去挥发物以得到固体。用乙醚研磨该固体，过滤并在45°C真空烘箱中干燥4小时。收集到标题化合物(0.22g，100%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.78-0.86(m，2H)，0.95-1.03(m，2H)，1.83(tt，J＝8.46，5.05Hz，1H)，2.16-2.22(m，3H)，3.75(q，J＝5.47Hz，2H)，5.79(s，1H)，8.02(宽单峰，3H)，11.92(宽单峰，1H)。
中间体10
3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
Figure BDA00002709510301641
10a)己-3-烯-2-酮
Figure BDA00002709510301642
在室温往1-(三苯基膦烯)-2-丙酮(100g，307mmol)在DCM(500mL)中的经搅拌的溶液中加入丙醛(140mL，1929mmol)。然后在室温搅拌反应混合物18小时。通过TLC监控反应。使用普通蒸馏馏出溶剂(DCM)。然后在真空(约450mbar)下使用分馏蒸馏残留物并分离预期产物。在110°C收集到标题化合物己-3-烯-2-酮(20g，66%)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm1.071-1.121(t，3H，J=7.4Hz)，2.250-2.299(m，5H)，6.054-6.094(d，1H，J=16Hz)，6.823-6.895(m，1H)。
10b)4-乙基-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲腈
Figure BDA00002709510301643
在室温和氩气氛下往t-BuOK(22.85g，204.08mmol)和氰基乙酰胺(18.8g，224.1mmol)在DMSO(300mL)中的经搅拌的溶液中加入己-3-烯-2-酮(20g，204.08mmol)。然后在室温搅拌反应混合物30分钟，接着加入另外的t-BuOK(68.5g，612.05mmol)。用氧气置换氩气并在存在氧的情况下室温搅拌混合物48小时。通过TLC监控反应。将反应混合物冷却至0°C并先后用水(100mL)和4N HCl(120mL)稀释。搅拌混合物15分钟并过滤所得固体。水(1L)洗该固体并干燥，得到灰白色固体状的标题化合物4-乙基-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲腈(10.5g，31%)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：ppm1.148-1.185(t，3H，J=7.4Hz)，2.237(s，3H)，2.557-2.614(m，2H)，6.211(s，1H)，12.330(宽s，1H)。MS(ES)[M+H]+161.06。
10c)3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
往阮内镍(Raney Nickel)(6g)在甲醇(200mL)中的混悬液中加入4-乙基-1,2-二氢-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲腈(10g，61.7mmol)和氨的甲醇溶液(750mL)。在氢压(80psi)及室温搅拌反应混合物48小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇(250mL)清洗。减压下浓缩滤液并通过使用硅胶(60-120目)、用10%MeOH在CHCl3中进行洗脱的过滤柱纯化残留物，得到灰白色固体状的3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.6g，54%)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)(游离胺)：δppm1.063-1.101(t，3H，J=7.6Hz)，2.101(s，3H)，2.412-2.449(m，2H)，3.448(s，2H)，5.835(s,1H)。MS(ES)[M+H]+167.06。
10d)3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure BDA00002709510301652
将3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.6g，33mmol)混悬于DCM(560mL)中并过滤不溶性内容物/颗粒。浓缩滤液并干燥。将残留物溶于DCM(10mL)中，在0°C加入HCl在1,4-二
Figure BDA00002709510301653
烷(16mL，66mmol)中的4M溶液并搅拌10分钟，此时在高真空下浓缩反应混合物并干燥。用己烷(150mL)研磨所得粗固体并过滤。在减压下干燥该固体。收集3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(5.9g，86%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.082-1.120(t，3H，J=7.6Hz)，2.179(s，3H)，2.503-2.544(m，2H)，3.785-3.798(d，2H，J=5.2Hz)，6.024(s,1H),7.985(宽s,2H)，11.858(宽s,1H)。MS(ES)[M+H]+1672。
中间体11
3-(氨基甲基)-6-乙基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮
11a)4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
在室温及N2气氛下往t-BuOK(17.2g，153mmol)和氰基乙酰胺(13g，153mmol)在CH3CN(225mL)中的溶液中加入(3E)-3-己烯-2-酮(15g，153mmol)。搅拌反应混合物30分钟。往反应混合物中加入另外的t-BuOK(51.4g)，并用氧气置换N2。在未经外部冷却搅拌1小时后，伴随充分搅拌缓慢加入4N HCl稀释混合物。过滤混合物，用EtOH清洗，干燥，得到6-乙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(5g，21%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(宽单峰，1H)，6.18(s，1H)，2.45(q，2H)，2.30(s，3H)，1.11(t，3H)。
11b)3-(氨基甲基)-6-乙基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮
往6-乙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(7g，43.2mmol)的冰浴冷却的THF溶液(200mL)中加入NaBH4(4.2g，108mmol)和I2(11.2g，43.2mmol)，并搅拌内容物30分钟。然后在回流下加热反应混合物过夜。冷却反应混合物，并通过在0°C缓慢加入4N HCl进行中和。用MgSO4干燥混合物、过滤并真空浓缩。通过HPLC纯化产物以得到TFA盐形式的3-(氨基甲基)-6-乙基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮(1.9g，26.4%)。LCMS MH+=167.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(宽单峰，1H)，7.82(宽单峰，3H)，5.97(s，1H)，3.75-3.77(m，2H)，2.39(q，2H)，2.17(s，3H)，1.09(t，3H)。
中间体12
3-(氨基甲基)-6-甲基-4，4’-联吡啶-2（1H）-酮
Figure BDA00002709510301662
12a)(2Z)-3-羟基-1-(4-吡啶基)-2-丁烯-1-酮
在35-40°C往4-吡啶甲酸乙酯(30g，198mmol)和丙酮(34.58g，595mmol)在THF(150mL)中的溶液中缓慢加入NaOMe(12.87g，238mmol)。在室温搅拌混合物0.5小时，然后在回流下加热3小时。将混合物冷却至室温并过滤以得到固体，用t-BuOMe清洗该固体，并将其溶于H2O中。用乙酸酸化该溶液并用CHCl3萃取所得油状产物。在真空中除去溶剂，获得粗产物(12g，37%)并未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.73(d，2H)，7.76(d，2H)，6.63(s，1H)，2.21(s，3H)；注意：未出现烯醇OH。
12b)6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4,4’-联吡啶-3-甲腈和4-甲基-6-氧代-1,6-二氢-2,4’-联吡啶-5-甲腈
Figure BDA00002709510301672
在N2和75°C往(2Z）-3-羟基-1-(4-吡啶基)-2-丁烯-1-酮(8g，粗产物，49mmol)和氰基乙酰胺(4.12g，49mmol)在无水EtOH(100mL)中的溶液中加入哌啶(4.17g，49mmol)。在回流下加热混合物1小时，然后冷却至室温。过滤后收集固体并水洗以得到两种异构体形式的粗产物(4g)。通过HPLC分离后获得1.8g6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4,4’-联吡啶-3-甲腈和1.2g4-甲基-6-氧代-1,6-二氢-2,4’-联吡啶-5-甲腈。通过nOE分析鉴定6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4,4’-联吡啶-3-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(宽单峰，1H)，8.75(d，2H)，7.58(d，2H)，6.37(s，1H)，2.31(s，3H)。
12c)3-(氨基甲基)-6-甲基-4,4’-联吡啶-2(1H）-酮
往6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4,4’-联吡啶-3-甲腈(4g，18.9mmol)的冰浴冷却的THF(100mL)溶液中加入NaBH4(1.43g，37.9mmol)和I2(4.81g，18.9mmol)，并搅拌混合物0.5小时。然后在回流下加热反应混合物4小时。冷却至0°C后，用4N HCl调节反应混合物至pH5。真空浓缩混合物以得到粗化合物，通过HPLC对其纯化，得到TFA盐形式的3-(氨基甲基)-6-甲基-4,4’-联吡啶-2(1H）-酮(1.9g，31%)。LCMS MH+=216.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6的D2O溶液)δ8.87(d，2H)，7.87(d，2H)，6.13(s，1H)，3.65(宽单峰，2H)，2.17(s，3H)。
中间体13
3-(氨基甲基)-6-环丁基-4-甲基-2(1H）-吡啶酮
Figure BDA00002709510301681
13a)环丁烷甲酸乙酯
Figure BDA00002709510301682
在室温往环丁烷甲酸(50g，500mmol)在EtOH(1.2L)中的溶液中缓慢加入H2SO4(20mL)。回流下搅拌溶液过夜，然后冷却并倾倒入H2O中。用乙醚萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到无色油状的环丁烷甲酸乙酯(44g，69%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)δ4.04(q，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，4H)，1.88(m，2H)，1.18(t，3H)。
13b)1-环丁基-1,3-丁二酮
在N2下、30°C，往NaNH2(11.7g,91mmol)在无水乙醚(150mL)中的溶液中滴加环丁烷甲酸乙酯(19.2g,150mmol)和丙酮(21.75g，375mmol)的混合物。加入后搅拌反应混合物4小时，然后伴随搅拌倾倒至冰水上。加入乙醚且未反应成分萃取进入有机相。用2N HCl将澄清水性萃取物酸化至pH5.0，然后用Na2CO3调至pH7.5。用乙醚萃取溶液。干燥合并的有机层(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到1-环丁基-1,3-丁二酮(9.7g，76%)的粗产物，其未经纯化而用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)δ5.42(s，1H)，3.66(s，1H)，2.11-2.23(m，4H)，2.02(s，3H)，1.93-1.99(m，2H)。
13c)6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈和4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
Figure BDA00002709510301691
在75°C往1-环丁基-1,3-丁二酮(1.5g,10.7mmol)和氰基乙酰胺(1.07g，12.8mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入哌啶(1.08g，12.8mmol)。加入后伴随加温至回流搅拌混合物。1小时后将混合物冷却至室温，在此期间发生沉淀。过滤内容物，将滤过固体混悬于水中并搅拌1小时。过滤非均质混合物并干燥，得到6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈和4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈的混合物(1.14g，57%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6的D2O溶液)δ12.15-12.30(宽单峰，2H)，6.39(s，1H)，6.34(s，1H)，2.40-2.28(m，7H)，2.23-2.25(m，3H)，2.18-2.21(m，4H)，1.99-2.11(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)。
13d)3-(氨基甲基)-6-环丁基-4-甲基-2(1H）-吡啶酮和3-(氨基甲基)-4-环丁基-6-甲基-2(1H）-吡啶酮
Figure BDA00002709510301692
往6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈和4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(6g，32mmol)的冰浴冷却的THF(100mL)溶液中加入NaBH4(2.73g，71.8mmol)和I2(8.3g，32mmol)，并搅拌混合物30分钟。然后在回流下加热反应混合物3小时。冷却至0°C后，用6N HCl调节反应混合物至pH5。干燥内容物、过滤并真空浓缩。通过HPLC纯化粗产物以得到3-(氨基甲基)-6-环丁基-4-甲基-2(1H）-吡啶酮和3-(氨基甲基)-4-环丁基-6-甲基-2(1H）-吡啶酮的混合物(5.6g，91%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60-11.70(宽单峰，2H)，7.85(宽单峰，4H)，6.15(s，1H)，6.03(s，1H)，3.72-3.79(m，2H)，3.29-3.33(m，2H)，2.16(s，6H)，2.05-2.10(m，6H)，1.88-1.93(m，4H)，1.69-1.79(m，4H)。
13e)[(6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯和[(4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
往3-(氨基甲基)-6-环丁基-4-甲基-2(1H）-吡啶酮和3-(氨基甲基)-4-环丁基-6-甲基-2(1H）-吡啶酮(3.5g，18mmol)在THF(10mL)和DMF(10mL)中的冰浴冷却溶液中加入Boc2O(4.68g，21.8mmol)和三乙胺(5.4g，54mmol)。在30°C搅拌内容物30分钟。通过加入冰水淬灭反应，在此期间发生沉淀。过滤反应混合物并干燥，得到粗产物混合物。通过HPLC分离粗产物以得到[(6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.1g，20%)和[(4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1g，9.5%)。[(6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸酯的数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(宽单峰，1H)，6.49(宽单峰，1H)，5.86(宽单峰，1H)，3.85(宽单峰，2H)，1.97-2.14(m，7H)，1.87-1.94(m，1H)，1.72-1.77(m，1H)，1.28(s，9H)。
13f)3-(氨基甲基)-6-环丁基-4-甲基-2(1H）-吡啶酮盐酸盐
Figure BDA00002709510301702
将[(6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.1g，7.2mmol)在4N HCl(溶于15mL1,4-二
Figure BDA00002709510301703
烷中)中的溶液加热至60°C1小时。将混合物冷却至室温。过滤混合物并干燥，得到HCl盐形式的3-(氨基甲基)-6-环丁基-4-甲基-2(1H）-吡啶酮(1.95g，90%)。LCMSMH+=193.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(宽单峰，1H)，8.01(s，3H)，6.04(s，1H)，3.74(d，2H)，3.32-3.39(m，1H)，2.22(s，3H)，2.17-2.20(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.71-1.79(m，1H)。
中间体14
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2(1H）-吡啶酮
Figure BDA00002709510301711
14a)1-(甲基氧基)-2,4-戊二酮
Figure BDA00002709510301712
在-5°C往钠(5.83g，243.3mmol)在无水甲苯(62.5mL)中的溶液中加入(甲氧基)乙酸乙酯(24g，203.4mmol)。搅拌3小时后，缓慢加入丙酮(14g，231.4mmol)，在此过程中混合物变得褐色且粘稠。然后加入72mL叔丁基甲基醚，并在室温搅拌反应混合物12小时，之后沉淀出钠盐。在收集并用另外的叔丁基甲醚清洗后，将该钠盐溶于46mL20%H2SO4中。用叔丁基甲醚萃取内容物并浓缩有机层以得到1-(甲基氧基)-2,4-戊二酮(9.76g，36.9%)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d3)δ5.76(s，1H)，3.96(s，2H)，3.38(s，3H)，2.07(s，3H)。
14b)6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
将1-(甲基氧基)-2,4-戊二酮(9.51g，73.12mmol)和氰基乙酰胺(6.17g，73.12mmol)溶于EtOH(76mL)中并加热直至均相(约75°C)。加入哌啶(6.25g，73.12mmol)并在回流下加热反应混合物20分钟，然后冷却至室温。过滤内容物以得到固体，将其混悬于140mL水中并剧烈搅拌20分钟。过滤非均相混合物以得到6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(7.8g，65.6%)。LCMS MH+=179.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(宽单峰，1H)，6.26(s，1H)，4.40(s，2H)，3.29(s，3H)，2.25(s，3H)。
14c)3-(氨基甲基)-6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2(1H)-吡啶酮
将6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(1.000g，5.61mmol)混悬于乙酸(150mL)中并在50psi和60°C将溶液以1mL/分钟的速率通过配有阮内镍筒(Raney-Ni cartridge)的H-Cube仪器。18小时后，减压下除去乙酸并将剩余残留物溶于MeOH中。将该甲醇溶液通过0.2μm的特富龙(teflon)注射器式滤器。通过反相HPLC(Gemini50x1005μm柱。运行1：3分钟，90-10%。运行2，5分钟0-10%。运行3，10分钟，0-20%)纯化甲醇滤液。在Genevac HT-4仪器上将产物级分浓缩至干燥，得到浅灰色蜡状固体状的3-(氨基甲基)-6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2(1H)-吡啶酮(900mg，70.2%产率)。LCMS MH+=183.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.40(宽单峰，1H)，6.10(s，1H)，4.39(s，2H)，3.66(宽单峰，2H)，3.32(s，3H)，2.19(s，3H)。
中间体15
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮和3-(氨基甲基)-4-甲基-6-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301721
15a)1-苯基-2,4-戊二酮
Figure BDA00002709510301722
在N2和-5°C伴随剧烈搅拌往NaNH2(19.02g，480mmol)在无水乙醚(400mL)中的溶液中先后滴加苯乙酸乙酯(19.2g,150mmol)和丙酮(21.23g，370mmol)。加入后在室温搅拌反应混合物过夜。然后用1N HCl酸化混合物至pH4.0-5.0。分离有机层并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物以得到1-苯基-2,4-戊二酮(18.32g，44%)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d3)δ15.49(宽单峰，1H)，7.33-7.45(m，5H)，5.53(s，1H)，3.66(s，2H)，2.10(s，3H)。
15b)6-甲基-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶甲腈和4-甲基-2-氧代-6-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
Figure BDA00002709510301731
将1-苯基-2,4-戊二酮(18.32g，104mmol)和氰基乙酰胺(8.74g，104mmol)溶于EtOH(104mL)中并加热直至均相(约75°C)。加入哌啶(8.86g，104mmol)并在回流下加热反应混合物15-30分钟。然后冷却至室温，在此期间发生沉淀。过滤非均相内容物以得到固体，将其混悬于200mL水中并剧烈搅拌20分钟。过滤该非均相混合物以得到6-甲基-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶甲腈和4-甲基-2-氧代-6-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(12.06g，52%)。LCMS MH+=225.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(化合物的混合物)δ7.21-7.31(m，10H)，6.06(s，2H)，3.89(s，2H)，3.79(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)。
15c)3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮和3-(氨基甲基)-4-甲基-6-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮
Figure BDA00002709510301732
将乙酸钠(6.14g，74.8mmol)、Pd/C(0.65g，1mmol)和氧化铂(II)(45mg，1mmol)置于配有氮气入口的干燥帕尔瓶中。加入少量乙酸以润湿催化剂。将6-甲基-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶甲腈和4-甲基-2-氧代-6-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(6g，26.7mmol)在乙酸(300mL)中的溶液加至容器中。将内容物密封并在帕尔振荡器上45psi下氢化12小时。过滤反应混合物并用乙酸清洗。减压下除去滤液。用甲醇清洗残留物并过滤以得到3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮和3-(氨基甲基)-4-甲基-6-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮的粗混合物。重复进行反应，总共回收14.5g。在0°C往上述粗产物混合物(4.0g，17.5mmol)在THF(10mL)和DMF(10mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butoxycarbonyl anhydride)(5.0g，23.4mmol)和三乙胺(5.2g，52.5mmol)。伴随加温至室温搅拌反应混合物，然后另外搅拌4小时。用冰水稀释内容物后过滤。干燥所收集的固体并通过HPLC分离产物以得到1.2g{[4-甲基-2-氧代-6-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55-1.60(宽单峰，1H)，7.20-7.29(m，5H)，5.85(s，1H)，3.92(s，2H)，3.90(s，2H)，2.10(s，3H)，1.32(s，9H)和1.0g{[6-甲基-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50-11.55(宽单峰，1H)，7.18-7.25(m，5H)，5.75(s，1H)，4.02(s，2H)，3.85(s，2H)，2.05(s，3H)，1.32(s，9H))。
15d)3-(氨基甲基)-4-甲基-6-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
将{[4-甲基-2-氧代-6-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.2g，3.66mmol)在4N HCl(溶于15mL1,4-二
Figure BDA00002709510301742
烷中)中的溶液加热至60°C1小时。将混合物冷却至室温。过滤混合物并干燥，得到HCl盐形式的3-(氨基甲基)-4-甲基-6-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮(0.725g，87%)。LCMS MH+=229.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9-12.0(宽单峰，1H)，7.99(宽单峰，3H)，7.20(s，5H)，5.97(s，1H)，3.72-3.75(m，4H)，2.17(s，3H))。
15e)3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
Figure BDA00002709510301743
将{[6-甲基-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.0g，3.0mmol)在4N HCl(溶于15mL1,4-二
Figure BDA00002709510301744
烷中)中的溶液加热至60°C1小时。将混合物冷却至室温。过滤混合物并干燥，得到HCl盐形式的3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(苯基甲基)-2(1H)-吡啶酮(0.600g，86%)。LCMS MH+=229.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9-12.0(宽单峰，1H)，8.03(宽单峰，3H)，7.16-7.30(m，5H)，5.84(s，1H)，3.91(s，2H)，3.81(s，2H)，2.10(s，3H)。
中间体16
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2(1H)-吡啶酮
a)5-(4-吗啉基)-3-戊炔-2-酮
Figure BDA00002709510301752
在N2下通过注射器往4-(2-丙炔-1-基)吗啉(2.2g，17.58mmol)在THF(5mL)中的冷却的(-40°C，CH3CN/CO2)的溶液中滴加异丙基氯化镁在THF(10mL，20.00mmol)中的2M溶液。搅拌反应1小时，然后以一份加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.2mL，20.69mmol)在THF(5mL)中的溶液。搅拌反应2小时(可缓慢加温至室温)，用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至80%EtOAc的己烷溶液)纯化残留物。合并纯级分并蒸发至干燥，得到黄色油状产物5-(4-吗啉基)-3-戊炔-2-酮(2.09g，12.50mmol，71.1%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.62-3.57(m，4H)，3.56(s，2H)，2.49-2.43(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)+m/e168.0[M+H]+。
b)6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
Figure BDA00002709510301753
往乙醇钠(4.2g，12.96mmol)在EtOH(30mL)中的经搅拌的21重量%的溶液中加入2-氰基乙酰胺(1.1g，13.08mmol)。搅拌反应15分钟。然后将5-(4-吗啉基)-3-戊炔-2-酮(2.0g，11.96mmol)在EtOH中的溶液一次性加至反应中(反应迅速变为深红色)。在室温将反应搅拌过夜，用6N HCl(2.17mL，13.02mmol)中和并在真空下蒸发至干燥。在真空下过夜干燥。用(9:1)CH2Cl2，MeOH(50mL)溶液研磨剩余的深色固体，滤除不溶性物质，用(9:1)CH2Cl2，MeOH清洗并在真空下将滤液蒸发至干燥。用EtOAc在己烷中的溶液(1:1)研磨深色固体，过滤，用在己烷中的(1:1)EtOAc清洗并在真空下干燥，得到褐色固体(除去许多快速流动非极性杂质)。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至15%CH2Cl2/20%(5%NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液)纯化粗产物。合并纯级分，蒸发至干燥，用己烷研磨并在真空下干燥，得到淡褐色固体状产物6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(0.90g，3.86mmol，32.3%产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(宽单峰，1H)，6.34(s，1H)，3.63-3.56(m，4H)，3.48(s，2H)，2.45-2.36(m，4H)，2.27(s，3H)
MS(ES)+m/e234.1[M+H]+。
c)3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2(1H)-吡啶酮
在H-Cube装置(50psi，60°C，1mL/分钟，阮内镍筒)上处理6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(0.60g，2.57mmol)在HOAc(20mL)中的澄清溶液18小时过夜。LCMS显示反应完全。将反应物蒸发至干燥，溶于小体积MeOH并用4N HCl的二
Figure BDA00002709510301762
烷溶液(5mL，20.00mmol)处理。在真空下将混合物蒸发至干燥(在蒸发期间开始沉淀)，用Et2O研磨，过滤并在真空下干燥，得到淡灰色固体状产物3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2(1H)-吡啶酮(0.76g，2.450mmol，95%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.39(s，1H)，4.28(s，2H)，3.99(s，2H)，3.87(宽单峰，4H)，3.27(宽单峰，4H)，2.22(s，3H)。MS(ES)+m/e238.0[M+H]+(弱)，221.3[M+H]+-NH3(强)。
中间体17
(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
a)4-乙氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯
往2,4-二氧代戊酸乙酯(36.5g，231mmol)和原甲酸三乙酯(41mL，246mmol)在乙醇(60mL)中的经搅拌的溶液中加入氯化铵(3.7g，69mmol)。在室温将混悬液搅拌过夜。LCMS显示反应大部分完成(在LCMS上水解一定程度？)。在真空下浓缩反应物。将剩余油状物溶于Et2O(300mL)，过滤以除去不溶物，用Et2O冲洗并在真空下浓缩。通过在真空下(0.09mmHg，沸点70至77°C)短程蒸馏以得到淡黄色油状产物4-乙氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(36.5g，47.3mmol，79%产率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)6.24(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.41(t，J=7.1Hz，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ES)+m/e186.8[M+H]+,208.8M+Na+。
b)5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯
往4-乙氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(22.5g，121mmol)和2-氰基乙酰胺(9.0g，107mmol)在丙酮(250mL)中的经搅拌的溶液中加入碳酸钾(15.8g，114mmol)。反应回流(85°C油浴)10小时(在深红色溶液中反应物形成粘稠沉淀)。将该浆液加至冷的1N HCl(230mL)冰水溶液中。搅拌30分钟后，过滤该混悬液，水洗并在真空下干燥，得到淡粉红色固体状产物5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(14.51g，70.4mmol，65.7%产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(宽单峰，1H)，7.05(宽单峰，1H)，4.34(q，J=7.1Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ES)+m/e206.8[M+H]+。
c)5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯
往5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g，9.70mmol)在CH2Cl2(25mL)中的经搅拌的混悬液中加入三甲基氧
Figure BDA00002709510301771
四氟硼酸盐(2.0g，13.52mmol)。用CH2Cl2冲下反应物并在室温搅拌24小时(反应物最终澄清)。往反应中加入1N NaOH(75mL)。搅拌10分钟后将混合物倾倒入分液漏斗中。除去CH2Cl2相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(AnalogixSF25-40g，50至100%CH2Cl2的己烷溶液)纯化得到白色固体状产物5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(1.13g，5.13mmol，52.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.75(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.55(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ES)+m/e221.2[M+H]+。
d)5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸
往5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，4.54mmol)在MeOH(30mL)和THF(10mL)中的经搅拌的溶液中加入6N NaOH(2mL，12.00mmol)。将混悬液加热至60°C并搅拌2小时(反应物立即澄清)。LCMS表明反应完全。将反应物冷却至室温并浓缩至接近干燥。用6N HCl(2mL)中和该浆液，用水稀释，过滤、水洗并在真空下干燥，得到白色固体状产物5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸(0.76g，3.95mmol，87%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.65(宽单峰，1H)，7.73(s，1H)，4.03(s，3H)，2.54(s，3H)。MS(ES)+m/e192.9[M+H]+。
e)(5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
往5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸(0.75g，3.90mmol)在叔丁醇(25mL)中的经搅拌的溶液中加入三乙胺(0.7mL，5.02mmol)。在反应物变澄清后经5分钟滴加DPPA(1mL，4.64mmol)。将反应缓慢加热至100°C并搅拌4小时。将反应冷却至室温并在真空下蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至20%EtOAc的己烷溶液)纯化以在研磨和从己烷过滤后得到白色固体状产物(5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.61g，2.317mmol，59.4%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，7.44(s，1H)，3.91(s，3H)，2.40(s，3H)，1.48(s，9H)。MS(ES)+m/e264.0[M+H]+。
f)(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在H-Cube装置(50psi，40°C，1mL/分钟，阮内镍柱)上处理(5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g，2.279mmol)在HOAc(5mL)和乙醇(20mL)中的澄清溶液18小时。LCMS显示反应完全(86%纯)。在真空下将反应物蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至12%(5%NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液)纯化。合并纯级分并在真空下蒸发至干燥，得到白色固体状产物(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g，1.571mmol，68.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.16(s，1H)，3.80(s，3H)，3.57(s，2H)，2.28(s，3H)，1.46(s，9H)。MS(ES)+m/e268.1[M+H]+。
中间体18
[5-(氨基甲基)-4-甲基-6-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲醇
Figure BDA00002709510301791
a)6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈
在0°C冰浴中往5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(5.0g，22.70mmol)和氯化钙(10g，90mmol)在四氢呋喃(50mL)和乙醇(50.0mL)中的经搅拌的混悬液中加入硼氢化钠(2.5g，66.1mmol)。将反应缓慢加温至室温并搅拌18小时。大量沉淀形成且LCMS显示反应完全。加入等体积的EtOAc并搅拌反应1小时。将混悬液通过硅藻土垫过滤并用EtOAc清洗。将滤液转移至分液漏斗，用NH4Cl水溶液、盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF40-120g，0至30%EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到白色固体状产物6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈(3.75g，21.05mmol，93%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(s，1H)，5.61(t，J＝5.8Hz，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.47(s，3H)。MS(ES)+m/e179.1[M+H]+。
b)(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
在H-Cube装置(50psi，40°C，1mL/分钟，阮内镍柱)上处理6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈(0.50g，2.81mmol)在HOAc(5mL)和乙醇(20mL)中的澄清溶液18小时过夜。LCMS显示反应完全(粗品包含57%的产物和43%的二聚副产物)。在真空下将反应蒸发至干燥。通过硅胶色谱纯化(Analogix，SF25-40g，0至12%(5%NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液)(不连续梯度至8%以洗脱出二聚副产物，然后至12%以洗脱出产物)。合并纯级分并在减压下蒸发至干燥，得到白色固体状产物(5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.30g，1.646mmol，58.7%产率)。MS(ES)+m/e183.1[M+H]+,166.1[M+H]+-NH3。
中间体19
((5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002709510301801
a)6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈
在0°C冰浴中往6-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈(1.50g，8.42mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.3g，8.84mmol)和三苯基膦(2.3g，8.77mmol)在四氢呋喃(THF)(50mL)中的经搅拌的溶液中滴加DIAD(1.8mL，9.26mmol)。数分钟内形成白色混悬液。加入另外的THF(约50mL)并搅拌。将反应加温至室温并搅拌3小时。LCMS显示反应完全。在真空下将反应物蒸发至干燥。用小体积EtOAc研磨剩余固体，过滤，用小体积EtOAc清洗，然后在真空下干燥，得到白色固体状产物6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈(2.12g，6.90mmol，82%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.92(m，2H)，7.92-7.87(m，2H)，7.15(s，1H)，4.86(s，2H)，3.74(s，3H)，2.43(s，3H)。MS(ES)+m/e308.2[M+H]+。
b)((5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
往6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-4-甲基烟腈(2.1g，6.83mmol)在乙醇(100mL)中的经搅拌的微细混悬液中加入一水合肼(1.4mL，28.9mmol)。在室温搅拌反应18小时。LCMS显示反应完成。过滤粘稠的白色混悬液，加压干燥，用EtOH清洗并在真空下将滤液蒸发至干燥。将剩余固体加入二氯甲烷(50mL)，过滤以除去另外的不溶性物质，并用CH2Cl2清洗。伴随搅拌往澄清滤液中加入Boc2O(1.809mL，7.79mmol)。在室温搅拌1小时后LCMS显示反应完全。在真空下浓缩反应物并用硅胶柱色谱(Analogix，SF25-60，0至10%EtOAc的己烷溶液)纯化。合并纯级分并蒸发至干燥，得到白色固体状产物((5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.42g，5.12mmol，74.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(t，J=6.1Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.16(d，J=6.1Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.45(s，3H)，1.41(s，9H)。MS(ES)+m/e278.2[M+H]+。
c)((5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在H-Cube装置(50psi，40°C，1mL/分钟，阮内镍柱)上处理((5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，2.344mmol)在HOAc(5mL)和乙醇(20mL)中的澄清溶液18小时过夜。LCMS显示反应完全。在真空下将反应物蒸发至干燥。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至10%(5%NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液)纯化。合并纯级分并在真空下蒸发至干燥，得到澄清粘稠油状产物((5-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.58g，2.061mmol，88%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(t，J=6.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.06(d，J=6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.61(s，2H)，2.29(s，3H)，1.53(宽单峰，2H)，1.41(s，9H)。MS(ES)+m/e282.2[M+H]+。
中间体20
Figure BDA00002709510301811
以所述用于3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(中间体10c)相同的方式制备标题化合物。LCMS(ES+)m/z=195.22(M+H)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.809-0.774(t，3H，J=6.8Hz)，1.113-1.097(d，3H，J=6.4Hz)，1.504-1.468(t，2H，J=7.2Hz)，2.184(s，3H)，2.839-2.822(d，1H，J=6.8Hz)，3.822(s，2H)，6.059(s，1H)，8.315(宽单峰，2H)。
反应式8
Figure BDA00002709510301821
中间体21
6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
a)5-溴-2-甲基-3-硝基-苯甲酸
往2-甲基-3-硝基苯甲酸(300g，1647mmol)在浓H2SO4(1.5L)中的经搅拌的溶液中加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮(258g，906mmol)并在室温搅拌混合物5小时。将反应混合物缓慢加至冰水(4L)中并沉淀出固体。滤出该固体，用水(1.2L)、石油醚(1L)清洗并干燥，得到白色固体状标题化合物(411g，96%)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：2.446(s，3H)，8.136(s，1H)，8.294(s，1H)。LCMS(ES-)m/z=257.93(M-H)-。
b)6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301823
在室温往5-溴-2-甲基-3-硝基-苯甲酸(140g，538.4mmol)在DMF(550mL)中的经搅拌的溶液中加入DMF-DMA(599mL，4846mmol)。在115°C搅拌反应混合物18小时。然后将反应混合物真空浓缩。将残留内容物(176g，536.5mmol)溶于乙酸(696mL)中并在50°C加至铁(329.2g，5902mmol)在乙酸(1.4L)中的混悬液中。在加入完成后，在80-90°C搅拌反应混合物4小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液倾倒于冰水(1L)上并用乙醚(3x700mL)萃取。用饱和NaHCO3、盐水清洗合并的有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：10%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化粗产物并得到固体状标题化合物(80g，59%)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.980(s，3H)，7.168(d，J=3.2Hz，1H)，7.334(d，J=3.2Hz，1H)，7.734(s，1H)，8.017(s，1H)，8.384(宽单峰，1H)；LCMS(ES-)m/z=251.9(M-H)。
c)6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301831
往6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(100g，393.7mmol)在DMF(800mL)中的经搅拌的溶液中加入2-碘丙烷(160g，944.8mmol)，然后在0°C分批加入氢化钠(20.4g，511.8mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。用冷水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(200mL x4)萃取，用冷水、盐水溶液清洗最终有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗品，通过使用硅胶用5%EtOAC:石油醚作为洗脱液的柱色谱对其纯化，得到固体状的6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(65g，55.7%)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53(d，6H，J=6.4Hz)，3.973(s，3H)，4.598-4.664(m，1H)，7.111(d，1H，J=2.4Hz)，7.338(d，1H，J=2.8Hz)，7.711(s,1H)，7.987(s，1H)。
d)6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301832
通过注射器往6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.52g，1.756mmol)在甲醇(15mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液中滴加3M NaOH(1.756mL，5.27mmol)(经2分钟)。将反应维持在室温2小时，此时LCMS显示仅12%转化为产物。然后加入1.5mL3M NaOH并将溶液维持在室温过夜。LCMS显示完全转化为产物。在真空中除去挥发物，将残留物溶于水中并用1M HCl缓慢酸化(沉淀出固体)。用EtOAc(2x)萃取，合并有机物并用MgSO4干燥。过滤并真空浓缩以得到白色固体状的6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(0.50g，1.737mmol，99%产率)。
或者，可如下进行吲哚氮的烷基化：往6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(10g，39.4mmol)和(氰基甲基)(三甲基)氯化
Figure BDA00002709510301842
(14.91g，98mmol)在THF(400mL)中的冷却的(0°C)混悬液中先后加入2-丙醇(6.06mL，79mmol)和氢化钠(3.46g，87mmol)。在环境温度搅拌混合物2小时，此时LCMS显示无产物生成。在50°C加热18小时。LC/MS显示反应完全。过滤反应混合物并真空浓缩。用二氯甲烷稀释残留物并使其通过硅垫(用二氯甲烷清洗)。通过快速柱色谱(Analogix SF65-200g；5-10%EtOAc/己烷)纯化得到6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(9.7g，31.4mmol，80%产率)。MS(ES)[M+H]+296.2，298.4。
实施例22-23通过上述用于中间体16的方法或其常规改进，起始自必需的2-甲基-3-硝基苯甲酸而制备：
Figure BDA00002709510301841
反应式9
Figure BDA00002709510301851
中间体24
6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301852
24a)6-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301853
在0°C往DMF(1.04升)的经搅拌的溶液中加入POCl3(40.3g，263mmol)并搅拌20分钟。然后在0°C将6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(65g，219.5mmol)在DMF(260mL)中的溶液加至反应混合物中。在室温搅拌反应混合物3小时。用冷水稀释反应混合物并使用2N NaOH溶液调节PH约8，用乙酸乙酯(4x1升)萃取。用冷水、盐水溶液清洗有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到预期产物6-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(65g，91.3%)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.588(d，6H，J=6.8Hz)，3.994(s，3H)，4.634-4.701(m，1H)，7.760(d，1H，J=1.6Hz)，7.958(d，1H，J=1.6Hz)，8.122(s，1H)，10.446(s，1H)。LC-MS(ES+)m/z=324.02(M+H)。
24b)6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301861
往6-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(60g,185mmol)在DMF(220mL)中的经搅拌的溶液中先后加入对甲苯磺酸一水合物(4.57g，24mmol)、对甲苯磺酰肼(44.8g，240mmol)和环丁砜(220mL)。在100°C搅拌混合物1小时。将内容物冷却至室温，然后经25分钟的时间分批加入氰基硼氢化钠(46.5g，740mmol)。接着在100°C搅拌2小时。然后在室温搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物并用20%EtOAc:石油醚萃取，用冷水、盐水溶液清洗最终有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过使用硅胶及20%DCM:石油醚作为洗脱液的柱色谱纯化粗化合物以得到预期产物6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(24g，89.2%纯度)，(16g，62.2%纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.486(d，J=6.4Hz，6H)，2.361(s，3H)，3.947(s，3H)，4.535-4.602(m，1H)，7.080(s，1H)，7.619(s，1H)，7.684(s，1H)。LCMS(ES+)m/z=310.07(M+H)
24c)6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301862
往6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(24g，77.4mmol)在乙醇(400mL)中的经搅拌的溶液中加入氢氧化钠(4.02g，100.6mmol)、水(11mL)并在回流条件下搅拌混合物6小时。馏出乙醇并用水稀释残留物，用乙酸乙酯(40mL)萃取，用1N HCl调节水层至PH约3并用乙酸乙酯(3x250mL)萃取，用盐水溶液清洗最终有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用石油醚清洗粗品，过滤固体并干燥，得到预期产物6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸(20.6g，89.8%)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.407(d，J=6.4Hz，6H)，2.296(s，3H)，4.754-4.819(m，1H)，7.455(s，1H)，7.472(s,1H)，7.938(s，1H)，12.950(宽单峰，1H)。LCMS(ES+)m/z=296.15(M+H)。
中间体25
6-溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301871
a)6-溴-1-仲丁基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301872
在0°C往氢化钠(5.66g，141.7mmol)在DMF(100mL)中的经搅拌的混悬液中加入6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(4)(30g，118.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液并搅拌20分钟。然后在0°C加入2-溴丁烷(29.1g，212.5mmol)并在室温搅拌反应混合物16小时。用冷水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(4x150mL)萃取。用冷水(150mL)、盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗品，通过硅胶柱色谱(60-120目)上使用5%EtOAc:石油醚作为洗脱液纯化，得到淡黄色固体状的标题化合物6-溴-1-仲丁基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，5(14g，40.1%)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.843-0.870(m,3H)，1.512(d，J=6.4Hz,3H)，1.844-1.926(m，2H)，3.976(s，3H)，4.333-4.385(m，1H)，7.132(d，J=3.2Hz,1H)，7.302(d，J=3.6Hz,1H)，7.707(s，1H)，7.984(d，J=1.6Hz，1H)。
b)6-溴-1-仲丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301873
在0°C在圆底烧瓶中将POCl3(8.3g，54.3mmol)加至无水DMF(230mL)中并搅拌30分钟。然后在0°C将6-溴-1-仲丁基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，5(14g，45.3mmol)在DMF(60mL)中的溶液加至反应混合物中并在室温搅拌2.5小时。用冷水稀释反应混合物，使用2N NaOH溶液调节pH约8并用乙酸乙酯(4x200mL)萃取。用冷水(2x100mL)、盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到淡黄色固体状的预期产物6-溴-1-仲丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，6(15.2g，99%)。未经纯化将其用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(0.831-0.859(m，3H)，1.515-1.574(d，J=6.8Hz,3H)，1.729-1.972(m，2H)3.997(s，3H)，4.394-4.445(m，1H)，7.756(d，J=1.2Hz，1H)，7.958(d，J=2Hz，1H)，8.079(s，1H)，10.452(s，1H)。
c)6-溴-1-仲丁基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301881
在室温往6-溴-1-仲丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(15g，44.6mmol)在DMF(115mL)中的经搅拌的溶液中先后加入对甲苯磺酸一水合物(1.1g，5.8mmol)、对甲苯磺酰肼(10.8g，58mmol)和环丁砜(115mL)，并在100°C搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，在5分钟时间内分批用氰基硼氢化钠(11.9g，178.5mmol)处理并在100°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并在相同温度下搅拌16小时。用水稀释反应混合物并用30%EtOAc:石油醚萃取。用冷水(100mL)、盐水(100mL)清洗有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗品，通过硅胶柱色谱(100-200目)上使用5%EtOAc:石油醚作为洗脱液将其纯化，得到淡黄色胶状的标题化合物6-溴-1-仲丁基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(7.88g，54.6%)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.804-0.841(t，J=7.4Hz，3H),1.454-1.470(d，J=6.4Hz，3H)，1.865-1.884(m，2H)，2.363(s，3H)，3.950(s，3H)，4.265-4.316(m，1H)，7.038(s，1H)，7.609(d，J=1.2Hz，1H)，7.671(d，J=2Hz，1H)。MS(ES+)：存在324.19[M+H]离子。
d)6-溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
将6-溴-1-(仲丁基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(3.24g，9.99mmol)溶于甲醇(30mL)和四氢呋喃(THF)(7mL)中。搅拌内容物5分钟，然后通过加样漏斗经3分钟加入3N NaOH(19.99mL，60.0mmol)水溶液。内容物迅速变成黄色混悬液并在室温搅拌65小时。在真空中除去挥发物并将残留物溶于水(60mL)中。用乙醚(1x50mL)清洗内容物。在冰浴中冷却水层并用1M HCl调至pH3-4，从中沉淀油状残留物。用EtOAc(2x60mL)萃取内容物。用硫酸镁干燥合并的有机层，通过硅藻土过滤并真空浓缩。用TBME处理所得的残留物，真空浓缩，然后在高真空下干燥，得到黄色泡沫状物3.08g(93%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.70(t，J＝7.33Hz，3H)，1.39(d，J=6.82Hz，3H)，1.71-1.86(m，2H)，2.30(s，3H)，4.48-4.62(m，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.96(d，J＝1.77Hz，1H)，12.99(s，1H)；LCMS=310.0/312.0(MH+)。
实施例26-27通过上述用于中间体16的方法或其常规改进，起始自必需的6-取代的吲哚而制备：
Figure BDA00002709510301892
中间体28
6-溴-1-环丙基-1H)吲哚-4-甲酸
a)6-溴-1-环丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301902
在一烘干的配有搅动棒、翻口塞(septum)和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.508g，2.0mmol)和1,2-二氯乙烷(7mL)。搅拌溶液15分钟，然后加入环丙基硼酸(0.344g，4.00mmol)和碳酸钠(0.424g，4.00mmol)。在1,2-二氯乙烷(12mL)中稀释乙酸铜(II)(0.363g，2.000mmol)和2,2’-联吡啶(0.312g，2.000mmol)，加热该混合物并将热混悬液加至反应中。在70°C加热反应并通过LCMS监控。6小时后停止加热并在室温放置3天。往反应物中加入饱和NH4Cl和水。用DCM(2x)萃取。用盐水清洗合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(24g Isco硅胶柱；梯度B：3-25%。A：己烷，B：乙酸乙酯)纯化残留物，得到黄色残渣状的6-溴-1-环丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.43g，1.433mmol，71.6%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA00002709510301903
ppm0.96-1.01(m，2H)1.06-1.12(m，2H)3.52(dt，J=7.20，3.47Hz，1H)3.90(s，3H)6.85-6.91(m，1H)7.57(d，J＝3.03Hz，1H)7.82(d，J＝1.77Hz，1H)8.04(d，J=1.01Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+294.1。
b)6-溴-1-环丙基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301911
往6-溴-1-环丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.43g，1.462mmol)在MeOH(12mL)和THF(3mL)中的溶液中加入3M NaOH(1.949mL，5.85mmol)。在室温搅拌反应18小时，此时在真空中除去挥发物。用水稀释残留物并用1N HCl缓慢酸化至pH4-5，然后用EtOAc(2x)萃取。用盐水清洗合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到淡黄色固体状的6-溴-1-环丙基-1H-吲哚-4-甲酸(0.376g，1.315mmol，90%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92-1.01(m，2H)1.05-1.12(m，2H)3.51(tt，J＝7.07，3.66Hz，1H)6.89(d，J=2.53Hz，1H)7.52(d，J=3.03Hz，1H)7.80(d，J=1.77Hz，1H)7.99(d，J=1.01Hz，1H)13.05(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+280.1。
中间体29
6-溴-1-环丁基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301912
a)6-溴-1-环丁基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301913
在一烘干的配有搅动棒、翻口塞和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.0g，3.94mmol)和(氰基甲基)(三甲基)氯化
Figure BDA00002709510301914
(1.491g，9.84mmol)。加入THF(40mL)并搅拌该混悬液5分钟。用冰浴冷却反应10分钟，然后加入环丁醇(0.616mL，7.87mmol)，接着分批加入氢化钠(0.346g，8.66mmol)。移除冰浴并在环境温度下搅拌反应45分钟，然后在50°C加热18小时。LCMS显示大部分SM。在75°C加热24小时。将反应冷却至室温，然后倾倒入水(200mL)中并用EtOAc(2x)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩。通过柱色谱(40g Isco硅胶柱；梯度B：2-25%；A:己烷，B：EtOAc)纯化残留物得到6-溴-1-环丁基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.3g，25%产率，HP LC测定约45%纯)。MS(ES)[M+H]+308.2。
b)6-溴-1-环丁基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301921
往6-溴-1-环丁基-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(0.3g，0.973mmol)(上述粗残留物)在MeOH(8mL)和THF(2mL)中的溶液中加入3M NaOH(1.298mL，3.89mmol)。在室温搅拌反应16小时，此时在真空中除去挥发物。用水稀释残留物并用1N HCl缓慢酸化至pH3-4。过滤固体并在高真空中干燥16小时以得到6-溴-1-环丁基-1H-吲哚-4-甲酸(0.21g，0.535mmol，55.0%产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.89(m，2H)2.34-2.46(m，2H)3.84(s，1H)5.08(t，J＝8.21Hz，1H)6.99(d，J＝3.03Hz，1H)7.75-7.79(m，1H)7.81(d，J＝3.03Hz，1H)8.01-8.05(m，1H)13.03(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+294.1。
中间体30
1-异丙基-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301922
往30-mL微波管中加入6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(490mg，1.580mmol)、甲亚磺酸(212mg，2.054mmol)、DMSO(7mL)和N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(18.10mg，0.205mmol)，并通过鼓泡N2对混合物脱气5分钟。加入三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(63.6mg，0.126mmol)并将管密封。伴随搅拌在165°C加热反应物过夜。将混合物冷却，过滤并使用反相HPLC(Gemini5u C18(2)100A，AXIA；30x100mm5微米；30mL/分钟，30%ACN/H2O，0.1%甲酸至60%ACN/H2O，0.1%甲酸)纯化，得到白色固体状的标题化合物(118mg，25%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47(d，J＝8.00Hz，6H)，2.30-2.41(m，3H)，4.94(五重峰，J＝6.63Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.88(d，J＝1.77Hz，1H)，8.24(d，J＝1.52Hz，1H)，13.17(宽单峰，1H)。MS:(M+H)+=296.3。
中间体31
1-异丙基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301931
往10-mL微波管中加入6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(160mg，0.540mmol)、甲亚磺酸钠(80mg，0.702mmol)、DMSO(2mL)和N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(6.19mg，0.070mmol)，并通过鼓泡N2对混合物脱气5分钟。加入三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(25.6mg，0.043mmol)并伴随搅拌将混合物加热至165°C2小时。过滤混合物并使用反相HPLC纯化DMSO溶液以得到14mg白色固体状产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.51(d，J＝4.00Hz，6H)，4.90-5.11(m，1H)，7.13(d，J＝3.03Hz，1H)，7.98-8.08(m，1H)，8.15-8.23(m，1H)，8.32-8.46(m，1H)，13.19(宽单峰，1H)。MS:(M+H)+=281.9。
中间体32
6-(环丙基磺酰基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301932
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.03(dd，J=7.71，2.40Hz，2H)，1.17(dd，J＝7.20，3.41Hz，2H)，1.50(d，6H)，2.83-2.97(m，1H)，5.02(dt，J＝13.14，6.57Hz，1H)，7.17(d，J＝2.27Hz，1H)，7.99(d，J＝3.03Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.28(s，1H)。MS:(M+H)+=308.3。
中间体33
6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
将新制甲醇钠(500mg在5mL甲醇中的溶液)加至6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(500mg，1.68mmol)和CuI(480mg，2.53mmol)在NMP(8mL)中的经搅拌的混悬液中，然后在120°C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释并用1N HCl酸化。将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(5mL)清洗。从滤液中分离EtOAc层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗品1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸(700mg)，未经进一步纯化而将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.44(d，J=6.4Hz，6H)，3.84(s，3H)，4.80-4.76(m，1H)，6.87(d，1H)，7.33(t，J=3.2Hz，2H)，7.49(d，J=3.2Hz，1H)，12.65(宽单峰，1H)。LCMS(ES+)：m/z=234.11[M+H]。
往1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸(700mg，3.00mmol)在MeOH中的经搅拌的混悬液中加入H2SO4(440mg，4.50mmol)，然后在回流下加热3小时。在减压下完全馏出甲醇，用饱和NaHCO3水溶液碱化残留物并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2,100-200)，利用5%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱来纯化残留物，得到白色固体状的1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(240mg，32.4%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45(d，J=6.8Hz，6H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.81-4.78(m，1H)，6.86(d，J=3.2Hz,1H)，7.34(d，J=2.4Hz，1H)，7.39(d，J=2Hz，1H)，7.54(d，J=3.6Hz，1H)。LCMS(ES+)：m/z=248.16[M+H]。
中间体34
1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸
在室温往1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(320mg，1.29mmol)在THF(2mL)中的经搅拌的溶液中加入LiO H.H2O(160mg，3.88mmol)在水(2mL)中的溶液并在回流下加热2小时。在减压下除去THF，用1N HCl酸化所得水层(pH约6)并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以得到1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸(210mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42(d，6H)，3.88(s，3H)，4.85(m，1H)，6.81(d，J=2.8Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.45(s，1H)，12.68(s，1H)。
中间体35
6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301952
在室温往1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.9g，7.69mmol)在甲苯(20mL)中的经搅拌的溶液中加入无水氯化铝(5.11g，38.4mmol)，然后加热至回流2小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过柱色谱，利用3-15%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱而纯化残留物，得到黄色胶状的标题化合物6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.5g，83%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43(d，J=6.8Hz，6H)，3.86(s，3H)，4.65-4.61(m，1H)，6.81(d，J=2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.29(s，1H)，7.44(d，J=2.8Hz，1H)，9.32(宽单峰，1H)。LCMS(ES+)：m/z=234.09[M+H]
中间体36
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301961
往6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.3g，4.19mmol)和碘化亚铜(I)(1.0g，5.25mmol)中加入NMP(8mL)。伴随搅拌往混合物中滴加25重量%甲醇钠的甲醇溶液(4.0mL，17.49mmol)。将反应加热至120°C并搅拌1.5小时。将反应冷却并在温度达到80°C时加水(200μL)。继续将反应冷却至室温并搅拌过夜。用1N HCl(17mL)酸化反应并用水和EtOAc稀释。将混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc清洗。将滤液倾倒入分液漏斗中并分离有机相，用盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，20至50%EtOAc的己烷溶液)纯化，在浓缩、用己烷研磨、过滤及在真空下干燥后得到淡黄色固体状的3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酸(825mg，3.34mmol，80%产率)。MS(ES)+m/e248.3[M+H]+。
中间体37
6-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301962
往6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.1g，3.71mmol)在二烷(50mL)中的经搅拌的溶液中加入碘化钠(1.2g，8.01mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(200μL，1.858mmol)和碘化亚铜(I)(150mg，0.788mmol)。用N2净化反应，然后回流(110°C油浴)过夜。LCMS表明反应完成90％，伴随6%剩余SM。另外加入0.75g碘化钠和75mg碘化亚铜(I)，并且再回流反应24小时(LCMS显示少于4%的溴化物SM)。在真空下浓缩反应物，加入EtOAc，用水、盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF25-60g，0至10%EtOAc的己烷溶液)浓缩得到淡黄色油状的酯产物。(1.27g，100%)。MS(ES)+m/e344.0[M+H]+。
将上述酯溶于40mL(3:1)MeOH/THF中，并用1N NaOH(15mL)处理。将反应回流过夜，冷却至室温并在真空下浓缩。用1N HCl(15mL)中和得到白色混悬液，将其过滤、用冷水清洗并在真空下干燥，得到淡黄色固体状产物6-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(1.12g，3.40mmol，92%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=12.94(宽单峰，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝3.3Hz，1H)，6.97(d，1H)，4.86(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e330.0[M+H]+。
中间体38
6-氰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301971
a)6-氰基-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301972
往10mL微波瓶中加入6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(500mg，1.612mmol)、二氰化锌(150mg，1.277mmol)和DMF(5mL)。对混合物脱气并在N2下以及室温搅拌15分钟。往混合物中加入四(三苯基膦)钯(118mg，0.102mmol)并在95°C搅拌反应1小时。将反应冷却至室温并倾倒入饱和Na2CO3水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)中，搅拌20分钟。用乙醚(100mL)和EtOAc(100mL)(1:1)萃取混合物，然后过滤并蒸发以得到残留物。通过硅胶色谱(Analogix IF280，0-8%EtOAc/己烷，SF25-40g，30分钟)纯化残留物，得到白色固体状的6-氰基-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(130mg，0.497mmol，38.9%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.38(d，J＝1.52Hz，1H)7.82(s，1H)7.71(d，J＝1.52Hz，1H)4.85-4.97(m，1H)3.90(s，3H)2.29(s，3H)1.45(d，J=6.57Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+257.4。
b)6-氰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301981
往50mL圆底烧瓶中加入6-氰基-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(230mg，0.897mmol)，然后加入甲醇(1mL)和THF(1mL)。往溶液中加入3M NaOH(0.449mL，2.69mmol)。在室温搅拌反应20小时。蒸发反应物并用酸性水处理至pH5。析出褐色固体并通过过滤收集。该固体为杂质。调节液体pH至3并蒸发液体留下残留物。用水研磨残留物，然后过滤得到黄色固体状的6-氰基-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(155mg，0.576mmol，64.2%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-δ6)δppm13.16(宽单峰，1H)8.33(s，1H)7.78(s，1H)7.66(s，1H)4.81-4.98(m，1H)2.33(s，4H)1.45(d，J=6.57Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+243.3。
中间体39
1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301982
a)1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510301983
在小管形瓶中往6-氰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.50g，1.951mmol)在叠氮基三甲基硅烷(1.0mL，7.53mmol)中的经搅拌的混悬液中加入四丁基氟化铵三水合物(300mg，0.951mmol)。将反应加热至85°C并搅拌18小时(附加一小回流冷凝器)(反应物变成半固体块)。将反应物加入EtOAc(75mL)，用1N HCl(75mL)清洗(搅拌直至溶解)。移除有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(Analogix，SF40-80g，含0.1%HOAc的0至3%MeOH/CH2Cl2)纯化得到白色固体状产物1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.28g，0.935mmol，48.0%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，4.86(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.33(s，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e300.3[M+H]+。
b)1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301991
往1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.27g，0.902mmol)在MeOH(15mL)和四氢呋喃(5mL)中的经搅拌的溶液中加入1NNaOH(5mL，5.00mmol)。将反应加热至60°C并搅拌48小时。LCMS显示反应完全。在真空下将反应物浓缩至近干，用1N HCl(5mL)酸化，研磨，过滤，用小体积水清洗并在真空下干燥，得到淡黄色固体状产物1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸(0.26g，0.911mmol，101%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(宽单峰，1H)，8.36(d，J=1.5Hz，1H)，8.13(d，J=1.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，4.85(五重峰，J=6.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ES)+m/e286.1[M+H]+。
中间体40
6-溴-3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510301992
往100mL圆底烧瓶中加入6-溴-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.100g，3.71mmol)的THF溶液和磁力搅拌棒。同样往其中加入1-氯-2,5-吡咯烷二酮(0.546g，4.09mmol)并在室温搅拌该系统过夜。在减压下除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(60ml)中并用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(8mL)清洗。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物得到6-溴-3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(粘稠金色油状物)，将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝1.52Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.50(d，J＝1.77Hz，1H)，4.90(五重峰，J＝6.63Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.43(d，J＝6.57Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+332.2。
往6-溴-3-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.2g，3.63mmol)在THF(2.368mL)和MeOH(14.21mL)中的溶液中加入3N NaOH(1.573mL，4.72mmol)。在55°C加热所得混合物4小时。将反应从加热移除并在真空中除去溶剂。将剩余残留物用水(12mL)溶解并用1N HCl滴至酸性。产物沉淀且混悬液变得过于粘稠而无法搅拌，用水(10mL)将其稀释。沉淀停止后不再加酸。通过真空过滤收集固体，水洗并在真空下风干过夜以得到白色固体状的6-溴-3-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(650mg，2.033mmol，两步56.0%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.22(s，1H)，8.09(d，J=1.77Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.45(d，J=1.77Hz，1H)，4.88(五重峰，J=6.63Hz，1H)，1.43(d，J＝6.57Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+316.0。
中间体41
2-溴-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510302001
往6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(2.5g，9.41mmol)在DMF(25mL)中的经搅拌的溶液中加入NBS(1.7g，9.55mmol)。搅拌反应18小时，然后在真空下蒸发至干燥。先后通过硅胶色谱(Analogix，SF40-80g，0至5%EtOAc的己烷溶液)和(Analogix，SF25-60g，25%CH2Cl2的己烷溶液)纯化反应物以得到澄清油状产物2-溴-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.79g，5.19mmol，55.2%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05(dt，J＝6.7，13.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.22(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，6H)。MS(ES)+m/e344.0[M+H]+。
中间体42
1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酸
Figure BDA00002709510302011
a)1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510302012
往50mL圆底烧瓶中加入：6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(150mg，0.484mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(39.5mg，0.048mmol)和1,4-二
Figure BDA00002709510302014
烷(4836μl)，然后是4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(179mg，0.484mmol)和磁力搅拌棒。该烧瓶配有回流冷凝器和排气鼓泡器并被加热至105°C。在30分钟时反应溶液变为暗褐色。LCMS(105°C-3小时)显示反应将完成。在真空中除去反应溶剂并将剩余残留物溶于DMSO(1.5ml)中。通过反相HPLC纯化该DMSO溶液，使用Phenomenex Gemini100x30mm柱，中性乙腈和0.1%甲酸水溶液，40-70%的10分钟梯度。在Genovac EZ-2蒸发器中干燥所需级分并合并固体残留物。获得白色固体状的产物1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，甲醇-δ4)9.68(δ，J=1.26Hz，1H)，9.19(d，J＝5.56Hz，1H)，8.20(d，J=1.52Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.53，5.56Hz，1H)，7.98(d，J=1.52Hz，1H)，7.48(s，1H)，4.96(dt，J＝6.60，13.33Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.39(s，3H)，1.56(d，6H)。MS(ES)[M+H]+310.2。
b)1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酸。
往100mL圆底烧瓶中加入1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(74.0mg，0.239mmol)、甲醇(1595μl)、四氢呋喃(THF)(3189μl)和磁力搅拌棒。同样往其中加入氢氧化锂、H2O(30.1mg，0.718mmol)并在55°C搅拌该混合物。通过LCMS监控反应进展。LCMS(周末)显示50%转化。往反应混合物中加入氢氧化锂、H2O(20.08mg，0.478mmol)，继续搅拌反应物并加热至55°C。完全转化后除去反应溶剂并将剩余残留物溶于水(1.5ml)。用1N HCl将水溶液滴至酸性直至沉淀完全。通过真空过滤收集固体并水(5ml)洗。在真空下干燥固体露天过夜。获得褐色固体状产物1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酸(68mg，0.228mmol，95%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-δ6)δ9.71-9.83(m，1H)，9.23(dd，J＝1.26，5.56Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.11(dd，J＝2.65，5.43Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.58(s，1H)，4.90-5.09(m，1H)，2.34(s，3H)，1.47(d，J=6.82Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+296.2。
中间体43
6-溴-3-氟-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸
a)6-溴-3-氟-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002709510302022
往20mL管形瓶中加入6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(50.0mg，0.169mmol)、(Selectfluor)1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(78mg，0.219mmol)，然后加入磁力搅拌棒和硝基乙烷(2mL)。将管形瓶封盖并在室温搅拌反应。通过LCMS监控反应进展。反应完全后在真空中除去反应溶剂。将残留物用DCM(1.4ml)溶解。将DCM溶液装入至analogix Si35SF10-8克柱上。用5-15%EtOAc/己烷洗脱化合物20分钟。预期产物和副产物MW629被共同洗脱出。用DMSO(1ml)溶解该混合物并通过反相HPLC纯化，使用Gemini5μ30x100mm柱，中性乙腈/在水中的0.1%甲酸，50-80%的7分钟梯度。预期产物在6.8分钟被洗脱而副产物MW629在9.5分钟被洗脱。将所需级分浓缩为残渣。LCMS和NMR支持了预期结构且分析型HPLC显示100%纯度。获得白色固体状的产物6-溴-3-氟-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(11mg，0.035mmol，20.53%产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.95(t，J＝1.77Hz，1H)，7.78(d，J＝1.77Hz，1H)，7.47(d，J＝2.53Hz，1H)，4.76-4.84(m，J=1.64，6.65，6.65，13.36Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.50(d，6H)。
MS(ES)[M+H]+315.1。
b)6-溴-3-氟-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸
往100mL圆底烧瓶中加入6-溴-3-氟-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(33.0mg，0.105mmol)、甲醇(700μl)、四氢呋喃(THF)(1401μl)和磁力搅拌棒。同样往其中加入氢氧化铝、H2O(13.22mg，0.315mmol)并在室温搅拌混合物。通过LCMS监控反应进展。LCMS(18小时)显示60%的转化。伴随搅拌在铝加热器中将反应加热至50°C。完全转化后在真空中除去溶剂，用水(1ml)溶解剩余残留物并滴加(9滴)1N HCl直至沉淀停止。通过真空过滤收集微细的浅黄色固体。LCMS和HPLC显示100%纯度且NMR支持了预期结构。获得黄色固体状产物6-溴-3-氟-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(24mg，0.080mmol，76%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(宽单峰，1H)，8.12(t，J=1.89Hz，1H)，7.77(d，J＝2.27Hz，1H)，7.66(d，J＝1.77Hz，1H)，4.88(qd，J＝5.31，6.65Hz，1H)，1.40(d，6H)。MS(ES)[M+H]+300.1。
中间体44
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺
Figure BDA00002709510302032
试验操作：在20mL微波瓶中用氮气对6-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(1.0g，2.32mmol，1当量)、联硼酸频那醇酯(0.71g，2.79mmol，1.2当量)、KOAc(0.47g，4.76mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(104mg，00.13mmol，0.1当量)在10mL二烷中的混合物鼓泡十分钟，然后封盖并在油浴中80°C加热3小时。LCMS显示反应完全。仅检测到4%的脱溴副产物。
生产操作：用氮气对6-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(22.0g，51.1mmol，1当量)、联硼酸频那醇酯(15.58g，61.3mmol，1.2当量)、KOAc(10.29g，105mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2络合物(2.30g，2.81mmol，0.1当量)在190mL二烷中的混合物脱气并回洗(重复4次)。在油浴中90°C加热混合物2小时。合并该黑褐色混合物与来自上述试产的粗混合物并通过硅藻土过滤(用EtOAc冲洗)。在真空中浓缩滤液。将残留物加入CHCl3并分为9等份。一份吸收在硅藻土填充的干载柱上。在SF40-80g硅胶柱上使用25%EtOAc至100%EtOAc的己烷溶液(梯度：0-5分钟，25%EtOAc，5-20分钟，线性梯度25-100%EtOAc，25-65分钟，100%EtOAc)的梯度洗脱进行纯化。在100%EtOAc时洗脱出预期产物(具有长拖尾)。过程中DASI段阻塞且需要将其除去以继续色谱，导致物料损失。因而放弃使用FCC并转换成重力柱。
重新合并剩余的8份并溶于CHCl3，然后加至硅胶柱(500g粗级硅胶，用25%EtOAc的己烷溶液装柱)，接着用1L25%EtOAc的己烷溶液、1L50%EtOAc、1L75%EtOAc的己烷溶液、2L100%EtOAc、1L具有25mL MeOH递增量的EtOAc洗脱。在100%EtOAc时洗脱出预期产物，在EtOAc级分中有25mL-100mL MeOH。
将所述EtOAc级分与FCC纯化材料混合。在真空中浓缩混合物。将残留物溶于MTBE(5mL)和己烷(100mL)中成为混悬液，并将其过滤。用己烷(30mL)清洗滤饼并在真空及室温干燥4小时以得到浅米色固体状的N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(14.01g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(s，12H)，1.41(d，J=6.8Hz，6H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，4.33(d，J=8Hz，2H)，4.79(五重峰，J=6.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，7.23(s，1H)，7.40(d，J＝1.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.04(t，J＝5.1Hz，1H)，11.46(s，1H)。
测试方案
在PRC2复合体中评价本发明包含的化合物抑制EZH2的甲基转移酶活性的能力。通过在Sf9细胞中共表达各5种成员蛋白(FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)，然后共纯化以制备人PRC2复合体。在亲近闪烁分析(SPA)中检测酶活性，其中氚代甲基基团从3H-SAM转移至单核小体的组蛋白H3的赖氨酸残基，该单核小体纯化自海拉细胞。在SPA珠上俘获单核小体并在ViewLux读板器上读取所得信号。
部分A.化合物制备
1.从固体制备化合物于100%DMSO中的10mM储备溶液。
2.对各测试化合物在384孔板中在100%DMSO中建立11-点系列稀释(1:3稀释，最高浓度10mM)，留下6和18列用于DMSO对照。
3.将100nL的化合物从稀释板分配入反应板(Grenier Bio-One，384-孔，目录号784075)。
部分B.试剂制备
制备下列溶液：
1.50mM Tris-HCl，pH8：每1L碱缓冲液，混合1M Tris-HCl，pH8(50mL)和蒸馏水(950mL)。
2.1x测试缓冲液：每10mL1x测试缓冲液，混合50mM Tris-HCl，pH8(9958μL)、1M MgCl2(20μL)、2M DTT(20μL)和10%吐温-20(2μL)以得到50mM Tris-HCl(pH8)、2mM MgCl2、4mM DTT、0.002%吐温-20的最终浓度。
3.2x酶溶液：每10mL2x酶溶液，混合1x测试缓冲液和PRC2复合体以得到10nM的最终酶浓度。
4.SPA珠混悬液：每1mL SPA珠混悬液，混合PS-PEI包被的LEADSeeker珠(40mg)和ddH2O(1mL)以得到40mg/mL的最终浓度。
5.2x底物溶液：每10mL2x底物溶液，混合1x测试缓冲液(9728.55μL)、800μg/mL单核小体(125μL)、1mM冷SAM(4μL)和7.02μM3H-SAM(142.45μL；0.55mCi/mL)以得到5μg/mL核小体、0.2μM冷SAM和0.05μM3H-SAM的最终浓度。
6.2.67x淬灭/珠混合物：每10mL2.67x淬灭/珠混合物，混合ddH2O(9358μL)、10mM冷SAM(267μL)、40mg/mL珠混悬液(375μL)以得到100μM冷SAM和0.5mg/mL SPA珠的最终浓度。
部分C.在384-孔Grenier Bio-One板中的测试反应
化合物加入
1.分配100nL/孔的100x化合物至测试孔(如上所注)。
2.分配100nL/孔的100%DMSO至6和18列，分别用于高低对照。
测试
1.分配5μL/孔的1x测试缓冲液至18列(低对照反应)。
2.分配5μL/孔的2x酶溶液至柱1-17、19-24列。
3.以500rpm旋转测试板约1分钟。
4.堆叠测试板，覆盖顶板。
5.在室温用酶培养化合物/DMSO30分钟。
6.分配5μL/孔的2x底物溶液至1-24列。
7.以500rpm旋转测试板约1分钟
8.堆叠测试板，覆盖顶板。
9.在室温培养测试板1小时。
淬灭/珠加入
1.分配5μL/孔的3x淬灭/珠混合物至1-24列。
2.用胶带TopSeal密封各测试板的顶部。
3.以500rpm旋转测试板约1分钟
4.平衡板>20分钟。
板读数
1.在Viewlux读板器上利用613nm发射滤光片读取测试板，读取
时间为300秒。
试剂加入可手动完成或使用自动液体处理机。
*测试中的最终DMSO浓度为1%。
*阳性对照在6列中；阴性对照在18列中。
*化合物的最终起始浓度为100μM。
部分D.数据分析
相对于DMSO对照计算各化合物浓度的抑制百分率，且所得值在ABASE数据拟合软件包中使用标准IC50拟合参数进行拟合。
本发明的示例性化合物普遍根据上述或其类似测试进行了试验且发现其为EZH2的抑制剂。IC50值范围从约1nM至约10μM；更具活性的化合物的IC50值范围从约1nM至约500nM；最具活性的化合物在50nM以下。如在前述测试或其类似测试中所测，多个实施例化合物在上述化合物表中或以下段落中的IC50数据中给出了pIC50数据。重复进行测试可导致结果稍微不同。
实施例78，1800；实施例174，18；实施例211，14；实施例212，9；实施例234，1000；实施例244，29；实施例264，13；实施例265，13；实施例266，25；实施例267，20；实施例268，40；实施例269，4；实施例270，4；实施例271，8；实施例272，13；实施例273，10；实施例274，32；实施例275，3；实施例339，13。

Claims (13)

1.式(I)化合物
Figure FDA00002709510200011
其中
X和Z独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、(C6-C10)双环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的杂环烷基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、卤素、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb；
Y是H或卤素；
R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的(C6-C10)双环烷基、未取代或取代的杂环烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的杂环烷基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂芳基-(C1-C8)烷基或-(C2-C8)烯基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb；
R2是氢、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或卤素，其中所述(C1-C8)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3是氢、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb或卤素；
R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、-B(OH)2、取代或未取代的(C2-C8)炔基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基、未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基、未取代或取代的(C5-C8)环烯基-(C1-C8)烷基、(C6-C10)双环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的杂环烷基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基-(C1-C8)烷基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂芳基-(C1-C8)烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-S(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-(C1-C6)烷基(Rc)1-2、(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
其中所述芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)烷基的任一芳基或杂芳基部分任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb；
各Rc独立地为(C1-C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-CO2Ra；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述环任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示6至10元桥连双环系统，所述系统任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或其盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中：
X和Z独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRaRb和-ORa；
Y是H或F；
R1选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R2是氢、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或卤素，其中所述(C1-C8)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；
R3选自氢、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb和卤素；
R6选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、酰基氨基；(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra、-SO2NRaRb和-NRaSO2Rb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-S(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-(C1-C6)烷基(Rc)1-2、(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
各Rc独立地为(C1-C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-CO2Ra；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述环任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示6至10元桥连双环系统，所述系统任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；在该具体亚组A中的芳基或杂芳基独立地选自呋喃、噻吩、吡咯、
Figure FDA00002709510200041
唑、噻唑、咪唑、吡唑、
Figure FDA00002709510200042
二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并
Figure FDA00002709510200043
唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和萘啶，或为如下的其它芳基或杂芳基：
Figure FDA00002709510200044
其中在(1)中，
A是O、NH或S；B是CH或N，且C是氢或C1-C8烷基；或
Figure FDA00002709510200051
其中在(2)中，
D是N或C，其任选地被氢或C1-C8烷基取代；或
Figure FDA00002709510200052
其中在(3)中，
E是NH或CH2；F是O或CO；且G是NH或CH2；或
Figure FDA00002709510200053
其中在(4)中，
J是O、S或CO；或
Figure FDA00002709510200054
其中在(5)中，
Q是CH或N；
M是CH或N；且
L/(5)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb，-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure FDA00002709510200061
其中在6中，
L/(6)是NH或CH2；或
Figure FDA00002709510200062
其中在7中，
M/(7)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure FDA00002709510200063
其中在(8)中，
P是CH2、NH、O或S；Q/(8)是CH或N；且n是0-2；或
Figure FDA00002709510200064
其中在(9)中，
S/(9)和T(9)是C，或S/(9)是C和T(9)是N，或S/(9)是N和T/(9)是C；
R是氢、氨基、甲基、三氟甲基、卤素；
U是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-ORa、4-(1H-吡唑-4-基)，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中：
X和Z独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRaRb和-ORa；
Y是H；
R1是(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
R2是氢、(C1-C3)烷基或卤素，其中所述(C1-C3)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；R3是氢、(C1-C8)烷基或卤素；
R6是氢、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，其中所述环任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示6至10元桥连双环系统，所述系统任选地与(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环稠合；在该定义中的芳基或杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、
Figure FDA00002709510200081
唑、噻唑、咪唑、吡唑、
Figure FDA00002709510200082
二唑、噻二唑、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和萘啶，或为如下的其它芳基或杂芳基：
Figure FDA00002709510200084
其中在(1)中，
A是O、NH或S；B是CH或N，且C是氢或C1-C8烷基；或
Figure FDA00002709510200085
其中在(2)中，
D是N或C，其任选地被氢或C1-C8烷基取代；或
Figure FDA00002709510200086
其中在(3)中，
E是NH或CH2；F是O或CO；且G是NH或CH2；或
Figure FDA00002709510200091
其中在(4)中，
J是O、S或CO；或
Figure FDA00002709510200092
其中在(5)中，
Q是CH或N；
M是CH或N；且
L/(5)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb，-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa,
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb，
其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure FDA00002709510200093
其中在(6)中，
L/(6)是NH或CH2；或
Figure FDA00002709510200094
其中在(7)中，
M/(7)是氢、卤素、氨基、氰基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-ORa，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb；其中Ra和Rb如上所定义；或
Figure FDA00002709510200101
其中在(8)中，
P是CH2、NH、O或S；Q/(8)是CH或N；且n是0-2；或
Figure FDA00002709510200102
其中在(9)中，
S/(9)和T(9)是C，或S/(9)是C和T(9)是N，或S/(9)是N和T/(9)是C；
R是氢、氨基、甲基、三氟甲基、卤素；
U是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-ORa、4-(1H-吡唑-4-基)，
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb如上所定义；
或其盐。
4.根据权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中：
X是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、三氟甲基、四氢吡喃、羟基甲基、甲氧基甲基或苄基；
Y是H；
Z是甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或苄基；
R1是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、(1-甲基乙基)环丙基、1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基、1-Me-哌啶-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、N，N-二甲基-1-丙胺基、苄基或4-吡啶基；
R2是氢、(C1-C3)烷基或卤素，其中所述(C1-C3)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；
R3是H、甲基或Br；且
R6是甲基、双(1,1-二甲基乙基)、双(1-甲基乙基)、环丙基、丙基、二甲基氨基、乙基氨基、(2-羟基乙基)氨基、2-丙烯-1-基氨基、1-哌嗪基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-哌啶基氨基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、苯基氨基、(苯基甲基)氨基、(4-吡啶基甲基)氨基、[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基、2-(二甲基氨基)乙基]氨基、4-吡啶基氨基、4-(氨基羰基)苯基]氨基、3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基、4-吡啶基乙炔基、苯基乙炔基、2-呋喃基、3-噻吩基、1H-吡唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-1,2,3-苯并三唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,1,3-苯并
Figure FDA00002709510200111
二唑-5-基、2-氨基-6-喹唑啉基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基、2-氨基-5-嘧啶基、7-氧代-1,5,6,7-四氢-1,8-萘啶-3-基、苯基、2-甲基苯基、2-硝基苯基、2-苯基乙基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(甲基氧基)苯基、3-(乙酰基氨基)苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-(氨基羰基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(氨基磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基、4-[(甲基氨基)羰基]苯基、4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基、4-[(甲磺酰基)氨基]苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-(4-吗啉基)-4-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、5-(甲基氧基)-3-吡啶基、5-(甲磺酰基)-3-吡啶基、5-[(环丙基磺酰基)氨基]-6-(甲基氧基)-3-吡啶基、5-[(苯基磺酰基)氨基]-3-吡啶基、6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基、6-(4-吗啉基)-3-吡啶基、6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基、6-(二甲基氨基)-3-吡啶基、6-(甲基氧基)-3-吡啶基、6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基、6-[(甲基氨基)磺酰基]-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基氧基；
或其盐。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中：
X是(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
Y是H；
Z是(C1-C3)烷基；
R1是(C3-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基；
R2是氢、(C1-C3)烷基或卤素，其中所述(C1-C3)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代；
R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基；
R3是氢、(C1-C3)烷基或卤素；
R6选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra；-SO2NRaRb和-NRaSO2Rb；
其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-S(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-(C1-C6)烷基(Rc)1-2、(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
各Rc独立地为(C1-C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-CO2Ra；
或其药学上可接受的盐。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、酰基氨基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra；-SO2NRaRb和-NRaSO2Rb；或其药学上可接受的盐。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-S(C1-C6)烷基(Rc)1-2、-(C1-C6)烷基(Rc)1-2、(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C1-C6)卤代烷基、氰基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基和-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)；
各Rc独立地为(C1-C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb或-CO2Ra；
或其药学上可接受的盐。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其为：
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-苯基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-苯基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4-环丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(4-甲基-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(3-((甲磺酰基)甲基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-吲唑-6-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(2-甲基-5-嘧啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-氨基-3-吡啶基)-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[1-(2-噻吩基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(3-(甲磺酰胺基甲基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-乙酰胺基吡啶-3-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-乙酰胺基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环戊基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环丁基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丁基-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丙基-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4,4'-联吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(1-吡咯烷基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(苯基氨基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸甲酯；
5-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-吡啶甲酸甲酯；
3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸甲酯；
6-溴-N-((6-乙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((6-苄基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-((6-环丁基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-6-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸甲酯；
3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸甲酯；
5-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-吡啶甲酸甲酯；
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-({2-[6-(环丙基磺酰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
3-({2-[6-(环丙基磺酰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(4-吗啉基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-碘-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-乙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-({2-[6-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
3-({2-[6-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮；
3-({2-[6-氯-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-氟-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-({2-[6-氟-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-氰基-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-氯-1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-氯-1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-6-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-1-(1-甲基乙基)-N-({6-甲基-4-[(甲基氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基}甲基)-6-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-1-异丙基-N-((4-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-6-(3,5-二氟苯基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-6-(3,4-二氟苯基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-氟-3-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-6-(3-氰基-4-氟苯基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-苯基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氯-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-氯-1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-氟-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-氟-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-氟-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-氟-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(4-哒嗪基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(6-苯基-3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[5-(4-吗啉基羰基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(6-甲酰基-3-吡啶基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-环丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3,6-二溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]-L-苯丙氨酸；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3-噻唑-5-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-{6-[(9aS)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]
Figure FDA00002709510200261
嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-吗啉基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[2-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(2-嘧啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{6-[(二甲基氨基)甲基]-2-吡啶基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-氨基-2-吡啶基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[2-氨基-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-嘧啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(乙基氨基)-4-嘧啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(2-氨基-4-嘧啶基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(1H-苯并咪唑-5-基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-氯-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基丙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基丙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基丙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[6-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡啶基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-{6-[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{6-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基六氢-1H-1,4-二氮杂
Figure FDA00002709510200281
-1-基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-氯-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(3R)-四氢-3-呋喃基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[(氨基羰基)氨基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-{6-[(甲基氨基)甲基]-3-吡啶基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[6-(2,6-二甲基-4-吗啉基)-3-吡啶基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(2-甲基-4-吗啉基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-氟-1-异丙基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1-(戊-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-6-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-甲基-3-({2-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4-丙基-2(1H)-吡啶酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
(R)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；和(S)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基丙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基丙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-甲基-3-[(2-{3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-基}-2-氧代乙基)氨基]-4-丙基-2(1H)-吡啶酮；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]-L-苯丙氨酸；
6-[6-(氨基甲基)-3-吡啶基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
4-[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸；
3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]苯甲酸；
5-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]-2-吡啶甲酸；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4-苄基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-甲基-3-({2-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-哌啶基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4-丙基-2(1H)-吡啶酮；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(2-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环丙基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-6-(环丙基磺酰基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-({2-[6-(环丙基磺酰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
3-({2-[6-(环丙基磺酰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-基]-2-氧代乙基}氨基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
1-环戊基-6-(环丙基磺酰基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(甲磺酰基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(吡啶-3-基氨基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-氟哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
1-异丙基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酸(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-{[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(1-吡咯烷基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(苯基氨基)-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-溴-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-溴-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-溴-3-甲基-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(6-氨基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((6-氨基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基-6-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(3,4-二甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(3,3-二甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{6-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-[6-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(6-((2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-3-吡啶基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-((6-(羟基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-((6-(氨基甲基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-({[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1H-吲哚-6-基]丙酸；
6-(2-氨基乙基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]-4-氟苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
[4-({[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-6-基]硼酸；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(3-氧杂环丁基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]氨基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-{[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氨基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{[3-(二甲基氨基)丙基]硫基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-(环丙基乙炔基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
7-甲基-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-氯-1-异丙基-2,3-二甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
2-(2-氨基乙基)-6-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物，其为：
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-3-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
(R)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；和(S)-6-溴-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基丙基]-6-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[(1R)-1-甲基丙基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；或
1-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其为：
6-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-苯基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-环戊基-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-苯基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4-环丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-{[6-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基]甲基}-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-N-[(4-环丁基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(4-甲基-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
6-溴-1-(1-甲基乙基)-N-[(6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；
或其盐。
11.治疗癌症的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独给药或与药学上可接受的载体混合给药至癌症病人。
12.权利要求9的方法，其中所述癌症选自脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
13.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗通过抑制EZH2介导的病症的药物中的用途。
CN201180033600.2A 2010-05-07 2011-05-05 吲哚 Expired - Fee Related CN102970869B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33230910P 2010-05-07 2010-05-07
US61/332,309 2010-05-07
PCT/US2011/035336 WO2011140324A1 (en) 2010-05-07 2011-05-05 Indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102970869A true CN102970869A (zh) 2013-03-13
CN102970869B CN102970869B (zh) 2014-07-16

Family

ID=44904072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180033600.2A Expired - Fee Related CN102970869B (zh) 2010-05-07 2011-05-05 吲哚

Country Status (33)

Country Link
US (5) US8536179B2 (zh)
EP (2) EP2566327B1 (zh)
JP (1) JP5864545B2 (zh)
KR (1) KR20130062290A (zh)
CN (1) CN102970869B (zh)
AU (1) AU2011248068B2 (zh)
BR (1) BR112012028556A2 (zh)
CA (1) CA2798622C (zh)
CL (1) CL2012003110A1 (zh)
CR (1) CR20120565A (zh)
CY (1) CY1119006T1 (zh)
DK (1) DK2566327T3 (zh)
DO (1) DOP2012000282A (zh)
EA (1) EA023788B1 (zh)
ES (1) ES2627085T3 (zh)
HR (1) HRP20170736T1 (zh)
HU (1) HUE034787T2 (zh)
IL (1) IL222878A (zh)
LT (1) LT2566327T (zh)
MA (1) MA34284B1 (zh)
ME (1) ME02757B (zh)
MX (1) MX2012012966A (zh)
MY (1) MY184101A (zh)
NZ (1) NZ603454A (zh)
PE (1) PE20130647A1 (zh)
PL (1) PL2566327T3 (zh)
PT (1) PT2566327T (zh)
RS (1) RS55874B1 (zh)
SG (1) SG185431A1 (zh)
SI (1) SI2566327T1 (zh)
UA (1) UA110112C2 (zh)
WO (1) WO2011140324A1 (zh)
ZA (1) ZA201208447B (zh)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017221A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN105037360A (zh) * 2014-04-28 2015-11-11 四川大学 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105308038A (zh) * 2013-04-30 2016-02-03 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN105452246A (zh) * 2013-06-06 2016-03-30 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN105473580A (zh) * 2013-07-10 2016-04-06 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste同源物增强子2抑制剂
CN105777718A (zh) * 2016-04-27 2016-07-20 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
CN107108637A (zh) * 2014-12-23 2017-08-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN107148419A (zh) * 2014-10-28 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂
CN107573327A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 四川大学 吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573336A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 四川大学 苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2018086589A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
WO2018086590A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 砜基取代的苯并杂环衍生物、其制法与医药上的用途
CN109761960A (zh) * 2019-02-25 2019-05-17 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN109906224A (zh) * 2016-06-20 2019-06-18 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
CN110191722A (zh) * 2017-01-19 2019-08-30 第一三共株式会社 用于治疗htlv-1相关性脊髓病的药物组合物
WO2019170063A1 (zh) * 2018-03-06 2019-09-12 上海海和药物研究开发有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
WO2020020374A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 苏州信诺维医药科技有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法
CN113444086A (zh) * 2014-11-06 2021-09-28 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Ezh2抑制剂及其用途

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2534804T3 (es) 2010-05-07 2015-04-28 Glaxosmithkline Llc Indazoles
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
RU2765155C2 (ru) * 2010-09-10 2022-01-26 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JP5908493B2 (ja) * 2010-12-01 2016-04-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インドール
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
AU2013203641B2 (en) * 2011-04-13 2014-08-21 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
KR20140082742A (ko) * 2011-09-30 2014-07-02 글락소스미스클라인 엘엘씨 암을 치료하는 방법
EP2773754B1 (en) 2011-11-04 2016-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Compounds for use in the treatment of T-cell mediated diseases
EP2780013A4 (en) 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
US9085583B2 (en) * 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
ES2718900T3 (es) 2012-03-12 2019-07-05 Epizyme Inc Inhibidores de EZH2 humana y métodos de uso de los mismos
EP2828250B1 (en) 2012-03-19 2021-03-10 Imperial College Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
ES2745016T3 (es) * 2012-04-13 2020-02-27 Epizyme Inc Bromhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-L,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[L,1'-bifenil]-3-carboxamida para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular del sistema hematológico
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP2861988B1 (en) 2012-06-14 2019-05-22 The Whitehead Institute for Biomedical Research Genome-wide method of assessing interactions between chemical entities and their target molecules
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
EP2900653A1 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
PT2908823T (pt) 2012-10-15 2019-11-04 Epizyme Inc Métodos para tratamento do cancro
BR112015008487B1 (pt) 2012-10-15 2022-05-31 Epizyme, Inc Compostos de benzeno substituído, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos para tratar um distúrbio mediado por ezh2
CA2894657A1 (en) * 2012-12-13 2014-07-10 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP2934531A4 (en) * 2012-12-19 2016-06-15 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
WO2014100665A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
TWI629273B (zh) * 2013-02-11 2018-07-11 美商星宿藥物公司 甲基修飾酵素之調節劑、其組成物及用途
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP2970137A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970220A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
EP2970133B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP3363434A1 (en) 2013-03-14 2018-08-22 Epizyme Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
WO2014151142A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2014155301A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Substituted bicyclic compounds as inhibitors of ezh2
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6348978B2 (ja) 2013-07-25 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
HUE063984T2 (hu) 2013-10-16 2024-02-28 Epizyme Inc Hidroklorid só forma az EZH2 gátlásához
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
WO2015077194A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US20160340674A1 (en) * 2014-02-10 2016-11-24 University Of Rochester Compositions and Methods to Inhibit EZH2 for the Treatment of Cardiovascular Diseases
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
US20170105997A1 (en) * 2014-03-21 2017-04-20 Northwestern University Methods of treating cancer
PL3157915T3 (pl) 2014-06-17 2019-07-31 Pfizer Inc. Podstawione związki dihydroizochinolinonowe
US20170217941A1 (en) * 2014-06-25 2017-08-03 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2016102493A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyridine ezh2 inhibitors
WO2016101956A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
US9884831B2 (en) 2015-03-19 2018-02-06 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10961532B2 (en) 2015-04-07 2021-03-30 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
WO2016201328A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017035234A1 (en) 2015-08-24 2017-03-02 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
CN108699046A (zh) 2015-10-06 2018-10-23 Epizyme股份有限公司 用ezh2抑制剂治疗成神经管细胞瘤的方法
WO2017079738A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Epizyme, Inc. Flow cytometry for monitoring histone h3 methylation status
BR112018007876B1 (pt) * 2015-11-19 2023-10-17 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de benzofurano, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
AU2017211331A1 (en) 2016-01-29 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
AU2017217688B2 (en) 2016-02-10 2023-01-19 Wake Forest University Health Sciences Model system of liver fibrosis and method of making and using the same
IL261721B (en) 2016-03-15 2022-07-01 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
EP3445365A4 (en) 2016-04-22 2019-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EZH2 INHIBITORS AND USES THEREOF
US10987353B2 (en) 2016-05-04 2021-04-27 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
EP3471830A4 (en) 2016-06-17 2020-02-26 Epizyme Inc EZH2 INHIBITORS TO TREAT CANCER
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US20200078362A1 (en) 2016-12-02 2020-03-12 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2018231973A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
KR20200088386A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 화이자 인코포레이티드 Ezh2 억제제 병용 요법
DK4043466T3 (da) 2018-01-31 2024-09-30 Mirati Therapeutics Inc PRC2-inhibitorer
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2020011607A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
JP2022545467A (ja) 2019-08-22 2022-10-27 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｔ細胞療法とｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤との併用療法および関連方法
US12006232B2 (en) 2020-06-09 2024-06-11 Rapid Water Technology LLC Water processing apparatus
WO2023025856A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
AU2023262308A1 (en) 2022-04-27 2024-10-03 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate with ezh1 and/or ezh2 inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791109A (en) * 1985-07-11 1988-12-13 Roussel Uclaf Novel indole carboxamides
US20040067949A1 (en) * 2000-05-11 2004-04-08 Roland Grandel Substituted indoles which are parp inhibitors
WO2009103552A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Grünenthal GmbH Substituted indole derivatives
CN101622230A (zh) * 2007-02-26 2010-01-06 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4869068B2 (ja) * 2003-06-19 2012-02-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US20090012031A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
EP2331543A4 (en) 2008-09-26 2013-06-19 Agency Science Tech & Res 3-DÉSAZANEPLANOCINE DERIVATIVES
WO2012005805A1 (en) * 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
ES2534804T3 (es) * 2010-05-07 2015-04-28 Glaxosmithkline Llc Indazoles
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791109A (en) * 1985-07-11 1988-12-13 Roussel Uclaf Novel indole carboxamides
US20040067949A1 (en) * 2000-05-11 2004-04-08 Roland Grandel Substituted indoles which are parp inhibitors
CN101622230A (zh) * 2007-02-26 2010-01-06 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物
WO2009103552A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Grünenthal GmbH Substituted indole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
安欣: "《STN检索报告》", 12 August 2013, article "201180033600.2", pages: 1-10 *

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105308038B (zh) * 2013-04-30 2018-05-29 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN105308038A (zh) * 2013-04-30 2016-02-03 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN105452246A (zh) * 2013-06-06 2016-03-30 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste增强子同源物2的抑制剂
CN105473580A (zh) * 2013-07-10 2016-04-06 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 Zeste同源物增强子2抑制剂
CN105037360A (zh) * 2014-04-28 2015-11-11 四川大学 吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105017221B (zh) * 2014-04-30 2019-05-28 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN105017221A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN107148419A (zh) * 2014-10-28 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂
CN113444086B (zh) * 2014-11-06 2024-04-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Ezh2抑制剂及其用途
CN113444086A (zh) * 2014-11-06 2021-09-28 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Ezh2抑制剂及其用途
CN107108637A (zh) * 2014-12-23 2017-08-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN107108637B (zh) * 2014-12-23 2019-10-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN105777718A (zh) * 2016-04-27 2016-07-20 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
CN105777718B (zh) * 2016-04-27 2019-03-19 上海应用技术学院 潜在ezh2小分子抑制剂及其合成方法
CN109906224B (zh) * 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
CN109906224A (zh) * 2016-06-20 2019-06-18 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
CN107573336A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 四川大学 苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573327B (zh) * 2016-07-05 2020-03-31 四川大学 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573327A (zh) * 2016-07-05 2018-01-12 四川大学 吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN107573336B (zh) * 2016-07-05 2021-01-19 四川大学 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN108698990B (zh) * 2016-11-11 2021-07-30 上海海雁医药科技有限公司 砜基取代的苯并杂环衍生物、其制法与医药上的用途
WO2018086589A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
CN108698990A (zh) * 2016-11-11 2018-10-23 上海海雁医药科技有限公司 砜基取代的苯并杂环衍生物、其制法与医药上的用途
CN108699002A (zh) * 2016-11-11 2018-10-23 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
CN108699002B (zh) * 2016-11-11 2021-11-09 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
US10793549B2 (en) 2016-11-11 2020-10-06 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Sulfuryl-substituted benzoheterocyclic derivative, preparation method and medical use thereof
WO2018086590A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 砜基取代的苯并杂环衍生物、其制法与医药上的用途
CN110191722A (zh) * 2017-01-19 2019-08-30 第一三共株式会社 用于治疗htlv-1相关性脊髓病的药物组合物
CN110191722B (zh) * 2017-01-19 2022-03-01 第一三共株式会社 用于治疗htlv-1相关性脊髓病的药物组合物
US11311524B2 (en) 2017-01-19 2022-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition used for treatment of HTLV-1-associated myelopathy
WO2019170063A1 (zh) * 2018-03-06 2019-09-12 上海海和药物研究开发有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
CN110229151A (zh) * 2018-03-06 2019-09-13 上海海和药物研究开发有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
US11661421B2 (en) 2018-03-06 2023-05-30 Haihe Biopharma Co., Ltd. Indolizine compounds, preparation method and use thereof
CN113480525A (zh) * 2018-07-27 2021-10-08 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
CN113480525B (zh) * 2018-07-27 2024-02-27 苏州信诺维医药科技股份有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
WO2020020374A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 苏州信诺维医药科技有限公司 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
CN109761960A (zh) * 2019-02-25 2019-05-17 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN109761960B (zh) * 2019-02-25 2021-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
LT2566327T (lt) 2017-05-25
MX2012012966A (es) 2013-01-22
CN102970869B (zh) 2014-07-16
HUE034787T2 (en) 2018-02-28
US20150313887A1 (en) 2015-11-05
US9402836B2 (en) 2016-08-02
PT2566327T (pt) 2017-05-26
EP3246027A1 (en) 2017-11-22
PL2566327T3 (pl) 2017-09-29
US9649307B2 (en) 2017-05-16
MA34284B1 (fr) 2013-06-01
JP5864545B2 (ja) 2016-02-17
SI2566327T1 (sl) 2017-07-31
US8536179B2 (en) 2013-09-17
IL222878A (en) 2016-11-30
ME02757B (me) 2018-01-20
DOP2012000282A (es) 2013-02-28
AU2011248068B2 (en) 2014-09-11
UA110112C2 (uk) 2015-11-25
US20150141436A1 (en) 2015-05-21
CR20120565A (es) 2013-02-20
SG185431A1 (en) 2012-12-28
AU2011248068A1 (en) 2012-12-20
RS55874B1 (sr) 2017-08-31
CL2012003110A1 (es) 2013-03-08
US8975291B2 (en) 2015-03-10
EP2566327A1 (en) 2013-03-13
BR112012028556A2 (pt) 2014-04-01
CA2798622C (en) 2016-11-15
KR20130062290A (ko) 2013-06-12
MY184101A (en) 2021-03-18
IL222878A0 (en) 2012-12-31
EA023788B1 (ru) 2016-07-29
US20130345200A1 (en) 2013-12-26
ZA201208447B (en) 2013-07-31
EP2566327A4 (en) 2013-12-11
PE20130647A1 (es) 2013-06-26
ES2627085T3 (es) 2017-07-26
CA2798622A1 (en) 2011-11-10
HRP20170736T1 (hr) 2017-07-28
US9114141B2 (en) 2015-08-25
US20130053397A1 (en) 2013-02-28
EP2566327B1 (en) 2017-03-29
US20160296518A1 (en) 2016-10-13
WO2011140324A1 (en) 2011-11-10
CY1119006T1 (el) 2018-01-10
DK2566327T3 (en) 2017-05-08
EA201291194A1 (ru) 2013-04-30
JP2013525498A (ja) 2013-06-20
NZ603454A (en) 2014-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102970869B (zh) 吲哚
CN105636958B (zh) Dna‑pk抑制剂
JP6005753B2 (ja) 治療の方法
CN105980386B (zh) 吡唑并化合物及其用途
CN102918043B (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
TW202024060A (zh) 稠環化合物
KR102317335B1 (ko) ＮＩＫ 억제제로서의 신규 3-(1Ｈ-피라졸-4-일)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
CN110036004A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
CN104968646B (zh) Zeste同源物增强子2的抑制剂
CN109195972A (zh) 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物
KR20160003115A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
CN107438607A (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
JP2018515612A (ja) 置換キノキサリン誘導体
JP6096278B2 (ja) 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造のための方法およびその治療的使用
CN106977495A (zh) Dna‑pk抑制剂
CN110382499A (zh) Fgfr抑制剂及其应用
CN101023074A (zh) Mdm2及p53间相互作用的抑制剂
CN109689645A (zh) 作为nik抑制剂的氰基吲哚啉衍生物
CN107438598A (zh) 喹唑啉和喹啉化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140716

Termination date: 20180505