CN105452246A - Zeste增强子同源物2的抑制剂 - Google Patents

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D.T.福斯本纳
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Abstract

本发明涉及为Zeste增强子同源物2(EZH2)的抑制剂的新的式(I)化合物，涉及包含它们的药物组合物，制备它们的方法以及它们在治疗癌症的疗法中的用途。

Description

Zeste增强子同源物2的抑制剂
技术领域
本发明涉及化合物，其抑制Zeste增强子同源物2(EZH2)并且因此有用于在癌细胞中抑制增殖和/或诱导细胞凋亡。
背景技术
表观遗传修饰在许多细胞过程(包括细胞增殖、分化和细胞存活)的调节中起着重要作用。总体表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括导致致癌基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活的DNA和/或组蛋白甲基化的总体变化、非编码RNA的失调以及核小体重构。但是，不像癌症中出现的基因突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制所参与的酶而被逆转。已知参与组蛋白或DNA甲基化的多个甲基化酶在癌症中失调。因此，特定甲基化酶的选择性抑制剂将有用于治疗增殖性疾病，例如癌症。
EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等人；EuropeanJofHumanGenetics，第8卷，第3期，174-180页，2000)为多梳抑制复合物2(PolycombRepressorComplex2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋白涉及核小体结构，即'串珠'结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其中其序列变体和可变的修饰状态被认为在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。
已经在许多实体瘤(包括前列腺、乳腺、皮肤、膀胱、肝、胰腺、头和颈的肿瘤)中观测到了增加的EZH2表达并且所述增加的EZH2表达与癌症进攻性、转移性和不良预后有关(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003；Breuer等人，2004；Bachmann等人，2005；Weikert等人，2005；Sudo等人，2005；Bachmann等人，2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌患者中，存在在前列腺切除术后表达高水平EZH2的肿瘤复发、转移增加、无疾病生存期缩短和死亡增加的风险(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003)。最近，在UTX(ubiquitouslytranscribedtetratricopeptiderepeatsX，泛转录的三十四肽重复X)(即H3K27去甲基化酶，其与EZH2的功能相反)中的失活突变已经在多个实体瘤和血液肿瘤类型(包括肾肿瘤、成胶质细胞瘤、食管肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、非小细胞肺肿瘤、小细胞肺肿瘤、膀胱肿瘤、多发性骨髓瘤和慢性髓样白血病肿瘤)中得以证实，且低UTX水平与乳腺癌中低存活有关，意味着UTX功能的丧失导致H3K27me3的增加和靶基因的抑制(Wang等人，2010)。总而言之，这些数据表明，在许多肿瘤类型中，增加的H3K27me3水平导致癌症的恶化，并且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。
许多研究报道，通过siRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过SAH水解酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A(deazaneplanocinA，DZNep)的治疗间接消耗EZH2均降低癌细胞系在体外的增殖与侵入并降低体内肿瘤生长(Gonzalez等人，2008，GBM2009)。虽然不知道异常EZH2活性导致癌症进展的确切机理，但是许多EZH2靶基因是肿瘤抑制剂，意味着肿瘤抑制剂功能的丧失是关键机理。此外，EZH2在永生化或原代上皮细胞中的过表达促进无贴壁依赖性生长和侵入且需要EZH2催化活性(Kleer等人，2003；Cao等人，2008)。
因此，有力证据显示，EZH2活性的抑制降低了细胞增殖和侵入。因此，抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CH或N；
L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基，其每个任选被羟基所取代，其中所述(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基中的任一亚甲基单元任选被-O-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-所代替；
R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烯基、(C5-C6)环烯基、(C5-C6)环烯基(C1-C6)烷基、(C5-C6)环烯基(C2-C6)烯基、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基-、杂环烷基(C2-C6)烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、环烯基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R2为(C4-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基或-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基；
R3选自：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、苯基、苯基(C1-C2)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C2)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、RaO(C1-C4)烷基-、RaO(C3-C6)炔基-、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R4为氢、(C1-C4)烷基或羟基(C2-C4)烷基-；
每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NH(卤代(C1-C4)烷基)、-N(卤代(C1-C4)烷基)2、-N((C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、任选被一个或两个卤素取代的杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
本发明另一方面涉及诱导实体瘤的癌细胞凋亡；治疗实体瘤癌症的方法。
本发明另一方面涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗EZH2介导的障碍(如通过诱导癌细胞凋亡)的药物中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗EZH2介导的疾病的用途。本发明进一步提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在治疗EZH2介导的疾病中的用途。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由EZH2介导的病症。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗细胞增殖性疾病。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，包括实体瘤的治疗，例如脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤和甲状腺癌。
另一方面，提供了共同给药本发明的式(I)化合物与其它活性成分的方法。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤药的组合，其用于治疗由EZH2介导的病症。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤药的组合，其用于治疗细胞增殖性疾病。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤药的组合，其用于治疗癌症，包括实体瘤的治疗，例如脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤和甲状腺癌。
发明详述
本发明涉及如上所定义的式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH或N；
L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基，其每个任选被羟基所取代，其中所述(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基中的任一亚甲基单元任选被-O-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-所代替；
R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烯基、(C5-C6)环烯基、(C5-C6)环烯基(C1-C6)烷基、(C5-C6)环烯基(C2-C6)烯基、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基-、杂环烷基(C2-C6)烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、环烯基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R2为(C4-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基或-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基；
R3选自：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、苯基、苯基(C1-C2)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C2)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、RaO(C1-C4)烷基-、RaO(C3-C6)炔基-、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R4为氢、(C1-C4)烷基或羟基(C2-C4)烷基-；
每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；
或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH或N；
L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基；
R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烯基、(C5-C6)环烯基、(C5-C6)环烯基(C1-C6)烷基、(C5-C6)环烯基(C2-C6)烯基、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基-、杂环烷基(C2-C6)烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、环烯基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R2为(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基或-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基；
R3选自：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、苯基、苯基(C1-C2)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C2)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、RaO(C1-C4)烷基-、RaO(C3-C6)炔基-、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R4为氢；
每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；
或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C2)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基或-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基-、杂环烷基氧基-、杂环烷基、-NH((C3-C6)环烷基)、-N((C1-C3)烷基)((C3-C6)环烷基)、-NH(杂环烷基)或-N((C1-C3)烷基)(杂环烷基)，其中任何所述的(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基-、杂环烷基氧基-、杂环烷基或(C3-C6)环烷基任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C3-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基-或杂环烷基氧基-，其每个任选被羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C3-C6)环烷基氧基-，其任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C3-C6)环烷基氧基-，其任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C3-C6)环烷基氧基-，其任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为杂环烷基氧基-，其任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为杂环烷基氧基-，其任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基或四氢吡喃基氧基，其每个任选被羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基所取代，其中Ra为(C1-C4)烷基或苯基(C1-C2)烷基，且Rb为氢或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为环戊基氧基或环己基氧基，其每个任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为环己基氧基，其任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为-NRaRb。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为-NRaRb；Ra为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基，其每个任选独立地被(C1-C4)烷基取代基取代1或2次；和Rb为氢或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为-NRaRb；Ra为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基；和Rb为甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为-NRaRb；Ra为环戊基或环己基，其每个任选被氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2所取代；和Rb为氢或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为-NRaRb；Ra为环戊基或环己基，其每个任选被-N((C1-C2)烷基)2所取代；和Rb为甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2为(C1-C4)烷氧基、环己基氧基或-NRaRb，其中所述环己基氧基任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)联环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、苯基、苯基(C1-C2)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C2)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、联环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为杂芳基，其任选独立地被下列取代基取代1或2次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；且Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C2)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为杂芳基，其任选被(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为杂芳基，其任选被杂环烷基或(C1-C4)烷基-杂环烷基-所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为杂芳基，其任选被-NRaRb所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其每个任选被-NRaRb所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为呋喃基、噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其每个任选被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为吡啶基，其任选被Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基所取代；每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C2)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为吡啶基，其任选被(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为吡啶基，其任选被杂环烷基或(C1-C4)烷基-杂环烷基-所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为吡啶基，其任选被-NRaRb所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为吡啶基，其任选被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为吡啶基，其被哌嗪基所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自：氢、-SO2(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C4)烷基-、羟基(C3-C6)炔基-、(C1-C4)烷氧基、苯基、杂芳基和氰基，其中所述苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1或2次：(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自：氢、-SO2(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基、杂芳基和氰基，其中所述苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1或2次：(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自：氢、卤素、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1或2次：(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自：卤素、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选被杂环烷基或(C1-C4)烷基-杂环烷基-所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自：氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基任选被(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为苯基，其任选被-NRaRb或RaRbN(C1-C4)烷基-所取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C4)烷基-、羟基(C3-C6)炔基-或(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为羟基(C3-C6)炔基-。在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C4)烷基-、羟基(C3-C6)炔基-或(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氢或卤素。在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氢、氟、氯或溴。在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氢或氯。在更具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为卤素。在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氟、氯或溴。在更具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3为氯。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4为氢或(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；或Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，其中所述环己基或哌啶基任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环烷基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ra为氢、(C1-C4)烷基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，其中所述环己基或哌啶基任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环烷基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；和Rb为氢或(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ra为氢、甲基、乙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中所述环己基任选独立地被下列取代基取代1或2次：氟、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或吗啉基，且其中所述哌啶基任选被甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-羟基乙基、1,3-二羟基丙-2-基、环丙基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基或甲基磺酰基所取代；和Rb为氢、甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基，其每个任选被羟基所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C5-C7)亚烷基或(C5-C7)亚烯基，每个独立地被羟基所取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基，其中所述(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基中的任一亚甲基单元任选被-O-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-所代替。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C5-C7)亚烷基或(C5-C7)亚烯基，其中所述(C5-C7)亚烷基或(C5-C7)亚烯基中的任一亚甲基单元被-O-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-所代替。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C5-C7)亚烷基或(C5-C7)亚烯基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C4-C6)亚烷基或(C4-C6)亚烯基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为(C5-C6)亚烷基或(C5-C6)亚烯基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L选自：
在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L为
在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
L选自：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C4)烷氧基、环己基氧基或-NRaRb，其中所述环己基氧基任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代；
R3为氢或卤素；
R4为氢、(C1-C4)烷基或羟基(C2-C4)烷基-；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，其中所述环己基或哌啶基任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环烷基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-SO2(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
L选自：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为(C1-C4)烷氧基、环己基氧基或-NRaRb，其中所述环己基氧基任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代；
R3为氢或氯；
R4为氢；
Ra为氢、甲基、乙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中所述环己基任选独立地被下列取代基取代1或2次：氟、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或吗啉基，且其中所述哌啶基任选被甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-羟基乙基、1,3-二羟基丙-2-基、环丙基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基或甲基磺酰基所取代；和
Rb为氢、甲基或乙基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
L为(C4-C6)亚烷基或(C4-C6)亚烯基；
R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C2)烷基；
R2为(C3-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基-或杂环烷基氧基-，其每个任选被羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基所取代；
R3选自：氢、卤素、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选被杂环烷基或(C1-C4)烷基-杂环烷基-所取代；和
R4为氢。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
L为(C4-C6)亚烷基或(C4-C6)亚烯基；
R1为(C1-C4)烷基；
R2为-NRaRb；
R3选自：氢、卤素、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选被杂环烷基或(C1-C4)烷基-杂环烷基-所取代；和
R4为氢。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
L选自：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基或四氢吡喃基氧基，其每个任选被羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基所取代，其中Ra为(C1-C4)烷基或苯基(C1-C2)烷基，且Rb为氢或(C1-C4)烷基；
R3为氢或卤素；和
R4为氢。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
L选自：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为-NRaRb；
R3为氢或卤素；
R4为氢；
Ra为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基，其每个任选独立地被(C1-C4)烷基取代基取代1或2次；和
Rb为氢或(C1-C4)烷基。
本发明的具体化合物包括：
(E)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯(azacyclododecine)-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮；
(Z)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-13-氯-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯(azacyclotridecine)-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,6-二甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯(diazacyclotridecine)-1,15(2H)-二酮；
11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯(oxaazacyclotridecine)-1,15(2H,5H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮；
(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-6,9,15,16-四氢-1H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧氮杂环十二烷五烯-1,14(2H)-二酮；
(E)-12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯(azacyclotetradecine)-1,16(2H,11H)-二酮；
(E)-12-氯-10-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-12-氯-10-异丙氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮；
11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-15-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-11-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-2-(4-(乙基(3-甲基-1,14-二氧代-1,2,5,6,9,14,15,16-八氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(E)-10-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(二乙基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((1-(1,3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
9-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯(azacycloundecine)-1,13(2H)-二酮；
(E)-10-((顺-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮；
9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(氮杂环庚烷-4-基(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((顺-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；和
(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
典型地，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。含有碱性胺官能团或其他碱性官能团的所公开的化合物的盐可通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸处理游离碱，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸诸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔1,4二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐诸如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1磺酸盐和萘-2磺酸盐。
含有羧酸官能团或其他酸性官能团的所公开的化合物的盐可通过与合适的碱反应制备。所述药学上可接受的盐可用提供药学上可接受的阳离子的碱制得，所述盐包括碱金属盐(尤其是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(尤其是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐，以及所述药学上可接受的盐可从生理学可接受的有机碱制得，所述有机碱诸如三甲基胺、三乙基胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺(dehydroabietylamine)、N,N’-去氢枞胺、二葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉，和碱性氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸。
不是药学上可接受的其他盐可用于制备本发明化合物，并且这些应被视为本发明的另一方面。这些盐诸如草酸盐或三氟乙酸盐，尽管它们本身不是药学上可接受的，但是可用于制备在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的盐时用作中间体的盐。
式(I)化合物或其盐可按立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和这些异构体的混合物包括在本发明范围内。同样地，应理解式(I)化合物或盐可按不同于该式中所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明范围内。应理解本发明包括上文定义的具体组的所有组合和亚类。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。应理解，本发明包括上文定义的具体组的所有组合和亚类。
本发明还包括同位素标记的化合物，其除以下事实外与式(I)所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见的原子质量或质量数的原子代替。可引入本发明化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明范围内。同位素标记的本发明的化合物，例如引入了放射性同位素诸如3H或14C的那些化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。氚代的即3H和碳-14即14C同位素由于其易于制备及可检测性而是特别优选的。11C和18F同位素特别用于PET(正电子发射断层扫描术)，以及125I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，所有这些都用于脑成像。此外，用较重的同位素诸如氘即2H取代可提供某些导致更大的代谢稳定性的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，由此在一些情况中是优选的。通常可通过进行下文的方案和/或实施例中披露的操作，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物和本发明的以下化合物。
本发明还提供了药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一或多种赋形剂(在制药领域也称为载体和/或稀释剂)。所述赋形剂在与该制剂的其他成分相容且对其接受者(即，患者)无毒方面是可接受的。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至患者后促进本发明化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's PharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)，TheHandbookof PharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)，和TheHandbookof PharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
本发明的药物组合物使用本领域技术熟练人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中。
药物组合物可为每个剂量单位含有预定量的活性成分的单位剂量形式。所述单位可含有治疗有效剂量的式(I)化合物或其盐，或一定比例的治疗有效剂量的式(I)化合物或其盐，从而在给定的时间可给予多个单位剂量形式以达到期望的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是本申请上文所述的含有活性成分的每日剂量或亚剂量或其适当的比例的那些。此外，所述药物组合物可通过药学领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可适应于通过任何适当的途径给药，例如，经口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。所述组合物可通过药学领域已知的任何方法制备，例如，通过使活性成分与一种或多种赋形剂结合。
当适应于口服给药时，药物组合物可为离散单位诸如片剂或胶囊剂、粉末或颗粒、于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、可食用泡沫或搅打剂(whip)，或水包油型液体乳液或油包水型乳液。本发明的化合物或其盐或本发明的药物组合物也可被掺入到糖果、薄片剂(wafer)和/或条型(tonguetape)制剂中，用于作为“快速溶解”的药物给药。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言，可将活性药物组分与口服的无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂或颗粒剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶或非明胶壳中。可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延迟剂(solutionretardant)(如石蜡)、吸收促进剂(如季胺盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可如下制粒：润湿粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液，然后挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，导致不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方式来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物或盐也可与自由流动的惰性载体组合，并在不经历制粒或预压片步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明的或不透明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的剂量。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的活性成分物。糖浆剂可通过将本发明的化合物或其盐溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的含醇媒介物来制备。悬浮剂可通过将本发明的化合物或其盐分散在无毒的媒介物中来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通过将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
在本发明中，对于递送药物组合物而言，片剂和胶囊剂是优选的。
根据本发明的另一方面，提供了制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其盐与至少一种赋形剂混合(或掺合)。
本发明还提供了在哺乳动物，尤其是人中的治疗方法。本发明的化合物和组合物用于治疗细胞增殖性疾病。可通过本文提供的方法和组合物得到治疗的疾病包括，但不限于，癌症(下文进一步讨论)、自身免疫性疾病、真菌病症、关节炎、移植排斥、炎性肠病、医疗程序(medicalprocedure)后诱导的增殖，所述医疗程序包括，但不限于，手术、血管成形术等。应理解，在一些情况下，细胞可能并不在高增殖或低增殖状态(异常状态)但仍需要进行治疗。例如，在伤口愈合过程中，尽管细胞可能是“正常”增殖的，但仍可能需要增殖强化。因此，在一个实施方案中，本发明包括施用至患有或即将患有任一这些疾病或病症的细胞或个体。
本文提供的组合物和方法尤其被认为是用于治疗癌症，包括肿瘤，例如前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等。它们尤其用于治疗转移性或恶性肿瘤。更具体地，可通过本发明的组合物和方法得到治疗的癌症包括，但不限于以下肿瘤类型，例如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆斯肿瘤(Wilm'stumor)(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣(osteocartilaginousexostose))、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈病变(pre-tumorcervicaldysplasia))、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌(unclassifiedcarcinoma))、颗膜细胞瘤(granulosa-thecalcelltumor)、塞-莱细胞瘤(Sertoli-Leydigcelltumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液方面：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome))、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，本文所述术语“癌细胞”包括患有任一上述病症或相关病症的细胞。
本发明化合物可与其他治疗剂，尤其是可提高化合物活性及体内处置时间的药剂组合或共同给药。本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物并使用至少一种其他治疗方法。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和手术治疗。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和放射疗法。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和至少一种支持疗法药物(例如，至少一种镇吐药)。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和至少一种其他化疗剂。在一个具体实施方案中，本发明包括施用至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤药。在另一实施方案中，本发明包括治疗方案，其中本公开的EZH2抑制剂本身并没有活性或并没有显著活性，但是当其与另一疗法组合时(所述另一疗法作为单独疗法时可以是有活性的或无活性的)，该组合提供有用的治疗效果。
本文所用的术语“共同给药”及其衍生词语是指同时给药或以任意单独的方式相继给药本文所述的EZH2抑制化合物和已知用于治疗癌症(包括化疗和放射治疗)的一种或多种其他活性成分。当向有治疗癌症需要的患者给药时，本文所用术语一种或多种活性成分还包括已知的或被证明有有益性质的任意化合物或治疗剂。优选地，如果所述给药不是同时的，那么该化合物以彼此极接近的时间进行给药。此外，所述化合物是否以同一剂型施用并不重要，例如一种化合物可局部给药而另一化合物可口服给药。
通常，在治疗本发明中指定的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例参考V.T.Devita和S.Hellman(主编)的CancerPrinciplesandPracticeofOncology，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本领域一般技术人员将能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；DNA甲基转移酶抑制剂例如阿扎胞苷和地西他滨；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号转导抑制剂。
通常，对所治疗的易感肿瘤具有活性的任意化学治疗剂可与本发明化合物组合使用，条件是该具体药物与采用本发明化合物的疗法在临床上兼容。用于本发明的典型抗肿瘤剂包括，但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂药、核苷类似物、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物；维甲酸，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；信号转导通路抑制剂，包括细胞生长或生长因子功能的抑制剂、血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其他激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；反义疗法和免疫治疗剂，包括单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂。
核苷类似物是指转化成三磷酸脱氧核苷酸并代替胞嘧啶并入到复制的DNA中的化合物。DNA甲基转移酶共价地连接至该修饰的碱基上，导致酶失活以及降低的DNA甲基化。核苷类似物的实例包括阿扎胞苷和地西他滨，它们都用于治疗骨髓增生异常疾病。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂包括伏立诺他，其用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。HDAC通过组蛋白脱乙酰基作用来修饰染色质。此外，它们具有各种作用底物，包括各种转录因子和信号分子。其他HDAC抑制剂正在研发。
信号转导通路抑制剂是阻断或抑制化学过程的那些抑制剂，所述化学过程引起细胞内变化。如本文所用，这一变化是细胞增殖或分化或存活。用于本发明的信号转导通路抑制剂包括，但不限于，受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-OH激酶、肌醇信号传导和Ras癌基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可与上述组合物和方法中的本发明化合物组合使用。
受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明中。涉及VEGFR和TIE-2的血管生成抑制剂在上述针对信号传导抑制剂(两者都是受体酪氨酸激酶)中进行讨论。其他抑制剂可与本发明化合物组合使用。例如，抗VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但结合至该配体；整联蛋白(αvβ3)的小分子抑制剂，其抑制血管生成；内皮他丁和血管他丁(非-RTK)也可被证明用于与本发明化合物组合。VEGFR抗体的一个实例是贝伐单抗
生长因子受体的多种抑制剂正在研发且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。任意这些生长因子受体抑制剂可与本发明化合物组合用于本文所述的任意组合物和方法/用途中。曲妥珠单抗是生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例是西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗是直接针对VEGFR的单克隆抗体的实例。表皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼和厄洛替尼甲磺酸伊马替尼是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼和索拉非尼。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phasespecificagent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物(diterpenoid)和长春花生物碱(vincaalkaloid)。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯(5β,20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexa-hydroxytax-11-en-9-one4,10-diacetate2-benzoate13-esterwith(2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine)，其是从太平洋紫杉树(Taxusbrevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且作为可注射的溶液市售。其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.,93：2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77：1561-1565(1980)；Schiff等,Nature,277：665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256：10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成和抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等,StudiesinOranicChemistry第26卷,标题为“NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986”,Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne编辑(Elsevier,Amsterdam,1986)第219-235页。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等,YaleJournalofBiologyandMedicine,64：583,1991；McGuire等,Ann.Int.,Med.,111：273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.CancerInst.,83：1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)和头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20：56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368：750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiplecelllineage),Ignoff,R.J.等,CancerChemotherapyPocketGuide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,SeminarsinOncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西他赛(Docetaxel)，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁基酯，三水合物，作为可注射的溶液市售。多西他赛可用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西他赛的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱(Vincaalkaloids)是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱和长春瑞滨。
长春碱(Vinblastine)，长春碱硫酸盐，以注射液市售。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病以及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱(Vincristine)，长春碱22-氧代-硫酸盐，以注射溶液市售。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨(Vinorelbine)，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸二酯(1：2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液市售，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂(如顺铂)组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物(Platinumcoordinationcomplex)是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成链内部和之间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以注射溶液市售。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以注射溶液市售。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非时相特异性的抗癌药物和强亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥(如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、磺酸烷基酯(如白消安、亚硝基脲如卡莫司汀)，以及三氮烯(如达卡巴嗪)。
环磷酰胺(Cyclophosphamide)，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物(2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine2-oxidemonohydrate)，以注射溶液或片剂市售。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑(Melphalan)，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸(4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanine)，以注射溶液或片剂市售。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸(4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzenebutanoicacid)，以片剂市售。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤(如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病)的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安(Busulfan)，1,4-丁二醇二甲磺酸酯(1,4-butanedioldimethanesulfonate)，以片剂市售。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀(Carmustine)，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(1,3-[bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea)，以单瓶装的冻干产物市售。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪(Dacarbazine)，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺(5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-imidazole-4-carboxamide)，以单瓶装的产物市售。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂(Antibioticanti-neoplastics)是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素(如放线菌素D)；蒽环类(anthrocyclins)(如柔红霉素和多柔比星)；以及博来霉素。
放线菌素D(Dactinomycin，也称为ActinomycinD)，以注射液形式市售。放线菌素D可用于威尔姆斯肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素(Daunorubicin)，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧基α-L-来苏-己吡喃糖基)-氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以脂质体可注射形式或可注射形式市售。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星(Doxorubicin)，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐((8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycoloyl,7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12naphthacenedionehydrochloride)，以或注射溶液市售。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素(Bleomycin)，是从轮丝链霉菌(streptomycesverticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以市售。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素(Epipodophyllotoxins)是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷(Etoposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以注射溶液或胶囊市售，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷(Teniposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以注射溶液市售，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物(Antimetaboliteneoplasti)是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤，以及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市售。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷(Cytarabine)，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone)，以市售，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物(1,7-dihydro-6H-purine-6-thionemonohydrate)，以市售。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤(Thioguanine)，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(2-amino-1,7-dihydro-6H-purine-6-thione)，以市售。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨(Gemcitabine)，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以市售。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制(包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血)是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市售。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)和粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱(Camptothecins)，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康、托泊替康，以及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
盐酸伊立替康(IrinotecanHCl)，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，以注射溶液市售。
伊立替康(Irinotecan)是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
盐酸托泊替康(TopotecanHCl)，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐((S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-dionemonohydrochloride)，以注射溶液市售。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsionalstrain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
药物组合物可按照每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式存在。该单位依据所治疗的疾病、给药途径和患者的年龄、体重和状况，可含有，例如，0.5mg-1g，优选1mg-700mg，更优选5mg-100mg的式(I)化合物，或药物组合物可按照每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式存在。优选的单位剂量组合物是含有如上文所述的活性成分的日剂量或亚剂量或其适当分数的那些。此外，该药物组合物可通过药学领域熟知的任意方法制备。
药物组合物可适于任意合适的途径的施用，例如，口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径。该组合物可通过药物领域已知的任意方法制备，例如，通过将式(I)化合物与一种或多种载体或赋形剂组合。
适用于口服给药的药物组合物可为离散单位，例如片剂或胶囊；粉剂或颗粒；水性或非水液体中的溶液或混悬液；食用泡沫或搅打剂；水包油的液体乳液或油包水的液体乳液。
胶囊是通过以下制备的：按上述制备粉末混合物并填充到成形的明胶鞘中。可在填充操作前，将助流剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇加至该粉末混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，使得当该胶囊被摄取时提高药物的稳定性。
此外，当需要或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过如下制备的，例如，制备粉末混合物、制粒或预压(slugging)、添加润滑剂和崩解剂并压制成片。粉末混合物是通过以下制备的，将适当粉碎的化合物与上述稀释剂或碱混合，并任选地，与粘合剂(例如羧甲基纤维素和藻酸盐)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液延迟剂(例如石蜡)、再吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。用片剂成形模，通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油可将该粉末混合物制粒。然后将该润滑的混合物压制成片。本发明化合物还可与自由流动的惰性载体组合且无需进行制粒或预压步骤而直接压制成片。可提供由虫胶隔离层、糖或聚合材料的包衣和蜡的抛光包衣组成的澄清或不透明的保护包衣。可将染料加至这些包衣以区分不同的剂量。
口服流体(例如溶液、糖浆和酏剂)可以单位剂量形式制备，使得给定量含有预定量的式(I)化合物。糖浆可通过将该化合物溶于适当矫味的水溶液中进行制备，而酏剂通过使用无毒醇媒介物制备。混悬液可通过将该化合物分散于无毒媒介物中进行配制。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油)、天然甜味剂、糖精或其他人造甜味剂等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通过将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
适用于直肠给药的药物组合物可以栓剂或灌肠剂存在。
适用于阴道给药的药物组合物可以阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使得该组合物与预期接受者的血液等渗；和水性和非水无菌混悬液，其可包含悬浮剂和增稠剂。该药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密闭的安瓿和小瓶且可储存于冷冻干燥的(冻干的)条件下，其仅需在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应理解，除了上面特别提及的成分，该药物组合物可根据所探讨的制剂类型包含本领域常用的其他试剂，例如适用于口服给药的那些可包含矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确病症和其严重性、该制剂的性质和给药途径且最终由开处方人员慎重决定。但是，治疗贫血的式(I)化合物的有效量的通常范围是每天0.001-100mg/kg接受者体重，适当地范围为每天0.1-10mg/kg体重。对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量将适当地为7-700mg且该量可以每日单一剂量给予或以每天若干(例如2、3、4、5或6个)亚剂量给予，使得总的剂量相同。有效量的盐或溶剂合物等可按式(I)化合物本身有效量的比例来确定。预期类似的剂量将适用于治疗上述其他病症。
定义
术语以其被接受的含义使用。以下定义旨在阐明，而非限制所定义的术语。
本文所用术语“烷基”表示具有指定碳原子数的饱和、直链或支链烃部分。术语“(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
本文所用术语“亚烷基”表示具有指定碳原子数的饱和、直链或支链的二价烃部分。术语"(C2-C8)亚烷基"指的是含有2-8个碳原子的亚烷基部分。
“亚甲基单元”指的是二价单碳烃基，即-CH2-。
当术语“烷基”与其他取代基组合使用时，例如“卤代(C1-C4)烷基”、“羟基(C1-C4)烷基”或“苯基(C1-C2)烷基-”，术语“烷基”旨在涵盖二价直链或支链烃基，其中连接点通过烷基部分。术语“卤代(C1-C4)烷基”旨在表示在含有1-4个碳原子的烷基基团的1个或多个碳原子上具有1个或多个可相同或不同的卤素原子的基团，其可以是直链或支链碳基。在本发明中所用的“卤代(C1-C4)烷基”的实例包括，但不限于，-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。在本发明中所用的“苯基(C1-C2)烷基-”的实例包括，但不限于，苄基(苯基甲基)、1-甲基苄基(1-苯基乙基)和苯乙基(2-苯基乙基)。在本发明中所用的“羟基(C1-C4)烷基”的实例包括，但不限于，羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
“烷氧基”是指含有通过氧连接原子连接的上文所定义的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷氧基”是指具有至少1个和最多4个碳原子的直链或支链烃基，其通过氧连接原子连接。在本发明中所用的示例性的“(C1-C4)烷氧基”包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
当使用术语“烯基”时，其是指含有指定碳原子数和至少1个和最多4个碳碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)和丙烯基(或亚丙烯基)。
当使用术语"亚烯基"时，其是指含有指定碳原子数和至少1个和最多4个碳碳双键的直链或支链二价烃链。
当使用术语"炔基"(或"亚炔基")时，其是指含有指定碳原子数和至少1个和最多4个碳碳叁键的直链或支链烃链。炔基的实例包括乙炔基(或亚乙炔基)和丙炔基(或亚丙炔基)。
当使用术语“环烷基”时，其是指含有指定碳原子数的非芳族的、饱和、环状烃环。因此，例如，术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的非芳族的环状烃环。在本发明中所用的示例性的“(C3-C8)环烷基”包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
当使用术语“环烯基”时，其是指含有指定碳原子数和至少1个碳碳双键的非芳族的、环状烃环。术语“(C5-C8)环烯基”指的是具有5-8个环碳原子的非芳族的环状烃环。在本发明中所用的示例性的“(C5-C8)环烯基”包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文所用的术语“环烷基氧基-”是指含有通过氧连接原子连接的上文定义的环烷基的基团。本发明中所用的示例性的“(C3-C8)环烷基氧基-”包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
本文所用术语“双环烷基”是指含有指定碳原子数的饱和的桥连、稠合或螺环的双环烃环系统。示例性的“(C6-C10)双环烷基”包括，但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[2.2.0]己基、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、双环[4.2.0]辛基、十氢萘基、螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基和螺[4.5]癸基。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”或“羟基”旨在表示基团-OH。
“杂环烷基”表示基团或部分，其包含非芳族的、单价单环或双环基团，其为饱和或部分不饱和的，含有3-10个环原子，包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子(包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物)。在本发明中所用的杂环烷基的示例性实例包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、1,3-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂基(diazepinyl)、氮杂螺[3.3]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[4.4]壬基、氮杂螺[4.5]癸基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,5,9三氮杂环癸基。
本文所用术语“杂芳基”是指芳香环系统，其含有一个或多个碳和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子(包括N-氧化物)。杂芳基可以是取代或未取代的单环或多环。单环杂芳基可在该环上具有1-4个杂原子，而多环杂芳基可含有1-8个杂原子。双环杂芳基环可含有8-10个成员原子。单环杂芳基环可含有5-6个成员原子(碳原子和杂原子)。示例性的5或6元杂芳基包括，但不限于，呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。其他示例性的杂芳基包括，但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用术语“任选地”是指随后描述的事件可能发生或不发生，且包括发生的事件和不发生的事件二者。
除非另外提及，否则本文所用短语“任选取代的”或其变体表示被一个或多个取代基任选取代，包括多个取代度的情况。该短语不应被理解成重复本文所述和描绘的取代基。
本文所用术语“治疗”是指在先前患有或确诊的患者或受试者中，减轻具体病症、消除或减少该病症的一种或多种症状、减缓或消除该病症的进展和预防或延迟该病症的复发。
本文所用术语“有效量”是指由例如研究人员或临床医师所探索的将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。
术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比，引起疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善，或降低疾病或障碍进展速度的任意量。术语在其范围内还包括提高正常生理功能的有效量。对于在疗法中的用途，治疗有效量的式(I)化合物及其盐可以化学原料施用。此外，所述活性成分可以药物组合物存在。
化合物制备
缩写
AcOH乙酸
BBr3三溴化硼
CHCl3氯仿
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN乙腈
Cs2CO3碳酸铯
CsF氟化铯
DCE1,2-二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙基胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES电喷雾
Et3N三乙胺
Et2O乙醚
EtOH乙醇
h小时
HCl盐酸
H2O水
HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱法
H2SO4硫酸
K2CO3碳酸钾
LCMS液相色谱-质谱
LiAlH4氢化铝锂
LiHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH甲醇
MgCl2氯化镁
MgSO4硫酸镁
min分钟
MS质谱
NaBH3CN氰基硼氢化钠
Na2CO3碳酸钠
NaHCO3碳酸氢钠
Na(OAc)3BH三乙酰氧基硼氢化钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NH4OH氢氧化铵
Pd/C钯/碳
PdCl2(dppf)·CH2Cl2[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯
甲烷的复合物
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
RB圆底
TBME叔丁基甲基醚
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
一般性合成方案
本发明化合物可通过各种方法，包括熟知的标准合成方法制备。示例性的一般性合成方法如下所示，然后具体的本发明化合物在工作实施例中进行制备。本领域技术人员将理解，如果本文所描述的取代基与本文所述的合成方法不一致，则该取代基可用对该反应条件稳定的合适的保护基团进行保护。该保护基团可在反应顺序中合适的点进行脱除以提供所需的中间体或目标化合物。在下文所述的全部方案中，根据合成化学的一般原则，在有必要的位点，使用敏感或反应性基团的保护基团。保护基团根据有机合成的标准方法进行处理(T.W.Green和P.G.M.Wuts，(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，其保护基团引入本文作为参考)。使用本领域技术人员熟悉的方法，在该化合物合成的合适的阶段将这些基团脱除。方法及反应条件的选择以及它们的执行顺序应与本发明化合物的制备一致。起始材料是市售可得的或使用本领域技术人员已知的方法从市售可得的起始材料制备的。
式(I)化合物可根据方案1或类似方法制备。使用合适的试剂如EDC和/或HOAt或HOBt，与合适的碱如N-甲基吗啉，在合适的溶剂如二氯甲烷中，使合适官能化的2-烯基-取代的苯甲酸A与合适官能化的烯基-取代的3-氨基甲基吡啶B偶合。使用合适的试剂如Grubbs二代RCM催化剂，在合适的溶剂如二氯甲烷中进行酰胺C的闭环复分解，得到大环D。使用合适的试剂如盐酸，在合适的溶剂如1,4-二噁烷和/或甲醇中，使2-甲氧基吡啶基团水解，得到其中L为亚烯基的式(I)化合物。可将该化合物进一步官能化，得到其它的式(I)化合物，和/或可将它们在合适的条件下，如在催化量的铂/碳存在下，在氢气氛中，在合适的溶剂如乙酸乙酯和/或甲醇中进行氢化，得到由其中L为亚烷基的式(I)化合物代表的饱和的大环。或者，方案1中所示的转化可使用中间体进行，在该中间体中2-烯基-取代的苯甲酸A或烯基-取代的3-氨基甲基吡啶B上烯基取代基中的任一亚甲基单元被-O-、-NH-或-N(C1-C4)烷基所代替。
方案1：式(I)化合物(其中n为0至6，m为0至6，且m+n＝0至6)的合成。
其中m为2或3的中间体B可根据方案2或类似方法制备。合适的官能化的3-氰基-4-甲基吡啶与合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，在合适的溶剂如四氢呋喃中进行去质子化，并与合适的亲电试剂如3-溴丙-1-烯或4-溴丁-1-烯进行烷基化。将硝基用合适的试剂如氢化铝锂，在合适的溶剂如二乙基醚和/或四氢呋喃中进行还原，得到中间体B。
方案2：中间体B(其中m为2或3，且R4为H)的合成。
式(I)化合物还可根据方案3或类似方法制备。使用合适的试剂如BBr3，在合适的溶剂如二氯甲烷中，将其中R2为甲氧基的大环D-1(其根据方案1或类似方法制备)脱甲基化，得到苯酚E。将苯酚E进一步官能化，例如使用合适的碱如Cs2CO3，在合适的溶剂如DMF中，通过与合适的亲电试剂如合适官能化的环烷基甲磺酸酯进行烷基化，得到中间体F。使用合适的试剂如盐酸，在合适的溶剂如1,4-二噁烷和/或甲醇中，使2-甲氧基吡啶基团水解，得到式(I)化合物。该化合物可进一步官能化，得到其它的式(I)化合物和/或可将它们在合适的条件下，如在催化量的铂/碳存在下，在氢气氛中，在合适的溶剂如乙酸乙酯和/或甲醇中进行氢化，得到由其中L为亚烷基的式(I)化合物代表的饱和的大环。
方案3：式(I)化合物(其中n为0至6，m为0至6，且m+n＝0至6)的合成。
式(I)化合物还可根据方案4或类似方法制备。使用合适的试剂如锌，在合适的溶剂如AcOH中，将其中R2为硝基的大环D-2(其根据方案1或类似方法制备)还原，得到苯胺G。将苯胺G进一步官能化，例如使用合适的还原剂如Na(OAc)3BH，在合适的溶剂如DCM、DCE和/或AcOH中，通过与合适的醛或酮还原胺化，得到中间体H。与合适的醛或酮，在相似的条件下进行第二次还原胺化，或与合适的烷基卤化物，与合适的碱如DIPEA，在合适的溶剂如CH3CN中进行烷基化反应，得到中间体I。使用合适的试剂如盐酸，在合适的溶剂如1,4-二噁烷和/或甲醇中，使2-甲氧基吡啶基团水解，得到式(I)化合物。可将该化合物进一步官能化，得到其它的式(I)化合物和/或可将它们在合适的条件下，如在催化量的铂/碳存在下，在氢气氛中，在合适的溶剂如乙酸乙酯和/或甲醇中进行氢化，得到由其中L为亚烷基的式(I)化合物代表的饱和的大环。
方案4：式(I)化合物(其中n为0至6，m为0至6，且m+n＝0至6)的合成。
实验
以下指引适用于本文所述的全部实验操作。除非另外提及，否则所有反应是在氮正压下，使用烘干的玻璃器具进行的。所指定的温度是外部的(即浴温度)且是近似的。通过注射器转移对空气和湿度敏感的液体。试剂按原样使用。所用的溶剂是那些供应商标注为“无水”的溶剂。溶液试剂所标注的摩尔浓度是近似的且使用前并未相对相应的标准进行滴定。除非另外提及，否则所有的反应是通过搅拌棒进行搅拌的。除非另外提及，否则加热是使用含有硅油的加热浴进行的。反应是使用配有微波EXP小瓶(0.2–20mL)和隔垫和瓶盖的BiotageInitiatorTM2.0仪器，用微波辐射(0–400W，2.45GHz)进行的。基于溶剂和离子电荷所使用的辐射水平(即高、正常、低)是基于供应商的说明。使用干冰/丙酮或干冰/2-丙醇将温度冷却至-70oC以下。用作干燥剂的硫酸镁和硫酸钠是无水级别的且可互换使用。被描述为“真空”或“减压下”除去的溶剂是通过旋转蒸发完成的。
制备型正相硅胶色谱是使用以下进行的：配有或Gold硅胶柱(4g-330g)的TeledyneISCOCompanion仪器或配有SF25硅胶柱(4g–300g)的IF280仪器或配有HP硅胶柱(10g–100g)的SP1仪器。除非另外提及，否则反相HPLC纯化是使用YMC-pack柱(ODS-A75x30mm)作为固相进行的。除非另外提及，否则使用25mL/minA(CH3CN-0.1％TFA):B(水-0.1％TFA)的移动相，10-80％梯度A(10min)，在214nM处进行UV检测。
PEAPI150单四极质谱仪(PESciex，Thornhill，Ontario，Canada)是阳离子检测模式下，使用电喷雾电离进行操作。该雾化气体产生自零空气发生器(BalstonInc.，Haverhill，MA，USA)并在65psi递送，而所述气帘气(curtaingas)是从Dewar液氮容器中递送的在50psi的高纯氮。施加到电喷雾针上的电压是4.8kV。室口(orifice)设定在25V且质谱仪以0.5扫描/秒的速率进行扫描，其使用0.2amu的步幅质量并收集分布数据。
方法A，LCMS。使用配有hamilton10uL注射器(其执行向Valco10通进样阀的注入)的自动采样器(LEAPTechnologies，Carrboro，NC)，将样品送入该质谱仪。所述HPLC泵是LC-10ADvp(ShimadzuScientificInstruments，Columbia，MD)，其以0.3mL/min和线性梯度4.5％A至90％B操作3.2分钟，保持0.4分钟。流动相由容器A中的100％(H2O0.02％TFA)和容器B中的100％(CH3CN0.018％TFA)组成。固定相是Aquasil(C18)且柱尺寸为1mmx40mm。检测是由214nm处的UV、蒸发光散射(ELSD)和MS进行的。
方法B，LCMS。或者，使用具有LC/MS的1100分析型HPLC系统并在1mL/min和线性梯度5％A至100％B操作2.2min，保持0.4min。流动相由容器A中的100％(H2O0.02％TFA)和容器B中的100％(CH3CN0.018％TFA)组成。固定相是具有3.5um颗粒尺寸的Zobax(C8)且柱尺寸为2.1mmx50mm。检测是由214nm处的UV、蒸发光散射(ELSD)和MS进行的。
方法C，LCMS。或者，使用配有毛细管柱(50×4.6mm，5μm)的API2000。HPLC是在配有柱ZorbaxSB-C18(50×4.6mm，1.8μm)的Agilent-1200系列UPLC系统上进行的，其用CH3CN:NH4OAc缓冲液进行洗脱。该反应是在微波(CEM，Discover)中进行的。
1H-NMR谱在400MHz进行记录，其使用AVANCE400MHz仪器，配有ACDSpectmanagerv.10用于再处理。所指代的多重性为：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，sxt＝六重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰等和br表示宽信号。除非另外提及，否则所有NMR是在DMSO-d6中进行。
分析型HPLC：产物用以下进行分析，1100分析型色谱系统，具有4.5x75mmZorbaxXDB-C18柱(3.5um)，梯度从5％CH3CN(0.1％甲酸)至95％CH3CN(0.1％甲酸)的H2O溶液(0.1％甲酸)以2mL/min进行4min，和保持1min。
实施例的制备
实施例1：(E)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐
(a)4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈
在-78℃，向2-甲氧基-4,6-二甲基烟腈(1.5g,9.25mmol)的THF(40mL)溶液中加入LiHMDS(10.17mL,10.17mmol)，并将混合物于-78℃搅拌1小时。加入3-溴丙-1-烯(0.880mL,10.17mmol)，并将混合物于-78℃搅拌1小时，并经1小时温热至0℃。然后将混合物于0℃搅拌3小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液终止，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物使用反相HPLC(使用Trilution软件，具有phenomenexGemini5uC18(2)100A，AXIA30x100mm5微米,10-分钟运行(30mL/min,40％CH3CN/H2O,0.1％甲酸至80％CH3CN/H2O,0.1％甲酸)，在254nm进行UV检测)纯化，得到4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(1.01g,54％)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝203[M+H]+。
(b)(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺
在0℃，向4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(700mg,3.46mmol)的Et2O(15mL)溶液中加入LiAlH4(2M的THF溶液,3.46mL,6.92mmol)，并将混合物缓慢温热至室温，并在室温搅拌3小时。将混合物用冰浴冷却，并用最少量的水终止(直至没有更多的氢气产生)。将混合物用DCM处理，并过滤，并将残余物用DCM：MeOH(10：1)洗涤。将合并的有机相浓缩，并将残余物使用快速色谱法(0至13％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(604mg,85％)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝190[M+H-NH3]+(主要产物)207[M+H]+(次要产物)。
(c)2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(34.5g,206mmol)的MeOH(250mL)溶液中缓慢地加入浓H2SO4(50mL)。将反应混合物于95℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。该残余物为淡褐色浆状物，将其与Et2O混合，并缓慢地倒入到Et2O和含有过量Na2CO3的冷的饱和Na2CO3水溶液的混合物中。分离Et2O层，并将水层用Et2O萃取两次以上。将合并的Et2O萃取液用稀的NaOH(2x)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，通过短的二氧化硅塞(plug)过滤，并真空浓缩，得到2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(34.0g,91％)，为黄褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝182[M+H]+。
(d)2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(34g,188mmol)的DMF(200mL)溶液中加入NCS(26.8g,197mmol)。将生成的混合物于50℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入到冷水(300mL)中。将该固体过滤，并用水洗涤，得到2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(36.2g,89％)，为褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝216[M+H]+。
(e)2-溴-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(22g,102mmol)的CH3CN(300mL)溶液中加入溴化铜(II)(68.4g,306mmol)。该混合物变成深色，并进一步在室温搅拌15分钟，用10分钟的时间滴加亚硝酸叔丁酯(90％纯,21.04g,184mmol)。将反应混合物再搅拌30min，然后于60℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并加入水和EtOAc。将生成的混合物搅拌直至深绿色消失。该有机相变成褐色，含有不溶物的水层为绿色的。将全部混合物通过过滤，用EtOAc洗涤。将EtOAc层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(80-g柱,干法上柱,0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-溴-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(14.4g,50％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝279,281[M+H]+。
(f)2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯
三个微波管形瓶中每一个装有2-溴-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1g,3.58mmol)、烯丙基三丁基锡(1.227mL,3.94mmol)、K2CO3(0.989g,7.16mmol)、碘化亚铜(I)(0.136g,0.716mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.292g,0.358mmol)和DMF(15mL)的混合物，然后将其密封，并在微波反应器中于100℃加热90min。合并该三个反应混合物，并用CsF水溶液终止。过滤该固体，并将滤液用Et2O(4x)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(45-g柱,0-5％EtOAc的己烷溶液)纯化。将生成的油状残余物进一步通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用具有0.1％TFA的50-90％CH3CN的水溶液)纯化，得到2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.35g,52％)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝241[M+H]+。
(g)2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸
向2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.05g,4.36mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入6NNaOH(5mL,30.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌90min。真空除去挥发物。将残余物用水稀释，并用己烷萃取。将水层用6NHCl酸化。将生成的悬浮液过滤，得到2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸(920mg,93％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝227[M+H]+。
(h)2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-甲氧基苯甲酰胺
将2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸(650mg,2.87mmol)、(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(648mg,2.76mmol)、EDC(795mg,4.15mmol)、HOAt(564mg,4.15mmol)和N-甲基吗啉(0.912mL,8.29mmol)在DCM(18mL)中的反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和的Na2CO3水溶液终止，并分离各层。将水层用DCM萃取(2x)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(40-g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-甲氧基苯甲酰胺(805mg,70％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝415[M+H]+。
(i)12-氯-1,10-二甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向除气的2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-甲氧基苯甲酰胺(805mg,1.940mmol)的DCM(100mL)溶液中加入GrubbsII催化剂(165mg,0.194mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(30-g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到12-氯-1,10-二甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮的E和Z异构体的混合物(517mg,69％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝387[M+H]+。
(j)12-氯-10-羟基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
在-78℃，向12-氯-1,10-二甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(510mg,1.318mmol)的DCM(40mL)溶液中滴加BBr3(1M的DCM溶液,4.61mL,4.61mmol)。将生成的混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并然后在0℃滴加己烷终止。将生成的悬浮液过滤，得到浅褐色固体。将滤液层分离，并将水层用DCM萃取(2x)。将合并的有机物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，然后浓缩成固体。合并该固体，得到12-氯-10-羟基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮的E和Z异构体的混合物(512mg,94％)，为浅褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝373[M+H]+。
(k)顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯
向(顺-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(880mg,4.09mmol)和Et3N(1.424mL,10.22mmol)的THF(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.478mL,6.13mmol)。将生成的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯(1.16g,97％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝238(主要产物),294[M+H]+(次要产物),316[M+Na]+(次要产物)。
(l)(反-4-(((E)-12-氯-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯和(反-4-(((Z)-12-氯-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向12-氯-10-羟基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(500mg,1.207mmol)和顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯(1062mg,3.62mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(1966mg,6.03mmol)。将生成的混合物于60℃加热两天。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过快速色谱法(30-g柱,0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到白色固体。将该固体进一步通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的50-80％CH3CN的水溶液)纯化，得到(反-4-(((E)-12-氯-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(347mg,50％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝571[M+H]+。
其还分离得到(反-4-(((Z)-12-氯-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(252mg,37％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝571[M+H]+。
(m)(E)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐
向(反-4-(((E)-12-氯-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(320mg,0.561mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,3mL,12mmol)。将生成的混合物于70℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到(E)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐(247mg,89％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝456[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)：δ11.34(br.s.,1H),8.20(t,J＝4.9Hz,1H),8.02(d,J＝4.3Hz,3H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.85(s,1H),4.99-5.17(m,2H),4.31(br.s.,1H),4.17(br.s.,1H),3.31(br.s.,2H),3.05(br.s.,1H),2.16-2.26(m,2H),2.12(s,3H),2.05(br.s.,2H),1.90-2.00(m,2H),1.31-1.55(m,4H)。注意：没有观察到2个H的信号。
实施例2：(E)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐(230mg,0.467mmol)的MeOH(8mL)浆液中分批加入甲醛(0.278mL,3.74mmol)、NaBH3CN(147mg,2.335mmol)，然后加入AcOH(0.027mL,0.467mmol)。将生成的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并加入MeOH。将生成的悬浮液过滤，得到同时含有产物的残余物和滤液。将残余物通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的10-50％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分真空浓缩，并将残余物通过Silicycle(碳酸酯)柱(1g)，使用MeOH(30mL)洗脱，得到白色固体(68mg)。将滤液使用二氧化硅真空浓缩，并通过快速色谱法(4-g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到白色固体(44mg)。合并两个固体，得到(E)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(112mg,50％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝243(主要产物),484[M+H]+(次要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(s,1H),5.25-5.36(m,1H),5.12-5.23(m,1H),4.37(s,2H),4.23-4.34(m,1H),3.42(d,J＝5.8Hz,2H),3.11-3.23(m,1H),2.81(s,6H),2.67-2.74(m,2H),2.34(br.s.,2H),2.20-2.30(m,5H),2.12(d,J＝12.4Hz,2H),1.61-1.74(m,2H),1.46-1.61(m,2H)。注意：没有观察到2个可交换的H信号。
实施例3：12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮
将(E)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(26mg,0.054mmol)在EtOAc(2mL)和MeOH(10mL)中的溶液用氮气除气5分钟，然后加入铂(10wt％在活性炭上,10mg)，并将该溶液用氮气再吹扫5min。将反应混合物在氢气氛(气球)下搅拌8小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮(20mg,77％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝244(主要产物),486[M+H]+(次要产物)。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.41(br.s.,1H),8.55(t,J＝5.1Hz,1H),7.04-7.16(m,1H),6.79-6.89(m,1H),5.87(s,1H),4.39(d,J＝5.3Hz,2H),4.32(d,J＝4.0Hz,1H),2.55-2.65(m,2H),2.43(t,J＝7.5Hz,2H),2.17(s,7H),2.11(s,3H),1.96-2.07(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.57-1.71(m,2H),1.28-1.51(m,8H)。
实施例4：(Z)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐
向(反-4-(((Z)-12-氯-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(188mg,0.330mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,7mL,28mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,4mL)，并将反应混合物于70℃加热3天。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到(Z)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐(118mg,73％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝456[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.46(br.s.,1H),8.29(t,J＝5.3Hz,1H),8.16(d,J＝3.8Hz,3H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.95(s,1H),5.07-5.27(m,2H),4.39(br.s.,2H),3.63-3.76(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.06(br.s.,1H),2.55-2.66(m,2H),2.33(br.s.,2H),2.12(s,3H),2.02-2.10(m,2H),1.91-2.03(m,2H),1.36-1.60(m,4H)。
实施例5：(Z)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(Z)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐(115mg,0.234mmol)的MeOH(6mL)浆液中分批加入甲醛(0.139mL,1.868mmol)、NaBH3CN(73.4mg,1.168mmol)，然后加入AcOH(0.013mL,0.234mmol)。将生成的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的10-50％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分真空浓缩，并将残余物通过Silicycle(碳酸酯)柱(1g)，使用MeOH洗脱，得到(Z)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(20mg,18％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝484[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.15-5.28(m,2H),4.54(br.s.,2H),4.25-4.35(m,1H),3.47(d,J＝5.6Hz,2H),2.83(br.s.,2H),2.53(br.s.,2H),2.31(s,7H),2.26(s,3H),2.19(d,J＝3.0Hz,2H),1.96-2.04(m,2H),1.40-1.54(m,4H)。注意：没有观察到2个可交换的H信号。
实施例6：(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐,0.101,4-二噁烷溶剂合物
(a)3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯
向100mLRB烧瓶中加入3-氨基-2-溴苯甲酸(1.75g,8.10mmol)、浓H2SO4(2.159mL,40.5mmol)和MeOH(80mL)。将反应溶液在搅拌下于65℃加热18h。真空除去溶剂，并将残余物缓慢地倒入到冰冷的饱和Na2CO3水溶液中。将产物用EtOAc从水溶液中萃取出来，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.8g,95％)，为褐色油状物。LC-MS(ES)m/z＝230,232[M+H]+。
(b)2-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向100mLRB烧瓶中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.11g,11.1mmol)、3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.7g,7.39mmol)、Na(OAc)3BH(4.70g,22.17mmol)、AcOH(2.54mL,44.3mmol)和DCE(50mL)。将反应溶液在室温搅拌60h。将反应溶液用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到橙色油状物。将残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,1：1)纯化，得到2-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.9g,81％)，为金色油状物，其静置固化。LC-MS(ES)m/z＝314,316[M+H]+。
(c)2-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向250mLRB烧瓶中加入乙醛(0.76g,17.2mmol)、2-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.8g,5.73mmol)、Na(OAc)3BH(6.07g,28.6mmol)、AcOH(1.6mL,28.6mmol)和DCE(50mL)。将反应溶液在室温搅拌48h。将另外的乙醛(0.76g,17.2mmol)和Na(OAc)3BH(6.07g,28.6mmol)加入到该反应中。另外24小时后，将反应溶液用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)稀释。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到橙色油状物。将残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,2：1)纯化，得到2-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.1g,56％)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝342,344[M+H]+。
(d)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向20mL微波管形瓶中加入2-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.2g,0.58mmol)、烯丙基三丁基锡(0.23g,0.70mmol)、碘化亚铜(I)(0.02g,0.12mmol)、K2CO3(0.16g,1.17mmol)和DMF(10mL)。将反应溶液于110℃加热2小时，然后在微波反应器中于120℃加热8h。将反应溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到黑色油状物。将残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,2：1)纯化，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(250mg)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝304[M+H]+。
(e)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸
向50mLRB烧瓶中加入2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(250mg,0.82mmol)和NaOH水溶液(5M,1.6mL,8.2mmol)的MeOH(10mL)溶液。将反应溶液于50℃搅拌16h。将反应溶液真空浓缩，并使用HCl水溶液(3M)将残余水溶液调节至pH＝5。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(200mg,80％)，为黄褐色油状物。LC-MS(ES)m/z＝290[M+H]+。
(f)2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向100mLRB烧瓶中加入EDC(138mg,0.72mmol)、2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(160mg,0.55mmol)、(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(125mg,0.61mmol)、HOAt(98mg,0.72mmol)和N-甲基吗啉(0.24mL,2.2mmol)的DCM(30mL)溶液。将反应溶液在室温搅拌20h。将该反应内容物真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,2：1)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(210mg,76％)，为白色泡沫状物质。LC-MS(ES)m/z＝478[M+H]+。
(g)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮和(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向50mLRB烧瓶中加入2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(180mg,0.38mmol)和GrubbsII催化剂(64.0mg,0.075mmol)在干燥的DCM(15mL)中的溶液。将反应溶液在室温在氮气下搅拌16h。加入另外的GrubbsII催化剂(64.0mg,0.075mmol)，并将反应溶液在室温在氮气下搅拌20h。将该反应内容物真空浓缩，并通过快速色谱法(己烷：EtOAc,1：1)纯化，得到灰白色泡沫状物质(150mg)。将该泡沫状物质通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的5-95％CH3CN的水溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,58％)，为玻璃状固体。LC-MS(ES)m/z＝450[M+H]+,366也是显著的。
还分离得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(40mg,23％)，为玻璃状固体。LC-MS(ES)m/z＝450[M+H]+,366也是显著的。
(h)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐,0.101,4-二噁烷溶剂合物
向含有(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(160mg,0.36mmol)的50mLRB烧瓶中加入1,4-二噁烷(5mL)和HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,6mL,25mmol)。将反应溶液于60℃搅拌1小时。该反应物质从溶液中呈现出来，为粘稠状油状物。将干燥的MeOH(1mL)加入到该反应(油状物溶解)中，并将该溶液于60℃搅拌2h。加入另外的HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,1mL)，并将该溶液于60℃再搅拌13小时。将反应溶液真空浓缩，得到灰白色泡沫状物质。将该固体用己烷研磨，并在高真空下干燥，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐,0.101,4-二噁烷溶剂合物(110mg,63％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,85℃)δ：7.63(br.s,1H),7.37(s,1H),7.20-7.30(m,1H),7.11(d,J＝6.4Hz,1H),5.89(s,1H),5.20-5.32(m,1H),5.09-5.20(m,1H),4.24(d,J＝4.0Hz,2H),3.81-3.93(m,2H),3.71(s,2H),3.12-3.32(m,5H),2.60(s,2H),2.24(s,2H),2.16(s,3H),1.76-1.55(m,4H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例7：(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐,0.101,4-二噁烷溶剂合物
向50mLRB烧瓶中加入(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(80mg,0.18mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和HCl(6mL,25mmol)4M的1,4-二噁烷溶液。将反应溶液于60℃搅拌1小时。该反应物质从溶液中呈现出来，为粘稠状油状物。将干燥MeOH(1mL)加入到该反应(油状物溶解)中，并将该溶液于60℃搅拌2h。加入另外的HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,1mL)，并将该溶液于60℃再搅拌13小时。将反应溶液真空浓缩，得到灰白色泡沫状物质。将该固体用己烷研磨，并在高真空下干燥，得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐,0.101,4-二噁烷溶剂合物(40mg,23％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,85℃)δ：7.79(br.s,1H),7.37(s,1H),7.22-7.32(m,1H),7.05-7.17(m,1H),5.96(s,1H),5.15-5.30(m,1H),5.05-5.15(m,1H),4.37-4.43(m,2H),3.80-3.95(m,2H),3.65-3.80(m,2H),3.15-3.35(m,5H),2.63-2.77(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.16(s,3H),1.50-1.80(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例8：(E)-13-氯-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
(a)2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)烟腈
在0℃，通过注射器向2-甲氧基-4,6-二甲基烟腈(1.115g,6.87mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LiHMDS(1M的甲苯溶液,7.22mL,7.22mmol)，并将该反应在该温度下搅拌1小时。通过注射器滴加4-溴丁-1-烯(0.733mL,7.22mmol)，并将混合物由0℃至室温搅拌过夜。将该反应倒入到饱和的氯化铵水溶液(50mL)中，并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤、浓缩，并将残余物通过快速色谱法(0-20％EtOAc的己烷溶液,40-g柱,收集产物级分并再次上柱处理，0-10％EtOAc的己烷溶液,40-g柱)纯化，得到2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)烟腈(619mg,42％)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝217[M+H]+。
(b)(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺
在0℃，向2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)烟腈(415mg,1.919mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入LiAlH4溶液(1M的THF溶液)(3.84mL,3.84mmol)。将该反应于0℃搅拌1小时，并然后温热至室温过夜。加入150μL水，并将反应混合物在室温搅拌15min。加入150μL的2NNaOH，并将反应混合物在室温搅拌15min。加入450μL水，并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物过滤，并将残余物用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液浓缩，并将残余物通过快速色谱法(100％EtOAc至30％EtOH的EtOAc溶液)纯化，得到(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺(350mg,83％)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝204[M+H-NH3]+(主要产物),221[M+H]+(次要产物)。
(c)2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
在室温，将2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸(617mg,2.72mmol)、2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺(500mg,2.270mmol)、EDC(653mg,3.40mmol)、HOAt(463mg,3.40mmol)和N-甲基吗啉(0.749mL,6.81mmol)的DCM(20mL)溶液搅拌3h。将反应混合物用饱和的Na2CO3水溶液终止，并分离各层。将水层用DCM萃取(2x)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(30-g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(848mg,87％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝429[M+H]+。
(d)(E)-13-氯-1,11-二甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮
向除气的2-烯丙基-5-氯-3-甲氧基-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(840mg,1.958mmol)的DCM(100mL)溶液中加入GrubbsII催化剂(166mg,0.196mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法(30-g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液，然后100％EtOAc)纯化。将生成的级分真空浓缩，并将残余物用MeOH研磨，得到(E)-13-氯-1,11-二甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(600mg,76％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝401[M+H]+。
(e)(E)-13-氯-11-羟基-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮
在-78℃，向(E)-13-氯-1,11-二甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(600mg,1.497mmol)的DCM(70mL)溶液中滴加BBr3(1M的DCM溶液,5.24mL,5.24mmol)。将生成的混合物缓慢地温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，然后在0℃通过滴加己烷来终止。将该固体过滤，并用水洗涤，得到(E)-13-氯-11-羟基-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(398mg)，为浅褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝387[M+H]+。
(f)(反-4-(((E)-13-氯-1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向E/Z-13-氯-11-羟基-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(390mg,1.008mmol)和顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯(887mg,3.02mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Cs2CO3(1642mg,5.04mmol)。将生成的混合物于60℃加热过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水洗涤(2x)。在溶液中漂浮着蜡状固体，所以将悬浮液过滤。将残余物通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的55-80％CH3CN的水溶液)纯化，得到白色固体(45mg)。将滤液使用二氧化硅真空浓缩，并通过快速色谱法(12-g柱,0-40％EtOAc的己烷溶液，随后100％EtOAc)纯化，并将生成的固体通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的55-80％CH3CN的水溶液)纯化，得到另外40mg的产物。合并两个固体，得到(反-4-(((E)-13-氯-1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(85mg,14％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝584[M+H]+。
(g)(E)-11-((反-4-氨基环己基)氧基)-13-氯-3-甲基-6,7,10,16,17,17a-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(5H)-二酮盐酸盐
向(反-4-(((E)-13-氯-1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(47mg,0.080mmol)在1,4-二噁烷溶液(3mL)和MeOH(1mL)中的浆液中加入HCl(4M,1,4-二噁烷,2mL,65.8mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到(E)-11-((反-4-氨基环己基)氧基)-13-氯-3-甲基-6,7,10,16,17,17a-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(5H)-二酮盐酸盐(40mg,98％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝470[M+H]+。
(h)(E)-13-氯-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
向(E)-11-((反-4-氨基环己基)氧基)-13-氯-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮盐酸盐(40mg,0.079mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入甲醛(0.059mL,0.790mmol)、NaBH3CN(49.6mg,0.790mmol)，然后加入AcOH(4.52μL,0.079mmol)。将生成的混合物在室温搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，并用水研磨。将悬浮液过滤，并将固体残余物通过反相HPLC(仪器,Trilution软件,WatersSunFirePrepC18OBD5uM,19x50mm柱,使用含有0.1％TFA的15-50％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分真空浓缩，并将残余物通过Silicycle(碳酸酯)柱(1g)，使用MeOH洗脱，得到(E)-13-氯-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(27mg,69％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝498[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.11(t,J＝4.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.86(s,1H),5.27-5.37(m,1H),5.05(dt,J＝15.2,7.3Hz,1H),4.27-4.36(m,3H),3.57(d,J＝6.1Hz,2H),2.22-2.30(m,2H),2.14-2.20(s,8H),2.10(s,3H),2.02(t,J＝5.9Hz,2H),1.86-1.96(m,2H),1.71-1.82(m,2H),1.47(br.s.,2H),1.36(t,J＝9.5Hz,4H)。
实施例9：(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
在0℃，向搅拌下的(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.222mmol)的DMF(2mL)溶液中以一批加入氢化钠(8.01mg,0.334mmol)。在0℃，将该反应搅拌15min。加入碘甲烷(0.021mL,0.334mmol)，并将该反应在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液终止，形成白色沉淀并搅拌过夜。将沉淀物过滤收集，并将残余物在抽吸下干燥过夜，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(115mg，大约90％纯)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.4[M+H]+。
(b)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(115mg,大约90％纯)的1,4-二噁烷溶液(2mL)的溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,4mL,132mmol)。将该反应在80℃搅拌过周末，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩，得到褐色固体，然后溶于MeOH(1mL)中，并然后溶于EtOAc(50mL)中。将有机溶液用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(使用0-10％MeOH的EtOAc溶液，然后使用0-100％EtOAc的己烷溶液至0-10％MeOH的EtOAc溶液再次上柱处理)纯化，得到无色玻璃状物质，将其用Et2O研磨，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(52mg,0.116mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.70-0.80(m,2H)1.30-1.52(m,2H)2.17(s,3H)2.18-2.26(m,1H)2.26-2.35(m,1H)2.40-2.48(m,1H)2.66(s,3H)2.76-2.90(m,1H)2.91-3.06(m,3H)3.15-3.24(m,1H)3.68-3.88(m,2H)3.89-3.98(m,1H)4.20-4.35(m,1H)5.06-5.18(m,1H)5.18-5.26(m,1H)5.26-5.37(m,1H)5.95-6.06(m,1H)6.85-6.96(m,1H)7.18-7.30(m,2H)11.47-11.57(m,1H)。
实施例10：(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,6-二甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
(a)3-氰基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯
将2,4-二氧代戊酸乙酯(25g,158mmol)和2-氰基乙酰胺(13.29g,158mmol)在EtOH(200mL)中的溶液搅拌10min，并然后用4分钟的时间将哌啶(3.91mL,39.5mmol)滴加到该反应中。将该反应于65℃加热并搅拌5h。将该反应冷却至室温并搅拌过夜。将该反应倒入到HCl水溶液(1N,50mL)在冰中的混合物中，并搅拌15min，然后将其置于冰箱中15min。将悬浮液过滤，用少体积的水洗涤，并真空干燥，得到3-氰基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯(17.04g,81mmol,51.2％产率)，为黄色固体。LC-MS(ES)m/z＝206.9[M+H]+。
(b)3-氰基-2-甲氧基-6-甲基异烟酸乙酯
向搅拌下的3-氰基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯(11.2g,54.3mmol)在DCM(200mL)中的悬浮液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(10.04g,67.9mmol)。将该反应于40℃搅拌18h。向该反应中加入NaOH水溶液(1N,100mL)/冰水。搅拌～10min后，将混合物倒入到分液漏斗中。除去DCM层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩1小时，得到粗的固体。将其通过快速色谱法(220克硅胶柱，且B的梯度：3-15％；A：1：1己烷：DCM,B：Et2O；将所有级分在UV330nm处收集)纯化，得到3-氰基-2-甲氧基-6-甲基异烟酸乙酯(9.7g,43.2mmol,79％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝221.0[M+H]+。
(c)4-(羟基甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈
将3-氰基-2-甲氧基-6-甲基异烟酸乙酯(9.7g,44.0mmol)和氯化钙(19.55g,176mmol)在THF(100mL)和EtOH(100mL)中的悬浮液在0℃在冰浴中搅拌15min，然后加入硼氢化钠(5.00g,132mmol)。然后将该反应温热至室温，并搅拌20h，然后加入另外的硼氢化钠(1g)，并将该反应搅拌过夜。加入等体积的EtOAc，并将该反应搅拌1小时。将悬浮液通过填料过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中，用饱和的氯化铵水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将该物质通过快速色谱法(200克硅胶柱，且B的梯度：4-20％；A：DCM,B：EtOAc,在UV290nm处将所有级分收集)纯化，得到4-(羟基甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(3.31g,18.20mmol,41.3％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝179.0[M+H]+。
(d)(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
在0℃，向搅拌下的4-(羟基甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(1000mg,5.61mmol)的DCM(100mL)溶液中加入Et3N(2.347mL,16.84mmol)，并将该反应搅拌10min，随后加入甲磺酰氯(0.481mL,6.17mmol)，并将该反应再搅拌另外的1h。然后加入到冰水(50mL)中，并充分搅拌15min。将有机层分离，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物。加入己烷，并然后真空浓缩成残余物，将其真空干燥，得到(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(1.52g,4.74mmol,85％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝257.0[M+H]+。
(e)4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈
将(3-氰基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(1.52g,5.04mmol)的DMF(30mL)溶液在室温搅拌5min，然后滴加N-甲基丙-2-烯-1-胺(0.968mL,10.08mmol)，并将该反应搅拌5min，然后加入K2CO3(0.836g,6.05mmol)，并将该反应搅拌2h。加入冰和饱和的氯化铵水溶液的混合物，并将该反应搅拌10min，然后用DCM萃取(2x)。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其通过快速色谱法(40克硅胶柱，且B的梯度：4-20％；A：DCM,B：90/10/1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH，将所有级分在UV290nm处收集)纯化，得到4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(1.05g,4.54mmol,90％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝232.0[M+H]+。
(f)N-((3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
将4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(1.05g,4.54mmol)的Et2O(60mL)溶液搅拌10min，然后置于冰浴中并在0℃搅拌15min。用大约10分钟的时间，向其中滴加LiAlH4(1.0M的Et2O溶液,9.08mL,9.08mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后除去冰浴，并温热至室温过夜。将该反应放回到冰浴中15min，然后按照如下终止：缓慢加入0.35mL水，0.35mL的15％NaOH，然后1.03mL的水，然后从冰浴中移开，并温热至室温并搅拌30min。将该反应用THF(60mL)稀释，然后通过过滤，用THF洗涤，并将滤液真空浓缩，得到N-((3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(1.01g,3.43mmol,76％产率)，为黄色液体。LC-MS(ES)m/z＝236.1[M+H]+。
(g)2-烯丙基-N-((4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(260mg,0.899mmol)、HOAt(147mg,1.078mmol)、EDC(207mg,1.078mmol)和N-((3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(254mg,1.078mmol)的DMF(6mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.395mL,3.59mmol)，并将该反应在室温搅拌大约3小时。在搅拌下，将该反应缓慢地稀释到冰水(大约70mL)中，沉淀出固体。将混合物用DCM(50mL,2x)，然后用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并吸附到硅胶上，然后通过快速色谱法(使用12克硅胶柱，且B的梯度：10-85％。A：己烷。B：3：1的EtOAc：EtOH+1％NH4OH,在UV254nm处将所有级分收集)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(259mg,0.511mmol,56.9％产率)。LC-MS(ES)m/z＝507.4[M+H]+(次要产物),423.3(次要产物),254.3(主要产物)。
(h)11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,6-二甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-15(10H)-酮
将2-烯丙基-N-((4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(35mg,0.069mmol)溶于DCM(3mL)中，然后搅拌，并使用缓慢的氮气流除气10min，然后加入GrubbsII(大约8.80mg)，并将该反应搅拌过夜(24h)。加入另一批的GrubbsII(大约5mg)，并将该反应再搅拌另外的24h。进行第二次反应：将2-烯丙基-N-((4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(205mg,0.405mmol)溶于DCM(13mL)中，然后搅拌，并使用缓慢的氮气流除气10min，然后加入GrubbsII(51.5mg,0.061mmol)。将该反应在室温充分搅拌过夜(30h)。合并两个反应混合物，用DCM稀释，并吸附到硅胶上，然后通过快速色谱法(12克硅胶柱，使用B的梯度：10-95％；A：己烷。B：3：1的EtOAc：含有1％NH4OH的EtOH；在UV290nm处将所有级分收集)纯化，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,6-二甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-15(10H)-酮(55mg,0.098mmol)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝479.4[M+H]+。
(i)(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,6-二甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
将11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,6-二甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-15(10H)-酮(50mg,0.104mmol)用HCl(4M的二噁烷溶液,1.828mL,7.31mmol)和MeOH(0.30mL)处理，并于60℃加热并充分搅拌直至溶解，然后将反应混合物于60℃搅拌3h。将反应混合物置于冰箱中过夜，然后于60℃加热1小时，然后浓缩成残余物。将残余物通过制备型HPLC(使用Sunfire30x75mm，且B的梯度：10-50％；A：水+0.1％TFA,B：CH3CN+0.1％TFA,在UV214nm处收集)纯化，并收集所有的产物峰，并真空浓缩成残余物。将残余物溶于少量的DCM/MeOH中，并加入Et3N(0.05mL)。将该溶液吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(使用4克硅胶柱，且B的梯度：10-100％；A：DCM,B：90/10/1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH，将所有级分在UV330nm处收集)纯化。将产物级分合并，并真空除去挥发物，得到残余物，将其用CH3CN研磨，得到(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,6-二甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(25mg,0.052mmol,50.0％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)465.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.60(br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),7.12-7.35(m,2H),6.97(d,J＝7.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.67(dt,J＝14.5,7.1Hz,1H),5.19-5.35(m,1H),4.30(d,J＝3.0Hz,2H),3.72-3.92(m,4H),3.18-3.29(m,3H),3.07-3.17(m,2H),2.88-3.06(m,4H),2.75-2.83(m,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.36-1.50(m,2H),1.25(br.s.,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H),0.78(d,J＝13.9Hz,1H)。
实施例11：11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮
(a)4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈
将搅拌下的4-(羟基甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(0.40g,2.245mmol)和3-溴丙-1-烯(0.233mL,2.69mmol)的DMF(12mL)溶液置于盐水/冰浴中，并搅拌15min。加入NaH(60％在矿物油中的分散液,0.103g,2.58mmol)，并将该反应搅拌120min。加入另外的NaH(60％在矿物油中的分散液,大约10mg)，并将该反应再搅拌另外的1h。将该反应倒入到冰和饱和的氯化铵水溶液中，并将混合物搅拌10min，然后用10％EtOAc的Et2O溶液萃取，然后用Et2O萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其溶于DCM中，并通过快速色谱法(24克硅胶柱，且B的梯度：5-40％；A：己烷，B：EtOAc，将所有级分在UV290nm处收集)纯化，得到4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(246mg,1.127mmol,50.2％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝219.0[M+H]+。
(b)(4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺
将4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(235mg,1.077mmol)的Et2O(20mL)溶液置于冰浴中，并在0℃搅拌15min。用大约3min的时间，向其中加入LiAlH4(1.0M的Et2O溶液,2.153mL,2.153mmol)。将反应混合物保持在冰浴中1小时，然后除去冰浴，并温热至室温，并搅拌2h。将反应混合物放回到冰浴中5min，并然后通过下列终止：缓慢地加入0.082mL水，0.082mL的15％NaOH，然后0.25mL的水。除去冰浴，并将反应混合物温热至室温并搅拌60min，并加入THF(20mL)。将悬浮液通过过滤，并然后用THF、EtOAc和Et2O洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(214mg,0.963mmol,89％产率)，为油状物。LC-MS(ES)m/z＝223.0[M+H]+。
(c)2-烯丙基-N-((4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向含有2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(210mg,0.726mmol)、HOAt(119mg,0.871mmol)和EDC(167mg,0.871mmol)的反应容器中加入(4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(215mg)的DMF(10mL)溶液，随后加入N-甲基吗啉(0.319mL,2.90mmol)。将该反应在室温搅拌大约18h。将反应混合物倒入到水(100mL)中，并搅拌10min，然后用Et2O(2x80mL)萃取。将有机物合并，并经MgSO4干燥，然后过滤，并真空浓缩成残余物，将其通过快速色谱法(40克硅胶柱，且B的梯度：5-65％；A：己烷,B：EtOAc，在UV290nm处将所有级分收集)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(217mg,0.440mmol,60.6％产率)，为残余物。LC-MS(ES)m/z＝494.3[M+H]+(次要产物),410.2(次要产物),247.7(主要产物)。
(d)11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮
将2-烯丙基-N-((4-((烯丙氧基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(217mg,0.440mmol)溶于DCM(22mL)中，并开始搅拌，用氮气除气10min，然后加入GrubbsII(37.3mg,0.044mmol)。盖上盖子，并避光保护，在室温充分搅拌过夜(22h)。将反应混合物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(12克硅胶柱，且B的梯度：5-65％,A：己烷。B：3to1EtOActoEtOH，在UV290nm处将所有级分收集)纯化，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮(112mg,0.241mmol,54.7％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝466.3[M+H]+。
(e)11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮
向11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮(52mg,0.112mmol)中加入EtOH(3mL)和EtOAc(2mL)和THF(1mL)，并稍微加热以获得溶液。将该反应冷却至室温，然后用氮气吹扫2min，然后加入Pd/C(10wt％活性炭,5.94mg,5.58μmol)，并将该反应置于氢气氛(气球)下，并将该反应搅拌过夜。将和DCM(5mL)加入到该反应中，并将混合物通过过滤，并用10％MeOH的DCM溶液洗涤。将滤液浓缩，并将残余物用甲基叔丁基醚处理并浓缩，然后用己烷处理，并浓缩，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮(53mg,0.111mmol,99％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝468.3[M+H]+(次要产物),234.7(主要产物)
(f)11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮
将11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮(49mg,0.105mmol)溶于HCl(4M的二噁烷溶液,1.572mL,6.29mmol)和MeOH(0.40mL)中，将生成的溶液置于加热套中，并于65℃加热18h。将该反应用EtOAc稀释，并真空浓缩成残余物，将其溶于DCM和含有2滴浓NH4OH的MeOH中，然后吸附到硅胶上，并通过快速色谱(4克硅胶柱，且B的梯度：10-100％。A：DCMB：90/10/1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH，将所有级分在UV254nm处收集)纯化，得到残余物，将其用甲基叔丁基醚处理，并浓缩(两次)，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮(30mg,0.063mmol,60.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝454.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.65(br.s.,1H),8.10(t,J＝4.3Hz,1H),7.09-7.21(m,2H),7.00(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.97(s,1H),4.22-4.39(m,4H),3.77-3.87(m,2H),3.49(t,J＝4.9Hz,2H),3.20(t,J＝10.9Hz,2H),2.87-3.05(m,3H),2.79-2.87(m,2H),2.14(s,3H),1.60(br.s.,2H),1.41-1.56(m,6H),0.77(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例12：(E)-和(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮
向20mL螺旋盖管形瓶中装入11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-15(5H)-酮(52mg,0.112mmol)、HCl(4M,二噁烷,1.675mL,6.70mmol)和然后MeOH(0.40mL)，盖上盖子并于65℃置于加热套中18h。将该反应用EtOAc稍微稀释并真空浓缩。将残余物溶于DCM+MeOH中，并然后加入2滴NH4OH(浓)。将该溶液吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(4克柱,B的梯度：10-100％。A：DCM。B：90/10/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化。合并产物级分，并真空浓缩成残余物，将其通过DCM转移到提交瓶中，在N2气流下浓缩，然后用甲基叔丁基醚处理，并浓缩(2x)，得到(E)-和(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮的混合物(10mg)，为白色固体。LC-MS(ES)和1HNMR分析表明大约1：1比例的(E)和(Z)异构体。LC-MS(ES)m/z＝452.3[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.58(br.s.,1H),8.00-8.18(m,1H),7.17-7.32(m,2H),7.01-7.12(m,1H),5.98-6.11(m,1H),5.19-5.64(m,2H),4.46(s,1H),4.23-4.36(m,3H),4.00(d,J＝5.8Hz,1H),3.75-3.91(m,4H),3.67(d,J＝5.3Hz,1H),3.14-3.27(m,2H),2.87-3.05(m,3H),2.10-2.23(m,3H),1.61(br.s.,2H),1.30-1.46(m,2H),0.69-0.81(m,3H)。
实施例13：(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-6,9,15,16-四氢-1H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧氮杂环十二烷五烯-1,14(2H)-二酮
(a)4-氯-2-甲氧基-6-甲基烟腈
向搅拌下的4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(2.96g,17.56mmol)的DCM(100mL)悬浮液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.25g,21.95mmol)。将反应混合物置于氮气下，并在油浴中于45℃加热18h。向该反应中加入1NNaOH/冰水(150mL)。搅拌～20min后将混合物分离。除去有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤，并真空浓缩。将该固体溶于DCM和甲苯中，并通过快速色谱法(40g柱,5-40％己烷的EtOAc溶液；将混合级分使用80g柱,5-40％己烷的EtOAc溶液再次上柱处理)纯化，得到4-氯-2-甲氧基-6-甲基烟腈(2.06g,62％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝182.9[M+H]+。
(b)4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
将五氯化磷(18.03g,87mmol)的CHCl3(100mL)溶液搅拌10min，然后加入磷酰氯(8.07mL,87mmol)和4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(10g,66.6mmol)。将该反应置于油浴中，于72℃加热，并搅拌过夜。将一部分挥发物真空除去，然后将剩余的液体倒入到冰/水中，同时剧烈搅拌，将该反应用氮气喷射1小时以除去挥发物获得悬浮液。然后将其过滤，并用少量的水洗涤，真空干燥过夜。将分离的固体(9.7g)溶于EtOH(97mL)中并搅拌，并加热30min，并然后冷却1小时。将该固体过滤，用EtOH洗涤，并然后真空干燥，得到4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(4.37g,大约70％纯度)，为黄褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝168.9[M+H]+。
(c)4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈
将搅拌下的烯丙基醇(0.223mL,3.29mmol)的DMF(10mL)溶液置于冰浴中，并搅拌15min。向其中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液,0.142g,3.56mmol)，并将反应混合物搅拌10min。除去冰浴，并将该反应温热至室温，并搅拌大约45min。将该反应放回到冰浴中并搅拌10min，然后用2min的时间将4-氯-2-甲氧基-6-甲基烟腈(0.50g,2.74mmol)的DMF(10mL)溶液加入到反应烧瓶中，并将该反应在冰水浴中搅拌2h。将该反应温热至室温，并搅拌4天。将该反应放回到冰浴中，并加入烯丙基醇(0.25mL)，然后将该反应搅拌15min，然后加入NaH(60％在矿物油中的分散液,大约0.15g)，并将该反应在冰浴中搅拌60min。将反应混合物加入到冰和饱和的氯化铵水溶液和HCl水溶液(1M,2-3mL)的混合物中，并将混合物搅拌30min。将混合物用75％Et2O/EtOAc(2x80mL)萃取，并将合并的有机物经MgSO4干燥，并过滤，并真空浓缩成深色残余物，将其通过快速色谱法(24克硅胶柱，且B的梯度：5-65％；A：己烷,B：EtOAc，在UV254nm处将所有级分收集)纯化，得到4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(160mg,0.768mmol,28.0％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝204.9[M+H]+。
(d)(4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺
在室温，将4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(150mg,0.734mmol)的Et2O溶液(15mL)搅拌10min，然后置于冰浴中并搅拌15min。滴加LiAlH4(1.0M的Et2O溶液,1.50mL,1.50mmol)，并将该反应在冰浴中搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌2h。将该反应置于冰浴中5min，然后按照下列终止：缓慢加入0.057mL的水，0.057mL的15％NaOH，然后加入0.17mL的水。除去冰浴，并将该反应温热至室温，并搅拌60min，然后加入THF(20mL)。将悬浮液通过少量填料过滤，然后用THF、EtOAc和Et2O洗涤。将滤液真空浓缩，得到(4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(140mg,0.672mmol,92％产率)，为绿色残余物。LC-MS(ES)m/z＝209.0[M+H]+(次要产物),191.9(主要产物)。
(e)2-烯丙基-N-((4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向反应容器中装入2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(250mg,0.389mmol)、HOAt(63.5mg,0.467mmol)和EDC(89mg,0.467mmol)，然后加入(4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(108mg,0.467mmol)的DMF(4mL)溶液，随后加入N-甲基吗啉(0.171mL,1.555mmol)。将生成的混合物在室温搅拌大约3小时。将反应混合物在水(50mL)中稀释，并搅拌10min，然后用DCM(2x50mL)萃取。将有机物合并，并经MgSO4干燥，然后过滤，并真空浓缩成残余物。将残余物溶于DCM中，吸附到硅胶上，然后通过快速色谱法(4克硅胶柱，且B的梯度：10-85％；A：己烷,B：3：1EtOAc：EtOH+1％NH4OH，将所有级分在UV254nm处收集)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(142mg,0.296mmol,76％产率)，为残余物。LC-MS(ES)m/z＝480.3[M+H]+(次要产物),396.2(次要产物),240.7(主要产物)。
(f)(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-15,16-二氢-6H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧杂氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
将2-烯丙基-N-((4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(140mg,0.292mmol)的DCM(15mL)溶液用缓慢的氮气流除气15min，然后加入GrubbsII(24.78mg,0.029mmol)。将反应容器用隔片紧密的盖上盖子，并避光保护，并将反应混合物在室温充分搅拌过夜(20h)。将氮气鼓泡到反应混合物中10min，然后加入另外的GrubbsII(24.78mg,0.029mmol)，并将反应混合物搅拌48h。将氮气鼓入到反应混合物中10min，然后加入另外的GrubbsII(10mg)，并将反应混合物搅拌过周末。将反应混合物用更多的DCM稀释，并吸附到硅胶上，然后通过快速色谱法(12克硅胶柱，且B的梯度：5-65％A：己烷。B：3：1的EtOAc：EtOH，将所有级分在UV254nm处收集)纯化，得到10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-15,16-二氢-6H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧杂氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(25mg,0.055mmol,19％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝452.3[M+H]+。
(g)(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-6,9,15,16-四氢-1H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧氮杂环十二烷五烯-1,14(2H)-二酮
将(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-15,16-二氢-6H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧杂氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮溶于HCl(4M的二噁烷溶液,0.997mL,3.99mmol)和MeOH(0.20mL)中，并于60℃加热22h。然后将该反应用EtOAc稀释，并通过氮气流浓缩成残余物，将其溶于DCM/含有一滴浓NH4OH的MeOH中，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(4克硅胶柱，且B的梯度：8-100％；A：DCM,B：90/10/1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，得到残余物，将其用甲基叔丁基醚处理，并然后浓缩，得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-6,9,15,16-四氢-1H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧氮杂环十二烷五烯-1,14(2H)-二酮(9mg,0.020mmol,45.5％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝438.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.31(s,1H),7.87(t,J＝5.3Hz,1H),7.12-7.27(m,2H),6.94(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.54-5.72(m,2H),4.60(d,J＝6.6Hz,2H),4.25(d,J＝5.1Hz,2H),3.83(d,J＝11.1Hz,2H),3.74(d,J＝5.3Hz,2H),3.23(t,J＝11.0Hz,2H),2.90-3.10(m,3H),2.15(s,3H),1.61(br.s.,2H),1.37-1.55(m,2H),0.82(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例14：(E)-12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-1,16(2H,11H)-二酮盐酸盐
(a)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(己-5-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
向2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(235mg,0.812mmol)、HOAt(133mg,0.975mmol)、EDC(187mg,0.975mmol)和(4-(己-5-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(219mg,0.934mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入N-甲基吗啉(0.357mL,3.25mmol)，并将反应混合物在室温搅拌大约20h。将该反应在搅拌下缓慢地稀释到冰水(大约50mL)中形成稀的浆状物。将混合物用EtOAc和Et2O(1：1,50mL,2x)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤，并将滤液吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(12克柱,B的梯度；8-100％A：己烷,B：3：1的EtOAc：EtOH+1％NH4OH，将所有级分在UV290nm处收集)纯化，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(己-5-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(205mg,0.385mmol,47.4％产率)，为残余物。LC-MS(ES)m/z＝506.4[M+H]+(次要产物),422.3(次要产物),253.8(主要产物)。
(b)12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-16(11H)-酮
将2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(己-5-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(200mg,0.395mmol)的DCM(25mL)溶液搅拌，然后用氩气流除气10min，然后加入GrubbsII(33.6mg,0.040mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。加入另外的GrubbsII(药勺尖,大约10mg)，并将该反应再搅拌6h。将反应混合物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(12克硅胶柱,B的梯度8-80％；A：己烷,B：EtOAc，将所有级分在UV254nm处收集)纯化，得到12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-16(11H)-酮(138mg,0.289mmol,73.1％产率)，为残余物。LC-MS(ES)m/z＝478[M+H]+(次要产物),394.3(次要产物),239.7(主要产物)。
(c)(E)-12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-1,16(2H,11H)-二酮盐酸盐
向(E)-12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-16(11H)-酮(138mg,0.3mmol)的二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,2mL,8mmol)。将反应溶液于70℃搅拌18h。将反应溶液真空浓缩，得到淡褐色油状物。将该油状物通过快速色谱法(0-100％EtOAc的DCM溶液至0-100％MeOH的DCM溶液)纯化，并将产物级分浓缩，将得到残余物溶于DMF中，加热，并加入几滴水。将混合物在室温搅拌1小时，然后过滤，并在高真空下干燥，得到(E)-12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-1,16(2H,11H)-二酮盐酸盐(66mg,48％)，为淡褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.3[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.43(br.s.,1H),7.77(br.s.,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.18Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.21-5.33(m,1H),5.03-5.18(m,1H),4.11(br.s.,2H),3.82(br.s.,4H),3.18(t,J＝11.3Hz,2H),2.99(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(t,J＝10.6Hz,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,3H),1.93(br.s.,2H),1.59(br.s.,2H),1.43(d,J＝11.3Hz,4H),1.34(br.s.,2H),0.76(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例15：(E)-12-氯-10-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-12-氯-1,10-二甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向除气的2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-甲氧基苯甲酰胺(845mg,2.037mmol)的DCM(100mL)溶液中加入GrubbsII(173mg,0.204mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。加入另外的GrubbsII(60mg)催化剂，并将该反应搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(,2x12g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物。将混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；35-70％CH3CN的水溶液)分离，得到(E)-12-氯-1,10-二甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(256mg)。LC-MS(ES)m/z＝387.2[M+H]+。
(b)(E)-12-氯-10-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-12-氯-1,10-二甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(90mg,0.233mmol)的二噁烷(5mL)和EtOH(2mL)浆料溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,2mL,8.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到(E)-12-氯-10-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(85mg,0.228mmol,98％产率)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.28(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.07(d,J＝2.27Hz,1H),6.84(d,J＝2.02Hz,1H),5.84(s,1H),5.03-5.18(m,2H),4.18(br.s.,2H),3.79(s,3H),3.33(br.s.,2H),2.53(br.s.,2H),2.21(br.s.,2H),2.12(s,3H)。LC-MS(ES)m/z＝373.2[M+H]+。
实施例16：(Z)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐
(a)2-溴-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(30g,120mmol)和H2SO4(96ml,1804mmol)的溶液在500mL锥形烧瓶中在冰浴中搅拌15min。将冷却至5℃的硝酸和H2SO4(20mL：20mL)的溶液用10分钟的时间滴加到充分搅拌的反应溶液中。在5℃45min后，将反应浆料缓慢地倒入到搅拌的冰水上。15min后，将沉淀物过滤，并将固体用水洗涤，并在高真空下干燥，得到产物(35g)，为淡黄色固体，存在有～40％的6-硝基区域异构体。LC-MS(ES)m/z＝264.0,266.0[M+H]+。
(b)3-氨基-2-溴-5-氯苯甲酸甲酯
向500mL圆底烧瓶中加入2-溴-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4g,13.58mmol)和氯化铵(7.05g,132mmol)的MeOH(130mL)溶液。加入水(65mL)，并将反应溶液于70℃加热，然后将铁(4.40g,79mmol)加入到搅拌下的反应溶液中。在70℃3h后，将反应浆料冷却至室温，并通过硅胶填料过滤，用MeOH洗涤。将该溶液真空浓缩，并将含水残余物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离各层，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,4：1)纯化，得到3-氨基-2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1.6g,含有12％的区域异构体)，为橙色油状物。LC-MS(ES)m/z＝263.9,265.9[M+H]+。
(c)2-溴-5-氯-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向500mL圆底烧瓶中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(4.54g,45.4mmol)、3-氨基-2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(6g,22.68mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(14.42g,68.1mmol)、AcOH(7.79mL,136mmol)和DCE(100mL)。将反应溶液在室温搅拌20h。加入另外的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.25g)和三乙酰氧基硼氢化钠(7g)，并将该反应在室温再再搅拌另外的8h。将反应溶液用NaHCO3水溶液(50mL)稀释。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到橙色油状物。将残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,4：1)纯化，得到2-溴-5-氯-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(5.3g,67％)，为金色油状物，将其静置固化。LC-MS(ES)m/z＝348.1,350.1[M+H]+。
(d)2-溴-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入乙醛(1.744g,39.6mmol)、2-溴-5-氯-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(4.6g,13.19mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11.19g,52.8mmol)、AcOH(4.53mL,79mmol)和DCE(50mL)。将反应溶液在室温搅拌24h。每天将另外的乙醛(1.744g,39.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11.19g,52.8mmol)加入到反应浆料中另外6天。8天总反应时间后，将反应溶液用水(100mL)、然后用NaHCO3水溶液(50mL)稀释。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到褐色油状物。将该油状物通过快速色谱法(己烷：EtOAc,4：1)纯化，得到2-溴-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.5g,50％)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝376.1,378.1[M+H]+。
(e)2-烯丙基-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向三个20mL微波管形瓶中等分2-溴-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.5g,3.98mmol)、烯丙基三丁基锡(1.582g,4.78mmol)、碘化亚铜(I)(0.152g,0.796mmol)、K2CO3(1.101g,7.96mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.325g,0.398mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在微波反应器中分别加热10h。将三个管形瓶中的内容物合并，并将反应溶液用NaHCO3水溶液(50mL)稀释。将混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到黑色油状物。将残余物通过快速色谱法(己烷/EtOAc,4：1)纯化，得到2-烯丙基-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,15％)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝338.1[M+H]+。
(f)2-烯丙基-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸
向50mLRB烧瓶中加入2-烯丙基-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,0.592mmol)和NaOH水溶液(5M,1.184mL,5.92mmol)的MeOH(10mL)溶液。将反应溶液于50℃搅拌20h。将反应溶液真空浓缩，并将含水残余物用3MHCl调节至pH＝5。将产物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到2-烯丙基-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(140mg,73％)，为黄褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝324.2[M+H]+。
(g)2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
将2-烯丙基-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(130mg,0.401mmol)和(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(99mg,0.482mmol)、EDC(115mg,0.602mmol)、HOAt(82mg,0.602mmol)和N-甲基吗啉(0.132mL,1.204mmol)在DCM(7mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的Na2CO3水溶液终止，并分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(,12g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(140mg,0.273mmol,68.1％产率)，为玻璃状固体。LC(MS)ESm/z＝512.5[M+H]+。
(h)(Z)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐
向除气的2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(140mg,0.273mmol)的DCM(20mL)溶液中加入GrubbsII(34.8mg,0.041mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(,2x12g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物。将其进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中：25-70％CH3CN的水溶液,收集第二次洗脱(次要产物)峰)纯化，得到29mg的残余物。将残余物溶于二噁烷溶液(1mL)中，并将MeOH(0.5mL)加入到HCl(4M的二噁烷溶液,1mL)中，于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到(Z)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐(10mg,0.020mmol,7.2％产率)，为淡褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝470.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.46(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),7.31(s,1H),7.06(br.s.,1H),5.96(s,1H),5.17(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.35(br.s.,2H),3.55-3.84(m,3H),3.45-3.52(m,2H),3.39(s,1H),3.23(t,J＝11.4Hz,2H),3.00(br.s.,2H),2.67(br.s.,1H),2.33(br.s.,2H),2.13(s,3H),1.60(br.s.,2H),1.45(br.s.,2H),0.72-0.87(m,3H)。
实施例17：(E)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向除气的2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(140mg,0.273mmol)的DCM(20mL)溶液中加入GrubbsII(34.8mg,0.041mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(2x12g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物，将其进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；25-70％CH3CN的水溶液，收集第一次洗脱(主要产物)的峰)纯化，得到102mg的残余物。将残余物溶于二噁烷(2mL)和MeOH(1.5mL)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液,1mL)，于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到淡黄色固体。将该固体通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，使用MeOH洗脱，得到(E)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(38mg,0.081mmol,29.6％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝470.4[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.30(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.25(br.s.,1H),6.99(s,1H),5.83(s,1H),5.06-5.18(m,2H),4.11(br.s.,2H),3.80(d,J＝10.2Hz,2H),3.49(br.s.,2H),3.18-3.23(m,2H),2.90-3.02(m,3H),2.50(br.s.,2H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.57(br.s.,2H),1.40(d,J＝10.6Hz,2H),0.75(t,J＝6.4Hz,3H)。
实施例18：(E)-12-氯-10-异丙氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-12-氯-10-异丙氧基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向(E)-12-氯-10-羟基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.268mmol)和2-碘丙烷(0.107mL,1.073mmol,用铜稳定)的DMF(3mL)溶液中加入Cs2CO3(437mg,1.341mmol)。将生成的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并搅拌5min，然后过滤该固体，用水和己烷洗涤，得到(E)-12-氯-10-异丙氧基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.241mmol,90％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝415.3[M+H]+。
(b)(E)-12-氯-10-异丙氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-12-氯-10-异丙氧基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.241mmol)的二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,2mL,8.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc研磨，得到(E)-12-氯-10-异丙氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(85mg,0.212mmol,88％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝401.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.43(br.s.,1H),8.22(t,J＝4.9Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.04-5.17(m,2H),4.59-4.65(m,1H),4.07-4.25(m,2H),3.31(br.s.,2H),2.52-2.58(m,2H),2.27(s,2H),2.13(s,3H),1.23(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例19：(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
(a)2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)烟腈
在0℃，通过滴液漏斗用10min的时间向2-甲氧基-4,6-二甲基烟腈(2.5g,15.41mmol)的THF(80mL)溶液中滴加LHMDS(1M的THF溶液,16.18mL,16.18mmol)，该反应混合物变成橙色。将混合物于0℃搅拌50min，然后通过注射器滴加4-溴丁-1-烯(1.878mL,18.50mmol)，并将混合物由0℃至10℃搅拌2.5h。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(40mL)终止，分离各层，并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物浓缩，并将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(,0-5％EtOAc的己烷溶液,80g柱)纯化，得到2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)烟腈(1.3g,6.01mmol,39.0％产率)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝217.0[M+H]+。
(b)(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺
在0℃，向2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)烟腈(1.25g,5.78mmol)的Et2O(30mL)溶液中滴加LiAlH4(2M的THF溶液,5.78mL,11.56mmol)。在氮气下将该反应温热至室温过夜。将该反应缓慢地用水(～0.7mL)终止，直至所有的氢气产生停止。然后将该溶液用DCM(30mL)稀释并搅拌15min。将沉淀物通过填料过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(40g柱,0-50％90：9：1CHCl3：MeOH：NH4OH的CHCl3溶液)纯化，得到(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺(1.1g,4.99mmol,86％产率)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝204.0[M+H-NH3]+(主要产物),221.1[M+H]+(次要产物)。
(c)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
将2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(240mg,0.829mmol)和(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺(183mg,0.829mmol)、EDC(238mg,1.244mmol)、HOAt(169mg,1.244mmol)和N-甲基吗啉(0.274mL,2.488mmol)在DCM(7mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(12g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(350mg,0.712mmol,86％产率)，为粘稠无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝492.6[M+H]+。
(d)(E)-和(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮
向除气的2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(350mg,0.712mmol)的DCM(40mL)溶液中加入GrubbsII(91mg,0.107mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(,12g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物(LCMS：93：7)，将其用MeOH研磨，并过滤，得到(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(190mg,0.410mmol,57.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.5[M+H]+。
将滤液浓缩，得到E和Z异构体的混合物，重量：60mg。将混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-60％CH3CN的水溶液)纯化，得到(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮,三氟乙酸盐(37mg,0.064mmol,9.0％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.5[M+H]+。
(e)(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
向(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(110mg,0.237mmol)的二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)浆液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,2mL,8.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干，并将残余物通过1gSilicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱，得到(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(102mg,0.227mmol,96％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.5[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.41(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.23-7.29(m,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),5.86(s,1H),5.38(dt,J＝9.91,5.1Hz,1H),4.94-5.1(m,1H),4.32(d,J＝3.8Hz,2H),3.81(br.s.,4H),3.19(t,J＝11.3Hz,2H),2.91-3.04(m,3H),2.25-2.34(m,2H),2.04-2.13(m,3H),1.91(br.s.,2H),1.36-1.70(m,6H),0.77(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20：11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
将(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(31mg,0.069mmol)的EtOAc(2mL)和MeOH(7mL)溶液用氮气除气5min，然后加入Pd/C(10wt％在活性炭上,10mg)，并将该溶液用氮气再吹扫5min，然后置于氢气氛(气球)下，并搅拌2h。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(31mg,0.069mmol,100％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝452.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.42(br.s.,1H),8.17(t,J＝4.4Hz,1H),7.10-7.21(m,2H),6.99(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),5.87(s,1H),4.36(d,J＝4.6Hz,2H),3.77-3.87(m,2H),3.22(t,J＝11.0Hz,2H),2.88-3.05(m,3H),2.78(d,J＝7.8Hz,2H),2.38-2.46(m,2H),2.11(s,3H),1.61(br.s.,2H),1.44-1.55(m,4H),1.34-1.43(m,6H),0.78(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例21：(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
向(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮,三氟乙酸盐(37mg,0.064mmol)的二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,1mL,4.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱，得到(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(23mg,0.051mmol,80％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.5[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.33(br.s.,1H),7.85(br.s.,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),5.92(s,1H),5.21(br.s.,1H),5.08-5.18(m,1H),4.13-4.26(m,2H),3.80(d,J＝9.44Hz,2H),3.65-3.69(m,2H),3.22(t,J＝11.3Hz,2H),2.99(br.s.,3H),2.53(br.s.,2H),2.13(s,3H),2.02(br.s.,2H),1.74(br.s.,2H),1.60(br.s.,2H),1.42(d,J＝9.1Hz,2H),0.77(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例22：(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)4-乙基-2-甲氧基-6-甲基烟腈
在0℃，用10min的时间通过滴液漏斗向2-甲氧基-4,6-二甲基烟腈(3.5g,21.58mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LHMDS(1M的THF溶液)(22.66mL,22.66mmol)，并将该反应在该温度下搅拌1小时。通过注射器滴加碘甲烷(2.418mL,22.66mmol)，并将混合物由0℃至室温搅拌过夜。将该反应用饱和的氯化铵水溶液(60mL)终止，分离各层。将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱法(0-5％EtOAc的己烷溶液,80g柱；使用0-5％EtOAc的己烷溶液再次上柱处理,80g柱)纯化，得到4-乙基-2-甲氧基-6-甲基烟腈(2.01g,90％纯度)，为白色结晶固体。LC-MS(ES)m/z＝176.9[M+H]+。
(b)2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)烟腈
在0℃，用10min的时间通过注射器向4-乙基-2-甲氧基-6-甲基烟腈(2.01g)的THF(50mL)溶液中滴加LHMDS(1M的THF溶液,11.98mL,11.98mmol)，该反应混合物变成橙色。将混合物于0℃搅拌45min。通过注射器滴加3-溴丙-1-烯(1.36mL,15.72mmol)，并将混合物由0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(40mL)终止，分离各层；将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(第一个柱：0-5％EtOAc的己烷溶液,80g柱；第二个柱：0-5％EtOAc的己烷溶液,40g柱)纯化，得到2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)烟腈(771mg,3.56mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝217.0[M+H]+。
(c)(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺
向冷却至0℃的2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)烟腈(770mg,3.56mmol)的Et2O(20mL)溶液中滴加LiAlH4(2M的THF溶液,3.56mL,7.12mmol)。将该反应温热至室温过夜。将该反应缓慢地用水(～0.4mL)终止，直至所有的氢气产生停止。然后将该溶液用DCM(20mL)稀释并搅拌15min。将沉淀物通过填料过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过快速色谱法(,40g柱,0-50％90：9：1的CHCl3：MeOH：NH4OH的CHCl3溶液)纯化，得到(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺(613mg,2.78mmol,78％产率)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝204[M+H-NH3]+(主要产物),220[M+H]+(次要产物)。
(d)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
将2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(200mg,0.691mmol)和(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)吡啶-3-基)甲胺(152mg,0.691mmol)、EDC(199mg,1.037mmol)、HOAt(141mg,1.037mmol)和N-甲基吗啉(0.228mL,2.073mmol)在DCM(7mL)中的反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(,12g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(246mg,0.500mmol,72.4％产率)，为无色粘稠状蜡状物。LC-MS(ES)m/z＝492.6[M+H]+。
(e)(E)和(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向除气的2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(246mg,0.500mmol)的DCM(40mL)溶液中加入GrubbsII(85mg,0.100mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(,40g柱,10-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(67mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.4[M+H]+(次要产物),380.4(主要产物)。
将混合级分浓缩，并将混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-55％CH3CN的水溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮,三氟乙酸盐(135mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.4[M+H]+。
(f)(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(96mg,0.207mmol)的二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,1mL,4.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(88mg,0.196mmol,95％产率)，为淡褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.5[M+H]+。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δ：11.41(br.s.,1H),7.14-7.22(m,2H),7.09(d,J＝4.5Hz,1H),6.04(s,1H),5.83(d,J＝9.1Hz,1H),5.07(br.s.,1H),4.96(br.s.,1H),4.75-4.90(m,1H),4.43(d,J＝13.6Hz,1H),3.89-4.01(m,2H),3.85(br.s.,1H),3.57(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),3.16-3.35(m,2H),2.99-3.09(m,2H),2.95(t,J＝10.8Hz,1H),2.73(br.s.,1H),2.31(s,3H),1.96(br.s.,1H),1.66(br.s.,2H),1.50-1.61(m,2H),1.19-1.34(m,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例23：(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮,三氟乙酸盐(135mg,0.234mmol)的二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,1mL,4.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(73mg,0.162mmol,69.4％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.5[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.27(br.s.,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.20(q,J＝7.7Hz,2H),6.96(d,J＝6.4Hz,1H),5.96(s,1H),5.07-5.16(m,1H),5.00(dt,J＝14.82,7.1Hz,1H),4.57(d,J＝13.6Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.80(br.s.,2H),3.11-3.24(m,3H),3.06(dd,J＝14.2,6.6Hz,1H),2.97(br.s.,3H),2.14(s,3H),2.11(d,J＝6.8Hz,2H),1.30-1.80(m,4H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例24：10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮
将(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(35mg,0.078mmol)的MeOH(6mL)溶液用氮气除气5min，然后加入Pd/C(10wt％在活性炭上,10mg)，并将该溶液用氮气再吹扫5min，然后置于氢气氛(气球)下并搅拌10h。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮(35mg,0.078mmol,100％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝452.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.42(br.s.,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.23(m,2H),7.01(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),5.94(s,1H),4.61(dd,J＝9.1,13.6Hz,1H),4.23(d,J＝13.4Hz,1H),3.77-3.85(m,2H),3.13-3.26(m,2H),2.85-3.04(m,5H),2.55-2.70(m,1H),2.10-2.19(m,3H),1.56-1.72(m,5H),1.22-1.50(m,5H),1.01-1.14(m,3H),0.75(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例25：(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)4-(3-羟基戊-4-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈和4-(2-(羟基甲基)丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈
在0℃，通过滴液漏斗用10min的时间，向2-甲氧基-4,6-二甲基烟腈(2.8g,17.26mmol)的THF(85mL)溶液中滴加LHMDS(1M的THF溶液,18.13mL,18.13mmol)，该反应混合物变成橙色。将混合物于0℃搅拌50min，通过注射器滴加2-乙烯基环氧乙烷(1.703mL,20.72mmol)，并将混合物由0℃至室温搅拌4h。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(40mL)终止，并分离各层，将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物浓缩，并将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(,0-40％EtOAc的己烷溶液,80g柱)纯化，得到4-(3-羟基戊-4-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(512mg,2.204mmol,12.8％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝233.3[M+H]+。
还分离得到4-(2-(羟基甲基)丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(1.08g,4.65mmol,26.9％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝233.3[M+H]+。
(b)2-((3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基)丁-3-烯-1-醇
在0℃，向4-(2-(羟基甲基)丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(1.08g,4.65mmol)的Et2O(23mL)溶液中滴加LiAlH4(2M的THF溶液,4.65mL,9.30mmol)。在氮气下将该反应温热至室温过夜。将该反应缓慢地用水(～0.45mL)终止，直至所有的氢气产生停止。然后将该溶液用DCM(50mL)稀释，并搅拌15min。将沉淀物通过填料过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(,30g柱,0-100％90：9：1的CHCl3：MeOH：NH4OH的CHCl3溶液)纯化，得到2-((3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基)丁-3-烯-1-醇(508mg,2.150mmol,46.2％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝237.1[M+H]+(次要产物),220.0[M+H-NH3]+(主要产物)和202.0(次要产物)。
(c)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(2-(羟基甲基)丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
将2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(230mg,0.795mmol)和2-((3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲基)丁-3-烯-1-醇(188mg,0.795mmol)、EDC(229mg,1.192mmol)、HOAt(162mg,1.192mmol)和N-甲基吗啉(0.262mL,2.384mmol)在DCM(7mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(12g柱,0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(2-(羟基甲基)丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(271mg,0.534mmol,67.2％产率)，为白色泡沫状固体。LC-MS(ES)m/z＝508.5[M+H]+。
(d)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮三氟乙酸盐
向除气的2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(2-(羟基甲基)丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(270mg,0.532mmol)的DCM(40mL)溶液中加入GrubbsII(90mg,0.106mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(,12g柱,20-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物。将混合物进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；5-35％CH3CN的水溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮，三氟乙酸盐(220mg)。LC-MS(ES)m/z＝480.4[M+H]+。LC-MS(ES)表明存在大约12％的杂质。
还分离得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮，三氟乙酸盐(72mg)。LC-MS(ES)m/z＝480.4[M+H]+。LC-MS(ES)表明存在大约4％的杂质。
(e)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮,三氟乙酸盐(220mg,大约88％纯度)的二噁烷(6mL)和MeOH(2mL)溶液中加入HCl(4M,二噁烷,2.5mL,10.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(120mg,0.258mmol)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝466.5[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.27(br.s.,1H),7.90(br.s.,1H),7.21(d,J＝3.8Hz,2H),6.89-7.02(m,1H),5.77(s,1H),5.04-5.14(m,1H),4.92-5.04(m,1H),4.65(br.s.,1H),4.36(br.s.,2H),3.79(br.s.,2H),3.51(dd,J＝15.5,4.9Hz,2H),3.23-3.30(m,2H),3.12-3.21(m,2H),2.87-3.06(m,3H),2.47(br.s.,2H),2.21(br.s.,1H),2.04-2.16(m,3H),1.53(br.s.,2H),1.32-1.50(m,2H),0.75(t,J＝6.2Hz,3H)。
实施例26：(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮,三氟乙酸盐(69mg,大约93％纯度)的二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,1.3mL,5.20mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过500mgSilicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱，得到(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(43mg,0.092mmol)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝466.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.48(br.s.,1H),7.84(br.s.,1H),7.15-7.28(m,2H),7.02(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.03-5.20(m,2H),4.73(br.s.,1H),4.26(dd,J＝3.5,13.1Hz,1H),4.15(dd,J＝5.4,13.3Hz,1H),3.75-3.90(m,3H),3.37-3.46(m,2H),3.16-3.27(m,3H),2.99(q,J＝7.1Hz,3H),2.68(d,J＝1.8Hz,1H),2.59(dd,J＝6.4,13.0Hz,1H),2.41(dd,J＝3.66,13.0Hz,1H),2.08-2.15(m,3H),1.60(br.s.,2H),1.28-1.50(m,2H),0.76(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例27：10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮
将(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(70mg,0.150mmol)的MeOH(7mL)溶液用氮气除气5min，然后加入Pd/C(10wt％在活性炭上,10mg)，并将该溶液用氮气再吹扫5min，然后置于氢气氛(气球)下，并搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物再溶于MeOH(8mL)中，加入Pd/C(10wt％在活性炭上,10mg)，并置于氢气氛(气球)下过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩，并通过快速色谱法(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮(23mg,0.049mmol,32.7％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝468.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.42(br.s.,1H),8.24-8.38(m,1H),7.12-7.24(m,2H),7.04(dd,J＝1.9,7.0Hz,1H),5.92(s,1H),5.86-5.97(m,1H),4.60(t,J＝5.2Hz,1H),4.49(dd,J＝8.0,13.8Hz,1H),4.22-4.35(m,1H),3.80(d,J＝4.6Hz,2H),3.05-3.40(m,5H),2.85-3.02(m,3H),2.34(dd,J＝5.2,14.0Hz,1H),2.13(s,3H),1.93(br.s.,1H),1.60(br.s.,2H),1.14-1.48(m,7H),0.75(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例28：11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
(a)5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)戊-1-烯-3-醇
在0℃，向4-(3-羟基戊-4-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基烟腈(510mg,2.196mmol)的Et2O(11mL)溶液中滴加LiAlH4(2M的THF溶液,2.196mL,4.39mmol)。将该反应在氮气下温热至室温过夜。将该反应缓慢地用水(～0.2mL)终止，直至所有的氢气产生停止。然后将该溶液用DCM(30mL)稀释，并搅拌15min。将沉淀物通过填料过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过快速色谱法(,15g柱,0-100％(90：9：1的CHCl3：MeOH：NH4OH)的CHCl3溶液)纯化，得到5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)戊-1-烯-3-醇(342mg,1.447mmol,65.9％产率)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝220[M+H-NH3]+(主要产物),237.1[M+H]+(次要产物)。
(b)2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(3-羟基戊-4-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
将2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸(200mg,0.691mmol)和5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)戊-1-烯-3-醇(163mg,0.691mmol)、EDC(199mg,1.037mmol)、HOAt(141mg,1.037mmol)和N-甲基吗啉(0.228mL,2.073mmol)在DCM(6mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱法(12g柱,0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(3-羟基戊-4-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(215mg,0.424mmol,61.3％产率)，为无色粘稠的蜡状物。LC-MS(ES)m/z＝508.6[M+H]+(次要产物),424.4(次要产物),254.8(主要产物)。
(c)(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮
向除气的2-烯丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-(3-羟基戊-4-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺(210mg,0.414mmol)的DCM(35mL)溶液中加入GrubbsII(70.2mg,0.083mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(12g柱,20-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到异构体的混合物。将生成的混合物进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-50％CH3CN的水溶液)纯化，将产物级分浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(45mL)洗脱，得到(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(140mg,0.292mmol,70.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝480.5[M+H]+(次要产物),396.3(次要产物),240.7(主要产物)。
(d)11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-1-甲氧基-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(6H)-酮
将(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-1-甲氧基-3-甲基-6,7,16,17-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(10H)-酮(80mg,0.167mmol)的MeOH(6mL)溶液用氮气除气5min，然后加入Pd/C(10wt％在活性炭上,15mg)，并将该溶液用氮气再吹扫5min，然后置于氢气氛(气球)下并搅拌过夜。将混合物过滤，并浓缩，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-1-甲氧基-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(6H)-酮(79mg,0.164mmol,98％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝482.5[M+H]+。
(e)11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
向11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-1-甲氧基-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-15(6H)-酮(79mg,0.164mmol)的二噁烷(8mL)混合物中加入HCl(4M的二噁烷溶液,1.5mL,6.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热4h。将反应混合物浓缩，并将残余物用20％NH4OH的MeOH溶液中和，然后浓缩，并将残余物通过快速色谱法(4g柱,0-80％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(15mg,0.032mmol,19.6％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝468.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.42(s,1H),8.23(t,J＝4.4Hz,1H),7.10-7.22(m,2H),6.98(dd,J＝1.4,7.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.27-4.45(m,3H),3.78-3.88(m,2H),3.59(d,J＝4.0Hz,1H),3.19-3.29(m,3H),2.88-3.06(m,3H),2.71-2.88(m,2H),2.36-2.49(m,2H),2.11(s,3H),1.11-1.77(m,9H),0.78(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例29：(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-15-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-15-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(80mg,0.178mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(95wt％,13.48mg,0.534mmol)，搅拌15min后，加入叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(0.083mL,0.356mmol)。将生成的混合物在室温搅拌2.5h。加入NaH(95wt％,13.48mg,0.534mmol)和叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(0.083mL,0.356mmol)，并将该反应搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用水(2x)和盐水洗涤，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(12g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(E)-15-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(51mg,0.084mmol,47.1％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝608.7[M+H]+(次要产物),305.0(主要产物)。
(b)(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-15-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-15-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(50mg,0.082mmol)的二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,1.5mL,6.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜，然后加入HCl(4M的二噁烷溶液,1mL)，并将该反应再搅拌4h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；5-50％CH3CN的水溶液)纯化，并将产物级分浓缩，并将残余物通过500mg的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-15-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(16mg,0.033mmol,40.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝480.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.18-7.30(m,2H),6.93(t,J＝4.4Hz,1H),6.04(s,1H),5.18-5.33(m,2H),5.00-5.11(m,1H),4.39(br.s.,1H),4.02-4.11(m,1H),3.78(br.s.,3H),3.56(br.s.,1H),3.48,(br.s.,1H),3.12-3.24(m,6H),2.92-3.07(m,5H),2.65-2.79(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.17(s,3H),1.13-1.44(m,3H),0.75(br.s.,3H)。
实施例30：(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)2-溴-3-((4,4-二氟环己基)氨基)苯甲酸甲酯
向4,4-二氟环己酮(1.312g,9.78mmol)和3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.5g,6.52mmol)的DCM(30mL)溶液中加入AcOH(0.560mL,9.78mmol)，然后分批加入Na(OAc)3BH(4.15g,19.56mmol)。将反应溶液在室温搅拌2天。将反应溶液缓慢地用NaHCO3水溶液终止，分离各层，然后将水层用DCM萃取。将合并的有机物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(40g柱,0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-溴-3-((4,4-二氟环己基)氨基)苯甲酸甲酯(1.23g,3.53mmol,54.2％产率)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝348.1,350.1[M+H]+。
(b)2-溴-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯
向乙醛(1.982mL,35.3mmol)和2-溴-3-((4,4-二氟环己基)氨基)苯甲酸甲酯(1.23g,3.53mmol)的DCM(20mL)溶液中加入AcOH(0.303mL,5.30mmol)，然后分批加入Na(OAc)3BH(3.74g,17.66mmol)，将反应溶液在室温搅拌过夜。将该反应缓慢地用NaHCO3水溶液终止，并分离各层。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，并吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(40g柱,0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-溴-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(603mg,1.603mmol,45.4％产率)，为黄色粘稠油状物。LC-MS(ES)m/z＝376.1,378.1[M+H]+。
(c)2-烯丙基-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-溴-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(600mg,1.595mmol)、烯丙基三丁基锡(0.895mL,2.87mmol)和氯化锂(220mg,5.18mmol)在1,4-二噁烷溶液(15mL)中的混合物用氮气吹扫，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(130mg,0.159mmol)。将反应混合物在氮气下于90℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并加入饱和的CsF水溶液，搅拌30min，然后通过填料过滤。将有机层吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(2x12g柱,0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(298mg,0.883mmol,55.4％产率)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝338.2[M+H]+。
(d)2-烯丙基-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸
在氮气下，将2-烯丙基-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(298mg,0.883mmol)和NaOH水溶液(6M,1.472mL,8.83mmol)在MeOH(6mL)中的混合物于50℃加热过夜。将反应混合物浓缩，然后用水稀释，用己烷洗涤。将水层用HCl水溶液(6N,1.472mL,8.83mmol)酸化至pH为4，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-烯丙基-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(276mg,0.853mmol,97％产率)，为无色蜡状物/油状物。LC-MS(ES)m/z＝324.2[M+H]+。
(e)2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酰胺
将2-烯丙基-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(274mg,0.847mmol)和(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(184mg,0.890mmol)、EDC(211mg,1.101mmol)、HOAt(150mg,1.101mmol)和N-甲基吗啉(0.279mL,2.54mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，并通过快速色谱法(,12g柱,使用0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酰胺(328mg,0.641mmol,76％产率)，为粘稠无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝512.6[M+H]+。
(f)(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮三氟乙酸盐
向除气的2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)苯甲酰胺(328mg,0.641mmol)的DCM(20mL)溶液中加入GrubbsII(82mg,0.096mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(10g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物。将生成的混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；15-55％CH3CN的水溶液)纯化，得到(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮,三氟乙酸盐(238mg,62％)。LC-MS(ES)m/z＝484.5[M+H]+(次要产物),242.7(主要产物)。
(g)(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮,三氟乙酸盐(165mg,0.277mmol)的二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M,二噁烷,1.5mL,6.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过1gSilicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱。将生成的残余物用EtOAc研磨，得到(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(92mg,0.196mmol,70.8％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝470.5[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.31(br.s.,1H),8.00(br.s.,1H),7.17-7.28(m,2H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),5.84(s,1H),5.09-5.22(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.49-3.61(m,2H),3.03(br.s.,1H),2.96(br.s.,2H),2.52-2.62(m,2H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.88-2.02(m,2H),1.72(d,J＝7.9Hz,4H),1.52(br.s.,2H),0.76(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例31：(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)4-((2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向含有4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10.59g,53.1mmol)和3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(4.89g,21.26mmol)的DCM(100mL)溶液的烧瓶中加入AcOH(2.434mL,42.5mmol)，然后分批加入Na(OAc)3BH(18.02g,85mmol)，并将反应溶液在室温搅拌4天。将反应溶液缓慢地用NaHCO3水溶液终止，并分离各层。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(120g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-((2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.5g,13.31mmol,62.6％产率)，为黄色蜡状固体。LC-MS(ES)m/z＝357.1,359.1[M+H-tBu]+(主要产物),413.2415.2[M+H]+(次要产物)。
(b)4-((2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向含有乙醛(6.79mL,121mmol)和4-((2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g,12.10mmol)的DCM(60mL)溶液的烧瓶中加入AcOH(1.039mL,18.15mmol)，然后分批加入Na(OAc)3BH(12.82g,60.5mmol)，并将反应溶液在室温搅拌过夜。加入乙醛(6.79mL,121mmol)，并将该反应搅拌过夜。将该反应通过缓慢地加入NaHCO3水溶液来终止，分离各层。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，并吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(120g柱,使用0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-((2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.08g,6.98mmol,57.7％产率)，为黄色粘稠油状物。LC-MS(ES)m/z＝441.3,443.3[M+H]+。
(c)4-((2-烯丙基-3-(甲氧基羰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-((2-溴-3-(甲氧基羰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.8g,6.34mmol)、烯丙基三丁基锡(2.97mL,9.52mmol)和氯化锂(0.874g,20.62mmol)在1,4-二噁烷(65mL)中的混合物用氮气吹扫，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.518g,0.634mmol)。将反应混合物在氮气下于90℃加热3天。将反应混合物用EtOAc稀释，并然后加入饱和的CsF水溶液，并将混合物搅拌30min，然后通过填料过滤。将有机层分离，然后吸附到硅胶上，并通过硅胶柱(,80g柱,0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-((2-烯丙基-3-(甲氧基羰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.79g,4.45mmol,70.1％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝403.4[M+H]+。
(d)2-烯丙基-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯甲酸
在氮气下，将4-((2-烯丙基-3-(甲氧基羰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.79g,4.45mmol)和NaOH水溶液(6M,7.41mL,44.5mmol)在MeOH(28mL)中的混合物于50℃加热过夜。将反应混合物浓缩，然后用水稀释，并用己烷萃取。将水层用HCl水溶液(6N,7.41mL,44.5mmol)酸化成pH为4，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-烯丙基-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯甲酸(1.43g,3.68mmol,83％产率)，为黄色固体。LC-MS(ES)m/z＝389.3[M+H]+。
(e)4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将2-烯丙基-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯甲酸(540mg,1.390mmol)和(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(301mg,1.459mmol)、EDC(346mg,1.807mmol)、HOAt(246mg,1.807mmol)和N-甲基吗啉(0.458mL,4.17mmol)在DCM(8mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(12g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(564mg,0.978mmol,70.4％产率)，为粘稠无色蜡状物/油状物。LC-MS(ES)m/z＝577.7[M+H]+。
(f)(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向除气的4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(560mg,0.971mmol)的DCM(40mL)溶液中加入GrubbsII(124mg,0.146mmol)，并将反应混合物在氮气下在室温搅拌2天。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(10g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物。将生成的混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；25-55％CH3CN的水溶液)纯化，得到567mg的残余物。将残余物溶于1,4-二噁烷(5mL)和MeOH(4mL)中，然后加入HCl(4M的二噁烷溶液,3mL,12.00mmol)，并将反应混合物于70℃加热过夜，形成白色沉淀。将反应混合物浓缩，并将残余物用30％NH4OH的MeOH溶液处理，并然后浓缩，将该步骤重复两次以上。然后将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(233mg,0.536mmol,55.2％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝435.4[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.27(br.s.,1H),8.00(br.s.,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,2H),6.94(t,J＝4.3Hz,1H),5.83(s,1H),5.06-5.24(m,2H),3.86-4.52(m,2H),3.53(br.s.,2H),2.98(br.s.,2H),2.87(d,J＝11.3Hz,2H),2.70(t,J＝10.6Hz,1H),2.54(br.s.,2H),2.29(t,J＝11.5Hz,2H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.58(br.s.,2H),1.21-1.34(m,2H),0.75(t,J＝7.0Hz,3H)。一个H未观察到。
实施例32：(E)-10-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(100mg,0.230mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入NaBH3CN(72.3mg,1.151mmol)、丙酮(0.135mL,1.841mmol)和AcOH(0.026mL,0.460mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入NaBH3CN(72.3mg,1.151mmol)和丙酮(0.135mL,1.841mmol)，并将该反应再搅拌1天。将反应混合物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(4g柱,使用0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(82mg,0.172mmol,74.8％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝477.5[M+H]+(次要产物),239.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.21-7.27(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.03(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.05(s,1H),5.20-5.34(m,1H),5.14(dt,J＝15.2,5.9Hz,1H),4.31(br.s.,2H),3.63(br.s.,2H),2.92-3.05(m,4H),2.89(br.s.,2H),2.64(br.s.,2H),2.36(d,J＝7.6Hz,2H),2.27(br.s.,2H),2.19(s,3H),1.67-1.97(m,2H),1.57(br.s.,2H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例33：(E)-10-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.223mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入NaBH3CN(70.0mg,1.115mmol)、甲醛(0.205mL,2.229mmol)和AcOH(0.026mL,0.446mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物吸附到硅胶上，然后通过快速色谱法(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到71mg的白色固体。将该固体溶于1,4-二噁烷(3.00mL)和MeOH(1mL)中，然后加入HCl(4M的二噁烷溶液,1.5mL,6.00mmol)，并将反应混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(48mg,0.107mmol,48.0％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝449.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.20-7.35(m,2H),7.08(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),6.12(s,1H),5.29-5.41(m,1H),5.16-5.26(m,1H),4.38(s,2H),3.66-3.73(m,2H),3.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(br.s.,3H),2.72(br.s.,2H),2.31(br.s.,2H),2.26(s,3H),2.23(s,3H),1.93-2.05(m,2H),1.66-1.88(m,2H),1.51-1.65(br.s.,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例34：(E)-10-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.223mmol)的DCM(4mL)溶液中加入Et3N(0.093mL,0.669mmol)和甲磺酰氯(0.026mL,0.334mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用0.1mL的水终止，然后吸附到硅胶上,通过快速色谱法(4g柱,使用0-20％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3的CHCl3溶液)纯化，得到84mg的白色固体。将该固体溶于1,4-二噁烷(3.00mL)和MeOH(1mL)中，然后加入HCl(4M的二噁烷溶液,1.5mL,6.00mmol)，并将反应混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；5-40％CH3CN的水溶液)纯化，并将产物级分浓缩，将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(49mg,0.096mmol,42.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝513.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.28-7.35(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.10(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),6.12(s,1H),5.29-5.40(m,1H),5.17-5.27(m,1H),4.39(s,2H),3.53-3.76(m,4H),3.03-3.13(m,2H),2.92-3.02(m,1H),2.65-2.83(m,7H),2.34(br.s.,2H),2.26(s,3H),1.75-2.01(m,2H),1.52-1.68(m,2H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例35：(E)-10-(乙基(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(105mg,0.234mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(0.111mL,0.585mmol)、AcOH(0.027mL,0.468mmol)，然后加入NaBH3CN(73.5mg,1.170mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物吸附到硅胶上,通过快速色谱法(4g柱,0-80％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到90mg的蜡状固体。将该固体溶于1,4-二噁烷(3.00mL)和MeOH(1mL)中，然后加入HCl(4M二噁烷,1.5mL,6.00mmol)，并将反应混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干，并将残余物用30％NH4OH的MeOH溶液处理，并浓缩(该操作重复两次)。将残余物通过快速色谱法(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(31mg,0.065mmol,27.7％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝479.4[M+H]+(次要产物),240.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.20-7.32(m,2H),7.08(dd,J＝1.4,7.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.28-5.41(m,1H),5.16-5.26(m,1H),4.38(s,2H),3.60-3.76(m,4H),3.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.89-3.00(m,2H),2.76-2.88(m,1H),2.72(br.s.,2H),2.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.34(br.s.,2H),2.26(s,3H),2.00-2.13(m,2H),1.66-1.89(m,2H),1.52-1.67(m,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。3个H未观察到。
实施例36：(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯
向2-溴-3-硝基苯甲酸(33.9g,138mmol)的DMF(240mL)溶液中加入Na2CO3(58.5g,552mmol)和碘甲烷(34mL,544mmol)。将反应混合物于60℃加热4h。将反应混合物用水(1.5L)稀释，并用Et2O(2x750mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，并浓缩，得到2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(36.78g,137mmol,100％产率)，为黄色固体。LC-MS(ES)m/z＝259.9,261.9[M+H]+。
(b)2-烯丙基-3-硝基苯甲酸甲酯
将1,2-二甲氧基乙烷(300mL)加入到600mLParr反应器中，其中含有2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(14.0g,53.8mmol)、烯丙基三氟硼酸钾(12.0g,81mmol)、CsF(26.2g,172mmol)和Pd(Ph3P)4(2.7g,2.337mmol)。将反应瓶用氩气吹扫，并置于175℃油浴中，将其立刻调低至120℃以增加在120℃反应完成的速度。一旦该温度获得(～30min)，将该反应加热6h。6h后，将反应混合物过滤，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-5％EtOAc的己烷溶液；220g柱)纯化，得到2-烯丙基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.84g,35.4mmol,65.8％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝221.9[M+H]+。
(c)2-烯丙基-3-氨基苯甲酸乙酯
在-9℃，在搅拌下将锌(51.29g,784mmol)加入到2-烯丙基-3-硝基苯甲酸甲酯(11.56g,52.3mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中。当在-9℃的时候，缓慢地加入AcOH(40mL,699mmol)同时剧烈搅拌，并监测内部温度，在加入大约20mL后，大约5min该反应快速放热至26℃，并然后冷却回0℃，此时加入剩余的AcOH，几分钟后除去冰浴。1h后，将反应混合物过滤，真空浓缩以除去EtOH，并加入饱和的NaHCO3水溶液。将水层用EtOAc(2x250mL)萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，将干燥的溶液过滤，并浓缩，得到2-烯丙基-3-氨基苯甲酸甲酯(9.96g,52.1mmol,100％产率)，为橙色油状物。LC-MS(ES)m/z＝192[M+H]+。
(d)2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯
向搅拌下的2-烯丙基-3-氨基苯甲酸甲酯(2g,10.46mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(4.46g,20.92mmol)的DCE(50mL)溶液中加入AcOH(0.599mL,10.46mmol)。将该反应在室温搅拌2h，然后分批加入Na(OAc)3BH(4.43g,20.92mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用DCM(200mL)稀释，并依次用NaHCO3水溶液(50mL)和饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(0-15％EtOAc的己烷溶液,400-g柱，将混合的级分再次上柱处理，产物为通过快速色谱法第二次洗脱出来的峰)纯化，得到2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯(1.45g,3.73mmol,35.7％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝389.0[M+H]+。
(e)2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯
向搅拌下的2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯(1.45g,3.73mmol)、乙醛(1.265mL,22.39mmol)和AcOH(0.534mL,9.33mmol)的DCE(10mL)溶液中加入Na(OAc)3BH(2.69g,12.69mmol)。将该反应在室温搅拌1小时。将该反应用DCM(100mL)稀释，并用NaHCO3水溶液(50mL)、然后用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(1.555g,3.73mmol,100％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝417.0[M+H]+。
(f)2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸
向搅拌下的2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(1.55g,3.72mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NaOH水溶液(6M,3.10mL,18.61mmol)。将该反应于60℃加热过夜。将该反应浓缩，用HCl水溶液(1M,18.61mL,18.61mmol)中和，生成沉淀，调节至pH大约为4(用pH试纸检测)，然后用EtOAc(4x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(1.498g,3.72mmol,100％产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z＝403.0[M+H]+。
(g)(反-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
将2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(1.498g,3.72mmol)、(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.921g,4.47mmol)、HOAt(0.760g,5.58mmol)、EDC(1.070g,5.58mmol)、N-甲基吗啉(1.227mL,11.16mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入到水中，并搅拌1h。将沉淀物过滤收集，并在抽吸下干燥过夜。将滤饼溶于EtOAc(100mL)中，并用饱和的氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(反-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(2.13g,3.61mmol,97％产率)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝591.1[M+H]+。
(h)(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向(反-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(2.08g,3.52mmol)的DCM(60mL)溶液中加入GrubbsII(0.299g,0.352mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。加入另一批GrubbsII(0.299g,0.352mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过快速色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液,60-g柱)纯化，得到E和Z异构体的混合物(大约1.2g)和不纯的原料(600mg)。将该原料溶于DCM(40mL)中，加入GrubbsII(120mg)。将该反应搅拌4天。将反应混合物浓缩，然后通过快速色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液,40-g柱)纯化，得到E和Z异构体的混合物(大约0.2g)。将合并的混合物(总共大约1.4g)通过RP-HPLC(30-45％CH3CN的水溶液,0.1％TFA)纯化，得到(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(842mg)，为无色油状物。LC-MS(ES)＝563[M+H]+(次要产物),365.9(主要产物)。LC-MS(ES)和1HNMR都表明存在大约50％的杂质以及boc-脱保护的物质。
(i)(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(112mg,含有大约50％boc-脱保护的物质)溶于1,4-二噁烷(2mL)和MeOH(0.5mL)中。加入HCl(4M,二噁烷,2mL,8.00mmol)，并将该反应于60℃搅拌过夜，并将该反应浓缩。将残余物溶于DCM(3mL)和MeOH(1mL)中，加入浓NH4OH(0.5mL)。将混合物搅拌30min，然后用DCM(50mL)稀释，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-100％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液,12-g柱)纯化，得到(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(45mg,0.100mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝449.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.99(t,J＝4.7Hz,1H),7.12-7.24(m,2H),6.88-6.96(m,1H),5.84(s,1H),5.02-5.24(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.52(br.s.,2H),2.98(d,J＝6.6Hz,2H),2.53-2.66(m,2H),2.43(t,J＝10.7Hz,1H),2.22(br.s.,2H),2.12(s,3H),1.58-1.83(m,4H),1.13-1.41(m,2H),0.82-1.00(m,2H),0.75(t,J＝6.95Hz,3H)。注意：没有观察到可交换的NH的显著的峰。一个次甲基质子没有清楚地观察到。
实施例37：(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮盐酸盐
将(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(730mg,含有大约50％boc-脱保护的物质)溶于1,4-二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)中。加入HCl(4M的二噁烷溶液,2mL,8.00mmol)，并将该反应于60℃搅拌过夜。将该反应浓缩，得到(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮,盐酸盐(561mg,1.157mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝449.0[M+H]+。
(b)(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮,盐酸盐(150mg,0.309mmol)和甲醛(0.092mL,3.34mmol)的MeOH(3mL)溶液中以一批加入NaBH3CN(210mg,3.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物浓缩。将该反应再溶于MeOH和DCM、NH4OH中，并将混合物在硅胶上浓缩，然后通过快速色谱法(100％DCM至90：10：1的DCM：MeOH：NH4OH)纯化，得到(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(65mg,0.136mmol,44.1％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝477.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.13-7.24(m,2H),6.88-6.98(m,1H),5.84(s,1H),5.04-5.24(m,2H),4.00-4.34(m,2H),3.53(br.s.,2H),2.99(d,J＝6.6Hz,2H),2.53-2.69(m,3H),2.17-2.29(m,2H),2.14(s,6H),2.12(s,3H),2.04-2.10(m,1H),1.76(d,J＝10.1Hz,4H),1.24(q,J＝11.5Hz,2H),1.07(q,J＝11.6Hz,2H),0.75(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例38：(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
在室温，向(E)-和(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-1,15-二氧代-5,7,10,15,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-6(2H)-甲酸叔丁基酯(31mg,0.056mmol)在MeOH(0.5mL)中的混合物中加入HCl(4M的二噁烷溶液,0.5mL,2.00mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2h，然后将反应混合物浓缩。然后将生成的油状物溶于CH3CN中，并加入172μL的异丙胺。然后将混合物通过反相HPLC(30mmGemini柱,NH4OH调节剂)纯化，得到(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(18.3mg,0.041mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝451[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.46(br.s.,1H),7.77(t,J＝4.6Hz,1H),7.15-7.31(m,2H),7.05(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.31-5.43(m,1H),5.01-5.16(m,1H),4.30(d,J＝4.8Hz,2H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.75-3.85(m,4H),3.47(s,2H),3.10-3.26(m,4H),2.88-3.03(m,4H),2.12(s,3H),1.53-1.67(m,1H),1.26-1.52(m,2H),0.75(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例39：(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
还从上述纯化中分离得到(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(6.8mg,0.015mmol)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝451[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.45(br.s.,1H),7.92(t,J＝4.6Hz,1H),7.14-7.31(m,2H),7.04(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),6.22(s,1H),5.07-5.23(m,2H),4.26(d,J＝5.05Hz,2H),3.73-3.88(m,2H),3.54-3.71(m,4H),3.15-3.27(m,2H),3.05-3.15(m,2H),2.92-3.05(m,3H),2.15(s,3H),1.49-1.70(m,2H),1.31-1.49(m,2H),0.76(t,J＝7.0Hz,3H)。1个H未观察到。
实施例40：(E)-11-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
(a)4-((2-烯丙基-3-(((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将2-烯丙基-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)苯甲酸(800mg,2.059mmol)和(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺(454mg,2.059mmol)、EDC(513mg,2.68mmol)、HOAt(364mg,2.68mmol)和N-甲基吗啉(0.679mL,6.18mmol)在DCM(11mL)中的反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水终止，并分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶(30g柱,0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-((2-烯丙基-3-(((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.03g,1.743mmol,85％产率)，为白色泡沫状固体。LC-MS(ES)m/z＝591.7[M+H]+。
(b)(E)-4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向除气的4-((2-烯丙基-3-(((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.03g,1.743mmol)的DCM(80mL)溶液中加入GrubbsII(0.296g,0.349mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌20h。将反应混合物吸附到硅胶上，并通过硅胶柱(30g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到E和Z异构体的混合物。将混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；30-60％CH3CN的水溶液)纯化，得到(E)-4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(683mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝563.6[M+H]+。
(c)(E)-11-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
向(E)-4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(660mg,1.173mmol)的二噁烷(20mL)和MeOH(10mL)溶液中加入HCl(4M,二噁烷,5mL,20.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。形成白色沉淀，并将反应混合物浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液碱化，并将该固体过滤，并用水洗涤，得到(E)-11-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(478mg,1.066mmol,91％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝449.4[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ：7.33(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),6.16(s,1H),5.41-5.50(m,1H),5.15-5.25(m,1H),4.53(s,2H),3.87-3.94(m,2H),2.99-3.14(m,4H),2.90-2.99(m,1H),2.43-2.59(m,4H),2.25(s,3H),1.97-2.05(m,2H),1.78(br.s.,2H),1.59-1.70(m,2H),1.43-1.57(m,2H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。注意：3个H未观察到。
实施例41：(E)-10-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(100mg,0.230mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入环丙基甲醛(0.103mL,1.381mmol)、AcOH(0.026mL,0.460mmol)和NaBH3CN(116mg,1.841mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(3mL)终止，吸附到硅胶上，然后通过硅胶柱(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化，得到(E)-10-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(85mg,0.174mmol,76％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝245.2(主要产物),489.5[M+H]+(次要产物)。1HNMR(甲醇-d4)δ：7.27-7.33(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.08(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.28-5.40(m,1H),5.15-5.27(m,1H),4.38(s,2H),3.70(d,J＝5.6Hz,2H),3.07(q,J＝7.0Hz,4H),2.84(br.s.,1H),2.72(br.s.,2H),2.34(br.s.,2H),2.26(s,3H),2.22(d,J＝6.8Hz,2H),2.00(t,J＝11.0Hz,2H),1.68-1.91(m,2H),1.52-1.67(m,2H),0.78-0.91(m,4H),0.48-0.57(m,2H),0.12(q,J＝4.8Hz,2H)。注意：2个H未观察到。
实施例42：(E)-11-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
向(E)-11-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(145mg,0.323mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入NaBH3CN(162mg,2.59mmol)、丙酮(0.356mL,4.85mmol)和AcOH(0.037mL,0.646mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入更多的NaBH3CN(72.3mg,1.151mmol)和丙酮(0.135mL,1.841mmol)，并再搅拌1天。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)终止，吸附到硅胶上，然后通过硅胶柱(4g柱,使用0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化，得到(E)-11-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(118mg,0.240mmol,74.4％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝491.5[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ：7.33(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),6.16(s,1H),5.45(dt,J＝15.3,5.5Hz,1H),5.14-5.24(m,1H),4.52(s,2H),3.89-3.94(m,2H),3.09(q,J＝7.1Hz,2H),2.82-2.94(m,3H),2.69(dt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.49-2.58(m,2H),2.25(s,3H),2.10-2.20(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.80(br.s.,2H),1.54-1.69(m,4H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)。注意：2个H未观察到。
实施例43：(E)-10-(乙基(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(90mg,0.207mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入3,3,3-三氟丙醛(0.124mL,1.035mmol)、AcOH(0.024mL,0.414mmol)和NaBH3CN(104mg,1.657mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(3mL)终止，吸附到硅胶上，然后通过硅胶柱(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化，得到(E)-10-(乙基(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(59mg,0.111mmol,53.7％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝531.5[M+H]+。1HNMR(甲醇-d4)δ：7.27-7.31(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.08(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.29-5.39(m,1H),5.16-5.26(m,1H),4.38(s,2H),3.66-3.74(m,2H),3.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.78-2.94(m,3H),2.72(br.s.,2H),2.53-2.60(m,2H),2.29-2.45(m,4H),2.26(s,3H),1.96-2.07(m,2H),1.79(br.s.,2H),1.50-1.63(m,2H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H)。注意：2个H未观察到。
实施例44：(E)-10-(乙基(1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(94mg,0.216mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入乙醛(0.182mL,3.24mmol)、AcOH(0.025mL,0.433mmol)和NaBH3CN(136mg,2.163mmol)。将反应混合物搅拌4h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)终止，吸附到硅胶上，然后通过硅胶柱(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化。生成的固体不纯，并将其进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-40％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(11mg,0.024mmol,10.99％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝232.2(主要产物),463.4[M+H]+(次要产物)。1HNMR(甲醇-d4)δ：7.19-7.33(m,2H),7.08(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),6.12(s,1H),5.28-5.41(m,1H),5.14-5.27(m,1H),4.39(s,2H),3.64-3.74(m,2H),3.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.77-2.98(m,3H),2.66-2.76(m,2H),2.30-2.44(m,4H),2.26(s,3H),1.89-1.99(m,2H),1.66-1.88(m,2H),1.45-1.65(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例45：(E)-10-(乙基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(100mg,0.230mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(101mg,0.920mmol)、AcOH(0.026mL,0.460mmol)和NaBH3CN(116mg,1.841mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)终止，用硅胶浓缩，然后通过硅胶柱(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化。生成的固体不够纯，将其进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-40％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1g的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(56mg,0.106mmol,46.0％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝265.4(主要产物),529.5[M+H]+(次要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.51(d,J＝2.02Hz,1H),7.19-7.31(m,2H),7.07(dd,J＝1.52,7.33Hz,1H),6.25(d,J＝2.27Hz,1H),6.12(s,1H),5.27-5.39(m,1H),5.12-5.26(m,1H),4.38(s,2H),3.85(s,3H),3.60-3.72(m,2H),3.50(s,2H),3.05(q,J＝6.91Hz,2H),2.64-2.94(m,5H),2.34(br.s.,2H),2.27(s,3H),2.02(t,J＝10.61Hz,2H),1.75(br.s.,2H),1.59(br.s.,2H),0.82(t,J＝7.07Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例46：(E)-2-(4-(乙基(3-甲基-1,14-二氧代-1,2,5,6,9,14,15,16-八氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(100mg,0.230mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(180mg,0.920mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(180mg,0.920mmol)和K2CO3(95mg,0.690mmol)。将反应混合物于60℃搅拌4天。将反应混合物用水终止，并将该固体过滤，通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-40％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1gSilicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-2-(4-(乙基(3-甲基-1,14-二氧代-1,2,5,6,9,14,15,16-八氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(45mg,0.082mmol,35.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝275.4(主要产物),549.5[M+H]+(次要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.17-7.34(m,2H),7.07(dd,J＝1.39,7.20Hz,1H),6.12(s,1H),5.28-5.40(m,1H),5.16-5.26(m,1H),4.38(s,2H),4.15(q,J＝7.07Hz,2H),3.69(d,J＝5.31Hz,2H),3.06(q,J＝6.91Hz,2H),2.86-2.97(m,2H),2.66-2.82(m,3H),2.34(br.s.,2H),2.26(s,3H),2.10-2.20(m,2H),1.74(br.s.,2H),1.50-1.63(m,2H),1.24-1.30(m,9H),0.82(t,J＝7.07Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例47：(E)-10-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向含有(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(120mg,0.276mmol)的THF(3mL)溶液的可密封的管中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.048mL,0.331mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.048mL,0.331mmol)和Et3N(0.192mL,1.381mmol)。将反应容器密封，并于75℃搅拌过夜。将反应混合物用水终止，并将该固体过滤，得到(E)-10-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(115mg,0.223mmol,81％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝517.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.31-7.48(m,2H),7.18-7.27(m,1H),6.13(s,1H),5.29-5.42(m,1H),5.14-5.25(m,1H),4.39(br.s.,2H),3.68(br.s.,2H),3.39-3.55(m,2H),3.05-3.30(m,5H),2.59-2.82(m,4H),2.36(br.s.,2H),2.27(s,3H),1.95(s,1H),1.73(br.s.,3H),0.88(t,J＝6.95Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例48：(E)-10-(乙基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(140mg,0.322mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入6-甲基吡啶-2-甲醛(117mg,0.966mmol)、AcOH(0.037mL,0.644mmol)和NaBH3CN(162mg,2.58mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(3mL)终止,用硅胶浓缩，然后通过硅胶柱(4g柱,0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化。生成的固体不纯，并将其进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-40％CH3CN的水溶液)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1gSilicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(45mg,0.083mmol,25.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝270.8(主要产物),[M+H]+(次要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：8.07(br.s.,1H),7.74(t,J＝7.71Hz,1H),7.24-7.36(m,4H),7.12(dd,J＝1.52,7.33Hz,1H),6.12(s,1H),5.27-5.40(m,1H),5.15-5.26(m,1H),4.39(br.s.,2H),4.15(br.s.,2H),3.70(br.s.,2H),3.22-3.31(m,2H),3.11-3.18(m,1H),3.07(q,J＝6.7Hz,2H),2.77-2.92(m,2H),2.65-2.77(m,2H),2.54-2.59(m,3H),2.34(br.s.,2H),2.26(s,3H),1.79(br.s.,3H),0.84(t,J＝6.95Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例49：(E)-10-((反-4-(二乙基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮,盐酸盐(130mg,0.268mmol)、AcOH(0.015mL,0.268mmol)和乙醛(0.151mL,2.68mmol)的MeOH(3mL)溶液中以一批加入NaBH3CN(168mg,2.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并然后浓缩。将残余物通过快速色谱法(100％DCM至90：10：1DCM：MeOH：NH4OH,4-g柱)纯化，得到白色固体。将该固体通过反相HPLC(8-25％CH3CN的水溶液,0.1％TFA)纯化，收集产物级分，并浓缩成大约20mL的水溶液。将该溶液用NaHCO3(20mL)碱化，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到(E)-10-((反-4-(二乙基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(37mg,0.073mmol,27.4％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝504.9[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.29(br.s.,1H),7.99(t,J＝4.7Hz,1H),7.14-7.21(m,2H),6.90-6.97(m,1H),5.84(s,1H),5.07-5.22(m,2H),4.18(br.s.,2H),3.51(br.s.,2H),2.93-3.05(m,2H),2.53-2.69(m,3H),2.31-2.47(m,5H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.62-1.80(m,4H),1.18-1.33(m,2H),1.04-1.18(m,2H),0.91(t,J＝6.9Hz,6H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例50：(E)-10-(乙基(反-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮,盐酸盐(65mg,0.134mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.046mL,0.270mmol)、DIEA(0.5mL,2.86mmol)的CH3CN(4mL)溶液于60℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后通过反相HPLC(25-55％CH3CN在0.1％NH4OH水溶液中的溶液)纯化，然后浓缩成大约20mL，并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(E)-10-(乙基(反-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(27mg,0.052mmol,38.8％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝260.3(主要产物),519.5[M+H]+(次要产物)。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),7.99(t,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.3Hz,2H),6.93(t,J＝4.3Hz,1H),5.84(s,1H),5.07-5.22(m,2H),4.15(br.s.,2H),3.52(br.s.,6H),2.94-3.03(m,2H),2.56-2.71(m,2H),2.40(br.s.,4H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),2.02-2.10(m,1H),1.77(br.s.,4H),1.18-1.33(m,2H),1.01-1.15(m,2H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例51：(E)-10-((1-(1,3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向除气的4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.04g,1.803mmol)的DCM(80mL)溶液中加入GrubbsII(0.230g,0.270mmol)，并将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。加入另外的GrubbsII(50mg)，并将该反应再搅拌5h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶(30g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到烯烃异构体的混合物。将生成的混合物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；25-55％CH3CN的水溶液)纯化。将纯化的物质溶于DCM(10mL)中，加入TFA(3mL,38.9mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和，形成白色沉淀。将该固体过滤，并用水洗涤，得到(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(529mg,1.179mmol,65.4％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝449.3[M+H]+。
(b)(E)-10-((1-(1,3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.223mmol)的DCM(3mL)溶液中加入Et3N(0.093mL,0.669mmol)和2-溴丙二酸二甲酯(0.044mL,0.334mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到淡褐色蜡状物。将残余物溶于THF(4mL)中，在冰浴中冷却至0℃，然后滴加LiAlH4(2M,THF,0.334mL,0.669mmol)。10min后，除去冰浴，并将该反应在氮气下温热至室温，并搅拌过周末。将反应混合物用水(0.2mL)终止，通过填料过滤，并用MeOH洗涤并浓缩。将残余物通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；10-35％CH3CN的水溶液)纯化，得到残余物。将残余物溶于1,4-二噁烷(3mL)和MeOH(1mL)中，然后加入HCl(4M,二噁烷,1mL)。将反应混合物于70℃加热过夜，然后浓缩至干，并将残余物通过500mg的Silicycle(碳酸酯)柱，用MeOH(20mL)洗脱，得到(E)-10-((1-(1,3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(18mg,0.035mmol,15.9％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝255.3(主要产物),509.5[M+H]+(次要产物)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.19-7.32(m,2H),7.07(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),6.12(s,1H),5.27-5.42(m,1H),5.15-5.27(m,1H),4.38(s,2H),3.54-3.75(m,6H),3.07(q,J＝6.9Hz,2H),2.84-2.94(m,2H),2.66-2.83(m,3H),2.59(quin.,J＝6.1Hz,1H),2.29-2.49(m,4H),2.26(s,3H),1.75(br.s.,2H),1.46-1.62(m,2H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H)。注意：未观察到可交换的H。
实施例52：(Z)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向除气的4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.7g,11.62mmol)的DCM(400mL)溶液中加入GrubbsII(1.479g,1.742mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物吸附到上，并通过硅胶(50g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到烯烃异构体的混合物。将生成的混合物用EtOAc研磨，得到白色固体，将其进一步通过HPLC(0.1％TFA在流动相中；25-55％CH3CN的水溶液)纯化，得到95mg的残余物。将残余物溶于二噁烷(3mL)和MeOH(1.5mL)中，并然后加入HCl(4M,二噁烷,1.5mL,6.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过周末。将反应混合物浓缩，并将残余物用15mL的30％NH4OH/MeOH碱化，并浓缩，并通过硅胶(4g柱,60-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)/CHCl3)纯化，得到(Z)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(61mg,0.140mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝435.4[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.87-11.97(m,1H),8.15(t,J＝5.4Hz,1H),7.13-7.28(m,2H),7.0(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),5.94(s,1H),5.02-5.25(m,2H),4.35(br.s.,2H),3.63(br.s.,2H),3.01(q,J＝6.9Hz,2H),2.89(d,J＝12.1Hz,2H),2.54-2.79(m,3H),2.22-2.43(m,4H),2.12(s,3H),1.57-1.68(m,2H),1.17-1.39(m,2H),0.78(t,J＝6.9Hz,3H)。1个H未观察到。
实施例53：(E)-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
(a)(反-4-((2-烯丙基-3-(((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温，将EDC(441mg,2.300mmol)和HOAt(321mg,2.358mmol)加入到2-烯丙基-3-((反-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(618mg,1.535mmol)、(2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲胺(405mg,1.838mmol)和NMM(0.5mL,4.60mmol)的DCM(7mL)溶液中，并在室温搅拌2h。加入水(50mL)和CHCl3(50mL)，分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(Rf,0-40％EtOAc的己烷溶液,40g柱)纯化，得到(反-4-((2-烯丙基-3-(((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(685mg,1.133mmol,73.8％产率)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z＝605.5[M+H]+。
(b)(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向用氩气除气的(反-4-((2-烯丙基-3-(((2-甲氧基-6-甲基-4-(戊-4-烯-1-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(612mg,1.012mmol)的DCM(101.00mL)溶液中加入GrubbsII(172mg,0.202mmol)，并将该反应在室温搅拌24h。加入水(500mL)和CHCl3(2x500mL)，分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(Rf,0-40％EtOAc的己烷溶液；24g柱)纯化，得到(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(217mg,0.376mmol,37.2％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝141.9(主要产物),380.2(次要产物),577.4[M+H]+(次要产物)。
(c)(E)-11-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮,
将HCl(4M,二噁烷,5mL,20.00mmol)加入到包含(反-4-(乙基((E)-1-甲氧基-3-甲基-15-氧代-6,7,10,15,16,17-六氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷五烯-11-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(217mg,0.376mmol)的MeOH(1mL)溶液的反应容器中。将混合物于60℃搅拌48h。将混合物浓缩至干，再溶于MeOH(1mL)中，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(Rf,0-50％[80：20：2CHCl3/MeOH/NH4OH]的CHCl3溶液；4g柱)纯化，得到(E)-11-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(150mg,0.324mmol,86％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝463.3[M+H]+。
(d)(E)-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮
在室温，将AcOH(15μL,0.262mmol)、然后Na(OAc)3BH(114mg,0.538mmol)加入到(E)-11-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(75mg,0.162mmol)和甲醛(130μL,1.746mmol)的MeOH(1.4mL)溶液中，并搅拌1小时。小心：十分剧烈地产生气泡！加入NaHCO3直至混合物变成碱性；将混合物用CHCl3萃取，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将生成的油状物置于高真空下过夜，得到(E)-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮(70.3mg,0.136mmol,84％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝246.2(主要产物),366.1(次要产物),491.3[M+H]+(次要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.42(s,1H),7.94(t,J＝4.2Hz,1H),7.13-7.26(m,2H),6.99-7.06(m,1H),5.87(s,1H),5.40(dt,J＝15.4,5.3Hz,1H),4.94-5.06(m,1H),4.32(d,J＝4.0Hz,2H),3.79(br.s.,2H),2.97-3.05(m,2H),2.64(t,J＝11.5Hz,1H),2.25-2.35(m,2H),1.99-2.18(m,10H),1.91(br.s.,2H),1.76(d,J＝9.6Hz,4H),1.50(br.s.,2H),1.20-1.35(m,2H),1.04(q,J＝11.5Hz,2H),0.77(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例54：9-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮
向除气的4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.7g,11.62mmol)的DCM(400mL)溶液中加入GrubbsII(1.479g,1.742mmol)，将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物使用浓缩，并通过硅胶(50g柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到混合物。将生成的混合物用EtOAc研磨，得到2.8g的白色固体，将其进一步通过HPLC(25-55％CH3CN的水溶液,0.1％TFA)纯化，得到50mg的残余物。向残余物的1,4-二噁烷(3mL)和MeOH(1.5mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,1.5mL,6.00mmol)。将生成的混合物于70℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干。将残余物通过1g的(碳酸酯)柱，用MeOH(35mL)洗脱。将生成的残余物用EtOAc研磨，得到9-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮(10mg,0.024mmol)，灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.43(br.s.,1H),8.19(t,J＝4.93Hz,1H),7.13-7.25(m,2H),6.91(dd,J＝1.77,6.82Hz,1H),5.94(s,1H),5.31-5.43(m,1H),5.08-5.31(m,1H),4.45(d,J＝5.05Hz,2H),3.60(d,J＝8.08Hz,2H),2.98-3.11(m,3H),2.86-2.96(m,2H),2.69-2.86(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.11(s,3H),1.64(br.s.,2H),1.37(br.s.,2H),0.81(t,J＝6.95Hz,3H)。2个H未观察到。没有清楚地表征烯烃的立体化学。
实施例55：(E)-10-((顺-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯
向搅拌下的2-烯丙基-3-氨基苯甲酸甲酯(2g,10.46mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(4.46g,20.92mmol)的DCE(50mL)溶液中加入AcOH(0.599mL,10.46mmol)。将该反应在室温搅拌2h，然后分批加入Na(OAc)3BH(4.43g,20.92mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用DCM(200mL)稀释，并依次用NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(0-15％EtOAc的己烷溶液,400-g柱，将混合的级分再次上柱处理)纯化，得到2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯(1.43g,3.68mmol,35.2％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝389.0[M+H]+。
(b)2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯
向2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯(1.43g,3.68mmol)的DCE(50mL)溶液中按顺序加入乙醛(1.247mL,22.08mmol)、AcOH(0.527mL,9.20mmol)和Na(OAc)3BH(2.65g,12.51mmol)。然后将该反应在室温搅拌。3h后，将更多的乙醛(0.1g)和Na(OAc)3BH(0.3g)加入并搅拌。1小时后，将该反应用DCM(50mL)稀释，然后用NaHCO3水溶液、然后盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥然后过滤，并浓缩成淡褐色微红的油状物。然后将该油状物通过快速柱色谱法(40g柱，条件：使用己烷，然后2min，100％己烷，然后使用梯度的0-25％EtOAc的己烷溶液，26min)纯化，得到2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(1.42g,3.41mmol,93％产率)，浓缩后为透明油状物。LC-MS(ES)m/z＝416.8[M+H]+。
(c)2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸
向2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸甲酯(1.42g,3.41mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaOH水溶液(2.84mL,17.04mmol)。然后将该反应于60℃加热过夜。将另外的NaOH水溶液(6N,500uL)和THF(10mL)加入到该反应中，并将该反应于60℃搅拌过夜。将该反应浓缩，然后用水(30mL)稀释，然后用HCl水溶液(6N)调节pH直至轻微酸性，形成白色沉淀。然后将该固体通过过滤分离，得到2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(1.45g)。LC-MS(ES)m/z＝403.0[M+H]+。
(d)(顺-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向2-烯丙基-3-((顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)苯甲酸(908mg,2.256mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入HOBt(518mg,3.38mmol)、EDC(649mg,3.38mmol)、N-甲基吗啉(0.744mL,6.77mmol)和(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(558mg,2.71mmol)。然后将该反应在室温搅拌过夜。将该反应转移到水(50mL)中，并形成沉淀，然后将其通过过滤分离，并真空干燥。然后将该固体再溶于DCM中，并然后通过快速柱色谱法(使用己烷，经3min，然后使用0-35％EtOAc的己烷溶液，经33min,50g柱)纯化，得到(顺-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(990mg,1.676mmol,74.3％产率)，为透明油状物。LC-MS(ES)m/z＝591.0[M+H]+。
(e)(顺-4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯的(E)和(Z)-异构体的混合物
将(顺-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(706mg,1.195mmol)用DCM(30mL)稀释，然后加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(150mg,0.239mmol)。安装冷凝器，并将该反应于55℃加热过夜。48h后，加入另外的Hoveyda-Grubbs二代催化剂(150mg,0.239mmol)，并将该反应搅拌。总计72h后，将该反应浓缩，然后通过快速柱色谱法(使用己烷，经3min,使用DCM，经2min,0至50％DCM：MeOH：NH4OH(80：20：2)的DCM溶液，35min,40g柱)纯化，得到(E)-和(Z)-(顺-4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯的混合物(389mg,0.691mmol,57.8％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝563.0[M+H]+。
(f)(E)-10-((顺-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-3,4,5,6,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(顺-4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯的E/Z混合物(363mg,0.645mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)和MeOH(2mL)中，并然后加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,2.5mL)。将反应混合物于70℃加热过夜，形成白色沉淀。将反应混合物浓缩至干，并将残余物用NH4OH(30％的MeOH溶液,10mL)处理，然后浓缩，并将该步骤重复一次以上。然后将残余物使用浓缩，并通过快速柱色谱法(50-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到(E)-10-((顺-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-3,4,5,6,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(164mg,0.364mmol,51.2％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝449.4[M+H]+。
(g)(E)-10-((顺-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((顺-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(95mg,0.212mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入甲醛(37wt.％的水溶液,0.236mL,3.18mmol)、AcOH(0.024mL,0.424mmol)和NaBH3CN(133mg,2.118mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用己烷(2mL)处理10min，吸附到硅胶上，然后通过快速柱色谱法(50-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到固体，将其进一步通过HPLC(10-40％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1g(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-((顺-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(68mg,0.143mmol,67.4％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝477.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.22-7.33(m,2H),7.12(dd,J＝1.52,7.07Hz,1H),6.04-6.18(m,1H),5.18-5.41(m,2H),4.43(br.s.,1H),4.35(br.s.,1H),3.66-3.83(m,2H),3.46-3.59(m,1H),3.07-3.22(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.79-2.94(m,1H),2.64-2.80(m,8H),2.34(br.s.,2H),2.26(s,4H),1.85-2.03(m,1H),1.48-1.89(m,4H),1.42(br.s.,2H),0.80-0.95(m,3H)。2个H未观察到。
实施例56：(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(130mg,0.290mmol)在CH3CN(3.00mL)中的反应混合物中加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(186mg,0.869mmol)和DIPEA(0.202mL,1.159mmol)。将反应混合物于70℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，并通过HPLC(5-40％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1g(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(70mg,0.137mmol,47.1％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝513.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),7.98(t,J＝4.93Hz,1H),7.11-7.24(m,2H),6.87-6.99(m,1H),5.83(s,2H),5.05-5.24(m,2H),4.18(br.s.,1H),3.85-4.14(m,1H),3.52(br.s.,2H),2.94-3.05(m,2H),2.78-2.93(m,2H),2.57-2.69(m,2H),2.51-2.57(m,2H),2.33(br.s.,1H),2.16-2.24(m,2H),2.11(s,3H),1.79-1.91(m,2H),1.63-1.78(m,2H),1.17-1.31(m,2H),0.83-1.00(m,2H),0.75(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例57：(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向含有(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(130mg,0.290mmol)的THF(3mL)溶液的微波管中加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(124mg,0.580mmol)和TEA(0.162mL,1.159mmol)。将反应容器盖上盖子，并于70℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到灰白色固体。向该固体的MeOH(3.00mL)溶液中加入Na(OAc)3BH(184mg,0.869mmol)、甲醛(37wt％的水溶液,0.080mL,2.90mmol)和AcOH(0.050mL,0.869mmol)。将反应混合物在室温搅拌20min。将反应混合物浓缩，并通过HPLC(5-40％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1g的(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(103mg,0.196mmol,67.5％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝527.4[M+H]+(次要产物),264.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.31(br.s.,1H),10.24(br.s.,1H),7.96(br.s.,1H),7.21(d,J＝4.55Hz,2H),6.88-7.06(m,1H),6.15-6.78(m,1H),5.84(s,1H),5.02-5.26(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.54(br.s.,3H),3.09-3.30(m,1H),2.99(br.s.,2H),2.61-2.88(m,4H),2.54(br.s.,1H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.90-2.01(m,2H),1.86(br.s.,2H),1.40(br.s.,2H),1.21-1.37(m,3H),0.75(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例58：(E)-10-(乙基(反-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向含有(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(100mg,0.223mmol)的THF(3mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)溶液的微波管中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.058mL,0.401mmol)和TEA(0.124mL,0.892mmol)。将反应容器盖上盖子，并于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过HPLC(5-40％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化。将生成的级分浓缩，并将残余物通过1g(碳酸酯)柱，用MeOH(30mL)洗脱，得到(E)-10-(乙基(反-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(105mg,0.198mmol,89％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝531.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.31(br.s.,1H),8.81-10.18(m,1H),7.98(br.s.,1H),7.22(br.s.,2H),6.94-7.01(m,1H),5.84(s,1H),5.04-5.24(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.95(br.s.,2H),3.53(br.s.,2H),2.98(br.s.,3H),2.64(br.s.,1H),2.51-2.59(m,2H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),2.04(br.s.,2H),1.66-1.90(m,2H),1.18-1.40(m,4H),0.75(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例59：(E)-10-(乙基(反-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(反-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(130mg,0.245mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Na(OAc)3BH(208mg,0.980mmol)、甲醛(37wt％的水溶液,0.182mL,2.450mmol)和AcOH(0.042mL,0.735mmol)。将反应混合物在室温搅拌90min。将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱(0-50％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到(E)-10-(乙基(反-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(90mg,0.165mmol,67.4％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝545.4[M+H]+(次要产物),273.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),7.96(t,J＝5.05Hz,1H),7.13-7.28(m,2H),6.85-7.01(m,1H),5.84(s,1H),5.03-5.25(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.52(br.s.,2H),3.07(q,J＝10.02Hz,2H),2.92-3.02(m,2H),2.51-2.70(m,3H),2.31-2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.73-1.82(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.06-1.32(m,4H),0.75(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例60：(E)-10-((反-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向含有(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(130mg,0.290mmol)的THF(3mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)溶液的微波管中加入1,3,2-二氧硫杂环己烷2,2-二氧化物(120mg,0.869mmol)和TEA(0.202mL,1.449mmol)。将反应容器盖上盖子，并于70℃搅拌过周末。将反应混合物浓缩，用EtOAc研磨，得到粗的黄色固体。向含有上述粗的固体的水溶液(15mL)的微波反应器中加入NaOH水溶液(1N,0.869mL,0.869mmol)。将反应容器盖上盖子，并在Biotage微波反应器中于150℃加热40min，将吸收水平设定为正常。冷却后，除去盖子，并将该溶液转移到分液漏斗中，并用DCM萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，然后通过快速柱色谱法(0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,12g柱)纯化。将生成的级分浓缩，并通过HPLC(5-40％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化，并将生成的级分浓缩，并将残余物通过500mg(碳酸酯)柱，用MeOH(20mL)洗脱，得到(E)-10-((反-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(57mg,0.117mmol,40.3％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝489.4[M+H]+(次要产物),245.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),10.14(br.s.,1H),7.99(t,J＝4.67Hz,1H),7.13-7.28(m,2H),6.97(dd,J＝2.53,6.06Hz,1H),5.83(s,1H),5.01-5.24(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.90-4.07(m,4H),3.52-3.74(m,2H),2.87-3.11(m,3H),2.58-2.76(m,1H),2.54(br.s.,1H),2.30-2.43(m,1H),2.06-2.27(m,6H),1.84-1.94(m,3H),1.81(br.s.,1H),1.13-1.30(m,2H),0.92-1.11(m,2H),0.75(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例61：(Z)-9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮
(a)(反-4-(乙基((Z)-1-甲氧基-3-甲基-13-氧代-8,13,14,15-四氢-5H苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-9-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温，将Hoveyda-Grubbs催化剂(920mg,1.468mmol)加入到氩气除气的(反-4-((2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(4.95g,8.38mmol)的DCE(524mL)溶液中，并于50℃搅拌24h。加入H2O(500mL)和CHCl3(10mL)，分离各层，将有机层经Na2SO4干燥，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(IscoRf,0-50％EtOAc：己烷；12g柱)纯化，然后进一步通过HPLC(ChiralpakIF,5微米,30mmx250mm,80：20：0.1正己烷：EtOH：异丙胺(等梯度))纯化，得到(反-4-(乙基((Z)-1-甲氧基-3-甲基-13-氧代-8,13,14,15-四氢-5H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-9-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(631mg,1.150mmol,13.73％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝549.4[M+H]+(次要产物),352.1(主要产物)。
(b)(Z)-9-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮
将HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,4mL,16.00mmol)加入到含有(反-4-(乙基((Z)-1-甲氧基-3-甲基-13-氧代-8,13,14,15-四氢-5H苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-9-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(107mg,0.195mmol)的MeOH(1mL)溶液的反应容器中。将混合物于60℃搅拌48h，然后浓缩至干，再溶于MeOH(20mL)中，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(IscoRf,0-50％(80：20：2CHCl3：MeOH：NH4OH)的CHCl3溶液；4g柱)纯化，得到(Z)-9-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮(74.7mg,0.172mmol,88％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝435[M+H]+。
(c)(Z)-9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮
在室温，将AcOH(20μL,0.349mmol)、然后Na(OAc)3BH(118mg,0.557mmol)加入到(Z)-9-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮(74.7mg,0.172mmol)和甲醛(37wt％的水溶液,130μL,1.746mmol)的MeOH(1.2mL)溶液中，并搅拌1小时。(小心：十分剧烈地产生气泡！)加入NaHCO3直至混合物变成碱性，将混合物用CHCl3(100mL)萃取，并经Na2SO4干燥。将混合物浓缩至干，再溶于MeOH(2mL)中，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(IscoRf,0-50％80：20：2(CHCl3：MeOH：NH4OH)的CHCl3溶液；4g柱)纯化，得到(Z)-9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮(69.3mg,0.147mmol,85％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝463[M+H]+(次要产物),232.2(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.43(br.s.,1H)8.20(t,J＝5.18Hz,1H)7.07-7.30(m,2H)6.91(dd,J＝6.82,1.52Hz,1H)5.94(s,1H)5.31-5.43(m,1H)5.19-5.31(m,1H)4.42-4.47(m,2H)3.54-3.62(m,2H)3.34(s,2H)3.99-3.08(m,2H)2.60-2.70(m,1H)1.98-2.19(m,10H)1.68-1.89(m,4H)1.30-1.44(d,J＝10.61Hz,2H)0.98-1.22(m,2H)0.81(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例62：9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮
将Pd/C(10wt％,90mg,0.085mmol)加入到(Z)-9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮(36mg,0.078mmol)的EtOH(2mL)溶液中。将该反应通过排空烧瓶并再充满氩气来除气几次，然后在室温置于氢气球(过量)中，并搅拌24h。24h后，将该反应过滤，浓缩至干，再溶于MeOH(2mL)中，吸附到硅胶上，并通过柱色谱法(IscoRf,0-50％80：20：2[CHCl3：MeOH：NH4OH]的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮(20mg,0.039mmol,49.8％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝465[M+H]+(次要产物),233.2(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.37(br.s.,1H)8.27(t,J＝4.93Hz,1H)7.08-7.23(m,2H)6.92(dd,J＝7.07,1.52Hz,1H)5.83(s,1H)4.43(br.s.,2H)2.93-3.09(m,2H)2.83(br.s.,2H)2.54-2.68(m,2H)2.22-2.45(m,1H)2.07-2.12(m,10H)1.68-1.88(m,4H)1.58(br.s.,2H)1.27-1.51(m,4H)0.99-1.18(m,2H)0.76(t,J＝6.95Hz,3H)。
实施例63：(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
a)N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氯异烟酰胺
向2-氯异烟酸(0.62g,3.94mmol)、(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.834mL,4.13mmol)、HOAt(0.643g,4.72mmol)和EDC(0.905g,4.72mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入N-甲基吗啉(1.731mL,15.74mmol)，将所有的固体缓慢地溶解。将该反应在室温搅拌过夜。在搅拌下，将该反应稀释到水(100mL)中，并然后用20％EtOAc的Et2O溶液(50mL,2x)分配。将有机物合并，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其通过快速柱色谱法(Rf,40克Gold硅胶,5-60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氯异烟酰胺(1.24g,3.51mmol,89％产率)，为残余物，将其静置固化。LC-MS(ES)m/z＝346.1[M+H]+。
b)3-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氯异烟酰胺
向N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氯异烟酰胺(1.24g,3.59mmol)中加入THF(40mL)。将混合物在干冰/丙酮浴中冷却至大约-78℃，用5min的时间滴加n-BuLi(3.16mL,7.89mmol)。将该反应搅拌30min，并然后加入溴化亚铜(I)(0.514g,3.59mmol)，并将该反应搅拌15min，然后加入烯丙基溴(0.341mL,3.94mmol)。将该反应在-78℃保持1小时，并然后温热至室温。将该反应搅拌过夜，然后倒入到冰/(饱和的)NH4Cl/1MHCl(pH3-4)中，并将其搅拌15min，然后加入EtOAc，并搅拌10min。将混合物分配，并用EtOAc反萃取，然后将合并的有机物经MgSO4干燥，并过滤，并真空浓缩成残余物。将其溶于DCM中，并通过快速柱色谱法(Rf,40克柱,5-60％EtOAc的己烷溶液)纯化。按照上述再次重复进行纯化，除了使用80克柱，得到3-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氯异烟酰胺(820mg,1.806mmol,50.4％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝386.1[M+H]+。
c)(E)和(Z)-10-氯-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
将3-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-氯异烟酰胺(820mg,2.125mmol)的DCM(200mL)溶液使用氩气流除气20min，然后加入GrubbsII(180mg,0.212mmol)。将其盖上盖子，并搅拌过夜。加入硅胶，并将混合物真空浓缩成自由流动的固体，并通过快速柱色谱法(Rf-12克柱,8-65％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到固体，将其进一步通过HPLC(Sunfire30x75mm柱,20-65％CH3CN的水溶液,0.1％TFA)纯化，得到残余物。将残余物溶于DCM和MeOH中，并加入浓NH4OH，然后通过快速硅胶柱(50％(90％DCM10％MeOH,1％NH4OH)的DCM溶液)纯化，得到(E)-10-氯-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(284mg,0.794mmol,37.3％)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝358.1[M+H]+。
还分离得到(Z)-10-氯-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(139mg,0.388mmol,18.28％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝358.1[M+H]+。
d)1-甲氧基-3-甲基-10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
将大约70mg的(E)-10-氯-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮和40mg的(Z)-10-氯-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮在反应容器中合并(总质量：110mg,0.307mmol)。加入四氢-2H-吡喃-4-胺(622mg,6.15mmol)，然后将容器盖上盖子，并密封，然后于130℃置于加热套中并缓慢地搅拌96h。然后将其冷却至大约35℃，并然后用DCM稀释，加入MeOH，并将混合物吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(Rf-4克柱,5-65％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液)纯化，得到残余物。将残余物溶于DCE(5.0mL)中，并将该溶液搅拌，然后加入乙醛(估计,0.134mL,2.367mmol)并搅拌10min，然后加入Na(OAc)3BH(251mg,1.183mmol)，并然后加入AcOH(0.041mL,0.710mmol)，在室温剧烈搅拌24h。然后加入更多的试剂并盖上盖子，并搅拌48h。用DCM稀释该反应，并然后在搅拌下用水和饱和NaHCO3水溶液终止30min。然后分离，用DCM(2x)反萃取，合并有机物，并经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其通过使用(Rf,4克柱,5-60％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液)的快速柱色谱法纯化，得到残余物。将其溶于DMSO中，使用反相HPLC(Sunfire30x75mm,10-60％CH3CN的水溶液,0.1％TFA)纯化，得到残余物，将其通过快速柱(Rf-4克柱,5-60％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液)纯化，得到残余物。向该残余物中加入MeOH(0.30mL)，并然后加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,0.738mL,2.95mmol)。将混合物在室温搅拌15min，然后密封，并于60℃置于加热套中，并搅拌3小时。该温度降为40℃，并搅拌过周末。加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,0.2mL)，将该容器盖上盖子，并置于加热套4h。将该加热降低至50℃并搅拌过夜。然后冷却至室温，并然后用氮气流吹扫3小时。将残余物溶于DMSO和TFA中，并使用反相HPLC(Sunfire30x75mm,8-50％CH3CN的水溶液,0.1％TFA)纯化，得到残余物，将其通过快速柱色谱法(Rf-4克柱,10-100％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)纯化，得到(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(4mg,8.98μmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝437.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.35(s,1H),8.26(t,J＝5.1Hz,1H),8.22(d,J＝4.8Hz,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),5.87(s,1H),5.13-5.25(m,2H),4.21(br.s.,2H),3.82(d,J＝11.4Hz,2H),3.43(br.s.,2H),3.08-3.26(m,5H),2.45-2.60(m,2H),2.23(br.s.,2H),2.12(s,3H),1.46-1.63(m,4H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例64：(E)-10-((2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)2-烯丙基-3-硝基苯甲酸
向2-烯丙基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.46g,11.12mmol)的THF(30mL)溶液中加入LiOH(1.598g,66.7mmol)的水溶液(9mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将HCl水溶液(1M,66.7mL,66.7mmol)，随后将EtOAc(50mL)加入到反应混合物中，然后将其分离，然后将水层用另外的EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-烯丙基-3-硝基苯甲酸(2.3g,11.10mmol,100％产率)，为橙色固体。LC-MS(ES)m/z＝208.0[M+H]+。
(b)2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺
将2-烯丙基-3-硝基苯甲酸(2.3g,11.10mmol)、(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(2.75g,13.32mmol)、HOAt(2.267g,16.65mmol)、EDC(3.19g,16.65mmol)、N-甲基吗啉(3.66mL,33.3mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物倒入到水(250mL)中，并搅拌1小时。将沉淀物过滤收集，用水洗涤，然后在抽吸下干燥2小时，然后在真空恒温器中过夜，得到2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(4.4g,11.13mmol,100％产率)，为淡褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝396.2[M+H]+。
(c)(E)-1-甲氧基-3-甲基-10-硝基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
将2-烯丙基-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺(3.65g,9.23mmol)和GrubbsII(1.567g,1.846mmol)的DCM(500mL)溶液在1LRB烧瓶中用氮气吹扫10min，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用EtOAc(30mL)研磨。将滤液浓缩，然后用EtOAc(10mL)研磨。将该固体合并，得到(E)和(Z)-异构体的混合物(2.47g)，为白色固体。将300mg的部分混合物溶于100mL回流的EtOAc中，热过滤(只有痕量的固体残余)，然后冷却，并形成固体过周末。通过过滤回收大约180mg的白色固体。将分离的2g部分混合物溶于300mL回流EtOAc中，热过滤(得到231mg的白色固体)，然后冷却。该溶液快速变得混沌，形成白色沉淀，为混合物，将其冷却至室温，并静置过周末。通过过滤回收大约860mg的白色固体。将该反应的滤液通过快速柱色谱法(0-80％EtOAc的己烷溶液,40-g柱)纯化，并将产物级分与滤液、上述结晶的洗涤液合并，并浓缩。该物质由回流的EtOAc(250mL)重结晶，得到100mg的白色固体。将该固体合并，得到(E)-1-甲氧基-3-甲基-10-硝基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(1.37g)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝368.2[M+H]+。
(d)(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向(E)-1-甲氧基-3-甲基-10-硝基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(1.37g,3.73mmol)的EtOH(50mL)悬浮液中加入锌粉(<10微米,3.66g,55.9mmol)，随后缓慢地加入AcOH(3.20mL,55.9mmol)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将残余物用饱和的NaHCO3溶液(100mL)处理，并放置过夜。加入9：1DCM：MeOH(500mL)，并将生成的混合物充分混合，然后过滤，并将残余物与另外的9：1DCM：MeOH(200mL)进行超声处理，并过滤。将合并的滤液分离，并将有机层用盐水(200mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(1.23g,3.65mmol,98％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝338.2[M+H]+。
(e)(E)-10-((2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向含有(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(160mg,0.474mmol)的DCM(10mL)溶液的烧瓶中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(142mg,1.423mmol)和AcOH(0.054mL,0.948mmol)，然后加入Na(OAc)3BH(302mg,1.423mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。分离各层，并将水层用DCM萃取一次以上。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到白色固体。向该固体的CH3CN(10mL)溶液中加入2-碘乙醇(0.055mL,0.711mmol)和DIPEA(0.124mL,0.711mmol)。将反应混合物于70℃搅拌4h。加入另外的2-碘乙醇(0.165mL)，并将该反应于70℃搅拌过周末。将反应混合物浓缩，并将残余物在微波管中再溶于CH3CN(4mL)中，然后加入2-碘乙醇(0.333mL,4.27mmol)和DIPEA(0.248mL,1.423mmol)。将反应混合物在微波辐射下于150℃加热1.5h。将反应混合物浓缩，并通过快速柱色谱法(0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化。将生成的级分浓缩，并通过HPLC(5-40％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化，并将生成的级分浓缩，并将残余物通过500mg(碳酸酯)柱，用MeOH(20mL)洗脱，得到(E)-10-((2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(65mg,0.144mmol,30.4％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝452.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s.,1H),7.98(t,J＝5.05Hz,1H),7.27(dd,J＝1.26,8.08Hz,1H),7.20(t,J＝7.71Hz,1H),6.97(dd,J＝1.01,7.33Hz,1H),5.84(s,1H),5.07-5.22(m,2H),4.18(br.s.,2H),3.78-3.85(m,2H),3.53(br.s.,2H),3.18-3.22(m,4H),3.00-3.03-3.08(m,2H),2.88-2.98(m,1H),2.45-2.60(m,2H),2.22(br.s.,2H),2.12(s,3H),1.60(br.s.,2H),1.31-1.48(m,2H)。1个H未观察到。
实施例65：(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向搅拌下的(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(87mg,0.258mmol)和1-(二甲基氨基)哌啶-4-酮(73.3mg,0.516mmol)的DCE(3mL)悬浮液中加入AcOH(0.015mL,0.258mmol)。将悬浮液在室温搅拌2h，然后以一批加入Na(OAc)3BH(109mg,0.516mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用DCM(100mL)稀释，并依次用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。将该固体在室温溶于DCE(10mL)中，并加入乙醛(0.044mL,0.774mmol)，随后加入AcOH(0.074mL,1.290mmol)。将该反应搅拌5min，然后加入Na(OAc)3BH(164mg,0.774mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入到饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，并用DCM(3x500mL)萃取。将收集的有机物用盐水(30mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(0-10％MeOH的DCM溶液,12-g柱)纯化，得到(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.203mmol,79％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝492.4[M+H]+(次要产物),366.2(主要产物)。
(b)(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(100mg,0.203mmol)在HCl(4M,1,4-二噁烷,3mL,12.00mmol)和MeOH(1mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜，然后于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后再溶于DCM、MeOH和NH4OH中，吸附到硅胶上，然后通过快速柱色谱法(0-20％MeOH的DCM溶液,12-g柱)纯化，得到(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(86mg,0.180mmol,89％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝478.4[M+H]+(次要产物),239.8(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),8.00(t,J＝4.9Hz,1H),7.11-7.27(m,2H),6.87-7.05(m,1H),5.84(s,1H),5.00-5.24(m,2H),3.92-4.35(m,2H),3.54(br.s.,2H),3.32(s,3H),2.91-3.02(m,2H),2.73-2.83(m,2H),2.61-2.71(m,1H),2.15-2.27(m,9H),2.11(s,3H),1.66(br.s.,2H),1.31-1.50(m,2H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例66：(E)-10-(乙基(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-7-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁基酯
向搅拌下的(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(200mg,0.593mmol)和7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(284mg,1.185mmol)的DCE(10mL)悬浮液中加入AcOH(0.05mL,0.873mmol)。在室温将悬浮液搅拌1h，然后以一批加入Na(OAc)3BH(251mg,1.185mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。LCMS分析表明完全转化，所以加入AcOH(0.170mL,2.96mmol)、乙醛(0.167mL,2.96mmol)、Na(OAc)3BH(377mg,1.778mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入到NaHCO3水溶液(50mL)中，然后用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液,24g柱)纯化，得到(E)-7-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(308mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝589.5[M+H]+(次要产物),267.3(主要产物)。1HNMR表明产物中存在大约3：2mol比例的7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁基酯，意味着79质量％纯度。
(b)(E)-10-(乙基(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-7-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(308mg)在HCl(4M,1,4-二噁烷,3mL,12.00mmol)和MeOH(1mL)中的悬浮液于70℃搅拌过夜。LCMS分析表明完全转化。将反应混合物浓缩，然后再溶于DMSO中，并通过反相HPLC(8-28％CH3CN的水溶液；0.1％TFA)纯化。将产物级分收集，碱化，并浓缩成最少的水溶液，然后用EtOAc(3x100mL)，然后用9：1DCM：MeOH(3x100mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到(E)-10-(乙基(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(35mg,0.074mmol)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝475.3[M+H]+(次要产物),238.4(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(br.s.,1H),7.89-8.05(m,1H),7.09-7.31(m,2H),6.86-7.01(m,1H),5.83(s,1H),5.04-5.24(m,2H),4.15(br.s.,2H),3.41-3.70(m,4H),3.29(s,1H),2.85-3.21(m,5H),2.62-2.70(m,1H),2.53-2.57(m,1H),2.30-2.43(m,2H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.77-1.89(m,1H),1.40-1.67(m,4H),0.65-0.82(m,3H)。1个H未观察到。
实施例67：(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向搅拌下的(E)-10-(乙基(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(30mg,0.063mmol)和甲醛(37wt％的水溶液,0.1mL,1.343mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入AcOH(5.43μL,0.095mmol)，随后以一批加入Na(OAc)3BH(46.9mg,0.221mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用NaHCO3水溶液终止直至为碱性(小心,产生泡腾！)，然后将生成的混合物用CHCl3(3x30mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到灰白色固体。将粗产物通过快速柱色谱法(400mgSiO2,100％DCM，然后10％MeOH的DCM溶液，然后80：20：2DCM：MeOH：NH4OH)纯化，得到(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(8mg,0.016mmol,25.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝489.4[M+H]+(次要产物),245.5(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.25-11.36(m,1H),7.93-8.00(m,1H),7.17-7.24(m,2H),6.90-6.99(m,1H),5.77-5.87(m,1H),5.03-5.24(m,2H),4.00-4.32(m,2H),3.61-3.93(m,4H),3.44-3.57(m,2H),2.86-3.03(m,2H),2.77(s,3H),2.62-2.71(m,1H),2.45-2.60(m,2H),2.15-2.26(m,2H),2.11(s,3H),1.88-2.01(m,2H),1.54-1.70(m,2H),1.30-1.42(m,2H),1.07-1.29(m,2H),0.75(s,3H)。
实施例68：(E)-10-(乙基(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-2-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯
向含有(E)-2-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(170mg,0.289mmol,64.9％产率)的DCE(10mL)溶液的烧瓶中加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(213mg,0.889mmol)和AcOH(0.051mL,0.889mmol)，然后加入Na(OAc)3BH(283mg,1.334mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外的2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(213mg,0.889mmol)和Na(OAc)3BH(142mg,0.445mmol)，并将该反应再搅拌5h。向上述反应混合物中加入乙醛(0.089mL,4.45mmol)和AcOH(0.051mL,0.889mmol)，然后加入Na(OAc)3BH(283mg,1.334mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液中和，并将水层用DCM萃取一次以上。将合并的有机物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液,10g柱)纯化，得到(E)-2-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(170mg,0.289mmol,64.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝589.5[M+H]+(次要产物),533.5(主要产物)。
(b)(E)-10-(乙基(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-2-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(165mg,0.280mmol)溶于1,4-二噁烷(6mL)和MeOH(3mL)中。加入HCl(4M,1,4-二噁烷,2mL,8.00mmol)，并将该反应于70℃搅拌过夜。LCMS分析表明完全转化，并将该反应浓缩。将残余物用20％NH4OH的MeOH溶液中和，并将混合物吸附到上，并通过快速柱色谱法(0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到(E)-10-(乙基(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(115mg,0.242mmol,86％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝475.7[M+H]+(次要产物),238.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.01(br.s.,1H),7.13-7.21(m,1H),7.05(d,J＝7.07Hz,1H),6.94(dd,J＝1.01,7.33Hz,1H),5.84(s,1H),5.05-5.22(m,2H),3.91-4.41(m,2H),2.94-3.79(m,5H),2.74-2.88(m,2H),2.65(br.s.,2H),2.56(br.s.,2H),2.02-2.31(m,6H),1.73-1.99(m,2H),1.23-1.58(m,6H),0.73(t,J＝6.9Hz,3H)。1个H未观察到。
实施例69：(E)-10-(乙基(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(95mg,0.200mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入Na(OAc)3BH(170mg,0.801mmol)、甲醛(37wt％的水溶液,0.149mL,2.002mmol)和AcOH(0.034mL,0.600mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物吸附到上，并通过快速柱色谱法(0-80％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到(E)-10-(乙基(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(70mg,0.143mmol,71.6％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝489.4[M+H]+(次要产物),245.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(br.s.,1H),7.88-8.19(m,1H),7.12-7.21(m,1H),7.05(dd,J＝1.14,7.96Hz,1H),6.94(dd,J＝1.14,7.45Hz,1H),5.84(s,1H),5.08-5.20(m,2H),3.96-4.41(m,2H),3.69(quin,J＝7.33Hz,1H),3.46-3.64(m,2H),2.81(q,J＝7.07Hz,2H),2.52-2.67(m,2H),1.99-2.31(m,12H),1.73-1.95(m,2H),1.28-1.59(m,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例70：(E)-10-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-(6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
向含有(E)-(6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.348mmol,49.5％产率)的DCE(12mL)溶液的烧瓶中加入(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,2.107mmol)和AcOH(0.080mL,1.405mmol)，然后加入Na(OAc)3BH(447mg,2.107mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向上述反应混合物中加入乙醛(0.140mL,7.02mmol)、AcOH(0.080mL,1.405mmol)，然后加入Na(OAc)3BH(447mg,2.107mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。将水层用DCM萃取一次以上。将合并的有机物用盐水洗涤，浓缩，并通过快速柱色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液,10g柱)纯化，得到白色固体。将该固体进一步通过HPLC(25-55％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化，得到(E)-(6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.348mmol,49.5％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝575.5[M+H]+(次要产物),366.2(主要产物)。
(b)(E)-10-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-(6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.348mmol)的混合物溶于1,4-二噁烷溶液(4mL)和MeOH(2mL)中。加入HCl(4M,1,4-二噁烷,1.5mL,6.00mmol)，并将该反应于70℃搅拌过夜。将该反应浓缩，然后用20％NH4OH的MeOH溶液处理，并将混合物吸附到上，并通过快速柱色谱法(0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到(E)-10-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(160mg,0.347mmol,100％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝575.5[M+H]+(次要产物),366.2(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.38(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H),7.13-7.20(m,1H),7.01-7.07(m,1H),6.93(dd,J＝1.01,7.33Hz,1H),5.84(s,1H),5.06-5.21(m,2H),4.00-4.32(m,2H),3.42-3.64(m,3H),3.19-3.41(m,3H),3.04-3.19(m,1H),2.78(q,J＝7.07Hz,2H),2.51(br.s.,2H),2.16-2.29(m,3H),2.12(s,3H),1.97-2.08(m,2H),1.79-1.95(m,1H),1.46-1.70(m,4H),0.72(t,J＝7.07Hz,3H)。
实施例71：(E)-10-((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(145mg,0.315mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入Na(OAc)3BH(267mg,1.259mmol)、甲醛(37wt％的水溶液,0.234mL,3.15mmol)和AcOH(0.054mL,0.944mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速柱色谱法(0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％CHCl3)的CHCl3溶液,4g柱)纯化，得到(E)-10-((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(129mg,0.264mmol,84％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝489.4[M+H]+(次要产物),245.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),8.02(t,J＝4.80Hz,1H),7.16(t,J＝7.71Hz,1H),7.04(dd,J＝1.26,8.08Hz,1H),6.93(dd,J＝1.01,7.33Hz,1H),5.84(s,1H),5.06-5.20(m,2H),4.02-4.30(m,2H),3.44-3.67(m,3H),2.79(q,J＝6.91Hz,2H),2.51-2.61(m,2H),2.42(quin,J＝7.58Hz,1H),2.22(br.s.,2H),2.03-2.15(m,5H),1.82-1.98(m,8H),1.53-1.77(m,4H),0.72(t,J＝7.07Hz,3H)。
实施例72：(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)(E)-6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
向搅拌下的(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(200mg,0.593mmol)和6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(250mg,1.185mmol)的DCE(6mL)悬浮液中加入AcOH(0.034mL,0.593mmol)。将悬浮液在室温搅拌1h，然后以一批加入Na(OAc)3BH(251mg,1.185mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。加入AcOH(0.170mL,2.96mmol)、乙醛(0.167mL,2.96mmol)、Na(OAc)3BH(377mg,1.778mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入到NaHCO3水溶液(50mL)中，然后用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液,24g柱)纯化，得到(E)-6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(210mg,0.375mmol,63.2％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝561.5[M+H]+(次要产物),505.4(主要产物)。
(b)(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-6-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(210mg,0.375mmol)在HCl(4M,1,4-二噁烷,3mL,12.00mmol)和MeOH(1mL)中的悬浮液于70℃搅拌过夜。将混合物浓缩，溶于DMSO中，并通过反相HPLC(8-28％CH3CN的水溶液；0.1％TFA)纯化。将产物级分收集，碱化，并浓缩成最少的水溶液，然后用EtOAc(3x100mL)和9：1DCM：MeOH(3x100mL)萃取。产物保留到水层中。将水层浓缩成固体残余物，并用MeOH(100mL)研磨。将混合物过滤，然后将滤液浓缩，得到白色固体，可能含有无机盐。向该残余物和甲醛(37wt％的水溶液,0.467mL,6.27mmol)的MeOH(3mL)溶液中以一批加入AcOH(0.054mL,0.940mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(465mg,2.194mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用NaHCO3水溶液终止直至变成碱性(小心,产生泡腾！)，然后将生成的混合物用CHCl3(3x30mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到灰白色固体。将粗产物通过快速柱色谱法(200mgSiO2,10％MeOH的DCM溶液，然后80：20：2DCM：MeOH：NH4OH)纯化，得到(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(7mg,0.015mmol)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝461.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(br.s.,1H),8.02(br.s.,1H),7.13-7.25(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),5.84(s,1H),5.03-5.22(m,2H),4.18(br.s.,2H),3.44-3.71(m,7H),2.80(q,J＝7.1Hz,2H),2.45-2.60(m,2H)2.22(br.s.,4H),2.12(s,4H),1.79(br.s.,1H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)。3H未观察到。
实施例73：(E)-10-(乙基(反-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮甲酸盐
a)((E)-(4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯,
将(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(0.150g,0.445mmol)和甲基(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.121g,0.533mmol)溶于DCE(8mL)中，然后加入AcOH(0.076mL,1.334mmol)和Na(OAc)3BH(0.283g,1.334mmol)，并将混合物在室温剧烈搅拌过夜。加入氯化锌(0.061g,0.445mmol)，并将混合物搅拌1h，并然后加入甲基(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.14g)、Na(OAc)3BH(0.4g)和几滴AcOH。将该反应于30℃置于加热套中并搅拌2h。然后加入乙醛(0.126mL,2.223mmol)，将该反应盖上盖子，并在室温搅拌过夜。将该反应用DCM(30mL)稀释，然后将水和NaHCO3水溶液加入以获得pH为大约8。将两相体系充分搅拌30min，然后分配，分离并用DCM反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其溶于少量的DCM中，吸附到硅胶上，然后使用快速柱色谱法(Rf,12克,5-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(E)-(4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的顺式和反式环己烷异构体的混合物(180mg,0.306mmol,68.8％产率)，为玻璃状固体。LC-MS(ES)577.4[M+H]+(次要产物),366.2(主要产物)。
b)(E)-10-(乙基((反)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮甲酸盐
向(E)-(4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(152mg,0.264mmol)中加入MeOH(1.0mL)，然后加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,3.95mL,15.81mmol)形成溶液。将反应容器密封，并于60℃置于加热套中，搅拌过夜(20h)。真空除去挥发物得到残余物，然后将其溶于MeOH中，并吸附到树脂上，使用反相(Rf,50克GOLDC18aq柱,含有0.1％甲酸的5-45％MeOH的水溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(反-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮甲酸盐(23mg,0.044mmol,16.81％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝463.6[M+H]+(次要产物),232.2(次要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),7.99(br.s.,1H),7.10-7.27(m,2H),6.94(dd,J＝5.3,3.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.04-5.22(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.52(br.s.,2H),2.89-3.05(m,2H),2.54-2.70(m,4H),2.36(s,3H),2.21(br.s.,2H),2.05-2.15(m,3H),1.94(d,J＝9.9Hz,2H),1.75(br.s.,2H),1.26(q,J＝11.9Hz,2H),1.04-1.16(m,2H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例74：(E)-10-(乙基(顺-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮甲酸盐
由实施例73(b)的纯化中还分离得到(E)-10-(乙基(顺-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮甲酸盐(45mg,0.087mmol,32.9％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝463.3[M+H]+(次要产物),232.2(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(br.s.,1H),8.36(br.s.,1H),7.97(br.s.,1H),7.13-7.25(m,2H),6.87-7.02(m,1H),5.84(s,1H),5.09-5.25(m,2H),4.17(br.s.,2H),3.57(br.s.,2H),3.13(br.s.,1H),2.93(br.s.,2H),2.77(br.s.,1H),2.54-2.63(m,2H),2.39(s,3H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.25-1.85(m,8H),0.76(t,J＝6.9Hz,3H)。2个H未观察到。
实施例75：(E)-10-(乙基(顺-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
a)(E)-10-(乙基(4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(0.177g,0.525mmol)和4-羟基环己酮(0.120g,1.049mmol)中加入DCE(7mL)，并将悬浮液搅拌10min。加入AcOH(0.120mL,2.098mmol)和Na(OAc)3BH(0.445g,2.098mmol)，并将该反应在室温剧烈搅拌过夜。加入乙醛(0.148mL,2.62mmol)，并将该反应搅拌1小时。将该反应在搅拌下稀释到DCM(25mL)中，然后加入水和NaHCO3水溶液，并将两相体系搅拌30min。然后将其分离，并用DCM反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其吸附到硅胶上，并通过使用(Rf-12克柱,10-60％(3：1EtOAc：EtOH)的己烷溶液)的快速柱色谱法纯化，得到(E)-10-(乙基(4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮的顺式和反式环己基异构体的混合物(185mg,0.391mmol,74.5％产率)，为固体。LC-MS(ES)464.2[M+H]+(次要产物),183.5(主要产物)。
b)(E)-10-(乙基(4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(152mg,0.328mmol)中加入MeOH(0.50mL)，并然后加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,4.92mL,19.67mmol)。固体溶解，并将该反应在室温搅拌5min，然后将反应器密封，并于70℃置于加热套中，并搅拌过夜(20h)。除去挥发物，并将残余物用水稀释，并用浓NH4OH碱化成pH为10，充分搅拌，然后用10％MeOH的DCM溶液(3x)分配，将有机物合并，并真空浓缩成固体，将其溶于DCM中，吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(-Rf-12克GOLD柱,6-80％90：10：1的DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮的顺-和反-异构体的混合物(130mg,0.283mmol,86％产率)，为白色固体。
LC-MS(ES)m/z＝450.2[M+H]+。
c)(E)-10-(乙基(4-氧代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将顺-和反-(E)-10-(乙基(4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(125mg,0.278mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌10min，并然后加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(142mg,0.334mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。然后加入硅胶，并将混合物浓缩至干，并然后通过使用(Rf-4克柱,5-65％(10％MeOH的DCM溶液)的DCM溶液)的快速柱色谱法纯化，得到(E)-10-(乙基(4-氧代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(103mg,0.219mmol,79％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝448.2[M+H]+(次要产物),176.5(主要产物)。
d)(E)-10-(乙基(顺-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(4-氧代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(100mg,0.223mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(100mg,0.894mmol)中加入DCE(4mL)、MeOH(1mL)和DIPEA(0.160ml,0.916mmol)。将生成的溶液搅拌，并然后加入AcOH(0.051mL,0.894mmol)并搅拌10min。然后加入Na(OAc)3BH(189mg,0.894mmol)，并搅拌1小时。将反应混合物在搅拌下稀释到DCM(20mL)中，并加入饱和NaHCO3水溶液和几滴浓NH4OH以获得大约为10的pH，并将混合物搅拌30min。将其分配，并用DCM(1x)反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成固体，然后将其在高真空下干燥1小时。将该固体溶于DCM中，吸附到硅胶上，并然后通过使用(Rf-4克Gold硅胶柱,5-80％90：10：1(DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液)的快速柱色谱法纯化，得到(E)-10-(乙基(顺-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(55mg,0.100mmol,44.7％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝507.4[M+H]+(次要产物),254.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),7.97(t,J＝4.9Hz,1H),7.12-7.22(m,2H),6.88-6.95(m,1H),5.83(s,1H),4.96-5.24(m,4H),4.16(br.s.,2H),3.42-3.58(m,4H),2.79-3.03(m,5H),2.45-2.60(m,2H),2.21(br.s.,2H),2.08-2.16(m,4H),1.52-1.66(m,2H),1.43(br.s.,2H),1.36(br.s.,2H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例76：(E)-10-(乙基(反-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
由实施例75(d)的纯化过程还分离得到(E)-10-(乙基(反-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(19mg,0.037mmol,16.45％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝507.4[M+H]+(次要产物),254.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.28(s,1H),7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.09-7.23(m,2H),6.85-6.97(m,1H),5.83(s,1H),4.94-5.21(m,3H),4.14(br.s.,2H),3.38-3.61(m,4H),2.87-3.05(m,4H),2.56-2.68(m,3H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.90(t,J＝10.7Hz,1H),1.62-1.77(m,4H),1.13-1.36(m,2H),0.65-0.88(m,5H)。
实施例77：(E)-10-(氮杂环庚烷-4-基(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(0.12g,0.356mmol)和4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(0.121g,0.569mmol)在DCE(6mL)中的悬浮液搅拌10min。然后加入AcOH(0.081mL,1.423mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(0.302g,1.423mmol)，并将悬浮液在室温剧烈搅拌过夜。加入另外的4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(0.1g)，并将反应混合物于37℃加热并搅拌5h。然后向该反应中通过移液管加入乙醛(0.100mL,1.778mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应在搅拌下稀释到DCM(20mL)中，并加入饱和NaHCO3，并搅拌20min。分离各层，并用DCM(1x)反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩成残余物，将其高真空下干燥1小时。用DCM稀释，并加入到硅胶中，并真空浓缩至干，高真空下干燥30min，然后通过快速柱色谱法(12克GOLD硅胶柱,8-85％(3：1的EtOAc：EtOH)的己烷溶液)纯化，得到液体。将该液体溶于MeOH(1.2mL)中，加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,4.76mL,19.06mmol)，将该反应在室温搅拌5min，然后于70℃置于加热套中，并搅拌过夜(20h)。在冰浴中冷却，然后用针使该反应通气，然后转移到含有MeOH/DCM的50mLRB烧瓶中。真空除去挥发物以得到残余物，将其高真空下干燥1小时。溶于10％MeOH/DCM中，并然后加入浓NH4OH(0.4mL)并旋转5min，然后吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(4克GOLD硅胶柱,15-100％(90：10：1的DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液，然后80：20：2DCM：MeOH：NH4OH)纯化，得到残余物，将其用TBME研磨，得到白色固体。将该固体用水处理(溶解)使pH为大约5。然后加入2滴NH4OH，沉淀出固体。然后将其用10％MeOH/DCM(3x)萃取，合并有机物，并经MgSO4干燥，然后过滤，并用(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)洗涤，并在氮气流下浓缩。将残余物用TBME研磨，得到固体，然后在真空干燥箱中将固体干燥过夜，得到(E)-10-(氮杂环庚烷-4-基(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(32mg,0.070mmol,20.17％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝449.3[M+H]+(次要产物),352.2(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.23(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H),7.03-7.27(m,2H),6.82-6.96(m,1H),5.84(s,1H),5.08-5.22(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.48(br.s.,3H),2.93-3.06(m,2H),2.78-2.90(m,1H),2.39-2.77(m,5H),2.22(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.75(br.s.,2H),1.49-1.68(m,3H),1.18-1.32(m,2H),0.78(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例78：(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
a)(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮和(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
将(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(0.66g,1.956mmol)和4-羟基环己酮(0.447g,3.91mmol)在DCE(20mL)中的悬浮液搅拌10min。然后加入AcOH(0.448mL,7.82mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(1.658g,7.82mmol)，并在室温剧烈搅拌过夜。然后通过移液管将乙醛(0.552mL,9.78mmol)加入到反应中，并盖上盖子，并搅拌1小时。将该反应在搅拌下稀释到DCM(100mL)中，然后加入水和饱和的NaHCO3水溶液，并搅拌30min。分离各层，并用DCM反萃取，将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将生成的残余物溶于DCM中，并在硅胶上浓缩，高真空下干燥1小时，然后通过快速柱色谱法(40克GOLD硅胶柱,8-55％(3：1的EtOAc：EtOH)的己烷溶液)纯化，得到残余物，将其用TBME研磨，得到(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(150mg,0.324mmol,16.54％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.3[M+H]+(次要产物),183.6(主要产物)。
还分离得到(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(172mg,0.371mmol,18.97％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝464.3[M+H]+(次要产物),183.6(主要产物)。
b)(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮,
向(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(150mg,0.324mmol)的MeOH(0.50mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,5.26mL,21.03mmol)。固体溶解，将反应容器密封，并在室温搅拌5min，然后于70℃置于加热套中，并搅拌过夜(20h)。将该反应转移到50mLRB烧瓶中，用10％MeOH/DCM洗涤，并然后在真空和高真空下除去挥发物，得到残余物，然后将其再溶于DCM/MeOH和浓NH4OH中，然后吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(4克GOLD硅胶柱,10-85％90：10：1DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(95mg,0.205mmol,63.3％产率)，为固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),8.01(t,J＝4.9Hz,1H),7.12-7.24(m,2H),6.92(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),5.84(s,1H),5.06-5.23(m,2H),4.30(d,J＝3.3Hz,1H),4.16(br.s.,2H),3.58-3.77(m,1H),3.54(br.s.,2H),2.97(br.s.,2H),2.80(br.s.,1H),2.45-2.61(m,2H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.50-1.72(m,4H),1.40(br.s.,2H),1.21-1.36(m,2H),0.76(t,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ES)m/z＝450.2[M+H]+。
实施例79：(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(172mg)的MeOH(0.50mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,5.26mL,21.03mmol)。固体溶解，将反应容器密封并在室温搅拌5min，然后于70℃置于加热套中，并搅拌过夜(20h)。将该反应转移到50mLRB烧瓶中，用10％MeOH/DCM洗涤，并然后在真空和高真空下除去挥发物，得到残余物，然后将其再溶于DCM/MeOH和浓NH4OH中，然后吸附到硅胶上，通过快速柱色谱法(4克GOLD硅胶柱,10-85％90：10：1DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(110mg,0.240mmol,74.1％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝450.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),8.01(t,J＝4.8Hz,1H),7.10-7.25(m,2H),6.83-6.97(m,1H),5.83(s,1H),5.05-5.23(m,2H),4.46(d,J＝4.3Hz,1H),4.16(br.s.,2H),3.51(br.s.,2H),3.23-3.33(m,1H),2.88-3.05(m,2H),2.40-2.70(m,3H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.73-1.81(m,2H),1.57-1.71(m,2H),1.19-1.34(m,2H),0.95-1.09(m,2H),0.74(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例80：(E)-10-((顺-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(4-氧代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(102mg,0.228mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(118mg,0.912mmol)的DCE(4mL)溶液中加入AcOH(0.052mL,0.912mmol)，并将混合物搅拌10min，然后加入Na(OAc)3BH(193mg,0.912mmol)，并搅拌过夜。在搅拌下稀释到DCM(20mL)中，加入饱和的NaHCO3水溶液，并搅拌30min。分离各层，并用DCM(1x)反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并过滤，并真空浓缩成固体，将其在高真空下干燥1小时。将该固体溶于MeOH中，并吸附到固体负载物上，并通过反相色谱法(30克C18aq柱,含有0.1％甲酸的5-55％MeOH的水溶液)纯化，得到残余物，将其溶于MeOH和7MNH3的MeOH溶液中，并吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(4克硅胶柱,8-60％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到固体，将其用TBME研磨，得到(E)-10-((顺-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(52mg,0.097mmol,42.6％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(s,1H),7.99(t,J＝4.9Hz,1H),7.07-7.23(m,2H),6.84-7.01(m,1H),5.83(s,1H),5.06-5.23(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.37-3.67(m,6H),2.81-3.04(m,3H),2.45-2.60(m,2H),2.16-2.30(m,3H),2.05-2.13(m,3H),1.52-1.77(m,2H),1.44(br.s.,2H),1.38(br.s.,2H),1.16-1.32(m,2H),0.76(t,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(ES)m/z＝525.3[M+H]+(次要产物),263.2(主要产物)。
实施例81：(E)-10-((反-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
由实施例80的纯化过程还获得了(E)-10-((反-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(22mg,0.041mmol,18.03％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝525.3[M+H]+(次要产物),173.9(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),8.00(t,J＝4.7Hz,1H),7.10-7.26(m,2H),6.79-7.00(m,1H),5.83(s,1H),5.05-5.23(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.42-3.58(m,6H),2.98(br.s.,2H),2.46-2.69(m,3H),2.21(br.s.,2H),2.11(s,3H),1.93-2.07(m,1H),1.57-1.78(m,4H),1.14-1.32(m,2H),0.78-0.93(m,2H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例82：(E)-10-(乙基(顺-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
向(E)-10-(乙基(4-氧代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(115mg,0.257mmol)和3,3,3-三氟丙-1-胺(116mg,1.028mmol)的DCE(4mL)溶液中加入AcOH(0.059mL,1.028mmol)，然后搅拌10min后，加入Na(OAc)3BH(218mg,1.028mmol)，并搅拌1小时。将混合物在搅拌下稀释到DCM(20mL)中，并加入饱和的NaHCO3水溶液，并搅拌30min。分离各层，并用DCM(1x)反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并过滤，并真空浓缩成固体，将其溶于MeOH中，并吸附到固体负载物上，通过反相色谱法(30克C18aq柱,含有0.1％甲酸的5-55％MeOH的水溶液)纯化，得到残余物，将其溶于MeOH和7MNH3的MeOH溶液中，吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(8-60％(90：10：1的DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到固体，将其用TBME研磨，得到(E)-10-(乙基(顺-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(51mg,0.091mmol,35.3％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝545.3[M+H]+(次要产物),273.3(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.30(br.s.,1H),7.99(t,J＝4.9Hz,1H),7.11-7.28(m,2H),6.88-7.00(m,1H),5.83(s,1H),5.03-5.25(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.53(br.s.,2H),2.85-3.03(m,3H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.60(m,2H),2.29-2.43(m,3H),2.16-2.24(m,2H),2.11(s,3H),1.65(br.s.,2H),1.58(br.s.,1H),1.50(br.s.,2H),1.20-1.43(m,4H),0.76(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例83：(E)-10-(乙基(反-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮,
由实施例82的纯化过程还获得了(E)-10-(乙基(反-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(14mg,0.025mmol,9.70％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝545.3[M+H]+(次要产物),193.9(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(br.s.,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,2H),6.93(t,J＝4.3Hz,1H),5.83(s,1H),5.05-5.22(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.51(br.s.,2H),2.98(d,J＝5.3Hz,2H),2.50-2.72(m,5H),2.15-2.41(m,5H),2.11(s,3H),1.82(d,J＝11.6Hz,2H),1.69(br.s.,2H),1.60(br.s.,1H),1.18-1.35(m,2H),0.79-0.93(m,2H),0.75(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例84：(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
(a)2-溴-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-羟基苯甲酰胺
将2-溴-3-羟基苯甲酸(1g,4.61mmol)、(4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲胺(1.141g,5.53mmol)、HOAt(0.941g,6.91mmol)、EDC(1.325g,6.91mmol)和N-甲基吗啉(1.520mL,13.82mmol)的混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物倒入到水中，并搅拌1小时。将沉淀物过滤收集，并在抽吸下干燥过夜。将残余物溶于EtOAc溶液(200mL)中，并用水(30mL)，然后用盐水(30mL)洗涤，然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到橙色固体。将该固体通过快速柱色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液,40g柱)纯化，得到2-溴-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-羟基苯甲酰胺(1.3g,3.21mmol,69.6％产率)，为淡橙色油状物。LC-MS(ES)m/z＝405.2,407.2[M+H]+。
(b)(反-4-(2-溴-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向2-溴-N-((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-羟基苯甲酰胺(1.06g,2.62mmol)的DMF(15mL)溶液中加入顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯(1.535g,5.23mmol)和Cs2CO3(3.41g,10.46mmol)。将混合物于60℃加热过夜。加入更多的顺-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯(384mg,1.308mmol)，并将反应混合物再加热一天。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液,30g柱)纯化，得到(反-4-(2-溴-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(1.27g,2.108mmol,81％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝602.4,604.4[M+H]+。
(c)(反-4-(2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯,
向(反-4-(2-溴-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(1.25g,2.074mmol)的DME(12mL)溶液中加入烯丙基三氟硼酸钾盐(1.074g,7.26mmol)、CsF(1.260g,8.30mmol)和Pd(PPh3)4(0.240g,0.207mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热30min。将反应混合物吸附到上，并通过快速柱色谱法(40g柱,0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(反-4-(2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(961mg,1.705mmol,82％产率)，为灰白色泡沫状固体。LC-MS(ES)m/z＝564.5[M+H]+。
(d)(反-4-(((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
向除气的(反-4-(2-烯丙基-3-(((4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(961mg,1.705mmol)的DCM(80mL)溶液中加入GrubbsII(289mg,0.341mmol)，并将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。加入另外的GrubbsII(50mg)，并将该反应再搅拌5h。将反应混合物浓缩，并通过快速柱色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液,30g柱)纯化，得到异构体的混合物。将生成的混合物通过HPLC(40-80％CH3CN的水溶液,0.1％TFA在流动相中)纯化，得到(反-4-(((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(132mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝536.4[M+H]+。
还分离得到(反-4-(((Z)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝536.4[M+H]+。
(f)(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(反-4-(((E)-1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(132mg,0.246mmol)在HCl(4M,1,4-二噁烷,3mL,12.00mmol)和MeOH(1mL)中的悬浮液于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到灰白色固体。向该固体和甲醛(37wt％的水溶液,0.183mL,2.460mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入AcOH(0.021mL,0.369mmol)，随后以一批加入Na(OAc)3BH(182mg,0.861mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。加入另外的甲醛(37wt％的水溶液,0.183mL,2.460mmol)和Na(OAc)3BH(182mg,0.861mmol)，并将该反应搅拌过周末。将该反应浓缩，用10mL(80：20：2,DCM：MeOH：NH4OH)处理，吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(0-50％80：20：2,DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(93mg,0.207mmol,84％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.3[M+H]+(次要产物),225.9(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.28(s,1H),7.97(t,J＝4.9Hz,1H),7.11-7.21(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.84(s,1H),4.99-5.22(m,2H),4.17(br.s.,3H),3.36(br.s.,2H),2.53-2.57(m,2H),2.19-2.25(m,3H),2.17(s,6H),2.11(s,3H),1.99-2.06(m,2H),1.75-1.83(m,2H),1.22-1.41(m,4H)。
实施例85：(Z)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(反-4-((1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg,0.224mmol)在HCl(4M,1,4-二噁烷,3mL,12.00mmol)和MeOH(1mL)中的悬浮液于70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到灰白色固体。向搅拌下的该固体和甲醛(37wt％的水溶液,0.167mL,2.240mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入AcOH(0.019mL,0.336mmol)，随后以一批加入Na(OAc)3BH(166mg,0.784mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。加入另外的甲醛(37wt％的水溶液,0.167mL,2.240mmol)和Na(OAc)3BH(166mg,0.784mmol)，并将该反应搅拌过周末。将该反应浓缩，用10mL(80：20：2,DCM：MeOH：NH4OH)处理，吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(0-50％80：20：2,DCM：MeOH：NH4OH的DCM溶液)纯化，得到(Z)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(36mg,0.080mmol,35.7％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝450.3[M+H]+(次要产物),225.9(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),8.08(t,J＝5.4Hz,1H),7.12-7.20(m,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.93(s,1H),5.18-5.18(m,2H),4.21-4.45(m,3H),3.41(br.s.,2H),2.56-2.70(m,2H),2.30-2.39(m,2H),2.18(s,7H),2.11(s,3H),2.06(br.s.,2H),1.81(br.s.,2H),1.28-1.44(m,4H)。
实施例86：(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
a)(E)-(4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
将(E)-10-氨基-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(0.66g,1.956mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.834g,3.91mmol)在DCE(25mL)中的悬浮液搅拌10min。然后加入AcOH(0.448mL,7.82mmol)和Na(OAc)3BH(1.658g,7.82mmol)，并将悬浮液在室温剧烈搅拌过周末。加入乙醛(0.552mL,9.78mmol)，并将该反应盖上盖子，并搅拌1小时。将该反应在搅拌下稀释到DCM(100mL)中，然后加入水和饱和的NaHCO3水溶液，并搅拌30min。分离各层，用DCM反萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将生成的残余物溶于MeOH中，加入少量的水，然后加入甲酸，并吸附到Isolute固体负载物上，然后通过反相色谱法(100克C18aq柱,含有0.1％甲酸的12-95％MeOH的水溶液)纯化，得到固体，将其用TBME研磨，得到(E)-(4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯的顺-和反-环己基异构体的混合物(934mg,1.627mmol,83％产率)，为固体。
LC-MS(ES)m/z＝563.5[M+H]+(次要产物),254.2(主要产物)。
b)(E)-10-((顺-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮甲酸盐
将(E)-(4-(乙基(1-甲氧基-3-甲基-14-氧代-5,6,9,14,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯的顺-和反-环己基异构体的混合物(934mg,1.660mmol)溶于DCM(20mL)中，并在室温在氮气下搅拌。向其中加入TFA(4.48mL,58.1mmol)，并将该反应搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将生成的残余物溶于CH3CN(10mL)中，加入甲酸(1mL)，并将生成的混合物真空浓缩，并干燥过夜。将残余物溶于MeOH中，并再吸附到Isolute树脂上，然后通过反相色谱法(Rf-100克C18aq柱,含有0.1％甲酸的15-50％MeOH的水溶液)纯化，得到(E)-10-((顺-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮甲酸盐(402mg,0.775mmol,46.7％产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝563.5[M+H]+(次要产物),232.2(主要产物)。
c)(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮
向(E)-10-((顺-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮甲酸盐(420mg,0.826mmol)的MeOH溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,3mL)，并将混合物真空浓缩，重复一次。向生成的固体中加入CH3CN(25mL)，然后加入DIPEA(0.361mL,2.064mmol)，将混合物搅拌，并然后加入K2CO3(228mg,1.651mmol)，随后加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.325mL,0.991mmol)，将混合物充分搅拌10min，安装冷凝器和氮气入口，并于85℃加热6h。然后将该反应用DCM(100mL)、随后用水(30mL)稀释，并搅拌30min。将混合物分配，并用DCM反萃取，并将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物吸附到硅胶上，通过快速柱色谱法(Rf-12克硅胶柱,10-65％(3：1的EtOAc：EtOH+1％NH4OH)的己烷溶液)纯化，得到(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(290mg,0.533mmol,64.6％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝533.4[M+H]+(次要产物),267.3(主要产物)。
d)(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮
将(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-1-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-14(9H)-酮(290mg,0.544mmol)的MeOH(1.0mL)和HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,6.80mL,27.2mmol)溶液在室温搅拌5min，然后于70℃置于加热套中，并搅拌过夜(18h)。将该反应在冰浴中冷却，然后用针使该反应通气，并转移到含有MeOH/DCM的50mLRB烧瓶中。真空除去挥发物，得到残余物，将其在高真空下干燥1h。将生成的残余物溶于10％MeOH/DCM中，加入4mL的7MNH3的MeOH溶液，然后吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱法(12克GOLD硅胶柱,10-70％(90：10：1DCM：MeOH：NH4OH)的DCM溶液)纯化，得到残余物，将其用TBME研磨，得到(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮(224mg,0.423mmol,78％产率)，为固体。LC-MS(ES)m/z＝519.3[M+H]+(次要产物),260.2(主要产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),8.02(t,J＝4.9Hz,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,2H),6.87-7.01(m,1H),5.83(s,1H),5.05-5.24(m,2H),4.16(br.s.,2H),3.47-3.64(m,6H),3.16(br.s.,1H),2.75-3.05(m,2H),2.45-2.60(m,2H),2.37(br.s.,4H),2.21(br.s.,2H),2.04-2.18(m,4H),1.61(br.s.,4H),1.17-1.46(m,4H),0.76(t,J＝6.9Hz,3H)。
测试方案1
评估本文包含的化合物抑制PRC2复合物中EZH2的甲基转移酶活性的能力。人PRC2复合物是通过如下制备的：在Sf9细胞中共表达5个成员蛋白(FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)的每一个，然后共纯化。酶活性是通过闪烁迫近分析法(SPA)测定的，其中将氚代甲基从3H-SAM转移至单核小体(mononucleosome)组蛋白H3上的赖氨酸残基上，所述单核小体是从HeLa细胞纯化得到的。单核小体在SPA珠上被捕获并将所得信号在ViewLux读板器上读取。
部分A.化合物的制备
1.将固体溶于100％DMSO中制备10mM化合物储备液。
2.在384孔板上，将各测试化合物溶于100％DMSO以建立11个点的连续稀释(1:3稀释，最高浓度10mM)，第6栏和第18栏为DMSO对照。
3.将100nL化合物从稀释板分配至反应板(GrenierBio-One，384孔，Cat#784075)。
部分B.试剂的制备
制备以下溶液：
1.50mMTris-HCl，pH8：每1L碱缓冲液，混合1MTris-HCl，pH8(50mL)和蒸馏水(950mL)。
2.1x测试缓冲液：每10mL1x测试缓冲液，混合50mMTris-HCl，pH8(9958uL)，1MMgCl2(20uL)，2MDTT(20uL)和10％吐温-20(2uL)以提供50mMTris-HCl，pH8，2mMMgCl2，4mMDTT，0.002％吐温-20的最终浓度。
3.2x酶溶液：每10mL2x酶溶液，混合1x测试缓冲液和PRC2复合物以提供10nM的最终酶浓度。
4.SPA珠混悬液：每1mL的SPA珠混悬液，混合PS-PEI包被的LEADSeeker珠(40mg)和ddH2O(1mL)，以提供40mg/mL的最终浓度。
5.2x底物溶液：每10mL2x底物溶液，混合1x测试缓冲液(9728.55uL)，800ug/mL单核小体(125uL)，1mM冷的SAM(4uL)和7.02uM3H-SAM(142.45uL；0.55mCi/mL)以提供5ug/mL核小体、0.2uM冷的SAM和0.05uM3H-SAM的最终浓度。
6.2.67x淬灭/珠混合物：每10mL2.67x淬灭/珠混合物，混合ddH2O(9358uL)，10mM冷的SAM(267uL)，40mg/mL珠混悬液(375uL)以提供100uM冷的SAM和0.5mg/mLSPA珠的最终浓度。
部分C.在384孔GrenierBio-One板上的测试反应
化合物的添加
1.将100nL/孔的100x化合物分配至测试孔中(如上所述)。
2.将100nL/孔的100％DMSO分配至第6和18栏，分别用于高对照和低对照。
测试
1.将5uL/孔的1x测试缓冲液分配至第18栏(低对照反应)。
2.将5uL/孔的2x酶溶液分配至第1-17、19-24栏。
3.以500rpm旋转该测试板约1分钟。
4.堆叠该测试板，覆盖最顶端的板。
5.在室温，用该酶培养该化合物/DMSO30分钟。
6.将5uL/孔的2x底物溶液分配至第1-24栏。
7.以500rpm旋转该测试板约1分钟。
8.堆叠该测试板，覆盖最顶端的板。
9.在室温培养该测试板1小时。
淬灭/珠的添加
1.将5uL/孔的3x淬灭/珠混合物分配至第1-24栏。
2.用TopSeal胶带密封各测试板的顶部。
3.以500rpm旋转该测试板约1分钟。
4.使该板保持平衡>20min。
读板
1.在Viewlux读板器上读取测试板，其采用613nm的发射滤波器，经300秒的读取时间。
试剂的加入可采取手动或用自动液体处理器。
*该测试中的最终DMSO浓度为1％。
*阳性对照是在第6栏；阴性对照是在第18栏。
*化合物的最终起始浓度为100μM。
结果
各化合物浓度的抑制百分比是相对于DMSO对照计算的，并将所得值使用ABASE数据拟合软件包内的标准IC50拟合参数进行拟合。
本发明的实施例化合物通常是根据上述或类似的测试进行测定的且发现它们EZH2的抑制剂。根据该测试测定的具体生物活性列于下表。重复该测试流程可得到稍微不同的IC50值。
测试方案2
评估本文包含的化合物抑制PRC2复合物中EZH2的甲基转移酶活性的能力。人PRC2复合物是通过如下制备的：在Sf9细胞中共表达5个成员蛋白(FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)的每一个，然后共纯化。酶活性是通过闪烁迫近分析法(SPA)测定的，其中将氚代甲基从3H-SAM转移至衍生自组蛋白H3的生物素化的、未甲基化的肽底物上的赖氨酸残基上。肽在链亲和素包被的SPA珠上被捕获并将所得信号在ViewLux读板器上读取。
部分A.化合物的制备
4.将固体溶于100％DMSO中制备10mM化合物储备液。
5.在384孔板上，将各测试化合物溶于100％DMSO以建立11个点的连续稀释(1:4稀释，最高浓度10mM)，第6栏和第18栏为DMSO对照。
6.将10nL化合物从稀释板分配至反应板(Corning，384-孔聚苯乙烯NBS，Cat#3673)。
部分B.试剂的制备
制备以下溶液：
7.1x基础缓冲液，50mMTris-HCl，pH8，2mMMgCl2:每1L基础缓冲液，混合1MTris-HCl，pH8(50mL)，1MMgCl2(2mL)和蒸馏水(948mL)。
8.1x测试缓冲液:每10mL1x测试缓冲液，混合1x基础缓冲液(9.96mL)，1MDTT(40uL)，和10％吐温-20(1uL)，得到终浓度为50mMTris-HCl，pH8，2mMMgCl2，4mMDTT，0.001％吐温-20。
9.2x酶溶液:每10mL2x酶溶液，混合1x测试缓冲液(9.99mL)和3.24uMEZH25成员复合物(6.17uL)，得到最终酶浓度为1nM。
10.PA珠溶液:每1mLSPA珠溶液，混合链亲和素包被的SPA珠(PerkinElmer，Cat#RPNQ0261，40mg)和1x测试缓冲液(1mL)，得到工作浓度为40mg/mL。
11.2x底物溶液:每10mL2x底物溶液，混合40mg/mLSPA珠溶液(375uL)、1mM生物素化的组蛋白H3K27肽(200uL)、12.5uM3H-SAM(240uL；1mCi/mL)、1mM冷SAM(57uL)和1x测试缓冲液(9.13mL)，得到终浓度为0.75mg/mLSPA珠溶液、10uM生物素化的组蛋白H3K27肽、0.15uM3H-SAM(～12uCi/mL3H-SAM)和2.85uM冷SAM。
12.2.67x淬灭溶液:每10mL2.67x淬灭溶液，混合1x测试缓冲液(9.73mL)和10mM冷SAM(267uL)，得到终浓度为100uM的冷SAM。
部分C.在384孔GrenierBio-One板上的测试反应
化合物的添加
3.将10nL/孔的1000x化合物分配至测试孔中(如上所述)。
4.将10nL/孔的100％DMSO分配至第6和18栏(分别为高对照和低对照)。
测试
10.将5uL/孔的1x测试缓冲液分配至第18栏(低对照反应)。
11.将5uL/孔的2x底物溶液分配至第1-24栏(注:底物溶液应被混合以保证在分配至基质贮器之前为均匀的珠悬浮液)。
12.将5uL/孔的2x酶溶液分配至第1–17、19–24栏。
13.在室温培养该反应60分钟。
淬灭
5.将6uL/孔的2.67x淬灭溶液分配至第1-24栏。
6.密封测试板且以500rpm旋转约1分钟。
7.在ViewLux仪器中将板暗适应15–60分钟。
读板
2.在Viewlux读板器上读取测试板，其采用613nm的发射滤波器或滤光膜(300秒暴露)。
试剂的加入可采取手动或用自动液体处理器。
结果
各化合物浓度的抑制百分比是相对于DMSO对照计算的，并将所得值使用ABASE数据拟合软件包内的标准IC50拟合参数进行拟合。
所有实施例化合物通常是根据上述或类似的测试进行测定的且发现它们是EZH2的抑制剂。根据该测试测定的具体生物活性列于下表。重复该测试流程可得到稍微不同的IC50值。

Claims (23)

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CH或N；
L为(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基，其每个任选被羟基所取代，其中所述(C2-C8)亚烷基或(C2-C8)亚烯基中的任一亚甲基单元任选被-O-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-所代替；
R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烯基、(C5-C6)环烯基、(C5-C6)环烯基(C1-C6)烷基、(C5-C6)环烯基(C2-C6)烯基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基-、杂环烷基(C2-C6)烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R2为(C4-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基或-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基；
R3选自：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、苯基、苯基(C1-C2)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C2)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、RaO(C1-C4)烷基-、RaO(C3-C6)炔基-、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，其中每个环烷基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
R4为氢、(C1-C4)烷基或羟基(C2-C4)烷基-；
每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)双环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NH(卤代(C1-C4)烷基)、-N(卤代(C1-C4)烷基)2、-N((C1-C4)烷基)(卤代(C1-C4)烷基)、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、任选被一个或两个卤素取代的杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基、任选被(C1-C4)烷基取代的杂芳基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C2)烷基。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基-、杂环烷基氧基-、杂环烷基、-NH((C3-C6)环烷基)、-N((C1-C3)烷基)((C3-C6)环烷基)、-NH(杂环烷基)或-N((C1-C3)烷基)(杂环烷基)，其中任何所述的(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基-、杂环烷基氧基-、杂环烷基或(C3-C6)环烷基任选独立地被下列取代基取代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C3-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基-或杂环烷基氧基-，其每个任选被羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基所取代。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基，和四氢吡喃剂氧基，其每个任选被羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基所取代，其中Ra为(C1-C4)烷基或苯基(C1-C2)烷基，且Rb为氢或(C1-C4)烷基。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C1-C4)烷氧基、环己基氧基或-NRaRb，其中所述环己基氧基任选被氨基、-NH(C1-C3)烷基或-N((C1-C3)烷基)2所取代。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-NRaRb。
10.根据权利要求8或权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢、甲基、乙基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基，其中所述环己基任选独立地被下列取代基取代1或2次：氟、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或吗啉基，并且其中所述哌啶基任选被甲基、乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-羟基乙基、1,3-二羟基丙-2-基、环丙基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基或甲磺酰基所取代；且Rb为氢、甲基或乙基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为杂芳基，其任选独立地被下列取代基取代1或2次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；
每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C2)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为吡啶基，其任选被Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基所取代；
每个Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、杂芳基(C1-C2)烷基-或杂芳基，其中任何所述的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表5-或6-元饱和或不饱和的环，其任选含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被下列取代基取代1、2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述环任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合；
或者Ra和Rb与同它们相连的氮一起代表6-至10-元桥连的双环体系，其任选与(C3-C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基环稠合。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为吡啶基，其任选被杂环烷基或(C1-C4)烷基-杂环烷基-所取代。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自：
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为(C5-C6)亚烷基或(C5-C6)亚烯基。
17.根据权利要求1的化合物，其为：
(E)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮；
(Z)-10-((反-4-氨基环己基)氧基)-12-氯-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-12-氯-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；或
(E)-13-氯-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1的化合物，其为：
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,15-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,6-二甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,8,9,10,16,17-六氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮；
(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-7,10,16,17-四氢苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]氧氮杂环十三烷六烯-1,15(2H,5H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-6,9,15,16-四氢-1H-苯并[g]吡啶并[4,3-b][1,5]氧氮杂环十二烷五烯-1,14(2H)-二酮；
(E)-12-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,17,18-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-l][1]氮杂环十四烷六烯-1,16(2H,11H)-二酮；
(E)-12-氯-10-甲氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-12-氯-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-12-氯-10-异丙氧基-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3,5-二甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-6,7,8,9,15,16-六氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,5H)-二酮；
11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-羟基-3-甲基-5,6,7,8,9,10,16,17-八氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-15-(2-羟基乙基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(Z)-11-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[h]吡啶并[4,3-c][1,6]二氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-11-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-11-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-2-(4-(乙基(3-甲基-1,14-二氧代-1,2,5,6,9,14,15,16-八氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-10-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯；
(E)-10-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(二乙基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((1-(1,3-二羟基丙-2-基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；或
(E)-11-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,10,16,17-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-k][1]氮杂环十三烷六烯-1,15(2H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1的化合物，其为：
9-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮；
(E)-10-((顺-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,8,14,15-四氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮；
9-((反-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-1H-苯并[c]吡啶并[4,3-i][1]氮杂环十一烷五烯-1,13(2H)-二酮；
(E)-10-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢二吡啶并[3,4-c:3',4'-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((1-(二甲基氨基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(氮杂环庚烷-4-基(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-羟基环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((顺-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(顺-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-(乙基(反-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(E)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
(Z)-10-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；或
(E)-10-(乙基(顺-4-吗啉代环己基)氨基)-3-甲基-5,6,15,16-四氢苯并[c]吡啶并[4,3-j][1]氮杂环十二烷五烯-1,14(2H,9H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
21.治疗癌症的方法，所述方法包括给药于患有癌症的患者治疗有效量的根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求20的药物组合物。
22.根据权利要求21的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤和甲状腺癌。
23.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由EZH2介导的病症的药物中的用途。
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