KR20210044802A - 1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥시아놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐]설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물 및 이의 치료학적 용도 - Google Patents

1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥시아놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐]설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물 및 이의 치료학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 치료학적 화합물의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 예를 들면, 예컨대, 다발 골수종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호산구성 백혈병, 교모세포종, 흑색종, 난소 암, 화학치료요법 내성 암, 방사선 내성 암, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 루푸스 콩팥염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 자가면역 간염, 화농성 한선염 등을 포함하는 장애(예컨대, 질환)의 치료시 유용한, 특정의 치환된 1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥사놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐] 설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물(총괄적으로 본원에서 CHMSA 화합물로 지칭됨)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 예를 들면, 치료요법에서 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥시아놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐]설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물 및 이의 치료학적 용도
관련 출원
본 출원은 2018년 8월 15일자로 출원된 영국(GB) 특허원 제1813312.4호에 관한 것이며, 이의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 치료학적 화합물의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 예를 들면, 예컨대, 다발 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 호산구성 백혈병(eosinophilic leukemia), 교모세포종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 난소 암(ovarian cancer), 화학치료요법 내성 암(chemotherapy resistant cancer), 방사선 내성 암(radiation resistant cancer), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 건선(psoriasis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus)(SLE), 루푸스 콩팥염(lupus nephritis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis)(NASH), 자가면역 간염(autoimmune 간염), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa) 등을 포함하는 장애(예컨대, 질환)의 치료에 유용한 특정의 치환된 1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥사놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐] 설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물(본원에서 CHMSA 화합물로서 총칭해서 지칭됨)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 예를 들면, 치료요법(therapy)에서 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
배경
다수의 공보가 본 발명 및 본 발명이 속하는 분야의 상태를 보다 충분히 설명하고 기술하기 위하여 본원에 인용되어 있다. 이들 공보 각각은 각각의 개개 공보가 참고에 의해 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 경우와 동일한 정도로, 이의 전문이 참고로 본 개시내용내로 본원에 포함된다.
내용이 달리 요구하지 않는 한, 다음에 오는 청구 범위를 포함하는, 본 명세서 전체에서, 단어 "포함하다" 및 변형, 예를 들어 "포함하다" 및 "포함하는"은 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하지 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구 범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 내용이 명확하게 달리 기술하지 않는 한 복수의 참고를 포함함을 주목하여야만 한다. 따라서, 예를 들어, "약제학적 담체"에 대한 참고는 2개 이상의 이러한 담체(carrier)의 혼합물 등을 포함한다.
범위는 흔히 본원에서 "약(about)" 하나의 특수한 값, 및/또는 "약" 다른 특수한 값으로 본원에서 표현된다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 구현예는 하나의 특수한 값으로부터 및/또는 다른 특수한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현되는 경우, 선행사 "약"을 사용함으로써, 특수한 값이 다른 구현예를 형성함이 이해될 것이다.
본 개시내용은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련되어 있거나, 구체적으로 또는 함축적으로 언급된 임의의 공보가 선행 기술임을 허용하는 것은 아니다.
세포 대사
세포 대사(cellular metabolism)는 생명을 유지하기 위하여 살아있는 유기체의 세포내에서 발생하는 생화학적 반응의 복잡한 순서의 세트이다. 각각의 반응 순서는 대사 경로로 공지되어 있으며, 이러한 경로는 협력하여 작용함으로써 에너지, 신규 분자의 합성 및 세포 내에서 다른 분자의 분해 및 제거를 제공한다. 하나의 주요 대사 경로는 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)로 공지되어 있으며, 이러한 공정에 의해, 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 형태의 에너지가 전자 수송 복합체로서 공지된 담체를 통해 전자의 전달에 의해 형성된다. 대사 경로의 다른 예는 이러한 공정에 의해 글루코즈는 분해되어 ATP를 방출하는 당분해(glycolysis), 및 이러한 공정에 의해 지방산이 분해되는 베타 산화를 포함한다.
당분해는 세포질 내에서 발생한다. 당분해를 위한 기질인, 글루코즈는 일련의 10개 효소로 촉매작용된 반응을 통해 피루베이트로 전환된다. 이러한 피루베이트는 궁극적으로 당분해의 최종 생성물인, 락트산으로 전환된다. ATP는 기질로부터 ATP로 포스페이트 전달을 통해, 또는 기질 인산화를 통해 직접 형성된다. 피루베이트 중 일부는 트리카복실릭(TCA) 주기에 들어가는 반면, 최종 생성물의 대부분인, 락트산은 세포에서 제거된다. 산화성 인산화는 세포의 미토콘드리아에서 발생한다. 글루타민, 글루코즈, 또는 지방산은 전자 수송 체인(electron transport chain)의 공급자이며 ATP는 최종 전자 수용체로서 산소를 포함하는 일련의 산화환원 반응(redox reaction)을 통해 형성된다. 일련의 산화성 환원 반응은 전자 수송 체인의 4개의 복합체를 통해 발생하며, 이는 이후 내부 미토콘드리아 막내에서 전기화학적 구배를 생성한다. 양성자는 ATP 신타제를 통해 미토콘드리아 매트릭스로 돌아오며, 이러한 공정은 ATP 합성과 커플링된다. 총 36몰(mol)의 ATP가 1몰의 글루코즈당 생산된다.
특정 유형의 세포의 대사 특성은 크게 변할 수 있다. 예를 들면, 암 세포 내에서 에너지 생산은 호기성 당분해(와버그 효과(Warburg Effect)로 알려진 공정) 쪽으로 비정상적으로 왜곡되어 있을 뿐만 아니라, 증가된 지방산 합성 및 아미노산 글루타민의 증가된 대사율을 나타낸다. 또한, 암 세포의 대사에 있어서의 변화는 이들이 치료요법에 대해 내성이 되도록 할 수 있으며 몇가지 연구에서는 적어도 부분적으로, 화학내성이 미토콘드리아 대사 및 산화성 인산화에 의해 유도되지만, 암 세포 내에서 높은 수준의 ATP가 화학치료제의 증가된 유출량을 초래하고 저산소증-관련 약물 내성을 촉진시킴이 밝혀졌다.
암 세포와 유사하게, 면역 세포는 이의 활성화 상태 및 이들이 수용하는 자극성 신호에 따라 대사의 변화를 나타낸다. 면역대사의 분야는 다른 것들 중에서도, 면역 세포의 기능의 지배 및, 만성 염증 질환과 암에서 이의 역할 둘 다에 관한 것이므로 면역학과 대사 사이의 접점의 연구이다.
만성 염증 질환
염증은 신체 손상으로 인한 조직의 면역 반응이다. 급성 염증은 물리적 손상 또는 감염 후 신체를 보호하고 치유하는 정상적인 보호성 반응이며, 손상 부위에서 열, 팽윤, 및 홍반을 특징으로 한다. 그러나, 염증이 장기간 지속되는 경우, 이는 만성이 된다. 만성 염증은 류마티스 관절염, 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 전신 홍반 루푸스, 다발 경화증(multiple sclerosis) 및 건선을 포함하는 광범위한 질병 상태의 특징이고, 이에 대한 기여 인자이다.
염증 공정은 복잡하며 생리학적 반응을 변경시키는 분자 및 세포 신호의 생물학적 캐스케이드(cascade)를 포함한다. 손상 부위에서, 세포는 혈관의 확장, 증가된 혈류, 증가된 혈관 침투능, 백혈구(백혈구 세포)에 의한 침입, 및 면역글로불린(항체)과 같은 단백질을 함유하는 유액의 삼출을 포함하는 영향받은 부위에서 다수의 변화를 유발하는 사이토킨 및 인터류킨과 같은 분자 신호를 방출한다. 과립구, 단핵구, 및 림프구를 포함하는, 수개의 다른 유형의 백혈구는 염증 캐스케이드에 포함된다. 그러나, 만성 염증은 단핵구 및 장기 생존하는 대식구; 이들이 혈류를 떠나서 조직으로 들어가면 대식구내로의 단핵구 성숙에 의해 주로 매개된다. 대식구는 미생물, 외부 침입체(invader), 및 노화된 세포를 둘러싸고 소화시키며 대식구는 수개의 상이한 화학 매개인자, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파(Tumour Necrosis Factor-alpha (TNFα), 인터류킨(예컨대, IL-1, IL-6, IL-12 및 IL-23) 및 염증 반응을 영구화시키는 프로스타글란딘을 방출한다. 말기 단계에서, 다른 세포, 예를 들어, 림프구는 영향받은 조직을 침입한다. 최근의 증거는 많은 비정상적인 면역 반응이 대사 공정에 대한 파괴의 결과로 발생하며 세포 대사를 변경시키는 것이 면역 반응을 향상시키거나 감소시킬 수 있음을 밝혔다. 따라서, 단핵구, 대식구 및 림프구에서의 대사(면역대사)에 있어서의 변경은 질환을 유도시키는데 있어 결정적이다.
따라서, 광범위하게 다양한 만성 염증 상태의 근본적인 일반 병리학이 존재한다. 또한, 만성 염증의 특징은 암 및 대사 질환, 예를 들면, 비만(obesity), 죽상경화증(atherosclerosis), 및 당뇨병(diabetes)을 포함하는 다른 질환에서도 관찰된다.
가장 일반적인 만성 염증 상태 중 하나는 전세계 인구의 2% 까지 영향을 미치는 상태인, 류마티스 관절염(RA)이다. 이는 복잡한 질환이지만, 다른 질환의 범위에 대해 일반적인 RA의 진행과 관련된 다수의 생리학적, 세포적, 및 생화학적 인자, 예를 들면, 자가면역성(예컨대, 다발 경화증), 염증(inflammation)(예컨대, 죽상경화증 및 암), 골 손실(bone loss)(예컨대, 골다공증(osteoporosis)) 및 증식(예컨대, 혈액학적 악성종양(haematological malignancies))과 관련된 것이 존재한다. 이는 훨씬 더 광범위한 질환의 연구를 위해 RA 중요성을 이해하도록 할 뿐 아니라, 이러한 일반적인 공정의 변형을 통해 작동하는 약제가 RA를 초과하는 유용성을 가질 수 있도록 시사한다. 후자는 RA 약물이 다양한 다른 상태에 걸쳐 광범위한 유용성을 가지는 것이 밝혀진 임상 실시에 의해 뒷받침된다.
류마티스 관절염 및 관련된 자가면역/염증 질환
류마티스 관절염(RA)은 진행성 관절 악화와 결부된 다수의 관절의 활막 라이닝(synovial lining)의 만성 염증에 의해 특징화되는 자가면역 장애이다. RA는 손목과 손의 관절에 일반적으로 영향을 미치며 또한 팔꿈치, 어깨, 엉덩이, 목 및 무릎에 또한 영향을 미쳐서 심각한 통증 및 장애(disability)를 초래한다(참고: 예컨대, Scott et al., 2010). 세계 보건 기구(The World Health Organisation)(WHO) Global Burden of Disease 2010 update)는 2370만명의 사람들이 상태와 연령 증가 사이의 연관성으로 인하여 증가하는 발생률과 함께, RA를 앓을 것으로 평가하였다.
가능한 개시인자(trigger)가 감소된 자가-내성(self-tolerance), 환경 인자에 대한 비정상적인 반응, 감염성 제제, 및 호르몬 자극을 포함하지만, 모든 자가면역 장애의 경우와 같이, RA의 정확한 원인은 불명확하게 남아있다(참고: 예컨대, Klareskog et al., 2006; Firestein et al., 2005). 이러한 상태의 중심적인 특징은 전-염증성(pro-inflammatory) 및 소염성(anti-inflammatory) 사이토킨에 있어서의 불균형 및 골수 구획 내에서 파골세포-매개된 분해와 파골세포-매개된 침착 사이의 균형에 있어서의 변화와 함께, 선천성 및 적응성 면역력의 조절 장애이다(예컨대, Kleyer et al., 2014; Jung et al., 2014).
세포 수준에서, RA의 발달은 일반적으로 영향받은 관절의 활액 막 라이닝을 침윤하는 T 세포로 개시되며; 이는 이후 세포-세포 접촉의 방식에 의한 단핵구, 대식구 및 활액 섬유아세포의 활성화 및 다양한 사이토킨, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파(TNFα) 및 전 염증성 인터류킨, 예를 들면, IL-1, IL-6, IL-12 및 IL-23의 후속적인 방출을 초래한다(참고, 예컨대, Astry et al., 2011). 이러한 전 염증성 사이토킨은 이후 수개의 복잡한 신호 형질도입 캐스케이드(signal transduction cascade), 예를 들면, NFκB, 인터페론 조절 인자(Interferon Regulatory Factor)(IRF), 톨-유사 수용체(Toll-like receptor)(TLR), 및 염증 반응을 전파하고 또한 조직 파괴를 촉진하는 다양한 생성물을 암호화하는 유전자의 유도를 이끄는 Jak/STAT 경로(참고, 예컨대, Malemud et al., 2010)를 조직화하는데 도움이 된다. 이러한 생성물은 조직-붕괴 효소, 예를 들면, 콜라게나제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP), 카텝신, 및 다른 전염증성 인자, 예를 들면, 셀렉틴, 인테그린, 류코트리엔, 프로스타글란딘, 케모킨, 및 다른 사이토킨을 포함한다(참고, 예컨대, McInnes et al., 2011; Chimenti et al., 2015). 또한, 이러한 세포는 MMP의 생산을 증가시켜, 파골세포(osteoclast)로 공지된 세포의 구체화된 부류 및 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성인자(Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand)(RANKL)로서 공지된 인자를 포함하는 공정인(참고, 예컨대, Takayanagi, 2009), 세포외 매트릭스(extra cellular matrix)의 분해 및 관절 내 연골의 손실을 초래한다(참고, 예컨대, Sun, 2010).
RANKL은 파골세포의 생성을 위한 필수 인자이며, 상향조절된 RANKL 생산은 파골세포 분화 및 궁극적으로 골 파괴를 초래한다(참고, 예컨대, Long et al., 2012). RA에서 염증 반응은 림프구, 수지 세포, 및 대식구의 축적을 생성하며, 모두 국소적으로 작동하여 사이토킨 및 다른 전-염증성 매개인자, 예를 들면, 골 파괴시 RANKL의 효과를 추가로 강화시키는 TNFα 및 IL-6을 생산한다. 또한, 염증 캐스케이드는 활막세포의 과형성을 초래하며(참고, 예컨대, Takayanagi, 2009), 이는 궁극적으로 판누스(pannus)로서 알려진 파괴 및 공격 조직내로 활막의 비후화 및 혈관화(vascularisation)를 초래한다. 판누스는 골을 파괴하는 파골세포, 및 연골의 파괴에 포함된, 메탈로프로테이나제 둘 다를 함유한다. 따라서, RANKL 축은 RA의 진행 및 병리학 뿐만 아니라 골면역계(면역 시스템과 골 시스템 사이의 상호작용)에 중요하며, 이는 다수의 상이한 질환 상태의 병리학에 대한 중심이다.
RA에서 면역 대사의 역할
모든 세포는 연료로서 작용하여, 이들이 활성이거나, 복제 중이거나, 휴지 상태(quiescent)인 것에 상관없이, 거대분자를 합성하여 이의 기본 세포 기능을 유지하는 고-에너지 분자인, 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 생산한다(참고, 예컨대, Spies et al., 2012). 이러한 생체에너지 요구도는 세포 내에서 상호연결된 대사 경로: 당분해(글루코즈의 분해시 제1 단계), 트리카복실산 주기(탄수화물, 지방, 및 단백질로부터 저장된 에너지를 방출하는 일련의 반응), 및 산화성 인산화(전자의 전달에 의한 ATP의 형성 공정)에 의해 충족된다. 이러한 경로에서의 변화는 림프구로부터 단핵구 및 대식구 및 수지 세포까지 면역 세포의 효과기 기능을 구동시키며, 또한 세포 운명을 조절할 수 있다.
RA를 포함하는 만성 염증 질환에서, 매우 다량의 에너지(2,000 kJ/일 이하)가 면역계의 활성화에 의해 소비된다(참고, 예컨대, Straub et al., 2010). 이러한 에너지는 적어도 부분적으로 면역계에 의해 사용되어 환경 신호에 대한 반응시 만성 염증 상태를 유지하므로(참고, 예컨대, Procaccini et al., 2012; Nutsch et al., 2011), 면역학과 대사 사이의 상호작용은 만성 염증 질환의 병리생리학에서 중심적인 역할을 한다(참고, 예컨대, Perl, 2017; Ganeshan et al., 2014).
염증에 관여하는 세포내 수개의 대사 변화는 RA에서의 면역 세포에서 관찰된다(참고, 예컨대, Weyand et al., 2017a). 만성 자극 및 활막 미세환경은 RA에서 T 세포 및 대식구 대사를 변경시킨다. 예를 들면, RA를 지닌 환자로부터의 T 세포는 ATP 생성, 및 자기소모(autophagy)에 포함된 효소인, 6-포스포프럭토 2-키나제/프럭토즈-2,6-비포스파타제 3(PFKFB3)의 감소된 발현을 나타내지만(참고, 예컨대, Yang et al., 2013), RA를 지닌 환자로부터의 대식구는 건강한 개체(individual)로부터의 세포보다 더 높은 수준의 ATP를 생산한다(참고, 예컨대, Weyand et al., 2017b). 세포내에서 직접적인 변화 외에도, RA 활막 내에서 저산소 환경(hypoxic environment)(참고, 예컨대, Fearon et al., 2016)은 만성 미토콘드리아 과분극(hyperpolarization)을 생성하며, 이는 또한 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 RA 환자로부터의 섬유아세포-유사 활막세포에서 관찰되고; 비-염증 설정(non-inflammatory settings)으로부터의 세포와 비교하여 당분해 쪽으로의 이동이 존재한다(참고, 예컨대, Garcia-Carbonnel et al., 2016). 따라서, ATP를 조절하거나 면역 세포 대사를 변경시켜 제제가 만성 염증 질환, 예를 들면, RA, SLE, 염증성 창자병(IBD), 건선, 및 죽상경화증의 치료시 유용하도록 할 가능성이 크다.
세포 대사 및 암
ATP 형태의 세포 에너지는 2개의 주요 경로를 통해 생성된다: 미토콘드리아 산화성 인산화 및 세포질성 당분해. 정상 세포에서, 당분해는 미토콘드리아의 산화성 인산화 기구(oxidative phosphorylation machinery)를 사용한 피루베이트의 산화를 수반하며 이는 ATP를 생성하는 우세한 경로이다. 그러나, 암 세포에서 당분해는 상향조절되며 락트산은 와버그 효과로 공지된 공정에서 세포의 세포질 내에서 발효된다. 따라서, 재프로그램화된 대사는 암의 특징이며, 스트레스 조건 하에서 세포의 성장 및 증식을 촉진시킨다.
미토콘드리아 대사는 또한 암 세포 증식에 필요한 빌딩 블록(building block)의 생성에 중요하며 암 세포는 또한 이의 산화환원 균형을 유지시키기 위하 미토콘드리아 산화성 대사를 필요로 한다. 대부분의 암 세포는 기능성 미토콘드리아를 나타내며 미토콘드리아 대사를 통해 ATP를 생성할 수 있다(참고, 예컨대, Koppenol, 2011). 세포 맥락에 따라서, 미토콘드리아는 실질적으로 미토콘드리아 ATP 생성의 천연 부산물로서 세포 반응성 산소종(ROS)의 생성에 실질적으로 기여한다. ROS 형성은 분자 산소의 불완전한 감소로 인하여 발생하며 암 세포내에서, ROS는 종양원성 신호전달(oncogenic signaling), 유전적 불안정성 및 DNA 돌연변이를 유도함으로써 종양 발달 및 진행을 촉진하는 것으로 밝혀졌다(참고, 예컨대, Weinberg et al., 2010). 그러나, ROS 생산이 세포내 ROS-탈독소화 시스템의 능력을 초과하는 경우, 세포 독성이 생성된다. 따라서, 암세포는 이의 대사 기구를 엄격하게 조절해서 ROS 생성과 청소체계(scavenging) 사이의 균형을 유지하여야만 한다.
따라서, 세포 및 미토콘드리아 대사에서의 변화는 종양의 성장 및 증식을 위해 중요하다. 실제로, 미토콘드리아 생물발생 및 산화성 인산화에서 관련된 증가는 종양 전이를 촉진하는 것으로 밝혀졌지만(참고, 예컨대, LeBleu et al., 2014), 산화성 인산화를 감소시키는 것은 암 줄기 세포를 표적화하는 수단으로서 또한 제안되어 왔다(참고, 예컨대, Fiorillo et al., 2016). 데이타는 또한 미토콘드리아 전자 수송 체인의 표적화 구성성분이 항암 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 항-당뇨병 메트포르민에 의한 복합체 I 억제는 종양생성을 억제하지만(참고, 예컨대, Evans et al., 2005; Pollak et al., 2014; Wheaton et al., 2014; Bridges et al., 2014) 전자 수송의 신규한 소 분자 억제제는 또한 암의 이종이식체 모델에서 항-종양 활성을 나타낸다(참고, 예컨대, Ellinghaus et al., 2013). 따라서 세포 대사를 변경시키는 것은 이에 의해 암 성장 및 진행을 방지할 뿐 아니라 화학치료요법에 대한 내성을 극복하고 전이를 방지하는 수단으로 드러나고 있다.
골면역계 및 골 장애
골면역계는 면역계와 골격계 사이에 조합되고 관련된 상호작용을 위한 용어이다.
정상적인 생리학적 상태 하에서, 골격계는 생체 장기에 대한 지지, 이동능, 보호, 및 칼슘 및 포스페이트에 대한 무기질 저장소(mineral reservoir)를 제공한다. 이러한 기능을 달성하고 채택하기 위하여, 골격은 연속적인 파골세포-매개된 골 재흡수 및 파골세포-매개된 골 침착에 의해 특징화된 역학적 평형상태로 존재한다(참고, 예컨대, Karsenty et al., 2002). 이러한 생물학적 공정은 골 "리모델링(remodelling)"으로 명명되어 왔으며 상술한 RANKL을 포함하는, 주요 파골세포 분화 인자를 생산하는 파골세포와 커플링된 양식, 및 이들이 골을 분해하면서 파골세포성 매개인자를 생산함에 의한 파골세포 촉진 골 형성으로 발생한다.
선천성 및 적응성 면역 세포(adaptive immune cell)는 다양한 세포-표면 및 분비된 매개인자를 통해 파골세포 및 골아세포에서 효과를 발휘한다(참고, 예컨대, Takayanagi, 2009). 골아세포 전구체에서 RANKL 수용체(RANK)의 활성화는 파골세포의 형성 및 골에 대한 부착, 산 분비, 및 단백질분해에 필요한 분자를 포함하는 골 재흡수에 필요한 기구의 발현을 야기하는 전사 변화의 캐스케이드를 개시한다. 골아세포 분화에 중요한 많은 전사 인자는 면역 반응의 주요 조절인자, 예를 들면, NFκB 및 활성화된 T 세포 c1의 핵 인자(NFATc1)이며 이러한 공정은 또한 염증에 포함된 인자, 예를 들면, TNFα 및 IL-6에 의해 강화된다.
RA의 진행 및 발병에 있어서 이의 중요한 역할 외에도, 골면역계는 다수의 다른 질환, 예를 들면, 골다공증 및 다른 골 장애 및 암에서 중요한 역할을 한다(참고, 예컨대, Dallas et al., 2011).
골다공증은 감소된 골 밀도, 골 조직의 열화, 및 증가된 골절 위험에 의해 특징화된 일반적인 질환이다. 많은 인자, 예를 들면, 불량한 식이(diet), 운동 부족, 흡연, 및 과도한 알코올 섭취가 골다공증의 발병에 기여한다. 골다공증은 또한 염증 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 내분비 질환(endocrine disease), 예를 들면, 갑상선중독증과 함께, 및 특정 약물 치료, 예를 들면, 글루코코르티코이드를 사용한 치료와 관련하여 발생한다. 더욱이, 골다공증-관련된 취성 골절(fragility fracture)은 류마티스 질환, 예를 들면, RA, 전신 홍반 루푸스, 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)을 지닌 환자에서 발생할 수 있는 가장 중요한 합병증 중 하나임을 나타낸다.
골의 페제트 질환(Paget's disease)은 증가된 파골세포 활성 및 골아세포 활성 부위와 함께, 증가된 골 교체(bone turnover) 및 탈조직화된 골 리모델링에 의해 특징화된, 알려지지 않은 원인의 일반적인 상태이다. 페제트성 골이 흔히 정상보다 더 조밀하지만, 비정상 구조는 골이 기계적으로 약해지도록 함으로써, 골 변형 및 병리학적 골절로의 증가된 민감성을 야기한다.
IL-6, TNFα, 및 RANKL 신호전달은 파골세포 과-활성 및 골 손실의 후속적인 증가에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(참고, 예컨대, Tanaka et al., 2003; Roodman, 2006). 이러한 경로에 영향을 미치는 약물의 사용은 골다공증/다발 골수종의 치료를 위한, RANKL, AMG-162(Denosumab®, Amgen)에 대한 모노클로날 항체의 임상 시험의 완성에 의해서 뿐만 아니라, 항 TNFα 및 항 IL 6 치료요법이 또한 관절염 질환에서 골 손실을 방지함을 나타내는 증거에 의해 입증되었다(참고, 예컨대, Ogata et al., 2012; Billiau, 2010).
골면역계 및 암
많은 유형의 암이 골에 영향을 미친다. 암-관련된 골 질환은 고칼슘혈증의 발생 또는 골분해 및/또는 골경화성 전이의 발달에 의해 나타날 수 있다. 증가된 파골세포 골 재흡수는 상태 둘 다의 병리학에서 중요한 역할을 한다. 거의 어떠한 암도 골 전이에 의해 복잡해질 수 있지만, 가장 일반적인 암 원(source)은 다발 골수종, 유방 암종(breast carcinoma), 및 전립선 암종(prostate carcinoma)이다. 고칼슘혈증과 관련된 가장 일반적인 종양은 다발 골수종, 유방 암종, 및 폐 암종(lung carcinoma)이다.
상술한 바와 같이, RANK/RANKL 신호전달은 골격 리모델링 동안 발생하는 파골세포 형성 및 골 재흡수에 필수적이다. RANK/RANKL 신호전달의 생리학적 수준이 포유동물 상피 세포의 증식 및 세포 생존을 자극하지만, 이러한 조직에서 비정상적인 RANK/RANKL 신호전달은 최근에 유방 종양생성의 발생 및 진행에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며 데노수맙(Xgeva®, Amgen)을 사용한 RANKL 신호전달의 차단은 골 전이의 2차 합병증, 예를 들면, 병리학적 골절, 및 유방 암(breast cancer)을 지닌 환자에서 고칼슘혈증을 방지하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다(참고, 예컨대, Steger et al., 2011).
RANK/RANKL 신호전달을 차단하는 치료요법은 또한 골로 전이하는 골친화성 암의 능력을 감소시킬 수 있다. 사람 상피 종양 세포 뿐만 아니라 흑색종 세포의 표면에서 RANK를 통한 신호전달은 이러한 종양 세포에서 화학주성 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌지만, RANKL 수용체인, RANK를 중화시키는, 오스테오프로테그린(osteoprotegrin)을 사용한 마우스의 치료학적 치료는 골 내에서 종양 부담을 유의적으로 감소시키지만 다른 기관에서는 그렇지 않음이 밝혀졌다.
암에서 RANKL에 대한 역할 외에도, TNFα와 같은 분자를 통한 NFκB의 활성화는 혈액 악성종양, 예를 들면, 골수종(myeloma) 및 림프종(lymphoma), 및 고형 종양, 예를 들면, 유방 암, 전립선 암, 및 폐 암(lung cancer) 둘 다의 촉진 및 진행에 중요한 역할을 할 수 있다(참고, 예컨대, Baud et al., 2009). 또한 암 및 방사선치료요법과 화학치료제에 대한 내성의 발달에서 염증 및 골면역계의 역할 및 중요성이 크게 인식되고 있다. 더욱이, 염증은 실제로 암의 기본적인 특징 중 하나인 것으로 시사되었다(참고, 예컨대, Mantovani, 2009). 따라서, NFκB 활성화를 방지함으로써 항-암 치료의 효능을 증진시키는 것은 기존의 치료 요법을 증강시키는 촉망되는 전략이며 현재 가장 주목하게는 다발 골수종의 치료를 위해, 연구 중에 있다.
정상적인 세포자멸사 경로(apoptotic pathway)에서의 결함은 또한 종양 세포 성장의 발달 및 진행 뿐만 아니라 염증에 연루되어 있다. 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸)은 비정상적인 세포의 제거; 신호전달 캐스케이드에서의 결함에서 중요한 역할을 담당하며; 이는 정상적으로 이의 유도를 이끌어, 종양생성에서 역할을 담당한다. 방사선치료요법 및 많은 화학치료제는 세포 손상을 유발함으로써 작용하며, 이는 일반적으로 세포자멸사를 유도하므로; 경로에서의 결합은 또한 이러한 제제의 효능을 감소시킨다. 세포자멸사를 이끄는 신호전달 경로에서 가장 중요한 효과기(effector) 분자는 카스파제로 알려져 있으며, 이는 이의 수용체에 대한 TNFα 결합을 포함하는, 다수의 자극에 의해 개시(trigger)될 수 있다. 카스파제를 암호화하는 유전자내 돌연변이는 다수의 암 유형, 예를 들면, 위 암, 유방 암, 신장 세포 암, 및 자궁경부 암 뿐만 아니라 일반적으로 T 세포 림프모구 림프종(T cell lymphoblastic lymphoma) 및 기저 세포 모세포종(basal cell ameloblastoma)에서 발견되었다(참고, 예컨대, Philchenkov et al., 2004). 카스파제를 활성화시킴으로써 세포자멸사에 대해 세포를 감작화(sensitising)시키는 화합물은 단일 제제로서 또는 기존의 암 화학치료요법 및 방사선치료요법의 효능을 향상시키는데 있어서 암 치료요법으로서 매우 효과적일 수 있다.
세포 및 면역 대사를 조절하고, 염증을 방지하며, 골면역계를 변형시키는 제제
본 발명자는 예를 들면, 세포 및 면역 대사를 조절하고, 염증을 방지하며 골면역계를 변형시키며, 따라서 본원에 기술한 바와 같은, 상응하는 장애의 치료시 유용한 신규 화합물을 확인하였다.
어떠한 특수 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자는 이러한 작용이 세포를 조절하는 것을 포함하는 메카니즘, 및 세포 ATP를 감소시킴에 의한 면역 세포 대사와, 염증 신호전달에 대한 후속적인 효과를 통해 이루어질 수 있다고 믿는다.
공지된 화합물
문헌(Greig et al., 2010a)은 염증 및/또는 관절 파괴(joint destruction) 및/또는 골 손실; 면역계의 과도하고/하거나 부적절하고/하거나 연장된 활성에 의해 매개된 장애; 염증 및 자가면역 장애(autoimmune disorder), 예를 들면, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 죽상경화증, 염증성 창자병, 및 강직성 척추염; 골 손실과 관련된 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염, 골다공증, 암-관련된 골 질환, 및 페제트 질환에서 과도한 파골세포 활성과 관련된 골 손실; 및 암, 예를 들면, 혈액 악성암 및 고형 종양의 치료를 위한 특정의 비페닐-4-설폰산 아미드를 기술하고 있다. 여기에 나타난 화합물의 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00001
문헌(Patel et al., 2014 및 Patel et al., 2016)은 염증 및/또는 관절 파괴 및/또는 골 손실; 면역계의 과도하고/하거나 부적절하고/하거나 연장된 활성화에 의해 매개된 장애; 염증 및 자가면역 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염; 건선; 건선성 관절염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 천식; 죽상경화증; 염증성 창자병; 강직성 척추염; 다발 경화증; 전신 홍반 루푸스; 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 골 손실과 관련된 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염, 골다공증, 암 관련된 골 질환, 또는 페제트 질환에서 과도한 파골세포 활성과 관련된 골 손실; 암, 예를 들면, 혈액 악성 암, 예를 들면, 다발 골수종, 백혈병, 또는 림프종, 또는 고형 종양 암, 예를 들면, 방광 암(bladder cancer), 유방 암(여성 및/또는 남성), 결장 암(colon cancer), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 신장 암(kidney cancer), 폐 암, 췌장 암(pancreatic cancer), 위 암(gastric cancer), 전립선 암(prostate cancer), 뇌 암(brain cancer), 피부 암(skin cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 기저 세포 법랑질아세포종(basal cell ameloblastoma), 또는 흑색종(melanoma); 섬유증(fibrosis)과 관련된 장애, 예를 들면, 전신 경화증(systemic sclerosis) 또는 피부경화증(scleroderma); 또는 희귀한 맥관염(rare vasculitide), 예를 들면, 베체트 질환(Behcet's disease)의 치료를 위한 다음 화학식의 화합물을 기술하고 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
증진된 특성을 지닌 신규 화합물
탁월한 생물학적 특성, 예컨대, 상응하는 설폰아미드 화합물(예를 들면, 문헌: Greig et al., 2010a, Patel et al., 2014, 및 Patel et al., 2016에 기술된 바와 같음)과 유사하거나 이보다 우수한 생물학적 특성을 갖는 것 외에도, 본원에 기술된 CHMSA 화합물은 원치않는 설폰아미드 대사산물을 거의 또는 전혀 형성하지 않는 추가의 장점을 갖는다.
예를 들면, 본원에 나타낸 데이타에 의해 입증되는 바와 같이, 상응하는 설폰아미드 화합물(예를 들면, 참고 화합물 HMC-C-01-A)은 긴 반감기를 가져서 순환시 지속하는 비아릴 설폰아미드 대사산물(예를 들면, MET-001)을 생성한다. 또한, 비아릴 설폰아미드 대사산물은 랫트에서 대사의 유도인자로서 작용하며, 이는 설치류에서 독성의 평가를 복잡하게 하며, 궁극적으로 사람 용도를 위한 화합물의 개발 능력(developability)에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 비아릴 설폰아미드 대사산물을 형성하는 보다 낮은 가능성을 지닌 화합물은 사람 용도를 위한 보다 큰 잠재적인 개발능력을 갖는다.
본원에 나타낸 데이타에 의해 입증되는 바와 같이, CHMSA 화합물은 비아릴 설폰아미드 대사산물을 형성하기 위한 크게 감소된 가능성을 나타내며, 따라서 공지된 설폰아미드 화합물과 비교하여, 사람 용도를 위한 개발을 위한 크게 증가된 적합성을 갖는다.
또한, 본원에 기술된 CHMSA 화합물은 상응하는 설폰아미드 화합물의 특성과 동등하고 흔히 이 보다 우수한 다른 유리한 특성, 예를 들면, 증진된 대사 및 심혈관 안전성을 갖는다.
약물이 임상에서 사용될 경우, 이는 적합한 안전성 및 효능 프로파일을 가져야만 한다. 이는 심각한 일반적인 부작용의 예측없이 사람에게 투여하도록 하기에 적절하게 예민한 안전성을 나타내어야 한다. 임상적으로 허용되는 약물은 또한 억제되는 경우, 긴 QT 증후군으로서 공지된 치명적인 심장 장애(fatal heart disorder)을 유발할 수 있는 이온-채널(ion-channel)인 hERG를 억제하지 않아야 한다. 이러한 안전성 특성과 더불어, 약물은 약물의 견고한 전달을 허용하고; 다른 약물의 대사에 영향을 미치는 약물에 대한 잠재능, 소위 약물-약물 상호작용을 최소화하며; 약물-약물 상호작용에 의해 유발될 수 있는 심각한 부작용을 방지하기 위해, 체내에서 약물을 대사하는 효소와 최소의 상호작용 잠재능을 가져야만 한다.
본원에 기술된 CHMSA 화합물은 사람 에테르-아-고-고 관련 유전자(Ether-a-go-go related gene)(hERG)의 억제에 대해 실질적으로 보호되어 있으며, 이는 주요 심혈관 안전성 경향을 나타낸다.
본원에 기술된 CHMSA 화합물은 또한 설폰아미드 대사산물, 예컨대, MET-001을 유도하는 대사를 형성할 이의 시험관내 대사 프로파일 및 이의 감소된 경향으로 인하여 잠재적인 약물-약물 상호작용을 최소화시키는데 있어 유의적인 장점을 나타낸다.
약물의 독성학적 특성(부작용)의 감소는 약력학적(신체에서 약물의 작용) 및 약동학적(약물에서 신체의 작용) 특성의 최적화와 비교하여 동등한 챌린지(challenge) 및 중요성의 개발 장벽이다. 본원에 기술된 CHMSA 화합물은 심혈관 안전성을 증진시키고 생물학적 표적에 대한 잠재능 손실 변화가 거의 없거나 전혀 없는 증진된 대사 프로파일을 제공함으로써 경구 치료제로서 실질적인 장점(공지된 화합물과 비교하여)을 제공한다.
본원에 기술된 CHMSA 화합물은 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같이, 자가면역/염증(autoimmune/inflammatory) 상태의 치료를 위한 제제의 요구된 특성이 조합되어 있다.
발명의 요지
본 발명의 하나의 양태는 본원에 기술된 바와 같은 특정의 치환된 1-메틸-4-[(4-페닐페닐)설포닐메틸]사이클로헥사놀 및 1-메틸-4-[[4-(2-피리딜)페닐]설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물(총칭해서 CHMSA 화합물로 본원에서 지칭됨)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물, 및 담체, 희석제, 또는 부형제(excipient)(예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제)를 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물과 담체, 희석제, 또는 부형제(예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제)를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료요법에 의해 사람 신체 또는 동물체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 장애(예컨대, 질환)의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 장애(예컨대, 질환)의 치료용 의약의 제조시, 본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 바람직하게는 약제학적 조성물 형태의, 본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 장애(예컨대, 질환)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 바람직하게는 약제학적 조성물로서, 및 적합한 용기 속에서 및/또는 적합한 포장과 함께 제공된, 본원에 기술된 바와 같은, (a) CHMSA 화합물; 및 (b) 사용 설명서, 예를 들면, 화합물을 투여하는 방법에 대한 서면 설명서를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 합성 방법으로 수득가능한 CHMSA 화합물, 또는 본원에 기술된 바와 같은 합성 방법을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 합성 방법에 의해 수득된 CHMSA 화합물, 또는 본원에 기술된 바와 같은 합성 방법을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 합성 방법에서 사용하기에 적합한, 본원에 기술된 바와 같은, 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 합성 방법에서, 본원에 기술된 바와 같은, 이러한 신규한 중간체의 용도에 관한 것이다.
당해 분야의 기술자에게 인식될 바와 같이, 본 발명의 하나의 양태의 특징 및 바람직한 구현예는 또한 본 발명의 다른 양태에 관한 것일 것이다.
도 1은 참고 화합물 HMC-C-01-A(채워진 원) 및 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 바와 같은, 상응하는 비아릴 설폰아미드 대사산물(MET-001)(빈 원)에 대한 혈장 농도(ng/mL) 대 투여 후 시간(시간)의 그래프이다. 대사산물은 다량으로 형성되어 시간에 걸쳐 축적된다.
도 2는 화합물 CHMSA-10-B(채워진 원) 및 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 바와 같은, 상응하는 비아릴 설폰산 대사산물(MET-002)(빈 원)에 대한 혈장 농도(ng/mL) 대 투여 후 시간(시간)의 그래프이다. 대사산물은 투여 후 0.5시간째에, 일시적으로만 검출되었다.
도 3은 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 바와 같은, 경구 위관영양(빈 원) 및 대조군(채워진 원)에 의해 10 mg/kg/일에서 투여된 시험 화합물 CHMSA-01-A에 대한 시간(투여 일)의 함수로서 평균 관절염 지수의 그래프이다.
도 4는 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 바와 같은, 경구 위관영양(빈 원) 및 대조군(채워진 원)에 의해 10 mg/kg/일에서 투여된 시험 화합물 CHMSA-03-A에 대한 시간(투여 일)의 함수로서 평균 관절염 지수의 그래프이다.
도 5는 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 바와 같은, 10 mg/kg/일에서 투여된 참고 화합물 ABD899(빈 원, 빈 사각형), 대조군(채워진 원), 및 양성 대조군인, 시판된 약물 에타네르셉트(삼각형)에 대한 시간(투여 일)의 함수로서 관절염 지수의 그래프이다.
도 6은 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 바와 같은, 10 mg/kg/일에서 투여된 참고 화합물 HMC-C-01-A(빈 원) 및 대조군(채워진 원)에 대한 시간(투여 일)의 함수로서 관절염 지수의 그래프이다.
발명의 상세한 설명
화합물
본 발명의 하나의 양태는 특정의 사이클로헥실메틸설포닐아릴 화합물에 관한 것이다.
보다 특히, 화합물은 다음 비페닐 및 피리딜-페닐 화합물에 관한 특정의 1-메틸-4-[아릴설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물이다:
Figure pct00005
따라서, 본 발명의 일 양태는 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 =X-, -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, 및 -R6는 본원에 정의된 바와 같다(편의상, 본원에서 "1-메틸-4-[아릴설포닐메틸]사이클로헥사놀 화합물" 및 "CHMSA 화합물"로 총괄해서 지칭됨):
Figure pct00006
사이클로헥실 환의 구조
사이클로헥실 환에서 -OH 및 -CH3 치환체는 분자의 나머지(즉, 사이클로헥실 환의 파라 위치에서 부착된 화합물의 나머지와 관련하여, 이들이 부착된 사이클로헥실 환 상에서)와 관련하여, 각각 "트랜스"/"시스" 또는 "시스"/"트랜스"로 위치할 수 있다.
Figure pct00007
달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 구조는 특수한 구조를 명시하지 않는 화합물에 참고로 포함된다.
사이클로헥실 환의 구조
"트랜스-OH" 구조 내 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00008
"시스-OH" 구조내 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00009
사이클로헥산 환은 "체어(chair)", "보트(boat)", 또는 "트위스트(twist)" 구조를 취할 수 있으며, 구조 사이의 상호전환이 가능함에 주목한다. 다시, 달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 구조(예컨대, "체어", "보트", "트위스트" "OH는 축(axial)""이고, "OH는 적도(equatorial)이다" 등)는 특수한 구조를 규정하지 않는 화합물에 대해 참고로 포함된다.
-R 5 및 -R 6 이 부착된 탄소의 구조
그룹 -R5 및 -R6의 실체에 따라서, 이들이 부착된 탄소 원자는 키랄성일 수 있으므로, (R) 또는 (S) 구조일 수 있음에 주목한다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 구조는 특수한 구조를 규정하지 않는 화합물에 대한 참고로 포함된다.
하나의 구조의 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00010
다른 구조의 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00011
비아릴 그룹의 구조
그룹 -R1, -R2, -R3, -R4, 및 X의 실체에 따라서, 2개의 아릴 그룹을 결합시키는 단일 결합에 대해 자유 회전(free rotation)이 존재할 수 있음을 주목한다.
Figure pct00012
의심의 여지없이, 모든 이러한 회전 구조(즉, 2개의 아릴 그룹을 결합하는 단일 결합에 대한 상이한 회전)가 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들면, 다음 화학식은 등가인 것으로 의도되며 동일한 그룹을 나타낸다:
Figure pct00013
구현예
본 발명의 일부 구현예는 다음을 포함한다:
(1) 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00014
여기서:
=X-는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
-R1은 독립적으로 -H 또는 -R1X이고;
-R1X는 독립적으로 -F, -Cl, -R1C, -R1F, 또는 -CN이고;
-R1C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
-R1F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;
-R2는 독립적으로 -H 또는 -R2X이고;
-R2X는 독립적으로 -F, -Cl, -R2C, -R2F, 또는 -CN이고;
-R2C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
-R2F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;
-R3은 독립적으로 -H 또는 -R3X이고;
-R3X는 독립적으로 -F, -Cl, -R3C, -R3F, 또는 -CN이고;
-R3C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
-R3F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;
-R4는 독립적으로 -H 또는 -R4X이고;
-R4X는 독립적으로 -F, -Cl, -R4C, -R4F, 또는 -CN이고;
-R4C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
-R4F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;
-R5는 독립적으로 -H 또는 -R5X이고;
-R5X는 독립적으로 -F, -R5C, 또는 -R5F이고;
-R5C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
-R5F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;
-R6은 독립적으로 -H 또는 -R6X이고;
-R6X는 독립적으로 -F, -R6C, 또는 -R6F이고;
-R6C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
-R6F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이거나;
-R5 및 -R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 포화된 C3-6사이클로알킬을 형성한다.
달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 2개 이상의 입체이성체가 가능한 화합물을 나타내거나 기술하는 경우, 모든 이러한 입체이성체는 개별적으로(예컨대, 다른 입체이성체(들)로부터 단리됨) 및 혼합물로서(예컨대, 2개 이상의 입체이성체의 등몰 또는 비-등몰 혼합물로서) 둘 다 개시되고 포함된다. 예를 들면, 달리 나타내지 않는 한, 화합물이 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 각각의 (R) 및 (S) 거울상이성체는 개별적으로(예컨대, 다른 거울상이성체로부터 단리됨) 및 혼합물로서(예컨대, 2개의 거울상이성체의 등몰 또는 비-등몰 혼합물로서) 개시되고 포함된다.
용어 "포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬"은 -CH3(메틸), -CH2CH3(에틸), -CH2CH2CH3(n-프로필), 및 -CH(CH3)2(이소-프로필)을 의미한다.
용어 "포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬"은 하나 이상의 플루오로 그룹으로 치환된 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬 그룹을 의미한다. 따라서, C1-3플루오로알킬은, 예컨대, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2F 등을 포함한다.
용어 "포화된 C3-6사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 의미한다.
그룹 =X-
(2) =X-가 -CH=인, (1)에 따른 화합물.
(3) =X-가 -N=인, (1)에 따른 화합물.
그룹 -R 1
(4) -R1이 -R1X인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(5) -R1이 -H인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 1X
(6) -R1X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(7) -R1X가, 존재하는 경우, -F인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(8) -R1X가, 존재하는 경우, -Cl인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(9) -R1X가, 존재하는 경우, -CN인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(10) -R1X가, 존재하는 경우, -R1C인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(11) -R1X가, 존재하는 경우, -R1F인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 1C
(12) -R1C가, 존재하는 경우, -CH3인, (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 1F
(13) -R1F가, 존재하는 경우, -CF3인, (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 2
(14) -R2가 -R2X인, (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(15) -R2가 -H인, (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 2X
(16) -R2X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(17) -R2X가, 존재하는 경우, -F인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(18) -R2X가, 존재하는 경우, -Cl인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(19) -R2X가, 존재하는 경우, -CN인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(20) -R2X가, 존재하는 경우, -R2C인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(21) -R2X가, 존재하는 경우, -R2F인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 2C
(22) -R2C가, 존재하는 경우, -CH3인, (1) 내지 (21) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 2F
(23) -R2F가, 존재하는 경우, -CF3인, (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 3
(24) -R3이 -R3X인, (1) 내지 (23) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(25) -R3이 -H인, (1) 내지 (23) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 3X
(26) -R3X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(27) -R3X가, 존재하는 경우, -F인, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(28) -R3X가, 존재하는 경우, -Cl인, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(29) -R3X가, 존재하는 경우 -CN인, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(30) -R3X가, 존재하는 경우 -R3C인, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(31) -R3X가, 존재하는 경우, -R3F인, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 3C
(32) -R3C가, 존재하는 경우, -CH3인, (1) 내지 (31) 중 어느 하나에 따른 화합물
그룹 -R 3F
(33) -R3F가, 존재하는 경우, -CF3인, (1) 내지 (32) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 4
(34) -R4가 -R4X인, (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(35) -R4가 -H인, (1) 내지 (33) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 4X
(36) -R4X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인, (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(37) -R4X가, 존재하는 경우, -F인, (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(38) -R4X가, 존재하는 경우, -Cl인, (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(39) -R4X가, 존재하는 경우, -CN인, (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(40) -R4X가, 존재하는 경우, -R4C인, (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(41) -R4X가, 존재하는 경우, -R4F인, (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 4C
(42) -R4C가, 존재하는 경우, -CH3인, (1) 내지 (41) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 4F
(43) -R4F가, 존재하는 경우, -CF3인, (1) 내지 (42) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 5
(44) -R5가 -R5X인, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(45) -R5가 -H인, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 5X
(46) -R5X가 독립적으로 -F, -R5C, 또는 -R5F인, (1) 내지 (45) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(47) -R5X가, 존재하는 경우, -F인, (1) 내지 (45) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(48) -R5X가, 존재하는 경우, -R5C인, (1) 내지 (45) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(49) -R5X가, 존재하는 경우, -R5F인, (1) 내지 (45) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 5C
(50) -R5C가, 존재하는 경우, -CH3인, (1) 내지 (49) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 5F
(51) -R5F가, 존재하는 경우, -CF3인, (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 6
(52) -R6이 -R6X인, (1) 내지 (51) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(53) -R6이 -H인, (1) 내지 (51) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 6X
(54) -R6X가 독립적으로 -F, -R6C, 또는 -R6F인, (1) 내지 (53) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(55) -R6X가, 존재하는 경우, -F인, (1) 내지 (53) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(56) -R6X가, 존재하는 경우, -R6C인, (1) 내지 (53) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(57) -R6X가, 존재하는 경우, -R6F인, (1) 내지 (53) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 6C
(58) -R6C가, 존재하는 경우, -CH3인, (1) 내지 (57) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 6F
(59) -R6F가, 존재하는 경우, -CF3인, (1) 내지 (58) 중 어느 하나에 따른 화합물.
그룹 -R 5 및 -R 6 이 함께 취해짐
(60) -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 포화된 C3-6사이클로알킬을 형성하는, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(61) -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로프로필을 형성하는, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(62) -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로부틸을 형성하는, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(63) -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로펜틸을 형성하는, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
(64) -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로헥실을 형성하는, (1) 내지 (43) 중 어느 하나에 따른 화합물.
사이클로헥실 환의 구조
(65) 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, (1) 내지 (64) 중 어느 하나에 따른 화합물:
Figure pct00015
(66) 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, (1) 내지 (64) 중 어느 하나에 따른 화합물:
Figure pct00016
.
-R 5 및 -R 6 이 부착된 탄소의 구조
(67) -R5 및 -R6이 상이하고, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 (1) 내지 (66) 중 어느 하나에 따른 화합물:
Figure pct00017
.
(68) -R5 및 -R6이 상이하고, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, (1) 내지 (66) 중 어느 하나에 따른 화합물:
Figure pct00018
.
일부 바람직한 화합물
(69) 다음 화학식 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, (1)에 따른 화합물:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
(70) 다음 화학식 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, (1)에 따른 화합물:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
(71) 다음 화학식 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, (1)에 따른 화합물:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
조합물
명확성을 위해, 별도의 구현예의 맥락에서 기술된, 본 발명의 특정 특징이 단일 구현예와 함께 제공될 수 있음이 인식된다. 역으로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 소-조합으로 제공될 수 있다. 변수(예컨대, =X-, -R1, -R1X, -R1C, -R1F, -R2, -R2X, -R2C, -R2F, -R3, -R3X, -R3C, -R3F, -R4, -R4X, -R4C, -R4F, -R5, -R5X, -R5C, -R5F, -R6, -R6X, -R6C, -R6F 등)로 나타낸 화학 그룹에 관한 구현예의 모든 조합이 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며 각각의 및 모든 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물인 화합물(즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 포함하는 정도까지 개별적으로 및 표현하여 개시된 바와 같이 본원에 개시되어 있다. 이와 관련하여, 기술자는 그룹(예컨대, 치환체)의 특정 조합이 용이하게 합성되지 않을 수 있고/있거나 화학적으로 불안정한 화합물을 생성하는 화합물을 생성할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 또한, 이러한 변수를 기술하는 구현예에서 나열된 화학 그룹의 모든 소-조합은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며 화학 그룹의 각각의 및 모든 이러한 소-조합이 본원에 개별적으로 및 명쾌하게 개시된 바와 같이 본원에 개시되어 있다.
실질적으로 정제된 형태
본 발명의 일 양태는 실질적으로 정제된 형태 및/또는 오염물이 실질적으로 없는 형태의, 본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 실질적으로 정제된 형태는 적어도 50 중량%, 예컨대, 적어도 60 중량%, 예컨대, 적어도 70 중량%, 예컨대, 적어도 80 중량%, 예컨대, 적어도 90 중량%, 예컨대, 적어도 95 중량%, 예컨대, 적어도 97 중량%, 예컨대, 적어도 98 중량%, 예컨대, 적어도 99 중량%이다.
달리 규정하지 않는 한, 실질적으로 정제된 형태는 입체이성체 또는 거울상이성체 형태의 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태는 입체이성체의 혼합물, 즉, 다른 화합물과 관련하여 정제된 혼합물을 지칭한다. 일 구현예에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 입체이성체, 예컨대, 광학적으로 순수한 입체이성체를 지칭한다. 일 구현예에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상이성체의 혼합물을 지칭한다. 일 구현예에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상이성체의 등몰 혼합물(즉, 라세미 혼합물, 라세메이트)을 지칭한다. 일 구현예에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 거울상이성체, 예컨대, 광학적으로 순수한 거울상이성체를 지칭한다.
일 구현예에서, 오염물질은 50 중량% 이하, 예컨대, 40 중량% 이하, 예컨대, 30 중량% 이하, 예컨대 20 중량% 이하, 예컨대 10 중량% 이하, 예컨대 5 중량% 이하, 예컨대 3 중량% 이하, 예컨대 2 중량% 이하, 예컨대 1 중량% 이하이다.
규정하지 않는 한, 오염물질은 다음 화합물, 즉, 입체이성체 또는 거울상이성체 이외의 화합물을 지칭한다. 일 구현예에서, 오염물질은 다른 화합물 및 다른 입체이성체를 지칭한다. 일 구현예에서, 오염물질은 다른 화합물 및 다른 거울상이성체를 지칭한다.
일 구현예에서, 실질적으로 정제된 형태는 적어도 60% 광학적으로 순수하고(즉, 몰 기준으로, 화합물의 60%는 목적한 입체이성체 또는 거울상이성체이고, 40%는 목적하지 않은 입체이성체 또는 거울상이성체이다), 예컨대, 적어도 70% 광학적으로 순수하고, 예컨대, 적어도 80% 광학적으로 순수하고, 예컨대, 적어도 90% 광학적으로 순수하고, 예컨대, 적어도 95% 광학적으로 순수하고, 예컨대, 적어도 97% 광학적으로 순수하고, 예컨대, 적어도 98% 광학적으로 순수하고, 예컨대, 적어도 99% 광학적으로 순수하다.
이성체
특정의 화합물은 하나 이상의 특수한 기하학적, 광학적, 거울상이성체성, 부분입체이성체성, 에피머성(epimeric), 아트로프성(atropic), 입체이성체성, 호변이성체성(tautomeric), 구조적, 또는 아노머성(anomeric) 형태, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 이후 본원에서 총칭하여 "이성체"(또는 "이성체 형태")로 지칭된, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r-형태; 엔도(endo)- 및 엑소(exo)-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토(keto)-, 에놀(enol)-, 및 에놀레이트(enolate)-형태; 신(syn) 및 안티-형태(anti-form); 신클리날(synclinal) 및 안티클리날(anticlinal) 형태; α 및 β 형태; 축 및 수평 형태(equatorial form); 보트(boat)-, 체어(chair)-, 트위스트(twist)-, 엔벨로프(envelope), 및 하프체어(halfchair)-형태; 및 이의 조합으로 존재할 수 있다.
구조의 부류에 대한 참고는 이러한 부류(예컨대, -C1-3알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, 2급-, 및 3급-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르토(ortho)-, 메타(meta)-, 및 파라(para)-메톡시페닐을 포함한다)에 속하는 구조적으로 이성체성 형태를 잘 포함할 수 있다. 그러나, 특수한 그룹 또는 치환 패턴에 대한 참고는 공간 속 위치에 의해서보다는 원자 사이의 연결과 관련하여 상이한 다른 구조(또는 구성적 이성체)를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, 메톡시 그룹, -OCH3에 대한 참고는 이의 구조적 이성체, 하이드록시메틸 그룹, -CH2OH에 대한 참고로서 해석되어서는 안된다.
상기 배제는 호변이성체성 형태, 예를 들면, 다음 호변이성체성 쌍에서와 같이, 예를 들면, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태에 관한 것이 아니다: 케토/에놀(하기 나타냄), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/하이드록시아조, 및 니트로/아시-니트로(aci-nitro). 하나의 호변이성체에 대한 본원의 참고는 호변이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
Figure pct00028
용어 "이성체"에는 하나 이상의 이성체성 치환을 지닌 화합물이 구체적으로 포함됨에 주목한다. 예를 들면, H는 임의의 동위원소 형태, 예를 들면, 1H, 2H(D), 및 3H(T)일 수 있으며; C는 임의의 동위원소 형태, 예를 들면, 12C, 13C, 및 14C일 수 있고; O는 임의의 동위원소 형태, 예를 들면, 16O 및 18O 등일 수 있다.
달리 규정하지 않는 한, 특수한 화합물에 대한 참고는 모든 이러한 이성체 형태, 예를 들면, 이의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물)을 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조 방법(예컨대, 비대칭 합성) 및 분리(예컨대, 분별 결정 및 크로마토그래피 수단)은 당해 분야에 공지되어 있거나 본원에 교시된 방법, 또는 공지된 방법에 의해, 공지된 방식으로 용이하게 수득된다.
염
화합물의 상응하는 염, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염을 제조하고/하거나, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌: Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19에 논의되어 있다.
예를 들면, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성(예컨대, -COOH는 -COO-일 수 있다)일 수 있는 작용 그룹을 갖는 경우, 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예를 들면, Na+ 및 K+, 알칼리성 토 양이온(alkaline earth cation), 예를 들면, Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예를 들면, Al3+ 뿐만 아니라 암모늄 이온(즉, NH4 +)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 치환된 암모늄 이온(예컨대, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하나, 이에 한정되지 않는데, 예를 들면, 각각의 R은 독립적으로 직쇄 또는 측쇄된 포화된 C1-18알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-6알킬, 및 페닐-C1-6알킬이고, 여기서 페닐 그룹은 임의 치환된다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타아민 뿐만 아니라, 라이신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다. 일반적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나, 양성자화시 양이온성(예컨대, -NH2는 -NH3 +가 될 수 있다)이 될 수 있는 작용 그룹을 갖는 경우, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다.
예를 들면, 모 구조가 양이온성 그룹(예컨대, -NMe2 +)을 함유하거나, 양성자화시 양이온성이 될 수 있는(예컨대, -NH2는 -NH3 +가 될 수 있다) 작용 그룹을 갖는 경우, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 4급 암모늄 화합물의 경우, 대-이온(counter-anion)은 일반적으로 항상 존재함으로써 양성 전하와 균형을 맞춘다. 양이온성 그룹(예컨대, -NMe2 +, -NH3 +) 외에, 화합물이 또한 음이온을 형성할 수 있는 그룹(예컨대, -COOH)을 함유하면, 내부 염(또한 쯔비터이온(zwitterion)으로 지칭됨)이 형성될 수 있다.
적합한 무기 음이온의 예는 다음 무기산으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 및 아인산.
적합한 유기 음이온의 예는 다음 유기 산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 2-아세틸옥시벤조산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 1,2-에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레르산. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예는 다음 중합체산으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 타닌산, 카복시메틸 셀룰로즈.
4급 암모늄 화합물(예컨대, -NMe2 + 그룹을 지닌 화합물)에 특히 적합한 적합한 대-이온의 예는 1-아다만탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 1,5-나프탈렌-비스-설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 설페이트를 포함한다. 다시, 화합물이 또한 음이온을 형성할 수 있는 그룹(예컨대, -COOH)을 함유하는 경우, 내부 염이 형성될 수 있다.
달리 규정하지 않는 한, 특수한 화합물에 대한 참고는 또한 이의 염 형태를 포함한다.
용매화물 및 수화물
화합물의 상응하는 용매화물을 제조하고/하거나, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 용질(예컨대, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하기 위해 본원에서 일반적인 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들면, 일-수화물, 이-수화물, 삼-수화물 등으로 편리하게 지칭될 수 있다.
달리 규정하지 않는 한, 특수한 화합물에 대한 참고는 또한 이의 용매화물 또는 수화물 형태를 포함한다.
화학적으로 보호된 형태
화학적으로 보호된 형태의 화합물을 제조하고/하거나, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 본원에서 통상의 화학적 의미로 사용되며 하나 이상의 반응성 작용 그룹이 규정된 조건(예컨대, pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하에서 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호되는 화합물에 관한 것이다. 실제로, 잘-공지된 화학적 방법을 사용하여 작용 그룹을 역으로 비반응성이 되도록 하며, 이는 또한 규정된 조건 하에서 반응성일 수 있다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용 그룹은 보호된 또는 보호 그룹(달리는 차폐된 또는 차폐 그룹 또는 차단된 또는 차단 그룹)의 형태이다. 반응성 작용 그룹을 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용 그룹을 포함하는 반응을 보호된 그룹에 영향을 미치지 않고 수행할 수 있고; 보호 그룹은 제거될 수 있거나 차폐 그룹은 후속 단계에서, 실질적으로 분자의 나머지에 영향을 미치지 않으면서, 변환될 수 있다. 참고, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006).
광범위한 이러한 보호", "차단", 또는 "차폐" 방법은 광범위하게 사용되며 유기 합성에서 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 둘 다 규정된 조건 하에서 반응성일 수 있는, 2개의 비등가의 반응성 작용 그룹을 갖는 화합물을 유도체화시켜 "보호된" 및 따라서 규정된 조건 하에서, 비반응성인 작용 그룹 중 하나가 되도록 할 수 있으며; 이렇게 보호되면, 화합물은 효과적으로 단지 하나의 반응성 작용 그룹을 갖는 반응물로서 사용될 수 있다. 목적한 반응(다른 작용 그룹을 포함함)이 완료된 후, 보호된 그룹은 "탈보호"되어 이의 원래의 작용성으로 되돌아갈 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹은 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들면, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸)에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르, 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
전구약물(prodrug)
전구약물 형태의 화합물을 제조하고/하거나, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 생체내(in vivo)에서 목적한 활성 화합물을 생성하는, 화합물에 관한 것이다. 전형적으로, 전구약물을 불활성이거나, 목적한 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 유리한 취급, 투여, 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들면, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르(예컨대, 생리학적으로 허용되는 대사적으로 분해가능한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 그룹(-C(=O)OR)은 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 적절하게는, 모 화합물 속에 존재하는 임의의 다른 반응성 그룹의 보호 전에, 예를 들면, 모 화합물내 임의의 카복실산 그룹(-C(=O)OH)의 에스테르화에 이어, 필요한 경우 탈보호에 의해 형성될 수 있다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응시, 활성 화합물(예를 들면, 항체 지시된 효소 전구약물 치료요법(ADEPT), 유전자 지시된 효소 전구약물 치료요법(GDEPT), 지질 지시된 효소 전구약물 치료요법(LIDEPT) 등)을 생성하는 화합물을 생성한다. 예를 들면, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
일반적인 화학적 합성
CHMSA 화합물의 화학적 합성 방법은 본원에 기술되어 있다. 이러한 및/또는 다른 잘-공지된 방법(참고, 예컨대, Greig et al., 2010a; Bahmanyar et al., 2010; Patel et al., 2014; Patel et al., 2016)은 공지된 방식으로 개질되고/되거나 조정되어 대안적인 또는 개선된 합성 방법을 제공할 수 있다.
하나의 접근법에서, 사이클로헥사논-4-에스테르(1)는 에틸렌 글리콜(예를 들면, p-톨루엔설폰산(PTSA)이 들어있는 톨루엔 속에서)로 보호되고 (2) 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원되어 상응하는 알코올 유도체(3)를 제공한다. 알코올(3)은 브로마이드(4)와 트리페닐포스핀(PPh3) 및 사브롬화탄소(CBr4)로 전환된다. 브로마이드(4)의 브롬 그룹은 적합한 방향족 티올레이트 음이온(예를 들면, 4-브로모벤젠티올로부터, (5))에 의해 염기로서 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용하여 대체됨으로써 상응하는 설파이드 유도체(6)를 제공하며, 이는 이후 산화되어 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)을 사용하여 브로모페닐 설폰(7)을 수득한다. 브로모페닐 설폰(7)은 전이 금속 촉매작용, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)을 사용하여 적절한 방향족 보로닉 에스테르(8)에 커플링시킴으로써 상응하는 비아릴 설폰(9)을 수득한다. 케톤(10)은 묽은 수성 염산(HCl)을 사용하여 탈보호함으로써 재생시킨 다음 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올의 쌍(11A, 11B)을 제공하고, 이는 이후 제조 HPLC를 사용하여 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pct00029
Figure pct00030
적절한 방향족 티올(예컨대, 상기 (5))이 상업적으로 용이하게 이용가능하지 않은 경우, 이는 환원제, 예를 들면, 트리페닐포스핀(PPh3)를 사용한 상응하는 설포닐 클로라이드(RSO2Cl)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 2]
Figure pct00031
다른 접근법에서, 적절한 아닐린을 예를 들면, 아질산나트륨(NaNO2) 및 염산(HCl)을 사용하여 디아조화시킬 수 있다. 수득되는 디아조늄 염을 이후 칼륨 에틸 크산테이트(CH3CH2OCS2K)와 반응시키고 후속적으로 수산화칼륨(KOH)으로 가수분해하여 상응하는 방향족 티올(예컨대, 상기 (5))을 수득할 수 있다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 3]
Figure pct00032
치환체(R3 및 R4) 중 하나가 니트릴 그룹(-CN)인 경우, 니트릴 그룹을 가수분해하여 수산화칼륨 가수분해 동안 1급 아미드 그룹으로 수화시키는 것이 가능하다. 이러한 경우에, 1급 아미드 그룹을 함유하는 방향족 티올은 브로마이드(예컨대, (4) + (5))와 커플링한 다음 탈수제, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 무수물(CF3C(=O)OC(=O)CF3)로 처리하여, 1급 아미드 그룹(예컨대, (6))으로부터 니트릴 그룹을 재생시킬 수 있다.
두번째 접근법에서, 브로모페닐 설폰(7)은 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(12) 및 전이 금속 촉매작용, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하여 보로닉 에스테르(13)로 전환시킨다. 보로닉 에스테르(13)는 이후 전이 금속 촉매작용, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(Pd(PPh3)4)을 사용하여 적절한 방향족 브로마이드(14)에 커플링시켜, 상응하는 비아릴 설폰(15)을 수득할 수 있다. 케톤(16)은 묽은 수성 염산(HCl)을 사용하여 탈보호함으로써 재생시킨 다음 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올(17A, 17B)을 수득하고, 이를 이후에 제조 HPLC를 사용하여 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식으로 나타낸다.
[반응식 4]
Figure pct00033
대안적으로, 보로닉 에스테르(13)를 전이 금속 촉매작용, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)을 사용하여 적절한 방향족 트리플레이트(14')에 커플링시켜 상응하는 비아릴 설폰(15')을 수득한다. 케톤(16')은 묽은 수성 염산(HCl)을 사용한 탈보호로 재생시킨 다음 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올의 쌍(17A', 17B')을 수득하며, 이는 이후 제조 HPLC를 사용하여 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식으로 나타낸다.
[반응식 5]
Figure pct00034
다른 접근법에서, 브로마이드(4)의 브롬 그룹은 염기로서 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용하여 적합한 비아릴 티올레이트 음이온(예를 들면, 4-(2,4-디클로로페닐)벤젠티올, (18)로부터)으로 대체하여 상응하는 설파이드 유도체(19)를 수득하고, 이는 이후 산화시켜 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)을 사용하여 브로모페닐 설폰(20)을 수득한다. 케톤(21)은 묽은 수성 염산(HCl)을 사용하여 탈보호에 의해 재생시킨 다음 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올(22A, 22B)의 쌍을 수득하고, 이는 이후 제조 HPLC로 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 6]
Figure pct00035
적절한 비아릴티올(예컨대, 상기 (18))이 용이하게 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 이는 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다. 적합한 보론산(23)을 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 적합한 브로모벤젠(24)에 커플링시킨다. 수득되는 비아릴(25)은 클로로설폰산(ClSO3H)을 사용하여 설포닐화시켜 상응하는 설폰산을 수득하고, 이는 이후 티오닐 클로라이드(SOCl2)와 반응시켜 상응하는 아릴 설포닐 클로라이드(26)를 수득한다. 예를 들면, 트리페닐포스핀(PPh3)을 사용한 설포닐 클로라이드(26)의 환원으로 비아릴티올 유도체(18)를 수득한다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 7]
Figure pct00036
다른 접근법에서, 비아릴 설폰(9)을 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)에 이어서 불소화제, 예를 들면, N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI) 또는 알킬화제, 예를 들면, 메틸 요오다이드(MeI)와 반응시켜 각각 R1이 플루오로이거나 R1이 알킬(예컨대, 메틸)인 비아릴 설폰(27)을 수득한다. 케톤(28)은 묽은 염산(HCl)을 사용한 탈보호로 재생시킨 다음 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올(29A, 29B)을 수득하며, 이들 중 일부 또는 모두는 제조 HPLC를 사용하여 제조한다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 8]
Figure pct00037
또한, 비아릴 설폰(27)을 염기, 예를 들면, LDA로 처리한 후, 불소화제, 예를 들면, NFSI, 또는 알킬화제, 예를 들면, MeI로 처리하여, 각각 R2가 플루오로 또는 R2가 알킬(예컨대, 메틸)인 비아릴 설폰(30)을 수득한다. 이러한 방식으로, R1 및 R2가 상이한(예컨대, F 및 Me; Me 및 Et 등) 화합물을 제조할 수 있다. 케톤(31)은 묽은 수성 염산(HCl)을 사용한 탈보호로 재생시킨 후 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올(32A, 32B)을 수득한다. R1 및 R2가 동일한 경우, 이성체성 3급 알코올의 쌍은 제조 HPLC를 사용하여 분리한다. R1 및 R2가 상이한 경우, 이성체성 3급 알코올 중 일부 또는 모두는 제조 HPLC를 사용하여 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식으로 나타낸다.
[반응식 9]
Figure pct00038
대안적으로, 비아릴 설폰(9)을 염기, 예를 들면, LDA로 처리한 후, 말단적으로 디할로겐화된 알칸, 예를 들면, 1-브로모-2-클로로에탄(32)으로 처리한다. 수득되는 비아릴 설폰(33)은 제2의 등가의 염기, 예를 들면, LDA로 처리하여, R1, R2, 및 이들이 부착된 탄소가 사이클로알킬 환, 예를 들면, 사이클로프로필 환을 형성하는 비아릴 설폰(34)를 수득한다. 케톤(35)은 묽은 수성 염산(HCl)을 사용한 탈보호에 의해 재생시킨 다음 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올의 쌍(36A, 36B)을 수득하고, 이는 이후 제조 HPLC를 사용하여 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 10]
Figure pct00039
다른 접근법에서, 브로모-모노아릴 설폰(37)(예컨대, (7)은 다른 예이다)을 묽은 수성 염산(HCl)을 사용하여 탈보호시켜 상응하는 케톤(38)을 수득하고, 이는 이후 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)와 반응시켜 이성체성 3급 알코올의 쌍(39A, 39B)을 수득한다. 이러한 알코올을 이후 전이 금속 촉매작용, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)을 사용하여 적절한 방향족 보로닉 에스테르(8)에 커플링시켜 상응하는 이성체성 3급 알코올의 쌍(40A, 40B)을 수득한다. 이러한 이성체를 이후 제조 HPLC를 사용하여 분리한다.
이러한 접근법은 다음 반응식에 나타낸다.
[반응식 11]
Figure pct00040
이러한 및/또는 다른 잘-공지된 방법은 공지된 방식으로 개질시키고/시키거나 조정하여 본원에 기술된 추가의 화합물의 합성을 촉진한다. 예를 들면, 다음 문헌을 참고한다:
Figure pct00041
Figure pct00042
조성물
본 발명의 일 양태는 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물, 및 담체, 희석제, 또는 부형제(예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제)를 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4)의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물, 및 담체, 희석제, 또는 부형제(예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제)를 혼합시킴을 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물; 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4)의 추가의 치료제; 및 담체, 희석제, 또는 부형제(예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제)를 혼합시킴을 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.
용도
본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물은 예를 들면, 본원에 기술된 장애(예컨대, 질환)를 포함하는 장애(예컨대, 질환)의 치료에 유용하다.
치료요법의 방법에서의 용도
본 발명의 다른 양태는 치료요법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은, 장애(예컨대, 질환)의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료요법에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은, 장애(예컨대, 질환)의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 추가의 치료제와 함께, 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물에 관한 것이다.
의약의 제조시 용도
본 발명의 다른 양태는 치료, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 장애(예컨대, 질환)의 치료용 의약의 제조시 본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 의약은 CHMSA 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 치료, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은, 장애(예컨대, 질환)의 치료용 의약의 제조시, 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물, 및 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 추가의 치료제의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 의약은 CHMSA 화합물 및 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 추가의 치료제를 포함한다.
치료 방법
본 발명의 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게 바람직하게는 약제학적 조성물 형태의, 치료학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물을 투여함을 포함하여, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 장애(예컨대, 질환)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태의 치료학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물, 및 바람직하게는 약제학적 조성물 형태의, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 본원에 기술된 바와 같은 추가의 치료제를 투여함을 포함하는, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은, 장애(예컨대, 질환)의 치료 방법에 관한 것이다.
치료된 상태 - 세포 대사에서의 변화와 관련된 장애
일 구현예에서, 치료는 세포 대사에 있어서의 변화와 관련된 장애의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 세포 대사가 잘못조절된(dysregulated) 장애의 치료이다.
이러한 장애의 예는 예컨대, 자가면역(autoimmune disorder)/염증 장애(inflammation disorder); 암(cancer), 및 파골세포에 의해 매개된 장애를 포함하는, 많은 후술된 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 다발 골수종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호산구성 백혈병, 교모세포종, 흑색종, 난소 암, 화학치료요법 내성 암, 방사선 내성 암, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 전신 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 콩팥염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis)(NASH), 자가면역 간염, 또는 화농성 한선염의 치료이다.
치료된 상태 - 자가면역/염증 장애
일 구현예에서, 치료는 자가면역/염증 장애의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 자가면역 장애의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 염증 장애의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는: 염증성 관절염(예컨대, 류마티스 관절염; 건선성 관절염; 강직성 척추염(ankylosing spondylitis); 강직척추염(spondyloarthritis); 반응성 관절염(reactive arthritis); 감염성 관절염(infectious arthritis); 전신 홍반 루푸스; 피부경화증(scleroderma); 통풍(gout); 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease); 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)); 건선; 전신 홍반 루푸스; 루푸스 콩팥염; 전신 경화증(systemic sclerosis); 피부경화증(scleroderma); 간염(hepatitis); 자궁내막증(endometriosis); 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 염증성 창자병; 궤양성 대장염; 크론병; 다발 경화증; 천식; 죽상경화증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 화농성 한선염; 자가면역 간염; 포도막염(uveitis); 폐 섬유증(pulmonary fibrosis); 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD); 비-알콜성 지방간염(NASH); 알레르기 질환(allergic disease)(예컨대, 아토피(atopy), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 아나필락시스(anaphylaxis), 알레르기성 기관지 폐아스페르질루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 알레르기성 위장염(allergic gastroenteritis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis)); 알레르기(allergy); 제I형 당뇨병(type I diabetes); 류마티스 열(rheumatic fever); 셀리악 질환(celiac disease); 뇌염(encephalitis); 난소염(oophoritis); 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis); 인슐린 저항성 당뇨병(insulin-resistant diabetess); 자가면역 부신 기능부전(autoimmune adrenal insufficiency)(애디슨 질환(Addison's disease)); 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis); 자가면역 고환염(autoimmune orchitis); 자가면역 용혈성 빈혈증(autoimmune haemolytic anaemia); 발작성한랭혈색소뇨(paroxysmal cold hemoglobinuria); 베체트병(Behcet's disease); 자가면역 저혈소판증(autoimmune thrombocytopenia); 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropenia); 악성 빈혈(pernicious anaemia); 순수 적혈 세포 빈혈(pure red cell anaemia); 자가면역 응고증(autoimmune coagulopathy); 중증 근무력증(myasthenia gravis); 자가면역 다발성 신경염(autoimmune polyneuritis); 수포창(pemphigus); 류마티스성 심장염(rheumatic carditis); 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome); 심술후정신병증후군(postcardiotomy syndrome); 다발근육염(polymyositis); 피부근염(dermatomyositis); 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome); 췌장염(pancreatitis); 위염(gastritis), 편평태선(lichen planus); 지연형 과민증(delayed type hypersensitivity); 만성 폐 염증(chronic pulmonary inflammation); 폐 폐포염(pulmonary alveolitis); 폐 육아종(pulmonary granuloma); 잇몸 염증(gingival inflammation); 내과 질환(endodontic disease); 치주 질환(periodontal disease); 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis); 건초열(hay fever); 아나필락시스(anaphylaxis); 피부 알레르기(skin allergy); 두드러기(hives); 통풍(gout); 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease); 크리오피린-관련 주기 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome)(CAPS); 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome); 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome); 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy); 기관 또는 이식 거부(organ or transplant rejection); 만성 이식편 거부(chronic allograft rejection); 급성 또는 만성 이식체 대 숙주 질환(acute or chronic graft versus-host disease); 피부염(dermatitis) 아토피성 피부근염(atopic dermatomyositis); 그레이브스 질환(Graves' disease); 자가면역(하시모토) 갑상선염(autoimmune (Hashimoto's) thyroiditis); 블리스터링 장애(blistering disorder); 맥관염 증후군(vasculitis syndrome); 면역-복합체 매개된 맥관염(immune-complex mediated vasculitis); 기관지염(bronchitis); 낭포성 섬유증(cystic fibrosis); 폐렴(pneumonia); 폐 부종(pulmonary oedema); 폐 색전증(pulmonary embolism); 유육종증(sarcoidosis); 고혈압(hypertension); 기종(emphysema); 호흡 부전(respiratory failure); 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome); 벤타 질환(BENTA disease); 또는 다발근육염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 염증성 관절염(예컨대, 류마티스 관절염; 건선성 관절염; 강직성 척추염; 척추관절염(spondyloarthritis); 반응성 관절염(reactive arthritis); 감염성 관절염(infectious arthritis); 전신 홍반 루푸스; 피부경화증(scleroderma); 통풍; 성인형 스틸 질환(adult-onset Still's disease); 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)); 건선; 전신 홍반 루푸스, 루푸스 콩팥염; 전신 경화증(systemic sclerosis); 피부경화증; 간염(hepatitis); 자궁내막증(endometriosis); 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 염증성 창자병; 궤양성 대장염; 크론병; 다발 경화증; 천식, 죽상경화증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 화농성 한선염; 자가면역 간염; 포도막염; 폐 섬유증; 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD); 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 염증성 관절염(예컨대, 류마티스 관절염; 건선성 관절염; 강직성 척추염; 척추관절염; 반응성 관절염; 감염성 관절염; 전신 홍반 루푸스; 피부경화증; 통풍; 성인형 스틸 질환; 소아 특발성 관절염 포함)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 건선; 건선성 관절염; 전신 홍반 루푸스, 루푸스 콩팥염; 전신 경화증; 피부경화증; 간염; 자궁내막증; 소그렌 증후군; 염증성 창자병; 궤양성 대장염; 크론병; 다발 경화증; 천식, 죽상경화증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 화농성 한선염; 자가면역 간염; 포도막염; 폐 섬유증; 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD); 또는 비-알콜성 지방간염(NASH)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 염증성 관절염(예컨대, 류마티스 관절염; 건선성 관절염; 전신 홍반 루푸스; 소아 특발성 관절염 포함); 건선; 루푸스 콩팥염; 전신 경화증; 염증성 창자병; 궤양성 대장염; 크론병; 또는 다발 경화증의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 염증성 관절염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 류마티스 관절염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 건선성 관절염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 전신 홍반 루푸스의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 소아 특발성 관절염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 건선의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 루푸스 콩팥염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 전신 경화증의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 염증성 창자병의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 궤양성 대장염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 크론병의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 다발 경화증의 치료이다.
치료된 상태 - 암
일 구현예에서, 치료는 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 다발 골수종; 림프종(lymphoma); 백혈병(leukaemia); 암종(carcinoma); 또는 육종(sarcoma)의 치료이다.
다발 골수종:
일 구현예에서, 치료는 다발 골수종의 치료이다.
림프종:
일 구현예에서, 치료는 림프종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma); 림프구성 림프종(lymphocytic lymphoma); 과립구성 림프종(granulocytic lymphoma); 단핵구성 림프종(monocytic lymphoma); 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 만텔 세포 림프종(mantel cell lymphoma)(MCL); 소포 세포 림프종(follicular cell lymphoma)(FL); 점막-관련 림프 조직(mucosa-associated lymphoid tissue)(MALT) 림프종; 변연부 림프종(marginal zone lymphoma); T-세포 림프종(T-cell lymphoma); 변연부 림프종; 또는 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 림프구성 림프종; 과립구성 림프종; 단핵구성 림프종; 또는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료이다.
백혈병:
일 구현예에서, 치료는 백혈병의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL); 급성 골수성 백혈병(AML); 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)(ALL); 림프모구 T-세포 백혈병(lymphoblastic T-cell leukemia); 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)(CML); 털-세포 백혈병(hairy-cell leukemia); 급성 림프모구 T-세포 백혈병; 급성 호산구성 백혈병; 면역아세포 거대-세포 백혈병(immunoblastic large-cell leukemia); 거대모구 백혈병(megakaryoblastic leukemia); 급성 거대핵세포 백혈병(acute megakaryocytic leukemia); 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia); 적백혈병(erythroleukemia); 또는 형질세포종(plasmacytoma)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL); 급성 골수성 백혈병(AML); 급성 림프성 백혈병(ALL); 림프모구 T-세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병 (CML); 또는 급성 호산구성 백혈병의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 만성 림프구 백혈병(CLL)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 급성 림프성 백혈병(ALL)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 림프모구 T-세포 백혈병의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료이다.
암종:
일 구현예에서, 치료는 암종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 결장암(colon cancer); 유방 암(breast cancer); 난소 암; 폐 암(lung cancer)(예컨대, 소 세포 폐 암종(small cell lung carcinoma) 및 비-소 세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma)); 전립선 암(prostate cancer); 구강 또는 인두의 암(cancer of the oral cavity or pharynx)(예컨대, 입술, 혀, 입, 후두, 인두, 타액선, 볼 점막의 암); 식도 암(esophageal cancer); 위 암(stomach cancer); 소장 암(small intestine cancer); 대장 암(large intestine cancer); 직장 암(rectal cancer); 간 통로 암(liver passage cancer); 담관 통로 암(biliary passage cancer); 췌장 암(pancreatic cancer); 골 암(bone cancer); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 피부 암(skin cancer); 자궁경부 암(cervical cancer); 자궁 암(uterine cancer); 코퍼스 암(corpus cancer); 내막 암(endometrial cancer); 음문 암(vulval cancer); 질 암(vaginal cancer); 고환 암(testicular cancer); 방광 암(bladder cancer); 신장 암(kidney cancer); 수뇨관 암(ureter cancer); 요도 암(urethral cancer); 요막관 암(urachus cancer); 눈 암(eye cancer); 신경교종(glioma); 척수 암(spinal cord cancer); 중추 신경계 암(central nervous system cancer); 말초 신경계 암(peripheral nervous system cancer); 뇌막 암(meningeal cancer); 갑상선 암(thyroid cancer); 선암종(adrenocarcinoma); 성상세포종(astrocytoma); 청신경종(acoustic neuroma); 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma); 기저 세포 암종(basal cell carcinoma); 배아신경교종(blastoglioma); 융모막 암종(choriocarcinoma); 척삭종(chordoma); 두개인두종(craniopharyngioma); 피하 흑색종(cutaneous melanoma); 낭선암종(cystadenocarcinoma); 배아 암종(embryonal carcinoma); 뇌실막세포증(ependymoma); 상피 암종(epithelial carcinoma); 위 암(gastric cancer); 비뇨생식기관 암(genitourinary tract cancer); 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme); 두경부 암(head and neck cancer); 혈관모 세포종(hemangioblastoma); 간세포 암종(hepatocellular carcinoma); 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)(RCC); 간세포암(hepatoma); 거대 세포 암종(large cell carcinoma); 갑상선수질 암종(medullary thyroid carcinoma); 수모세포종(medulloblastoma); 수막종 중피종(meningioma mesothelioma); 골수종(myeloma); 신경아세포종(neuroblastoma); 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma); 상피 난소 암; 유도 암종(papillary carcinoma); 유도 선암종(papillary adenocarcinoma); 부신경절종(paraganglioma); 부갑상선 종양(parathyroid tumour); 크롬친화성세포종(pheochromocytoma); 송과체종(pinealoma); 형질세포종(plasmacytoma); 망막아종(retinoblastoma); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 정상피종(seminoma); 흑색종; 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma); 한선 암종(sweat gland carcinoma); 윤활막종(synovioma); 갑상선 암; 포도막 흑색종(uveal melanoma); 또는 빌름스 종양(Wilm's tumor)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 결장 암; 유방 암; 난소 암; 폐 암(예컨대, 소 세포 폐 암종 및 비-소 세포 폐 암종 포함); 전립선 암; 위 암; 췌장 암; 골 암; 피부 암; 자궁경부 암; 자궁 암; 내막 암; 고환 암; 방광 암; 신장 암; 눈 암; 간암(liver cancer); 신경교종; 갑상선 암; 선암종; 성상세포종; 청신경종; 역형성 성상세포종; 피하 흑색종(cutaneous melanoma); 위 암; 교모세포종 교아종(glioblastoma multiforme); 두경부 암; 간세포 암종; 신장 세포 암종 (RCC); 흑색종; 또는 편평 세포 암종.
일 구현예에서, 치료는 결장 암; 유방 암; 난소 암; 폐 암(예컨대, 소 세포 폐 암종 및 비-소 세포 폐 암종 포함); 전립선 암; 췌장 암; 골 암; 간 암; 교모세포종 교아종; 두경부 암; 또는 흑색종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 흑색종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 교모세포종 교아종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 유방 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 전립선 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 골 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 췌장 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 두경부 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 폐 암(예컨대, 소 세포 폐 암종 및 비-소 세포 폐 암종 포함)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 난소 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 간 암의 치료이다.
육종:
일 구현예에서, 치료는 육종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 아킨 종양(Askin's tumour); 포도상 육종(sarcoma botryoides); 연골육종(chondrosarcoma); 내피육종(endotheliosarcoma); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 악성 혈관내피종(Malignant hemagioendothelioma); 악성 신경초종(malignant Schwannoma); 골육종(osteosarcoma); 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour)(GIST); 점액육종(myxosarcoma); 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma); 혈관육종(angiosarcoma); 엽상낭육종(cystosarcoma phyllodes); 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma); 데스모이드 종양(desmoid tumour); 결합조직성 소 원형 세포 종양(desmoplastic small round cell tumour); 연부조직 연골육종(extraskeletal chondrosarcoma); 골육종; 섬유육종(fibrosarcoma); 혈관주위세포종(hemagiopericytoma); 혈관육종(hemangiosarcoma); 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 평활근육종(leiomyosarcoma); 지방육종(liposarcoma); 림프관육종(lymphangiosarcoma); 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma); 림프육종(lymphosarcoma); 악성 말초 신경 시스 종양(malignant peripheral nerve sheath tumour); 신경섬유육종(neurofibrosarcoma); 망상 섬유조직구 종양(plexiform fibrohistiocytic tumour); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 또는 윤활막 육종(synovial sarcoma)의 치료이다.
재발성 암의 치료
일 구현예에서, 치료는 재발성 암(예컨대, 화학치료요법 내성 암 및 방사선 내성 암(radiotherapy resistant cancer)); 전이성 암(metastatic cancer); 전이(metastases); 또는 재발 암(recurrent cancer)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 화학치료요법 내성 암(예컨대, 화학치료요법 저항성 다발 골수종, 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 방사선치료요법 저항성 암(radiotherapy resistant cancer)(예컨대, 방사선치료요법 저항성 다발 골수종, 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종 포함)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 전이성 암(metastatic cancer)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 전이의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 재발 암의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 방사선치료요법 또는 화학치료요법(예를 들면, 세포 대사에서의 변화로 인함)에 대한 저항성의 방지, 감소, 또는 극복; 종양 침입의 방지 또는 감소; 종양 전이의 방지 또는 감소; 항종양제의 작용의 증진; 및/또는 면역조절인자(immunomodulator)의 작용의 증강시의 용도이다.
일 구현예에서, 치료는 방사선치료요법에 대한 저항성의 방지, 감소, 또는 극복시의 용도이다.
일 구현예에서, 치료는 화학치료요법에 대한 저항성의 방지, 감소, 또는 극복시의 용도이다.
일 구현예에서, 치료는 종양 침입 또는 종양 전이의 방지 또는 감소; 항-종양제의 작용의 증진; 및/또는 면역조절인자의 작용의 증강시의 용도이다.
일 구현예에서, 치료는 항-종양제의 작용의 증진; 및/또는 면역조절인자의 작용의 증강시의 용도이다.
일 구현예에서, 치료는 면역조절인자의 작용의 증진시의 용도이다.
치료된 상태 - 파골세포에 의해 매개된 장애
일 구현예에서, 치료는 파골세포에 의해 매개된 장애의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 류마티스 관절염; 골다공증(osteoporosis); 파제트 질환(Paget's disease); 골석화증(osteopetrosis); 골관절염(osteoarthritis); 이소성 골 형성(ectopic bone formation); 자궁내막증과 관련된 골 손실(bone loss); 골의 신생물(neoplasia of bone)(예컨대, 원발성 종양(primary tumour) 또는 전이로서 및 예컨대, 골 암; 골육종(osteosarcoma); 또는 골종(osteoma)); 암-관련된 골 질환(cancer-associated bone disease)(예컨대, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 또는 다발 골수종과 관련된 전이성 골 질환(metastatic bone disease); 암과 관련된 골 무기물화(bone mineralisation) 및 밀도에 있어서의 변화, 예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증(hypercalcaemia associated with cancer) 포함); 골 전이(bone metastases)(예컨대, 골분해성 골 전이(osteolytic bone metastases) 포함); 고칼슘혈증(hypercalcaemia)(예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증; 증가된 골 재흡수와 관련된 상태에 의해 유발된 고칼슘혈증(예컨대, 비타민 D 중독과 관련된 고칼슘혈증, 1차 또는 3차 부갑상선기능항진증(hyperparathyroidism), 고정화(immobilisation), 또는 유육종증); 또는 보철 임플란트(예컨대, 인공 관절(artificial joint), 예컨대, 무릎, 엉덩이 등)의 무균성 해리(aseptic loosening of prosthetic implants)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 류마티스 관절염; 골다공증; 골의 신생물(neoplasia of bone)(예컨대, 1차 종양 또는 전이로서 및 예컨대, 골 암; 골육종; 또는 골종 포함); 암 관련된 골 질환(예컨대, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 또는 다발 골수종과 관련된 전이성 골 질환; 암과 관련된 골 무기물화 및 밀도에 있어서의 변화, 예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증 포함); 또는 골 전이(예컨대, 골분해성 골 전이(osteolytic bone metastases) 포함)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 류마티스 관절염의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 골다공증의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 골의 신생물(예컨대, 1차 종양 또는 전이로서 및 예컨대, 골 암; 골육종; 또는 골종 포함)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 골 암; 골육종; 또는 골종의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 암-관련된 골 질환(예컨대, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 또는 다발 골수종과 관련된 전이성 골 질환; 암과 관련된 골 광물질화(mineralisation) 및 밀도에서의 변화, 예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증 포함)의 치료이다.
일 구현예에서, 치료는 골 전이의 치료이다.
치료
상태의 치료의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 사람 또는 동물(예컨대, 수의과적 적용시)에 상관없이, 일반적으로 치료 및 치료요법에 관한 것이며, 여기서 일부 목적한 치료 효과, 예를 들면, 상태의 진행의 억제가 달성되며 진행 속도에 있어서의 감소, 진행 속도의 정지, 상태의 증상의 경감, 상태의 완화, 및 상태의 치유를 포함한다. 예방학적 조치(즉, 예방)로서의 치료가 또한 포함된다. 예를 들면, 상태로 아직 발달하지 않았지만 상태로 발달할 위험에 있는 환자를 이용한 용도는 용어 "치료"에 포함된다.
예를 들면, 염증의 치료는 염증의 예방, 염증의 발생의 감소, 염증의 중증도의 감소, 염증의 증상의 경감 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료학적 유효량"은 일부 목적한 치료학적 효과를 생산하는데 효과적이고, 목적한 치료 요법에 따라 투여되는 경우, 이상적인 이점/위험율(benefit/risk ratio)에 상응하는, 이러한 양의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량 형태에 관한 것이다.
조합 치료요법
용어 "치료"는 조합 치료 및 치료요법을 포함하고, 여기서 2회 이상의 치료 또는 치료요법은 예를 들면, 순차적으로 또는 동시에 조합된다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은 다른 제제, 예를 들면, 소염제 등과 함께, 조합 치료요법에서 사용될 수 있다. 치료 및 치료요법의 예는 화학치료요법(활성제, 예컨대, 약물, 항체(예컨대, 면역치료요법으로서), 전구약물(예컨대, 광역학적 치료요법, GDEPT, ADEPT, 등에서와 같음); 수술; 방사선 치료요법; 광역학적 치료요법; 유전자 치료요법; 및 조절된 식이를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 본원에 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
특수한 조합은 주치의의 통상의 일반적인 지식 및 기술자에게 공지된 투여 요법을 사용하여 투여량을 선택할 수 있는 주치의의 재량일 수 있다.
제제(즉, 본원에 기술된 화합물, 및 하나 이상의 다른 제제)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 용량 스케쥴을 개별적으로 변화시켜서 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 순차적으로 투여되는 경우, 제제는 밀접하게 이격된 간격(예컨대, 5 내지 10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격(예컨대, 1, 2, 3, 4 시간 이상 이격되거나, 필요한 경우 심지어 보다 긴 기간)에 투여될 수 있으며, 절밀한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 적합하다.
제제(즉, 본원에 기술된 화합물, 및 하나 이상의 다른 제제)는 단일 투여량 형태로 함께 제형화될 수 있거나, 대안적으로, 개개 제제는 별도로 제형화될 수 있고 임의로 이의 사용을 위한 설명서와 함께, 키트(kit)의 형태로 함께 제공될 수 있다.
기타 용도
본원에 기술된 CHMSA 화합물은 예를 들면, 후보 숙주(candidate host)가 문제의 화합물을 사용한 치료로부터 유리한 경향이 있는지를 측정하기 위하여, 시험관내 검정의 부분으로서 사용될 수 있다.
본원에 기술된 CHMSA 화합물은 또한 기타 화합물, 기타 소염제 등을 확인하기 위하여, 예를 들면, 검정에서 표준물로서 사용될 수 있다.
키트
본 발명의 일 양태는 (a) 본원에 기술된 바와 같은 CHMSA 화합물, 또는 바람직하게는 적합한 용기 속에 및/또는 적합한 포장과 함께 제공된, 본원에 기술된 바와 같은, CHMSA 화합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 사용을 위한 설명서, 예컨대, 화합물 또는 조성물의 투여 방법에 관한 서면 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 키트는 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
서면 설명서는 또한 적합한 치료가 되는 활성 성분에 대한 표시의 목록을 포함할 수 있다.
투여 경로
CHMSA 화합물 또는 CHMSA 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전신계적으로/말초적으로 또는 국소적으로(즉, 목적한 작용 부위에서)에 상관없이, 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예컨대, 소화에 의해); 볼내; 설하(sublingual); 경피(예컨대, 패치(patch), 플라스터(plaster) 등에 의해); 경점막(예컨대, 패치, 플라스터 등에 의해); 비강내(예컨대, 비강 스프레이, 점적에 의해 또는 분무기(atomiser) 또는 무수 분말 전달 장치(dry powder delivery device)에 의해); 안구(예컨대, 눈점적제에 의해); 폐(예컨대, 에어로졸을 사용하거나, 예컨대, 입 또는 코를 통한 흡입(inhalation) 또는 통기 치료요법(insufflation therapy)에 의해); 직장(예컨대, 좌제 또는 관장에 의해); 질(예컨대, 페서리(pessary)에 의해); 비경구, 예를 들면, 주사, 예를 들면, 피하, 경피, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 관절낭내, 피막하(subcapsular), 안와내(intraorbital), 복강내, 기관내(intratracheal), 표피하(subcuticular), 관절내, 지주막하(subarachnoid), 및 흉골내(intrasternal); 데포트(depot) 또는 저장기의 이식에 의해, 예를 들면, 피하 또는 근육내를 포함한다.
하나의 바람직한 구현예에서, 투여 경로는 경구(예컨대, 소화에 의한)이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 투여 경로는 비경구(예컨대, 주사에 의함)이다.
대상체/환자
대상체/환자는 척색동물, 척추동물, 포유동물, 태반 포유동물(placental mammal), 유대목 동물(marsupial)(예컨대, 캥거루, 웜뱃(wombat)), 설치류(예컨대, 기니아 피그(guinea pig), 햄스터(hamster), 랫트, 마우스), 쥐과(예컨대, 마우스), 토끼목(예컨대, 토끼), 조류(예컨대, 새), 개과(예컨대, 개), 고양이과(예컨대, 고양이), 말과(예컨대, 말), 돼지과(예컨대, 돼지), 양과(예컨대, 양), 소과(예컨대, 소), 영장류, 원숭이과(예컨대, 원숭이 또는 유인원), 원숭이과(예컨대, 마모셋(marmoset), 개코원숭이(baboon)), 유인원과(예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 사람일 수 있다. 또한, 대상체/환자는 예를 들면, 임의의 이의 발달 형태, 예를 들면, 태아일 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에서, 대상체/환자는 사람이다.
제형
CHMSA 화합물을 단독 투여하는 것이 가능한 경우, 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제(adjuvant), 충전제, 완충제, 방부제, 항-산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예컨대, 습윤제), 차폐제(masking agent), 착색제, 풍미제, 및 감미제와 함께, 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 CHMSA 화합물을 포함하는 약제학적 제형(예컨대, 조성물, 제제, 의약)으로서 존재하는 것이 바람직하다. 제형은 다른 활성제, 예를 들면, 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 CHMSA 화합물을 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예컨대, 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합시킴을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 별개의 단위(예컨대, 정제 등)로서 제형화하는 경우, 각각의 단위는 예정된 양(투여량)의 화합물을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타의 문제 또는 합병증 없이 문제의 대상체(예컨대, 사람)의 조직과 접촉시 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 영역내에 있고 이상적인 이점/위험율에 적합한, 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투여량 형태 등게 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 상용성의 의미에서 "허용가능"하여야만 한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약제학적 교재, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Eccipients, 5th edition, 2005에서 찾을 수 있다.
제형은 약제학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 화합물과 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 회합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 화합물과 담체(예컨대, 액체 담체, 미분된 고체 담체 등)을 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형시킴으로써 제조한다.
제형은 신속한 또는 느린 방출; 즉시, 지연된, 시한의, 또는 지속된 방출; 또는 이의 조합을 제공하기 위해 제조할 수 있다.
제형은 적합하게는 액체, 액제(예컨대, 수성, 비-수성), 현탁제(예컨대, 수성, 비-수성), 유제(예컨대, 수중유(oil-in-water), 유중수(water-in-oil)), 엘릭서르제(elixir), 시럽제, 연약(electuary), 구강세척액(mouthwash), 점적제(drop), 정제(예컨대, 코팅 정제 포함), 과립제, 산제, 로젠지제, 패스틸(pastille), 캡슐제(예컨대, 결질 및 연질 젤라틴 캡슐제 포함), 카쉐제(cachet), 환제(pill), 앰플제(ampoule), 거환제(bolus), 좌제(suppository), 페서리제(pessary), 팅크제(tincture), 겔제, 페이트스제(paste), 연고제(ointment), 크림제, 로션제, 오일, 발포제(foam), 스프레이, 미스트(mist), 또는 에어로졸제의 형태로 존재할 수 있다.
제형은 적합하게는 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들면, 침투, 투과, 및 흡수 향상제와 함침된 패치, 접착성 플라스터, 밴드(bandage), 드레싱(dressing) 등으로 제공될 수 있다. 제형은 또한 데포트(depot) 또는 저장기(reservoir)의 형태로 제공될 수 있다.
화합물은 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분 속에 용해되거나, 현탁되거나, 혼합될 수 있다. 화합물은 화합물, 예를 들면, 혈액 구성성분 또는 하나 이상의 기관을 표적하도록 설계된 리포좀 또는 다른 미세입자 속에 존재할 수 있다.
경구 투여(예컨대, 섭취에 의한)용으로 적합한 제형은 액체, 액제(예컨대, 수성, 비-수성), 현탁제(예컨대, 수성, 비-수성), 유제(예컨대, 수중유, 유중수), 엘릭서르제, 시럽제, 연약(electuary), 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 카쉐제, 환제, 앰플제(ampoule), 거환제를 포함한다.
볼내 투여에 적합한 제형은 구강세척액, 로젠지제(lozenge), 패스틸(pastille) 뿐만 아니라, 패치, 접착성 플라스터, 데포트(depot), 및 저장기를 포함한다. 로젠지제는 전형적으로 풍미 기재, 일반적으로, 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 속에 화합물을 포함한다. 패스틸은 전형적으로 불활성 매트릭스, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아 속에 화합물을 포함한다. 구강세척액은 전형적으로 적합한 액체 담체 속에 화합물을 포함한다.
설하 투여에 적합한 제형은 정제, 로젠지제, 패스틸, 캡슐제, 및 필제(pill)를 포함한다.
경구 경점막 투여에 적합한 제형은 액체, 액제(예컨대, 수성, 비-수성), 현탁제(예컨대, 수성, 비-수성), 유제(예컨대, 수중유, 유중수), 구강세척액, 로젠지제, 패스틸 뿐만 아니라 패치제, 접착성 플라스터, 데포트, 및 저장기를 포함한다.
비-경구 경점막 투여용으로 적합한 제형은 액체, 액제(예컨대, 수성, 비-수성), 현탁제(예컨대, 수성, 비-수성), 유제(예컨대, 수중유, 유중수), 좌제, 페서리제, 겔제, 페이스트제, 연고제, 크림제, 로션제, 오일제뿐만 아니라 패치제, 접착성 플라스터, 데포트, 및 저장기를 포함한다.
경피 투여용으로 적합한 제형은 겔제, 페이스트제, 연고제, 크림제, 로션제, 및 오일제 뿐만 아니라 패치제, 접착성 플라스터, 밴드, 드레싱, 데포트, 및 저장기를 포함한다.
정제는 통상의 수단, 예컨대, 압착 또는 성형에 의해 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계 속에서 임의로 하나 이상의 결합제(예컨대, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈); 충전제 또는 희석제(예컨대, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 인산수소칼슘); 윤활제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카); 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈); 계면-활성 또는 분산 또는 습윤제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트); 방부제(예컨대, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산); 풍미제, 풍미 향상제, 및 감미제와 혼합된, 자유-유동형(free-flowing form), 예를 들면, 분말 또는 과립의 화합물을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 속에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅시키거나 스코어링(scoring)시킬 수 있고 예를 들면 목적한 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율로 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 사용하여 내부의 화합물의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화시킬 수 있다. 정제는 임의로 코팅을 제공하여, 예를 들면, 방출에 영향을 미칠 수 있는데, 예를 들면, 장 코팅(enteric coating)을 제공하여, 위 이외의 소화관의 부분에서 방출을 제공할 수 있다.
연고제는 전형적으로 화합물 및 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기재로부터 제조된다.
크림제는 전형적으로 화합물 및 수중유 크림 기제로부터 제조된다. 바람직한 경우, 크림제 기재의 수성 상은 예를 들면, 적어도 약 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알코올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함한다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받은 부위를 통한 화합물의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다.
유제는 전형적으로 화합물 및 오일 상으로부터 제조되며, 이는 임의로 유화제(달리는 배출촉진제)를 포함할 수 있거나, 이는 지방 또는 오일과 또는 지방 및 오일 둘 다와 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 함께, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및/또는 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일성 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 기재를 구성한다.
적합한 배출촉진제 및 유제 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스판(Span) 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 약제학적 유제 제형에서 사용되는 경향이 있는 대부분의 오일 속의 화합물의 용해도는 매우 낮을 수 있으므로, 제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적한 화장 특성(cosmetic property)을 기반으로 한다. 따라서, 크림제는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 방지하기 위해 적합한 조도(consistency)를 지닌 비-지성(non-greasy), 비-염색성(non-staining) 및 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들면, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 공지된 측쇄 에스테르의 배합물(blend)을 사용할 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이는 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 융점 지질, 예를 들면, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광 오일(mineral oil)을 사용할 수 있다.
담체가 액체인 경우, 비강내 투여용으로 적합한 제형은 예를 들면, 비강 스프레이, 비강 점적제를 포함하거나, 네뷸라이저(nebuliser)에 의한 에어로졸 투여에 의해, 화합물의 수성 또는 오일성 액제를 포함한다.
비강내 투여에 적합한 제형은, 담체가 고체인 경우, 예를 들면, 코로 근접하게 유지된 분말의 용기로부터 비강 통과를 통한 신속한 흡입에 의해 들이쉼(snuff)이 취해지는 방식으로 투여되는 예를 들면, 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 예를 들면, 조악한 분말(coarse powder)로서 존재하는 것을 포함한다.
폐 투여(예컨대, 흡입 또는 들이쉼 치료요법에 의한)에 적합한 제형은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용한 가압 팩(pressurised pack)으로부터의 에어로졸 스프레이로 나타낸 것을 포함한다.
안구 투여용으로 적합한 제형은 눈 점적제를 포함하고 여기서 화합물은 적합한 담체, 특히 화합물용 수성 용매 속에 용해되거나 현탁된다.
직장 투여용으로 적합한 제형은 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올, 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 지닌 좌제로서; 또는 관장제에 의한 치료용 액제 또는 현탁제로서 제공될 수 있다.
질 투여용으로 적합한 제형은 화합물 외에 당해 분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리제, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여(예컨대, 주사에 의한)용으로 적합한 제형은 수성 또는 비-수성, 발열원-유리된, 멸균 액제(예컨대, 액제, 현탁제)를 포함하며, 여기서 화합물은 용해되거나, 현탁되거나 또는 제공(예컨대, 리포좀 또는 다른 미세 미립자로)된다. 이러한 액체는 또한 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들면, 항-산화제, 완충제, 방부제, 안정화제, 세균정지제, 현탁제, 증점제, 및 제형이 의도된 수용체의 혈액(또는 다른 관련된 체액)과 등장성이 되도록 하는 용질을 포함한다. 부형제의 예는, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제형에 사용하기 위한 적합한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사제, 링거액(Ringer's Solution), 또는 락테이트화된 링커 주사제(Lactated Ringer's Injection)를 포함한다. 전형적으로, 액체 속의 화합물의 농도는 약 1 ng/mL 내지 약 10 μg/mL, 예를 들면, 약 10 ng/mL 내지 약 1 μg/mL이다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예를 들면, 앰플(ampoule) 및 바이알(vial)로 제공되며, 멸균 액체 담체, 예를 들면, 사용 직전, 주사용 수의 첨가 만을 필요로 하는 동결-건조된(freeze-dried)(lyophilised) 조건 에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 액제 및 현탁제는 멸균 산제, 과립제, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
투여량
CHMSA 화합물의 적절한 투여량, 및 CHMSA 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 환자에 따라 다양할 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 최적의 투여량의 측정은 일반적으로 어떠한 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료학적 이점의 수준의 균형을 포함할 것이다. 선택된 투여량 수준은 특수한 CHMSA 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, CHMSA 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물, 및/또는 함께 사용된 물질, 상태의 중증도, 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반적인 건강, 및 사전 의학적 병력을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. CHMSA 화합물의 양 및 투여 경로는, 일반적으로 투여량이 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 유발하지 않고 목적한 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하기 위해 선택될 것이다.
투여는 치료 과정 전체에서 1회 용량, 연속적으로 또는 간헐적으로(예컨대, 적절한 간격의 분할된 용량)으로 달성할 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 측정하는 방법은 당해 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 치료요법, 치료요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상체에 대해 사용된 제형에 따라 변할 것이다. 단일 또는 다중 투여는 용량 수준 및 치료하는 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 선택된 패턴으로 수행할 수 있다.
일반적으로, CHMSA 화합물의 적합한 용량은 1일당 대상체의 체중 킬로그램당 약 10 μg 내지 약 20 mg(보다 전형적으로 약 100 μg 내지 약 10 mg)의 범위이다. 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등인 경우, 투여된 양은 모 화합물을 기준으로 계산되므로 사용될 실제 중량은 비례적으로 증가된다.
화학적 합성
두문자어 및 약어
aq. : 수성
B2pin2 : 비스(피나콜레이토)디보란
DCM : 디클로로메탄
DEA : 디에틸아민
DMF : 디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 설폭사이드
Eq : 당량
ESI : 전자분무 이온화
EtOAc : 에틸 아세테이트
FID : 불꽃 이온화 검출기(flame ionization detector)
GC : 가스 크로마토그래피
HPLC : 고-성능 액체 크로마토그래피
KOAc : 아세트산칼륨
LAH : 수소화리튬 알루미늄
LCMS : 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LiAlH4 : 수소화리튬 알루미늄
m-CPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산
m/z : 질량-대-전하 비
MeOH : 메탄올
NaH : 수소화나트륨
NMR : 핵 자기 공명(분광학)
p-TSA : 파라-토루엔설폰산
PdCl2(PPh3)2 : 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(dppf)Cl2 : (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)
Pd(Ph3)4 : 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PPh3 : 트리페닐포스핀
rt : 실온
SFC : 초임계 유체 크로마토그래피
TFA : 트리플루오로아세트산
TFAA : 트리플루오로아세트산 무수물
Tf2O : 트리플루오로메탄설폰산 무수물
THF : 테트라하이드로푸란
TLC : 박층 크로마토그래피
TPP : 트리페닐포스핀
분석 HPLC
최종 화합물의 분석 HPLC 특성화를 다음과 같이 수행하였다:
컬럼: X -select CSH C18, 4.6 mm x 150 mm, ID 3.5 μm
주입 용적: 5 μL
유동 속도: 1 mL/min
용매:
A: 수중 0.1% 포름산 : 아세토니트릴(95 : 5)
B: 아세토니트릴
구배(B%는 1분 내지 8분 사이에 선형으로 증가된다):
Figure pct00043
합성 반응식 1
Figure pct00044
Figure pct00045
중간체 1
에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
톨루엔(400 mL) 중 에틸 4-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트(40.00 g, 235.00 mmol)의 교반 용액에, 에틸렌 글리콜(16.05 g, 258.50 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(일수화물)(0.45 g, 2.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)로 110℃에서 18시간 동안 물을 연속적으로 제거하면서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 포화된 NaHCO3 용액(100 mL)으로 퀀칭(quenching)시키고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 1(48.32 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 2
(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
Figure pct00046
THF(300 mL) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 중간체 1(48.32 g, 225.52 mmol)의 교반 용액에, 1M LAH 용액(225.52 mL, 225.52 mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2SO4 용액(240 mL)으로 퀀칭시켰다. 침전된 고체를 여과하고 EtOAc(250 mL)로 세척하였다. 여액으로부터, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 2(33.45 g, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
분석 데이타: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.95 (s, 4H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.32-1.23 (m, 2H).
중간체 3
8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00047
DCM(400 mL) 중 (1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 중간체 2 (33.45 g, 194.23 mmol)의 교반 용액에, 트리페닐포스핀(50.95 g, 194.23 mmol), 사브롬화탄소(67.63 g, 203.94 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트) n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 퀀칭시키고 DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 1 내지 10% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물 중간체 3(35.00 g, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 237.10 [M+1]+ (81Br).
중간체 4
8-(((4-브로모페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00048
THF:MeOH(2:1, 150 mL) 중 4-브로모벤젠티올(11.77 g, 62.26 mmol)의 교반 용액에, Cs2CO3(33.81 g, 103.78 mmol)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 3(12.20 g, 51.89 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 3의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 물(150 mL) 속에 용해하고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 구배 1 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 4(12.00 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 343.10 [M+H]+.
중간체 5
8-(((4-브로모페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00049
DCM(150 mL) 중 8-(((4-브로모페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 4(12.00 g, 34.96 mmol)의 교반 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(수 중 ~60%)(30.16 g, 104.87 mmol)을 0℃에서 30분의 기간 동안 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트) n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(100 mL)을 서서히 가하고 층을 분리하였다. 분리된 유기 층을 0℃로 냉각시키고, 포화된 수성 Na2S2O3 용액(100 mL)을 서서히 가하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 5(11.00 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 377.10 [M+1]+ (81Br).
중간체 6
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00050
1,4-디옥산(120 mL) 중 8-(((4-브로모페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 5(11.00 g, 29.31 mmol)의 교반 용액에, 아세트산칼륨(8.63 g, 87.93 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(9.68 g, 38.10 mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 15분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.31 g, 0.44 mmol)를 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 4시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 EtOAc(250 mL) 속에 용해하고 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 6(10.00 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 423.30 [M+H]+ 및 341.10 [M+H]+ (상응하는 보론산).
합성 반응식 2
Figure pct00051
중간체 7
8-(((2',4'-디플루오로-(1,1'-비페닐)-4-일)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00052
디옥산-물(3:1, 30 mL) 중 8-(((4-브로모페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 5(3.0 g, 8.0 mmol), 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.3 g, 9.6 mmol) 및 탄산나트륨(2.5 g, 24 mmol)의 혼합물을 30분 동안 아르곤을 사용하여 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.9 g, 0.78 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 60% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물 중간체 7(2.8 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 409.20 [M+H]+.
중간체 8
4-(((2',4'-디플루오로-(1,1'-비페닐)-4-일)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00053
0.5M 수성 HCl(20 mL) 중
8-(((2',4'-디플루오로-(1,1'-비페닐)-4-일)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 7(2.8 g, 6.9 mmol)을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), DCM 중 1% MeOH]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 5% 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 30분 동안 교반하고 DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 8(2.2 g, 조 물질)을 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
분석 데이타: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.3-7.23 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42-2.3 (m, 3H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H).
합성 화합물 1
시스-4-(((2',4'-디플루오로-(1,1'-비페닐)-4-일)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-04-A)
Figure pct00054
합성 화합물 2
트랜스-4-(((2',4'-디플루오로-(1,1'-비페닐)-4-일)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-04-B)
Figure pct00055
아르곤 하에 THF(30 mL) 중 4-(((2',4'-디플루오로-(1,1'-비페닐)-4-일)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온) 중간체 8(2.70 g, 조 물질)의 용액을 -20℃로 냉각시키고 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(2.96 mL, 8.9 mmol)를 이에 가하고, 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 2.5 g의 물질을 수득하였다. 1 g의 당해 조 물질을 제조 HPLC(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물을 합성 화합물 1(0.10 g) 및 합성 화합물 2(0.10 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 HPLC 방법: 컬럼- X-Select CSH 250 mm x 30 mm, 5μm; 유동 속도: 30 mL/min; 검출 파장: 210-400 nm; 이동 상: A: 수중 0.1% 포름산 및 B: 아세토니트릴.
Figure pct00056
분석 데이타(합성 화합물 1):
LCMS (ESI) m/z = 363.05 [M-H2O+1]+.
HPLC(일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.69분. 순도 = 99.5%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78-1.65 (brs, 1H), 1.6-1.35 (m, 6H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).
분석 데이타(합성 화합물 2):
LCMS (ESI) m/z = 363.0 [M-H2O+1]+.
HPLC(일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.43분. 순도 = 98.5%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 1.89-1.7 (m, 3H), 1.5-1.44 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
합성 반응식 3
Figure pct00057
중간체 9
4-클로로-4'-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄설포닐)-(1,1'-비페닐)-2-카보니트릴
Figure pct00058
1,4-디옥산:물(3:1)(40 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 6(3.27 g, 7.7 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨(2.46 g, 23.2 mmol)을 가한 다음, 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(1.67 g, 7.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 아르곤 대기하에 탈기시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.9 g, 0.78 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다시 10분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카)로 정제하여 표제 화합물 중간체 9(3.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 432.45[M+H]+.
중간체 10
4-클로로-4'-((4-옥소사이클로헥실)메탄설포닐)-(1,1'-비페닐)-2-카보니트릴
Figure pct00059
4-클로로-4'-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄설포닐)-(1,1'-비페닐)-2-카보니트릴 중간체 9(3.0 g, 7.0 mmol)를 0.5M 수성 HCl(30mL) 속에서 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 5% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 10(2.3 g, 조 물질)을 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 388.15 [M+H]+.
합성 화합물 3
4-클로로-4'-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메탄설포닐)-(1,1'-비페닐)-2-카보니트릴
(CHMSA-10-B)
Figure pct00060
합성 화합물 4
4-클로로-4'-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메탄설포닐)-(1,1'-비페닐)-2-카보니트릴
(CHMSA-10-A)
Figure pct00061
아르곤 대기 하에 무수 THF 중 4-클로로-4'-((4-옥소사이클로헥실)메탄설포닐)-(1,1'-비페닐)- 2-카보니트릴 중간체 10(2.3 g, 조 물질)의 교반 용액을 -20℃로 냉각시키고 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(2.3 mL, 6.9 mmol)를 이에 가하고, 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 제조 HPLC(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 3(0.110 g) 및 합성 화합물 4(0.115 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 HPLC 방법: 컬럼- X-Select CSH 250 mm x 30 mm, 5μm; 유동 속도: 30 mL/min; 검출 파장: 210-400 nm; 이동 상: A: 수중 0.1% 포름산 및 B: 아세토니트릴.
Figure pct00062
분석 데이타(합성 화합물 3):
LCMS (ESI) m/z =386.20 [M+1-H2O]+.
HPLC(일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.37분. 순도 = 99.0%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.8 Hz, J =2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.78 -1.70 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
분석 데이타(합성 화합물 4):
LCMS (ESI) m/z =386.05 [M+1-H2O]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.60분. 순도 = 99.8%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.57-1.36 (m, 6H), 1.26-1.17 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).
합성 반응식 4
Figure pct00063
중간체 11
4-브로모-3-플루오로벤젠티올
Figure pct00064
DCM(200 mL) 및 DMF(30 mL) 중 트리페닐포스핀(43.16 g, 164.53 mmol)의 교반 용액에, 4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(15.00 g, 54.84 mmol)를 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 5% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 1M 수성 HCl(150 mL)을 가하고, 층을 분리하고 유기 층을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 1M 수성 NaOH 용액(150 mL)에 넣고, 수득되는 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고 여액을 Et2O(2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1M 수성 HCl(150 mL)로 중화시키고 Et2O(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 11(7.00 g, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 자체로 사용하였다.
분석 데이타: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.35 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H).
중간체 12
8-(((4-브로모-3-플루오로페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00065
THF:MeOH(2:1, 30 mL) 중
4-브로모-3-플루오로벤젠티올 중간체 11(4.23 g, 20.43 mmol)의 교반 용액에, Cs2CO3(16.64 g, 51.07 mmol)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. MeOH:THF(1:1, 15 mL) 속에 용해된 8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 3(6.00 g, 25.54 mmol)을 동일한 온도에서 이에 적가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 10% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사 물(50 mL) 속에 용해하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 12(6.12 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 361.10 [M+1]+ (79Br).
중간체 13
8-(((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00066
DCM(50 mL) 중 8-(((4-브로모-3-플루오로페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 12(6.10 g, 16.88 mmol)의 교반 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(수 중 ~ 70%)(10.41 g, 42.21 mmol)을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 부분적으로 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 용액(70 mL)으로 퀀칭시키고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 13(5.80 g, 87%)을 무색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 395.00 [M+1]+ (81Br).
중간체 14
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00067
1,4-디옥산(60 mL) 중 8-(((4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 13(5.70 g, 14.49 mmol)의 교반 용액에, 아세트산칼륨(4.27 g, 43.48 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(4.78 g, 18.84 mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에 15분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.15 g, 0.22 mmol)를 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 4시간 동안 밀봉 튜브 속에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 EtOAc(100 mL)로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 14(7.45 g, 조 물질)를 검정색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 자체로 사용하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 359.20 [M+1]+(상응하는 보론산).
중간체 15
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00068
디옥산-물(3:1, 40 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 14(3.00 g, 6.81 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(2.17 g, 20.44 mmol), 4-브로모벤조니트릴(1.24 g, 6.81 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.79 g, 0.68 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 40% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOAc(50 mL) 속에 용해하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 15(2.20 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 416.00 [M+1]+.
중간체 16
2'-플루오로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00069
0.5M 수성 HCl(25 mL) 중 4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 15(2.20 g, 5.30 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 NaOH 용액(~ 20 mL)으로 pH 7로 중화시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 16(1.70 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 372.10 [M+1]+.
합성 화합물 5
2'-플루오로-4'-(((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-12-B)
Figure pct00070
합성 화합물 6
2'-플루오로-4'-(((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-12-A)
Figure pct00071
무수 THF(20 mL) 중 2'-플루오로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 16(1.70 g, 4.58 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(1.83 mL, 5.49 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 5(0.10 g, 6%) 및 합성 화합물 6(0.18 g, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 5):
LCMS(ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+.
HPLC(일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.07분. 순도 = 98.65%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 5H), 4.18 (s, 1H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 (br. s, 1H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 6):
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+.
HPLC(일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.33분. 순도 = 99.15%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 5H), 3.95 (s, 1H), 1.74 (br. s, 1H), 1.57-1.39 (m, 6H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 3H). (2H'는 용매 피크에서 합친다).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 10% B로 출발하고, 5분에 걸쳐 40% B까지 증가시키고, 40% B에서 4분간 유지시키고, 10% B로 1분에 걸쳐 환원시키고 10% B에서 2분 동안 유지시킨다.
컬럼: Chiralpak IA (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 260 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 5
Figure pct00072
Figure pct00073
중간체 17
4-시아노-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00074
DCM(50 mL) 중 3-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(5.00 g, 36.47 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸 아민(10.17 mL, 72.93 mmol)을 0℃에서 가한 다음 트리플릭(triflic) 무수물(7.35 mL, 43.76 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석시키고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(60 내지 120 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 17(7.00 g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
분석 데이타: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H).
중간체 18
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00075
디옥산:물(3:1, 40 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 6(2.50 g, 5.92 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(1.88 g, 17.76 mmol), 4-시아노-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 중간체 17(3.20 g, 11.83 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (0.68 g, 0.59 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사 EtOAc(50 mL) 속에 용해하고 물(50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 18(2.20 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 416.00 [M+H]+.
중간체 19
2-플루오로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00076
0.5M 수성 HCl(40 mL) 중 4'-(((1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 18(2.20 g, 5.30 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5% 수성 NaOH 용액으로 pH 7로 중화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 19(1.80 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 371.80 [M+H]+.
합성 화합물 7
2-플루오로-4'-(((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-01-B)
Figure pct00077
합성 화합물 8
2-플루오로-4'-(((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-01-A)
Figure pct00078
무수 THF(25 mL) 중 2-플루오로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 19(1.80 g, 4.85 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(1.94 mL, 5.82 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl 용액(30 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 30% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물 1.00 g을 수득하고, 이를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 7(0.16 g, 9%) 및 합성 화합물 8(0.20 g, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타(합성 화합물 7):
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 7.94분. 순도 = 98.33%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.07-8.03 (m, 3H), 7.89-7.82 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.84 (br. s, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 4H), 1.06 (s, 3H) (용매 피크로 합해진 1H).
분석 데이타(합성 화합물 8):
LCMS (ESI) m/z = 370.10 [M-H2O+1]+.
HPLC(일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.21분. 순도 = 98.33%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.07-8.03 (m, 3H), 7.90-7.82 (m, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 (br. S, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 10% B로 출발하여, 40% B까지 5분에 걸쳐 증가시키고, 40% B에서 4분 동안 유지시키고, 10% B로 1분에 걸쳐 환원시키고 10% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IA (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 260 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 6
Figure pct00079
중간체 20
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00080
디옥산:물(3:1, 40 mL) 중
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 6(3.30 g, 7.81 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(2.48 g, 23.44 mmol), 4-브로모-3-클로로벤조니트릴(1.69 g 7.81 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.90 g, 0.78 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®을 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사 EtOAc(100 mL) 속에 용해하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 20(3.00 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 432.20 [M+1]+.
중간체 21
2-클로로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00081
0.5M 수성 HCl(40 mL) 중
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 20(3.00 g, 6.95 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 n-헥산으로 적정하여 표제 화합물 중간체 21(2.50 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 388.20 [M+1]+.
합성 화합물 9
2-클로로-4'-(((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-05-B)
Figure pct00082
합성 화합물 10
2-클로로-4'-(((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-05-A)
Figure pct00083
THF(30 mL) 중 2-클로로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 21(2.50 g, 6.45 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(2.60 mL, 7.73 mmol)를 -20℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 40% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(30 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사(2 g)를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 30% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 1.00 g 혼합물을 수득하고, 이를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 9(0.13 g, 5%) 및 합성 화합물 10(0.20 g, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타(합성 화합물 9):
LCMS (ESI) m/z = 386.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.12분. 순도 = 99.66%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (br. s, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
분석 데이타(합성 화합물 9):
LCMS (ESI) m/z = 386.15 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.38분. 순도 = 98.48%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.24 (br. s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (br. s, 1H), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 등용매: 30% B.
컬럼: Chiralpak IA (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 256 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 7
Figure pct00084
Figure pct00085
중간체 22
2-브로모-5-머캅토벤즈아미드
Figure pct00086
진한 HCl(5.50 mL) 및 얼음(10 g) 중 5-아미노-2-브로모벤조니트릴(4.00 g, 20.30 mmol)의 슬러리에, NaNO2(1.46 g, 21.11 mmol) 및 H2O(10 mL)를 -5℃에서 가하고 수득되는 반응 혼합물을 H2O(10 mL) 중 칼륨 O-에틸 크산테이트(6.51 g, 40.60 mmol)의 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 75℃에서 교반하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 5% NaHCO3 용액(50 mL)을 사용하여 8로 조절하고 Et2O(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물(200 mL)로 세척하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOH(35 mL) 속에 용해하고, KOH(4.56 g, 81.20 mmol)를 가하고 수득되는 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 물(70 mL)을 조 잔사에 가하고 Et2O(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 3N H2SO4(60 mL)를 사용하여 pH 1 내지 2로 조절하고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 물(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 22(1.63 g, 조 물질)를 담갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 자체로서 사용하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 233.90 [M+1]+ (81Br).
중간체 23
5-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)티오)-2-브로모벤즈아미드
Figure pct00087
MeOH:H2O(2:1, 30 mL) 중 2-브로모-5-머캅토벤즈아미드 중간체 22(1.63 g, 7.03 mmol)의 교반 용액에, Cs2CO3(4.58 g, 14.06 mmol)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 3(1.65 g, 7.03 mmol)을 이에 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 40% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 물(10 mL)을 잔사에 가하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 23(0.80 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 385.93 [M+1]+.
중간체 24
5-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)티오)-2-브로모벤조니트릴
Figure pct00088
무수 THF(10 mL) 중
5-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)티오)-2-브로모벤즈아미드 중간체 23(0.80 g, 2.07 mmol)의 교반 용액에, TFAA(0.87 g, 4.14 mmol)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 24(0.70 g, 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 369.90 [M+1]+ (81Br).
중간체 25
5-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-브로모벤조니트릴
Figure pct00089
DCM(20 mL) 중
5-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)티오)-2-브로모벤조니트릴 중간체 24(0.70 g, 1.90 mmol)의 교반 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(수 중 ~ 70%)(0.94 g, 3.80 mmol)을 0℃에서 15분의 기간에 걸쳐 부분적으로 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 25(0.30 g, 39%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 400.05 [M+1]+.
중간체 26
2-브로모-5-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)벤조니트릴
Figure pct00090
1M HCl(20 mL) 중 5-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-브로모벤조니트릴 중간체 25(0.20 g, 0.50 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)으로 pH 8로 조절하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 26(0.12 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 자체로서 사용하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 399.05 [M+CH3CN+1]+ (81Br).
중간체 27
2-브로모-5-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)벤조니트릴
Figure pct00091
THF(15 mL) 중 2-브로모-5-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)벤조니트릴 중간체 26(0.12 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(0.13 mL, 0.40 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 27(0.10 g, 조 물질)을 담황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 자체로서 사용하였다.
합성 화합물 11
2',4'-디플루오로-4-(((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴
(CHMSA-06-B)
Figure pct00092
합성 화합물 12
2',4'-디플루오로-4-(((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴
(CHMSA-06-A)
Figure pct00093
디옥산:물(3:1, 8 mL) 중
2-브로모-5-(((4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐) 벤조니트릴 중간체 27(0.10 g, 0.27 mmol) 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.065 g, 0.27 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(0.085 g, 0.81 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.031 g, 0.027 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 20분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 60% EtOAc] 및 LCMS으로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite® 위에서 여과하고, EtOAc(30 mL)로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사 물(20 mL) 속에 용해하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물을 수득하였다. 당해 배치 조 물질(batch crude material)을 유사하게 제조한 다른 배치(50 mg 규모의 반응물)와 혼합하였다. 배치 둘 다로부터의 합한 조 물질을 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 11(0.007 g, 4%) 및 합성 화합물 12(0.02 g, 12%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 11):
LCMS (ESI) m/z = 388.15 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.23분. 순도 = 96.29%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 (br. s, 1H), 1.78 (br. s, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 12):
LCMS (ESI) m/z = 388.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.48분. 순도 = 98.05%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80 (br. s, 1H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 25% B로 출발하여, 50% B로 5분에 걸쳐 증가시키고, 50% B에서 4분 동안 유지시키고, 25% B로 1분에 걸쳐 환원시키고, 25% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IG (250 mmx 4.6 mm, 5 μm). 파장: 258 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 8
Figure pct00094
중간체 28
4-브로모-3-클로로벤젠티올
Figure pct00095
진한 HCl(6.67 mL) 및 얼음(11.67 g) 중
4-브로모-3-클로로아닐린(5.00 g, 24.22 mmol)의 교반 용액에, NaNO2(1.74 g, 25.19 mmol) 및 H2O(11.7 mL)를 -5℃에서 가하고 수득되는 디아조늄 용액을 H2O(11.7 mL) 중 칼륨 O-에틸 크산테이트(7.76 g, 48.43 mmol)의 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 75℃에서 교반하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, pH를 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 사용하여 8로 조절하고 Et2O(4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOH(41.67 mL) 중 KOH(6.21 g, 110.67 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 10% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 물(50 mL)로 희석시키고 Et2O(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 3N H2SO4(80 mL)를 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하고 DCM(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 물(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 28(2.20 g, 조 물질)을 담갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 29
8-(((4-브로모-3-클로로페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00096
DMF(20 mL) 중
4-브로모-3-클로로벤젠티올 중간체 28(3.42 g, 15.31 mmol)의 교반 용액에, NaH(광 오일 중 60% 분산액, 1.02 g, 25.52 mmol)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF(10 mL) 속에 용해된 8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 3(3.00 g, 12.76 mmol)를 이에 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 30분 동안 교반하고 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc] 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 29(2.50 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 379.05 [M+1]+ (81Br).
중간체 30
8-(((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00097
AcOH(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중
8-(((4-브로모-3-클로로페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 29(2.00 g, 5.29 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 퍼망가네이트(2.51 g, 15.88 mmol)를 0℃에서 부분적으로 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)으로 pH 8로 염기성화하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 30(1.20 g, 55%)을 무색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 411.05 [M+1]+ (81Br).
중간체 31
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00098
디옥산:물(3:1, 20 mL) 중
8-(((4-브로모-3-클로로페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 30(1.20 g, 2.93 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(0.93 g, 8.79 mmol), (4-시아노페닐)보론산(0.43 g, 2.93 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.34 g, 0.29 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 15분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 물(10 mL)을 조 잔사에 가하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 31(0.50 g, 39%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 432.10 [M+1]+.
중간체 32
2'-클로로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00099
0.5M 수성 HCl(15 mL) 중
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 31(0.50 g, 1.16 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH를 10% NaOH 용액(10 mL)을 사용하여 7로 조절하고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 32(0.43 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 429.25 [M+CH3CN+1]+.
합성 화합물 13
2'-클로로-4'-(((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-07-B)
Figure pct00100
합성 화합물 14
2'-클로로-4'-(((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-07-A)
Figure pct00101
무수 THF(10 mL) 중
2'-클로로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 32(0.43 g, 1.11 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(0.44 mL, 1.33 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 당해 배치 조 물질을 유사하게 제조된 다른 배치(0.45 g 규모 반응물)와 혼합하였다. 배치 둘다로부터의 합한 조 물질을 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 13(0.09 g, 10%) 및 합성 화합물 14(0.15 g, 16%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 13):
LCMS (ESI) m/z = 386.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.31분. 순도 = 99.52%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (br. s, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 3.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (br. s, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 14):
LCMS (ESI) m/z = 386.15 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.57분. 순도 = 97.31%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.75-7.70 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (br. s, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.28-1.22 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 25% B로 출발하여, 50% B로 5분에 걸쳐 증가시키고, 50% B에서 4분 동안 유지시키고, 25% B로 1분에 걸쳐 환원시키고 25% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IG (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 256 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 9
Figure pct00102
중간체 33
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠티올
Figure pct00103
톨루엔(20 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(2.00 g, 6.18 mmol)의 교반 용액에, 트리페닐포스핀(4.86 g, 18.55 mmol)을 0℃에서 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 20% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl(5 mL)로 퀀칭시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 10% KOH 용액(~ 10 mL)을 사용하여 pH ~ 10으로 염기성화하고, 수득된 고체를 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고 여액을 Et2O(2 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 2N HCl(~ 20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 33(1.00 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H).
중간체 34
8-(((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00104
아세톤(100 mL) 중 8-(브로모메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 3(7.00 g, 29.77 mmol) 및 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠티올 중간체 33(9.18 g, 35.73 mmol)의 교반 용액에, K2CO3(8.23 g, 59.54 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 34(6.00 g, 49%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
분석 데이타: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (br s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H).
중간체 35
8-(((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00105
DCM(70 mL) 중
8-(((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 34(6.00 g, 14.59 mmol)의 교반 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(수중 ~ 60%)(12.58 g, 43.77 mmol)을 0℃에서 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 서서히 가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 포화된 Na2S2O3 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 35(2.00 g, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 445.05 [M+1]+ (81Br).
중간체 36
8-(((2',4'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00106
디옥산:물(7:3, 10 mL) 중
8-(((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 35(1.00 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(0.72 g, 6.77 mmol), 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.54 g, 2.26 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.26 g, 0.23 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사 EtOAc(30 mL) 속에 용해하고 물(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 36(1.00 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 477.10 [M+1]+.
중간체 37
4-(((2',4'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00107
0.5M 수성 HCl(30 mL) 중 8-(((2',4'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 36(1.00 g, 2.10 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 40% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% NaOH 용액(~ 10 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 30분 동안 교반하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 37(0.90 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 433.10 [M+1]+.
합성 화합물 15
트랜스-4-(((2',4'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-08-B)
Figure pct00108
합성 화합물 16
시스-4-(((2',4'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-08-A)
Figure pct00109
무수 THF(15 mL) 중 4-(((2',4'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온 중간체 37(0.90 g, 2.08 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(0.83 mL, 2.50 mmol)를 -20℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 40% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물 0.60 g을 수득하고, 이를 키랄 제조 HPLC(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 15(0.18 g, 19%) 및 합성 화합물 16(0.06 g, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 15):
LCMS (ESI) m/z = 431.15 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 9.05분. 순도 = 98.26%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (br. s, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 16):
LCMS (ESI) m/z = 431.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 9.27분. 순도 = 98.20%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (br. s, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (br. s, 1H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).
키랄 제조 HPLC 방법:
컬럼: YMC CHIRAL AMYLOSE-SA, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm; 이동 상: A: n-헥산 + 0.1% DEA 및 B: DCM:MeOH (1:1); 유동 속도: 1.0 mL/min; 등용매: 15% B.
합성 반응식 10
Figure pct00110
중간체 38
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00111
1,4-디옥산(40 mL) 중 8-(((4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 35(4.00 g, 9.02 mmol)의 교반 용액에, 아세트산칼륨(2.66 g, 27.07 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(2.98 g, 11.73 mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.14 g, 0.198 mmol)를 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 20분 동안 탈기시키고 100℃에서 4시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 EtOAc(150 mL) 속에 용해하고 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 38(3.80 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 409.10 [M+1]+(상응하는 보론산).
중간체 39
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,5-디플루오로피리딘
Figure pct00112
디옥산:물(7:3, 10 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 38(1.00 g, 2.04 mmol) 및 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(0.40 g, 2.04 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(0.65 g, 6.12 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 15분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.24 g, 0.20 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOAc(100 mL) 속에 용해하고 물(75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 39(0.80 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 478.10 [M+1]+.
중간체 40
4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00113
0.5M 수성 HCl(50 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,5-디플루오로피리딘 중간체 39(0.80 g, 1.68 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 NaOH 용액(~ 20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 수득된 백색 고체를 n-헥산(25 mL)으로 연마하여 표제 화합물 중간체 40(0.70 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 474.10 [M+CH3CN]+.
합성 화합물 17
트랜스-4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-09-B)
Figure pct00114
합성 화합물 18
시스-4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-09-A)
Figure pct00115
THF(20 mL) 중 4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온 중간체 40 (0.70 g, 1.62 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(0.65 mL, 1.95 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(30 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 50% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물 0.50 g을 수득하고, 이를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 17(0.14 g, 19%) 및 합성 화합물 18(0.15 g, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 17):
LCMS (ESI) m/z = 432.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.66분. 순도 = 98.63%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76-8.75 (m, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98 (br. s, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 18):
LCMS (ESI) m/z = 432.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.91분. 순도 = 99.21%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76 (br. s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.88 (br. s, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.07 (s, 3H). (용매 피크에서 합쳐진 1H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 10% B로 출발하여, 40% B까지 5분에 걸쳐 증가시키고, 40% B에서 4분 동안 유지시키고, 10% B로 1분에 걸쳐 환원시키고 10% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IG (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 250 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 11
Figure pct00116
중간체 41
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00117
디옥산:물(7:3, 10 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 38(1.00 g, 2.04 mmol) 및 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(0.49 g, 2.45 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(0.65 g, 6.12 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 15분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.24 g, 0.20 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®을 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOAc(50 mL) 속에 용해하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 35% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 41(0.90 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 484.15 [M+1]+.
중간체 42
2-플루오로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00118
0.5M 수성 HCl(30 mL) 중
4'-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 41(0.90 g, 1.86 mmol)의 용액을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 NaOH 용액(~ 20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 42(0.85 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
합성 화합물 19
2-플루오로-4'-(((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-02-B)
Figure pct00119
합성 화합물 20
2-플루오로-4'-(((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸)설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-02-A)
Figure pct00120
무수 THF(10 mL) 중 2-플루오로-4'-(((4-옥소사이클로헥실)메틸)설포닐)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 중간체 42(0.85 g, 1.93 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(0.80 mL, 2.32 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl 용액(~ 30 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 50% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물 0.60 g을 수득하고 이를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 19(0.09 g, 10%) 및 합성 화합물 20(0.09 g, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 19):
LCMS (ESI) m/z = 438.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.77분. 순도 = 99.07%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (br. s, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 20):
LCMS (ESI) m/z = 438.15 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.83분. 순도 = 99.33%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (br. s, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 10% B로 출발하여, 40% B까지 5분에 걸쳐 증가시키고, 40% B에서 4분 동안 유지시키고, 10% B로 1분에 걸쳐 환원시키고 10% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IG (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 262 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 12
Figure pct00121
중간체 43
8-(((2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00122
디옥산:물(3:1, 40 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 6(3.27 g, 7.74 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(2.46 g, 23.23 mmol), 1-브로모-2,4-디클로로벤젠(1.75 g 7.74 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.89 g, 0.77 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®을 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOAc(150 mL) 속에 용해하고 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 43(3.00 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 441.10 [M+1]+.
중간체 44
4-(((2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00123
0.5M 수성 HCl(40 mL) 중 8-(((2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 중간체 43(3.00 g, 6.80 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 30% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 30분 동안 교반하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 DCM(10 mL) 속에 용해하고, 실온에서 교반하고 n-헥산(50 mL)을 이에 서서히 가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, n-헥산(25 mL)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 중간체 44(2.50 g, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 397.10 [M+1]+.
합성 화합물 21
트랜스-4-(((2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-11-B)
Figure pct00124
합성 화합물 22
시스-4-(((2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-11-A)
Figure pct00125
무수 THF(30 mL) 중 4-(((2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온 중간체 44(2.50 g, 6.29 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(2.52 mL, 7.55 mmol)를 -20℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 40% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(30 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, 구배 n-헥산 중 1 내지 40% EtOAc)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물 1.00 g을 수득하고, 이를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 21(0.20 g, 8%) 및 합성 화합물 22(0.20 g, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 21):
LCMS (ESI) m/z = 395.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 9.23분. 순도 = 98.26%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 1.85 (br. s, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 4H), 1.06 (s, 3H) (2H의 것은 용매 피크에서 합해진다).
분석 데이타 (합성 화합물 22):
LCMS (ESI) m/z = 435.00 [M+Na]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 9.51분. 순도 = 98.80%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (br. s, 1H), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 10% B로 출발하여, 40% B까지 5분에 걸쳐 증가시키고, 40% B에서 4분 동안 유지시키고, 10% B로 1분에 걸쳐 환원시키고 10% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IA (250 mm x4.6 mm, 5 μm). 파장: 253 nm. 유동 속도: 3 mL/min.
합성 반응식 13
Figure pct00126
중간체 45
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로페닐)-3,5-디플루오로피리딘
Figure pct00127
디옥산:물(3:1, 40 mL) 중 2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 중간체 14(3.00 g, 6.81 mmol)의 교반 용액에, 탄산나트륨(2.17 g, 20.44 mmol), 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(1.32 g, 6.81 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 20분 동안 탈기시켰다. 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(0.79 g, 0.68 mmol)을 이에 가하고 반응 혼합물을 다른 10분 동안 탈기시키고 100℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite® 위에서 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 EtOAc(50 mL) 속에 용해하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 45(2.50 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 428.15 [M+1]+.
중간체 46
4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)설포닐)메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00128
0.5M 수성 HCl(30 mL) 중
2-(4-(((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)설포닐)-2-플루오로페닐)-3,5-디플루오로피리딘 중간체 45(2.50 g, 5.85 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃가 되도록 하고, 5% NaOH 용액(20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(230 내지 400 메쉬 실리카 겔, n-헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 중간체 46(2.10 g, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다.
분석 데이타: LCMS (ESI) m/z = 384.10 [M+1]+.
합성 화합물 23
트랜스-4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-03-B)
Figure pct00129
합성 화합물 24
시스-4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)설포닐)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-03-A)
Figure pct00130
무수 THF(20 mL) 중
4-(((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)설포닐)메틸) 사이클로헥산-1-온 중간체 46(2.10 g, 5.48 mmol)의 교반 용액에, 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(2.19 mL, 6.57 mmol)를 -20℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC[(TLC 실리카 겔 플레이트), n-헥산 중 50% EtOAc]로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 SFC 크로마토그래피(하기 세부사항 참고)로 정제하여 표제 화합물 합성 화합물 23(0.10 g, 5%) 및 합성 화합물 24(0.10 g, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이타 (합성 화합물 23):
LCMS (ESI) m/z = 382.10 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 7.91분. 순도 = 99.42%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74-8.73 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 (br. s, 1H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
분석 데이타 (합성 화합물 24):
LCMS (ESI) m/z = 382.15 [M-H2O+1]+.
HPLC (일반적인 방법 참고): 체류 시간 = 8.19분. 순도 = 99.83%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.94-7.84 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (br. s, 1H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
SFC 크로마토그래피 세부사항:
이동 상: A: CO2; B: MeOH 중 0.1% NH3.
구배: 10% B로 출발하여, 40% B로 5분에 걸쳐 증가시키고, 40% B에서 4분 동안 유지시키고, 10% B로 1분에 걸쳐 환원시키고, 10% B에서 2분 동안 유지시켰다.
컬럼: Chiralpak IA (250 mm x 4.6 mm, 5 μm). 파장: 277 nm. 유동: 3 mL/min.
X-선 분석
CHMSA-04-B에 대한 구조의 확인
적절한 크기의 결정을 CHMSA-04-B의 거대 샘플(bulk sample)로부터 선택하고 단일 결정 x-선 분석에 100 °K에서 적용시켰다. 분석은 구조를 확인하였으며 사이클로헥산 환 상의 4-위치에서 하이드록실 그룹의 탄소 치환체로의 트랜스 구조를 나타내었다.
단일 결정 데이타를 Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, 0(Zero)에서 Cu, Oxford Cryosystems Cobra 냉각 장치가 장착된 Atlas CCD 회절계 상에서 수집하였다. 데이타를 실험 표에 기술한 바와 같은 Cu Kα 방사선을 사용하여 수집하였다. 구조를 분해(solving)하고 Bruker AXS SHELXTL suite 또는 OLEX2 결정학 소프트웨어로 정의하였다. 결정 구조에 대한 참고 디프렉토그램(diffractogram)을 C. F. a. Macrae, "Mercury: visualization and analysis of crystal structures", J. Appl. Cryst., vol. 39, pp. 453-457, 2006을 사용하여 생성하였다.
[표 1]
Figure pct00131
원자 좌표 및 등가의 등방성 원자 변위 매개변수(equivalent isotropic atomic displacement parameter)(A2)(U(eq)는 직교화된 Uij 텐서(tensor) 추적의 1/3으로서 정의된다)는 다음 표에 요약되어 있다. F1은 하나의 회전이성체에서 중심 아릴-아릴 결합에 대해 97% 배향되고 주요 회전이성체에 대해 180도에 있는 회전이성체에서 3% 배향된다.
Figure pct00132
[표 2]
Figure pct00133
XRPD 패턴을 결정 구조(100 °K)로부터 계산하고 거대 결정(실온에서 수집함)에 대해 실험 회절도(experimental diffractogram)와 비교하였다. 회절도는 잘 일치하며 수득된 단일 결정 구조가 거대 공급된 물질을 나타냄을 입증한다.
X-선 분말 회절(XRPD) 회절도를 Bruker D8 회절계에서 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA) 및 Ge 모노크로메터(monochromator)가 장착된 θ-2θ 각도계를 사용하여 수집하였다. 입사 빔을 2.0 mm 발산 슬릿(divergence slit)에 이어 0.2 mm 산란방지 슬릿(antiscatter slit) 및 칼날(knife edge)을 통과시켰다. 회절된 빔을 2.5°솔라 슬릿(Soller slit)에 이어 린크세이 검출기(Lynxeye Detector)가 있는 8.0 mm 수신 슬릿을 통과시켰다. 데이타 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD Commander 및 Diffrac Plus EVA이었다.
XRPD 샘플을 분말 형태의 화합물을 사용하여 평편한 플레이트로서 주위 온도 하에 작동시켰다. 샘플은 평편한 표면으로 부드럽게 누르거나 절단된 캐비티(cavity) 내로 팩킹(packing)하여 연마된 제로-배경(polished, zero-background)(510) 실리콘 웨이퍼(wafer) 상에 제조하였다.
포함된 XRPD 데이타 수집 매개변수:
각도 범위: 2 내지 42° 2θ;
단계 크기: 0.05° 2θ; 및
수집 시간: 0.5 s/단계(총 수집 시간: 6.40 분).
추가 "확장된(Scaled-Up)" 합성 방법
분석적 가스 크로마토그래피(GC)
분석은 다음 시스템에서 수행하였다:
시스템 : Agilent 7890 시리즈 가스 크로마토그래피 또는 등가물.
컬럼 : HP-5, 30 m x 0.32 mm, 0.25 μm 필름 두께(Ex: J&W, 파트 번호: 19091J-413).
오븐 프로그램 : 40 ℃ (1분 동안 유지시킴), 분당 10℃로 260℃까지 증가시킴(5분 동안 유지시킴).
주입기 : 250℃.
검출기 : 350℃ FID.
헤드 압력 : 10 psi, 고정압.
담체 가스 : 질소.
슬플릿 비(Split ratio) : 10:1(슬릿).
주입 용적 : 1 μL.
라이너(Liner) : 글래스 울 인서트(glass wool insert)가 있는 SGE 포커스라이너(focusliner).
희석제 : 디클로로메탄.
분석 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
분석은 다음 시스템에서 수행하였다:
시스템 : Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 또는 등가물.
컬럼 : Acquity BEH 페닐 4.6 x 30 mm; 1.7 μm 입자 크기(ex: Waters #186004644).
주입 용적 : 5 μL.
유동 속도 : 2.0 mL/min.
검출 : 210 nm 자외선 검출.
컬럼 온도 : 40℃.
후속 작동(Post run) : 2.3분.
용매 : A: 물:TFA(100:0.03); B: 아세토니트릴:TFA(100:0.03)
구배:
Figure pct00134
질량 분광법 조건
분석을 다음 시스템에서 수행하였다:
시스템 : Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS.
이온 극성 : 양성.
이온 공급원 유형 : ESI.
분무기(Nebuliser) : 50 psi.
건조 가스(Dry gas) : 10 L/min.
건조 온도(Dry temperature) : 350℃.
표적 질량 : 400 m/z.
스캔 범위 : 50 m/z - 1000 m/z.
합성 반응식 14
Figure pct00135
중간체 47
1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-3-온
Figure pct00136
N2 하에 10 L 들이 플랜지 플라스크(flange flask)에 에틸 4-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트(550 g, 3.23 mol) 및 THF(5060 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF(1078 mL, 3.23 mol) 중 3M MeMgCl를 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. TLC(1% EtOAc/DCM)는 출발 화합물이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(2.75 L) 및 물(5.5 L)의 혼합물내로 <15℃에서 퀀칭시켰다. 생성물을 EtOAc(5.5 L)로 추출하고 수성 층을 EtOAc(5.5 L)로 역 추출하기 전에 분리하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이는 470.9 g의 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카(10 kg)상에서 1% EtOAc/DCM로 용출시켜 정제하였다. 선명한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 47(104.0 g, 23%)을 NMR에 의해 >95%의 순도로 수득하였다.
분석 데이타:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 6H), 1.36 (s, 3H).
중간체 48
시스-4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00137
N2 하에 5 L의 플랜지 플라스크에 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-3-온 중간체 47(104.0 g, 0.742 mol) 및 THF(1.5 L)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 3M LiAlH4 용액(739.8 mL, 2.219 mol)을 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 적가 충전하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. TLC(1% EtOAc/DCM)는 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-3-온 중간체 47가 남아있지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 로첼 염(Rochelle salt) 수용액(0.75 L)으로 퀀칭시켜 점성 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 EtOAc(0.75 L) 와 물(1.5 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(0.75 L)로 역 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이는표제 화합물 중간체 48(86.2 g, 조 물질)을 NMR에 의해 >95% 및 GC에 의해 98.0%의 순도로 제공하였다.
분석 데이타:
GC: 체류 시간: 10.0분; 순도: 98.0%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.47 - 1.24 (m, 5H), 1.22 (s, 3H). 이러한 분자의 2개의 교환가능한 양성자는 이러한 NMR 스펙트럼에서 나타나지 않는다.
중간체 49
시스-4-(브로모메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00138
N2 하에 2 L의 플랜지 플라스크에 트리페닐포스핀(334.7 g, 1.276 mol) 및 DCM(1 L)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CBr4(22.2 g, 0.670 mol)를 0 내지 5℃에서 20분에 걸쳐 부분으로 충전시켰다. 시스-4-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 48(92.0 g, 0.638 mol)을 30분에 걸쳐 0 내지 5℃에서 부분으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였으며 여기서 NMR 분석은 ~13%의 출발 물질이 남았음을 나타내었다. 트리페닐포스핀(33.5 g, 0.128 mol)을 충전시키고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NMR 분석은 <1%의 출발 물질이 남았음을 확인하였다. 고체를 여과로 제거하고 여액을 물(1 L)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(1 L)으로 역 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 20% EtOAc/헵탄 속에 로딩(loading)되고 25% EtOAc/헵탄으로 용출시킨 실리카(2 kg) 상에서 정제하였다. 선명한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 49(96.1 g, 73%)를 NMR에 의해 >95% 및 GC에 의해 98.3%로 수득하였다.
분석 데이타:
GC: 체류 시간: 11.0분; 순도: 98.3%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 1H).
중간체 50
시스-4-{[(4-브로모페닐)설파닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00139
N2 하에 1 L들이 3-구 플라스크에 시스-4-(브로모메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 49(42.3 g, 0.204 mol), 4-브로모티오페놀(38.6 g, 0.204 mol), 탄산세슘(133.1 g, 0.408 mol), MeOH(210 mL) 및 THF(420 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하고 여기서 HPLC는 2.2%의 4-브로모티오페놀이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물에 시스-4-(브로모메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 49(0.86 g, 4.15 mmol)를 충전하고 반응물을 추가로 30분 동안 60℃에서 교반하였다. HPLC는 0.3%의 4-브로모티오페놀이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(390 mL)와 물(390 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(195 mL)로 역 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 중간체 50(57.3 g, 조 물질)을 HPLC에 의해 99.4%의 순도 및 NMR에 의해 >95%의 순도로 제공하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 3.5분; 순도: 99.4%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 2.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 1H).
중간체 51
시스-4-[(4-브로모벤젠설포닐)메틸]-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00140
N2 하에 2 L의 플랜지 플라스크에 시스-4-{[(4-브로모페닐)설파닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 50(56.0 g, 0.178 mol) 및 DCM(560 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 메타-클로로퍼벤조산(77%)(79.6 g, 0.355 mol)을 0 내지 5℃에서 15분에 걸쳐 한번에 충전하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 0.2%의 시스-4-{[(4-브로모페닐)설파닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 50이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 포화된 NaHCO3 용액(560 mL + 280 mL) 및 포화된 Na2S2O3(560 mL + 280 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 중간체 51(52.4 g, 조 물질)을 HPLC에 의해 97.0%의 순도 및 NMR에 의해 >95%의 순도로 제공하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 2.9분; 순도: 97.0%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (br s, 1H).
중간체 52
1-메틸-시스-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}사이클로헥산-1-올
Figure pct00141
N2 하에 1L들이 3-구 플라스크에 시스-4-[(4-브로모벤젠설포닐)메틸]-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 51(46.5 g, 0.134 mol), 아세트산칼륨(39.4 g, 0.402 mol), 비스(피나콜레이토)디보란(44.2 g, 0.174 mol) 및 디옥산(460 mL)을 충전시켰다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여(purged) 탈기시켰다. 반응 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.42 g, 2.02mmol)를 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류(100℃)시키며 여기서 HPLC는 2.2% 시스-4-[(4-브로모벤젠설포닐)메틸]-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 51이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 위에서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 52(98.2 g, 51.0 g 활성의, 조 물질)를 HPLC에 의해 73.3%의 순도 및 NMR 검정에 의해 52%의 순도로 제공하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 1.9분; 순도: 73.3%.
합성 화합물 25
2-플루오로-4'-{[시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]메탄설포닐}-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴
(CHMSA-01-A)
Figure pct00142
N2 하에 1L들이 3-구 플라스크에 1-메틸-시스-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}사이클로헥산-1-올 중간체 52(51.0 g, 0.129 mol), 탄산산나트륨(41.1 g, 0.388 mol), 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(28.8 g, 0.144 mol), 디옥산(500 mL) 및 물(153 mL)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.95 g, 0.013 mol)을 반응 혼합물에 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 반응 혼합물을 11시간 동안 가열하여 환류(~90℃)시키고 여기서 HPLC는 0.9%의 1-메틸-시스-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}사이클로헥산-1-올 중간체 52가 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(510 mL)에 넣은 후 물(510 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc(510 mL)로 역 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이는 75.5 g의 조 물질을 제공하였으며 이를 40 내지 60% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카(2.55 kg) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 선명한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 합성 화합물 25(26.1 g, 52%)를 HPLC에 의해 97.9%의 순도 및 NMR에 의해 >95%의 순도로 수득하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 3.1분; 순도: 97.9%.
LCMS (ESI): m/z = 370.10 [M-H2O+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.05 - 7.99 (m, 3H), 7.87 - 7.77 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.01 (s, 3H).
합성 반응식 15
Figure pct00143
중간체 53
시스-4-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)설파닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00144
N2 하에 1L들이 3-구 플라스크에 시스-4-(브로모메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 49(35.5 g, 0.171 mol), 4-브로모-3-플루오로-벤젠티올(35.5 g, 0.171 mol), 탄산세슘(111.7 g, 0.343 mol), MeOH(142 mL) 및 THF(284 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가온시키고 여기서 HPLC는 3.5%의 4-브로모-3-플루오로-벤젠티올이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물에 시스-4-(브로모메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 49(2.23 g, 10.77 mmol)를 충전시키고 반응물을 추가로 30분 동안 60℃에서 교반하였다. HPLC는 0.3%의 4-브로모-3-플루오로-벤젠티올이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(360 mL)와 물(360 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(180 mL)로 역추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 중간체 53(54.9 g, 조 물질)을 HPLC에 의해 97.6%의 순도 및 NMR에 의해 >95%의 순도로 제공하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 3.6분; 순도: 97.6%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.1, 9.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 4H), 1.20 (s, 3H). 당해 분자의 교환가능한 양성자는 NMR 스펙트럼에서 나타나지 않는다.
중간체 54
시스-4-[(4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐)메틸]-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00145
N2 하에 2L들이 플랜지 플라스크에 시스-4-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)설파닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 53(54.0 g, 0.162 mol) 및 DCM(540 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 메타-클로로퍼벤조산(77%)(79.9 g, 0.356 mol)을 0 내지 5℃에서 15분에 걸쳐 부분으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 0.9%의 시스-4-{[(4-브로모-3-플루오로페닐)설파닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 53이 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 포화된 NaHCO3 용액(540 mL + 270 mL) 및 포화된 Na2S2O3 용액(540 mL + 270 mL)으로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물 중간체 54(50.1 g, 조 물질)를 HPLC에 의해 98.2%의 순도 및 NMR에 의해 >95%의 순도로 제공하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 3.0분; 순도: 98.2%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 2.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 5H), 1.16 (s, 3H).
중간체 55
시스-4-{[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올
Figure pct00146
N2 하에 1L들이 3-구 플라스크에 시스-4-[(4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐)메틸]-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 54(45.0 g, 0.123 mol), 아세트산칼륨(36.3 g, 0.370 mol), 비스(피나콜레이토)디보란(40.7 g, 0.160 mol) 및 디옥산(450 mL)을 충전시켰다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 반응 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.3 g, 1.85 mmol)를 충전시켰다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류(100 ℃)시키고 여기서 HPLC는 3.3%의 시스-4-[(4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐)메틸]-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 54가 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.4 g, 0.57 mmol)를 충전시킨 후 환류(100 ℃)에서 45분 동안 교반하였으며 여기서 HPLC 프로파일에 유의적인 변화가 없었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 위에서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 중간체 55(94.5 g, 35.9 g 활성의, 조 물질)를 HPLC에 의한 90.0%의 순도 및 NMR 검정에 의한 38%의 순도로 수득하였다.
분석 데이타: HPLC: 체류 시간: 1.9분; 순도: 90.0%.
합성 화합물 26
시스-4-{[4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로벤젠설포닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올
(CHMSA-03-A)
Figure pct00147
N2 하에 500 mL들이 3-구 플라스크에 시스-4-{[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 55(25.9 g, 0.063 mol), 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(12.8 g, 0.066 mol), 탄산칼륨(26.1 g, 0.189 mol), THF(260 mL) 및 물(78 mL)을 충전시켰다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 반응 혼합물에 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)(4.6 g, 6.3 mmol)을 충전시켰다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징하여 탈기시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류(65℃)시키고 여기서 HPLC는 0.9%의 시스-4-{[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 55가 남았고 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘이 관찰되지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 70.3 g의 조 물질을 수득하였다. 이러한 조 물질을 다른 유사한 반응으로부터의 조 물질과 2 g의 시스-4-{[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 55를 사용하여 합하였다. 합한 조 물질을 1% MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카(50 eq) 상에서 정제하여 20.1 g의 표제 화합물 합성 화합물 26을 HPLC에 의해 97.0%의 순도로 수득하였지만, 단리된 물질의 NMR은 일부 사이클로헥산이 불순물에 관한 것이며 시스-4-{[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설포닐]메틸}-1-메틸사이클로헥산-1-올 중간체 55가 남아있음을 나타내었다. 물질을 혼합된 분획으로부터 단리된 6 g의 조 물질과 합하고 40 내지 50% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카(50 eq) 상에서 2회 정제하였다. 선명한 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 합성 화합물 26(10.3 g, 38%)을 HPLC에 의해 98.9%의 순도 및 NMR에 의해 >95%의 순도로 수득하였다.
분석 데이타:
HPLC: 체류 시간: 2.9분; 순도: 98.9%.
LCMS (ESI): m/z = 382.2 [M-H2O+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
생물학적 연구
생물학적 연구 1
단핵구 ATP 생산 검정
시험 화합물의 시험관내 효능을 Thp1 사람 단핵구 세포와 함께 항온처리하고 후속적으로 개똥벌레 루시퍼라제(firefly luciferase)를 사용하여 아데노신 트리포스페이트(ATP)로 측정하였다.
ATP는 모든 대사적으로 활성인 세포에 존재한다. 세포가 온전성(integrity)을 잃는 경우, ATP를 합성하는 이의 능력은 신속히 상실된다. 따라서 ATP 농도는 세포가 괴사 또는 세포자멸사를 겪는 경우 감소되며 이의 농도는 세포 생존능(cell viability)의 마커(marker) 또는 세포 증식의 마커로서 일반적으로 사용된다. 참고, 예컨대, Kang et al., 2015; Jiang et al., 2013. ATP의 수준은 개똥벌레(포니투스 피랄리스(Photinus pyralis)) 루시퍼라제를 기반으로 한 시스템(참고, 예컨대, Auld et al., 2009)을 사용하여 시판되는 키트로 모니터링할 수 있다. ATPlite™으로 공지된 시스템은 시험관내에서 세포 생존능에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해 사용되었다. 이러한 1-단계 검정 시스템은 세포로부터의 ATP와 하기 반응식에 나타낸 바와 같은, 첨가된 루시퍼라제 및 D-루시페린의 반응에 의해 유발된 광의 생산을 기반으로 하는 아데노신 트리포스페이트(ATP) 모니터링 시스템이다:
Figure pct00148
방출된 광은 ATP 농도에 비례한다.
Thp1 세포를 96-웰 플레이트 속에서 1% FBS가 들어있는 125 μL의 RPMI-1640(글루코즈 없음) 속에서 웰당 112500개의 세포에서 플레이팅(plating)하였다. 시험 화합물을 DMSO 속에서 100 mM 용액으로서 제조하였다. 이러한 스톡 용액(stock solution)을 DMSO 속에서 희석한 다음 배양 배지(RPMI) 속에서 1000x로 희석한 후 웰(well)에 직접 가하여 목적한 최종 화합물 농도를 수득하였다. 37℃ / 5% CO2에서 24시간 항온처리 후, ATPLiteTM(Perkin Elmer)을 각각의 웰(1 : 10 v/v, 10 μL)에 가하였다. 플레이트를 이후에 실온에서 5분 동안 항온처리하고 방출된 광을 0.3 초의 측정 시간 및 비닝(binning) 4x4로 Viewlux에서 정량화하였다.
각각의 시험 화합물에 대한 평균 결과는 세포 생존능을 반영하는 평균 대조군 값의 퍼센트(%)로 나타내었다. 시험한 농도에 걸친 평균 값을 이후 플롯팅(plotting)하고 IC50을 Grafit(Erithacus Software)로부터의 소프트웨어를 사용하여 4-매개변수 IC50 방정식에 대해 데이타를 조정함으로써 계산하였다. 각각의 실험을 2회 반복하고 데이타를 실험 둘 다로부터 평균 IC50으로 나타낸다.
결과는 다음 표에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure pct00149
(1) 농도당 n=2개의 복제물을 사용하여 10 μM 내지 10 nM의 농도 범위의 9-점 농도(9-point concentration)를 사용하여 수득함.
데이타는 본원에 기술된 많은 CHMSA 화합물, 및 특히 화합물 CHMSA-02-A, CHMSA-02-B, CHMSA-08-A, 및 CHMSA-090A가 참고 화합물과 비교하여, Thp1 단핵구 ATP 검정에서 탁월한 효능을 나타낼 뿐만 아니라 효능의 손실이 없음을 나타낸다.
생물학적 연구 2
사람 및 랫트(Rat) 간세포 연구
시험 화합물의 대사 안전성을 약물 대사에 포함된 가장 중요한 효소(시토크롬 P450s)의 1차 공급원인, 랫트 또는 사람 간세포의 존재하에 항온처리한 경우 화합물이 사라지는 속도를 결정함으로써 측정하였다. 1차 간세포의 존재하에서 약물 안전성의 연구는 생체내 약물 안전성의 신속한 예측을 허용하는 가치있는 모델로서 허용된다.
랫트 또는 사람 간세포를 시판원(commercial source)으로부터 수득하고 생존능을 사용 전에 트립판 블루 용액을 사용하여 평가하였다. 시험 화합물(최종 농도 1 μM, 0.1% DMSO, 0.9% 아세토니트릴) 또는 마커(디클로페낙 또는 딜티아젬, 최종 검정 농도 1 μM, 0.1% DMSO, 0.9% 아세토니트릴)를 풀링된(pooled) 간세포와 함께 60분의 기간 동안 항온처리하고 샘플을 6개 이하의 시점에서 제거하고 시험 화합물의 존재/양에 대해 LC-MS/MS로 분석하였다.
각각의 화합물을 0, 5, 15, 30, 45, 또는 60분 동안 항온처리하였다. 반응을 적절한 시점에서 내부 표준(1 μM 톨부타미미드)을 함유하는 메탄올을 첨가하여 중지시키고, 혼합하여 -20℃에서 ≥ 1 시간 동안 두어 퀀칭시키고 단백질이 침전되도록 하였다. 모든 샘플을 원심분리(2500 x g, 20분, 4℃)하였다. 분취량(aliquot)을 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 반응을 37℃에서 2회 수행하였다.
데이타를 가공하고, 결과를 시간에 대해 ln(농도)로 플롯팅하였다. 제거 속도 상수(회귀 라인(regression line)의 기울기, k)를 다음 식을 사용하여 계산하였으며, 여기서 C(t)는 시간 t에서의 농도이고 C(0)는 출발 농도이다:
Figure pct00150
반감기(t1/2)를 다음 식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00151
고유의 간격(intrinsic clearance)(Cl int )을 다음 식을 사용하여 계산하였으며, 여기서 [세포]는 검정에서 간세포 농도이다:
Figure pct00152
데이타는 다음 표에서 요약한다.
[표 4]
Figure pct00153
데이타는 본원에 기술된 많은 CHMSA 화합물이 참고 화합물의 대사 안전성보다 더 큰 대사 안전성을 나타내고, CHMSA-02-A, CHMSA-03-A, CHMSA-03-B, CHMSA-12-A, 및 CHMSA-12-B는 탁월하게 양호한 안전성을 나타냄을 입증한다.
생물학적 연구 3
수성 용해도
수성 용해도는 화합물을 절식 상태로 자극시킨 장액(FaSSIF)으로 평형화시켜 측정하고 분광계적으로(spectrophotometrically) 정량화하였다.
FaSSIF는 후술된 바와 같이 제조하였다:
블랭크 FaSSIF의 제조: 0.21 g의 수산화나트륨(NaOH) 펠렛(pellet), 1.97 g의 인산이수소나트륨(NaH2PO4.2H2O) 및 3.09 g의 염화나트륨(NaCl)을 400 mL의 탈이온수 속에 용해하였다. pH를 1M 염산을 사용하여 6.5로 조절하고 추가로 탈이온수를 500 mL의 최종 용적에 가하였다.
FaSSIF의 제조: 0.056 g의 SIF 분말(나트륨 타우로콜레이트 및 레시틴 함유)(Phares AG)을 25 mL의 블랭크(blank) FaSSIF 속에 용해하고 분말이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 불투명해지는 동안의 2시간 동안 정치되도록 하고, 이를 24시간 내에 사용하였다. 최종 용액 조성물을 다음과 같이 특성화하였다:
나트륨 타우로콜레이트: 3 mM
레시틴: 0.75 mM
삼투압: 270 ± 10 mOsmol
pH: 6.5
수성 용해도를 공지된 농도의 시험 화합물(DMSO 속에 용해시킴)을 FaSSIF 내로 스파이킹(spiking)하고 16시간 동안 항온처리함으로써 측정하였다. 광학 밀도(optical density)를 항온처리 말기에 사용된 시험 화합물 및 참고 화합물(reference)에 대해 측정하여 용해도를 결정하였다. 요약하면, 2개의 샘플을 각각의 측정을 위해 제조하였다: 시스템 용액(포스페이트 없음, 저 흡수 완충제) 및 프로판올 속에 희석시킨 DMSO 중 시험 화합물의 스톡 용액으로 이루어진 참고 샘플; 및 0.2 mM에서 시험 화합물로 스파이크된 0.5 mL의 FaSSIF로 이루어진 시험 샘플(3개로 제조). 각각의 샘플을 실온에서 16시간 동안 250-rpm에서 일정하게 진탕시키면서 항온처리하였다. 항온처리 기간 말기에, 0.3 mL의 각각의 샘플을 pION 여과기 플레이트(PION, Woburn MA)를 통여 여과하고, 프로판올을 사용하여 1:1로 희석시키고 UV 분광법을 사용하여 λmax(190 내지 400 nM)에서 Spectra Max Plus - Version 2.1000(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)을 사용하여, μSOL Explorer 용해도 측정 소프트웨어(pION, 매사츄세츠주 워번(Woburn) 소재)로 스캐닝하였다.
FaSSIF 용해도는 다음 식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00154
여기서:
"OD"는 광학 밀도이고;
"Cr"은 참고 화합물의 농도(33.4 μM)이고;
"분자량"은 시험 화합물에 대한 것이다(예컨대, ABD735의 경우 381.44).
데이타는 다음 표에 요약한다.
[표 5]
Figure pct00155
(1) 연구당 3개의 복제물을 pH 6.5에서 작동시켰다.
(2) 연구당 2개의 복제물을 pH 6.8에서 작동시켰다.
데이타는 본원에 기술된 CHMSA 화합물이 참고 화합물과 동일한 용해도를 나타냄을 입증한다.
생물학적 연구 4
대사산물 확인
랫트에서 대사산물의 형성을 평가하여 비아릴 대사산물을 형성하는 화합물의 경향성을 결정하였다.
상응하는 설폰아미드 화합물(예를 들면, 참고 화합물 HMC-C-01-A)은 지속적이고 긴 반감기를 갖는 설폰아미드 대사산물을 생성시킨다. 또한, 비아릴 설폰아미드 대사산물은 랫트에서 대사의 유도인자로서 작용하며, 이는 설치류에서 독성의 평가를 복잡하게 할 수 있다. 따라서, 비아릴 설폰아미드 대사산물을 형성할 경향성이 낮을 수록, 사람 용도용의 개발을 위한 화합물의 잠재적인 적합성이 커진다.
8 내지 12주령의 한 위스타(Han Wistar) 랫트로부터의 혈장 샘플을 시험 화합물을 투여한 동물로부터 수집하였다. 1 mg/kg의 용량에서 시험 화합물을 5% NMP, 5% Solutol HS, 및 90% 정상 염수 중의 용액으로서 정맥내 투여하였다. 동물은 연구 전반에 걸쳐서 사료에 자유로이 접근하도록 하였다. 혈액 샘플을 정맥내 투여(0.033, 0.1, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 및 24 시간) 후 12 시점에서 광 이소플루란 마취하에 취하였다. 혈액 샘플을 각각의 시점에서 3마리 세트의 랫트로부터 항응고제로서 K2EDTA를 함유하는 표지된 미세 원심분리 튜브 속에 수집하였다. 혈장 샘플을 전혈의 원심분리로 분리하였다.
모든 샘플을 아세토니트릴을 사용하여 단백질 침전에 의해 분석에 대해 가공하고 목적에 맞는(fit-for-purpose) LC-MS/MS 방법으로 분석하였다.
연구 완료시, 결과를 대사산물의 검출 및 형성 시간으로 나타내었다.
도 1은 본원에 기술된 방법을 이용하여 수득된 것으로서, 참고 화합물 HMC-C-01-A(채워진 원) 및 상응하는 비아릴 설폰아미드 대사산물(MET-001)(빈 원)에 대한 혈장 농도(ng/mL) 대 투여 후 시간(시간)의 그래프이다. 대사산물은 다량으로 형성되었으며 시간에 걸쳐 누적되었다.
[표 6]
Figure pct00156
도 2는 본원에 기술된 방법을 사용하여 수득된 것으로서, 화합물 CHMSA-10-B(채워진 원) 및 상응하는 비아릴 설폰산 대사산물(MET-002)(빈 원)에 대한 혈장 농도(ng/mL) 대 투여 후 시간(시간)의 그래프이다. 대사산물은 투여 후 0.5 시간째에, 일시적으로만 검출되었다.
[표 7]
Figure pct00157
참고 화합물 HMC-C-01-A는 다량(시간에 걸쳐 누적됨)의 비아릴 설폰아미드 대사산물(MET-001)을 생성하였지만, 화합물 CHMSA-10-B는 비아릴 설폰아미드 대사산물(MET-001)을 생산하지 않았고, 비아릴 설폰산 대사산물(MET-002)은 단지 일시적으로 검출되었다.
따라서, 데이타는 본원에 기술된 CHMSA 화합물이 참고 화합물(HMC-C-01-A)와 비교하여, 사람용의 개발을 위한 크게 증가된 잠재적 적합능을 나타냄을 입증한다.
생물학적 연구 5
hERG 이온 채널 검정
사람 에테르-아-고-고-관련 유전자(Ether-a-go-go-Related Gene)(hERG) 이온 채널은 심장 작용 전위에서 재분극화(repolarizing) IKr 전류를 매개하므로, 이것이 심장 박동을 조화시키는 전기 활성에 기여함을 나타낸다. 세포막을 횡단하는 전류를 전도하는 hERG의 능력이 억제되거나 절충되는 경우, 이는 긴 QT 증후군으로 불리는 잠재적으로 치명적인 장애를 야기할 수 있다. hERG와 긴 QT 증후군 사이의 이러한 관련성은 약물 개발 동안 피해야만 하는 중요한 항-표적(anti-target)인 hERG 억제를 만들었다.
hERG 이온 채널에 대한 화합물의 활성을 2개의 접근법을 사용하여 시험하였다: 결합 검정 및 자동화된 패치-클램프(patch-clamp), 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 세포(Chinese Hamster Ovary cell)(hERG-CHO)를 사용하는 Q-패치 방법. hERG-CHO 세포를 F-12 카인즈 영양 혼합물 배지(Kaighn's Nutrient Mixture medium)(Invitrogen) +10% FBS 속에서 37℃에서 1 내지 3일 동안 배양하였다. 세포를 30℃에서 24 내지 48시간 동안 유지시킨 후 패치 클램핑(patch clamping)하여 hERG 전류 진폭을 증가시켰다. 후속적으로, 세포를 트립신처리하여 수거하고, 혈청 유리된 배지(Serum Free Medium)(SFM) 속에 Q-패치 세포 제조 상태로 6시간 이하 동안 실온에서 유지시킨 후 세척하고 세포외 용액 속에 재현탁시키고 데이타 기록을 위해 패치 클램프 부위에 적용하였다.
패치-클램프 전압 프로토콜: 전체 세포 구조를 달성한 후, 세포를 -80 mV에서 유지시켰다. 50 밀리초 펄스(millisecond pulse) 내지 -40 mV를 전달하여 누출 전류를 측정하였으며, 이는 꼬리 전류(tail current)로부터 온-라인(on-line)으로 감하였다. 이후에, 세포를 +20 mV까지 2초 동안 탈분극한 다음, 1회 2초 펄스로 -40 mV까지 탈분극하여 hERG 꼬리 전류를 나타내었다. 이러한 패러다임(paradigm)을 5초마다 1회씩 전달하여 전류 진폭을 모니터링하였다.
세포외 용액: 137 mM NaCl, 4-mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM D(+)-글루코즈, 10 mM HEPES 완충제(pH를 NaOH를 사용하여 7.4로 조절함).
전체 세포 원심분리를 달성한 후, 세포외 용액 용액(대조군)을 먼저 적용시키고 세포를 2분 동안 세포외 용액 속에서 안정화시켰다. 시험 화합물을 이후에 저 농도에서 고 농도로 누적적으로 적용하였다. 세포를 각각의 시험 농도로 5분 동안 항온처리하였다. 각각의 항온처리 동안, 세포를 상술한 전압 프로토콜을 사용하여 반복적으로 자극시키고, 꼬리 전류 진폭을 연속적으로 모니터링하였다.
허용 기준:
(1) 대조군에서 피크 꼬리 전류 >100 pA.
(2) 초기 런-다운(run-down) < 30% 및 시험 화합물의 처음 적용 전에 런-다운을 중지시킴.
(3) 임의의 시간에 대조군 피크 꼬리 전류의 < 50%의 누출 전류.
(4) 실험 전체에서 rs < 20 MΩ.
억제도(%)를 시험 화합물과 함께 항온처리하기 전 및 후에, +20 mV까지 2개의 제2 펄스 후 -40 mV까지 1회의 제2의 시험 펄스에 의해 유도된 꼬리 전류 진폭을 측정함으로써 수득하였다. 전류의 차이를 대조군에 대해 표준화시키고 100을 곱하여 억제 퍼센트를 수득하였다.
농도(log) 반응 곡선을 로지스틱 방정식(logistic equation)(매우 높은 시험 화합물 농도에서 전류의 완전한 차단을 추정하는 3개의 매개변수)에 대해 맞추어 50% 억제 농도(IC50)의 평가치를 생성하였다. 각각의 화합물의 농도-반응 관계를 순차적인 농도에 의해 전류 진폭의 감소 퍼센트로부터 작제하였다.
결과는 다음 표에 요약한다.
[표 8]
Figure pct00158
(1) IC50은 Grafit 버젼 6.0.12(Erithacus Software Ltd., 로빈 래더바로우(Robin Leatherbarrow) 박사에 의해 제작됨)에서 자동적으로 계산된 4개 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 계산하였다.
데이타는 본원에 기술된 CHMSA 화합물이 경구 활성인 약물에 요구되는 심장 안정성 특성을 가지며, 참고 화합물, 예를 들면, ABD599 및 ABD899와 비교하여 안전성 장점을 가지고, CHMSA-02-A 및 CHMSA-03-A는 특히 긍정적인 프로파일을 나타냄을 입증한다.
생물학적 연구 6
사람 시토크롬 P450 억제 검정
시토크롬 P450(CYP450) 효소의 억제는 임상 용도에서 약물-약물 상호작용을 위한 주요 이유 중 하나이고, 신규 약물의 개발을 복잡하게 하거나 중지시킬 수 있다.
가장 관련성이 있는 시토크롬 P450 효소 중 5개를 억제하는 시험 화합물의 능력을 박토좀(Bactosome)(Cypex Ltd, Dundee, Scotland UK DD2 1NH)으로 불리는 재조합 시토크롬 제제 속에서 특이적인 프로브(probe)기질의 존재하에 시토크롬 P450 효소의 활성을 결정함으로써 측정하였다. 박토좀은 다른 공급원, 예를 들면, 간 마이크로좀(liver microsome)과 비교하여 더 높은 특이 활성의 효소를 갖는 매우 효율적이며 비용-효율적인 재조합 CYP450의 공급원이다. 화합물이 효소 활성을 나타내는 경우, 프로브 기질이 사라진 속도는 감소한다. 다음 CYP450 동형을 분석하였다: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A4. 박토좀에서 CYP450 억제 잠재성의 연구는 생체내에서 잠재적인 약물-약물 상호작용의 신속한 예측을 허용하는 가치있는 모델로서 허용된다(참고, 예컨대, Weaver et al., 2003).
박토좀은 상업적 공급원(Cypex, 영국 스코틀랜드 소재)으로부터 수득하였다. 시험 화합물을 박토솜과 함께 6개의 농도에서 항온처리하였다. 샘플을 10분 동안 항온처리한 후, 반응을 정지시키고 샘플을 LC-MS/MS 다중 반응 모니터링(Multiple Reaction Monitoring)(MRM)에 의해 기질 프로브의 존재/양에 대해 분석하였다.
CYP450 효소(CYP1A2의 경우 최종 단백질 75 pmol/mL; CYP2C19의 경우 12.5 pmol/mL; 및 CYP2C9, 2D6, 및 3A4의 경우 25 pmol/mL), 0.1 M 인산염 완충제 pH 7.4, 프로브 및 시험 화합물(최종 농도 50, 15.8, 5, 1.58, 0.5, 및 0.158 μM; 10 mM 스톡 용액으로부터 희석시켜 1%의 최종 DMSO 농도를 수득함)을 37℃에서 5분 동안 예비-항온처리하였다. 반응을 인산염 완충액 속에서 20 μL의 10 mM NADPH를 첨가하여 개시하였다. 최종 항온처리 용적은 200 μL이었다. 다음 대조군 억제제를 각각의 CYP450 억제 검정을 위해 사용하였다: CYP1A2: α-나프토플라본; CYP2C9: 설파페나졸; CYP2C19: 트라닐시프로민; CYP2D6: 퀴니딘; CYP3A4: 케토코나졸.
각각의 화합물을 37℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 반응을 메탄올(최종 조성물 1:1, 수성 : 메탄올)을 첨가하여 중지시켰다. 항온처리 플레이트를 진탕시키고, 20℃에서 2시간 동안 급냉시키고, 3500-rpm에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 이후에, 상층액을 다음 표에 나타낸 조건을 사용하여, MS/MRM을 사용한 분석을 위해 바이알(vial)에 이동시켰다.
[표 9]
Figure pct00159
IC50 값을 마이크로소프트 엑셀에서 일차 변환으로 결정하였다.
데이타는 다음 표에 요약한다.
[표 10]
Figure pct00160
ND: 측정되지 않음
데이타는 본원에 기술된 CHMSA 화합물이 참고 화합물과 비교하여 감소된 약물-약물 상호작용 경향성을 나타내며, 화합물 CHMSA-01-A, CHMSA-02-A 및 CHMSA-03-A가 특히 양호한 프로파일을 나타냄을 입증한다.
생물학적 데이타 7
마우스 콜라겐-유도된 관절염
7- 내지 8주령의 수컷 DBA/1j 마우스를 모든 과정에서 사용하였다. 동물을 10마리의 그룹으로 가두고, 21℃ ± 2℃에서 12시간의 명/암 주기로 사료와 물을 자유로이 주면서 유지시켰다. 완전 프루언드 보조제(Complete Freund's adjuvant)(CFA)를 4mg/mL에서의 소(bovine) 제II형 콜라겐을 불완전 프루언드 보조제(Incomplete Freund's Adjuvant)(IFA)(0.85 mL의 파라핀 오일 및 0.15 mL의 만나이드 모노올레이트) 중 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra 4mg/mL의 현탁액과 1:1(v/v) 비로 유화시켜 제조하였다. 모든 마우스를 CFA 중 소 제II형 콜라겐 200 μg을 피하 면역화시켰다. 21일 후, 모든 마우스를 IFA 중 소 제II형 콜라겐 100 μg로 피하 면역화시켰다. 마우스를 '부스터(booster)' 면역화 후 관절염의 신호 및 증상으로 진전되기 시작하였다.
관절염의 육안적 평가를 위해, 다음 신호를 주당 3회 각각의 마우스의 각각의 발에서 모니터링하고 합하여 관절염 지수(Arthritic Index)(AI)를 생성시켰다(1마리의 동물에 대해 최대 AI는 16이다):
0 = 관절염의 가시적인 효과가 없음.
1 = 1개 발가락(digit)의 부종 및/또는 홍반.
2 = 2개 발가락의 부종 및/또는 홍반.
3 = 2개 발가락 이상의 부종 및/또는 홍반.
4 = 전체 발(paw) 및 발가락의 심각한 관절염.
동물을 2.5의 평균 관절염 지수를 사용하여 치료 그룹으로 분류한 다음 14일 동알 1일 1회 화합물: 시험 화합물의 경우 경구 위관영양법에 의해, 또는 양성 대조군, 에타네르셉트의 경우 10 mg/kg의 용량에서 피하 주사에 의해 투여하였다. 실험의 완료 후, 마우스를 희생시켰다.
데이타를 각각의 치료 그룹에 걸쳐 관절염 지수의 평균을 생성시킴으로써 분석하였다. 이후에 평균 관절염 지수를 다음 식을 사용하여 대조군(치료되지 않음) 동물의 관절염 지수와 비교함으로써 질환의 억제 퍼센트를 생성시켰다.
Figure pct00161
데이타는 다음 표에 요약한다.
[표 11]
Figure pct00162
(*) 치사율로 인해 10 mg/kg/일로부터 1 mg/kg/일로 감소됨.
도 3은 경구 위관영양법(빈 원) 및 대조군(채워진 원)에 의해 10 mg/kg/일에서 투여된 시험 화합물 CHMSA-01-A에 대한 시간(투여일)의 함수로서 평균 관절염 지수의 그래프이다.
도 4는 경구 위관영양법(빈 원) 및 대조군(채워진 원)에 의해 10 mg/kg/일에서 투여된 시험 화합물 CHMSA-03-A에 대한 시간(투여일)의 함수로서 평균 관절염 지수의 그래프이다.
도 5는 10 mg/kg/일에서 투여된 참고 화합물 ABD899(빈 원, 빈 사각형), 대조군(채워진 환), 및 양성 대조군, 시판 약물 에타네르셉트(삼각형)에 대한 시간(투여일)의 함수로서 관절염 지수의 그래프이다.
도 6은 10 mg/kg/일에서 투여된 참고 화합물 HMC-C-01-A(빈 원), 및 대조군(채워진 원)에 대한 시간(투여일)의 함수로서 관절염 지수의 그래프이다.
이러한 데이타는 본원에 기술된 CHMSA 화합물이 확립된, 심각한 관절염의 진행을 방지하는데 있어서 탁월한 경구 생체내 활성을 입증함을 나타낸다.
참고 화합물
다음 참고 화합물은 상기 본원에 언급되어 있다.
[표 12]
Figure pct00163
앞에서 본 발명의 원리, 바람직한 구현예, 및 작업 방식을 기술하였다. 그러나, 본 발명은 논의된 특수한 구현예에 한정된 것으로 해석되지 않아야 한다. 대신에, 상술한 구현예는 제한적이라기보다는 설명적인 것으로 간주되어야 한다. 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않고 당해 분야의 기술자에 의해 이러한 구현예에서 변화가 이루어질 있음이 인식되어야 한다.
참고 문헌
다수의 공보가 본 발명 및 본 발명이 속한 기술의 상태를 보다 충분히 기술하고 개시하기 위해 본원에 인용되어 있다. 이러한 공보에 대한 전체 인용이 하기에 제공되어 있다.
이들 공보 각각은, 각각의 개개 공보가 참고로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로, 본 개시내용에 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167

Claims (95)

  1. 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00168

    여기서:
    =X-는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;

    -R1은 독립적으로 -H 또는 -R1X이고;
    -R1X는 독립적으로 -F, -Cl, -R1C, -R1F, 또는 -CN이고;
    -R1C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
    -R1F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;

    -R2는 독립적으로 -H 또는 -R2X이고;
    -R2X는 독립적으로 -F, -Cl, -R2C, -R2F, 또는 -CN이고;
    -R2C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
    -R2F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;

    -R3은 독립적으로 -H 또는 -R3X이고;
    -R3X는 독립적으로 -F, -Cl, -R3C, -R3F, 또는 -CN이고;
    -R3C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
    -R3F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;

    -R4는 독립적으로 -H 또는 -R4X이고;
    -R4X는 독립적으로 -F, -Cl, -R4C, -R4F, 또는 -CN이고;
    -R4C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
    -R4F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;

    -R5는 독립적으로 -H 또는 -R5X이고;
    -R5X는 독립적으로 -F, -R5C, 또는 -R5F이고;
    -R5C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
    -R5F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이고;

    -R6은 독립적으로 -H 또는 -R6X이고;
    -R6X는 독립적으로 -F, -R6C, 또는 -R6F이고;
    -R6C는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3알킬이고;
    -R6F는 독립적으로 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-3플루오로알킬이거나;

    -R5 및 -R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 포화된 C3-6사이클로알킬을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, =X-가 -CH=인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, =X-가 -N=인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, -R1이 -R1X인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, -R1이 -H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R1X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R1X가, 존재하는 경우, -F인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R1X가, 존재하는 경우, -Cl인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R1X가, 존재하는 경우, -CN인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R1X가, 존재하는 경우, -R1C인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R1X가, 존재하는 경우, -R1F인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, -R1C가, 존재하는 경우, -CH3인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, -R1F가, 존재하는 경우, -CF3인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -R2가 -R2X인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -R2가 -H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -R2X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -R2X가, 존재하는 경우, -F인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -R2X가, 존재하는 경우, -Cl인 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -R2X가, 존재하는 경우, -CN인 화합물.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -R2X가, 존재하는 경우, -R2C인 화합물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -R2X가, 존재하는 경우, -R2F인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, -R2C가, 존재하는 경우, -CH3인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, -R2F가, 존재하는 경우, -CF3인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, -R3이 -R3X인 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, -R3이 -H인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, -R3X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, -R3X가, 존재하는 경우, -F인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, -R3X가, 존재하는 경우, -Cl인 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, -R3X가, 존재하는 경우, -CN인 화합물.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, -R3X가, 존재하는 경우 -R3C인 화합물.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, -R3X가, 존재하는 경우, -R3F인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, -R3C가, 존재하는 경우, -CH3인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, -R3F가, 존재하는 경우, -CF3인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 -R4X인 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 -H인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R4X가, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -CN인 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R4X가, 존재하는 경우, -F인 화합물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R4X가, 존재하는 경우, -Cl인 화합물.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R4X가, 존재하는 경우, -CN인 화합물.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R4X가, 존재하는 경우, -R4C인 화합물.
  41. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R4X가, 존재하는 경우, -R4F인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, -R4C가, 존재하는 경우, -CH3인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, -R4F가, 존재하는 경우, -CF3인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -R5X인 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 -H인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, -R5X가 독립적으로 -F, -R5C, 또는 -R5F인 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, -R5X가, 존재하는 경우, -F인 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, -R5X가, 존재하는 경우, -R5C인 화합물.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, -R5X가, 존재하는 경우, -R5F인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, -R5C가, 존재하는 경우, -CH3인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, -R5F가, 존재하는 경우, -CF3인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, -R6이 -R6X인 화합물.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, -R6이 -H인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -R6X가 독립적으로 -F, -R6C, 또는 -R6F인 화합물.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -R6X가, 존재하는 경우, -F인 화합물.
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -R6X가, 존재하는 경우, -R6C인 화합물.
  57. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -R6X가, 존재하는 경우, -R6F인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, -R6C가, 존재하는 경우, -CH3인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, -R6F가, 존재하는 경우, -CF3인 화합물.
  60. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 포화된 C3-6사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  61. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
  62. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로부틸을 형성하는 화합물.
  63. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로펜틸을 형성하는 화합물.
  64. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서, 사이클로헥실을 형성하는 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00169
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00170
    .
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이 상이하고, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00171
    .
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, -R5 및 -R6이 상이하고, 화합물이 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00172
    .
  69. 제1항에 있어서, 다음 화학식 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    CHMSA-01, CHMSA-02, CHMSA-03, CHMSA-04, CHMSA-05, CHMSA-06, CHMSA-07, CHMSA-08, CHMSA-09, CHMSA-10, CHMSA-11, 및 CHMSA-12.
  70. 제1항에 있어서, 다음 화학식 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    CHMSA-01-A, CHMSA-02-A, CHMSA-03-A, CHMSA-04-A, CHMSA-05-A, CHMSA-06-A, CHMSA-07-A, CHMSA-08-A, CHMSA-09-A, CHMSA-10-A, CHMSA-11-A, 및 CHMSA-12-A.
  71. 제1항에 있어서, 다음 화학식 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    CHMSA-01-B, CHMSA-02-B, CHMSA-03-B, CHMSA-04-B, CHMSA-05-B, CHMSA-06-B, CHMSA-07-B, CHMSA-08-B, CHMSA-09-B, CHMSA-10-B, CHMSA-11-B, 및 CHMSA-12-B.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 담체(carrier), 희석제, 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물.
  73. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  74. 치료요법(therapy)에 의해 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  75. 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  76. 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  77. 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 장애의 치료 방법.
  78. 제 75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 세포 대사(cellular metabolism)에서의 변화와 관련된 장애의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  79. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 자가면역/염증 장애(autoimmune/inflammatory disorder), 암; 또는 파골세포(osteoclast)에 의해 매개된 장애의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  80. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 다발 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 호산구성 백혈병(eosinophilic leukemia), 교모세포종(glioblastoma), 흑색종(melanoma), 난소 암(ovarian cancer), 화학치료요법 내성 암(chemotherapy resistant cancer), 방사선 내성 암(radiation resistant cancer), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 건선(psoriasis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus)(SLE), 루푸스 콩팥염(lupus nephritis), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis)(NASH), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  81. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 자가면역/염증성 장애의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  82. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 염증성 관절염(예컨대, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis); 건선성 관절염; 강직성 척추염(ankylosing spondylitis); 강직척추염(spondyloarthritis); 반응성 관절염(reactive arthritis); 감염성 관절염(infectious arthritis); 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus); 피부경화증(scleroderma); 통풍(gout); 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease)소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)); 건선(psoriasis); 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus); 루푸스 콩팥염(lupus nephritis); 전신 경화증(systemic sclerosis); 피부경화증(scleroderma); 간염(hepatitis); 자궁내막증(endometriosis); 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 염증성 창자병(inflammatory bowel disease); 궤양성 대장염(ulcerative colitis); 크론병(Crohn's disease); 다발 경화증(multiple sclerosis); 천식(asthma); 죽상경화증(atherosclerosis); 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD); 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa); 포도막염(uveitis); 폐 섬유증(pulmonary fibrosis); 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD); 비-알콜성 지방간염(NASH); 알레르기 질환(allergic disease)(예컨대, 아토피(atopy), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 아나필락시스(anaphylaxis); 알레르기성 기관지 폐아스페르질루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 알레르기성 위장염(allergic gastroenteritis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis);알레르기(allergy)); 제I형 당뇨병(type I diabetes); 류마티스 열(rheumatic fever); 셀리악 질환(celiac disease); 뇌염(encephalitis); 난소염(oophoritis); 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis); 인슐린 저항성 당뇨병(insulin-resistant diabetess); 자가면역 부신 기능부전(autoimmune adrenal insufficiency)(애디슨 질환(Addison’s disease)); 자가면역 간염(autoimmune hepatitis); 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis); 자가면역 고환염(autoimmune orchitis); 자가면역 용혈성 빈혈증(autoimmune haemolytic anaemia); 발작성한랭혈색소뇨(paroxysmal cold hemoglobinuria); 베체트병(Behcet's disease); 자가면역 저혈소판증(autoimmune thrombocytopenia); 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropenia); 악성 빈혈(pernicious anaemia); 순수 적혈 세포 빈혈(pure red cell anaemia); 자가면역 응고증(autoimmune coagulopathy); 중증 근무력증(myasthenia gravis); 자가면역 다발성 신경염(autoimmune polyneuritis); 수포창(pemphigus); 류마티스성 심장염(rheumatic carditis); 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome); 심술후정신병증후군(postcardiotomy syndrome); 다발근육염(polymyositis); 피부근염(dermatomyositis); 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome); 췌장염(pancreatitis); 위염(gastritis), 편평태선(lichen planus); 지연형과민증(delayed type hypersensitivity); 만성 폐 염증(chronic pulmonary inflammation); 폐 폐포염(pulmonary alveolitis); 폐 육아종(pulmonary granuloma); 잇몸 염증(gingival inflammation); 내과 질환(endodontic disease); 치주 질환(periodontal disease); 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis); 건초열(hay fever); 아나필락시스(anaphylaxis); 피부 알레르기(skin allergy); 두드러기(hives); 통풍(gout); 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease); 크리오피린-관련 주기 증후군(cryopyrin-associated periodic-syndrome)(CAPS); 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome); 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome); 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy); 기관 또는 이식 거부(organ or transplant rejection); 만성 이식편 거부(chronic allograft rejection); 급성 또는 만성 이식체 대 숙주 질환(acute or chronic graft versus-host disease); 피부염(dermatitis) 아토피성 피부근염(atopic dermatomyositis); 그레이브스 질환(Graves' disease); 자가면역(하시모토) 갑상선염(autoimmune (Hashimoto's) thyroiditis); 블리스터링 장애(blistering disorder); 맥관염 증후군(vasculitis syndrome); 면역-복합체 매개된 맥관염(immune-complex mediated vasculitis); 기관지염(bronchitis); 낭포성 섬유증(cystic fibrosis); 폐렴(pneumonia); 폐 부종(pulmonary oedema); 폐 색전증(pulmonary embolism); 유육종증(sarcoidosis); 고혈압(hypertension); 기종(emphysema); 호흡 부전(respiratory failure); 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome); 벤타 질환(BENTA disease); 또는 다발근육염(polymyositis)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  83. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 염증성 관절염(예컨대, 류마티스 관절염; 건선성 관절염; 전신 홍반 루푸스; 피부경화증(scleroderma); 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)); 건선; 루푸스 콩팥염; 전신 경화증(systemic sclerosis); 염증성 창자병; 궤양성 대장염; 크론병; 또는 다발 경화증의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  84. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 암의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  85. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 다발 골수종; 림프종(lymphoma); 백혈병(leukaemia); 암종(carcinoma); 또는 육종(sarcoma)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  86. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma); 림프구성 림프종(lymphocytic lymphoma); 과립구성 림프종(granulocytic lymphoma); 단핵구성 림프종(monocytic lymphoma); 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 만텔 세포 림프종(mantel cell lymphoma)(MCL); 소포 세포 림프종(follicular cell lymphoma)(FL); 점막-관련 림프 조직(mucosa-associated lymphoid tissue)(MALT) 림프종; 변연부 림프종(marginal zone lymphoma); T-세포 림프종(T-cell lymphoma); 변연부 림프종; 또는 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  87. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL); 급성 골수성 백혈병(AML); 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)(ALL); 림프모구 T-세포 백혈병(lymphoblastic T-cell leukemia); 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)(CML); 털-세포 백혈병(hairy-cell leukemia); 급성 림프모구 T-세포 백혈병; 급성 호산구성 백혈병; 면역아세포 거대-세포 백혈병(immunoblastic large-cell leukemia); 거대모구 백혈병(megakaryoblastic leukemia); 급성 거대핵세포 백혈병(acute megakaryocytic leukemia); 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia); 적백혈병(erythroleukemia); 또는 형질세포종(plasmacytoma)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  88. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 결장암(colon cancer); 유방 암(breast cancer); 난소 암; 폐 암(lung cancer)(예컨대, 소 세포 폐 암종(small cell lung carcinoma) 및 비-소 세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma)); 전립선 암(prostate cancer); 구강 또는 인두의 암(cancer of the oral cavity or pharynx)(예컨대, 입술, 혀, 입, 후두, 타액선, 볼 점막의 암); 식도 암(esophageal cancer); 위 암(stomach cancer); 소장 암(small intestine cancer); 대장 암(large intestine cancer); 직장 암(rectal cancer); 간 통로 암(liver passage cancer); 담관 통로 암(biliary passage cancer); 췌장 암(pancreatic cancer); 골 암(bone cancer); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 피부 암(skin cancer); 자궁경부 암(cervical cancer); 자궁 암(uterine cancer); 코퍼스 암(corpus cancer); 내막 암(endometrial cancer); 음문 암(vulval cancer); 질 암(vaginal cancer); 고환 암(testicular cancer); 방광 암(bladder cancer); 신장 암(kidney cancer); 수뇨관 암(ureter cancer); 요도 암(urethral cancer); 요막관 암(urachus cancer); 눈 암(eye cancer); 신경교종(glioma); 척수 암(spinal cord cancer); 중추 신경계 암(central nervous system cancer); 말초 신경계 암(peripheral nervous system cancer); 뇌막 암(meningeal cancer); 갑상선 암(thyroid cancer); 선암종(adrenocarcinoma); 성상세포종(astrocytoma); 청신경종(acoustic neuroma); 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma); 기저 세포 암종(basal cell carcinoma); 배아신경교종(blastoglioma); 융모막 암종(choriocarcinoma); 척삭종(chordoma); 두개인두종(craniopharyngioma); 피하 흑색종(cutaneousmelanoma); 낭선암종(cystadenocarcinoma); 배아 암종(embryonal carcinoma); 뇌실막 세포증(ependymoma); 상피 암종(epithelial carcinoma); 위 암(gastric cancer); 비뇨생식기관 암(genitourinary tract cancer); 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme); 두경부 암(head and neck cancer); 혈관모 세포종(hemangioblastoma); 간세포 암종(hepatocellular carcinoma); 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)(RCC); 간세포암(hepatoma); 거대 세포 암종(large cell carcinoma); 갑상선수질 암종(medullary thyroid carcinoma); 수모세포종(medulloblastoma); 수막종 중피종(meningioma mesothelioma); 골수종(myeloma); 신경아세포종(neuroblastoma); 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma); 상피 난소 암; 유도 암종(papillary carcinoma); 유도 선암종(papillary adenocarcinoma); 부신경절종(paraganglioma); 부갑상선 종양(parathyroid tumour); 크롬친화성세포종(pheochromocytoma); 송과체종(pinealoma); 형질세포종(plasmacytoma); 망막아종(retinoblastoma); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 정상피종(seminoma); 흑색종; 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma); 한선 암종(sweat gland carcinoma); 윤활막종(synovioma); 갑상선 암; 포도막 흑색종(uveal melanoma); 또는 빌름스 종양(Wilm's tumor)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  89. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 결장 암; 유방 암; 난소 암; 폐 암(예컨대, 소 세포 폐 암종 및 비-소 세포 폐 암종 포함); 전립선 암; 위 암; 췌장 암; 골 암; 피부 암; 자궁경부 암; 자궁 암; 내막 암; 고환 암; 방광 암; 신장 암; 눈 암; 간암(liver cancer); 신경교종; 갑상선 암; 선암종; 성상세포종; 청신경종; 역형성 성상세포종; 피하 흑색종(cutaneous melanoma); 위 암; 교모세포종 교아종(glioblastoma multiforme); 두경부 암; 간세포 암종; 신장 세포 암종 (RCC); 흑색종; 또는 편평 세포 암종의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  90. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 결장 암; 유방 암; 난소 암; 폐 암(예컨대, 소 세포 폐 암종 및 비-소 세포 폐 암종 포함); 전립선 암; 췌장 암; 골 암; 간 암; 교모세포종 교아종; 두경부 암; 또는 흑색종의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  91. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 아킨 종양(Askin's tumour); 포도상 육종(sarcoma botryoides); 연골육종(chondrosarcoma); 내피육종(endotheliosarcoma); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 악성 혈관내피종(Malignant hemagioendothelioma); 악성 신경초종(malignant Schwannoma); 골육종(osteosarcoma); 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour)(GIST); 점액육종(myxosarcoma); 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma); 혈관육종(angiosarcoma); 엽상낭육종(cystosarcoma phyllodes); 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma); 섬유성 종양(desmoid tumour); 결합조직성 소 원형 세포 종양(desmoplastic small round cell tumour); 연부조직 연골육종(extraskeletal chondrosarcoma); 골육종; 섬유육종(fibrosarcoma); 혈관주위세포종(hemagiopericytoma); 혈관육종(hemangiosarcoma); 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 평활근육종(leiomyosarcoma); 지방육종(liposarcoma); 림프관육종(lyphangiosarcoma); 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma); 림프육종(lymphosarcoma); 악성 말초 신경 시스 종양(malignant peripheral nerve sheath tumour); 신경섬유육종(neurofibrosarcoma); 망상 섬유조직구 종양(plexiform fibrohistiocytic tumour); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 또는 윤활막 육종(synovial sarcoma)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  92. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 재발성 암(예컨대, 화학치료요법 내성 암 및 방사선 내성 암(radiotherapy resistant cancer)); 전이성 암(metastatic cancer); 전이(metastases); 또는 재발 암(recurrent cancer)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  93. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 파골세포에 의해 매개된 장애의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  94. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 류마티스 관절염; 골다공증(osteoporosis); 파제트 질환(Paget's disease); 골석화증(osteopetrosis); 골관절염(osteoarthritis); 이소성 골 형성(ectopic bone formation); 자궁내막증과 관련된 골 손실(bone loss); 골의 신생물(neoplasia of bone)(예컨대, 원발성 종양(primary tumour) 또는 전이로서 및 예컨대, 골 암; 골육종(osteosarcoma); 또는 골종(osteoma)); 암-관련된 골 질환(cancer-associated bone disease)(예컨대, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 또는 다발 골수종과 관련된 전이성 골 질환(metastatic bone disease); 암과 관련된 골 무기물화(bone mineralisation) 및 밀도에 있어서의 변화, 예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증(hypercalcaemia associated with cancer) 포함); 골 전이(bone metastases)(예컨대, 골분해성 골 전이(osteolytic bone metastases) 포함); 고칼슘혈증(hypercalcaemia)(예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증; 증가된 골 재흡수와 관련된 상태에 의해 유발된 고칼슘혈증(예컨대, 비타민 D 중독에 의해 유발된 고칼슘혈증, 1차 또는 3차 부갑상선기능항진증(hyperparathyroidism), 고정화(immobilisation), 또는 유육종증 포함); 또는 보철 임플란트(예컨대, 인공 관절(artificial joint), 예컨대, 무릎, 엉덩이 등)의 무균성 해리(aseptic loosening of prosthetic implants)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
  95. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 류마티스 관절염; 골다공증; 골의 신생물(neoplasia of bone)(예컨대, 1차 종양 또는 전이로서 및 예컨대, 골 암; 골육종; 또는 골종 포함); 암 관련된 골 질환(예컨대, 유방 암, 폐 암, 전립선 암, 또는 다발 골수종과 관련된 전이성 골 질환; 암과 관련된 골 무기물화 및 밀도에 있어서의 변화, 예컨대, 암과 관련된 고칼슘혈증 포함); 또는 골 전이(예컨대, 골분해성 골 전이(osteolytic bone metastases) 포함)의 치료인, 제75항에 따른 사용하기 위한 화합물, 제76항에 따른 용도, 또는 제77항에 따른 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
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KR101184319B1 (ko) * 2009-01-29 2012-09-19 제이엔씨 주식회사 배향제 및 이것에 사용되는 액정성 폴리이미드
WO2011066137A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US20120053180A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. Cyclohexane analogues as gpr119 agonists
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
LT3262028T (lt) 2014-12-17 2022-01-10 Pimco 2664 Limited N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamido ir n-(-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamido junginiai ir jų terapinis panaudojimas
UA119905C2 (uk) 2015-01-22 2019-08-27 Міокардіа, Інк. Сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини для лікування дилатаційної кардіоміопатії (dcm)
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