CN101410388A - 用于治疗炎性疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，所述化合物可用于治疗由基质金属蛋白酶(MMP)、解联蛋白及金属蛋白酶(ADAM)、肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)、可聚蛋白聚糖酶、TNF－α或其组合所介导的疾病或病症。

Description

用于治疗炎性疾病的化合物
发明领域
本发明总的来讲涉及可抑制基质金属蛋白酶(MMP)、解联蛋白及金属蛋白酶(ADAM)和/或肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)并且在抑制情况下阻止肿瘤坏死因子α(TNF-α)释放的新的乙内酰脲衍生物、包含这类化合物的药物组合物及使用这类化合物治疗疾病的方法。
发明背景
骨关节炎和类风湿性关节炎(分别简写为OA和RA)是以软骨表面局部侵蚀为特征的破坏关节软骨的疾病。例如，已经发现得自OA患者股骨头关节软骨所掺入的放射性标记的硫酸盐相对于对照减少，这表示OA中软骨退化的速度必定提高(Mankin等，J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。哺乳动物细胞中存在四种类型的蛋白质降解酶：丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。现有证据支持这样的看法，即正是金属蛋白酶造成了OA和RA中关节软骨胞外基质的降解。已发现在OA软骨中胶原酶和溶基质蛋白酶的活性增加，而且这种活性与病变的严重程度相关(Mankin等，ArthritisRheum.21，1978，761-766；Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68及Woessner等，Arthritis Rheum.27，1984，305-312)。此外，已鉴定出可聚蛋白聚糖酶(一种新鉴定出来的金属蛋白酶)产生见于RA和OA患者体内的蛋白聚糖的特异性裂解产物(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
有研究指出金属蛋白酶(MP)是破坏哺乳动物软骨和骨骼的关键酶。可以预期这类疾病的发病机制可通过给予MP抑制剂而得到有益的改善(参见Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，SanDiego，1990)。
MMP是一个20余种不同酶的家族，在包括蛋白聚糖和胶原在内的结缔组织不受控制的破坏中，参与至关重要的多种生物过程，导致了胞外基质的再吸收。这是多种病理病症的特征，这类病理病症例如RA和OA；角膜溃疡、表皮溃疡或胃溃疡；肿瘤转移或侵袭；牙周病和骨病。通常这些分解代谢酶的合成水平及胞外活性水平通过特异性抑制剂的作用而受到严格控制，例如抑制剂α-2-巨球蛋白和TIMP(MP的组织抑制剂)等与MMP形成无活性复合物。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)为细胞相关细胞因子，由26kDa前体形式被加工成17kd活性形式。参见Black R.A.″Tumor necrosisfactor-alpha converting enzyme(肿瘤坏死因子α转化酶)″Int J BiochemCell Biol.2002年1月；34(1)：1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drugdiscovery(作为药物发现靶标的TACE和其它ADAM蛋白酶)″DrugDiscov Today.2001年4月1日；6(8)：417-426，所述各文献均通过引用结合到本文中。
已经证实TNF-α在免疫应答和炎症反应中起着关键作用。TNF-α的不当表达或过量表达是包括RA、克罗恩病(Crohn′s disease)、多发性硬化、牛皮癣和脓毒病在内的多种疾病的特点。已经证实抑制TNF-α产生在炎性疾病的许多临床前模型中十分有益，这使得抑制TNF-α产生或信号转导成为开发新抗炎药的颇有吸引力的目标。
TNF-α为人类及动物炎症、热病和急性期反应(类似于在急性感染和休克期间所观察到的反应)的主要介质。有研究表明过量TNF-α是致死的。用特异性抗体阻断TNF-α的作用在多种疾病中可能是有益的，这类疾病包括自身免疫性疾病，例如RA(Feldman等，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖型糖尿病(Lohmander L.S.等，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)和克罗恩病(Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α产生的化合物对于治疗炎性疾病有着重要的治疗意义。最近已经证实TACE等金属蛋白酶能够将TNF-α由无活性形式转化为活性形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。由于已经发现在同样以MMP介导的组织退化为特征的若干种疾病病况中过量产生TNF-α，因此抑制MMP与TNF-α产生的化合物亦可在涉及两种机制的疾病中具有独特的优势。
一种抑制TNF-α有害作用的方法是在酶TACE能够将TNF-α加工成其可溶形式之前抑制该酶。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的一个成员，介导各种膜锚定信号转导及黏着蛋白的胞外域脱落。由于TACE在使TNF-α自其“茎(stalk)”序列上切割下来并由此释放可溶形式的TNF-α蛋白中的作用，所以TACE在包括炎性疾病在内的若干疾病的研究中已变得日益重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
有许多专利及出版物公开了基于异羟肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺(sulphonamide)、乙内酰脲、羧酸酯和/或内酰胺的MMP抑制剂。
US 6,677,355和US 6,534,491(B2)描述了是异羟肟酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。
US 6,495,565公开了是MMP和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。
PCT公布说明书WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公开了是MMP的潜在抑制剂的乙内酰脲衍生物。
PCT公布说明书WO2004024698和WO2004024715公开了是MMP的潜在抑制剂的磺酰胺衍生物。
PCT公布说明书WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941还描述了TACE和MMP的潜在抑制剂。
本领域需要可用作抗炎化合物和软骨保护性治疗药物的MMP、ADAM、TACE和TNF-α的抑制剂。抑制TNF-α、TACE和/或其它MMP可防止由这些酶所致的软骨退化，从而减轻OA和RA以及多种其它自身免疫性疾病的病理病症。
发明概述
在本发明的多个实施方案中，本发明提供作为TACE抑制剂，TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合产生的抑制剂的一类新的化合物；制备这类化合物的方法；包含一种或多种这类化合物的药物组合物；制备包含一种或多种这类化合物的药物制剂的方法；以及使用这类化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法。
在一个实施方案中，本申请公开了具有下式(I)所示通用结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体：
Figure A20078000914600871
其中：
X选自-S-、-C(R4)2-或N(R4)-；
T选自H(在U和V不存在的情况下)、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一个或多个选自以下的部分稠合：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中T的上述烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的任一个是未取代的或者任选独立地被1-4个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自以下的R10部分；
U不存在或存在，如果U存在则选自共价键、-N(R4)-、-N(R4)C(R4)2-、-N(R4)C(O)-、-O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)N(R4)-和-N(R4)C(S)N(R4)-；
V不存在或存在，如果V存在则选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一个或多个选自以下的部分稠合：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中上述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基的任一个是未取代的或者任选独立地被1-4个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自以下的R10部分；
Y不存在或存在，如果Y存在则选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z不存在或存在，如果Z存在则选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
n为1-3；
R1选自H、-OR4、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R1的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂坏基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基的每一个是未取代的或者任选独立地被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自以下的R20部分，前提条件是如果Y存在且Y为N、S或O，则R1不为卤素；
R2选自H、-OR4、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R2的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基的每一个是未取代的或者任选独立地被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自以下的R20部分，前提条件是如果Z存在且Z为N、S或O，则R2不为卤素；
各R4相同或不同且独立选自H和烷基、炔基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述炔基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的每一个任选独立地被选自以下的一个或两个部分取代：羟基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-芳基杂芳基和-杂芳基芳基；
R10选自-OR4、-N(R4)2、-S(O)-R4、-S(O)2-R4、-N(R4)S(O)2-R4、-S(O)2N(R4)2、-O(氟烷基)、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、-烷基环烷基、-烷基芳基和-芳基烷基，其中R10的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、-烷基环烷基、-烷基芳基和-芳基烷基的每一个是未取代的或者任选独立地被1-4个可相同或不同的R30部分取代，各R30部分独立选自以下的R30部分；
R20选自卤素、烷基、氟烷基；且
R30选自卤素、烷基和氟烷基。
式I化合物可用作TACE抑制剂并且可用于治疗和预防与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病。
发明详述
在本发明的若干实施方案中，本发明提供一类新的TACE抑制剂以及TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合产生的一类新的抑制剂；含有一种或多种所述化合物的药物组合物；制备包含一种或多种所述化合物的药物制剂的方法；以及治疗、预防或改善一种或多种炎症症状的方法。
在一个实施方案中，本发明提供由以上结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各个不同部分如上定义。
在另一个实施方案中，前述段落中所提及的异构体为立体异构体。
在一个实施方案中，T为烷基或芳基；X为-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在；R2选自H、卤素和烷基；且如果Z存在，则Z为-O-。
在另一个实施方案中，T为烷基或芳基；X为-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在，如果Z存在则为-O-；且R2选自烷基芳基和烷基杂芳基。
在另一个实施方案中，T为烷基或芳基；X为-N(R4)-；Y不存在；Z不存在或存在；R2选自H、卤素和烷基；且如果Z存在，则Z为-O-。
在另一个实施方案中，X为-CH2-或-N(R4)-。
在又一个实施方案中，X为-CH2-。
在再一个实施方案中，X为-N(R4)-。
在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，T为烷基。
在又一个实施方案中，T为-CH3。
在再一个实施方案中，T为芳基且所述芳基是未取代的或任选独立地被1-5个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自R10部分。
在另一个实施方案中，R10为卤素。
在又一个实施方案中，R10为杂芳基。
在再一个实施方案中，R10为芳基。
在一个实施方案中，U选自共价键、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-和-N(R4)S(O)2-。
在又一个实施方案中，U为共价键。
在再一个实施方案中，U为-N(R4)-。
在又一个实施方案中，U为-N(R4)C(O)-。
在另一个实施方案中，V选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选与一个或多个选自以下的部分稠合：芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基的任一个是未取代的或者任选独立地被1-4个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自R10部分。
在另一个实施方案中，Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
在又一个实施方案中，Y为-O-。
在再一个实施方案中，Y为-(C(R4)2)n-。
在又一个实施方案中，Y为-C(O)-。
在另一个实施方案中，Y为共价键。
在一个实施方案中，R1选自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、卤素和杂芳基。
在另一个实施方案中，R1为H。
在又一个实施方案中，R1为烷基芳基。
在再一个实施方案中，R1为烷基。
在又一个实施方案中，R1为氟烷基。
在另一个实施方案中，R1为卤素。
在另一个实施方案中，R1为-OR4。
在另一个实施方案中，其中R1为-OR4，R4为-CH2C≡CCH3。
在另一个实施方案中，其中R1为-OR4，R4为-CH2C≡CCH2OH。
在另一个实施方案中，其中R1为-OR4，R4为
在另一个实施方案中，烷基为-CH3。
在再一个实施方案中，烷基为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2CCCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600913
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A20078000914600914
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600915
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A20078000914600916
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600917
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A20078000914600918
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600923
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A20078000914600924
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600925
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A20078000914600926
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600927
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A20078000914600928
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A20078000914600929
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A200780009146009211
在另一个实施方案中，在式(I)中，T、U和V结合在一起形成
Figure A200780009146009212
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3和
Figure A200780009146009213
在另一个实施方案中，氟烷基为-CH2CF3。
在一个实施方案中，卤素选自-Br、-Cl和-F。
在另一个实施方案中，R4为-CH3。
在又一个实施方案中，R1的烷基被1-4个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自R20部分。
在另一个实施方案中，R20为芳基。
在另一个实施方案中，Z选自共价键、-N(R4)-、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
在又一个实施方案中，Z为-O-。
在再一个实施方案中，Z为共价键。
在又一个实施方案中，Z为-N(R4)-。
在另一个实施方案中，Z为-C(O)-。
在另一个实施方案中，R4为烷基。
在另一个实施方案中，R2选自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、卤素和杂芳基。
在另一个实施方案中，其中R2为-OR4，R4为-CH2C≡CCH3。
在另一个实施方案中，其中R2为-OR4，R4为-CH2C≡CCH2OH。
在另一个实施方案中，其中R2为-OR4，R4为
在又一个实施方案中，R2为氢。
在再一个实施方案中，R2为烷基。
在又一个实施方案中，R2为烷基芳基。
在又一个实施方案中，R2为氟烷基。
在另一个实施方案中，R2为-CH2CF3。
在又一个实施方案中，R2为卤素。
在另一个实施方案中，R2为杂芳基。
在另一个实施方案中，R4为-CH3。
本发明的另一个实施方案公开了下表A中所示的下列化合物。
表A
Figure A20078000914600941
Figure A20078000914600951
Figure A20078000914600961
Figure A20078000914600971
Figure A20078000914600981
Figure A20078000914600991
Figure A20078000914601001
Figure A20078000914601011
Figure A20078000914601021
Figure A20078000914601031
Figure A20078000914601041
Figure A20078000914601051
Figure A20078000914601061
Figure A20078000914601071
Figure A20078000914601081
Figure A20078000914601091
Figure A20078000914601111
Figure A20078000914601121
Figure A20078000914601131
Figure A20078000914601141
Figure A20078000914601151
Figure A20078000914601161
Figure A20078000914601171
Figure A20078000914601181
Figure A20078000914601201
Figure A20078000914601211
Figure A20078000914601221
Figure A20078000914601231
Figure A20078000914601241
Figure A20078000914601251
Figure A20078000914601261
Figure A20078000914601271
Figure A20078000914601291
Figure A20078000914601301
Figure A20078000914601311
Figure A20078000914601321
Figure A20078000914601331
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Figure A20078000914601381
Figure A20078000914601391
Figure A20078000914601401
Figure A20078000914601411
Figure A20078000914601441
Figure A20078000914601451
Figure A20078000914601461
Figure A20078000914601471
Figure A20078000914601481
Figure A20078000914601491
Figure A20078000914601501
Figure A20078000914601511
Figure A20078000914601521
Figure A20078000914601551
Figure A20078000914601561
Figure A20078000914601571
Figure A20078000914601581
Figure A20078000914601601
Figure A20078000914601611
Figure A20078000914601621
Figure A20078000914601631
Figure A20078000914601641
Figure A20078000914601651
Figure A20078000914601661
Figure A20078000914601671
Figure A20078000914601681
本发明的另一个实施方案公开了下表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：
表B
Figure A20078000914601691
Figure A20078000914601711
Figure A20078000914601721
Figure A20078000914601741
Figure A20078000914601751
Figure A20078000914601761
Figure A20078000914601781
Figure A20078000914601791
Figure A20078000914601801
Figure A20078000914601811
Figure A20078000914601821
Figure A20078000914601831
Figure A20078000914601841
Figure A20078000914601861
Figure A20078000914601871
Figure A20078000914601891
Figure A20078000914601901
Figure A20078000914601911
本发明的另一个实施方案公开了下表C中所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：
表C
Figure A20078000914601921
Figure A20078000914601931
Figure A20078000914601941
Figure A20078000914601961
除非另外规定，否则上文和贯穿本说明书所使用的以下术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指在链中包含约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中包含约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。“低级烷基”是指链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。烷基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指在链中含有至少一个碳碳双键并且包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链。“低级烯基”是指具有约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指在链中含有至少一个碳碳三键并且包含约2个至约15个碳原子的可为直链或支链的脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。“低级炔基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的可为直链或支链的炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指该炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指包含约6个至约14个碳原子、优选约6个至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子是除了碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合。优选的杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上定义。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接至母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上定义。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指包含约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同且如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等以及部分饱和基团，例如茚满基、四氢萘基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“环系统取代基”是指与芳族或非芳族环系统连接并例如置换环系统可用氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、G1G2N-、G1G2N-烷基-、G1G2NC(O)-、G1G2NSO2-和-SO2NG1G2，其中G1和G2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可指同时置换环系统两个相邻碳原子上两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。该部分的实例为形成例如以下部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等：
Figure A20078000914601991
“杂环基”是指包含约3个至约10个环原子、优选约5个至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，该环系统中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合。该环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基含有约5个至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等的受保护形式存在；这类保护也视为本发明的组成部分。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也包括其中单一部分(例如羰基)同时置换环系统上同一碳原子上的两个可用氢的环系统。这部分的实例为吡咯烷酮：
Figure A20078000914602001
和硫代吗啉酮：
Figure A20078000914602002
应当注意互变异构形式(例如以下部分)在本发明的某些实施方案中被视为等同物：
Figure A20078000914602003
“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如上定义。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基连接至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团如上定义。通过羰基连接至母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上定义。通过羰基连接至母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定义。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上定义。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定义。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷基硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接至母体部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选的基团中，烷基为低级烷基。通过磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接至母体部分。
术语“取代(的)”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团置换，前提条件是不超过现有情况下指定原子的正常化合价，并且这种取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物的情况下才被允许。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固，能够从反应混合物中分离达到适用的纯度，并可配制为有效的治疗药物。
术语“任选取代(的)”是指用指定基团、原子团或部分的任选取代。
有关化合物的术语“分离(的)”或“分离形式(的)”是指所述化合物在从合成过程或天然来源或其组合中分离后的物理状态。有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”是指所述化合物在经过本文所述或本领域技术人员熟知的纯化过程后获得的物理状态，纯度足以用本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术进行表征。
还应当注意的是，在本文的正文、流程、实施例和表格中出现未满足化合价的任何碳原子以及杂原子时，则假定有足够数目的氢原子来满足化合价。
如果化合物中的官能团被称为“被保护(的)”，则这是指所述化合物在进行反应时，该官能团呈修饰形式从而免除受保护位置上的不当副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员了解，也可参考标准教科书予以识别，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等等)在任何组分或式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其它各次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
本发明还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。本文所用术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给予接受者后，通过代谢过程或化学过程化学转化成为式(I)化合物或者其盐和/或溶剂合物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；和Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，两个文献都通过引用结合到本文中。术语“前药”是指例如药物前体的化合物，在体内转化产生式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可通过不同的机制(例如代谢过程或化学过程)产生这种转化，例如通过血液中的水解。前药的使用的论述参见T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems″，A.C.S.专题论文系列第14卷；和BioreversibleCarriers in Drug Design，Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果式(I)化合物含有醇官能团，则前药可通过用例如以下基团置换醇基团的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由从半缩醛形式的糖中去掉一个羟基得到的基团)等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，则前药可通过用例如以下基团置换胺基团的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、N-一(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为N-一(C1-C6)烷基氨基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效抑制TACE，有效抑制TNF-α、MMP、ADAMS或其任何组合的产生并且由此产生所需要的治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可以形成盐，这些盐也属于本发明的范围。除非另有规定，否则本文提及式I化合物时应理解为包括提及其盐。本文所使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物含有(例如但不限于)吡啶或咪唑等碱性部分以及(例如但不限于)羧酸等酸性部分时，可形成两性离子(内盐)，并且这类两性离子也包括在本文所使用的术语“盐”内。尽管其它盐也适用，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式I化合物的盐可以如下形成：使式I化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中进行反应，或者在水性介质中进行反应后冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称tosylate)等。此外，文献中论述了通常认为适于与碱性药物化合物形成药用盐的酸类，例如P.Stahl等，Camille G.(主编)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；和The Orange Book(见Food & Drug Administration网站，Washington，D.C.)。这些文献的内容都通过引用结合到本文中。
示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐等)、与有机碱(例如二环己胺、叔丁胺等有机胺)的盐及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，对于本发明而言，所有的酸式盐和碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体都包括在本文中作为本发明的组成部分。
本发明的范围包括本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体，还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，本发明化合物的各个立体异构体可以基本上不含其它异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其它立体异构体的混合物或与所选定的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂合物”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。
式I化合物的多晶型物，以及式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物，也包括在本发明范围内。
本发明的化合物具有药理性质；具体地讲，式I化合物可以为TACE、TNF-α和/或MMP活性的抑制剂。
一方面，本发明提供包含至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物组合物。
另一方面，本发明提供式(I)的药物组合物，该药物组合物另外包含至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的病症的治疗方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供式(I)化合物用于制备治疗与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药物中的用途。
式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性，并且可用于治疗疾病，所述疾病包括但不限于败血症性休克、血液动力型休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥反应、皮肤T细胞淋巴瘤等癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、克罗恩病和结肠炎等炎性肠病、OA和RA、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人史蒂尔病(adult Still′s disease)、眼色素层炎(uveitis)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、贝赫切特病(Behcet’s disease)、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂区域疼痛综合征、辐射损伤、高氧肺泡损伤(hyperoxic alveolar injury)、牙周病、HIV、非胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗死、大脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥反应、特应性皮炎、脉管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。预期本发明的化合物可用于治疗上述一种或多种疾病。
另一方面，本发明提供制备用于治疗与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药物组合物的方法，所述方法包括使至少一种式(I)化合物与至少一种药学上可接受的载体紧密接触。
另一方面，本发明提供具有TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合抑制活性的式(I)化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体以及所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，所述化合物选自上表A中所列结构的化合物。
另一方面，本发明提供用于治疗受治疗者的与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的药物组合物，包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供纯化形式的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者的由TACE、MMP、TNF-α、可聚蛋白聚糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗选自以下病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、由继发性瘤转移所致的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新生血管性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和牛皮癣，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者的选自以下病症或疾病的方法：热病、心血管疾病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病和HIV感染，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者的选自以下病症或疾病的方法：败血症性休克、血液动力型休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥反应、皮肤T细胞淋巴瘤等癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、克罗恩病和结肠炎等炎性肠病、骨关节炎和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人史蒂尔病、眼色素层炎、韦格纳肉芽肿病、贝赫切特病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂区域疼痛综合征、辐射损伤、高氧肺泡损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗死、大脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥反应、特应性皮炎、脉管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与COPD有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与类风湿性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与克罗恩病有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与牛皮癣有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与强直性脊椎炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与坐骨神经痛有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与复杂区域疼痛综合征有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与牛皮癣性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
另一方面，本发明提供治疗与多发性硬化有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，以及选自以下的化合物：干扰素β-1a粉针剂(Avonex
Figure A20078000914602091
)、干扰素β-1b(Betaseron)、克帕松(Copaxone)或指定用于治疗多发性硬化的其它化合物。
此外，本发明的化合物可与例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特(leflunomide)、青霉胺(penicillamine)、金盐、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、环磷酰胺等改变病情抗风湿药物(DMARDS)以及其它类似药物共同给予或联用。还可与下列药物共同给予或联用：非类固醇抗炎药(NSAID)，例如吡罗昔康(piroxicam)、奈普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)等；环加氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂，例如万络(Vioxx)和西乐葆(Celebrex
Figure A20078000914602102
)；免疫抑制药，例如类固醇、环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)等；生物反应调节剂(biologicalresponse modiffer，BRM)，例如依那西普(Enbrel
Figure A20078000914602103
)、英夫利昔单抗(Remicade
Figure A20078000914602104
)、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗CD28、IL-10、抗黏着分子等；以及其它抗炎药，例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺(Thalidomide)和促炎细胞因子产生的其它小分子抑制剂。
同样，本发明的化合物可与H1拮抗剂共同给予或联用以治疗季节性变应性鼻炎和/或哮喘。合适的H1拮抗剂可为例如克敏能(Claritin
Figure A20078000914602105
)、Clarinex
Figure A20078000914602106
、Allegra
Figure A20078000914602107
或仙特明(Zyrtec
Figure A20078000914602108
)。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者的由TACE、MMP、TNF-α、可聚蛋白聚糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体以及治疗有效量的至少一种选自以下的药物：改变病情抗风湿药物(DMARDS)、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制药、生物反应调节剂(BRM)、抗炎药和H1拮抗剂。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者的选自以下病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、由继发性瘤转移所致的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新生血管性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和牛皮癣，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体以及治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制药、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者的选自以下病症或疾病的方法：败血症性休克、血液动力型休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥反应、皮肤T细胞淋巴瘤等癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、克罗恩病和结肠炎等炎性肠病、骨关节炎和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人史蒂尔病、眼色素层炎、韦格纳肉芽肿病、贝赫切特病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂区域疼痛综合征、辐射损伤、高氧肺泡损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗死、大脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥反应、特应性皮炎、脉管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体以及有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制药、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
另一方面，本发明提供用于治疗RA的方法，该方法包括给予式I化合物以及选自以下的化合物：COX-2抑制剂，例如西乐葆(Celebrex)或万络(Vioxx
Figure A20078000914602112
)；COX-1抑制剂，例如吡罗昔康胶囊剂(Feldene
Figure A20078000914602113
)；免疫抑制药，例如甲氨蝶呤或环孢菌素；类固醇，例如β-methasone；以及抗TNF-α化合物，例如依那西普(Enbrel)或英夫利昔单抗(Remicade
Figure A20078000914602115
)；PDE IV抑制剂，或规定用于治疗RA的其它类别的化合物。
另一方面，本发明提供用于治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予式I化合物以及选自以下的化合物：干扰素β-1a粉针剂(Avonex
Figure A20078000914602121
)、干扰素β-1b(Betaseron)、克帕松(Copaxone)或规定用于治疗多发性硬化的其它化合物。
通过动力学分析测定由TACE催化内猝灭肽(internally quenchedpeptide)底物(SPDL-3)裂解所产生的荧光强度的增加速率，从而测定TACE活性。该测定法使用纯的重组人TACE催化域(rhTACEc，残基215至477，具有两个突变(S266A和N452Q)和6xHis尾)。它是用亲和层析法由杆状病毒/Hi5细胞表达系统中纯化出来的。底物SPDL-3为内猝灭肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列得自前TNFα切割位点。MCA为(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa为N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50μl测定混合物含有20mM HEPES(pH 7.3)、5mM CaCl2、100μM ZnCl2、2％DMSO、0.04％甲基纤维素、30μM SPDL-3、70pMrhTACEc和试验化合物。将rhTACEc与试验化合物一起在25℃下预孵育90分钟。通过加入底物开始进行反应。使用荧光分光光度计(GEMINI XS，Molecular Devices)，在30分钟内每45秒种测量荧光强度(在320nm下激发，在405nm下发射)。酶促反应速率用单位/秒表示。试验化合物的作用按化合物不存在时TACE活性的百分比表示。
对于TACE抑制活性有效的化合物的Ki值可为小于约1000nM，优选约0.01nM至约1000nM，更优选约0.1nM至约100nM，最优选小于约15nM。下面的“实施例”部分列出了本发明的一些代表性化合物的TACE抑制活性(Ki值)。
含有活性成分的药物组合物可呈适于口服的形式，例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质胶囊剂或软质胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备口服用的组合物，而且为了提供医药学上美观且适口的制剂，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的辅剂。片剂含有与适于制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。片剂亦可用美国专利第4,256,108号、第4,166,452号和第4,265,874号中所述技术进行包衣以制成用于控释的渗透泵治疗片剂。
术语药物组合物往往还包括含一种以上(例如两种)的药用活性剂(例如本发明化合物和选自本文所示其它药物一览中的其它药物)以及任何药学上无活性的赋形剂的散装组合物和单独剂量单位。散装组合物和各单独剂量单位可含有固定量的上述“一种以上的药用活性剂”。散装组合物是还没有制成单独剂量单位的材料。示例性的剂量单位是口服剂量单位(例如片剂、丸剂等)。同样地，本文所述通过给予本发明的药物组合物以治疗患者的方法也往往包括给予上述散装组合物和单独剂量单位。
口服用制剂还可呈硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂的形式，硬明胶胶囊剂中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂相混合；软明胶胶囊剂中的活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油性介质相混合。
水性混悬剂含有与赋形剂混合的活性材料，该赋形剂适于水性混悬剂的制备。此类赋形剂为悬浮剂、分散剂或湿润剂，悬浮剂例如羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可为天然磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可将活性成分悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油中，或例如液体石蜡等矿物油中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入如上文所述的甜味剂、矫味剂以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适于水性混悬剂制备的可分散粉剂和颗粒剂通过加入水从而提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的示例是上文所提及的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可呈水包油乳剂的形式。油相可为例如橄榄油或花生油等植物油，或例如液体石蜡等矿物油，或这些油的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的磷脂(例如大豆磷脂、卵磷脂)、衍生自脂肪酸与己醣醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味剂来配制。这类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物可呈无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可按照已知技术使用上文已提及的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂亦可为溶于胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格氏液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。
本发明的化合物亦可以用于直肠给药的栓剂形式给予。所述组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，从而在直肠中融化释放药物。这类材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用而言，使用含有本发明的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(对于本申请的目的，局部应用应当包括漱口剂和含漱剂)。
可以使用本领域普通技术人员所熟知的通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式，或者以透皮贴剂的形式通过经皮途径给予本发明的化合物。为了以经皮递药系统的形式给药，给药剂量在整个给药方案中自然会是连续的而非间歇性的。本发明的化合物亦可以栓剂形式递送，栓剂使用例如可可脂、经甘油处理的明胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯等基料。
使用本发明化合物的给药方案按照包括以下的多种因素进行选择：患者的类型、种类、重量、性别和医学病症；待治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾功能和肝功能；及其所使用的具体化合物。具有一般技能的医师或兽医可轻易地确定并开给预防、对抗、抑制或逆转该病症进程所需药物的有效剂量。要达到在产生功效而又无毒的范围内药物浓度的最佳精确度，需要一个基于靶位的药物利用度的动力学方案。这就涉及要考虑药物的分布、平衡和消除。优选用于本发明方法的式I化合物的剂量范围为每天0.01mg至1000mg。更优选剂量范围为每天0.1mg至1000mg。最优选剂量范围为每天0.1mg至500mg。对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，片剂含有0.01毫克至1000毫克的活性成分，尤其为0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克和500毫克的活性成分，以便根据症状调节待治疗患者的剂量。有效量的药物一般以每天每千克体重约0.0002mg至约50mg的剂量提供。该范围更特别为每天每千克体重约0.001mg至1mg。
本发明的活性剂最好可以单次日剂量给予，或总日剂量可以每天两次、三次或四次的分剂量给予。
可与载体材料混合以生产单一剂型的活性成分的量将随待治疗的宿主和具体的给药方式而变化。
然而，应当了解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平将随多种因素而变化，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和接受治疗具体疾病的严重程度。
本发明的化合物可以用本领域技术人员已知方法，以及下面的反应流程和下述制备法和实施例所示的方法制备。
实施例
在方法和流程中可使用以下缩写：
ACN     乙腈
AcOH    乙酸
Aq      水溶液
BOC     叔丁氧羰基
BOC2O   BOC酐
℃      摄氏度
CBZCl   氯甲酸苄酯
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM     二氯甲烷
DEAD    偶氮二甲酸二乙酯
(DHQ)2PHAL   氢化奎宁1，4-二氮杂萘二基二醚
DIAD         偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA        二异丙基乙胺
DMA          N，N-二甲基乙酰胺
DMAP         4-二甲氨基吡啶
DME          二甲氧基乙烷
DMF          二甲基甲酰胺
DMPU         1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮
DMSO         二甲亚砜
EDCI         1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EI           电子电离
Eq           当量
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
g            克
h            小时
hr           小时
1H           质子
HATU         六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑
             -1-基)鎓
Hex          己烷
HOBT         1-羟基苯并三唑
HPLC         高压液相色谱法
LAH          氢化铝锂
LDA          二异丙基氨基锂
M            摩尔浓度
mmol         毫摩尔
mCPBA        间氯过氧苯甲酸
Me      甲基
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
min     分钟
mg      毫克
MHZ     兆赫
mL      毫升
MPLC    中压液相色谱法
NMR     核磁共振
MS      质谱
NBS     N-溴丁二酰亚胺
NMM     N-甲基吗啉
NMP     1-甲基-2-吡咯烷酮
ON      过夜
PCC     氯铬酸吡锭鎓
PTLC    制备型薄层色谱法
PyBrOP  六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基鏻
Pyr     吡啶
RT      室温
sgc     硅胶60色谱法
tBOC    叔丁氧羰基
TACE    TNF-α转化酶
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱法
NMR谱数据由以下仪器获得：400MHZ NMR(Bruker)、500MHZNMR(Bruker)、400MHz NMR(Varian)、300MHZ NMR(Varian)，使用CD3OD、CDCl3或DMSO-d6作为溶剂。LC-MS数据使用PESciex API150EX四极质谱仪用电喷雾电离获得。
纯化通过反相色谱法(Gilson)完成，使用C18反相柱，梯度为5∶95-90∶10乙腈∶水(0.1％甲酸)，流速为14ml/分钟。使用UV检测来收集样品。或者，ISCO Companion，梯度5∶95-95∶5乙腈∶水(0.1％甲酸)，流速＝10-55ml/分钟。
正相硅胶色谱法通过Biotage仪器或者通过Jones Flash MasterPersonal仪器完成，Biotage仪器使用60
Figure A20078000914602191
12/M、25/M或40/M快速柱体，Jones Flash Master Personal仪器使用Isolute快速SI 5g、10g、20g、50g或70g柱体。
式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的以及如以下反应流程和下文所述制备法和实施例中所示方法来制备。这些制备法和实施例不应视为限制本说明书的范围。替代性的合成路线和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。通过这些方法制备的一些化合物见下列表格。这些化合物所有的异构形式均视为落入本发明的范围内。
合成路线和实施例
实施例1
Figure A20078000914602192
实施例1的通用方法：
在步骤1中，在极性溶剂(例如DMF)中，化合物1A(市售，或通过类似于Abdalla，G.M.和Sowell，J.W.Journal of HeterocyclicChemistry，1987，24(2)，297-301所述方法制备)用1当量的二碳酸二叔丁酯处理30分钟至12小时。除去溶剂，化合物1B无需进一步纯化即可使用，或者用硅胶色谱法纯化。
在步骤2中，使化合物1B与氰化钾和碳酸铵在合适的醇和水溶液中于50℃至90℃反应5-48小时。冷却后加入水，可经过滤来收集化合物1C。
在步骤3中，化合物1C用2-20当量氯化氢的甲醇溶液搅拌5-48小时。加入乙醚后，可通过过滤来收集化合物1D。
实施例2
Figure A20078000914602201
步骤1
在25℃下，将化合物2A(Abdalla，G.M.和Sowell，J.W.Journal ofHeterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301)、盐酸盐(8.60g，45.4mmol)、三乙胺(19.0ml，136mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.9g，54.4mmol)于二氯甲烷(100ml)中搅拌16小时。加入饱和NaHCO3水溶液(150ml)。水层用CH2Cl2(100ml)萃取两次。有机相用盐水(100ml)洗涤后经Na2SO4干燥。通过旋转蒸发器除去溶剂，得到化合物2B，无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将化合物2B(9.06g，35.8mmol)、KCN(3.49g，53.7mmol)和(NH4)2CO3(12.0g，125.2mmol)悬浮于EtOH(35ml)与水(35ml)的混合物中。将该溶液在70℃下搅拌三天。冷却后加入水(35ml)。固体经过滤后用水洗涤三次。将固体在真空40℃下干燥16小时，得到化合物2C(7.9g，68％)。
步骤3
将化合物2C(4.0g)悬浮于甲醇(50ml)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液，20ml)。将该溶液在25℃下搅拌3小时。加入乙醚(50ml)。固体经过滤后，用乙醚洗涤两次，真空干燥12小时，得到化合物2D(2.7g，84％)。
按照实施例1和实施例2中所述方法制备下列中间体。
Figure A20078000914602211
实施例3
Figure A20078000914602212
实施例3的通用方法
在步骤1中，将5-羟基-2-硝基-苯甲酸(化合物3A)溶于合适的溶剂(例如DMF)中，在碳酸铯存在下，使之与烷基氯或烷基溴在室温下反应2-16小时。加入水和EtOAc。有机相用水洗涤1-5次以除去DMF。有机相用盐水洗涤，干燥后浓缩，得到粗产物(化合物3B)，无需进一步纯化即可使用。
在步骤2中，将化合物3B溶于二噁烷/水(3∶1)，在室温下用氢氧化锂处理3-6小时。通过加入1N HCl溶液使该溶液呈酸性后用EtOAc萃取。产物(化合物3C)无需进一步纯化即可使用，或者用色谱法纯化，这取决于醇副产物的沸点。
在步骤3中，将化合物3C溶于合适的溶剂(例如DMF)中，用EDCI和HOBT使之与化合物3D在室温下偶合过夜。经水溶液/EtOAc后处理后，用色谱法分离出产物(化合物3E)。
在步骤4中，在N2气氛下，将化合物3E悬浮于MeOH/水(1∶1)中。加入NaOH和锌粉后，将反应混合物在70℃-80℃下搅拌8-24小时。冷却至室温后，用1N HCl溶液调节该溶液至pH＝6～7。产物(化合物3F)用EtOAc萃取，用反相HPLC纯化。
实施例4
Figure A20078000914602221
步骤3
向25ml烧瓶中装入化合物4C(331mg，1.68mmol)、化合物4D(Stratford，E.S.和Curley，R.W.Jr，J.Med.Chem.1983，26，1463-1469)(200mg，1.4mmol)、EDCI(403mg，2.1mmol)、HOBT(227mg，1.68mmol)、NMM(0.46ml，4.2mmol)和DMF(7ml)。将该溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(30ml)和EtOAc(50ml)。有机相经分离后用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗产物用硅胶色谱法分离(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20∶1∶0.1至10∶1∶0.1)，得到化合物4E(201mg，45％)。
步骤4
向10ml烧瓶中加入化合物4E(50mg，0.155mmol)、NaOH(25mg，0.62mmol)、锌粉(62mg，0.47mmol)、MeOH(0.5ml)和水(0.5ml)。将该溶液在75℃下搅拌16小时。冷却至室温后，经过滤除去固体。通过加入2N HCl调节滤液至pH＝5。水相用EtOAc(10ml)萃取。有机溶液经Na2SO4干燥后浓缩。将产物用硅胶色谱法分离(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 40∶1∶0.1至20∶1∶0.1至10∶1∶0.1)，得到化合物4F 6.5mg(14％)。
实施例5
Figure A20078000914602231
步骤1
将化合物5A(1.33g，7.26mmol)、苄基溴(2.73g，16.0mmol)和Cs2CO3(7.1g，22.0mmol)在DMF(30ml)中混合，在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)，水相用EtOAc(100ml)萃取两次。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后通过旋转蒸发器浓缩。产物用硅胶色谱法分离(己烷/EtOAc：10∶1至5∶1)，得到化合物5B(2.25mg，89％)。
步骤2
将化合物5B(2.25g，6.44mmol)溶于二噁烷/水(3∶1，35ml)中，加入LiOH(810mg，19.3mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。依次加入水(30ml)和2N HCl(30ml)。水相用EtOAc(50ml)萃取三次。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后通过旋转蒸发器浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/HCO2H：40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)，得到化合物5C(1.6g，91％)。
按照实施例3-5中所述方法制备下列化合物。
在以下各表中，Ki值小于10nM(＜10nM)的化合物用字母“A”标注；Ki值为10nM至小于100nM(10-＜100nM)的化合物用字母“B”标注；Ki值为100nM至1000nM的化合物用字母“C”标注；Ki值大于1000nM(＞1000nM)的化合物用字母“D”标注。
表1
实施例6
Figure A20078000914602242
实施例6的通用方法
在步骤1中，将4-溴-2-硝基-苯甲酸(化合物6A)溶于合适的溶剂(例如DMF)中，在碳酸铯存在下，使之与碘甲烷在室温下反应2-16小时。加入水和EtOAc，有机相用水洗涤1-5次以除去DMF。有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩后再干燥，得到粗产物(化合物6B)，无需进一步纯化即可使用。
在步骤2中，将甲酯(化合物6B)与Pd(OAc)2、Cs2CO3和合适的配体(例如外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1′-联萘)相混合。将混合物置于真空下1-10分钟以除去氧气，再充入N2。加入醇和甲苯，将该溶液在50℃至回流温度下搅拌12-72小时。冷却至室温后，经过滤除去固体，再除去溶剂。产物可用色谱法纯化。在此反应期间，可将甲酯部分转化成所用醇的酯。同样收集此副产物并在下一步骤中水解。
在步骤3中，将化合物6C溶于二噁烷/水(3∶1)中，在室温下用氢氧化锂处理3-6小时。通过加入1N HCl溶液使该溶液呈酸性后进行水溶液/EtOAc后处理。产物(化合物6D)无需进一步纯化即可使用，或者用色谱法纯化，这取决于醇副产物的沸点。
在步骤4中，将化合物6D溶于合适的溶剂(例如DMF)中，在EDCI和HOBT条件下与化合物6E在室温下偶合过夜。经水溶液/EtOAc后处理后，产物(化合物6F)可用色谱法来分离。
在步骤5中，在N2气氛下，将化合物6F悬浮于MeOH/水(1∶1)中。加入NaOH和锌粉，将反应混合物在70℃至80℃下搅拌8-24小时。冷却至室温后，用1N HCl溶液调节该溶液至pH＝6～7。化合物6G用EtOAc萃取后用反相HPLC分离。
实施例7
Figure A20078000914602251
步骤1
将化合物7A(10.0g，40.7mmol)溶于DMF(100ml)中。加入Cs2CO3(27.0g，81.3mmol)和碘甲烷(7.60ml，122.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(250ml)和水(100ml)。有机相经分离后用水(100ml)洗涤三次，再用盐水(50ml)洗涤后，经Na2SO4干燥，过滤后使用旋转蒸发器浓缩。产物经真空干燥，得到化合物7B(10.3g，97％)。
步骤2
将Pd(OAc)2(43mg，0.19mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1′-联萘(92mg，0.23mmol)和Cs2CO3(1.88g，5.76mmol)加到50ml烧瓶中。将该烧瓶置于真空下2分钟后再充入N2。将化合物7B(1.00g，3.84mmol)和MeOH(0.311ml，7.69mmol)溶于甲苯(10ml)中。用移液管将所得溶液加到以上烧瓶中。将反应混合物在70℃油浴下搅拌48小时。冷却至室温后，将固体过滤掉后使用旋转蒸发器除去溶剂。产物用硅胶色谱法分离(己烷/EtOAc，20∶1至10∶1)，得到化合物7C(380mg，47％)。
步骤3
将化合物7C(380mg，1.80mmol)溶于二噁烷/水(3∶1，8ml)中，加入LiOH(378mg，9.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。加入水(5ml)，随后加入2N HCl以调节pH＝2～4。水相用EtOAc(10ml)萃取三次。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物经真空干燥，得到化合物7D，无需进一步纯化即可使用。
按照实施例6-7中所述方法制备下列化合物。
表2
Figure A20078000914602271
实施例8
Figure A20078000914602272
实施例8的通用方法
在步骤1中，将化合物8A溶于合适的溶剂(例如DMF)中，在碳酸铯存在下，使之与碘甲烷在室温下反应2-16小时。加入水和EtOAc，有机相用水洗涤1-5次以除去DMF。有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩后再干燥，得到粗产物(化合物8B)，无需进一步纯化即可使用。
在步骤2中，当使用醇时，按类似于实施例6中步骤2的方式进行反应。当使用芳族锡烷或杂环锡烷时，按以下方式进行反应：将芳族锡烷或杂环锡烷加到干的烧瓶中，随后加入4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物8B)、碱(例如Cs2CO3)、K3PO4和钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)。将烧瓶置于真空下1-10分钟以除去氧气后，再充入N2。加入合适的溶剂例如无水CH3CN，将该溶液在60℃至回流温度下搅拌过夜至3天。经过滤除去固体后，再除去溶剂。化合物8C用色谱法分离。
在步骤3中，将化合物8C溶于合适的惰性溶剂中，例如苯、CCl4或α，α，α-三氟甲苯。加入NBS和过氧化苯甲酰，将该溶液在50℃至90℃下搅拌1-24小时。将固体过滤后除去溶剂。将残余物溶于乙醚后，用水洗涤。除去乙醚，得到化合物8D，无需进一步纯化即可使用。
在步骤4中，将苄基溴(化合物8D)与乙内酰脲甲基胺8E、K2CO3和DMF混合。将该溶液在室温下搅拌12-24小时。随后经过滤除去固体。产物可用反相HPLC纯化。可获得不同比率的化合物8F和化合物8G。
如果步骤4中分离出8F，则使用步骤5。将化合物8F溶于合适的溶剂(例如MeOH)中，并在50℃至回流温度下搅拌1-12小时。可用旋转蒸发器除去溶剂，或者通过反相色谱法纯化来获得产物。
实施例9
Figure A20078000914602281
步骤3
将化合物9C(按照Wyrick，S.D.等，Journal of MedicinalChemistry，1987，30(10)，1798-806所述方法制备)(3.33g，18.5mmol)溶于无水苯(40ml)。加入NBS(3.45g，19.4mmol)和过氧化苯甲酰(134mg，0.55mmol)。将溶液在75℃油浴中搅拌约2小时。冷却后，将固体过滤后用Et2O(150ml)洗涤。随后将有机溶液用水(50ml)洗涤两次，经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤后通过旋转蒸发器浓缩。粗产物经真空干燥，得到化合物9D，无需进一步纯化即可使用。1H-NMR似乎指示该产物约75％为化合物9D。
步骤4
将化合物9D(4.62mmol)、化合物9E(824mg，4.62mmol)和K2CO3(1.28g，9.24mmol)在DMF(30ml)中混合。将该溶液在室温下搅拌20小时。加入DMF(15ml)，将固体过滤后用DMF洗涤。合并所有的DMF溶液后浓缩成25ml。将所得溶液应用于反相MPLC(CH3CN/水，5％-90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物9F(198mg，15％)。
实施例10
Figure A20078000914602291
步骤4
将化合物10D(实施例9中制备)(902mg，2.07mmol，系数＝0.75)、化合物10E(按照实施例1中所述方法制备，500mg，2.07mmol)和K2CO3(629mg，4.56mmol)在DMF(15ml)中混合。将该溶液在室温下搅拌20小时。加入DMF(15ml)，将固体过滤后用DMF洗涤。合并所有的DMF溶液且浓缩成20ml，将其应用于反相MPLC(CH3CN/水：5％至90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物10F。
步骤5
将化合物10F(步骤4中制备)溶于MeOH(5ml)，在65℃下搅拌5小时，随后浓缩至干。将化合物悬浮于水中后用冷冻干燥机干燥，得到化合物10G(68.3mg，9.4％)。
实施例11
Figure A20078000914602301
步骤2
在氮气氛下，将化合物11B(500mg，2.18mmol)、2-三丁基锡烷基噻唑(0.97ml，2.84mmol)、Pd(PPh3)2Cl2和无水CH3CN在回流温度下搅拌过夜。冷却至室温后，将固体过滤。产物用硅胶色谱法分离(己烷/EtOAc：20∶1至10∶1至5∶1)，得到化合物11C(480mg，94％)。
按照实施例8-11中所述方法制备下列化合物。
表3
Figure A20078000914602311
按照实施例8-11中所述方法制备下列另外的化合物。
表4
Figure A20078000914602322
实施例12
Figure A20078000914602331
实施例12的通用方法：
在步骤1中，在极性溶剂(例如DMF)中，外消旋化合物12A用1当量的二碳酸二叔丁酯和4-N，N-二甲氨基吡啶处理3分钟至12小时。除去溶剂，产物(化合物12B)用硅胶(用1％三乙胺/己烷预处理)色谱法分离。
在步骤2中，将化合物12B溶于HPLC柱所允许的合适的溶剂中，使用制备型Chiralpak AD或Chiralcel OD柱通过HPLC分离，得到化合物12C和化合物12D。
在步骤3中，在25℃至60℃下，将化合物12C和化合物12D用过量HCl的甲醇溶液处理1-12小时。将溶剂浓缩，得到化合物12E和化合物12F。
实施例13
Figure A20078000914602332
步骤1
将化合物13A(810mg，2.07mmol)、二碳酸二叔丁酯(429mg，1.97mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg)溶于DMF(10ml)与THF(20ml)的混合物中。将该溶液在25℃下搅拌过夜。用旋转蒸发器除去溶剂。将产物用C18色谱法分离(CH3CN/水：5％至90％)，得到产物13B(650mg，70％)。
步骤2
将化合物13B(600mg)溶于异丙醇(6ml)与CHCl3(4ml)的混合物中。通过HPLC用制备型chiralcel OD柱(流动相：异丙醇/己烷：1∶4)分离出2.5ml。收集每个峰的流分后用旋转蒸发器浓缩，得到化合物13C(第一个峰，197mg)和化合物13D(第二个峰，178mg)。
步骤3
将化合物13C(197mg)溶于甲醇(3ml)。加入HCl(4M的二噁烷溶液，0.5ml)。将溶液在60℃油浴中搅拌3小时。用旋转蒸发器除去甲醇，得到化合物13E。
按类似于化合物13D的方式来制备化合物13F(178mg)。
按照实施例12-13中所述方法制备下列化合物。
表5
Figure A20078000914602351
选定化合物的质子NMR谱数据见表5。
化合物25.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000914602361
4.06(d，J＝14Hz，1H)，4.20(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝18Hz，1H)，4.38(d，J＝18Hz，1H)，7.19-7.39(m，2H)，7.55-7.80(m，5H)，8.93(s，1H)，10.96(s，1H).
实施例14
Figure A20078000914602362
实施例14的通用方法
在步骤1中，在25℃至60℃下，化合物14A(按照实施例1中所述方法制备)用苄基溴(化合物14B)和DIPEA碱的DMF溶液处理12-24小时。反应溶液通过C18反相色谱法纯化，得到化合物14C。
在步骤2中，在极性溶剂(例如DMF)中，化合物14C用1当量的二碳酸二叔丁酯处理30分钟至12小时。除去溶剂后产物(化合物14D)用硅胶(用1％三乙胺/己烷预处理)色谱法分离。
在步骤3中，使化合物14D与杂环硼酸或杂环锡烷进行Pd催化反应，或者与杂环胺进行铜催化反应。在合适的溶剂(例如DMF和乙腈)中，将反应物在60℃至150℃下加热5分钟至12小时。在某些情况下，使用微波反应器。产物用硅胶色谱法纯化，得到化合物14E或化合物14F。
在步骤4中，将化合物14E溶于甲醇，并用HCl在25℃至60℃下搅拌1小时至12小时。除去溶剂，得到化合物14F。
按类似于上述实施例14步骤1中所述方法制备下列化合物。
表6
实施例15
Figure A20078000914602382
步骤1
将化合物15A(按照实施例1中所述方法制备，1.0g，3.12mmol)、化合物15B(实施例9中制备，1.06g，3.12mmol，系数＝0.76)和DIPEA碱(1.14ml，6.55mmol)在DMF(22ml)中混合。将该溶液在55℃下搅拌20小时。将反应溶液通过C18反相MPLC纯化(130g柱，CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％-90％，两次分离)，得到化合物15C(900mg，67％)。
步骤2
将化合物15C(2.7g，6.28mmol)悬浮于DMF(20ml)与THF(40ml)的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯(1.51g，6.91mmol)和4-二甲氨基吡啶(38mg，0.31mmol)。将该溶液在25℃下搅拌16小时。用旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶色谱法进行纯化(己烷/EtOAc：2∶1-1∶1)，得到化合物15D(2.36mg，71％)。
步骤3
将化合物15D(100mg，0.19mmol)、3，4，5-三氟苯基硼酸(40mg，0.23mmol)、氯化1，1′-双(三苯膦基)二茂铁合钯(II)(15mg，0.02mmol)、碳酸钾(1M的水溶液，1ml)和乙腈(1ml)加到微波反应器的管中。将管密封并在微波反应器中于150℃反应10分钟。冷却后，除去水层后，将有机层浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3：40∶1∶0.1)，得到化合物15E。
步骤4
将由步骤3获得的化合物15E悬浮于MeOH中。加入HCl(2M的乙醚溶液，0.5ml)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。除去溶剂。将产物通过C18反相色谱法纯化(CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％)，得到化合物15F(8mg，8.8％(自化合物15D))。
实施例16
Figure A20078000914602391
步骤3
将化合物16D(50mg，0.094mmol，实施例13中制备)、2-三丁基锡烷基噻唑(53mg，0.14mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(7mg，0.01mmol)和乙腈(1ml)加到微波反应器的管中。将管密封并在微波反应器中于150℃反应10分钟。蒸发溶剂后，产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3：40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)，得到化合物16F(15mg，37％)。
实施例17
Figure A20078000914602401
步骤3
将化合物17D(100mg，0.19mmol，实施例13中制备)、吡唑(15.4mg，0.23mmol)、碳酸铯(124mg，0.38mmol)、碘化亚铜(7.2mg，0.038mmol)、1，10-菲咯啉(14mg，0.076mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.5ml)加到干的反应管中后再充入氮气。将反应管密封并在120℃油浴中加热2天。冷却后，反应溶液用C18色谱法纯化(CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％-90％)，得到化合物17F(5mg，6.4％)。
按照实施例14-17中所述方法制备下列化合物。
表7.
Figure A20078000914602411
实施例18
Figure A20078000914602412
步骤1：
将化合物18A(1.0g，6.4mmol)和化合物18B(1.324g，7.68mmol)溶于甲苯(4ml)，并在80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，用旋转蒸发器除去溶剂。将一半粗产物溶于THF/1N HCl(1∶1，14ml)并在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(15ml)和水(5ml)。分离有机相，水相用EtOAc(15ml)萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥后用旋转蒸发器浓缩，得到化合物18C，无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将化合物18C(步骤1中制备)溶于DMF(15ml)并在冰水浴中冷却至0℃。一次性加入化合物18D(571mg，3.2mmol)。在2小时内使溶液升温至室温，并在室温下搅拌3天。加入2N HCl溶液(20ml)，水相用EtOAc(50ml)萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥后，浓缩至干。产物用反相LC分离(CH3CN/水/0.1％HCO2H：5％至90％)，得到化合物18E(65mg，7.4％(自步骤1))和化合物18F(16mg，1.8％(自步骤1))。
按照实施例18中所述方法制备下列化合物。
表8
实施例19
Figure A20078000914602431
实施例19的通用方法：
在步骤1中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，化合物19A用2当量的Boc2O处理30分钟至12小时。除去溶剂后化合物19B无需进一步纯化即可使用，或者用硅胶色谱法纯化。
在步骤2中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，化合物19B用PCC和硅藻土处理2小时至12小时。化合物19C用硅胶色谱法纯化。
在步骤3中，在合适的醇和水溶液中，使化合物19C与氰化钾和碳酸铵在50℃至90℃下反应5小时至48小时。冷却后加入水，可经过滤来收集化合物19D。
在步骤4中，将化合物19D与2-20当量的氯化氢/甲醇溶液一起搅拌5-48小时。除去溶剂后化合物19E无需进一步纯化即可使用。
在步骤5中，将苄基溴(化合物19G)与乙内酰脲甲基胺19E、DIPEA和DMF混合。将该溶液在室温下搅拌12-24小时。产物(19F)经过滤移取得，或者用硅胶色谱法纯化。
实施例20.
Figure A20078000914602441
实施例20的通用方法：
在步骤1中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，化合物20A用BOC-ON处理2小时至12小时。化合物20B用硅胶色谱法纯化。
在步骤2中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，将化合物20B用CbzCl和例如DIPEA等碱处理2小时至12小时。化合物20C用硅胶色谱法纯化。
在步骤3中，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，将化合物20C用PCC和硅藻土处理2小时至12小时。化合物20D用硅胶色谱法纯化。
在步骤4中，在合适的醇和水溶液中，使化合物20D与氰化钾和碳酸铵在50℃-90℃下反应1小时至48小时。冷却后加入水，可经过滤来收集化合物20E。
在步骤5中，在H2气氛下，在par振荡器内，在合适的溶剂(例如甲醇)中，化合物20E用Pd/C处理。滤出催化剂后浓缩溶剂，产物无需进一步纯化即可使用。
在步骤6中，将苄基溴(化合物20M)与乙内酰脲甲基胺20F、DIPEA和DMF混合。将该溶液在室温至80℃下搅拌12-24小时。产物经过滤取出，或者用硅胶色谱法纯化。
在步骤7中，将化合物20G与2-20当量氯化氢的二噁烷溶液一起搅拌1小时至12小时。除去溶剂，化合物20H无需进一步纯化即可使用。
在步骤8中，使化合物20H与羧酸偶合，得到化合物20J，将该化合物用硅胶色谱法纯化。
在步骤9中，使化合物20H与磺酰氯化合物偶合，得到化合物20L，将该化合物用硅胶色谱法纯化。
在步骤10中，使化合物20H与羰基化合物在还原性胺化条件下反应，得到化合物20I。或者，化合物20H用合适的亲电子试剂和碱处理，得到产物20I，将该产物用硅胶色谱法纯化。
在步骤11中，使化合物20I与羰基化合物在还原性胺化条件下反应，得到产物20K。或者，化合物20I用合适的亲电子试剂和碱处理，得到产物20K，将该产物用硅胶色谱法纯化。
实施例21：
Figure A20078000914602451
化合物21B：将化合物21A(7g，77.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(35.6g，163mmol)在二氯甲烷(100ml)中于25℃搅拌2小时。加入饱和NaCl水溶液(150ml)。水层用CH2Cl2(100ml)萃取两次。有机相用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥。用旋转蒸发器除去溶剂，得到化合物21B(17g，76％)，无需进一步纯化即可使用。
化合物21C：将化合物21B(17g，58.6mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入PCC(25.2g，117mmol)和硅藻土(15g)，将反应混合物在25℃下搅拌过夜。滤出固体，将所得溶液浓缩并通过sgc纯化(40％EtOAc/己烷)，得到3.62g(22％)化合物21C。
化合物21D：将化合物21C(3.62g，12.6mmol)、KCN(1.23g，18.9mmol)和(NH4)2CO3(3.62g，37.7mmol)悬浮于EtOH(30ml)与水(30ml)的混合物中。将该溶液在80℃下搅拌过夜。冷却后加入水(35ml)。固体经过滤后用水洗涤三次。将固体真空干燥，得到化合物21D(3g，67％)。
化合物21E：将化合物21D(3.0g)悬浮于甲醇(50ml)，加入HCl(4M的二噁烷溶液，20ml)。将该溶液在25℃下搅拌3小时。加入乙醚(50ml)。将固体过滤，用乙醚洗涤两次，真空干燥化合物21E(1.34g，70％)。
化合物21F：将化合物21E(130mg，0.82mmol)、化合物21H(0.27g，1mmol)和DIPEA(0.55ml，2mmol)于DMF(5ml)中混合。将该溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物通过sgc纯化(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到129mg(35％)的化合物21E。
实施例22：
Figure A20078000914602471
化合物22B：将化合物22A(7.3g，81mmol)用BOC-ON(21.9g，89mmol)的二氯甲烷溶液处理3小时。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到6.5(42％)化合物22B。
化合物22C：在0℃下，将化合物22B(1.5g，7.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入CbzCl(1.24ml，8.7mmol)和DIPEA(1.52ml，8.7mmol)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。反应混合物用HCl(1N，50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥后浓缩，得到粗制化合物22C(2.6g，99％)，无需进一步纯化即可使用。
化合物22D：将化合物22C(2.78g，8.57mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入PCC(4.62g，21.4mmol)和硅藻土(4.6g)，将反应混合物在25℃下搅拌过夜。再加入0.5当量的PCC(923mg，4.3mmol)，将其在室温下搅拌3小时。滤出固体，将所得溶液浓缩后，通过sgc纯化(50％EtOAc/己烷)，得到1.86g(73％)化合物22D。
化合物22E：将化合物22D(1.86，5.8mmol)、KCN(0.56g，8.65mmol)和(NH4)2CO3(1.66g，17.3mmol)悬浮于EtOH(20ml)与水(20ml)的混合物中。将该溶液在80℃下搅拌过夜。冷却后，除去EtOH。固体经过滤后用水洗涤三次。将固体真空干燥，得到化合物22E(1.45g，64％)。
化合物22F：在par振荡器内，在50psi的H2气氛下，化合物22E(1.45g，3.68mmol)用Pd/C的甲醇溶液处理60小时。滤出催化剂，浓缩溶剂，化合物22E(0.95g，99％)无需进一步纯化即可使用。
化合物22G：将化合物22F(150mg，0.58mmol)、化合物22M(170mg，0.64mmol)和DIPEA(0.22ml，1.28mmol)于DMF(5ml)中混合。将该溶液在70℃下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到166mg(71％)化合物22G。
化合物22H：将化合物22G(166mg)悬浮于甲醇(10ml)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液，4ml)。将该溶液在25℃下搅拌2小时。加入乙醚(50ml)。除去溶剂后，得到化合物22H(0.14g，99％)。
化合物22I：将化合物22H(42mg，0.12mmol)和化合物22J(26mg，0.16mmol)溶于DMF(20ml)中。加入EDCI(30mg，0.16mmol)、HOBT(21mg，0.16mmol)和DIPEA(0.05ml，0.28mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到7mg(13％)化合物22I。
化合物22L：将化合物22H(25mg，0.073mmol)和环戊酮(7.5mg，0.088mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌。加入四异丙醇钛(0.043ml，0.15mmol)，随后加入DIPEA(0.015ml，0.088mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后，加入Na(OAc)3BH(31mg，0.15mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和K2CO3水溶液(20ml)，将混合物在室温下搅拌片刻。通过硅藻土垫滤出固体。滤液用二氯甲烷(30ml)稀释后用盐水萃取。将有机层干燥并浓缩至干。粗产物通过PTLC纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到7mg(26％)化合物22L。
化合物22K：将化合物22H(20mg，0.06mmol)和异丙基磺酰基化合物(isopropyl sulphonyl)(27mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入DIPEA(0.04ml，0.26mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌48小时。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到2mg(8％)化合物22K。
按照实施例19-22中所述方法制备下列化合物。
表9
Figure A20078000914602491
Figure A20078000914602501
实施例1001：
Figure A20078000914602502
步骤1
向化合物1001A(1.65g，3.95mmol)的无水DMF(35ml)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl，0.93ml，4.73mmol)和DIPEA(0.9ml，5.14mmol)。将该溶液在25℃下搅拌过夜。真空除去DMF。将产物1001B用SGC纯化(己烷/EtOAc，2∶1，产量：1.6g，74％)。
步骤2
化合物1001B用Chiralcel OD柱分离(流动相：己烷/2-丙醇3∶1)。收集第一峰并将其浓缩，得到化合物1001C。
步骤3
向干的烧瓶中加入化合物1001C(1.5g，2.73mmol)和4-吡啶基硼酸(670mg，5.50mmol)。将该烧瓶抽真空后再充氮气三次。加入Pd(dppf)Cl2(220mg，0.30mmol)后再加入CH3CN(20ml)和K2CO3水溶液(1M，15ml)。将该溶液在80℃下(油浴)搅拌16小时。冷却后加入CH3CN(100ml)，经过滤除去固体。将水层分离后用EtOAc(20ml)萃取一次。合并有机溶液并浓缩。产物用SGC纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：20∶1∶0.1)，得到化合物1001D。
步骤4
将化合物1001D溶于甲醇与HCl(4M的二噁烷溶液)的混合物(2∶1，30ml)中，在密封压力烧瓶中在90℃下(油浴)搅拌过夜。溶液冷却后，将该溶液转移至250ml圆底烧瓶中，将其浓缩并真空干燥。将粗混合物溶于甲醇(50ml)后，加入Et3N(0.5ml)后在25℃下搅拌过夜。随后除去溶剂，产物用C18反相色谱法纯化(CH3CN/水5％至90％，加入0.1％HCO2H)，得到化合物1001E(815g，71％(自化合物1001C))。
实施例1002
Figure A20078000914602521
向经火焰干燥的烧瓶中加入化合物1003A(100mg，0.182mmol)、二氯化[1，4-双(二苯膦基)丁烷]合钯(II)[Pd(dppb)Cl2，12mg，0.02mmol]和氧化铜(II)(15mg，0.18mmol)。将该烧瓶抽真空后再充入氮气。加入2-三正丁基锡烷基吡啶(0.076ml，0.237mmol)和DMF(1ml)。将该溶液在100℃油浴下搅拌5小时。冷却后，用旋转蒸发器除去DMF。产物用SGC纯化(己烷/EtOAc 2∶1)，得到1003B(84mg，84％)。
实施例1003
Figure A20078000914602522
向干的压力管中加入化合物1003A(50mg，0.091mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯[Pd(dba)2，1.6mg，0.0018mmol]、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨(Xantphos，3.0mg，0.0055mmol)和Cs2CO3(60mg，0.182mmol)。将该压力管抽真空后再充入氮气。加入吡咯烷酮(14mg，0.16mmol)和二噁烷(0.5ml)。将管密封后在100℃(油浴)下搅拌过夜。冷却后加入二噁烷(2ml)，经过滤除去固体。将溶液浓缩后，用SGC纯化(CH2Cl2/MeOH：40∶1)，得到化合物1003B(27mg)。
实施例1004：
Figure A20078000914602531
步骤1
按照实施例1001中所述方法制备化合物1001C。
将化合物1001C(0.3g，0.55mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1004A；170mg，0.65mmol)、乙酸钾(170mg，1.70mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(50mg，0.05mmol)与1，4-二噁烷(10ml)的混合物抽真空后再充入氩气三次。将反应混合物在100℃下(油浴)搅拌1.5小时。冷却后，混合物用EtOAc(50ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(2％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到化合物1004B(300mg，收率91％)。
步骤2
将化合物1004B(60mg，0.10mmol)、3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(30mg，0.15mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(8.2mg，0.01mmol)的CH3CN(3ml)溶液用碳酸钾(0.6ml，0.6mmol，1M的H2O溶液)处理。将该混合物抽真空后再充入氩气三次。将反应混合物在90℃下(油浴)搅拌17小时。冷却后，将混合物稀释于EtOAc(20ml)中并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化(10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到化合物1004C(42mg，收率71％)。
按照实施例1001、1002、1003或1004中所述方法制备下列化合物：
表1000
Figure A20078000914602541
Figure A20078000914602551
Figure A20078000914602561
Figure A20078000914602571
Figure A20078000914602581
Figure A20078000914602591
Figure A20078000914602601
Figure A20078000914602611
所选化合物的质子NMR谱数据见表1000。
化合物111.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.0(s，1H)，8.79(d，J＝6.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，2H)，4.40(d，J＝17.3H，1H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，4.27(d，J＝14.2Hz，1H)，4.14(d，J＝14.2Hz，1H).
化合物120.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)
Figure A20078000914602612
8.99(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝3.3Hz，1H)，7.84(d，J＝3.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.47(m，2H)，4.38(d，J＝17.6Hz，1H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，4.27(d，J＝14.3Hz，1H)，4.13(d，J＝14.3Hz，1H).
化合物123.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.5，4.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，6.65(s，1H)，4.40(d，J＝17.5Hz，1H)，4.31(d，J＝17.5Hz，1H)，4.29(d，J＝14.2Hz，1H)，4.109d，J＝14.2Hz，1H).
化合物139.1H NMR(500MHz，CD3OD)3.17-3.21(m，4H)，3.83-3.88(m，4H)，4.14-4.52(m，4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.48(m，3H)，7.75(s，1H).
化合物143.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21-4.50(m，4H)，7.498(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝0.4Hz，1H)，7.73-7.76(m，3H)，7.76-7.87(m，4H)，8.60(d，J＝6Hz，2H).
化合物155.1H NMR(500MHz，CD3OD)
Figure A20078000914602621
8.84(dd，J＝1.89，4.1Hz，1H)；8.43(dd，J＝1.58，8.2Hz，1H)；7.99(dd，J＝1.58，8.2Hz；1H)；7.85(m，3H)；7.8(dd，J＝1.26Hz，6.94Hz，1H)；7.75(m，3H)，7.70(dd，J＝7.25Hz，0.95Hz，1H)；7.59(dd，J＝4.73Hz，7.57Hz，1H)；7.58(dd，J＝4.4Hz，8.2Hz，1H)；7.51(dd，J＝2.5Hz，7.8Hz，1H)；7.40(m，1H)；4.54(d，J＝17.0Hz，1H)；4.48(d，J＝17.0Hz，1H)；4.48(d，J＝14.5Hz，1H)；4.32(1H，d，J＝14.5Hz，1H).
实施例1005：
Figure A20078000914602622
实施例1005的通用方法
化合物1005A用1当量六亚甲基四胺的氯仿溶液或其它合适的溶剂处理约5小时。经过滤收集产物，随后用HCl的乙醇溶液处理1天至3天。随后经过滤收集固体，得到化合物1005B。
实施例1006
Figure A20078000914602623
将1-苯并呋喃-2-基-2-溴-乙酮(1006A，3.0g，12.55mmol)、六亚甲基四胺(1.94g，13.80mmol)和NaI(350mg)在CHCl3(40ml)中搅拌5小时。经过滤收集固体并真空干燥。然后，将固体悬浮于乙醇(30ml)中并加入HCl(浓，36％的水溶液，10ml)。将该溶液在25℃下搅拌4天。经过滤收集固体后用乙醇洗涤，真空干燥，得到化合物1006B(3.05g，含有NH4Cl)。
实施例1007
Figure A20078000914602631
步骤1
向经火焰干燥的烧瓶中加入2-溴-1H-苯并咪唑(1007A，2.94g，14.92mmol)、无水THF(75ml)和NaH(95％，490mg，19.4mmol)。将该溶液在25℃下搅拌45分钟；加入SEMCl(3.17ml，17.9mmol)。将该溶液在25℃下搅拌2.5小时。加入水(50ml)和EtOAc(100ml)。将水层分离后用EtOAc(100ml)萃取一次。合并有机层后真空浓缩。产物用SGC纯化(己烷/EtOAc：3∶1)，得到化合物1007B(3.6g，74％)。
步骤2
向经火焰干燥的烧瓶中加入化合物1007B(1.427g，4.35mmol)和无水乙醚/THF(2∶1，15ml)。使溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂(1.6M，0.46ml，0.73mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。在另一经火焰干燥的梨形烧瓶中加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸-N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(949mg，4.35mmol)和无水THF(2ml)。在0℃下加入异丙基氯化镁(2M，2.5ml，5.0mmol)。将溶液在0℃下搅拌5分钟，在-78℃下通过套管将其加到化合物1003C溶液中。然后使该溶液缓慢升温至-20℃且在-20℃和10℃之间搅拌4小时。加入饱和NH4Cl溶液后，水溶液用EtOAc(50ml)萃取三次。合并有机相并浓缩。产物用SGC纯化(己烷/EtOAc：3∶1)，得到化合物1007C(1.0g，57％)。
按照实施例1、14、1005、1006和/或1007中所述方法制备下列化合物：
表1001
Figure A20078000914602641
选定化合物的质子NMR谱数据见表1003。
化合物181.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，9.34(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，3H)，4.65(d，J＝14.3Hz，1H)，4.44(d，J＝17.3Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，4.34(d，J＝14.3Hz，1H).
实施例1008
Figure A20078000914602651
在氮气氛下，将化合物1008A(20g，81.61mmol)、1008B(13.36ml，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二噁烷(350ml)、水(50ml)和Cs2CO3(22.5g，163mmol)于110℃(油浴)搅拌16小时。冷却后，经过滤除去固体。将溶液浓缩后用SGC纯化(己烷/EtOAc，10∶1)，得到1008C(12.1g，80％)。
按照实施例14和实施例1008和实施例1009中所述方法制备下列化合物：
表1002
Figure A20078000914602652
Figure A20078000914602661
实施例1009
Figure A20078000914602662
步骤1
将化合物1009A(1.18g，3.36mmol)和盐酸吡啶(2.33g，20.17mmol)加到20ml微波反应器的管中，使之在200℃下反应1小时。冷却后，将固体溶于DMF后，用C18色谱法纯化(CH3CN/水5％-90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物1009B(0.87g，77％)。
步骤2
将化合物1009B(0.75g，2.22mmol)溶于DMF(12ml)。加入SEMCl(0.48ml，2.44mmol)和DIPEA(0.775ml，4.44mmol)，将该溶液在25℃下搅拌4小时。真空除去DMF，产物用SGC纯化(己烷/EtOAc：3∶1至1∶1)，得到化合物1009C(0.81g，78％)。
步骤3
化合物1009C用Chiralcel OD柱进行分离，己烷和2-丙醇用作流动相。收集第一峰并将其浓缩，得到化合物1009D。
步骤4
将化合物1009D(100mg，0.214mmol)、1-溴-2-丁炔(34mg，0.257mmol)和Cs2CO3(140mg，0.428mmol)在DMF(2ml)中在0℃下搅拌2小时，然后在25℃下搅拌过夜。加入水(5ml)后，水溶液用EtOAc(10ml)萃取三次。合并有机相并浓缩。产物用SGC纯化(己烷/EtOAc：3∶1)，得到化合物1009E(81mg)。
实施例1010
Figure A20078000914602671
步骤1
将化合物1010A(1.03g，1.88mmol)、(BOC)2O(493mg，2.26mmol)和Cs2CO3(741mg，2.26mmol)在CHCl3(20ml)中搅拌过夜。加入水。水层用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层浓缩后用SGC纯化(己烷/EtOAc 5％-90％)，得到化合物1010B(1.01g，83％)。
步骤2
向干的烧瓶中加入化合物1010B(500mg，0.77mmol)和4-吡啶基硼酸(190mg，1.55mmol)。将该烧瓶抽真空后再充入氮气三次。加入Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)后加入CH3CN(5ml)和K2CO3水溶液(1M，4ml)。将该溶液在80℃下(油浴)搅拌16小时。冷却后加入CH3CN(100ml)，经过滤除去固体。将水层分离后用EtOAc(20ml)萃取一次。合并有机溶液并浓缩。产物用SGC纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：20∶1∶0.1)，得到化合物1010C。
步骤3
将在步骤2中获得的化合物1010C溶于MeOH(10ml)后，加入HCl(4M的二噁烷溶液，3ml)并在25℃下搅拌过夜。然后除去MeOH，产物经真空干燥，得到化合物1010D(315mg，75％(自化合物1010B))。
按照实施例14和实施例1009或实施例1010中所述方法制备下列化合物。
表1003
Figure A20078000914602681
Figure A20078000914602691
Figure A20078000914602701
Figure A20078000914602711
Figure A20078000914602721
Figure A20078000914602731
Figure A20078000914602741
Figure A20078000914602761
选定化合物的质子NMR谱数据见表1003。
化合物198.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，7.64(m，2H).7.43(m，4H)，7.22(t，J＝2.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H).4.82(d，J＝2.0Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.33(s，3H).
化合物203.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，4H)，4.80(d，J＝0.8Hz，1H)，4.39(d，J＝17.6Hz，1H)，4.17(d，J＝17.6Hz，1H)，4.13(d，J＝13.6Hz，1H)，3.71(d，J＝13.6Hz，1H)3.34(s，3H).
化合物213.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ4.11(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝17Hz，1H)，4.38(d，J＝17Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)
化合物219.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ0.36-0.40(m，2H)，0.61-0.68(m，2H)，1.25-1.35(m，1H)，3.91(d，J＝7Hz，2H)，4.14(d，J＝15Hz，1H)，4.30(d，J＝15Hz，1H)，4.34(d，J＝17Hz，1H)，4.43(d，J＝17Hz，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.72-7.77(m，2H)
化合物232.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ1.13(t，J＝8Hz，3H)，2.21-2.27(m，2H)，4.15(d，J＝14Hz，1H)，4.31(d，J＝14Hz，1H)，4.36(d，J＝17Hz，1H)，4.45(d，J＝17Hz，1H)，4.79(t，J＝2Hz，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.64-7.79(m，3H).
化合物233.1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000914602771
7.678(d，J＝8，5Hz，1H)；7.455(d，J＝4.1Hz，1H)，7.817(d，J＝4.1Hz，1H)；7.099(s，1H)；7.052(dd，J＝2.207，6.305Hz，1H)；4.515(d，J＝17.3Hz，1H)，4.450(d，J＝17.3Hz，1H)；4.065(d，J＝14.5Hz，1H)；3.89(s，3H)；3.87(d，J＝14.5Hz，1H)；3.85(m，1H)；2.46(m.2H)；2.09(m，1H)1.89(m，1H)；1.76(m，1H)；1.67(m，1H)；1.54(m，1H)；1.32(m，1H).
化合物239.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000914602772
4.11(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝17Hz，1H)，4.38(d，J＝17Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)
化合物243.1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.67(dd，J＝8.5，5Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8.5Hz，2H)，7.15(m，2H)，4.319d，J＝17.0Hz，1H)，4.22(d，J＝17Hz，1H)，4.13(d，J＝14.2Hz，1H)，4.06(d，J＝14.2Hz，1H)，3.889d，J＝6.5Hz，2H)，3.359m，2H)，1.22(m，1H)，0.57(d，J＝8Hz，1H)，0.33(d，J＝5Hz，1H).
实施例1011
Figure A20078000914602781
向化合物1011A(100mg)的DMF(5ml)溶液中加入过氧化间氯苯甲酰(MCPBA，100mg)。将该溶液在25℃下搅拌过夜。产物用C18反相色谱法纯化(CH3CN/水，5％-90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物1011B(73mg)。
按照实施例1010和实施例1011中所述方法制备下列化合物。
表1004
Figure A20078000914602782
实施例1012.
Figure A20078000914602783
在步骤1中，将化合物1012A用硝基甲烷和KOtBu的THF与t-BuOH的混合物处理2-12小时。或者，在合适的溶剂(例如THF)中，化合物1012A用硝基甲烷和TBAF处理2-12小时。化合物1012B用硅胶色谱法纯化。
在步骤2中，在H2气氛下，在帕尔振荡器(Parr shaker)内，将化合物1012B在合适的溶剂(例如甲醇)中用Pd/C处理。滤出催化剂并浓缩溶剂后，产物无需进一步纯化即可使用。
在步骤3中，将苄基溴(化合物1012D)与化合物1012C、DIPEA和DMF混合。将该溶液在0℃至室温下搅拌12-24小时。产物经过滤取出，或者用硅胶色谱法纯化。
在步骤4中，将化合物1012E在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用PCC和硅藻土处理2-12小时。化合物1012F用硅胶色谱法纯化。
在步骤5中，在合适的醇和水溶液中，使化合物1012F与氰化钾和碳酸铵在50℃至90℃下反应5-48小时。冷却后加入水且经过滤收集化合物1012G。
实施例1013.
化合物1013B：向THF(15ml)和t-BuOH(15ml)的溶液中加入化合物1013A(1.2g，5.6mmol)和硝基甲烷(0.61ml，11.2mmol)，随后加入KOtBu(0.63g，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。使用HOAc调节反应混合物至pH6。反应混合物用EtOAc(30ml)稀释后，用盐水萃取。水层用EtOAc(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。粗产物通过PTLC纯化(25％EtOAc/己烷)，得到1.24g(81％)化合物1013B。
化合物1013C：在H2气氛(50psi)下，在帕尔振荡器中，化合物1013B(1.24g，4.5mmol)用Pd/C的甲醇溶液处理过夜。滤出催化剂并浓缩溶剂后，化合物1013C(1.1g，99％)无需进一步纯化即可使用。
化合物1013E：在0℃下，将化合物1013C(1.02g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。加入化合物1013D(1.13g，4.2mmol)和DIPEA(0.73ml，4.2mmol)，将反应物在0℃下搅拌并使之慢慢升温至室温过夜。反应混合物用HCl(1N，50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥并浓缩至干。粗产物通过PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，得到0.88g(54％)化合物1013E。
化合物1013F：将化合物1013E(0.88g，2.25mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。加入PCC(1.22g，5.63mmol)和硅藻土(1.22g)，将反应混合物在25℃下搅拌过夜。滤出固体并将所得溶液浓缩后，通过sgc纯化(90％EtOAc/己烷)，得到0.62g(71％)化合物1013F。
化合物1013G：将化合物1013F(1.01g，2.6mmol)、KCN(0.25g，3.9mmol)和(NH4)2CO3(0.75g，7.8mmol)悬浮于NH3/甲醇(7N，10ml)与水(10ml)的混合物中。将该溶液在90℃下搅拌过夜。冷却后加入水(20ml)。固体经过滤后用水洗涤三次。将固体真空干燥，得到化合物1013G(0.86g，72％)。
实施例1014.
Figure A20078000914602811
步骤1.
将化合物1014A与2-24当量氯化氢的甲醇溶液一起搅拌5-48小时。除去溶剂后化合物1014B无需进一步纯化即可使用。
步骤2.
将化合物1014B以羧酸酐和DIPEA处理，得到化合物1014C，该化合物用硅胶色谱法纯化。
步骤3.
使化合物1014B与磺酰氯化合物偶合，得到化合物1014D，该化合物用硅胶色谱法纯化。
步骤4.
使化合物1014B与羰基化合物在还原性胺化条件下反应，得到化合物1014E。或者，化合物1014B用合适的亲电子试剂和碱处理，得到化合物1014E，该化合物用硅胶色谱法纯化。
步骤5.
使化合物1014B与异氰酸酯化合物和DIPEA反应，得到化合物1014F，该化合物用硅胶色谱法纯化。
实施例1015.
Figure A20078000914602821
化合物1015B：将化合物1015A(0.86g)悬浮于甲醇(10ml)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液，10ml)。将该溶液在25℃下搅拌3小时。除去溶剂后，将产物真空干燥，得到化合物1015B(0.74g，99％)。
化合物1015C：将化合物1015B(40mg，0.11mmol)和苯甲酸酐(25mg，0.11mmol)溶于DMF(1ml)。加入DIPEA(0.06ml，0.33mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物用sgc纯化(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到3.7mg(7％)化合物1015C。
化合物1015D：将化合物1015B(40mg，0.11mmol)和化合物1015H(30mg，0.11mmol)溶于DMF(1ml)中。加入DIPEA(0.25ml，1.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到2.2mg(3％)化合物1015D。
化合物1015E：将化合物1015B(40mg，0.11mmol)和化合物1015I(0.024ml，0.22mmol)溶于DMF(1ml)。加入K2CO3(46mg，0.33mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到2.6mg(5％)化合物1015E。
化合物1015F：将化合物1015B(46mg，0.13mmol)和环丁酮(0.2ml)在二氯甲烷(1ml)中搅拌。加入四异丙醇钛(0.045ml，0.15mmol)，随后加入DIPEA(0.027ml，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后，加入NaCNBH3(41mg，0.65mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂。将粗产物通过PTLC纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到3.1mg(6％)化合物1015F。
化合物1015G：将化合物1015B(80mg，0.24mmol)和异氰酸乙酯(0.018ml，0.24mmol)溶于DMF(1ml)。加入DIPEA(0.17ml，0.97mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(9％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到11mg(11％)化合物1015G。
按照实施例1012至1015中所述方法制备下列化合物。
表1005
Figure A20078000914602831
Figure A20078000914602851
Figure A20078000914602861
Figure A20078000914602881
选定化合物的质子NMR谱数据见表1005。
化合物262.1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000914602882
8.921(m，1H)；8.433(d，J＝8.6Hz，1H)；8.357(s，1H)；8.072(m，4H)；7.622(m，1H)；7.545(m，1H)；7.476(m，1H)；7.369(m，1H)；4.522(d，J＝17Hz，1H)；4.510(d，J＝14.5Hz，1H)；4.425(d，J＝17Hz，1H)，4.350(d，J＝14.5Hz，1H).
实施例1016.
Figure A20078000914602883
化合物1016B：将化合物1016A(500mg，1.77mmol)悬浮于CH3CN(5ml)中，随后加入NaN(CHO)2(202mg，2.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其升温至70℃并搅拌2小时。通过吸滤收集固体并用乙腈洗涤，得到1016B(380mg，78％，褐色固体)。
化合物1016C：将化合物1016B(380mg，1.38mmol)与HCl(36％水溶液，1ml)和EtOH(10ml)一起在室温下搅拌2天，随后将其加热至60℃2小时。除去溶剂并真空干燥，得到化合物1016C(345mg，98％)。该产物无需进一步纯化即可使用。
按照实施例1016、实施例2和实施例8中所述方法制备下列化合物。
表1006
Figure A20078000914602891
选定化合物的质子NMR谱数据见表1006。
化合物278.1H NMR(500Hz，CD3OD)
Figure A20078000914602901
8.503(d，J＝4.73Hz，1H)；7.84(m，2H)；7.67(d，J＝3.8Hz，1H)；7.56(dd，J＝4.4Hz，8.5Hz，1H)；7.50(dd，J＝2.5Hz，7.8Hz，1H)；7.38(m，1H)；7.33(d，J＝4.1Hz，2H)；7.3(m，1H)；4.52(d，J＝17Hz，1H)；4.45(d，J＝17Hz，1H)；4.43(d，J＝14.2Hz，1H)；4.28(d，J＝14.2Hz，1H).
实施例1017.
Figure A20078000914602902
化合物1017C：在0℃下，将化合物1017A(1.5g，8.26mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和甲醇(10ml)中。加入化合物1017B(2.64g，10mmol)和DIPEA(2.9ml，16.5mmol)，将反应物在0℃下搅拌并使之慢慢升温至室温过夜。然后，将反应混合物加热至50℃后搅拌2小时。反应混合物用盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥并浓缩至干。粗产物通过PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，得到0.7g(29％)化合物1017C。
化合物1017D：在0℃下，将化合物1017C(200mg，0.68mmol)于CH2Cl2(15ml)中搅拌，随后加入化合物1017I(0.5ml，2.04mmol)和TMS-OTf(13μl，0.07mmol)。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌6小时，随后升温至室温并搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过PTLC(EtOAc)纯化，得到0.21g(91％)化合物1017D。
化合物1017E：将化合物1017D(210mg，0.62mmol)于密封管中与NH2NH2(0.2ml，6.2mmol)和EtOH(2ml)一起在60℃下加热过夜。除去溶剂后，得到粗产物1017E(210mg，99％)，无需进一步纯化即可使用。
化合物1017F：将化合物1017E(210mg，0.62mmol)和异氰酸乙酯(59μl，0.74mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向此混合物中加入Et3N(0.43ml，3.1mmol)、DMAP(15mg，催化剂)和p-TsCl(141mg，0.74mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到60mg(25％)化合物1017F。
化合物1017G：将化合物1017F(60mg，0.15mmol)在密封管中与HCl(3ml，4N的二噁烷溶液)一起在65℃下搅拌48小时。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到35mg(66％)化合物1017G。
化合物1017H：将化合物1017G(34mg，0.1mmol)、KCN(10mg，0.15mmol)和(NH4)2CO3(30mg，0.3mmol)悬浮于NH3·H2O(1ml)与乙醇(1ml)的混合物中。将该溶液在90℃下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物通过sgc纯化(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到6mg(15％)化合物1017H。
按照实施例1017中所述方法制备下列化合物：
表1007
Figure A20078000914602911
实施例1018.
Figure A20078000914602921
化合物1018A：按照实施例1012中所述方法合成化合物1018A。
化合物1018B：室温下，将化合物1018A(180mg，047mmol)在MeOH(1ml)中搅拌。加入HCl(3ml，4N的二噁烷溶液)后，将反应混合物加热至70℃过夜。蒸发溶剂。将粗产物溶于水后，通过吸滤收集固体，得到1018B(115mg，71％)。
实施例1019.
Figure A20078000914602922
化合物1019A：按照实施例1012中所述方法合成化合物1019A。
化合物1019B：将化合物1019A(74mg，0.18mmol)溶于EtOH(2ml)，加入HCl(0.4ml，36％的水溶液)后，将反应混合物加热至70℃过夜。除去溶剂，得到1019B(74mg，99％，浅黄色固体)。
化合物1019C：在120℃下，将化合物1019B(20mg，0.05mmol)在DMF(1ml)和HCl(催化剂，4N的二噁烷溶液)搅拌过夜。除去溶剂后粗产物通过PTLC纯化(9％NH3·MeOH/CH2Cl2)，得到8mg(37％)化合物1019C。
按照实施例1012、1018和1019中所述方法制备下列化合物。
表1008
Figure A20078000914602931
实施例1020.
Figure A20078000914602932
化合物1020A：按照实施例22中所述方法合成化合物1020A。
化合物1020B：在室温下，将化合物1020A(855mg，1.86mmol)在MeOH(10ml)和HCl(10ml，4N的二噁烷溶液)中搅拌2小时。除去溶剂后，将产物干燥，得到1020B(735mg，99％)。
按照实施例22和实施例1020中所述方法制备下列化合物。
表1009
Figure A20078000914602941
实施例1021
Figure A20078000914602951
步骤1
将DMF(100ml)、碳酸铯(41.13g，126mmol)和2-氯-5-甲基苯酚(1021A)(15.0g，105mmol)加到烧瓶中。通过加料漏斗滴加碘甲烷(17.92g，126mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤后，经Na2SO4干燥。将所得产物过滤后浓缩至干。用1∶4EtOAc∶己烷为流动相，将粗产物通过快速sgc纯化，得到15.93g 1021B。
步骤2
将装有AlCl3(2.55g，19.1mmol)和LiCl(0.41g，9.6mmol)的烧瓶置于-30℃冷浴中。滴加1021B(1.0g，6.38mmol)和乙酰氯(0.75g，9.5mmol)的20ml CH2Cl2溶液。将反应混合物在-30℃下搅拌1小时，随后使之升温至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰与EtOAc的混合物中。有机层用水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，随后经Na2SO4干燥后浓缩至干，得到1.18g化合物1021C。
步骤3
将氢氧化钠(58g，1.45mol)溶于水(260ml)，将该烧瓶在冰水浴中冷却。在搅拌下，往烧瓶中滴加溴(19ml)。加入完成后，将反应混合物搅拌0.5小时。往经冰水冷却的装有化合物1021C(18.5g，93.1mmol)的烧瓶中滴加所得溶液。加入完成后，使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在40℃下加热2小时。加入NaHSO3(55g)。将反应混合物搅拌1小时。所得产物用10％NaOH水溶液稀释后，用EtOAc萃取以除去原料。调节水层至pH1后，再用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩至干，得到12.31g 1021D。
步骤4
将DMF(10ml)、化合物1021D(0.50g，2.49mmol)和K2CO3(0.41g，2.96mmol)加到烧瓶中。滴加碘甲烷(0.42g，2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到0.52g1021E。
按照实施例14和实施例1021中步骤1所述方法制备下列化合物。
表1010
Figure A20078000914602961
选定化合物的质子NMR谱数据见表1010。
化合物296.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)
Figure A20078000914602962
3.93(s，3H)，4.00(d，J＝14Hz，1H)，4.19(d，J＝14Hz，1H)，4.23(d，J＝18Hz，1H)，4.34(d，J＝18Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.42(s，1H)，7.62-7.73(m，3H)，8.92(s，1H)，10.95(s，1H).
本发明一些代表性化合物的特异性TACE抑制活性(Ki值)如下。
表1011
Figure A20078000914602971
Figure A20078000914602981
Figure A20078000914602991
还通过上述方法以及本说明书稍后论述的方法来制备下列另外的化合物。
表3000
Figure A20078000914603001
Figure A20078000914603011
Figure A20078000914603021
Figure A20078000914603031
Figure A20078000914603041
Figure A20078000914603051
Figure A20078000914603071
Figure A20078000914603081
Figure A20078000914603091
Figure A20078000914603101
Figure A20078000914603111
Figure A20078000914603131
Figure A20078000914603141
Figure A20078000914603151
Figure A20078000914603161
Figure A20078000914603181
Figure A20078000914603191
Figure A20078000914603202
Figure A20078000914603211
Figure A20078000914603221
Figure A20078000914603231
Figure A20078000914603241
Figure A20078000914603251
Figure A20078000914603261
Figure A20078000914603271
Figure A20078000914603281
Figure A20078000914603291
Figure A20078000914603301
Figure A20078000914603311
Figure A20078000914603321
Figure A20078000914603331
Figure A20078000914603341
Figure A20078000914603351
Figure A20078000914603361
Figure A20078000914603371
方法
实施例4000：
Figure A20078000914603381
按照已公开的两步骤方法(Ebenbeck，W.；Rampf，F.；Marhold，A.PCT Intl.Appl.US 2004/0142820 A1(2004年7月22日))由市售的4000A制备化合物4000C。通过实施例14、1008、9和1001中所给出的方法制备化合物4000D。除在步骤2中以化合物4000C替换3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶以外，按照实施例1004中所述方法由化合物4000D制备化合物4032。
实施例4100：
通过实施例14和实施例1009中所给出的方法由化合物4100A和市售的化合物4100B制备化合物4100C。随后，将化合物4100C(123mg，0.2mmol)溶于压力管中的甲醇(1ml)中后用HCl(0.4ml，4M的二噁烷溶液)处理。将管密封并在90℃搅拌下加热18小时。使反应混合物冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物再溶于甲醇(1ml)中后，加入DIPEA(0.27ml，0.20mg，1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发除去挥发性成分，残余物用PTLC纯化(8％MeOH-CH2Cl2)，得到化合物4017(59mg，收率61％，浅褐色固体)。
实施例1022
Figure A20078000914603391
步骤1
向1022A(500mg，3.33mmol)的丙酮(40ml)溶液中加入碳酸钾(920mg，6.7mmol)和1-溴-2-丁炔(0.32ml，3.7mmol，如果R＝CH2CCCH3)。将反应混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将该混合物加到冰水/CH2Cl2中。有机层用CH2Cl2萃取后，合并的有机溶液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩，得到1022B(674mg，定量收率)。
步骤2和步骤3
将1022B(100mg，0.5mmol)与1N NaOH溶液(0.5ml)的悬浮液加热至100℃。将反应混合物在该温度下搅拌1小时后真空浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏将残余物干燥，将所得固体溶于DMF(0，6ml)，随后加入xs.MeI(0.1ml，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时后使之稀释于EtOAc中。有机溶液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩，得到粗产物1022C(117mg)。将粗产物1022C(67mg，0.28mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，在室温下，该溶液用PPh3(150mg，0.57mmol)和CBr4(189mg，0.57mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1小时后真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(CH2Cl2)纯化，得到1022D(50mg，收率60％)。
实施例1023
Figure A20078000914603401
步骤1
将1023A(370mg，0.72mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(225mg，1.08mmol)、碳酸钾(1M的水溶液，2.9ml，2.9mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(59mg，0.072mmol)的乙腈(12ml)混合物抽真空后再充入氩气三次。将反应混合物在80℃油浴下搅拌17小时。冷却后，将混合物稀释于EtOAc(50ml)后，通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩后，残余物用硅胶柱色谱法纯化(1％-1.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到化合物1023B(369mg，收率99％)。
步骤2
将1023B(109mg，0.21mmol)的EtOAc/MeOH(4/1，5ml)溶液用4N HCl的二噁烷溶液(2ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌15小时后真空浓缩。将残余物溶于DMF(1ml)中后，用1022D(75mg，0.25mmol，R＝CH2CCCH3)和二异丙基乙胺(0.22ml，1.26mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌9.5小时后真空浓缩。将残余物溶于MeOH(5ml)，在压力容器中于70℃用4N HCl的二噁烷溶液(1ml)处理17小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，残余物用氨/MeOH处理0.5小时。滤出沉淀并将滤液浓缩。将残余物溶于DMF(3-4ml)，通过反相柱色谱法纯化(0.01％HCO2H的水溶液至0.01％HCO2H的乙腈溶液)，得到6018(48mg，收率49％)。
实施例1024
步骤1
将1024A(811mg，2.8mmol)和二甲酰基氨基钠(291mg，3.0mmol)的乙腈(15ml)混合物在室温下搅拌19小时。将所得悬浮液通过硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将残余物用SiO2柱色谱法纯化(CH2Cl2)，得到1024B(611mg，收率77％)。
步骤2
在室温下，1024B(611mg，2.16mmol)的EtOH(40ml)溶液用4NHCl的二噁烷溶液(8ml)处理。将所得溶液在室温下搅拌16小时后真空浓缩。将残余物溶于二噁烷/水(5/1，24ml)，并将该溶液在室温下搅拌2小时。将混合物加到水中，有机层用CH2Cl2萃取，合并的有机溶液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物用SiO2柱色谱法纯化(CH2Cl2/己烷＝1/1至仅CH2Cl2)，得到1024C(679mg，收率96％)。
实施例1025
Figure A20078000914603412
步骤1
将1025A(52mg，0.11mmol)和苄基溴(13μl，0.11mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)的DMF(0.5ml)混合物在室温下搅拌2小时。将混合物稀释于EtOAc，有机溶液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到6027(34mg，收率54％)。
实施例1026
Figure A20078000914603421
步骤1
在0℃下，向1026A(41mg，0.084mmol)、5-羟甲基-4-甲基-1，3-噁唑(19mg，0.17mmol)和PPh3(66mg，0.25mmol)的THF(1ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(50μl，0.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟后使之升温至室温。在室温下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化(CH2Cl2)，得到1026B(38mg，收率77％)。
实施例5021
Figure A20078000914603422
采用实施例14、1001和1008中所述的化学法来制备化合物5021A。
步骤1
化合物5021A用Chiralcel OD柱分离(流动相：己烷∶2-丙醇4∶1)。收集第一峰并将其浓缩，得到化合物5021B。
步骤2
将化合物5021B(1.82g，3.25mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(2.89g，11.4mmol)、乙酸钾(1.5g，15mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(0.27g，0.3mmol)加到圆底烧瓶中并将其置于N2气氛下。将该烧瓶在真空与氮气之间循环三次。通过注射器加入二噁烷(30ml，Aldrich无水)。将反应混合物在80℃下(油浴)搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。加入水(30ml)，随后加入过硼酸钠(5.0g，32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥后浓缩至干。粗产物用快速硅胶色谱法纯化(使用30％-100％EtOAc-己烷梯度作为流动相)。收集产物5021C(1.28g，白色固体)。
步骤3
将化合物5021C(40mg，0.12mmol)、碳酸铯(59mg，1.5当量)和DMF(1ml)加到圆底烧瓶中。将该烧瓶进行超声处理30分钟。加入2-溴丙烷(18mg，1.2当量)后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥后浓缩至干。粗产物用快速色谱法纯化(使用10％-100％EtOAc-己烷梯度作为流动相)。得到产物化合物5021D(28mg)。
步骤4
采用类似于实施例1001中所述方法将化合物5021D转化成化合物5021。
实施例7000
Figure A20078000914603441
使用合适的杂环溴化物，采用类似于169的合成方法由7031合成7025。
采用下述方法由7030制备7031。
将7030(0.273g，0.5mmol)的5ml无水DMF溶液用碳酸钾(0.2g，0.15mmol)处理。给烧瓶配备干冰丙酮收集器，通入二氟氯甲烷气体2小时。停止通气后再通入氮气除去过量试剂。反应物用50ml乙酸乙酯稀释，用水(2×50ml)和盐水(1×25ml)洗涤。将有机物干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物用硅胶制备板色谱法纯化(使用1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到0.037g纯产物。
7030本身采用本申请前述标准方法由214制备。
实施例8001：
Figure A20078000914603442
按照文献方法(Munyemana，F.；Frisque-Hesbain，A.；Devos，A.和Ghosez，L.Tetrahedron Letters 30(23)，3077-3080，1989)制备化合物8001B。
实施例8002：
Figure A20078000914603451
将化合物8002A(746mg，1.32mmol)溶于无水乙腈(10ml)，用冰水浴使该溶液冷却至0℃。通过注射器滴加BF3-Et2O(0.84ml，6.62mmol)。将该溶液在0℃下搅拌2小时。加入DIPEA(1ml)后加入NaOH(1N，1ml)。将该溶液在25℃下搅拌2小时。除去溶剂后，产物用C18反相色谱法纯化(CH3CN/水，5％-90％，含有0.5％HCO2H)，得到8009。将8009溶于甲醇，加入NaOH(1N，1.0ml，1.0mmol，0.95当量)。将该溶液在25℃下搅拌30分钟。除去溶剂，得到钠盐形式的8009(495mg)。
实施例2021：
Figure A20078000914603452
步骤1：
在冰浴冷却下，向化合物2021A(4g，26.8mmol)与水(25ml)和浓硫酸(1ml)的溶液中加入亚硝酸钠(2.2g，31.8mmol)的水(10ml)溶液。反应混合物用浓硫酸(20ml)稀释。在回流下，将反应混合物加到50％硫酸(50ml)中，使之沸腾2分钟。使反应混合物冷却至室温后用水(250ml)稀释。该混合物用乙醚(5×100ml)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到2021B(1.6g，黄色固体)。
步骤2：
将化合物2021B(790mg，5.3mmol)、碳酸铯(1.90g，5.8mmol)和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.47g，6.3mmol)的NMP(15ml)混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤后，固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液倒入水中后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。用30％乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2021C(728mg，黄色固体)。HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；对于式C10H7F3O3的质量，计算值：232.03，实测值：LCMS m/z 233.1(M+H)。
步骤3：
将2021C(168mg，0.72mmol)和1.0N氢氧化钠(0.72ml，0.72mmol)于水(0.8ml)中的悬浮液在100℃下加热1小时。将反应混合物浓缩，使残余物与甲苯共沸。将钠盐溶于DMF(1ml)并加入碘甲烷(0.135ml，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用色谱法纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到2021D(149mg，固体)。HPLC-MS tR＝1.56分钟(UV254nm)；对于式C11H11F3O4的质量，计算值：264.06，实测值：LCMSm/z 287.1(M+Na)。
步骤4：
将2021D(149mg，0.56mmol)、四溴化碳(371mg，1.12mg)和三苯基膦(294mg，1.12mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物在室温下搅拌40分钟。将混合物浓缩，用色谱法纯化(SiO2，5％-10％乙酸乙酯/己烷)，得到2021E(153mg，油状物)。HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm)；对于式C11H10BrF3O3的质量，计算值：325.98，实测值：LCMS m/z 349(M+Na)。
步骤5：
采用前述方法，由2021E(151mg，0.46mmol)和2D(118mg，0.45mmol)制备化合物2021F(136mg)。HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；对于式C20H15F4N3O4的质量，计算值：437.1，实测值：LCMS m/z 438.1(M+Na)。
实施例2022：
Figure A20078000914603471
步骤1：
根据Felding，J.等人(J.Org.Chem.1999，64，4196-4198)的方法进行修改，使用4-碘-1-甲基-1H-吡唑2022A和Weinreb酰胺2022B作为原料来制备化合物2022C。粗制反应混合物用色谱法纯化(SiO2，60％-80％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物2022C(62％)。HPLC-MS tR＝1.18分钟(UV254nm)；对于式C11H17N3O3的质量，计算值：239.1，实测值：LCMS m/z 184.1(M-tBu+H)。
步骤2：
采用实施例1步骤2中所述方法制备BOC氨基乙内酰脲2022D。(81％)HPLC-MS tR＝0.94分钟(UV254nm)；对于式C13H19N5O4的质量，计算值：309.1，实测值：LCMS m/z 310.1(M+H)。
步骤3：
采用实施例1步骤3中所述方法制备氨基乙内酰脲2022E。HPLC-MS tR＝0.18分钟(UV254nm)；对于式C8H11N5O2的质量，计算值：209.1，实测值：LCMS m/z 210.1(M+H)。
步骤4：
采用实施例8中所述方法制备乙内酰脲2022G。HPLC-MS tR＝2.23分钟(UV254nm；10分钟)；对于式C17H17N5O4的质量，计算值：355.1，实测值：LCMS m/z 356.1(M+H)。
实施例2023：
Figure A20078000914603481
步骤1：
向氢化钠(95％，0.58g，23mmol)的DMF(20ml)浆料中加入4-碘-1H-吡唑(2023A)(4.07g，21mmol)的DMF(20ml)溶液，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后，滴加2-碘丙烷(2.52ml，25.2mmol)后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(4次)后，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油性残余物，该残余物用色谱法纯化(SiO2，10％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-碘-1-异丙基-1H-吡唑2023B(3.27g，66％)。HPLC-MS tR＝1.66分钟(UV254nm)；对于式C6H9IN2的质量，计算值：235.98，实测值：LCMSm/z 237.0(M+H)。
实施例2024：
Figure A20078000914603491
步骤1：
根据Roppe，J.等人(J.Med.Chem.2004，47，4645-4648)的方法进行修改，使用4-氟苯肼盐酸盐2024A和丙二醛缩四甲醇作为原料来制备化合物2024B(收率95％)。HPLC-MS tR＝1.62分钟(UV254nm)；对于式C9H7FN2的质量，计算值：162.1，实测值：LCMS m/z 163.1(M+H)。
步骤2：
根据Rodriguez-Franco，M.I.等人(Tetrahedron.Lett.2001，42，863-865)的方法进行修改以制备化合物2024C(收率85％)。HPLC-MStR＝1.98分钟(UV254nm)；对于式C9H6FIN2的质量，计算值：287.96，实测值：LCMS m/z 288.9(M+H)。
实施例2025：
Figure A20078000914603492
步骤1：
根据Evans，D.A.等人(J.Am.Chem.Soc.2005，127，8942-8943)的方法进行修改，使用1-甲基-1H-咪唑2025A和Weinreb酰胺2022B作为原料来制备化合物2025B(42％)。HPLC-MS tR＝1.24分钟(UV254nm)；对于式C11H17N3O3的质量，计算值：239.1，实测值：LCMS m/z 240.1(M+H)。
采用实施例2021-2025中所述方法制备下列化合物。
Figure A20078000914603501
实施例2026：
Figure A20078000914603511
部分A
向4-乙酰基苯甲酸甲酯(2026A)(1.9g，10.6mmol)的乙酸(10ml)溶液中滴加溴(1.7g，21.3mmol)。将混合物在60℃下加热30分钟，然后在室温下搅拌1小时后，将其倒入冷水(30ml)中。收集浅黄色沉淀，用水洗涤后干燥(2.6g，96％)。
部分B
按照实施例1005中所述方法由化合物2026B制备化合物2026C。
部分C
按照实施例1中所述方法制备化合物2026D：HPLC-MS tR＝1.36分钟(UV254nm)；式C17H21N3O6的质量，计算值：363.1，实测值：LCMSm/z 386.0(M+Na)。
部分D
向2026D(7.87g，21.7mmol)和二异丙基乙胺(7.5ml，43.4mmol)的DMF(80ml)混合物中加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(4.7ml，23.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(SiO2，15％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)，得到2026E(10.2g，95％，白色固体)。HPLC-MS tR＝2.17分钟(UV254nm)；对于式C23H35N3O7Si的质量，计算值：493.2，实测值：LCMS m/z 516.1(M+Na)。
部分E
按照Guo，Z.等人(WO 2005/121130A2)中所述方法由酯2026E制备化合物2026F。
部分F
按照前述方法制备化合物2026G。HPLC-MS tR＝1.67分钟(UV254 nm)；对于式C28H33N5O5SSi的质量，计算值：579.2，实测值：LCMS m/z580.3(M+H)。
部分G
在密封管中，将化合物2026G(65mg，0.11mmol)在MeOH(2ml)和4N HCl(2ml)的1，4-二噁烷溶液中于90℃加热过夜。蒸发溶剂后，将残余物在MeOH(2ml)和三乙胺(2ml)中在室温下搅拌4小时。除去溶剂后，残余物用反相色谱法纯化，得到2026H(11mg，20％)。HPLC-MS tR＝1.00分钟(UV254nm)；式C22H19N504S的质量，计算值：449.1，实测值：LCMS m/z 450.1(M+H)。
实施例2030：
Figure A20078000914603531
部分A：
使用前述方法由2D制备化合物2030A。HPLC-MS tR＝3.80分钟(UV254nm)；对于式C18H12F3N3O3的质量，计算值：375.1，实测值：LCMSm/z 376.1(M+H)。
部分B：
将化合物2030A(100mg，0.27mmol)和环丙基甲胺(0.140ml)的NMP(0.5ml)溶液在100℃下搅拌12小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。用EtOAc/己烷重结晶，得到2030B(75mg，66％，白色固体)。HPLC-MS tR＝4.06分钟(UV254nm)；对于式C22H20F2N4O3的质量，计算值：426.2，实测值：LCMS m/z 427.1(M+H)。
实施例2031：
Figure A20078000914603532
部分A：
向化合物2030B(250mg，0.67mmol)和1ml苯甲醇溶液中加入KOH粉(75mg，1.33mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时后冷却至室温，将其用EtOAc稀释，用1N HCl、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。用EtOAc进行快速柱色谱法，得到2031A(280mg，91％，白色固体)。HPLC-MS tR＝4.29分钟(UV254nm)；对于式C25H19F2N3O4的质量，计算值：463.1，实测值：LCMS m/z 464.0(M+H)。
部分B：
向化合物2031A(250mg，0.54mmol)的EtOH(30ml)溶液中加入10％钯/碳(100mg)。在1大气压的氢气下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤后浓缩，得到2031B(120mg，60％，白色固体)。HPLC-MS tR＝2.66分钟(UV254nm)；对于式C18H13F2N3O4的质量，计算值：373.1，实测值：LCMS m/z 374.0(M+H)。
实施例2032：
Figure A20078000914603541
部分A：
使用前述方法由2D制备化合物2032A。HPLC-MS tR＝2.94分钟(UV254nm)；对于式C19H13FN4O3的质量，计算值：364.1，实测值：LCMSm/z 365.0(M+H)。
部分B：
将化合物2032A(100mg，0.27mmol)溶于2ml 90％H2SO4中。在60℃下搅拌10小时后，将反应混合物倒入50g冰中，沉淀出白色固体。过滤后真空干燥，得到2032B(80mg，78％，白色固体)。HPLC-MStR＝2.01分钟(UV254nm)；式C19H15FN4O6的质量，计算值：382.1，实测值：LCMS m/z 383.1(M+H)。
按照实施例2030-2032中所述方法制备下列化合物。
Figure A20078000914603551
Figure A20078000914603561
通过下述方法制备的化合物见下表：
表6000
Figure A20078000914603571
Figure A20078000914603581
Figure A20078000914603591
Figure A20078000914603601
Figure A20078000914603611
Figure A20078000914603621
Figure A20078000914603631
Figure A20078000914603641
Figure A20078000914603651
Figure A20078000914603661
Figure A20078000914603671
Figure A20078000914603691
Figure A20078000914603701
Figure A20078000914603711
Figure A20078000914603721
Figure A20078000914603731
Figure A20078000914603741
Figure A20078000914603751
Figure A20078000914603761
Figure A20078000914603771
Figure A20078000914603791
Figure A20078000914603801
Figure A20078000914603821
Figure A20078000914603831
Figure A20078000914603841
Figure A20078000914603851
Figure A20078000914603861
Figure A20078000914603871
Figure A20078000914603881
Figure A20078000914603891
Figure A20078000914603901
Figure A20078000914603911
Figure A20078000914603921
Figure A20078000914603931
Figure A20078000914603941
Figure A20078000914603951
Figure A20078000914603961
实施例9000：
部分A：
将乙醛酸一水合物(20.0g，218mmol)和氨基甲酸甲酯(16.3g，218mmol)溶于乙醚(200ml)并搅拌过夜。将固体过滤，得到所需产物9000B(32.0g，98％)。
部分B：
将化合物9000B(32.0g，214mmol)溶于MeOH(200ml)后于冰浴中冷却。滴加浓硫酸(8ml)并将反应物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物9000C(27.0g，71％)，无需纯化即可使用。
部分C：
将化合物9000C(27.0g，152mmol)溶于四氯化碳(700ml)中。加入五氯化磷(50g，240mmol)，将悬浮液搅拌18小时(溶液随时间变得澄清)。减压除去溶剂，将残余物在石油醚(500ml)中搅拌过夜。将固体过滤，得到化合物9000D(26.5g，96％)，无需纯化。若质量收率过高则重复研磨步骤。
部分D：
将化合物9000D(15.0g，82.7mmol)溶于二氯甲烷(140ml)中，在冰浴中冷却。将双(三甲基甲硅烷基)乙炔(15.0g，88.2mmol)加到二氯甲烷(20ml)中。在20分钟内分批加入新鲜碾碎的氯化铝(11.0g，82.7mmol)。使反应混合物慢慢升温至室温并搅拌过夜。使反应物在冰浴中冷却，慢慢用水猝灭。有机层用水洗涤若干次，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用己烷研磨，用己烷重结晶，得到所需产物9000E(14.8g，69％)。HPLC-MS tR＝1.84分钟(ELSD)；对于式C10H17NO4Si的质量，计算值：243.09，实测值：LCMS m/z 244.1(M+H)。
部分E：
将化合物9000E(24.0g，98.7mmol)和化合物9000F(25.1g，99.0mmol)溶于THF(300ml)后冷却至-78℃。在30分钟内滴加1MLiHMDS溶液(198ml，198mmol)，将反应混合物搅拌2小时。慢慢加入饱和氯化铵溶液，使反应物升温至室温。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用柱色谱法纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物9000G(26.0g，63％)。HPLC-MS tR＝1.90分钟(UV254nm)；对于式C20H26N2O6Si的质量，计算值：418.15，实测值：LCMS m/z 419.2(M+H)。
部分F：
使用手性OD柱分离出两种异构体。将1克原料注入该柱中，通过使用85％己烷/乙醇的溶剂混合物分离出两个峰。第二异构体为所需化合物9000H(400mg，80％)。
部分G：
将化合物9000H(8.0g，19.1mmol)溶于THF(250ml)后冷却至0℃。滴加氟化四丁基铵(1M的THF溶液，22.9ml，22.9mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物9000I(5.8g，88％)。该产物无需纯化即可使用。
部分H：
将化合物9000I(75mg，0.22mmol)与3-溴喹啉(0.032ml，0.24mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3mg，0.0044mmol)、CuI(2mg，0.009mmol)、二异丙胺(0.062ml，0.44mmol)在DMF(1ml)中混合，并在80℃下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用柱色谱法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物9000J(93mg，89％)。HPLC-MStR＝1.66分钟(UV254nm)；对于式C26H23N3O6的质量，计算值：473.16，实测值：LCMS m/z 474.1(M+H)。
部分I：
将化合物9000J(77mg，0.16mmol)溶于7M氨溶液(3ml)，在密封压力管中于90℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并浓缩，得到化合物9234A。HPLC-MS tR＝1.41分钟UV254nm)；对于式C24H18N4O4的质量，计算值：426.13，实测值：LCMS m/z 427.0(M+H)。
实施例9001：
Figure A20078000914604001
部分A：
化合物9000H(1.26g，3.0mmol)的7M氨/甲醇(20ml)溶液在压力瓶中加热至85℃过夜。使反应混合物浓缩，得到9001(900mg，100％)，无需进一步纯化即可使用。HPLC-MS tR＝1.00分钟(UV254nm)；对于式C15H13N3O4的质量，计算值：299.09，实测值：LCMS m/z 300.1(M+H)。
实施例9243
Figure A20078000914604002
将化合物9000K(33.5mg，0.089mmol)溶于5ml MeOH。加入林德拉催化剂(Lindlar′s catalyst)(25mg)。与氢气罐连接，将该溶液在H2气氛下搅拌3天。经过滤除去催化剂。通过旋转蒸发器除去溶剂。产物用sgc纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3-H2O：15∶1∶0.1)，得到化合物9243(12.5mg，36.9％)。
实施例9234：
Figure A20078000914604011
部分A：
将化合物9234A(采用前述方法制备)(68mg，0.16mmol)溶于甲醇(2ml)后，用4M HCl的二噁烷溶液(1ml)处理。将反应混合物搅拌几分钟后浓缩。用反相制备型HPLC纯化，得到9234(24mg)和9235(7mg)。9234：HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；对于式C24H19ClN4O4的质量，计算值：462.11，实测值：LCMS m/z 463.1(M+H)。9235：HPLC-MS tR＝1.51分钟(UV254nm)；对于式C24H19ClN4O4的质量，计算值：462.11，实测值：LCMS m/z 463.1(M+H)。
采用实施例9234和前述方法来合成化合物9234和9235。
实施例9237
Figure A20078000914604012
步骤1
将化合物9237A溶于2ml MeOH。加入林德拉催化剂(10％)(5mg)。将溶液在H2气罐下搅拌1.5小时，将其用MeOH(3ml)稀释后经过滤除去催化剂。通过旋转蒸发器除去溶剂，得到化合物9237B，无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将化合物9237B溶于CH2Cl2(0.5ml)中后，加入Pd(CH3CN)2Cl2。将该溶液搅拌过夜，产物用硅胶制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3.H2O：20∶1∶0.1)，得到化合物9237(1.3mg)。
实施例9246
Figure A20078000914604021
将化合物9000I(34mg)加到装有搅拌棒的25ml Schlenck管并溶于EtOAc中。加入林德拉催化剂。将该烧瓶置于H2气罐压力下。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经过滤后浓缩至干。粗产物通过sgc纯化(使用5％-50％(5％MeOH/EtOAc)/己烷梯度作为流动相)。得到化合物9246A(20mg，透明油状物)。
将化合物9246A溶于8ml甲醇/氨(7N)。将该溶液加到装有搅拌棒的压力管中并盖紧塞子。将该管置于油浴中，加热至75℃并在此温度下搅拌过夜。15小时后，使反应混合物冷却至室温。将反应混合物浓缩至干。粗产物通过sgc纯化(使用5％-60％(5％MeOH/EtOAc)/己烷梯度作为流动相)。得到化合物9246，为透明油状物。
采用实施例9246和前述方法来合成化合物9246。
实施例9202：
Figure A20078000914604031
部分A：
将化合物9202A(按照J.Med Chem.1994，37，4567中所述方法制备)(6.6g，19.1mmol)溶于乙醚(100ml)后用1M HCl(水溶液，23mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。分离各层，水层用乙醚(3×30ml)洗涤。将水层浓缩，残余物用乙醇和丙酮研磨，得到9202B(3.14g，75％，灰白色粉末)。HPLC-MS tR＝0.21分钟(UV254nm)；对于式C8H11N3O2的质量，计算值：181.09，实测值：LCMS m/z 182.1(M+H)。
部分B：
将9202B(2.17g，10mmol)、氯甲酸乙酯(1.05ml，11mmol)和DIEA(2.14ml，12mmol)的THF(20ml)混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1.0M HCl(水溶液)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到9202C(1.47g，58％，橙色油状物)。HPLC-MS tR＝1.19分钟(UV254nm)；对于式C11H15N3O4的质量，计算值：253.11，实测值：LCMS m/z 254.2(M+H)。
部分C：
在-78℃下，将化合物9202C(1.00g，3.95mmol)的THF(10ml)和HMPA(5ml)溶液用新鲜制备的LDA溶液(11.85mmol)脱质子化。在-78℃下，将该阴离子溶液搅拌1小时后，加入9000F(1.13g，4.41mmol)的THF(20ml)溶液。将反应混合物搅拌2.5小时后，在-78℃下用HOAc(1ml)猝灭。反应混合物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷至甲醇/乙酸乙酯)，得到C-烷基化产物(103mg，6％)。用具有AD柱的手性色谱法来分离异构体，得到9202E(36mg)和9202D(35mg)。HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；对于式C21H24N4O6的质量，计算值：428.17，实测值：LCMS m/z 429.1(M+H)。
部分D：
将化合物9202D(35mg，0.08mmol)在7M氨/甲醇(5ml)溶液中于90℃下加热3天。将反应混合物浓缩后冻干，得到9202(29mg，97％)。HPLC-MS tR＝0.95分钟(UV254nm)；对于式C17H15N5O4的质量，计算值：353.11，实测值：LCMS m/z 354.1(M+H)。
采用实施例9202和前述方法来合成化合物9202。
实施例9203：
Figure A20078000914604041
部分A：
向化合物9001(600mg，2.01mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入2N H2SO4(5ml)和HgO(100mg)后，在80℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释。经过滤除去固体；滤液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩至干，得到粗制化合物9203A(480mg，76％，白色固体)，用于后续反应。HPLC-MS tR＝1.39分钟UV254nm)；对于式C15H15N3O5的质量，计算值：317.10，实测值：LCMS m/z 318.1(M+H)。
部分B：
在室温下，向粗制化合物9203A(480mg)的乙酸(8ml)溶液中滴加溴(194mg，1.21mmol)。在50℃下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩至干，得到化合物9203B的粗产物(500mg)。HPLC-MS tR＝1.136分钟(UV254nm)；对于式C15H14BrN3O5的质量，计算值：395.01，实测值：LCMS m/z 396.0(M+H)。
部分C：
将粗制化合物9203B(100mg)和硫脲(100mg)的DMF(1ml)溶液在室温下搅拌12小时。浓缩至干后，将残余物溶于DMSO/ACN(3∶1)，用反相HPLC纯化，得到化合物9203(25mg，白色固体)。HPLC-MS(10分钟)tR＝2.238分钟(UV254nm)；对于式C16H15N5O4S的质量，计算值：373.08，实测值：LCMS m/z 374.0(M+H)。
采用实施例9203和前述方法来合成化合物9203C。
实施例9200：
部分B：
将9200A(按照WO 9846609的方法制备)(412mg，1.38mmol)、9001(305mg，1.38mmol)、碘化亚铜(16mg，0.083mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(48mg，0.069mmol)和三乙胺(0.232ml，1.66mmol)的DMF(8ml)混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，用反相色谱法纯化，再转化成盐酸盐并冻干，得到9200(252mg，42％，浅黄色粉末)。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；对于式C20H16N2O5的质量，计算值：392.11，实测值：LCMS m/z 393.1(M+H)。
采用实施例9200和前述方法来合成化合物9200。
实施例9207：
部分A：
根据文献(A.Meana，J.F.Rodriguez，M.A.Sanz-Tejedor，J.L.Garcia-Ruano，Synlett，2003，1678-1682)中的方法，由5-三氟甲基-2-羟基吡啶和NIS制备化合物9207A。
部分B：
在氩气氛下，向化合物9207A(87mg，0.3mmol)和化合物9001(60mg，0.2mmol)的DMF(1ml))溶液中加入Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol)、dppf(5.5mg，0.01mg)、CuI(1.9mg，0.01mmol)和DIEA(105μl)。在100℃下搅拌12小时后，反应混合物用乙腈(1ml)稀释。反相HPLC纯化后，得到化合物9207(38mg，41％，白色固体)。HPLC-MS(10分钟)tR＝3.870分钟(UV254nm)；对于式C22H16F3N3O5的质量，计算值：460.10，实测值：LCMS m/z 461.0(M+H)。
采用实施例9207和前述方法来合成化合物9207。
实施例9216：
部分A：
按照实施例400部分H中所述方法，由化合物9000I和2-溴-4，6-二氟苯酚制备化合物9216A。
部分B：
将化合物9216A(80mg，0.19mmol)溶于7M氨溶液(5ml)/MeOH中，在密封压力管中于90℃搅拌2天。使反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物用RP-HPLC纯化，得到化合物9216(42mg，52％)。HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；对于式C21H15F2N3O5的质量，计算值：427.10，实测值：LCMS m/z 428.0(M+H)。
采用实施例9216和前述方法来合成化合物9216。
实施例9217：
Figure A20078000914604072
部分A：
在0℃下，向苯甲醇(270mg，2.53mmol)的THF(10ml)溶液中加入氢化钠(101mg，2.53mmol)。15分钟后，加入2，3-二溴吡啶(500mg，2.11mmol)，将所得混合物升温至50℃过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(SiO2，2％EtOAc/己烷至5％EtOAc/己烷)，得到9217A(235mg，42％，无色油状物)。HPLC-MS tR＝2.21分钟(UV254nm)；对于式C12H10BrNO的质量，计算值：262.99，实测值：LCMS m/z 264.0(M+H)。
部分B：
按照实施例9000部分H和I中所述方法制备化合物9217B。
部分C：
化合物9217B(66mg，0.14mmol)用三氟乙酸(3ml)和CH2Cl2(3ml)处理过夜后，将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙腈(3ml)和水(3ml)中。通过冻干除去溶剂，得到化合物9217C(53mg，97％)。HPLC-MStR＝0.99分钟(UV254nm)；对于式C20H16N4O5的质量，计算值：392.11，实测值：LCMS m/z 393.1(M+H)。
部分D
向化合物9217C(25mg，0.064mmol)的DMF(2ml)中加入CuI(26mg，0.14mmol)，将所得混合物在微波中于100℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，残余物用RP-HPLC纯化，得到化合物9217(10mg，40％)。HPLC-MS tR＝1.17分钟UV254nm)；对于式C20H16N4O5的质量，计算值：392.11，实测值：LCMS m/z 393.1(M+H)。
采用实施例9217和前述方法来合成化合物9217。
实施例9220
Figure A20078000914604081
部分A：
在-78℃下，向9220A(按照Shimano，M.等(Tetrahedron，1998，54，12745-12774)中所述方法由3-羟基吡啶制备)(300mg，2.16mmol)的Et2O(20ml)溶液中加入t-BuLi(1.7M的己烷溶液，2.5ml，4.32mmol)。30分钟后，滴加1-氯-2-碘乙烷(492mg，2.59mmol)的THF(5ml)溶液。将所得混合物搅拌30分钟后用水和EtOAc处理。有机层用水、盐水洗涤，得到9220(478mg)，其无需纯化即可用于下一步骤中。
部分B：
化合物9220B(87mg，0.33mmol)用三氟乙酸(2ml)和CH2Cl2(2ml)处理3小时后，将反应混合物浓缩，得到9220C(67mg，100％)。HPLC-MS tR＝0.52分钟(UV254nm)；对于式C5H4INO的质量，计算值：220.93，实测值：LCMS m/z 222.1(M+H)。
部分C：
将化合物9001(60mg，0.20mmol)与化合物9220C(57mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.0mg，0.01mmol)、CuI(4.0mg，0.02mmol)、三乙胺(0.055ml，0.40mmol)的THF(2ml)混合，在60℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物用RP-HPLC纯化，得到化合物9220(43mg，54％)。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；对于式C20H16N4O5的质量，计算值：392.11，实测值：LCMS m/z 393.1(M+H)。
采用实施例9220和前述方法来合成化合物9220。
实施例9225：
Figure A20078000914604091
部分A：
在氩气氛下，向化合物9001(90mg，0.9mmol)和2-氯-5-氟-3-羟基吡啶(89mg，0.6mmol)的DMF(1ml)溶液中加入Cs2CO3(390mg，1.2mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(7.7mg，0.015mmol)。在100℃下搅拌12小时后，反应混合物用乙腈(1ml)稀释。反相HPLC纯化后，得到化合物9225(41mg，34％，白色固体)。HPLC-MS(10分钟)tR＝3.037分钟(UV254nm)；对于式C20H15FN4O5的质量，计算值：410.10，实测值：LCMS m/z 411.1(M+H)。
采用实施例9225和前述方法来合成化合物9225。
实施例9228：
Figure A20078000914604101
部分A：
将苯甲醇(3.3g，30mmol)溶于THF(20ml)，慢慢加入NaH(1.34g，33mmol)。在气泡消失后加入化合物9228A(2.0g，12.1mmol)，使混合物回流48小时。反应混合物用水猝灭后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。经柱色谱法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到化合物9228B(1.6g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(m，1H)，8.3(s，1H)，7.4-7.3(m，5H)，6.85(d，1H)，5.15(s，2H)。
部分B：
将化合物9228B(120mg，0.61mmol)溶于甲醇(10ml)后，加入Pd-C(20mg)。在氢气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并除去溶剂，得到所需产物(60mg，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5(m，2H)，6.0(s，1H)，3.1(s，1H)。
部分C：
将化合物9228C(60mg，0.56mmol)悬浮于乙腈(5ml)中，并加入N-碘琥珀酰亚胺(182mg，0.67mmol)。使反应混合物回流2小时。蒸发溶剂后，剩余的固体残余物用甲醇研磨，得到所需产物(50mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(d，1H)，7.6(s，1H)，1.75(s，3H)。
部分D：
将化合物9001(410mg，1.37mmol)、化合物9228D(334mg，1.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(30mg)、CuI(15mg)和三乙胺(0.5ml)溶于DMF中，在惰性气氛、80℃下搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物用反相色谱法纯化，得到所需产物(168.3mg，30％)。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254 nm)；对于式C21H18N4O5的质量，计算值：406.39，实测值：LCMS m/z407.1(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.3(s，1H)，9.15(s，1H)，8.75(s，1H)，7.5(m，2H)，7.15(m，2H)，4.55(m，2H)，4.35(m，2H)，3.8(s，3H)，2.55(s，3H).
采用实施例9228和前述方法来合成化合物9228。
实施例9600
Figure A20078000914604111
将化合物9600A(1.50g，2.68mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(816mg，3.21mmol)、乙酸钾(785mg，8.0mmol)和二氯化钯(II)(dppf)CH2Cl2络合物(250mg，0.306mmol)加到装有搅拌棒的100ml Schlenck烧瓶中。烧瓶加隔膜盖上盖子，随后在真空与氮气之间循环四次。通过注射器加入二噁烷(20ml，Aldrich无水)。使烧瓶在真空与氮气之间循环三次，随后置于85℃油浴中。将油浴加热至100℃，随后搅拌1.5小时，使反应混合物冷却至室温后用EtOAc(80ml)稀释。将所得混合物通过硅藻土过滤。该硅藻土再用EtOAc漂洗。将合并的滤液浓缩至接近干燥，随后将其再溶于EtOAc。有机溶液用1.0M pH7磷酸钠水性缓冲液、水和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将有机层浓缩至干。粗产物通过sgc纯化(使用2％-4％MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相)。得到褐色固体(1.9g)。将该固体溶于二噁烷(16ml)后加入水(11ml)。加入过硼酸钠(3.0g，19.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和1M NH4Cl水溶液稀释。分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到灰白色固体(1.37g)。进行SGC纯化(使用梯度为25％-100％(5％甲醇/EtOAc)/己烷溶液作为流动相)，得到0.25g纯9600B和0.62g不纯9600B。
将化合物9600B(0.70g，1.40mmol)溶于50ml Aldrich 4N HCl的二噁烷溶液和50ml甲醇中。将该溶液加到装有搅拌棒的压力管中。将该管密封，置于油浴中，加热至95℃。将反应物在95℃下搅拌4小时，随后使之冷却至室温。将反应混合物浓缩至干。加入甲醇后，将反应混合物再浓缩。加入甲醇(50ml)，随后加入三乙胺(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后浓缩至干。加入EtOAc和1.0M pH5.5磷酸钠水性缓冲液。分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物通过SiO2色谱法纯化。流动相梯度为10％-100％的(100∶10∶1-CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH)的CH2Cl2溶液。分离出主要的UV活性峰为产物，得到0.42g化合物9600，为白色固体。
采用实施例9600和前述方法来合成化合物9600。
实施例9601
Figure A20078000914604131
将化合物9600B(218mg，0.44mmol)部分溶于THF(4ml)和吡啶(3ml)中。加入N-氯琥珀酰亚胺(62mg)，使反应混合物在室温下搅拌过夜。大约24小时后，将反应混合物加热至40℃并搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温后用1M亚硫酸氢钠水溶液猝灭。所得混合物用EtOAc稀释。分离各层。水层再用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩成灰白色固体(0.22g)。粗产物通过制备型TLC纯化，得到原料化合物9601A和化合物9602A。使用类似于前述的SEM脱保护方法将两种产物转化成化合物9601和9602。
采用实施例9600和实施例9601和前述方法来合成化合物9600至化合物9602。
实施例9603
Figure A20078000914604132
采用基于E.Buck和Z.J.Song在Organic Synthesis第82卷，第69页中所述方法，随后进行标准SEM脱保护方法，由化合物9600A制备芳基醚化合物9603-9621。有关实施例如下。
将化合物9600A(0.248g，0.442mmol)、5-氟-2-羟基吡啶(128mg，1.13mmol)、碳酸铯(374mg，1.14mmol)和氯化亚铜(I)(48mg，0.48mmol)加到装有搅拌棒的10ml Schlenck管中。该管加隔膜盖上盖子并使之在真空与N2之间循环三次。通过注射器加入N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)，再使Schlenck管在真空与N2之间循环三次。通过注射器加入2，2，6，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(33μl)。将Schlenck管置于100℃油浴中加热至150℃。将反应混合物在150℃下搅拌23小时。使反应混合物冷却至室温，随后用EtOAc和水稀释。加入1％EDTA水溶液后分离各层。有机层用1％EDTA水溶液、水和盐水洗涤。所得有机溶液用MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。得到褐色固体。粗产物通过sgc纯化(使用Biotage SiO2柱体，1％-2.5％MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相)。收集主要斑点作为产物，得到0.04g化合物9603A。
将化合物9603A(0.04g)溶于(10ml)无水乙腈后通过旋转蒸发器浓缩至干。重复此步骤。将化合物再溶于无水乙腈(3ml)后，将其置于N2气氛下。使烧瓶在冰水浴中冷却。加入BF3-Et2O(90μl)，撤掉冰浴，将反应混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物盖上盖子，放入4℃冰箱保存过夜。使反应混合物在冰水浴中冷却。加入二异丙基乙胺(1.5ml)，随后加入3.0M氢氧化钠水溶液。将反应物搅拌15分钟。撤掉冰浴后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸直至反应混合物呈弱酸性。反应混合物用旋转蒸发器部分浓缩。加入EtOAc和水。分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用反相色谱法纯化(使用Isco C-18柱体(43g))。流动相为15％-80％CH3CN/H2O梯度，流动相的两种组分中均加入0.1％(体积)甲酸。分离主要峰作为产物，得到化合物9603。
采用实施例9603和前述方法来合成化合物9603至化合物9619。
实施例9624
Figure A20078000914604151
将化合物9600B(168mg，0.337)和碳酸铯(342mg，1.0mmol)加到15ml双颈烧瓶中。加入DMF(3.5ml)。在该烧瓶一出口上装上隔膜，另一出口则装上指形冷凝管。冷凝器中装满干冰和2-丙醇，将烧瓶置于室温水浴中。用针穿过隔膜将氯二氟甲烷气体通入反应混合物中约15分钟。将反应混合物在室温下搅拌。当氯二氟甲烷气体在指形冷凝管上冷凝的速度降低时，再加入氯二氟甲烷。在室温下搅拌约5小时后，中断气体，反应混合物用EtOAc稀释。加入pH5.5磷酸钠水性缓冲液后分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩成黄色油状物(0.28g)。粗产物通过sgc部分纯化(使用0％-6％MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相)。将所得不纯的产物通过SiO2柱(使用20％-30％(5％MeOH/EtOAc)/己烷溶液作为流动相)，得到0.06g9624A。
通过类似于前述的SEM脱保护方法，使用HCl的二噁烷溶液和甲醇，随后使用三乙胺的甲醇溶液将化合物9624A转化成化合物9624。
实施例9625
Figure A20078000914604152
将化合物9600B(0.255mg，0.51mmol)溶于DMF(2.6ml)。加入碳酸铯(366mg，1.1mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入2-溴乙基甲基醚(112mg，0.81mmol)，将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌过周末。反应混合物用EtOAc和1.0M pH5.5磷酸钠水性缓冲液稀释后分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物通过sgc纯化(使用1％-5％MeOH/CH2Cl2梯度作为流动相)，得到化合物9625A。
将化合物9625A(0.1g)溶于6ml Aldrich 4N HCl的二噁烷溶液和3ml甲醇中。将该溶液加到装有搅拌棒的压力管中。将管密封后置于80℃油浴中。将反应物在80℃下搅拌21小时，随后使之冷却至室温。将反应混合物浓缩至干。加入甲醇后，将反应混合物再浓缩。加入甲醇(8ml)，随后加入三乙胺(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，随后浓缩至干。加入EtOAc和1.0M pH5.5磷酸钠水性缓冲液。分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物通过反相色谱法纯化(使用Isco C-18柱体(43g))。流动相为15％-80％CH3CN/H2O梯度，其中流动相的两种组分中均加有0.1％(体积)甲酸。将主要峰分离为产物，得到43mg 9625，为白色固体。
采用实施例9624和实施例9625和前述方法来合成化合物9624至化合物9634。
实施例9638
Figure A20078000914604161
将化合物9638A(233mg，0.416mmol)和乙酸钯(II)(15mg，0.067mmol)加到装有搅拌棒的Schlenck管中。将烧瓶置于N2流下并加入叔丁醇钠(96mg，0.99mmol)，随后加入邻联苯-二叔丁基膦(38mg，0.13mmol)。烧瓶加隔膜盖上盖子，随后使之在真空与N2之间循环四次。通过注射器加入甲苯后使烧瓶在真空与N2之间循环两次。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。通过注射器加入吗啉(45mg，0.52mmol)。使该管在真空与N2之间循环一次，随后置于90℃油浴中。将反应混合物搅拌2.5小时后冷却至室温。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和1.0M pH5.5水性磷酸钠缓冲液稀释。分离各层。有机层用NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。将所得有机溶液过滤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物通过快速sgc纯化(使用90gSiO2柱体)。所用流动相为30％(5％MeOH的EtOAc溶液)/己烷，随后为50％(5％MeOH的EtOAc溶液)/己烷。分离出主要的UV活性材料(0.16g，白色固体)。该粗产物通过制备型TLC再次纯化(使用95∶5CH2Cl2∶MeOH作为流动相)。分离出化合物9638A，静置时结晶成为透明油状物。
采用类似于前述SEM的脱保护方法将化合物9638A转化成化合物9638。
使用实施例9638和前述方法来合成化合物9638。
实施例9650
Figure A20078000914604171
将化合物9650A(5.0g，17.61mmol)、4-吡啶硼酸(2.06g，16.73mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(644mg，0.88mmol)加到500ml烧瓶中。将该烧瓶抽真空1分钟后再充入N2。重复该过程两次。加入CH3CN(200ml)和K2CO3(1M，100ml)。将该溶液在35℃下搅拌两天。第二天再加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(400mg)。分离出水层并用EtOAc(50ml)萃取一次。合并有机层，用盐水(100ml)洗涤后经Na2SO4干燥。将溶液浓缩后通过sgc纯化(己烷/EtOAc 3∶1至2∶1)，得到化合物9650B(3.1g，74.9％)。
采用实施例9650和前述方法来合成化合物9650至化合物9653。
实施例9002：
Figure A20078000914604181
部分A：
在-78℃下，向噻唑(9002A)(1.50g，17.6mmol)的THF(20ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M，7.2ml，18mmol)。将反应混合物搅拌1小时，随后加入Weinreb酰胺2022B(1.92g，8.8mmol)的THF(10ml)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物用氯化铵溶液猝灭后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到9002B(980mg，46％，橙色油状物)。HPLC-MS tR＝1.45分钟(UV254nm)；对于式C10H14N2O3S的质量，计算值：242.07，实测值：LCMS m/z 265.1(M+Na)。
采用实施例9002和前述方法来合成化合物9002C和化合物9002D。
实施例9003：
Figure A20078000914604182
部分A：
根据Ghosh，A.K.等人(J.Med.Chem.1993，36，2300-2310)的方法进行修改，向(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(9003A)(4.5ml，66.3mmol)的DCM(50ml)冰冷溶液中加入三乙胺(13.8ml，99.4mmol)，随后加入甲磺酰氯(5.64ml，73mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。随后混合物用水(15ml)猝灭，在0℃下搅拌10分钟后，用DCM(100ml)稀释。分离各相后，有机物用12％HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，随后浓缩，得到所需产物9003B(5.3g，48％，暗黄色油状物)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
部分B：
向氢化钠(770mg，30.5mmol)的DMF(20ml)冰冷混合物中加入4-碘吡唑(5.38g，27.8mmol)的DMF(10ml)溶液，将所得浆料在0℃下搅拌20分钟。随后加入甲磺酸酯9003B(5.3g，31.9mmol)的DMF(10ml)溶液，使所得混合物升温至室温，并在室温下搅拌30分钟后，在80℃下加热1.5小时。然后，将反应混合物浓缩后在乙酸乙酯与水之间分配。有机物用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油状物，该油状物用色谱法纯化(SiO2，20％-30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体。将此固体用乙醚研磨，滤出所得固体，得到所需要的9003C。HPLC-MStR＝1.32分钟(UV)；对于式C7H9IN2O的质量，计算值：263.98，实测值：LCMS m/z 265.0(M+H)。
采用实施例9003和前述方法来合成化合物9003D和化合物9003M。
实施例9004：
Figure A20078000914604201
部分A：
使用手性AD柱分离29004F的两种异构体。将1克材料注入该柱中，使用80％己烷/2-丙醇的溶剂混合物分离出两个峰。第二异构体为所需化合物9004A(400mg，80％)。
部分B：
按照实施例2026部分E、F和G中所述方法由化合物9004A制备化合物9004B：HPLC-MS tR＝0.98分钟(UV254nm)；对于式C22H19N5O4S的质量，计算值：449.12，实测值：LCMS m/z 450.1(M+H)。
采用实施例9004和前述方法来合成化合物9004B和化合物9004E。
实施例9005
部分A：
在0℃下，将i-PrMgCl(2M的Et2O溶液，10.4ml，20.8mmol)滴加到2，4-二溴噻唑(5.0g，20.75mmol)的Et2O(40ml)溶液中。在此温度下搅拌15分钟后，滴加N-Boc甘氨酸Weinreb酰胺(2.26g，10.4mmol)的Et2O(40ml)和THF(20ml)溶液。随后使反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时，然后用1N NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc稀释；有机层用H2O、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。快速柱色谱法后，得到化合物9005A(3.04g，89％，白色固体)。HPLC-MStR＝1.75分钟(UV254nm)；对于式C10H13BrN2O3S的质量，计算值：319.98，实测值：LCMS m/z 321.0(M+H)。
部分B：
将化合物9005A(3.20g，10mmol)的20ml 7N NH3/MeOH溶液加到KCN(0.98g，15mmol)和(NH4)2CO3(3.36g，35mmol)与H2O(20ml)的混合物中。将反应混合物在密封压力烧瓶中于75℃搅拌3小时。冷却至室温后，将溶液转移至圆底烧瓶中后浓缩至干。残余物用EtOAc溶解，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到化合物9005B(1.85g，47％，黄色固体)。HPLC-MS tR＝1.32分钟(UV254nm)；对于式C12H15BrN4O4S的质量，计算值：390.0，实测值：LCMS m/z 413.0(M+Na)。
部分C：
将SEM-Cl(1ml)滴加到化合物9005B(1.85g，4.73mmol)和DIEA(1.65ml)的DMF(30ml)溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩至干。随后用EtOAc和H2O溶解。有机层用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。经硅胶快速柱色谱法处理(EtOAc/己烷35∶65)，得到化合物9005C(2.22g，90％，白色固体)。HPLC-MStR＝2.18分钟UV254nm)；对于式C18H29BrN4O5SSi的质量，计算值：520.1，实测值：LCMS m/z 543.1(M+Na)。
部分D：
使用手性OD柱分离出两种异构体。将外消旋体(400mg)的5mlIPA/己烷(1∶1)溶液注入柱中，使用85％己烷/异丙醇的溶剂混合物分离出两个峰。第二种异构体为所需化合物9005D(112mg，56％)。
部分E：
化合物9005D(460mg，0.88mmol)的二噁烷(6ml)溶液用4ml25％HCl的H2O溶液处理。在室温下搅拌6小时后，将反应混合物浓缩至干，得到化合物9005E(345mg，白色固体)。HPLC-MS tR＝1.267分钟(UV254nm)；对于式C13H21BrN4O3SSi的质量，计算值：420.0，实测值：LCMS m/z 421.0(M+H)。
部分F：
将化合物9005E(445mg)、化合物305(342mg，1.32mmol)和DIEA(384μl，2.2mmol)的DMF(5ml)混合物在90℃下加热过夜。将该溶液浓缩至干后，残余物用EtOAc和H2O溶解。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。经SiO2快速柱色谱法处理(EtOAc/己烷50∶50)，得到化合物9005F(170mg，34％)。HPLC-MS tR＝2.181分钟(UV254nm)；对于式C22H27BrN4O5SSi的质量，计算值：566.1，实测值：LCMS m/z 567.1(M+H)。
部分G：
在氩气氛下，将化合物9005F(70mg，0.123mmol)、4-氟苯基硼酸(26mg，0.185mmol)、K3PO4·H2O(85mg，0.37mmol)和PdCl2(dppf)(5mg，0.0062mmol)的二噁烷(5ml)混合物在60℃下搅拌12小时。使反应混合物借助于EtOAc通过硅藻土塞过滤后，将该溶液浓缩至干。残余物通过SiO2快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷55∶45)，得到化合物9005G(50mg，70％)。HPLC-MStR＝2.15分钟(UV254nm)；对于式C28H31FN4O5SSi的质量，计算值：582.2，实测值：LCMS m/z 583.3(M+H)。
部分H：
在0℃下，向化合物9005G(50mg，0.086mmol)的CH3CN(5ml)溶液中滴加BF3·OEt2(55μl，0.43mmol)。在此温度下搅拌2小时后，依次加入DIEA(1ml)和1N NaOH(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌12小时后浓缩至干。所得固体用H2O(10ml)、1N HCl(6ml)处理。经过滤收集沉淀。HPLC纯化得到纯的化合物9005(27mg，白色固体)。HPLC-MS(10分钟)tR＝3.85分钟(UV254nm)；对于式C22H17FN4O4S的质量，计算值：452.10，实测值：LCMS m/z 453.1(M+H)。
采用实施例9005和前述方法来合成化合物9005。
实施例9901
Figure A20078000914604241
步骤1
按照实施例1004中所述方法将化合物9901A转化成化合物9901B。
步骤2
将化合物9901B(200mg，0.358mmol)和碳酸铯(175mg，0.537mmol)的DMF(3.0ml)混合物在0℃下搅拌。在0℃下，加入1-溴-2-丁炔(57mg，0.430mmol)的DMF(0.5ml)溶液，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤后浓缩。残余物通过sgc纯化(0-100％EtOAc/己烷梯度)，依次得到化合物9801(110mg，51％)和化合物9901C(67mg，28％)。
步骤3
按照实施例1001步骤4中所述方法将化合物9901C转化成化合物9901。
采用实施例9901和前述方法来合成化合物9901。
实施例9916
Figure A20078000914604251
按照实施例14、1001、1004和1008中所给出的方法制备化合物9916A。采用实施例1001步骤4中所给出的方法将化合物9916A转化成化合物9916。
采用实施例9916和前述方法来合成化合物9916。
实施例9229
步骤1.将化合物9001(100mg，0.33mmol)与化合物9229B(80mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(8mg，0.012mmol)、CuI(17mg，0.1mmol)、二异丙胺(0.08ml，0.58mmol)的DMF(1ml)溶液相混合并在85℃下搅拌2小时。反应混合物通过Gilson反相HPLC纯化(0-40％乙腈的水溶液(含有甲酸0.1％))，得到所需产物9229(18mg，13％)。
采用实施例9229和前述方法来合成化合物9229。
实施例9272
Figure A20078000914604261
步骤1
将9272A(161mg，0.86mmol)、SEMCl(0.17ml，0.94mmol)和二异丙基乙胺(0.22ml，1.28mmol)的CH2Cl2(3ml)混合物在25℃下搅拌2小时。将该混合物加到NaHCO3水溶液中，有机层用CH2Cl2萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物通过SiO2柱色谱法纯化(CH2Cl2/己烷＝2∶1)，得到9272B(200mg，收率74％)。
步骤2
将9001(100mg，0.33mmol)、9272C(165mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.9mg，7μmol)、CuI(1.9mg，10μmol)和二异丙基乙胺(0.17ml，0.99mmol)的DMF(1.5ml)混合物用N2清洗后加热至70℃。加热17小时后，使混合物冷却至25℃，通过反相C-18柱上的柱色谱法纯化(0.01％HCO2H的水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN)，得到9272D(78mg，收率44％)。
步骤3
将9272D(78mg，0.14mmol)溶于MeOH(15ml)后用4N HCl的二噁烷溶液(3ml)处理。将该混合物在压力容器中加热至60℃16小时后冷却至25℃。混合物用NH3-MeOH(7N溶液)中和后滤出所得沉淀。将滤液真空浓缩，残余物通过制备型TLC纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到9272(25mg，收率40％)。
采用实施例9272和前述方法来合成化合物9272。
实施例9218：
部分A：
按照Allaire，F.S.等人(Syn.Commun.，2001，31，1857-1861)所述方法由2-溴-4-氟苯胺制备化合物9218A。
部分B：
按照实施例9000部分H和I中所述方法由9218A制备化合物9218B。HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；对于式C22H18FN3O4S的质量，计算值：439.10，实测值：LCMS m/z 440.0(M+H)。
部分C：
向化合物9218B(78mg，0.18mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入碘(90mg，0.36mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将所得混合物搅拌3小时。混合物用CH2Cl2稀释后用5％NaHSO3、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到白色固体(92mg)，该固体无需纯化即可直接用于下一步骤中。HPLC-MS tR＝1.71分钟(UV254nm)；对于式C21H16FIN3O4S的质量，计算值：550.98，实测值：LCMS m/z 552.0(M+H)。
部分D：
将化合物9218C(92mg，0.17mmol)和钯/碳(10％，10mg)的MeOH(3ml)溶液在H2下搅拌4天。将混合物通过硅藻土过滤后浓缩。残余物通过RP-HPLC纯化，得到回收的原料9218C(33mg)和化合物9218(7.4mg，16％(以转化率计))。HPLC-MS tR＝1.55分钟(UV254nm)；对于式C21H16FN3O4S的质量，计算值：425.08，实测值：LCMS m/z 426.1(M+H)。
采用实施例99218和前述方法来合成化合物92186。
实施例9223：
Figure A20078000914604281
部分A：
按照Sakamoto，T.等人(Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2719-2724)所述方法由4(3H)-嘧啶酮制备化合物9223A。
部分B：
按照实施例9000部分H中所述方法由化合物9001和化合物9223A制备化合物9223B：HPLC-MS tR＝1.21分钟UV254nm)；对于式C19H14ClN5O4S的质量，计算值：411.07，实测值：LCMS m/z 412.1(M+H)。
部分C：
将化合物9223B(82mg，0.20mmol)和NaSH(56mg，1.0mmol)的EtOH(3ml)溶液在80℃下加热2小时。在将混合物浓缩并加入冰水后，将水性混合物用氯仿萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。所得残余物通过RP-HPLC纯化，得到9223(44mg，54％)。HPLC-MS tR＝1.09分钟(UV254nm)；对于式C19H15N5O4S的质量，计算值：409.08，实测值：LCMS m/z 410.2(M+H)。
采用实施例9223和前述方法来合成化合物9223。
实施例9231
Figure A20078000914604291
步骤1
将化合物9231A(80mg，0.29mmol)与化合物9001(100mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.007mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)、二异丙胺(0.16ml，1.13mmol)的DMF(1ml)溶液相混合并在85℃下搅拌。反应混合物用乙酸中和后，用Gilson反相纯化(0-40％乙腈的H2O溶液(含有0.1％甲酸))，得到所需产物9231(3mg，3％)，对于式C20H17N5O4的质量，计算值：391.13，实测值：LCMS m/z 392.2(M+H)和化合物9231B(22mg，15％)，对于式C25H25N5O6的质量，计算值：491.18，实测值：LCMS m/z 492.2(M+H)。
采用实施例9231和前述方法来合成化合物9231。
实施例9273
Figure A20078000914604292
将9001(1.17g，3.91mmol)、9273A(2.04g，11.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(55mg，78μmol)、CuI(15mg，78μmol)和二异丙基乙胺(3.0ml，17.6mmol)的DMF(10ml)混合物用N2清洗并加热至60℃。加热17小时后，使混合物冷却至25℃，通过蒸发除去一半溶剂。将反应混合物的DMF溶液在反相C-18柱上用柱色谱法纯化(0.01％HCO2H的水溶液/0.01％HCO2H的CH3CN溶液)，得到9273(1.27g，收率84％)。
采用实施例9273和前述方法来合成化合物9273。
实施例9277
Figure A20078000914604301
在25℃下，将9277A(202mg，1.85mmol)在水(5ml)中的悬浮液用Na2CO3(411mg，3.89mmol)和碘(470mg，1.85mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌3小时后用1N HCl溶液酸化至pH值约为4。将所得沉淀过滤，用水洗涤，通过SiO2柱色谱法纯化(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到9277B(204mg，收率47％)和9277C(58mg，收率9％)。
采用实施例9277和前述方法来合成化合物9277。
实施例9276
Figure A20078000914604302
步骤1
将9276A(200mg，2.12mmol)、MEMCl(0.31ml，2.76mmol)和二异丙基乙胺(1.1ml，6.38mmol)的CH2Cl2(10ml)混合物在25℃下搅拌26小时。将该混合物加到NaHCO3水溶液中，有机层用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物用SiO2柱色谱法纯化，得到9276B(160mg，收率27％)。
步骤2
将9001(80mg，0.26mmol)、9276B(81mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.6mg，8μmol)、CuI(5mg，26μmol)和二异丙基乙胺(0.09ml，0.53mmol)的DMF(3ml)混合物用N2清洗并加热至70℃。加热20小时后，使混合物冷却至25℃，通过蒸发除去溶剂。将残余物用制备型TLC纯化(7％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到9276C(20mg，收率16％)。
步骤3
9276C(20mg，0.04mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液用三氟乙酸(0.5ml)处理后，将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化，得到9276(3mg，收率18％)。
采用实施例9276和前述方法来合成化合物9276。
实施例9224：
Figure A20078000914604311
部分A：
在0℃下，将SEM-Cl(627mg，3.76mmol)滴加到化合物9001(940mg，3.14mmol)和DIEA(487mg，3.77mmol)的DMF(10ml)溶液中。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩；残余物用EtOAc和H2O溶解。水相用EtOAc(20ml×3)萃取；合并有机物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。经过SiO2快速柱色谱法处理(EtOAc/己烷：60∶40)，得到化合物9224A(1.22g，91％，白色固体)。HPLC-MStR＝1.894分钟(UV254nm)；对于式C21H27N3O5Si的质量，计算值：429.27，实测值：LCMS m/z 452.2(M+Na)。
部分B：
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1ml，2.0M，2.0mmol)的Et2O溶液加到化合物9224A(430mg，1mmol)的THF(5ml)溶液中。在50℃下搅拌12小时后，将反应混合物浓缩至干。经过SiO2快速柱色谱法处理(EtOAc)，得到化合物9224B(320mg，68％，白色固体)。HPLC-MStR＝1.722分钟(UV254nm)；对于式C22H29N5O5Si的质量，计算值：471.19，实测值：LCMS m/z 943.3(2M+H)。
部分C：
在0℃下，将BF3-Et2O(0.1ml)滴加到化合物9224B(85mg，0.18mmol)的乙腈(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后冷却至0℃。依次加入DIEA(0.5ml)和2ml 1N NaOH溶液。在室温下搅拌12小时后，将溶液浓缩后用EtOAc(20ml×3)萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。反相HPLC纯化得到化合物9224(27mg，44％，白色固体)。HPLC-MS(10分钟)tR＝2.189分钟(UV254nm)；对于式C16H15N5O4的质量，计算值：341.11，实测值：LCMS m/z 342.1(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，8.56(d，J＝1.20Hz，1H)，7.73(d，J＝2.43Hz，1H)，7.48(d，J＝8.27Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.21(d，J＝2.20Hz，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.33-4.02(m，2H)，3.81(s，3H).
采用实施例9224和前述方法来合成化合物9224。
实施例9247
Figure A20078000914604331
由炔烃9000I合成异噁唑的通用方法
以苯基异噁唑衍生物9247为例：将N-羟基苯-甲酰亚胺酰氯9247B(70mg，0.17mmol)和乙炔9000I(30mg，0.2mmol)溶于3ml 1∶1t-BuOH/H2O混合物中。在搅拌混合物的同时，加入抗坏血酸钠(1M的水溶液，100μl，10mol％)，随后加入五水硫酸铜(II)(3mg 100μl的水溶液，2mol％)。反应混合物然后用KHCO3(100mg，1mmol)处理，并置于环境温度搅拌1小时，此后，将其用水稀释，产物用2×50ml乙酸乙酯萃取。使粗产物进行硅胶色谱法纯化(使用30％乙酸乙酯/正己烷)，得到纯产物9247C(62mg)。
采用前述条件将衍生物9247C转化成9247D。
实施例9267
由9000I合成92671280B(流程2)：在氮气氛下，将叠氮三甲基硅烷(0.1ml，0.75mmol)加到压力瓶中的CuI(4.8mg，0.025mmol)和乙炔9000I(58mg，0.5mmol)的DMF和MeOH溶液(1ml，9∶1)中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。在9000I耗尽后，使混合物冷却至室温。残余物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷/EtOAc，10∶1至1∶1)，得到1，2，3-三唑9267B。
将9267B转化成9267C的方法：将三唑(60mg，0.15mmol)与K2CO3(42mg，0.30mmol)的DMF(3ml)混合物在室温下搅拌10分钟后，加入碘甲烷(0.0115ml，0.18mmol)。在室温下搅拌24小时。这时已无残留原料(通过TLC检查)。反应物用水稀释后用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水(2×15ml)和盐水(1×15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。粗产物用制备型TLC纯化(使用5％MeOH/CH2Cl2)，得到1-取代的三唑(0.03g)和2-取代的三唑(0.015g)。
将9267B转化成9267D的方法：按照参考文献方法*，使用K3PO4(81mg，0.38mmol)、CuI(1.8mg，0.0094mmol)和配体(N，N-二甲基环己烷二胺)(2.74mg，0.0192mmol)的DMF(0.5ml)溶液使三唑(75mg，0.19mmol)与4-氟-1-碘苯(51mg，0.23mmol)偶合。在80℃下加热18小时。进行制备型色谱(使用5％MeOH/CH2Cl2)，得到1-取代的三唑(0.03g)和2-取代的三唑(0.01g)。
*参考文献：Jon C.Antilla、Jeremy M.Baskin、Timothy E.Barder和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem 2004，69，5578-5587。
采用上述条件将衍生物9267C和9267B转化成9267E。
实施例9259
Figure A20078000914604341
合成吡唑10的方法(流程3)：使Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)和CuI(4mg，0.025mmol)与THF(2ml)搅拌的混合物脱气5分钟。随后加入Et3N(0.07ml，0.5mmol)、酰氯(1当量)和乙炔9000I(1当量)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1小时直至炔烃完全耗尽。除去溶剂，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱溶剂来分离产物，得到9259B(0.15g)。
在室温下，向9259B(75mg，0.16mmol)的EtOH(3ml)溶液中加入甲基肼9259F(0.008ml，0.17mmol)。将反应物放置1小时，之后真空中除去EtOH，得到橙色油状物，用柱色谱法进行纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到1-甲基-3-苯基吡唑(9259C，31mg)。
在室温、氮气氛下，向9259B(75mg，0.16mmol)的EtOH(3ml)溶液中加入苯肼(0.009ml，0.17mmol)。使该溶液加热回流3-4小时后真空除去EtOH。粗残余物用柱色谱法纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到1，5-二苯基-吡唑(9259D，25mg)。
采用上述条件将衍生物9259C和9259D转化成9259E。
采用实施例9247、9267和9259和前述方法来合成化合物9247-9271。
实施例9933
Figure A20078000914604351
在25℃下，向化合物9277(70mg，0.13mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(纯度70％，45mg，0.16mmol)。将混合物在该温度下搅拌20小时后稀释于EtOAc中。有机溶液用NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物用反相C-18柱色谱法纯化(0.1％HCO2H的水溶液至0.1％HCO2H的CH3CN溶液)，得到化合物9933(65mg，收率90％)。
实施例9935
Figure A20078000914604361
步骤1
在25℃下，向化合物9273A(95mg，0.18mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(纯度70％，54mg，0.22mmol)。将混合物在该温度下搅拌20小时后稀释于EtOAc中。有机溶液用NaHCO3水溶液和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物用SiO2柱色谱法纯化(0％-5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到化合物9273B(75mg，收率77％)。
步骤2
将化合物9273B(37mg，0.07mmol)溶于Ac2O(1ml)，并将溶液加热至80℃。搅拌24小时后，再将混合物在120℃下搅拌6小时。使混合物冷却至25℃后真空浓缩。残余物用制备型TLC纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到9273C(20.4mg，收率51％)。
步骤3
将9273C(20mg，0.034mmol)的MeOH(2.5ml)溶液用4N HCl的二噁烷溶液(0.6ml)处理。将该混合物在压力容器中于40℃搅拌18小时后，再在70℃下搅拌24小时。将混合物冷却至25℃后真空浓缩，残余物用制备型TLC纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到化合物9935(9.3mg，收率67％)。
采用实施例9933、9935和前述方法来制备化合物9933和9935。
实施例9651
Figure A20078000914604371
步骤1
在氮气氛下，将化合物9651A(500mg，1.76mmol)和9651B(385mg，1.76mmol)加到经火焰干燥的50ml烧瓶中并溶于无水THF(15ml)。使溶液冷却至0℃后，慢慢滴加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，2.64ml，5.28mmol)。使黄色溶液升温至23℃并搅拌20小时。将饱和NH4Cl水溶液(35ml)慢慢加到该溶液中，出现白色沉淀，加入过量水使该沉淀分散。使溶液在EtOAc(50ml)与饱和NaCl(50ml)之间分配两次。合并有机层后经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到粘性橙色油状物，用SiO2柱色谱法进行纯化(梯度：0-30％EtOAc/己烷)，得到9651C(2.16g，39％，白色固体)。
步骤2
将化合物9651C(2.21g，7.16mmol)、KCN(684mg，10.5mmol)和(NH4)2CO3(2.75g，28.6mmol)加到150ml压力管中并溶于7NNH3/MeOH(16ml)和水(16ml)中。将烧瓶密封，将溶液在80℃下搅拌18小时。立即用C18色谱法使该黄色溶液纯化(梯度：5-95％H2O/MeCN)。真空除去溶剂，将固体溶于MeOH(10ml)。加入4M HCl的二噁烷溶液(12ml)，将该溶液在23℃下搅拌1小时。真空除去溶剂，得到9651D(1.21g，60％，白色固体)。
步骤3
在25ml经火焰干燥的烧瓶中，将化合物9651D(797mg，2.02mmol)和9651E(562mg，2.02mmol)溶于无水DMF(10ml)。加入DIPEA(1.76ml，10.1mmol)后，将溶液在60℃下搅拌18小时。真空除去溶剂，将粗产物用于C18色谱法(梯度：5-95％H2O/MeCN)。真空除去溶剂，得到化合物9651(480mg，55％，白色固体)。
实施例9652
将化合物9651溶于MeOH(3ml)后加入Pd/C(10％，5mg)。将该悬浮液在23℃下搅拌5小时。使溶液过滤后，用DMF洗涤。经C18色谱法处理(梯度：5-90％MeCN/H2O)，得到9652(7.9mg，33％，白色固体)。
实施例9938
Figure A20078000914604382
步骤1
按Journal of Chemical Society，Perkin Trans 1，90，1977中所述方法制备化合物9938A。将化合物9938A(4.06g，15.49mmol)、KCN(1.21g，18.59mmol)、(NH4)2CO3(6.0g，61.96mmol)、EtOH(20ml)和水(20ml)悬浮于125ml烧瓶中，将该溶液在80℃下搅拌过夜。冷却后，将一半溶液用于C18反相色谱法(130g，CH3CN/水5％-90％)，得到化合物9938B(850mg，33％)。
步骤2
将化合物9001(100mg，0.288mmol)、9938B(96mmol，0.288mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg)、CuI(3mg)和DIPA(0.2ml)溶于DMF(2ml)。使该溶液脱气后再充入N2。将该溶液在60℃下搅拌过夜。使该溶液用于C18反相色谱法(43g，CH3CN/水5％-90％)，得到粗制化合物9938，将该粗制化合物与自另外50mg水平的化合物9001获得的粗产物9938合并，用sgc再次纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3-H2O：15∶1∶0.1至10∶1∶0.1)，得到化合物9938(24.5mg，11.3％)。
按照实施例9000、9001和9938中所述方法制备化合物9938和9939。
采用前述方法，合成其余化合物。
下面给出上述一些化合物中的NMR谱数据：
化合物9200.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，9.31(s，1H，NH)，9.10(d，1H，J＝1.4Hz)，8.8(bs，1H)，8.23(d，1H，J＝6.2Hz)，7.50(m，2H)，7.18(m，2H)，4.39(m，4H)，3.80(s，3H)。
化合物9204.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)化合物9200.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，9.31(s，1H，NH)，9.10(d，1H，J＝1.4Hz)，8.8(bs，1H)，8.23(d，1H，J＝6.2Hz)，7.50(m，2H)，7.18(m，2H)，4.39(m，4H)，3.80(s，3H)。
化合物9204.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.39(d，J＝1.84Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.50(d，J＝8.28Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.71(s，1H)，4.37(s，2H)，4.17(dd，J＝19.23，13.97Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.60(d，J＝6.79Hz，6H)。
化合物9217.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)(游离形式)δ11.20(s，1H)，8.94(d，J＝1.2Hz，1H)，8.32(m，1H)，8.15(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.17(m，3H)，4.39(dd，J＝32.8Hz，17.2Hz，2H)，4.29(dd，J＝25.6Hz，14.8Hz，2H)，3.80(s，3H)。
化合物9209.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.00(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(dd，J＝8.34，2.57Hz，1H)，7.50(d，J＝8.38Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，4.48-4.25(m，4H)，3.81(s，3H)。
化合物9221.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.20(s，1H)，9.02(d，J＝1.2Hz，1H)，8.99(s，1H)，7.49(m，1H)，7.30(s，1H)，7.16(m，3H)，4.42(dd，J＝34Hz，18Hz，2H)，4.29(dd，J＝30Hz，14Hz，2H)，3.80(s，3H)。
化合物9222.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.28(m，2H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.85(s，1H)，7.48(m，1H)，7.16(m，2H)，4.37(m，1H)，4.16(m，1H)，3.78(s，3H)。
化合物9224.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.56(d，J＝1.20Hz，1H)，7.73(d，J＝2.43Hz，1H)，7.48(d，J＝8.27Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.21(d，J＝2.20Hz，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.33-4.02(m，2H)，3.81(s，3H)。
化合物9225.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.95(d，J＝1.08Hz，1H)，8.62(dd，J＝2.63，1.58Hz，1H)，8.28-8.25(m，1H)，7.51(d，J＝8.30Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.19-7.16(m，2H)，4.50-4.27(m，4H)，3.82(s，H)。
化合物9226.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，9.02(s，1H)，8.96(s，1H)，8.47(s，1H)，7.51(d，J＝8.23Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.21-7.16(m，2H)，4.49-4.30(m，4H)，3.81(s，3H)。
化合物9227.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，9.05(d，J＝1.28Hz，1H)，8.88(d，J＝1.18Hz，1H)，8.62(d，J＝2.87Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝2.82Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，4.50-4.27(m，4H)，3.81(s，3H)。
化合物9228.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.3(s，1H)，9.15(s，1H)，8.75(s，1H)，7.5(m，2H)，7.15(m，2H)，4.55(m，2H)，4.35(m，2H)，3.8(s，3H)，2.55(s，3H)。
化合物9230.1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ8.89(bs，1H，)，8.19(bs，1H)，7.89(bs，1H)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz)，7.195(dd，1H，J＝8.5Hz，2Hz)，6.93(bs，1H)，4.51(dd，2H，J＝16.5Hz，9.5Hz)，4.40(dd，2H，J＝16Hz，28Hz)，3.86(s，3H)。
化合物9220.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，9.43(bs，1H)，9.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.12(m，1H)，7.48(m，2H)，7.16(m，2H)，4.34(m，4H)，3.80(s，3H)。
化合物9273.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(brs，1H)，8.25(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(s，1H)，7.25(brs，1H)，7.15(d，1H，J＝8.2Hz)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.1Hz，2.0Hz)，4.53(d，1H，J＝14.5Hz)，4.43(d，1H，J＝14.5Hz)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.15(d，1H，J＝16.7Hz)，3.71(s，3H)。
化合物9275.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，8.92(s，1H)，7.97(dd，1H，J＝8.1Hz，1.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝1.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.6Hz)，7.21(d，1H，J＝2.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，4.47(d，1H，J＝17.0Hz)，4.38(d，1H，J＝17.0Hz)，4.36(d，1H，J＝14.5Hz)，4.29(d，1H，J＝14.5Hz)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H)。
化合物9248.1H NMR(500Hz，dmso-d6)δ9.1(bs，1H，)，8.76(s，2H)，7.9(d，2H，J＝4Hz)，7.54(d，2H，J＝6Hz)，7.48(s，1H)，7.19(m，3H)，4.2-4.5(m，4H)，3.8(s，3H)。
化合物9256.1H NMR(500Hz，dmso-d6)δ8.98(s，1H，)，7.52(d，1H，J＝6Hz)，7.16-7.2(m，2H)，6.58(s，1H)，4.35(dd，2H，J＝16Hz，24Hz)，4.21(dd，2H，J＝16Hz，9Hz)，3.82(s，3H)，2.22(s，3H)。
化合物9259.1H NMR(500Hz，dmso-d6)δ8.8(bs，1H，)，7.18-7.85(m，9H)，6.75(s，1H)，4.45(dd，2H，J＝4Hz，8Hz)，4.35(dd，2H，J＝6Hz，8Hz)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)。
化合物9264.1H NMR(500Hz，dmso-d6)，10.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.197Hz)，7.18(dd，2H，J＝8.197Hz，J＝2.52Hz)，4.88-4.81(五重峰，1H)4.39(s，2H)，4.24(dd，2H，J＝14.187Hz，J＝45.38Hz)，3.8(s，3H)，1.50(dd，6H，J＝1.57Hz，J＝6.62Hz)。
化合物9271.1H NMR(500Hz，dmso-d6)，8.59(s，1H)，7.926(d，1H，J＝2.52Hz)，7.82-7.8(m，1H)，7.48(s，1H)，6.654(d，1H，J＝8.512Hz)，6.487(d，1H，J＝2.20Hz)，6.4(dd，1H，J＝2.52Hz，J＝8.197Hz)，3.74(d，2H，J＝4.41Hz)，3.664(s，2H)，3.058(s，3H)。
化合物9003E.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ10.81(d，1H，J＝1.2Hz)；8.59(d，1H，J＝1.5Hz)；7.82(d，1H，J＝0.8Hz)；7.49(d，1H，J＝0.8Hz)；7.51-7.49(m，1H)；7.18-7.15(m，2H)；4.48(五重峰，1H，J＝6.6Hz)；4.39-4.30(两个双重峰，2H，J＝0.5，17.4)；4.05-3.96(两个双重峰，2H，J＝6.9，13.8)；3.81(s，3H)；1.39(两个双重峰，6H，J＝0.8Hz，6.6Hz)。
化合物9625.1H NMR(500MHz，MeOH-d6)δ7.56-7.52(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.23-20(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，4.40-4.10(m，2H)，4.09-4.06(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70-3.68(m，2H)，3.37(s，3H)，3.19-3.12(m，2H)。
化合物9243.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.74(brs，1H)，8.29(br.s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(br.s，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.19(m，2H)，4.47(s，2H)，3.90(d，1H，J＝14.5Hz)，3.82(s，3H)，3.73(d，1H，J＝14.5Hz)，2.80(m，1H)，2.67(m，1H)，2.11(m，1H)，1.96(m，1H)。
化合物9938.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝2.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.5，2.5Hz)，6.81(s，1H)，4.55(d，1H，J＝17.5Hz)，4.37(dd，1H，J＝5，14Hz)，4.25(d，1H，J＝17.5Hz)，3.81(s，3H)，3.75(dd，1H，J＝5.5，14Hz)，1.59(s，3H)。
化合物9759.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.24(d，1H，J＝1.89Hz)，9.12(d，1H，J＝2.20Hz)，8.99(d，1H，J＝1.26Hz)，8.65(t，1H，J＝2.20Hz和J＝2.20Hz)，7.96(d，2H，J＝8.82Hz)，7.82(d，2H，J＝8.51Hz)，7.50(d，1H，J＝8.51Hz)，7.2(d，1H，J＝2.20Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.52Hz，J＝8.19Hz)，3.82(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.58(s，3H)。
化合物9711.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.92(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(2，1H)，7.83-7.79(m，3H)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，4.36(d，1H，J＝17.0Hz)，4.30(d，1H，J＝17.0Hz)，4.27(d，1H，J＝14.2Hz)，4.20(s，3H)，4.14(d，1H，J＝14.2Hz)，3.82(s，3H)。
10.74(s，1H)，8.39(d，J＝1.84Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.50(d，J＝8.28Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.71(s，1H)，4.37(s，2H)，4.17(dd，J＝19.23，13.97Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.60(d，J＝6.79Hz，6H)。
化合物9217.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)(游离形式)δ11.20(s，1H)，8.94(d，J＝1.2Hz，1H)，8.32(m，1H)，8.15(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.17(m，3H)，4.39(dd，J＝32.8Hz，17.2Hz，2H)，4.29(dd，J＝25.6Hz，14.8Hz，2H)，3.80(s，3H)。
化合物9209.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.00(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(dd，J＝8.34，2.57Hz，1H)，7.50(d，J＝8.38Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，4.48-4.25(m，4H)，3.81(s，3H)。
化合物9221.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.20(s，1H)，9.02(d，J＝1.2Hz，1H)，8.99(s，1H)，7.49(m，1H)，7.30(s，1H)，7.16(m，3H)，4.42(dd，J＝34Hz，18Hz，2H)，4.29(dd，J＝30Hz，14Hz，2H)，3.80(s，3H)。
化合物9222.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.28(m，2H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.85(s，1H)，7.48(m，1H)，7.16(m，2H)，4.37(m，1H)，4.16(m，1H)，3.78(s，3H)。
化合物9224.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.56(d，J＝1.20Hz，1H)，7.73(d，J＝2.43Hz，1H)，7.48(d，J＝8.27Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.21(d，J＝2.20Hz，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.33-4.02(m，2H)，3.81(s，3H)。
化合物9225.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.95(d，J＝1.08Hz，1H)，8.62(dd，J＝2.63，1.58Hz，1H)，8.28-8.25(m，1H)，7.51(d，J＝8.30Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.19-7.16(m，2H)，4.50-4.27(m，4H)，3.82(s，3H)。
化合物9226.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，9.02(s，1H)，8.96(s，1H)，8.47(s，1H)，7.51(d，J＝8.23Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.21-7.16(m，2H)，4.49-4.30(m，4H)，3.81(s，3H)。
化合物9227.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，9.05(d，J＝1.28Hz，1H)，8.88(d，J＝1.18Hz，1H)，8.62(d，J＝2.87Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝2.82Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，4.50-4.27(m，4H)，3.81(s，3H)。
化合物9228.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.3(s，1H)，9.15(s，1H)，8.75(s，1H)，7.5(m，2H)，7.15(m，2H)，4.55(m，2H)，4.35(m，2H)，3.8(s，3H)，2.55(s，3H)。
化合物9230.1H NMR(500Hz，MeOH-d4)δ8.89(bs，1H，)，8.19(bs，1H)，7.89(bs，1H)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz)，7.195(dd，1H，J＝8.5Hz，2Hz)，6.93(bs，1H)，4.51(dd，2H，J＝16.5Hz，9.5Hz)，4.40(dd，2H，J＝16Hz，28Hz)，3.86(s，3H)。
化合物9220.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，9.43(bs，1H)，9.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.12(m，1H)，7.48(m，2H)，7.16(m，2H)，4.34(m，4H)，3.80(s，3H)。
化合物9273.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(brs，1H)，8.25(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(s，1H)，7.25(brs，1H)，7.15(d，1H，J＝8.2Hz)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.1Hz，2.0Hz)，4.53(d，1H，J＝14.5Hz)，4.43(d，1H，J＝14.5Hz)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.15(d，1H，J＝16.7Hz)，3.71(s，3H)。
化合物9275.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，8.92(s，1H)，7.97(dd，1H，J＝8.1Hz，1.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝1.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.6Hz)，7.21(d，1H，J＝2.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，4.47(d，1H，J＝17.0Hz)，4.38(d，1H，J＝17.0Hz)，4.36(d，1H，J＝14.5Hz)，4.29(d，1H，J＝14.5Hz)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H)。
化合物9248.1H NMR(500Hz，dmso-d6)δ9.1(bs，1H，)，8.76(s，2H)，7.9(d，2H，J＝4Hz)，7.54(d，2H，J＝6Hz)，7.48(s，1H)，7.19(m，3H)，4.2-4.5(m，4H)，3.8(s，3H)。
化合物9256.1H NMR(500Hz，dmso-d6)δ8.98(s，1H，)，7.52(d，1H，J＝6Hz)，7.16-7.2(m，2H)，6.58(s，1H)，4.35(dd，2H，J＝16Hz，24Hz)，4.21(dd，2H，J＝16Hz，9Hz)，3.82(s，3H)，2.22(s，3H)。
化合物9259.1H NMR(500Hz，dmso-d6)δ8.8(bs，1H，)，7.18-7.85(m，9H)，6.75(s，1H)，4.45(dd，2H，J＝4Hz，8Hz)，4.35(dd，2H，J＝6Hz，8Hz)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)。
化合物9264.1H NMR(500Hz，dmso-d6)，δ10.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.197Hz)，7.18(dd，2H，J＝8.197Hz，J＝2.52Hz)，4.88-4.81(五重峰，1H)4.39(s，2H)，4.24(dd，2H，J＝14.187Hz，J＝45.38Hz)，3.8(s，3H)，1.50(dd，6H，J＝1.57Hz，J＝6.62Hz)。
化合物9271.1H NMR(500Hz，dmso-d6)，δ8.59(s，1H)，7.926(d，1H，J＝2.52Hz)，7.82-7.8(m，1H)，7.48(s，1H)，6.654(d，1H，J＝8.512Hz)，6.487(d，1H，J＝2.20Hz)，6.4(dd，1H，J＝2.52Hz，J＝8.197Hz)，3.74(d，2H，J＝4.41Hz)，3.664(s，2H)，3.058(s，3H)
化合物9003E.1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ10.81(d，1H，J＝1.2Hz)；8.59(d，1H，J＝1.5Hz)；7.82(d，1H，J＝0.8Hz)；7.49(d，1H，J＝0.8Hz)；7.51-7.49(m，1H)；7.18-7.15(m，2H)；4.48(五重峰，1H，J＝6.6Hz)；4.39-4.30(两个双重峰，2H，J＝0.5，17.4)；4.05-3.96(两个双重峰，2H，J＝6.9，13.8)；3.81(s，3H)；1.39(两个双重峰，6H，J＝0.8Hz，6.6Hz)。
化合物9625.1H NMR(500MHz，MeOH-d6)δ7.56-7.52(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.23-20(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，4.40-4.10(m，2H)，4.09-4.06(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70-3.68(m，2H)，3.37(s，3H)，3.19-3.12(m，2H)。
化合物9243.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.74(brs，1H)，8.29(br.s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(br.s，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.19(m，2H)，4.47(s，2H)，3.90(d，1H，J＝14.5Hz)，3.82(s，3H)，3.73(d，1H，J＝14.5Hz)，2.80(m，1H)，2.67(m，1H)，2.11(m，1H)，1.96(m，1H)。
化合物9938.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝2.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.5，2.5Hz)，6.81(s，1H)，4.55(d，1H，J＝17.5Hz)，4.37(dd，1H，J＝5，14Hz)，4.25(d，1H，J＝17.5Hz)，3.81(s，3H)，3.75(dd，1H，J＝5.5，14Hz)，1.59(s，3H)。
化合物9759.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.24(d，1H，J＝1.89Hz)，9.12(d，1H，J＝2.20Hz)，8.99(d，1H，J＝1.26Hz)，8.65(t，1H，J＝2.20Hz和J＝2.20Hz)，7.96(d，2H，J＝8.82Hz)，7.82(d，2H，J＝8.51Hz)，7.50(d，1H，J＝8.51Hz)，7.2(d，1H，J＝2.20Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.52Hz，J＝8.19Hz)，3.82(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.58(s，3H)。
化合物9711.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.92(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(2，1H)，7.83-7.79(m，3H)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，4.36(d，1H，J＝17.0Hz)，4.30(d，1H，J＝17.0Hz)，4.27(d，1H，J＝14.2Hz)，4.20(s，3H)，4.14(d，1H，J＝14.2Hz)，3.82(s，3H)。
上述本发明的一些代表性化合物的特异性TACE抑制活性(Ki值)见下文：
Figure A20078000914604461
Figure A20078000914604471
Figure A20078000914604481
Figure A20078000914604491
Figure A20078000914604501
Figure A20078000914604511
Figure A20078000914604521
本领域技术人员应了解是的，在不偏离本发明广义构思的情况下，可对上述实施方案作出改动。因此，要理解的是本发明并不局限于所公开的具体实施方案，而是涵盖了对随附权利要求书中所限定的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (23)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，所述化合物选自：
Figure A2007800091460003C1
Figure A2007800091460004C1
Figure A2007800091460005C1
Figure A2007800091460006C1
Figure A2007800091460007C1
Figure A2007800091460008C1
Figure A2007800091460009C1
Figure A2007800091460010C1
Figure A2007800091460011C1
Figure A2007800091460012C1
Figure A2007800091460013C1
Figure A2007800091460014C1
Figure A2007800091460015C1
Figure A2007800091460016C1
Figure A2007800091460017C1
Figure A2007800091460018C1
Figure A2007800091460019C1
Figure A2007800091460020C1
Figure A2007800091460021C1
Figure A2007800091460022C1
Figure A2007800091460023C1
Figure A2007800091460024C1
Figure A2007800091460025C1
Figure A2007800091460027C1
Figure A2007800091460028C1
Figure A2007800091460030C1
Figure A2007800091460031C1
Figure A2007800091460032C1
Figure A2007800091460033C1
Figure A2007800091460036C1
Figure A2007800091460037C1
Figure A2007800091460038C1
Figure A2007800091460039C1
Figure A2007800091460040C1
Figure A2007800091460041C1
Figure A2007800091460043C1
Figure A2007800091460044C1
Figure A2007800091460045C1
Figure A2007800091460046C1
Figure A2007800091460047C1
Figure A2007800091460048C1
Figure A2007800091460049C1
Figure A2007800091460050C1
Figure A2007800091460051C1
Figure A2007800091460053C1
Figure A2007800091460054C1
Figure A2007800091460055C1
Figure A2007800091460056C1
Figure A2007800091460057C1
Figure A2007800091460058C1
Figure A2007800091460059C1
Figure A2007800091460060C1
Figure A2007800091460062C1
Figure A2007800091460063C1
Figure A2007800091460064C1
Figure A2007800091460066C1
Figure A2007800091460067C1
Figure A2007800091460068C1
Figure A2007800091460070C1
Figure A2007800091460071C1
Figure A2007800091460073C1
Figure A2007800091460074C1
Figure A2007800091460075C1
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，所述化合物选自：
Figure A2007800091460075C2
Figure A2007800091460076C1
Figure A2007800091460077C1
Figure A2007800091460078C1
Figure A2007800091460079C1
Figure A2007800091460080C1
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自：
Figure A2007800091460080C2
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体和至少一种药学上可接受的载体。
5.一种治疗与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
6.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗受治疗者的与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的疾病，包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的权利要求3的药物组合物。
7.纯化形式的权利要求1的化合物。
8.一种治疗受治疗者的由TACE、MMP、TNF-α、可聚蛋白聚糖酶或其任何组合所介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
9.一种治疗受治疗者的选自以下病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、由继发性瘤转移所致的实体瘤生长和肿瘤侵袭、新生血管性青光眼、炎性肠病、多发性硬化和牛皮癣，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
10.一种治疗受治疗者的选自以下病症或疾病的方法：热病、心血管疾病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病和HIV感染，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
11.一种治疗受治疗者的选自以下病症或疾病方法：败血症性休克、血液动力型休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥反应、癌症例如皮肤T细胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠病例如克罗恩病和结肠炎、骨关节炎和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人史蒂尔病、眼色素层炎、韦格纳肉芽肿病、贝赫切特病、斯耶格伦综合征、结节病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复杂区域疼痛综合征、辐射损伤、高氧肺泡损伤、牙周病、HIV、非胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、结节病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗死、大脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥反应、特应性皮炎、脉管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
12.一种治疗与COPD有关的病症或疾病方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
13.一种治疗与类风湿性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
14.一种治疗与克罗恩病有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
15.一种治疗与牛皮癣有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
16.一种治疗与强直性脊椎炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
17.一种治疗与坐骨神经痛有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
18.一种治疗与复杂区域疼痛综合征有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
19.一种治疗与牛皮癣性关节炎有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。
20.一种治疗与多发性硬化有关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受治疗者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体以及选自以下的化合物：干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b、克帕松或指定用于治疗多发性硬化的其它化合物。
21.权利要求8的方法，该方法还包括给予所述受治疗者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：改变病情抗风湿药物(DMARDS)、非类固醇抗炎药(NSAID)、环加氧酶-2选择性(COX-2)抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制药、生物反应调节剂(BRM)、抗炎药和H1拮抗剂。
22.权利要求9的方法，该方法还包括给予所述受治疗者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制药、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
23.权利要求10的方法，该方法还包括给予所述受治疗者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制药、BRM、抗炎药和H1拮抗剂。
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