JP7357057B2 - １－メチル－４－［（４－フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１－メチル－４－［［４－（２－ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用 - Google Patents

１－メチル－４－［（４－フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１－メチル－４－［［４－（２－ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用 Download PDF

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Description

(関連出願)
本出願は、2018年8月15日出願の英国特許出願番号第1813312.4号に関し、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に、治療用化合物の分野に関する。より具体的には、本発明は、例えば、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、自己免疫性肝炎、汗腺膿瘍、等を含む障害(例えば、疾患)の治療において有用な、特定の置換1-メチル-4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物及び1-メチル-4-[[4-(2-ピリジル)フェニル]スルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物(本明細書中では総称してCHMSA化合物と呼ばれる)に関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物の、例えば療法における使用にも関する。
本発明及び本発明の属する技術分野の技術水準をより完全に記載及び開示するために、本明細書中で多数の刊行物が引用される。これらの刊行物はそれぞれ、各個別の刊行物が参照により組み込まれるよう具体的且つ個別に示されたかのような同じ程度まで、その全体が本明細書中で参照により本開示へと組み込まれる。
本明細書全体を通して、後続の特許請求の範囲を含め、文脈が別段に必要としない限り、単語「含む(comprise)」という語並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などの変化形は、記載された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の排除を意味するものではないことが理解されるであろう。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈が明確に別段に指示しない限り、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。従って、例えば「医薬担体」との言及は、2種以上のかかる担体の混合物などを包含する。
本明細書中で、多くの場合、範囲は、「約」1つの特定の値から及び/又は「約」別の特定の値までとして表現される。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、その1つの特定の値から及び/又はその他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、「約」という先行詞の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
本開示は、本発明を理解する上で有用であり得る情報を包含する。これは、本明細書中で提供される情報がいずれも、先行技術であること、若しくは本明細書で請求される発明に関連しているということを認めることでもなく、又は具体的に又は暗示的に言及される刊行物がいずれも先行技術であるということを認めることでもない。
(細胞代謝)
細胞代謝は、生命を維持するために生体の細胞内で起こる生化学反応の一連の複雑なシーケンスである。反応の各シーケンスは代謝経路として知られており、これらの経路は協力して、細胞内でエネルギーを供給し、新たな分子を合成し、他の分子を分解及び除去するように作用する。1つの重要な代謝経路は酸化的リン酸化として知られており、この過程によりアデノシン三リン酸(ATP)の形態のエネルギーが、電子伝達複合体として公知の担体を通した電子の移動によって形成される。代謝経路の他の例としては、グルコースが分解されてATPを放出する過程である解糖、及び脂肪酸が分解される過程であるベータ酸化などが挙げられる。
解糖は、細胞質内で起こる。解糖系の基質であるグルコースは、一連の10酵素触媒反応を通してピルビン酸塩に変換される。次にこのピルビン酸塩が解糖系の最終生成物である乳酸に変換される。ATPは、基質からATPへのリン酸転移を通して直接形成されるか、又は基質リン酸化を通して形成される。ピルビン酸塩の一部はトリカルボン酸(TCA)サイクルに入るが、他方、最終生成物の大部分である乳酸は、細胞から洗い流される。酸化的リン酸化は、細胞のミトコンドリアにおいて起こる。グルタミン、グルコース、又は脂肪酸は、電子伝達鎖に対する供給者であり、ATPは、最終的な電子受容体としての酸素を含む一連の酸化還元反応を通して形成される。この一連の酸化還元反応は電子伝達鎖の4つの複合体を通して起こり、これがその後、ミトコンドリア内膜中で電気化学的勾配を生成する。プロトンはATP合成酵素を通してミトコンドリアマトリックスに戻り、この過程はATP合成に連動している。1molのグルコース当たり合計36molのATPが生成される。
特定のタイプの細胞の代謝特性は、大きく異なり得る。例えば、がん細胞におけるエネルギー産生は、好気的解糖へと異常に傾き(Warburg効果として公知の過程)、さらにまた、脂肪酸合成の増加及びアミノ酸であるグルタミンの代謝速度の増加を示す。さらに、がん細胞の代謝における変化は、それらの細胞を療法に対して抵抗性とする可能性があり、幾つかの研究は、化学療法抵抗性は、少なくとも部分的にはミトコンドリアの代謝及び酸化的リン酸化によって駆動され、がん細胞中の高レベルのATPが化学療法剤の排出増加をもたらし、低酸素関連薬剤抵抗性を促進し得ることを示している。
がん細胞と同様に、免疫細胞は、それらの活性化状態及びそれらが受容する刺激性シグナルに応じて、代謝における変化を示す。免疫代謝の分野は、それが、免疫細胞の機能の統制と、慢性炎症性疾患及び、特にがんにおけるそれらの役割の両方に関連することから、免疫学と代謝との間の境界の研究である。
(慢性炎症性疾患)
炎症は、身体の損傷に起因する組織の免疫応答である。急性炎症は、物理的損傷又は感染の後に身体を保護及び治癒する通常の保護応答であり、損傷部位における熱、腫れ及び発赤を特徴とする、しかしながら、炎症が長期間持続する場合、その炎症は慢性となる。慢性炎症は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び乾癬を含む広範囲の疾患症状の顕著な特徴であり、これらの疾患症状の要因でもある。
炎症過程は複雑であり、生理学的応答を変化させる分子シグナル及び細胞シグナルの生物学的カスケードを包含する。損傷部位において、細胞は、患部領域における多くの変化、例えば血管の拡張、血流の増加、血管透過性の増加、白血球(leukocyte)(白血球(white blood cell))による浸潤、及び免疫グロブリン(抗体)のようなタンパク質を含む流体の滲出などを引き起こすサイトカイン及びインターロイキンのような分子シグナルを放出する。顆粒球、単球、及びリンパ球などの幾つかの異なるタイプの白血球は、炎症性カスケードに関与する。しかしながら、慢性炎症は主に、単球及び長寿命マクロファージによって媒介される(単球は、血流を出て組織に入るとマクロファージへと成熟する)。マクロファージは、微生物、外来侵入体、及び老化細胞を貪食及び消化し、またマクロファージは、例えば、炎症性応答を永続させる腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、インターロイキン(例えば、IL-1、IL-6、IL-12及びIL-23)及びプロスタグランジンなどの幾つかの異なる化学的メディエーターを放出する。後期においては、リンパ球を含む他の細胞は患部組織に侵入する。最近の証拠は、多くの異常免疫応答が、代謝過程の混乱の結果として起こり、その変化する細胞代謝が免疫応答を増強し得るか又は低下させ得ることを示した。従って、単球、マクロファージ及びリンパ球における代謝の変化(免疫代謝)は、疾患の駆動(driving)において重要である。
このように、広範な慢性炎症性症状の根底にある共通の病理が存在する。さらに、慢性炎症の特徴は、がん並びに肥満、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病のような代謝性疾患などの他の疾患においても観察されている。
最も一般的な慢性炎症症状のうちの１つは、世界人口の最大2%までに影響を及ぼす症状である関節リウマチ(RA)である。関節リウマチは複雑な疾患であるが、広範囲の他の疾患、例えば、自己免疫の要素を有する疾患(例えば、多発性硬化症)、炎症の要素を有する疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症及びがん)、骨量減少の要素を有する疾患(例えば、骨粗鬆症)及び増殖の要素を有する疾患(例えば、血液学的悪性腫瘍)などに共通する、RAの進行に関連する多数の生理学的因子、細胞因子、及び生化学的因子が存在する。このことは、RAに関する理解がかなり広範囲の疾患に関する研究について重要であるだけでなく、これらの共通の過程の改変を介して作用する医薬品が、RAを超える有用性を有し得ることも示唆している。後者は、RA薬が様々な他の症状にわたる広範な有用性を有することが示された臨床診療により裏付けられている。
(関節リウマチ及び関連する自己免疫疾患/炎症性疾患)
関節リウマチ(RA)は、進行性関節分解と連関した複数の関節の滑膜表層の慢性炎症を特徴とする自己免疫障害である。RAは一般的に、手首及び手の関節に影響を及ぼし、肘、肩、臀部、首及び膝にも影響を及ぼして重度の疼痛及び身体障害をもたらす可能性がある(例えば、Scott et al., 2010を参照)。世界保健機構(WHO)の世界の疾病負荷(Global Burden of Disease)(2010年更新)は、2370万人の人々がRAに罹患しており、その発生率は当該症状と加齢との間の関連性により上昇していると推定した。
RAの正確な原因は、全ての自己免疫障害についてと同様に不明のままであるが、可能性のあるトリガーとしては、自己免疫寛容の低下、環境因子に対する異常な応答、感染性薬剤、及びホルモン刺激などが挙げられる(例えば、Klareskog et al., 2006；Firestein et al., 2005を参照)。この症状の中心的な特徴は、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインにおける不均衡、及び骨髄区画における破骨細胞媒介性分解と骨芽細胞媒介性沈着との間の均衡の変化を伴う、先天性免疫及び適応免疫の調節不全である(例えば、Kleyer et al., 2014；Jung et al., 2014を参照)。
細胞レベルにおいて、RAの発症は通常、影響を受けた関節を裏打ちしている滑膜にT細胞が浸潤することで開始し、これがその後、細胞間接触、及びそれに続く様々なサイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)並びにIL-1、IL-6、IL-12及びIL-23のような炎症促進性インターロイキンなど)の放出による単球、マクロファージ及び滑膜線維芽細胞の活性化をもたらす(例えば、Astry et al., 2011を参照)。次いで、これらの炎症促進性サイトカインは、炎症性応答を伝播し、また組織破壊を促進する様々な産物をコードする遺伝子の誘導をもたらす、NFκB経路、インターフェロン調節因子(IRF)経路、Toll様受容体(TLR)経路、及びJak/STAT経路などの幾つかの複雑なシグナル伝達カスケード(例えば、Malemud et al., 2010を参照)の組織化に関与する。これらの産物としては、コラゲナーゼ、マトリクス・メタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシンなどの組織分解酵素、及びセレクチン、インテグリン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ケモカインなどの他の炎症促進性因子、並びに他のサイトカインが挙げられる(例えば、McInnes et al., 2011；Chimenti et al., 2015を参照)。さらに、これらの細胞はMMPの産生も増加させ、破骨細胞として知られる特殊なクラスの細胞及び核因子カッパＢリガンドの受容体活性化因子(RANKL)として知られる因子も含む過程である(例えば、Takayanagi, 2009を参照)、細胞外マトリックスの分解及び関節内での軟骨の喪失をもたらす(例えば、Sun, 2010を参照)。
RANKLは、破骨細胞の生成のための必須因子であり、RANKL産生のアップレギュレートは、破骨細胞の分化の増加及び究極的には骨破壊をもたらす(例えば、Long et al., 2012を参照)。RAにおける炎症性応答はリンパ球、樹状細胞、及びマクロファージの蓄積をもたらし、これらは全て、サイトカイン、並びに、RANKLが骨破壊に及ぼす作用をさらに増強するTNFα及びIL-6などの他の炎症促進性メディエーターを産生するように局所的に作用する。さらに、炎症性カスケードは滑膜細胞の過形成をもたらし(例えば、Takayanagi, 2009を参照)、これは次に、滑膜の肥厚及び血管新生につながって、パンヌスとして知られる破壊性及び攻撃性の組織となる。このパンヌスは、骨を破壊する破骨細胞と軟骨の破壊に関与するメタロプロテイナーゼの両方を含有する。このため、RANKL軸は、RAの進行及び病理、並びに多数の異なる疾患症状の病理の中心となる骨免疫系(免疫系と骨系の間の相互作用)にとって極めて重要である。
(RAにおける免疫代謝の役割)
全ての細胞は、燃料として作用する高エネルギー分子であるアデノシン三リン酸(ATP)を産生し、それらの細胞が活性であるか、複製中であるか、又は休止しているかに関わらず、それらの基本的な細胞機能を維持するために高分子を合成する(例えば、Spies et al., 2012を参照)。これらの生体エネルギーのニーズは、細胞内の相互に連結した代謝経路：解糖系(グルコースの分解における第1ステップ)、トリカルボン酸サイクル(炭水化物、脂肪、及びタンパク質から保存されたエネルギーを放出する一連の反応)、及び酸化的リン酸化(電子の移動によりATPを形成する過程)により満たされる。これらの経路における変化は、リンパ球から単球までの免疫細胞並びにマクロファージ及び樹状細胞のエフェクター機能を駆動し、また細胞運命を調節することもできる。
RAなどの慢性炎症性疾患では、免疫系の活性化により極めて大量のエネルギー(最大2,000kJ/日)が消費される(例えば、Straub et al., 2010を参照)。このエネルギーは、環境シグナルに応答した慢性炎症状態を維持するために、少なくとも部分的には免疫系により使用され(例えば、Procaccini et al., 2012；Nutsch et al., 2011を参照)、このため、免疫学と代謝との間の相互交流は、慢性炎症性疾患の病態生理学において中心的な役割を果たす(例えば、Perl, 2017；Ganeshan et al., 2014を参照)。
RAにおける免疫細胞では、炎症に関与する細胞中の幾つかの代謝的変化が見られる(例えば、Weyand et al., 2017aを参照)。RAにおいては、慢性の刺激及び滑膜の微小環境が、T細胞及びマクロファージの代謝を変化させる。例えば、RAを有する患者由来のT細胞は、ATP生成及び自食作用に関与する酵素である6-ホスホフルクト2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ3(PFKFB3)の発現の低下を示し(例えば、Yang et al., 2013を参照)、一方、RAを有する患者由来のマクロファージは、健常な個体由来の細胞よりも高レベルのATPを産生する(例えば、Weyand et al., 2017bを参照)。細胞における直接的な変化に加えて、RA滑膜における低酸素環境(例えば、Fearon et al., 2016を参照)は慢性的なミトコンドリアの過分極を創出し、これは、全身性エリテマトーデス(SLE)及びRA患者由来の線維芽細胞様滑膜細胞においても見られ；非炎症性設定由来の細胞と比較すると、解糖系への移行が存在する(例えば、Garcia-Carbonnel et al., 2016を参照)。従って、ATPを調節するか、又は免疫細胞代謝を変化させる薬剤には、RA、SLE、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患の治療において有用となる大きな可能性が存在する。
(細胞代謝及びがん)
ATPの形態の細胞エネルギーは、2つの主要な経路：ミトコンドリアの酸化的リン酸化及び細胞質の解糖系を通して生成される。正常な細胞では、解糖系の後にミトコンドリアの酸化的リン酸化機構を用いたピルビン酸塩の酸化が続き、これがATPを生成するための主な経路である。しかし、がん細胞においては解糖系がアップレギュレートされ、乳酸が細胞のサイトゾル中で、Warburg効果として知られる過程で発酵される。従って、再プログラムされた代謝はがんの顕著な特徴であり、ストレス条件下における細胞の成長及び増殖を促進する。
ミトコンドリアの代謝はまた、がん細胞増殖に必要とされる構成要素の生成にも重要であり、がん細胞は、それらの酸化還元バランスを維持するためにミトコンドリアの酸化的代謝も必要とする。がん細胞の大部分は機能的ミトコンドリアを示し、ミトコンドリアの代謝を通してATPを生成することができる(例えば、Koppenol, 2011を参照)。細胞の文脈に応じて、ミトコンドリアは、ミトコンドリアATP生成の天然の副産物としての細胞の活性酸素種(ROS)の生成に実質的に寄与する。ROS形成は分子酸素の不完全な還元に起因して生じ、がん細胞においては、ROSは、発がん性のシグナル伝達、遺伝子不安定性及びDNA変異を誘発することにより、腫瘍の発生及び進行を促進することが示されている(例えば、Weinberg et al., 2010を参照)。しかし、ROS産生が細胞内のROS解毒系の能力を超える場合、結果として細胞毒性が生じる。このため、がん細胞は、ROS生成と除去との間のバランスを維持するためにそれらの代謝機構をしっかりと制御する必要がある。
従って、細胞及びミトコンドリアの代謝における変化は、腫瘍の成長及び増殖のために重要である。実際、ミトコンドリア新生及び関連する酸化的リン酸化の増加は腫瘍転移を促進することが示されているが(例えば、LeBleu et al., 2014を参照)、一方、酸化的リン酸化の低下は、がん幹細胞を標的化する手段としても提案されている(例えば、Fiorillo et al., 2016を参照)。データはまた、ミトコンドリアの電子伝達鎖の構成要素の標的化が、抗がん効果を有し得ることも示す。例えば、抗糖尿病薬のメトホルミンによる複合体Iの阻害は腫瘍発生を抑制し(例えば、Evans et al., 2005；Pollak et al., 2014；Wheaton et al., 2014；Bridges et al., 2014を参照)、他方、電子伝達の新規小分子阻害剤は、がんの異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性も示す(例えば、Ellinghaus et al., 2013を参照)。従って、細胞代謝を変化させることは、それによりがんの成長及び進行を予防する手段、並びに化学療法に対する抵抗性を克服し転移を予防する手段として現れる。
(骨免疫系及び骨障害)
骨免疫系は、免疫系と骨格系の間の組み合わされた関連する相互作用についての用語である。
正常な生理学的条件下で、骨格系は、重要器官のための支持、可動性、保護、並びにカルシウム及びリン酸塩のためのミネラル貯蔵庫を提供する。これらの機能を達成及び適合させるために、骨格は、連続的な破骨細胞媒介性骨吸収及び骨芽細胞媒介性骨沈着を特徴とする動的平衡において存在する(例えば、Karsenty et al., 2002を参照)。この生物学的過程は骨の「リモデリング」と呼ばれており、上記のRANKLなどの重要な破骨細胞分化因子を産生する骨芽細胞、及び骨を分解する際に骨芽細胞のメディエーターを産生することにより骨形成を促進する破骨細胞と連動した様式で生じる。
自然免疫細胞及び適応性免疫細胞は両方とも、様々な細胞表面メディエーター及び分泌型メディエーターを通して、破骨細胞及び骨芽細胞に影響を与える(例えば、Takayanagi, 2009を参照)。破骨細胞前駆体上のRANKL受容体(RANK)の活性化は、転写的変化のカスケードを開始し、これが破骨細胞の形成並びに、骨吸収に必要とされる機構、例えば骨への付着、酸分泌、及びタンパク質分解に必要とされる分子などの発現をもたらす。破骨細胞分化に重要な転写因子の多くは、NFκB及び活性化型T細胞c1の核因子(NFATc1)などの免疫応答の重要な調節因子であり、この過程は、TNFα及びIL-6などの炎症に関与する因子によっても増強される。
RAの進行及び発症におけるその重要な役割に加えて、骨免疫系は、例えば、骨粗鬆症及び他の骨障害並びにがんなどの多数の他の疾患において重要な役割を果たす(例えば、Dallas et al., 2011を参照)。
骨粗鬆症は、骨密度の低下、骨組織の劣化、及び骨折のリスクの増大を特徴とする一般的な疾患である。例えば、貧しい食事、運動の欠如、喫煙、及び過剰なアルコール摂取などの多くの因子が、骨粗鬆症の発症の一因となっている。骨粗鬆症は、関節リウマチなどの炎症性疾患、甲状腺中毒症などの内分泌疾患との、及びグルココルチコイドによる治療などの特定の薬剤治療との関連においても生じる。実際、骨粗鬆症関連脆弱性骨折は、RA、全身性エリテマトーデス、及び強直性脊椎炎などのリウマチ疾患を有する患者において生じ得る最も重要な合併症のうちの１つである。
骨のパジェット病は、骨の代謝回転の増加及び無秩序な骨のリモデリングを特徴とする原因不明の一般的症状であり、破骨細胞活性及び骨芽細胞活性が増加した領域を有する。パジェット病の骨は、多くの場合、正常な骨よりも密度が高いが、異常な構造は骨を機械的に弱くし、骨の変形、及び病理学的骨折に対する感受性の増大をもたらす。
IL-6、TNFα、及びRANKLのシグナル伝達は、破骨細胞の過活動及びその結果として生じる骨量減少の増大において主な役割を果たすことが示されている(例えば、Tanaka et al., 2003；Roodman, 2006を参照)。これらの経路に影響を与える薬剤の使用は、骨粗鬆症／多発性骨髄腫の治療のための、RANKLに対するモノクローナル抗体であるAMG-162(デノスマブ(登録商標)、Amgen社)の臨床試験の完了により、並びに、抗TNFα療法及び抗IL-6療法も関節炎疾患における骨量減少を予防することを示す一連の証拠の増加によって検証されている(例えば、Ogata et al., 2012；Billiau, 2010を参照)。
(骨免疫系及びがん)
多くのタイプのがんは、骨に影響を及ぼす。がん関連骨疾患は、高カルシウム血症の発生又は溶骨性転移及び／若しくは骨硬化性転移の発症により顕在化され得る。破骨細胞の骨吸収の増加は、両症状の発症において重要な役割を果たす。ほとんどのがんは骨転移を併発する可能性があるが、最も一般的な転移源は、多発性骨髄腫、乳がん、及び前立腺がんである。高カルシウム血症に関連する最も一般的な腫瘍は、多発性骨髄腫、乳がん、及び肺がんである。
上記のとおり、RANK／RANKLシグナル伝達は、骨格のリモデリング中に生じる破骨細胞の形成及び骨吸収に必要不可欠である。生理学的レベルのRANK／RANKLシグナル伝達は乳房上皮細胞の増殖及び細胞生存を刺激するが、近年、これらの組織における異常なRANK／RANKLシグナル伝達が、乳房腫瘍発生の発症及び進行に影響を与えることが示されており、デノスマブ(Xgeva(登録商標)、Amgen社)を用いたRANKLシグナル伝達の遮断は、病的骨折、及び乳がん患者における高カルシウム血症などの、骨転移の二次的合併症の予防において有効であることが示されている(例えば、Steger et al., 2011を参照)。
RANK／RANKLシグナル伝達を遮断する療法はまた、骨指向性がんが骨に転移する能力も低下させ得る。ヒト上皮腫瘍細胞並びに黒色腫細胞の表面上のRANKを通したシグナル伝達は、これらの腫瘍細胞において走化性応答を誘導することが示されているが、黒色腫転移のマウスモデルにおいては、RANKL受容体であるRANKを中和するオステオプロテゲリン(osteoprotegrin)によるマウスの療法的治療が骨内の腫瘍負荷を有意に低下させたが、他の器官では低下させなかった。
がんにおけるRANKLの役割に加えて、TNFαなどの分子を介したNFκBの活性化が、骨髄腫及びリンパ腫などの血液学的悪性腫瘍、並びに乳がん、前立腺がん、及び肺がんなどの固形腫瘍の両方の促進及び進行において主要な役割を果たし得るという証拠が増えてきている(例えば、Baud et al., 2009を参照)。がんにおける、また放射線療法及び化学療法剤に対する抵抗性の発達における、炎症及び骨免疫系の役割及び重要性に関する認識も高まっている。さらに、炎症が実際に、がんの基本的な特徴のうちの1つであることが示唆されている(例えば、Mantovani, 2009を参照)。従って、NFκB活性化の予防によって抗がん治療の有効性を改善することは、既存の治療レジメンを増強するための有望な戦略であって現在研究中であり、中でも注目すべきは多発性骨髄腫の治療である。
正常なアポトーシス経路における欠陥もまた、腫瘍細胞成長の発達及び進行、並びに炎症に関与している。アポトーシス(プログラムされた細胞死)は、異常な細胞の除去において重要な役割を果たし、通常はアポトーシスの誘導をもたらすであろうシグナル伝達カスケードにおける欠陥は、発がんにおいて鍵となる役割を果たす。放射線療法及び多くの化学療法剤は、通常はアポトーシスを誘導し得る細胞損傷を引き起こすことによって作用し；従って、上記経路における欠陥は、このような薬剤の有効性も低下させるであろう。アポトーシスをもたらすシグナル伝達経路における最も重要なエフェクター分子はカスパーゼとして知られており、これは、例えば、TNFαの、その受容体への結合などの多くの刺激によってトリガーされ得る。カスパーゼをコードする遺伝子における変異は、例えば胃がん、乳がん、腎細胞がん、及び子宮頸がんなどの多数の腫瘍タイプにおいて、さらにT細胞リンパ芽球性リンパ腫及び基底細胞型エナメル上皮腫において一般的に見出されている(例えば、Philchenkov et al., 2004を参照)。カスパーゼを活性化し、このようにして、細胞をアポトーシスに対して感作させる化合物は、単一薬剤としてのがん療法として、又は既存のがん化学療法及び放射線療法の有効性の増強におけるがん療法として、極めて有効であろう。
(細胞代謝及び免疫代謝を調節し、炎症を予防し、骨免疫系を改変する薬剤)
本発明者らは、例えば細胞代謝及び免疫代謝を調節し、炎症を予防し、骨免疫系を改変し、このため本明細書中に記載される対応する障害の治療において有用な、新たな化合物を同定した。
任意の特定の理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、この作用が、細胞のATPを低下させることによる、細胞代謝及び免疫細胞代謝の調節に関与する機構を介したものであり、炎症性シグナル伝達に結果的な影響を及ぼし得ると考える。
(公知化合物)
Greig et al., 2010aは、炎症及び/又は関節破壊及び/又は骨量減少；免疫系の過剰な及び/又は不適切な及び/又は長期化した活性化により媒介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎；慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、及び強直性脊椎炎；関節リウマチ、骨粗鬆症、がん関連骨疾患、及びパジェット病における過剰な破骨細胞活性に関連する骨量減少などの、骨量減少に関連する障害；並びに血液学的悪性疾患及び固形腫瘍などのがんの治療のための、特定のビフェニル-４-スルホン酸アミドについて記載している。この文献中に示される化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 0007357057000001
Patel et al., 2014及びPatel et al., 2016は、炎症及び/又は関節破壊及び/又は骨量減少；免疫系の過剰な及び/又は不適切な及び/又は長期の活性化により媒介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ；乾癬、乾癬性関節炎；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；喘息；アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患；強直性脊椎炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；骨量減少に関連する障害、例えば、関節リウマチ、骨粗鬆症、がん関連骨疾患、又はパジェット病における過剰な破骨細胞活性に関連する骨量減少など；がん、例えば、多発性骨髄腫、白血病、若しくはリンパ腫などの血液学的悪性疾患、又は膀胱がん、乳がん(女性及び/又は男性)、結腸がん、腎細胞がん、腎臓がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、前立腺がん、脳がん、皮膚がん、甲状腺がん、基底細胞型エナメル上皮腫、又は黒色腫などの固形腫瘍がん；線維症に関連する障害、例えば全身性硬化症若しくは強皮症；又は稀な血管炎、例えばベーチェット病の治療のための、以下の式の化合物について記載している。
Figure 0007357057000002
Figure 0007357057000003
Figure 0007357057000004
(改善された特性を有する新たな化合物)
対応するスルホンアミド化合物(例えば、Greig et al., 2010a、Patel et al., 2014、及びPatel et al., 2016に記載されているスルホンアミド化合物)と同様の、又はこれらより優れた生物学的特性を有することに加えて、本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、望ましくないスルホンアミド代謝産物をほとんど形成しないか又は全く形成しないというさらなる利点を有する。
例えば、本明細書中で提供されるデータにより示されるとおり、対応するスルホンアミド化合物(例えば、参照化合物HMC-C-01-A)はビアリールスルホンアミド代謝産物(例えば、MET-001)を生じさせ、これは長い半減期を有し、このため循環において持続する。さらに、ビアリールスルホンアミド代謝産物はラットにおいて代謝の誘導因子として作用し、これが齧歯類における毒性の評価を複雑にし、次に、ヒト用の化合物の開発可能性に影響を及ぼし得る。従って、ビアリールスルホンアミド代謝産物を形成する傾向が低い化合物は、ヒト用途のためのより大きな潜在的開発可能性を有する。
本明細書中で提供されるデータにより示されるとおり、本CHMSA化合物は、ビアリールスルホンアミド代謝産物を形成する傾向の大きな低下を示し、このため、公知のスルホンアミド化合物と比較して、ヒト用途のための開発についての適合性が大きく増加している。
さらに、本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、対応するスルホンアミド化合物の特性と同等の及び多くの場合より優れた他の有利な特性、例えば、改善された代謝及び心血管安全性などを有する。
薬剤が診療所において使用される場合、この薬剤は、適切な安全性及び効力プロファイルを有していなければならない。上記薬剤は、重篤な一般的副作用の予想を伴うことなく、ヒトへの投与を可能とするために十分な急性安全性を示さなければならない。また臨床的に許容可能な薬剤は、阻害されるとQT延長症候群として知られる致死的心臓障害を引き起こし得るイオンチャネルであるhERGを阻害してはならない。これらの安全性特性と共に、上記薬剤は、当該薬剤のロバストな送達を可能とし、当該薬剤が他の薬剤の代謝に影響を及ぼす可能性、いわゆる薬剤間相互作用を最小限に抑え、薬剤間相互作用により引き起こされ得る重篤な有害反応を予防するために、体内で当該薬剤を代謝する酵素と最小限の相互作用ポテンシャルを有していなければならない。
本明細書に記載されるCHMSA化合物は、ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(hERG)の阻害に対して実質的に保護され、これが、主要な心血管系安全性の責任を示す。
本明細書中に記載されるCHMSA化合物はまた、それらのin vitro代謝プロファイルにより潜在的な薬剤間相互作用を最小限に抑えること、及びそれらが代謝誘導スルホンアミド代謝産物、例えばMET-001を形成する傾向が低いという顕著な利点も示す。
薬剤の毒物学的特性(有害作用)の低下は、薬力学的特性(薬剤が身体に及ぼす作用)及び薬物動態学的特性(身体が薬剤に及ぼす作用)の最適化と比較して同等の課題及び重要性の、開発上の障壁である。本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、心血管系の安全性を改善すること、及び生物学的標的に対する効力の変化喪失をほとんど又は全く生じることなく改善された代謝プロファイルを提供することにより、経口治療薬として(公知化合物と比較して)実質的な利点を提供する。
本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、例えば、本明細書中に記載される自己免疫性症状/炎症性症状及びがんの治療のための薬剤の必要とされる特徴を組み合わせている。
発明の要約
本発明の一態様は、本明細書中に記載される、特定の置換1-メチル-4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルメチル]シクロヘキサノール及び1-メチル-4-[[4-(2-ピリジル)フェニル]スルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物(本明細書中、総称してCHMSA化合物と呼ばれる)に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるCHMSA化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)とを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるCHMSA化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)とを混合するステップを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法を使用するための、本明細書中に記載されるCHMSA化合物に関する。
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療のための薬剤の製造における、本明細書中に記載されるCHMSA化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療上有効量の本明細書中に記載されるCHMSA化合物を投与することを含む、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法に関する。
本発明の別の態様は、(a) 好ましくは医薬組成物として好適な容器中で及び/又は好適なパッケージングと共に提供される、本明細書中に記載されるCHMSA化合物、及び(b) 使用のための説明書、例えば、化合物を投与する方法に関する書面による説明書を含むキットに関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載される合成方法又は本明細書中に記載される合成方法を含む方法によって得ることのできる、CHMSA化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載される合成方法、又は本明細書中に記載される合成方法を含む方法により得られる、CHMSA化合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載される合成方法における使用に好適な、本明細書中に記載される新規な中間体に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載される合成方法における、本明細書中に記載されるような新規な中間体の使用に関する。
当業者により理解されるであろうとおり、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関するであろう。
図1は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、参照化合物HMC-C-01-A(黒丸)及び対応するビアリールスルホンアミド代謝産物(MET-001)(白丸)についての投与後時間(時間)に対する血漿濃度(ng/mL)のグラフである。代謝産物は大量に形成され、経時的に蓄積した。 図2は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、化合物CHMSA-10-B(黒丸)及び対応するビアリールスルホン酸代謝産物(MET-002)(白丸)についての投与後時間(時間)に対する血漿濃度(ng/mL)のグラフである。代謝産物は、投与の0.5時間後に一時的にのみ検出された。 図3は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、経口胃管栄養法により10mg/kg/日で投与された試験化合物CHMSA-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての時間(投与日数)の関数としての平均関節炎指数のグラフである。 図4は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、経口胃管栄養法により10mg/kg/日で投与された試験化合物CHMSA-03-A(白丸)及び対照(黒丸)についての時間(投与日数)の関数としての平均関節炎指数のグラフである。 図5は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、10mg/kg/日で投与された参照化合物ABD899(白丸、四角)、対照(黒丸)及び陽性対照の市販薬エタネルセプト(三角)についての時間(投与日数)の関数としての関節炎指数のグラフである。 図6は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、10mg/kg/日で投与された参照化合物HMC-C-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての時間(投与日数)の関数としての関節炎指数のグラフである。
発明の詳細な説明
(化合物)
本発明の一態様は、特定のシクロヘキシルメチルスルホニルアリール化合物に関する。
より具体的には、上記化合物は、以下のビフェニル及びピリジルフェニル化合物に関連する特定の1-メチル-4-[アリールスルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物である
Figure 0007357057000005
従って、本発明の一態様は、以下の式：
Figure 0007357057000006
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、=X-、-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、及び-R6は、本明細書中で定義されるとおりである(便宜上、本明細書中、総称的に「1-メチル-4-[アリールスルホニルメチル]シクロヘキサノール化合物」及び「CHMSA化合物」と呼ばれる)。
(シクロヘキシル環の立体配座)
シクロヘキシル環上の-OH及び-CH3置換基は、それぞれ分子の残りの部分に対して(すなわち、それらが結合しているシクロヘキシル環上で、シクロヘキシル環のパラ位において結合している化合物の残りの部分に対して)、それぞれ「トランス」/「シス」に配置されていてもよく、又は「シス」/「トランス」に配置されていてもよいことに留意されたい。
Figure 0007357057000007
別段に示されない限り、このような立体配座は全て、特定の立体配座を明示していない化合物を参照することにより包含されることが意図される。
(シクロヘキシル環の立体配置)
「トランス-OH」立体配座の化合物は、以下のとおりに示すことができる：
Figure 0007357057000008
「シス-OH」立体配座の化合物は、以下のとおりに示すことができる：
Figure 0007357057000009
シクロヘキサン環が「いす形」、「舟形」、又は「ねじれ形」立体配座をとり得、立体配座間の相互変換が可能であることにも留意されたい。この場合も先と同様に、別段に示されない限り、特定の立体配座を明示していない化合物を参照することにより、このような立体配座(例えば、「いす形」、「舟形」、「ねじれ形」、「OHがアキシアル」、「OHがエクアトリアル」等)の全てが包含されることが意図される。
(-R5と-R6が結合している炭素の立体配置)
基-R5と-R6との同一性に依存して、これらが結合している炭素原子はキラルであり得、このため(R)立体配置であってもよく、又は(S)立体配置であってもよいことに留意されたい。
別段に示されない限り、特定の立体配置を明示していない化合物を参照することにより、このような立体配置の全てが包含されることが意図される。
1つの立体配置の化合物は、以下のとおりに示すことができる：
Figure 0007357057000010
他の立体配置の化合物は、以下のとおりに示すことができる：
Figure 0007357057000011
(ビアリール基の立体配座)
基-R1、-R2、-R3、-R4、及びXの同一性に依存して、2つのアリール基を結合する単結合の周囲に自由回転が存在し得ることに留意されたい。
Figure 0007357057000012
疑義を回避するため、このような回転立体配座の全て(すなわち、2つのアリール基を結合する単結合の周囲の様々な回転)が包含されることが意図される。例えば、以下の式は、等価であり且つ同一の基を表すことが意図される：
Figure 0007357057000013
(実施形態)
本発明の一部の実施形態は、以下のものを包含する：
(1) 以下の式：
Figure 0007357057000014
 (式中、
=X-は、独立して、-CH=又は-N=であり；
-R1は、独立して、-H又は-R1Xであり；
-R1Xは、独立して、-F、-Cl、-R1C、-R1F、又は-CNであり；
-R1Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R1Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R2は、独立して、-H又は-R2Xであり；
-R2Xは、独立して、-F、-Cl、-R2C、-R2F、又は-CNであり；
-R2Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R2Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R3は、独立して、-H又は-R3Xであり；
-R3Xは、独立して、-F、-Cl、-R3C、-R3F、又は-CNであり；
-R3Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R3Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R4は、独立して、-H又は-R4Xであり；
-R4Xは、独立して、-F、-Cl、-R4C、-R4F、又は-CNであり；
-R4Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R4Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R5は、独立して、-H又は-R5Xであり；
-R5Xは、独立して、-F、-R5C、又は-R5Fであり；
-R5Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R5Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R6は、独立して、-H又は-R6Xであり；
-R6Xは、独立して、-F、-R6C、又は-R6Fであり；
-R6Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R6Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
又は-R5と-R6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3-6シクロアルキルを形成する)
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
別段に示されない限り、1つ以上のキラル中心を有し、且つ2つ以上の立体異性体が可能である化合物が示されるか又は記載される場合、このような立体異性体は全て、個々の立体異性体(例えば、他の立体異性体(1つ又は複数)から単離された立体異性体)、及び混合物としての立体異性体(例えば、2つ以上の立体異性体の等モル混合物又は非等モル混合物としての立体異性体)の両方が開示され且つ包含される。例えば、別段に示されない限り、化合物が1つのキラル中心を有する場合、(R)エナンチオマー及び(S)エナンチオマーのそれぞれは、個々のエナンチオマー(例えば、他のエナンチオマーから単離されたエナンチオマー)、及び混合物としてのエナンチオマー(例えば、2つのエナンチオマーの等モル混合物又は非等モル混合物としてのエナンチオマー)の両方が開示され且つ包含される。
用語「飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキル」は、-CH3(メチル)、-CH2CH3(エチル)、-CH2CH2CH3(n-プロピル)、及び-CH(CH3)2(イソ-プロピル)を意味する。
用語「飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキル」は、1個以上のフルオロ基で置換されている飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキル基を意味する。従って、C1-3フルオロアルキルとしては、例えば、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2F等などが挙げられる。
用語「飽和C3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを意味する。
(基=X-)
(2) =X-が-CH=である、(1)に記載の化合物。
(3) =X-が-N=である、(1)に記載の化合物。
(基-R1)
(4) -R1が-R1Xである、(1)～(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(5) -R1が-Hである、(1)～(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R1X)
(6) -R1Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、(1)～(5)のいずれか1つに記載の化合物。
(7) -R1Xが、存在する場合、-Fである、(1)～(5)のいずれか1つに記載の化合物。
(8) -R1Xが、存在する場合、-Clである、(1)～(5)のいずれか1つに記載の化合物。
(9) -R1Xが、存在する場合、-CNである、(1)～(5)のいずれか1つに記載の化合物。
(10) -R1Xが、存在する場合、-R1Cである、(1)～(5)のいずれか1つに記載の化合物。
(11) -R1Xが、存在する場合、-R1Fである、(1)～(5)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R1C)
(12) -R1Cが、存在する場合、-CH3である、(1)～(11)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R1F)
(13) -R1Fが、存在する場合、-CF3である、(1)～(12)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R2)
(14) -R2が-R2Xである、(1)～(13)のいずれか1つに記載の化合物。
(15) -R2が-Hである、(1)～(13)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R2X)
(16) -R2Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、(1)～(15)のいずれか1つに記載の化合物。
(17) -R2Xが、存在する場合、-Fである、(1)～(15)のいずれか1つに記載の化合物。
(18) -R2Xが、存在する場合、-Clである、(1)～(15)のいずれか1つに記載の化合物。
(19) -R2Xが、存在する場合、-CNである、(1)～(15)のいずれか1つに記載の化合物。
(20) -R2Xが、存在する場合、-R2Cである、(1)～(15)のいずれか1つに記載の化合物。
(21) -R2Xが、存在する場合、-R2Fである、(1)～(15)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R2C)
(22) -R2Cが、存在する場合、-CH3である、(1)～(21)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R2F)
(23) -R2Fが、存在する場合、-CF3である、(1)～(22)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R3)
(24) -R3が-R3Xである、(1)～(23)のいずれか1つに記載の化合物。
(25) -R3が-Hである、(1)～(23)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R3X)
(26) -R3Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、(1)～(25)のいずれか1つに記載の化合物。
(27) -R3Xが、存在する場合、-Fである、(1)～(25)のいずれか1つに記載の化合物。
(28) -R3Xが、存在する場合、-Clである、(1)～(25)のいずれか1つに記載の化合物。
(29) -R3Xが、存在する場合、-CNである、(1)～(25)のいずれか1つに記載の化合物。
(30) -R3Xが、存在する場合、-R3Cである、(1)～(25)のいずれか1つに記載の化合物。
(31) -R3Xが、存在する場合、-R3Fである、(1)～(25)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R3C)
(32) -R3Cが、存在する場合、-CH3である、(1)～(31)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R3F)
(33) -R3Fが、存在する場合、-CF3である、(1)～(32)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R4)
(34) -R4が-R4Xである、(1)～(33)のいずれか1つに記載の化合物。
(35) -R4が-Hである、(1)～(33)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R4X)
(36) -R4Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、(1)～(35)のいずれか1つに記載の化合物。
(37) -R4Xが、存在する場合、-Fである、(1)～(35)のいずれか1つに記載の化合物。
(38) -R4Xが、存在する場合、-Clである、(1)～(35)のいずれか1つに記載の化合物。
(39) -R4Xが、存在する場合、-CNである、(1)～(35)のいずれか1つに記載の化合物。
(40) -R4Xが、存在する場合、-R4Cである、(1)～(35)のいずれか1つに記載の化合物。
(41) -R4Xが、存在する場合、-R4Fである、(1)～(35)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R4C)
(42) -R4Cが、存在する場合、-CH3である、(1)～(41)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R4F)
(43) -R4Fが、存在する場合、-CF3である、(1)～(42)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R5)
(44) -R5が-R5Xである、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(45) -R5が-Hである、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R5X)
(46) -R5Xが、独立して、-F、-R5C、又は-R5Fである、(1)～(45)のいずれか1つに記載の化合物。
(47) -R5Xが、存在する場合、-Fである、(1)～(45)のいずれか1つに記載の化合物。
(48) -R5Xが、存在する場合、-R5Cである、(1)～(45)のいずれか1つに記載の化合物。
(49) -R5Xが、存在する場合、-R5Fである、(1)～(45)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R5C)
(50) -R5Cが、存在する場合、-CH3である、(1)～(49)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R5F)
(51) -R5Fが、存在する場合、-CF3である、(1)～(50)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R6)
(52) -R6が-R6Xである、(1)～(51)のいずれか1つに記載の化合物。
(53) -R6が-Hである、(1)～(51)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R6X)
(54) -R6Xが、独立して、-F、-R6C、又は-R6Fである、(1)～(53)のいずれか1つに記載の化合物。
(55) -R6Xが、存在する場合、-Fである、(1)～(53)のいずれか1つに記載の化合物。
(56) -R6Xが、存在する場合、-R6Cである、(1)～(53)のいずれか1つに記載の化合物。
(57) -R6Xが、存在する場合、-R6Fである、(1)～(53)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R6C)
(58) -R6Cが、存在する場合、-CH3である、(1)～(57)のいずれか1つに記載の化合物。
(基-R6F)
(59) -R6Fが、存在する場合、-CF3である、(1)～(58)のいずれか1つに記載の化合物。
(一緒になった基-R5と-R6)
(60) -R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3-6シクロアルキルを形成する、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(61) -R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(62) -R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(63) -R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(64) -R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、(1)～(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(シクロヘキシル環の立体配座)
(65) 化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000015
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)～(64)のいずれか1つに記載の化合物。
(66) 化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000016
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)～(64)のいずれか1つに記載の化合物。
(-R5と-R6が結合している炭素の立体配置)
(67) -R5と-R6が異なり、化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000017
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)～(66)のいずれか1つに記載の化合物。
(68) -R5と-R6が異なり、化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000018
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)～(66)のいずれか1つに記載の化合物。
(幾つかの好ましい化合物)
(69) 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)に記載の化合物：
Figure 0007357057000019
Figure 0007357057000020
Figure 0007357057000021
(70) 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)に記載の化合物：
Figure 0007357057000022
Figure 0007357057000023
Figure 0007357057000024
(71) 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)に記載の化合物：
Figure 0007357057000025
Figure 0007357057000026
Figure 0007357057000027
(組み合わせ)
明確性のため、別々の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のため、単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴もまた、別々に提供されてもよく、又は任意の好適な副組み合わせとして提供されてもよい。可変要素(例えば、=X-、-R1、-R1X、-R1C、-R1F、-R2、-R2X、-R2C、-R2F、-R3、-R3X、-R3C、-R3F、-R4、-R4X、-R4C、-R4F、-R5、-R5X、-R5C、-R5F、-R6、-R6X、-R6C、-R6F等)により表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、本発明により具体的に包含され、ちょうどそれぞれの及び全ての組み合わせが、このような組み合わせが安定化合物(すなわち、単離し、特性決定し、生物学的活性について試験することができる化合物)である化合物を包含する程度まで、個別に且つ明示的に開示されているかのように本明細書中に開示される。この文脈において、当業者であれば、基(例えば、置換基)の特定の組み合わせが、容易に合成することができず、及び/又は化学的に不安定な化合物を生じさせ得ることを容易に理解するであろう。さらに、このような可変要素について記載している実施形態に列挙される化学基の全ての副組み合わせもまた、本発明により具体的に包含され、ちょうどそれぞれの及び全てのこのような化学基の副組み合わせが個別に且つ明示的に本明細書中に開示されているかのように本明細書中に開示される。
(実質的に精製された形態)
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は実質的に混入物を含まない形態の、本明細書中に記載されるCHMSA化合物に関する。
一実施形態において、実質的に精製された形態とは、少なくとも50重量％、例えば、少なくとも60重量％、例えば、少なくとも70重量％、例えば、少なくとも80重量％、例えば、少なくとも90重量％、例えば、少なくとも95重量％、例えば、少なくとも97重量％、例えば、少なくとも98重量％、例えば、少なくとも99重量％である。
別段に特定されない限り、実質的に精製された形態は、任意の立体異性体形態又はエナンチオマー形態の化合物を指す。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態は、立体異性体の混合物を指し、すなわち他の化合物に関して精製されていることを指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、1つの立体異性体、例えば、光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、エナンチオマーの混合物を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、エナンチオマーの等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、1つのエナンチオマー、例えば、光学的に純粋なエナンチオマーを指す。
一実施形態において、混入物は、50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば、3重量%以下、例えば、2重量%以下、例えば、1重量%以下である。
特定されない限り、「混入物」は、他の化合物、すなわち、立体異性体又はエナンチオマー以外を指す。一実施形態において、混入物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一実施形態において、混入物は、他の化合物及び他のエナンチオマーを指す。
一実施形態において、実質的に精製された形態は、少なくとも60%光学的に純粋であり(すなわち、モルベースで60%の化合物が所望の立体異性体又はエナンチオマーであり、40%が望ましくない立体異性体又はエナンチオマーである)、例えば少なくとも70%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも80%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも90%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも95%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも97%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも98%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも99%光学的に純粋である。
(異性体)
特定の化合物は、1種以上の特定の幾何異性体形態、光学異性体形態、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態、又はアノマー形態、例えば、限定するものではないが、シス形及びトランス形、E形及びZ形、c形、t形、及びr形、エンド形及びエキソ形、R形、S形、及びメソ形、D形及びL形、d形及びl形、(+)形及び(-)形、ケト形、エノール形、及びエノラート形、シン形及びアンチ形、向斜形及び背斜形、α形及びβ形、アキシアル形及びエクアトリアル形、舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、及び半いす形、並びにこれらの組み合わせ(本明細書中以降、総称的に「異性体」(又は「異性体形態」)と呼ばれる)などで存在し得る。
構造のクラスについての言及は、そのクラスの範囲内にある構造異性体形態を十分に包含し得る(例えば、C1-3アルキルは、n-プロピル及びイソプロピルを包含し、ブチルは、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルを包含し、メトキシフェニルは、オルト-メトキシフェニル、メタ-メトキシフェニル、及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。しかし、具体的な基又は置換パターンについての言及は、空間中の位置によるよりもむしろ原子間の結合に関して異なる他の構造異性体(structural isomer)(又は構造異性体(constitutional isomer))を包含することを意図するものではない。例えば、メトキシ基(-OCH3)についての言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基(-CH2OH)についての言及とは解されない。
上記の除外は、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール(以下に例示される)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ-ニトロにおけるような互変異性体形態、例えばケト形、エノール形、及びエノラート形に関するものではない。本明細書中、1つの互変異性体についての言及は、両方の互変異性体を包含することが意図される。
Figure 0007357057000028
「異性体」という用語に具体的に包含されるのは、1種以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)及び3H(T)などの任意の同位体形態であり得；Cは、12C、13C、及び14Cなどの任意の同位体形態であり得；Oは、16O及び18Oなどの任意の同位体形態であり得る。
別段に特定されない限り、特定の化合物についての言及は、このような異性体形態を全て包含し、それらの混合物(例えば、ラセミ混合物)も含む。このような異性体形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶化手段及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で公知であるか、又は、本明細書中に教示される方法若しくは公知の方法を公知の様式で採用することにより容易に得られる。
(塩)
上記化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか又は望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において考察されている。
例えば、化合物がアニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-COOHは-COO-であり得る)、好適なカチオンと共に塩を形成し得る。好適な無機カチオンの例としては、限定するものではないが、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類カチオン、及びAl3+などの他のカチオン並びにアンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)が挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、限定するものではないが、置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)などが挙げられ、例えば、ここで各Rは、独立して、直鎖又は分岐鎖飽和C1-18アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、及びフェニル-C1-6アルキル(ここでフェニル基は任意選択的に置換されている)である。幾つかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第4級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4 +である。
化合物がカチオンであるか、又はプロトン化されるとカチオンとなり得る官能基を有する場合(例えば、-NH2は-NH3 +となり得る)、好適なアニオンと塩を形成し得る。
例えば、親構造が、カチオン性基(例えば-NMe2 +)を含有するか、又はプロトン化されるとカチオン性となり得る官能基を有する(例えば、-NH2は-NH3 +となり得る)場合、好適なアニオンと塩を形成することができる。第4級アンモニウム化合物の場合、一般的には、正電荷を均衡させるため、対アニオンが常に存在する。カチオン性基(例えば、-NMe2 +、-NH3 +)に加えて、化合物がアニオン(例えば、-COOH)を形成し得る基も含む場合、内塩(双性イオンとも呼ばれる)が形成され得る。
好適な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。
好適な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸から誘導されるものなどが挙げられる：2-アセトキシ安息香酸(2-acetyloxybenzoic)、酢酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適なポリマー有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものなどが挙げられる。
第4級アンモニウム化合物(例えば、-NMe2 +基を有する第4級アンモニウム化合物)にとりわけ適した好適な対イオンの例としては、1-アダマンタンスルホネートイオン、ベンゼンスルホネートイオン、重硫酸イオン、臭化物イオン、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、メタンスルホネートイオン、メチルスルフェートイオン、1,5-ナフタレン-ビス-スルホネートイオン、4-ニトロベンゼンスルホネートイオン、ギ酸イオン、酒石酸イオン、トシレートイオン、トリフルオロアセテートイオン、トリフルオロメチルスルホネートイオン、硫酸イオンなどが挙げられる。この場合も先と同様に、化合物がアニオンを形成し得る基(例えば、-COOH)も含む場合、内塩が形成され得る。
別段に特定されない限り、特定の化合物についての言及は、その塩形態も包含する。
(溶媒和物及び水和物)
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか又は望ましい場合がある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、従来の意味で、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指すために使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物等)と好都合に呼ぶことができる。
別段に特定されない限り、特定の化合物についての言及は、その溶媒和物形態及び水和物形態も包含する。
(化学的に保護された形態)
化学的に保護された形態の化合物を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか、又は望ましい場合がある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的な意味で用いられ、1つ以上の反応性官能基が特定の条件(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)下で望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際、周知の化学的方法は、特定の条件下で、非反応性にされなければ反応性の官能基を可逆的に非反応性にするために用いられる。化学的に保護された形態において、1つ以上の反応性官能基は、保護された基又は保護基(あるいは、マスクされた基若しくはマスキング基、又はブロックされた基若しくはブロック基)の形態である。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関わる反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することが可能であり、通常は後続のステップにおいて、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、保護基を除去し得るか、又はマスキング基を変換することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts；第4版；John Wiley and Sons, 2006)を参照のこと。
様々なこのような「保護」、「ブロッキング」、又は「マスキング」方法は、有機合成において広く使用されておりかつ周知である。例えば、両方とも特定の条件下で反応性であり得る2つの非等価の反応性官能基を有する化合物を、それらの官能基のうちの1つが「保護される」、従って特定の条件下で非反応性であるように誘導体化することが可能であり、そのように保護された化合物を、効果的に1つの反応性官能基のみを有する反応体として使用することができる。所望の反応(他方の官能基が関与する)が完了した後、保護された基は、その元の官能性へ戻るように「脱保護され」得る。
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えば、t-ブチルエーテル；ベンジル、ベンジドリル(ジフェニルメチル)、又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護され得る。
(プロドラッグ)
プロドラッグの形態の化合物を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか、又は望ましい場合がある。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、in vivoで所望の活性化合物を生じさせる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性、又は代謝特性を提供し得る。
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容可能な易代謝性エステル)である。代謝中、エステル基(-C(=O)OR)が切断されて活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかとのエステル化、適切な場合、親化合物中に存在する保護前の任意の他の反応性基とのエステル化により形成することが可能であり、その後、必要であれば脱保護される。
この場合も先と同様に、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、又は、さらなる化学反応により活性化合物を生じさせる化合物を生じる(例えば、抗体介在性酵素プロドラッグ療法(ADEPT)、遺伝子介在性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)、脂肪介在性酵素プロドラッグ療法(LIDEPT)等におけるとおり)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
(一般的な化学合成)
CHMSA化合物の化学合成の方法は、本明細書中に記載されている。これらの及び/又は他の周知の方法(例えば、Greig et al., 2010a；Bahmanyar et al., 2010；Patel et al., 2014；Patel et al., 2016を参照)は、代替的な又は改善された合成方法を提供するために、公知の方法で改変し及び/又は適合させることができる。
1つのアプローチにおいて、シクロヘキサノン-4-エステル(1)を、エチレングリコールで保護し(例えば、トルエン中、p-トルエンスルホン酸(PTSA)で保護する)(2)、水素化アルミニウムリチウムで還元して対応するアルコール誘導体(3)を得る。このアルコール(3)を、トリフェニルホスフィン(PPh3)及び四臭化炭素(CBr4)で臭化物(4)に変換する。臭化物(4)の臭素基を、塩基として炭酸セシウム(Cs2CO3)を用いて好適な芳香族チオレートアニオン(例えば、4-ブロモベンゼンチオール(5)由来のアニオン)で置換し、対応するスルフィド誘導体(6)を得、次いでこれを酸化させ、m-クロロ過安息香酸(m-CPBA)を用いてブロモフェニルスルホン(7)を得る。このブロモフェニルスルホン(7)を、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)を用いて適切な芳香族ボロン酸エステル(8)に結合させ、対応するビアリールスルホン(9)を得る。希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護によりケトン(10)を再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて、一対の異性体の第3級アルコール(11A、11B)を得、その後、分取HPLCを用いてこれを分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
スキーム1
Figure 0007357057000029
Figure 0007357057000030
適切な芳香族チオール(例えば、上記の(5))の市販品を容易に入手できない、これを、トリフェニルホスフィン(PPh3)などの還元剤による、対応するスルホニルクロリド(RSO2Cl)の還元によって調製することができる。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム2)
Figure 0007357057000031
別のアプローチでは、適切なアニリンを、例えば、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)及び塩酸(HCl)を用いてジアゾ化することができる。次いで、結果として得られたジアゾニウム塩をエチルキサントゲン酸カリウム(CH3CH2OCS2K)と反応させ、その後水酸化カリウム(KOH)で加水分解し、対応する芳香族チオール(例えば、上記の(5))を得る。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム3)
Figure 0007357057000032
置換基(R3及びR4)の1つがニトリル基(-CN)である場合、水酸化カリウム加水分解中にニトリル基を水和して第1級アミド基にすることが可能である。この場合、第1級アミド基を含む芳香族チオールを臭化物と結合させ(例えば、(4)+(5))、その後脱水剤、例えば、無水トリフルオロ酢酸(CF3C(=O)OC(=O)CF3)で処理し、第1級アミド基からニトリル基を再生する(例えば、(6))。
第2のアプローチにおいて、ブロモフェニルスルホン(7)は、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(12)及び遷移金属触媒、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを用いて、ボロン酸エステル(13)に変換される。次いで、このボロン酸エステル(13)を、遷移金属触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)を用いて適切な芳香族臭化物(14)に結合させ、対応するビアリールスルホン(15)を得る。ケトン(16)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護により再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて一対の異性体の第3級アルコール(17A、17B)を得、その後これを、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム4)
Figure 0007357057000033
あるいは、ボロン酸エステル(13)を、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)を用いて適切な芳香族トリフラート(14’)に結合させ、対応するビアリールスルホン(15’)を得る。ケトン(16’)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護により再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて一対の異性体の第3級アルコール(17A’、17B’)を得、その後これを、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム5)
Figure 0007357057000034
別のアプローチにおいて、臭化物(4)の臭素基を、塩基として炭酸セシウム(Cs2CO3)を用いて好適なビアリールチオレートアニオン(例えば、4-(2,4-ジクロロフェニル)ベンゼンチオール(18)由来のもの)で置換し、対応するスルフィド誘導体(19)を得、次いでこれを酸化して、m-クロロ過安息香酸(m-CPBA)を用いてブロモフェニルスルホン(20)を得る。ケトン(21)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護により再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて一対の異性体の第3級アルコール(22A、22B)を得、その後これを、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム6)
Figure 0007357057000035
適切なビアリールチオール(例えば、上記の(18))の市販品を容易に入手できない場合、例えば、以下のとおりに調製することができる。好適なボロン酸(23)を、鈴木カップリングにより好適なブロモベンゼン(24)に結合させる。結果として得られたビアリール(25)を、クロロスルホン酸(ClSO3H)を用いてスルホニル化して対応するスルホン酸を得、次いでこれをチオニルクロリド(SOCl2)と反応させ、対応するアリールスルホニルクロリド(26)を得る。例えば、トリフェニルホスフィン(PPh3)によるスルホニルクロリド(26)の還元により、ビアリールチオール誘導体(18)を得る。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム7)
Figure 0007357057000036
別のアプローチでは、ビアリールスルホン(9)を、塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA))で処理し、その後、フッ素化剤(例えば、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI))又はアルキル化剤(例えば、ヨウ化メチル(MeI))のいずれかで処理して、それぞれR1=フルオロであるか又はR1=アルキル(例えば、メチル)であるビアリールスルホン(27)を得る。ケトン(28)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護により再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて異性体の第3級アルコール(29A、29B)を得、これの一部又は全てを、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム8)
Figure 0007357057000037
さらに、ビアリールスルホン(27)を、塩基(例えばLDA)で処理し、その後フッ素化剤(例えば、NFSI)又はアルキル化剤(例えば、MeI)のいずれかで処理して、それぞれR2=フルオロ又はR2=アルキル(例えば、メチル)であるビアリールスルホン(30)を得ることができる。このようにして、R1とR2が異なる(例えば、FとMe；MeとEt；等)化合物を調製することができる。ケトン(31)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護により再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて異性体の第3級アルコール(32A、32B)を得る。R1とR2が同一である場合、一対の異性体の第3級アルコールを、分取HPLCを用いて分離する。R1とR2が異なる場合、異性体の第3級アルコールの一部又は全てを、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム9)
Figure 0007357057000038
あるいは、ビアリールスルホン(9)を、塩基(例えばLDA)で処理し、その後末端ジハロゲン化アルカン(例えば、1-ブロモ-2-クロロエタン(32))で処理する。結果として得られたビアリールスルホン(33)を、第2当量の塩基(例えばLDA)で処理し、R1、R2、及びそれらが結合している炭素がシクロアルキル環(例えば、シクロプロピル環)を形成するビアリールスルホン(34)を得る。ケトン(35)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いた脱保護により再生し、次いでメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて一対の異性体の第3級アルコール(36A、36B)を得、その後これを、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム10)
Figure 0007357057000039
別のアプローチにおいて、ブロモ-モノアリールスルホン(37)(例えば、(7)は別の例である)を、希塩酸水溶液(HCl)を用いて脱保護し、対応するケトン(38)を得、次いでこれをメチルマグネシウムブロミド(MeMgBr)と反応させて、一対の異性体の第3級アルコール(39A、39B)を得る。その後、これらのアルコールを、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)を用いて適切な芳香族ボロン酸エステル(8)に結合させ、対応する対の異性体の第3級アルコール(40A、40B)を得る。次いで、これらの異性体を、分取HPLCを用いて分離する。
このアプローチは、以下のスキームに示される。
(スキーム11)
Figure 0007357057000040
これらの及び/又は他の周知の方法は、本明細書中に記載されるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で改変し及び/又は適合させることができる。例えば、以下を参照：
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版 (Wiley) 2010. R.C. Larock(編). ISBN: 978-1-118-03758-4。
Comprehensive Organic Synthesis, 第2版 (Elsevier) 2014. P. Knochel, G.A. Molander監修. eBook ISBN: 9780080977430. Hardcover ISBN: 9780080977423。
Science of Synthesis: Cross Coupling and Heck-Type Reactions, Workbench版 (Thieme) 2013. G. Molander, J.P. Wolfe, Mats Larhed(編). ISBN 9783131734112。
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版(Wiley) 2006. P.G.M. Wuts, T.W. Greene. Print ISBN: 9780471697541. Online ISBN: 9780470053485。
e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (Wiley). Online ISBN: 9780470842898. DOI: 10.1002/047084289X。
Organic Reactions: Electrophilic Fluorination with N-F Reagents (Wiley) 2008. J. Baudoux, D. Cahard. DOI: 10.1002/0471264180.又は069.02。
(組成物)
本発明の一態様は、本明細書中に記載されるCHMSA化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)とを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
一実施形態において、本組成物はさらに、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤を含む。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるCHMSA化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)とを混合することを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるCHMSA化合物、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤、及び担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)を混合することを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
(使用)
本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)などの、障害(例えば、疾患)の治療において有用である。
(療法の方法における使用)
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法における使用のための、本明細書中に記載されるCHMSA化合物に関する。
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法における使用のための、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤と併用した、本明細書中に記載されるCHMSA化合物に関する。
(薬剤の製造における使用)
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療のための薬剤の製造における、本明細書中に記載されるCHMSA化合物の使用に関する。
一実施形態において、上記薬剤は、CHMSA化合物を含む。
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療のための薬剤の製造における、本明細書中に記載されるCHMSA化合物及び本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤の使用に関する。
一実施形態において、上記薬剤は、CHMSA化合物及び1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤を含む。
(治療の方法)
本発明の別の態様は、例えば、治療を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療上有効量の本明細書中に記載されるCHMSA化合物を投与することを含む、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法に関する。
本発明の別の態様は、例えば、治療を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療上有効量の本明細書中に記載されるCHMSA化合物と、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤とを投与することを含む、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法に関する。
(治療対象の症状 - 細胞代謝の変化に関連する障害)
一実施形態において、治療は、細胞代謝の変化に関連する障害の治療である。
一実施形態において、治療は、細胞代謝が調節不全にされる障害の治療である。
このような障害の例には、以下に記載されている障害の多くが含まれ、例えば、自己免疫障害／炎症性障害；がん；及び破骨細胞により媒介される障害などが挙げられる。
一実施形態において、治療は、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、自己免疫性肝炎、又は汗腺膿瘍の治療である。
(治療対象の症状 - 自己免疫障害／炎症性障害)
一実施形態において、治療は、自己免疫障害／炎症性障害の治療である。
一実施形態において、治療は、自己免疫障害の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性障害の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、ブドウ膜炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性胃腸炎、過敏性肺炎など)、アレルギー、I型糖尿病、リウマチ熱、セリアック病、脳炎、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全(アジソン病)、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、真正赤血球性貧血、自己免疫性血液凝固障害、重症筋無力症、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、過敏性腸症候群、膵炎、胃炎、扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎、肺胞隔炎、肺肉芽腫、歯肉炎、歯内疾患、歯周病、過敏性肺炎、花粉症、アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、多嚢胞性腎疾患、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、臓器又は移植片拒絶、慢性同種移植片拒絶、急性又は慢性移植片対宿主病、皮膚炎、アトピー性皮膚筋炎、グレーブス病、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、水泡症、血管炎症候群、免疫複合体媒介性血管炎、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺浮腫、肺塞栓症、サルコイドーシス、高血圧症、肺気腫、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、BENTA疾患、又は多発性筋炎の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、ブドウ膜炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)の治療である。
一実施形態において、治療は、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、ブドウ膜炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎など)、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は多発性硬化症の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎の治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチの治療である。
一実施形態において、治療は、乾癬性関節炎の治療である。
一実施形態において、治療は、全身性エリテマトーデスの治療である。
一実施形態において、治療は、若年性特発性関節炎の治療である。
一実施形態において、治療は、乾癬の治療である。
一実施形態において、治療は、ループス腎炎の治療である。
一実施形態において、治療は、全身性硬化症の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性腸疾患の治療である。
一実施形態において、治療は、潰瘍性大腸炎の治療である。
一実施形態において、治療は、クローン病の治療である。
一実施形態において、治療は、多発性硬化症の治療である。
(治療対象の症状 - がん)
一実施形態において、治療は、がんの治療である。
一実施形態において、治療は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、又は肉腫の治療である。
多発性骨髄腫：
一実施形態において、治療は、多発性骨髄腫の治療である。
リンパ腫：
一実施形態において、治療は、リンパ腫の治療である。
一実施形態において、治療は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞細胞リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、又はバーキットリンパ腫の治療である。
一実施形態において、治療は、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療である。
一実施形態において、治療は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療である。
白血病：
一実施形態において、治療は、白血病の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性好酸球性白血病、免疫芽球性大細胞型白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、又は形質細胞腫の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、又は急性好酸球性白血病の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療である。
一実施形態において、治療は、急性骨髄性白血病(AML)の治療である。
一実施形態において、治療は、急性リンパ球性白血病(ALL)の治療である。
一実施形態において、治療は、リンパ芽球性T細胞白血病の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性骨髄性白血病(CML)の治療である。
がん腫：
一実施形態において、治療は、がん腫の治療である。
一実施形態において、治療は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、口腔又は咽頭のがん(例えば、唇、舌、口、喉頭、咽頭、唾液腺、頬粘膜のがんなど)、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肝道がん(liver passage cancer)、胆道がん(biliary passage cancer)、膵臓がん、骨がん、結合組織がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮体がん(corpus cancer)、子宮内膜がん、外陰部がん、膣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、尿道がん、尿膜管がん、眼がん、神経膠腫、脊髄がん、中枢神経系がん、末梢神経系がん、髄膜がん、甲状腺がん、腺がん、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺がん、胚性がん腫、上衣腫、上皮がん、胃がん、泌尿生殖器がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、血管芽細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、肝がん、大細胞がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭腺がん、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、皮脂腺がん、精上皮腫、黒色腫、扁平上皮がん、汗腺がん、滑膜腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、又はウィルムス腫瘍の治療である。
一実施形態において、治療は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、眼がん、肝臓がん、神経膠腫、甲状腺がん、腺がん、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、皮膚黒色腫、胃がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、又は扁平上皮がんの治療である。
一実施形態において、治療は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、又は黒色腫の治療である。
一実施形態において、治療は、黒色腫の治療である。
一実施形態において、治療は、多形性神経膠芽腫の治療である。
一実施形態において、治療は、乳がんの治療である。
一実施形態において、治療は、前立腺がんの治療である。
一実施形態において、治療は、骨がんの治療である。
一実施形態において、治療は、膵臓がんの治療である。
一実施形態において、治療は、頭頸部がんの治療である。
一実施形態において、治療は、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)の治療である。
一実施形態において、治療は、卵巣がんの治療である。
一実施形態において、治療は、肝臓がんの治療である。
肉腫：
一実施形態において、治療は、肉腫の治療である。
一実施形態において、治療は、アスキン腫瘍(Askin's tumour)、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、消化管間質性腫瘍(GIST)、粘液肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫(lyphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、叢状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、又は滑膜肉腫の治療である。
治療難治性がん：
一実施形態において、治療は、治療難治性がん(例えば、化学療法抵抗性がん及び放射線療法抵抗性がんなど)、転移がん、腫瘍転移、又は再発がんの治療である。
一実施形態において、治療は、化学療法抵抗性がん(例えば、化学療法抵抗性の多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫など)の治療である。
一実施形態において、治療は、放射線療法抵抗性がん(例えば、放射線療法抵抗性の多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫など)の治療である。
一実施形態において、治療は、転移がんの治療である。
一実施形態において、治療は、腫瘍転移の治療である。
一実施形態において、治療は、再発がんの治療である。
一実施形態において、治療は、放射線療法又は化学療法に対する抵抗性(例えば、細胞代謝の変化に起因する)の予防、低減又は克服；腫瘍浸潤の予防又は低減；腫瘍転移の予防又は低減；抗がん剤の作用の改善；及び/又は免疫調節剤の作用の増強における使用である。
一実施形態において、治療は、放射線療法に対する抵抗性の予防、低減又は克服における使用である。
一実施形態において、治療は、化学療法に対する抵抗性の予防、低減又は克服における使用である。
一実施形態において、治療は、腫瘍浸潤又は腫瘍転移の予防又は低減；抗がん剤の作用の改善；及び/又は免疫調節剤の作用の増強における使用である。
一実施形態において、治療は、抗がん剤の作用の改善；及び/又は免疫調節剤の作用の増強における使用である。
一実施形態において、治療は、免疫調節剤の作用の改善における使用である。
(治療対象の症状 - 破骨細胞により媒介される障害)
一実施形態において、治療は、破骨細胞により媒介される障害の治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、大理石骨病、変形性関節症、異所性骨形成、子宮内膜症に関連する骨量減少、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)、高カルシウム血症(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨吸収の増加に関連する症状により引き起こされる高カルシウム血症(例えば、ビタミンD中毒、原発性又は三次性副甲状腺機能亢進、固定化、又はサルコイドーシスにより引き起こされる高カルシウム血症など)；又は人工装具インプラント(例えば、人工関節、例えば、膝、臀部等)の無菌性のゆるみの治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、又は骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)の治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチの治療である。
一実施形態において、治療は、骨粗鬆症の治療である。
一実施形態において、治療は、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)の治療である。
一実施形態において、治療は、骨がん、骨肉腫、又は骨腫の治療である。
一実施形態において、治療は、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)の治療である。
一実施形態において、治療は、骨転移の治療である。
(治療)
本明細書において症状の治療の文脈において使用される「治療」という用語は、一般的に、ヒトであるか又は動物(例えば、獣医学的適用における)であるかに関わらず、幾つかの所望の治療効果(例えば、症状の進行の抑制)が達成される治療及び療法に関し、例えば、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の寛解、及び症状の治癒などが挙げられる。予防的手段としての治療(すなわち、予防)も包含される。例えば、症状を発症していないが症状を発症するリスクを有する患者への使用は、「治療」という用語に包含される。
例えば、炎症の治療としては、例えば、炎症の予防、炎症の発生率の低減、炎症の重症度の低減、炎症の徴候の軽減等が挙げられる。
本明細書中で使用される「治療上有効量」という用語は、幾つかの所望の治療効果を生じるのに有効であり、所望の治療レジメンに従って投与される場合に合理的なベネフィット・リスク比に見合う、化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
(併用療法)
「治療」という用語は、2つ以上の治療又は療法が、例えば連続的に又は同時に組み合わされた併用治療及び併用療法を包含する。例えば、本明細書中に記載される化合物は、併用療法においても、例えば、他の薬剤、例えば、抗炎症剤等と共に使用され得る。治療及び療法の例としては、化学療法(活性のある薬剤、例えば、薬剤、抗体(例えば、免疫療法における)など、プロドラッグ(例えば、光線力学的療法、GDEPT、ADEPT等における)の投与)、手術、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、及び制限食などが挙げられる。
本発明の一態様は、1種以上の付加的治療剤と組み合わせた、本明細書中に記載される化合物に関する。
特定の組み合わせは、医師の一般的知識及び当業者に公知の投与レジメンを用いて投与量を選択するであろう医師の裁量によるであろう。
上記薬剤(すなわち、本明細書中に記載される化合物と、1種以上の他の薬剤)は、同時に又は連続的に投与することが可能であり、個々に異なる投与スケジュールで、異なる経路を介して投与され得る。例えば、連続的に投与する場合、上記薬剤を密接な間隔で(例えば5～10分間かけて)投与することも、又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間若しくはそれ以上の時間離して、又は必要とされる場合、さらに長い期間離して)投与することも可能であり、正確な投与レジメンは、治療剤(1種又は複数種)の特性に見合っている。
上記薬剤(すなわち、本明細書中に記載される化合物と、1種以上の他の薬剤)は、一緒に単一剤形に製剤化してもよく、あるいは、個々の薬剤を別々に製剤化し、キットの形態で、任意選択的にそれらの使用説明書を添付して一緒に提供してもよい。
(他の使用)
本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、例えば、候補宿主が、当該化合物による治療から利益を受ける可能性が高いか否かを決定するために、in vitroアッセイの一部として使用してもよい。
本明細書中に記載されるCHMSA化合物は、例えば、アッセイにおいて、他の化合物、他の抗炎症剤等を同定するために、標準物質として使用することもできる。
(キット)
本発明の一態様は、(a) 例えば、好適な容器中で及び/又は好適なパッケージングを用いて好ましく提供される、本明細書中に記載されるCHMSA化合物、又は本明細書中に記載されるCHMSA化合物を含む組成物と、(b) 使用説明書、例えば、上記化合物、又は組成物を投与する方法に関する文書による説明書とを含むキットに関する。
一実施形態において、上記キットはさらに、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種)の付加的治療剤を含む。
上記の文書による説明書は、本有効成分が好適な治療となる適応症のリストも含み得る。
(投与経路)
上記CHMSA化合物、又は上記CHMSA化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的であるか、又は局所的(すなわち、所望の作用部位における)であるかに関わらず、任意の好都合な投与経路により対象に投与され得る。
投与経路としては、経口(例えば、消化による)投与；頬側投与；舌下投与；経皮投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤等による投与など)；経粘膜投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤等による投与など)；鼻内投与(例えば、鼻内スプレー、点鼻薬による投与、又は噴霧器若しくは乾燥粉末送達デバイスからの投与）、眼投与(例えば、点眼薬による投与)、肺投与(例えば、エアゾールを、例えば、口又は鼻を通して用いる吸入療法又は吹送療法による投与)、直腸投与(例えば、坐薬又は浣腸による投与)、膣投与(例えば、ペッサリーによる投与)；非経口投与、例えば、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、心腔内注射、髄腔内注射、脊髄内注射、嚢内注射、嚢下注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、くも膜下注射、及び胸骨内注射などの注射による投与；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤(depot)又はリザーバ剤(reservoir)のインプラントによる投与などが挙げられる。
１つの好ましい実施形態において、投与経路は、経口(例えば、消化による)投与である。
１つの好ましい実施形態において、投与経路は、非経口(例えば、注射による)投与である。
(対象／患者)
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ(porcine)(例えば、ブタ(pig))、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ(sheep))、ウシ属(例えば、ウシ)、霊長目、サル(simian)(例えば、サル(monkey)又は類人猿)、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであり得る。さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれのものであってもよく、例えば、胎児であってもよい。
１つの好ましい実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
(製剤)
CHMSA化合物を単独で投与することが可能であるが、本明細書中に記載される少なくとも1種のCHMSA化合物を、例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、バッファー、保存料、抗酸化剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色料、着香料、及び甘味料などの、当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分と共に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、薬剤）として提供することが好ましい。上記製剤はさらに、他の活性な薬剤、例えば、他の治療剤又は予防薬を含み得る。
従って、本発明はさらに、本明細書中で定義される医薬組成物、及び本明細書中に記載される少なくとも1種のCHMSA化合物を、当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等と共に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。別々の単位(例えば、錠剤等)として製剤化される場合、各単位は、所定量(投与量)の化合物を含有する。
本明細書中で使用される「製薬上許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく合理的なベネフィット・リスク比に見合う、当該対象(例えば、ヒト)の組織と接触させた使用に好適な、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合するという意味においても「許容可能」でなければならない。
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な医薬の教科書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, 2005において見出され得る。
上記製剤は、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製することができる。このような方法は、上記化合物を、1種以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、上記製剤は、上記化合物と担体(例えば、液体担体、微細固体担体など)とを均一かつ密接に会合させ、その後、必要であれば上記生成物を成形することによって調製される。
上記製剤は、急速放出(rapid release)又は徐放(slow release)、即時放出(immediate release)、遅延放出(delayed release)、タイミング放出(timed release)、又は持続放出(sustained release)、あるいはこれらの組み合わせを提供するように調製することができる。
製剤は、好適には、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁液剤(例えば、水性懸濁液剤、非水性懸濁液剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、マウスウォッシュ剤、ドロップ剤、錠剤(例えば、コーティングされた錠剤など)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤(例えば、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルなど)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアゾール剤の形態であり得る。
製剤は、好適には、1種以上の化合物及び任意選択的に1種以上の他の製薬上許容される成分(例えば浸透増強剤、透過増強剤、及び吸収増強剤など)が含浸されたパッチ剤、絆創膏、包帯、創傷被覆材(dressing)などとして提供され得る。製剤は、好適には、デポー剤又はリザーバ剤の形態で提供することもできる。
上記化合物は、1種以上の他の製薬上許容される成分中に溶解されていてもよく、上記成分中に懸濁されていてもよく、又は上記成分と混合されていてもよい。上記化合物は、その化合物を、例えば血液成分又は1つ以上の器官に標的化するように設計されたリポソーム又は他の微粒子中で提供され得る。
経口投与(例えば、消化による)に適した製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁剤(例えば、水性懸濁剤、非水性懸濁剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤などが挙げられる。
頬側投与に適した製剤としては、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、上記化合物を、風味付けした基剤(通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント)中に含む。トローチ剤は、典型的には、上記化合物を、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性マトリクス中に含む。マウスウォッシュ剤は、典型的には、上記化合物を好適な液体担体中に含む。
舌下投与に適した製剤としては、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及び丸剤などが挙げられる。
経口経粘膜投与に適した製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁剤(例えば、水性懸濁剤、非水性懸濁剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。
非経口経粘膜投与に適した製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁剤(例えば、水性懸濁剤、非水性懸濁剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。
経皮投与に適した製剤としては、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及び油剤、並びにパッチ剤、絆創膏、包帯、創傷被覆材、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。
錠剤は、従来の手段、例えば、任意選択的に1種以上の副成分と共に、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、保存料(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)、着香料、風味増強剤、及び甘味料と任意選択的に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、好適な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。上記錠剤は、任意選択的にコーティングされているか又は切れ目が入っていてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の化合物の徐放又は制御放出を提供するように製剤化することができる。錠剤は、任意選択的に、例えば放出に影響を及ぼすコーティング、例えば、胃以外の腸の複数部分における放出を提供する腸溶性コーティングを備え得る。
軟膏剤は、典型的には、上記化合物及びパラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤から調製される。
クリーム剤は、典型的には、上記化合物及び水中油型クリーム基剤から調製される。所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30%w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコールなどの2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、並びにこれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受ける領域を通した上記化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような経皮浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。
エマルションは、典型的には、上記化合物及び油相から調製され、この油相は、任意選択的に乳化剤(別名エマルジェントとしても知られる)のみを含み得るか、あるいは上記油相は、少なくとも1種の乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪及び油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定化剤(1種又は複数種)を伴う又は伴わない乳化剤(1種又は複数種)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、油及び/又は脂肪と共に、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
好適なエマルジェント及びエマルション安定化剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。製剤のための好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づくが、これは、医薬エマルション製剤中で使用される可能性が高い大部分の油中の化合物の溶解度が極めて低い場合があるためである。このため、上記クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するために好適な粘度を有する、べたつかず、非染色性の、水で落とせる製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、若しくはクロダモールCAPとして公知の分枝鎖エステルの配合物などの直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用することが可能であり、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で又は組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟質パラフィン及び／若しくは液体パラフィンなどの高融点脂質又は他の鉱油を使用することができる。
鼻内投与に適した製剤としては、担体が液体である場合、例えば、上記化合物の水性溶液剤若しくは油性溶液剤を含む、鼻内スプレー、点鼻薬、又は、噴霧器によるエアゾール投与などが挙げられる。
鼻内投与に適した製剤としては、担体が固体である場合、例えば、嗅ぐ様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入により投与される、例えば約20～約500ミクロンの範囲内の粒径を有する、粗粉末として提供される製剤などが挙げられる。
肺投与(例えば、吸入療法又は吹送療法による)に適した製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスなどの好適な高圧ガスの使用による、圧縮パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものなどが挙げられる。
眼への投与に適した製剤としては、上記化合物が、好適な担体、特に上記化合物用の水性溶媒に溶解又は懸濁された点眼薬などが挙げられる。
直腸投与に適した製剤は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体若しくは液体ポリオール、例えば、ココアバター若しくはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として、又は浣腸による治療のための溶液剤若しくは懸濁剤として提供され得る。
膣投与に適した製剤は、上記化合物に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供され得る。
非経口投与(例えば、注射による)に適した製剤としては、上記化合物が溶解され、懸濁されているか、又は別の方法で(例えば、リポソーム又は他の微粒子中で)提供される、水性又は非水性の、等張性の、発熱物質非含有の、滅菌の液剤(例えば、溶液剤、懸濁剤)などが挙げられる。このような液剤は、抗酸化剤、バッファー、保存料、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び上記製剤を意図される受容者の血液(又は他の関連の体液)と等張にする溶質などの、他の製薬上許容される成分を付加的に含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような製剤における使用に適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル溶液、又は乳酸化リンゲル注射液などが挙げられる。典型的には、液剤中の化合物の濃度は、約1ng/mL～約10μg/mL、例えば、約10ng/mL～約1μg/mLである。上記製剤は、単位用量又は複数回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中で提供することが可能であり、使用直前に滅菌液体担体(例えば、注射用の水)の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即席注射溶液剤及び懸濁剤は、滅菌済みの散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
(投与量)
当業者であれば、CHMSA化合物、及びCHMSA化合物を含む組成物の適切な投与量が患者ごとに異なり得ることを理解するであろう。最適投与量の決定は、一般的に、任意のリスク又は有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの均衡を包含するであろう。選択される投与量レベルは、例えば、特定のCHMSA化合物の活性、投与経路、投与時刻、CHMSA化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬剤、化合物、及び／若しくは材料、症状の重症度、並びに患者の種別、性別、年齢、体重、症状、全体的な健康状態、及び既往歴などの様々な因子により決定されるであろう。CHMSA化合物の量及び投与経路は、究極的には、医師、獣医師、又は臨床医の裁量によるであろうが、一般的に、投与量は、実質的に有害(harmful)又は有害(deleterious)な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成するために選択されるであろう。
投与は、治療期間を通して、1回投与、連続投与、又は断続的投与で(例えば、適切な間隔の分割投与)で行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量の決定方法は当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的細胞(1つ又は複数)、及び治療される対象により異なるであろう。単回投与又は複数回投与は、治療を行う医師、獣医師、又は臨床医により選択される用量レベル及び投与パターンで実施することができる。
一般的に、CHMSA化合物の好適な用量は、1日当たり対象の体重1キログラム当たり約10μg～約20mg(より典型的には、約100μg～約10mg)の範囲内である。上記化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて計算され、このため、実際の使用重量は、比例して増加する。
化学合成
頭字語及び略語
aq.：水性
B2pin2：ビス(ピナコラト)ジボラン
DCM：ジクロロメタン
DEA：ジエチルアミン
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
Eq：当量
ESI：エレクトロスプレーイオン化
EtOAc：酢酸エチル
FID：水素炎イオン化検出器
GC：ガスクロマトグラフィー
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
KOAc：酢酸カリウム
LAH：水素化アルミニウムリチウム
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4：水素化アルミニウムリチウム
m-CPBA：メタ-クロロペルオキシ安息香酸
m/z：質量電荷比
MeOH：メタノール
NaH：水素化ナトリウム
NMR：核磁気共鳴 (分光測定法)
p-TSA：パラ-トルエンスルホン酸
PdCl2(PPh3)2：ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(dppf)Cl2：(1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)
Pd(Ph3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPh3：トリフェニルホスフィン
rt：室温
SFC：超臨界流体クロマトグラフィー
TFA：トリフルオロ酢酸
TFAA：無水トリフルオロ酢酸
Tf2O：無水トリフルオロメタンスルホン酸
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
TPP：トリフェニルホスフィン
(分析HPLC)
最終化合物の分析HPLC特性決定を、以下のとおりに実施した：
カラム：X-select CSH C18、4.6mm x 150mm、内径(ID) 3.5μm
注入容量：5μL
流速：1mL/分
溶媒：
A：水中0.1%ギ酸：アセトニトリル(95：5)
B：アセトニトリル
勾配 (B%は、1分～8分間に線形に増加する)：
Figure 0007357057000041
合成スキーム1
Figure 0007357057000042
Figure 0007357057000043
中間体1
エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
Figure 0007357057000044
トルエン(400mL)中のエチル4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシレート(40.00g、235.00mmol)の撹拌溶液に、エチレングリコール(16.05g、258.50mmol)及びp-トルエンスルホン酸(一水和物)(0.45g、2.35mmol)を加えた。反応混合物を、ディーン・スターク装置を用いて水を継続的に除去しながら110℃で18時間加熱した。反応の進行を、TLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却した。これを飽和NaHCO3溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体1(48.32g、粗製)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
中間体2
(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メタノール
Figure 0007357057000045
THF(300mL)中のエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(中間体1)(48.32g、225.52mmol)の撹拌溶液に、1M LAH溶液(225.52mL、225.52mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2SO4水溶液(240mL)でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、EtOAc(250mL)で洗浄した。濾液から有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体2(33.45g、粗製)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
分析データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3.95 (s, 4H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.32-1.23 (m, 2H)。
中間体3
8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000046
DCM(400mL)中の(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メタノール(中間体2)(33.45g、194.23mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(50.95g、194.23mmol)、四臭化炭素(67.63g、203.94mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート) n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(200mL)でクエンチし、DCM(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～10%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体3(35.00g、77%)を無色油状物として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 237.10 [M+1]+ (81Br)。
中間体4
8-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000047
THF:MeOH(2:1、150mL)中の4-ブロモベンゼンチオール(11.77g、62.26mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(33.81g、103.78mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。これに8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体3)(12.20g、51.89mmol)を加え、反応混合物を60℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体3)の完全消費後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(150mL)中に溶解させ、EtOAc(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～10%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体4(12.00g、67%)を無色油状物として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 343.10 [M+H]+。
中間体5
8-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000048
DCM(150mL)中の8-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体4)(12.00g、34.96mmol)の撹拌溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(水中約60%)(30.16g、104.87mmol)を、0℃で30分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温とし、16時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)をゆっくりと加え、層を分離した。分離した有機層を0℃に冷却し、飽和Na2S2O3水溶液(100mL)をゆっくりと加えた。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体5(11.00g、84%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 377.10 [M+1]+ (81Br)。
中間体6
2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0007357057000049
1,4-ジオキサン(120mL)中の8-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体5)(11.00g、29.31mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(8.63g、87.93mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(9.68g、38.10mmol)を室温で加え、反応混合物を、アルゴンを用いて15分間脱気した。これにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.31g、0.44mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(250mL)中に溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体6(10.00g、81%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 423.30 [M+H]+ 及び341.10 [M+H]+ (対応するボロン酸)。
合成スキーム2
Figure 0007357057000050
中間体7
8-(((2',4'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000051
ジオキサン-水(3:1、30mL)中の8-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体5)(3.0g、8.0mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3g、9.6mmol)及び炭酸ナトリウム(2.5g、24mmol)の混合物を、アルゴンを用いて30分間脱気した。これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.9g、0.78mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中60%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル)により精製し、表題化合物の中間体7(2.8g、86%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 409.20 [M+H]+。
中間体8
4-(((2',4'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007357057000052
0.5M HCl水溶液(20mL)中の8-(((2',4'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体7)(2.8g、6.9mmol)を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、DCM中1%MeOH]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、5%水酸化ナトリウム水溶液でpH7に中和し、30分間撹拌し、DCM中10%MeOHで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体8 (2.2g、粗製)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
分析データ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm, 8.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.3-7.23 (m, 1H), 3.47(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42-2.3 (m, 3H), 2.25-2.16(m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H)。
合成化合物1
シス-4-(((2',4'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-04-A)
Figure 0007357057000053
合成化合物2
トランス-4-(((2',4'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-04-B)
Figure 0007357057000054
アルゴン下のTHF(30mL)中の4-(((2',4'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン)(中間体8)(2.70g、粗製)の溶液を-20℃に冷却し、これに3Mメチルマグネシウムブロミド(2.96mL、8.9mmol)を30分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2.5gの物質を得た。1gのこの粗物質を分取HPLCにより精製し(詳細は以下参照)、表題化合物の合成化合物1(0.10g)及び合成化合物2 (0.10g)を白色固体として得た。
分取HPLC法：カラム- X-Select CSH 250mm x 30mm、5μm；流速：30mL/分；検出波長：210～400nm；移動相：A：水中0.1%ギ酸、及びB：アセトニトリル。
Figure 0007357057000055
分析データ(合成化合物1)：
LCMS (ESI) m/z = 363.05 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.69分。純度 = 99.5%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.26(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78-1.65(brs, 1H), 1.6-1.35 (m, 6H), 1.26-1.16(m, 2H), 1.05 (s, 3H)。
分析データ(合成化合物2)：
LCMS (ESI) m/z = 363.0 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.43分。純度 = 98.5%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 4.17(s, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 1.89-1.7(m, 3H), 1.5-1.44 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 4H), 1.06(s, 3H)。
合成スキーム3
Figure 0007357057000056
中間体9
4-クロロ-4'-((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メタンスルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-2-カルボニトリル
Figure 0007357057000057
1,4-ジオキサン:水(3:1)(40mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体6)(3.27g、7.7mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.46g、23.2mmol)を加え、その後2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(1.67g、7.7mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で20分間脱気し、これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.9g、0.78mmol)を加え、反応混合物を再び10分間脱気した。反応混合物を、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカ)により精製し、表題化合物の中間体9(3.0g)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 432.45[M+H]+。
中間体10
4-クロロ-4'-((4-オキソシクロヘキシル)メタンスルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-2-カルボニトリル
Figure 0007357057000058
4-クロロ-4'-((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メタンスルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-2-カルボニトリル(中間体9)(3.0g、7.0mmol)を、0.5M HCl水溶液(30mL)中、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を5%水酸化ナトリウム溶液でpH7に中和し、30分間撹拌した。生成物をDCM中10%MeOHで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体10(2.3g、粗製)を得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 388.15 [M+H]+。
合成化合物3
4-クロロ-4'-((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メタンスルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-2-カルボニトリル
(CHMSA-10-B)
Figure 0007357057000059
合成化合物4
4-クロロ-4'-((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メタンスルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-2-カルボニトリル
(CHMSA-10-A)
Figure 0007357057000060
アルゴン雰囲気下の、乾燥THF中の4-クロロ-4'-((4-オキソシクロヘキシル)メタンスルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-2-カルボニトリル(中間体10)(2.3g、粗製)の撹拌溶液を-20℃に冷却し、これに3Mメチルマグネシウムブロミド(2.3mL、6.9mmol)を30分間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温とし、室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(詳細は以下参照)により精製して、表題化合物の合成化合物3(0.110g)及び合成化合物4(0.115g)を白色固体として得た。
分取HPLC法：カラム- X-Select CSH 250mm x 30mm、5μm；流速：30mL/分；検出波長：210～400nm；移動相：A：水中0.1%ギ酸、及びB：アセトニトリル。
Figure 0007357057000061
分析データ(合成化合物3)：
LCMS (ESI) m/z =386.20 [M+1-H2O]+。
HPLC(一般的方法を参照)：保持時間 = 8.37分。純度 = 99.0%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93(dd, J = 8.8 Hz, J =2.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.78 -1.70 (m, 2H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.33-1.16(m, 4H), 1.05 (s, 3H)。
分析データ(合成化合物4)：
LCMS (ESI) m/z =386.05 [M+1-H2O]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.60分。純度 = 99.8%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94(s, 1H), 3.32-3.27(m, 2H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.57-1.36(m, 6H), 1.26-1.17(m, 2H), 1.05 (s, 3H)。
合成スキーム4
Figure 0007357057000062
中間体11
4-ブロモ-3-フルオロベンゼンチオール
Figure 0007357057000063
DCM(200mL)及びDMF(30mL)中のトリフェニルホスフィン(43.16g、164.53mmol)の撹拌溶液に、4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(15.00g、54.84mmol)を室温で滴下添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中5%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、1M HCl水溶液(150mL)を加え、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣を1M NaOH水溶液(150mL)中にとり、結果として得られた懸濁液を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液をEt2O(2x100mL)で洗浄した。水性層を1M HCl水溶液(150mL)で中和し、Et2O(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体11(7.00g、粗製)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
分析データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.35 (m, 1H), 7.03(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H)。
中間体12
8-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000064
THF:MeOH(2:1、30mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼンチオール(中間体11)(4.23g、20.43mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(16.64g、51.07mmol)を0℃で加え、反応混合物を20分間撹拌した。これにMeOH:THF(1:1、15mL)中に溶解させた8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体3)(6.00g、25.54mmol)を、同じ温度で滴下添加し、その後反応混合物を室温に温め、60℃に12時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中10%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣を水(50mL)中に溶解させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中5%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体12(6.12g)を無色油状物として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 361.10 [M+1]+ (79Br)。
中間体13
8-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000065
DCM(50mL)中の8-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体12)(6.10g、16.88mmol)の撹拌溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(水中約70%)(10.41g、42.21mmol)を、0℃で30分間かけて少しずつ添加し、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和Na2S2O3 溶液(70mL)でクエンチし、DCM(3x100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中10%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体13(5.80g、87%)を無色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 395.00 [M+1]+ (81Br)。
中間体14
2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0007357057000066
1,4-ジオキサン(60mL)中の8-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体13)(5.70g、14.49mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(4.27g、43.48mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(4.78g、18.84mmol)を室温で加え、この反応混合物を、アルゴンを用いて15分間脱気した。これにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.15g、0.22mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて4時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を濾過し、残渣をEtOAc(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物の中間体14(7.45g、粗製)を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 359.20 [M+1]+ (対応するボロン酸)。
中間体15
4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000067
ジオキサン-水(3:1、40mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体14)(3.00g、6.81mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.17g、20.44mmol)、4-ブロモベンゾニトリル(1.24g、6.81mmol)を加え、この反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.79g、0.68mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行を、TLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中40%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(50mL)中に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体15(2.20g)を無色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 416.00 [M+1]+。
中間体16
2'-フルオロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000068
0.5M HCl水溶液(25mL)中の4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体15)(2.20g、5.30mmol)の溶液を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH水溶液(約20mL)でpH7に中和し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体16(1.70g、86%)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 372.10 [M+1]+。
合成化合物5
2'-フルオロ-4'-(((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-12-B)
Figure 0007357057000069
合成化合物6
2'-フルオロ-4'-(((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-12-A)
Figure 0007357057000070
無水THF(20mL)中の2'-フルオロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体16)(1.70g、4.58mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(1.83mL、5.49mmol)を-20℃で加え、反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物5(0.10g、6%)及び合成化合物6(0.18g、10%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物5)：
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.07分。純度 = 98.65%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 5H), 4.18 (s, 1H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 (br. s, 1H), 1.77-1.76(m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 4H), 1.06(s, 3H)。
分析データ(合成化合物6)：
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.33分。純度 = 99.15%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 5H), 3.95 (s, 1H), 1.74 (br. s, 1H), 1.57-1.39 (m, 6H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 3H)(2H’は溶媒ピークに統合した)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：10%Bで開始し、5分間かけて40%Bまで増加させ、40%Bで4分間保持し、1分間かけて10%Bに低下させ、10%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IA(250mm x 4.6mm、5μm)。波長：260nm。流速：3mL/分。
合成スキーム5
Figure 0007357057000071
中間体17
4-シアノ-2-フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007357057000073
DCM(50mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(5.00g、36.47mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(10.17mL、72.93mmol)を0℃で加え、その後無水トリフリン酸(triflic anhydride)(7.35mL、43.76mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行を、TLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～10%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体17(7.00g、71%)を無色油状物として得た。
分析データ: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35-(dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H)。
中間体18
4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000074
ジオキサン:水(3:1、40mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体6)(2.50g、5.92mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(1.88g、17.76mmol)、4-シアノ-2-フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート中間体17(3.20g、11.83mmol)を加え、この反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.68g、0.59mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(50mL)中に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～30%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体18(2.20g、89%)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 416.00 [M+H]+。
中間体19
2-フルオロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000075
0.5M HCl水溶液(40mL)中の4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体18)(2.20g、5.30mmol)の溶液を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH水溶液でpH7に中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体19(1.80g、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 371.80 [M+H]+。
合成化合物7
2-フルオロ-4'-(((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-01-B)
Figure 0007357057000076
合成化合物8
2-フルオロ-4'-(((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-01-A)
Figure 0007357057000077
無水THF(25mL)中の2-フルオロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体19)(1.80g、4.85mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(1.94mL、5.82mmol)を-20℃で加え、反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～30%EtOAc)により精製し、ジアステレオマーの混合物1.00gを得、これをSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物7(0.16g、9%)及び合成化合物8 (0.20g、11%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物7)：
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 7.94分。純度 = 98.33%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.07-8.03 (m, 3H), 7.89-7.82 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.84 (br. s, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.52-1.46(m, 2H), 1.33-1.17(m, 4H), 1.06(s, 3H)(1Hは溶媒ピークに統合した)。
分析データ(合成化合物8)：
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.21分。純度 = 98.33%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.07-8.03 (m, 3H), 7.90-7.82 (m, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 (br. S, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.49-1.37(m, 4H), 1.25-1.17(m, 2H), 1.05 (s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：10%Bで開始し、5分間かけて40%Bまで増加させ、40%Bで4分間保持し、1分間かけて10%Bに低下させ、10%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IA(250mm x 4.6mm、5μm)。波長：260nm。流速：3mL/分。
合成スキーム6
Figure 0007357057000078
中間体20
4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000079
ジオキサン:水(3:1、40mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体6)(3.30g、7.81mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.48g、23.44mmol)、4-ブロモ-3-クロロベンゾニトリル(1.69g 7.81mmol)を加え、反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.90g、0.78mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(100mL)中に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体20(3.00g、89%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 432.20 [M+1]+。
中間体21
2-クロロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000080
0.5M HCl水溶液(40mL)中の4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体20)(3.00g、6.95mmol)の溶液を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH水溶液でpH7に中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をn-ヘキサンで粉砕し、表題化合物の中間体21(2.50g、93%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 388.20 [M+1]+。
合成化合物9
2-クロロ-4'-(((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-05-B)
Figure 0007357057000081
合成化合物10
2-クロロ-4'-(((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-05-A)
Figure 0007357057000082
THF(30mL)中の2-クロロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体21)(2.50g、6.45mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(2.60mL、7.73mmol)を-20℃で30分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温として、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中40%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣(2g)を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～30%EtOAc)により精製してジアステレオマーの混合物1.00gを得、これをSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物9(0.13g、5%)及び合成化合物10(0.20g、8%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物9)：
LCMS (ESI) m/z = 386.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.12分。純度 = 99.66%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.96(dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.34(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85(br. s, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.32-1.17(m, 4H), 1.05 (s, 3H)。
分析データ(合成化合物9)：
LCMS (ESI) m/z = 386.15 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.38分。純度 = 98.48%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.24 (br. s, 1H), 8.03(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (br. s, 1H), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：イソクラティック：30%B。
カラム：Chiralpak IA(250mm x 4.6mm、5μm)。波長：256nm。流速：3mL/分。
合成スキーム7
Figure 0007357057000083
Figure 0007357057000084
中間体22
2-ブロモ-5-メルカプトベンズアミド
Figure 0007357057000085
濃HCl(5.50mL)及び氷(10g)中の5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(4.00g、20.30mmol)のスラリーに、NaNO2(1.46g、21.11mmol)及びH2O(10mL)を-5℃で加え、結果として得られた反応混合物をH2O(10mL)中のカリウムO-エチルキサンテート(6.51g、40.60mmol)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を75℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、pHを5%NaHCO3溶液(50mL)で8に調整し、Et2O(3x200mL)で抽出した。有機層を分離し、水(200mL)で洗浄して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOH(35mL)中に溶解させ、KOH(4.56g、81.20mmol)を加え、結果として得られた反応混合物を17時間還流した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。水(70mL)を粗残渣に加え、Et2O(2x50mL)で抽出した。水性層を3N H2SO4(60mL)でpH1～2に酸性化し、DCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体22(1.63g、粗製)を薄茶色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 233.90 [M+1]+ (81Br)。
中間体23
5-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンズアミド
Figure 0007357057000086
MeOH:H2O(2:1、30mL)中の2-ブロモ-5-メルカプトベンズアミド(中間体22)(1.63g、7.03mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(4.58g、14.06mmol)を0℃で加え、反応混合物を15分間撹拌した。これに8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体3)(1.65g、7.03mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中40%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。この残渣に水(10mL)を加え、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体23(0.80g)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 385.93 [M+1]+。
中間体24
5-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンゾニトリル
Figure 0007357057000087
無水THF(10mL)中の5-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンズアミド(中間体23)(0.80g、2.07mmol)の撹拌溶液に、TFAA(0.87g、4.14mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を室温とし、1時間攪拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3x15mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2x15mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体24(0.70g、92%)を淡黄色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 369.90 [M+1]+ (81Br)。
中間体25
5-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-ブロモベンゾニトリル
Figure 0007357057000088
DCM(20mL)中の5-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンゾニトリル(中間体24)(0.70g、1.90mmol)の撹拌溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(水中約70%)(0.94g、3.80mmol)を0℃で15分間かけて少しずつ加え、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をDCM(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体25(0.30g、39%)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 400.05 [M+1]+。
中間体26
2-ブロモ-5-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)ベンゾニトリル
Figure 0007357057000089
1M HCl(20mL)中の5-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-ブロモベンゾニトリル(中間体25)(0.20g、0.50mmol)の溶液を100℃で12時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、pHを飽和NaHCO3溶液(30mL)で8に調整し、DCM(3x20mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2x15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体26(0.12g、粗製)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 399.05 [M+CH3CN+1]+ (81Br)。
中間体27
2-ブロモ-5-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)ベンゾニトリル
Figure 0007357057000090
THF(15mL)中の2-ブロモ-5-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)ベンゾニトリル(中間体26)(0.12g、0.34mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(0.13mL、0.40mmol)を-20℃で加え、反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体27(0.10g、粗製)を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
合成化合物11
2',4'-ジフルオロ-4-(((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(CHMSA-06-B)
Figure 0007357057000091
合成化合物12
2',4'-ジフルオロ-4-(((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(CHMSA-06-A)
Figure 0007357057000092
ジオキサン:水(3:1、8mL)中の2-ブロモ-5-(((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)ベンゾニトリル(中間体27)(0.10g、0.27mmol)及び2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.065g、0.27mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.085g、0.81mmol)を加え、反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.031g、0.027mmol)を加え、反応混合物をさらに20分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中60%EtOAc]及びLCMSでモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)上で濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(20mL)中に溶解させ、EtOA(3x20mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2x15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。このバッチ粗物質を、同様に調製した別のバッチと混合した(50mgスケール反応)。両バッチ由来の合わせた粗物質をSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物11(0.007g、4%)及び合成化合物12(0.02g、12%)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ(合成化合物11)：
LCMS (ESI) m/z = 388.15 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.23分。純度 = 96.29%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 (br. s, 1H), 1.78 (br. s, 2H), 1.51-1.47(m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 1.07(s, 3H)。
分析データ(合成化合物12)：
LCMS (ESI) m/z = 388.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.48分。純度 = 98.05%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.96(s, 1H), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80 (br. s, 1H), 1.58-1.56(m, 2H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.06(s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：25%Bで開始し、5分間かけて50%Bまで増加させ、50%Bで4分間保持し、1分間かけて25%Bに低下させ、25%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IG (250mmx 4.6mm、5μm)。波長：258nm。流速：3mL/分。
合成スキーム8
Figure 0007357057000093
Figure 0007357057000094
中間体28
4-ブロモ-3-クロロベンゼンチオール
Figure 0007357057000095
濃HCl(6.67mL)及び氷(11.67g)中の4-ブロモ-3-クロロアニリン(5.00g、24.22mmol)の撹拌溶液に、NaNO2(1.74g、25.19mmol)及びH2O(11.7mL)を-5℃で加え、結果として得られたジアゾニウム溶液をH2O(11.7mL)中のカリウムO-エチルキサンテート(7.76g、48.43mmol)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を75℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、pHを飽和NaHCO3溶液(50mL)で8に調整し、Et2O(4x100mL)で抽出した。有機層を分離し、水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOH(41.67mL)中のKOH(6.21g、110.67mmol)の溶液に加え、結果として得られた反応混合物を17時間還流した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中10%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣を水(50mL)で希釈し、Et2O(50mL)で洗浄した。水性層を3N H2SO4(80mL)でpH1～2に酸性化し、DCM(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体28(2.20g、粗製)を薄茶色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
中間体29
8-(((4-ブロモ-3-クロロフェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000096
DMF(20mL)中の4-ブロモ-3-クロロベンゼンチオール(中間体28)(3.42g、15.31mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、1.02g、25.52mmol)を0℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。これにDMF(10mL)中に溶解させた8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体3)(3.00g、12.76mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温とし、30分間撹拌して、さらに100℃に12時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]及びLCMSでモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中10%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体29 (2.50g)を淡黄色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 379.05 [M+1]+ (81Br)。
中間体30
8-(((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000097
AcOH(20mL)及びH2O(20mL)中の8-(((4-ブロモ-3-クロロフェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体29)(2.00g、5.29mmol)の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム(2.51g、15.88mmol)を0℃で少しずつ加え、反応混合物を室温とし、8時間攪拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)でpH8に塩基性化し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体30 (1.20g、55%)を無色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 411.05 [M+1]+ (81Br)。
中間体31
4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000098
ジオキサン:水(3:1、20mL)中の8-(((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体30)(1.20g、2.93mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.93g、8.79mmol)、(4-シアノフェニル)ボロン酸(0.43g、2.93mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで30分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.34g、0.29mmol)を加え、反応混合物をさらに15分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。水(10mL)を粗残渣に加え、EtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中10%EtOAc)により精製し、表題化合物の(中間体31)(0.50g、39%)を淡黄色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 432.10 [M+1]+。
中間体32
2'-クロロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000099
0.5M HCl水溶液(15mL)中の4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体31)(0.50g、1.16mmol)の溶液を、100℃で12時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、pHを10%NaOH溶液(10mL)で7に調整し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体32(0.43g、96%)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 429.25 [M+CH3CN+1]+。
合成化合物13
2'-クロロ-4'-(((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-07-B)
Figure 0007357057000100
合成化合物14
2'-クロロ-4'-(((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-07-A)
Figure 0007357057000101
無水THF(10mL)中の2'-クロロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体32)(0.43g、1.11mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(0.44mL、1.33mmol)を-20℃で加え、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。このバッチ粗物質を、同様に調製した別のバッチと混合した(0.45gスケール反応)。両バッチ由来の合わせた粗物質をSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物13(0.09g、10%)及び合成化合物14(0.15g、16%)をオフホワイト色の固体として得た。
分析データ(合成化合物13)：
LCMS (ESI) m/z = 386.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.31分。純度 = 99.52%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12(br. s, 1H), 8.01-7.96(m, 3H), 7.75-7.71 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 3.43(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (br. s, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 4H), 1.07(s, 3H)。
分析データ(合成化合物14)：
LCMS (ESI) m/z = 386.15 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.57分。純度 = 97.31%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01-7.96(m, 3H), 7.75-7.70 (m, 3H), 3.96(s, 1H), 3.36(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (br. s, 1H), 1.59-1.57(m, 2H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.28-1.22(m, 2H), 1.06(s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：25%Bで開始し、5分間かけて50%Bまで増加させ、50%Bで4分間保持し、1分間かけて25%Bに低下させ、25%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IG (250mm x 4.6mm、5μm)。波長：256nm。流速：3mL/分。
合成スキーム9
Figure 0007357057000102
Figure 0007357057000103
中間体33
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール
Figure 0007357057000104
トルエン(20mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.00g、6.18mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(4.86g、18.55mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温とし、16時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中20%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を1N HCl(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣を10%KOH(約10mL)溶液でpH約10に塩基性化し、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄して、濾液をEt2O(2x25mL)で抽出した。水性層を2N HCl(約20mL)でpH7に中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体33(1.00g、粗製)を茶色の液体として得た。
分析データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.73(s, 1H), 7.46(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24-(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H)。
中間体34
8-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000105
アセトン(100mL)中の8-(ブロモメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体3)(7.00g、29.77mmol)及び4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(中間体33)(9.18g、35.73mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(8.23g、59.54mmol)を加え、反応混合物を60℃に18時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体34(6.00g、49%)を茶色油状物として得た。
分析データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.77(br s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96(s, 4H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-1.92(m, 2H), 1.79-1.76(m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.45-1.32(m, 2H), 1.30-1.26(m, 2H)。
中間体35
8-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000106
DCM(70mL)中の8-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体34)(6.00g、14.59mmol)の撹拌溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(水中約60%)(12.58g、43.77mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(50mL)をゆっくりと加え、層を分離した。有機層を飽和Na2S2O3溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～40%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体35(2.00g、31%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 445.05 [M+1]+ (81Br)。
中間体36
8-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000107
ジオキサン:水(7:3、10mL)中の8-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体35)(1.00g、2.26mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.72g、6.77mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.54g、2.26mmol)を加え、反応混合物を、アルゴンを用いて10分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.26g、0.23mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(30mL)中に溶解させ、水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体36(1.00g、93%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 477.10 [M+1]+。
中間体37
4-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007357057000108
0.5M HCl水溶液(30mL)中の8-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体36)(1.00g、2.10mmol)の溶液を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中40%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH溶液(約10mL)でpH7に中和し、30分間撹拌し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体37(0.90g、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 433.10 [M+1]+。
合成化合物15
トランス-4-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-08-B)
Figure 0007357057000109
合成化合物16
シス-4-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-08-A)
Figure 0007357057000110
無水THF(15mL)中の4-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン(中間体37)(0.90g、2.08mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(0.83mL、2.50mmol)を-20℃で滴下添加し、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～40%EtOAc)により精製してジアステレオマーの混合物0.60gを得、これをキラル分取HPLC(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物15(0.18g、19%)及び合成化合物16(0.06g、6%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物15)：
LCMS (ESI) m/z = 431.15 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 9.05分。純度 = 98.26%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 7.83-7.77(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.37(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (br. s, 1H), 1.79-1.76(m, 2H), 1.50-1.47(m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 1.07(s, 3H)。
分析データ(合成化合物16)：
LCMS (ESI) m/z = 431.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 9.27分。純度 = 98.20%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(br. s, 2H), 7.82-7.76(m, 1H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 3.97(s, 1H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (br. s, 1H), 1.59-1.42(m, 6H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.07(s, 3H)。
キラル分取HPLC法：
カラム: YMC CHIRAL AMYLOSE-SA, 250mm x 4.6mm、5μm；移動相：A：n-ヘキサン + 0.1% DEA及びB：DCM:MeOH(1:1)；流速：1.0mL/分；イソクラティック：15%B。
合成スキーム10
Figure 0007357057000111
中間体38
2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0007357057000112
1,4-ジオキサン(40mL)中の8-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(中間体35)(4.00g、9.02mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(2.66g、27.07mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.98g、11.73mmol)を室温で加え、反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.14g、0.198mmol)を加え、反応混合物をさらに20分間脱気し、密封管中で100℃にて4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(150mL)中に溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～30%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体38(3.80g、86%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 409.10 [M+1]+ (対応するボロン酸)。
中間体39
2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,5-ジフルオロピリジン
Figure 0007357057000113
ジオキサン:水(7:3、10mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体38)(1.00g、2.04mmol)及び2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン(0.40g、2.04mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.65g、6.12mmol)を加え、反応混合物を、アルゴンを用いて15分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.24g、0.20mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(100mL)中に溶解させ、水(75mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～50%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体39(0.80g、82%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 478.10 [M+1]+。
中間体40
4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007357057000114
0.5M HCl水溶液(50mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,5-ジフルオロピリジン(中間体39)(0.80g、1.68mmol)の溶液を、100℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH水溶液(約20mL)でpH7に中和し、EtOAc(3x70mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、白色固体を得た。得られた白色固体をn-ヘキサン(25mL)で粉砕し、表題化合物の中間体40(0.70g、96%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 474.10 [M+CH3CN]+。
合成化合物17
トランス-4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-09-B)
Figure 0007357057000115
合成化合物18
シス-4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-09-A)
Figure 0007357057000116
THF(20mL)中の4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン(中間体40)(0.70g、1.62mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(0.65mL、1.95mmol)を-20℃で加え、反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～50%EtOAc)により精製し、ジアステレオマーの混合物0.50gを得、これをSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物17(0.14g、19%)及び合成化合物18 (0.15g、21%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物17)：
LCMS (ESI) m/z = 432.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.66分。純度 = 98.63%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76-8.75 (m, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98 (br. s, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.50-1.46(m, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.07(s, 3H)。
分析データ(合成化合物18)：
LCMS (ESI) m/z = 432.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.91分。純度 = 99.21%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76(br. s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 3.97(s, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.88 (br. s, 1H), 1.59-1.56(m, 2H), 1.51-1.42(m, 4H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.07(s, 3H)(1Hは溶媒ピークに統合した)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：10%Bで開始し、5分間かけて40%Bまで増加させ、40%Bで4分間保持し、1分間かけて10%Bに低下させ、10%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IG (250mm x 4.6mm、5μm)。波長：250nm。流速：3mL/分。
合成スキーム11
Figure 0007357057000117
中間体41
4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000118
ジオキサン:水(7:3、10mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体38)(1.00g、2.04mmol)及び4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(0.49g、2.45mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(0.65g、6.12mmol)を加え、この反応混合物を、アルゴンを用いて15分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.24g、0.20mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(50mL)中に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～35%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体41(0.90g、91%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 484.15 [M+1]+。
中間体42
2-フルオロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
Figure 0007357057000119
0.5M HCl水溶液(30mL)中の4'-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体41)(0.90g、1.86mmol)の溶液を、70℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH水溶液(約20mL)でpH7に中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物の中間体42(0.85g、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
合成化合物19
2-フルオロ-4'-(((トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-02-B)
Figure 0007357057000120
合成化合物20
2-フルオロ-4'-(((シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-02-A)
Figure 0007357057000121
無水THF(10mL)中の2-フルオロ-4'-(((4-オキソシクロヘキシル)メチル)スルホニル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル(中間体42)(0.85g、1.93mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(0.80mL、2.32mmol)を-20℃で加え、反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(約30mL)でクエンチし、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～50%EtOAc)により精製し、ジアステレオマーの混合物0.60gを得、これをSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物19(0.09g、10%)及び合成化合物20(0.09g、10%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物19)：
LCMS (ESI) m/z = 438.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.77分。純度 = 99.07%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (br. s, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.50-1.47(m, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.07(s, 3H)。
分析データ(合成化合物20)：
LCMS (ESI) m/z = 438.15 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.83分。純度 = 99.33%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 3.97(s, 1H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (br. s, 1H), 1.59-1.57(m, 2H), 1.51-1.42(m, 4H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.07(s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：10%Bで開始し、5分間かけて40%Bまで増加させ、40%Bで4分間保持し、1分間かけて10%Bに低下させ、10%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IG (250mm x 4.6mm、5μm)。波長：262nm。流速：3mL/分。
合成スキーム12
Figure 0007357057000122
中間体43
8-(((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0007357057000123
ジオキサン:水(3:1、40mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体6)(3.27g、7.74mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.46g、23.23mmol)、1-ブロモ-2,4-ジクロロベンゼン(1.75g、7.74mmol)を加え、反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.89g、0.77mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(150mL)中に溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～20%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体43(3.00g、88%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 441.10 [M+1]+。
中間体44
4-(((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007357057000124
0.5M HCl水溶液(40mL)中の8-(((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン中間体43(3.00g、6.80mmol)の溶液を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中30%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃に冷却し、5%NaOH水溶液でpH7に中和して、30分間撹拌し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をDCM(10mL)中に溶解させ、室温で撹拌し、これにn-ヘキサン(50mL)をゆっくりと加えた。得られた沈殿物を濾過し、n-ヘキサン(25mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物の中間体44 (2.50g、93%)を白色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 397.10 [M+1]+。
合成化合物21
トランス-4-(((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-11-B)
Figure 0007357057000125
合成化合物22
シス-4-(((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-11-A)
Figure 0007357057000126
無水THF(30mL)中の4-(((2',4'-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン中間体44 (2.50g、6.29mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(2.52mL、7.55mmol)を、-20℃で30分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温とし、12時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中40%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、勾配n-ヘキサン中1～40%EtOAc)により精製して1.00gのジアステレオマーの混合物を得、これをSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物21(0.20g、8%)及び合成化合物22(0.20g、8%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物21)：
LCMS (ESI) m/z = 395.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 9.23分。純度 = 98.26%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 1.85(br. s, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.49-1.46(m, 2H), 1.33-1.15 (m, 4H), 1.06(s, 3H)(2H'は溶媒ピークに統合した)。
分析データ(合成化合物22)：
LCMS (ESI) m/z = 435.00 [M+Na]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 9.51分。純度 = 98.80%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.27(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76(br. s, 1H), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.06(s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：10%Bで開始し、5分間かけて40%Bまで増加させ、40%Bで4分間保持し、1分間かけて10%Bに低下させ、10%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IA(250mm x4.6mm、5μm)。波長：253nm。流速：3mL/分。
合成スキーム13
Figure 0007357057000127
Figure 0007357057000128
中間体45
2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-3,5-ジフルオロピリジン
Figure 0007357057000129
ジオキサン:水(3:1、40mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体14)(3.00g、6.81mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.17g、20.44mmol)、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン(1.32g、6.81mmol)を加え、反応混合物を、アルゴンを用いて20分間脱気した。これにテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.79g、0.68mmol)を加え、反応混合物をさらに10分間脱気し、密封管中で100℃にて12時間加熱した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をEtOAc(50mL)中に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体45(2.50g)を無色固体として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 428.15 [M+1]+。
中間体46
4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン
Figure 0007357057000130
0.5M HCl水溶液(30mL)中の2-(4-(((1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-3,5-ジフルオロピリジン(中間体45)(2.50g、5.85mmol)の溶液を、70℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を0℃とし、5%NaOH溶液(20mL)でpH7に中和し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(230-400メッシュシリカゲル、n-ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、表題化合物の中間体46(2.10g、94%)を無色油状物として得た。
分析データ：LCMS (ESI) m/z = 384.10 [M+1]+。
合成化合物23
トランス-4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-03-B)
Figure 0007357057000131
合成化合物24
シス-4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-03-A)
Figure 0007357057000132
無水THF(20mL)中の4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)シクロヘキサン-1-オン(中間体46)(2.10g、5.48mmol)の撹拌溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド(2.19mL、6.57mmol)を-20℃で加え、反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。反応の進行をTLC[(TLCシリカゲルプレート)、n-ヘキサン中50%EtOAc]でモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。得られた残渣をSFCクロマトグラフィー(詳細は以下参照)により精製し、表題化合物の合成化合物23(0.10g、5%)及び合成化合物24(0.10g、5%)を白色固体として得た。
分析データ(合成化合物23)：
LCMS (ESI) m/z = 382.10 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 7.91分。純度 = 99.42%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74-8.73 (m, 1H), 8.22-8.17(m, 1H), 7.96-7.87(m, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86(br. s, 1H), 1.77-1.76(m, 2H), 1.49-1.46(m, 2H), 1.33-1.20(m, 4H), 1.06(s, 3H)。
分析データ(合成化合物24)：
LCMS (ESI) m/z = 382.15 [M-H2O+1]+。
HPLC (一般的方法を参照)：保持時間 = 8.19分。純度 = 99.83%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.94-7.84 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.33(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (br. s, 1H), 1.53-1.36(m, 6H), 1.24-1.17(m, 2H), 1.02 (s, 3H)。
SFCクロマトグラフィーの詳細：
移動相：A：CO2；B：MeOH中0.1% NH3。
勾配：10%Bで開始し、5分間かけて40%Bまで増加させ、40%Bで4分間保持し、1分間かけて10%Bに低下させ、10%Bで2分間保持した。
カラム：Chiralpak IA(250mm x 4.6mm、5μm)。波長：277nm。流速：3mL/分。
X線分析
CHMSA-04-Bの構造の確認
CHMSA-04-Bのバルクサンプルから適切なサイズの結晶を選択し、100°Kの単一結晶X線分析に供した。この分析により構造が確認され、シクロヘキサン環上の4位における炭素置換基に対するヒドロキシル基のトランス立体配置が示された。
単一結晶データは、Oxford Cryosystems Cobra冷却デバイスを備えたRigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD回折計上で収集した。データは、実験の表に記載したとおり、Cu Kα線を用いて収集した。構造を解析し、Bruker AXS SHELXTLスーツ又はOLEX2結晶学ソフトウェアを用いて精密化した。C. F. a. Macrae, “Mercury: visualization and analysis of crystal structures,” J. Appl. Cryst., vol. 39, pp. 453-457, 2006を用いて結晶構造の参照ディフラクトグラムを作成した。
Figure 0007357057000133
原子座標及び等価等方原子転位パラメーター(Å2)(U(eq)は、直交しているUijテンソルのトレースの3分の1として規定される)は、以下の表にまとめられる。F1は、中心のアリール-アリール結合の周囲の1つの回転異性体に97%配向し、主要な回転異性体に対して180度の回転異性体に3%配向する。
Figure 0007357057000134
Figure 0007357057000135
結晶構造(100°K)からXRPDパターンを計算し、バルク結晶の実験的ディフラクトグラム(室温で収集した)と比較した。ディフラクトグラムはよく一致し、得られた単一結晶構造が、バルク供給材料を代表していることを示す。
Cu Kα線(40kV、40mA)及びGe単色光分光器が取り付けられたθ-2θ角度計を使用して、Bruker D8回折計上でX線粉末回折(XRPD)ディフラクトグラムを収集した。入射ビームは2.0mmの発散スリットを通過し、その後0.2mmの散乱線除去スリット及びナイフエッジを通過した。回折したビームは、2.5°のソーラースリットを有する8.0mm受光スリットを通過し、その後Lynxeye検出器を通過した。データの収集及び分析に使用したソフトウェアは、それぞれDiffrac Plus XRD Commander及びDiffrac Plus EVAであった。
XRPDサンプルを、粉末形態の化合物を用いた平板状試料として周囲条件下で走らせた。サンプルを、研磨されたゼロバックグラウンド(510)シリコンウェハー上で、平らな表面上に穏やかに押し付けるか、又は切り出された空洞(cut cavity)中に詰め込むことにより調製した。サンプルをそれ自身の面で回転させた。
XRPDデータ収集パラメータは、以下を含んでいた：
角度範囲：2～42° 2θ；
ステップサイズ：0.05° 2θ；及び
収集時間：0.5秒/ステップ(総収集時間：6.40分)。
さらなる「スケールアップ」合成法
分析用ガスクロマトグラフィー(GC)
上記の分析は、以下のシステム上で実施した：
システム：Agilent 7890シリーズガスクロマトグラフ又は同等のもの。
カラム：HP-5、30mx0.32mm、0.25μmフィルム厚(例：J&W、パート番号：19091J-413)。
オーブンプログラム：40℃(1分間保持)、260℃まで1分当たり10℃上昇(5分間保持)。
インジェクター：250℃。
検出器：350℃ FID。
ヘッド圧：10 psi、定圧。
キャリアガス：窒素。
スプリット比：10:1 (スプリット)。
注入容量：1μL。
ライナー：グラスウールインサートを有するSGE focusliner。
希釈剤：ジクロロメタン。
分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
以下のシステム上で分析を実施した：
システム：Agilent 1100シリーズ液体クロマトグラフ又は同等のもの。
カラム：Acquity BEH Phenyl 4.6x30mm；1.7μm粒径(例：Waters #186004644)。
注入容量：5μL。
流速：2.0mL/分。
検出：210nm紫外線検出。
カラム温度：40℃。
ポストラン(Post run)：2.3分。
溶媒：A：水:TFA(100:0.03)；B：アセトニトリル:TFA(100:0.03)
勾配：
Figure 0007357057000136
質量分析条件
以下のシステム上で分析を実施した：
システム：Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS。
イオン極性：陽性。
イオン源タイプ：ESI。
ネブライザー：50 psi。
ドライガス：10L/分。
乾燥温度：350℃。
標的質量：400m/z。
スキャン範囲：50m/z～1000m/z。
合成スキーム14
Figure 0007357057000137
中間体47
1-メチル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
Figure 0007357057000138
N2下の10Lフランジフラスコに、エチル4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシレート(550g、3.23mol)及びTHF(5060mL)を充填した。反応混合物を0℃に冷却し、THF(1078mL、3.23mol)中の3M MeMgClを0～5℃で30分間かけて滴下充填した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。TLC(1%EtOAc/DCM)は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を、<15℃の飽和NH4Cl溶液(2.75L)と水(5.5L)との混合物中にクエンチした。生成物をEtOAc(5.5L)で抽出し、水性層を分離し、その後EtOAc(5.5L)で逆抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。この得られた470.9gの粗生成物を、1%EtOAc/DCMで溶出するシリカ(10kg)上で精製した。清浄な画分を真空中で濃縮し、表題化合物の中間体47(104.0g、23%)を、NMRによる純度>95%で得た。
分析データ：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.95 - 1.86(m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 6H), 1.36(s, 3H)。
中間体48
シス-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000139
N2下の5Lフランジフラスコに、1-メチル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(中間体47)(104.0g、0.742mol)及びTHF(1.5L)を充填した。反応混合物を0℃に冷却し、3M LiAlH4溶液(739.8mL、2.219mol)を、0～5℃で30分間かけて滴下充填した。反応混合物を室温に温め、1時間攪拌した。TLC(1%EtOAc/DCM)は、1-メチル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(中間体47)が残っていないことを示した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(0.75L)でクエンチし、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液をEtOAc(0.75L)と水(1.5L)とに分配した。層を分離し、水性層をEtOAc(0.75L)で逆抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させて真空中で濃縮した。これにより、NMRによる純度>95%及びGCによる純度98.0%の、表題化合物の中間体48(86.2g、粗製)が得られた。
分析データ：
GC：保持時間：10.0分；純度：98.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)：3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.57(m, 4H), 1.47 - 1.24 (m, 5H), 1.22 (s, 3H)。この分子の2つの交換可能なプロトンは、このNMRスペクトルに現れない。
中間体49
シス-4-(ブロモメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000140
N2下の2Lフランジフラスコに、トリフェニルホスフィン(334.7g、1.276mol)及びDCM(1L)を充填した。反応混合物を0℃に冷却し、CBr4(22.2g、0.670mol)を、0～5℃で20分間かけて少しずつ充填した。シス-4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体48)(92.0g、0.638mol)を、0～5℃で30分間かけて少しずつ充填した。反応混合物を室温に温めて3時間撹拌し、ここでNMR分析は、約13%の出発物質が残っていたことを示した。トリフェニルホスフィン(33.5g、0.128mol)を充填し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。NMR分析は、<1%の出発物質が残っていたことを示した。この固体を濾過により除去し、濾液を水(1L)で洗浄した。層を分離し、水性層をDCM(1L)で逆抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製物を20%EtOAc/ヘプタン中にロードされたシリカ(2kg)上で精製し、25%EtOAc/ヘプタンで溶出した。清浄な画分を真空中で濃縮し、表題化合物の中間体49(96.1g、73%)をNMRによる純度>95%及びGCによる純度98.3%で得た。
分析データ：
GC：保持時間：11.0分；純度：98.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17(s, 1H)。
中間体50
シス-4-{[(4-ブロモフェニル)スルファニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000141
N2下の1L 3首フラスコに、シス-4-(ブロモメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体49)(42.3g、0.204mol)、4-ブロモチオフェノール(38.6g、0.204mol)、炭酸セシウム(133.1g、0.408mol)、MeOH(210mL)及びTHF(420mL)を充填した。反応混合物を60℃に2時間加熱し、ここでHPLCは、2.2%の4-ブロモチオフェノールが残っていたことを示した。この反応混合物にシス-4-(ブロモメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体49)(0.86g、4.15mmol)を充填し、反応を60℃でさらに30分間撹拌した。HPLCは、0.3%の4-ブロモチオフェノールが残っていたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(390mL)と水(390mL)とに分配し、層を分離し、水性層をEtOAc(195mL)で逆抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮した。これにより、表題化合物の中間体50(57.3g、粗製)を、HPLCによる純度99.4%及びNMRによる純度>95%で得た。
分析データ：
HPLC：保持時間：3.5分；純度：99.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 2.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.62(m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13(s, 1H)。
中間体51
シス-4-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)メチル]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000142
N2下の2Lフランジフラスコに、シス-4-{[(4-ブロモフェニル)スルファニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体50)(56.0g、0.178mol)及びDCM(560mL)を充填した。反応混合物を0℃に冷却し、メタ-クロロ過安息香酸(77%)(79.6g、0.355mol)を0～5℃で15分間かけて少しずつ充填した。反応混合物を室温に温め、8時間攪拌した。HPLC分析は、0.2%のシス-4-{[(4-ブロモフェニル)スルファニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体50)が残っていたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3溶液(560mL+280mL)及び飽和Na2S2O3(560mL+280mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより、表題化合物の中間体51(52.4g、粗製)を、HPLCによる純度97.0%及びNMRによる純度>95%で得た。
分析データ：
HPLC：保持時間：2.9分；純度：97.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.67(m, 2H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (br s, 1H)。
中間体52
1-メチル-シス-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}シクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000143
N2下の1L 3首フラスコに、シス-4-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)メチル]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体51)(46.5g、0.134mol)、酢酸カリウム(39.4g、0.402mol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(44.2g、0.174mol)及びジオキサン(460mL)を充填した。このフラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。この反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.42g、2.02mmol)を充填した。このフラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。反応混合物を2時間加熱還流し(100℃)、ここでHPLCは、2.2%のシス-4-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)メチル]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体51)が残っていたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、Celite上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物の中間体52(98.2g、51.0g活性、粗製)を、HPLCによる純度73.3%及びNMRアッセイによる純度52%で得た。
分析データ：
HPLC：保持時間：1.9分；純度：73.3%。
合成化合物25
2-フルオロ-4'-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]メタンスルホニル}-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(CHMSA-01-A)
Figure 0007357057000144
N2下の1L 3首フラスコに、1-メチル-シス-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}シクロヘキサン-1-オール(中間体52)(51.0g、0.129mol)、炭酸ナトリウム(41.1g、0.388mol)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(28.8g、0.144mol)、ジオキサン(500mL)、及び水(153mL)を充填した。このフラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.95g、0.013mol)を反応混合物に充填した。フラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。反応混合物を11時間加熱還流し(約90℃)、ここでHPLCは、0.9%の1-メチル-シス-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}シクロヘキサン-1-オール(中間体52)が残っていたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(510mL)中にとり、その後、水(510mLx2)で洗浄した。水性層を分離し、EtOAc(510mL)で逆抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮した。これにより75.5gの粗物質が得られ、これを40～60%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカ(2.55kg)上で精製した。生成物を含有する清浄な画分を真空中で濃縮し、表題化合物の合成化合物25(26.1g、52%)を、HPLCによる純度97.9%及びNMRによる純度>95%で得た。
分析データ：
HPLC：保持時間：3.1分；純度：97.9%。
LCMS (ESI): m/z = 370.10 [M-H2O+1]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.05 - 7.99 (m, 3H), 7.87 - 7.77(m, 4H), 3.93(s, 1H), 3.25(d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.23 - 1.12(m, 2H), 1.01 (s, 3H)。
合成スキーム15
Figure 0007357057000145
中間体53
シス-4-{[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルファニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000146
N2下の1L 3首フラスコに、シス-4-(ブロモメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体49)(35.5g、0.171mol)、4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼンチオール(35.5g、0.171mol)、炭酸セシウム(111.7g、0.343mol)、MeOH(142mL)及びTHF(284mL)を充填した。反応混合物を60℃に2時間加熱し、ここでHPLCは、3.5%の4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼンチオールが残っていたことを示した。この反応混合物に、シス-4-(ブロモメチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体49)(2.23g、10.77mmol)を充填し、反応を60℃でさらに30分間撹拌した。HPLCは、0.3%の4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼンチオールが残っていたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(360mL)と水(360mL)とに分配し、層を分離し、水性層をEtOAc(180mL)で逆抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮した。これにより、表題化合物の中間体53(54.9g、粗製)がHPLCによる純度97.6%及びNMRによる純度>95%で得られた。
分析データ：
HPLC：保持時間：3.6分；純度：97.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41 - 7.36(m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.1, 9.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.62(m, 2H), 1.50 - 1.42(m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。この分子の交換可能なプロトンは、このNMRスペクトルには現れない。
中間体54
シス-4-[(4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホニル)メチル]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000147
N2下の2Lフランジフラスコに、シス-4-{[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルファニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体53)(54.0g、0.162 mol)及びDCM(540mL)を充填した。反応混合物を0℃に冷却し、メタ-クロロ過安息香酸(77%)(79.9g、0.356mol)を0～5℃で15分間かけて少しずつ充填した。反応混合物を室温に温め、8時間攪拌した。HPLC分析は、0.9%のシス-4-{[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルファニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体53)が残っていたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3溶液(540mL+270mL)及び飽和Na2S2O3溶液(540mL+270mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより、表題化合物の中間体54(50.1g、粗製)を、HPLCによる純度98.2%及びNMRによる純度>95%で得た。
分析データ：
HPLC：保持時間：3.0分間；純度：98.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77 - 7.72(m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 2.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56(m, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 5H), 1.16(s, 3H)。
中間体55
シス-4-{[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
Figure 0007357057000148
N2下の1L 3首フラスコに、シス-4-[(4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホニル)メチル]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体54)(45.0g、0.123mol)、酢酸カリウム(36.3g、0.370mol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(40.7g、0.160mol)及びジオキサン(450mL)を充填した。このフラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。この反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.3g、1.85mmol)を充填した。フラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。反応混合物を2時間加熱還流し(100℃)、ここでHPLCは、3.3%のシス-4-[(4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホニル)メチル]-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体54)が残っていたことを示した。この反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.4g、0.57mmol)を充填し、その後還流(100℃)で45分間撹拌し、ここでHPLCプロファイルに有意な変化はなかった。反応混合物を室温に冷却し、Celite上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物の中間体55(94.5g、35.9g活性、粗製)を、HPLCによる純度90.0%及びNMRアッセイによる純度38%で得た。
分析データ：HPLC：保持時間：1.9分；純度：90.0%。
合成化合物26
シス-4-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール
(CHMSA-03-A)
Figure 0007357057000149
N2下の500mL 3首フラスコに、シス-4-{[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体55)(25.9g、0.063mol)、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン(12.8g、0.066mol)、炭酸カリウム(26.1g、0.189mol)、THF(260mL)及び水(78mL)を充填した。フラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。この反応混合物に、(1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(4.6g、6.3mmol)を充填した。フラスコを密封し、窒素でパージすることにより脱気した。反応混合物を1時間加熱還流し(65℃)、ここでHPLCは0.9%のシス-4-{[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体55)が残っていたことを示し、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジンは観察されなかった。反応混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、70.3gの粗物質を得た。この粗物質を、2gのシス-4-{[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体55)を用いた別の類似反応由来の粗物質と合わせた。合わせた粗物質を、1%MeOH/DCMで溶出するシリカ(50当量)上で精製し、20.1gの表題化合物の合成化合物26をHPLCによる純度97.0%で得たが、単離された物質のNMRは、一部のシクロヘキサン関連不純物及びシス-4-{[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホニル]メチル}-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(中間体55)が残っていたことを示した。この物質を、混合画分から単離された6gの粗物質と合わせ、40～50%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカ(50当量)上で2回目の精製を行った。清浄な画分を真空中で濃縮し、表題化合物の合成化合物26(10.3g、38%)をHPLCによる純度98.9%及びNMRによる純度>95%で得た。
分析データ：
HPLC：保持時間：2.9分；純度：98.9%。
LCMS (ESI)：m/z = 382.2 [M-H2O+1]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12-(m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.34-(d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)。
生物学的研究
生物学的研究1
単球ATP産生アッセイ
試験化合物のin vitro効力を、Thp1ヒト単球細胞とのインキュベーションと、それに続くホタルルシフェラーゼを用いたアデノシン三リン酸(ATP)レベルの決定により決定した。
ATPは、全ての代謝的に活性な細胞中に存在する。細胞が統合性を喪失する場合、それらがATPを合成する能力は急速に失われる。従って、ATP濃度は、細胞がネクローシス又はアポトーシスを受ける場合に低下し、その濃度は、一般的に、細胞生存率又は細胞増殖のマーカーとして用いられる。例えば、Kang et al., 2015；Jiang et al., 2013を参照されたい。ATPのレベルは、市販のキットを使用して、ホタル(フォティヌス・ピラリス(Photinus pyralis))ルシフェラーゼをベースとするシステム(例えば、Auld et al., 200を参照)を用いてモニターすることができる。ATPlite(商標)として公知のシステムを使用して、試験化合物が細胞生存率に与える効果をin vitroで測定した。この1ステップアッセイシステムは、以下の反応スキームに示されるような、細胞に由来するATPと添加されたルシフェラーゼ及びD-ルシフェリンとの反応により生じる光の生成に基づくアデノシン三リン酸(ATP)モニタリングシステムである。
Figure 0007357057000150
放出光は、ATP濃度に比例する。
96ウェルプレートにおいて、Thp1細胞を、1ウェル当たり112500細胞で、1%FBSを含む125μLのRPMI-1640(グルコースなし)中にプレーティングした。試験化合物を、DMSO中100mM溶液として調製した。これらのストック溶液をDMSO中で希釈し、次いで培養培地(RPMI)中で1000x希釈した後、上記のウェルに直接添加し、その結果、所望の最終化合物濃度を得た。37℃/5% CO2で24時間インキュベーションした後、ATPLite(商標)(Perkin Elmer社)を各ウェルに添加した(1:10 v/v、10μL)。次いで、このプレートを室温で5分間インキュベートし、放出光を、測定時間0.3秒及びビニング4x4で、Viewlux上で定量した。
各試験化合物についての平均の結果を、細胞生存率を反映する平均対照値のパーセント(%)として表した。次いで、試験した濃度にわたる平均値をプロットし、このデータを、Grafit製のソフトウェア(Erithacus Softwere)を用いて4パラメータIC50式に適合させることにより、IC50を計算した。各実験を2回反復し、そのデータは両実験からの平均IC50として示される。
結果は、以下の表にまとめられる。
Figure 0007357057000151
上記データは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物の多く、特に化合物CHMSA-02-A、CHMSA-02-B、CHMSA-08-A、及び-CHMSA-09-Aが、Thp1単球ATPアッセイにおいて優れた効力を示し、また参照化合物と比較して効力の喪失は示さないことを示す。
生物学的研究2
ヒト及びラットの肝細胞研究
試験化合物の代謝安定性を、ラット又はヒトの肝細胞(薬剤代謝に関与する最も重要な酵素(シトクロムP450)の主要な供給源である)の存在下でインキュベートした場合の化合物の消失速度の決定により測定した。初代肝細胞の存在下における薬剤安定性の研究は、in vivoにおける薬剤安定性の迅速な予測を可能とする有用なモデルとして認められている。
ラット又はヒトの肝細胞を市販の供給源から得、使用前にトリパンブルー溶液を用いて生存率を評価した。試験化合物(最終濃度1μM、0.1%DMSO、0.9%アセトニトリル)又はマーカー(ジクロフェナク又はジルチアゼム、最終アッセイ濃度1μM、0.1%DMSO、0.9%アセトニトリル)を、プールした肝細胞と共に60分間インキュベートし、最大6時点でサンプルを除去し、試験化合物の存在/量についてLC-MS/MSにより分析した。
各化合物を、0分間、5分間、15分間、30分間、45分間、又は60分間インキュベートした。適切な時点で、内部標準(1μMトルブタミド)を含むメタノールの添加により反応を停止させ、混合し、-20℃で≧1時間置いてクエンチし、タンパク質を沈殿させた。全サンプルを遠心分離した(2500 x g、20分間、4°C)。これらのアリコートを、LC-MS/MSを用いて分析した。反応を37°Cで二重に実施した。
データを処理し、結果をln(濃度)対時間としてプロットした。消失速度定数(回帰直線の傾きk)を、以下の式を用いて計算した(式中、C(t)は時間tにおける濃度であり、C(0)は開始濃度である)：
Figure 0007357057000152
半減期(t1/2)を、以下の式を用いて計算した：
Figure 0007357057000153
固有クリアランス(Clint)を、以下の式を用いて計算した(式中、[細胞]はアッセイにおける肝細胞濃度である)：
Figure 0007357057000154
データは、以下の表にまとめられる。
Figure 0007357057000155
上記データは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物の多くが、参照化合物の代謝安定性より高い代謝安定性を示し、CHMSA-02-A、CHMSA-03-A、CHMSA-03-B、CHMSA-12-A、及びCHMSA-12-Bが、並外れて優れた安定性を示すことを示す。
生物学的研究3
水溶解度
水溶解度を、化合物と絶食状態疑似腸液(FaSSIF)との平衡により測定し、分光測定で定量した。
FaSSIFを、以下に記載したとおりに調製した：
ブランクFaSSIFの調製：0.21gの水酸化ナトリウム(NaOH)ペレット、1.97gのリン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4.2H2O)及び3.09gの塩化ナトリウム(NaCl)を、400mLの脱イオン水中に溶解させた。1M塩酸を用いてpHを6.5に調整し、さらなる脱イオン水を、500mLの最終体積まで添加した。
FaSSIFの調製：0.056gのSIF粉末(タウロコール酸ナトリウム及びレシチンを含む)(Phares AG)を、25mLのブランクFaSSIF中に溶解させ、粉末が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を2時間静置し、その間にこの溶液は乳白色となり、これを24時間以内に使用した。最終溶液組成物は、以下のとおりに特性決定された：
タウロコール酸ナトリウム：3mM
レシチン：0.75mM
オスモル濃度：270 ± 10mOsmol
pH: 6.5
既知濃度の試験化合物(DMSOに溶解させた)をFaSSIF中にスパイクし、その後16時間インキュベーションすることにより、水溶解度を決定した。試験化合物について、インキュベーション時間の最後に光学密度を測定し、参照を使用して溶解度を決定した。手短に言えば、各決定のために、2つのサンプル：システム溶液(リン酸非含有、低吸収バッファー)及びプロパノール中で希釈したDMSO中の試験化合物のストック溶液からなる参照サンプル；及び0.2mMの試験化合物でスパイクされた0.5mL FaSSIFからなる試験サンプル(三重に調製)、を調製した。各サンプルを、250rpmで一定に振盪しながら室温で16時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、pIONフィルタープレート(PION社、マサチューセッツ州ウーバン)を通して0.3mLの各サンプルを濾過し、プロパノールで1:1希釈し、μSOL Explorer溶解度決定ソフトウェア(pION社、マサチューセッツ州ウーバン)を備えたSpectra Max Plus - Version 2.1000 (Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)を使用するλmax(190-400nM)のUV分光光度法を用いてスキャンした。
以下の式を用いて、FaSSIF溶解度を計算した:
Figure 0007357057000156
 (式中、
「OD」は光学密度であり；
「Cr」は参照(33.4μM)の濃度であり、
「分子量」は、試験化合物についての分子量である(例えば、ABD735については381.44)。
データは、以下の表にまとめられる。
Figure 0007357057000157
データは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物が、参照化合物の溶解度と同等の溶解度を示すことを示す。
生物学的研究4
代謝産物同定
本化合物がビアリール代謝産物を形成する傾向を決定するため、ラットにおける代謝産物の形成を評価した。
対応するスルホンアミド化合物(例えば、参照化合物HMC-C-01-A)は、持続性で長い半減期を有するスルホンアミド代謝産物を生じさせる。さらに、ビアリールスルホンアミド代謝産物は、ラットにおける代謝の誘導因子として作用し、これが齧歯類における毒性の評価を複雑にする可能性がある。従って、ビアリールスルホンアミド代謝産物を形成する傾向が低いほど、その化合物の、ヒト用途用の開発に対する潜在的な適合性は大きい。
8～12週齢のHan Wistarラット由来の血漿サンプルを、試験化合物を投与された動物から回収した。1mg/kgの用量の試験化合物を、5% NMP、5% Solutol HS、及び90%生理食塩水中の溶液として静脈内投与した。研究全体を通して、動物に食餌を自由摂取させた。静脈投与後の12の時点(0.033時間後、0.1時間後、0.167時間後、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、及び24時間)において、軽いイソフルラン麻酔下で血液サンプルを採取した。各時点で、1セット3匹のラットから、抗凝血剤としてK2EDTAを含有するラベルを付したマイクロ遠心分離管中に血液サンプルを回収した。血漿サンプルを、全血の遠心分離によって分離した。
全サンプルを、アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿による分析用に処理し、目的に適したLC-MS/MS法で分析した。
本研究の完了時、上記の結果を、代謝産物の検出及び形成の時間的経過として表した。
図1は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、参照化合物HMC-C-01-A(黒丸)及び対応するビアリールスルホンアミド代謝産物(MET-001)(白丸)についての、投与後時間(時間)に対する血漿濃度(ng/mL)のグラフである。代謝産物は大量に形成され、経時的に蓄積した。
Figure 0007357057000158
図2は、本明細書中に記載される方法を用いて得られた、化合物CHMSA-10-B(黒丸)及び対応するビアリールスルホン酸代謝産物(MET-002)(白丸)についての投与後時間(時間)に対する血漿濃度(ng/mL)のグラフである。代謝産物は、投与の0.5時間後に一時的にのみ検出された。
Figure 0007357057000159
参照化合物HMC-C-01-Aは、ビアリールスルホンアミド代謝産物(MET-001)を大量に生じさせたが(これは経時的に蓄積した)、化合物CHMSA-10-Bは、ビアリールスルホンアミド代謝産物(MET-001)を全く産生せず、ビアリールスルホン酸代謝産物(MET-002)が一時的にのみ検出された。
従って、上記データは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物が、参照化合物(HMC-C-01-A)と比較して、ヒト用途用の開発に対する大きく増加した潜在的な適合性を示すことを示す。
生物学的研究5
(hERGイオンチャネルアッセイ)
ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(hERG)イオンチャネルの阻害は、心臓活動電位における再分極IKr電流を媒介し、これにより、hERGイオンチャネルが、心臓の拍動を協調する電気的活動に寄与することを示す。hERGが細胞膜を越えて電流を伝導する能力が阻害されるか又は損なわれると、QT延長症候群と呼ばれる潜在的に致命的な障害を生じさせる可能性がある。このhERGとQT延長症候群との間の関連性により、hERG阻害は、薬剤開発中に回避しなければならない重要な抗標的となっている。
hERGイオンチャネルに対する本化合物の活性について、2つのアプローチ：結合アッセイ及び自動パッチクランプ(安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞(hERG-CHO)を用いたQ-パッチ法)を用いて試験した。hERG-CHO細胞を、F-12カイン(Kaighn)栄養混合培地(Invitrogen社)+10%FBS中で、37℃にて1～3日間培養した。hERG電流振幅を増大させるために、パッチクランピング前に細胞を30℃で24～48時間保持した。その後、トリプシン処理により細胞を回収し、無血清培地(SFM)中、Qパッチ細胞調製状態で室温にて最長6時間保持し、その後洗浄して細胞外溶液中に再懸濁し、データ記録のためにパッチクランプ部位へ適用した。
パッチクランプ電圧プロトコル：全細胞形象(whole cell configuration)を得た後、細胞を-80mVで保持した。-40mVまで50ミリ秒パルスを送達してリーク電流を測定し、これをテール電流からオンラインで減算した。次いで、細胞を+20mVまで2秒間脱分極させ、その後-40mVまで1秒間パルスして脱分極させて、hERGテール電流を明らかにした。この範例(paradigm)を５秒毎に１回送達し、電流振幅をモニターした。
細胞外溶液：137mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM D(+)-グルコース、10mM HEPESバッファー(NaOHでpHを7.4に調整した)。
全細胞形象を得た後、最初に細胞外溶液(対照)を適用し、細胞外溶液中で細胞を2分間安定化させた。次いで、試験化合物を低濃度から高濃度へと累積的に適用した。細胞を、各試験濃度で5分間インキュベートした。各インキュベーションの間、上記の電圧プロトコルを用いて細胞を繰り返し刺激し、テール電流振幅を連続的にモニターした。
合否基準：
(1) ピークテール電流：対照において＞100pA。
(2) 開始ランダウン：＜30%、このランダウンは、試験化合物の最初の適用の前に停止する。
(3) リーク電流：いかなるときでも対照ピークテール電流の＜50%
(4) rs：実験全体を通して＜20MΩ
阻害度(%)を、試験化合物とのインキュベーションの前後の、+20mVまでの2秒パルス後の-40mVまでの1秒試験パルスにより誘導されたテール電流振幅を測定することによって得た。パーセント阻害を得るため、電流差を対照に対して正規化し、100を乗じた。
濃度(log)応答曲線を、ロジスティック方程式(極めて高い試験化合物濃度における電流の完全な遮断を推測する3つのパラメータ)に適合させ、50%阻害濃度(IC50)の推定値を生成した。各化合物の濃度-応答関係を、連続濃度(sequential concentration)による電流振幅のパーセント低下から構築した。
結果は、以下の表にまとめられる：
Figure 0007357057000160
上記のデータは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物が、経口的に活性な薬剤に必要とされる心臓安全性特性を有し、且つABD599及びABD899などの参照化合物と比較して安全性の利点を有することを示し、ここでCHMSA-02-A及びCHMSA-03-Aは特に好ましいプロファイルを示す。
生物学的研究6
(ヒトシトクロムP450阻害アッセイ)
シトクロムP450(CYP450)酵素の阻害は、臨床上の使用における薬剤間相互作用の主要な原因の1つであり、新たな薬剤の開発を困難にするか、又は中止させる可能性がある。
最も関連のあるシトクロムP450酵素のうちの5つを阻害する試験化合物の能力を、特異的プローブ基質の存在下で、バクトソーム(Bactosome)(CYPex Ltd、英国スコットランド地方ダンディー市、DD2 1NH)と呼ばれる組換えシトクロム調製物におけるシトクロムP450酵素の活性の決定により測定した。バクトソームは、肝ミクロソームなどの他の供給源と比較してより高い酵素の比活性を有する組換えCYP450の、極めて効率的かつ費用対効果の高い供給源である。化合物が酵素活性を阻害する場合、プローブ基質の消失速度は低下する。以下のCYP450アイソフォーム：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP3A4をアッセイした。バクトソームにおけるCYP450の阻害可能性の研究は、in vivoにおける潜在的な薬剤間相互作用の迅速な予測を可能とする有用なモデルとして認められている(例えば、Weaver et al., 2003を参照)。
バクトソームを、市販の供給源(Cypex、英国スコットランド地方)から得た。試験化合物を、６つの濃度のバクトソームと共にインキュベートした。サンプルを10分間インキュベートし、その後反応を停止させ、基質プローブの存在／量についてのLC-MS/MS多反応モニタリング(MRM)によりサンプルを分析した。
CYP450酵素(CYP1A2については最終タンパク質75pmol/mL；CYP2C19については12.5pmol/mL；及びCYP2C9、2D6、及び3A4については25pmol/mL)、0.1Mリン酸バッファー(pH7.4)、プローブ及び試験化合物(最終濃度50μM、15.8μM、5μM、1.58μM、0.5μM及び0.158μM；10mMストック溶液から希釈して最終DMSO濃度1%を得た)を、37°Cで5分間プレインキュベートした。この反応は、20μLのリン酸バッファー中10mM NADPHの添加により開始した。最終インキュベーション体積は200μLであった。以下の対照阻害剤を、各CYP450阻害アッセイに使用した：CYP1A2：α-ナフトフラボン；CYP2C9：スルファフェナゾール；CYP2C19：トラニルシプロミン；CYP2D6：キニジン；CYP3A4：ケトコナゾール。
各化合物を37°Cで10分間インキュベートした。メタノールの添加により反応を停止させた(最終組成1:1、水：メタノール)。インキュベーションプレートを振盪し、20℃で2時間冷却し、4°Cにて3500rpmで15分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。次いで、以下の表に示される条件により、MS/MRMを用いた分析のために上清をバイアルに移した。
Figure 0007357057000161
IC50値を、Microsoft Excel内の線形変換により決定した。
データは、以下の表にまとめられる。
Figure 0007357057000162
上記データは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物が、参照化合物と比較して低下した薬剤間相互作用の傾向を示すことを示し、化合物CHMSA-01-A、CHMSA-02-A及びCHMSA-03-Aは、特に優れたプロファイルを示す。
生物学的研究7
(マウスコラーゲン誘発性関節炎)
全ての手順について、7～8週齢の雄DBA/1jマウスを用いた。動物を10匹の群で飼育し、21°C±2°Cにおいて、12時間の明暗周期で、食餌及び水は自由摂取で維持した。完全フロイントアジュバント(CFA)を、4mg/mLのウシII型コラーゲンを、不完全フロイントアジュバント(IFA)(0.85mLのパラフィン油及び0.15mLのマンニドモノオレエート(mannide monooleate))中の結核菌(Mycobcterium tuberculosis)H37Raの4mg/mL懸濁液で、1：1(v/v)の比で乳化させることによって調製した。全マウスに、CFA中の200μgのウシII型コラーゲンを皮下免疫接種した。21日後、全マウスに、IFA中の100μgのウシII型コラーゲンを皮下免疫接種した。マウスは、「ブースター」免疫後に関節炎の徴候及び症状を発症し始めた。
関節炎の肉眼での評価については、以下の徴候を各マウスの各足において1週間につき3回モニターし、これを合計して関節炎指数(AI)を生成した(1匹の動物についての最大AIは16である)：
0 = 関節炎に関する可視的な効果なし。
1 = 1本の指の浮腫及び/又は紅斑。
2 = 2本の指の浮腫及び/又は紅斑。
3 = 2本を超える指の浮腫及び/又は紅斑。
4 = 足及び指全体の重度の関節炎。
動物を、平均関節炎指数2.5を有する処置群に分け、その後、化合物を、試験化合物については経口胃管栄養法により、又は陽性対照のエタネルセプトについては10mg/kgの用量の皮下注射によって、1日1回14日間投与した。実験の完了後、マウスを屠殺した。
各処置群にわたる関節炎指数の平均を生成することによりデータを分析した。次いで、平均関節炎指数を、以下の式を用いて対照(未処置)動物の関節炎指数と比較し、疾患のパーセント抑制を生成した。
Figure 0007357057000163
上記のデータは、以下の表にまとめられる。
Figure 0007357057000164
図3は、経口胃管栄養法により10mg/kg/日で投与された試験化合物CHMSA-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投与日数)の関数としての平均関節炎指数のグラフである。
図4は、経口胃管栄養法により10mg/kg/日で投与された試験化合物CHMSA-03-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投与日数)の関数としての平均関節炎指数のグラフである。
図5は、10mg/kg/日で投与された参照化合物ABD899(白丸、四角)、対照(黒丸)及び陽性対照の市販薬エタネルセプト(三角)についての、時間(投与日数)の関数としての関節炎指数のグラフである。
図6は、10mg/kg/日で投与された参照化合物HMC-C-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投与日数)の関数としての関節炎指数のグラフである。
これらのデータは、本明細書中に記載されるCHMSA化合物が、確立された重度の関節炎の進行の予防において、優れた経口in vivo活性を示すことを示す。
参照化合物
以下の参照化合物は、本明細書中上記に言及されている。
Figure 0007357057000165
上記では、本発明の原理、好ましい実施形態、及び操作様式について記載してきた。しかしながら、本発明は、考察された特定の実施形態に限定されるものと解されるべきではない。そうではなく、上記の実施形態は、限定的であるというよりもむしろ例示的であるとみなされるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの実施形態において当業者が変更を行い得ることが認識されるべきである。

本発明は例えば以下の態様を含む。
［項１］
以下の式：
Figure 0007357057000166
 (式中、
=X-は、独立して、-CH=又は-N=であり；
-R1は、独立して、-H又は-R1Xであり；
-R1Xは、独立して、-F、-Cl、-R1C、-R1F、又は-CNであり；
-R1Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R1Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R2は、独立して、-H又は-R2Xであり；
-R2Xは、独立して、-F、-Cl、-R2C、-R2F、又は-CNであり；
-R2Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R2Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R3は、独立して、-H又は-R3Xであり；
-R3Xは、独立して、-F、-Cl、-R3C、-R3F、又は-CNであり；
-R3Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R3Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R4は、独立して、-H又は-R4Xであり；
-R4Xは、独立して、-F、-Cl、-R4C、-R4F、又は-CNであり；
-R4Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R4Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R5は、独立して、-H又は-R5Xであり；
-R5Xは、独立して、-F、-R5C、又は-R5Fであり；
-R5Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R5Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
-R6は、独立して、-H又は-R6Xであり；
-R6Xは、独立して、-F、-R6C、又は-R6Fであり；
-R6Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
-R6Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
又は-R5と-R6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3-6シクロアルキルを形成する)
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
［項２］
=X-が-CH=である、項１に記載の化合物。
［項３］
=X-が-N=である、項１に記載の化合物。
［項４］
-R1が-R1Xである、項１～３のいずれか1項に記載の化合物。
［項５］
-R1が-Hである、項１～３のいずれか1項に記載の化合物。
［項６］
-R1Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、項１～５のいずれか1項に記載の化合物。
［項７］
-R1Xが、存在する場合、-Fである、項１～５のいずれか1項に記載の化合物。
［項８］
-R1Xが、存在する場合、-Clである、項１～５のいずれか1項に記載の化合物。
［項９］
-R1Xが、存在する場合、-CNである、項１～５のいずれか1項に記載の化合物。
［項１０］
-R1Xが、存在する場合、-R1Cである、項１～５のいずれか1項に記載の化合物。
［項１１］
-R1Xが、存在する場合、-R1Fである、項１～５のいずれか1項に記載の化合物。
［項１２］
-R1Cが、存在する場合、-CH3である、項１～１１のいずれか1項に記載の化合物。
［項１３］
-R1Fが、存在する場合、-CF3である、項１～１２のいずれか1項に記載の化合物。
［項１４］
-R2が-R2Xである、項１～１３のいずれか1項に記載の化合物。
［項１５］
-R2が-Hである、項１～１３のいずれか1項に記載の化合物。
［項１６］
-R2Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、項１～１５のいずれか1項に記載の化合物。
［項１７］
-R2Xが、存在する場合、-Fである、項１～１５のいずれか1項に記載の化合物。
［項１８］
-R2Xが、存在する場合、-Clである、項１～１５のいずれか1項に記載の化合物。
［項１９］
-R2Xが、存在する場合、-CNである、項１～１５のいずれか1項に記載の化合物。
［項２０］
-R2Xが、存在する場合、-R2Cである、項１～１５のいずれか1項に記載の化合物。
［項２１］
-R2Xが、存在する場合、-R2Fである、項１～１５のいずれか1項に記載の化合物。
［項２２］
-R2Cが、存在する場合、-CH3である、項１～２１のいずれか1項に記載の化合物。
［項２３］
-R2Fが、存在する場合、-CF3である、項１～２２のいずれか1項に記載の化合物。
［項２４］
-R3が-R3Xである、項１～２３のいずれか1項に記載の化合物。
［項２５］
-R3が-Hである、項１～２３のいずれか1項に記載の化合物。
［項２６］
-R3Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、項１～２５のいずれか1項に記載の化合物。
［項２７］
-R3Xが、存在する場合、-Fである、項１～２５のいずれか1項に記載の化合物。
［項２８］
-R3Xが、存在する場合、-Clである、項１～２５のいずれか1項に記載の化合物。
［項２９］
-R3Xが、存在する場合、-CNである、項１～２５のいずれか1項に記載の化合物。
［項３０］
-R3Xが、存在する場合、-R3Cである、項１～２５のいずれか1項に記載の化合物。
［項３１］
-R3Xが、存在する場合、-R3Fである、項１～２５のいずれか1項に記載の化合物。
［項３２］
-R3Cが、存在する場合、-CH3である、項１～３１のいずれか1項に記載の化合物。
［項３３］
-R3Fが、存在する場合、-CF3である、項１～３２のいずれか1項に記載の化合物。
［項３４］
-R4が-R4Xである、項１～３３のいずれか1項に記載の化合物。
［項３５］
-R4が-Hである、項１～３３のいずれか1項に記載の化合物。
［項３６］
-R4Xが、存在する場合、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、項１～３５のいずれか1項に記載の化合物。
［項３７］
-R4Xが、存在する場合、-Fである、項１～３５のいずれか1項に記載の化合物。
［項３８］
-R4Xが、存在する場合、-Clである、項１～３５のいずれか1項に記載の化合物。
［項３９］
-R4Xが、存在する場合、-CNである、項１～３５のいずれか1項に記載の化合物。
［項４０］
-R4Xが、存在する場合、-R4Cである、項１～３５のいずれか1項に記載の化合物。
［項４１］
-R4Xが、存在する場合、-R4Fである、項１～３５のいずれか1項に記載の化合物。
［項４２］
-R4Cが、存在する場合、-CH3である、項１～４１のいずれか1項に記載の化合物。
［項４３］
-R4Fが、存在する場合、-CF3である、項１～４２のいずれか1項に記載の化合物。
［項４４］
-R5が-R5Xである、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項４５］
-R5が-Hである、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項４６］
-R5Xが、独立して、-F、-R5C、又は-R5Fである、項１～４５のいずれか1項に記載の化合物。
［項４７］
-R5Xが、存在する場合、-Fである、項１～４５のいずれか1項に記載の化合物。
［項４８］
-R5Xが、存在する場合、-R5Cである、項１～４５のいずれか1項に記載の化合物。
［項４９］
-R5Xが、存在する場合、-R5Fである、項１～４５のいずれか1項に記載の化合物。
［項５０］
-R5Cが、存在する場合、-CH3である、項１～４９のいずれか1項に記載の化合物。
［項５１］
-R5Fが、存在する場合、-CF3である、項１～５０のいずれか1項に記載の化合物。
［項５２］
-R6が-R6Xである、項１～５１のいずれか1項に記載の化合物。
［項５３］
-R6が-Hである、項１～５１のいずれか1項に記載の化合物。
［項５４］
-R6Xが、独立して、-F、-R6C、又は-R6Fである、項１～５３のいずれか1項に記載の化合物。
［項５５］
-R6Xが、存在する場合、-Fである、項１～５３のいずれか1項に記載の化合物。
［項５６］
-R6Xが、存在する場合、-R6Cである、項１～５３のいずれか1項に記載の化合物。
［項５７］
-R6Xが、存在する場合、-R6Fである、項１～５３のいずれか1項に記載の化合物。
［項５８］
-R6Cが、存在する場合、-CH3である、項１～５７のいずれか1項に記載の化合物。
［項５９］
-R6Fが、存在する場合、-CF3である、項１～５８のいずれか1項に記載の化合物。
［項６０］
-R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3-6シクロアルキルを形成する、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項６１］
-R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項６２］
-R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項６３］
-R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項６４］
-R5と-R6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、項１～４３のいずれか1項に記載の化合物。
［項６５］
化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000167
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１～６４のいずれか1項に記載の化合物。
［項６６］
化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000168
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１～６４のいずれか1項に記載の化合物。
［項６７］
-R5と-R6が異なり、化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000169
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１～６６のいずれか1項に記載の化合物。
［項６８］
-R5と-R6が異なり、化合物が、以下の式：
Figure 0007357057000170
 で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１～６６のいずれか1項に記載の化合物。
［項６９］
以下の式：CHMSA-01、CHMSA-02、CHMSA-03、CHMSA-04、CHMSA-05、CHMSA-06、CHMSA-07、CHMSA-08、CHMSA-09、CHMSA-10、CHMSA-11、及びCHMSA-12の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項７０］
以下の式：CHMSA-01-A、CHMSA-02-A、CHMSA-03-A、CHMSA-04-A、CHMSA-05-A、CHMSA-06-A、CHMSA-07-A、CHMSA-08-A、CHMSA-09-A、CHMSA-10-A、CHMSA-11-A、及びCHMSA-12-Aの1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項７１］
以下の式：CHMSA-01-B、CHMSA-02-B、CHMSA-03-B、CHMSA-04-B、CHMSA-05-B、CHMSA-06-B、CHMSA-07-B、CHMSA-08-B、CHMSA-09-B、CHMSA-10-B、CHMSA-11-B、及びCHMSA-12-Bの1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項７２］
項１～７１のいずれか1項に記載の化合物、及び担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物。
［項７３］
項１～７１のいずれか1項に記載の化合物と、担体又は希釈剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法。
［項７４］
療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、項１～７１のいずれか1項に記載の化合物。
［項７５］
障害の治療方法における使用のための、項１～７１のいずれか1項に記載の化合物。
［項７６］
障害の治療のための薬剤の製造における、項１～７１のいずれか1項に記載の化合物の使用。
［項７７］
治療を必要とする患者に、治療上有効量の項１～７１のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、障害の治療方法。
［項７８］
治療が、細胞代謝の変化に関連する障害の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項７９］
治療が、自己免疫障害／炎症性障害、がん、又は破骨細胞により媒介される障害の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８０］
治療が、
多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は汗腺膿瘍
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８１］
治療が、自己免疫障害／炎症性障害の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８２］
治療が、
炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性胃腸炎、過敏性肺炎など)、アレルギー、I型糖尿病、リウマチ熱、セリアック病、脳炎、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全(アジソン病)、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、真正赤血球性貧血、自己免疫性血液凝固障害、重症筋無力症、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、過敏性腸症候群、膵炎、胃炎、扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎、肺胞隔炎、肺肉芽腫、歯肉炎、歯内疾患、歯周病、過敏性肺炎、花粉症、アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、多嚢胞性腎疾患、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、臓器又は移植片拒絶、慢性同種移植片拒絶、急性又は慢性移植片対宿主病、皮膚炎、アトピー性皮膚筋炎、グレーブス病、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、水泡症、血管炎症候群、免疫複合体媒介性血管炎、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺浮腫、肺塞栓症、サルコイドーシス、高血圧症、肺気腫、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、BENTA疾患、又は多発性筋炎
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８３］
治療が、
炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎など)、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は多発性硬化症
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８４］
治療が、がんの治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８５］
治療が、
多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、又は肉腫
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８６］
治療が、
ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞細胞リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、又はバーキットリンパ腫
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８７］
治療が、
慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性好酸球性白血病、免疫芽球性大細胞型白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、又は形質細胞腫
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８８］
治療が、
結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、口腔又は咽頭のがん(例えば、唇、舌、口、喉頭、咽頭、唾液腺、頬粘膜のがんなど)、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肝道がん(liver passage cancer)、胆道がん(biliary passage cancer)、膵臓がん、骨がん、結合組織がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮体がん(corpus cancer)、子宮内膜がん、外陰部がん、膣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、尿道がん、尿膜管がん、眼がん、神経膠腫、脊髄がん、中枢神経系がん、末梢神経系がん、髄膜がん、甲状腺がん、腺がん(adrenocarcinoma)、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺がん、胚性がん腫、上衣腫、上皮がん、胃がん、泌尿生殖器がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、血管芽細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、肝がん、大細胞がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭腺がん、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、皮脂腺がん、精上皮腫、黒色腫、扁平上皮がん、汗腺がん、滑膜腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、又はウィルムス腫瘍
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項８９］
治療が、
結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、眼がん、肝臓がん、神経膠腫、甲状腺がん、腺がん、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、皮膚黒色腫、胃がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、又は扁平上皮がん
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項９０］
治療が、
結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、又は黒色腫の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項９１］
治療が、
アスキン腫瘍(Askin's tumour)、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、消化管間質性腫瘍(GIST)、粘液肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫(lyphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、叢状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、又は滑膜肉腫
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項９２］
治療が、
治療難治性がん(例えば、化学療法抵抗性がん及び放射線療法抵抗性がんなど)、転移がん、腫瘍転移、又は再発がん
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項９３］
治療が、
破骨細胞により媒介される障害
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項９４］
治療が、
関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、大理石骨病、変形性関節症、異所性骨形成、子宮内膜症に関連する骨量減少、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)、高カルシウム血症(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨吸収の増加に関連する症状により引き起こされる高カルシウム血症(例えば、ビタミンD中毒、原発性又は三次性副甲状腺機能亢進、固定化、又はサルコイドーシスにより引き起こされる高カルシウム血症など)；又は人工装具インプラント(例えば、人工関節、例えば、膝、臀部等)の無菌性のゆるみ
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
［項９５］
治療が、
関節リウマチ、骨粗鬆症、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、又は骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)
の治療である、項７５に記載の使用、項７６に記載の使用、又は項７７に記載の方法のための化合物。
(参考文献)
本発明及び本発明が属する技術分野の技術水準をより完全に説明及び開示するため、多くの刊行物が本明細書中で引用されている。これらの刊行物についての完全な引用を以下に提供する。
これらの刊行物のそれぞれは、各個別の刊行物が参照により具体的且つ個別に参照により組み込まれるように示された場合と同じ程度まで、その全体が本明細書中で参照により本開示へと組み込まれる。
Figure 0007357057000171
Figure 0007357057000172
Figure 0007357057000173
Figure 0007357057000174

Claims (33)

  1. 以下の式：
    Figure 0007357057000175
     (式中、
    =X-は、独立して、-CH=又は-N=であり；
    -R1は、独立して、-H又は-R1Xであり；
    -R1Xは、独立して、-F、-Cl、-R1C、-R1F、又は-CNであり；
    -R1Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
    -R1Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
    -R2は、独立して、-H又は-R2Xであり；
    -R2Xは、独立して、-F、-Cl、-R2C、-R2F、又は-CNであり；
    -R2Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
    -R2Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
    -R3は、独立して、-H又は-R3Xであり；
    -R3Xは、独立して、-F、-Cl、-R3C、-R3F、又は-CNであり；
    -R3Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
    -R3Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
    -R4は、独立して、-H又は-R4Xであり；
    -R4Xは、独立して、-F、-Cl、-R4C、-R4F、又は-CNであり；
    -R4Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
    -R4Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
    -R5は、独立して、-H又は-R5Xであり；
    -R5Xは、独立して、-F、-R5C、又は-R5Fであり；
    -R5Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
    -R5Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
    -R6は、独立して、-H又は-R6Xであり；
    -R6Xは、独立して、-F、-R6C、又は-R6Fであり；
    -R6Cは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3アルキルであり；
    -R6Fは、独立して、飽和直鎖又は分岐鎖C1-3フルオロアルキルであり；
    又は-R5と-R6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3-6シクロアルキルを形成する)
    で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. =X-が-CH=である、請求項１に記載の化合物。
  3. =X-が-N=である、請求項１に記載の化合物。
  4. -R1が、独立して、-H、-F、-Cl、又は-CNである、請求項１～３のいずれか1項に記載の化合物。
  5. -R1が-Fである、請求項１～３のいずれか1項に記載の化合物。
  6. -R1が、-CNである、請求項１～３のいずれか1項に記載の化合物。
  7. -R2が、独立して、-F、-Cl、又は-CNである、請求項１～６のいずれか1項に記載の化合物。
  8. -R2が-Fである、請求項１～６のいずれか1項に記載の化合物。
  9. -R3が、独立して、-H、-F、-Cl、又は-CN-である、請求項１～８のいずれか1項に記載の化合物。
  10. -R3が-Hである、請求項１～８のいずれか1項に記載の化合物。
  11. -R4が、独立して、-H又は-CF3である、請求項１～１０のいずれか1項に記載の化合物。
  12. -R4が-CF3である、請求項１～１０のいずれか1項に記載の化合物。
  13. -R5が-Hである、請求項１～１２のいずれか1項に記載の化合物。
  14. -R6が-Hである、請求項１～１３のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 化合物が、以下の式：
    Figure 0007357057000176
     で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～１４のいずれか1項に記載の化合物。
  16. 化合物が、以下の式：
    Figure 0007357057000177
     で表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～１４のいずれか1項に記載の化合物。
  17. 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  18. 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  19. 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
  21. 請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物と、製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
  22. 障害の治療方法における使用のための、請求項２０に記載の医薬組成物であって、
    障害が、
    細胞代謝の変化に関連する障害、
    自己免疫障害／炎症性障害、
    がん、又は
    破骨細胞により媒介される障害
    である、医薬組成物。
  23. 障害の治療方法における使用のための、請求項２０に記載の医薬組成物であって、
    障害が、
    多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は汗腺膿瘍
    である、医薬組成物。
  24. 障害の治療方法における使用のための、請求項２０に記載の医薬組成物であって、
    障害が、
    炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性胃腸炎、過敏性肺炎、アレルギー、I型糖尿病、リウマチ熱、セリアック病、脳炎、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全(アジソン病)、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、真正赤血球性貧血、自己免疫性血液凝固障害、重症筋無力症、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、過敏性腸症候群、膵炎、胃炎、扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎、肺胞隔炎、肺肉芽腫、歯肉炎、歯内疾患、歯周病、花粉症、皮膚アレルギー、蕁麻疹、多嚢胞性腎疾患、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、臓器若しくは移植片拒絶、慢性同種移植片拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、皮膚炎、アトピー性皮膚筋炎、グレーブス病、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、水泡症、血管炎症候群、免疫複合体媒介性血管炎、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺浮腫、肺塞栓症、サルコイドーシス、高血圧症、肺気腫、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、又はBENTA疾患
    である、医薬組成物。
  25. 障害の治療方法における使用のための、請求項２０に記載の医薬組成物であって、
    障害が、
    炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は多発性硬化症
    である、医薬組成物。
  26. 障害の治療方法における使用のための、請求項２０に記載の医薬組成物であって、
    障害が、
    リンパ腫、白血病、がん腫、肉腫、
    ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞細胞リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、
    慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性好酸球性白血病、免疫芽球性大細胞型白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、形質細胞腫、
    結腸がん、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、口腔若しくは咽頭のがん、唇、舌、口、喉頭、唾液腺若しくは頬粘膜のがん、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肝道がん(liver passage cancer)、胆道がん(biliary passage cancer)、膵臓がん、骨がん、結合組織がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮体がん(corpus cancer)、子宮内膜がん、外陰部がん、膣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、尿道がん、尿膜管がん、眼がん、神経膠腫、脊髄がん、中枢神経系がん、末梢神経系がん、髄膜がん、甲状腺がん、腺がん(adrenocarcinoma)、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺がん、胚性がん腫、上衣腫、上皮がん、泌尿生殖器がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、血管芽細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、肝がん、大細胞がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭腺がん、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、皮脂腺がん、精上皮腫、黒色腫、扁平上皮がん、汗腺がん、滑膜腫、ブドウ膜黒色腫、ウィルムス腫瘍、
    アスキン腫瘍(Askin's tumour)、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、消化管間質性腫瘍(GIST)、粘液肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫(lyphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、叢状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、
    治療難治性がん、化学療法抵抗性がん、放射線療法抵抗性がん、転移がん、腫瘍転移、又は再発がん
    である、医薬組成物。
  27. 障害の治療方法における使用のための、請求項２０に記載の医薬組成物であって、
    障害が、
    関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、大理石骨病、変形性関節症、異所性骨形成、子宮内膜症に関連する骨量減少、骨がん、骨肉腫、骨腫、がん関連骨疾患、乳がんに関連する転移性骨疾患、肺がんに関連する転移性骨疾患、前立腺がんに関連する転移性骨疾患、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化、がんに関連する高カルシウム血症、骨転移、溶骨性骨転移、高カルシウム血症、骨吸収の増加に関連する症状により引き起こされる高カルシウム血症、ビタミンD中毒により引き起こされる高カルシウム血症、原発性若しくは三次性副甲状腺機能亢進により引き起こされる高カルシウム血症、固定化により引き起こされる高カルシウム血症、又はサルコイドーシスにより引き起こされる高カルシウム血症
    である、医薬組成物。
  28. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
    障害が、
    細胞代謝の変化に関連する障害、
    自己免疫障害／炎症性障害、
    がん、又は
    破骨細胞により媒介される障害
    である、使用。
  29. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
    障害が、
    多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は汗腺膿瘍
    である、使用。
  30. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
    障害が、
    炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性胃腸炎、過敏性肺炎、アレルギー、I型糖尿病、リウマチ熱、セリアック病、脳炎、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全(アジソン病)、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、真正赤血球性貧血、自己免疫性血液凝固障害、重症筋無力症、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、過敏性腸症候群、膵炎、胃炎、扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎、肺胞隔炎、肺肉芽腫、歯肉炎、歯内疾患、歯周病、花粉症、皮膚アレルギー、蕁麻疹、多嚢胞性腎疾患、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、臓器若しくは移植片拒絶、慢性同種移植片拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、皮膚炎、アトピー性皮膚筋炎、グレーブス病、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、水泡症、血管炎症候群、免疫複合体媒介性血管炎、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺浮腫、肺塞栓症、サルコイドーシス、高血圧症、肺気腫、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、又はBENTA疾患
    である、使用。
  31. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
    障害が、
    炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は多発性硬化症
    である、使用。
  32. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
    障害が、
    リンパ腫、白血病、がん腫、肉腫、
    ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞細胞リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、
    慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性好酸球性白血病、免疫芽球性大細胞型白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、形質細胞腫、
    結腸がん、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、口腔若しくは咽頭のがん、唇、舌、口、喉頭、唾液腺若しくは頬粘膜のがん、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肝道がん(liver passage cancer)、胆道がん(biliary passage cancer)、膵臓がん、骨がん、結合組織がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮体がん(corpus cancer)、子宮内膜がん、外陰部がん、膣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、尿道がん、尿膜管がん、眼がん、神経膠腫、脊髄がん、中枢神経系がん、末梢神経系がん、髄膜がん、甲状腺がん、腺がん(adrenocarcinoma)、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺がん、胚性がん腫、上衣腫、上皮がん、泌尿生殖器がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、血管芽細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、肝がん、大細胞がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭腺がん、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、皮脂腺がん、精上皮腫、黒色腫、扁平上皮がん、汗腺がん、滑膜腫、ブドウ膜黒色腫、ウィルムス腫瘍、
    アスキン腫瘍(Askin's tumour)、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、消化管間質性腫瘍(GIST)、粘液肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫(lyphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、叢状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、
    治療難治性がん、化学療法抵抗性がん、放射線療法抵抗性がん、転移がん、腫瘍転移、又は再発がん
    である、使用。
  33. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
    障害が、
    関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、大理石骨病、変形性関節症、異所性骨形成、子宮内膜症に関連する骨量減少、骨がん、骨肉腫、骨腫、がん関連骨疾患、乳がんに関連する転移性骨疾患、肺がんに関連する転移性骨疾患、前立腺がんに関連する転移性骨疾患、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化、がんに関連する高カルシウム血症、骨転移、溶骨性骨転移、高カルシウム血症、骨吸収の増加に関連する症状により引き起こされる高カルシウム血症、ビタミンD中毒により引き起こされる高カルシウム血症、原発性若しくは三次性副甲状腺機能亢進により引き起こされる高カルシウム血症、固定化により引き起こされる高カルシウム血症、又はサルコイドーシスにより引き起こされる高カルシウム血症
    である、使用。
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