ES2592154T3

ES2592154T3 - Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo

Info

Publication number: ES2592154T3
Application number: ES11803563.3T
Authority: ES
Inventors: Kentaro Kawai; Shigeru Miyamoto; Masanao Shimano; Makoto Haino
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2011-07-05
Publication date: 2016-11-28
Anticipated expiration: 2031-07-05
Also published as: AU2011274972A1; CN103003234B; JPWO2012005229A1; CA2804918A1; AU2011274972B2; KR101822444B1; US8765814B2; CA2804918C; WO2012005229A1; EP2597084A4; US20130131180A1; TWI552985B; TW201626993A; HUE030114T2; IL223707A; JP5808743B2; PT2597084T; CN103003234A; EP2597084A1; SG186795A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:**Fórmula** en la que X representa un grupo fenileno; Y representa un átomo de hidrógeno, o -(CH2)mR1; m indica un número entero de desde 0 hasta 4; R1 representa:**Fórmula** o R2 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxilo C1-C6; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o R3 y R4 pueden formar un heteroanillo que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquilsulfonilo C1-C6; Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

Description

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En la etapa 6, el compuesto representado por la fórmula general (X) o su sal se condensa con el compuesto representado por la fórmula general (XI) en presencia de una base inorgánica para producir el compuesto (V). Bases 5 inorgánicas preferidas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio. Sin embargo, cuando J1 es un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula general (X) o su sal se activa con un reactivo y entonces el compuesto resultante se condensa con el compuesto representado por la fórmula general (XI) para producir el compuesto (V). Como reactivo adecuado para activar el grupo hidroxilo, pueden mencionarse azodicarboxilato de 10 dietilo (DEAD)-trifenilfosina, azodicarboxilato de diisopropilo-trifenilfosina, cianometilentributilfosforano, cianometilentrimetilfosforano, butil-litio-clorodifenilfosfina. En caso de activar el grupo con butil-litio-clorodifenilfosfina, se añade un compuesto de quinona tal como 2,6-dimetil-1,4-benzoquinona, tetrafluoro-1,4-benzoquinona al sistema.

No definido específicamente, el disolvente de reacción puede ser uno cualquiera que no interfiere significativamente

15 con la reacción, pero es preferiblemente agua, metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, éter ciclopentilmetílico, acetonitrilo, éter dietílico, dimetil éter, diclorometano, 1,4-dioxano, 2-metoxietanol, N,N-dimetilformamida, o su disolvente mezclado. No definida específicamente, la temperatura de reacción puede ser generalmente de desde -80 hasta 120 ºC, y el tiempo de reacción es preferiblemente de desde 1 hasta 24 horas.

20 El compuesto (II) anteriormente mencionado puede también producirse mediante la reacción de la siguiente etapa 7 a la etapa 11, como se menciona a continuación.

[Fórmula química 6]

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(En las fórmulas, X, Y, Z, E, M1 y J1 son los mismos que los mencionados anteriormente; y P1 representa un grupo protector de hidroxilo).

30 <Etapa 7> En la etapa 7, el compuesto representado por la fórmula general (XII) se convierte en un anión con una base, y se hace reaccionar entonces con el compuesto (VI) para producir el compuesto (XIII), como en la etapa 3.

35 <Etapa 8> En la etapa 8, el compuesto representado por la fórmula general (XIII) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general (VIII) para producir el compuesto (XIV), como en la etapa 4.

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Huelga decir que, dependiendo de las propiedades de X e Y, es necesario usar previamente el grupo protector correspondiente en la reacción de la etapa 7 y la etapa 8 anteriormente mencionadas y eliminar el grupo protector tras la reacción.

En la etapa 9, el compuesto (XIV) se deshidrata para producir el compuesto (XV), como en la etapa 5.

En la etapa 9, el grupo protector P1 puede eliminarse de manera espontánea del compuesto formado a través del cual el compuesto puede convertirse parcialmente o completamente en el compuesto (XVI). En el caso de conversión parcial, la etapa 10 puede llevarse a cabo sin separar el compuesto convertido; y en el caso de conversión completa, la etapa 10 puede omitirse.

En la etapa 10, el compuesto representado por la fórmula general (XV) se desprotege según cualquier método conocido dependiendo del tipo del grupo protector P1 en el mismo, produciendo de ese modo el compuesto representado por la fórmula general (XVI).

En la etapa 11, el compuesto (XVI) se condensa con el compuesto representado por la fórmula general (X) o su sal para producir el compuesto (II), como en la etapa 6.

El derivado de N-hidroxiformamida de la invención así producido según el método anteriormente mencionado puede aislarse y purificarse como un compuesto libre del mismo, o como su sal, su hidrato o sus diversos tipos de solvatos tal como un etanolato del mismo, o como una forma polimórfica del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula general (I) puede producirse según una reacción formadora de sal convencional. El aislamiento y la purificación pueden lograrse mediante operación química de fraccionamiento extractivo, cristalización, diversos tipos de cromatografía de fraccionamiento. Un isómero óptico puede obtenerse como isómero puro estereoquímicamente mediante la selección de materiales de partida adecuados o mediante la resolución óptica de compuestos racémicos.

Uso del derivado de N-hidroxiformamida de la invención

El derivado de N-hidroxiformamida de la invención presenta una excelente actividad inhibidora de ADAM17 y es útil como agente terapéutico para diversos trastornos relacionados con ADAM17 incluyendo, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide (AR), artrosis (OA), lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad de Behçet, síndrome de Sjögren, y diversas inflamaciones de los órganos asociadas con estas; trastornos alérgicos tales como asma, dermatitis atópica, obstrucción nasal, rinitis; enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo enfermedad de Crohn; nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central; enfermedades relacionadas con la dermatitis tales como psoriasis, esclerodermia, sarcoidosis; periodontitis, trastornos cardiovasculares, arterioesclerosis, diabetes, miastenia grave, infecciones agudas, fiebre, anemia, sepsis, lesión por isquemia-reperfusión, malaria, infección micobacteriana, meningitis, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis, caquexia, rechazo del injerto, trastornos relacionados con la angiogénesis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still de inicio en el adulto, granulomatosis de Wegener, polimiositis, dermatomiositis, neuralgia ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión por radiación, lesión alveolar hiperóxica, VIH, glaucoma, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad de la retina, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante idiopática, vasculitis, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de hiperpnea del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, diversos cánceres, prevención del daño de aloinjerto, crecimiento tumoral o inhibición de la metástasis.

Del derivado de N-hidroxiformamida de la invención, el que tiene una actividad inhibidora de ADAM17 y que tiene adicionalmente una actividad inhibidora de ADAM10, es más útil como agente terapéutico de trastornos con los que ADAM17 y ADAM10 están relacionados en común (por ejemplo, diversos cánceres y trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide).

El derivado de N-hidroxiformamida de la invención se administra sistémicamente o tópicamente según un procedimiento de administración oral, transdérmica, transnasal, transtraqueal, pulmonar, oftálmica, intravenosa, subcutánea o rectal. La forma de dosificación puede seleccionarse adecuadamente según la vía de administración, que incluye, por ejemplo, comprimidos, trociscos, comprimidos sublinguales, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, líquidos, emulsiones, cremas, pomadas, gelatinas, suspensiones, jarabes, colirios, aerosoles nasales, inhaladores, supositorios, inyecciones. Estas preparaciones pueden producirse incorporando en las mismas un excipiente, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un

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tetrahidrofurano de 1,61 g (6,08 mmol) de 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzoato de metilo a la misma. Tras agitar a -78 ºC durante 5 minutos, esto se calentó de manera gradual hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Después de que se añadiera salmuera a la misma, esto se extrajo con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con salmuera. Después de que se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 → 1/1), esto produjo 2,02 g (4,41 mmol) de {4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)acetil]bencil}carbamato de terc-butilo (VII-1) como una sustancia fundida incolora similar al caramelo (rendimiento del 72 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

EM (FAB) m/z: 480 (M+Na)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 7,93 (2H, d. a., J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, m), 7,40 (2H, d. a., J = 8,2 Hz), 7,07 (2H, m), 4,72 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,39 (2H, m), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz), 1,57 (9H, s).

(1-3): {4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-hidroxietil]bencil}carbamato de terc-butilo (IX-1)

A 0 ºC, se añadieron 167 mg (4,41 mmol) de borohidruro de sodio a una solución de metanol (50 ml) de 2,02 g (4,41 mmol) del compuesto (VII-1) obtenido en lo anterior (1-2). Tras agitar durante 2 horas y 30 minutos, se añadieron salmuera y solución acuosa de cloruro de amino saturada a la misma. Se evaporó el metanol a presión reducida, entonces se extrajo el residuo con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para producir 2,04 g (4,41 mmol) de {4-[2-(4-but2-iniloxibencenosulfonil)-1-hidroxietil]bencil}carbamato de terc-butilo (IX-1), como una sustancia sólida amorfa aproximadamente purificada (rendimiento del 99 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

EM (FAB) m/z: 482 (M+Na)+.

(1-4): {4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil}carbamato de terc-butilo (II-1a)

A 0 ºC, se añadió 0,7 ml (8,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a una solución de diclorometano (45 ml) de 2,04 g (4,41 mmol) del compuesto (IX-1) obtenido en lo anterior (1-3) y 3,1 ml (22,1 mmol) de trietilamina. Tras agitar durante 3 horas y 30 minutos, se añadió salmuera a la misma y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo = 3/1) para producir 1,77 g (4,00 mmol) de {4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil}carbamato de terc-butilo (II-1a) como un sólido amorfo incoloro (rendimiento del 91 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

RMN de 1H (CDCl3): δ 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15 Hz), 7,43 (2H, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 15 Hz), 4,88 (1H, m), 4,71 (2H, m), 4,33 (2H, m), 1,86 (3H, m), 1,45 (9H, s).

(1-5): clorhidrato de 4-[(E)-2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencilamina (II-1b)

A 0 ºC, se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 4 M/dioxano a una solución de metanol (5 ml) de 295 mg (0,67 mmol) del compuesto (II-1a) obtenido en lo anterior (1-4), se agitó durante 10 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida, entonces se añadieron 20 ml me metanol a la misma, y de nuevo se evaporó el disolvente a presión reducida para producir clorhidrato de 4-[(E)-2-(4but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencilamina (II-1b) como un sólido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

RMN de 1H (DMSO-d6): δ 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,87 (2H, m), 4,05 (2H, m), 1,83 (3H, m).

(1-6): {4-[(E)-2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil}dietilamina (II-1c)

A 0 ºC, se añadieron 1 ml de acetaldehído, 212 mg (1,00 mmol) de triacetoxihidroborato de sodio y 3 gotas de ácido acético a una solución de metanol (6 ml) del compuesto (II-1b) obtenido en lo anterior (1-5), y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Después, se añadieron salmuera y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada a la misma, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Esto se extrajo con cloroformo, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1 → 10/1) para producir 111,7 mg (0,28 mmol) de {4-[(E)-2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil}dietilamina (II-1c) como un sólido amorfo amarillo pálido (dos etapas, rendimiento del 42 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

EM (FAB) m/z: 398 (M+H)+.

(1-7): N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4-dietilaminometilfenil)etil]hidroxilamina (III-1)

Se añadió solución de hidroxilamina al 50% (3 ml) a una solución de tetrahidrofurano (8 ml) de 108 mg (0,27 mmol) del compuesto (II-1c) obtenido en lo anterior (1-6), y se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Se evaporó

5 la solución de reacción a presión reducida, y entonces se añadió agua a la misma y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 92,9 mg (0,22 mmol) de N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4dietilaminometilfenil)etil]hidroxilamina (III-1) como un sólido amorfo amarillo pálido (rendimiento del 81 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

10 RMN de 1H (CDCl3): δ 7,84 (2H, m), 7,27 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,07 (2H, m), 4,72 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,33 (1H, m), 2,49 (4H, m), 1,87 (3H, s), 1,03 (6H, m).

(1-8): N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4-dietilaminometilfenil)etil]-N-hidroxiformamida (I-1)

15 Se enfrió 1 ml de ácido fórmico a 0 ºC, entonces se añadió 0,3 ml de anhídrido acético gota a gota al mismo y se agitó durante 30 minutos para preparar una solución de anhídrido de ácido mezclado de ácido fórmico/ácido acético. A 0 ºC, se añadió 0,6 ml de la solución de anhídrido de ácido mezclado de ácido fórmico/ácido acético previamente preparada a una solución de tetrahidrofurano (3 ml) de 92 mg (0,21 mmol) del compuesto (III-1) obtenido en lo

20 anterior (1-7), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y entonces se azeotropó con tolueno. Se disolvió la sustancia oleosa obtenida en 2 ml de cloroformo y 10 ml de metanol, y se agitó durante 12 horas. Se concentró la solución a presión reducida, y se disolvió la sustancia oleosa resultante en cloroformo y se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada añadida a la misma. Después de que se extrajera con cloroformo, se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de

25 magnesio anhidro. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice a presión media (cloroformo/metanol = 95/5 → 75/25) produjo 53,9 mg (0,11 mmol) de N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4dietilaminometilfenil)etil]-N-hidroxiformamida (I-1) como un sólido amorfo amarillo pálido (rendimiento del 52 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

30 EM (FAB) m/z: 459(M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,32 (0,6H, s), 8,10 (0,4H, s), 7. 80-7. 86 (2H, m), 7,21-7,30 (4H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 5,65 (0,6H, m), 5,36 (0,4H, m), 4,74 (2H, s. a.), 4,20 (0,4H, m), 4,05 (0,6H, t. a., J = 13 Hz), 3,48-3,57 (3H, m), 2,46 (4H, m), 1,87 (3H, s. a.), 0,99 (6H, m).

35 Ejemplo 2

N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4-dimetilaminometilfenil)etil]-N-hidroxiformamida (I-2)

40 [Fórmula química 8]

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Según la misma operación que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto (I-2) mencionado anteriormente. 45 EM (FAB) m/z: 431 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,28 (0,6H, s), 8,14 (0,4H, s), 7,79-7,91 (2H, m), 7,04-7,32 (6H, m), 5,69 (0,6H, m), 5,35 (0,4H, m), 4,74 (2H, s. a.), 4,18 (0,4H, m), 4,07 (0,6H, m), 3,47 (1H, m), 3,33 (2H, m), 2,11 (6H, s), 1,87 (3H, s). 50 Ejemplo 3

N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}-2-metoxiacetamida (I-3)

55 [Fórmula química 9]

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(3-1): N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil}-2-metoxiacetamida (II-3)

5 A temperatura ambiente, se añadió 0,2 ml (1,85 mmol) de cloruro de metoxiacetilo gota a gota a una solución de piridina (5 ml) de 283 mg (0,75 mmol) del compuesto (II-1b) obtenido en el ejemplo 1 mencionado anteriormente (15). Tras 2 días, se añadió salmuera a la misma, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. Esto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante

10 cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1 → 10/1) para producir 296 mg (0,71 mmol) del compuesto (II-3) como un sólido amarillo pálido (rendimiento del 94 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

EM (FAB) m/z: 414 (M+H)+. 15 (3-2): N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}-2-metoxiacetamida (I-3)

Según el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 mencionado anteriormente (1-7 y 1-8) pero usando el compuesto (II-3) obtenido en lo anterior (3-1), se obtuvo N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}20 2-metoxiacetamida (I-3). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,32 (0,6H, s), 8,09 (0,4H, s), 7,77-7,88 (2H, m), 7,20-7,31 (4H, m), 7,06-7,16 (2H, m), 5,65 (0,6H, m), 5,37 (0,4H, m), 4,75 (2H, s. a.), 4,39-4,47 (2H, m), 4,16 (0,4H, m), 4,03 (0,6H, t. a.), 3,93 (0,8H, s. a.), 3,90 (1,2H, s. a.), 3,46 (1H, m), 3,40 (3H, s. a.), 1,87 (3H, s. a.).

25 Ejemplo 4

N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}metanosulfonamida (I-4)

30 [Fórmula química 10]

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Según la misma operación que en el ejemplo 3, se obtuvo el compuesto (I-4) mencionado anteriormente. 35

EM (FAB) m/z: 481 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,42 (0,6H, s), 7,87 (0,4H, s), 7,78-7,88 (2H, m), 7,30-7,35 (4H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 5,65

(0,6H, m), 5,39 (0,4H, m), 4,75 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,15 (0,4H, m), 4,00 (0,6H, t. a., J = 12 Hz), 3,45 (1H, m), 2,91 40 (1,2H, s), 2,89 (1,8H, s), 1,87 (3H, m).

Ejemplo 5

N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}benzamida (I-5) 45

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misma. Se evaporó el metanol a presión reducida, y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo → acetato de etilo/metanol = 10/1) para producir 2,19 g (4,48 mmol) de 2-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)bencenosulfonil]-1-(4

5 morfolín-4-ilmetilfenil) etanol (XIV-6). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

RMN de 1H (CDCl3): δ 7,83 (2H, m), 7,25-7,30 (4H, m), 6,98 (2H, m), 5,22 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,68 (4H, m), 3,46 (3H, m), 3,30 (1H, dd, J= 1,5, 14 Hz), 2,40 (4H, m), 0,99 (9H, s), 0,25 (6H, s).

10 (6-4): 4-[(E)-2-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)etenosulfonil]fenol (XVI-6)

Se añadieron 3,10 ml de trietilamina a una solución de diclorometano (45 ml) de 2,19 g (4,48 mmol) de 2-[4-(tercbutildimetilsilaniloxi)bencenosulfonil]-1-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)etanol (XIV-6) obtenido en lo anterior (6-3), y se agitó a 0 ºC. Se añadió 0,61 ml (8,91 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a la misma, y se agitó a temperatura ambiente

15 durante 8 horas. Además, se añadieron 3,10 ml de trietilamina y 0,61 ml de cloruro de metanosulfonilo a la misma, y se agitó durante 4 horas. Se añadió salmuera y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2 → acetato de etilo → acetato de etilo/metanol = 10/1) para producir 0,757 g (2,11 mmol) de 4-[(E)-2-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)etenosulfonil]fenol (XVI

20 6) (rendimiento del 47 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15 Hz), 7,35-7,47 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15 Hz), 3,71 (4H, m), 3,51 (2H, m), 2,44 (4H, m).

25 (6-5): 4-[4-[(E)-2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil]morfolina (II-6)

Se añadieron 108 mg (0,780 mmol) de carbonato de potasio y 0,094 ml (1,04 mmol) de 1-bromo-2-butino a una solución de N,N-dimetilformamida de 187 mg (0,520 mmol) de 4-[(E)-2-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)etenosulfonil]fenol (XVI-6) obtenido en lo anterior (6-4), y se agitó durante 4 horas. Se añadió salmuera a la misma y se extrajo con

30 acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/cloroformo = 1/1 → 1/2 → acetato de etilo) para producir 0,0238 g (0,0578 mmol) de 4-[4-[(E)-2-(4-but-2iniloxibencenosulfonil)vinil]bencil]morfolina (II-6) (rendimiento del 11 %). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

35 RMN de 1H (CDCl3): δ 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,35-7,44 (4H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,71 (2H, m), 3,69 (4H, m), 3,50 (2H, s), 2,43 (4H, m), 1,86 (3H, s).

(6-6): N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)etil]-N-hidroxiformamida (I-6)

40 Según el mismo procedimiento que en lo anterior (1-7 y 1-8) pero usando el compuesto (II-6) obtenido en lo anterior (6-5), se obtuvo N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)etil]-N-hidroxiformamida (I-6). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.

45 EM (FAB) m/z: 473 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,45 (0,6H, s), 8,11 (0,4H, s), 7,80-7,88 (2H, m), 7,23-7,32 (4H, m), 7,07-7,16 (2H, m), 5,63 (0,6H, m), 5,38 (0,4H, m), 4,75 (2H, m), 4,19 (0,4H, m), 4,03 (0,6H, m), 3,64-3,71 (4H, m), 3,40-3,51 (2H, m), 2,39 (4H, m), 1,87 (3H, m).

50 Ejemplo 7

N-hidroxi-N-[1-(4-morfolín-4-ilmetilfenil)-2-(4-pent-2-iniloxibenconesulfonil)etil]formamida (I-7)

55 [Fórmula química 13]

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imagen16

imagen17

[Fórmula química 19]

imagen18

5 EM (ESI) m/z: 473 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3); δ 8,46 (0,5H, s), 8,10 (0,5H, s), 7,78-7,90 (2H, m), 7,06-7,31 (6H, m), 5,65 (0,5H, dd, J = 3,7, 12 Hz), 5,35-5,42 (0,5H, m), 4,70-4,78 (2H, m), 3,98-4,26 (1H, m), 3,68 (4H, dd, J = 4,6, 4,6 Hz), 3,39-3,54 (3H, m), 10 2,36-2,44 (4H, m), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz).

Ejemplo 14

N-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-{4-[(etilmetilamino)metil]fenil]etil}-N-hidroxiformamida (I-14) 15 [Fórmula química 20]

imagen19

20 EM (ESI) m/z: 445 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,35 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, s), 7,78-7,89 (2H, m), 7,06-7,28 (6H, m), 5,65 (0,5H, dd, J = 3,7, 12 Hz), 5,32-5,40 (0. 5H, m), 4,71-4,77 (2H, m), 3,99-4,24 (1H, m), 3,38-3,53 (3H, m), 2,38 (3H, c, J = 7,3 Hz), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz).

25 Ejemplo 15

N-(2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-{3-[(etilmetilamino)metil]fenil}etil)-N-hidroxiformamida (I-15)

30 [Fórmula química 21]

imagen20

EM (ESI) m/z: 445 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,37 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, s), 7,78-7,90 (2H, m), 7,06-7,34 (6H, m), 5,70 (0,5H, dd, J = 3,7, 12 Hz), 5,32-5,40 (0,5H, m), 4,70-4,78 (2H, m), 4,00-4,22 (1H, m), 3,29-3,59 (3H, m), 2,38 (3H, c, J = 6,9 Hz), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz), 1,03 (3H, t, J = 6,9 Hz).

Ejemplo 16 N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}-N-metilmetanosulfonamida (I-16) [Fórmula química 22]

imagen21

EM (ESI) m/z: 495 (M+H)+.

10 RMN de 1H (DMSO-d6): δ 8,22 (0,5H, s. a.), 8,11 (0,5H, s. a.), 7,75-7,86 (2H, m), 7,0.9-7,42 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,70 (0,5H, s. a.), 5,40 (0,5H, s. a.), 4,83-4,89 (2H, m), 4,18 (2H, s), 3,86-4,16 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,63 (3H, s), 1,84 (3H, t, J = 2,3 Hz).

15 Ejemplo 17

N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}-N-metilbencenosulfonamida (I-17)

[Fórmula química 23] 20

imagen22

EM (ESI) m/z: 557(M+H)+.

25 RMN de 1H (CDCl3): δ 8,37 (0,6H, s. a.), 8,03 (0,4H, s. a.), 7,69-7,88 (4H, m), 7,04-7,33 (8H, m), 5,61 (0,6H, dd, J = 3,6, 12 Hz), 5-31-5,39 (0,4H, m), 4,70-4,83 (2H, m), 3,92-4,17 (3H, m), 3,36-3,51 (1H, m), 2,43 (3H, s), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz).

Ejemplo 18

30 N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}-4,N-dimetilbencenosulfonamida (I-18)

[Fórmula química 24]

imagen23

EM (ESI) m/z: 571 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,47 (0,6H, s. a.), 8,11 (0,4H, s. a.), 7,78-7,89 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,32 (4H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 5,64 (0,6H, dd, J = 3,6, 12 HZ), 5,36-5,43 (0,4H, m), 4,71-4,78 (2H, m), 3,96-4,22 (3H, m), 3,38-3,52 (1H, m), 2,58 (1,2H, s), 2,54 (1,8H, s), 2,45 (3H, s), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz).

5 Ejemplo 19

N-{4-[2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-(formilhidroxiamino)etil]bencil}-N-metilsulfonilmetanosulfonamida (I-19)

10 [Fórmula química 25]

imagen24

EM (ESI) m/z: 559 (M+H)+.

15 RMN de 1H (DMSO-d6): δ 8,12 (0,5H, s. a.), 8,21 (0,5H, s. a.), 7,80 (2H, s. a.), 7,35-7,44 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,41 (0,5H, s. a.), 5,71 (0,5H, s. a.), 4,87 (2H, c, J = 2,3 Hz), 4,83 (2H, s), 4,00-4,16 (1H, m), 3,84-3,98 (1H, m), 3,25 (6H, s), 1,84 (3H, t, J = 2,3 Hz).

20 Ejemplo 20

N-{2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-[4-(2-dimetilaminoetil)fenil]etil}-N-hidroxiformamida (I-20)

[Fórmula química 26] 25

imagen25

EM (ESI) m/z: 445 (M+H)+.

30 RMN de 1H (CDCl3): δ 8,30 (0,5H, s), 8,14 (0,5H, s), 7,76-7,89 (2H, m), 7,00-7,24 (6H, m), 5,71 (0,5H, dd, J = 3,7, 11 Hz), 5,29-5,36 (0,5H, m), 4,69-4,76 (2H, m), 4,02-4,21 (1H, m), 3,42-3,59 (1H, m), 2,43-2,54 (2H, m), 2,10-2,28 (2H, m), 2,19 (6H, s), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz).

Ejemplo 21

35 N-{2-(4-but-2-iniloxibencenosulfonil)-1-[4-(2-morfolín-4-iletil)fenil]etil}-N-hidroxiformamida (I-21)

[Fórmula química 27]

imagen26

imagen27

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,41 (0,5H, s), 8,10 (0,5H, s), 7,77-7,89 (2H, m), 7,05-7,24 (6H, m), 5,57-5,66 (0,5H, m), 5,315,38 (0,5H, m), 4,69-4,77 (2H, m), 3,97-4,23 (1H, m), 3,67 (4H, dd, J = 4,1, 4,6 Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 2,52-2,63 (2H, m), 2,24-2,46 (6H, m), 1,87 (3H, t, J = 2,3 Hz), 1,39-1,63 (4H, m).

5 Ejemplo 27

N-{4-[1-(formilhidroxiamino)-2-(4-pent-2-iniloxibencenosulfonil)etil]bencil}metanosulfonamida (I-27)

[Fórmula química 33] 10

imagen28

EM (ESI) m/z: 495 (M+H)+.

15 RMN de 1H (CDCl3): δ 8,29 (0,6H, s), 8,00 (0,4H, s), 7,75-7,88 (2H, m), 7,23-7,35 (4H, m), 7,05-7,16 (2H, m), 5,66 (0,6H, dd, J = 3,7, 12 Hz), 5,31-5,41 (0,4H, m), 4,71-4,80 (2H, m), 4,26 (2H, s. a.), 3,95-4,18 (1H, m), 3,39-3,50 (1H, m), 2,89 (3H, s. a.), 2,24 (2H, t. c., J = 1,8, 7,3 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz).

Ejemplo 28

20 N-{4-[1-(formilhidroxiamino)-2-(4-oct-2-iniloxibencenosulfonil)etil]bencil}metanosulfonamida (I-28)

[Fórmula química 34]

imagen29

EM (ESI) m/z: 537 (M+H)+.

RMN de 1H (CDCl3): δ 8,35 (0,6H, s), 8,03 (0,4H, s), 7,76-7,88 (2H, m), 7,27-7,36 (4H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 5,66

30 (0,6H, dd, J = 3,7, 12 Hz), 5,34-5,42 (0,4H, m), 4,72-4,82 (2H, m), 4,23-4,33 (2H, m), 3,94-4,18 (1H, m), 3,38-3,51 (1H, m), 2,90 (1,2H, s), 2,89 (1,8H, s), 2,22 (2H, tt, J = 2,3, 7,3 Hz), 1,45-1,55 (2H, m), 1,23-1,38 (4H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).

Ejemplo de prueba 1 35 Prueba de inhibición de ADAM17

La secuencia de nucleótidos de ADAM17 se notificó por Moss et al. (Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736). Por consiguiente, el ADNc se obtuvo a partir de células THP-1 de una línea celular monocítica humana en la forma 40 habitual, y esto se insertó en un vector de expresión, y después el vector se transformó en células de mamífero o células de insecto para hacer, de ese modo, que las células expresen ADAM17.

En la prueba de inhibición de ADAM17, se usó ADAM17 obtenida de la manera anterior como una enzima, y se usó un sustrato sintético fluorescente Nma (ácido N-metilantranílico)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp 45 (dinitrofenilo)-D-Arg-NH2 que contiene la secuencia escindida por ADAM17 de un TNF unido a la membrana como el

imagen30

I-3: 42

I-4: 40

I-5: 19

I-6: 70

I-7: 90

Aplicabilidad industrial

El derivado de N-hidroxiformamida de la invención presenta una excelente actividad inhibidora de ADAM17 y es útil

5 como medicamento para el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con ADAM17. Además, del derivado de N-hidroxiformamida de la invención, aquellos que tienen una actividad inhibidora de ADAM17 y que tienen adicionalmente una actividad inhibidora de ADAM10 son más útiles como medicamento para el tratamiento y la prevención de trastornos con los que tanto ADAM17 como ADAM10 están estrechamente relacionados.

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Claims

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