KR20070032787A - 염증 질환 치료용 히단토인 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 MMPs, ADAMs, TACE, TNF-α 또는 이EMF의 조합물에 의해 매개된 질병 또는 상태의 치료에 유용할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
라디칼들은 명세서에서 정의한 바와 같다.
히단토인 유도체, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제, 디스인테그린 및 메탈로프로테아제, 종양 괴사 인자 알파-전환 효소, 염증 장애
Description
본 발명은 일반적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs), 디스인테그린 및 메탈로프로테아제(ADAMs) 및/또는 종양 괴사 인자 알파-전환 효소(TACE)를 억제할 수 있고 이렇게 함으로써 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 방출을 방지할 수 있는 신규한 히단토인 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
골관절염 및 류마티스 관절염(각각 OA 및 RA)은 연골 표면의 국재화된 진무름을 특징으로 하는 관절연골의 파괴성 질병이다. 발견들은, OA 환자중 넙더리뼈머리(femoral head)로부터의 관절연골이, 예를 들면, 조절하에 방사선표지된 설페이트의 혼입이 감소되었음을 나타내고 있으며, OA에서 연골 퇴행률이 증가됨이 명백함을 제시하고 있다[참조: Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434]. 포유동물 세포에서 단백질 분해성 효소에는 4개 부류가 있다: 세린, 시스테인, 아스파르트산 및 메탈로프로테이나제. 이용가능한 증거는, 이것이 OA 및 RA에 서 관절연골의 세포외 매트릭스의 분해에 관여하는 메탈로프로테이나제라는 믿음을 지지한다. 콜라게나제 및 스트로멜라이신의 증가된 활성이 OA 연골에서 발견되었으며 당해 활성은 병변의 중증도와 상관관계가 있다[참조: Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 and Ibid. 27, 1984, 305-312]. 또한, 아그레카나제(새로이 확인된 메탈로프로테아제)는 RA 및 OA 환자에서 발견된 프로테오글리칸의 특정 분해 산물을 제공하는 것으로 확인되었다(참조: Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum, 36, 1993, 1214-22).
메탈로프로테아제(MPs)는 포유동물 연골 및 골의 파괴에 있어 주요 효소로서 관련되어 있다. 이러한 질병의 발병기전은 MP 억제제를 투여함에 의해 유리한 방식으로 개질시킬 수 있다(참조: Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
MMP는 프로테오글리칸 및 콜라겐을 포함하며 세포외 매트릭스의 흡수를 초래하는, 연결 조직의 조절되지 않는 파괴에 있어 중요한 각종의 생물학적 과정에 포함된 20개 이상의 상이한 효소군이다. 이는 RA 및 OA, 각막, 표피 또는 위 궤양; 종양 전이 또는 침범과 같은 많은 병리학적 상태의 특징이다. 일반적으로 이들 이화작용 효소는 이들의 합성 수준에서, 및 MMP와 불활성 복합체를 형성하는 알파-2-마크로글로불린 및 TIMP(MP의 조직 억제제)와 같은 특정 억제제의 작용을 통해 세포외 활성 수준에서 엄격히 조절된다.
종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 26 kDa 전구체 형으로부터 17 kd 활성 형으 로 프로세싱되는 세포-연합 사이토킨이다[참조: 각각 본원에 참조로 인용된, Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan;34(1):1-5 및 Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC. "TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Apr 1;6(8):417-426].
TNF-α는 면역 및 염증 반응에서 축 역활을 하는 것으로 밝혀졌다. TNF-α의 부적절한 발현 또는 과발현은 RA, 크론병(Crohn's disease), 다발경화증, 건선 및 패혈증을 포함하는 다수의 질병의 특징이다. TNF-α 생산의 억제는 염증 질환의 많은 전임상 모델에서 유리하며, TNF-α 생산을 억제하거나 새로운 소염 약물을 개발하기 위한 매력적인 표적물을 시그널링(signaling)하는데 있어서 유리한 것으로 밝혀졌다.
TNF-α는 급성 감염 및 쇼크 동안 관측된 것들과 유사한 염증, 열 및 급성 상 반응의 사람 및 동물에서 주요 매개인자이다. 과도한 TNF-α는 치명적인 것으로 밝혀져 있다. 특정 항체를 사용하여 TNF-α의 효과를 차단시키는 것은 RA와 같은 자가면역 질환[참조: Feldman et al, Lancet, (1994) 344, 1105], 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병[참조: Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22] 및 크론병[참조: Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301]을 포함하는 각종 질병에서 유리할 수 있다.
따라서, TNF-α의 생산을 억제하는 화합물은 염증 질환을 치료하기 위해 치료학적으로 중요하다. 최근에, TACE와 같은 메탈로프로테아제는 TNF-α를 이의 불 활성형으로부터 활성형으로 전환시킬 수 있음이 밝혀졌다(참조:Gearing et al Nature, 1994, 370,555). 과도한 TNF-α 생산은 MMP-매개된 조직 분해를 또한 특징으로 하는 몇몇 질병 상태에서 주목되므로, MMP와 TNF-α 생산 둘다를 억제하는 화합물이 또한 메카니즘 둘다를 포함하는 질병에서 특히 유리할 수 있다.
TNF-α의 유해한 효과를 억제하기 위한 한가지 시도는, 이것이 TNF-α를 이의 가용성 형태로 프로세싱할 수 있기 전에, 효소, TACE를 억제하는 것이다. TACE는 제I형 막 단백질의 ADAM 족 구성원이며 각종의 막-고정된 시그널링 및 부착 단백질의 엑토도메인 쉐딩(ectodomain shedding)을 매개한다. TACE는 TNF-α를 이의 "줄기(stalk)" 서열로부터 분해함으로써 TNF-α 단백질의 가용성 형태를 방출하는데 있어서의 이의 역할로 인하여, 염증 질환을 포함하는 다수의 질병을 연구하는데 매우 중요해지고 있다(참조: Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34,1-5).
몇몇 특허들이 하이드록사메이트, 설폰아미드, 히단토인, 카복실레이트 및/또는 락탐계 MMP 억제제를 기술하고 있다.
미국 특허 제6,677,355호 및 미국 특허 제6,534,491(B2)호는 하이드록삼산 유도체 및 MMP 억제제인 화합물을 기술하고 있다.
미국 특허 제6,495,565호는 매트릭스 메탈로프로테아제 및/또는 TNF-α의 강력한 억제제인 락탐 유도체를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2002/074750호, 제WO2002/096426호, 제WO20040067996호, 제WO2004012663호, 제WO200274750호 및 제WO2004024721호는 MMP의 강력한 억제제인 히단토인 유도체를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2004024698호 및 제WO2004024715호는 MMP의 강력한 억제제인 설폰아미드 유도체를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2004056766호, 제WO2003053940호 및 제WO2003053941호는 또한 ACE 및 MMP의 강력한 억제제를 기술하고 있다.
당해 분야에서는 소염 화합물 및 연골 보호 치료제로서 유용할 수 있는 MMP, ADAM, TACE, 및 TNF-α의 억제제가 요구되고 있다. TNF-α, TACE 및 기타 MMP의 억제는 이들 효소에 의한 연골의 퇴행을 방지할 수 있으므로, OA 및 RA의 병리학적 상태와, 많은 다른 자가-면역 질환의 병리학적 상태를 완화시킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명은, 이의 많은 양태에서, TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 어떠한 이들의 조합물의 생산의 억제제로서의 신규 부류의 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 어떠한 이들의 조합물과 관련된 하나 이상의 질병을 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 기술한다:
상기 화학식 I에서,
X는 -S-, -C(R4)2- 및 -N(R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
T는 H(U와 V가 부재하는 경우), 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴, 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 융합되고, 여기서, T의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬 그룹 중의 어느 것 각각은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 각각의 R10 잔기는 하기 R10 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
U는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 U는 공유 결합, -N(R4)-, -N(R4)C(R4)2-, -N(R4)C(O)-, -O-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)C(O)N(R4)- 및 -N(R4)C(S)N(R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
V는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 V는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 융합되고, 여기서, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중의 어느 것 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R10 잔기는 하기 R10 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Y는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 Y는 공유 결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 Z는 공유 결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
n은 1 내지 3이고;
R1은 H, -OR4, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R1의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 단, Y가 존재하고 Y가 N, S 또는 O인 경우, R1은 할로겐이 아니며;
R2는 H, -OR4, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R2의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 독립적으로 임의 치환되고, 각각의 R20 잔기는 하기 R20 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, Z가 존재하고 Z가 N, S 또는 O인 경우, R2는 할로겐이 아니며;
각각의 R4는 동일하거나 상이하고 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R10은 -OR4, -N(R4)2, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -O(플루오로알킬), 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R10의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R30 잔기는 하기 R30 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 할로겐, 알킬, 및 플루오로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R30은 할로겐, 알킬, 및 플루오로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 TACE의 억제제로서 유용할 수 있으며, TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 어떠한 조합물과 관련된 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
몇가지 양태에서 본 발명은 TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 어떠한 조합물의 생산의 신규 부류의 억제제, 하나 이상의 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 하나 이상의 염증 증상의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 제공하며, 여기서, 각종의 잔기는 위에서 기술한 바와 같다.
다른 양태에서, 앞서의 어절에서 언급된 이성체는 입체이성체이다.
하나의 양태에서, T는 알킬 또는 아릴이고; X는 -C(R4)2-이고; Y는 부재하며; Z는 부재하거나 존재하고; R2는 H, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; Z가 존재하는 경우 Z는 -O-이다.
다른 양태에서, T는 알킬 또는 아릴이고; X는 -C(R4)2-이며; Y는 부재하고; Z는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 Z는 -O-이고; R2는 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, T는 알킬 또는 아릴이고; X는 -N(R4)-이며; Y는 부재하고; Z는 부재하거나 존재하며; R2는 H, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Z가 존재하는 경우 Z는 -O-이다.
다른 양태에서, X는 -CH2- 또는 -N(R4)-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -CH2-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -N(R4)-이다.
다른 양태에서, R은 H이다.
다른 양태에서, T는 알킬이다.
여전히 다른 양태에서, T는 -CH3이다.
여전히 다른 양태에서, T는 아릴이고 당해 아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R10 잔기는 R10 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, R10은 할로겐이다.
여전히 다른 양태에서, R10은 헤테로아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R10은 아릴이다.
하나의 양태에서, U는 공유 결합, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 및 -N(R4)S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
여전히 다른 양태에서, U는 공유 결합이다.
여전히 다른 양태에서, U는 -N(R4)-이다.
여전히 다른 양태에서, U는 -N(R4)C(O)-이다.
다른 양태에서, V는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 융합되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중의 어느 것 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R10 잔기는 R10 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, Y는 공유 결합, -(C(R4)2)n-, -C(O)- 및 -O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
여전히 다른 양태에서, Y는 -O-이다.
여전히 다른 양태에서, Y는 -(C(R4)2)n-이다.
여전히 다른 양태에서, Y는 -C(O)-이다.
다른 양태에서, Y는 공유 결합이다.
하나의 양태에서, R1은 -OR4, H, 알킬, 플루오로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, R1은 H이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 알킬아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 플루오로알킬이다.
추가의 양태에서, R1은 할로겐이다.
다른 양태에서, R1은 -OR4이다.
다른 양태에서, R1이 -OR4인 경우, R4는 -CH2C≡CCH3이다.
다른 양태에서, R1이 -OR4인 경우, R4는 -CH2C≡CCH2OH이다.
다른 양태에서, R1이 -OR4인 경우, R4는 
이다.
다른 양태에서, 알킬은 -CH3이다.
여전히 다른 양태에서, 알킬은 -CH2CH3이다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R1은 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R1은 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R1은 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R1은 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R2는 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R2는 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R2는 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R2는 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서, T, U, 및 V는 함께 
를 형성하고 R2는 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및 
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 플루오로알킬은 -CH2CF3이다.
하나의 양태에서, 할로겐은 -Br, -Cl 및 -F로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, R4는 -CH3이다.
여전히 다른 양태에서, R1의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 R20 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R20 잔기로 치환된다.
다른 양태에서, R20은 아릴이다.
다른 양태에서, Z는 공유 결합, -N(R4)-, -(C(R4)2)n-, -C(O)- 및 -O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
여전히 다른 양태에서, Z는 -O-이다.
여전히 다른 양태에서, Z는 공유 결합이다.
여전히 다른 양태에서, Z는 -N(R4)-이다.
추가의 양태에서, Z는 -C(O)-이다.
다른 양태에서, R4는 알킬이다.
다른 양태에서, R2는 -OR4, H, 알킬, 플루오로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택딘다.
다른 양태에서, R2가 -OR4인 경우, R4는 -CH2C≡CCH3이다.
다른 양태에서, R2가 -OR4인 경우, R4는 -CH2C≡CCH2OH이다.
다른 양태에서, R2가 -OR4인 경우, R4는 
이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 수소이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 알킬아릴이다.
여전히 추가의 양태에서, R2는 플루오로알킬이다.
다른 양태에서, R2는 -CH2CF3이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 할로겐이다.
다른 양태에서, R2는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R4는 -CH3이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 표 A에 나타낸 하기 화합물을 기술한다.
본 발명의 다른 양태는 하기 표 B에 나타낸 바람직한 화합물을 기술한다:
본 발명의 다른 양태는 하기 표 C에 나타낸 더욱 바람직한 화합물을 기술한다.
상기 및 본 기술내용 전체에 사용된 것으로서, 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐'은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아릴알킬 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면 환 시스템상에서 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스쳄 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), G1G2N-, G1G2N-알킬-, G1G2NC(O)-, G1G2NSO2- 및 -SO2NG1G2(여기서, G1 및 G2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상의 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 유용한 수소로(각각의 탄소상에서 하나의 H로) 동시에 치환된 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은 예를 들면,
와 같은 잔기를 형성한다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의, 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있고, 이러한 보호는 본 발명의 일부로서도 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
예를 들어, 잔기
와 같은 토우토머형(tautomeric form)은 본 발명의 특정 양태에서 균등한 것으로 고려되어야 한다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 아킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐'은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹 중에서 선택되어 치환됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 탄소의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되기에 충분히 강한 화합물, 및 유효한 치료제로 되는 제형을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후, 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원가가를 갖는 어떠한 탄소 및 헤테로원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정해야함을 주목하여야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 당해 그룹이 화합물이 반응하는 경우 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응이 제외되도록 하는 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에 의해서 및 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York]과 같은 표준 기술서를 참조로 인지될 것이다.
어떠한 가변성(예: 아릴, 헤테로아릴, R2 등)이 화학식 I의 화합물 또는 어떠한 성분에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의에 따른다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 특정 양의 정의된 성분, 및 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 어떠한 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은, 환자에 투여시, 약물 전구체가 대사과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 말한다. 전구약물에 대한 논의는 둘다 본원에서 참조로 인용한 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, CDK(s)를 억제함으로써 바람직한 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 제공하는 데 유효한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예: 무-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of MediClnal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에서 참조로 인용한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 유기 염기(예: 유기 아민)과의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 자유 형과 동등한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 이러한 모든 토우토머형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체형 및 부분입체이성체형을 포함하는 각종 치환체상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예: 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 것들 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)도 위치 이성체(예: 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트와 같이 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 같이 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에서 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형도 본 발명내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 지니며; 특히, 화학식 I의 화합물은 TACE, TNF-α 및/또는 MMP 활성의 억제제일 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 상태의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서, TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 상태 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 소염 활성 및/또는 면역조절 활성을 지닐 수 있고 패혈성 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염(mycobacterial infection), 수막염, 건선, 울혈성 심장기능상실, 섬유성 질병, 악액질, 이식 거부, 피하 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성, 자가면역병, 피부 염증 질병, 크론병(Crohn's disease) 및 결장염과 같은 염증성 창자염, OA 및 RA, 강직 척수염, 건선관절염, 성인 스틸씨병(adult Still's disease), 우레이티스(ureitis), 베게너 육아종증, 베세트병(Behcehe disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 사코이드증, 다발근육염, 피부근육염, 다발경화증, 엉덩뼈신경통, 복합국소동통증후군, 방사선 손상, 고산소혈증성 치조 손상(hyperoxic alveolar injury), 치주질환(또는 치주병), HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신 홍반루푸스, 녹내장, 사코이드증, 특발성 폐섬유증, 기관지폐형성이상, 신장병, 공피증, 골다공증, 신허혈, 심근경색증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠복성 섬유화 아베올리티스(cryptogenic fibrosing aveolitis), 건선, 이식 거부, 아토피성 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기비염, 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡곤란증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및/또는 기관지염을 포함하는 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 친밀하게 접촉시킴을 포함하여, TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이의 어떠한 조합과 관련된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체 및 토우토머를 포함하는, TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이의 어떠한 조합의 억제 활성을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 상기 화합물은 상기 나타낸 표 A에 나열한 구조의 화합물 중에서 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이의 어떠한 조합과 관련된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 정제된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 TACE, MMPs, TNF-α, 아그레카나제, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 매개된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 TACE, MMPs, TNF-α, 아그레카나제, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 매개된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 류마티스 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양형성, 2차 전이에 의한 종양 침범 및 고형 종양 성장, 신생혈관 녹내장, 염증성 장 질환, 다발경화증 및 건선으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 열, 심혈관 상태, 출혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 알코올중독, 급성 상 반응(acute phase response), 급성 감염, 쇼크, 이식체 대 숙주 반응, 자가면역병 및 HIV 감염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장기능상실, 섬유성 질병, 악액질, 이식 거부, 피하 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성, 자가면역병, 피부 염증 질병, 크론병(Crohn's disease) 및 결장염과 같은 염증성 장 질환, 골 관절염(OA), 류마티스 관절염(RA), 강직 척수염, 건선관절염, 성인 스틸씨병(adult Still's disease), 우레이티스(ureitis), 베게너육아종증, 베세트병(Behcehe disease), 쇼그렌 증후군, 사코이드증, 다발근육염, 피부근육염, 다발경화증, 엉덩뼈신경통, 복합 국소동통 증후군, 방사선 손상, 고산소혈증성 치조 손상(hyperoxic alveolar injury), 치주병, HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신 홍반루푸스, 녹내장, 사코이드증, 특발성폐섬유증, 기관지폐형성이상, 신장병, 공피증, 골다공증, 신허혈, 심근경색증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠복성 섬유화 아베올리티스(cryptogenic fibrosing aveolitis), 건선, 이식 거부, 아토피성 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기비염, 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡곤란증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기관지염을 포함하는 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 COPD와 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 COPD와 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 류마티스 관절염과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 류마티스 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 크론병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 크론병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 건선과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 건선과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 강직 척추염과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 강직 척추염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 엉덩뼈신경통과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 엉덩뼈신경통과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 복합 국소동통 증후군과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 복합국소동통증후군과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 건선 관절염과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 건선 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 다발경화증과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 Avonex®, 베타세론, 코팍손 및 다발경화증 치료용으로 지시된 다른 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물과 함께 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 다발경화증과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 메토트렉세이트, 아자티오프린, 레플루노마이드, 펜실린아민, 금 염, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로포스파미드 및 기타 유사 약물과 같은 질병-변형 항류마티스 약물(DMARDS)와 함께 공-투여되거나 사용될 수 있다. 이들은 또한 피록시캄, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등과 같은 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS); Vioxx® 및 Celebrex®와 같은 COX-2 선택적인 억제제; 스테로이드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 등과 같은 면역억제제; Enbrel®, Remicade®, IL-1 길항제, 항-CD40, 항-CD28, IL-10, 항-부착 분자 등과 같은 생물학적 반응 개질제(BRMs); 및 p38 키나제 억제제, PDE4 억제제, 기타 화학적으로 상이한 TACE 억제제, 케모킨 수용체 길항제, 탈리도마이드 및 전-염증성 사이토킨 생산의 다른 소 분자 억제제와 같은 다른 소염제와 동시 투여되거나, 또는 이와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 계절성 알레르기 비염 및/또는 천식의 치료용 H1 길항제와 동시 투여되거나, 또는 이와 함께 사용될 수 있다. 적합한 H1 길항제는 예를 들면, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, 또는 Zyrtec®일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 TACE, MMPs, TNF-α, 아그레카나제, 또는 이들의 어떠한 조합에 의해 매개된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, 질병 개질 항-류마티스 약물(DMARDS), NSAIDs, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 생물학적 반응 개질제(BRMs), 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약의 치료학적 유효량과 함께 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 TACE, MMPs, TNF-α, 아그레카나제, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 매개된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, DMARDS, NSAIDs, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRMs, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약의 치료학적 유효량과 함께 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 류마티스 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양형성, 2차 전이에 의한 종양 침범 및 고형 종양 성장, 신생혈관 녹내장, 염증성 장 질환, 다발경화증 및 건선으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를, DMARDS, NSAIDs, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRMs, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약의 치료학적 유효량과 함께 투여함을 포함하여,, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장기능상실, 섬유성 질병, 악액질, 이식 거부, 피하 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성, 자가면역병, 피부 염증 질병, 크론병(Crohn's disease) 및 결장염과 같은 염증성 창자염, 골 관절염, 류마티스 관절염, 강직 척수염, 건선관절염, 성인 스틸씨병(adult Still's disease), 우레이티스(ureitis), 베게너육아종증, 베세트병(Behcehe disease), 쇼그렌 증후군, 사코이드증, 다발근육염, 피부근육염, 다발경화증, 엉덩뼈신경통, 복합 국소동통 증후군, 방사선 손상, 고산소혈증성 치조 손상(hyperoxic alveolar injury), 치주병, HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신 홍반루푸스, 녹내장, 사코이드증, 특발성폐섬유증, 기관지폐형성이상, 신장병, 공피증, 골다공증, 신허혈, 심근경색증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠복성 섬유화 아베올리티스(cryptogenic fibrosing aveolitis), 건선, 이식 거부, 아토피성 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡곤란증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기관지염을 포함하는 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 COX-2 억제제, 예를 들면, Celebrex® 또는 Vioxx®; COX-1 억제제, 예를 들면, Feldene®; 면역억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면, β-메타손; 및 항-TNF-α 화합물, 예를 들면, Εnbrel® 또는 Remicade®; PDE IV 억제제, 또는 RA의 치료용으로 지시된 다른 부류의 화합물로 이루어진 부류 중에서 선택된 화합물과 함께 투여함을 포함하여, RA를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 Avonex®, 베타세론, 코팍손 또는 다발경화증의 치료용으로 지시된 기타 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물과 함께 투여함을 포함하여, 다발경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
TACE 활성은 내부적으로 퀀칭된(quenched) 펩타이드 기질(SPDL-3)의 TACE 촉매작용된 분해에 의해 생성된 형광 강도에 있어서의 증가율을 측정하는 역학적 검정으로 측정한다. 재조합 사람 TACE[rhTACEc, 2개의 돌연변이(S266A 및 N452Q) 및 6xHis 테일을 지닌 잔기 215 내지 477)의 정제된 촉매 도메인을 검정에서 사용한다. 이는 친화성 크로마토그래피를 사용하는 바큘로바이러스/Hi5 세포 발현 시스템으로부터 정제한다. 기질 SPDL-3는 내부적으로 퀀칭된 펩타이드(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)이며, 이의 서열은 전-TNFα 분해 부위로부터 기원한다. MCA는 (7-메톡시코우마린-4-일)아세틸이다. Dpa는 N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐이다.
50 μl의 검정 혼합물은 20 mM HEPES, pH 7.3, 5 mM CaCl2, 100 μM ZnCl2, 2% DMSO, 0.04% 메틸셀룰로즈, 30 μM SPDL-3, 70 pM rhTACEc 및 시험 화합물을 함유한다. RhTACEc는 시험 화합물과 함께 25℃에서 90분 동안 예비-항온처리한다. 반응은 기질을 첨가하여 개시한다. 형광 강도(320 nm에서 여기(excitation), 405 nm에서 방사)는 30분 동안 매 45초마다, 형광광도계[GEMINI XS, 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)]로 측정하였다. 효소 반응률은 단위/초(Unit per second)로 나타낸다. 시험 화합물의 효과는 화합물의 부재하에서 TACE 활성의 %로 나타낸다.
TACE 억제 활성에 유용한 화합물은 1000 nm 미만, 바람직하게는 약 0.01nm 내지 약 1000nm, 더욱 바람직하게는 약 0.1nm 내지 약 100nm, 및 가장 바람직하게는 약 15nm 미만의 Ki 값을 나타낸다. 본 발명의 일부 대표적인 화합물에 대한 TACE 억제 활성(Ki 값)은 하기 "실시예" 단락에서 나열한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 로젠지제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 입제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽제 또는 엘릭서르제(elixir)와 같이 경구용으로 적합한 형태일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라 제조할 수 있으며 이러한 조성물은 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유함으로써 약제학적으로 우수하고 맛이좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조용으로 적합한 무-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화wp 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제들은 피복되지 않거나, 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술로 피복시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 기술로 피복시켜 방출이 조절된 삼투압성 치료학적 정제를 형성할 수 있다.
용어 '약제학적 조성물'은 또한 예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 하나 이상(예를 들면, 2개)의 약제학적 활성제, 및 본원에 기술된 추가의 제제의 목록 중에서 선택된 추가의 제제와 함께, 어떠한 약제학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 벌크 조성물(bulk composition) 및 개개 용량 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 상술한 "하나 이상의 약제학적 활성제"의 고정 양을 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개개의 용량 단위로 제형화되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경우 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기술된 방법은 또한 상술한 대량 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
경구용 제형은 또한 경질 젤라틴 캅셀제로서 존재할 수 있으며, 여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린, 또는 연질 젤라틴 캅셀제와 혼합되며, 여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 기원한 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로로부터 기원한 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 슈크로즈, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(vegetable oil), 예를 들면, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광 오일 속에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 위에 나타낸 것과 같은 감미제, 및 풍미제를 가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
물을 가함으로써 수성 현택액을 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 입제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급한 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유액(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광 오일, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 존재하는 포스파타이드, 예를 들면, 대두 콩, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 기원한 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로즈와 함께 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 방부제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 상기 언급한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제에 적합한 것들을 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올중 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위해, 합성의 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 배합 고정 오일(bland fixed oil)도 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제중에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 약물을, 통상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서 액제이며 따라서, 직장에서 용융하여 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 액제 또는 현탁제 등을 사용한다(당해 적용 목적을 위해, 국소 적용은 구강 세척액 및 가글제를 포함한다).
본 발명을 위한 화합물은 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 익히 공지된 경피 피부 패취의 형태를 사용하여 경피 경로로, 또는 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통한 비강내 형태로 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위한, 용량 투여는 물론 용량 용법을 통해 간헐적이 아닌 연속적일 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물과 같은 기재를 사용하는 좌제로서 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 용량 섭생은 환자의 유형, 종, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용하는 이의 특정 화합물을 포함하는 각종 인자에 따라 선택한다. 통상의 기술을 가진 주치의 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하고, 계측하며, 저지하거나 회복시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 측정하여 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 발휘하는 범위내 약물의 농도를 달성하는데 있어 최적의 처방은 표적 부위에 대한 약물의 유용성의 역학을 기초로 하는 용법을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려함을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 투여량은 0.01 내지 1000mg/일의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 용량은 0.1 내지 1000mg/일의 범위이다. 가장 바람직하게는, 용량은 0.1 내지 500mg/일의 범위이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료하는 환자에게 용량을 증상에 따라 조절하기 위해 바람직하게는 0.01 내지 1000mg의 활성 성분, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공한다. 약물의 유효량은 통상적으로 체중 kg당 하루에 약 0.0002 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량 수준으로 제공된다. 당해 범위는 더욱 특히 체중 kg당 하루에 약 0.001 mg/kg 내지 1 mg/kg이다.
유리하게는, 본 발명의 활성제는 단일의 1일 투여량으로 투여할 수 있거나, 총 1일 용량은 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분복 투여량으로 투여할 수 있다.
단일 용량형을 제조하기 위해 담체 물질과 합해질 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 대상(host) 및 특정 투여 유형에 따라 변할 것이다.
그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 기간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 치료중인 특정 질병의 중중도를 포함하는 각종 인자에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 및 하기 반응식 및 하기 기술한 제조 및 실시예에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
하기 약자들이 과정 및 반응식에서 사용된다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Aq 수성
BOC 3급-부톡시카보닐
BOC-ON [2-(3급-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴]
BOC2O BOC 무수물
℃ 섭씨
CBZCl 벤질 클로로포르메이트
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
(DHQ)2PHAL 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르
DIAD 디이소프로필아조디카복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1h)-피리미디논
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EI 전자 이온화
Eq 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그람
h. 시간
1H 양성자
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰
mmol 밀리몰
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
mg 밀리그람
MHz 메가헤르츠
mL 밀리리터
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NMR 핵 자기 공명
MS 질량 분광법
NBS N-브로모석신이미드
NMM N-메틸모르폴린
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
ON 밤새
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PTLC 제조 박층 크로마토그래피
PyBrOP 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Pyr 피리딘
RT 실온
sgc 실리카 겔 60 크로마토그래피
tBOC 3급-부톡시카보닐
TACE TNF-알파 전환 효소
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
NMR 스펙스럼은 다음 장치상에서 획득하였다: CD3OD, CDCl3 또는 DMSO-d6를 용매로서 사용하는 400 MHZ NMR[제조원: 브루커(Bruker)], 500 HMZ NMR(제조원:브루커), 400 MHZ NMR[제조원: 바리안(Varian)], 300 MHZ NMR(제조원:바리안). LC-MS 데이타는 전자현미경 이온화를 이용하는 PESciex API 150EX 콰드로폴 질량 분광법(quadropole mass spectrometer)을 사용하여 수득하였다.
역상 크로마토그래피[제조원: 길슨(Gilson)]를 통한 정제는 (0.1% 포름산) 5:95 내지 90:10 구배의 아세토니트릴: 물을 14 mL/분의 유속에서 사용하는 C18 역상 컬럼을 사용하여 달성하였다. 샘플을 UV 검출로 수집하였다. 달리는, (0.1% 포름산) 5:95 내지 95:5의 아세토니트릴: 물을 10 내지 55mL/분의 유속으로 사용하는 ISCO 콤패니언(Companion)을 사용하여 수집하였다.
정규상 실리카 겔 크로마토그래피를 60Å 12/M, 25/M, 또는 40/M 섬광 카트리지를 사용하는 바이오태지 장치(Biotage instrument)상에서, 또는 등용질(isolute) 섬광 SI 5g, 10g, 20g, 50g 또는 70g 카트리지를 사용하는 존스 섬광 마스터 개인용 장치(Jones Flash Master Personal instrument)상에서 달성하였다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 과정으로 및 다음 반응식 및 하기 기술된 제조 및 실시예에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 제조 및 실시예는 기술 영역을 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다. 대체 기계적 경로 및 유사 구조가 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 수 있다. 화합물중 일부는 하기 표에 나열된 이들 공정으로 제조하였다. 화합물의 이성체 형태의 모든 종류는 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
합성 경로 및
실시예
실시예
1
실시예
1에 대한 일반 과정:
단계 1에서, 화합물 1A [시판되거나, 문헌(참조: Abdalla, G. M. and Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301)]를 DMF와 같은 극성 용매 중의 1 당량의 디-3급-부틸 디카보네이트로 30분 내지 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고 화합물 1B를 추가의 정제없이 사용하거나 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있었다.
단계 2에서, 화합물 1B를 적합한 알콜 및 물 용액 중의 시안화칼륨 및 탄산암모늄과 50℃ 내지 90℃에서 5 내지 48시간 동안 처리하였다. 냉각시킨 후에, 물을 가하고 화합물 1C를 여과하여 회수할 수 있었다.
단계 3에서, 화합물 1C를 메탄올 중의 2 내지 20 당량의 염화수소로 5 내지 48 시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르를 가한 후에, 화합물 1D를 여과로 회수할 수 있었다.
실시예
2
단계 1
화합물 2A (Abdalla, G. M. and Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) (하이드로클로라이드 염, 8.6Og, 45.4 mmol), 트리에틸 아민(19.0 mL, 136 mmol), 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (11.9g, 54.4 mmol)을 메틸렌 클로라이드 중에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (150 mL)를 가하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하여 화합물 2B를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
화합물 2B (9.06g, 35.8 mmol), KCN (3.49g, 53.7 mmol), 및 (NH4)2CO3 (12.0 g, 125.2 mmol)를 EtOH(35 ml) 및 물(35 ml)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 용액을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물(35 ml)을 가하였다. 고체를 여과하고 물로 3회 세척하였다. 고체를 진공하에 40℃에서 16시간 동안 건조하여 화합물 2C (7.9 g, 68%)을 수득하였다.
단계 3
화합물 2C (4.0g)를 메탄올(50 ml) 중에 현탁시키고 HCl (디옥산 중 4M, 20ml)을 가하였다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르(50ml)를 가하였다. 고체를 여과하고 에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공하에 12시간 동안 건조시켜 화합물 2D (2.7g, 84%)를 수득하였다.
다음 중간체를 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
3
실시예
3에 대한 일반 과정
단계 1에서, 5-하이드록시-2-니트로-벤조산 (화합물 3A)을 DMF와 같은 적합한 용매 중에 용해시키고, 탄산세슘의 존재하에 실온에서 2 내지 16시간 동안 알킬 클로라이드 또는 알킬 브로마이드와 반응시켰다. 물 및 EtOAc를 가하였다. 유기 상을 물로 1 내지 5회 세척하여 DMF를 제거하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 조 생성물(화합물 3B)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2에서, 화합물 3B를 디옥산/물(3:1)에 용해시키고 수산화리튬으로 실온에서 3 내지 6시간 동안 처리하였다. 용액을 1N HCl 용액을 가하여 산성으로 만들고 EtOAc로 추출하였다. 생성물(화합물 3C)을 추가의 정제없이 사용하거나 알콜 부산물의 비점에 따른 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3에서, 화합물 3C를 DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고 EDCI 및 HOBT를 사용하는 화합물 3D로 실온에서 밤새 커플링시켰다. 수성/EtOAc 후처리 후 에, 생성물(화합물 3E)을 크로마토그래피로 분리시켰다.
단계 4에서, 화합물 3E를 N2 대기하에 MeOH/물(1:1) 속에 현탁시켰다. NaOH 및 아연 분말을 가하고 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 8 내지 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH = 6~7로 조정하였다. 생성물(화합물 3F)을 EtOAc로 추출하고 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예
4
단계 3
25ml 들이 플라스크에 화합물 4C (331mg, 1.68mmol), 화합물 4D (Stratford, E. S. and Curley, R. W. Jr, J. Med. Chem. 1983, 26, 1463-1469) (200 mg, 1.4 mmol), EDCI(403 mg, 2.1 mmol), HOBT (227 mg, 1.68 mmol), NMM (0.46 mL, 4.2 mmol), 및 DMF (7 mL)로 충전시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 가하였다. 유기 상을 분리시키고 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 분리시켜 화합물 4E (201 mg, 45%)를 수득하였다.
단계 4
10 mL 들이 플라스크에 화합물 4E (50 mg, 0.155 mmol), NaOH (25 mg, 0.62 mmol), 아연 분말 (62 mg, 0.47 mmol), MeOH(0.5 mL), 및 물(0.5 mL)을 가하였다. 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 2N HCl을 가하여 pH = 5로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 40:1:0.1 내지 20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 분리하여 화합물 4F 6.5 mg (14%)을 수득하였다.
실시예
5
단계 1
화합물 5A (1.33 g, 7.26 mmol), 벤질 브로마이드 (2.73 g, 16.0 mmol), 및 Cs2CO3 (7.1g, 22.0mmol)를 DMF (30 ml)에 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (100 ml)를 가하고 수성 상을 EtOAc (100 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토래피(헥산/EtOAc: 10:1 내지 5:1)로 분리시켜 화합물 5B (2.25 g, 89%)를 수득하였다.
단계 2
화합물 5B (2.25 g, 6.44 mmol)를 디옥산/물(3:1 , 35 mL)에 용해시키고 LiOH(810 mg, 19.3 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 가한 다음, 2N HCl (30 mL)을 가하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 3회 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/HCO2H: 40:1:0.1 내지 20:1:0.1)로 정제하여 화합물 5C (1.6 g, 91 %)를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 3 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다.
하기한 표 각각에서, Ki 값이 10 nM 미만(<10 nM)인 화합물을 문자 "A"로 나타내고; Ki 값이 10 내지 100 nM 미만(10 - <100 nM)인 화합물을 문자 "B"로 나타내고; Ki 값이 100 내지 1000 nM인 화합물을 문자 "C"로 나타내며; Ki 값이 1000 nM (>1000 nM) 초과인 화합물을 문자 "D"로 나타낸다.
실시예
6
실시예
6에 대한 일반 과정
단계 1에서, 4-브로모-2-니트로-벤조산(화합물 6A)를 DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 탄산세슘의 존재하에 메틸 요오다이드와 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켰다. 물 및 EtOAc를 가하고 유기 상을 물로 1 내지 5회 세척하여 DMF를 제거하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 건조시켜 조 생성물(화합물 6B)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2에서, 메틸 에스테르(화합물 6B)를 Pd(OAc)2, Cs2CO3, 및 적합한 리간드[예: 라세믹-2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸]과 혼합하였다. 당해 혼합물을 진공하에 1 내지 10분 동안 위치시켜 산소를 제거하고, N2로 재충전시켰다. 알콜 및 톨루엔을 가하고 용액을 50℃ 내지 환류 온도에서 12 내지 72시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하여 제거하고 용매를 제거하였다. 생성물은 크로마토그래피로 정제할 수 있었다. 당해 반응 동안, 메틸 에스테르를 사용된 알콜의 에스테르로 부분적으로 전환시킬 수 있다. 당해 부산물을 또한 회수하고 다음 단계에서 가수분해시켰다.
단계 3에서, 화합물 6C를 디옥산/물(3:1)에 용해시키고 수산화리튬으로 실온에서 3 내지 6시간 동안 처리하였다. 당해 용액은 1N HCl 용액을 가하여 산성으로 만들고 수성/EtOAc 후처리에 처리하였다. 생성물(화합물 6D)을 추가의 정제없이 사용하거나 알콜 부산물의 비점에 따른 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4에서, 화합물 6D를 DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 화합물 6E와 EDCI 및 HOBT 조건하에 실온에서 밤새 커플링시켰다. 수성/EtOAc 후처리 후에, 생성물(화합물 6F)은 크로마토그래피로 분리시킬 수 있었다.
단계 5에서, 화합물 6F를 N2 대기하에 MeOH/물 (1:1)에 현탁시켰다. NaOH 및 아연 분말을 가하고 반응 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 8 내지 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 pH = 6 내지 7로 조정하였다. 화합물 6G를 EtOAc로 추출하고 역 상 HPLC로 분리시켰다.
실시예
7
단계 l
화합물 7A (10.0 g, 40.7 mmol)를 DMF (100mL)에 용해시켰다. Cs2CO3 (27.Og, 81.3 mmol) 및 메틸 요오다이드(7.60 ml, 122.0 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(250 ml) 및 물(100 mL)을 가하였다. 유기 상을 분리하고 물(100 mL)로 3회 세척하고 염수(50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 생성물을 진공하에 건조시켜 화합물 7B (10.3 g, 97%)를 수득하였다.
단계 2
Pd(OAc)2 (43 mg, 0.19 mmol), 라세믹-2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸(92mg, 0.23mmol) 및 Cs2CO3(1.88g, 5.76mmol)을 50mL 들이 플라스크 속에 두었다. 플라스크를 진공하에 2분 동안 두고 N2로 재충전시켰다. 화합물 7B (1.00 g, 3.84 mmol) 및 MeOH (0.311 mL, 7.69 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시켰다. 수득한 용액을 피펫으로 상기 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 오일 욕에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 20:1 내지 10:1)로 분리시켜 화합물 7C (380 mg, 47%)를 수득하였다.
단계 3
화합물 7C(380 mg, 1.80 mrnol)을 디옥산/물(3:1, 8ml) 속에 용해하고 LiOH (378 mg, 9.0 mrnol)를 가하였다. 당해 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 가한 후 2N HCl을 가하고 pH를 2 내지 4로 조절하였다. 수성 상을EtOAc(10 ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조 생성물을 진공하에 건조시켜 화합물 7D를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
다음 화합물을 실시예 6 및 7에 기술한 바와 같이 제조하였다.
실시예
8
실시에 8에 대한 일반 과정
단계 1에서, 화합물 8A를 DMF와 같은 적합한 용매속에 용해하고 탄산세슘의 존재하에 실온에서 2 내지 16시간 동안 메틸 요오다이드와 반응시켰다. 물 및 EtOAc를 가하고 유기 상을 물로 1 내지 5회 세척하여 DMF를 제거하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키며, 건조시켜 조 생성물(화합물 8B)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2에서, 알코올을 사용하는 경우, 반응을 실시예 6의 단계 2에서와 유사한 방식으로 작동시켰다. 방향족 또는 헤테로사이클릭 스타난을 사용하는 경우, 반응은 다음 방식으로 작동시켰다. 방향족 또는 헤테로사이클릭 스타난을 무수 플라스크에 가한 후, 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르(화합물 8B), Cs2CO3, 또는 K3PO4와 같은 염기, 및 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매를 가하였다. 플라스크를 진공하에 1 내지 10분 동안 두어 산소를 제거하고 N2로 재충전시켰다. 무수 CH3CN과 같은 적절한 용매를 가하고 용액을 60℃에서 환류 온도로 밤새 내지 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 용매를 제거하였다. 화합물 8C를 크로마토그래피로 분리하였다.
단계 3에서, 화합물 8C를 벤젠, CCl4 또는 α,α,α-트리플루오로톨루엔과 같은 적합한 불활성 용매속에 용해하였다. NBS 및 벤조일 퍼옥사이드를 가하고 용액을 50℃ 내지 90℃에서 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르속에 용해하고 물로 세척하였다. 에테르를 제거하여 화합물 8D를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4에서, 벤질 브로마이드(화합물 8D)를 히단토인 메틸 아민 8E, K2CO3, 및 DMF와 혼합하였다. 용액을 실온에서 12 내지 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 고체를 여과로 제거하였다. 생성물은 역상 PHLC로 정제할 수 있었다. 화합물 8F 및 8G는 각종 비로 수득할 수 있었다.
화합물 8F가 단계 4에서 분리되는 경우 단계 5를 이용할 수 있다. 화합물 8F를 MeOH와 같은 적절한 용매속에 용해하고, 50℃에서 환류 온도까지 1 내지 12시간 동안 교반하였다. 생성물은 용매를 회전 증발기로 제거하거나 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 수득할 수 있다.
실시예
9
단계 3
화합물 9C[와이릭, 에스. 디.(Wyrick, S. D.) 등의 문헌: Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(10), 1798-806에 기술된 과정에 따라 제조](3.33ㅎ, 18.5 mmol)을 무수 벤젠(40 mL) 속에 용해하였다. NBS (3.45 g, 19.4 mmol) 및벤조일 퍼옥사이드(134 mg, 0.55 mmol)를 가하였다. 용액을 75℃ 오일 욕 속에서 약 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 Et2O(150 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기 용액을 물(50 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4 또는 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 진공하에 건조시켜 화합물 9D를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H-NMR은 대략 75%의 당해 물질이 화합물 9D임을 나타내었다.
단계 4
화합물 9D (4.62 mmol), 화합물 9E (824 mg, 4.62 mmol), 및 K2CO3 (1.28 g, 9.24 mmol)를 DMF (30 mL)속에서 혼합하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. DMF (15 mL)를 가하고 고체를 여과하고 DMF로 세척하였다. 모든 DMF 용액을 합하고 25mL로 농축시켰다. 수득되는 용액을 역상 MPLC (CH3CN/물, 5% 내지 90%, 0.1% HCO2H 함유)에 적용시켜 화합물 9F(198 mg, 15%)를 수득하였다.
실시예 10
단계 4
화합물 1OD(실시예 9에서 제조)(902 mg, 2.07 mmol, 인자 = 0.75), 화합물 10E(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 500 mg, 2.07 mmol), 및 K2CO3 (629 mg, 4.56 mmol)를 DMF (15 ml) 속에서 합하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. DMF (15 ml)를 가하고 고체를 여과하고 DMF로 세척하였다. 모든 DMF 용액을 합하고 20 mL로 농축시켰다. 이를 역상 MPLC (CH3CN/물: 5% 내지 90%, 0.1% HCO2H 함유)에 적용시켜 화합물 1OF를 수득하였다.
단계 5
화합물 1OF(단계 4에서 제조)를 MeOH(5 mL) 속에 용해하고 65℃에서 5시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 화합물을 물 속에 현탁시키고 동결건조기로 건조시켜 화합물 1OG(68.3 mg, 9.4%)를 수득하였다.
실시예
11
단계 2
화합물 11B(500 mg, 2.18 mmol), 2-트리부틸스탄닐티아졸(0.97 mL, 2.84 mmol), Pd(PPh3)2Cl2, 및 무수 CH3CN을 질소하에 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 20:1 내지 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 11C(480 mg, 94%)를 수득하였다. 다음 화합물들은 실시예 8 내지 11에 기술된 바와 같이 제조하였다.
다음 화합물들은 실시예 8 내지 11에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
12
실시예
12에 대한 일반 과정:
단계 1에서, 라세믹 화합물 12A를 DMF와 같은 극성 용매중 1 당량의 디-3급-부틸 디카보네이트 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘으로 30분 내지 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고 생성물(화합물 12B)을 실리카 겔(헥산중 1% 트리에틸아민으로 예비처리) 크로마토그래피로 분리하였다.
단계 2에서, 화합물 12B를 제조 키랄팍(Chiralpak) AD 또는 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼을 사용하는 HPLC로 분해하여 화합물 12C 및 12D를 수득하였다.
단계 3에서, 화합물 12C 및 12D를 메탄올중 과량의 HCl로 25℃ 내지 60℃에서 1시간 내지 12시간 동안 처리하였다. 용매를 농축시켜 화합물 12E 및 12F를 수득하였다.
실시예
13
단계 1
화합물 13A (810 mg, 2.07 mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(429 mg, 1.97 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(20 mg)을 DMF (10 ml) 및 THF (20 mL)의 혼합물속에 용해하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 생성물을 C18 크로마토그래피(CH3CN/물: 5% 내지 90%)로 분리하여 생성물 13B (650 mg, 70%)를 수득하였다.
단계 2
화합물 13B (600 mg)를 이소-프로판올(6 mL) 및 CHCl3 (4 mL)의 혼합물속에 용해하였다. 2.5 mL를 키랄셀 OD 컬럼(이동상: 이소-프로판올/헥산: 1:4)을 사용하는 HPLC를 통해 분리하였다. 각각의 피크에 대한 분획을 수집하고 회전 증발기로 농축시켜 화합물 13C(제1 피크, 197 mg) 및 화합물 13D(제2 피크, 178 mg)를 수득하였다.
단계 3
화합물 13C (197 mg)를 메탄올(3 mL)속에 용해하였다. HCl(디옥산중 4M, 0.5 mL)을 가하였다. 용액을 60℃ 빙욕 속에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기로 제거하여 화합물 13E를 수득하였다.
화합물 13F를 화합물 13D (178 mg)와 동일한 방법으로 제조하였다.
다음 화합물을 실시예 12 내지 13에 기술한 바와 같이 제조하였다.
표 5에서 선택된 화합물에 대한 양성자 NMR 스펙트럼
데이타
.
화합물 25. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 4.06 (d, J = 14Hz, 1H), 4.20(d, J = 14 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.19-7.39(m, 2H), 7.55-7.80 (m, 5H), 8.93 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
실시예
14
실시예
14에 대한 일반 과정
단계 1에서, 화합물 14A(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조)를 DMF 중의 벤질 브로마이드(화합물 14B) 및 DIPEA 염기로 25℃ 내지 60℃에서 12 내지 24시간 동안 처리하였다. 반응 용액을 C18 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 14C를 수득하였다.
단계 2에서, 화합물 14C를 DMF와 같은 극성 용매중 1 당량의 디-3급-부틸 디카보네이트로 30분 내지 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고 생성물(화합물 14D)을 실리카 겔(헥산중 1% 트리에틸아민으로 예비처리) 크로마토그래피로 분리하였다.
단계 3에서, 화합물 14D를 헤테로사이클릭 보론산 또는 헤테로사이클릭 스탄난과의 Pd 촉매된 반응, 또는 헤테로사이클릭 아민과의 구리 촉매된 반응에 적용시켰다. 반응물을 DMF 및 아세토니트릴과 같은 적절한 용매속에서 60℃ 내지 150℃ 에서 5분 내지 12시간 동안 가열하였다. 일부 경우에, 초단파 반응기를 사용하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14E 또는 화합물 14F를 수득하였다.
단계 4에서, 화합물 14E를 메탄올속에 용해하고 HCl과 함께 1시간 내지 12시간 동안 25℃ 내지 60℃에서 교반하였다. 용매를 제거하여 화합물 14F를 수득하였다.
다음 화합물을 상기 실시예 14의 단계 1에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
실시예
15
단계 1
화합물 15A(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조, 1.0 g, 3.12 mmol), 화합물 15B(실시예 9에서 제조, 1.06 g, 3.12 mmol, 인자 = 0.76), 및 DIPEA 염기(1.14 mL, 6.55 mmol)를 DMF (22 ml) 속에서 혼합하였다. 용액을 55℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 C18 역상 MPLC(13Og 컬럼, CH3CN/물/0.1% HCO2H, 5% 내지 90%, 2개의 분리물)를 통해 정제하여 화합물 15C (900 mg, 67%)를 수득하였다.
단계 2
화합물 15C (2.7 g, 6.28 mmol)를 DMF(20 mL) 및 THF(40 mL)의 혼합물속에 현탁시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(1.51 g, 6.91 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(38 mg, 0.31 mmol)을 가하였다. 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc: 2:1 내지 1:1)에 적용시켜 화합물 15D(2.36 g, 71%)를 수득하였다.
단계 3
화합물 15D (100 mg, 0.19 mmol), 3,4,5-트리플루오로페닐 보론산(40 mg, 0.23 mmol), 1,1'-비스(트리페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(15 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(수중 1M, 1 mL) 및 아세토니트릴( 1 mL)을 가하여 초단파 반응기 튜브에 가하였다. 당해 튜브를 밀봉하고 초단파 반응기 속에서 150℃로 10분 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 수성 층을 제거하고 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH3: 40:1:0.1)로 정제하여 화합물 15E를 수득하였다.
단계 4
단계 3으로부터 수득한 화합물 15E를 MeOH 속에 현탁시켰다. HCl(에틸 에테르중 2M, 0.5 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 생성물을 C18 역상 크로마토그래피(CH3CN/물/0.1% HCO2H, 5% 내지 90%)를 통해 정제하여 화합물 15F(8 mg, 화합물 15D로부터 8.8%)를 수득하였다.
실시예
16
단계 3
화합물 16D (50 mg, 0.094 mmol, 실시예 13에서 제조), 2-트리부틸스탄닐티아졸(53 mg, 0.14 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (7 mg, 0.01 mmol), 및 아세토니트릴(1 mL)을 초단파 반응기 튜브에 가하였다. 당해 튜브를 밀봉하고 초단파 반응기 속에서 150℃로 10분 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH3: 40:1:0.1 내지 20:1:0.1)로 정제하여 화합물 16F (15 mg, 37%)를 수득하였다.
실시예
17
단계 3
화합물 17D (100 mg, 0.19 mmol, 실시예 13에서 제조), 피라졸(15.4 mg, 0.23 mmol), 탄산세슘(124 mg, 0.38 mmol), 요오드화구리(7.2 mg, 0.038 mmol), 1,10-페난트롤린(14 mg, 0.076 mmol), 및 N,N-디메틸아세트아미드(0.5 mL)를 무수 반응 튜브에 가하고 질소로 충전시켰다. 반응 튜브를 밀봉하고 120℃ 오일 욕 속에서 2일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 C18 크로마토그래피(CH3CN/물/0.1% HCO2H, 5% 내지 90%)로 정제하여 화합물 17F (5 mg, 6.4%)를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 14 내지 17에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
18
단계 1:
화합물 18A (1.0 g, 6.4 mmol) 및 화합물 18B (1.324 g, 7.68 mmol)를 톨루엔(4 ml)속에 용해하고 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 조 생성물의 1/2을 THF/1N HCl(1:1, 14 ml) 속에 용해하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (15 ml) 및 물 (5 ml)을 가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(15 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 회전 증발기로 농축시켜 화합물 18C를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
화합물 18C (단계 1에서 제조)를 DMF (15 mL) 속에 용해하고 빙-수욕 속에서 O℃로 냉각시켰다. 화합물 18D(571 mg, 3.2 mmol)를 한번에 가하였다. 용액을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 2N HCl 용액(20 mL)을 가하고 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성물을 역상 LC(CH3CN/물/0.1% HCO2H: 5% 내지 90%)로 분리하여 화합물 18E(65 mg, 단계 1로부터 7.4%) 및 화합물 18F(16 mg, 단계 1로부터 1.8%)을 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 18에 기술한 바와 같이 제조하였다.
실시예
19
실시예 19에 대한 일반 과정:
단계 1에서, 화합물 19A를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매속에서 2 당량의 Boc2O로 30분 내지 12시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고 화합물 19B를 추가의 정제없이 사용하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있었다.
단계 2에서, 화합물 19B를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중 PCC 및 셀라이트로 2시간 내지 12시간 동안 처리하였다. 화합물 19C를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3에서, 화합물 19C를 적절히 처리된 알코올 및 물 용액중 시안화칼륨 및 탄산암모늄으로 50℃ 내지 90℃에서, 5시간 내지 48 시간 동안 처리하였다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 화합물 19D를 여과로 수집할 수 있다.
단계 4에서, 화합물 19D를 메탄올중 2 내지 20 당량의 염화수소로 5 내지 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 화합물 19E를 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
단계 5에서, 벤질 브로마이드(화합물 19G)를 히단토인 메틸 아민 19E, DIPEA, 및 DMF와 혼합하였다. 용액을 실온에서 12 내지 24시간 동안 교반하였다. 생성물(19F)을 여과로 제거하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
20.
실시예 20에 대한 일반 과정
단계 1에서, 화합물 2OA를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중 BOC-ON으로 2시간 내지 12시간 동안 처리하였다. 화합물 2OB를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2에서, 화합물 20B를 CbzCl, 및 DIPEA와 같은 염기로, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매속에서 2시간 내지 12시간 동안 처리하였다. 화합물 2OC를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3에서, 화합물 20C를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중 PCC 및 셀라이트로 2시간 내지 12시간 동안 처리하였다. 화합물 2OD를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4에서, 화합물 20D를 적절히 처리된 알코올 및 물 용액중 시안화칼륨 및 탄산암모늄과 50℃ 내지 90℃에서, 1시간 내지 48시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 화합물 2OE를 여과로 수집하였다.
단계 5에서, 화합물 2OE를 메탄올과 같은 적합한 용매중 Pd/C로 파르 진탕기속에서 H2 대기하에 처리하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 농축시킨 후, 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6에서, 벤질 브로마이드(화합물 20M)을 히단토인 메틸 아민 2OF, DIPEA, 및 DMF와 혼합하였다. 용액을 실온에서 80℃까지 12 내지 24 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 제거하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 7에서, 화합물 2OG를 디옥산중 2 내지 20 당량의 염화수소와 함께 1 내지 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 화합물 2OH를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 8에서, 화합물 2OH를 카복실산과 커플링시켜 화합물 2OJ를 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 9에서, 화합물 2OH를 설포닐 클로라이드 화합물과 커플링시켜 화합물 2OL을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 10에서, 화합물 2OH를 카보닐 화합물과 환원적 아민화 조건하에 반응시켜 화합물 2OI를 수득하였다. 달리는, 화합물 20H를 적합한 친전차체 및 염기로 처리하여 생성물 20I를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 11에서, 화합물 20I을 환원적 아민화 조건하에 카보닐 화합물과 반응시켜 생성물 2OK를 수득하였다. 달리는, 화합물 20I를 적합한 친전차체 및 염기로 처리하여 생성물 20K를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
21:
화합물 21B: 화합물 21A (7 g, 77.7 mmol), 및 디-3급-부틸 디카보네이트(35.6 g, 163 mmol)를 염화 메틸렌(100 mL) 속에서 25℃로 2시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaCl(150 mL)을 가하였다. 수성 층을 CH2Cl2(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하여 화합물 21 B (17g, 76%)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 21C: 화합물 21B (17 g, 58.6 mmol)를 염화메틸렌(100 mL)속에 용해하였다. PCC (25.2 g, 117 mmol) 및 셀라이트(15 g)를 가하고 반응 혼합물을 25℃ 에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 수득되는 용액을 농축시키고 sgc(40% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 3.62 g(22%)의 화합물 21C를 수득하였다.
화합물 21D: 화합물 21C (3.62, 12.6 mmol), KCN (1.23g, 18.9 mmol), 및 (NH4)2CO3 (3.62 g, 37.7 mmol)를 EtOH (30 mL) 및 물 (30 ml)의 혼합물속에 현탁시켰다. 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 물(35 ml)을 가하였다. 고체를 여과하고 물로 3회 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 화합물 210 (3 g, 67%)을 수득하였다.
화합물 21E: 화합물 21D(3.0 g)를 메탄올(50 ml) 속에 현탁시키고 HCl(디옥산중 4M, 20 mL)을 가하였다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르(50 ml)를 가하였다. 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공하에 화합물 21E(1.34 g, 70%)로 건조시켰다.
화합물 21F: 화합물 21E (130 mg, 0.82 mmol), 화합물 21H (0.27 g, 1 mmol) 및 DIPEA (0.55 mL, 2 mmol)를 DMF (5 mL)속에서 혼합하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(5% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 129 mg (35%)의 화합물 21E를 수득하였다.
실시예
22:
화합물 22B: 화합물 22A(7.3 g, 81 mmol)를 디클로로메탄 중 BOC-ON(21.9 g, 89 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 6.5(42%)의 화합물 22B를 수득하였다.
화합물 22C: 화합물 22B(1.5g, 7.9 mmol)를 디클로로메탄(50 ml)속에 0℃에서 용해하였다. CbzCl(1.24 ml, 8.7 mmol) 및 DIPEA (1.52 ml, 8.7 mmol)을 가하고 반응물을 O℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1N, 50 ml) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 조 화합물 22C(2.6 g, 99%)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 22D: 화합물 22C(2.78g, 8.57 mmol)를 염화메틸렌(100 mL)속에 용해하였다. PCC (4.62 g, 21.4 mmol) 및 셀라이트(4.6 g)를 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 다른 0.5 당량의 PCC(923 mg, 4.3 mmol)를 가하고 이를 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 수득되는 용액을 농축시키고 sgc(50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 1.86 g(73%)의 화합물 22D를 수득하였다.
화합물 22E: 화합물 22D (1.86, 5.8 mmol), KCN (0.56 g, 8.65 mmol), 및 (NH4)2CO3 (1.66 g, 17.3 mmol)를 EtOH (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물속에 현탁시켰다. 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, EtOH를 제거하였다. 고체를 여과하고 물로 3회 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 화합물 22E(1.45 g, 64%)를 수득하였다.
화합물 22F: 화합물 22E (1.45 g, 3.68 mmol)를 메탄올중 Pd/C로 파르 진탕기 속에서 50 psi의 H2 대기하에 60시간 동안 처리하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 농축시킨 후, 화합물 22E(0.95 g, 99%)를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 22G: 화합물 22F(150 mg, 0.58 mmol), 화합물 22M(170 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(0.22 mL, 1.28 mmol)를 DMF(5 mL) 속에서 혼합하였다. 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(5% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 166 mg (71%)의 화합물 22G를 수득하였다.
화합물 22H: 화합물 22G (166 mg)를 메탄올(10 mL)속에 현탁시키고 HCl(디옥산중 4M, 4 ml)을 가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르(50 ml)를 가하였다. 용매를 제거하여 화합물 22H (0.14 g, 99%)를 수득하였다.
화합물 22I: 화합물 22H (42 mg, 0.12 mmol) 및 화합물 22J (26 mg, 0.16 mmol)를 DMF(20 ml)속에 용해하였다. EDCl(30 mg, 0.16 mmol), HOBT (21 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.05 ml, 0.28 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 7 mg (13%)의 화합물 22I를 수득하였다.
화합물 22L: 화합물 22H(25 mg, 0.073 mmol) 및 사이클로펜타논(7.5 mg, 0.088 mmol)을 염화메틸렌(5 mL) 속에서 교반하였다. 티탄 테트라이소프로폭사이드(0.043 mL, 0.15 mmol)를 가한 후 DIPEA (0.015 mL, 0.088 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, Na(OAc)3BH(31 mg, 0.15 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 수성 K2CO3(20 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 약하게 교반하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 염화메틸렌(30 mL)으로 희석시키고, 이를 염수로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 물질을 PTLC(10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 7 mg(26%)의 화합물 22L을 수득하였다.
화합물 22K: 화합물 22H(20 mg, 0.06 mmol) 및 이소프로필 설포닐(27 mg, 0.18 mmol)을 염화메틸렌(10 mL) 속에 용해하였다. DIPEA (0.04 mL, 0.26 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 2 mg (8%)의 화합물 22K를 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 19 내지 22에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
1001:
단계 1
무수 DMF(35mL)중 화합물 1001A(1.65 g, 3.95 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl, 0.93 ml, 4.73 mmol) 및 DIPEA (0.9 ml, 5.14 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 생성물 1001B를 SGC(헥산/EtOAc, 2:1. 수율: 1.6 g, 74%)로 정제하였다.
단계 2
화합물 1001B를 키랄셀 OD 컬럼(이동 상: 헥산/2-프로판올 3:1)으로 분해하였다. 첫번째 피크를 수집하고 농축시켜 화합물 1001C를 수득하였다.
단계 3
무수 플라스크에 화합물 1001C(1.5 g, 2.73 mmol) 및 4-피리딜 보론산(670 mg, 5.50 mmol)을 가하였다. 당해 플라스크를 진공화(vacuumed)시키고 질소로 3회 재충전시켰다. Pd(dppf)Cl2(220 mg, 0.30 mmol)를 가한 후 CH3CN(20 mL) 및 수성 K2CO3(1M, 15 mL)을 가하였다. 용액을 80℃(오일 욕)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, CH3CN(100 mL)을 가하고 고체를 여과로 제거하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc (20 mL)로 1회 추출하였다. 유기 용액을 합하고 농축시켰다. 생성물을 SGC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 20:1:0.1)로 정제하여 화합물 1001D를 수득하였다.
단계 4
화합물 1001D를 메탄올 및 HCl(디옥산중 4M)(2:1, 30 mL)의 혼합물속에 용해하고 밀봉 압력 플라스크 속에서 90℃(오일 욕)로 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 용액을 250 mL들이 환저 플라스크내로 이전시켰다. 이를 농축시키고 진공하에 건조시켰다. 조 혼합물을 메탄올(50 mL) 속에 용해하고 Et3N(0.5 mL)을 가하고 밤새 25℃에서 교반하였다. 이후에, 용매를 제거하고 생성물을 C18 역상 크로마토그래피(CH3CN/물 5% 내지 90%, 0.1% HCO2H를 첨가)로 정제하여 화합물 1001E(815g, 화합물 1001C로부터 71%)를 수득하였다.
실시예
1002
화염처리된 무수 플라스크에 화합물 1003A(100 mg, 0.182 mmol), [1,4-비스(디페닐포스피노)부탄]팔라듐(II) 디클로라이드[Pd(dppb)Cl2, 12 mg, 0.02 mmol], 및 산화구리(II)(15 mg, 0.18 mmol)를 가하였다. 당해 플라스크를 진공화시키고 질소로 재충전시켰다. 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘(0.076 ml, 0.237 mmol) 및 DMF(1 ml)를 가하였다. 당해 용액을 100℃ 오일 욕에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, DMF를 회전 증발기로 제거하였다. 생성물을 SGC(헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 화합물 1003B(84 mg, 84%)를 수득하였다.
실시예
1003
무수 가압 튜브에 화합물 1003A(50 mg, 0.091 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐[Pd(dba)2, 1.6mg, 0.0018mmol], 9,9-디메틸-4,5-디스(디페닐포스피노)크산텐[크산트포스(Xantphos) 제조원, 3.0 mg, 0.0055 mmol), 및 Cs2CO3 (60 mg, 0.182 mmol)를 가하였다. 가압 튜브를 진공화시키고 질소로 재충전시켰다. 피롤리디논(14 mg, 0.16 mmol) 및 디옥산(0.5 mL)을 가하였다. 튜브를 밀봉시키고 100℃ (오일 욕)에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 디옥산(2 mL)을 가하고 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 농축시키고 SGC(CH2Cl2/Me0H: 40:1)로 정제하여 화합물 1003B (27 mg)를 수득하였다.
실시예
1004:
단계 1
화합물 1001C를 실시예 1001에 기술된 바와 같이 제조하였다.
1,4-디옥산 (10 mL)중의 화합물 1001C (0.3 g, 0.55 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1004A; 170 mg, 0.65 mmol), 아세트산칼륨(170 mg, 1.70 mmol), 및 [PdCl2(dppf)]CH2Cl2 (50 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 진공화시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 반응 혼합물을 100℃(오일 욕)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL) 속에서 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔류 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2중 2% MeOH)로 정제하여 화합물 1004B(300 mg, 91% 수율)를 수득하였다.
단계 2
CH3CN (3 mL)중 화합물 1004B (60 mg, 0.10 mmol), 3-브로모이미다조[1,2- a]피리딘(30 mg, 0.15 mmol), 및 [PdCl2(dppf)]CH2Cl2 (8.2 mg, 0.01 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.6 mL, 0.6 mmol, H2O중 1M)으로 처리하였다. 혼합물을 진공화시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 반응 혼합물을 90℃(오일 욕)에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(20 mL) 속에서 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔류 물질을 제조 TLC(CH2Cl2중 10% MeOH)로 정제하여 화합물 1004C(42mg, 71% 수율)를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 1001, 1002. 1003, 또는 1004에 기술된 바와 같이 제조하였다:
표 1000에서 선택된 화합물에 대한 양성자
NMR
스펙트럼
데이타
화합물 111. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 9(d, J =6.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.3 H, 1H), 4.31 (d, J = 17.3Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H).
화합물 120. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.03 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.6Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
화합물 123. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 ( m, 2H), 8.65 (s, 1H), 4.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.10 9d, J = 14.2 Hz, 1H).
화합물 139. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.17-3.21 (m, 4H), 3.83- 3.88 (m, 4H), 4.14-4.52 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.75 (s, 1H).
화합물 143. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21-4.50 (m, 4H), 7.498 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.76-7.87 (m, 4H), 8.60 (d, J = 6 Hz, 2H).
화합물 155. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (dd, J = 1.89, 4.1Hz, 1H); 8.43 (dd, J = 1.58, 8.2 Hz, 1H); 7.99 (dd, J = 1.58, 8.2 Hz; 1H); 7.85 (m, 3H); 7.8 (dd, J = 1.26 Hz, 6.94 Hz, 1H); 7.75 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.25 Hz, 0.95 Hz, 1H); 7.59 (dd, J = 4.73 Hz, 7.57 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 4.4Hz, 8.2Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); 4.54 (d, J=17.0 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 4.32 (1H, d, J = 14.5 Hz, 1H).
실시예
1005:
실시예 1005에 대한 일반 과정
화합물 1005A를 클로로포름 또는 기타 적합한 용매중 1당량의 헥사메틸렌 테트라아민으로 약 5시간 동안 처리하였다. 생성물을 여과로 수집한 후 에탄올중 HCl로 1일 내지 3일 동안 처리하였다. 이후에, 고체를 여과로 수집하여 화합물 1005B를 수득하였다.
실시예
1006
1-벤조푸란-2-일-2-브로모-에타논(1006A, 3.Og, 12.55 mmol), 헥사메틸렌 테트라아민(1.94 g, 13.80 mmol), 및 NaI(350 mg)를 CHCl3 (40 mL) 속에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켰다. 이후에, 고체를 에탄올(30mL)속에 현탁시키고 HCl(농축, 수중 36%, 10 mL)을 가하였다. 용액을 25℃에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 에탄올로 세척하며, 진공하에 건조시켜 화합물 1006B(3.05 g, NH4Cl 함유)를 수득하였다.
실시예
1007
단계 1
화염 건조시킨 플라스크에 2-브로모-1H-벤즈이미다졸(1007A, 2.94 g, 14.92 mmol), 무수 THF (75 mL), 및 NaH (95%, 490 mg, 19.4 mmol)를 가하였다. 용액을 25℃에서 45분 동안 교반하고; SEMCl(3.17 mL, 17.9 mmol)을 가하였다. 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(50 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 가하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc(100 mL)로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 SGC(헥산/EtOAc: 3:1)로 정제하여 화합물 1007B(3.6g, 74%)를 수득하였다.
단계 2
화염 건조시킨 플라스크에 화합물 1007B(1.47g, 4.35 mmol) 및 무수 에틸 에테르/THF (2:1, 15 mL)를 가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6 M, 0.46 mL, 0.73 mmol)을 가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 다른 화염 건조시킨 배형 플라스크(pear shaped flask)에 N-(3급-부톡시카보닐)글리신-N'-메톡시-N'-메틸아미드(949 mg, 4.35 mmol) 및 무수 THF (2 mL)를 가하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드(2M, 2.5 mL, 5.0 mmol)를 0℃에서 가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하고 캐뉼라를 통해 -78℃에서 화합물 1003C 용액에 가하였다. 이후에, 용액을 -20℃로 서서히 가온시키고 -20℃ 및 10℃ 사이에서 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 가하고 수용액을 EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고 농축시켰다. 생성물을 SGC(헥산/EtOAc: 3:1)로 정제하여 화합물 1007C(1.0 g, 57%)을 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 1, 14, 1005. 1006, 및/또는 1007에 기술된 바와 같이 제조하였다.
표 1003에서의 선택된 화합물에 대한 양성자 NMR 스펙트럼
데이타
화합물 181. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J =17.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
실시예
1008
화합물 1008A (2Og, 81.61 mmol), 1008B (13.36 mL, 97.93 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.0g, 1.36 mmol), 디옥산 (350 mL), 물 (50 mL), 및 Cs2CO3 (22.5g, 163 mmol)을 110℃(오일 욕)에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 농축시키고 SGC(헥산/EtOAc, 10:1)로 정제하여화합물 1008C(12.1g, 80%)를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 14 및 1008에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
1009
단계 l
화합물 1009A(1.18g, 3.36mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(2.33g, 20.17 mmol)를 20 mL 들이 초단파 반응기에 가하고 200℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 DMF 속에 용해시키고 C18 크로마토그래피(CH3CN/물 5% 내지 90%, 0.1% HCO2H)로 정제하여 화합물 1009B (0.87 g, 77%)를 수득하였다.
단계 2
화합물 1009B(0.75 g, 2.22 mmol)를 DMF(12 mL) 속에 용해하였다. SEMCl(0.48 mL, 2.44 mmol) 및 DIPEA (0.775 mL, 4.44 mmol)를 가하고 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 생성물을 SGC(헥산/EtOAc: 3:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 1009C(0.81 g, 78%)를 수득하였다.
단계 3
화합물 1009C를 키랄 셀 OD 컬럼상에서 헥산 및 2-프로판올을 이동 상으로 사용하여 분해하였다. 첫번째 피크를 수집하고 농축시켜 화합물 1009D를 수득하였다.
단계 4
화합물 1009D(10Omg, 0.214 mmol), 1-브로모-2-부틴(34 mg, 0.257 mmol), 및 Cs2CO3(140 mg, 0.428 mmol)을 DMF(2 ml)속에서 O℃로 2시간 동안 교반한 후, 25℃에서 밤새 교반하였다. 물(5 ml)을 가하고 수용액을 EtOAc(10 ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고 농축시켰다. 생성물을 SGC(헥산/EtOAc: 3:1)로 정제하여 화합물 1009E(81 mg)를 수득하였다.
실시예
1010
단계 1
화합물 101OA(1.03g, 1.88 mmol), (BOC)2O (493 mg, 2.26 mmol), 및 Cs2CO3 (741 mg, 2.26 mmol)를 CHCl3(20 mL)속에서 밤새 교반하였다. 물을 가하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 SGC(헥산/EtOAc 5% 내지 90%)로 정제하여 화합물 1010B(1.01 g, 83%)를 수득하였다.
단계 2
무수 플라스크에 화합물 1010B (500 mg, 0.77 mmol) 및 4-피리딜 보론산(190 mg, 1.55 mmol)을 가하였다. 플라스크를 진공화시키고 질소로 3회 재충전시켰다. Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.04 mmol)을 가한 후 CH3CN (5 ml) 및 K2CO3 (1M, 4 ml)를 가하였다. 용액을 80℃(오일 욕)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, CH3CN (100 ml)을 가하고 고체를 여과로 제거하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc(20 ml)로 1회 추출하였다. 유기 용액을 합하고 농축시켰다. 생성물을 SGC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 20:1:0.1)로 정제하여 화합물 1010C를 수득하였다.
단계 3
단계 2에서 수득한 화합물 1010C를 MeOH(10 ml) 속에 용해하고 HCl(디옥산중 4M, 3 ml)을 가하고 밤새 25℃에서 교반하였다. 이후에, MeOH를 제거하고 생성물을 진공하에 건조시켜 화합물 1010D(315 mg, 화합물 1010B로부터 75%)를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 14 및 1009 또는 1010에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
표 1003에서의 선택된 화합물에 대한 양성자
NMR
스펙트럼
데이타
화합물 198. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 9.22 (s, 1H), 7.64 (m,2H). 7.43 (m, 4H), 7.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H). 4.82 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.33 (s, 3H).
화합물 203. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H)57.13 (m, 4H), 4.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 3.34 (s, 3H).
화합물 213. 1H-NMR (500 Hz, CD3OD) δ 4.11 (d, J = 15Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17Hz, 1H), 6.84-6.89 (m,2H), 7.16-7.21 (m,2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.71-7.76 (m,2H)
화합물 219. 1H NMR (500 Hz, CD3OD) δ 0.36-0.40 (m,2H), 0.61-0.68 (m, 2H), 1.25-1.35 (m,1H), 3.91 (d, J = 7Hz, 2H), 4.14 (d, J = 15Hz,1H), 4.30 (d, J = 15Hz,1H), 4.34 (d, J = 17Hz,1H), 4.43 (d, J = 17Hz,1H), 7.01-7.05 (m,2H), 7.17-7.23 (m,2H), 7.65-7.69 (m,1H), 7.72-7.77 (m,2H)
화합물 232. 1H NMR (500 Hz, CD3OD) δ 1.13 (t, J = 8Hz, 3H), 2.21- 2.27 (m, 2H), 4.15 (d, J = 14Hz, 1H)14.31 (d, J = 14Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17Hz,1H), 4.79 (t, J = 2Hz, 2H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.16-7.25 (m,2H), 7.64-7.79 (m, 3H).
화합물 233. 1H NMR (500 Hz, CD3OD) δ 7.678 (d, J = 8.5Hz, 1H); 7.455 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.817 (d, J = 4.1Hz, 1H); 7.099 (s, 1H); 7.052 (dd, J = 2.207, 6.305Hz, 1H); 4.515 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.450 (d, J = 17.3 Hz, 1H); 4.065 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.87(d, J = 14.5 Hz, 1H); 3.85 (m, 1H); 2.46 (m.2H); 2.09 (m, 1H)1.89 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.67(m, 1H); 1.54 (m,1H); 1.32 (m, 1H).
화합물 239. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 4.11 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15 Hz1IH), 4.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.84- 6.89 (m,2H), 7.16-7.21 (m,2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.71-7.76 (m,2H)
화합물 243. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.319d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.88 9d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 9m, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.33 (d, J = 5 Hz, 1H).
실시예
1011
DMF (5 ml) 중의 화합물 1011 A (100mg)의 용액에 m-클로로벤조일 퍼옥사이드(MCPBA, 100mg)를 가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 C18 역상 크로마토그래피(CH3CN/물 5% 내지 90%, 0.1% HCO2H 사용)로 정제하여 화합물 1011B(73 mg)를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 1010 및 1011에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
1012
단계 1에서, 화합물 1012A를 THF 및 t-BuOH의 혼합물 중 니트로메탄 및 KOtBu로 2 내지 12시간 동안 처리하였다. 달리는, 화합물 1012A를 THF와 같은 적합한 용매중 니트로메탄 및 TBAF로 2 내지 12시간 동안 처리하였다. 화합물 1012B를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2에서, 화합물 1012B를 H2 대기하에 파르 진탕기 속에서 메탄올과 같은 적합한 용매중 Pd/C로 처리하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 농축시킨 후, 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3에서, 벤질 브로마이드(화합물 1012D)를 화합물 1012C, DIPEA, 및 DMF와 혼합하였다. 용액을 0℃ 내지 실온에서 12 내지 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 제거하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4에서, 화합물 1012E를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 PCC 및 셀라이트로 2 내지 12시간 동안 처리하였다.
단계 5에서, 화합물 1012F를 적합한 알코올 및 물 용액중 시안화칼륨 및 탄산암모늄으로 50℃ 내지 90℃에서 5 내지 48시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 화합물 1012G를 여과로 수집하였다.
실시예
1013
화합물 1013B: THF (15 mL) 및 t-BuOH (15 mL)의 용액에 화합물 1013A (1.2 g, 5.6 mmol) 및 니트로메탄(0.61 mL, 11.2 mmol)을 가한 후 KOtBu (0.63 g, 5.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HOAc를 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 염수로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 PTLC(25% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 1.24 g (81%)의 화합물 1013B를 수득하였다.
화합물 1013C: 화합물 1013B (1.24 g, 4.5 mmol)를 메탄올중 Pd/C로 파르 진탕기속에서 H2 대기(50 psi)하에 밤새 처리하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 농축시킨 후, 화합물 1013C (1.1 g, 99%)를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 1013E: 화합물 1013C(1.02 g, 4.2 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL)속에 0℃에서 용해하였다. 화합물 1013D(1.13 g, 4.2 mmol) 및 DIPEA(0.73 mL, 4.2 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 교반하고 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 HCl(1N, 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 물질을 PTLC(50% EtOAc/헥산)을 통해 정제하여 0.88 g (54%)의 화합물 1013E를 수득하였다.
화합물 1013F: 화합물 1013E (0.88 g, 2.25 mmol)를 염화메틸렌(30 mL) 에 용해하였다. PCC(1.22 g, 5.63 mmol) 및 셀라이트(1.22 g)를 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 수득되는 용액을 농축시키고 sgc(90% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 0.62 g (71%)의 화합물 1013F를 수득하였다.
화합물 1013G: 화합물 1013F (1.01 g, 2.6 mmol), KCN (0.25 g, 3.9 mmol), 및 (NH4)2CO3 (0.75 g, 7.8 mmol)를 메탄올(7N, 10 mL) 및 물(10 mL)중 NH3의 혼합물속에 현탁시켰다. 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 물(20 mL)을 가하였다. 고체를 여과하고 물로 3회 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 화합물 1013G(0.86 g, 72%)를 수득하였다.
실시예
1014.
단계 1.
화합물 1014A를 메탄올중 2 내지 20 당량의 염화수소와 함께 5 내지 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 화합물 1014B을 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
단계 2.
화합물 1014B 카복실산 무수물 및 DIPEA로 처리하여 화합물 1014C를 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3.
화합물 1014B를 설포닐 클로라이드 화합물과 커플링시켜 화합물 1014D를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4.
화합물 1014B를 카보닐 화합물과 환원 아민화 조건하에 반응시켜 화합물 1014E를 수득하였다. 달리는, 화합물 1014B를 적합한 친전차체 및 염기로 처리하여 화합물 1014E를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 5.
화합물 1014B를 이소시아네이트 화합물 및 DIPEA와 반응시켜 화합물 1014F를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
1015.
화합물 1015B: 화합물 1015A(0.86 g)를 메탄올(10 mL) 속에 현탁시키고 HCl(디옥산중 4M, 10 mL)을 가하였다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물질을 진공하에 건조시켜 화합물 1015B (0.74 g, 99%)를 수득하였다.
화합물 1015C: 화합물 1015B (40 mg, 0.11 mmol) 및 벤조산 무수물(25 mg, 0.11 mmol)을 DMF(1 mL) 속에 용해하였다. DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(5% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 3.7 mg (7%)의 화합물 1015C를 수득하였다.
화합물 1015D: 화합물 1015B (40 mg, 0.11 mmol) 및 화합물 1015H (30 mg, 0.11 mmol)를 DMF(1 mL) 속에 용해하였다. DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(5% NH3·MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 2.2 mg (3%)의 화합물 1015D를 수득하였다.
화합물 1015E: 화합물 1015B (40 mg, 0.11 mmol) 및 화합물 1015I (0.024 ml, 0.22 mmol)를 DMF(1 ml)속에 용해하였다. K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(5% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 2.6 mg (5%)의 화합물 1015E를 수득하였다.
화합물 1015F: 화합물 1015B (46 mg, 0.13 mmol) 및 사이클로부타논(0.2 ml)을 염화메틸렌(1 ml)속에서 교반하였다. 티탄 테트라이소프로폭사이드(0.045 ml, 0.15 mmol)를 가한 후 DIPEA(0.027 ml, 0.16 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, NaCNBH3(41 mg, 0.65 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 PTLC(10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 3.1 mg (6%)의 화합물 1015F를 수득하였다.
화합물 1015G: 화합물 1015B(80 mg, 0.24 mmol) 및 에틸 이소시아네이트(0.018 mL, 0.24 mmol)를 DMF(1 mL) 속에 용해하였다. DIPEA(0.17 mL, 0.97 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(9% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 11 mg (11%)의 화합물 1015G를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 1012 내지 1015에 기술된 바와 같이 제조하였다.
표 1005에서 선택된 화합물에 대한 양성자
NMR
스펙트럼
데이타
화합물 262. 1H NMR (500 Hz, CD3OD) δ 8.921 (m, 1H); 8.433 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.357 (s, 1H); 8.072 (m, 4H); 7.622 (m, 1H); 7.545 (m, 1H); 7.476 (m, 1H); 7.369 (m, 1H); 4.522 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.510 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 4.425 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.350 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
실시예
1016.
화합물 1016B: 화합물 1016A (500 mg, 1.77 mmol)를 CH3CN (5 mL)속에 현탁시킨 후 NaN(CHO)2 (202 mg, 2.12 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 70℃까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡입 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세척하여 화합물 1016B (380 mg, 78%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 1016C: 화합물 1016B (380 mg, 1.38 mmol)를 HCl(36% 수성, 1 mL) 및 EtOH (10 mL)과 함께 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 이를 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 이를 진공하에 건조시켜 화합물 1016C(345 mg, 98%)를 수득하였다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
다음 화합물들을 실시예 1016, 실시예 2 및 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조하였다.
표 1006에서 선택된 화합물에 대한 양성자 NMR 스펙트럼 데이타
화합물 278. 1H NMR (500 Hz, CD3OD) δ 8.503 (d, J = 4.73 Hz, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 4.4 Hz, 8.5 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.5 Hz,7.8 Hz, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 2H); 7.3 (m, 1H); 4.52 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.45 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H).
실시예
1017.
화합물 1017C: 화합물 1017A (1.5 g, 8.26 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 및 메탄올(10 mL)속에 0℃에서 용해시켰다. 화합물 1017B (2.64 g, 10 mmol) 및 DIPEA (2.9 mL, 16.5 mmol)를 가하고 반응물을 0℃에서 교반하고 실온까지 밤새 서서히 가온시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 물질을 PTLC(50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 0.7g (29%)의 화합물 1017C를 수득하였다.
화합물 1017D: 화합물 1017C (200 mg, 0.68 mmol)를 CH2Cl2 (15 mL)속에서 O℃로 교반한 후 화합물 1017I(0.5 mL, 2.04 mmol) 및 TMS-OTf(13 μL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 6 시간 동안 교반한 후 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 PTLC(EtOAc)를 통해 정제하여 0.21g (91%)의 화합물 1017D를 수득하였다.
화합물 1017E: 화합물 1017D(210 mg, 0.62 mmol)를 밀봉 튜브속에서 NH2NH2 (0.2 ml, 6.2 mmol) 및 EtOH (2 ml)와 함께 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하여 조 물질 1017E (210 mg, 99%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 1017F: 화합물 1017E (210 mg, 0.62 mmol) 및 에틸 이소시아네이트(59 μl, 0.74 mmol)를 CH2Cl2(10 ml) 속에 용해하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 혼합물에 Et3N (0.43 ml, 3.1 mmol), DMAP (15 mg, 촉매) 및 p-TsCl(141 mg, 0.74 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc(10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 60 mg (25%)의 화합물 1017F를 수득하였다.
화합물 1017G: 화합물 1017F (60 mg, 0.15 mmol)를 밀봉 튜브속에서 HCl(3 ml, 디옥산 중의 4N)과 함께 65℃로 48시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc (5% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 35 mg (66%)의 화합물 1017G를 수득하였다.
화합물 1017H: 화합물 1017G (34 mg, 0.1 mmol), KCN (10 mg, 0.15 mmol), 및 (NH4)2CO3 (30 mg, 0.3 mmol)를 NH3·H2O (1 mL) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물속에 현탁시켰다. 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 sgc (10% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 6 mg (15%)의 화합물 1017H를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 1017에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
1018.
화합물 1018A: 화합물 1018A를 실시예 1012에서의 다음 과정으로 합성하였다.
화합물 1018B: 화합물 1018A (180 mg, 047 mmol)를 MeOH(1 mL)속에서 실온으로 교반하였다. HCl(3 mL, 디옥산중 4N)을 가하고 반응 혼합물을 70℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조 물질을 물 속에 넣고 고체를 흡입 여과로 수집하여 화합물 1018B (115 mg, 71%)을 수득하였다.
실시예
1019.
화합물 1019A: 화합물 1019A를 실시예 1012에 기술된 다음 과정으로 합성하였다.
화합물 1019B: 화합물 1019A(74 mg, 0.18 mmol)을 EtOH (2 ml) 및 HCl(0.4 ml, 수성 36%)속에 가하고 반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하여 화합물 1019B를 담황색 고체(74 mg, 99%)로서 수득하였다.
화합물 1019C: 화합물 1019B (20 mg, 0.05 mmol)를 DMF (1 ml) 및 HCl(촉매, 디옥산중 4N)속에서 120℃로 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 PTLC (9% NH3·MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 8 mg (37%)의 화합물 1019C를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 1012, 1018 및 1019에 기술된 바와 같이 제조하였다:
실시예
1020.
화합물 1020A: 화합물 1020A를 실시예 22에 기술된 과정에 따라 합성하였다.
화합물 1020B: 화합물 1020A (855 mg, 1.86 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 HCl(10 mL, 디옥산중 4N)속에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물질을 건조시켜 화합물 1020B (735 mg, 99%)를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 22 및 실시예 1020에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예
1021
단계 1
DMF(100 mL), 탄산세슘(41.13 g, 126 mmol), 및 2-클로로-5-메틸페놀 (1021 A) (15.0 g, 105 mmol)을 플라스크에 가하였다. 요오드화메틸(17.92 g, 126 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 수득되는 물질을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 1:4 EtOAc:헥산을 이동 상으로 사용하는 섬광 sgc를 통해 정제하여 15.93 g의 화합물 1021B를 수득하였다.
단계 2
AlCl3 (2.55 g, 19.1 mmol), 및 LiCl(0.41 g, 9.6 mmol)를 함유하는 플라스크를 -30℃ 빙욕 속에 위치시켰다. 20 ml의 CH2Cl2 중의 화합물 1021B(1.0 g, 6.38 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.75 g, 9.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반한 후 실온으로 가온되도록 하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 물, 포화된 수성 NaHCO3, 및 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 1.18 g의 화합물 1021C를 수득하였다.
단계 3
수산화나트륨(58 g, 1.45 mol)을 물(260 mL) 속에 용해하고 플라스크를 빙-수욕 속에서 냉각시켰다. 브롬(19 mL)을 교반하면서 플라스크에 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가가 완료된 후 0.5시간 동안 교반하였다. 수득되는 용액을 화합물 1021C(18.5 g, 93.1 mmol)를 함유하는 빙-수 냉각된 플라스크에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. NaHSO3 (55 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득되는 물질을 10% 수성 NaOH로 희석시키고 EtOAc로 추출하여 출발 물질을 제거하였다. 수성 층을 pH 1로 조절하고 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조시켜 12.31 g의 화합물 1021D를 수득하였다.
단계 4
DMF(10 mL), 화합물 1021D(0.50 g, 2.49 mmol), 및 K2CO3 (0.41 g, 2.96 mmol)를 플라스크에 가하였다. 요오드화메틸(0.42 g, 2.96 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 0.52g의 화합물 1021E를 수득하였다.
다음 화합물들을 실시예 14 및 실시예 1021의 단계 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
표 1010에서 선택된 화합물에 대한 양성자
NMR
스펙트럼
데이타
화합물 296. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.00 (d, J = 14Hz, 1H), 4.19 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18 HzJ H), 4.34 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
본 발명의 일부 대표적인 화합물의 특정 TACE 억제 활성(Ki 값)은 하기에 나타낸다.
당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 광범위한 개념으로부터 벗어남이 없이 상기 기술한 양태에 대해 변화가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 기술된 특정 양태들에 한정되는 것이 아니며, 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 바와 같이, 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 변형을 포함하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다.
Claims (98)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체:화학식 I
상기 화학식 I에서,X는 -S-, -C(R4)2- 및 -N(R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;T는 H(U와 V가 부재하는 경우), 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴, 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 융합되고, 여기서, T의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬 그룹 중의 어느 것 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되고, 각각의 R10 잔기는 하기 R10 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;U는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 U는 공유 결합, -N(R4)-, -N(R4)C(R4)2-, -N(R4)C(O)-, -O-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)C(O)N(R4)- 및 -N(R4)C(S)N(R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;V는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 V는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 융합되고, 여기서, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬중 어느 것 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R10 잔기는 하기 R10 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;Y는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 Y는 공유 결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;Z는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 Z는 공유 결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;n은 1 내지 3이고;R1은 H, -OR4, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R1의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 단, Y가 존재하고 Y가 N, S 또는 O인 경우, R1은 할로겐이 아니며;R2는 H, -OR4, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R2의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 독립적으로 임의 치환되고, 각각의 R20 잔기는 하기 R20 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, Z가 존재하고 Z가 N, S 또 는 O인 경우, R2는 할로겐이 아니며;각각의 R4는 동일하거나 상이하고 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R10은 -OR4, -N(R4)2, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)S(O)2-, -S(O)2N(R4)-, -O(플루오로알킬), 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R10의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R30 잔기는 하기 R30 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R20은 할로겐, 알킬, 플루오로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R30은 할로겐, 알킬, 및 플루오로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 상기 이성체가 입체이성체인 화합물.
- 제1항에 있어서, T가 알킬 또는 아릴이고; X가 -C(R4)2-이며; Y가 부재하며; Z가 부재하거나 존재하고; R2가 H, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; Z가 존재하는 경우 Z가 -O-인 화합물.
- 제1항에 있어서, T가 알킬 또는 아릴이고; X가 -C(R4)2-이며; Y가 부재하고; Z가 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우 Z가 -O-이고; R2가 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T가 알킬 또는 아릴이고; X가 -N(R4)-이며; Y가 부재하고; Z가 부재하거나 존재하며; R2가 H, 할로겐 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Z가 존재하는 경우 Z가 -O-인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -CH2-또는 -N(R4)-인 화합물.
- 제6항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
- 제6항에 있어서, X가 -N(R4)-인 화합물.
- 제8항에 있어서, R4가 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, T가 알킬인 화합물.
- 제10항에 있어서, T가 -CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, T가 아릴이고 당해 아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R10 잔기는 R10 잔기의 그룹 중에서 독립적으로 선택인 화합물.
- 제12항에 있어서, R10이 할로겐인 화합물.
- 제12항에 있어서, R10이 헤테로아릴인 화합물.
- 제12항에 있어서, R10이 아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, U가 공유 결합, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 및 -N(R4)S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택인 화합물.
- 제16항에 있어서, U가 공유 결합인 화합물.
- 제16항에 있어서, U가 -N(R4)-인 화합물.
- 제16항에 있어서, U가 -N(R4)C(O)-인 화합물.
- 제1항에 있어서, V가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 융합되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 중의 어느 것 각각은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 독립적으로 임의 치환되며, 각각의 R10 잔기는 R10 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 공유 결합, -(C(R4)2)n-, -C(O)- 및 -O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제21항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
- 제21항에 있어서, Y가 -(C(R4)2)n-인 화합물.
- 제21항에 있어서, Y가 -C(O)-인 화합물.
- 제21항에 있어서, Y가 공유 결합인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OR4, H, 알킬, 플루오로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 H인 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 알킬아릴인 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 플루오로알킬인 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 -OR4인 화합물.
- 제32항에 있어서, R4가 -CH2C≡CCH3인 화합물.
- 제32항에 있어서, R4가 -CH2C=CCH2OH인 화합물.
- 제32항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제29항에 있어서, 상기 알킬이 -CH3인 화합물.
- 제29항에 있어서, 상기 알킬이 -CH2CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께을 형성하고 R1이 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께를 형성하고 R1이 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께를 형성하고 R1이 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께를 형성하고 R1이 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V는 함께를 형성하고 R1이 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께를 형성하고 R2가 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께를 형성하고 R2가 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V는 함께를 형성하고 R2가 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V는 함께를 형성하고 R2가 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, T, U, 및 V가 함께를 형성하고 R2가 F, Cl, OH, -OCH2C≡CCH3, -OCH2C≡CCH2OH, -OCH3, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제30항에 있어서, 플루오로알킬이 -CH2CF3인 되는 화합물.
- 제31항에 있어서, 상기 할로겐이 -Br, -Cl 및 -F로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제32항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
- 제29항에 있어서, 상기 알킬이, 동일하거나 상이할 수 있고 R20 잔기의 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R20 잔기로 치환되는 화합물.
- 제51항에 있어서, R20이 아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 공유 결합, -N(R4)-, -(C(R4)2)n-, -C(O)- 및 -O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제53항에 있어서, Z가 -O-인 화합물.
- 제53항에 있어서, Z가 공유 결합인 화합물.
- 제53항에 있어서, Z가 -N(R4)-인 화합물.
- 제53항에 있어서, Z가 -C(O)-인 화합물.
- 제53항에 있어서, R4가 알킬인 화합물.
- 제58항에 있어서, 알킬이 -CH3-인 화합물.
- 제53항에 있어서, R2가 -OR4, 수소, 알킬, 플루오로알킬, 알킬아릴, 할로겐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제60항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
- 제60항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
- 제60항에 있어서, R2가 알킬아릴인 화합물.
- 제60항에 있어서, R2가 플루오로알킬인 화합물.
- 제64항에 있어서, 플루오로알킬이 -CH2CF3인 화합물.
- 제60항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물.
- 제66항에 있어서, 상기 할로겐이 -Br, -Cl 및 -F로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
- 제60항에 있어서, R2가 헤테로아릴인 화합물.
- 제60항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
- 제60항에 있어서, R4가 -CH2C≡CCH3인 화합물.
- 제60항에 있어서, R4가 -CH2C≡CCH2OH인 화합물.
- 제60항에 있어서, R4가인 화합물.
- 제60항에 있어서, 알킬이 -CH3인 화합물.
- 거울상이성체, 입체이성체 및 토우토머를 포함하여, 종양 괴사 인자-알파-전환 효소(TACE), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs), 디스인테그린 및 메탈로프로테아제(ADAMs) 또는 이들의 어떠한 조합물의 억제 활성을 나타내는, 하기 나열된 구조식의 화합물 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
- 제74항에 있어서, 화합물이 하기 나열된 구조식의 화합물 중에서 선택된 화합물:
- 제75항에 있어서, 화합물이 하기 나열된 구조식의 화합물 중에서 선택된 화합물:
- 제1항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애의 치 료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애를 치료하는 방법.
- TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 하나 이상의 제1항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 친밀하게 접촉시킴을 포함하여, TACE, TNF-α, MMPs, ADAMs 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 어떠한 조합과 관련된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 TACE, MMPs, TNF-α, 아그레카나제, 또는 이의 어떠한 조합에 의해 매개된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, TACE, MMPs, TNF-α, MMPs, 아그레카나제 또는 이의 어떠한 조합에 의해 매개된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 하기 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 류마티스 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양형성, 2차 전이에 의한 종양 침범 및 고형 종양 성장, 신생혈관 녹내장, 염증성 장 질환, 다발경화증 및 건선으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 하기 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 열, 심혈관 상태, 출혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 알코올중독, 급성 상 반응(acute phase response), 급성 감염, 쇼크, 이식체 대 숙주 반응, 자가면역병 및 HIV 감염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 하기 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 패혈성 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장기능상실, 섬유성 질병, 악액질, 이식 거부, 피하 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성, 자가면역병, 피부 염증 질병, 크론병(Crohn's disease) 및 결장염과 같은 염증성 장 질환, 골 관절염, 류마티스 관절염, 강직 척수염, 건선관절염, 성인 스틸씨병(adult Still's disease), 신경염, 베게너육아종증, 베세트병(Behcehe disease), 쇼그렌 증후군, 사코이드증, 다발근육염, 피부근육염, 다발경화증, 엉덩뼈신경통, 복합 국소동통 증후군, 방사선 손상, 고산소혈증성 치조 손상(hyperoxic alveolar injury), 치주병, HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신 홍반 루푸스, 녹내장, 사코이드증, 특발성폐섬유증, 기관지폐형성이상, 신장병, 공피증, 골다공증, 신허혈, 심근경색증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠복성 섬유화 아베올리티스(cryptogenic fibrosing aveolitis), 건선, 이식 거부, 아토피성 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기비염, 가역성 기도 폐쇄, 성인 호흡곤란증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및/또는 기관지염을 포함하는 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 COPD와 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 COPD와 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 류마티스 관절염과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 류마티스 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 크론병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 크론병과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 건선과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 건선과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 강직 척추염과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 강직 척추염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 엉덩뼈신경통과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 엉덩뼈신경통과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 복합 국소동통 증후군과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 복합국소동통증후군과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체를 건선 관절염과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 건선 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체와 함께 Avonex®, 베타세론, 코팍손 및 다발경화증 치료용으로 지시된 다른 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 다발경화증과 관련된 상태 또는 질병의 치료가 요구되는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 다발경화증과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
- 제83항에 있어서, 질병-변형 항류마티스 약물(DMARDS), 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDs), 사이클록시게나제-2 선택적(COX-2) 억제제; COX-1 억제제, 면역억제제, 생물학적 반응 개질제(BRMs), 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약물의 유효량을 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제84항에 있어서, DMARDS, NSAIDs, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRMs, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제85항에 있어서, DMARDS, NSAIDs, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제ㅈ제, BRMs, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190013876A (ko) * | 2016-05-27 | 2019-02-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론 |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7504424B2 (en) * | 2004-07-16 | 2009-03-17 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| US7488745B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
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| US7879997B2 (en) * | 2005-08-12 | 2011-02-01 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| AR059037A1 (es) * | 2006-01-17 | 2008-03-12 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| AU2007240568A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Amgen Inc. | Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use |
| DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| CN101528711A (zh) | 2006-08-31 | 2009-09-09 | 先灵公司 | 可用作抗细菌剂的乙内酰脲衍生物 |
| DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
| US8314131B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Triazole fused heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| US8450355B2 (en) | 2008-09-24 | 2013-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds for the treatment of inflammatory diseases |
| EP2331528B1 (en) | 2008-09-24 | 2020-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| WO2010054279A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| WO2010054278A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| LT3202460T (lt) | 2010-02-11 | 2019-10-10 | Celgene Corporation | Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus |
| ES2592154T3 (es) | 2010-07-08 | 2016-11-28 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo |
| US20150232455A1 (en) * | 2010-12-15 | 2015-08-20 | Allan C. Krueger | Anti-viral compounds |
| US9447072B2 (en) | 2011-12-09 | 2016-09-20 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone derivative and pharmaceutical containing same |
| EP2821401B1 (en) | 2012-03-02 | 2020-09-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroquinolinone compounds as modulators of the muscarininc m1 receptor |
| US9777005B2 (en) | 2012-11-19 | 2017-10-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Bicyclic heterocyclic compound containing a substituted pyrrole ring |
| ME03042B (me) | 2012-11-19 | 2018-10-20 | Novartis Ag | Jedinjenja i kompozicije za tretman parazitskih oboljenja |
| WO2014122474A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists |
| TWI636782B (zh) | 2013-06-07 | 2018-10-01 | 科研製藥股份有限公司 | （＋）－５－（３,４－二氟苯基）－５－［（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基］咪唑啶－２,４－二酮及含有此之醫藥 |
| WO2015097121A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Norgine B.V. | Compounds useful as ccr9 modulators |
| US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
| EP4086249A3 (en) | 2015-09-02 | 2023-02-15 | Trevena, Inc. | 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same |
| CN108069942A (zh) * | 2016-11-10 | 2018-05-25 | 四川大学 | 苯酞吡唑酮类偶联物、其制备方法和用途 |
| CN110446495B (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-05 | 特维娜有限公司 | 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法 |
| KR20190129867A (ko) | 2017-02-17 | 2019-11-20 | 트레베나, 인코포레이티드. | 5-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법 |
| EP3762379A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitors |
| US11512088B2 (en) | 2019-01-30 | 2022-11-29 | Avista Pharma Solutions, Inc. | Synthetic process and intermediates |
| CN115667227A (zh) * | 2019-11-14 | 2023-01-31 | 逸达生物科技股份有限公司 | 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110536A (en) * | 1977-04-18 | 1978-08-29 | Miles Laboratories, Inc. | Derivatives of 5-(indol-3-yl)hydantoin |
| EP0545478A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| DK0966447T3 (da) * | 1997-03-03 | 2003-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anvendelige små molekyler til behandling af betændelsessygdomme |
| US6677355B1 (en) | 1999-08-18 | 2004-01-13 | Warner-Lambert Company | Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors |
| IL151018A0 (en) | 2000-03-17 | 2003-02-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
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