KR20130091320A - N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약 - Google Patents

N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약 Download PDF

Info

Publication number
KR20130091320A
KR20130091320A KR1020137002558A KR20137002558A KR20130091320A KR 20130091320 A KR20130091320 A KR 20130091320A KR 1020137002558 A KR1020137002558 A KR 1020137002558A KR 20137002558 A KR20137002558 A KR 20137002558A KR 20130091320 A KR20130091320 A KR 20130091320A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
ynyloxybenzenesulfonyl
hydroxyformamide
group
benzyl
Prior art date
Application number
KR1020137002558A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101822444B1 (ko
Inventor
켄타로 카와이
시게루 미야모토
마사나오 시마노
마코토 하이노
Original Assignee
가켄 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가켄 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 가켄 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20130091320A publication Critical patent/KR20130091320A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101822444B1 publication Critical patent/KR101822444B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

하기 일반식(1)로 나타내는, ADAM17 저해작용을 나타내는 화합물, 그의 염 또는 이들의 용매화물:
Figure pct00037

상기 식에서,
X 는 페닐렌기를 나타내고;
Y 는 수소원자 또는 -(CH2)mR1 등을 나타내며;
R1 은 -NR5COR2, -NR5SO2R2 또는 -NR3R4 를 나타내고;
R2 는 C1-C6 알킬기, 아릴기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내며;
R3 및 R4 는 C1-C6 알킬기 등을 나타내고;
R5 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기 등을 나타내며;
M 은 0 내지 4의 정수를 나타내고; 및,
Z 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기 등을 나타낸다.

Description

N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약{N-hydroxyformamide Derivative And Pharmaceutical Containing Same}
본 발명은 신규한 N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 의약에 관한 것이다.
ADAM(a disintegrin and metalloproteinase) 패밀리는 촉매부위에 아연을 가지는 막결합형 단백질 분해효소(membrane-associated protease)이다. ADAM17은 막결합형 TNF-α(tumor necrosis factor alpha: 종양괴사인자-α)를 절단하여 유리형(soluble) TNF-α를 생산하는바, TNF-α 변환효소(TNF-a conversion enzyme, TACE)라고도 한다. 유리형 TNF-α는 염증성 사이토카인의 과잉분비, 세포괴사(cell apoptosis), 세포내 신호전달의 방해 등을 유발하고, 1차 및 2차적 조직장해의 결과, 여러 종류의 병의 원인이나 증악(exacerbation)을 가져오는 요인이 되고 있다(참조: 비특허문헌 1). TNF-α가 관여하는 병태로서는, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)을 비롯하여, 전신성 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 크론병(Crohn's disease), 베체트병(Behcet's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 패혈증(sepsis), 급성 감염증(acute infection), 천식(asthma), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis) 등을 들 수 있다.
또한, ADAM17(TACE)는 상기 TNF-α이외에도, 변형 성장인자(transforming growth factor, TGF)-α, 헤파린 결합 EGF-양 성장인자(heparin-binding EGF-like growth factor, HB-EGF) 등을 기질로 한다. TGF-α는 여러가지 사람의 암에서 과잉발현하여 ADAM17의 작용에 의해 세포막으로부터 유리됨으로써 활성화된다. HB-EGF는 막결합형이 세포표면에서 프로테아제에 의해 절단되면, EGF 유사 도메인을 포함하는 세포외 도메인이 유리되어 분비형(soluble) HB-EGF가 생긴다. 이 분비형 HB-EGF는 표피세포, 심근세포, 혈관내피세포, 평활근세포, 마크로파지 등 여러가지 조직, 세포로부터 분비되어 세포의 증식이나 분화, 염증반응 등을 일으키는 것으로 알려져 있다.
ADAM17을 저해하는 화합물은 각종 염증성 질환이나 여러가지 암 등의 치료제로서 유망한 것으로 알려져, 이제까지 ADAM17 저해제에 관하여 다양한 연구가 되어 있다(참조: 비특허문헌 2~3 및 특허문헌 1~17).
ADAM17과 같은 ADAM 패밀리에 속하는 막결합형 단백질 분해효소인 ADAM10은 그 기질로서 암의 진행에 관여하는 노치(notch), E-카드헤린(E-cadherin), 상피세포인자(epidermal growth factor, EGF), erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2(ErbB2) 등이 알려져 있고, ADAM17과 공통으로 TNF-a, HB-EGF를 유리시키는 것도 보고되어 있다. 이들로부터, 복수의 인자가 복잡하게 상호 연관되는 암이나 염증 등의 질환에 있어서, ADAM10도 병태의 진행에 촉진적으로 관여하는 것이 시사되었다. 특허문헌 18에 개시된 화합물과 본원발명의 화합물은 그 구조가 크게 다르다.
특허문헌 1: WO2008/038841 특허문헌 2: WO2007/084455 특허문헌 3: WO2007/068474 특허문헌 4: WO2005/085232 특허문헌 5: WO2004/056766 특허문헌 6: WO2008/142376 특허문헌 7: WO2008/038841 특허문헌 8: WO2006/019768 특허문헌 9: WO2006/066693 특허문헌 10: WO2007/107663 특허문헌 11: WO2007/008037 특허문헌 12: WO2007/027718 특허문헌 13: WO2007/084451 특허문헌 14: WO2007/021803 특허문헌 15: WO2007/084415 특허문헌 16: WO2004/006927 특허문헌 17: WO2003/022801 특허문헌 18: WO2003/051825
비특허문헌 1: Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci. 비특허문헌 2: Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392 비특허문헌 3: Newton, R. C. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314
본 발명의 목적은 ADAM17이 관여한다고 여겨지는 여러 종류의 질환을 치료 혹은 예방하기 위하여, ADAM17을 저해하는 신규한 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 그들을 유효성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 특정 구조를 가지는 N-히드록시포름아미드 유도체가 우수한 ADAM17 저해작용을 가지는 것을 확인하고, 이 지견에 근거하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
(1) 하기 일반식(1)으로 나타내는 화합물, 그의 염 또는 이들의 용매화물:
Figure pct00001
상기 식에서,
X 는 페닐렌기를 나타내고;
Y 는 수소원자 또는 -(CH2)mR1을 나타내며;
M 은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
R1 은
Figure pct00002
R2 는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 R3 및 R4 가 인접하는 질소원자와 함께 질소원자-함유 헤테로 환(nitrogen-containing hetero ring)을 형성할 수 있으며;
R5 는 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타내고;
Z 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
(2) 일반식 (1)로 나타내는 화합물이 하기와 같은 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물인 화합물:
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diethylaminomethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-dimethylaminomethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}-2-methoxyacetamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}methanesulfonamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}benzamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide,
N-hydroxy-N-[1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-2-(4-pent-2-ynyloxyben-
zenesulfonyl)ethyl]formamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]-
N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-dimethylaminophenyl)ethyl]-
N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(2-dimethylaminophenyl)ethyl]-
N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-morpholin-4-ylmethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide,
N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-{4-[(ethylmethylamino)methyl]-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-(2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-{3-[(ethylmethylamino)methyl]-
phenyl}ethyl)-N-hydroxyformamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}-N-methylmethanesulfonamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}-4-methylbenzenesulfonamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}-4,N-dimethylbenzenesulfonamide,
N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
benzyl}-N-methylsulfonylmethanesulfonamide,
N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethyl)-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-(2-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)-
ethyl]phenyl}ethyl)methanesulfonamide,
N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-dimethylaminopropyl)-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-diethylaminopropyl)-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(4-morpholin-4-ylbutyl)-
phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
N-{4-[1-(formylhydroxyamino)-2-(4-pent-2-ynyloxybenzenesulfonyl)ethyl]-
benzyl}methanesulfonamide, or
N-{4-[1-(formylhydroxyamino)-2-(4-oct-2-ynyloxybenzenesulfonyl)ethyl]-
benzyl}methanesulfonamide.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 의약.
(4) ADAM17 저해제인 상기 (3)에 기재된 의약.
(5) ADAM10 저해제인 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 의약.
(6) 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 크론병(Crohn's disease), 베체트병(Behcet's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 패혈증(sepsis), 급성 감염증(acute infection), 천식(asthma), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis)의 예방 또는 치료제인 상기 (3)에 기재된 의약.
(7) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물, 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물.
(8) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 크론병, 베체트병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 패혈증, 급성 감염증, 천식, 아토피성 피부염, 건선 또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
(9) 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 크론병, 베체트병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 패혈증, 급성 감염증, 천식, 아토피성 피부염, 건선 또는 암을 치료 또는 예방하는 제제를 제조하기 위한, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물의 용도.
이하에서는, 일반식 (1)로 나타내는 화합물, 그의 염, 또는 이들의 용매화물을 총칭하여, "본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체"라 한다,
본 발명의 신규한 N-히드록시포름아미드 유도체는 후술하는 시험예에 구체적으로 기재된 바와 같이, 우수한 ADAM17 저해효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체는 ADAM17이 관여하는 질환의 예방 및 치료제의 유효성분으로 유용하다.
이하에서는, 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체에 관하여 상세히 설명한다. 이하에 기재하는 구성요건의 설명은 본 발명의 대표적인 실시태양이나 구체예에 근거한 것이나, 본 발명이 이와 같은 실시태양이나 구체예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 있어서 "~"를 사용하여 나타내는 수치범위는 "~"의 전후에 기재되는 수치를 하한값 및 상한값으로서 포함하는 범위를 의미한다.
본 발명의 N- 히드록시포름아미드 유도체
우선, 상기 일반식 (1)에 있어서 각 치환기에 관하여 설명한다. 각 치환기의 설명에 있어서, "C1~C6", "C6~C14"는 각각 탄소수가 1~6, 6~14의 범위 내인 것을 의미한다.
R2, R3, R4, R5 및 Z에 있어서, "치환될 수 있는 C1-C6 알킬기"의 "C1-C6 알킬기"는 직쇄(linear) 또는 분지상(branched) C1-C6 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기. sec-부틸기, n-펜틸기, tert-아밀기, 3-메틸부틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 등을 예로 들 수 있다.
상기 "치환될 수 있는 C1-C6 알킬기"에 있어서, 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 카복실기, C1-C6 알콕시카보닐기 등을 예로 들 수 있다. 이들은 모두 치환가능한 위치에서 1개 이상 치환될 수 있다. 복수개가 치환되는 경우는 이들 치환기는 동일하거나 상이하여도 무방하고, 동일한 탄소원자에 치환되거나 상이한 탄소원자에 치환되어도 무방하다.
"할로겐원자"로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다.
"C1-C6 알콕시기"로는 알킬 부분이 "C1-C6 알킬기"와 같은 의미인 알콕시기를 의미하는데, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜틸옥시기, tert-아밀옥시기, 3-메틸부톡시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기를 포함한다.
"C1-C6 알콕시카보닐기"로는 옥시카보닐기 부분을 제외한 알킬 부분이 직쇄 또는 분지상의 C1-C6 알킬기인 것을 의미하고, 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, n-프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, n-부톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, sec-부톡시카보닐기, n-펜틸옥시카보닐기, tert-아밀옥시카보닐기, 3-메톡시부톡시카보닐기, 네오펜틸옥시카보닐기, n-헥실옥시카보닐기 등을 포함한다.
R3 및 R4 가 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 "질소원자-함유 헤테로 환"으로는, 예를 들어, 환-구성 원자(ring-constituting atom)로서 탄소원자 이외에 적어도 1개의 질소원자를 포함하고, 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하여도 무방한 5 내지 7원의 질소원자-함유 헤테로 환을 포함한다. 질소원자-함유 헤테로 환의 바람직한 예로서는, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환, 티오모르폴린(thiomorpholine)환, 피롤리딘환, 이미다졸린환 등을 포함한다.
R2 에 있어서, "치환될 수 있는 C1-C6 알킬기"의 "알킬기"로는 방향족 탄소환을 나타내고, C6~C14의 방향족 탄소환이 바람직한데, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기를 포함한다.
상기 "치환될 수 있는 알킬기"에 있어서 방향환(aromatic ring) 상의 치환기로는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 카복실기, C1-C6 알콕시카보닐기 등을 포함한다. 이들은 전부 가능한 위치에서 1개 이상 치환된다. 복수개가 치환되는 경우, 이들의 치환기는 동일하여도 상이하여도 무방하고, 동일한 탄소원자에 치환되거나 상이한 탄소원자에 치환되어도 무방하다. 여기서, "할로겐원자", "치환될 수 있는 C1-C6 알킬기", "C1-C6 알콕시기" 및 "C1-C6 알콕시카보닐기" 는 상술한 바와 같다.
R5 에 있어서, "C1-C6 알킬술포닐기"로는 알킬 부분이 상기 "C1-C6 알킬기"와 같은 의미인 알킬술포닐기를 의미하는데, 예를 들면, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등을 포함한다.
일반식(1)로 나타내는 화합물에 있어서, 부제탄소(asymmetric carbon)가 존재하는 경우에는 그의 라세미체(racemate), 디아스테레오 이성체(diastereomer) 및 개개의 광학 활성체의 어느 것도 포함되고, 또한 기하 이성체(geometric isomer)가 존재하는 경우에는 (E)체, (Z)체 및 이들의 혼합물의 어느 것도 본 발명에 포함된다.
일반식(1)로 나타내는 화합물의 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염이라면 특별히 제한되지 않는데, 예를 들면, 무기염기의 염, 유기염기의 염, 유기산의 염, 무기산의 염, 아미노산의 염을 포함한다. 무기염기의 염의 예로서는, 리튬 염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 금속염 및 알칼리토류 금속염 등을 들 수 있다. 유기염기의 염의 예로서는, 트리에틸 아민염, 피리딘염, 에탄올 아민염, 시클로헥실 아민염, 디시클로헥실 아민염, 디벤질에탄올 아민염 등을 들 수 있다. 유기산과의 염의 예로서는, 포름산염, 초산염, 주석산염(tartrate), 말레인산염(maleate), 호박산염(succinate), 젖산염, 사과산염, 아스코르빈산염, 옥살산염(oxalate), 글리콜산염, 페닐초산염, 메탄술폰산염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염의 예로서는, 염산염, 브롬화수소산염(hydrobromide), 인산염, 설파민산염(sulfamate), 질산염 등을 들 수 있다. 또한, 아민산과의 염의 예로서는, 글리신산염, 알라닌산염, 알긴산염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등을 들 수 있다.
일반식(1)로 나타내는 화합물은 프로드러그(prodrug)의 형태로 수득된다. 프로드러그의 예로서는, 일반식(1)의 화합물의 카복실기의 메틸에테르, 에틸에테르, 아미노알킬에스테르 유도체, 일반식(1)의 화합물의 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 N- 히드록시포름아미드 유도체의 제조방법
상기 일반식(1)로 나타내는 화합물은 여러가지 방법으로 제조되나, 이하의 제조방법에 의해 효율적으로 제조될 수 있다.
이하의 제조방법에 있어서, "보호기(protective group)"의 구체적인 예로서는, tert-부틸기, 벤질기, o-메틸벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, o-클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, p-브로모벤질기, 알릴기, tert-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, o-메틸벤질옥시카보닐기, p-니트로벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기, o-클로로벤질옥시카보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐기, p-브로모벤질옥시카보닐기, 알릴옥시카보닐기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리에틸실릴기, 트리메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 메톡시메틸기, 테트라히드록시메틸기, 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl)기, 카보닐 보호기(예를 들면, 에탄디올, 프로판디올, 머캡토에탄올, 머캡토프로판올, 에탄디티올, 프로판디티올 등)을 포함한다.
일반식(1)로 나타내는 화합물은 하기 공정 1 내지 공정 2의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00003
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 상기한 바와 같다.
<공정 1 (Step 1)>
공정 1에서는, 히드록실아민 또는 그의 염을 화합물(II)에 부가하여, 일반식(III)으로 나타내는 화합물을 제조한다. 이 부가반응(addition reaction)에는 히드록실아민염(염산염이나 초산염 등)의 경우, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 무기염기의 존재하에 행해진다. 반응용매로서는, 반응을 현저히 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 아니하나, 물, 테트라히드로퓨란, 시클로펜틸메틸에테르, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물 등이 바람직하다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상 0 내지 100℃에서 행해지며, 반응시간은 2시간 내지 1주간이 바람직하다.
<공정 2 (Step 2)>
공정 2에서는, 공정 1에서 수득한 화합물(III)을 일반식(IV)로 나타내는 중간체와 축합하여 일반식(I)로 나타내는 화합물을 제조한다. 중간체(IV)는 포름산의 혼합 무수화물(포름산과 초산의 혼합산 무수물 등), 펜타플루오로페닐 포름산(pentafluorophenyl formate) 또는 포름산과 카보디이미드(디시클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드 또는 수용성 카보디이미드)로부터 수득한 활성 중간체(reactive intermediate)이다. 반응을 원활히 행하기 위해서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘(lutidine), 콜리딘(collidine), 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기를 공존시켜도 무방하다. 이들 경우의 몇가지(특히, 카보디이미드로부터 활성 중간체를 수득하는 경우)는 1-히드록시벤조트리아졸 및/또는 4-디메틸아미노피리딘을 가함으로써 반응이 촉진된다. 반응용매로서는, 반응을 현저히 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않으나, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘 등이 바람직하다. 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상 0 내지 100℃에서 행해지며, 반응시간은 1 내지 24시간이 바람직하다. 또한, 본 공정에 있어서, 원료의 화학적 성질에 의해 히드록실아미노기의 수산기에도 CHO기가 부가되는 경우가 있으나, 이는 산성, 염기성 또는 중성 조건하에서 저급 알콜로 처리함으로써, 목적물인 화합물(I)로 변환된다. 저급 알콜로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 바람직하다. 보조용매를 사용해도 좋은데, 이 경우 사용하는 보조용매는 특별히 한정되지 아니한다.
X, Y 및 Z의 성질에 따라서는, 상기 공정 1 및 공정 2의 반응에 있어서, 사전에 보호기를 사용하고 사후에 보호기를 제거하는 것은 당연하다. 보호되지 않는 경우, 다음 공정 또는 다다음 공정의 수율이 저하되거나, 중간체의 처리가 곤란하다.
상기 화합물(II)는 이하에 나타낸 바와 같이, 공정 3 내지 공정 5에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00004
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 상기한 바와 같고;
E는 C1 내지 C6 알콕시기, 할로겐 원자, N, O-디메틸히드록시아미노기 등의 이탈성 관능기(releasing functional group)이며;
M1은 Li, CeCl2, NaBH3, LiBH3, LiBEt3, KBEt3, LiB[CH(CH3)C2H5]3, KB[CH(CH3)C2H5]3, Al[CH(CH3)C2H5]2 를 나타내고; 및
Et는 에틸기를 나타낸다.
<공정 3 (Step 3)>
공정 3에서는, 일반식(V)로 나타내는 화합물을 염기에 의해 음이온(anion)으로 전환하고, 일반식(VI)로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물(VII)을 제조한다. 사용하는 염기로서는, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드, 리튬 테트라메틸피페라지드(lithium tetramethylpiperazide), 소듐 (비스트리메틸실릴)아미드, 포타슘 (비스트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 이들 염기는 단독으로 사용하거나, 경우에 따라서 2 이상을 조합하여 사용한다. 반응용매로서는, 반응을 현저히 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 아니하나, 테트라히드로퓨란, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로피란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다.
반응온도는 통상 -100 내지 40℃에서 행해지며, 반응시간은 1 내지 12시간이 바람직하다. 또한, 본 공정에 있어서, 화합물(IV)의 화학적 성질에 따라 화합물(II)가 수득되는 경우가 있으나, 본 제조목적을 참작하면 문제가 되지 않는다.
<공정 4 (Step 4)>
공정 4에서는, 공정 3에서 수득한 화합물(VII)을 일반식(VIII)으로 나타내는 화합물과 반응시켜 일반식(IX)로 나타내는 화합물을 제조한다. 반응용매로서는, 화합물(VIII)가 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드의 경우에는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 시클로펜틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물이 바람직하나, 화합물(VIII)가 상기 2종 이외의 경우에는 테트라히드로퓨란, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로피란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다. 반응온도는 통상 -100 내지 30℃에서 행해지며, 반응시간은 1 내지 12시간이 바람직하다.
또한, 공정 4의 반응 도중 또는 반응 이후에 생성된 화합물(IX)의 수산기가 자연이탈하고, 일부 또는 전부가 화합물(II)로 되는 경우가 있다. 일부의 경우, 이들을 분리하지 않고 공정 5를 행하는 것이 가능하고, 전부의 경우, 공정 5를 생략할 수도 있다.
<공정 5 (Step 5)>
공정 5에서는 공정 4에서 수득한 화합물(IX)로부터 탈수반응(dehydration)에 의해 화합물(II)를 제조한다. 탈수반응은 수산기를 활성화하는 시약과 유기염기를 조합하여 행하며, 수산기를 활성화하는 시약으로서는 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 티오닐클로라이드, 설퓨릴클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센(diazabicycloundecene), 디아자비시클로노넨(diazabicyclononene), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 루티딘(lutidine), 콜리딘(collidine) 등을 들 수 있다. 또한, 다른 탈수시약(dehydration reagent)으로서는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)-디에틸아조디카복실산(diethyl azodicarboxylate), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)-디이소프로필아조디카복실산(diisopropyl azocarboxylate), 트리-n-부틸포스핀(tri-n-butylphosphine)-디에틸아조디카복실산(diethyl azodicarboxylate), 트리-n-부틸포스핀(tri-n-butylphosphine)-디이소프로필아조디카복실산(diisopropyl azocarboxylate) 등을 들 수 있다. 반응용매로서는, 반응을 현저히 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 아니하나, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로퓨란, 시클로펜틸메틸에테르, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다. 반응온도는 특별히 한정되는 것은 아니나, 통상 0 내지 100℃에서 행해지며, 반응시간은 1 내지 24시간이 바람직하다.
X, Y 및 Z의 성질에 따라서는, 상기 공정 3 내지 공정 5의 반응에 있어서, 사전에 보호기를 사용하고 사후에 보호기를 제거하는 것이 필요함은 당연하다.
상기 화합물(V)는 후술하는 바와 같이, 공정 6에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00005
상기 식에서,
Z는 상기한 바와 같고;
J1은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 수산기를 나타낸다.
<공정 6 (Step 6)>
공정 6에서는, 일반식(X)로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 일반식(XI)로 나타내는 화합물을 무기염기의 존재하에서 축합시켜 화합물(V)를 제조한다. 바람직한 무기염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼슘 등을 들 수 있다. 단, J1이 수산기인 경우에는, 일반식(X)로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 수산기를 시약으로 활성화하여, 일반식(XI)로 나타내는 화합물을 축합시켜 화합물(V)를 제조한다. 수산기의 활성화에 적절한 시약으로서는, 디에틸아조카복실산(diethyl azodicarboxylate, DEAD)-트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 디이소프로필아조카복실산(diisopropyl azodicarboxylate)-트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 시아노에틸렌 트리부틸포스포란(cyanomethylene tributylphosphorane), 시아노메틸렌 트리메틸포스포란(cyanomethylene trimethylphosphorane), 부틸리튬(butyllithium)-클로로디페닐포스핀(chlorodiphenylphosphine) 등을 들 수 있다. 또한, 부틸리튬-클로로디페닐포스핀으로 활성화하는 경우, 2,6-디메틸-1,4-벤조퀴논(2,6-dimethyl-1,4-benzoquinone), 테트라플루오로-1,4-벤조퀴논(tetrafluoro-1,4-benzoquinone) 등의 퀴논류를 첨가한다.
반응용매로서는, 반응을 현저히 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 아니하나, 물, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 테트라히드로퓨란, 시클로펜틸메틸에테르, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 2-메톡시에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 각각의 혼합용매 등이 바람직하다. 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상 -80 내지 120℃에서 행해지며, 반응시간은 1 내지 24시간이 바람직하다.
또한, 상기 화합물(II)는 이하에 나타낸 바와 같이, 공정 7 내지 공정 11에 의해서도 제조될 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00006
상기 식에서,
X, Y, Z, E,M 및 J1는 상기한 바와 같고;
P1은 수산기의 보호기를 나타낸다.
<공정 7 (Step 7)>
공정 7에서는, 공정 3과 마찬가지로 일반식(XII)로 나타내는 화합물을 염기에 의해 음이온으로 만든 후, 화합물(VI)과 반응시켜 화합물(XIII)를 제조한다.
<공정 8 (Step 8)>
공정 8에서는, 공정 4와 마찬가지로 일반식(XIII)로 나타내는 화합물을 일반식(VIII)로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물(XIV)를 제조한다.
X, Y 및 Z의 성질에 따라서는, 상기 공정 7 내지 공정 8의 반응에 있어서, 사전에 보호기를 사용하고 사후에 보호기를 제거하는 것은 당연하다.
<공정 9 (Step 9)>
공정 9에서는, 공정 5와 마찬가지로 화합물(XIV)을 탈수반응에 의해 화합물(XV)를 제조한다.
또한, 공정 9에 있어서 보호기 P1이 자연이탈하고, 일부 또는 전부가 화합물(XIV)로 되는 경우가 있다. 일부의 경우 이들을 분리하지 않고 공정 10을 행하는 것이 가능하고, 전부의 경우 공정 10을 생략할 수도 있다.
<공정 10 (Step 10)>
공정 10에서는, 일반식(XV)로 나타내는 화합물에 사용되는 보호기 P1의 종류를 합하여, 공지된 방법에 의해 탈보호를 행하여, 탈수반응에 의해 일반식(XVI)로 나타내는 화합물을 제조한다.
<공정 11 (Step 11)>
공정 11에서는, 공정 6과 마찬가지로, 일반식(XVI)과 일반식(X)로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 축합시켜 화합물(II)를 제조한다.
상술한 방법으로 제조되는 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체는 유리 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 에탄올화물(ethanolate) 등의 각종 용매화물 또는 결정다형(polymorphoric form) 물질로서 단리정제된다. 일반식(I)의 화합물의 약리적으로 허용되는 염은 통상의 제조반응에 의해 제조될 수 있다. 단리정제는 추출분별, 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등의 화학조작을 적용하여 행해진다. 또한, 광학이성체는 적당한 원료화합물을 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 분광분할(optical resolution)에 의해 입체화학적으로 순수한 이성체로 수득할 수 있다.
본 발명의 N- 히드록시포름아미드 유도체의 용도
본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체는 우수한 ADAM17 저해작용을 나타내어, ADAM17이 관여하는 질환의 예방 및 치료제의 유효성분으로 유용한데, 예를 들면, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 변형성 관절증(osteoarthritis, OA), 전신성 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus, SLE), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 베체트병(Behcet's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 등의 자기면역질환, 및 이에 수반되는 각종 장기염증(organ inflammation), 천식(asthma), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 비폐(nasal obstruction), 비염 등의 알레르기성 질환, 크론병(Crohn's disease) 등을 포함하는 염증성 장질환, 신염, 간염, 중추신경계의 염증성 질환, 건선(psoriasis), 강피증, (sarcoidosis) 등의 피부염 관련 질환, 치주병, 심장현관성 질환, 동맥경화증, 당뇨병, 중증근무력증, 급성 감염증, 발열, 빈혈, 패혈증(sepsis), 허혈후 제관류 장해(ischemia-reperfusion injury), 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염(meningitis), 혈성심부전(congestive cardiac failure), 선유증(fibrosis), 악액질(cachexia), 이식편 거절반응, 혈관신생에 관한 질환, 강직성 염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 성인 스테일병(adult-onset Still's disease), 와그너 육아종증(Wegener granulomatosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis), 좌골신경통(sciatic neuralgia), 복합성 국소동통 증후군(complex regional pain syndrome), 방사선 장해(radiation injury), 고산소증 폐포상해(hyperoxic alveolar injury), HIV, 녹내장(glaucoma), 특발성 폐선유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 기관지 폐형성이상(bronchopulmonary dysplasia), 강막질환(retinal disease), 골조발증(osteoporosis), 신허혈(renal ischemia), 심근경색(myocardial infarction), 뇌졸중(cerebral stroke), 뇌허혈(cerebral ischemia), 사구체 신염(glomerulonephritis), 특발성 선유화성 폐포염(pathic fibrosing alveolitis), 맥관염(vasculitis), 가역성 기관폐색(reversible airway obstruction), 성인 호흡촉진증후군(adult hyperpnea syndrome), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 기관지염(bronchitis), 각종 암, 이식장기의 손상예방, 종양증식 또는 전이 저지 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체 중에 ADAM17의 저해작용에 더해 ADAM10의 저해작용을 것은 ADAM17과 ADAM10 모두가 관여하는 질환(예를 들면, 각종 암이나 류마티스 관절염 등의 염증성 질환 등)의 치료제로서 보다 유용하다.
본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체는 전신 또는 국소적으로 경구(oral), 경피(transdermal), 경비(transnasal), 경기도(transtracheal), 경폐(pulmonary), 점안(ophthalmic), 정맥내 주사, 피하주사, 직장내 투여(rectal administration) 등의 방법으로 투여된다. 또한, 제형은 투여경로에 따라 적의 선택할 수 있는데, 예를 들면, 정제, 트로키제, 설하제, 당의정, 캅셀제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 유제, 크림제, 연고제, 젤리제, 현탁제, 시럽제, 점안제, 점비제(nasal spray), 흡입제(inhalant), 좌제(suppository), 주사제 등을 포함한다. 또한, 이들의 제제에는 부형제, 방부제, 습윤제, 유화제, 안정화제, 용해보조제 등을 배합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체의 투여량은 투여대상, 투여경로, 증상 등의 조건에 따라 적의하면 좋고, 예를 들면, 성인 환자에 대하여 경구투여하는 경우, 유효성분인 본 화합물을 통상 1회량으로서 약 0.1~100mg/kg, 바람직하게는 1~40mg/kg의 범위면 좋고, 1일 1~3회 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체의 ADAM17 저해효과는 50% 억제농도(IC50)인 0.01nM 내지 1000nM이 바람직하다.
실시예
이하의 실시예와 시험예를 통하여 본 발명의 특징을 보다 구체적으로 설명한다. 이하의 실시예에 나타낸 재료, 사용량, 비율, 처리용량, 처리순서 등은 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 적의 변경하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타낸 구체예에 의해 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
또한, 이하에 나타낸 1H-NMR 스펙트럼은 중클로로포름(deuterated chloroform, CDCl3) 또는 중디메틸설폭사이드(deuterated dimethylsulfoxide, DMSO-d6)를 용매로 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)를 내부표준으로 하여, ECA400형 분광기(400MHz, 일본전자주식회사제)로 측정한 것이다. 화학시프트(chemical shift)의 측정결과는 d 값(d value)을 ppm으로 나타내고, 결합정수의 J값을 Hz로 나타내었다. 약호의 s는 singlet, d는 doublet, t는 triplet, q는 quartet, dd는 doublet doublet, m은 multiplet, br은 broad를 각각 나타낸다. 저분해능 질량스펙트럼(고속원자충격법: FAB-MS) 측정에는 일본전자 JMS-HX-110A형을, 질량스펙트럼(electrospray ionization mass spectrometry, ESI-MS) 측정에는 Thermofisher Scientific사의 Exactive.를 각각 사용하였다.
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diehtylaminomethylphenyl)-
ethyl]-N-hydroxyformamide (I-1)
Figure pct00007
(1-1): 1-But-2-ynyloxy-4-methanesulfonylbenzene (V-1)
2.12g (15.9mmol)의 1-브로모-2-부틴의 디메틸설폭시드 용액(30mL)에 2.88g (15.9mmol)의 4-메틸술포닐페놀을 가하여 용해시킨 다음, 2.64g (19.1mmol)의 탄산 칼륨을 가하였다. 6시간 교반한 후, 포화 식염수를 가하고 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 3.39g (15.11mmol)의 1-but-2-ynyloxy-4-methanesulfonylbenzene (V-1)을 조정제물로 수득하였다(수율: 95%). 물성치를 이하에 나타내었다.
MS (FAB) m/z: 225 (M+H)+.
1H-NMR(CDCl3): d 7.88 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.73 (2H, m), 3.04 (3H, s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
(1-2): tert-Butyl {4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)acetyl]benzyl} carbamate (VII-1)
상기 (1-1)에서 수득한 화합물(V-1) 1.36g (6.08mmol)의 테트라히드로퓨란(70ml) 용액에 알곤가스 분위기 -78℃하에서 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)의 2.0M 의 헥산-헵탄-에틸벤젠(hexane-heptane-ethylbenzene) 용액 3.65mL (7.29mmol)을 가하고 30분간 교반한 다음, 1.0M 리튬 헥사메틸디실아자이드(lithium hexamethyldisilazide)-테트라히드로퓨란 용액 12.16mL (12.16mmol)과, 메틸 4-(tert-부톡시카보닐아미노메틸)벤조산 1.61g (6.08mmol)의 테트라히드로퓨란 용액 5mL을 가하였다. -78℃에서 5분간 교반한 다음, 서서히 실온까지 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 포화 식염수를 가한 다음, 초산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(hexane/ethyl acetate = 2/1 -> 1/1)로 정제하고, 2.02g (4.41mmol)의 tert-butyl {4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)acetyl]benzyl}carbamate (VII-1)를 무색의 카라멜상 물질로서 수득하였다(수율: 72%). 물성치는 다음과 같다.
MS (FAB) m/z: 480 (M+Na)+.
1H-NMR (CDCl3): d 7.93 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.81 (2H, m), 7.40 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, m), 4.72 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.39 (2H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.57 (9H, s).
(1-3): tert-Butyl {4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-benzyl}-carbamate (IX-1)
상기 (1-2)에서 수득한 화합물(VII-1) 2.02g (4.41mmol)의 메탄올(50ml) 용액에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride) 167mg(4.41mmol)을 가하였다. 2시간 30분간 교반한 다음, 포화 식염수와 포화 염화 암모니아 수용액을 가하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하여, 2.04g (4.41mmol)의 tert-butyl {4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-hydroxyethyl]benzyl}carbamate (IX-1)를 무정형상 고체 조정제물로서 수득하였다(수율: 99%). 물성치는 다음과 같다.
MS (FAB) m/z: 482 (M+Na)+
(1-4): tert-Butyl {4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl} carbamate (II-1a)
상기 (1-3)에서 수득한 화합물(IX-1) 2.04g (4.41mmol)과 트리에틸아민 3.1mL(22.1mmol)의 디클로로메탄(45ml) 용액에 0℃에서 염화메탄 술포닐 0.7mL(8.8mmol)을 가하였다. 3시간 30분간 교반한 다음, 포화 식염수를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:초산에틸 = 3:1)로 정제하고, 1.77g (4.00mmol)의 tert-butyl {4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl}carbamate (II-1a)를 무색의 무정형상 고체로서 수득하였다(수율: 91%). 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.43 (2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 15 Hz), 4.88 (1H, m), 4.71 (2H, m), 4.33 (2H, m), 1.86 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(1-5): 4-[(E)-2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzylamine
hydrochloride (II-1b)
상기 (1-4)에서 수득한 화합물(II-1a) 295mg(0.67mmol)의 메탄올 (5mL) 용액에 0℃에서 4M-염산/디옥산 2mL를 가하여 10분간 교반한 다음, 실온까지 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거한 후, 메탄올 20mL를 가하고 다시 용매를 감압하에 제거함으로써, 4-[(E)-2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-vinyl]benzylamine hydrochloride (II-1b)를 무색 고체로서 수득하였다. 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (DMSO-d 6): d 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.87 (2H, m), 4.05 (2H, m), 1.83 (3H, m).
(1-6): {4-[(E)-2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl} diethyl-amine (II-1c)
상기 (1-5)에서 수득한 화합물(II-1b)의 메탄올 (6mL) 용액에 0℃에서 아세트알데히드 1ml,소듐 트리아세톡시하이드로보레이트 212mg (1.00mmol) 및 초산 3방울을 각각 가한 다음, 실온에서 승온시키고 1시간 30분간 교반하였다. 포화 식염수와 포화 중조수를 가한 다음, 용매를 감압하에서 제거하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 초산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:초산에틸 = 20:1 -> 10:1)로 정제하고, {4-[(E)-2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl}diethylamine (II-1c) 111.7mg (0.28mmol)를 담황색의 무정형상 고체로서 수득하였다(2단계 수율: 42%). 물성치는 다음과 같다. MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+.
(1-7): N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diethylaminomethyl phenyl)ethyl]hydroxylamine (III-1)
상기 (1-6)에서 수득한 화합물(II-1c) 108mg(0.27mmol)의 테트라히드로퓨란용액에, 50% 히드록실 아민 용액(3mL)를 가하고, 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 제거한 후, 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압농축하였다. N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diethylaminomethylphenyl)-ethyl]hydroxylamine (III-1) 92.9mg (0.22mmol)을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다(수율: 81%). 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 7.84 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.07 (2H, m), 4.72 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.33 (1H, m), 2.49 (4H, m), 1.87 (3H, s), 1.03 (6H, m).
(1-8): N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diethylaminomethyl phenyl)ethyl]-N-hydroxyformamide (I-1)
포름산 1mL를 0℃로 냉각하고, 무수초산 0.3mL를 적하한 다음, 30분간 교반함으로써, 포름산-초산의 혼합산 무수물 용액을 제조하였다. 상기 (1-7)에서 수득한 화합물(III-1) 92mg(0.21mmol)의 테트라히드로퓨란(3mL) 용액에 0℃에서 우선 제조한 포름산-초산의 혼합산 무수물 용액 0.6mL를 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 다음, 톨루엔으로 공비시켰다. 수득한 유상물을 클로로포름 2mL 및 메탄올 10mL에 용해시키고 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압농축하고, 수득한 유상물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 중조수를 가하여 중화시켰다. 클로로포름으로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 중압(middle-pressure) 실리카겔 크로마토그래피(chloroform/methanol = 95/5 -> 75/25)에 의해 정제하고 N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diethylaminomethylphenyl)ethyl]-N-hydroxy-formamide (I-1) 53.9mg(0.11mmol)을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다(수율: 52%). 물성치는 다음과 같다.
MS (FAB) m/z: 459(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.32 (0.6H, s), 8.10 (0.4H, s), 7.80-7.86 (2H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 5.65 (0.6H, m), 5.36 (0.4H, m), 4.74 (2H, br s), 4.20 (0.4H, m), 4.05 (0.6H, br t, J = 13 Hz), 3.48-3.57 (3H, m), 2.46 (4H, m), 1.87 (3H, br s), 0.99 (6H, m).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-dimethylaminomethylphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamide (I-2)
Figure pct00008
실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물(I-2)를 수득하였다.
MS (FAB) m/z : 431 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.28 (0.6H, s), 8.14 (0.4H, s), 7.79-7.91 (2H, m), 7.04-7.32 (6H, m), 5.69 (0.6H, m), 5.35 (0.4H, m), 4.74 (2H, br s), 4.18 (0.4H, m), 4.07 (0.6H, m), 3.47 (1H, m), 3.33 (2H, m), 2.11 (6H, s), 1.87 (3H, s).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-benzyl}-2-methoxyacetamide (I-3)
Figure pct00009
(3-1): N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl}-2-methoxy-acetamide (II-3)
상기 실시예 1 (1-5)에서 수득한 화합물(II-1b) 283mg(0.75mmol)의 피리딘 용액(5mL)에, 실온에서 메톡시아세틸클로라이드 0.2ml(1.85mmol)를 적하하였다. 2일후, 포화 식염수를 가하고, 초산 에틸로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정하였다, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:초산에틸 = 20:1 -> 10:1)로 정제하여, N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl}-2-methoxyacetamide (II-3) 296mg (0.71mmol)를 담황색의 고체로서 수득하였다(2단계 수율: 94%). 물성치는 다음과 같다.
MS (FAB) m/z: 414 (M+H)+.
(3-2): N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino) ethyl]benzyl}-2-methoxyacetamide (I-3)
상기 (3-1)에서 수득한 화합물 (II-3)을 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법(1-7 및 1-8)으로 N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]benzyl}-2-methoxyacetamide (I-3)를 수득하였다. 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 8.32 (0.6H, s), 8.09 (0.4H, s), 7.77-7.88 (2H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 5.65 (0.6H, m), 5.37 (0.4H, m), 4.75 (2H, br s), 4.39-4.47 (2H, m), 4.16 (0.4H, m), 4.03 (0.6H, br t), 3.93 (0.8H, br s), 3.90 (1.2H, br s), 3.46 (1H, m), 3.40 (3H, br s), 1.87 (3H, br s).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)-ethyl]benzyl}methanesulfonamide (I-4)
Figure pct00010
실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물(I-4)를 수득하였다.
MS (FAB) m/z : 481 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.42 (0.6H, s), 7.87 (0.4H, s), 7.78-7.88 (2H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 5.65 (0.6H, m), 5.39 (0.4H, m), 4.75 (2H, m), 4.28 (2H, m), 4.15 (0.4H, m), 4.00 (0.6H, br t, J = 12 Hz), 3.45 (1H, m), 2.91 (1.2H, s), 2.89 (1.8H, s), 1.87 (3H, m).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-benzyl}benzamide (I-5)
Figure pct00011
실시예 3과 동일한 방법으로 상기 화합물(I-5)를 수득하였다.
MS (FAB) m/z: 507 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.31 (0.6H, s), 8.08 (0.4H, s), 7.73-7.87 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.42 (2H m), 7.27-7.33 (3H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 5.65 (0.6H, m), 5.37 (0.4H, m), 4.73 (2H, m), 4.54-4.62 (2H, m), 4.15 (0.4H, m), 4.00 (0.6H, m), 3.45 (1H, m), 1.86 (3H, br s).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamide (I-6)
Figure pct00012
(6-1): tert-Butyl-(4-methanesulfonylphenoxy)dimethylsilane (XII-6)
4-메틸술포닐페놀 10g(58.07mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(150mL)에, 이미다졸 9.9g(145.18mmol)을 가하여 용해시킨 후, tert-부틸디메틸클로로퓨란 10.5g(69.7mmol)을 가하여 교반하였다. 반응이 종료된 후, 포화 식염수를 가하고, 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 3회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸 = 5:1 -> 3:1)로 정제하여, tert-Butyl-(4-methanesulfonylphenoxy)dimethylsilane (XII-6) 15.97mg (55.75mmol)를 수득하였다(수율: 96%). 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 7.83 (1H, m), 7.81 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.95 (1H, m), 3.04 (1H, s), 1.56 (9H, s), 0.25 (6H, s).
(6-2): 2-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)benzenesulfonyl]-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)ethanone (XIII-6)
상기 (6-1)에서 수득한 tert-Butyl-(4-methanesulfonylphenoxy)dimethylsilane (XII-6) 2.0g(6.98mmol)의 테트라히드로퓨란 용액에 아르곤가스 분위기하 -78℃에서 리튬디이소프로필아미드 2.0M 헥산-헵탄-에틸벤젠 용액 4.19mL(8.37mmol)을 가하고, 1.0M 리튬 헥사메틸디실라자이드 - 6.98mL(6.98mmol)의 테트라히드로퓨란 용액과 1.6g (6.98mmol)의 메틸 4-모르폴린-4-일메틸벤조산(methyl 4-morpholin-4-ylmethylbenzoate) (IX-6)의 테트라히드로퓨란 용액 5mL를 가하였다. 그런 다음, 교반해 가면서 서서히 실온까지 승온시켰다. 반응이 종료되면, 포화 식염수를 가하여 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용앰를 감압하에서 제거하였다. 2-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)benzenesulfonyl]-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)ethanone (XIII-6) 3.74g을 조정제물로 수득하였다.
(6-3): 2-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)benzenesulfonyl]-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)ethanol (XIV-6)
상기 (6-2)에서 수득한 화합물(XIII-6) 3.74g(6.98mmol)의 메탄올 (50mL) 용액에 0℃에서 264mg (6.98mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 가하였다. 1시간 30분간 교반한 다음, 포화 식염수를 가하였다. 메탄올을 감압하에서 제거한 다음, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 초산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸 -> 초산에틸:메탄올 = 10:1)로 정제하고, 2-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)benzenesulfonyl]-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-ethanol (XIV-6)을 2.19g (4.48mmol)를 수득하였다. 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 7.83 (2H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 6.98 (2H, m), 5.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.68 (4H, m), 3.46 (3H, m), 3.30 (1H, dd, J= 1.5, 14 Hz), 2.40 (4H, m), 0.99 (9H, s), 0.25 (6H, s).
(6-4): 4-[(E)-2-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)ethenesulfonyl]phenol (XVI-6)
상기 (6-3)에서 수득한 2-[4-(tert-Butyldimethylsilanyl-oxy)benzenesulfonyl]-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)ethanol (XIV-6) 2.19g (4.48mmol)의 디클로로메탄 용액(45mL)에 트리메틸아민 3.10mL를 가하고, 0℃에서 교반하였다. 염화메탄술포닐 0.61mL(8.91mmol)을 가한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어, 염화메탄술포닐 0.61mL을 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 식염수를 가하고 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸 = 1:2 -> 초산에틸 -> 초산에틸: 메탄 = 10:1)로 정제하고, 4-[(E)-2-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)ethenesulfonyl]-phenol (XVI-6)를 0.757g(2.11mmol)를 수득하였다(수율: 47%). 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 15 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 6.92 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 15 Hz), 3.71 (4H, m), 3.51 (2H, m), 2.44 (4H, m).
(6-5): 4-[4-[(E)-2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]benzyl]
morpholine (II-6)
상기 (6-4)에서 수득한 4-[(E)-2-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-ethenesulfonyl]phenol (XVI-6) 187mg(0.520mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 탄산 칼륨 108mg(0.780mmol) 및 1-브로모-2-부틴 0.094mL(1.04mmol)을 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 식염수를 가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:클로로포름 = 1:1 -> 1:2 -> 초산에틸)로 정제하고, 4-[4-[(E)-2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)vinyl]-benzyl]morpholine (II-6)를 0.0238g(0.0578mmol)를 수득하였다(수율: 11%). 물성치는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3): d 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.35-7.44 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.71 (2H, m), 3.69 (4H, m), 3.50 (2H, s), 2.43 (4H, m), 1.86 (3H, s).
(6-6): N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)ethyl]-N-hydroxyformamide (I-6)
상기 (6-5)에서 수득한 화합물(II-6)을 이용하여, 상기와 동일한 방법(1-7 및 1-8)으로 N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)ethyl]-N-hydroxyformamide (I-6)을 수득하였다. 물성치는 다음과 같다.
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.45 (0.6H, s), 8.11 (0.4H, s), 7.80-7.88 (2H, m), 7.23-7.32 (4H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 5.63 (0.6H, m), 5.38 (0.4H, m), 4.75 (2H, m), 4.19 (0.4H, m), 4.03 (0.6H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 2.39 (4H, m), 1.87 (3H, m).
N-Hydroxy-N-[1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-2-(4-pent-2-ynyloxy-benzenesulfonyl)ethyl]formamide (I-7)
Figure pct00013
실시예 6과 동일한 방법으로, 상술한 화합물(I-7)을 수득하였다.
MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.44 (0.6H, s), 8.11 (0.4H, s), 7.78-7.88 (2H, m), 7.26-7.32 (4H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 5.63 (0.6H, dd, J = 3.6, 12.3 Hz), 5.38 (0.4H, dd, J = 3.0, 10.1 Hz), 4.75 (2H, m), 4.18 (0.4H, dd, J = 10.1, 15.7 Hz), 4.03 (0.6H, dd, J = 12.3, 14.6 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.64-3.70 (4H, m), 3.41-3.48 (3H, m), 2.36-2.43 (4H, m), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz).
상기 반응식 1 내지 4 및 실시예 1 내지 실시예 7과 동일한 방법으로, 하기 화합물(I-8 내지 I-28)을 수득하였다.
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamide (I-8)
Figure pct00014
MS (ESI) m/z: 417(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.40 (0.5H, s), 8.04 (0.5H, s), 7.73-7.89 (2H, m), 7.02-7.22 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.49-5.58 (0.5H, m), 5.22-5.31 (0.5H, m), 4.73 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.98-4.23 (1H, m), 3.37-3.55 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.91 (3H, s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-dimethylaminophenyl)ethyl]-
N-hydroxyformamide (I-9)
Figure pct00015
MS (ESI) m/z: 417(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.45 (0.5H, s), 8.07 (0.5H, s), 7.77-7.89 (2H, m), 7.04-7.21 (4H, m), 6.57-6.68 (2H, m), 5.54-5.62 (0.5H, m), 5.27-5.34 (0.5H, m), 4.69-4.77 (2H, m), 4.00-4.25 (1H, m), 3.41-3.54 (1H, m), 2.90-2.95 (6H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(2-dimethylaminophenyl)ethyl]-N-hydroxyformamide (I-10)
Figure pct00016
MS (ESI) m/z: 417(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.31 (0.6H, s), 8.08 (0.4H, s), 7.88 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (0.4H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.42 (6H, m), 6.57-6.68 (2H, m), 6.04 (0.4H, dd, J = 2.7, 10 Hz), 5.88 (0.6H, dd, J = 2.7, 11 Hz), 4.71-4.78 (2H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 2.61 (2.4H, s), 2.54 (3.6H, s), 1.86 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamide (I-11)
Figure pct00017
MS (ESI) m/z: 471(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.28 (0.6H, s), 8.10 (0.4H, s), 7.77-7.89 (2H, m), 7.04-7.30 (6H, m), 5.61-5.69 (0.6H, m), 5.31-5.39 (0.4H, m), 4.69-4.78 (2H, m), 3.99-4.26 (1H, m), 3.35-3.53 (3H, m), 2.37 (4H, br s), 1.87 (3H, br s), 1.35-1.59 (6H, m).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-ethyl]hydroxyformamide (I-12)
Figure pct00018
MS (ESI) m/z: 471(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.38 (0.5H, s), 8.10 (0.5H, s), 7.77-7.89 (2H, m), 7.04-7.30 (6H, m), 5.70 (0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.30-5.38 (0.5H, m), 4.69-4.77 (2H, m), 4.01-4.27 (1H, m), 3.23-3.60 (3H, m), 2.30 (4H, br s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.31-1.55 (6H, m).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-morpholin-4-ylmethylphenyl)-ethyl]-N-hydroxyformamide (I-13)
Figure pct00019
MS (ESI) m/z: 473(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.46 (0.5H, s), 8.10 (0.5H, s), 7.78-7.90 (2H, m), 7.06-7.31 (6H, m), 5.65 (0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.35-5.42 (0.5H, m), 4.70-4.78 (2H, m), 3.98-4.26 (1H, m), 3.68 (4H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz), 3.39-3.54 (3H, m), 2.36-2.44 (4H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-{4-[(ethylmethylamino)methyl]-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-14)
Figure pct00020
MS (ESI) m/z: 445(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.35 (0.5H, s), 8.11 (0.5H, s), 7.78-7.89 (2H, m), 7.06-7.28 (6H, m), 5.65 (0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.40 (0.5H, m), 4.71-4.77 (2H, m), 3.99-4.24 (1H, m), 3.38-3.53 (3H, m), 2.38 (3H, q, J = 7.3 Hz), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz).
N-(2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-{3-[(ethylmethylamino)methyl]-phenyl}ethyl)-N-hydroxyformamide (I-15)
Figure pct00021
MS (ESI) m/z: 445(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.37 (0.5H, s), 8.11 (0.5H, s), 7.78-7.90 (2H, m), 7.06-7.34 (6H, m), 5.70 (0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.40 (0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 4.00-4.22 (1H, m), 3.29-3.59 (3H, m), 2.38 (3H, q, J = 6.9 Hz), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.03 (3H, t, J = 6.9 Hz).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-benzyl}-N-methylmethanesulfonamide (I-16)
Figure pct00022
MS (ESI) m/z: 495(M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6): d 8.22 (0.5H, br s), 8.11 (0.5H, br s), 7.75-7.86 (2H, m), 7.09-7.42 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.70 (0.5H, br s), 5.40 (0.5H, br s), 4.83-4.89 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.86-4.16 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.63 (3H, s), 1.84 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-benzyl}-N-methylbenzenesulfonamide (I-17)
Figure pct00023
MS (ESI) m/z: 557(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.37 (0.6H, br s), 8.03 (0.4H, br s), 7.69-7.88 (4H, m), 7.04-7.33 (8H, m), 5.61 (0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz), 5.31-5.39 (0.4H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 3.92-4.17 (3H, m), 3.36-3.51 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-benzyl}-4,N-dimethylbenzenesulfonamide (I-18)
Figure pct00024
MS (ESI) m/z: 571(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.47 (0.6H, br s), 8.11 (0.4H, br s), 7.78-7.89 (2H, m), 7.70(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 5.64 (0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz), 5.36-5.43 (0.4H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 2.58 (1.2H, s), 2.54 (1.8H, s), 2.45 (3H, s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-pbenzyl}-N-methylsulfonylmethanesulfonamide (I-19)
Figure pct00025
MS (ESI) m/z: 559(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6): d 8.12 (0.5H, br s), 8.21 (0.5H, br s), 7.80 (2H, br s), 7.35-7.44 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.41 (0.5H, br s), 5.71 (0.5H, br s), 4.87 (2H, q, J = 2.3 Hz), 4.83 (2H, s), 4.00-4.16 (1H, m), 3.84-3.98 (1H, m), 3.25 (6H, s), 1.84 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-{2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethyl)-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-20)
Figure pct00026
MS (ESI) m/z: 445(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.30 (0.5H, s), 8.14 (0.5H, s), 7.76-7.89 (2H, m), 7.00-7.24 (6H, m), 5.71 (0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.29-5.36 (0.5H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 4.02-4.21 (1H, m), 3.42-3.59 (1H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.19 (6H, s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-{2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-21)
Figure pct00027
MS (ESI) m/z: 487(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.44 (0.5H, s), 8.10 (0.5H, s), 7.77-7.89 (2H, m), 7.05-7.27 (6H, m), 5.62 (0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.39 (0.5H, m), 4.69-4.78 (2H, m), 3.96-4.23 (1H, m), 3.71 (4H, dd, J = 4.1, 4.6 Hz), 3.39-3.53 (1H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 2.43-2.56 (6H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-(2-{4-[2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)-ethyl]phenyl}ethyl)methanesulfonamide (I-22)
Figure pct00028
MS (ESI) m/z: 495(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.39 (0.5H, s), 8.07 (0.5H, s), 7.78-7.89 (2H, m), 7.05-7.30 (6H, m), 5.65 (0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.33-5.41 (0.5H, m), 4.70-4.78 (2H, m), 3.95-4.21 (1H, m), 3.31-3.52 (3H, m), 2.80-2.91 (5H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz).
N-{2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-23)
Figure pct00029
MS (ESI) m/z: 459(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.06-8.13 (1H, m), 7.74-7.88 (2H, m), 7.02-7.24 (6H, m), 5.64-5.75 (0.5H, m), 5.22-5.32 (0.5H, m), 4.68-4.76 (2H, m), 4.02-4.22 (1H, m), 3.40-3.58 (1H, m), 2.51 (2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.17 (2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.08 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m).
N-{2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-diethylaminopropyl)-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-24)
Figure pct00030
MS (ESI) m/z: 487(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.29 (0.5H, s), 8.07 (0.5H, m), 7.75-7.89 (2H, m), 7.04-7.24 (6H, m), 5.64 (0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.28-5.37 (0.5H, m), 4.69-4.77 (2H, m), 4.00-4.23 (1H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 2.33-2.60 (6H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.61-1.72 (2H, m), 0.91-1.01 (6H, m).
N-{2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-25)
Figure pct00031
MS (ESI) m/z: 501(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.37 (0.5H, s), 8.08 (0.5H, s), 7.76-7.89 (2H, m), 7.04-7.24 (6H, m), 5.64 (0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.29-5.38 (0.5H, m), 4.68-4.77 (2H, m), 3.98-4.23 (1H, m), 3.67 (4H, br s), 3.40-3.53 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.24-2.46 (6H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.65-1.76 (2H, m).
N-{2-(4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(4-morpholin-4-ylbutyl)-phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide (I-26)
Figure pct00032
MS (ESI) m/z: 515(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.41 (0.5H, s), 8.10 (0.5H, s), 7.77-7.89 (2H, m), 7.05-7.24 (6H, m), 5.57-5.66 (0.5H, m), 5.31-5.38 (0.5H, m), 4.69-4.77 (2H, m), 3.97-4.23 (1H, m), 3.67 (4H, dd, J = 4.1, 4.6 Hz), 3.40-3.53 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.24-2.46 (6H, m), 1.87 (3H, t, J = 2.3 Hz), 1.39-1.63 (4H, m).
N-{4-[1-(Formylhydroxyamino)-2-(4-pent-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-ethyl]benzyl}methanesulfonamide (I-27)
Figure pct00033
MS (ESI) m/z: 495(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.29 (0.6H, s), 8.00 (0.4H, s), 7.75-7.88 (2H, m), 7.23-7.35 (4H, m), 7.05-7.16 (2H, m), 5.66 (0.6H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.31-5.41 (0.4H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 4.26 (2H, br s), 3.95-4.18 (1H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 2.89 (3H, br s), 2.24 (2H, tq, J = 1.8, 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz).
N-{4-[1-(Formylhydroxyamino)-2-(4-oct-2-ynyloxybenzenesulfonyl)ethyl]-benzyl}methanesulfonamide (I-28)
Figure pct00034
MS (ESI) m/z: 537(M+H)+.
1H-NMR (CDCl3): d 8.35 (0.6H, s), 8.03 (0.4H, s), 7.76-7.88 (2H, m), 7.27-7.36 (4H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 5.66 (0.6H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.34-5.42 (0.4H, m), 4.72-4.82 (2H, m), 4.23-4.33 (2H, m), 3.94-4.18 (1H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 2.90 (1.2H, s), 2.89 (1.8H, s), 2.22 (2H, tt, J = 2.3, 7.3 Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 1.23-1.38 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz).
시험예 1: ADAM17 저해실험
ADAM17의 염기배열은 모스(Moss) 등에 의해 보고되었다(참조: Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736). 따라서, 사람 단구체 세포주 THP-1세포로부터 정해진 방법에 따라 cDNA를 취득하고, 이것을 발현벡터에 재조합한 다음, 이어 이 발현벡터를 포유동물 또는 곤충의 세포에 형질전환하여 ADAM17을 발현시켜 얻었다.
ADAM17의 저해실험은 상술한 바와 같이 하여 수득된 ADAM17을 효소로 이용하고, 또한 기질로서는 막결합형 TNF의 ADAM17 절단배열을 포함하는 형광합성 기질인 Nma (N-methylanthranylic acid)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(dinitrophenyl)-D-Arg-NH2를 이용하여 피험동물 존재 또는 부재하에서 ADAM17의 활성을 측정함으로써 수행하였다. 이하에 ADAM17 저해실험의 방법을 나타내었다.
즉, 시험용 완충용액-A(200mM 염화나트륨, 5mM 염화칼슘, 10mM 황산아연, 0.004% 소듐 아자이드, 2mg/mL 우혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5))로 조정한 14 유닛(unit)의 효소액(25℃의 조건에서 1pmol의 기질을 1분에 분해하는 효소량을 1 유닛으로 정의한다) 90mL, 및 시험용 완충용액-B(200mM 염화나트륨, 5mM 염화칼슘, 10mM 황산아연, 0.004% 소듐 아자이드, 0.05% PLURONIC F-68을 함유하는 50mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5))로 20mM이 되도록 조정한 형광합성 기질 90mL를 혼합하여 37℃에서 1.5시간 반응시켰다. 그런 다음, 형광강도계(Fluoroskan Ascent)로 여기파장 355nm, 측정파장 460nm의 조건으로 측정하여 효소활성을 구하였다.
피험화합물 존재 또는 부재하에서 효소활성에 의해 저해율을 구하고, 50% 억제농도(IC50)를 산출하였다.
본 사험에 의해 수득한 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체의 ADAM17에 대한 50% 저해농도를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 IC50 값 (nM)
I-1 5.2
I-2 7.2
I-3 8.2
I-4 5.8
I-5 7.2
I-6 18
I-7 55
시험예 2: ADAM17 저해실험
THP-1 세포로부터 정해진 방법에 따라 cDNA를 취득하고, 이것을 발현벡터에 재조합한 다음, 이어 이 발현벡터를 포유동물 또는 곤충의 세포에 형질전환하여 ADAM17을 발현시켜 얻었다. ADAM17의 저해실험은 상술한 바와 같이 하여 수득된 ADAM17을 효소로 이용하고, 기질로서는 막결합형 TNF의 ADAM17 절단배열을 포함하는 형광합성 기질인 Nma(N-methylanthranylic acid)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(dinitrophenyl)-D-Arg-NH2를 이용하여 피험동물 존재 또는 부재하에서 ADAM17의 활성을 측정함으로써 수행하였다. 이하에 ADAM17 저해실험의 방법을 나타내었다.
즉, 시험용 완충용액-A(200mM 염화나트륨, 5mM 염화칼슘, 10mM 황산아연, 0.004% 소듐 아자이드, 2mg/mL 우혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5))로 조정한 90ml, 및 시험용 완충용액-B(200mM 염화나트륨, 5mM 염화칼슘, 10mM 황산아연, 0.004% 소듐 아자이드, 0.05% PLURONIC F-68을 함유하는 50mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5))로 20mM로 조제한 형광합성 기질 90ml를 혼합하여 25℃에서 5시간 반응시켰다. 그런 다음, 형광강도계(Fluoroskan Ascent)로 여기파장 355nm, 측정파장 460nm의 조건으로 측정하여 효소활성을 구하였다.
피험화합물 존재 또는 부재하에서 효소활성에 의해 저해율을 구하고, 50% 억제농도(IC50)를 산출하였다.
본 시험에 의해 수득한 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체의 ADAM17에 대한 50% 저해농도를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 IC50 값 (nM)
I-1 13
I-2 22
I-3 42
I-4 40
I-5 19
I-6 70
I-7 90
산업상 이용가능성
본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체는 우수한 ADAM17 저해작용을 나타내고, ADAM17이 관여하는 질환 및 예방용 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 N-히드록시포름아미드 유도체 중 ADAM17의 저해작용과 함께 ADAM10의 저해작용을 가지는 것은 ADAM17과 ADAM10의 모두가 관여하는 질환 및 예방용 의약으로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(1)으로 나타내는 화합물, 그의 염 또는 이들의 용매화물:
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    X 는 페닐렌기를 나타내고;
    Y 는 수소원자 또는 -(CH2)mR1을 나타내며;
    M 은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    R1 은
    Figure pct00036

    R2 는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고;
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 R3 및 R4 가 인접하는 질소원자와 함께 질소원자-함유 헤테로 환을 형성할 수 있으며;
    R5 는 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타내고;
    Z 는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식 (1)으로 나타내는 화합물이 하기와 같은 화합물, 그의 염 또는 이들의 용매화물인 화합물:
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-diethylaminomethylphenyl)-
    ethyl]-N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-dimethylaminomethylphenyl)-
    ethyl]-N-hydroxyformamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}-2-methoxyacetamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}methanesulfonamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}benzamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-
    ethyl]-N-hydroxyformamide,
    N-hydroxy-N-[1-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-2-(4-pent-2-ynyloxy-
    benzenesulfonyl)ethyl]formamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]-
    N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-dimethylaminophenyl)ethyl]-
    N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(2-dimethylaminophenyl)ethyl]-
    N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-
    ethyl]-N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-
    ethyl]-N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(3-morpholin-4-ylmethylphenyl)-
    ethyl]-N-hydroxyformamide,
    N-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-{4-[(ethylmethylamino)methyl]-
    phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-(2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-{3-[(ethylmethylamino)methyl]-
    phenyl}ethyl)-N-hydroxyformamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}-N-methylmethanesulfonamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}-4-methylbenzenesulfonamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}-4,N-dimethylbenzenesulfonamide,
    N-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)ethyl]-
    benzyl}-N-methylsulfonylmethanesulfonamide,
    N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenyl ]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)-
    phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-(2-{4-[2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-(formylhydroxyamino)-
    ethyl]phenyl}ethyl)methanesulfonamide,
    N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-dimethylaminopropyl)-
    phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-diethylaminopropyl)-
    phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)-
    phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-{2-(4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl)-1-[4-(4-morpholin-4-ylbutyl)-
    phenyl]ethyl}-N-hydroxyformamide,
    N-{4-[1-(formylhydroxyamino)-2-(4-pent-2-ynyloxybenzenesulfonyl)ethyl]-
    benzyl}methanesulfonamide, 또는
    N-{4-[1-(formylhydroxyamino)-2-(4-oct-2-ynyloxybenzenesulfonyl)ethyl]- benzyl}methanesulfonamide.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  4. 제3항에 있어서,
    ADAM17 저해제인 것을 특징으로 하는
    의약.
  5. 제3항에 있어서,
    류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반 루프스(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease), 베체트병(Behcet's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 패혈증(sepsis), 급성 감염증(acute infection), 천식(asthma), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis)의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는
    의약.
KR1020137002558A 2010-07-08 2011-07-05 N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약 KR101822444B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2010-156025 2010-07-08
JP2010156025 2010-07-08
PCT/JP2011/065317 WO2012005229A1 (ja) 2010-07-08 2011-07-05 Ｎ－ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130091320A true KR20130091320A (ko) 2013-08-16
KR101822444B1 KR101822444B1 (ko) 2018-01-26

Family

ID=45441208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137002558A KR101822444B1 (ko) 2010-07-08 2011-07-05 N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8765814B2 (ko)
EP (1) EP2597084B1 (ko)
JP (1) JP5808743B2 (ko)
KR (1) KR101822444B1 (ko)
CN (1) CN103003234B (ko)
AU (1) AU2011274972B2 (ko)
CA (1) CA2804918C (ko)
DK (1) DK2597084T3 (ko)
ES (1) ES2592154T3 (ko)
HU (1) HUE030114T2 (ko)
IL (1) IL223707A (ko)
PT (1) PT2597084T (ko)
RU (1) RU2569851C2 (ko)
SG (1) SG186795A1 (ko)
TW (2) TWI552985B (ko)
WO (1) WO2012005229A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012036257A1 (ja) * 2010-09-17 2012-03-22 国立大学法人東京大学 血小板の機能を維持するための組成物
EP2990043B1 (en) * 2013-04-25 2018-09-05 Yamaguchi University Inhibitors of adam12 for use in treating neurological disorders
EP2949645A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3338556A1 (de) * 1983-10-24 1985-05-15 Dassler Puma Sportschuh Sportschuh, insbesondere fuer laufdisziplinen
CO5080759A1 (es) 1996-05-15 2001-09-25 Bayer Corp Biarilacetilenos como inhibidores de la metaloproteasa de matriz
NZ501166A (en) 1997-07-31 2001-12-21 Abbott Lab Reverse hydroxamate-containing compounds and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6100266A (en) 1998-01-30 2000-08-08 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
AR022423A1 (es) 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
CA2396965C (en) * 2000-02-21 2010-03-16 Astrazeneca Ab Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
EP1431285B1 (en) * 2001-09-07 2009-01-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
US6861859B1 (en) 2001-10-22 2005-03-01 Electroglas, Inc. Testing circuits on substrates
US20030212056A1 (en) 2001-11-02 2003-11-13 Jingwu Duan Beta-sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme (TACE)
ATE438618T1 (de) 2001-12-14 2009-08-15 Exelixis Inc Inhibitoren von humanem adam-10
GB0216382D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
EP1581488B1 (en) 2002-12-19 2009-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
AU2003252361A1 (en) 2002-12-26 2004-07-29 Carna Biosciences Inc. Alkynyl-substituted azasugar derivative and drug containing the same as the active ingredient
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
SE0301922D0 (sv) * 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0405101D0 (en) 2004-03-06 2004-04-07 Astrazeneca Ab Compounds
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2006019768A1 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Schering Corporation Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders
DE102004060229A1 (de) 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
WO2007008037A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Jeil Pharmaceutical Co., Ltd. Novel chromen-2-one based hydroxamic acid derivatives having anti-inflammatory activity, the preparation thereof and a composition containing the same for treating inflammatory disease
US7879997B2 (en) 2005-08-12 2011-02-01 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1929014B1 (en) 2005-08-31 2014-08-13 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods of altering an immune response induced by d-type cpg oligodeoxynucleotides
US8022092B2 (en) 2005-12-14 2011-09-20 Medivir Ab (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-N-hydroxy-acetamides as metalloproteinase inhibitors
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
FR2898497B1 (fr) 2006-03-20 2008-05-16 Galderma Res & Dev Utilisation de l'apratastat ou du (s)-n-hydroxy-4-(4-but-2- ynyloxy-benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholine-3-carbo xamide dans le traitement de pathologies inflammatoires cutanees
WO2008038841A1 (fr) 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
RU2472784C2 (ru) 2007-05-18 2013-01-20 Инхайбокс Лтд. Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов

Also Published As

Publication number Publication date
DK2597084T3 (en) 2016-08-15
SG186795A1 (en) 2013-02-28
RU2013105317A (ru) 2014-08-20
HUE030114T2 (en) 2017-04-28
EP2597084A4 (en) 2014-04-16
ES2592154T3 (es) 2016-11-28
EP2597084A1 (en) 2013-05-29
TW201216952A (en) 2012-05-01
CA2804918A1 (en) 2012-01-12
AU2011274972A1 (en) 2013-01-10
JP5808743B2 (ja) 2015-11-10
CN103003234B (zh) 2014-10-22
KR101822444B1 (ko) 2018-01-26
CA2804918C (en) 2018-03-06
AU2011274972B2 (en) 2014-02-20
US8765814B2 (en) 2014-07-01
TWI552985B (zh) 2016-10-11
TW201626993A (zh) 2016-08-01
PT2597084T (pt) 2016-08-12
US20130131180A1 (en) 2013-05-23
IL223707A (en) 2015-06-30
CN103003234A (zh) 2013-03-27
RU2569851C2 (ru) 2015-11-27
EP2597084B1 (en) 2016-06-29
JPWO2012005229A1 (ja) 2013-09-02
IL223707A0 (en) 2013-03-05
WO2012005229A1 (ja) 2012-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6262733B2 (ja) イミダゾリン誘導体、その製造法、およびそれらの医薬への適用
JP5604424B2 (ja) アポトーシス促進剤ａｂｔ−２６３の調製のための方法
WO2019042445A1 (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
TW200530195A (en) Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2011136264A1 (ja) ［５，６］複素環化合物
EP2380881A1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
KR101822444B1 (ko) N-히드록시포름아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약
JPWO2011034078A1 (ja) グリシン化合物
WO2019052535A1 (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
JPWO2021020429A1 (ja) Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物
AU2021219097A1 (en) P2X3 modulators
KR20120013403A (ko) 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제
US7419974B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
KR20120070629A (ko) 2,5-이치환 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제
JP2024510778A (ja) １，３－置換シクロブチル誘導体及びその使用
KR20120034627A (ko) 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제
EP2401268B1 (en) Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
WO2020058945A1 (en) Methods of producing pyrazole compounds
JP7357057B2 (ja) １－メチル－４－［（４－フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１－メチル－４－［［４－（２－ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用
US20080188448A1 (en) Non-steroidal progesterone receptor modulators
CN118126041A (zh) 一种四环化合物及其应用
TWI379829B (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
KR20200012902A (ko) 셀레탈리십의 결정형
JP2011195484A (ja) ベンズアニリド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant