CN101018782A - 治疗炎性疾病的乙内酰脲化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其可用于治疗由MMPs、ADAM、TACE、TNF－或其组合介导的疾病或病症。
Description
发明背景
发明领域
本发明一般而言新的乙内酰脲衍生物，其可抑制基质金属蛋白酶类(MMPs)、解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶(ADAMs)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(converting enzyme，TACE)，且因此阻止肿瘤坏死因子α的释放，本发明也涉及包含此类化合物的药用组合物及使用此类化合物的治疗方法。
发明描述
骨关节炎及类风湿性关节炎(分别为OA及RA)为关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。例如，发现已表明来自OA患者的股骨头的关节软骨相对于对照组具有降低的放射性标记硫酸盐结合作用，暗示在OA中必定存在增强的软骨降解速率(Mankin等人J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中存在四类蛋白降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸及金属蛋白酶。现有证据支持以下观点，即在OA及RA中金属蛋白酶为造成关节软骨胞外基质降解的原因。已在OA软骨中发现胶原酶及溶基质蛋白酶的增强活性且该活性与病变的严重程度有关(Mankin等人Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等人Arthritis Rheum.26，1983，63-68及同上(Ibid).27，1984，305-312)。另外，已确认聚蛋白多糖酶(aggrecanase)(一种新确认的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特异性裂解产物，其发现于RA及OA患者中(Lohmander L.S.等人，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
在哺乳动物软骨及骨的破坏中，已表明金属蛋白酶类(MPs)为重要的酶。可期望通过给予MP抑制剂以有利方式调节此类疾病的发病机制(参见Wahl等人，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMP为超过20种不同酶的家族，其参与结缔组织(包括蛋白聚糖及胶原蛋白)的未受控分解(导致胞外基质的再吸收)中的各种重要生物过程。此为多种病理病症的特征，诸如RA及OA；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或入侵；牙周疾病及骨疾病。通常这些分解代谢酶在其合成浓度以及其胞外活性浓度下经由诸如α-2-巨球蛋白及TIMPs(MPs的组织抑制剂)(其与MMP’s形成无活性复合物)的特异性抑制剂的作用受到紧密调控。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)为与细胞相关的细胞因子，其由26kDa前体形式经加工为17kd活性形式。参见Black R.A.″Tumor necrosisfactor-alpha converting enzyme″Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)：1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACEand other ADAM proteases as targets for drug discovery″Drug DiscovToday.2001 Apr 1；6(8)：417-426，其均通过引用结合到文本中。
已显示TNF-α在免疫及炎性反应中起着重要作用。TNF-α的不适当或过度的表达为多种疾病的标志，此类疾病包括RA、节段性回肠炎、多发性硬化症、牛皮癣及败血症。已显示抑制TNF-α的产生对多种炎性疾病的临床前期模型有益，使得抑制TNF-α的产生或信号转导成为引人注意的新的抗炎药物开发的目标。
类似于在急性感染及休克中所观察到的，TNF-α也为在人及动物的炎症、发热及急性期反应中的主要介质。已显示过量的TNF-α是致命的。用特异性抗体阻断TNF-α的效应在多种病症中可能是有益的，此类病症包括诸如RA的自身免疫性疾病(Feldman等人，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖型糖尿病(Lohmander L.S.等人，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)及节段性回肠炎(Macdonald T.等人，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α产生的化合物对于炎性疾病的治疗具有治疗学上的重要性。最近已显示诸如TACE的金属蛋白酶能够将TNF-α由其非活性形式转化为活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由于在以由MMP介导的组织降解为特征的数种疾病病症中也发现过度的TNF-α产生，因此抑制MMPs及TNF-α产生的化合物在涉及两种机制的疾病中也具有特殊优势。
一种抑制TNF-α的有害效应的方法为在酶TACE将TNF-α加工为其可溶形式之前抑制酶TACE。TACE为I型膜蛋白的ADAM家族成员且介导多种膜锚定的信号转导及粘附蛋白的胞外域脱落。由于TACE在自其″柄(stalk)″序列的裂解TNF-α的作用且因而在TNF-α蛋白可溶形式的释放中的作用，TACE在包括炎性疾病的几种疾病的研究中已经变得愈加重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
有许多专利和出版物公开了基于异羟肟酸盐、磺酰胺(sulphonamide)、乙内酰脲、羧酸盐和/或内酰胺的MMP抑制剂。
US 6,677,355及US 6,534,491(B2)描述为异羟肟酸衍生物及MMP抑制剂的化合物。
US 6,495,565公开为MMPs和/或TNF-α的潜在抑制剂的内酰胺衍生物。
PCT公开案WO 2002/074750、WO 2002/096426、WO20040067996、WO 2004012663、WO 200274750及WO 2004024721公开为MMP的潜在抑制剂的乙内酰脲衍生物。
PCT公布号WO 2004024698及WO 2004024715公开为MMPs的潜在抑制剂的磺酰胺衍生物。
PCT公布号WO 2004056766、WO 2003053940及WO 2003053941也描述TACE及MMPs的潜在抑制剂。
在本领域中存在对MMPs、ADAMs、TACE及TNF-α抑制剂的需要，其可用作抗炎化合物及软骨保护治疗剂。对TNF-α、TACE和/或其它MMPs的抑制可防止软骨被这些酶降解，从而减轻OA及RA以及许多其它自身免疫性疾病的病理病症。
发明概述
在本发明的多个实施方案中，本发明提供作为TACE、TNF-α的产生、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制剂的一类新的化合物；制备此类化合物的方法；包含一或多种此类化合物的药用组合物；制备包含一或多种此类化合物的药物制剂的方法；及使用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的疾病的方法。
在一实施方案中，本申请公开化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物具有式(I)中所示的通用结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中：
X选自-S-、-C(R4)2-或-N(R4)-；
T选自H(此时不存在U及V)、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中T自任何上述烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R10部分独立地取代，所述R10部分可为相同或不同的，各R10部分独立选自以下定义的R10部分；
U不存在或存在，且如果存在，则U选自共价键、-N(R4)-、-N(R4)C(R4)2-、-N(R4)C(O)-、-O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)N(R4)-和-N(R4)C(S)N(R4)-；
V不存在或存在，且如果存在，则V选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中任何上述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自为未取代的或任选被一至四个R10部分独立地取代，所述R10部分可为相同或不同的，各R10部分独立选自以下定义的R10部分；
Y不存在或存在，且如果存在，则Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z不存在或存在，且如果存在，则Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
n为1至3；
R1选自H、-OR4、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R1的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R20部分独立地取代，此类R20部分可为相同或不同的，各R20部分独立选自以下定义的R20部分，条件是当Y存在且Y为N、S或O时，则R1不为卤素；
R2选自H、-OR4、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R2的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R20部分独立地取代，所述R20部分可为相同或不同的，各R20部分独立选自以下定义的R20部分，条件是当Z存在且Z为N、S或O时，则R2不为卤素；
各R4为相同或不同的且独立选自H和烷基；
R10选自-OR4、-N(R4)2、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-O(氟烷基)、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R30部分独立地取代，所述R30部分可为相同或不同的，各R30部分独立选自以下定义的R30部分；
R20选自卤素、烷基、氟烷基；且
R30选自卤素、烷基和氟烷基。
式I化合物可用作TACE的抑制剂且可用于治疗及预防与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的疾病。
发明详述
在本发明的几个实施方案中，提供一类新的TACE、TNF-α的产生、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制剂；含有一种或多种所述化合物的药用组合物；制备包含一或多种此类化合物的药物制剂的方法；及治疗、预防或改善一种或多种炎症症状的方法。
在一实施方案中，本发明提供由上述结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中各个部分如上所述。
在另一实施方案中，在前面段落中所提及的异构体为立体异构体。
在一实施方案中，T为烷基或芳基；X为-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在；R2选自H、卤素和烷基；且如果Z存在，则Z为-O-。
在另一实施方案中，T为烷基或芳基；X为-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在，且如果Z存在，则Z为-O-；且R2选自烷基芳基和烷基杂芳基。
在另一实施方案中，T为烷基或芳基；X为-N(R4)-；Y不存在；Z不存在或存在；R2选自H、卤素和烷基；且如果Z存在，则Z为-O-。
在另一实施方案中，X为-CH2-或-N(R4)-。
在又一实施方案中，X为-CH2-。
在再一实施方案中，X为-N(R4)-。
在另一实施方案中，R4为H。
在另一实施方案中，T为烷基。
在又一实施方案中，T为-CH3。
在再一实施方案中，T为芳基且该芳基为未取代的或任选被一至五个R10部分独立地取代，所述R10部分可为相同或不同的，各R10部分独立选自本文定义的R10部分。
在另一实施方案中，R10为卤素。
在又一实施方案中，R10为杂芳基。
在再一实施方案中，R10为芳基。
在一实施方案中，U选自共价键、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-和-N(R4)S(O)2-。
在又一实施方案中，U为共价键。
在再一实施方案中，U为-N(R4)-。
在还一实施方案中，U为-N(R4)C(O)-。
在另一实施方案中，V选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的部分稠合，其中任何所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自为未取代的或任选被一至四个R10部分独立地取代，所述R10部分可相同或不同，各R10部分独立选自本文定义的R10部分。
在另一实施方案中，Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
在又一实施方案中，Y为-O-。
在再一实施方案中，Y为-(C(R4)2)n-。
在还一实施方案中，Y为-C(O)-。
在另一实施方案中，Y为共价键。
在一实施方案中，R1选自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、卤素和杂芳基。
在另一实施方案中，R1为H。
在又一实施方案中，R1为烷基芳基。
在再一实施方案中，R1为烷基。
在还一实施方案中，R1为氟烷基。
在进一步的实施方案中，R1为卤素。
在另一实施方案中，R1为-OR4。
在另一实施方案中，其中R1为-OR4，R4为-CH2C≡CCH3。
在另一实施方案中，其中R1为-OR4，R4为-CH2C≡CCH2OH。
在另一实施方案中，其中R1为-OR4，R4为
在另一实施方案中，该烷基为-CH3。
在又一实施方案中，该烷基为-CH2CH3。
在另一实施方案中，在式(I)中将T、U及V结合在一起以形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中将T、U及V结合在一起以形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，在式(I)中，T、U及V结合在一起形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
在另一实施方案中，该氟烷基为-CH2CF3。
在一实施方案中，卤素选自-Br、-Cl和-F。
在另一实施方案中，R4为-CH3。
在又一实施方案中，R1的烷基被一至四个R20部分取代，所述R20部分可相同或不同，各R20部分独立选自本文定义的R20部分。
在另一实施方案中，R20为芳基。
在另一实施方案中，Z选自共价键、-N(R4)-、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
在又一实施方案中，Z为-O-。
在再一实施方案中，Z为共价键。
在还一实施方案中，Z为-N(R4)-。
在进一步的实施方案中，Z为-C(O)-。
在另一实施方案中，R4为烷基。
在另一实施方案中，R2选自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、卤素和杂芳基。
在另一实施方案中，其中R2为-OR4，R4为-CH2C≡CCH3。
在另一实施方案中，其中R2为-OR4，R4为-CH2C≡CCH2OH。在另一实施方案中，其中R2为-OR4，R4为
在又一实施方案中，R2为氢。
在再一实施方案中，R2为烷基。
在还一实施方案中，R2为烷基芳基。
在进一步的实施方案中，R2为氟烷基。
在另一实施方案中，R2为-CH2CF3。
在又一实施方案中，R2为卤素。
在另一实施方案中，R2为杂芳基。
在另一实施方案中，R4为-CH3。
本发明的另一实施方案公开了示于下表A中的下列化合物。
表A
本发明的另一实施方案公开了示于下表B中的优选化合物：
表B
本发明的另一实施方案公开了示于下表C中的更优选化合物：
表C
除非另外说明，否则如上文及此公开中通篇所用的下列术语应理解为具有下列含义：
″患者″包括人及动物两者。
″哺乳动物″意谓人及其它哺乳类动物。
″烷基″意谓脂族烃基，其可为直链或支链，且在链中包含约1至约20个碳原子。优选烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链意谓一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接至线性烷基链上。″低级烷基″意谓在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烷基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔丁基。
″链烯基″意谓含有至少一个碳碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选链烯基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链意谓一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接至线性烯基链上。″低级链烯基″意谓在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″意谓含有至少一个碳碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子。优选炔基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链意谓一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接至线性炔基链上。″低级炔基″意谓在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语″经取代的炔基″意谓炔基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″意谓芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子。该芳基可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的″环系统取代基″取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
″杂芳基″意谓芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子、优选为约5至约10个环原子，其中此类环原子中的一或多个为单独的或组合的不同于碳的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。该″杂芳基″可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的″环系统取代基″取代。在杂芳基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意谓至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″也指部分饱和的杂芳基部分，诸如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″意谓芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过该烷基与母体部分键合。
″烷基芳基″意谓烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过该芳基与母体部分键合。
″环烷基″意谓非芳族单或多环环系统，其包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。该环烷基可任选被一或多个可相同或不同且如上文所定义的″环系统取代基″取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等，以及部分饱和种类，诸如二氢茚基、四氢萘基等。
″卤素″意谓氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。
″环系统取代基″意谓连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其(例如)置换该环系统上可利用的氢。环系统取代基可相同或不同，各环系统取代基独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、G1G2N-、G1G2N-烷基-、G1G2NC(O)-、G1G2NSO2-和-SO2NG1G2，其中G1与G2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系统取代基″也可意谓单一部分，其同时置换环系统上两个相邻碳原子上的两个可用氢(各碳上的一个H)。该部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成诸如
和
的部分。
″杂环基″意谓非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子、优选为约5至约10个环原子，其中环系统中的所述原子中的一或多个为单独的或组合的不同于碳的元素，例如氮、氧或硫。在该环系统中不存在相邻的氧及/硫原子。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意谓至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环中的任何-NH可以诸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等的被保护形式存在；此类保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个可相同或不同且如本文定义的″环系统取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应注意诸如部分
和
的互变异构形式被认为是本发明的某些实施方案中的等价物。
″炔基烷基″意谓炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过该烷基与母体部分键合。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″意谓杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过该烷基与母体部分键合。
″羟烷基″意谓HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的羟烷基含有低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
″酰基″意谓H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。通过该羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意谓芳基-C(O)-基团，其中该芳基如前所述。通过该羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
″烷氧基″意谓烷基-O-基团，其中该烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过该醚氧与母体部分键合。
″芳氧基″意谓芳基-O-基团，其中该芳基如前所述。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过该醚氧与母体部分键合。
″芳烷氧基″意谓芳烷基-O-基团，其中该芳烷基如前所述。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过该醚氧与母体部分键合。
″烷硫基″意谓烷基-S-基团，其中该烷基如前所述。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过该硫与母体部分键合。
″芳硫基″意谓芳基-S-基团，其中该芳基如前所述。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过该硫与母体部分键合。
″芳烷硫基″意谓芳烷基-S-基团，其中该芳烷基如前所述。合适芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过该硫与母体部分键合。
″烷氧羰基″意谓烷基-O-CO-基团。合适烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过该羰基与母体部分键合。
″芳氧羰基″意谓芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过该羰基与母体部分键合。
″芳烷氧羰基″意谓芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧羰基的非限制性实例为苄氧羰基。通过该羰基与母体部分键合。
″烷基磺酰基″意谓烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中该烷基为低级烷基的那些基团。通过该磺酰基与母体部分键合。
″芳基磺酰基″意谓芳基-S(O2)-基团。通过该磺酰基与母体部分键合。
术语″取代的″意谓以所选指定基团置换指定原子上的一或多个氢，条件是指定原子的正常价数在存在环境下不过剩且该取代作用导致稳定的化合物。只有当取代基和/或变体的组合导致稳定化合物时，此类组合才是允许的。″稳定化合物″或″稳定结构″意谓化合物足够稳固以便可经受自反应混合物的分离直至适用程度的纯化且可调配成有效的治疗剂。
术语″任选取代的″意谓用特定基团、残基或部分任选取代。
用于化合物的术语″分离的″或″分离形式″系指在自合成过程或天然来源或其组合中分离后该化合物的物理状态。用于化合物的术语″纯化的″或″呈纯化形式″系指自纯化过程或本文中所描述或技术人员所熟知的过程中获得后该化合物的物理状态，具有足够纯度以便由本文中所描述或技术人员熟知的标准分析技术进行特征鉴定。
也应注意，认为在本文的文中、流程、实施例及表格中任何具有不饱和价的碳以及杂环原子具有足够数目的氢原子以饱和其价位。
当化合物中的官能基被称作″被保护的″时，此意谓该基团呈修饰的形式以在化合物经受反应时在受保护位点处排除不需要的副反应。将由本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书(诸如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork)来辨别合适保护基。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现多于一次时，其在各次出现中的定义独立于其在每次其它出现中的定义。
如本文所用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成份的产物以及直接或间接产生自特定量的特定成份的组合的任何产物。
本文也涵盖本发明的化合物的前药及溶剂合物。如本文所用的术语″前药″表示作为药物前体的化合物，其在给予受治疗者后通过代谢或化学过程经历化学转化以生成式I化合物或其盐和/或溶剂合物。关于前药的讨论提供于A.C.S.专题论文集丛书的T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)
14及Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中，其均通过引用结合到本文中。
″溶剂合物″意谓本发明的化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子及共价键合，包括氢键合。在某些情形下，溶剂合物将能够分离，例如当一或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相及可分离溶剂合物两者。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述可有效抑制TACE、TNF-α的产生、MMPs、ADAMs或其任何组合且因而产生所要的治疗、改善、抑制或预防效应的本发明的化合物或组合物的量。
式I化合物可形成也在本发明的范围内的盐。除非另外说明，否则当本文提及式I化合物时应理解为包括提及其盐。如本文所用的术语″盐″表示与无机和/或有机酸所形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱所形成的碱性盐。另外，当式I化合物同时含有碱性部分(诸如但不限于吡啶或咪唑)及酸性部分(诸如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)且其包括于如本文所用的术语″盐″中。药学上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐为优选的，尽管其它盐也适用。例如，通过将式I化合物与一定量(如等当量)的酸或碱在介质(例如盐沉淀于其中的介质或水性介质)中反应且随后冻干，可形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfbnate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。另外，通常认为适于自碱性药用化合物形成医药学上适用的盐的酸类讨论于(例如)下列文献中：P.Stahl等人，Camille G.(编着)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)
66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)
33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(在Washington，D.C.的食品药品管理局的网站上)。这些公开通过引用结合到本文中。
示例性碱性盐包括铵盐；诸如钠盐、锂盐及钾盐的碱金属盐；诸如钙盐及镁盐的碱土金属盐；具有诸如二环己基胺、叔丁胺的有机碱(例如有机胺)的盐；具有诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸的盐。碱性含氮基团可用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸烷基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其它进行季铵化。
所有此类酸性盐及碱性盐意指在本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸性及碱性盐被认为等同于用于本发明的相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物及前药可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式均作为本发明的一部分涵盖于本文中。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物及前药的所有立体异构体以及此类前药的盐及溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(其即使在无不对称碳存在下也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式均包括在本发明的范围内，同样，位置异构体(诸如4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本发明的范围内。本发明化合物的各立体异构体例如可大体上不含其它异构体或例如可作为消旋体或与所有其它(或其它选择的)立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″前药″等的使用意欲同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、消旋体或前药的盐、溶剂合物及前药。
式I化合物及式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶型形式意欲包括于本发明中。
根据本发明的化合物具有药理学性质；特别是式I化合物可为TACE、TNF-α和/或MMP活性的抑制剂。
在一方面，本发明提供包含作为活性成份的至少一种式l化合物的药用组合物。
在另一方面，本发明提供另外包含至少一种药学上可接受的载体的式1的药用组合物。
在另一方面，本发明提供治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的方法，该方法包含将包含治疗有效量的至少一种式1化合物的药用组合物给予需要这样的治疗的患者。
在另一方面，本发明提供式1化合物在制备用以治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的药物中的用途。
式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性且可用于治疗疾病，其包括(但不限于)败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎(Crohn′s disease)及结肠炎的炎性肠疾病、OA及RA、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病(adult Still′sdisease)、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、辐射损害、氧过多性肺泡损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。预期本发明的化合物可用于治疗所列出的疾病中的一或多种。
在另一方面，本发明提供制备用于治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的药用组合物的方法，该方法包括使至少一种式1化合物与至少一种药学上可接受的载体密切接触。
在另一方面，本发明提供呈现TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制活性的式(I)化合物，包括该化合物的对映体、立体异构体和互变异构体及该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自具有列于上述表A中的结构的化合物。
在另一方面，本发明提供用于在受治疗者中治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的药用组合物，该治疗包括将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供纯化形式的式1化合物。
在另一方面，本发明提供在受治疗者中治疗由TACE、MMPs、TNF-α、聚蛋白多糖酶(aggrecanase)或其任何组合介导的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供用于在受治疗者中治疗选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、由继发性转移引起的实体瘤生长及肿瘤入侵、新生血管性青光眼(neovascularglaucoma)、炎性肠疾病、多发性硬化症及牛皮癣的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供用于在受治疗者中治疗选自发热、心血管疾病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病及HIV感染的病症或疾病的方法，它包括将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供用于在受治疗者中治疗选自下列病症或疾病的方法：败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎及结肠炎的炎性肠疾病、骨关节炎及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征、辐射损害、氧过多性肺泡损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，该方法包括将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与COPD相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与类风湿性关节炎相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与节段性回肠炎相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与牛皮癣相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与强直性脊椎炎相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其医药学上接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与坐骨神经痛相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与复合性局部疼痛综合征相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与牛皮癣性关节炎相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗与多发性硬化症相关的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体与选自Avonex_、干扰素β-1b(Betaseron)、Copaxone或适用于治疗多发性硬化症的其它化合物的化合物联合给予需要这样的治疗的受治疗者。
另外，本发明的化合物可与疾病调节性抗风湿药物(DMARDS)(诸如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸吗乙酯、环磷酰胺及其它类似药物)共同给予或联合使用。它们也可与下列药物共同给予或联合使用：非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，诸如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)等；环加氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂，诸如Vioxx_及Celebrex_；免疫抑制剂，诸如类固醇、环孢菌素、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素等；生物反应调节剂(BRMs)，诸如Enbrel_、Remicade_、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘附分子等；及其它抗炎剂，诸如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺(Thalidomide)及发炎前细胞因子产生的其它小分子抑制剂。
本发明的化合物也可与用于治疗季节过敏性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗剂共同给予或联合使用。合适的H1拮抗剂例如可为Claritin_、Clarinex_、Allegra_或Zyrtec_。
在另一方面，本发明提供在受治疗者中治疗由TACE、MMPs、TNF-α、聚蛋白多糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体与治疗有效量的至少一种选自疾病调节性抗风湿药物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调节剂(BRMs)、抗炎剂及H1拮抗剂的药物联合给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供用于在受治疗者中治疗选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、继发性转移引起的实体瘤生长及肿瘤入侵、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化症及牛皮癣的病症或疾病的方法，它包括：将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体与治疗有效量的至少一种选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂的药物联合给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供用于在受治疗者中治疗选自下列病症或疾病的方法：败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎及结肠炎的炎性肠疾病、骨关节炎及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征、辐射损害、氧过多性肺泡损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，该方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体与治疗有效量的至少一种选自DMARDS、NSAID、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂的药物联合给予需要这样的治疗的受治疗者。
在另一方面，本发明提供治疗RA的方法，它包括联合给予式I化合物与选自COX-2抑制剂(例如Celebrex_或VioXX_)、COX-1抑制剂(例如Feldene_)、免疫抑制剂(例如甲氨喋呤或环孢菌素)、类固醇(例如β-methasone)及抗TNF-α化合物(例如Enbrel_或Remicade_)、PDE IV抑制剂或适用于RA治疗的其它类化合物的化合物。
在另一方面，本发明提供治疗多发性硬化症的方法，它包括联合给予式I化合物与选自Avonex_、干扰素β-1b(Betaseron)、Copaxone或适用于治疗多发性硬化症的其它化合物的化合物。
通过动态分析法测量荧光强度的增加速率来测定TACE活性，该荧光强度是通过内部猝灭的肽底物(SPDL-3)的TACE催化裂解作用而产生的。重组性人TACE的纯化催化结构域(rhTACEc，残基215至477，具有两个突变(S266A及N452Q)及6×His尾)用于该分析法中。使用亲和层析法将其自杆状病毒/Hi5细胞表达系统中纯化。底物SPDL-3为内部猝灭的肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列衍生自前TNF-α裂解位点。MCA为(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa为N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50μl分析混合物含有20mM HEPES(pH7.3)、5mM CaCl2、100μM ZnCl2、2％DMSO、0.04％甲基纤维素、30μM SPDL-3、70pMrhTACEc及测试化合物。将RhTACEc与测试化合物在25℃下预温育90分钟。通过添加底物启动反应。使用荧光分光光度计(GEMINI XS，Molecular Devices)每45秒量测一次荧光强度(在320nm处激发，在405nm处发射)持续30分钟。酶反应速率以单位每秒表示。测试化合物的效应以在缺少该化合物时TACE活性的％表示。
对TACE抑制活性有用的化合物可显示小于约1000nm的Ki值，优选为约0.01nm至约1000nm，更优选为约0.1nm至约100nm且最优选为小于约15nm。本发明的某些代表性化合物的TACE抑制活性(Ki值)列于下文的″实施例″部分中。
含有该活性成份的药用组合物可呈适于口服使用的形式，例如片剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的散剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可根据本领域已知的用于药用组合物制备的任何方法制备且此类组合物可含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的物质以提供医药学上精致且可口的制剂。片剂含有与适于片剂制备的非毒性药学上可接受的赋形剂相混合的活性成份。这些赋形剂例如可为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂及崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可以已知技术包衣以延迟在胃肠道内的崩解及吸收且，因而在较长时期内提供持续作用。例如可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。它们也可由美国专利第4,256,108、4,166,452及4,265,874号中所描述的技术包衣以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
术语药用组合物也意欲同时涵盖散装(bulk)组合物及各剂量单位，其包含一种以上(例如两种)药物活性剂(诸如本发明的化合物)及选自本文所述的另外药物1列表中的另外药物，以及任何药学上无活性的赋形剂。散装组合物及各单一剂量单位可含有固定量的前述的″一种以上药物活性剂″。散装组合物为尚未成形为单一剂量单位的原料。示例性剂量单位为诸如片剂、丸剂等的口服剂量单位。类似地，本文所述的通过给予本发明的药用组合物治疗患者的方法也意欲涵盖给予前述的散装组合物及单一剂量单位。
用于口服的制剂也作为硬明胶胶囊(其中活性成份与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合)或软明胶胶囊(其中活性成份与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合)存在。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的活性材料。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧酸甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如聚十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯-氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性悬浮剂也可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸的乙基或正丙基酯、一或多种着色剂、一或多种矫味剂及一或多种甜味剂(诸如蔗糖、醣精或阿斯巴甜)。
通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可配制油性悬浮剂。油性悬浮剂还可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可添加甜味剂例如以上列出的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸进行保存。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散散剂及颗粒可提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂及一或多种防腐剂相混合的活性成份。合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂由上文已提及的那些举例说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂及着色剂。
本发明药用组合物也可采用水包油型乳剂形式。油相可为植物油，例如橄榄油或落花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐(例如失水山梨醇单油酸酯)的酯类或偏酯类和所述偏酯类与环氧乙烷例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的缩合产物。乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。
用甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可配制糖浆剂和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂及着色剂。
药用组合物也可采用可注射的无菌水性或油性悬浮剂的形式。此悬浮液可根据已知技术，使用上文已提及的合适分散剂或湿润剂及悬浮剂进行配制。可注射的无菌制剂还可为溶解于或悬浮于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的可注射的无菌溶液剂或悬浮剂，例如于1，3-丁二醇中的溶液剂。可应用的可接受溶媒及溶剂为水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何无刺激性的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
本发明的化合物也可以用于药物直肠给予的栓剂形式给予。组合物可通过将药物与合适非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而在直肠内熔化以释放药物。此类材料为可可油及聚乙二醇。
就局部使用而言，应用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、冻胶、溶液或悬浮液等。(基于此应用的目的，局部应用应包括口漱剂及含漱剂。)
本发明的化合物可通过局部应用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给予，或使用本领域普通技术人员熟知的经皮皮肤贴片形式通过经皮途径给予。为了以经皮传递系统的形式给予，在整个剂量方案中该剂量给予将自然是连续的而不是间歇的。本发明的化合物也可作为栓剂传递，其应用诸如可可油、经甘油处理的明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物及聚乙二醇的脂肪酸酯的基质。
根据多种因素选择应用本发明的化合物的给药方案，此类因素包括患者的类型、物种、重量、性别及医学病况；待治疗病症的严重性；给予途径；患者的肾脏及肝脏功能；及其所应用的具体化合物。具有普通技能的医师或兽医可容易地确定且规定预防、对抗、阻止或逆转病症发展所需的药物有效量。达到产生功效而无毒性的范围内的最佳精密的药物浓度需要基于药物至目标位点的利用率的动力学的方案。此涉及关于药物的分布、平衡及消除的考虑。适用于本发明方法中的式I化合物的剂量范围优选为每天0.01至1000mg。剂量范围更优选为0.1至1000mg/天。剂量范围最优选为0.1至500mg/天。对于经口给药而言，组合物优选以片剂形式提供，其含有0.01至1000毫克活性成份、特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500毫克活性成份以用于给予待治疗患者的剂量的症状调节。有效量的药物通常以每天约0.0002mg/kg体重至约50mg/kg体重的剂量水平供应。该范围更特别为每天约0.001mg/kg体重至1mg/kg体重。
有利地，本发明的活性剂可以以每日单次剂量给予，或总日剂量可以每天二、三或四次的分开剂量给予。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成份的量将视治疗主体及特定给予模式而变化。
然而，应了解用于任何特定患者的特定剂量含量将视多种因素而定，此类因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合及经受治疗的特定疾病的严重性。
本发明的化合物可通过本领域技术人员熟知且显示于下列反应流程及下述的制备及实施例中的方法制备。
实施例
下列缩写用于此类程序及流程中：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Aq 含水的
BOC 叔丁氧羰基
BOC-ON [2-(叔丁氧羰氧基亚氨基)-2-苯乙腈]
BOC2O BOC酐
℃ 摄氏度
CBZCl 氯甲酸苄酯
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
(DHQ)2PHAL 氢化奎宁1，4-酞嗪二基二酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EI 电子离子化
Eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h. 小时
1H 质子
HATU 六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
Hex 己烷
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相层析
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨化锂
M 摩尔
mmol 毫摩尔
mCPBA 间氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 甲腈
MeOH 甲醇
min 分钟
mg 毫克
MHZ 兆赫
mL 毫升
MPLC 中压液相层析
NMR 核磁共振
MS 质谱
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
ON 过夜
PCC 氯铬酸吡锭_
PTLC 制备型薄层层析
PyBrOP 六氟磷酸溴代三吡咯烷子基_
Pyr 吡啶
RT 室温
sgc 硅胶60层析
tBOC 叔丁氧羰基
TACE TNF-α转化酶
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
在下列仪器上获得NMR光谱：400MHZ NMR(Bruker)、500MHZNMR(Bruker)、400MHz NMR(Varian)、300MHZ NMR(Varian)，使用CD3OD、CDCl3或DMSO-d6作为溶剂。使用电喷雾离子化法用PESciex API 150EX四极质谱仪获得LC-MS数据。
使用具有流动速率为14mL/min的(0.1％甲酸)5∶95-90∶10乙腈∶水的梯度的C18反相柱通过反相层析法(Gilson)完成纯化。使用UV检测来收集样品。或者，使用具有流动速率＝10-55mL/min的(0.1％甲酸)5∶95-95∶5乙腈∶水的ISCO Companion。
正相硅胶层析在使用60_12/M、25/M或40/M快速柱的Biotage仪器上或在使用Isolute快速SI 5g、10g、20g、50g或70g柱的Jones FlashMaster Personal仪器上完成。
式(I)化合物可由本领域技术人员所知且显示于下列反应流程及下述的制备及实施例中的方法制备。这些制备及实施例不应解释为限制本公开的范围。备选的机械途径及类似结构对本领域技术人员来说，可以是显而易见的。由这些方法所制备的某些化合物列于下表中。认为所述化合物的所有种类的异构形式均处于本发明的范围内。
合成途径和实施例
实施例1
用于实施例1的通用程序：
在步骤1中，在极性溶剂例如DMF中，用一当量的二碳酸二叔丁酯将化合物1A(市售的或由类似于Abdalla，G.M.及Sowell，J.W.Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301中所述的程序制备)处理30分钟至12小时。除去溶剂，化合物1B无需进一步纯化即可使用或通过硅胶层析法将其纯化。
在步骤2中，在50℃至90℃下，于合适的醇与水的溶液中，化合物1B与氰化钾及碳酸铵反应5小时至48小时。在冷却后添加水且可通过过滤收集化合物1C。
在步骤3中，在甲醇中，将化合物1C与2至20当量的氯化氢搅拌5至48小时。添加乙醚后可通过过滤收集化合物1D。
实施例2
步骤1
在25℃下，将化合物2A(Abdalla，G.M.及Sowell，J.W.Journal ofHeterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301)(盐酸盐，8.60g，45.4mmol)、三乙胺(19.0mL，136mmol)及二碳酸二叔丁酯(11.9g，54.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中搅拌16小时。添加饱和NaHCO3水溶液(150mL)。以CH2Cl2(100mL)萃取水层两次。用盐水(100mL)洗涤有机相且经Na2SO4干燥。以旋转蒸发器移除溶剂，得到化合物2B，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将化合物2B(9.06g，35.8mmol)、KCN(3.49g，53.7mmol)及(NH4)2CO3(12.0g，125.2mmol)悬浮于EtOH(35mL)与水(35mL)的混合物中。将溶液在70℃下搅拌三天。在冷却后添加水(35mL)。将固体过滤且以水洗涤三次。将固体在40℃于真空下干燥16小时，得到化合物2C(7.9g，68％)。
步骤3
将化合物2C(4.0g)悬浮于甲醇(50mL)中且添加HCl(4M于二氧六环中，20mL)。将溶液于25℃下搅拌3小时。添加乙醚(50mL)。将固体过滤，以乙醚洗涤两次并在真空下干燥12小时，得到化合物2D(2.7g，84％)。
如实施例1和2中所述制备下列中间物。
实施例3
用于实施例3的通用程序
在步骤1中，将5-羟基-2-硝基-苯甲酸(化合物3A)溶于诸如DMF的合适溶剂中且与烷基氯或烷基溴在碳酸铯存在下，于室温下反应2至16小时。添加水及EtOAc。以水洗涤有机相1至5次以除去DMF。将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物(化合物3B)，其无需进一步纯化即可使用。
在步骤2中，将化合物3B溶于二氧六环/水(3∶1)中并在室温下用氢氧化锂处理3至6小时。通过添加1 N HCl溶液使溶液成酸性并用EtOAc萃取。产物(化合物3C)无需进一步纯化即可使用或视醇副产物的沸点而定通过层析法将其纯化。
在步骤3中，将化合物3C溶于诸如DMF的合适溶剂中且使用EDCI及HOBT将其与化合物3D在室温下偶合过夜。在水/EtOAc处理后，通过层析法分离产物(化合物3E)。
在步骤4中，在N2气氛下，将化合物3E悬浮于MeOH/水(1∶1)中。添加NaOH和锌粉并将反应混合物在70℃至80℃下搅拌8至24小时。在冷却至室温后，将溶液用1 N HCl溶液调节至pH＝6～7。将产物(化合物3F)用EtOAc萃取并通过反相HPLC纯化。
实施例4
步骤3
将化合物4C(331mg，1.68mmol)、化合物4D(Stratford，E.S.及Curley，R.W.Jr，J.Med.Chem.1983，26，1463-1469)(200 mg，1.4mmol)、EDCI(403mg，2.1mmol)、HOBT(227mg，1.68mmol)、NMM(0.46mL，4.2mmol)及DMF(7mL)填充到25mL烧瓶中。将溶液在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)及EtOAc(50mL)。分离有机相且以水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并通过硅胶层析法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20∶1∶0.1-10∶1∶0.1)分离粗产物，得到化合物4E(201mg，45％)。
步骤4
向10mL烧瓶中添加化合物4E(50mg，0.155mmol)、NaOH(25mg，0.62mmol)、锌粉(62mg，0.47mmol)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)。将溶液在75℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，通过过滤除去固体。通过添加2 N HCl将滤液调节至pH＝5。用EtOAc(10mL)萃取水相。将有机溶液经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶层析法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40∶1∶0.1至20∶1∶0.1至10∶1∶0.1)分离产物，得到化合物4F(6.5mg，14％)。
实施例5
步骤1
将化合物5A(1.33g，7.26mmol)、苄基溴(2.73g，16.0mmol)及Cs2CO3(7.lg，22.0mmol)在DMF中混合并在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)并将水相用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发器浓缩。通过硅胶层析法(己烷/EtOAc：10∶1至5∶1)分离产物，得到化合物5B(2.25g，89％)。
步骤2
将化合物5B(2.25g，6.44mmol)溶于二氧六环/水(3∶1，35mL)中且添加LiOH(810mg，19.3mmol)。在室温下搅拌溶液3小时。添加水(30mL)，接着加入2 N HCl(30mL)。用EtOAc(50mL)萃取水相三次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发器浓缩。通过硅胶层析法(CH2Cl2/MeOH/HCO2H：40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)纯化粗产物，得到化合物5C(1.6g，91％)。
如实施例3-5中所述制备下列化合物。
在以下各表格中，具有小于10nM(＜10nM)的Ki值的那些化合物以字母″A″标记；具有10至小于100nM(10-＜100nM)的Ki值的化合物以字母″B″标记；具有100至1000nM的Ki值的化合物以字母″C″标记；具有大于1000nM(＞1000nM)的Ki值的化合物以字母″D″标记。
表1
实施例6
用于实施例6的通用程序
在步骤1中，将4-溴-2-硝基-苯甲酸(化合物6A)溶于诸如DMF的合适溶剂中，且与甲基碘在碳酸铯存在下，于室温下反应2-16小时。添加水及EtOAc并用水洗涤有机相1-5次以除去DMF。将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩且干燥，得到粗产物(化合物6B)，其无需进一步纯化即可使用。
在步骤2中，将该甲酯(化合物6B)与Pd(OAc)2、Cs2CO3及合适配体(诸如外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1′-联萘)混合。将混合物在真空下放置1至10分钟以除去氧，且以N2再充填。添加乙醇及甲苯并将溶液在50℃至回流温度下搅拌12至72小时。在冷却至室温后，通过过滤除去固体并除去溶剂。产物可通过层析法纯化。在此反应期间，该甲酯可部分转化为所用醇的酯。也收集此副产物且在下一步中水解。
在步骤3中，将化合物6C溶于二氧六环/水(3∶1)中并在室温下用氢氧化锂处理3-6小时。通过添加1 N HCl溶液使溶液成酸性且经受水/EtOAc处理。产物(化合物6D)无需进一步纯化即可使用或视醇副产物的沸点而定通过层析法纯化。
在步骤4中，将化合物6D溶于诸如DMF的合适溶剂中并在室温下与化合物6E在EDCI及HOBT条件下偶合过夜。在水/EtOAc处理后，可通过层析法分离产物(化合物6F)。
在步骤5中，在N2气氛下将化合物6F悬浮于MeOH/水(1∶1)中。添加NaOH和锌粉并将反应混合物在70℃至80℃下搅拌8至24小时。在冷却至室温后，用1 N HCl溶液将溶液调节至pH＝6～7。用EtOAc萃取化合物6G并通过反相HPLC分离。
实施例7
步骤1
将化合物7A(10.0g，40.7mmol)溶于DMF(100mL)中。添加CS2CO3(27.0g，81.3mmol)及甲基碘(7.60mL，122.0mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(250mL)及水(100mL)。分离有机相且以水(100mL)洗涤三次并用盐水(50mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且使用旋转蒸发器浓缩。在真空下干燥产物，得到化合物7B(10.3g，97％)。
步骤2
将Pd(OAc)2(43mg，0.19mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1′-联萘(92mg，0.23mmol)及CS2CO3(1.88g，5.76mmol)置于50mL烧瓶中。将烧瓶在真空下放置2分钟且以N2再充填。将化合物7B(1.00g，3.84mmol)及MeOH(0.311mL，7.69mmol)溶于甲苯(10mL)中。以移液管将所得溶液添加至上述烧瓶。在70℃油浴中搅拌反应混合物48小时。在冷却至室温后，将固体过滤且使用旋转蒸发器除去溶剂。通过硅胶层析法(己烷/EtOAc 20∶1至10∶1)分离产物，得到化合物7C(380mg，47％)。
步骤3
将化合物7C(380mg，1.80mmol)溶于二氧六环/水(3∶1，8mL)中且添加LiOH(378mg，9.0mmol)。在室温下搅拌溶液3小时。添加水(5mL)，接着加入2 N HCl以调节pH＝2～4。用EtOAc(10mL)萃取水相三次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。在真空下干燥粗产物，得到化合物7D，其无需进一步纯化即可使用。
如实施例6-7中所述制备下列化合物。
表2
实施例8
用于实施例8的通用程序
在步骤1中，将化合物8A溶于诸如DMF的合适溶剂中，且与甲基碘在碳酸铯存在下于室温下反应2-16小时。添加水及EtOAc并用水洗涤有机相1-5次以除去DMF。将有机相用盐水洗涤、干燥、浓缩且干燥，得到粗产物(化合物8B)，其无需进一步纯化即可使用。
在步骤2中，当使用醇时，以类似于实施例6中步骤2的方式操作该反应。当使用芳族或杂环锡烷时，以下列方式操作该反应。将芳族或杂环锡烷添加至干燥烧瓶中，接着加入4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物8B)、碱(诸如Cs2CO3、K3PO4)及钯催化剂(诸如Pd(PPh3)2Cl2)。将烧瓶在真空下放置1至10分钟以除去氧且以N2再充填。添加诸如无水CH3CN的合适溶剂且在60℃至回流温度下搅拌溶液过夜至3天。通过过滤除去固体并除去溶剂。通过层析法分离化合物8C。
在步骤3中，将化合物8C溶于诸如苯、CCl4或α，α，α-三氟甲苯的合适惰性溶剂中。添加NBS和苯甲酰基过氧化物且在50℃至90℃下搅拌溶液1至24小时。将固体过滤并除去溶剂。将残留物溶于醚中并用水洗涤。将醚除去，得到化合物8D，其无需进一步纯化即可使用。
在步骤4中，将苄基溴(化合物8D)与乙内酰脲甲胺8E、K2CO3及DMF混合。将溶液在室温下搅拌12至24小时。接着通过过滤除去固体。产物可通过反相HPLC纯化。可以可变比率获得化合物8F及8G。
当在步骤4中分离化合物8F时应用步骤5。将化合物8F溶于诸如MeOH的合适溶剂中并在50℃至回流温度下搅拌1至12小时。产物可通过旋转蒸发器除去溶剂或通过反相层析法纯化而获得。
实施例9
步骤3
将化合物9C(根据Wyrick，S.D.等人Journal of Medicinal Chemistry，1987，30(10)，1798-806中所描述的程序制备)(3.33g，18.5mmol)溶于无水苯(40mL)中。添加NBS(3.45g，19.4mmol)和苯甲酰基过氧化物(134mg，0.55mmol)。在75℃油浴中搅拌溶液约2小时。在冷却后，过滤固体并用Et2O(150mL)洗涤。接着用水(50mL)洗涤有机溶液两次，经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发器浓缩。在真空下干燥粗产物，得到化合物9D，其无需进一步纯化即可使用。1H-NMR显示此材料的约75％为化合物9D。
步骤4
将化合物9D(4.62mmol)、化合物9E(824mg，4.62mmol)及K2CO3(1.28g，9.24mmol)在DMF(30mL)中混合。在室温下搅拌溶液20小时。添加DMF(15mL)并将固体过滤并用DMF洗涤。合并所有的DMF溶液且浓缩至25mL。将所得溶液应用至反相MPLC(CH3CN/水，5％至90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物9F(198mg，15％)。
实施例10
步骤4
将化合物10D(在实施例9中制备)(902mg，2.07mmol，因子＝0.75)、化合物10E(如实施例1中所述制备，500mg，2.07mmol)及K2CO3(629mg，4.56mmol)在DMF(15mL)中混合。在室温下搅拌溶液20小时。添加DMF(15mL)且过滤固体并用DMF洗涤。合并所有的DMF溶液且浓缩至20mL。将其应用至反相MPLC(CH3CN/水：5％至90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物10F。
步骤5
将化合物10F(在步骤4中制备)溶于MeOH(5mL)中，在65℃下搅拌5小时，接着浓缩至干。将该化合物悬浮于水中并用冻干机干燥，得到化合物10G(68.3mg，9.4％)。
实施例11
步骤2
在氮气下，将化合物11B(500mg，2.18mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.97mL，2.84mmol)、Pd(PPh3)2Cl2及无水CH3CN于回流温度下搅拌过夜。在冷却至室温后将固体过滤。通过硅胶层析法(己烷/EtOAc：20∶1至10∶1至5∶1)分离产物，得到化合物11C(480mg，94％)。
如实施例8-11中所述制备下列化合物。
表3
如实施例8至11中所述制备下列另外的化合物。
表4
实施例12
用于实施例12的通用程序：
在步骤1中，在诸如DMF的极性溶剂中，用一当量的二碳酸二叔丁酯及4-N，N-二甲基氨基吡啶将外消旋化合物12A处理30分钟至12小时。除去溶剂，通过硅胶(用己烷中的1％三乙胺预处理)层析法分离产物(化合物12B)。
在步骤2中，将化合物12B溶于HPLC柱所允许的合适溶剂中，并通过使用制备型Chiralpak AD或Chiralcel OD柱的HPLC拆分，得到化合物12C及12D。
在步骤3中，在25℃至60℃下，用过量HCl将化合物12C及12D于甲醇中处理一小时至12小时。将溶剂浓缩，得到化合物12E及12F。
实施例13
步骤1
将化合物13A(810mg，2.07mmol)、二碳酸二叔丁酯(429mg，1.97mmol)及4-二甲基氨基吡啶(20mg)溶于DMF(10mL)与THF(20mL)的混合物中。在25℃下搅拌溶液过夜。以旋转蒸发器除去溶剂。通过C18层析法(CH3CN/水：5％至90％)分离产物，得到产物13B(650mg，70％)。
步骤2
将化合物13B(600mg)溶于异丙醇(6mL)与CHCl3(4mL)的混合物中。通过HPLC以制备型Chiralcel OD柱(流动相：异丙醇/己烷：1∶4)分离2.5mL。收集各峰的部分并通过旋转蒸发器浓缩，得到化合物13C(第一峰，197mg)和化合物13D(第二峰，178mg)。
步骤3
将化合物13C(197mg)溶于甲醇(3mL)中。添加HCl(4 M于二氧六环中，0.5mL)。在60℃油浴中搅拌溶液三小时。以旋转蒸发器除去甲醇，得到化合物13E。
以与化合物13D相同的方式制备化合物13F(178mg)。
如实施例12-13中所述制备下列化合物。
表5
表5中所选化合物的质子NMR光谱数据。
化合物25.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ4.06(d，J＝14Hz，1H)，4.20(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝18Hz，1H)，4.38(d，J＝18Hz，1H)，7.19-7.39(m，2H)，7.55-7.80(m，5H)，8.93(s，1H)，10.96(s，1H)。
实施例14
用于实施例14的通用程序
在步骤1中，在25℃至60℃下，于DMF中用苄基溴(化合物14B)及DIPEA碱将化合物14A(如实施例1中所述制备)处理12至24小时。将反应溶液通过C18反相层析法纯化，得到化合物14C。
在步骤2中，在诸如DMF的极性溶剂中，用一当量的二碳酸二叔丁酯将化合物14C处理30分钟至12小时。除去溶剂并通过硅胶(用己烷中的1％三乙胺预处理)层析法分离产物(化合物14D)。
在步骤3中，使化合物14D经受与杂环硼酸或杂环锡烷(stannane)进行由Pd催化的反应或与杂环胺进行由铜催化的反应。在60℃至150℃下，于诸如DMF及乙腈的合适溶剂中，将反应物加热5分钟至12小时。在某些状况下，使用微波反应器。通过硅胶层析法纯化产物，得到化合物14E或化合物14F。
在步骤4中，将化合物14E溶于甲醇中并在25℃至60℃下与HCl搅拌1小时至12小时。除去溶剂，得到化合物14F。
如上述实施例14的步骤1中所述制备下列化合物。
表6
实施例15
步骤1
在DMF(22mL)中，将化合物15A(如实施例1中所述制备，1.0g，3.12mmol)、化合物15B(在实施例9中制备，1.06g，3.12mmol，因子＝0.76)及DIPEA碱(1.14mL，6.55mmol)混合。在55℃下搅拌溶液20小时。将反应溶液通过C18反相MPLC(130g柱，CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％，两次分离)纯化，得到化合物15C(900mg，67％)。
步骤2
将化合物15C(2.7g，6.28mmol)悬浮于DMF(20mL)与THF(40mL)的混合物中。添加二碳酸二叔丁酯(1.51g，6.91mmol)及4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)。在25℃下搅拌溶液16小时。以旋转蒸发器除去溶剂。残留物经硅胶层析法(己烷/EtOAc：2∶1至1∶1)，得到化合物15D(2.36g，71％)。
步骤3
将化合物15D(100mg，0.19mmol)、3，4，5-三氟苯基硼酸(40mg，0.23mmol)、1，1′-双(三苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)、碳酸钾(1 M于水中，1mL)及乙腈(1mL)添加至微波反应管中。将该管密封且在微波反应器中于150℃下反应10分钟。在冷却后，将水层除去并将有机层浓缩。通过硅胶层析法(CH2Cl2/MeOH/NH3：40∶1∶0.1)纯化粗产物，得到化合物15E。
步骤4
将得自步骤3的化合物15E悬浮于MeOH中。添加HCl(2 M于乙醚中，0.5mL)。在50℃下搅拌反应混合物五小时。除去溶剂。通过C18反相层析法(CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％)纯化产物，得到化合物15F(8mg，8.8％来自化合物15D)。
实施例16
步骤3
将化合物16D(50mg，0.094mmol，在实施例13中制备)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(53mg，0.14mmol)、二氯双(三苯基膦基)钯(II)(7mg，0.01mmol)及乙腈(1mL)添加至微波反应管。将该管密封且在微波反应器中于150℃下反应10分钟。将溶剂蒸发并通过硅胶层析法(CH2Cl2/MeOH/NH3：40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)纯化产物，得到化合物16F(15mg，37％)。
实施例17
步骤3
将化合物17D(100mg，0.19mmol，在实施例13中制备)、吡唑(15.4mg，0.23mmol)、碳酸铯(124mg，0.38mmol)、碘化铜(7.2mg，0.038mmol)、1，10-菲咯啉(14mg，0.076mmol)及N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)添加至干燥反应管中且以氮气充填。将该反应管密封且在120℃油浴中加热两天。在冷却后，通过C18层析法(CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％)纯化反应溶液，得到化合物17F(5mg，6.4％)。
如实施例14-17中所述制备下列化合物。
表7
实施例18
步骤1：
将化合物18A(1.0g，6.4mmol)和化合物18B(1.324g，7.68mmol)溶于甲苯(4mL)中并在80℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，以旋转蒸发器除去溶剂。将一半粗产物溶于THF/1N HCl(1∶1，14mL)中并在室温下搅拌2小时。添加EtOAc(15mL)及水(5mL)。分离有机相并用EtOAc(15mL)萃取水相两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥并通过旋转蒸发器浓缩，得到化合物18C，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将化合物18C(在步骤1中制备)溶于DMF(15mL)中并在冰-水浴中冷却至0℃。一次性添加化合物18D(571mg，3.2mmol)。使溶液经2小时温热至室温并在室温下搅拌3天。添加2 N HCl溶液(20mL)并将水相用EtOAc(50mL)萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥且浓缩至干。通过反相LC(CH3CN/水/0.1％HCO2H：5％至90％)分离产物，得到化合物18E(65mg，7.4％来自步骤1)和化合物18F(16mg，1.8％来自步骤1)。
如实施例18中所述制备下列化合物。
表8
实施例19
用于实施例19的通用程序：
在步骤1中，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用两当量的Boc-2O将化合物19A处理30分钟至12小时。除去溶剂，化合物19B无需进一步纯化即可使用或通过硅胶层析法将其纯化。
在步骤2中，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用PCC及硅藻土将化合物19B处理2小时至12小时。化合物19C通过硅胶层析法纯化。
在步骤3中，将化合物19C与氰化钾及碳酸铵在合适的醇与水的溶液中于50℃至90℃下反应5小时至48小时。在冷却后，添加水且化合物19D可通过过滤收集。
在步骤4中，将化合物19D与2至20当量的氯化氢在甲醇中搅拌5至48小时。除去溶剂，化合物19E无需进一步纯化即可使用。
在步骤5中，将苄基溴(化合物19G)与乙内酰脲甲胺19E、DIPEA及DMF混合。在室温下搅拌溶液12至24小时。产物(19F)可通过过滤移出或通过硅胶层析法纯化。
实施例20
用于实施例20的通用程序：
在步骤1中，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用BOC-ON将化合物20A处理2小时至12小时。化合物20B通过硅胶层析法纯化。
在步骤2中，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用CbzCl及诸如DIPEA的碱将化合物20B处理2小时至12小时。化合物20C通过硅胶层析法纯化。
在步骤3中，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用PCC及硅藻土将化合物20C处理2小时至12小时。化合物20D通过硅胶层析法纯化。
在步骤4中，将化合物20D与氰化钾及碳酸铵在合适的醇与水的溶液中于50℃至90℃下反应1小时至48小时。在冷却后，添加水，化合物20E可通过过滤收集。
在步骤5中，在H2气氛下，于par震荡器中，在合适的溶剂如甲醇中，用Pd/C处理化合物20E。在滤去催化剂且浓缩溶剂后，产物无需进一步纯化即可使用。
在步骤6中，将苄基溴(化合物20M)与乙内酰脲甲胺20F、DIPEA及DMF混合。在室温至80℃下搅拌溶液12至24小时。产物可通过过滤移出或通过硅胶层析法纯化。
在步骤7中，将化合物20G与2至20当量的氯化氢在二氧六环中搅拌1至12小时。除去溶剂，化合物20H无需进一步纯化即可使用。
在步骤8中，将化合物20H与羧酸偶合，得到化合物20J，其通过硅胶层析法纯化。
在步骤9中，将化合物20H与磺酰氯化合物偶合，得到化合物20L，其通过硅胶层析法纯化。
在步骤10中，将化合物20H与羰基化合物在还原性胺化条件下反应，得到化合物20I。或者，用合适亲电子试剂及碱处理化合物20H，得到产物20I，其通过硅胶层析法纯化。
在步骤11中，将化合物20I与羰基化合物在还原性胺化条件下反应，得到产物20K。或者用合适亲电子试剂及碱处理化合物20I，得到产物20K，其通过硅胶层析法纯化。
实施例21
化合物21B：在25℃下，将化合物21A(7g，77.7mmol)及二碳酸二叔丁酯(35.6g，163mmol)于二氯甲烷(100mL)中搅拌2小时。添加饱和NaCl水溶液(150mL)。用CH2Cl2(100mL)萃取水层两次。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。以旋转蒸发器除去溶剂，得到化合物21B(17g，76％)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物21C：将化合物21B(17g，58.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。添加PCC(25.2g，117mmol)及硅藻土(15g)并将反应混合物在25℃下搅拌过夜。将固体滤去并将所得溶液浓缩并通过sgc(40％EtOAc/己烷)纯化，得到3.62 g(22％)化合物21C。
化合物21D：将化合物21C(3.62g，12.6mmol)、KCN(1.23g，18.9mmol)及(NH4)2CO3(3.62g，37.7mmol)悬浮于EtOH(30mL)与水(30mL)的混合物中。在80℃下搅拌溶液过夜。在冷却后添加水(35mL)。将固体过滤并用水洗涤三次。在真空下干燥固体，得到化合物21D(3g，67％)。
化合物21E：将化合物21D(3.0g)悬浮于甲醇(50mL)中且添加HCl(4 M于二氧六环中，20mL)。在25℃下搅拌溶液3小时。添加乙醚(50mL)。将固体过滤，用乙醚洗涤两次并在真空下干燥，得到化合物21E(1.34g，70％)。
化合物21F：将化合物21E(130mg，0.82mmol)、化合物21H(0.27g，1mmol)及DIPEA(0.55mL，2mmol)在DMF(5mL)中混合。在室温下搅拌溶液过夜。除去溶剂并通过sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到129mg(35％)化合物21E。
实施例22：
化合物22B：在二氯甲烷中，用BOC-ON(21.9g，89mmol)处理化合物22A(7.3g，81mmol)3小时。除去溶剂，粗物质通过sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化，得到6.5g(42％)化合物22B。
化合物22C：在0℃下，将化合物22B(1.5g，7.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。添加CbzCl(1.24mL，8.7mmol)及DIPEA(1.52mL，8.7mmol)，且在0℃下搅拌反应物30分钟。用HCl(1N，50mL)及盐水(50mL)洗涤反应混合物。将有机层干燥且浓缩，得到粗化合物22C(2.6g，99％)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物22D：将化合物22C(2.78g，8.57mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。添加PCC(4.62g，21.4mmol)及硅藻土(4.6g)，且在25℃下搅拌反应混合物过夜。添加另一份0.5当量的PCC(923mg，4.3mmol)，并在室温下将其搅拌3小时。滤去固体并将所得溶液浓缩并通过sgc(50％EtOAc/己烷)纯化，得到1.86g(73％)化合物22D。
化合物22E：将化合物22D(1.86g，5.8mmol)、KCN(0.56g，8.65mmol)及(NH4)2CO3(1.66g，17.3mmol)悬浮于EtOH(20mL)与水(20mL)的混合物中。在80℃下搅拌溶液过夜。在冷却后将EtOH除去。过滤固体并用水洗涤三次。在真空下干燥固体，得到化合物22E(1.45g，64％)。
化合物22F：在50psi的H2气氛下，于par震荡器中，在甲醇中用Pd/C将化合物22E(1.45g，3.68mmol)处理60小时。在滤去催化剂且浓缩溶剂后，化合物22E(0.95g，99％)无需进一步纯化即可使用。
化合物22G：将化合物22F(150mg，0.58mmol)、化合物22M(170mg，0.64mmol)及DIPEA(0.22mL，1.28mmol)在DMF(5mL)中混合。在70℃下搅拌溶液过夜。除去溶剂并将粗物质通过sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化，得到166mg(71％)化合物22G。
化合物22H：将化合物22G(166mg)悬浮于甲醇(10mL)中且添加HCl(4 M于二氧六环中，4mL)。在25℃下搅拌溶液2小时。添加乙醚(50ml)。除去溶剂且得到化合物22H(0.14g，99％)。
化合物22I：将化合物22H(42mg，0.12mmol)和化合物22J(26mg，0.16mmol)溶于DMF(20mL)中。添加EDCI(30mg，0.16mmol)、HOBT(21mg，0.16mmol)及DIPEA(0.05mL，0.28mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂，将粗物质通过sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化，得到7mg(13％)化合物22I。
化合物22L：将化合物22H(25mg，0.073mmol)及环戊酮(7.5mg，0.088mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌。添加四异丙醇钛(0.043mL，0.15mmol)，接着加入DIPEA(0.015mL，0.088mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后添加Na(OAc)3BH(31mg，0.15mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。添加饱和K2CO3水溶液(20mL)并在室温下短暂搅拌混合物。通过硅藻土垫滤去固体。将滤液用二氯甲烷(30mL)稀释并将其用盐水萃取。将有机层干燥且浓缩至干。将粗物质通过PTLC(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化，得到7 mg(26％)化合物22L。
化合物22K：将化合物22H(20mg，0.06mmol)及异丙磺酰氯(27mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。添加DIPEA(0.04mL，0.26mmol)并在室温下搅拌反应混合物48小时。除去溶剂，将粗物质通过sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2mg(8％)化合物22K。
如实施例19-22中所述制备下列化合物。
表9
实施例1001
步骤1
向化合物1001A(1.65g，3.95mmol)于无水DMF(35mL)中的溶液中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl，0.93mL，4.73mmol)及DIPEA(0.9mL，5.14mmol)。在25℃下搅拌溶液过夜。在真空下除去DMF。产物1001B通过SGC(己烷/EtOAc，2∶1，产量：1.6g，74％)纯化。
步骤2
以Chiralcel OD柱拆分(流动相：己烷/2-丙醇3∶1)化合物1001B。收集第一峰且浓缩，得到化合物1001C。
步骤3
向干燥烧瓶中添加化合物1001C(1.5g，2.73mmol)及4-吡啶基硼酸(670mg，5.50mmol)。将该烧瓶抽真空并以氮气再充填三次。添加Pd(dppf)Cl2(220mg，0.30mmol)并接着加入CH3CN(20mL)及K2CO3水溶液(1M，15mL)。在80℃(油浴)下搅拌溶液16小时。在冷却后，添加CH3CN(100mL)并通过过滤除去固体。将水层分离并用EtOAc(20mL)萃取一次。合并有机溶并浓缩。通过SGC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：20∶1∶0.1)纯化产物，得到化合物1001D。
步骤4
将化合物1001D溶于甲醇与HCl(4 M于二氧六环中)的混合物(2∶1，30mL)中并在密封压力烧瓶中在90℃(油浴)下搅拌过夜。在溶液冷却后，将溶液转移至250mL圆底烧瓶。将其浓缩并在真空下干燥。将粗混合物溶于甲醇(50mL)中且添加Et3N(0.5mL)，在25℃下搅拌过夜。接着除去溶剂，通过C18反相层析法(CH3CN/水5％至90％，添加0.1％HCO2H)纯化产物，得到化合物1001E(815g，71％来自化合物1001C)。
实施例1002
向经火焰干燥的烧瓶中添加化合物1003A(100mg，0.182mmol)、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯(II)[Pd(dppd)Cl2，12mg，0.02mmol]及氧化铜(II)(15mg，0.18mmol)。将该烧瓶抽真空并用氮气再充填。添加2-三正丁基甲锡烷基吡啶(0.076mL，0.237mmol)及DMF(1mL)。在100℃油浴中搅拌溶液5小时。冷却后以旋转蒸发器除去DMF。通过SGC(己烷/EtOAc 2∶1)纯化产物，得到1003B(84mg，84％)。
实施例1003
向干燥压力管中添加化合物1003A(50mg，0.091mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2，1.6mg，0.0018mmo1]9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos，3.0mg，0.0055mmol)及Cs2CO3(60mg，0.182mmol)。将该压力管抽真空并用氮气再充填。添加吡咯烷酮(14mg，0.16mmol)及二氧六环(0.5mL)。将该管密封且在100℃(油浴)下搅拌过夜。冷却后，添加二氧六环(2mL)并通过过滤除去固体。将溶液浓缩并通过SGC(CH2Cl2/MeOH：40∶1)纯化，得到化合物1003B(27mg)。
实施例1004
步骤1
如实施例1001中所述制备化合物1001C。
将化合物1001C(0.3g，0.55mmol)、二硼酸二频哪醇酯(1004A；170mg，0.65mmol)、乙酸钾(170mg，1.70mmol)及[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(50mg，0.05mmol)于1，4-二氧六环(10mL)中的混合物抽真空并用氩气再充填三次。在100℃(油浴)下搅拌反应混合物1.5小时。在冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)中稀释并通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶柱层析法(CH2Cl2中的2％MeOH)纯化残留物质，得到化合物1004B(300mg，91％产率)。
步骤2
将化合物1004B(60mg，0.10mmol)、3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(30mg，0.15mmol)及[PdCl2(dppf)]CH2Cl2，(8.2mg，0.01mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液用碳酸钾(0.6mL，0.6mmol，1M于H2O中)处理。将混合物抽真空并用氩气再充填三次。在90℃(油浴)下搅拌反应混合物17小时。在冷却后，将混合物在EtOAc(20mL)中稀释并通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液并通过制备型TLC(CH2Cl2中的10％MeOH)纯化残留物质，得到化合物1004C(42mg，71％产率)。
如实施例1001、1002、1003或1004中所述制备下列化合物。
表1000
表1000中所选化合物的质子NMR光谱数据
化合物111.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.0(s，1H)，8.79(d，J＝6.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，2H)，4.40(d，J＝17.3H，1H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，4.27(d，J＝14.2Hz，1H)，4.14(d，J＝14.2Hz，1H)。
化合物120.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝3.3Hz，1H)，7.84(d，J＝3.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.47(m，2H)，4.38(d，J＝17.6Hz，1H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，4.27(d，J＝14.3Hz，1H)，4.13(d，J＝14.3Hz，1H)。
化合物123.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.5，4.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，6.65(s，1H)，4.40(d，J＝17.5Hz，1H)，4.31(d，J＝17.5Hz，1H)，4.29(d，J＝14.2Hz，1H)，4.10 9d，J＝14.2Hz，1H)。
化合物139.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.17-3.21(m，4H)，3.83-3.88(m，4H)，4.14-4.52(m，4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.48(m，3H)，7.75(s，1H)。
化合物143.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21-4.50(m，4H)，7.498(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝0.4Hz，1H)，7.73-7.76(m，3H)，7.76-7.87(m，4H)，8.60(d，J＝6Hz，2H)。
化合物155.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.84(dd，J＝1.89，4.1Hz，1H)；8.43(dd，J＝1.58，8.2Hz，1H)；7.99(dd，J＝1.58，8.2Hz；1H)；7.85(m，3H)；7.8(dd，J＝1.26Hz，6.94Hz，1H)；7.75(m，3H)，7.70(dd，J＝7.25Hz，0.95Hz，1H)；7.59(dd，J＝4.73Hz，7.57Hz，1H)；7.58(dd，J＝4.4Hz，8.2Hz，1H)；7.51(dd，J＝2.5Hz，7.8Hz，1H)；7.40(m，1H)；4.54(d，J＝17.0Hz，1H)；4.48(d，J＝17.0Hz，1H)；4.48(d，J＝14.5Hz，1H)；4.32(1H，d，J＝14.5Hz，1H)。
实施例1005：
用于实施例1005的通用程序
在氯仿或其它合适溶剂中，用一当量的六亚甲基四胺将化合物1005A处理约5小时。通过过滤收集产物，然后在乙醇中用HCl处理一天至三天。接着通过过滤收集固体，得到化合物1005B。
实施例1006
将1-苯并呋喃-2基-2-溴-乙酮(1006A，3.0g，12.55mmol)、六亚甲基四胺(1.94g，13.80mmol)及NaI(350mg)在CHCl3(40mL)中搅拌5小时。通过过滤收集固体并在真空下干燥。接着将固体悬浮于乙醇(30mL)中且添加HCl(浓，36％于水中，10mL)。将溶液在25℃下搅拌4天。通过过滤收集固体并用乙醇洗涤，在真空下干燥，得到化合物1006B(3.05g，含有NH4Cl)。
实施例1007
步骤1
向经火焰干燥的烧瓶中添加2-溴-1H-苯并咪唑(1007A，2.94g，14.92mmol)、无水THF(75mL)及NaH(95％，490mg，19.4mmol)。在25℃下搅拌溶液45分钟；添加SEMCl(3.17mL，17.9mmol)。在25℃下搅拌溶液2.5小时。添加水(50mL)及EtOAc(100mL)。分离水层并用EtOAc(100mL)萃取一次。合并有机层并在真空下浓缩。通过SGC(己烷/EtOAc：3∶1)纯化产物，得到化合物1007B(3.6g，74％)。
步骤2
向经火焰干燥的烧瓶中添加化合物1007B(1.427g，4.35mmol)及无水乙醚/THF(2∶1，15mL)。将溶液冷却至-78℃。添加正丁基锂(1.6M，0.46mL，0.73mmol)且在-78℃下搅拌30分钟。在另一经火焰干燥的梨形烧瓶中添加N-(叔丁氧羰基)甘氨酸-N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(949mg，4.35mmol)及无水THF(2mL)。在0℃下添加异丙基氯化镁(2M，2.5mL，5.0mmol)。在0℃下搅拌溶液5分钟且在-78℃下通过套管将其添加至化合物1003C溶液中。接着将溶液逐渐温至-20℃且在-20℃与10℃之间搅拌4小时。添加饱和NH4Cl溶液并用EtOAc(50mL)萃取水溶液三次。将有机相组合并浓缩。通过SGC(己烷/EtOAc：3∶1)纯化产物，得到化合物1007C(1.0g，57％)。
如实施例1、14、1005、1006和/或1007中所述制备下列化合物。
表1001
表1003中所选化合物的质子NMR光谱数据
化合物181.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，9.34(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，3H)，4.65(d，J＝14.3Hz，1H)，4.44(d，J＝17.3Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，4.34(d，J＝14.3Hz，1H)。
实施例1008
在110℃(油浴)、氮气下，将化合物1008A(20g，81.61mmol)、1008B(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二氧六环(350mL)、水(50mL)及Cs2CO3(22.5g，163mmol)搅拌16小时。在冷却后通过过滤将固体除去。将溶液浓缩并通过SGC(己烷/EtOAc，10∶1)纯化，得到1008C(12.1g，80％)。
如实施例14及1008中所述制备下列化合物。
表1002
实施例1009
步骤1
将化合物1009A(1.18g，3.36mmol)及盐酸吡啶(2.33g，20.17mmol)添加至20mL微波反应管中并在200℃下反应1小时。在冷却后将固体溶于DMF中并通过C18层析法(CH3CN/水5％至90％，含有0.1％HCO2H)纯化，得到化合物1009B(0.87g，77％)。
步骤2
将化合物1009B(0.75g，2.22mmol)溶于DMF(12mL)中。添加SEMCl(0.48mL，2.44mmol)及DIPEA(0.775mL，4.44mmol)且在25℃下搅拌溶液4小时。在真空下除去DMF并通过SGC(己烷/EtOAc：3∶1至1∶1)纯化产物，得到化合物1009C(0.81g，78％)。
步骤3
通过使用己烷及2-丙醇作为流动相在Chiralcel OD柱上拆分化合物1009C。收集第一峰且浓缩，得到化合物1009D。
步骤4
在0℃下将化合物1009D(100mg，0.214mmol)、1-溴-2-丁炔(34mg，0.257mmol)及Cs2CO3(140mg，0.428mmol)于DMF(2mL)中搅拌2小时，接着在25℃下搅拌过夜。添加水(5mL)并用EtOAc(10mL)萃取水溶液三次。合并有机相并浓缩。通过SGC(己烷/EtOAc：3∶1)纯化产物，得到化合物1009E(81mg)。
实施例1010
步骤1
将化合物1010A(1.03g，1.88mmol)、(BOC)2O(493mg，2.26mmol)及Cs2CO3(741mg，2.26mmol)在CHCl3(20mL)中搅拌过夜。添加水。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩并通过SGC(己烷/EtOAc 5％至90％)纯化，得到化合物1010B(1.01g，83％)。
步骤2
向干燥烧瓶中添加化合物1010B(500mg，0.77mmol)及4-吡啶基硼酸(190mg，1.55mmol)。将该烧瓶抽真空并用氮气再充填三次。添加Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)且接着加入CH3CN(5mL)及K2CO3(1M，4mL)。在80℃(油浴)下搅拌溶液16小时。在冷却后添加CH3CN(100mL)并通过过滤除去固体。分离水层并用EtOAc(20mL)萃取一次。合并有机溶液并浓缩。通过SGC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：20∶1∶0.1)纯化产物，得到化合物1010C。
步骤3
将步骤2中所获得的化合物1010C溶于MeOH(10mL)中且添加HCl(4M于二氧六环中，3mL)且在25℃下搅拌过夜。接着除去MeOH并在真空下干燥产物，得到化合物1010D(315mg，75％来自化合物1010B)。
如实施例14及1009或1010中所述制备下列化合物。
表1003
表1003中所选化合物的质子NMR光谱数据。
化合物198.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，7.64(m，2H).7.43(m，4H)，7.22(t，J＝2.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H).4.82(d，J＝2.0Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.33(s，3H)。
化合物203.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，4H)，4.80(d，J＝0.8Hz，1H)，4.39(d，J＝17.6Hz，1H)，4.17(d，J＝17.6Hz，1H)，4.13(d，J＝13.6Hz，1H)，3.71(d，J＝13.6Hz，1H)3.34(s，3H)。
化合物213.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ4.11(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝17Hz，1H)，4.38(d，J＝17Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)。
化合物219.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ0.36-0.40(m，2H)，0.61-0.68(m，2H)，1.25-1.35(m，1H)，3.91(d，J＝7Hz，2H)，4.14(d，J＝15Hz，1H)，4.30(d，J＝15Hz，1H)，4.34(d，J＝17Hz，1H)，4.43(d，J＝17Hz，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.72-7.77(m，2H)。
化合物232.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ1.13(t，J＝8Hz，3H)，2.21-2.27(m，2H)，4.15(d，J＝14Hz，1H)，4.31(d，J＝MHz，1H)，4.36(d，J＝17Hz，1H)，4.45(d，J＝17Hz，1H)，4.79(t，J＝2Hz，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.64-7.79(m，3H)。
化合物233.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ7.678(d，J＝8.5Hz，1H)；7.455(d，J＝4.1Hz，1H)，7.817(d，J＝4.1Hz，1H)；7.099(s，1H)；7.052(dd，J＝2.207，6.305HZ，1H)；4.515(d，J＝17.3Hz，1H)，4.450(d，J＝17.3Hz，1H)；4.065(d，J＝14.5Hz，1H)；3.89(s，3H)；3.87(d，J＝14.5Hz，1H)；3.85(m，1H)；2.46(m.2H)；2.09(m，1H)1.89(m，1H)；1.76(m，1H)；1.67(m，1H)；1.54(m，1H)；1.32(m，1H)。
化合物239.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ4.11(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝17Hz，1H)，4.38(d，J＝17Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)。
化合物243.1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.67(dd，J＝8.5，5Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8.5Hz，2H)，7.15(m，2H)，4.319d，J＝17.0Hz，1H)，4.22(d，J＝17Hz，1H)，4.13(d，J＝14.2Hz，1H)，4.06(d，J＝14.2Hz，1H)，3.88 9d，J＝6.5Hz，2H)，3.35 9m，2H)，1.22(m，1H)，0.57(d，J＝8Hz，1H)，0.33(d，J＝5Hz，1H)。
实施例1011
向化合物1011A(100mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加间氯苯甲酰基过氧化物(MCPBA，100mg)。在25℃下搅拌溶液过夜。通过C18反相层析法(CH3CN/水5％至90％，含有0.1％HCO2H)纯化产物，得到化合物1011B(73mg)。
如实施例1010及1011中所述制备下列化合物。
表1004
实施例1012
在步骤1中，在THF与叔丁醇的混合物中用硝基甲烷及KOtBu将化合物1012A处理2至12小时。或者，在合适的溶剂如THF中，用硝基甲烷及TBAF将化合物1012A处理2至12小时。通过硅胶层析法纯化化合物1012B。
在步骤2中，在H2气氛下，于par震荡器中，在合适的溶剂如甲醇中，用Pd/C处理化合物1012B。在滤去催化剂且浓缩溶剂后，产物无需进一步纯化即可使用。
在步骤3中，将苄基溴(化合物1012D)与化合物1012C、DIPEA及DMF混合。在0℃至室温下搅拌溶液12至24小时。产物可通过过滤移出或通过硅胶层析法纯化。
在步骤4中，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，用PCC及硅藻土将化合物1012E处理2至12小时。化合物1012F通过硅胶层析法纯化。
在步骤5中，在50℃至90℃下将化合物1012F与氰化钾及碳酸铵在合适的醇与水的溶液中反应5至48小时。在冷却后添加水并通过过滤收集化合物1012G。
实施例1013
化合物1013B：向THF(15mL)与t-BuOH(15mL)的溶液中添加化合物1013A(1.2g，5.6mmol)及硝基甲烷(0.61mL，11.2mmol)，接着加入KOtBu(0.63g，5.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。使用HOAc将反应混合物调节至pH＝6。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用盐水萃取。用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥且浓缩至干。通过PTLC(25％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到1.24g(81％)化合物1013B。
化合物1013C：在H2气氛(50psi)下，于par震荡器中，在甲醇中用Pd/C将化合物1013B(1.24g，4.5mmol)处理过夜。在滤去催化剂且浓缩溶剂后，化合物1013C(1.1g，99％)无需进一步纯化即可使用。
化合物1013E：在0℃下，将化合物1013C(1.02g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。添加化合物1013D(1.13g，4.2mmol)及DIPEA(0.73mL，4.2mmol)并将该反应在0℃下搅拌并缓慢温热至室温过夜。将反应混合物用HCl(1N，50mL)及盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥且浓缩至干。通过PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到0.88g(54％)化合物1013E。
化合物1013F：将化合物1013E(0.88g，2.25mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。添加PCC(1.22g，5.63mmol)及硅藻土(1.22g)且在25℃下搅拌反应混合物过夜。滤去固体并将所得溶液浓缩并通过sgc(90％EtOAc/己烷)纯化，得到0.62g(71％)化合物1013F。
化合物1013G：将化合物1013F(1.01g，2.6mmol)、KCN(0.25g，3.9mmol)及(NH4)2CO3(0.75g，7.8mmol)悬浮于NH3在甲醇(7N，10mL)和水(10mL)的混合物中。在90℃下搅拌溶液过夜。在冷却后添加水(20mL)。滤去固体并用水洗涤三次。将固体在真空下干燥，得到化合物1013G(0.86g，72％)。
实施例1014
步骤1
在甲醇中，将化合物1014A与2至20当量的氯化氢搅拌5至48小时。除去溶剂且化合物1014B无需进一步纯化即可使用。
步骤2
将化合物1014B用羧酸酐及DIPEA处理，得到化合物1014C，其通过硅胶层析法纯化。
步骤3
将化合物1014B与磺酰氯化合物偶合，得到化合物1014D，其通过硅胶层析法纯化。
步骤4
在还原性胺化条件下，将化合物1014B与羰基化合物反应，得到化合物1014E。或者，用合适亲电子试剂及碱处理化合物1014B，得到化合物1014E，其通过硅胶层析法纯化。
步骤5
将化合物1014B与异氰酸酯化合物及DIPEA反应，得到化合物1014F，其通过硅胶层析法纯化。
实施例1015
化合物1015B：将化合物1015A(0.86g)悬浮于甲醇(10mL)中且添加HCl(4 M于二氧六环中，10mL)。在25℃下搅拌溶液3小时。除去溶剂并在真空下干燥该物质，得到化合物1015B(0.74g，99％)。
化合物1015C：将化合物1015B(40mg，0.11mmol)及苯甲酸酐(25mg，0.11mmol)溶于DMF(1mL)中。添加DIPEA(0.06mL，0.33mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂并通过sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到3.7mg(7％)化合物1015C。
化合物1015D：将化合物1015B(40mg，0.11mmol)和化合物1015H(30mg，0.11mmol)溶于DMF(1mL)中。添加DIPEA(0.25mL，1.4mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂并通过sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到2.2mg(3％)化合物1015D。
化合物1015E：将化合物1015B(40mg，0.11mmol)和化合物1015I(0.024mL，0.22 mmol)溶于DMF(1mL)中。添加K2CO3(46mg，0.33mmol)且在90℃下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂并通过sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到2.6mg(5％)化合物1015E。
化合物1015F：在二氯甲烷(1mL)中搅拌化合物1015B(46mg，0.13mmol)及环丁酮(0.2mL)。添加四异丙醇钛(0.045mL，0.15mmol)，接着加入DIPEA(0.027mL，0.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。接着添加NaCNBH3(41mg，0.65mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂。通过PTLC(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到3.1mg(6％)化合物1015F。
化合物1015G：将化合物1015B(80mg，0.24mmol)及异氰酸乙酯(0.018mL，0.24mmol)溶于DMF(1mL)中。添加DIPEA(0.17mL，0.97mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂并通过sgc(9％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到11mg(11％)化合物1015G。
如实施例1012至1015中所述制备下列化合物。
表1005
表1005中所选化合物的质子NMR光谱数据。
化合物262.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ8.921(m，1H)；8.433(d，J＝8.6Hz，1H)；8.357(s，1H)；8.072(m，4H)；7.622(m，1H)；7.545(m，1H)；7.476(m，1H)；7.369(m，1H)；4.522(d，J＝17Hz，1H)；4.510(d，J＝14.5Hz，1H)；4.425(d，J＝17Hz，1H)，4.350(d，J＝14.5Hz，1H)。
实施例1016
化合物1016B：将化合物1016A(500mg，1.77mmol)悬浮于CH3CN(5mL)中，接着加入NaN(CHO)2(202mg，2.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后温至70℃且搅拌2小时。通过抽吸过滤收集固体并用乙腈洗涤，得到呈褐色固体的1016B(380 mg，78％)。
化合物1016C：将化合物1016B(380mg，1.38mmol)与HCl(36％水溶液，1mL)及EtOH(10mL)在室温下搅拌2天。接着加热至60℃维持2小时。除去溶剂并在真空下将其干燥，得到1016C(345mg，98％)。该物质无需进一步纯化即可使用。
如实施例1016、实施例2及实施例8中所述制备下列化合物。
表1006
表1006中所选化合物的质子NMR光谱数据。
化合物278.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ8.503(d，J＝4.73Hz，1H)；7.84(m，2H)；7.67(d，J＝3.8Hz，1H)；7.56(dd，J＝4.4Hz，8.5Hz，1H)；7.50(dd，J＝2.5Hz，7.8Hz，1H)；7.38(m，1H)；7.33(d，J＝4.1Hz，2H)；7.3(m，1H)；4.52(d，J＝17Hz，1H)；4.45(d，J＝17Hz，1H)；4.43(d，J＝14.2Hz，1H)；4.28(d，J＝14.2Hz，1H)。
实施例1017
化合物1017C：在0℃下将化合物1017A(1.5g，8.26mmol)溶于二氯甲烷(20mL)及甲醇(10mL)中。添加化合物1017B(2.64g，10mmol)及DIPEA(2.9mL，16.5mmol)且在0℃下搅拌该反应并缓慢温热至室温过夜。接着将反应混合物加热至50℃且搅拌2小时。用盐水(50mL)洗涤反应混合物。将有机层干燥且浓缩至干。通过PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到0.7g(29％)化合物1017C。
化合物1017D：在0℃下将化合物1017C(200mg，0.68mmol)于CH2Cl2(15mL)中搅拌，接着加入化合物1017I(0.5mL，2.04mmol)及TMS-OTf(13μL，0.07mmol)。在0℃至5℃下搅拌反应混合物6小时，随后温热至室温且搅拌过夜。除去溶剂并通过PTLC(EtOAc)纯化粗物质，得到0.21g(91％)化合物1017D。
化合物1017E：在密封管中，将化合物1017D(210mg，0.62mmol)与NH2NH2(0.2mL，6.2mmol)及EtOH(2mL)于60℃下加热过夜。除去溶剂且得到粗物质1017E(210mg，99％)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物1017F：将化合物1017E(210mg，0.62mmol)及异氰酸乙酯(59μL，0.74mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中。在室温下搅拌反应混合物过夜。向此混合物中添加Et3N(0.43mL，3.1mmol)、DMAP(15mg，催化剂)及p-TsCl(141mg，0.74mmol)。在室温下搅拌该反应过夜。除去溶剂并通过sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到60mg(25％)化合物1017F。
化合物1017G：在密封管中，将化合物1017F(60mg，0.15mmol)与HCl(3mL，4N于二氧六环中)于65℃下加热48小时。除去溶剂并通过sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到35mg(66％)化合物1017G。
化合物1017H：将化合物1017G(34mg，0.1mmol)、KCN(10mg，0.15mmol)及(NH4)2CO3(30mg，0.3mmol)悬浮于NH3·H2O(1mL)与乙醇(1mL)的混合物中。在90℃搅拌溶液过夜。除去溶剂并通过sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到6mg(15％)化合物1017H。
如实施例1017中所述制备下列化合物。
表1007
实施例1018
化合物1018A：根据实施例1012中的程序合成化合物1018A。
化合物1018B：在室温下于MeOH(1mL)中搅拌化合物1018A(180mg，0.47mmol)。添加HCl(3mL，4N于二氧六环中)并将反应混合物加热至70℃维持过夜。将溶剂蒸发。将粗物质溶于水中并通过抽吸过滤收集固体，得到1018B(115mg，71％)。
实施例1019
化合物1019A：根据实施例1012中所述的程序合成化合物1019A。
化合物1019B：将化合物1019A(74mg，0.18mmol)溶于EtOH(2mL)中且添加HCl(0.4mL，水溶液36％)并将反应混合物加热至70℃过夜。除去溶剂且得到呈淡黄色固体的1019B(74mg，99％)。
化合物1019C：在120℃下将化合物1019B(20mg，0.05mmol)于DMF(1mL)及HCl(催化剂，4 N于二氧六环中)中搅拌过夜。除去溶剂并通过PTLC(9％NH3·MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到8mg(37％)化合物1019C。
如实施例1012、1018及1019中所述制备下列化合物。
表1008
实施例1020
化合物1020A：根据实施例22中所述的程序合成化合物1020A。
化合物1020B：在室温下将化合物1020A(855mg，1.86mmol)于MeOH(10mL)及HCl(10mL，4N于二氧六环中)中搅拌2小时。除去溶剂并将该物质干燥，得到1020B(735mg，99％)。
如实施例22及实施例1020中所述制备下列化合物。
表1009
实施例1021
步骤1
将DMF(100mL)、碳酸铯(41.13g，126mmol)和2-氯-5-甲酚(1021A)(15.0g，105mmol)添加至烧瓶中。通过加料漏斗逐滴添加甲基碘(17.92g，126mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤且经Na2SO4干燥。将所得物质过滤且浓缩至干。通过使用1∶4的EtOAc∶己烷作为流动相的快速sgc纯化粗产物，得到15.93g 1021B。
步骤2
将含有AlCl3(2.55g，19.1mmol)及LiCl(0.41g，9.6mmol)的烧瓶置于-30℃冷浴中。逐滴添加1021B(1.0g，6.38mmol)及乙酰氯(0.75g，9.5mmo1)于20mL CH2Cl2中的溶液。在-30℃下搅拌反应混合物1h，接着温热至室温且在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰与EtOAc的混合物中。用水、饱和NaHCO3水溶液及水洗涤有机层，接着用Na2SO4干燥且浓缩至干，得到1.18g化合物1021C。
步骤3
将氢氧化钠(58g，1.45mol)溶于水(260mL)中并将烧瓶在冰-水浴中冷却。搅拌下向烧瓶中逐滴添加溴(19mL)。在添加完成后将反应混合物搅拌0.5h。将所得溶液逐滴添加至含有化合物1021C(18.5g，93.1mmol)的经冰-水冷却的烧瓶中。在添加完成后将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。在40℃下加热反应混合物2h。添加NaHSO3(55g)。将反应混合物搅拌1h。将所得物质用10％NaOH水溶液稀释且用EtOAc萃取以除去起始物质。将水层调节至pH1且用额外EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干，得到12.31g的1021D。
步骤4
将DMF(10mL)、化合物1021D(0.50g，2.49mmol)及K2CO3(0.41g，2.96mmol)添加至烧瓶中。逐滴添加甲基碘(0.42g，2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到0.52g的1021E。
如实施例14的步骤1及实施例1021中所述制备下列化合物。
表1010
表1010中所选化合物的质子NMR光谱数据。
化合物296.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，4.00(d，J＝14Hz，1H)，4.19(d，J＝14Hz，1H)，4.23(d，J＝18Hz，1H)，4.34(d，J＝18Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.42(s，1H)，7.62-7.73(m，3H)，8.92(s，1H)，10.95(s，1H)。
本发明的某些代表性化合物的特异性TACE抑制活性(Ki值)列出如下。
表1011
本领域技术人员应了解，在不背离其广义发明概念的前提下，可对上述实施方案进行修改。因而，应了解本发明不限于所公开的特定实施方案，且其意欲涵盖处于所附权利要求范围内所限定的本发明的精神及范围内的修改。
Claims (98)
1.一种由式(I)代表的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中：
X选自-S-、-C(R4)2-或-N(R4)-；
T选自H(此时不存在U和V)、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中T的任何上述烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R10部分独立地取代，所述R10部分可为相同或不同的，各R10部分独立选自以下的R10部分；
U不存在或存在，且如果存在，则U选自共价键、-N(R4)-、-N(R4)C(R4)2-、-N(R4)C(O)-、-O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)N(R4)-和-N(R4)C(S)N(R4)-；
V不存在或存在，且如果存在，则V选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中任何上述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自为未取代的或任选被一至四个R10部分独立地取代，所述R10部分可为相同或不同的，各R10部分独立选自以下的R10部分；
Y不存在或存在，且如果存在，则Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
Z不存在或存在，且如果存在，则Z选自共价键、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；
n为1至3；
R1选自H、-OR4、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R1的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R20部分独立地取代，所述R20部分可为相同或不同的，各R20部分独立选自以下的R20部分，条件是当Y存在且Y为N、S或O时，则R1不为卤素；
R2选自H、-OR4、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基，其中R2的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R20部分独立地取代，所述R20部分可为相同或不同的，各R20部分独立选自以下的R20部分，条件是当Z存在且Z为N、S或O时，则R2不为卤素；
各R4为相同或不同的且独立选自H和烷基；
R10选自-OR4、-N(R4)2、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-O(氟烷基)、卤素、烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10的烷基、氟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基各自为未取代的或任选被一至四个R30部分独立地取代，所述R30部分可为相同或不同的，各R30部分独立选自以下的R30部分；
R20选自卤素、烷基、氟烷基；且
R30选自卤素、烷基和氟烷基。
2.权利要求1的化合物，其中所述异构体为立体异构体。
3.权利要求1的化合物，其中T为烷基或芳基；X为-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在；R2选自H、卤素和烷基；且如果Z存在，则Z为-O-。
4.权利要求1的化合物，其中T为烷基或芳基；X为-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在，且如果Z存在，则Z为-O-；且R2选自烷基芳基和烷基杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中T为烷基或芳基；X为-N(R4)-；Y不存在；Z不存在或存在；R2选自H、卤素和烷基；且如果Z存在，则Z为-O-。
6.权利要求1的化合物，其中X为-CH2-或-N(R4)-。
7.权利要求6的化合物，其中X为-CH2-。
8.权利要求6的化合物，其中X为-N(R4)-。
9.权利要求8的化合物，其中R4为H。
10.权利要求1的化合物，其中T为烷基。
11.权利要求10的化合物，其中T为-CH3。
12.权利要求1的化合物，其中T为芳基，且该芳基为未取代的或任选被一至五个可相同或不同的R10部分独立地取代，各R10部分独立选自本文定义的R10部分。
13.权利要求12的化合物，其中R10为卤素。
14.权利要求12的化合物，其中R10为杂芳基。
15.权利要求12的化合物，其中R10为芳基。
16.权利要求1的化合物，其中U选自共价键、-N(R4)、-N(R4)C(O)-和-N(R4)S(O)2-。
17.权利要求16的化合物，其中U为共价键。
18.权利要求16的化合物，其中U为-N(R4)-。
19.权利要求16的化合物，其中U为-N(R4)C(O)-。
20.权利要求1的化合物，其中V选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选与一或多个选自芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的部分稠合，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基的每一基团各自未取代的或任选独立地被一至四个可相同或不同的R10部分取代，各R10部分独立选自本文定义的R10部分。
21.权利要求1的化合物，其中Y选自共价键、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
22.权利要求21的化合物，其中Y为-O-。
23.权利要求21的化合物，其中Y为-(C(R4)2)n-。
24.权利要求21的化合物，其中Y为-C(O)-。
25.权利要求21的化合物，其中Y为共价键。
26.权利要求1的化合物，其中R1选自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、卤素和杂芳基。
27.权利要求26的化合物，其中R1为H。
28.权利要求26的化合物，其中R1为烷基芳基。
29.权利要求26的化合物，其中R1为烷基。
30.权利要求26的化合物，其中R1为氟烷基。
31.权利要求26的化合物，其中R1为卤素。
32.权利要求26的化合物，其中R1为-OR4。
33.权利要求32的化合物，其中R4为-CH2C≡CCH3。
34.权利要求32的化合物，其中R4为-CH2C≡CCH2OH。
35.权利要求32的化合物，其中R4为
36.权利要求29的化合物，其中所述烷基为-CH3。
37.权利要求29的化合物，其中所述烷基为-CH2CH3。
38.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
39.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
40.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
41.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
42.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R1选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
43.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
44.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
45.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
46.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成
且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
47.权利要求1的化合物，其中当将T、U及V结合在一起时形成且R2选自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
48.权利要求30的化合物，其中所述氟烷基为-CH2CF3。
49.权利要求31的化合物，其中所述卤素选自-Br、-Cl和-F。
50.权利要求32的化合物，其中R4为-CH3。
51.权利要求29的化合物，其中所述烷基被一至四个可相同或不同的R20部分取代，各R20部分独立选自本文定义的R20部分。
52.权利要求51的化合物，其中R20为芳基。
53.权利要求1的化合物，其中Z选自共价键、-N(R4)-、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
54.权利要求53的化合物，其中Z为-O-。
55.权利要求53的化合物，其中Z为共价键。
56.权利要求53的化合物，其中Z为-N(R4)-。
57.权利要求53的化合物，其中Z为-C(O)-。
58.权利要求56的化合物，其中R4为烷基。
59.权利要求58的化合物，其中所述烷基为-CH3。
60.权利要求53的化合物，其中R2选自-OR4、氢、烷基、氟烷基、烷基芳基、卤素和杂芳基。
61.权利要求60的化合物，其中R2为氢。
62.权利要求60的化合物，其中R2为烷基。
63.权利要求60的化合物，其中R2为烷基芳基。
64.权利要求60的化合物，其中R2为氟烷基。
65.权利要求64的化合物，其中所述氟烷基为-CH2CF3。
66.权利要求60的化合物，其中R2为卤素。
67.权利要求66的化合物，其中所述卤素选自-Br、-Cl和-F。
68.权利要求60的化合物，其中R2为杂芳基。
69.权利要求60的化合物，其中R4为-CH3。
70.权利要求60的化合物，其中R4为-CH2C≡CCH3。
71.权利要求60的化合物，其中R4为-CH2C≡CCH2OH。
72.权利要求60的化合物，其中R4为
73.权利要求60的化合物，其中所述烷基为-CH3。
74.一种显示肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMPs)、解联蛋白和金属蛋白酶(ADAMs)或其任何组合的抑制活性的化合物，包括所述化合物的对映体、立体异构体及互变异构体，以及所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物选自下列结构的化合物：
75.权利要求74的化合物，其中所述化合物选自下列结构的化合物：
76.权利要求75的化合物，其中所述化合物选自下列结构的化合物：
77.权利要求1的药用组合物，它还包含至少一种药学上可接受的载体。
78.一种治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物的药用组合物。
79.权利要求1的化合物在治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAM、聚蛋白多糖酶或其任何组合相关的病症的药物制备中的用途。
80.一种制备用于治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的药用组合物的方法，该方法包括使得至少一种权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体密切接触。
81.一种用于在患者中治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合相关的病症的药用组合物，它包含给予需要这样的治疗的患者的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
82.权利要求1的化合物，它呈纯化的形式。
83.一种在患者中治疗由TACE、MMPs、TNF-α、聚蛋白多糖酶或其任何组合介导的病症或疾病的方法，它包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
84.一种在患者中治疗选自下列病症或疾病的方法：类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、由继发性转移导致的实体瘤生长及肿瘤入侵、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化症及牛皮癣，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
85.一种在患者中治疗选自下列病症或疾病的方法：发热、心血管疾病、出血、凝血、恶病质、厌食症、酒精中毒、急性期反应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病及HIV感染，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
86.一种在患者中治疗选自下列各病的病症或疾病的药物：败血性休克、血液动力性休克、败血症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植排斥、诸如皮肤T细胞淋巴瘤的癌症、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、诸如节段性回肠炎及结肠炎的炎性肠疾病、骨关节炎及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多发性硬化症、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合征、辐射损害、氧过多性肺泡损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、类肉瘤病、自发性肺纤维化、支气管肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成性肺泡炎、牛皮癣、移植排斥、异位性皮肤炎、脉管炎、变态反应、季节过敏性鼻炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
87.一种治疗与COPD相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
88.一种治疗与类风湿性关节炎相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
89.一种治疗与节段性回肠炎相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
90.一种治疗与牛皮癣相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
91.一种治疗与强直性脊椎炎相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
92.一种治疗与坐骨神经痛相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
93.一种治疗与复合性局部疼痛综合征相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
94.一种治疗与牛皮癣性关节炎相关的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
95.一种治疗与多发性硬化症相关的病症或疾病的方法，该方法包括联合给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体以及选自Avonex_、干扰素β-1b、Copaxone或适用于多发性硬化症治疗的其它化合物的化合物。
96.权利要求83的方法，它还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自疾病调节性抗风湿药物(DMARDS)、非类固醇抗炎药物(NSAIDs)、环加氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物反应调节剂(BRMs)、抗炎剂及H1拮抗剂的药物。
97.权利要求84的方法，它还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂的药物。
98.权利要求85的方法，它还包括给予所述患者治疗有效量的至少一种选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂的药物。
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Open date: 20070815 |