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Abstract

本发明涉及取代的二氢吲哚衍生物。特别地，本发明涉及根据式I的化合物：其中R1、R2和R3如说明书中所定义。本发明化合物是PERK抑制剂，且可用于治疗癌症、眼疾病和与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、中风、I型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化以及心律失常，以及更具体地乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物来抑制PERK活性以及治疗与此有关的病症的方法。

Description

化合物
发明领域
本发明涉及取代的二氢吲哚衍生物，其为蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶(PERK)的活性的抑制剂。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗癌症、眼疾病和与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病的方法，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、中风、I型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化以及心律失常。
发明背景
解折叠蛋白效应(UPR)是一种信号转导途径，其使细胞在内质网(ER)中保存扰乱蛋白折叠和成熟的环境应激(Ma和Hendershot,2004)、(Feldman等，2005)、(Koumenis和Wouters,2006)。活化UPR的应激刺激包括缺氧、蛋白糖基化的破坏(葡萄糖丧失)、耗尽ER腔内的钙或改变ER氧化还原状态(Ma和Hendershot,2004)、(Feldman等，2005)。这些干扰导致解折叠或错折叠的蛋白在ER中蓄积，其被固有的ER膜蛋白感知。这些蛋白活化协调的细胞应答，该应答减轻应激的影响并增强细胞存活。应答包括增加伴侣蛋白的水平，以增强蛋白重新折叠、降解错折叠的蛋白，以及终止翻译，以降低蛋白进入ER的负担。这些途径还通过调控凋亡(Ma和Hendershot,2004)、(Feldman等，2005)、(Hamanaka等，2009)以及自体吞噬(Rouschop等)调节细胞存活，然后在延长的ER应激条件下触发细胞死亡。
已经鉴定了三种ER膜蛋白作为UPR的主要效应子：蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶[PERK，也称为真核起始因子2A激酶3(EIF2AK3)或胰腺eIF2α激酶(PEK)]、肌醇-需求基因1α/β(IRE1)，以及转录激活因子6(ATF6)(Ma和Hendershot,2004)。在正常情况下，这些蛋白通过结合ER侣伴蛋白GRP78(BiP)保持在非活化状态。解折叠蛋白在ER中的蓄积导致从这些传感器释放GRP78，其导致它们激活(Ma等，2002)。PERK是I型ER膜蛋白，其含有面向ER腔的应激传感区域、跨膜区段，以及胞质激酶区域(Shi等，1998)、(Sood等，2000)。GRP78从PERK的应激传感区域的释放导致在多个丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基处低聚化和自磷酸化(Ma等，2001)、(Su等，2008)。PERK的主要底物为在丝氨酸-51的真核起始因子2α(eIF2α)(Marciniak等，2006)。该位点也被其它PERK家族成员[(非去阻遏型总调控激酶2(GCN2)、PKR和血红素-调节的激酶(HRI)]磷酸化，以响应于不同刺激，并被ER应激的药理学诱导剂(例如毒胡萝卜内酯和衣霉素)磷酸化。磷酸化eIF2α将其转化为eIF2B的抑制剂，其阻碍40S核糖体翻译起始复合物的组装，因此减缓翻译开始的速度。在其它作用中，这导致在细胞中失去细胞周期蛋白D1，这导致终止于细胞分裂周期的G1期(Brewer和Diehl,2000)、(Hamanaka等，2005)。自相矛盾地，在ER应激时实际上增加了一些编码下游效应子eIF2α、ATF4和CHOP的信使的翻译(C/EBP同源蛋白；GADD153)，其调节细胞存活途径。第二种PERK底物Nrf2，调节细胞氧化还原电位，促成细胞适用于ER应激，并促进存活(Cullinan和Diehl,2004)。PERK的正常功能为保护分泌细胞防止ER应激。PERK敲除小鼠的表型包括糖尿病(由于失去胰岛细胞)、骨骼异常和生长迟缓(Harding等，2001)、(Zhang等，2006)、(Iida等，2007)。这些特征与具有Wolcott-Rallison综合征的患者中观察到的一致，所述患者携带PERK基因的种系突变(Delepine等，2000)。IRE1是一种具有激酶和内切核酸酶(endonulease)(RNAse)功能的跨膜蛋白(Feldman等，2005)(Koumenis和Wouters,2006)。在ER应激下，其进行低聚化和自磷酸化，其激活内切核酸酶以从未剪接的X-盒结合蛋白1(XBP1)mRNA切除内含子。这导致合成截短的XBP1，其激活UPR基因的转录。UPR的第三种效应子ATF6，在ER应激时运输至高尔基体，其中其被蛋白酶裂解，释放出胞质转录区域。该区域转移至细胞核，并激活UPR基因的转录(Feldman等，2005)、(Koumenis和Wouters,2006)。
肿瘤细胞在其生长中经历缺氧和营养失去的发作，因为血流供应不足和血管功能异常(Brown和Wilson,2004)、(Blais和Bell,2006)。因此，它们可能依赖于激活UPR信号转导以促进它们的生长。与此一致，衍生自PERK-/-、XBP1-/-和ATF4-/-小鼠的小鼠成纤维细胞和表达突变eIF2α的成纤维细胞，在体外低氧条件下显示降低的无性生长和增加的凋亡，而且当作为肿瘤植入裸鼠时以显著降低的速度生长(Koumenis等，2002)、(Romero-Ramirez等，2004)、(Bi等，2005)。携带显性失活的PERK的人肿瘤细胞系(其缺乏激酶活性)也显示了在体外的缺氧条件下增加的凋亡和体内减慢的肿瘤生长(Bi等，2005)。在这些研究中，在肿瘤内与低氧区域相同的区域中观察到了UPR的活化。与具有完整的UPR信号转导的肿瘤相比，这些区域显示较高的凋亡率。观察到支持PERK在促进肿瘤生长中的作用的其它证据，与野生型对照相比，在胰岛素-分泌β细胞中表达SV40-T抗原的转基因小鼠中存在的胰岛素瘤的数量、大小和血管供应在PERK-/-小鼠中显著减少(Gupta等，2009)。也在临床样本中观察到UPR的活化。与正常组织相比，包括源自宫颈癌、成胶质细胞瘤(Bi等，2005)、肺癌(Jorgensen等，2008)和乳腺癌(Ameri等，2004)、(Davies等，2008)的那些人肿瘤显示了包括在与UPR有关的升高水平的蛋白。因此，用阻断PERK和UPR的其它成分的活性的化合物抑制解折叠蛋白反应预期具有抗癌药剂用途，以及用于治疗与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病，例如阿尔茨海默氏病、中风和I型糖尿病。
内质网稳定状态的丧失和错折叠蛋白的蓄积可以导致许多疾病状态，包括心血管疾病和变性疾病(Paschen,2004)，例如：阿尔茨海默氏病(Salminen等,2009和O'Connor等，2008)、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(Kanekura等,2009和Nassif等，2010)、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化(McAlpine等,2010)以及心律失常。PERK抑制剂预期在治疗所述心血管疾病和变性疾病中具有用途，其中根本的病理和症状与解折叠蛋白应答的失调有关。
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本发明的目的是提供PERK抑制剂的新的化合物。
本发明另一个目的是提供药物组合物，该药物组合物含有药用载体和用于本发明方法的化合物。
本发明另一个目的是提供治疗癌症和与活化的解折叠蛋白反应途径有关的疾病的方法，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、中风、I型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化以及心律失常，所述方法包括给药该PERK活性抑制剂。
发明概述
一方面，本发明涉及取代的吲哚啉衍生物，特别是涉及根据式I的化合物：
其中R1、R2和R3如下述定义。
本发明还涉及发现了式(I)化合物为活性的PERK抑制剂。
本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的抑制PERK的式(I)化合物。
本发明还涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的抑制PERK的式(I)化合物。
本发明还涉及治疗中风的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的抑制PERK的式(I)化合物。
本发明还涉及治疗I型糖尿病的方法，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的抑制PERK的式(I)化合物。
本发明还涉及治疗选自下列的疾病状态的方法：帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化以及心律失常，所述方法包括给药于需要该治疗的患者有效量的抑制PERK的式(I)化合物。
在本发明的另一方面，提供了用于制备本发明的抑制PERK的化合物的新方法和新的中间体。
本发明包括药物组合物，其包括药用载体和用于本发明方法的化合物。
本发明还包括共同给药本发明的抑制PERK的化合物和其他的活性成分的方法。
发明详述
本发明涉及新的式(I)化合物及其盐：
其中：
R1选自：
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被一至五个独立地选自下列的取代基所取代：
卤素，
C1-6烃基，
C1-4烃氧基，
-OH，
羟基C1-4烃基，
-COOH，
-CONH2，
四唑，
-CF3，
-C1-4烃基OC1-4烃基，
-CH2CH2N(H)C(O)OCH2芳基，
二C1-4烃基氨基C1-4烃基，
氨基C1-4烃基，
-NO2，
-NH2，
-CN，
芳基，
芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂环烃基，
杂环烃基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
-C1-4烃基杂环烃基，
-C1-4烃基杂环烃基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂芳基，和
杂芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3；
R2选自：
芳基，
芳基，其被一至五个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CONH2、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN，
杂芳基，
杂芳基，其被一至五个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CONH2、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN，
环烃基，和
环烃基，其被一至五个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CONH2、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN；和
R3选自：氢、氟、氯、溴和碘。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐。
合适地，式(I)化合物不是3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。
对于式(I)化合物，合适地，R1为双环杂芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：
卤素，
C1-6烃基，
C1-4烃氧基，
-OH，
羟基C1-4烃基，
-COOH，
-CONH2，
四唑，
-CF3，
-C1-4烃基OC1-4烃基，
-CH2CH2N(H)C(O)OCH2芳基，
二C1-4烃基氨基C1-4烃基，
氨基C1-4烃基，
-NO2，
-NH2，
-CN，
芳基，
芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂环烃基，
杂环烃基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
-C1-4烃基杂环烃基，
-C1-4烃基杂环烃基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂芳基，和
杂芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3。
对于式(I)化合物，合适地R1为双环杂芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：
卤素，
C1-6烃基，
C1-4烃氧基，
-OH，
羟基C1-4烃基，
-COOH，
四唑，
-CF3，
-C1-4烃基OC1-4烃基，
-CH2CH2N(H)C(O)OCH2芳基，
二C1-4烃基氨基C1-4烃基，
氨基C1-4烃基，
-NO2，
-NH2，
-CN，
芳基，
芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂环烃基，
杂环烃基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
-C1-4烃基杂环烃基，
-C1-4烃基杂环烃基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂芳基，和
杂芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3。
对于式(I)化合物，合适地R1选自下列双环杂芳基，其中连接位置用波浪线标记：
且
R2选自：
芳基，
芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和–CN，
杂芳基，
杂芳基，其被一至五个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN；和
R3选自：氢、氟和氯。
合适地，本发明涉及新的式(IA)化合物及其盐：
其中：
R1选自：
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被一至五个选自下列的取代基所取代：
卤素，
C1-4烃基，
C1-4烃氧基，
-OH，
-COOH，
四唑，
-CF3，
-C1-4烃基OC1-4烃基，
-NO2，
-NH2，
-CN，
芳基，
芳基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂环烃基，
杂环烃基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂芳基，和
杂芳基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3；和
R2选自：
芳基，
芳基，其被一至五个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN，
环烃基，和
环烃基，其被一至五个选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN。
本发明还涉及式(IA)化合物的药学上可接受的盐。
合适地，式(IA)化合物不是3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。
对于式(IA)化合物，合适地R1为双环杂芳基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：
卤素，
C1-4烃基，
C1-4烃氧基，
-OH，
-COOH，
四唑，
-CF3，
-C1-4烃基OC1-4烃基，
-NO2，
-NH2，
–CN，
芳基，
芳基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂环烃基，
杂环烃基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3，
杂芳基，和
杂芳基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：C1-4烃基、二C1-4烃基氨基C1-4烃基、氟、氯、溴、碘和-CF3。
对于式(IA)化合物，合适地R1选自：
且
R2选自：
芳基，
芳基，其被一至三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和–CN，
环烃基，和
环烃基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和–CN。
合适地，本发明涉及新的式(IB)化合物及其盐：
其中：
R1选自：
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被一至五个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、芳基、杂芳基、-NO2、-NH2和–CN，和
R2选自：
芳基，
芳基，其被一至五个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN，
环烃基，和
环烃基，其被一至五个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN。
本发明还涉及式(IB)化合物的药学上可接受的盐。
合适地，式(IB)化合物不是3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。
对于式(IB)化合物，合适地R1为被一至三个选自下列的取代基所取代的双环杂芳基：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、芳基、杂芳基、-NO2、-NH2和-CN。
对于式(IB)化合物，合适地R1选自：
且
R2选自：
芳基，
芳基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和–CN，
环烃基，和
环烃基，其被一至三个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烃基OC1-4烃基、-NO2、-NH2和-CN。
本发明的式(I)化合物包括：
1-甲基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吲唑-3-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
4-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(2-萘基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{2-[5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
5-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(1-甲基乙基)-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-(4-氨基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇；
5-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-乙基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[(甲氧基)甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(5-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[2-(4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(6-氯-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈；
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-氟-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氟-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-氧杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(1-甲基乙基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-甲基丁基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
7-氯-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
5-{4-氟-1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
1-甲基-4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；和
5-(4-氯-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
及其盐包括其药学上可接受的盐。
本领域技术人员将理解，可以制备式I化合物的盐，包括药学上可接受的盐。事实上，在本发明的一些实施方式中，包括式I化合物的药学上可接受的盐的盐优于相应的游离碱。因此，本发明还涉及式I化合物的盐，包括药学上可接受的盐。
本发明化合物的盐由本领域技术人员容易地制备。
本发明化合物的药学上可接受的盐由本领域技术人员容易地制备。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，并且因此可存在为各自的对映异构体、非对映异构体、或其它立体异构的形式，或其混合物。手性中心，例如手性碳原子，可以存在于取代基例如烷基中。当手性中心的立体化学存在于式I化合物中，或本文例示的任何化学结构中时，若未指定，所述结构包括所有单独的立体异构体和它们的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物，或以对映异构体纯的单独立体异构体使用。
式I化合物还可包含双键或其它几何不对称中心。当几何不对称的中心的立体化学存在于式I中，或本文例示的任何化学结构中时，若未指定，所述结构包括反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体，以及它们的混合物。同样，所有互变异构形式也包括在式I中，无论该互变异构以平衡或主要一种形式存在。
式I化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，可以以固体或液体形式存在。以固态形式，本发明化合物可以以晶型或非晶型，或其混合物存在。对于以晶型存在的本发明化合物，本领域技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格中。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为"水合物"。水合物包含化学计量的水合物以及包含可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
本领域技术人员还将理解，一些以晶型存在的式I化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，包括其各种溶剂合物，可以显示多晶型性(即以不同结晶结构存在的能力)。这些不同的晶型通常称为"多晶型体"。多晶型体具有相同的化学组成，但堆积（packing）、几何排列和其它结晶固态的描述性形式不同。因此，多晶型体可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出性质。多晶型体通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉晶衍射图，其可以用于鉴定。本领域技术人员将理解，可以制备不同的多晶型体，例如，通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂。例如，改变温度、压力或溶剂可以产生多晶型体。另外，在一定条件下，一种多晶型体可以自发转化为另一种多晶型体。本发明包括所有这些多晶型体。
定义
“烃基(alkyl)”是指具有指定数量的成员原子数的烃链。例如，C1-C4烃基是指具有1至4个成员原子的烃基。烃基可以为饱和、不饱和、直链或支链的。代表性支链烃基具有1、2或3个支链。烃基包括甲基、乙基、亚乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯基和丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。
“烃氧基(Alkoxy)”是指-O-烃基，其中“烃基”如本文定义。例如，C1-C4烃氧基是指具有1至4个成员原子的烃氧基。代表性支链烃氧基具有1、2或3个支链。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“芳基”是指芳香烃环。芳基为单环环体系或双环环体系。所述单环芳基环的实例包括苯基和联苯基。所述双环芳基环的实例包括萘、联苯基和其中苯基稠合至具有5、6或7个成员原子的环烷基或环烯基环的环，例如四氢萘。
“环烃基(Cycloalkyl)”是指具有指定数量的成员原子的饱和或不饱和非芳香烃环。环烃基为单环环体系。例如，C3-C7环烃基是指具有3至7个成员原子的环烃基。本文所用的环烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
“卤”是指卤素基团氟、氯、溴和碘。
"杂芳基”是指环中含有1至4个杂原子作为成员原子的芳香环。含有超过1个杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基为单环体系。单环杂芳基环具有5或6个成员原子。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。
“杂环烃基(Heterocycloalkyl)”是指环中含有1至4个杂原子作为成员原子的饱和或不饱和环。然而，杂环烃基环不是芳香的。含有超过1个杂原子的杂环烃基可以含有不同的杂原子。杂环烃基为单环环体系或与具有4至11个成员原子的芳基环或杂芳基环稠合的单环。在一些实施方式中，杂环烃基为饱和的。在其它的实施方式中，杂环烃基为不饱和的但不是芳香的。杂环烃基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊基、1,3-氧杂硫杂环己基、1,3-二噻烷基、1,3-唑烷-2-酮、六氢-1H-氮杂4,5,6,7,四氢-1H-苯并咪唑基、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基和氮杂环丁烷基。
合适地，“杂环烃基”包括：氧杂环丙烷基。
"双环杂芳基"是指含有1至6个杂原子作为成员原子的两个稠合的芳香环。含有超过1个杂原子的双环杂芳基可含有不同的杂原子。双环杂芳基环具有6至11个成员原子。双环杂芳基包括：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶、咪唑并[4.5-b]吡啶、呋喃并吡啶基和萘啶基。
合适地，"双环杂芳基"是指两个稠合的芳香环，其含有1至6个杂原子作为成员原子。含有超过1个杂原子的双环杂芳基可含有不同的杂原子。双环杂芳基环具有6至11个成员原子。双环杂芳基包括：1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶、咪唑并[4.5-b]吡啶、呋喃并吡啶基和萘啶基。
合适地，"双环杂芳基"包括：1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶、咪唑并[4.5-b]吡啶、呋喃并吡啶基和萘啶基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
"药学上可接受的"是指那些化合物、原料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，而不具有过度的毒性、刺激性或其它问题或并发症，具有合理的收益/风险比。
用于这些方法、方案和实施例中的本文所用的符号和常规术语与同时期的科学文献，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal ofBiological Chemistry中所用的一致。标准的单字母或三字母缩写通常用于指定氨基酸残基，其假定为L-构型，除非另外指明。除非另外指明，否则所有的起始物料获自市售供应商，且不经进一步纯化直接使用。具体地，以下缩写可以用于实施例和整个说明书中：
Ac(乙酰基)；
Ac2O(乙酸酐)；
ACN(乙腈)；
AIBN(偶氮双(异丁腈))；
ATP(腺苷三磷酸)；
Bis-pinacolatodiboron（联硼酸二频哪醇酯）(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)；
BSA(牛血清白蛋白)；
BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；
BMS(硼烷-二甲硫醚复合物)；
Bn(苄基)；
Boc(叔-丁氧基羰基)；
Boc2O(焦碳酸二叔丁酯)；
BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐)；
C18(是指在HPLC固定相中的硅胶上的18-碳烷基)；
CH3CN(乙腈)；
Cy(环己基)；
CAN(硝酸铈铵)；
Cbz(苄基氧基羰基)；
CSI(异氰酸氯磺酰基酯)；
DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)；
DAST((二乙基氨基)三氟化硫)；
DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；
DCE(1,2-二氯乙烷)；
DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；
DCM(二氯甲烷)；
DIEA(Hünig碱，二异丙基乙胺，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；
DIPEA(Hünig碱，二异丙基乙胺，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；
DME(1,2-二甲氧基乙烷)；
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；
DMSO(二甲基亚砜)；
DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)；
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；
EDTA(乙二胺四乙酸)；
EtOAc(乙酸乙酯)；
EtOH(乙醇)；
Et2O(乙醚)；
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)；
HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；
HOBt(1-羟基苯并三唑)；
HOAc(乙酸)；
HPLC(高压液相色谱)；
HMDS(六甲基二硅基氨)；
Hunig Base（Hunig碱）(N,N-二异丙基乙胺)；
IPA(异丙醇)；
Indoline(2,3-二氢-1H-吲哚);
KHMDS(六甲基二硅基氨基钾);
LAH(氢化铝锂);
LDA(二异丙基氨基锂);
LHMDS(六甲基二硅基氨基锂)
MeOH(甲醇)；
MTBE(甲基叔丁基醚)；
mCPBA(间-氯过苯甲酸)；
NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)；
NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；
PE(石油醚)；
Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)；
Pd(dppf)Cl2二氯化([1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II))；
PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；
PyBrOP(溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；
RPHPLC(反相高压液相色谱)；
RuPhos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)；
SFC(超临界液相色谱)；
SGC(硅胶色谱)；
(丙基磷酸环酐)；
TEA(三乙胺)；
TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，自由基)；
TFA(三氟乙酸)；以及
THF(四氢呋喃)
所有提及的醚是指二乙醚且盐水是指饱和NaCl水溶液。
化合物的制备
式I化合物使用常规的有机合成方法制备。合适的合成路线如下描述在以下的通用反应方案中。
本领域技术人员将理解，若此处所述的取代基与此处所用的合成方法不一致，则所述取代基可以用合适的对反应条件稳定的保护基保护。所述保护基可以在反应顺序中在合适的步骤脱除，得到所需中间体或目标化合物。合适的保护基和使用该合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域熟练技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.),John Wiley&Sons,NY (1999)。在一些情况下，可以具体选择取代基以在所用反应条件下具有反应性。在这些情况下，所述反应条件将所选取代基转化为另一取代基，其用作为中间体化合物或为目标化合物中所需的取代基。
如方案1所示，使用偶合试剂(例如EDC、DCC或HATU)将市场上获得的5-溴二氢吲哚1用羧酸酰基化，形成2中的酰胺键。将2转化为硼酸酯并随后进行Suzuki-Miyaura偶合，得到产物3。需要时，可以纯化和分离硼酸酯(由4所示)，并在单独的合成方法中进行Suzuki-Miyaura偶合。双环杂芳基卤化物A和B为已知化合物或可容易地通过已有方法制备。
方案1
或者，本发明化合物可以按照方案2所示制备。5-溴二氢吲哚1的氮可以用氨基甲酸叔丁基酯(Boc)基团保护。转化为杂芳基取代的二氢吲哚6如方案1所示完成，进行或不进行中间体硼酸酯的分离。用HCl脱保护基团Boc得到二氢吲哚7，其可以使用偶合试剂(例如EDC、DCC或HATU)转化为3，形成酰胺键。
方案2
包含2-氨基吡啶环作为双环杂芳基的一部分的本发明实例还可进一步如方案3所示被取代。化合物中的氨基吡啶环(例如8)可以被碘化，得到9，然后通过转化方法(例如过渡金属催化的偶合反应)将其进一步处理，得到10，其可具有各种R取代基，例如芳基或烷基。
方案3
具有吲唑和1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺基团作为R1的本发明实例(如15所示)可以根据方案4制备。硼酸酯4可以使用Suzuki-Miyaura条件与11或13偶合，分别得到化合物12和14。氟腈12或吡啶的氯腈14可以与肼或烷基肼反应，进行环化并形成15中的双环杂芳基吲唑或1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺基。
方案4
含有呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺双环杂芳基R1基团的本发明化合物可以根据方案5所示合成。起始于1,5-二乙酰基二氢吲哚16，溴化然后用乙酸钠置换，然后碱水解得到羟基酮17，其在二乙胺的存在下与丙二腈反应时，得到呋喃18。将18与乙酸双(乙基氧基)甲酯反应，得到19，然后将19用氨的甲醇溶液处理，得到中间体20。可以用碱水解乙酰胺，得到二氢吲哚21，其在合适的条件下与芳基或杂芳基乙酸衍生物反应时，得到具有普通结构式22的本发明化合物。
方案5
使用方法
式I化合物及其药学上可接受的盐为PERK的抑制剂。这些化合物可能用于治疗以下病症，其中潜在的病理归因于(但不限于)UPR途径的活化，例如，癌症，更具体地，乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌。因此，本发明的另一方面涉及治疗所述病症的方法。
合适地，本发明涉及治疗或减轻乳腺癌(包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌)的严重性的方法。
合适地，本发明涉及治疗或减轻结肠癌的严重性的方法。
合适地，本发明涉及治疗或减轻胰腺癌(包括胰岛瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌和胰高血糖素瘤)的严重性的方法。
合适地，本发明涉及治疗或减轻皮肤癌(包括黑素瘤和转移性黑素瘤)的严重性的方法。
合适地，本发明涉及治疗或减轻肺癌(包括小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌)的严重性的方法。
合适地，本发明涉及治疗以下癌症或减轻所述癌症的严重性的方法，其选自脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
合适地，本发明涉及治疗在哺乳动物(包括人)中癌前期综合征或减轻所述综合征的严重性的方法，其中所述癌前期综合征选自：子宫颈上皮瘤、意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血、子宫颈损伤、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(导管内)瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。
合适地，本发明涉及治疗其它与UPR激活有关的疾病或减轻所述疾病的严重性的方法，所述疾病包括：I型糖尿病、阿尔茨海默氏病、中风、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化和心律失常。
本发明化合物抑制血管生成，其涉及治疗眼疾病。Nature Reviews DrugDiscovery 4,711-712(2005年9月)。合适地，本发明涉及治疗或减轻眼疾病/血管生成的严重性的方法。在本发明方法的实施方式中，所述眼疾病，包括血管渗漏，可为：闭塞性或炎性视网膜血管疾病的水肿或新生血管形成，例如虹膜发红、新生血管性青光眼、翼状胬肉、血管化青光眼结膜滤过性水泡、结膜乳头状瘤；脉络膜新血管生成，例如新生血管性年龄相关的黄斑变性(AMD)、近视、前葡萄膜炎、外伤或特发性损伤；黄斑水肿，例如术后黄斑水肿、继发于葡萄膜炎的黄斑水肿，包括视网膜和/或脉络膜炎症、继发于糖尿病的黄斑水肿，以及继发于视网膜血管闭塞疾病(即视网膜分支静脉闭塞和视网膜中央静脉阻塞)的黄斑水肿；由于糖尿病引起的视网膜新血管形成，例如视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎、来自颈动脉疾病的眼局部缺血综合征、眼动脉闭塞和视网膜动脉闭塞、镰状红细胞视网膜病、其它局部缺血或闭塞性新生血管视网膜病、早产儿视网膜病或伊尔斯病；以及遗传疾病，例如冯希-林综合征。
在一些实施方式中，新生血管性年龄相关的黄斑变性为湿性年龄相关的黄斑变性。在另一实施方式中，所述新生血管性年龄相关的黄斑变性为干性年龄相关的黄斑变性，且所述患者特征在于处于发展湿性年龄相关的黄斑变性的风险增加。
本发明的治疗方法包括给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐至需要治疗的患者。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐，用于医学治疗，尤其是癌症治疗。因此，在另一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗特征在于UPR活化的病症(例如癌症)的药物中的用途。
本文所用的术语"治疗"或其派生词是指预防性和治疗性治疗。预防性治疗是合适的，例如，当认为受治疗者处于发展癌症的高风险时，或当受治疗者已经暴露于致癌物时。
本文所用的术语"有效量"及其派生词是指药物或药剂的量将会产生组织、系统、动物或人的生物学或医学响应，所述响应是寻求的，例如为研究者或临床医生寻求的。另外，术语“治疗有效量”及其派生词是指任何量，与未接受该量的相应受治疗者相比，其产生改进的治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症发展的速度。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。
本文所用的"患者"或“受治疗者”是指人或其它动物。合适地，所述患者或受治疗者为人。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药。全身给药包括口服给药和肠胃外给药。肠胃外给药是指肠内、经皮或吸入以外的其它给药途径，并且通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌内、腹膜内注射和皮下注射或输注。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以一次给药，或根据给药方案，其中在给定的时间内以不同时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天给药1、2、3或4次。可以给药剂量直至达到所需治疗效果或不确定地维持所需治疗效果。本发明化合物的合适的给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。另外，本发明化合物的合适的给药方案(包括给药该给药方案的持续时间)取决于待治疗的病症、待治疗病症的严重性、待治疗患者的年龄和身体状况、待治疗患者的医疗史、并行治疗的性质、所需治疗效果等因素在本领域技术人员的知识或经验内。本领域技术人员还理解，合适的给药方案可能需要调整，根据个体患者对所述给药方案的响应或随时间因为个体患者需要改变。
此外，式I化合物或其药学上可接受的盐可以以前药给药。本文所用的本发明化合物的"前药"是所述化合物的功能性衍生物，其一旦给药患者，最终在体内释放本发明化合物。本发明化合物以前药给药可能促使本领域技术人员进行以下一项或多项：(a)改进所述化合物在体内的开始；(b)改进所述化合物在体内作用的持续时间；(c)改进所述化合物在体内的运输或分布；(d)改进所述化合物在体内的溶解度；以及(e)克服化合物的副作用或化合物遇到的其它困难。当存在-COOH或-OH基团时，可以应用药学上可接受的酯，例如-COOH的甲酯、乙酯等，以及-OH的乙酸酯、马来酸酯等，并且这些酯在本领域中已知用于改进溶解度或水解特征。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以与至少一种其它已知用于治疗癌症的活性剂共同给药。
本文所用的术语"共同给药"是指同时给药或分开连续给药此处所述的PERK抑制化合物，以及已知可用于治疗癌症的其它活性成分或药剂，包括化疗和放射治疗。本文所用的术语"其它活性成分或药剂"包括任何化合物或治疗剂，当给药需要癌症治疗的患者时，其具有已知的或证明有利的性质。优选地，如果给药不是同时进行，则所述化合物以相互接近的时间给药。另外，所述化合物是否以相同剂型给药是不重要的，例如一个化合物可以注射给药且另一个化合物可以口服给药。
典型地，在治疗本发明中的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感的肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例参考V.T.Devita和S.Hellman(主编)的Cancer Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域一般技术人员将能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类(anthracyclin)、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；细胞周期信号转导抑制剂；蛋白酶抑制剂；以及癌症代谢的抑制剂。
用于与本发明的PERK抑制化合物组合或共同给药的其它活性成分(抗肿瘤药物)的实例为化疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液泰素其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，所以c.,93:2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77:1561-1565(1980)；Schiff等,Nature,277:665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等,Studies in Oranic Chemistry vol.26,标题为“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”,Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等,Yale Journal of Biology and Medicine,64:583,1991；McGuire等,Ann.Intem,Med.,111:273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)及头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20:56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368:750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages),Ignoff，R.J.等,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液泰素帝多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，以注射液市场上获得。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，以注射溶液市场上获得。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗多数霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二苹果酸(1:2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液市场上获得，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以注射溶液市场上获得。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以注射溶液市场上获得。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非时相特异性的抗癌药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物，以注射溶液或片剂市场上获得。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，以注射溶液或片剂市场上获得。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，以片剂市场上获得。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及霍奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，以M基片剂市场上获得。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以单瓶装的冻干产物市场上获得。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，以单瓶装的产物市场上获得。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(Dactinomycin)，也称之为放线菌素D(Actinomycin D)，以注射液形式市场上获得。放线菌素D可用于Wilm氏肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，以脂质体可注射形式或可注射形式市场上获得。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以或阿霉素注射溶液市场上获得。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以市场上获得。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以注射溶液或胶囊市场上获得，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以注射溶液市场上获得，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市场上获得。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，以市场上获得，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，以嘌呤市场上获得。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，以市场上获得。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以市场上获得。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市场上获得。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，可以注射溶液市场上获得。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，可以注射溶液市场上获得。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
同样感兴趣的是以下式A的喜树碱衍生物，包括外消旋混合物(R,S)形式以及R和S对映异构体：
已知为化学名“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。该化合物以及相关化合物(包括制备方法)公在美国专利6,063,923；5,342,947；5,559,235；5,491,237和于1997年11月24日提交的待审查的美国专利申请08/977,217中。
激素和激素类似物为治疗癌症有用的化合物，其中激素和癌症的生长和/或停止生之间存在关系。用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括，但不限于，肾上腺皮质类固醇类，例如泼尼松和泼尼松龙，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦，其用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕酮，例如醋酸甲地孕酮，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素以及抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和5α-还原酶，例如非那雄胺和度他雄胺，其用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716中公开的选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易发性癌症；以及促性腺素-释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，例如，LHRH激动剂和拮抗剂，例如醋酸戈舍瑞林和luprolide。
信号转导途径抑制剂为阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。本文所用的该变化为细胞增殖或分化。用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非-受体酪氨酸激酶、SH2/SH3区域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号，以及Ras癌基因的抑制剂。
多种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中涉及的多种蛋白中的特定酪胺酰残基的磷酸化。该蛋白酪氨酸激酶可以大致分类为受体或非-受体激酶。
受体酪氨酸激酶为跨膜蛋白，其具有胞外配体结合区域、跨膜区域，以及酪氨酸激酶区域。受体酪氨酸激酶涉及细胞生长的调节，并通常称为生长因子受体。许多这些激酶的不合适的或不受控制的活化，即异常激酶生长因子受体活化，例如通过过表达或突变，已经显示出导致不受控制的细胞生长。因此，该激酶的异常活性已经与恶性组织生长联系起来。因此，该激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白-样和表皮生长因子同源性区域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体，以及RET原癌基因。生长受体的多种抑制剂处于研发之中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂公开在，例如，Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818；Shawver等，DDT Vol 2,No.2February 1997；以及Lofts,F.J.等,“Growth factor receptors as targets”,NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London中。
合适地，药学活性的本发明化合物与VEGFR抑制剂组合使用，合适地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐，合适地，其单盐酸盐，其在国际专利申请号PCT/US01/49367中公开和要求保护，其国际申请日期为2001年12月19日，国际公布号为WO02/059110且国际公布日期为2002年8月1日，在此将其全部公开内容引入作为参考，并且其为实施例69的化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可以按照国际专利申请号PCT/US01/49367中所述制备。
合适地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺为单盐酸盐的形式。该盐形式可以由本领域技术人员按照国际专利申请号PCT/US01/49367中所述制备，其国际申请日期为2001年12月19日。
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺为市售的产品，其为单盐酸盐，并已知为通用名帕唑帕尼和商品名
帕唑帕尼适于治疗癌症和眼疾病/血管生成。合适地，本发明涉及治疗癌症和眼疾病/血管生成，合适地，年龄相关的黄斑变性的方法，该方法包括给药式(I)化合物自身或与帕唑帕尼组合。
酪氨酸激酶(其不是生长因子受体激酶)被称为非-受体酪氨酸激酶。用于本发明的非-受体酪氨酸激酶，其为抗癌症药物的靶点或潜在靶点，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶，以及Bcr-Abl。该非-受体激酶和抑制非-受体酪氨酸激酶功能的药剂公开在Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem CellResearch 8(5):465–80；以及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review ofImmunology.15:371-404中。
SH2/SH3区域阻断剂为断裂多种酶或适体(adaptor)蛋白中的SH2或SH3区域结合的药剂，包括PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、适体分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。SH2/SH3区域作为抗癌症药物的靶点公开在Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、促分裂原或胞外调节的激酶(MEK)，以及胞外调节的激酶(ERK)的阻断剂；并且蛋白激酶C家族成员阻断剂包括PKC(alpha、beta、gamma、epsilon、mu、lambda、iota、zeta)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员，PDK1以及TGFβ受体激酶的阻断剂。该丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂公开在Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.,和Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F。(1996)Cancer Surveys.27:41-64；Philip,P.A.,和Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78:3-27,Lackey,K.等，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；美国专利号6,268,391；Pearce,L.R等，Nature Reviews Molecular Cell Biology(2010)11,9-22以及Martinez-Iacaci,L.等,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52中。
合适地，药学活性的本发明化合物与MEK抑制剂组合使用。合适地，N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，合适地，其二甲基亚砜溶剂合物，其在国际专利申请号PCT/JP2005/011082中公开和要求保护，其国际申请日期为2005年6月10日；国际公布号为WO 2005/121142且国际公布日期为2005年12月22日，将其全部公开内容引入作为参考。N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺可以按照美国专利公布号US 2006/0014768所述进行制备，其公布于2006年1月19日，将其全部公开内容引入作为参考。
合适地，药学活性的本发明化合物与B-Raf抑制剂组合使用。合适地，N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐，其在国际专利申请号PCT/US2009/042682中公开和要求保护，其国际申请日期为2009年5月4日，将其全部公开内容引入作为参考。N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺可以按照国际专利申请号PCT/US2009/042682所述进行制备。
合适地，药学活性的本发明化合物与Akt抑制剂组合使用。合适地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰氨或其药学上可接受的盐，其在国际专利申请号PCT/US2008/053269中公开和要求保护，其国际申请日期为2008年2月7日；国际公布号为WO 2008/098104且国际公布日期为2008年8月14日，将其全部公开内容引入作为参考。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰氨为实施例224的化合物，其可按照国际专利申请号PCT/US2008/053269所述进行制备。
合适地，药学活性的本发明化合物与Akt抑制剂组合使用。合适地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰氨或其药学上可接受的盐，其在国际专利申请号PCT/US2008/053269中公开和要求保护，其国际申请日期为2008年2月7日；国际公布号为WO 2008/098104且国际公布日期为2008年8月14日，将其全部公开内容引入作为参考。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰氨为实施例96的化合物，且可按照国际专利申请号PCT/US2008/053269中所述进行制备。合适地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰氨呈盐酸盐的形式。所述盐形式可以由本领域技术人员根据国际专利申请号PCT/US2010/022323所述进行制备，其国际申请日期为2010年1月28日。
包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK，以及Ku的阻断剂的磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂也用于本发明。该激酶公开在Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal ofBiochemistry and Cell Biology.29(7):935-8；以及Zhong,H.等,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545中。
本发明还关注的是肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂以及肌醇类似物。该信号抑制剂公开在Powis,G.,和Kozikowski A.,(1994)New MolecularTargets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRCpress 1994,London中。
信号转导途径抑制剂的其它类型为Ras癌基因的抑制剂。该抑制剂包括法呢基转移酶、牻牛儿基-牻牛儿基转移酶、CAAX蛋白酶、反义寡核苷酸、核糖酶和免疫疗法的抑制剂。该抑制剂已经显示出在含有野生型突变ras的细胞中阻断ras激活，因此作为抗增殖药剂。Ras癌基因的抑制在Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of BiomedicalScience.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99–102；以及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30中讨论。
如上所述，拮抗受体激酶配体结合的抗体也用作信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括使用人化的抗体至受体酪氨酸激酶的胞外配体结合区域。例如Imclone C225 EGFR特异性抗体(见Green,M.C.等,MonoclonalAntibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；erbB2抗体(见Tyrosine Kinase Signalling in Breastcancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183)；以及2CB VEGFR2特异性抗体(见Brekken,R.A.et al,SelectiveInhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blockstumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。
非-受体激酶血管生成抑制剂也有用于本发明。血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂在上文信号转导抑制剂中讨论(两种受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号转导联系起来，因为erbB2和EGFR的抑制剂已经显示出抑制血管生成，主要地VEGF表达。因此，非-受体酪氨酸激酶抑制剂也可以与本发明的化合物组合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但是结合配体；将抑制血管生成的整联蛋白的(alphav beta3)的小分子抑制剂；内皮他丁(endostatin)和血管他丁(angiostatin)(非-RTK)也得以证明用于与公开的化合物组合。(见Bruns CJ等(2000),Cancer Res.,60:2926-2935；Schreiber AB,Winkler ME,和DerynckR.(1986),Science,232:1250-1253；Yen L等，(2000),Oncogene19:3460-3469)。
用于免疫治疗方案的药剂也可用于与式(I)化合物组合。存在许多产生免疫响应的免疫策略。这些策略通常在肿瘤疫苗的范围内。免疫方法的有效性可以经过使用小分子抑制剂结合抑制信号途径得以大大增强。对抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论可见于Reilly RT等.(2000),CancerRes.60:3569-3576；以及Chen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J,和Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58:1965-1971。
用于促细胞凋亡方案的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。蛋白的Bcl-2家族的成员阻断凋亡。上调的bcl-2因此已经与化学抗性联系起来。研究显示表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族(即，mcl-1)的抗凋亡成员。因此，设计的下调bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证明临床有益，而且现已进入II/III期临床试验，即Genta的G3139 bcl-2反义寡核苷酸。使用对bcl-2的该反义寡核苷酸策略的促细胞凋亡策略在Water JS等.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823；以及Kitada S等.(1994),Antisense Res.Dev.4:71-79中讨论。
细胞周期信号转导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。蛋白激酶的家族称为细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)，而且它们与称为细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用控制真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调活化和失活对于细胞周期的正常进展至关重要。细胞周期信号转导的多种抑制剂处于研发之中。例如，细胞周期蛋白依赖激酶，包括CDK2、CDK4和CDK6以及它们的抑制剂的实例公开在，例如，Rosania等,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230中。此外，p21WAF1/CIP1已经公开为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的有效和通用的抑制剂(Ball等，Progress in cell cycleRes.,3:125(1997))。已知诱导p21WAF1/CIP1表达的化合物和抑制细胞增殖并抑制肿瘤活性有关系(Richon等，Proc.Nat Acad.Sci.U.S.A.97(18):10014-10019(2000))，且包括作为细胞周期信号转导抑制剂。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂和转录激活p21WAF1/CIP1有关系(Vigushin等，Anticancer Drugs,13(1):1-13(Jan 2002))，其为用于与本文所述组合的合适的细胞周期信号转导抑制剂。
所述HDAC抑制剂的实例包括：
1.Vorinostat，包括其药学上可接受的盐。Marks等，Nature Biotechnology25,84 to 90(2007)；Stenger,Community Oncology 4,384-386(2007)。
Vorinostat具有以下化学结构和名称：
N-羟基-N′-苯基-辛二酰胺
2.Romidepsin，包括其药学上可接受的盐。
Vinodhkumar等，Biomedicine&Pharmacotherapy 62(2008)85-93。
Romidepsin具有以下化学结构和名称：
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮
3.Panobinostat，包括其药学上可接受的盐。Drugs of the Future 32(4):315-322(2007)。
Panobinostat具有以下化学结构和名称：
(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺
4.丙戊酸，包括其药学上可接受的盐。Gottlicher等，EMBO J。20(24):6969-6978(2001)。
丙戊酸具有以下化学结构和名称：
2-丙基戊酸
5.Mocetinostat(MGCD0103)，包括其药学上可接受的盐。Balasubramanian等，Cancer Letters 280:211-221(2009)。
Mocetinostat具有以下化学结构和名称：
N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺
所述HDAC抑制剂的其它实例包括在Bertrand European Journal ofMedicinal Chemistry 45,(2010)2095-2116中，尤其其中所述的表3的化合物，如下所示。
蛋白酶体抑制剂为阻断蛋白酶体作用的药物，蛋白酶体是裂解蛋白(例如p53蛋白)的细胞复合物。几种蛋白酶体抑制剂已经上市或处于治疗癌症的研究中。用于与本文组合的合适的蛋白酶体抑制剂包括：
1.硼替佐米包括其药学上可接受的盐。Adams J,KauffmanM(2004),Cancer Invest22(2):304-11。
硼替佐米具有以下化学结构和名称：
[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸
2.双硫仑，包括其药学上可接受的盐。
Bouma等，(1998)。J.Antimicrob.Chemother.42(6):817–20。
双硫仑具有以下化学结构和名称：
1,1',1″,1″′-[二硫烷二基双(硫羰基次氨基)]四乙烷
3.表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，包括其药学上可接受的盐。Williamson等，(December 2006),The Journal of Allergy and ClinicalImmunology118(6):1369–74。
表没食子儿茶素没食子酸酯具有以下化学结构和名称：
[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯
4.Salinosporamide A，包括其药学上可接受的盐。Feling等,(2003),Angew。Chem.Int.Ed.Engl.42(3):355-7。
Salinosporamide A具有以下化学结构和名称：
(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环3.2.0庚烷-3,7-二酮
5.Carfilzomib，包括其药学上可接受的盐。Kuhn DJ等,Blood,2007,110:3281-3290。
Carfilzomib具有以下化学结构和名称：
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺
70千道尔顿热休克蛋白(Hsp70)和90千道尔顿热休克蛋白(Hsp90)为广泛表达热休克蛋白的家族。Hsp70和Hsp90在一些癌症类型中过度表达。几种Hsp70和Hsp90抑制剂处于治疗癌症的研究中。用于与本文中组合的合适的Hsp70和Hsp90抑制剂包括：
1.17-AAG(格尔德霉素)，包括其药学上可接受的盐。Jia W等，Blood.2003 Sep 1;102(5):1824-32。
17-AAG(格尔德霉素)具有以下化学结构和名称：
17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素
2.根赤壳菌素，包括其药学上可接受的盐。(Lee等,Mol Cell Endocrinol，2002,188,47-54)。
根赤壳菌素具有以下化学结构和名称：
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1aH-苯并[c]环氧乙烯并（oxireno）[2,3-k][1]氧杂环十四碳四烯-6,12(7H,14H)-二酮
癌症代谢的抑制剂：许多肿瘤细胞显示与正常组织显著不同的代谢。例如，糖酵解(即将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢过程)的速率增加，并且生成的丙酮酸被还原为乳酸，而非进一步在线粒体中经三羧酸(TCA)循环被氧化。甚至在有氧条件下也常常观察到该效应，并且称为Warburg效应。
乳酸脱氢酶A(LDH-A)(乳酸脱氢酶的一种同种型)表达于肌肉细胞中，在肿瘤细胞代谢中起关键作用，其通过进行丙酮酸至乳酸的还原，然后其运输至细胞外。已经显示所述酶在许多肿瘤类型中被上调。在Warburg效应中描述的葡萄糖代谢的改变对癌症细胞的生长和增殖至关重要，而且使用RNA-i敲除的LDH-A已经显示出在异种移植模型中导致细胞增殖和肿瘤生长的降低。
D.A.Tennant等,Nature Reviews,2010,267。
P.Leder等,Cancer Cell,2006,9,425。
高水平的脂肪酸合成酶(FAS)已经发现于癌症前体损伤中。药理学抑制FAS影响癌症发展和维持中均包括的重要癌基因的表达。
Alli等，Oncogene(2005)24,39–46.doi:10.1038。
癌症代谢的抑制剂(包括LDH-A的抑制剂和脂肪酸生物合成的抑制剂(或FAS抑制剂))适于与本发明化合物组合使用。
在一个实施方案中，本发明要求保护的癌症治疗方法包括共同给药式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐以及至少一种抗肿瘤剂，例如选自抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、细胞周期信号转导抑制剂、蛋白酶抑制剂，以及癌症代谢的抑制剂。
组合物
本发明范围内的药学活性化合物用作需要的哺乳动物(尤其人)的PERK抑制剂。
因此，本发明提供治疗癌症、关节炎和其它需要PERK抑制的病症的方法，其包括给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物还提供治疗上述疾病状态的方法，因为它们已经证明具有PERK抑制剂的能力。所述药物可以通过常规的给药途径(包括但不限于静脉注射、肌内、口服、皮下、皮内和肠胃外)给药需要的患者。
将药学活性的本发明化合物掺入方便的剂型(例如胶囊、片剂或注射制剂)中。应用固体或液体药学载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。同样地，所述载体或稀释剂可以包括任何延长释放的材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡混合。固体载体的量可以大范围变化，但是优选地，将为每剂量单位大约25mg至大约1g。当使用液体载体时，制剂将为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液体，例如安瓿，或含水或非水性液体悬浮液的形式。
所述药物组合物按照药物化学工作者的常规技术制备，包括混合、制粒和压缩，必要时，对于片剂形式，或合适地混合、填充和溶解所述成分，得到所需口服或肠胃外产品。
本发明药学活性的化合物在上述药学单位剂量单位中的剂量将为有效量，优选地选自0.001-100mg/kg活性化合物，优选0.001-50mg/kg。当治疗需要PERK抑制剂的人患者时，所选剂量优选每天给药1-6次，以口服或肠胃外方式。优选的肠胃外给药形式包括局部、经直肠、经皮、注射和连续输注。用于人给药的口服剂量单位优选含有0.05至3500mg活性化合物。优选使用较低剂量的口服给药。然而，当安全和方便于患者时，也可使用以高剂量的肠胃外给药。
待给药的最佳剂量可以容易地由本领域熟练技术人员确定，并且将根据具体的使用的PERK抑制剂、制剂的规格、给药方式以及疾病的发展变化。取决于具体待治疗患者的其它因素将导致需要调整剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
本发明的在哺乳动物(包括人)中诱导PERK抑制活性的方法包括，向需要该活性的受治疗者给药有效的PERK抑制量的药学活性本发明化合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用作PERK抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供药物组合物，其用作PERK抑制剂，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供药物组合物，其用于治疗癌症，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
另外，药学活性的本发明化合物可以与其它活性成分共同给药，所述其它活性成分例如已知用于治疗癌症的其它化合物，或当与PERK抑制剂组合使用时已知具有用途的化合物。
不需要进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用上述说明，以最大程度使用本发明。因此，以下实施例仅作为例示，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
虽然描述了本发明的具体实施方案，但是本领域熟练技术人员将会理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和改进。
本发明中作为化学中间体使用的双环杂芳基卤化物列在下面的表格中。当可获得时，给出了合成制备的相应文献。对于没有给出所引用的参考文献的中间体，合成制备的细节包括在下面的实施例中。
实施例1
1-甲基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
5-溴-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚
向苯基乙酸(0.687g,5.05mmol)和HATU(2.112g,5.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的混合物中加入Hunig碱(0.882mL,5.05mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌15分钟。加入5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚(1g,5.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应倒入到水中，并过滤生成的沉淀并空气干燥，得到5-溴-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚(1.24g)，为褐色固体。
1-甲基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺
在5mL微波管形瓶中，向5-溴-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚(122mg,0.386mmol)、联硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(125mg,0.491mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.6mg,0.035mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和乙酸铵(81mg,1.052mmol)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后盖上盖子，并在油浴中于80°C加热。1小时后，将该反应冷却，然后加入3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg,0.351mmol)、2M K2CO3(1mL)和另外的10mg的PdCl2(dppf)催化剂。然后将该管形瓶盖上盖子，并在微波反应器中于110°C加热15分钟。然后将该反应浓缩，然后溶于2mL的DMSO中，并使用针筒式过滤器滤出该固体，将滤液在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson System，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A，50X30.00mm 5微米，7.3-分钟运行(47ml/min,20%ACN/H2O,0.1%TFA至40%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将留下的水溶液转移到40mL管形瓶中，并冷冻干燥，分离1-甲基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(42mg,0.084mmol,24.02%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=385[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.21(d,J=8.34Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(dd,J=1.52,8.34Hz,1H),7.24-7.38(m,5H),4.24(t,J=8.59Hz,2H),3.97(s,3H),3.90(s,2H),3.24(t,J=8.34Hz,2H)在光谱中没有观察到NH2质子。
实施例2
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
5-溴-1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚
向(2,5-二氟苯基)乙酸(0.869g,5.05mmol)和HATU(2.112g,5.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的混合物中加入Hunig碱(0.882mL,5.05mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌15分钟。加入5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚(1g,5.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入到水中，并将生成的含水混合物过滤，得到5-溴-1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚(1.6g)，为褐色固体。
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺
在密封容器中，向5-溴-1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚(160mg,0.454mmol)、联硼酸二频哪醇酯(127mg,0.500mmol)和乙酸钾(134mg,1.363mmol)的混合物中加入1,4-二烷(6mL)，并将混合物用N2脱气（degasse）10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.55mg,0.023mmol)，并将反应混合物在100°C搅拌3小时。将该反应冷却至室温。加入3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(104mg,0.454mmol)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)，并向该混合物中鼓入N2气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.55mg,0.023mmol)，密封该容器，并将反应混合物在100°C搅拌过夜(LCMS：N13207-34suzu)。将混合物冷却至室温，并倒入到水(~150mL)中。将生成的混合物过滤，并将生成的固体用Et2O研磨。向该滤器中的固体中加入90：10CHCl3：CH3OH的混合物(~7mL)，并将生成的混合物过滤。将滤液注入到90g SiO2柱中。在SiO2上进行快速色谱法(梯度：100%CHCl3至90：10：1 CHCl3：CH3OH：NH4OH)处理，得到标题化合物3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(160mg)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 3.29(t,J=8.34Hz,2H),3.94(s,3H),3.97(s,2H),4.30(t,J=8.46Hz,2H),7.14-7.31(m,3H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.53(s,1H),8.14(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)
实施例3
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在密封容器中，向5-溴-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚(148mg,0.467mmol)、联硼酸二频哪醇酯(125mg,0.491mmol)和乙酸钾(138mg,1.402mmol)的混合物中加入1,4-二烷(6mL)，并将混合物用N2脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.08mg,0.023mmol)，并将反应混合物在100°C搅拌3小时。将该反应冷却至室温。加入3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.467mmol)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)，并向该混合物中鼓入N2气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.08mg,0.023mmol)，密封该容器，并将反应混合物在100°C搅拌3天。将混合物冷却至室温，并倒入到水(~150mL)中。将生成的混合物过滤，并将生成的固体用EtOAc研磨。向滤器中的深色固体中加入80：20CHCl3：CH3OH的混合物(~7mL)，并将生成的混合物过滤。将滤液注入到90g SiO2柱中。在SiO2上进行快速色谱法分离(梯度：100%CHCl3至90：10：1 CHCl3：CH3OH：NH4OH)，得到标题化合物。用Et2O研磨，得到标题化合物3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(35mg)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.24(t,J=8.34Hz,2H),3.89(s,2H),4.24(t,J=8.46Hz,2H),7.22-7.40(m,6H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.50(s,1H),8.17-8.23(m,2H),13.51(s,1H)
实施例4
7-甲基-5-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在0°C下，向4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15.2g,99mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)溶液中分批加入60%NaH(5.15g,129mmol)。在停止鼓入H2后，滴加碘甲烷(6.81mL,109mmol)，然后将反应混合物温热至室温。3小时后，将反应混合物缓慢地倒入到水(~800mL；小心：由于淬灭过量的NaH有H2释放)中。将生成的固体过滤，并用水洗涤，随后用己烷洗涤，得到4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.2g)，为灰白色固体。
5-溴-4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.15g,72.5mmol)的二氯甲烷(DCM)(200mL)溶液中分批加入NBS(13.55g,76mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将该固体用水洗涤并干燥，得到5-溴-4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(17g)，为灰白色固体。
5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在密封容器中，将5-溴-4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(17g,69.0mmol)在氢氧化铵(150mL,3852mmol)中的悬浮液在100°C搅拌2天。将该反应冷却至室温并过滤。将收集的固体用Et2O洗涤，得到产物5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(12.5g)，为白色固体。
7-甲基-5-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺
在密封容器中，向5-溴-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚(139mg,0.440mmol)、联硼酸二频哪醇酯(117mg,0.462mmol)和乙酸钾(130mg,1.321mmol)的混合物中加入1,4-二烷(6mL)，将混合物用N2气脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.08mg,0.023mmol)，并将反应混合物在100°C搅拌3小时。将该反应冷却至室温。加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.440mmol)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)，向该混合物中鼓入N2气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.98mg,0.022mmol)，密封该容器，并将反应混合物在100°C搅拌3天)。将混合物冷却至室温，并倒入到水(~150mL)中。将生成的混合物过滤。将滤器中的固体与80：20CHCl3：CH3OH的混合物(~7mL)混合，并将生成的混合物过滤。将滤液注入到90g SiO2柱中。在SiO2上进行快速色谱法分离(梯度：100%CHCl3至90：10：1 CHCl3：CH3OH：NH4OH)，得到产物。用Et2O研磨，得到标题化合物7-甲基-5-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(22mg)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.21(t,J=8.21Hz,2H),3.73(s,3H),3.87(s,2H),4.21(t,J=8.46Hz,2H),7.15-7.42(m,8H),8.11-8.15(m,2H)
实施例5
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
在密封管中，向5-溴-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚(0.658g,2.081mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.634g,2.497mmol)和乙酸钾(0.613g,6.24mmol)中加入1,4-二烷(15mL)，并将混合物用N2气脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g,0.104mmol)，并将反应混合物在100°C搅拌48小时。将混合物冷却至室温，并用5mL的水处理，加入3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(0.524g,2.289mmol)和NaHCO3(175mg)。将混合物用N2气脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g,0.104mmol)，并将反应混合物于100°C搅拌过夜。将混合物倒入到水和乙酸乙酯中，然后过滤。将滤液倒入到分液漏斗中。将有机层分离，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在SiO2上进行快速色谱法分离(梯度：100%CHCl3至90：10：1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)，得到含有杂质的所需产物的一些级分。合并该级分，并蒸发。将生成的残余物溶于MeOH/CH2Cl2(1mL/5mL)中。然后干法装填，并通过Analogix silica25/14纯化，使用0-100%EtOAc/己烷梯度洗脱。在95%EtOAc时洗脱出该化合物。将含纯的化合物的级分合并。蒸发溶剂，并将生成的残余物在EtOAc中研磨，得到灰白色固体的标题化合物(280mg)3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。LC-MS(ES)m/z=386.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.16(d,J＝8.3Hz,1H)7.82(d,J＝5.6Hz,1H)7.41(s,1H)7.19-7.38(m,8H)5.41(br.s.,2H)4.25(t,J＝8.6Hz,2H)3.89(s,2H)3.23(t,2H)。
实施例6
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
在密封管中，向5-溴-1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚(0.700g,1.988mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.606g,2.385mmol)和乙酸钾(0.585g,5.96mmol)中加入1,4-二烷(15mL)，并将混合物用N2气脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.081g,0.99mmol)，并将该反应混合物密封，并于100°C搅拌48小时。将混合物冷却至室温，并用5mL的水、3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(0.501g,2.186mmol)和碳酸氢钠(167mg,1.988mmol)处理。将混合物用N2气脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g,0.104mmol)，并将反应混合物于100°C搅拌过夜。将混合物倒入到水和乙酸乙酯中，然后过滤。将滤液倒入到分液漏斗中。将有机层分离，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过Analogix硅胶柱25/40纯化，用0-100%EtOAc/己烷梯度洗脱。在100%EtOAc时在10分钟内洗脱出该化合物。合并含有该化合物的纯的级分。蒸发溶剂并干燥，得到灰白色固体的标题化合物(526mg)3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。LC-MS(ES)m/z=422.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(d,J＝8.3Hz,1H)7.82(d,J＝5.6Hz,1H)7.42(s,1H)7.35(s,1H)7.12-7.31(m,5H)5.41(br.s.,2H)4.31(t,J＝8.3Hz,2H)3.96(s,2H)3.23-3.31(m,2H)。
实施例7
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向在冰浴中冷却的3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.389mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入NIS(96mg,0.428mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水倒入到该混合物中，将形成的褐色固体过滤，干燥，得到185mg的产物7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺。
3-[1-(苯基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡 啶-4-胺
向25mL的压力管中加入7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(182mg,0.356mmol)、3-吡啶基硼酸(43.7mg,0.356mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride)二氯甲烷复合物(14.53mg,0.018mmol)和碳酸钠(75mg,0.712mmol)，随后加入二烷(5mL)和水(1mL)。将该反应在微波反应-器中在120°C下加热30分钟。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分离各层。将有机层用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(0%-100%EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(85mg)，为灰色固体。LC-MS(ES)m/z=463.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(d,J＝1.8Hz,1H)8.62(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H)8.18(d,J＝8.1Hz,1H)8.10(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H)7.96(s,1H)7.56(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H)7.50(s,1H)7.23-7.40(m,7H)5.63(br.s.,2H)4.26(t,J＝8.5Hz,2H)3.90(s,2H)3.24(t,2H)
实施例8
1-甲基-4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吲唑-3-胺
5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温下，向搅拌下的5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚(30g,151mmol)和DMAP(0.4g,3.27mmol,0.02当量)在150mL的MeCN中的溶液中以一批加入Boc2O(43g,197mmol,1.3当量)。将混合物在室温搅拌。10分钟后，该混合物逐渐变成悬浮液。3小时后，将悬浮液过滤。将滤饼用冷的MeCN(60mL)洗涤，并在低真空（house vacuum）下抽吸5小时，得到5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(在干燥前约28.5g)。LCMS(ES)m/z=244,242,主要的碎片。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,9H),3.06(t,J=8.7Hz,2H),3.91(t,J=8.7Hz,2H),7.31(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.51-7.71(br s,0.6H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲 酸1，1-二甲基乙基酯
在1L烧瓶中，将5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(32g,107mmol,1当量)、联硼酸二频哪醇酯(32.7g,129mmol,1.2当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.38g,15.37mmol,0.05当量)和乙酸钾(26.3g,268mmol,2.5当量)在350mL二烷中的混合物抽空并用氮气反向冲洗(backflushed)，重复5次。将该混合物于100°C加热18小时。LCMS显示该转化完成。将混合物通过赛力特硅藻土(celite)过滤，并用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc(700mL)和盐水(300mL)之间分配。将有机物用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于DCM中并分成7等份。将每份吸附到干负载柱上，随后进行实际的色谱法分离(actual chromatography)。
在120g硅胶柱上进行纯化，使用1%EtOAc的己烷溶液至40%EtOAc的己烷溶液进行梯度洗脱。从17-24%EtOAc的己烷溶液中洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩，在回收烧瓶中得到蜡状的块状物，将其弄碎并在室温下真空干燥20小时，得到产物(30.54g,82%产率)，为淡黄色的蜡状固体。LC-MS(ES)m/z=346[M+H]+,主要的碎片在290[M-55]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6.)δppm 1.27(s,12H),1.50(s,9H),3.05(t,J=8.6Hz,2H),3.91(t,J=8.7Hz,2H),7.43-7.52(m,2H),7.58-7.80(br s,1H)。
5-(2-氰基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯
在150mL压力容器中，向2-氟-6-碘苄腈(2.65g,10.73mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.78g,10.95mmol,1.02当量)、三环己基膦(301mg,1.07mmol,0.1当量)、Pd2(dba)3(491mg,0.54mmol,0.05当量)和K3PO4(3.87g,18.24mmol,1.7当量)在40mL二烷和10mL水中的混合物中鼓入氩气10分钟。将混合物盖上盖子并在油浴中于100°C加热18小时。LCMS显示该转化完成。将混合物通过赛力特硅藻土(celite)过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc(130mL)和盐水(40mL)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将深褐色油状物保存在冰箱中20小时，其变成块状物。在DCM/己烷(1：4)中研磨，将块状物弄碎，过滤，并在室温下真空干燥，得到5-(2-氰基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.63g)，为浅灰色固体。将滤液真空浓缩，并吸附到干负载柱上。在RS-120g硅胶柱上进行纯化，使用1%EtOAc的己烷溶液至40%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱。产物由29-34%EtOAc的己烷溶液中洗脱出来。真空浓缩并真空干燥，获得另外的5-(2-氰基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.77g)，为黄色的泡沫状物。
5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙 基酯
向5-(2-氰基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.60g,4.73mmol)在30mL的EtOH中的悬浮液中以一批加入7mL甲基肼。将该混合物在油浴中于100°C加热24小时。LCMS显示该转化完成。将混合物冷却并真空浓缩。将残余物在DCM(60mL)和水(30mL)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯，为米色泡沫状物固体(1.70g)。
4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
向搅拌下的5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.70g,4.66mmol)在20mL EtOH中的悬浮液中加入12mL的2N HCl。将该混合物于75°C加热90分钟。LCMS显示该转化完成。将混合物冷却，并真空浓缩。将油状残余物用40mL的水稀释，并通过加入1N NaOH将pH调节至~10(pH试纸)。将该乳白色混合物用10%MeOH的DCM溶液(100mL，然后2x25mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺，为褐色泡沫状固体(1.13g)。LC-MS(ES)m/z=265[M+H]+.
1-甲基-4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吲唑-3- 胺
在室温下，向澄清的4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(200mg,0.76mmol,1当量)、(3-甲基苯基)乙酸(114mg,0.76mmol,1当量)和DIEA(145μL,0.83mmol,1.1当量)的4mL DCM溶液中以一批加入固体HATU(316mg,0.83mmol,1.1当量)。将该混合物在室温下搅拌20小时。LCMS显示该转化完成。将悬浮液过滤。将滤液吸附到干负载柱上。在SF25-24g硅胶柱上进行纯化，使用1%EtOAc的己烷溶液至100%EtOAc梯度洗脱。在100%EtOAc中洗脱的产物，其为宽的但明确的峰。真空浓缩，得到白色泡沫状物(320mg)。LCMS显示只有84%的纯度，主要杂质有11%。将该物质溶于EtOAc(75mL)中，并用水(25mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。LCMS显示仍然存在杂质。将该物质溶于EtOAc(1mL)中，其中有一些物质仍然粘在100mL回收烧瓶的壁上，向其中加入3mL的MTBE。该混合物最初变得混浊，将其浸入水浴(40°C)中。该混浊消失，然后在壁上开始形成固体。用抹勺刮铲烧瓶。然后将该混合物冷却至室温，并将悬浮液过滤。将该固体(淡褐色)用MTBE(2mL)洗涤。LCMS和NMR都显示该批产物是很纯的。将该固体在真空下于65°C干燥16小时，得到210mg的褐色固体。LC-MS(ES)m/z=397[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.31(s,3H),3.23(t,J=8.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.83(s,2H),4.23(t,J=8.6Hz,2H),4.38(s,2H),6.78(d,J=5.8Hz,1H),7.05-7.15(m,13H),7.20-7.26(m,2H),7.28-7.38(m,3H),8.16(d,J=8.3Hz,1H)。
实施例9
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
在微波管形瓶中，将7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(101mg,0.198mmol)、吡啶-4-硼酸频哪醇酯(53mg,0.258mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8mg,9.80μmol)在1,4-二烷(1.5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.6mL,0.600mmol)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在微波中在120°C下搅拌30分钟。LCMS显示完全转化成所需的产物，其中还含有少量的去碘的副产物。将混合物冷却，倒入到水(15mL)中，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将萃取液用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,24g SiO2,25%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱30分钟，然后用EtOAc洗脱10分钟，然后用0-10%MeOH的EtOAc溶液洗脱20分钟)纯化，得到3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(66mg,0.136mmol,68.6%产率)，为米色固体。LC/MS(ES)m/z=463[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.24(t,J=8.46Hz,2H),3.90(s,2H),4.26(t,J=8.46Hz,2H),5.74(br.s.,2H),7.23-7.39(m,7H),7.52(s,1H),7.70-7.75(m,2H),8.09(s,1H),8.18(d,J=8.34Hz,0H),8.65-8.72(m,2H)。
实施例10
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘噻吩并[3,2-c] 吡啶-4-胺
向在冰浴中冷却的3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.389mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入NIS(264mg,1.174mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水倒入到该混合物中，将形成的褐色固体过滤，干燥得到产物3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺，为褐色固体(581mg)。LCMS(ES)m/z=548.2[M+H]+.
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基)噻吩 并[3,2-c]吡啶-4-胺
向25mL微波反应管中加入3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.274mmol)、3-吡啶基硼酸(33.7mg,0.274mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(11.19mg,0.014mmol)和碳酸钠(58.1mg,0.548mmol)，随后加入二烷(5mL)和水(1mL)。将该反应在微波反应器中在120°C下加热30分钟。加入乙酸乙酯(20mL)，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(0%-100%EtOAc的己烷溶液)。在100%EtOAc时洗脱出产物，合并含产物的级分，蒸发至干，得到标题化合物，为淡灰色固体(112mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6.)δppm 8.88(d,J=2.0Hz,1H)8.62(dd,J=4.8,1.3Hz,1H)8.04-8.18(m,2H)7.97(s,1H)7.56(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)7.51(s,1H)7.39(s,1H)7.14-7.32(m,4H)5.64(br.s.,2H)4.32(t,J=8.3Hz,2H)3.97(s,2H)3.29(t,2H)。
实施例11
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向25mL微波反应瓶中加入3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.274mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(30.7mg,0.274mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(11.19mg,0.014mmol)和碳酸钠(58.1mg,0.548mmol)，随后加入二烷(5mL)和水(1mL)。将该反应在微波反应器中在120°C下加热30分钟。加入乙酸乙酯(20mL)，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(0%-100%EtOAc的己烷溶液)。在100%EtOAc时在5分钟内洗脱出产物，将含产物的级分合并，并蒸发至干，得到标题化合物，为淡灰色固体(48mg)。LC/MS(ES)m/z=488.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.99(s,1H)8.36(s,1H)8.12(d,J＝8.1Hz,1H)7.85(s,1H)7.48(s,1H)7.38(s,1H)7.14-7.31(m,4H)6.84(s,1H)5.50(br.s.,2H)4.32(t,J＝8.5Hz,2H)3.96(s,2H)3.25-3.32(m,2H)。
实施例12
4-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
在室温下，向澄清的4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(300mg,1.14mmol,1当量)、(2,5-二氟)苯基乙酸(195mg,1.14mmol,1当量)和DIEA(218μL,1.25mmol,1.1当量)的4mL DCM溶液中以一批加入固体HATU(475mg,1.25mmol,1.1当量)。将该混合物在室温下搅拌20小时。LCMS显示该转化完成。将悬浮液过滤，并将该固体用水(2x3mL)、并用MTBE(2x2mL)洗涤，然后在真空下经P2O5干燥20小时，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6含有一滴TFA)d ppm 3.30(t,J=8.2Hz,2H),3.96(s,2H),4.04(s,3H),4.31(t,J=8.5Hz,2H),7.10-7.27(m,4H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H)。
实施例13
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
在微波管形瓶中，将7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(101mg,0.198mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(88mg,0.299mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9mg,0.011mmol)在1,4-二烷(2.0mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.6mL,0.600mmol)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在微波中在120°C下搅拌30分钟。LCMS显示完全转化成脱Boc的产物。将混合物冷却，倒入到水(15mL)中，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将萃取液用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,24g SiO2，用50%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱15分钟，然后用EtOAc洗脱5分钟，然后用0-10%MeOH的EtOAc溶液洗脱20分钟)，得到3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(50mg,0.105mmol,53.3%产率)，为淡灰色固体。LC/MS(ES)m/z=452[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.24(t,J=8.34Hz,2H),3.89(s,2H),4.26(t,J=8.46Hz,2H),5.40(br.s.,2H),7.22-7.30(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.48(s,1H),7.95(br.s.,1H),8.06(s,1H),8.12-8.21(m,2H),13.10(br.s.,1H)。
实施例14
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
在微波管形瓶中，将7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(102mg,0.199mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(60mg,0.288mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8mg,9.80μmol)在1,4-二烷(2.0mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.6mL,0.600mmol)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在微波中在120°C下搅拌30分钟。LCMS显示完全转化。将混合物冷却，倒入到水(15mL)中，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将萃取液用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,24g SiO2，用50%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱10分钟，然后用EtOAc洗脱5分钟，然后用0-10%MeOH的EtOAc溶液洗脱20分钟)，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(69mg,0.141mmol,70.6%产率)，为淡灰色固体。LC/MS(ES)m/z=466[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(t,J=8.46Hz,2H),3.89(s,2H),3.93(s,3H),4.26(t,J=8.46Hz,2H),5.41(br.s.,2H),7.22-7.30(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.49(s,1H),7.88(s,1H),8.03(s,1H),8.14(s,1H),8.17(d,J=8.08Hz,1H)。
实施例15
3-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
5-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸 1，1-二甲基乙基酯
向25mL压力管中加入3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(670mg,2.94mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1014mg,2.94mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(120mg,0.147mmol)和碳酸钠(494mg,5.88mmol)，随后加入二烷(8mL)和水(2mL)。将该反应在微波反应器中在120°C下加热40分钟。LCMS显示没有更多的SM。将该反应冷却至室温，将混合物转移到100mL Erlenmeyer烧瓶中，用EtOAc洗涤，水层和黑脂状固体保留在管中(将总共50mL的EtOAc加入到该混合物中)。在褐色溶液中形成白色固体。过滤该固体，得到标题产物(764mg)。
3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺·2HCl
在250mL圆底烧瓶中，加入5-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(745mg,2.033mmol)，随后加入4M HCl的二烷溶液(12.2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示没有更多的SM。将反应混合物中的淡褐色固体过滤，用20mL的EtOAc洗涤，干燥，得到所需的产物，为灰白色的固体。LC/MS(ES)m/z=267.1[M+H]+
3-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺
在20mL的管中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺·2HCl(70mg,0.206mmol)、(2-氟苯基)乙酸(31.8mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该白色固体，得到产物。LC/MS(ES)m/z=403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25-3.32(m,2H),3.91-3.99(m,5H),4.31(t,J=8.46Hz,2H),7.16-7.24(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.44(d,J=8.08Hz,1H),7.53(s,1H),8.15(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例16
3-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺·2HCl(70mg,0.206mmol)、(3-氟苯基)乙酸(31.8mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该白色固体，得到产物。LC/MS(ES)m/z=403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(t,J=8.46Hz,2H),3.93(s,5H),4.25(t,J=8.46Hz,2H),7.11(s,1H),7.13-7.17(m,2H),7.39(d,J=6.82Hz,1H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.51(s,1H),8.18(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例17
1-甲基-3-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺·2HCl(70mg,0.206mmol)、(2-甲基苯基)乙酸(31.0mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。将该白色固体过滤，干燥，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(s,3H),3.23-3.31(m,2H),3.90(s,2H),3.94(s,3H),4.28(t,J=8.59Hz,2H),7.15-7.22(m,4H),7.44(d,J=8.08Hz,1H),7.52(s,1H),8.18(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例18
1-甲基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺·2HCl(70mg,0.206mmol)、(3-甲基苯基)乙酸(31.0mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该白色固体，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H),3.24(d,J=8.34Hz,2H),3.84(s,2H),3.93(s,3H),4.19-4.27(m,2H),7.07-7.14(m,3H),7.23(t,J=7.58Hz,1H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.50(s,1H),8.20(d,J=8.34Hz,1H),8.24(s,1H)。
实施例19
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶 -7-基}-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯
将7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(298mg,0.583mmol)、3,6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(238mg,0.770mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24mg,0.029mmol)在1,4-二烷(6mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL,2.000mmol)中的混合物在微波管形瓶中用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在微波反应器中在120°C下搅拌30分钟。LCMS显示完全转化成产物。将混合物冷却，倒入到水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将萃取物用盐水(1×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,40g SiO2，用25%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱45分钟，然后用EtOAc洗脱5分钟)，得到4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(280mg,0.494mmol,85%产率)，为米黄色固体。LC/MS(ES)m/z=567[M+H]+.
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)噻 吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
将4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(54mg,0.095mmol)和TFA(1.0mL,12.98mmol)在二氯甲烷(DCM)(1mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌1小时。然后将该混合物真空浓缩，加入NaHCO3(5mL)，并将其用二氯甲烷(3×5mL)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,12g SiO2,DCM至90/10/1DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱20分钟)，得到3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(33mg,0.064mmol,66.8%产率)，为米黄色固体。LC/MS(ES)m/z=467[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(d,J=1.77Hz,2H),2.96(t,J=5.56Hz,2H),3.23(t,J=8.34Hz,2H),3.43(d,J=3.03Hz,2H),3.89(s,2H),4.25(t,J=8.46Hz,2H),5.40(br.s.,2H),6.16(br.s.,1H),7.19-7.39(m,7H),7.43(s,1H),7.79(s,1H),8.16(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例20
3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基 乙基酯
向250mL圆底烧瓶中加入3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(2.65g,11.59mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(5g,14.48mmol)、1,4-二烷(50mL)和2M碳酸钾(21.72mL,43.4mmol)。将该反应烧瓶盖上盖子，并用N2冲洗，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.591g,0.724mmol)。然后在惰性气氛下将该反应回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并然后通过硅胶填料(silica plug)过滤。然后用150mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。合并有机物并经Na2SO4干燥，然后浓缩成黑色的残余物。然后将其通过正相色谱法纯化(50-100%EtOAc/己烷)。合并产物级分并浓缩，得到5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.19g,13.42mmol,93%产率)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=368.2[M+H]+
3-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺
将5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.19g,14.12mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(100ml,400mmol)中形成浆料，并在室温下搅拌过夜。然后将该反应过滤，并用二烷洗涤，得到3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(3.44g)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=268.1[M+H]+
3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c] 吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、3-三氟甲基苯基乙酸(76mg,0.374mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(106.1mg)，为橙色固体。LC/MS(ES)m/z=454.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.15(d,J＝8.3Hz,1H)7.84(d,J＝6.1Hz,1H)7.69(s,1H)7.57-7.67(m,3H)7.52(s,1H)7.36(d,J＝5.8Hz,2H)7.25(d,J＝8.1Hz,1H)5.79(br.s.,2H)4.30(t,J＝8.5Hz,2H)4.05(s,2H)3.27(t,2H)。
实施例21
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、2-氯苯基乙酸(63.8mg,0.374mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(85.3mg)，为粉红色固体。LC/MS(ES)m/z=420.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(t,J＝8.34Hz,2H)4.02(s,2H)4.32(t,J＝8.46Hz,2H)5.43(br.s.,2H)7.23(d,J＝8.08Hz,1H)7.26(d,J＝5.56Hz,1H)7.31-7.37(m,3H)7.39-7.44(m,2H)7.45-7.51(m,1H)7.83(d,J＝5.56Hz,1H)8.11(d,J＝8.08Hz,1H)。
实施例22
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、3-氯苯基乙酸(63.8mg,0.374mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(42.3mg)，为黄色固体。LC/MS(ES)m/z=420.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25(s,2H)3.93(s,2H)4.26(s,2H)5.41(br.s.,2H)7.20-7.30(m,3H)7.32-7.36(m,2H)7.37-7.40(m,2H)7.42(s,1H)7.82(d,J＝5.56Hz,1H)8.14(d,J＝8.08Hz,1H)。
实施例23
3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、3-甲氧基苯基乙酸(62.2mg,0.374mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(69.4mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=416.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22(t,J＝8.34Hz,2H)3.75(s,3H)3.86(s,2H)4.23(t,J＝8.46Hz,2H)5.54(br.s.,2H)6.84(dd,J＝8.21,2.40Hz,1H)6.87-6.91(m,2H)7.21-7.27(m,2H)7.29(d,J＝5.56Hz,1H)7.33(s,1H)7.44(s,1H)7.83(d,J＝5.81Hz,1H)8.17(d,J＝8.34Hz,1H)。
实施例24
3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、2-甲氧基苯基乙酸(62.2mg,0.374mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(40.6mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=416.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25(t,2H)3.74-3.84(m,5H)4.27(t,2H)6.01(br.s.,2H)6.93(t,1H)7.01(d,J＝7.83Hz,1H)7.20(dd,J＝7.33,1.52Hz,1H)7.22-7.31(m,2H)7.36(s,1H)7.42(d,J＝6.06Hz,1H)7.57(s,1H)7.84(d,J＝6.06Hz,1H)8.14(d,J＝8.08Hz,1H)。
实施例25
3-[1-(2-萘基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、2-萘基乙酸(69.6mg,0.374mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-[1-(2-萘基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(70mg)。LC/MS(ES)m/z=436.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.19-3.29(m,2H)4.07(s,2H)4.31(t,J＝8.46Hz,2H)5.45(br.s.,2H)7.20-7.29(m,2H)7.33(s,1H)7.42(s,1H)7.46-7.55(m,3H)7.80-7.85(m,2H)7.86-7.95(m,3H)8.18(d,J＝8.08Hz,1H)。
实施例26
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶 -7-基}-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
将4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(220mg,0.388mmol)和Pd/C,10wt.%(折干计算),湿的,Degussa型E101 NE/W,大约50%水(25mg,0.012mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌2小时。似乎没有起始物进入到溶液中(该混合物为浓灰色悬浮液)，所以加入四氢呋喃(THF)(15mL)。将其在氢气下再搅拌17小时，然后过滤。LCMS似乎显示很少或没有转化(基于质量峰)。将滤液在反应器上在40°C和40bar下进行10%Pd/C氢化23小时(实际的反应时间更少，因为H-cube存在错误，其有时在夜晚期间会使反应停止)。LCMS似乎显示得到了大部分的所需产物和一些起始物以及少量的副产物。将其真空浓缩，并将残余物干法装填到硅胶(1g)上，并通过快速色谱法纯化(Analogix,40g SiO2，用DCM至95/5/0.5DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱42分钟)，得到4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(91mg)，为灰白色固体。
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3,2-c]吡 啶-4-胺
将TFA(0.5mL,6.49mmol)加入到4-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(90mg,0.158mmol)在二氯甲烷(DCM)(3.5mL)中的悬浮液中，并将混合物在室温下在氮气下搅拌30分钟。然后将反应混合物真空浓缩，溶于DCM中，并通过PL-HCO3MP-树脂柱，用更多的DCM洗涤。将滤液真空浓缩。该固体(标注为96-A1)对交付试验(submission)不够纯(通过NMR可清楚看见杂质)，所以将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,24g SiO2，用DCM至80/20/2DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱30分钟)，得到3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(37mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=469[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.77(m,2H),1.77-1.86(m,2H),2.57-2.77(m,3H),3.07(d,J=12.13Hz,2H),3.22(t,J=8.34Hz,2H),3.89(s,2H),4.24(t,J=8.59Hz,2H),5.24(br.s.,2H),7.19-7.39(m,7H),7.41(s,1H),7.70(s,1H),8.15(d,J=8.34Hz,1H)
实施例27
7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
3-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶 -7-基}苯甲醛
将7-碘-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.196mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(40mg,0.267mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9mg,0.011mmol)在1,4-二烷(1.5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.6mL,0.600mmol)中的混合物在微波管形瓶中用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在微波中在120°C下搅拌30分钟。LCMS显示完全且相对彻底地转化为所需的产物。将混合物冷却，倒入到水(15mL)中，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将残余物用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,24g SiO2,20%-100%EtOAc的己烷溶液，梯度洗脱35分钟)，得到3-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}苯甲醛(66mg,0.135mmol,68.9%产率)，为褐色固体。LC/MS(ES)m/z=490[M+H]+.
7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5- 基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(76mg,0.359mmol)加入到3-{4-氨基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基}苯甲醛(66mg,0.135mmol)、二甲胺,2.0M的THF溶液(0.10mL,0.200mmol)和乙酸(8μL,0.140mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(7mL)溶液中，并将混合物在室温下在氮气下搅拌3天。LCMS显示只有起始物，所以加入另一批的二甲胺,2.0M的THF溶液(0.20mL,0.400mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(162mg,0.764mmol)。当LCMS显示完全转化成所需的产物时，在室温下再继续搅拌3.5小时。将混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液(15mL)中，并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(Gilson,C18,含有0.1%TFA的5%至45%CH3CN的水溶液，梯度洗脱8分钟)纯化。合并产物级分并真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，并通过PL-HCO3MP-树脂柱，用另外的MeOH冲洗。将滤液真空浓缩并在真空干燥箱中干燥过夜，得到7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(50mg,0.092mmol,67.9%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=519[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d2.20(s,6H),3.24(t,J=8.34Hz,2H),3.47(s,2H),3.90(s,2H),4.26(t,J=8.46Hz,2H),5.53(br.s.,2H),7.23-7.30(m,2H),7.30-7.39(m,6H),7.43-7.50(m,2H),7.51-7.56(m,1H),7.60(s,1H),7.90(s,1H),8.18(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例28
3-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(65.3mg,0.192mmol)、(2,5-二甲基苯基)乙酸(31.6mg,0.192mmol)、HATU(73.2mg,0.192mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.134mL,0.770mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。将其过滤，得到产物，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=413.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H),2.25(s,3H),3.24-3.31(m,2H),3.84(s,2H),3.94(s,3H),4.28(t,J=8.46Hz,2H),6.99(s,2H),7.08(d,J=8.34Hz,1H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.52(s,1H),8.17(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例29
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(65.3mg,0.192mmol)、(3-氟-5-甲基苯基)乙酸(32.4mg,0.192mmol)、HATU(73.2mg,0.192mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.134mL,0.77mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该固体，得到产物，为白色固体。该最终产物具有大约0.7当量的DMF。LC/MS(ES)m/z=417.3[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.32(s,3H),3.22-3.29(m,2H),3.88(s,2H),3.93(s,3H),4.24(t,J=8.59Hz,2H),6.92(s,1H),6.96(d,J=7.58Hz,2H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.51(s,1H),8.19(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例30
3-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(3,5-二甲基苯基)乙酸(31.0mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该白色固体，得到产物。该最终产物具有大约0.7当量的DMF。LC/MS(ES)m/z=413.3[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,6H),3.23(s,2H),3.79(s,2H),3.93(s,3H),4.21(s,2H),6.88-6.95(m,3H),7.45(s,1H),7.49(s,1H),8.20(d,J=8.34Hz,1H),8.24(s,1H)。
实施例31
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在密封容器中，将5-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(1g,4.01mmol)在浓的氢氧化铵水溶液(150mL,3852mmol)中的悬浮液在90°C下搅拌过夜。将该反应冷却至室温并过滤。将滤器中的白色固体空气干燥，得到5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(796mg)。LC/MS(ES)m/z=387.1[M+H]+.
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶 -4-胺
向5-溴-1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚(150mg,0.426mmol)、联硼酸二频哪醇酯(114mg,0.447mmol)和乙酸钾(125mg,1.278mmol)的混合物中加入1,4-二烷(6mL)，并将混合物用N2脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.39mg,0.021mmol)，并将反应混合物在密封容器中于100°C搅拌3小时。将该反应冷却至室温。加入5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(103mg,0.447mmol)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)，并向该混合物中鼓入N2气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.39mg,0.021mmol)，密封该容器，并将反应混合物于100°C搅拌过夜。将混合物倒入到水中，形成沉淀。将混合物过滤，并将该固体溶于20%CH3OH/CH2Cl2混合物中，并将生成的混合物过滤，注入到90g硅胶柱中，并通过快速色谱法纯化(梯度：100%己烷至100%EtOAc)。将含产物的级分合并并浓缩，得到固体。用Et2O研磨，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27(t,2H),3.96(s,2H),4.31(t,J=8.46Hz,2H),7.13-7.32(m,4H),7.37(s,1H),7.43(s,1H),8.11(d,J=8.08Hz,1H),8.34(s,1H)。
实施例32
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(68mg,0.20mmol)、(2,3-二氟苯基)乙酸(34.5mg,0.20mmol)、HATU(76mg,0.20mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.14mL,0.802mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该固体，得到白色固体的标题化合物。该最终产物具有大约0.7当量的DMF。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25-3.32(m,2H),3.94(s,3H),4.04(s,2H),4.32(t,J=8.46Hz,2H),7.16-7.23(m,2H),7.33-7.40(m,1H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.53(s,1H),7.96(s,1H),8.14(d,J=8.08Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例33
7-甲基-5-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(70.6mg,0.209mmol)、(2-甲基苯基)乙酸(31.4mg,0.209mmol)、HATU(79mg,0.209mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.146mL,0.836mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。使用EtOAc(100mL)萃取该产物。将有机相与水相分离，经MgSO4干燥，旋转蒸发至干，得到白色固体。将该固体在水(10mL)中进行超声处理(sonacated)。，然后过滤并干燥，得到7-甲基-5-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(48mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02-8.24(m,2H)7.32(s,1H)7.25(s,1H)7.12-7.24(m,5H)6.07(br.s.,2H)4.26(t,J＝8.5Hz,2H)3.87(s,2H)3.73(s,3H)3.24(t,J＝8.5Hz,2H)2.24(s,3H)。
实施例34
5-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(70.6mg,0.209mmol)、(2-氟苯基)乙酸(32.2mg,0.209mmol)、HATU(79mg,0.209mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.146mL,0.836mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到5-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(73mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(t,J＝8.72Hz,2H),3.73(s,3H),3.93(s,2H),4.28(t,J＝8.46Hz,2H),7.19(d,J＝7.58Hz,3H),7.26(s,1H),7.30-7.38(m,3H),8.09(d,J＝8.34Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例35
5-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(70.6mg,0.209mmol)、(3-氟苯基)乙酸(32.2mg,0.209mmol)、HATU(79mg,0.209mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.146mL,0.836mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到白色固体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.23(t,J＝8.46Hz,2H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),4.19-4.26(m,2H),7.08-7.11(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.25(s,1H),7.31(s,1H),7.36(s,1H),7.39(d,J＝6.82Hz,1H),8.10-8.17(m,2H)。
实施例36
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.374mmol)，随后加入HATU(142mg,0.374mmol)、2,3-二氟苯基乙酸(56.7mg,0.329mmol)和DIEA(0.261mL,1.496mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(31mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(d,J＝8.1Hz,1H)7.85(d,J＝6.1Hz,1H)7.59(s,1H)7.44(d,J＝6.1Hz,1H)7.32-7.41(m,2H)7.26(d,J＝8.3Hz,1H)7.14-7.24(m,2H)6.06(d,J＝8.8Hz,2H)4.33(t,J＝8.5Hz,2H)4.04(s,2H)3.28(t,2H)。
实施例37
7-甲基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(70.6mg,0.209mmol)、(3-甲基苯基)乙酸(31.4mg,0.209mmol)、HATU(79mg,0.209mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.146mL,0.836mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成淡褐色的固体。过滤该固体并干燥，得到7-甲基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(57mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H),3.16-3.23(m,2H),3.72(s,3H),3.82(s,2H),4.17-4.24(m,2H),7.06-7.14(m,3H),7.20-7.27(m,3H),7.30(s,1H),8.11-8.18(m,2H)。
实施例38
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.329mmol)，随后加入HATU(125mg,0.329mmol)、3-氟-2-甲基苯基乙酸(55.4mg,0.329mmol)和DIEA(0.230mL,1.317mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(94.6mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(d,J＝8.1Hz,1H)7.83(d,J＝5.8Hz,1H)7.41(s,1H)7.35(s,1H)7.26(d,J＝5.6Hz,1H)7.14-7.25(m,2H)7.02-7.11(m,2H)5.42(br.s.,2H)4.31(t,J＝8.5Hz,2H)3.97(s,2H)3.27(t,2H)2.15(m,3H)。
实施例39
3-{2-[5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}苄腈
向4mL螺旋盖管形瓶中加入3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.329mmol)，随后加入HATU(125mg,0.329mmol)、3-氰基苯基乙酸(53.0mg,0.329mmol)和DIEA(0.230mL,1.317mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，并将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(4mL)中，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过正相色谱法(0-10%MeOH/DCM)纯化。收集各级分并浓缩，得到3-{2-[5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}苄腈(100.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.13(d,J＝8.1Hz,1H)7.83(d,J＝5.8Hz,1H)7.73-7.79(m,2H)7.66(d,J＝7.8Hz,1H)7.52-7.61(m,1H)7.44(s,1H)7.35(s,1H)7.28(d,J＝5.6Hz,1H)7.20-7.26(m,1H)5.48(br.s.,2H)4.29(t,J＝8.5Hz,2H)4.00(s,2H)3.27(t,2H)。
实施例40
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(2-氟-5-甲基苯基)乙酸(34.7mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.29(s,3H),3.28(t,J＝8.46Hz,2H),3.89(s,2H),3.93(s,3H),4.29(t,J＝8.46Hz,2H),7.07(s,1H),7.09-7.16(m,2H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.52(s,1H),8.15(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例41
3-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(2,3-二甲基苯基)乙酸(33.9mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,3H),2.27(s,3H),3.24-3.31(m,2H),3.91(s,2H),3.94(s,3H),4.24-4.32(m,2H),7.03(d,J＝6.82Hz,2H),7.05-7.09(m,1H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.52(s,1H),8.17(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例42
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(3-氯苯基)乙酸(35.2mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物，为灰白色固体。该最终产物具有大约0.5当量的DMF。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(s,2H),3.94(s,5H),4.26(t,J＝8.59Hz,2H),7.28(d,J＝7.33Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.44(d,J＝9.85Hz,1H),7.52(s,1H),8.18(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例43
1-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(42.1mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到1-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体。该最终产物具有大约0.7当量的DMF。LC/MS(ES)m/z=453.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25-3.32(m,2H),3.94(s,3H),4.05(s,2H),4.29(t,J＝8.46Hz,2H),7.44(d,J＝8.34Hz,1H),7.52(s,1H),7.59-7.66(m,3H),7.69(s,1H),8.17(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例44
7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(47.8mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成灰白色固体。使用EtOAc(100mL)萃取该产物。将有机相与水相分离，通过MgSO4干燥，蒸发至干，得到白色固体，其中仍然含有一些起始物。将该固体在水(10mL)中进行超声处理，然后过滤并干燥，得到7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体。.LC/MS(ES)m/z=452.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25(t,J=8.34Hz,2H),3.74(s,3H),4.03(s,2H),4.27(t,J=8.59Hz,2H),7.22(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.58-7.66(m,3H),7.68(s,1H),8.12(d,J=8.08Hz,1H),8.17(s,1H)。
实施例45
5-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl盐(200mg,0.59mmol,1当量)和HATU(247mg,0.65mmol,1.1当量)在2mL的DMF中的悬浮液中以一批加入DIEA(0.36mL,2.07mmol,3.5当量)。该混合物变成清澈但漆黑色的溶液，向其中加入固体的(3-氟-5-甲基苯基)乙酸(70mg,0.42mmol,0.7当量)。将混合物在室温下搅拌18小时。向该混合物中加入水(15mL)，得到沉淀，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在轻度真空下干燥20小时。将该微黄色的固体溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF15-24g硅胶柱上进行纯化，使用下面的梯度洗脱：1%A的EtOAc溶液至100%A(A为9%MeOH的EtOAc溶液的混合物，梯度：0-5min,1%A,5-15min,1-100%A,15-60min,100%A)。将合并的级分真空浓缩，得到悬浮液(2mL)，将其冷却1小时，随后过滤。将该固体用冷的MeOH(3mL)、MTBE(2x3ML)，并然后用己烷(2x3mL)洗涤。将该固体在真空下于65°C干燥20小时，得到5-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(97mg)，为淡米色的固体。LC-MS(ES)m/z=416[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H),3.22(t,J＝8.46Hz,2H),3.73(s,3H),3.86(s,2H),4.21(t,J＝8.46Hz,2H),5.93-6.21(br s,1.4H),6.90-6.99(m,3H),7.23(d,J＝12.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.31(s,1H),7.12(d,J＝8.0hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例46
5-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、(3-氯苯基)乙酸(39.9mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成紫色固体。使用EtOAc(100mL)萃取该产物。将有机相与水相分离，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到紫色固体，其中仍然含有一些起始物。将该固体在水(10mL)中进行超声处理，然后过滤并干燥，得到5-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为紫色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24(t,J＝8.59Hz,2H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),4.23(t,J＝8.46Hz,2H),6.10(s,2H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.31-7.33(m,1H),7.34-7.39(m,3H),8.12(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例47
5-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、(2-氯苯基)乙酸(39.9mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成灰白色固体。过滤该固体并干燥，得到5-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体。NMR显示其中含有0.8当量的DMF。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.39(m,2H),3.73(s,3H),4.00(s,2H),4.29(m,2H),7.25(m,2H),7.30-7.36(m,3H),7.40(d,J＝4.55Hz,1H),7.46(s,1H),8.09(s,1H),8.14(s,1H)。
实施例48
7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、[2-(甲氧基)苯基]乙酸(38.9mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成紫色固体。使用EtOAc(100mL)萃取该产物。将有机相与水相分离，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到紫色固体，其中仍然含有一些起始物。将该固体在水(10mL)中进行超声处理，然后过滤并干燥，得到标题化合物7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为淡褐色固体(22mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.23-3.26(m,2H),3.73(s,3H),3.78(s,5H),4.23(m,2H),6.06(br.s.,2H),6.89-6.96(m,1H),7.00(d,J＝8.34Hz,1H),7.18-7.25(m,4H),7.31(s,1H),8.10(d,J＝8.08Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例49
1-甲基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、[3-(甲氧基)苯基]乙酸(34.3mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到产物，为灰白色固体。该最终产物具有大约0.5当量的DMF。LC-MS(ES)m/z=415.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22(m.,2H),3.75(s,3H),3.86(s,2H),3.93(s,3H),4.19-4.26(m,2H),6.84(d,J＝8.34Hz,2H),6.87-6.94(m,2H),7.26(t,J＝8.08Hz,1H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),7.50(s,1H),8.20(d,J＝8.34Hz,1H),8.24(s,1H)。
实施例50
7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、[3-(甲氧基)苯基]乙酸(38.9mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成灰白色固体。过滤该固体并干燥，得到7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体产物(91mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.21(t,J＝8.46Hz,2H),3.73(s,3H),3.75(s,3H),3.84(s,2H),4.20(t,J＝8.46Hz,2H),6.06(br.s.,2H),6.82-6.90(m,3H),7.21-7.26(m,3H),7.28-7.31(m,1H),8.11-8.19(m,1H),8.14(s,1H)。
实施例51
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(2-氯苯基)乙酸(35.2mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28-3.30(m,2H),3.94(s,3H),4.02(s,2H),4.32(t,J＝8.46Hz,2H),7.31-7.37(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.53(s,1H),8.15(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例52
1-甲基-3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、[2-(甲氧基)苯基]乙酸(34.3mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物(78mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.28(m,2H),3.78(s,3H),3.80(s,2H),3.94(s,3H),4.22-4.30(m,2H),6.93(t,J＝7.45Hz,1H),7.01(d,J＝7.83Hz,1H),7.20(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.25-7.32(m,1H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.51(s,1H),8.16(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例53
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl盐(200mg,0.59mmol,1当量)和HATU(247mg,0.65mmol,1.1当量)在2mL的DMF中的悬浮液中以一批加入DIEA(0.36mL,2.07mmol,3.5当量)。该混合物变成明亮又漆黑色的溶液，向其中加入固体的(3-氯-5-氟苯基)乙酸(60mg,0.59mmol)。1.5小时后，加入另外30mg的该酸。30分钟后，将生成的悬浮液用15mL的水稀释。将该含水的悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，并在轻度真空下干燥。将该固体溶于10%MeOH的DCM溶液中(没有完全溶解，将一些以悬浮液形式装填)，并吸附到干负载柱上。在24g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至100%A(A为9%MeOH在EtOAc中的混合物，梯度：0-5min,1%A,5-15min,5-100%A,15-60min,100%A)梯度洗脱。合并所需的级分，并真空浓缩，得到固体残余物，将其静置10分钟逐步显示成淡褐色。将残余物溶于CHCl3(1mL)和MTBE(6mL)中，得到悬浮液，将其过滤。将该淡黄褐色滤饼用MTBE(3mL)和己烷(2x3mL)洗涤，并在65°C下真空干燥20小时，得到(93mg)淡褐色固体。
LC-MS(ES)m/z=436[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+2dropsTFA)δppm 3.25(t,J＝8.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.96(s,2H),4.25(t,J＝8.5Hz,2H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.61(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(s,1H)。
实施例54
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二甲基 乙基酯
将3-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(3.002g,14.09mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.346g,15.48mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.573g,0.702mmol)在1,4-二烷(120mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(43mL,43.0mmol)中的混合物用氮气排气20分钟。然后将该混合物在氮气下回流搅拌16小时。然后将其冷却，倒入到半饱合的NaHCO3水溶液(250mL)中，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将萃取物用盐水(1×250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,400g SiO2，用20%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱60分钟，然后用100%EtOAc洗脱多于15分钟)，得到5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.93g)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=352[M+H]+.
3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.04g,2.96mmol)和4.0M HCl的二烷溶液(15mL,60.0mmol)的混合物在室温下在氮气下搅拌4.5小时。然后将反应混合物真空浓缩，得到3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺二盐酸盐(2HCl)(973mg,2.85mmol,96%产率)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=252[M+H]+.
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶 -4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺2HCl(688mg,2.016mmol)、2,5-二氟苯基乙酸(354mg,2.057mmol)、HATU(844mg,2.220mmol)和Hunig碱(1.4mL,8.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的混合物在室温下搅拌17小时。HPLC显示完全转化，所以将混合物倒入到水(75mL)中，将悬浮液搅拌大约10分钟，并将该沉淀通过真空过滤收集并通过抽吸干燥，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(834mg,2.057mmol,102%产率)，为褐色固体。LC/MS(ES)m/z=406[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(t,J=8.34Hz,2H),3.96(s,2H),4.31(t,J=8.46Hz,2H),5.52(s,2H),6.93(d,J=5.81Hz,1H),7.14-7.34(m,4H),7.41(s,1H),7.87(d,J=5.81Hz,1H),7.92(s,1H),8.13(d,J=8.08Hz,1H)。
实施例55
1-甲基-3-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.330mmol)、(2,3,5-三氟苯基)乙酸(69.1mg,0.363mmol)、HATU(151mg,0.396mmol)、DIEA(0.173mL,0.991mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。此时，LCMS分析表明完全转化，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，由此形成米黄色沉淀。将该沉淀过滤，悬浮于DCM-甲醇中，并干法装填到硅胶柱上，然后通过快速色谱法纯化(0-10%甲醇的DCM溶液)，得到1-甲基-3-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(72mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=439[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.26-3.32(m,2H),3.94(s,3H),4.06(s,2H),4.28-4.37(m,2H),7.09-7.20(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.53-7.57(m,1H),8.11-8.18(m,1H),8.25(s,1H)。
实施例56
5-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、(2,5-二甲基苯基)乙酸(38.4mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成紫色固体。使用EtOAc(100mL)萃取该产物。将有机相与水相分离，通过MgSO4干燥，蒸发至干，得到灰白色固体，其中仍然含有一些起始物。将该固体在水(10mL)中于50°C进行超声处理，然后过滤并干燥，得到标题化合物，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H),2.25(s,3H),3.24(m,2H),3.73(s,3H),3.82(s,2H),4.25(t,J＝8.21Hz,2H),6.12(br.s.,2H),6.94-7.01(m,2H),7.07(d,J＝7.58Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.32(s,1H),8.11(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例57
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c] 吡啶-4-胺
在-40°C下，将NIS(147mg,0.653mmol)的DMF(3mL)溶液滴加到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(257mg,0.634mmol)的DMF(3.5mL)溶液中，并将混合物搅拌，并缓慢温热至室温(2小时后温度仍然<-10°C，根据HPLC可知该反应已经进行了大约20%)。18小时后，HPLC显示起始物完全耗尽，并且只有少量的二碘代副产物形成。将反应混合物倒入到水(35mL)中，搅拌大约10分钟，并将该沉淀通过真空过滤收集，并通过抽吸干燥几小时，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(253mg)，为褐色固体。LC/MS(ES)m/z=532[M+H]+.
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基) 呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
在微波管形瓶中，将3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(142mg,0.267mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(118mg,0.401mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13mg,0.016mmol)在1,4-二烷(3mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.80mL,0.800mmol)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在微波中在120°C下搅拌30分钟。LCMS显示完全转化成脱-Boc(de-Boc)的产物。将混合物冷却，倒入到半饱合的NaHCO3水溶液(25mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将萃取物用盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Analogix,24g SiO2，用50%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱10分钟，然后用EtOAc洗脱5分钟，然后用0-10%MeOH的EtOAc溶液洗脱20分钟)，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(121mg,0.244mmol,91%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=472[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 3.29(t,J=8.34Hz,2H),3.97(s,2H),4.31(t,J=8.46Hz,2H),5.49(s,2H),7.15-7.30(m,3H),7.33(d,J=8.08Hz,1H),7.44(s,1H),7.99-8.10(m,2H),8.13(d,J=8.08Hz,1H),8.17-8.29(m,2H),13.01(br.s.,1H)。
实施例58
3-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(89mg,0.293mmol)、(3,5-二氯苯基)乙酸(60mg,0.293mmol)、HATU(111mg,0.293mmol)、DIEA(0.204mL,1.171mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物倒入到水中，并搅拌30分钟。将形成的沉淀过滤收集，用水洗涤并抽吸干燥30分钟。将粗产物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%甲醇的DCM溶液)纯化，浓缩并在真空干燥箱中干燥过夜，得到3-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg)，为白色固体。LCMS(ES)m/z=453,455[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(t,J=9.60Hz,2H),3.94(s,3H),3.97(s,2H),4.26(t,J=8.59Hz,2H),7.40(d,J=2.02Hz,2H),7.45(d,J=8.08Hz,1H),7.53(d,J=1.77Hz,2H),8.17(d,J=8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例59
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(200mg,0.663mmol)、(2,5-二氟苯基)乙酸(120mg,0.696mmol)、HATU(265mg,0.696mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Hunig碱(0.463mL,2.65mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。NMR显示在该化合物中存在1当量的DMF。LCMS(ES)m/z=420[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 3.27(t,J＝8.46Hz,2H),3.74(s,3H),3.95(s,2H),4.29(t,J＝8.46Hz,2H),6.05(br.s.,2H),7.21-7.27(m,5H),7.34(s,1H),8.09(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例60
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
向25mL微波反应器压力管中加入3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(129mg,0.236mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(69.3mg,0.236mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(9.62mg,0.012mmol)和饱和的碳酸钠水溶液(0.707mL,0.707mmol)，随后加入二烷(5mL)。将该反应在微波反应器中在120°C下加热40分钟。将该反应冷却至室温，将混合物转移到100mL Erlenmeyer烧瓶中，用EtOAc洗涤，水层和黑脂状固体保留在管中，将总共100mL的EtOAc加入到该混合物中。将EtOAc溶液蒸发至干,并再溶于CH2Cl2/MeOH(8mL/2mL)中。将其通过快速柱色谱法纯化(用25-100%EtOAc/己烷，然后用0-10%MeOH/EtOAc洗脱,Si SF15-24g)，得到褐色固体。将该褐色固体进一步通过在CH3CN中重结晶来纯化，得到标题化合物3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(40mg)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24-3.29(m,2H),3.97(s,2H),4.32(t,J＝8.46Hz,2H),5.40(s,2H),7.18-7.21(m,1H),7.23-7.29(m,3H),7.38(s,1H),7.49(s,1H),7.96(s,1H),8.07(s,1H),8.12(d,J＝8.34Hz,2H),13.09(s,1H)
实施例61
3-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg,0.495mmol)、(3,5-二氟苯基)乙酸(85mg,0.495mmol)、HATU(188mg,0.495mmol)、DIEA(0.346mL,1.982mmol)的溶液在室温下搅拌过周末。此时，LCMS分析显示完全转化，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，于是形成米黄色沉淀。将该沉淀过滤，悬浮于DCM-甲醇中，并干法装填到硅胶上，然后通过快速色谱法(0-10%甲醇的DCM溶液)纯化，得到3-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg,0.357mmol,72.0%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=421[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27(m,2H),3.94(s,3H),3.97(s,2H),4.18-4.32(m,2H),7.02-7.09(m,2H),7.11-7.20(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.50-7.55(m,1H),8.12-8.22(m,1H),8.25(s,1H)。注意：没有观察到NH的单独的峰。
实施例62
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在350mL密封管中，向5-溴-1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚(13.57g,41.1mmol)、联硼酸二频哪醇酯(12.52g,49.3mmol)和乙酸钾(12.10g,123mmol)中加入1,4-二烷(200mL)，并将混合物用N2脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.678g,2.055mmol)，并将反应混合物于100°C搅拌48小时。LCMS显示没有更多的SM。将混合物冷却至室温。将乙酸乙酯(500mL)倒入到该混合物中，然后将该混合物过滤。将滤液倒入到分液漏斗中。将其用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，并通过Analogix silicaSi90纯化，用0-40%EtOAc/己烷梯度洗脱,得到1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(8.35g)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=378.3[M+H]+。
向4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g,32.6mmol)的氯仿(100mL)溶液中加入NBS(6.08g,34.2mmol)，并将反应混合物在70°C下搅拌3小时。将该反应冷却至室温，并将混合物过滤，将该固体用另外的CHCl3洗涤，得到5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为灰白色固体。
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(214mg,0.921mmol)、4-羟基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(556mg,2.76mmol)和三苯基膦(483mg,1.841mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中滴加DEAD(0.291mL,1.841mmol)。将该溶液在室温下搅拌。2小时后，将该反应浓缩，然后装填到25g Biotage SNAP柱上，得到4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(330mg,86%产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.23(s,1H),4.83-4.97(m,1H),4.11(br.s.,2H),2.95(br.s.,2H),1.84-2.05(m,4H),1.43(s,9H)。
在5mL微波管形瓶中，向4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(313mg,0.753mmol)中加入氢氧化铵(2mL,51.4mmol)和1,4-二烷(1mL)，并在微波中于100°C加热20分钟。总共35分钟后，该反应完成。将该反应浓缩，得到4-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(336mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.60(s,1H),4.71(tt,J=5.40,10.64Hz,1H),4.08(br.s.,2H),2.91(br.s.,2H),1.81-1.94(m,4H),1.43(s,9H)。
向溶于1,4-二烷(4mL)中的4-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(200mg,0.505mmol)和1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(228mg,0.606mmol)中加入饱和的NaHCO3水溶液(2mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，并然后加入Pd(Ph3P)4(58.3mg,0.050mmol)，然后再鼓入N2气5分钟。然后将该反应盖上盖子，并于100°C加热过夜。将混合物冷却，然后用水(10mL)稀释，然后用EtOAc(3X20ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，分离琥珀色的油状物。然后将该油状物在用己烷调节的25g Biotage SNAP柱上纯化，用0至10%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟，得到4-(4-氨基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(230mg,80%产率)，为琥珀色的油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.13(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.12(s,1H),7.09(t,J=7.58Hz,2H),4.71-4.83(m,1H),4.20(t,J=8.46Hz,2H),4.08-4.15(m,2H),3.94(s,2H),3.82(s,2H),3.20(t,J=8.46Hz,2H),2.95(br.s.,2H),2.31(s,3H),1.86-1.97(m,4H),1.43(s,9H)。
向4-(4-氨基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(230mg,0.406mmol)中加入1,4-二烷和4N HCl的二烷溶液(4mL,16.00mmol)。将混合物于50°C搅拌过夜。将该反应浓缩。将该固体在1：1的己烷：DCM中进行超声处理。，并过滤分离固体5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(188mg,80%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=467.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.29(d,J=8.34Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),7.35(dd,J=1.77,8.34Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.18(s,1H),7.13(t,J=7.33Hz,2H),5.07-5.18(m,1H),4.25(t,J=8.46Hz,2H),3.90(s,2H),3.68(s,2H),3.61-3.67(m,2H),3.25-3.31(m,3H),2.41-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.34(br.s.,2H)。
实施例63
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(97mg,0.193mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(188mg,0.578mmol)，然后加入碘甲烷(0.013mL,0.212mmol)。2小时后，将该反应过滤，并将滤液浓缩，然后装填到10g SNAP柱上。用0至10%MeOH的DCM梯度溶液洗脱，得到5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40mg,43.2%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=481.4[M+H]+.
实施例64
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90mg,0.391mmol)和1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(148mg,0.391mmol)在1,4-二烷(6mL)和饱和的NaHCO3水溶液(2mL)中的混合物用N2除气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(15.97mg,0.020mmol)，并将反应混合物在密封容器中于100°C搅拌过夜。将该反应冷却至室温，并倒入到水中。将含水混合物过滤，并将滤器中的固体通过在SiO2上进行快速色谱法分离(梯度：100%己烷至100%EtOAc)来纯化，得到所需的产物(119mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=401.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),3.22(t,J=8.46Hz,2H),3.84(s,2H),4.23(t,J=8.46Hz,2H),7.04-7.16(m,3H),7.20-7.29(m,2H),7.34(s,1H),7.42(s,1H),8.17(d,J=8.34Hz,1H),8.34(s,1H)。
实施例65
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.440mmol)、3-氟-5-甲基苯基乙酸(78mg,0.464mmol)、HATU(184mg,0.484mmol)和Hunig碱(0.31mL,1.775mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的混合物在室温下搅拌4天。加入水(10mL)，将混合物搅拌大约4小时，并将该沉淀通过真空过滤收集。将该固体在真空干燥箱中干燥过夜，得到3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(164mg,0.388mmol,88%产率)，为褐色固体。LC/MS(ES)m/z=402[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 2.32(s,3H),3.24(t,J=8.46Hz,2H),3.87(s,2H),4.24(t,J=8.59Hz,2H),5.53(s,2H),6.90-7.00(m,4H),7.30(d,J=8.34Hz,1H),7.39(s,1H),7.86(d,J=5.81Hz,1H),7.92(s,1H),8.17(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例66
3-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.440mmol)、3-氯-5-氟苯基乙酸(89mg,0.472mmol)、HATU(184mg,0.484mmol)和Hunig碱(0.31mL,1.775mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的混合物在室温下搅拌4天。加入水(10mL)，将混合物搅拌大约1小时，并将该沉淀通过真空过滤收集。将该固体在真空干燥箱中干燥过夜，得到3-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(176mg,0.396mmol,90%产率)，为米黄色固体。LC/MS(ES)m/z=422,424[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 3.27(t,2H),3.96(s,2H),4.26(t,J=8.46Hz,2H),5.53(s,2H),6.93(d,J=5.81Hz,1H),7.14-7.22(m,1H),7.27(s,1H),7.28-7.38(m,2H),7.40(s,1H),7.86(d,J=5.81Hz,1H),7.92(s,1H),8.15(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例67
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.440mmol)、2-氟-5-甲基苯基乙酸(78mg,0.464mmol)、HATU(185mg,0.487mmol)和Hunig碱(0.31mL,1.775mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的混合物在室温下搅拌4天。加入水(10mL)，将混合物搅拌大约1小时，并将该沉淀通过真空过滤收集。将该固体在真空干燥箱中干燥过夜，得到3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(174mg,0.412mmol,94%产率)，为米黄色固体。LC/MS(ES)m/z=402[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 2.29(s,3H),3.27(t,J=8.34Hz,2H),3.89(s,2H),4.29(t,J=8.46Hz,2H),5.53(s,2H),6.93(d,J=6.06Hz,1H),7.03-7.18(m,3H),7.30(d,J=8.08Hz,1H),7.40(s,1H),7.86(d,J=5.81Hz,1H),7.92(s,1H),8.13(d,J=8.08Hz,1H)。
实施例68
1-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.330mmol)、(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸(46mg,0.33mmol)、HATU(126mg,0.330mmol)和DIEA(0.231mL,1.321mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示很好的转化，所以将该粗产物倒入到水中，并搅拌30分钟。将形成的沉淀过滤收集，用水洗涤并抽吸干燥30分钟。将粗产物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%甲醇的DCM溶液)纯化，得到1-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(57.9mg,0.149mmol,45.2%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=388[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(m,2H),3.55(s,3H),3.86-3.90(m,2H),3.94(s,3H),4.21-4.32(m,2H),5.86-5.93(m,2H),6.66-6.71(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.49-7.53(m,1H),8.13-8.22(m,1H),8.23-8.27(m,1H)。注意：在NMR波谱中没有观察到NH。
实施例69
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(150mg,0.440mmol)、3-氯苯基乙酸(79mg,0.463mmol)、HATU(185mg,0.487mmol)和Hunig碱(0.31mL,1.775mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的混合物在室温下搅拌4天。加入水(10mL)，将混合物搅拌大约4小时，并将该沉淀通过真空过滤收集。将其通过快速色谱法(Analogix,24g SiO2,用25%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱30分钟，然后用EtOAc洗脱10分钟)纯化，得到3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(126mg,0.296mmol,67.4%产率)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=404,406[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 3.25(t,J=8.34Hz,2H),3.93(s,2H),4.25(t,J=8.46Hz,2H),5.54(br.s.,2H),6.93(d,J=5.81Hz,1H),7.24-7.46(m,6H),7.86(d,J=5.81Hz,1H),7.92(s,1H),8.16(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例70
5-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、(2,3-二氟苯基)乙酸(40.3mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。使用EtOAc(100mL)萃取该产物。将有机相与水相分离，通过MgSO4干燥，蒸发至干，得到灰白色固体。将该固体在水(10mL)中进行超声处理。，然后过滤并干燥，得到灰白色固体，为标题化合物。通过NMR测定其含有1当量的DMF。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.23-3.30(m,2H),3.73(s,3H),4.02(s,2H),4.30(t,J＝8.46Hz,2H),7.17-7.24(m,3H),7.26(s,1H),7.33(s,2H),8.08(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例71
5-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.6mg,0.234mmol)、(2-氟-3-甲基苯基)乙酸(39.3mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.936mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到灰白色固体，为标题化合物。通过NMR测定其含有0.7当量的DMF。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(s,3H),3.21-3.29(m,2H),3.73(s,3H),3.90(s,2H),4.27(t,J＝8.46Hz,2H),7.07(d,J＝7.58Hz,1H),7.14(s,1H),7.21(m,2H),7.26(s,1H),7.32(s,1H),8.09(d,J＝8.34Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例72
5-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70.5mg,0.234mmol)、(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(39.3mg,0.234mmol)、HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.163mL,0.934mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到5-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(96mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(d,J＝1.52Hz,3H),3.21-3.29(m,2H),3.73(s,3H),3.95(s,2H),4.28(t,J＝8.46Hz,2H),7.03-7.10(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.24(s,1H),7.25(s,1H),7.32(s,1H),8.10(d,J＝8.34Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例73
5-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(71.6mg,0.237mmol)、(2-氟-5-甲基苯基)乙酸(39.9mg,0.237mmol)、HATU(90mg,0.237mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.166mL,0.949mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到5-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(85mg)，为灰白色固体。根据NMR可知其含有0.8当量的DMF。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 2.29(s,3H),3.25(t,J＝8.46Hz,2H),3.73(s,3H),3.87(s,2H),4.27(t,J＝8.46Hz,2H),7.09-7.16(m,3H),7.22(d,J＝8.08Hz,1H),7.26(s,1H),7.32(s,1H),8.09(d,J＝8.34Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例74
3-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(2-氟-3-甲基苯基)乙酸(34.7mg,0.206mmol)和HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到3-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(71mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(d,J＝1.52Hz,3H),3.24-3.32(m,2H),3.92(s,2H),3.94(s,3H),4.30(t,J＝8.46Hz,2H),7.04-7.11(m,1H),7.16(s,1H),7.21(s,1H),7.44(d,J＝8.34Hz,1H),7.53(s,1H),8.16(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例75
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(70mg,0.206mmol)、(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(34.7mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.144mL,0.825mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物(73mg)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(d,J＝1.52Hz,3H),3.24-3.31(m,2H),3.94(s,3H),3.97(s,2H),4.27-4.34(m,2H),7.04-7.11(m,2H),7.19(d,J＝6.32Hz,1H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),7.53(s,1H),8.16(d,J＝8.08Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例76
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(85mg,0.174mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)和碳酸铯(170mg,0.522mmol)。然后向该混合物中加入碘甲烷(0.014mL,0.226mmol)，将该反应在室温下搅拌过夜。然后将该反应使用针筒式过滤器过滤，然后将滤液用水(20ml)稀释，然后用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并然后装填到10g Biotage SNAP柱上。使用0至10%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(16mg,0.032mmol,18.30%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=503.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.08(d,J=8.08Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(s,1H),7.15-7.30(m,4H),4.56(d,J=3.54Hz,1H),4.29(t,J=8.46Hz,2H),3.95(s,2H),3.27(t,J=8.46Hz,2H),2.93(br.s.,2H),2.27(s,3H),2.04-2.18(m,4H),1.85-1.93(m,2H)。没有观察到NH。
实施例77
5-{1-[(3-氯-4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(66mg,0.219mmol)、(3-氯-4-氟苯基)乙酸(41.2mg,0.219mmol)、HATU(83mg,0.219mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.153mL,0.875mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到灰白色固体，为标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.28(m,2H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),4.24(t,J＝8.59Hz,2H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.26(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.53(dd,J＝7.33,2.02Hz,1H),8.12(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例78
5-{1-[(3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(66mg,0.219mmol)、(3-氯-2-氟苯基)乙酸(41.2mg,0.219mmol)、HATU(83mg,0.219mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.153mL,0.875mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到灰白色固体，为标题化合物。根据NMR可知其含有1当量的DMF。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.27-3.29(m,2H),3.74(s,3H),4.01(s,2H),4.26-4.33(m,2H),7.20-7.27(m,3H),7.33(m,2H),7.52(s,1H),8.08(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例79
3-{1-[(3-氯-4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(64.6mg,0.190mmol)、(3-氯-4-氟苯基)乙酸(35.9mg,0.190mmol)、HATU(72.4mg,0.190mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.133mL,0.762mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.30(m,2H),3.94(s,5H),4.26(t,J＝8.46Hz,2H),7.33(dd,J＝4.93,2.15Hz,1H),7.37-7.40(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.51-7.58(m,2H),8.18(d,J＝8.59Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例80
3-{1-[(3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(65.3mg,0.192mmol)、(3-氯-2-氟苯基)乙酸(36.3mg,0.192mmol)、HATU(73.2mg,0.192mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.134mL,0.770mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水中，形成灰白色固体。过滤该固体，得到标题化合物，为灰白色固体。根据NMR可知其含有0.75当量的DMF。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25-3.31(m,2H),3.94(s,3H),4.04(s,2H),4.32(t,J＝8.46Hz,2H),7.20-7.26(m,1H),7.33(d,J＝1.52Hz,1H),7.35(s,1H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),7.50-7.57(m,2H),8.14(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例81
5-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(66mg,0.219mmol)、(2,3-二甲基苯基)乙酸(35.9mg,0.219mmol)、HATU(83mg,0.219mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.153mL,0.875mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到标题化合物(78mg)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,3H),2.27(s,3H),3.20-3.27(m,2H),3.73(s,3H),3.89(s,2H),4.26(t,J＝8.46Hz,2H),7.02(d,J＝6.82Hz,2H),7.05-7.09(m,1H),7.22(d,J＝8.59Hz,1H),7.25(s,1H),7.32(s,1H),8.11(d,J＝8.08Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例82
1-(1-甲基乙基)-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气下在室温下，向搅拌下的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1000mg,7.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)溶液中加入NIS(1998mg,8.88mmol)。将反应混合物于80°C搅拌5小时。将该反应冷却至室温。将混合物浓缩，并加入NH4OH溶液(20ml)和EtOH(20ml)。将该沉淀的白色固体过滤并干燥，得到1.24g的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(ES)m/z=261.9[M+H]+.
3-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.766mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入碳酸铯(300mg,0.919mmol)，随后加入2-碘丙烷(0.080mL,0.805mmol)，并将反应混合物在密封容器中于80°C搅拌过周末(3天)。将该反应冷却至室温。将混合物倒入到水和EtOAc中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到3-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(160mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=3.4.0[M+H]+.
1-(1-甲基乙基)-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向25mL压力管中加入3-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70.9mg,0.234mmol)、1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(88mg,0.234mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(9.55mg,0.012mmol)和碳酸氢钠(39.3mg,0.468mmol)，随后加入二烷(8mL)和水(2mL)。将该反应在微波反应器中在120°C下加热40分钟。将该反应冷却至室温，将混合物转移到100mL erlenmeyer烧瓶中，用EtOAc洗涤，水层和黑脂状固体保留在管中，将总共100mL的EtOAc加入到该混合物中。将EtOAc溶液蒸发至干，并再溶于CH2Cl2/MeOH(8mL/2mL)中。将其通过快速柱色谱柱(用25-100%EtOAc/己烷洗脱，然后用0-10%MeOH/EtOAc洗脱,Si SF15-24g)纯化，得到褐色固体。将该褐色固体进一步通过在CH3CN中重结晶纯化，得到褐色固体，为标题化合物。LC/MS(ES)m/z=427.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(d,J＝6.82Hz,6H),2.31(s,3H),3.22-3.27(m,2H),3.85(s,2H),4.23(t,J＝8.34Hz,2H),5.02-5.09(m,1H),7.07-7.14(m,3H),7.20-7.27(m,1H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),7.51(s,1H),8.20(d,J＝8.08Hz,1H),8.22(s,1H)。
实施例83
2-(4-氨基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇
2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.766mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入碳酸铯(300mg,0.919mmol)，随后加入2-溴乙醇(0.057mL,0.805mmol)，并在密封容器中将反应混合物于80°C搅拌过周末(3天)。将该反应冷却至室温。将混合物浓缩，并用水(~10mL)处理。将生成的含水混合物超声处理，并然后过滤。将滤器中的固体用水(2X10mL)洗涤，干燥后得到2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇(128mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=306.0[M+H]+.
2-(4-氨基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇
向25mL压力管中加入2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇(63.8mg,0.209mmol)、1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(79mg,0.209mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(8.54mg,0.011mmol)和碳酸氢钠(35.1mg,0.418mmol)，随后加入二烷(8mL)和水(2mL)。将该反应在微波中在120°C下加热40分钟。将该反应冷却至室温，将混合物转移到100mL烧瓶中，用EtOAc洗涤，水层和黑脂状固体保留在管中(将总共100mL的EtOAc加入到该混合物中)。将EtOAc溶液浓缩至干，并再溶于CH2Cl2/MeOH(8mL/2mL)中。将其通过快速柱色谱柱(用25-100%EtOAc/己烷洗脱，然后用0-10%MeOH/EtOAc洗脱,Si SF15-24g)纯化，得到褐色固体。将该褐色固体进一步通过在CH3CN中重结晶纯化，得到褐色固体，为标题化合物。LC/MS(ES)m/z=429.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.31(s,3H),3.24(s,2H),3.80-3.88(m,4H),4.19-4.27(m,2H),4.37(t,J＝5.81Hz,2H),4.89(t,J＝5.68Hz,1H),7.07-7.14(m,3H),7.20-7.28(m,1H),7.45(d,J＝8.08Hz,1H),7.51(s,1H),8.21(d,J＝8.34Hz,1H),8.23(s,1H)。
实施例84
5-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(66mg,0.129mmol)、(3,5-二甲基苯基)乙酸(35.9mg,0.219mmol)、HATU(83mg,0.219mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.153mL,0.875mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成白色固体。过滤该固体并干燥，得到灰白色固体，为标题化合物。LC/MS(ES)m/z=412.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.26(s,6H),3.20(t,J＝8.46Hz,2H),3.73(s,3H),3.77(s,2H),4.19(t,J＝8.46Hz,2H),6.87-6.94(m,3H),7.20-7.27(m,1H),7.25(s,1H),7.29(s,1H),8.14(d,J＝8.34Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例85
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(214mg,0.921mmol)、4-羟基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(556mg,2.76mmol)和三苯基膦(483mg,1.841mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中滴加DEAD(0.291mL,1.841mmol)。将该溶液在室温下搅拌。2小时后，将该反应浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(330mg,86%产率)，为白色固体。
4-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基 酯
在5mL微波管形瓶中，向4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(313mg,0.753mmol)中加入氢氧化铵(2mL,51.4mmol)和1,4-二烷(1mL)，并在微波中于100°C加热20分钟。总共35分钟后，该反应完成。将该反应浓缩，得到4-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(336mg)，其不需进一步纯化而使用。
4-(4-氨基-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
将4-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(138mg,0.348mmol)和1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(167mg,0.418mmol)溶于1,4-二烷(5.mL)中，然后加入饱和的NaHCO3水溶液(2mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(40.2mg,0.035mmol)，并然后向该混合物中再鼓入N2气5分钟。然后将该反应盖上盖子，并于100°C加热4小时。将混合物冷却，然后用水(10mL)稀释，然后用EtOAc(3X20ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，分离琥珀色油状物。然后将该油状物在用己烷调节的25g Biotage SNAP柱上纯化，用0至10%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟，得到4-(4-氨基-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(160mg,0.272mmol,78%产率)，为琥珀色油状物。LC/MS(ES)m/z=589.6[M+H]+.
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向4-(4-氨基-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(180mg,0.306mmol)中加入4M HCl的二烷溶液(4mL,16.00mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应浓缩，然后用乙醚稀释，并过滤，分离5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(140mg,0.249mmol,82%产率)，为二盐酸盐的淡黄色固体。LC/MS(ES)m/z=489.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.24(d,J=8.34Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.32-7.37(m,1H),7.04-7.20(m,3H),5.08-5.18(m,1H),4.36(t,J=8.46Hz,2H),3.99(s,2H),3.68(s,3H),3.65(d,J=13.89Hz,2H),3.36-3.40(m,2H),2.41-2.53(m,2H),2.37(d,2H)。
实施例86
1-乙基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-乙基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.766mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入碳酸铯(300mg,0.919mmol)，随后加入碘乙烷(0.065mL,0.805mmol)，并将反应混合物在密封容器中于80°C搅拌过周末(3天)。将该反应冷却至室温。将混合物倒入到水和EtOAc中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在SiO2上进行快速色谱法(梯度：100%CH2Cl2至90：10：1 CH2Cl2：CH3OH：NH4OH)纯化，得到1-乙基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(115mg)，为白色固体。
1-乙基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺
向25mL微波压力管中加入1-乙基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(105mg,0.363mmol)、1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(137mg,0.363mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(14.83mg,0.018mmol)和碳酸氢钠(61.0mg,0.726mmol)，随后加入二烷(4mL)和水(1mL)。将该反应密封，并在微波反应器中于120°C加热40分钟。将该反应冷却至室温，将混合物转移到100mL烧瓶中，用EtOAc洗涤，水层和黑脂状固体保留在管中(将总共50mL的EtOAc加入到该混合物中)。将EtOAc溶液蒸发至干，并再溶于CH2Cl2/MeOH(4mL/1mL)中。将其通过快速柱色谱柱(用25-100%EtOAc/己烷，然后用0-10%MeOH/EtOAc(Analogix Si SF15-24g柱))纯化，得到褐色固体。将该褐色固体进一步通过在CH3CN中重结晶来纯化，得到褐色固体的标题化合物。LC/MS(ES)m/z=413.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(t,J＝7.20Hz,3H),2.31(s,3H),3.21-3.29(m,2H),3.85(s,2H),4.23(t,J＝8.46Hz,2H),4.32-4.40(m,2H),7.07-7.14(m,3H),7.21-7.28(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.51(s,1H),8.21(d,J＝8.34Hz,1H),8.24(s,1H)。
实施例87
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(253mg,0.476mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.07mL,0.502mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19mg,0.023mmol)和K2CO3(197mg,1.425mmol)在1,4-二烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将混合物在100°C下搅拌15小时。LCMS显示为起始物(20%)、所需的产物(36%)和脱碘(deiodo)副产物(40%)的混合物。将混合物过滤，用EtOAc(大约35mL)冲洗。将滤液用水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。该回收率相当低(<200mg)，所以合并水层，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取，并将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，与先前处理的EtOAc层合并，并真空浓缩(总质量>200mg)。将残余物通过反相HPLC(Gilson,C18,含有0.1%TFA的25%至45%CH3CN的水溶液,8分钟梯度洗脱)纯化。浓缩该产物级分，溶于MeOH中，并通过PL-HCO3柱。将滤液真空浓缩，用乙醚研磨，并在真空干燥箱中干燥过夜。NMR显示该化合物仍然含有TFA盐，并且其显示为杂质。将该固体溶于DCM(5mL)中，并倒入到饱和的NaHCO3水溶液(5mL)中。将有机层收集，并将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法再次纯化(Analogix,12g SiO2,用50%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱7.5分钟,用EtOAc洗脱2.5分钟，然后用0-5%MeOH的EtOAc梯度溶液洗脱10分钟)，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(29mg,0.066mmol,13.79%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=420[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 2.30(s,3H),3.28(t,J=8.21Hz,2H),3.96(s,2H),4.30(t,J=8.46Hz,2H),5.31(s,2H),7.14-7.34(m,4H),7.41(s,1H),7.69(s,1H),7.95(s,1H),8.12(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例88
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向25mL压力管中加入3-碘-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70.9mg,0.234mmol)、1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(93mg,0.234mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-合钯(II)二氯甲烷复合物(9.55mg,0.012mmol)和碳酸氢钠(39.3mg,0.468mmol)，随后加入二烷(4mL)和水(1mL)。将该反应在微波反应器中在120°C下加热40分钟。LCMS显示不完全转化。将该反应在微波中于120°C再加热1小时。将该反应冷却至室温，将混合物转移到100mL erlenmeyer烧瓶中，用EtOAc洗涤，水层和黑脂状固体保留在管中(将总共100mL的EtOAc加入到该混合物中)。将EtOAc溶液蒸发至干，并再溶于CH2Cl2/MeOH(8mL/2mL)中。将其通过快速柱色谱法(用25-100%EtOAc/己烷，然后用0-10%MeOH/EtOAc洗脱,Analogix Si SF15-24g)纯化，得到褐色固体。将该褐色固体进一步通过用CH3CN重结晶来纯化，得到标题化合物，为褐色固体。LC/MS(ES)m/z=449.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(d,J＝6.82Hz,6H),3.27-3.33(m,2H),3.97(s,2H),4.31(t,J＝8.46Hz,2H),5.06(t,J＝6.82Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),7.22-7.27(m,2H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),7.54(s,1H),8.15(d,J＝8.34Hz,1H),8.23(s,1H)。
实施例89
5-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(150mg,0.443mmol)、(3,5-二氟苯基)乙酸(76mg,0.443mmol)、HATU(169mg,0.443mmol)的DIEA(0.310mL,1.774mmol)溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示部分转化，为含有起始物、所需产物和双酰化物质的混合物，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，形成沉淀。将沉淀过滤收集，并将残余物用水(10mL)洗涤，并抽吸干燥一小时。将米黄色的固体吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%甲醇的DCM溶液,12-g柱)纯化，得到淡黄色固体，其显示存在双酰化物质。将该产物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(100%EtOAc-10%MeOH的EtOAc溶液，然后10%MeOH的DCM溶液,24-g柱)纯化，得到5-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(92mg,49.5%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=420[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.21-3.28(m,2H),3.74(s,3H),3.95(s,2H),4.24(t,J=8.34Hz,2H),6.04(br.s.,2H),7.06(d,J=6.57Hz,2H),7.14(t,J=9.60Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.33(s,1H),8.07-8.21(m,2H)。
实施例90
7-甲基-5-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(150mg,0.443mmol)、(2,3,5-三氟苯基)乙酸、HATU(169mg,0.443mmol)的DIEA(0.310mL,1.774mmol)溶液在室温下搅拌过夜。LCMS(62-A1-ON)显示部分转化，为含有起始物、所需产物和双酰化物质的混合物，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，形成沉淀。将沉淀过滤收集，并将残余物用水(10mL)洗涤，并抽吸干燥一小时。将米黄色的固体吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%甲醇的DCM溶液,12-g柱)纯化，得到淡黄色固体，其显示存在双酰化物质。将产物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(100%EtOAc-10%MeOH的EtOAc溶液，然后10%MeOH的DCM溶液,12-g柱)纯化，得到7-甲基-5-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(102mg,52.6%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=438[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ3.28(t,J=8.3Hz,2H),3.74(s,3H),4.04(s,2H),4.29(t,J=8.5Hz,2H),6.08(br.s.,2H),7.10-7.17(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.34(s,1H),7.42-7.53(m,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例91
5-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(250mg,0.739mmol)、5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg,0.739mmol)、HATU(281mg,0.739mmol)的DIEA(0.516mL,2.96mmol)溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示很好的转化，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，随后形成沉淀。将该沉淀过滤，并用水(10mL)洗涤，并抽吸干燥一小时。将残余的淡绿色固体吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(100%EtOAc至10%MeOH的EtOAc溶液,12-g柱)纯化，得到5-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(285mg,85%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=452,454[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(t,J=8.3Hz,2H),3.74(s,3H),3.95(s,2H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),6.25-5.87(br.s,2H),7.28-7.20(m,2H),7.33(s,1H),7.39(d,J=1.8Hz,2H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例92
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,1.721mmol)、3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(894mg,5.16mmol)和三苯基膦(903mg,3.44mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中滴加DEAD(545μl,3.44mmol)。将该溶液在室温下搅拌。1小时后，观察到该反应有10%的产物，并将该反应在60°C下加热。1小时后观察到80%的所需产物。加入另外100mg的5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并继续加热。将该反应浓缩，然后装填到25g SNAP柱上，用0至35%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱30分钟，得到3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(624mg,94%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=386.9,389.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.38(s,1H),5.53-5.62(m,1H),4.33(d,J=8.34Hz,4H),1.43(s,9H)。
3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲 基乙基酯
在20mL微波管形瓶中，向3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(690mg,1.780mmol)中加入氢氧化铵(69.3μl,1.780mmol)。将该管形瓶盖上盖子，并在微波反应器中于100°C加热总共2小时。每0.5小时检查该反应。观察到只有15%的所需产物。将该反应过滤。在20ml微波管形瓶中将该固体加入到NH4OH(4mL)中，将该管形瓶在油浴中于90°C加热24小时。观察该反应得到80%的产物。加入另外1ml的NH4OH，并继续加热过夜。将该反应过滤并洗涤，得到3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(538mg)，纯度为78%。LC-MS(ES)m/z=368.2,370.2[M+H]+.
3-(4-氨基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
向溶于1,4-二烷(4mL)中的3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(200mg,0.543mmol)和1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(246mg,0.652mmol)中加入饱和的NaHCO3水溶液(2mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(62.8mg,0.054mmol)，然后鼓入N2气再5分钟。然后将该反应盖上盖子，并于100°C加热过夜。将混合物冷却，然后用水(10mL)稀释，然后用EtOAc(3X20ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色油状物。然后将该油状物在用己烷调节的25g Biotage SNAP柱上纯化，使用0至10%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟，分离3-(4-氨基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(197mg,0.366mmol,67.3%产率)，为琥珀色固体。LC-MS(ES)m/z=539.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.18(m,2H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.28(d,J=8.34Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.06-7.15(m,3H),5.76(s,1H),5.46-5.56(m,1H),4.33(d,J=8.08Hz,4H),4.21(t,J=8.46Hz,2H),3.93(s,1H),3.83(s,2H),3.22(t,J=8.21Hz,2H),2.31(s,3H),1.43(s,9H)。
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向3-(4-氨基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(198mg,0.368mmol)中加入4N HCl的二烷溶液(4mL,16.00mmol)。从该溶液中油析出（oil out of）起始物，并即使加热至50°C过夜也没有实现转化。然后将该反应浓缩，加入DCM(4mL)和TFA(2ml)。将SM溶于该溶液中，1小时后，该反应完成。将该反应浓缩，然后用EtOAc(20mL)稀释，并然后用饱和的Na2CO3洗涤。沉淀从溶液中析出，并将混合物用20%异丙醇在DCM中的混合物(3X50ml)萃取。将有机物合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶于1ml的DMF中，并然后装填到10g Biotage柱上，使用0至100%DCM在95：5：1的DCM：MeOH：1NH4OH中的混合物洗脱15分钟，然后用100%95：5：1的DCM：MeOH：1NH4OH混合物洗脱15分钟，分离7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(103mg,0.235mmol,63.9%产率)，为透明的油状物。LC-MS(ES)m/z=439.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J=8.34Hz,1H),8.13(s,1H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.23(d,J=7.33Hz,1H),7.06-7.14(m,3H),6.09(br.s.,2H),5.50(t,J=7.45Hz,1H),4.22(t,J=8.34Hz,2H),3.91-3.96(m,2H),3.78-3.85(m,4H),3.18-3.25(m,2H),2.31(s,3H)。
实施例93
5-{1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70mg,0.232mmol)、(4-氟苯基)乙酸(37.5mg,0.244mmol)和HATU(93mg,0.244mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.162mL,0.928mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，并形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=402.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.23(t,J＝8.34Hz,2H),3.73(s,3H),3.88(s,2H),4.23(t,J＝8.46Hz,2H),7.15-7.20(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.30-7.37(m,3H),8.13(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例94
7-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70mg,0.232mmol)、(4-甲基苯基)乙酸(36.6mg,0.244mmol)和HATU(93mg,0.244mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.162mL,0.928mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，并形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=598.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H),3.20(t,J＝8.34Hz,2H),3.73(s,3H),3.82(s,2H),4.15-4.23(m,2H),7.15(d,J＝8.08Hz,2H),7.20(d,J＝8.08Hz,3H),7.25(s,1H),7.30(s,1H),8.14(s,2H)。
实施例95
5-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70mg,0.232mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酸(47.9mg,0.232mmol)和HATU(93mg,0.244mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.162mL,0.928mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，并形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=454.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.29(m,2H),3.74(s,3H),4.01(s,2H),4.26-4.33(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.26(s,1H),7.29-7.36(m,2H),7.40(dd,J＝8.34,6.32Hz,1H),8.08(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例96
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(1.80g,5.32mmol,1当量)和HATU(2.23g,5.85mmol,1.1当量)在18mL的DMF中的悬浮液中以一批加入DIEA(2.97mL,17.03mmol,3.2当量)。该混合物变成淡褐色澄清的溶液，并在冰浴中冷冻。用1小时的时间，向该搅拌的溶液中分批加入固体[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(1.18,5.32mmol,1当量)。将酸加入完成后，除去冷却浴。30分钟后，混合物变成乳状。再1.5小时后，将混合物倒入到200mL的冰水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水和乙醚洗涤，然后在低真空下在室温下干燥18小时。将该物质溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到3个干负载的硅胶柱(每个中有大约相同的量)上。在Analogix SF40-80g硅胶柱上进行纯化，使用1%A至60%A的CHCl3梯度溶液(A为3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH的混合物)洗脱。将所需的产物用23-28%A洗脱。合并收集的级分，并真空浓缩，得到产物，为白色残余物。将前面流出的不纯级分(21-22%A)合并，并将残余物(LCMS显示存在非极性的杂质)溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至75%A(A为20%MeOH在EtOAc中的混合物)进行梯度洗脱。将所需的产物用59-75%A洗脱。将合并的级分真空浓缩，得到另外的产物，将其与上述纯的样品合并，并溶于70mL的10%MeOH的DCM溶液中，随后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶于40mL of10%MeOH的DCM溶液中。将混合物真空浓缩至大约10mL。将悬浮液用20mL的MTBE稀释，然后真空浓缩至一半体积。将混合物再次用20mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(3x15mL)洗涤。然后将该固体在真空下于65°C干燥48小时，得到5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.026g)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=470[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(t,J＝8.3Hz,2H),3.73(s,3H),4.07(s,2H),4.27(t,J＝8.5Hz,2H),5.91-6.26(br s,1.4H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.33(s,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.56-7.64(m,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例97
7-[(甲氧基)甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
5-溴-7-[(甲氧基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-溴-4-氯-7-[(甲氧基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.723mmol)转移到5mL微波管形瓶中，然后加入氢氧化铵(1.5mL,38.5mmol)。将混合物在微波反应器中于100°C加热30分钟。过滤分离固体并干燥，得到5-溴-7-[(甲氧基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(132mg,71.0%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=257.0,259.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.56(s,1H),6.81(br.s.,2H),5.43(s,2H),3.21(s,3H)。
7-[(甲氧基)甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向溶于1,4-二烷(2mL)的5-溴-7-[(甲氧基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(65mg,0.253mmol)和1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(114mg,0.303mmol)中加入饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(29.2mg,0.025mmol)，然后再鼓入N2气5分钟。然后将该反应盖上盖子，并于100°C加热过夜。将混合物冷却，然后用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3X20ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色油状物。然后将该油状物在用己烷调节的10g Biotage SNAP柱上纯化，使用0至10%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟，分离7-[(甲氧基)甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(36mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=428.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.15(d,J=8.34Hz,1H),7.37(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.24(dd,J=7.33,14.65Hz,2H),7.06-7.15(m,3H),6.15(br.s.,2H),5.50(s,2H),4.21(s,2H),3.83(s,2H),3.25(s,3H),3.19-3.25(m,2H),2.31(s,3H)。
实施例98
7-甲基-5-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(250mg,0.739mmol)、5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺·2HCl(250mg,0.739mmol)、HATU(281mg,0.739mmol)的DIEA(0.516mL,2.96mmol)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到20mL的水中，并搅拌30分钟。将灰色沉淀过滤，用水(10mL)洗涤并抽吸干燥一小时。将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的DCM溶液,24-g柱)纯化，得到7-甲基-5-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(128mg,44.8%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=387[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.23(t,J=8.34Hz,2H),3.54(s,3H),3.73(s,3H),3.86(s,2H),4.25(t,J=8.59Hz,2H),5.84-5.94(m,2H),5.94-6.32(m,2H),6.68(t,J=2.15Hz,1H),7.14-7.29(m,2H),7.31(s,1H),8.08-8.20(m,2H)。在静置过夜后，获得另一批物质，其得自于由滤液中观察到的结晶。将液体过滤，并将残余物用水洗涤，并抽吸干燥，得到第二批的7-甲基-5-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(65mg,22.76%产率)，为米黄色固体。
实施例99
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-(1-甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.392mmol)和1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(188mg,0.470mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(45.3mg,0.039mmol)，并再鼓入N2气5分钟。然后将其盖上盖子，并于100°C加热过夜。然后将该反应用LCMS检测，剩余10%的溴化物起始物。加入50mg的硼酸酯(boronic ester)，并将该反应盖上盖子，并于100°C再加热5小时。将该反应用水(5ml)稀释，然后用EtOAc(3X10ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将残余的油状物用DMSO(3mL)稀释，然后在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,28%ACN/H2O,0.1%TFA至53%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并然后将该混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，并用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将产物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，冷冻干燥，分离5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(76mgl,43.3%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=448.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.09(d,J=8.08Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.14-7.30(m,4H),6.08(br.s.,2H),4.97(五重峰,J=6.76Hz,1H),4.29(t,J=8.46Hz,2H),3.95(s,2H),3.27(t,J=8.46Hz,2H),1.46(d,J=6.82Hz,6H)。
实施例100
5-{1-[(5-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70mg,0.232mmol)、(5-氯-2-氟苯基)乙酸(44.2mg,0.234mmol)和HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.162mL,0.928mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=436.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.30(m,2H),3.74(s,3H),3.96(s,2H),4.25-4.32(m,2H),7.21-7.28(m,2H),7.30(s,1H),7.33(s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.47(dd,J＝6.32,2.78Hz,1H),8.08(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例101
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
5-溴-4-氯-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.860mmol)、2-(4-吗啉基)乙醇(0.316mL,2.58mmol)和三苯基膦(451mg,1.721mmol)中加入四氢呋喃(THF)(5mL)。然后向该反应中滴加DEAD(0.272mL,1.721mmol)。然后将该溶液在室温下搅拌过夜。然后将该反应浓缩，用水(10ml)稀释，然后通过EtOAc(3X10ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将黄色的粗残余物装填到25g Biotage SNAP柱上，并用0至8%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟来纯化，得到5-溴-4-氯-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(245mg,82%产率)，为淡黄色固体。LC-MS(ES)m/z=347.2[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.05(s,1H),4.39(t,J=6.19Hz,2H),3.48(t,J=4.29Hz,4H),2.71(t,J=6.32Hz,2H),2.42(br.s.,4H)。
5-溴-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在5mL密封的管形瓶中，向5-溴-4-氯-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(240mg,0.694mmol)中加入氢氧化铵(1.5mL,38.5mmol)。将该反应管形瓶盖上盖子，并于100°C加热过夜。将该反应冷却，形成固体。过滤分离固体，并将该固体用NH4OH洗涤。将该固体空气干燥，分离所需的产物5-溴-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(154mg,68.0%产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=326.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.47(s,1H),6.69(br.s.,2H),4.22(t,J=6.44Hz,2H),3.52(t,J=4.42Hz,4H),2.65(t,J=6.44Hz,2H),2.41(d,J=4.04Hz,4H)。
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-吗啉基)乙 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml密封的管形瓶中，向5-溴-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.307mmol)、1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(159mg,0.399mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(35.4mg,0.031mmol)。将混合物再次鼓入N2气5分钟，然后盖上盖子，并将该反应在100°C下加热过夜。将该反应用水(3ml)稀释，然后用EtOAc(3X5ml)萃取。然后合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将残余物溶于3mL的DMSO中，并在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,7%ACN/H2O,0.1%TFA至32%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并然后用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将其转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并冷冻干燥，分离5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(76mg,47.8%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=519.5[M+H]+。
实施例102
5-{1-[(2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(71mg,0.235mmol)、(2,4-二氟苯基)乙酸(40.9mg,0.238mmol)和HATU(90mg,0.238mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.164mL,0.941mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，并形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=420.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(t,J＝8.34Hz,2H),3.73(s,3H),3.92(s,2H),4.28(t,J＝8.46Hz,2H),7.08-7.09(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.33(s,1H),7.40(d,J＝7.58Hz,1H),8.08(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例103
5-{1-[(3,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺HCl(70mg,0.232mmol)、(3,4-二氟苯基)乙酸(39.9mg,0.232mmol)和HATU(89mg,0.234mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.162mL,0.928mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，并形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=420.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.21-3.28(m,2H),3.73(s,3H),3.91(s,2H),4.24(t,J＝8.21Hz,2H),7.15(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.32(s,1H),7.34-7.42(m,2H),8.12-8.15(m,2H)。
实施例104
[2-(4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯
(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c] 吡啶-4-基)亚氨二甲酸（imidodicarbonate）双(1,1-二甲基乙基)酯
将3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(1.652g,2.488mmol)、Boc2O(4.06mL,17.48mmol)、三乙胺(2.42mL,17.46mmol)和DMAP(0.017g,0.139mmol)在二氯甲烷(DCM)(25mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌17小时。LCMS显示只有大约50%转化，所以加入另一批的Boc2O(4.06mL,17.48mmol)，并继续搅拌3天(周末)。然后将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(Analogix,90g SiO2,5%-30%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱50分钟)纯化，得到(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(749mg,1.024mmol,41.2%产率)，为黄色泡沫状物质。LC/MS(ES)m/z=732[M+H]+.
{3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-({[(苯基甲 基)氧基]羰基}氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}亚氨二甲酸双(1,1-二甲基 乙基)酯
将(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(302mg,0.413mmol)、苄基-N-[2-(三氟硼基(trifluoroboranuidyl))乙基]氨基甲酸钾(90mg,0.316mmol)、乙酸钯(II)(9mg,0.040mmol)、RuPhos(38mg,0.081mmol)和碳酸铯(403mg,1.237mmol)在甲苯(3mL)和水(1mL)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将25mL的管形瓶盖上盖子，并将其于95°C剧烈搅拌16小时。LCMS显示起始物完全消耗且很好地转化成所需的产物，同时有23%的峰对应于脱碘的副产物。将其冷却，用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用水(5mL)和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)的混合物洗涤。将水相用EtOAc(15mL)反萃取，并将合并的有机相用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,40g SiO2,5%-70%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱55分钟)纯化，得到{3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(149mg,0.190mmol,46.1%产率)，为灰白色的泡沫状物质。LC/MS(ES)m/z=783.9[M+H]+.
[2-(4-氨基-3-{1-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并 [3,2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯
将{3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(149mg,0.190mmol)和4.0M HCl的二烷溶液(2.0mL,8.00mmol)的混合物在室温下在氮气下搅拌4小时。然后将粗的反应混合物真空浓缩，并与乙腈共沸一次。将残余物溶于DCM中，并通过PL-HCO3 MP-树脂柱，用另外的DCM洗涤。然后将滤液真空浓缩，得到[2-(4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯的游离碱(105mg,0.162mmol,85%产率)，为灰白色的泡沫状物质(纯度估计为90%)。LC/MS(ES)m/z=583.6[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 2.86(t,J=7.07Hz,2H),3.22-3.34(m,4H),3.96(s,2H),4.31(t,J=8.34Hz,2H),5.02(s,2H),5.38(s,2H),7.14-7.44(m,12H),7.68(s,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例105
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
5-溴-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5mL密封的管形瓶中，向5-溴-4-氯-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(210mg,0.694mmol)中加入氢氧化铵(1.5mL,38.5mmol)。然后将该混合物盖上盖子，并在室温下加热过夜。将该反应冷却，并形成沉淀。过滤分离固体，并空气干燥，分离5-溴-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(191mg,0.675mmol,97%产率)，为淡褐色固体。对于50-A1：LC/MS(ES)m/z=283.2,285.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.48(s,1H),6.70(br.s.,2H),4.12(t,J=7.20Hz,2H),1.64(q,J=6.99Hz,2H),1.44(ddd,J=6.69,6.82,13.26Hz,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
1-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4，4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-2,3-二氢-1H-吲哚
在密封管中，向5-溴-1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚(3.5g,9.94mmol)、联硼酸二频哪醇酯(3.03g,11.93mmol)和乙酸钾(2.93g,29.8mmol)中加入1,4-二烷(15mL)，并将混合物用N2气脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.406g,0.497mmol)，并将反应混合物于100°C搅拌48小时。将混合物冷却至室温。将乙酸乙酯(300mL)倒入到所述混合物中，搅拌，然后过滤。将滤液倒入到分液漏斗中。将其用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过Analogix silica Si90纯化,梯度溶液为0-40%EtOAc/己烷，得到1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚，为白色固体(2.01g)。LC-MS(ES)m/z=400.3[M+H]+.
5-{1-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-甲基丁 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml密封的管形瓶中，向5-溴-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(113mg,0.399mmol)、1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(207mg,0.519mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(46.1mg,0.040mmol)。将混合物再次鼓入N2气5分钟，然后盖上盖子，并将该反应在100°C下加热过夜。将该反应用水(3ml)稀释，然后用EtOAc(3xmL)萃取。合并有机物，并用盐水洗涤，经Mg2SO4干燥，过滤，并浓缩。将生成的琥珀色油状物溶于3ml DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,30%ACN/H2O,0.1%TFA至55%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，并然后用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将其转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并冷冻干燥，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(58mg,30.6%产率)，为白色固体。对于50-A1：LC/MS(ES)m/z=476.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.08(d,J=8.34Hz,1H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),7.15-7.30(m,4H),6.06(br.s.,2H),4.29(t,J=8.34Hz,2H),4.18(t,J=7.20Hz,2H),3.95(s,2H),3.27(t,J=8.46Hz,2H),1.69(q,J=7.07Hz,2H),1.44-1.56(m,1H),0.93(d,J=6.57Hz,6H)。
实施例106
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]二甲胺
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.860mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(230mg,2.58mmol)和三苯基膦(451mg,1.721mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中滴加DEAD(0.272mL,1.721mmol)。将该溶液在室温下搅拌。2小时后，将该反应浓缩，然后装填到25g Biotage SNAP柱上，并用0至8%MeOH的DCM梯度溶液洗脱30分钟，得到[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]二甲胺(175mg,67.0%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=303.1,305.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.04(s,1H),4.36(t,J=6.19Hz,2H),2.67(t,J=6.19Hz,2H),2.16(s,6H)。
5-溴-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]二甲胺(175mg,0.576mmol)中加入氢氧化铵(22.45μl,0.576mmol)。然后将该管形瓶盖上盖子，并于100°C加热过夜。将该反应冷却至室温并浓缩，得到淡褐色油状的5-溴-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(190mg,0.669mmol,116%产率)，其不需进一步纯化而使用。LC/MS(ES)m/z=284.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.53(s,1H),6.82(br.s.,2H),4.48(t,J=6.32Hz,2H),3.41(br.s.,2H),2.71(s,6H)。
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基) 乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.352mmol)、1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(183mg,0.457mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(40.7mg,0.035mmol)。将混合物再次鼓入N2气5分钟，然后盖上盖子，并将该反应在100°C下加热过夜。将该反应用水(3ml)稀释，然后用EtOAc(3xmL)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经Mg2SO4干燥，过滤，并浓缩。将生成的琥珀色油状物溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,7%ACN/H2O,0.1%TFA至37%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，并然后用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将其转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并冷冻干燥，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(35mg)。LC/MS(ES)m/z=477.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.09(d,J=8.08Hz,1H),7.33(s,2H),7.15-7.30(m,4H),6.06(br.s.,2H),4.24-4.33(m,4H),3.95(s,2H),3.24-3.30(m,2H),2.72(br.s.,2H),2.24(br.s.,6H)。
实施例107
5-{1-[(6-氯-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(150mg,0.443mmol)、(6-氯-2-吡啶基)乙酸(76mg,0.443mmol)、HATU(169mg,0.443mmol)的DIEA(0.310mL,1.774mmol)溶液在室温下搅拌过夜。将生成的悬浮液倒入到水(10mL)中，并搅拌30分钟。将生成的沉淀过滤收集，并将残余物用水(10mL)洗涤，抽吸干燥大约1小时。将该固体残余物溶于丙酮中，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到5-{1-[(6-氯-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(99.8mg,53.7%产率)，为米黄色固体。LC-MS(ES)m/z=419[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(t,J=8.34Hz,2H),3.74(s,3H),4.08(s,2H),4.27(t,J=8.46Hz,2H),5.92-6.22(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.33(s,1H),7.38-7.46(m,2H),7.87(t,J=7.83Hz,1H),8.10(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例108
3-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在有盖的20mL的管形瓶中，向3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺HCl(70mg,0.231mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酸(47.8mg,,0.231mmol)和HATU(88mg,0.231mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Hunig碱(0.162mL,0.925mmol)。将混合物搅拌过夜。将该反应倒入到水(100mL)中，并形成灰白色固体。将该固体过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=455.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24-3.31(m,2H),3.94(s,3H),4.03(s,2H),4.32(t,J＝8.46Hz,2H),7.30-7.36(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.54(s,1H),8.14(d,J＝8.34Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例109
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将[2-(4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯(91mg,0.156mmol)和Pd/C(10wt.%，折干计算),湿的(大约50%水),Degussa型E101NE/W(27mg,0.013mmol)在乙醇(1mL)和四氢呋喃(THF)(5mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌3小时。LCMS显示没有转化，似乎起始物不是很易溶于反应混合物中。将一些N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)与另一批的Pd/C(10wt.%，折干计算),湿的(大约50%水),Degussa型E101NE/W(65mg,0.031mmol)一起加入，并将混合物在氢气氛下再搅拌19小时。LCMS显示为产物和副产物的混合物。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。通过下面方法试图将副产物转化成所需的产物：将混合物溶于MeOH(大约10mL)中，加入2M HCl(大约1mL)，并在室温下搅拌5小时。没有观察到发生反应，所以将其于50°C再加热16小时。HPLC仍然显示没有转化，所以将混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(1.5mL)中，并通过反相HPLC(Gilson,C18,含有0.1%TFA的20%至27%CH3CN的水溶液,8分钟梯度洗脱)纯化。将产物级分真空浓缩，并与乙腈共沸三次。然后将残余物溶于DCM中，并通过Varian PL-HCO3 MP-树脂柱，用另外的DCM洗涤。然后将滤液真空浓缩，并在真空干燥箱中干燥过夜，得到7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺的游离碱(18mg,24.41%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=449[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 1.53(br.s.,2H),2.72-2.79(m,2H),2.79-2.86(m,2H),3.28(t,J=8.34Hz,2H),3.96(s,2H),4.30(t,J=8.59Hz,2H),5.33(s,2H),7.14-7.33(m,4H),7.41(s,1H),7.69(s,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例110
4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈
(7-氰基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并 [3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯
将(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(391mg,0.534mmol)、氰化锌(II)(83mg,0.707mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(30mg,0.026mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)中的混合物用氮气排气10分钟。然后将该瓶盖上盖子，并将其在微波反应器中于120°C搅拌30分钟。将粗的反应混合物与由相同的小规模的试验反应中获得的粗的反应混合物合并，用EtOAc(25mL)稀释，用半饱合的NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到橙色油状物(331mg)。LCMS显示为(7-氰基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯和非Boc的产物(大约3：2)的混合物。将混合物不需进一步纯化而使用。
4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并 [3,2-c]吡啶-7-甲腈
将(7-氰基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(359mg,如上所述的与非Boc的产物的3：2的混合物)和4.0M HCl的二烷溶液(3.0mL,12.00mmol)的混合物在室温下在氮气下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，并在EtOAc(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)中处理。分离各层，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,40g SiO2,15%-85%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱52分钟)纯化，得到4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(118mg,45.7%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=431[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.28(t,2H),3.97(s,2H),4.30(t,J=8.46Hz,2H),6.57(br.s.,2H),7.14-7.33(m,4H),7.40(s,1H),8.09-8.17(m,2H),8.38(s,1H)。
实施例111
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(175mg,0.517mmol)和(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(80mg,0.517mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的混合物中滴加DIPEA(0.271mL,1.552mmol)。将混合物在冰浴中冷却，然后滴加T3P(1-丙基磷酸环酐),50%的乙酸乙酯溶液(~1.68M)(0.370mL,0.621mmol)。搅拌30分钟后，除去冰浴，并将混合物温热至室温，并搅拌2小时。将混合物用水(~5mL)稀释，并用0.5M NaOH碱化成pH为7-8。加入甲醇，得到澄清的溶液。将该溶液装填到反相C18 SF25-55g Analogix柱上，通过用30-95%甲醇-水梯度洗脱来纯化产物。将合并的含有产物的纯的级分蒸发，并与乙腈共沸，然后与苯共沸，得到固体，将其用乙腈(~4mL)研磨，过滤并用乙腈洗涤，真空干燥后，得到5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(90mg,41.2%产率)，为白色固体。LCMS(ES)m/z=402.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.15(s,1H)8.07(d,J＝8.1Hz,1H)7.34(s,1H)7.20-7.29(m,2H)6.08(br.s,2H)5.86(s,1H)5.09(s,2H)4.26(t,J＝8.3Hz,2H)3.74(s,3H)3.27(t,J＝8.3Hz,2H)2.17(s,3H)2.10(s,3H)。
实施例112
5-[4-氟-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚
在12°C下在氮气下，向搅拌下的4-氟-1H-吲哚(950mg,7.03mmol)的乙酸(20mL)溶液中分批加入氰基硼氢化钠(1458mg,23.20mmol)。将该反应在12°C下搅拌2小时，并在室温下过夜。通过倒入到氢氧化钠(10N)中来处理该反应。将水溶液用乙醚(3x100mL)萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥。LCMS分析在此时显示存在产物和一些酰化的产物以及一些酰化的起始物。将粗产物溶于THF(10mL)中，并用NaOH(6N,2mL)处理，然后在室温下搅拌2小时。将该反应搅拌过夜，但在LCMS中没有观察到改变，所以除去有机层，并将水层用乙醚(2x10mL)萃取，将合并的有机物经硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并浓缩，并将残余物通过快速色谱法(0-25%EtOAc的己烷溶液,24-g硅胶柱)纯化，得到4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚(510mg,3.72mmol,52.9%产率)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z=138[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.94(t,J=8.59Hz,2H),3.48(t,J=8.59Hz,2H),5.79(br.s.,1H),6.23-6.35(m,2H),6.87-6.99(m,1H)。
4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
将4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚(500mg,3.65mmol)、Boc2O(0.846mL,3.65mmol)、DIEA(1.273mL,7.29mmol)、DMAP(44.5mg,0.365mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到0.1N HCl(10mL)中，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.866g,100%产率)，为无色油状物。LC-MS(ES)m/z=182[M+H-tBu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),3.08(t,J=8.72Hz,2H),3.97(t,J=8.72Hz,2H),6.77(t,J=8.72Hz,1H),7.11-7.26(m,1H),7.27-7.66(m,1H)。
5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯
向4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.866g,3.65mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入NBS(0.650g,3.65mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液。将该反应搅拌过夜。将反应混合物倒入到碳酸氢钠(水溶液,饱和的,50mL)中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-30%EtOAc的己烷溶液,24-g硅胶柱)纯化，得到5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1g,87%产率)，为与起始物的混合物(4：1LCMS，10：1 1HNMR)。不需进一步纯化而使用该混合物。LC-MS(ES)m/z=260,262[M+H-t-Bu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),3.13(t,J=8.72Hz,2H),3.94-4.08(m,2H),7.26-7.63(m,2H)。
4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-甲酸1,1-二甲基乙基酯
将5-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1g,3.16mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.129g,0.158mmol)、乙酸钾(0.776g,7.91mmol)和联硼酸二频哪醇酯(0.803g,3.16mmol)在1,4-二烷(20mL)中的混合物在加热板搅拌器上于100°C搅拌过夜。LCMS显示完全转化成所需的产物。将反应混合物倒入到1：1 NaCl(饱和的水溶液)：H2O(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中，振荡，并通过赛力特硅藻土过滤。将生成的混合物分离，并将水层用两批另外的乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-25%EtOAc的己烷溶液,40g硅胶柱)纯化，得到4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(660mg,57.4%产率)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z=308[M+H-tBu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,12H),1.51(s,9H),3.05(t,J=8.72Hz,2H),3.98(t,J=8.72Hz,2H),7.22-7.61(m,2H)。
5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1- 甲酸1,1-二甲基乙基酯
将5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(413mg,1.817mmol)、4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(660mg,1.817mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.091mmol)和磷酸钾(K3PO4)(771mg,3.63mmol)和(t-Bu)3PHBF4(52.7mg,0.182mmol)在1,4-二烷(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物在加热板搅拌器上在100°C下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，此时观察到黄色的结晶沉淀。除去有机层，将水层用水(10mL)稀释，并用一批的乙酸乙酯(1x30mL)和两批的DCM-MeOH(9：1,x x 30mL)萃取以溶解该固体。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-100%EtOAc的己烷溶液->0-10%MeOH的DCM溶液,40-g硅胶柱)纯化，得到5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(441mg,63.3%产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=384[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,9H),3.15(t,J＝8.46Hz,2H),3.75(s,3H),4.03(t,J＝8.59Hz,2H),5.88-6.12(m,2H),7.12-7.22(m,1H),7.25(s,1H),7.44-7.72(m,1H),8.15(s,1H)。
5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(430mg,1.121mmol)在HCl(4M,二烷)(10mL,329mmol)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。LCMS显示该反应完成，所以将反应混合物过滤，并将残余物用二烷(10mL)洗涤，并抽吸干燥一小时，得到5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(314mg,79%产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=284[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.14(t,J＝7.93Hz,2H),3.68(t,J＝7.90Hz,2H),3.84(s,3H),6.83(br.s.,1H),7.16(t,J＝6.99Hz,1H),7.59(s,1H),8.49(s,1H)。
5-[4-氟-1-(苯基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-胺
将5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(100mg,0.281mmol)、苯基乙酸(38.2mg,0.281mmol)、HATU(107mg,0.281mmol)的DIEA(0.196mL,1.123mmol)溶液在室温下搅拌3天。将生成的悬浮液倒入到水(10mL)中，并搅拌30分钟，形成沉淀。将沉淀过滤收集，并将残余物用水洗涤，然后抽吸干燥一小时，然后吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到5-[4-氟-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80.2mg,71.2%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=402[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24(t,J＝8.46Hz,2H),3.74(s,3H),3.89(s,2H),4.29(t,J＝8.46Hz,2H),5.79-6.20(m,2H),7.10-7.42(m,7H),7.95(d,J＝8.08Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例113
5-{4-氟-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(100mg,0.281mmol)、(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸(39.1mg,0.281mmol)、HATU(107mg,0.281mmol)和DIEA(0.245mL,1.404mmol)的溶液在室温下搅拌3天。将生成的悬浮液倒入到水(10mL)中，并搅拌30分钟，形成沉淀。将沉淀过滤收集，并将残余物用水洗涤，然后抽吸干燥一小时，然后吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到5-{4-氟-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70mg,61.7%产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=405[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25(t,J＝8.34Hz,2H),3.54(s,3H),3.69-3.79(m,3H),3.87(s,2H),4.33(t,J＝8.34Hz,2H),5.82-5.95(m,2H),5.95-6.19(m,2H),6.69(t,J＝2.27Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.26(s,1H),7.93(d,J＝8.08Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例114
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(100mg,0.281mmol)、2,5-二氟苯基乙酸(48.3mg,0.281mmol)、HATU(107mg,0.281mmol)和DIEA(0.196mL,1.123mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(10mL)中，形成沉淀。将沉淀过滤收集，并抽吸干燥1小时。将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtAc溶液)纯化，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(44.2mg,36.0%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=438[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.23-3.29(m,2H),3.75(s,3H),3.97(s,2H),4.36(t,J＝8.34Hz,2H),5.78-6.19(m,2H),7.13-7.32(m,5H),7.89(d,J＝8.08Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例115
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-溴乙酮
用10分钟的时间，在室温下向1,5-二乙酰基二氢吲哚(10.0g,49.2mmol)在90mL的THF中的悬浮液中分批加入固体三溴化吡啶(16.52g,51.7mmol,1当量)。当仍然剩余大约1.5g的三溴化吡啶时，将混合物固化。加入另外30mL的THF以使得混合物能再次搅拌。以一批加入剩余的1.5g的三溴化吡啶将混合物在室温下搅拌(通过温度计检测没有放热)。1.5小时后，LCMS显示该转化完成。将悬浮液过滤。将滤饼用THF(2x30mL)、然后用水(2x50mL)洗涤。将湿的滤饼在低真空下在室温下抽吸2天，得到1-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-溴乙酮(12.89g)，为淡灰色固体。LC-MS(ES)m/z=281.9,283.9.
1-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-羟基乙酮
在40mL管形瓶中，向1-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-溴乙酮(1.0g,3.54mmol)和乙酸钠(1.45g,17.71mmol,5当量)的固体混合物中加入EtOH(8mL)和水(8mL)。将生成的悬浮液在油浴中于70°C加热3.5小时。将混合物在冰浴中冷却，向其中加入0.7mL的6N NaOH。2小时后，将冷的混合物用2ml的1N HCl终止，然后真空浓缩。将残余物在10%MeOH的DCM溶液和水之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物在DCM和乙醚中处理，得到悬浮液，将其过滤。将收集的黄色固体用乙醚洗涤，并真空干燥，得到1-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-羟基乙酮(534mg)，为淡黄色固体，其不需进一步纯化而使用。
4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氨基-3-呋喃甲腈
用3分钟的时间，向在冰浴中冷却的1-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-羟基乙酮(0.53g,2.41mmol)和丙二腈(176mg,2.66mmol,1.1当量)在DMF(4mL)中的悬浮液中加入二乙胺(380μL,3.63mmol,1.5当量)。将生成的混合物在冰浴中再搅拌20分钟，然后除去冰浴。将褐色的悬浮液在环境温度下搅拌2小时。LCMS显示形成75%的产物。向该悬浮液中加入20mL的水。将温热的悬浮液过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥过夜，得到4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氨基-3-呋喃甲腈(360mg)，为米黄色固体。LC-MS(ES)m/z=268[M+H]+.
[4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-氰基-2-呋喃基]亚氨基甲酸乙酯
向4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氨基-3-呋喃甲腈(1.248g,4.67mmol)在1,4-二烷(12mL)中的悬浮液中以一批加入乙酸双(乙氧基)甲基酯(2mL,12.29mmol,2.63当量)。将生成的悬浮液在油浴中于60°C加热。加热15分钟后，该混合物变成溶液。继续加热4小时，并将混合物冷却至室温。在室温下老化10小时后，该混合物变成悬浮液。LCMS显示该转化完成。将该糊状悬浮液与先前的反应(使用111mg的起始物4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氨基-3-呋喃甲腈)得到产物合并，并过滤。将滤饼用己烷洗涤，并真空干燥(1.20g)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(t,J＝7.1Hz,3H),2.18(s,3H),3.19(t,J＝8.6Hz,2H),4.14(t,J＝8.6Hz,2H),4.38(q,J＝6.6Hz,2H),7.38-7.47(m,1H),7.49(s,1H),7.94(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.64(s,1H)。
5-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向均相但深褐色的[4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-氰基-2-呋喃基]亚氨基甲酸乙酯(2.34g,7.24mmol)在20mL的DCM中的溶液中以一批加入6mL的7N NH3的MeOH溶液。将生成的混合物在室温下搅拌。10分钟后，该混合物变成悬浮液。18小时后，LCMS显示该转化完成。将悬浮液真空浓缩，并将残余物真空干燥，得到5-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.92g,90%产率)，为米黄色固体。LC-MS(ES)m/z=294.9[M+H]+.
5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.71g,5.81mmol)和LiOH.H2O(5.50g,131mmol,22.6当量)在50mL的EtOH和10mL的水和10mL的DMSO中的深褐色的悬浮液除气，并再次填充氮气。将该循环重复4次，并将混合物在油浴中于100°C加热48小时。LCMR显示仍然剩余22%的起始物。向该混合物中加入KOH颗粒(FW：56.11,3.26g,58.1mmol,10当量)。将悬浮液除气，并于100°C再加热16小时。LCMS显示没有剩余起始物。将混合物冷却并过滤。将滤饼用30mL的EtOH洗涤。将滤液在冰浴中冷却。通过加入冷的6N HCl将pH调节至7-8。将生成的褐色混合物真空浓缩。将残余物在水中处理，但没有得到固体。将该混合物再次真空浓缩以除去尽可能多的溶剂(在65°C的水浴温度下，在3torr的真空下)。将该固体残余物用水处理，得到悬浮液，将其在冰箱中冷却，随后过滤。将滤饼用水(2x8mL)洗涤，并在低真空下干燥5小时，然后在真空下经P2O5干燥15小时，得到5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.76g)，为深黄褐色固体。LC-MS(ES)m/z=252.9[M+H]+.
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶 -4-胺
向搅拌下的5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(360mg,1.43mmol)和HATU(597mg,1.57mmol,1.1当量)在3mL的DMF中的深褐色溶液中加入DIEA(274μL,1.57mmol,1.1当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入(2,5-二氟苯基)乙酸(246mg total,1.43mmol,1当量)。将混合物再搅拌2小时，然后加入到50mL的冰水中。将生成的悬浮液过滤。将该褐色滤饼用水(2x10mL)洗涤，然后在低真空下抽吸20小时，得到粗产物(760mg)。将该物质溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A至55%A(A是3200mL DCM、800mL的MeOH和80mL的浓NH4OH的混合物)梯度洗脱。所需的产物由29-32%的A洗脱出来的。通过LCMS检测每个级分，并将2个纯的级分与先前反应得到的不纯的产物合并，真空浓缩。将残余物溶于10%MeOH的CHCl3溶液中，并过滤，将滤液真空浓缩。将残余物溶于1.5mL的CHCl3中，并加入MTBE(1mL)和己烷(7mL)，得到悬浮液。将其过滤。将滤饼用己烷(2x4mL)洗涤，然后在真空下于65°C干燥18小时，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(295mg)，为灰白色固体。NMR、LCMS和HPLC显示该样品是纯的。LC-MS(ES)m/z=407[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(t,J＝8.6Hz,2H),3.96(s,3H),4.30(t,J＝8.5Hz,2H),7.13-7.28(m,3H),7.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),没有看见NH2质子。
实施例116
5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向搅拌下的5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(400mg,1.59mmol)和HATU(663mg,1.74mmol,1.1当量)在4mL的DMF中的深绿色溶液中加入DIEA(305μL,1.74mmol,1.1当量)。向该混合物中以每30分钟间隔大约80mg的量分批加入[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(总共324mg,1.59mmol,1当量)。总共3小时后，LCMS显示通过UV仍然剩余16%的起始物。将混合物用冰冷却的水(40mL)稀释，得到深绿色悬浮液，将其过滤。将滤饼用水(2x8mL)洗涤，在低真空下抽吸18小时，得到粗产物(900mg)，将其溶于10%DCM的MeOH溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A至50%A的DCM溶液(A为3200mL DCM、800mL的MeOH和80mL的浓NH4OH的混合物)梯度洗脱。在大约25-30%A时洗脱出产物。将含产物的级分合并，并真空浓缩。该物质含有杂质，并将残余物在SF25-80g硅胶柱上进行另外的硅胶纯化，使用1%B的EtOAc溶液至50%B(B为10%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。所需的产物由10-13%B洗脱出来。将纯的级分合并并蒸发。将残余物(200mg)用CHCl3(0.45mL)、MTBE(3mL)和己烷(3mL)处理，得到悬浮液，将其过滤。将该固体用己烷(2x3mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(170mg)，为淡米色固体。LC-MS(ES)m/z=439[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.27(t,J＝8.3Hz,2H),4.05(s,2H),4.28(t,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.56-7.66(m,3H),7.68(s,1H),7.93(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),NH2质子不可见或者存在于宽的峰中。
实施例117
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向搅拌下的5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.98mmol)和HATU(829mg,2.18mmol,1.1当量)在5mL的DMF中的深绿色溶液中加入DIEA(381μL,2.18mmol,1.1当量)。向该混合物中以每30分钟间隔大约130mg的量分批加入(3-氯-5-氟苯基)乙酸(总共374mg,1.98mmol,1当量)。2小时后，LCMS显示该转化完成。将混合物倒入到50mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水(2x10mL)洗涤，并在低真空下干燥18小时，得到粗产物(1.0g)，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的DCM溶液至50%A的DCM溶液(A为3200/800/80 DCM/MeOH/NH4OH的混合物)梯度洗脱。含有杂质的所需产物由24-30%A洗脱出来。将含产物的级分合并，并真空浓缩，并再次吸附到干负载柱上。在SF25-80g硅胶柱上进行纯化，使用1%A至75%A的EtOAc溶液(B为2.5%MeOH的EtOAc溶液)梯度洗脱。收集两个级分。第一个级分由15-35%B洗脱出来，为尖峰，将其真空浓缩。将残余物在CHCl3(2mL)和MTBE(6mL)中处理，得到悬浮液，将其过滤。将该固体用MTBE(2x3mL)和己烷(2x3mL)洗涤。第二个级分由63-100%B洗脱出来，为宽峰。将大量洗脱的溶剂体积真空浓缩。将残余物在CHCl3(2mL)和MTBE(8mL)中处理，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用MTBE(2x3mL)和己烷(3x4mL)洗涤。将该固体与得自第一级分的上述固体合并，并于65°C真空干燥18小时，得到5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(492mg)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=423[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm3.26(t,J＝8.3Hz,2H),3.97(s,2H),4.25(t,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.29-7.38(m,2H),7.39(s,1H),7.93(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),没有看到NH2质子。
实施例118
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向搅拌下的5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.98mmol)和HATU(829mg,2.18mmol,1.1当量)在5mL的DMF中的深绿色溶液中加入DIEA(381μL,2.18mmol,1.1当量)。向该混合物中以每30分钟间隔大约100mg的量分批加入(3-甲基苯基)乙酸(总共298mg,1.98mmol,1当量)。在总共2.5小时后，将混合物倒入到50mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水(2x10mL)洗涤，并在低真空下干燥18小时，得到粗产物(1.0g)，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。第一批通过在SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的DCM溶液至55%A的DCM溶液(A为3200/800/80 DCM/MeOH/NH4OH混合物)梯度洗脱。由24-30%A洗脱出含杂质的所需产物。将级分合并，并真空浓缩，并再吸附到干负载柱上。第二批通过在SF25-80g硅胶柱上进行纯化，使用1%B至100%B的EtOAc溶液(B为2.5%MeOH的EtOAc溶液)梯度洗脱。合并所需的纯的产物级分，并真空浓缩。将残余物在CHCl3(1mL)和MTBE(7mL)中处理，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用MTBE(2x3mL)和己烷(3x3mL)洗涤，并于65°C真空干燥，得到5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(431mg)，为米色固体。LC-MS(ES)m/z=385[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.31(s,3H),3.22(t,J＝8.5Hz,2H),3.84(s,2H),4.22(t,J＝8.6Hz,2H),7.04-7.15(m,3H),7.19-7.26(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.92(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),没有看到NH2质子。
实施例119
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向搅拌下的5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.98mmol)和HATU(829mg,2.18mmol,1.1当量)在5mL的DMF中的深绿色溶液中加入DIEA(381μL,2.18mmol,1.1当量)。向该混合物中以30分钟间隔大约110mg的量分批加入[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(总共440mg,1.98mmol,1当量)。在总共2.5小时后，将混合物倒入到50mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水(2x15mL)洗涤，并在低真空下在室温下干燥18小时，得到粗产物(1.10g)，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A至50%A的DCM溶液(A为3200/800/80 DCM/MeOH/NHeOH混合物)梯度洗脱。由25-30%A洗脱出含杂质的所需产物。合并这些级分，并真空浓缩。将残余物再溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。第二次纯化在SF25-80g硅胶柱上进行，使用1%B至100%B的EtOAc溶液(B为2.5%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。注意：产物不是非常易溶于EtOAc。收集两个级分。由8-12%B洗脱出第一级分。由33-100%B洗脱出第二级分。两个级分通过TLC纯化。将它们合并，并真空浓缩。将残余物在CHCl3(3mL)和MTBE(7mL)中处理，得到悬浮液，将其过滤。将该固体用MTBE(2x3mL)和己烷(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(445mg)，为米色固体。LC-MS(ES)m/z=457[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(t,J＝8.5Hz,2H),4.08(s,2H),4.28(t,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.51(d,J＝9.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz),7.93(s,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),没有看到NH2质子。
实施例120
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基 乙基酯
向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.860mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入4-(2-羟基乙基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(592mg,2.58mmol)和聚合物连接的三苯基膦(574mg,1.721mmol)树脂。然后向该混合物中滴加DEAD(0.272mL,1.721mmol)。然后将搅棒从该反应中取出，然后将该反应置于横向振荡器上，并将该反应在室温下振荡（agitate）过夜。滤出树脂，并将滤液浓缩，然后装填到10g Biotage SNAP柱上，并用0至45%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(326mg,85%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=443.4[M+H]+.
4-[2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲 基乙基酯
在5ml密封的管形瓶中，向4-[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(320mg,0.721mmol)中加入氢氧化铵(1.5mL,38.5mmol)。然后将该瓶盖上盖子，并于90°C加热过夜。然后将该反应冷却，并将该固体过滤分离，并用NH4OH洗涤。然后将该固体空气干燥，得到4-[2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(309mg)，为灰白色固体，其中含有少量起始物。将其不需进一步纯化而使用。LC-MS(ES)m/z=424.4[M+H]+.
4-[2-(4-氨基-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
在5ml密封的管形瓶中，向4-[2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(220mg,0.518mmol)和1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(290mg,0.726mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(59.9mg,0.052mmol)，并鼓入N2气5分钟。然后将该混合物盖上盖子，并于100°C加热。4小时后，该反应完成。将该反应用水(5ml)稀释，然后用EtOAc(3X10ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将粗的油状物溶于3mL的DMSO中，并然后在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,2%ACN/H2O,0.1%TFA至32%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，并然后用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将该物质转移到含有MeCN的40mL的管形瓶中，然后加入水，并将其冷冻干燥，分离4-[2-(4-氨基-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(151mg,47.2%产率)，为白色粉末。LC-MS(ES)m/z=617.6[M+H]+.
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-哌啶基)乙 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向4-[2-(4-氨基-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(157mg,0.255mmol)中加入4N HCl(5mL,20.00mmol)的二烷溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将该反应浓缩并过滤，分离固体，用乙醚洗涤，分离115mg的所需的产物，为HCl盐，然后将其溶于2ml的DMSO中，并在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,10%ACN/H2O,0.1%TFA至35%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，并然后用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将该物质转移到含有MeCN的40mL管形瓶中。加入水，然后将其冷冻干燥，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(116mg,88%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=517.6[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(br.s.,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J=8.08Hz,1H),7.35(d,J=4.04Hz,2H),7.15-7.30(m,4H),6.09(br.s.,2H),4.29(t,J=8.34Hz,2H),4.21(t,J=6.95Hz,2H),3.95(s,2H),3.22-3.30(m,4H),2.77-2.85(m,2H),1.91(d,J=12.13Hz,2H),1.77(q,J=6.65Hz,2H),1.47(br.s.,1H),1.26-1.38(m,2H)。
实施例121
7-甲基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(6-甲基-2-吡啶基)乙酸1，1-二甲基乙基酯
在0°C下在N2下，在100-mL圆底烧瓶中，向搅拌下的乙酸叔丁酯(1.013mL,7.50mmol)、2-氯-6-甲基吡啶(638mg,5mmol)、氯化(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)(chloro(2-di-t-butylphosphino-2',4',6'-tri-i-propyl-1,1'-bipheny)[2-(2-aminoethyl)phenyl]palladium(II))(34.3mg,0.050mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入预先冷却至0°C的LHMDS溶液(1M的甲苯溶液)(15.00mL,15.00mmol)。将该反应搅拌30分钟。LCMS显示该反应完成，所以将其倒入到氯化铵(水溶液，饱和的)和水(1：1,40mL)中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-25%EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(6-甲基-2-吡啶基)乙酸1,1-二甲基乙基酯(918mg,4.43mmol,89%产率)，为黄色油状物。LC-MS(ES)m/z=208[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),2.44(s,3H),3.68(s,1H),7.12(t,J＝7.33Hz,2H),7.64(t,J＝7.71Hz,1H)。
(6-甲基-2-吡啶基)乙酸三氟乙酸盐
向(6-甲基-2-吡啶基)乙酸1,1-二甲基乙基酯(711mg,3.43mmol)、三乙基硅烷(1.370mL,8.58mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中通过注射器滴加TFA(3.44mL,44.6mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。LCMS显示很好的转化，所以将该反应浓缩成无色油状物，并加入乙醚(6mL)。形成白色沉淀，将其过滤收集，然后在高真空下抽吸干燥10分钟，得到(6-甲基-2-吡啶基)乙酸TFA盐(771mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=152[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.62(s,3H),3.95(s,2H),7.54(d,J＝7.33Hz,2H),8.11(br.s.,1H)。
7-甲基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(150mg,0.443mmol)、(6-甲基-2-吡啶基)乙酸TFA盐(118mg,0.443mmol)、HATU(169mg,0.443mmol)和DIEA(0.387mL,2.217mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)溶液在室温下搅拌过夜。此时，LCMS分析显示完全转化，所以将水(15mL)加入到反应混合物中，并将生成的混合物在室温下搅拌30分钟，形成乳状混合物。将混合物用乙酸乙酯：甲醇(约1%甲醇,3x30mL)萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtOAc溶液,12-g柱)纯化，得到7-甲基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(167.3mg,0.420mmol,95%产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=399[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.46(s,3H),3.23(t,J＝8.34Hz,2H),3.75(s,3H),4.00(s,2H),4.29(t,J＝8.46Hz,2H),6.01-6.41(m,2H),7.17(t,J＝7.33Hz,2H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),7.68(t,J＝7.58Hz,1H),8.12(d,J＝8.08Hz,1H),8.18(s,1H)。
实施例122
5-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(150mg,0.443mmol)、[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酸(99mg,0.443mmol)、HATU(169mg,0.443mmol)和DIEA(0.310mL,1.774mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示很好的转化，所以将生成的悬浮液倒入到水(10mL)中，并搅拌30分钟，形成沉淀。将该沉淀过滤收集，抽吸干燥一小时，然后吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-8%MeOH的EtOAc溶液,12-g柱)纯化，得到5-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(198mg,95%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=470[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(t,J＝8.46Hz,2H),3.74(s,3H),4.02(s,2H),4.27(t,J＝8.34Hz,2H),5.91-6.20(m,2H),7.19-7.29(m,2H),7.33(s,1H),7.50(t,J＝9.73Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.73(d,J＝6.57Hz,1H),8.11(d,J＝8.34Hz,1H),8.15(s,1H)。
实施例123
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
5-溴-4-氯-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在5mL微波管形瓶中，向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,1.291mmol)中加入氧杂环丁-3-醇(287mg,3.87mmol)、聚合物结合的三苯基膦(860mg,2.58mmol)树脂和1,4-二烷(2mL)，然后加入DEAD(0.409mL,2.58mmol)。然后将该反应管形瓶盖上盖子，并在微波反应器中于85°C加热15分钟。该反应没有完成，所以将其加热总共1小时，并将该反应过滤，浓缩，用EtOAc(10mL)稀释，然后用水(10ml)洗涤。将水溶液用EtOAc(2X10ml)反萃取。然后合并有机物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物装填到10g Biotage柱上，并用0至40%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱30分钟来纯化，得到5-溴-4-氯-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(157mg,,42.2%产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.45(s,1H),5.95(t,J=7.07Hz,1H),4.96-5.04(m,J=7.07,7.33,7.45,7.45Hz,4H)。
5-溴-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在25ml密封的管形瓶中，向5-溴-4-氯-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(185mg,0.641mmol)中加入氢氧化铵(24.97μl,0.641mmol)，并于85°C加热超过24小时。过滤分离固体，并用水(5mL)洗涤并干燥，得到5-溴-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(106mg)，将其不需进一步纯化而使用。
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-氧杂环丁烷 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.186mmol)和1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(104mg,0.260mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。向该混合物中鼓入N2气10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(21.47mg,0.019mmol)，鼓入N2气5分钟。然后将该混合物盖上盖子，并于100°C加热过夜。将该反应用水(3ml)稀释，然后用EtOAc(4X5ml)萃取。然后将有机物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将残余物用3ml的DMSO稀释，并在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,15%ACN/H2O,0.1%TFA至40%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，并然后用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将该物质转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(53mg,61.8%产率)，为白色粉末。LC-MS(ES)m/z=462.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J=3.28Hz,1H),8.08-8.13(m,1H),7.70(d,J=3.03Hz,1H),7.41(br.s.,1H),7.15-7.33(m,4H),6.17(br.s.,2H),5.82-5.93(m,1H),4.95-5.07(m,4H),4.30(br.s.,2H),3.96(br.s.,2H),3.29(d,J=1.01Hz,2H)。
实施例124
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
在氮气下，将7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(182mg,0.386mmol)的四氢呋喃(THF)(5mL)和甲醇(2.5mL)溶液冷却至0°C。加入甲醛(37wt.%水溶液)(61μL,0.812mmol)，在大约5分钟后，以一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(327mg,1.542mmol)。将混合物缓慢温热至室温，并将其搅拌21小时。然后将该混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液(20mL)中，用少量的水稀释，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将萃取物用盐水(1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,24g SiO2,DCM至90/10/1DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱40分钟)纯化，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(122mg,66.4%产率)，为黄色固体。LC-MS(ES)m/z=477[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(s,6H),2.83(t,J＝7.58Hz,2H),3.28(t,J＝8.34Hz,2H),3.96(s,2H),4.30(t,J＝8.34Hz,2H),5.33(s,2H),7.04-7.36(m,4H),7.41(s,1H),7.72(s,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J＝8.34Hz,1H)。注意：没有观察到NH。
实施例125
7-甲基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸1,1-二甲基乙基酯
在0°C下在N2下，在100-mL圆底烧瓶（RBF）中，向搅拌下的乙酸叔丁酯(1.013mL,7.5mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(908mg,5.00mmol)、氯化(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)(343mg,0.500mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入预先冷却至0°C的LHMDS溶液(1M的甲苯溶液)(15.00mL,15.00mmol)。将该反应搅拌30分钟，但是LCMS显示该反应没有完成，所以将该反应温热至室温过夜，且LCMS分析显示该反应完成，所以将其倒入到氯化铵(水溶液，饱和的)和水(1：1,40mL)中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-25%EtOAc的己烷溶液,90-g柱)纯化，得到[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸1,1-二甲基乙基酯(701.3mg,53.7%产率)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES)m/z=206[M+H-tBu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),3.88(s,2H),7.61-7.71(m,1H),7.77-7.85(m,1H),8.02-8.11(m,1H)。
[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸
向[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸1,1-二甲基乙基酯(698mg,2.67mmol)、三乙基硅烷(1.067mL,6.68mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中通过注射器滴加TFA(2.68mL,34.7mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。LCMS显示很好的转化，所以将该反应浓缩成黄色油状物。加入5mL乙醚，但没有沉淀发生，所以将该溶液浓缩，得到[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸(535mg,2.61mmol,98%产率)，为黄色油状物，将其固化得到黄色固体。LC-MS(ES)m/z=206[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.89(s,2H),7.70(d,J＝7.83Hz,1H),7.81(d,J＝7.58Hz,1H),7.97-8.16(m,1H),12.26-12.88(br.s.,1H)。
7-甲基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将5-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(150mg,0.443mmol)、[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸(91mg,0.443mmol)、HATU(169mg,0.443mmol)和DIEA(0.310mL,1.774mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)溶液在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示此时很好的转化，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，并搅拌30分钟。将生成的沉淀过滤收集，抽吸干燥一小时，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到7-甲基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80mg,39.9%产率)，为米黄色固体。LC-MS(ES)m/z=453[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(t,J=8.34Hz,2H),3.74(s,3H),4.21(s,2H),4.31(t,J=8.46Hz,2H),5.85-6.26(m,2H),7.23(d,J=8.34Hz,1H),7.26(s,1H),7.34(s,1H),7.71(d,J=7.83Hz,1H),7.83(d,J=7.58Hz,1H),8.05-8.13(m,2H),8.15(s,1H)。
实施例126
7-(3-氧杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
5-溴-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚
向5-溴二氢吲哚(5.0g,25.2mmol,1当量)和[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(6.18g,30.3mmol,1.2当量)在13mL的DMF中的溶液中加入1-丙基膦酸酐(36.9mL的1.71M的DMF溶液,63.1mmol,2.5当量)，随后加入DIEA(8.82mL,50.5mmol,2当量)。该微红色的混合物变成触摸起来温和的，并立即在冰浴中冷却。30分钟后，除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌。18小时后，将混合物用200mL的EtOAc稀释，并用200mL的水洗涤。将水溶液用150mL的EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到糊状的残余物，将其在乙醚和己烷中处理，得到悬浮液。将悬浮液过滤。将该固体用己烷、并然后用乙醚洗涤，并真空干燥，得到粗产物(6.17g)，为褐色粘稠状固体。NMR显示存在一些烷基杂质，所以将该批产物再溶于DCM(150mL)中，并用水(50mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物在DCM(5mL)和乙醚(75mL)中研磨。将悬浮液过滤，并将滤饼用乙醚洗涤。将该固体在真空下干燥，得到5-溴-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(4.73g)，为淡黄色固体。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于DCM中，并吸附到干负载柱上。在SF40-150g硅胶柱上进行纯化，使用1%EtOAc的己烷溶液至45%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱。由24-33%EtOAc洗脱出产物峰。合并产物级分并真空浓缩，得到产物(2.80g)，为褐色粘稠状固体残余物。NMR和LCMS都显示该批产物中含有一些杂质。将残余物在DCM和乙醚中研磨。将悬浮液过滤，并将滤饼用乙醚洗涤。将该固体在真空下干燥，得到另外的5-溴-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(1.62g)，为灰白色固体。NMR和LCMS都显示该批产物是纯的。LC-MS(ES)m/z=384[M+H]+,386.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.20(t,J＝8.5Hz,2H),4.00(s,2H),4.23(t,J＝8.6Hz,2H),7.32(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.53-7.70(m,4H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基] 乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚
在500mL烧瓶中，将5-溴-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(8.50g,22.12mmol,1当量)、联硼酸二频哪醇酯(6.74g,26.5mmol,1.2当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.81g,2.21mmol,0.1当量)和乙酸钾(5.43g,55.3mmol,2.5当量)在85mL二烷中的混合物除气，并充入氮气。将该过程重复4次。将该混合物在油浴中于100°C加热。在30分钟过程中，当温度达到100°C时，混合物的颜色逐渐由最初的橙色变成暗红色，然后当继续进行加热时颜色变得更深了。20小时后，LCMS显示该转化完成。将该深黑色混合物通过赛力特硅藻土(celite)过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc(250mL)和盐水(40mL)之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将固体残余物溶于DCM中。将大约1/5溶液吸附到干负载柱上。在Analogix SF40-115g硅胶柱上进行纯化，使用1%EtOAc的己烷溶液至45%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱。然而，该干负载柱被堵住。该反压(backpressure)对于Analogix仪器太高以致于不能运行，该泵停止(该样品不溶于己烷)。将大约一半的样品注入到硅胶柱中，由24-30%EtOAc的己烷溶液洗脱出所需的产物。将堵住的干负载柱用100mL的100%EtOAc冲洗以回收剩余的注入的样品，将其与剩余的4/5的最初的DCM样品溶液合并。将该混合物真空浓缩，并再溶于DCM(50mL)中，将其加入到预先填充的重力柱(填充250g的粗级别的硅胶，其在1%DCM的己烷溶液中)中。将该柱用400mL的1%DCM的己烷溶液级分,400mL的1/3DCM/己烷级分,400mL的1/1DCM/己烷级分，并然后用400mL 1/1 DCM/己烷级分洗脱，每个级分含有20mL增量的EtOAc。所需的产物由20mL至60mL EtOAc级分洗脱出来。将收集的级分(包括由上述Analogix制备型柱得到的级分)合并，并真空浓缩至大约100mL体积，为悬浮液。将该悬浮液过滤。将滤饼用己烷(10mL)洗涤，并真空干燥18小时，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(5.98g)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=432[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.28(s,12H),3.19(t,J＝8.5Hz,2H),4.02(s,2H),4.23(t,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.56-7.69(m,14H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H)。
7-(3-氧杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚 -5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.186mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(112mg,0.260mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟。加入Pd(Ph3P)4(21.47mg,0.019mmol)，并将该管形瓶盖上盖子，并于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，并用EtOAc(3X3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,20%ACN/H2O,0.1%TFA至45%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并然后将该混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将该物质转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到7-(3-氧杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(46mg,50.2%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=494.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.17(m,2H),7.67-7.72(m,2H),7.56-7.67(m,3H),7.40(s,1H),7.29(d,J=8.08Hz,1H),6.16(br.s.,2H),5.88(五重峰,J=7.14Hz,1H),4.95-5.04(m,4H),4.28(t,J=8.34Hz,2H),4.04(s,2H),3.27(t,J=8.34Hz,2H)。
实施例127
7-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.153mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(93mg,0.215mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(17.71mg,0.015mmol)，并将该反应盖上盖子，并于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3X3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于3mL的DMSO中，然后通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,18%ACN/H2O,0.1%TFA至43%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并然后将该混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将产物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并冷冻干燥，得到7-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(35mg,41.5%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=551.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.15(m,2H),7.69(s,1H),7.56-7.66(m,3H),7.33(s,2H),7.24(d,J=8.34Hz,1H),6.06(br.s.,2H),4.24-4.31(m,4H),4.04(s,2H),3.54(br.s.,4H),3.22-3.29(m,J=7.83Hz,2H),2.71(br.s.,2H),2.46(br.s.,4H)。
实施例128
7-(1-甲基乙基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-(1-甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70mg,0.274mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(166mg,0.384mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(317mg,0.274mmol)，将该容器盖上盖子。然后将该反应于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于3mL的DMSO中，然后通过HPLC纯化：(HPLC条件：开放存取(open-access)Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,35%ACN/H2O,0.1%TFA至60%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将产物转移到含有MeCN的40mL的管形瓶中，然后加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到7-(1-甲基乙基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(62mg,47.1%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=480.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.13(d,J=8.34Hz,1H),7.69(s,1H),7.57-7.67(m,3H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),7.26(d,J=8.08Hz,1H),6.57(br.s.,2H),4.99(五重峰,J=6.76Hz,1H),4.28(t,J=8.46Hz,2H),4.04(s,2H),3.23-3.28(m,2H),1.47(d,J=6.82Hz,6H)。
实施例129
7-(3-甲基丁基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75mg,0.265mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(160mg,0.371mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(30.6mg,0.026mmol)，并将该容器盖上盖子。然后将该反应于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物溶于3mL的DMSO中，并将产物通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,40%ACN/H2O,0.1%TFA至65%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，并用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将该物质转移到含有MeCN的40mL的管形瓶中，然后加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到7-(3-甲基丁基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(67mg,0.132mmol,49.8%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=508.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.11(d,J=8.34Hz,1H),7.69(s,1H),7.56-7.66(m,3H),7.33(s,2H),7.24(d,J=8.34Hz,1H),6.10(br.s.,2H),4.27(t,J=8.46Hz,2H),4.18(t,J=7.33Hz,2H),4.03(s,2H),3.26(t,J=8.34Hz,2H),1.69(q,J=6.99Hz,2H),1.50(dt,J=6.69,13.39Hz,1H),0.93(d,J=6.57Hz,6H)。
实施例130
4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺
3-氯-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-4-吡啶甲腈
在微波管中，将3,5-二氯-4-吡啶甲腈(400mg,2.312mmol)、1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(872mg,2.312mmol)、Pd2(dba)3(42.3mg,0.046mmol)和K3PO4(982mg,4.62mmol)在9mL二烷和3mL水中的混合物除气，并充入氮气，随后加入三-(叔丁基)四氟硼酸盐(26.8mg,0.092mmol)。将混合物除气，并充入氮气。将混合物在微波反应器中于120°C加热40分钟。LCMS显示没有起始物。将混合物冷却至室温，并将混合物过滤。将过滤的固体通过在硅胶柱上的硅胶柱色谱法纯化，使用100%CH2Cl2至90：10：1CH2Cl2/CH3OH/NH3OH梯度洗脱。将合并的产物级分蒸发至干，得到3-氯-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-4-吡啶甲腈，为淡黄色固体(255mg,26%产率)。LCMS[M+1]388.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d2.31(s,3H),3.24(t,J=8.34Hz,2H),3.85(s,2H),4.25(t,J=8.46Hz,2H),7.06-7.14(m,3H),7.20-7.27(m,1H),7.51(d,J=8.34,1H),7.58(s,1H),8.21(d,J=8.34Hz,1H),8.82(s,1H),8.93(s,1H)。
4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡 啶-3-胺
向3-氯-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-4-吡啶甲腈(100mg,0.258mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入单水合肼(1mL,31.9mmol)，并在密封容器中将反应混合物于80°C搅拌过夜。LCMS分析该反应混合物显示存在起始物。因此，将反应混合物于100°C搅拌过夜。将混合物倒入到EtOAc和水中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将生成的残余物通过在SiO2上进行快速色谱法(梯度：100%己烷至100%EtOAc至20%CH3OH/EtOAc)来纯化。将含产物的级分合并，浓缩，并用Et2O研磨，得到4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺(15mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),3.25(t,J=8.34Hz,2H),3.85(s,2H),4.24(t,J=8.46Hz,2H),4.6(m,1.3H(NH2)),7.05-7.16(m,3H),7.19-7.28(m,1H),7.33(d,J=8.34Hz,1H),7.42(s,1H),7.93(s,1H),8.21(d,J=8.34Hz,1H),8.74(s,1H),12.27(br.s.,1H)。
实施例131
7-氯-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二甲基 乙基酯
将3-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(7.23g,33.9mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(12.90g,37.4mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.39g,1.702mmol)、1,4-二烷(300mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL,100mmol)加入到装有回流冷凝器和加热套的3-颈的1L烧瓶中。将该烧瓶除气并充入氮气4次，并然后将该混合物在氮气下回流搅拌2小时。HPLC显示完全转化，所以将其冷却，并在室温下搅拌过夜。然后将该粗的混合物通过赛力特硅藻土过滤，用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液用半饱合的NaHCO3水溶液(500mL)洗涤，并将水相用乙酸乙酯(1×500mL)反萃取。将合并的有机相用盐水(1×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,600g SiO2,用20%-100%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱60分钟，然后用100%EtOAc洗脱30多分钟)纯化。合并产物级分并真空浓缩，得到5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(9.23g,26.3mmol,77%产率)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=352[M+H]+.
5-(4-氨基-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二 甲基乙基酯
在-40°C下在氮气下，将NIS(0.985g,4.38mmol)的DMF(20mL)溶液滴加到5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.505g,4.28mmol)的DMF(20mL)溶液中。将混合物搅拌，并缓慢温热至室温保持17小时。LCMS显示大约85%转化，所以将混合物冷却至大约-30°C，并滴加另一批的NIS(0.193g,0.858mmol)的DMF(3mL)溶液。然后将其缓慢温热至室温，并搅拌另外24小时。然后将反应混合物倒入到水(大约200mL)中，并将该沉淀通过真空过滤收集，并用Et2O(50mL)洗涤，得到5-(4-氨基-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.384g,4.00mmol,93%产率)，为褐色固体。LC/MS(ES)m/z=478[M+H]+.
5-[4-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3- 基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
将5-(4-氨基-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.043g,4.28mmol)、Boc2O(6.95mL,29.9mmol)、三乙胺(4.2mL,30.1mmol)和DMAP(0.028g,0.229mmol)在二氯甲烷(DCM)(40mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。LCMS显示只有起始物，并且在反应混合物中存在明显的水(起始物一定没有充分干燥)。将混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液(50mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到黑色油状物。将残余物在该反应条件下通过加入第二批Boc2O(6.95mL,29.9mmol)、二氯甲烷(DCM)(40mL)、三乙胺(4.2mL,30.1mmol)和DMAP(0.028g,0.229mmol)进行反应。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌6.5小时，然后真空浓缩。将黑色的残余物通过快速色谱法(Analogix,120g SiO2,用0%-20%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱60分钟)纯化，得到5-[4-(双{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.44g)。NMR显示存在一些EtOAc，所以将该固体溶于二烷中，并真空浓缩，得到不含EtOAc的产物，其中含有少量的二烷。LC/MS(ES)m/z=678[M+H]+.
5-[4-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-3- 基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯和5-[7-氯-4-({[(1,1-二甲基乙 基)氧基]羰基}氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二 甲基乙基酯
在-78°C下在氮气下，将tBuLi(1.7M的戊烷溶液)(0.59mL,1.003mmol)滴加到5-[4-(双{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(307mg,0.453mmol)的THF(7mL)溶液中。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后滴加六氯乙烷(217mg,0.917mmol)的THF(3mL)溶液。将该反应搅拌，并缓慢地由-78°C温热至室温保持16小时。然后将该混合物用饱和的NH4Cl水溶液(25mL)终止，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将萃取物用盐水(1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,40g SiO2[RediSepGold柱],用0%-25%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱45分钟)纯化。收集第二峰(第一个大峰)的级分，得到5-[4-(双{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(81mg,0.138mmol,30.5%产率)，为无色油状物。LC/MS(ES)m/z=586,588[M+H]+。还收集洗脱的第三个峰的级分，并发现为5-[7-氯-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(33mg,0.068mmol,14.99%产率)，也为无色油状物。LC/MS(ES)m/z=486,488[M+H]+.
7-氯-3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将产物5-[4-(双{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(81mg,0.138mmol)和5-[7-氯-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(33mg,0.068mmol)(总共0.206mmol)在DCM中混合，并浓缩成淡黄色油状物。向该油状物中加入1,4-二烷(0.5mL)，并向生成的溶液中加入HCl(4M,二烷溶液)(2mL,8.00mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到粗的7-氯-3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(81.5mg,0.227mmol,164%产率)，为米黄色固体。LC-MS(ES)m/z=286[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.64(t,J＝7.83Hz,2H),3.09-3.19(m,2H),6.83(s,2H),6.90(s,1H),7.32(s,1H),7.46(s,1H)。注意：未观察到NH。
7-氯-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c] 吡啶-4-胺
将7-氯-3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(58.9mg,0.206mmol)、(2,5-二氟苯基)乙酸(35.5mg,0.206mmol)、HATU(78mg,0.206mmol)和DIEA(0.036mL,0.206mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)溶液在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示此时很好的转化，所以将反应混合物倒入到水(10mL)中，并搅拌1小时。将生成的沉淀过滤收集，抽吸干燥一小时，吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(0-10%MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到7-氯-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(67mg,73.9%产率)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=440,442[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.29(t,J＝8.46Hz,2H),3.96(s,2H),4.31(t,J＝8.34Hz,2H),5.72(s,2H),7.13-7.34(m,4H),7.41(s,1H),7.92(s,1H),8.07(s,1H),8.13(d,J＝8.34Hz,1H)。
实施例132
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(70mg,0.190mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(115mg,0.266mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(21.97mg,0.019mmol)，并将该容器盖上盖子。然后将该反应于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物溶于3mL的DMSO中，并将产物通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,35%ACN/H2O,0.1%TFA至60%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。将剩下的水溶液加入到饱和的NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将产物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中。加入水，并将该溶液冷冻干燥。然后向该获得的白色固体中加入3mL的预先混合的2：1 DCM：TFA溶液中，并搅拌30分钟。然后将该反应浓缩，然后溶于3mL的DMSO中，并然后在HPLC上纯化：(HPLC条件：开放存取Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,5%ACN/H2O,0.1%TFA至30%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。然后将剩下的水溶液通过0.9mmol Stratopheres SPE PL-HCO3 MP SPE柱，然后过滤，然后冷冻干燥，分离7-(3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(48mg,41.6%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=493.5[M+H]+.
实施例133
7-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(64mg,0.227mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(137mg,0.318mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，并加入Pd(Ph3P)4(26.2mg,0.023mmol)，并将该容器盖上盖子。然后将该反应于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将粗产物溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,20%ACN/H2O,0.1%TFA至45%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并然后将该混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，并用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将产物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到7-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15mg,0.030mmol,13.06%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=507.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.14(d,J=8.08Hz,1H),7.69(s,1H),7.57-7.67(m,4H),7.38(s,1H),7.27(d,J=8.08Hz,1H),6.16(br.s.,2H),5.41(五重峰,J=7.20Hz,1H),4.28(t,J=8.34Hz,2H),4.06-4.13(m,2H),4.04(s,2H),3.90-3.99(m,2H),3.24-3.29(m,2H),2.65(br.s.,3H)。
实施例134
7-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5ml可密封的管形瓶中，向5-溴-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(67mg,0.236mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(142mg,0.330mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(27.2mg,0.024mmol)，并将该容器盖上盖子。然后将该反应于100°C加热过夜。然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,15%ACN/H2O,0.1%TFA至35%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，减少体积并冷冻干燥。检测样品的QC含有一些杂质。将冷冻干燥的产物溶于DMSO(2.5mL)中，并再次在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,15%ACN/H2O,0.1%TFA至35%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并有机物用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将产物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到7-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(18mg)。LC/MS(ES)m/z=509.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.12(d,J=8.59Hz,1H),7.69(s,1H),7.58-7.67(m,3H),7.33(s,2H),7.24(d,J=8.59Hz,1H),6.05(br.s.,2H),4.24-4.31(m,4H),4.04(s,2H),3.27(t,J=8.59Hz,2H),2.70(br.s.,2H),2.22(br.s.,6H)。
实施例135
5-(4-氟-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg,0.56mmol,1当量)和HATU(235mg,0.62mmol,1.1当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中以一批加入DIEA(314μL,1.80mmol,3.2当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(115mg,0.56mmol,1当量)。总共1.5小时后，LCMS显示该转化完成。将混合物倒入到20mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥。将该固体残余物溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF25-40g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的CHCl3溶液至60%A的CHCl3溶液(A为3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH混合物，梯度：0-5min：1%A,5-35min 5-60%A)梯度洗脱。由27-32%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩，得到产物，其LCMS显示只有89%纯。将该样品溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至100%A(A是10%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。由67-87%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于10mL的10%MeOH的DCM溶液中，并真空浓缩成悬浮液(大约2mL)。将该混合物用12mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(3x4mL)和己烷(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-(4-氟-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(182mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=470[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.28(t,J＝8.1Hz,2H),3.74(s,3H),4.04(s,2H),4.34(t,J＝8.3Hz,2H),5.88-6.16(br s,1.6H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.54-7.73(m,4H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H)。
实例例136
5-{4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg,0.56mmol,1当量)和HATU(235mg,0.62mmol,1.1当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中以一批加入DIEA(412μL,2.36mmol,4.2当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入(6-甲基-2-吡啶基)乙酸TFA盐(148mg)。总共2小时后，LCMS显示该转化完成。将混合物倒入到20mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥，得到粗产物，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-40g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的CHCl3溶液至60%A的CHCl3溶液(A为3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH混合物，梯度：0-5min：1%A,5-35min 5-60%A)梯度洗脱。由27-34%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至100%A(A是20%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。由83-100%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于12mL的10%MeOH的DCM溶液中，并真空浓缩成悬浮液(大约2mL)。将该混合物用12mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液真空浓缩减至一半体积。将混合物用另外的10mL的MTBE稀释。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(2x4mL)和己烷(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-{4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(123mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=417[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.45(s,3H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),3.74(s,3H),4.00(s,2H),4.35(t,J＝8.5Hz,2H),5.90-6.17(br.s.,1.6H),7.12-7.23(m,3H),7.27(s,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H)。(ES)m/z=417[M+H]+.
实施例137
5-(4-氟-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg,0.56mmol,1当量)和HATU(235mg,0.62mmol,1.1当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中以一批加入DIEA(412μL,2.36mmol,4.2当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸(179mg)，另外30分钟后，LCMS显示该转化完成。将混合物倒入到20mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥，得到粗产物，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-40g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的CHCl3溶液至65%A的CHCl3溶液(A为3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH的混合物，梯度：0-5min：1%A,5-35min 5-60%A)梯度洗脱。产物由26-31%A中洗脱出来。将合并的含有产物的级分真空浓缩。将残余物溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至75%A(A是20%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。由51-70%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于12mL的10%MeOH的DCM溶液中，并真空浓缩成悬浮液(大约1mL)。将该混合物用12mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液真空浓缩减至一半体积。将混合物用另外的10mL的MTBE稀释。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(2x4mL)和己烷(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-(4-氟-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(205mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=471[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(t,J＝8.5Hz,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.38(t,J＝8.6Hz,2H),5.90-6.19(br s,1.5H),7.20(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例138
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg,0.56mmol,1当量)和HATU(235mg,0.62mmol,1.1当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中以一批加入DIEA(314μL,1.80mmol,3.2当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(87mg,0.56mmol,1当量)。另外30分钟后，LCMS显示仍然剩余27%的起始胺。向该混合物中加入18mg的(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸。1小时后，将混合物倒入到20mL冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥，得到粗产物，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-40g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的CHCl3溶液至65%A的CHCl3溶液(A为3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OH混合物，梯度：0-5min：1%A,5-35min 5-60%A)梯度洗脱。存在具有略微短的保留时间的接近洗脱(close-running)(前面洗脱出来)的杂质。由29-35%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在AnalogixSF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至100%A(A是20%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。由90-100%A洗脱出所需的产物。还存在具有略微更短的保留时间的非极性的杂质。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于12mL的10%MeOH的DCM溶液中，并真空浓缩。将湿的残余物用12mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液真空浓缩减至一半体积。将混合物用另外的6mL的MTBE稀释。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(2x4mL)和己烷(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(98mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=420[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H),2.16(s,3H),3.29(t,J＝8.3Hz,2H),3.74(s,3H),4.34(t,J＝8.3Hz,2H),5.11(s,2H),5.86(s,1H),5.93-6.17(br s,1.5H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例139
5-(4-氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg,0.56mmol,1当量)和HATU(235mg,0.62mmol,1.1当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中以一批加入DIEA(314μL,1.80mmol,3.2当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酸(125mg,0.56mmol,1当量)。另外1小时后，将混合物倒入到冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥，得到粗产物，将其溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-40g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的CHCl3溶液至65%A的CHCl3溶液(A为3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH混合物，梯度：0-5min：1%A,5-35min 5-60%A)梯度洗脱。由30-36%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至75%A(A是20%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。由34-64%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于20mL的10%MeOH的DCM溶液中，并真空浓缩。将体积减至大约4mL，将该反应混合物用10mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液真空浓缩成湿的糊状物。将其用另外的10mL的MTBE稀释。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-(4-氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(181mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=488[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6.)δppm 3.28(s,J＝8.3Hz,2H),3.74(s,3H),4.03(s,2H),4.34(t,J＝8.3Hz,2H),5.87-6.19(br s,1.6H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.73(d,J＝7.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例140
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二 甲基乙基酯
将3-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(310mg,1.455mmol)、4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(577mg,1.589mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(65mg,0.080mmol)、1,4-二烷(15mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(4.5mL,4.50mmol)加入到装有回流冷凝器的200mL烧瓶中。将该烧瓶抽空并充入氮气4次，并然后将该混合物在氮气下于100°C搅拌15小时。LCMS显示完全且彻底的转化，所以将其冷却，并通过赛力特硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液用半饱合的NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，并将水相用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取。将合并的有机相用盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,60g SiO2,10%-75%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱60分钟)纯化，得到5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(205mg,0.555mmol,38.1%产率)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=370[M+H]+
3-(4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将5-(4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(205mg,0.555mmol)和4.0MHCl的二烷溶液(2775μl,11.10mmol)的混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩，得到3-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(226mg,0.555mmol,100%产率)，为灰白色固体。LC/MS(ES)m/z=270[M+H]+.
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c] 吡啶-4-胺
将3-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(190mg,0.555mmol)、2,5-二氟苯基乙酸(100mg,0.583mmol)、HATU(232mg,0.611mmol)和Hunig碱(0.388mL,2.221mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。HPLC显示起始物完全消耗，所以将混合物倒入到水(30mL)中，将悬浮液搅拌几分钟，并将该沉淀通过真空过滤收集，并在真空干燥箱中干燥过夜，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(209mg,0.469mmol,84%产率)，为淡黄褐色固体。LC/MS(ES)m/z=424[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.26-3.31(d,J=8.34Hz,2H),3.97(s,3H),4.38(t,J=8.46Hz,2H),5.48(s,2H),6.95(d,J=5.81Hz,1H),7.14-7.35(m,4H),7.87(d,J=6.06Hz,1H),7.93(d,J=8.08Hz,1H),7.96(s,1H)。
实施例141
5-{4-氟-1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向5-(4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg,0.56mmol,1当量)和HATU(235mg,0.62mmol,1.1当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中以一批加入DIEA(314μL,1.80mmol,3.2当量)。用1小时的时间，向该混合物中分批加入(4-氟苯基)乙酸(97mg,0.56mmol,1当量)。另外1小时后，将混合物倒入到冰冷却的水中，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼用水洗涤，并在低真空下干燥，得到粗产物。将该物质溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在AnalogixSF25-40g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的CHCl3溶液至65%A的CHCl3溶液(A为3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH混合物，梯度：0-5min：1%A,5-35min 5-60%A)梯度洗脱。由28-32%A洗脱出所需的产物。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于10%MeOH的DCM溶液中，并吸附到干负载柱上。在Analogix SF25-60g硅胶柱上进行纯化，使用1%A的EtOAc溶液至75%A(A是20%MeOH在EtOAc中的混合物)梯度洗脱。由36-60%A洗脱出所需的产物(为宽峰)。将合并的级分真空浓缩。将残余物溶于20mL的10%MeOH的DCM溶液中，并真空浓缩。将体积减至大约5mL，并将混合物用10mL的MTBE稀释。将生成的悬浮液真空浓缩成湿的糊状物。将其用另外的10mL的MTBE稀释。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(3x4mL)洗涤，并于65°C真空干燥18小时，得到5-{4-氟-1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(148mg)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=420[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25(t,J＝8.3Hz,2H),3.74(s,3H),3.89(s,2H),4.30(t,J＝8.3Hz,2H),5.89-6.17(br s,1h),7.15-7.21(m,3H),7.26(s,1H),7.32-7.35(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H)。
实施例142
4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺
3-氯-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-吡啶 甲腈
在5mL密封的管形瓶中，向3,5-二氯-4-吡啶甲腈(300mg,1.74mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(823mg,1.908mmol)中加入1,4-二烷(5mL)和饱和的NaHCO3水溶液(2.5mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(200mg,0.173mmol)。然后将该管形瓶盖上盖子，并于100°C加热过夜。然后将该反应用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3X20ml)萃取。将有机物合并，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将粗的固体溶于3mL的DMF中，并装填到用己烷调节的50g Biotage SNAP柱上，通过硅胶色谱法纯化，使用0至60%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱30分钟。将含有所需产物的级分合并，并浓缩。然后将半固体的油状物用20ml的5%DCM/己烷处理以产生沉淀。过滤分离固体，得到3-氯-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-吡啶甲腈(421mg,54.9%产率)，为灰黄色固体。LC/MS(ES)m/z=442.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.83(s,1H),8.18(d,J=8.34Hz,1H),7.69(s,1H),7.56-7.67(m,3H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),4.31(t,J=8.59Hz,2H),4.06(s,2H),3.29(t,3H)。
4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-胺
在含有乙醇(3mL)的5mL密封的管形瓶中，向3-氯-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-吡啶甲腈(80mg,0.181mmol)中加入单水合肼(0.266mL,5.43mmol)。然后将该反应盖上盖子，并于100°C加热过夜。观察到80%的产物和20%SM。加入另外的单水合肼(0.266mL,5.43mmol)加入，并继续加热过夜。将该反应浓缩，然后溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,17%ACN/H2O,0.1%TFA至42%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并将其用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，并用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。然后将残余物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺(20mg,25.3%产率)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=438.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.74(s,1H),8.18(d,J=8.34Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(s,1H),7.56-7.67(m,3H),7.44(s,1H),7.33(d,J=8.34Hz,1H),4.61(br.s.,2H),4.30(t,J=8.46Hz,2H),4.05(s,2H),3.26-3.30(m,2H)。
实施例143
1-甲基-4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺
在含有乙醇(3mL)的5mL密封的管形瓶中，向3-氯-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-吡啶甲腈(80mg,0.181mmol)中加入甲肼(0.286mL,5.43mmol)。然后将该反应盖上盖子，并于100°C加热过夜。观察到未完全转化。加入另外的甲肼(0.286mL,5.43mmol)，并继续加热过夜。将该反应浓缩，溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,17%ACN/H2O,0.1%TFA至42%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将产物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并将该溶液冷冻干燥，得到1-甲基-4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺(34mg,41.6%产率)，为淡黄色固体。LC/MS(ES)m/z=452.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.17(d,J=8.34Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.56-7.66(m,3H),7.43(s,1H),7.32(d,J=8.08Hz,1H),4.67(br.s.,2H),4.30(t,J=8.46Hz,2H),4.05(s,2H),3.92(s,3H),3.29(t,2H)。
实施例144
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5mL可密封的管形瓶中，向3-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(70mg,0.190mmol)和1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚(106mg,0.266mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(21.97mg,0.019mmol)，并将混合物密封，并于100°C加热过夜。
然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，然后溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,35%ACN/H2O,0.1%TFA至60%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并然后将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，并用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并将混合物冷冻干燥，得到白色固体。
将3mL预先混合的2：1 DCM：TFA溶液加入到上述白色固体中，并将混合物搅拌30分钟。然后将该反应浓缩，然后溶于3mL的DMSO中，并然后在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,5%ACN/H2O,0.1%TFA至30%ACN/H2O,0.1%TFA)，在220nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。然后将剩下的水溶液通过0.9mmol Stratopheres SPE PL-HCO3 MP SPE柱，并然后将滤液冷冻干燥，分离7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(47mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=461.4[M+H]+.1H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(br.s.,2H),8.34(s,1H),8.13(d,J=8.34Hz,1H),7.81(s,1H),7.38(s,1H),7.15-7.31(m,4H),5.70(qd,J=7.71,7.96Hz,1H),4.54-4.65(m,2H),4.47(br.s.,2H),4.31(t,J=8.46Hz,2H),3.97(s,2H),3.29(t,J=8.46Hz,2H)。
实施例145
7-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在5mL可密封的管形瓶中，向4-[2-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(80mg,0.189mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(114mg,0.264mmol)中加入1,4-二烷(2mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1mL)。然后向该混合物中鼓入N2气5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(21.79mg,0.019mmol)，并将混合物密封，并于100°C加热过夜。
然后将该反应用水(2ml)稀释，然后用EtOAc(3x3ml)萃取。然后合并有机物，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于3mL的DMSO中，并通过HPLC纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire 5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,40%ACN/H2O,0.1%TFA至65%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。向剩下的水溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，并用饱和的NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物转移到含有MeCN的40mL管形瓶中，然后加入水，并将混合物冷冻干燥，得到白色固体。
向该白色固体中加入3mL预先混合的2：1 DCM：TFA溶液，并将混合物搅拌30分钟。然后将该反应浓缩，并将残余物溶于3mL的DMSO中，并然后在HPLC上纯化：(HPLC条件：Gilson，使用Trilution软件，具有Sunfire5u C18(2)100A.50X30.00mm 5微米.7.3-分钟运行(47ml/min,5%ACN/H2O,0.1%TFA至30%ACN/H2O,0.1%TFA)，在254nm下进行UV检测)。合并产物级分，并减少体积以除去大部分的MeCN。然后将剩下的水溶液通过0.9mmol Stratopheres SPE PL-HCO3 MP SPE柱，然后将滤液冷冻干燥，分离7-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(56mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=549.6[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.58(m,1H),8.38-8.40(m,1H),8.23-8.30(m,1H),8.15(d,J=8.34Hz,1H),7.68(s,1H),7.59-7.68(m,4H),7.35(s,1H),7.27(d,J=7.83Hz,1H),4.24-4.32(m,4H),4.05(s,2H),3.22-3.29(m,4H),2.77-2.87(m,J=11.87Hz,2H),1.86-1.92(m,2H),1.79(q,J=7.07Hz,2H),1.48(br.s.,1H),1.26-1.38(m,2H)。
实施例146
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并 [3,2-c]吡啶-4-胺
在-40°C下，将NIS(130mg,0.578mmol)的DMF(2mL)溶液滴加到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(190mg,0.449mmol)的DMF(2.5mL)溶液中，并将混合物搅拌，并缓慢温热至室温。将其搅拌25小时，然后倒入到水(25mL)中，并搅拌几分钟。将该沉淀通过真空过滤收集。然后将该潮湿的固体使用DCM(50mL)冲洗到另外的过滤器烧瓶中，并将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(252mg)，为深色固体。LC/MS(ES)m/z=550[M+H]+.
(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并 [3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯和({5-[4-(双{[(1,1-二甲基 乙基)氧基]羰基}氨基)-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚 -1-基}羰基)(2,5-二氟苯基)丙二酸双(1,1-二甲基乙基)酯
在室温下在氮气下，将3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(252mg,0.459mmol)、Boc2O(700mg,3.21mmol)、三乙胺(0.45mL,3.25mmol)和DMAP(5mg,0.041mmol)在二氯甲烷(DCM)(5mL)中的混合物搅拌3小时。LCMS显示没有转化，所以加入另一批Boc2O(770mg,3.53mmol)，并继续搅拌多于16个小时。LCMS显示仍然不完全转化(大约还存在25%起始物)，所以加入第三批的Boc2O(628mg,2.88mmol)，并继续搅拌再5小时。LCMS显示接近完全转化，所以将混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(Analogix,60g SiO2,用0%-35%EtOAc的己烷梯度溶液洗脱45分钟)纯化，得到(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(63mg)，为黄色膜状物。洗脱出另一个主要峰的级分，也将其收集，得到四-Boc的衍生物，其通过NMR确定为({5-[4-(双{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)(2,5-二氟苯基)丙二酸双(1,1-二甲基乙基)酯(174mg)。
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
将(3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)亚氨二甲酸双(1,1-二甲基乙基)酯(63mg,0.084mmol)、({5-[4-(双{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-7-碘呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}羰基)(2,5-二氟苯基)丙二酸双(1,1-二甲基乙基)酯(174mg,0.183mmol)、叔丁基-N-[2-(三氟硼基)乙基]氨基甲酸钾(136mg,0.542mmol)、乙酸钯(II)(6mg,0.027mmol)、RuPhos(25mg,0.054mmol)和碳酸铯(265mg,0.813mmol)在甲苯(3mL)和水(1mL)中的混合物用氮气排气10分钟。将20mL容器密封，并于95°C剧烈搅拌14小时。将其冷却，用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用半饱合的NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。将水相用EtOAc(15mL)反萃取，并将合并的有机相用盐水(1×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到黄色泡沫状物质。将残余物与4.0M HCl的二烷溶液(5mL,20.00mmol)一起在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物溶于少量的MeOH中，并加入到1M HCl(15mL)中。将该混合物用二氯甲烷(2×15mL)萃取。然后将水层用饱和的NaHCO3水溶液碱化(至大约pH 9)，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物干法装填到硅胶(0.5g)上，并通过快速色谱法(Analogix,24g SiO2,用DCM至75%90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱40分钟)纯化，得到12mg的产物。NMR不是尖锐的峰，所以将该物质溶于THF中，加入4M HCl的二烷溶液，并将其再次真空浓缩，得到双-HCl盐。然后将该物质进一步通过反相HPLC(Gilson,20mm x 50mm C18,含有0.1%TFA的5%至30%CH3CN的水溶液,8分钟梯度洗脱)再次纯化，得到纯的所需产物。将产物级分真空浓缩，与乙腈共沸两次，溶于DCM和MeOH的混合物中，并通过SratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-树脂柱。然后将滤液真空浓缩，得到7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺的游离碱(3mg)，为白色固体。LC/MS(ES)m/z=467[M+H]+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.93(t,J=6.82Hz,2H),3.08(t,J=6.70Hz,2H),3.36(t,J=8.21Hz,2H),3.84(s,2H),4.31(t,J=8.59Hz,2H),4.56(s,2H),6.96-7.05(m,1H),7.05-7.16(m,2H),7.33(t,J=7.96Hz,1H),7.57(s,1H),7.81(s,1H),8.13(d,J=8.34Hz,1H)。
实施例147
3-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气下，将DIPEA(1.158mL,6.63mmol)滴加到搅拌下的3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2HCl(500mg,1.474mmol)和(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(239mg,1.474mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的混合物中。然后将该溶液在冰浴中冷却，并用5分钟的时间缓慢地滴加T3P(50wt%的乙酸乙酯溶液)(1.053mL,1.769mmol)。将混合物置于冰浴中，并缓慢温热至室温，并搅拌过夜。HPLC显示剩余一些起始物，所以加入另外的0.2eq(0.175mL)的T3P溶液。搅拌1小时后，HPLC显示没有变化，所以加入另外的DIPEA(1eq.,0.26ml)，并继续搅拌1小时，此时转化没有改变。加入另外的24mg的(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸，并将混合物搅拌1小时–没有变化。将混合物用水(30mL)稀释，并用10：1氯仿：异丙醇(5x25mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥过夜，然后过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(Analogix SF25-60g柱)纯化，用0-5%甲醇-氯仿洗脱，得到纯的产物，为灰白色粉末。合并不纯的级分，并通过硅胶色谱法(Analogix SF15-24g柱)纯化，用0-5%甲醇-氯仿洗脱，得到另外的纯的产物。将合并的产物在高真空下干燥，得到3-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(376mg)，为灰白色粉末。LC-MS(ESI)403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(s,1H)8.12(d,J=8.3Hz,1H)7.54(s,1H)7.46(d,J=8.3Hz,1H)5.86(s,1H)5.11(s,2H)4.29(t,J=8.5Hz,2H)3.94(s,3H)3.30(d,J=8.5Hz,2H)2.17(s,3H)2.10(s,3H)(没有观察到NH2质子)。
实施例148
5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在微波管中，将5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(101mg,0.474mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚(204mg,0.474mmol)、Pd2(dba)3(8.68mg,0.00948mmol)和K3PO4(218mg,0.948mmol)在6mL二烷和2mL水中的混合物除气，并再充入氮气3次，随后加入三-(叔丁基)四氟硼酸盐(5.50mg,0.019mmol)。将混合物除气，并再充入氮气4次。将混合物在油浴中加热至100°C。4小时时，LCMS显示没有起始物。将混合物冷却至室温，将EtOAc加入到该混合物中。将上部EtOAc层与底层小心地分离以避免混入Pd残余物。将EtOAc层旋转蒸发至干，得到淡黄色的固体。将该固体通过快速柱色谱法(Silica SF 15-24g柱)纯化，用DCM-10%MeOH的DCM溶液洗脱。将含产物的级分合并，并蒸发至干。将该固体用MeOH研磨，并将残余物过滤并干燥，得到5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体。LC/MS[M+1]+438.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(t,J=8.34Hz,2H),4.03(s,2H),4.27(t,J=8.46Hz,2H),5.99(s,2H),7.18(d,J=2.27Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.34(s,1H),7.58-7.66(m,3H),7.68(s,1H),8.09-8.12(m,2H),11.74(s,1H)。
实施例149
5-{4-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚
在12°C下在氮气下，向搅拌下的4-氯吲哚(5g,33.0mmol)的乙酸(50mL)溶液中分批加入氰基硼氢化钠(6.84g,109mmol)。将该反应在12°C下搅拌2小时。LCMS显示完全转化，所以将反应混合物用水(300mL)稀释，在冰浴中冷却，并通过分批加入氢氧化钠颗粒来终止，直至该混合物成为强碱性。然后将该混合物用乙醚(3x200mL)萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(0-30%EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚(4.0g)，为无色的油状物。LC-MS(ES)m/z=154[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.94(t,J=8.59Hz,2H),3.47(td,J=8.72,1.77Hz,2H),5.83(br.s.,1H),6.40(d,J=7.83Hz,1H),6.50(d,J=8.08Hz,1H),6.90(t,J=7.96Hz,1H)。
4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
将4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚(4.0g,26.0mmol)、Boc2O(6.05mL，26.0mmol)、DIEA(9.10mL，52.1mmol)、DMAP(0.318g,2.60mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示完全转化。将反应混合物倒入到0.1N HCl (10mL)中，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(6.36g)，为黄色油状的半固体。LC-MS(ES)m/z=198[M+H-t-Bu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51(s,9H),3.07(t,J=8.72Hz,2H),3.95(t,J=8.72Hz,2H),6.98(d,J=8.84Hz,1H),7.19(t,J=8.08Hz,1H),7.48-7.70(m,1H)。
5-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯
向4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(6.36g,25.07mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中加入NBS(4.91g,27.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(200mL)溶液。将该反应在室温下搅拌2小时。LCMS显示很好的转化，所以将反应混合物倒入到碳酸氢钠(饱和的溶液,300mL)中，并分离。将水层用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-30%EtOAc的己烷溶液,200g硅胶柱)纯化，得到5-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.5g)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=276,278[M+H-t-Bu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,9H),3.01-3.18(m,2H),3.88-4.03(m,2H),7.50-7.58(m,2H)。
4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚 -1-甲酸1,1-二甲基乙基酯
将搅拌下的5-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.5g,16.54mmol)、联硼酸二频哪醇酯(5.04g,19.84mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.675g,0.827mmol)、乙酸钾(3.25g,33.1mmol)的悬浮液于100℃加热过夜。LCMS显示很好的转化，并将反应混合物冷却，然后倒入到1：1 NaCl(饱和的水溶液)、H2O(200mL)和乙酸乙酯(300mL)中，振荡，并通过赛力特硅藻土过滤。将生成的混合物分离，并将水层用另外两批的乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-25%EtOAc的己烷溶液,400g硅胶柱)纯化，得到4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.6g)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z=380[M+H]+和324[M+H-t-Bu]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,12H),1.50(s,9H),3.05(t,J=8.84Hz,2H),3.96(t,J=8.72Hz,2H),7.41-7.68(m,2H)。
5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1- 甲酸1,1-二甲基乙基酯
在密封管中，将5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(510mg,2.246mmol)、4-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(853mg,2.246mmol)、Pd2(dba)3(103mg,0.112mmol)和磷酸钾(K3PO4)(954mg,4.49mmol)和(t-Bu)3PHBF4(6.52mg,0.022mmol)在1,4-二烷(10mL)和水(3.3mL)中的混合物在热板搅拌器上于100°C加热。此时LCMS分析显示很好的转化，所以将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶于DCM(大约100mL)中，浓缩至最少体积(大约40mL)，然后通过快速色谱法(0-100%EtOAc的己烷溶液,40-g硅胶柱)纯化，得到5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.716g)，为黄色固体。LC-MS(ES)m/z=400[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(s,9H),3.14(t,J=8.59Hz,2H),3.74(s,3H),3.96-4.07(m,2H),5.73-6.04(m,2H),7.15-7.26(m,2H),7.57-7.80(m,1H),8.13(s,1H)。
5-(4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl
将5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.716g,1.791mmol)在HCl(4M,二烷)(30mL,120mmol)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。LCMS显示很好的转化。将反应混合物浓缩，得到5-(4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(667mg,1.790mmol,100%产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=300[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 3.05(t,J=8.59Hz,2H),3.56-3.63(m,2H),3.81-3.98(m,8H),6.55-6.62(m,1H),7.01(d,J=7.58Hz,1H),7.49(s,1H),8.45(s,1H)。
5-{4-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气下在0°C下，向5-(4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(300mg,0.805mmol)、(6-甲基-2-吡啶基)乙酸TFA盐(213mg,0.805mmol)、HATU(306mg,0.805mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)溶液中加入DIEA(0.562mL,3.22mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后倒入到水中，并搅拌1小时。形成褐色沉淀，将其过滤收集，并用水洗涤。将该固体溶于大约25mL氯仿中，并通过快速色谱法(0-100%EtOAc的氯仿溶液-->0-10%MeOH的EtOAc溶液,24-g柱)纯化，得到5-{4-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(144mg)，为黄色固体。LC-MS(ES)m/z=433[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.45(s,3H),3.24(t,J=8.46Hz,2H),3.74(s,3H),4.00(s,2H),4.35(t,J=8.46Hz,2H),5.69-6.08(m,2H),7.16(t,J=6.82Hz,2H),7.20-7.25(m,2H),7.66(t,J=7.58Hz,1H),8.03(d,J=8.34Hz,1H),8.13(s,1H)。
实施例150
5-(4-氯-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气下在0°C下，向5-(4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺2HCl(300mg,0.805mmol)、[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸(90wt%)(183mg,0.805mmol)、HATU(306mg,0.805mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)溶液中加入DIEA(0.562mL,3.22mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后倒入到水中，并搅拌1小时。形成褐色沉淀，将其过滤收集，并用水洗涤。将该固体溶于大约25mL氯仿中，并通过快速色谱法(0-100%EtOAc的氯仿溶液-->0-10%MeOH的EtOAc溶液,24-g柱)纯化，得到5-(4-氯-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(161.5mg)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z=487[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.30(m,2H),3.74(s,3H),4.22(s,2H),4.37(t,J=8.34Hz,2H),5.72-6.02(m,2H),7.18-7.25(m,2H),7.71(d,J=7.83Hz,1H),7.83(d,J=7.58Hz,1H),8.01(d,J=8.34Hz,1H),8.10(t,J=7.96Hz,1H),8.13(s,1H)。
实施例151-胶囊组合物
通过按下面表I中所示比例，用各成分填充标准双部分硬明胶胶囊，制备用于将本发明的化合物给药的口服剂型。
表I
实施例152-可注射的肠胃外组合物
通过将1.7％重量的3-{1-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-l-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(实施例2的化合物)在10％体积的丙二醇的水溶液中搅拌，制备给药本发明的化合物的可注射剂型。
实施例153-片剂组合物
用10％的明胶溶液，将下面表II所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和PERK抑制剂按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；筛分并压制成片剂。
表II
生物学活性
PKR-样内质网激酶(PERK)试验(HTRF形式)
PERK酶的来源：GST-PERK(536-1116)胞浆区购自Invitrogen(www.invitrogen.com)产品目录#PV5106。
底物的来源：eIF2α：6-His-全长人eIF2α由在Sf9昆虫细胞中杆状病毒表达纯化。通过透析到PBS(通过用NHS-LC-生物素化学改良的)中将该eIF2蛋白质进行缓冲液交换，然后通过透析到50mm TRIS pH 7.2/250mMNaCl/5mM DTT中进行缓冲液交换。将蛋白质等分，并贮存在-80°C下。
淬灭溶液：该淬灭溶液是新制备的，且当加入到反应中时得到下面的最终浓度：4nM eIF2αphospho-ser51-抗体(购自Millipore,产品目录#07-760,www.millipore.com)、4nM Eu-1024标记的抗-兔IgG(购自Perkin Elmer,产品目录#AD0083)、40nM抗生蛋白链菌素Surelight APC(购自Perkin Elmer,产品目录#AD0201)和15mM EDTA。
反应在黑色384-孔聚苯乙烯低容量板(Grenier,#784076)中在10μl的最终体积中进行。该反应体积含有的最终浓度为10mM HEPES,5mM MgCl2,5μM ATP,1mM DTT,2mM CHAPS,40nM生物素化的-6-His-EIF2a和0.4nM GST-PERK(536-1116)。向含有化合物并在室温下预先培养30分钟的测定板中加入GST-PERK溶液来进行该测定。通过加入ATP和EIF2α底物溶液来启动该反应。在室温下孵育1小时后，加入淬灭溶液。将该板在室温下遮蔽2小时，随后测定信号。在Viewlux Reader(PerkinElmer)上将生成的信号定量。通过APC/Eu计算转化数据将APC信号标准化为铕信号。
将进行分析的化合物溶于DMSO中得到1.0mM，并用DMSO以1:3的比例连续稀释11次。将0.1μl的每个浓度转移到试验板上的相应孔中。产生由0.00017至10μM范围的最终化合物浓度。
将使用数据换算公式100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))计算的%抑制相对于化合物的浓度作图得到浓度响应曲线数据，其中U为未知值，C1为由1%DMSO获得的平均对照值，且C2为由0.1M EDTA获得的平均对照值。将数据使用由下式所述的曲线拟合：
y = A + B - A 1 + ( 10 x 10 c ) D
其中A为最小的y浓度，B为最大的y浓度[M]，D为斜率系数，且x为化合物的log10。每个化合物的结果记录为按照下式计算的pIC50：
pIC50=-Log10(K)。
所用的缩写：
APC,别藻蓝素
ATP,腺苷三磷酸
BSA,牛血清白蛋白
CHAPS,3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸
DMSO,二甲亚砜
DTT,二硫苏糖醇
EDTA,乙二胺四乙酸
Eu,铕
HEPES,N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-2-乙磺酸
HPLC,高效/高压液相色谱法
KCl,氯化钾
M,体积摩尔浓度
mg,毫克
MgCl2,氯化镁
ml,毫升
mM,体积毫摩尔浓度
nM,体积纳摩尔浓度
pM,体积皮摩尔浓度
MOPS,3-吗啉代丙磺酸
NaCl，氯化钠
NCBI,国家生物信息中心
PBS,磷酸盐缓冲盐水
Tris-HCl,三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐
μM或uM,体积微摩尔浓度
在上述试验中测试本发明化合物对PERK的活性。
根据上述的PERK酶试验对所有的实施例化合物进行了全面的测试，并且在至少一个试验操作中显示出对PERK的pIC50值：≥7.5。
根据上述的PERK酶试验对实施例7的化合物进行了全面的测试，并且在至少一组试验操作中显示出对PERK的8.5的平均plC50值。
根据上述的PERK酶试验对实施例4、6、14、19、22、23、42、55、82、93、102、119、121、138和146的化合物进行了全面的测试，并且在至少一组试验操作中显示出对PERK的平均pIC50值：≥8.6。
根据上述的PERK酶试验对实施例9、13、18、30、31、44、59、62、64、73、74、81、89、92、111、125、131、133、134、136、137和143的化合物进行了全面的测试，并且在至少一组试验操作中显示出对PERK的平均pIC50值：≥9.0。
根据上述的PERK酶试验对实施例28、29、33、34、37、45、46、53、71、90、91、96、100、112、114、127、130、141、144和148的化合物进行了全面的测试，并且在至少一组试验操作中显示出对PERK的平均pIC50值：≥9.5。
在上述数据中，pIC50定义为-log(IC50)，其中IC50值以体积摩尔浓度单位表示。
尽管通过上述说明了本发明的优选实施方案，但应该理解，本发明不局限于本文公开的精确说明，还保留下列权利要求书范围内的所有改进的权利。

Claims (17)

1.化合物，其选自：
1-甲基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吲唑-3-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
4-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(2-萘基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{2-[5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；和
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
2.化合物，其选自：
1-甲基-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吲唑-3-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
4-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(2-萘基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{2-[5-(4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}苄腈；
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-甲基-3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
1-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
5-{1-[(2,3-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,3-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(1-甲基乙基)-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-(4-氨基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇；
5-{1-[(3,5-二甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-乙基-3-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(2,3,5-三氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[(甲氧基)甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(1-甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(5-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-吗啉基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
[2-(4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-甲基丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(6-氯-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
4-氨基-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-7-甲腈；
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-氟-1-(苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氟-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-(3-氧杂环丁烷基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二甲基氨基)乙基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-氧杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(1-甲基乙基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-甲基丁基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
7-氯-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
5-{4-氟-1-[(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
1-甲基-4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
7-(3-氮杂环丁烷基)-5-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-(2-氨基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺；
3-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；和
5-(4-氯-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
3.化合物，其选自：
5-{4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-氟-1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包括根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗在需要该治疗的哺乳动物中的癌症、癌前期综合征、阿尔茨海默氏病、中风、I型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、心律失常和与年龄相关的黄斑变性或减轻所述疾病严重性的药物中的用途。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗在需要该治疗的哺乳动物中的心血管疾病或减轻所述疾病严重性的药物中的用途。
7.根据权利要求5或6的用途，其中所述哺乳动物为人。
8.根据权利要求7的用途，其中所述癌症选自：脑癌、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛瘤、转移性黑素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、骨的巨细胞瘤、甲状腺癌，
成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，
何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，
成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
9.根据权利要求7的用途，其中所述癌症选自：胶质瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌、肾癌、肝癌、腺癌、肉瘤，
急性成淋巴细胞性白血病、巨核细胞白血病，
恶性淋巴瘤。
10.根据权利要求7的用途，其中所述癌前期综合征选自：子宫颈上皮瘤、意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、子宫颈损伤、皮肤痣、前列腺上皮内瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。
11.根据权利要求7的用途，其中所述癌前期综合征选自：皮肤痣、前列腺上皮内导管内瘤形成。
12.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制在需要该治疗的人中的PERK活性的药物中的用途。
13.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂在制备治疗在需要该治疗的哺乳动物中的癌症的药物中的用途。
14.制备含有药学上可接受的赋形剂和有效量的权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。
15.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗需要该治疗的人中的眼疾病或减轻该疾病严重性的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述眼疾病选自：虹膜发红；新生血管性青光眼；翼状胬肉；血管化青光眼结膜滤过性水泡；结膜乳头状瘤；与年龄相关性黄斑变性(AMD)有关的脉络膜新血管形成、近视、前葡萄膜炎、外伤或特发性损伤；黄斑水肿；继发于糖尿病的视网膜新血管形成；黄斑变性(AMD)；来自颈动脉疾病的眼局部缺血综合征；眼动脉或视网膜动脉闭塞；镰状红细胞视网膜病；早产儿视网膜病；伊尔斯病；和冯希-林综合征。
17.根据权利要求15的用途，其中所述眼疾病为年龄相关的黄斑变性(AMD)。
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