UA119905C2 - Сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини для лікування дилатаційної кардіоміопатії (dcm) - Google Patents

Сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини для лікування дилатаційної кардіоміопатії (dcm) Download PDF

Info

Publication number
UA119905C2
UA119905C2 UAA201708527A UAA201708527A UA119905C2 UA 119905 C2 UA119905 C2 UA 119905C2 UA A201708527 A UAA201708527 A UA A201708527A UA A201708527 A UAA201708527 A UA A201708527A UA 119905 C2 UA119905 C2 UA 119905C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
methyl
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
UAA201708527A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоган Ослоб
Даніелль Обель
Даниэлль Обель
Дзае Кім
Дзае Ким
Роберт МакДавелл
Юнгун Сун
Арвіндер Сран
Арвиндер СРАН
Мінь Чжун
Минь Чжун
Original Assignee
Міокардіа, Інк.
Миокардиа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Міокардіа, Інк., Миокардиа, Инк. filed Critical Міокардіа, Інк.
Publication of UA119905C2 publication Critical patent/UA119905C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

У даному винаході передбачаються нові сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини, які є застосовними для лікування дилатаційної кардіоміопатії (DCM) та станів, асоційованих з ліво- та/або правошлуночковою систолічною дисфункцією або систолічним резервом. Описані синтез та характеристика сполук, а також способи лікування DCM та інших форм захворювань серця.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
ІО001| Дана заявка заявляє перевагу пріоритету попередньої заявки на патент США з реєстраційним Мо 62/106571, поданої 22 січня 2015 р., повний зміст якої включений у даний документ за допомогою посилання.
ЗАТВЕРДЖЕННЯ ВІДНОСНО ПРАВ НА ВИНАХОДИ, СТВОРЕНІ В РАМКАХ ДОСЛІДЖЕННЯ
ТА РОЗРОБКИ, ФІНАНСОВАНИХ ІЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТУ
І0002| НЕ ЗАСТОСОВУЄТЬСЯ
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
І0003| Дилатаційна кардіоміопатія (ОСМ) включає групу порушень з боку міокарда, які призводять до дилатації лівого шлуночка та до систолічної дисфункції (порушення скорочення).
ОСМ можна підрозділити на ішемічну (зумовлену захворюванням коронарних артерій) або неішемічну (первинні захворювання міокарда). Далі по тексту ОСМ означає неішемічні первинні захворювання міокарда. ОСМ може бути присвоєний клінічний діагноз "ідіопатична" ОСМ, якщо не може бути виявлена ідентифікована причина (окрім генетичної). Ідіопатичну ОСМ можна додатково розділити на підкатегорії на підставі того, чи може бути ідентифікована генетична причина. Мутації у більш ніж 30 генах, включаючи гени саркомера, порушують різноманітну групу білків міокарда, що призводить до проявлення фенотипу ЮСМ. Епідеміологічні дані свідчать про те, що приблизно 1 із 2500 людей загальної популяції має ідіопатичну ОСМ. (0004) Мутації генів білків саркомера, які призводять до ОСМ, є високо пенетрантними, але спосерігається широка варіабельність клінічного ступеня тяжкості та перебігу хвороби. Деякі генотипи асоційовані з більш злоякісним перебігом хвороби, але спостерігаються значні відмінності між та навіть всередині родин, які несуть одну й ту саму мутацію. Як повідомляється, незважаючи на те, що у багатьох пацієнтів із ОСМ проявляються мінімальні симптоми або ж вони відсутні протягом тривалих періодів часу, ОСМ є прогресуючим захворюванням зі значним кумулятивним навантаженням, пов'язаним із ускладненнями та смертністю. Відмітною ознакою
РСМ є дилатований лівий шлуночок, більш сферичний за формою, ніж зазвичай, та зі зниженою систолічною функцією. У пацієнтів, як правило, присутні симптоми серцевої недостатності: задишка, ортопное, непереносимість фізичного навантаження, втомлюваність, шлунково- кишковий дискомфорт та поганий апетит. Ознаки хвороби, які можуть бути виявлені, включають
Зо синусову тахікардію, ритм галопу, шум мітральної недостатності, хрипи, вибухання яремних вен, гепатомегалію, периферійний набряк та холодні кінцівки. Як і у випадку багатьох інших порушень, симптоми проявляють тенденцію до погіршення з віком. Пацієнтомаршрут супроводжується госпіталізаціями при декомпенсованій серцевій недостатності та підвищеному ризику настання раптової коронарної смерті та смерті від застійної серцевої недостатності.
І000О5І Діагноз залежить від історії хвороби та лікарського обстеження. Плазмові біомаркери, такі як натрійуретичний пептид В-типу (ВМР) або його М-кінцевий пропептид (МТ-ргоВМР), можуть допомогти у діагностиці та способі лікування ОСМ, особливо, щоб відрізнити серцеву недостатність від супутнього захворювання легень. За допомогою коронарографії можна визначити, чи є серцева недостатність результатом ішемічної етіології. За допомогою ендоміокардіальної біопсії можна відрізнити ОСМ від процесів захворювань, при яких може потребуватися альтернативний підхід у способі лікування, таких як міокардит, хвороба накопичення, саркоїдоз або гемохроматоз. 0006) Лікарська терапія залишається основним напрямком у випадку пацієнтів із ОСМ та серцевою недостатністю. Бета-блокатор, інгібітор АСЕ або АКВ, блокатор мінералкортикоїдних рецепторів та петлеві діуретики продовжують залишатися стандартними засобами для лікування симптомів серцевої недостатності та зниження ризику настання смерті внаслідок серцево-судинної патології та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності. У випадку пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка менше 30 95 знизити вірогідність настання раптової смерті внаслідок аритмії можуть імплантовані кардіовертер-дефібрилятори (ІС). Крім того, було показано, що в окремих пацієнтів поліпшити виживання без серцевої недостатності дозволяє серцева ресинхронізувальна терапія (СКТ). Незважаючи на ці втручання, ускладнення при серцевій недостатності та смертність лишаються високими, а госпіталізація внаслідок серцевої недостатності лишається найбільш розповсюдженою причиною госпіталізації у людей похилого віку. Даний винахід передбачає нові терапевтичні засоби та способи, за допомогою яких усувається незадоволена потреба в поліпшеному лікуванні ОСМ та пов'язаних порушень серцево-судинної системи.
СТИСЛИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
ІЇ0007| Відповідно до одного аспекту передбачається сполука, яка характеризується формулою (1):
е)
Ге) од
М ля
Аг-МН вз В? () або її фармацевтично прийнятна сіль. 0008) У формулі (І) Аг являє собою 5-6-членний гетероарил, який має щонайменше один структурний елемент кільця, який являє собою атом азоту; та який необов'язково заміщений 1-3
Ва. А? являє собою 5-10-членний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений 1-5 Ре.
Кожне з позначень К! та К2? незалежно являє собою структурний елемент, вибраний із Н, ЕЕ, С1-
Сзалкілу, Сі-Сідейтероалкілу та Сі-Слгалогеналкілу; або необов'язково К' та К? можуть бути об'єднані з утворенням Сз-Св5-карбоциклічного кільця, яке необов'язково заміщене одним або двома атомами РЕ. Позначення КЗ являє собою структурний елемент, вибраний із Н, Е, ОН та С.-
Слалкілу. 00091 Замісники для кожного з Аг' та А!" є наступними: кожен із Б2 незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, гідроксилу, С.--Слалкілу, С-і-Слгалогеналкілу, Сі1-
Слгідроксиалкілу, Сі--Слалкокси, Сі-Сагалогеналкокси, -СОВ2г", -СО2На!, -502Н2!, -5БО25МА Ве та -
СОМ Ваг, причому кожен із Ве! та Ка2 незалежно вибраний із групи, яка складається з Н та С-
Слалкілу, або необов'язково В: та 22, якщо приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-6-членного кільця; або необов'язково два замісники К? на суміжних структурних елементах кільця об'єднані з утворенням 5- або 6б-членного кільця, яке має 0, 1 або 2 структурні елементи кільця, вибрані з О, М та 5; та кожен КУ незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, гідроксилу, Сі-Слалкілу, Сі--Са-дейтероалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, С--Слалкокси,
Сі-Сагалогеналкокси, Сз-Свциклоалкілу, -МАЕ'ЯНБг, -СОВР, -СО2НР, -5О2НР, -502МВЕВг, --
СОМА Ве та 5- або 6б-членного гетероарилу, який необов'язково заміщений С.і-Салалкілом, та причому кожен із Б! та Рг незалежно вибраний із групи, яка складається з Н та С:-Слалкілу, або необов'язково КР та Ре, якщо приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-6- членного кільця; або необов'язково два замісники ЕР: на суміжних структурних елементах кільця об'єднані з утворенням 5- або б-членного кільця, яке має 0, 1 або 2 структурні елементи кільця, вибрані з О, М та 5. 0010) В іншому аспекті даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Зо ЇО0О11| В іншому аспекті даний винахід передбачає спосіб лікування дилатаційної кардіоміопатії. Спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі.
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
00121) На фіг. 1А, 18, 1С, 10 та 16 представлено схематичні шляхи синтезу сполук або фармацевтично прийнятних солей, описаних у даному документі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Ї. Загальні положення
ЇО0О13| Було виявлено, що ряд 4-метилсульфонілзаміщених піперидинсечовин та їхніх фармацевтично прийнятних солей посилюють скорочуваність за рахунок збільшення відділення фосфату від міозину без подовження систоли або скорочення діастоли. Таким чином, дані сполуки можуть поліпшувати систолічну функцію у пацієнтів, які страждають на ОСМ, що допомагає подолати виснажувальну задишку при фізичному навантаженні та втомлюваність, які часто супроводжують захворювання. Дані сполуки також можна застосовувати для лікування інших порушень серцево-судинної системи, які характеризуються зменшеним серцевим викидом.
ІІ. Визначення 0014 В контексті даного документа термін "алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений, насичений аліфатичний радикал із вказаною кількістю атомів вуглецю. Алкіл може включати будь-яку кількість атомів вуглецю, а саме Сі-2, Сі-з, С1-4, С1-5, Ст-в, С1-7, С1-в, Сог-з, бга, Сов, Сгв, Сза, Сз5, Оз6, Са5, Сяє та Свв. Наприклад, С:івалкіл включає без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил тощо. Алкіл може відноситися до алкільних груп, які мають аж до 20 атомів вуглецю, таких як без обмеження гептил, октил, ноніл, децил тощо. Якщо не вказано інше, алкільні групи є незаміщеними. "Заміщена алкільна" група може бути заміщена одним або декількома фрагментами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно, нітро, ціано та алкокси.
0015) В контексті даного документа термін "циклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену, моноциклічну, конденсовану біциклічну або місточкову поліциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 12 атомів кільця, або вказану кількість атомів. Циклоалкіл може включати будь-яку кількість атомів вуглецю, а саме Сз-в, Са-в, С5-6, Сз-в, Са-в, Сов та Свв. Насичені моноциклічні циклоалкільні кільця включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклооктил. Насичені біцикличні та поліцикличні циклоалкільні кільця включають, наприклад, норборнан, (2.2.21) біциклооктан, декагідронафталін та адамантан.
Циклоалкільні групи також можуть бути частково ненасиченими, з одним або декількома подвійними зв'язками в кільці. Типові циклоалкільні групи, які є частково ненасиченими, включають без обмеження циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогексадієн (1,3- та 1,4- ізомери), циклогептен, циклогептадієн, циклооктен, циклооктадієн (1,3-, 1,4- та 1,5-ізомери), норборнен та норборнадієн. Якщо не вказано інше, циклоалкільні групи є незаміщеними. "Заміщена циклоалкільна" група може бути заміщена одним або декількома фрагментами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно, нітро, ціано та алкокси. (0016) В контексті даного документа термін "гетероциклоалкіл" означає насичену кільцеву систему, яка містить від З до 12 структурних елементів кільця та від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із М, О та 5. Додаткові гетероатоми, що включають без обмеження В, АЇ, 5і та Р, також можуть бути присутні в гетероциклоалкільній групі. Гетероатоми можуть бути окиснені з утворенням фрагментів, таких як без обмеження -5(0)- та -5(0)2-. Гетероциклоалкільні групи можуть включати будь-яку кількість атомів кільця, а саме 3-6, 4-6, 5-6 або 4-7 структурних елементів кільця. У гетероциклоалкільні групи може бути включена будь-яка придатна кількість гетероатомів, а саме 1, 2, 3 або 4 або 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 або 3-4. Приклади гетероциклоалкільних груп включають без обмеження азиридин, азетидин, піролідин, піперидин, азепан, азокан, хінуклідин, піразолідин, імідазолідин, піперазин (1,2-, 1,3- та 1,4- ізомери), оксиран, оксетан, тетрагідрофуран, оксан (тетрагідропіран), оксепан, тіїран, тієтан, тіолан (тетрагідротіофен), тіан (тетрагідротіопіран), оксазолідин, ізооксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, діоксолан, дитіолан, морфолін, тіоморфолін, діоксан або дитіан.
Гетероциклоалкільні групи є незаміщеними, але у деяких варіантах здійснення можуть бути описані як заміщені. "Заміщені гетероциклоалкільні" групи можуть бути заміщені одним або декількома фрагментами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно, нітро, ціано та алкокси.
ЇО0О17| Термін "арил" або "ароматичне кільце" означає, якщо не вказано інше, поліненасичену, як правило, ароматичну, вуглеводневу групу, яка може являти собою окреме кільце або декілька кілець (не більше трьох кілець), які є конденсованими разом або ковалентно зв'язаними. Необмежувальні приклади арильних груп включають феніл, нафтил та біфеніл.
ІЇ0018| В контексті даного документа термін "гетероарил" означає моноциклічну або конденсовану біциклічну або трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5-16 атомів кільця, де 1-5 атомів кільця являють собою гетероатом, такий як М, О або 5. Додаткові гетероатоми, що включають без обмеження В, АЇ, 5і та Р, також можуть бути присутні в гетероарильній групі. Гетероатоми можуть бути окиснені з утворенням фрагментів, таких як без обмеження -5(0)- та -5(0)2-. Гетероарильні групи можуть включати будь-яку кількість атомів кільця, а саме 5-6, 5-8, 6-8, 5-9, 5-10, 5-11 або 5-12 структурних елементів кільця. У гетероарильні групи може бути включена будь-яка придатна кількість гетероатомів, а саме 1, 2, 3, 4 або 5 або 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4 або 3-5. Гетероарильні групи можуть мати 5-8 структурних елементів кільця та 1-4 гетероатоми, або 5-8 структурних елементів кільця та 1-3 гетероатоми, або 5-6 структурних елементів кільця та 1-4 гетероатоми, або 5-6 структурних елементів кільця та 1-3 гетероатоми. Приклади гетероарильних груп включають без обмеження пірол, піридин, імідазол, піразол, триазол, тетразол, піразин, піримідин, піридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- та 1,3,5-ізомери), тіофен, фуран, тіазол, ізотіазол, оксазол та ізоксазол.
Гетероарильні групи є незаміщеними, але в деяких варіантах здійснення можуть бути описані як заміщені. "Заміщені гетероарильні" групи можуть бути заміщені одним або декількома фрагментами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно, нітро, ціано та алкокси.
І0019| В контексті даного документа термін "алкокси" означає алкільну групу з атомом кисню, який зв'язує алкільну групу з точкою приєднання: тобто алкіл-О-. Стосовно алкільних частин, алкокси-групи можуть мати будь-яку придатну кількість атомів вуглецю, а саме Сі-є або
Сі-4. Алкокси-групи включають, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 2- бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси тощо. Алкокси-группи є незаміщенними, але в деяких варіантах здійснення можуть бути описані як заміщені. "Заміщені алкокси-групи" можуть бути заміщені одним або декількома фрагментами, вибраними з 60 галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно, нітро, ціано та алкокси.
І0020) В контексті даного документа терміни "галоген" та "галогенід" означають фтор, хлор, бром та йод.
І0021) В контексті даного документа термін "фармацевтично прийнятний" означає речовину, сумісну зі сполукою за даним винаходом, а також із іншими інгредієнтами, з якими складають сполуку. Крім того, фармацевтично прийнятна речовина не є шкідливою для пацієнта, який одержує цю речовину. (0022) В контексті даного документа термін "сіль" означає сіль кислоти або основи сполуки за даним винаходом. Фармацевтично прийнятні солі можна одержувати, наприклад, із неорганічних кислот (соляної кислоти, бромідної кислоти, фосфорної кислоти тощо), органічних кислот (оцтової кислоти, пропіонової кислоти, глутамінової кислоти, лимонної кислоти тощо) та іонів четвертинного амонію. Слід розуміти, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними.
Додаткову інформацію про придатні фармацевтично прийнятні солі можна знайти у Кетіпдіоп'5
Рпаптасешіса! Зсіепсев5, 171п ейа., Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, включеному в даний документ за допомогою посилання.
І0023| Нейтральна форма сполуки може бути відновлена шляхом взаємодії солі з основою або кислотою та виділення вихідної сполуки звичайним способом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різноманітних форм солей за деякими фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в іншому солі є еквівалентними вихідній формі сполуки в рамках даного винаходу.
І0024| Деякі сполуки за даним винаходом мають асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; вважається, що всі рацемати, діастереомери, геометричні ізомери, регіоїзомери та окремі ізомери (наприклад, окремі енантіомери) охоплені обсягом даного винаходу. Якщо представлено просторове зображення, то воно призначене для позначення сполуки, у випадку якої присутній один з ізомерів та практично відсутній інший ізомер. Фраза "практично відсутній" інший ізомер вказує на відношення двох ізомерів у представленому стереохімічному центрі щонайменше 70/30, більш переважно 80/20, 90/10, або 95/5, або більше.
У деяких варіантах здійснення один з ізомерів буде присутній у кількості щонайменше 99 95.
І0025| Сполуки за даним винаходом також можуть містити невластиві пропорції атомних ізотопів при одному або декількох атомах, які складають дані сполуки. Невластиві пропорції ізотопу можуть визначатися діапазоном від кількості, виявленої у природі, до кількості, яка складається на 100 95 з атома, що розглядається. Наприклад, сполуки можуть включати в себе радіоактивні ізотопи, такі як тритій (Н), йод-125 (1251) або вуглець-14 (17С), або нерадіоактивні ізотопи, такі як дейтерій (2Н) або вуглець-13 (13С). Такі ізотопні варіації можуть передбачати додаткове застосування тих із них, що описані в інших розділах у рамках даної заявки.
Наприклад, ізотопні варіанти сполук за даним винаходом можуть знайти додаткове застосування, у тому числі без обмеження як діагностичні та/або візуалізувальні реактиви або як цитотоксичні/радіотоксичні терапевтичні засоби. Крім того, ізотопні варіанти сполук за даним винаходом можуть мати змінені фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики, які можуть сприяти підвищенню безпеки, переносимості або ефективності протягом проведення лікування. Мається на увазі, що всі ізотопні варіації сполук за даним винаходом, чи є вони радіоактивними або ні, охоплені обсягом даного винаходу. Якщо конкретно названий, наприклад, Сі-С4дейтероалкіл, - термін означає алкільну групу зі вказаною кількістю атомів вуглецю та з атомами водню, заміщеними дейтерієм у кількості від одного до пердейтеро- форми, де заміщення дейтерієм перевищує природний вміст дейтерію - як правило, заміщення дейтерієм становить 50 95, 609, 7095, 8095, 9095, 9595 або більше. Прикладами сСі-
Сгдейтероалкілу є -СОз, -«СН2СОз, -С02СОз, -«СНаСН»СНегО тощо. (0026) В контексті даного документа термін "фармацевтична композиція" означає продукт, який містить сполуку за даним винаходом, допоміжну речовину, визначену в даному документі, та інші необов'язкові інгредієнти у встановлених кількостях, а також будь-який продукт, який прямо або опосередковано утворюється в результаті об'єднання встановлених інгредієнтів у встановлених кількостях.
І0027)| В контексті даного документа термін "допоміжна речовина" означає речовину, яка сприяє введенню активного засобу суб'єкту. Фармацевтичні допоміжні речовини, застосовні у даному винаході, включають без обмеження зв'язувальні речовини, заповнювальні речовини, розпушувачі, змащувальні речовини, речовини для формування оболонки, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники. Для фахівця в даній галузі буде очевидно, що в даному винаході можуть бути застосовані й інші допоміжні речовини.
І0028| В контексті даного документа терміни "лікувати", "лікування" та "проведення лікування" означають будь-які ознаки успішного лікування або зменшення патології, 60 пошкодження, стану або симптому, пов'язаних з дилатаційною кардіоміопатією, у тому числі будь-які об'єктивні та суб'єктивні параметри, такі як пом'якшення; ремісія; послаблення симптомів; забезпечення кращої переносимості пацієнтом патології, пошкодження, стану або симптому; зниження частоти або тривалості патології, пошкодження, стану або симптому; або, в деяких ситуаціях, попередження виникнення патології, пошкодження, стану або симптому. Таке лікування або зменшення може бути засноване на будь-якому об'єктивному або суб'єктивному параметрі; в тому числі, наприклад, результаті клінічного обстеження.
ІП. Сполуки
І0029| Відповідно до одного аспекту в даному документі передбачені сполуки з формулою: (е)
Ге) о А
М ля
Аг-МН вз В? (3, або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Аг являє собою 5-6-членний гетероарил, який має щонайменше один структурний елемент кільця, який являє собою атом азоту; та який необов'язково заміщений 1-3 На;
АІ? являє собою 5-10-членний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений 1-5 Не; кожен із В' та К? незалежно являє собою структурний елемент, вибраний із групи, яка складається з Н, Е, Сі-Слалкілу, С--С«-дейтероалкілу та Сі-Слгалогеналкілу; або необов'язково
ВА! та К2 можуть бути об'єднані з утворенням Сз-Св-карбоциклічного кільця, яке необов'язково заміщене одним або двома атомами Е;
ВЗ являє собою структурний елемент, вибраний із групи, яка складається з Н, Е, ОН та С--
Слалкілу; кожен Ка незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, гідроксилу, С1-
Слалкілу, Сі--Слгалогеналкілу, Сі-Са«гідроксиалкілу, С--Слалкокси, Сі--Сл«галогеналкокси, -СОНУ!, -
Сова", -502Не, -502МНа Ве та -«СОМНАг Ваг, причому кожен із Ве! та К22 незалежно вибраний із групи, яка складається з Н та Сі-Слалкілу, або необов'язково Кг" та К2?, якщо приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-6б-членного кільця; або необов'язково два замісники Е? на суміжних структурних елементах кільця об'єднані з утворенням 5- або б-членного кільця, яке має 0, 1 або 2 структурні елементи кільця, вибрані з О, М та 5; та кожен КЕ? незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, гідроксилу, Сі1-
Слалкілу, С:і-С«-дейтероалкілу, Сі-Сагалогеналкілу, Сі-Сдалкокси, С.і-Сагалогеналкокси, Сз-
Свєциклоалкілу, -МАР'ЯВ2, -СОВР, -СО2НР, -502НР, -БО2МНАеВНЬг, -СОМАР ВАР? та 5- або 6-
Зо членного гетероарилу, який необов'язково заміщений С:і-Сзалкілом, та причому кожен із КР! та
ВРе незалежно вибраний із групи, яка складається з Н та Сі-Сзалкілу, або необов'язково Р"! та
ВР, якщо приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-6б-членного кільця; або необов'язково два замісники КО на суміжних структурних елементах кільця об'єднані з утворенням 5- або б-членного кільця, яке має 0, 1 або 2 структурні елементи кільця, вибрані з 0,
М та 5.
ЇОО30| У деяких варіантах здійснення передбачені сполуки формули !/ або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де Аг вибраний із групи, яка складається з піридилу, піридазинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, ізотіазолілу та тіазолілу, кожен із яких необов'язково заміщений 1 або 2 КУ.
ІЇОО31| В інших варіантах здійснення передбачені сполуки формули і! або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де Аг- вибраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу та піразолілу, кожен із яких необов'язково заміщений 1-3 В». У деяких із цих варіантів здійснення
В? вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, Сі-Слалкілу, Сі-Са«галогеналкілу, Сч1-
Слалкокси та Сі-Сл.галогеналкокси.
ІЇ0032| У ще одних варіантах здійснення передбачені сполуки формули | або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК! вибраний із групи, яка складається з Н, Е та СН.з. 0033) У ще декількох інших варіантах здійснення передбачені сполуки формули І або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? вибраний із групи, яка складається з Н, Е та СН.з.
Ї0034| У деяких варіантах здійснення передбачені сполуки формули !/ або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К-, узяті разом із атомом вуглецю, до якого кожен із них приєднаний, утворюють циклопропанове або циклобутанове кільце.
Ї0035| В інших варіантах здійснення передбачені сполуки формули і! або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де кожен із К' та К2 являє собою ЕК.
І0036| В інших варіантах здійснення передбачені сполуки формули і або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де К' 2 К2-, та один із К' або К-, вибраний із Е та СНз, утворює четвертинний хіральний центр.
ІЇ0037| В інших варіантах здійснення передбачені сполуки формули і! або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де К' 2 К-, та один із К' або К-, вибраний із Е та СНз, утворює четвертинний хіральний центр із К-конфігурацією.
Ї0038| У ще одних варіантах здійснення передбачені сполуки формули ! або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н або Р.
Ї0ООЗ39| У деяких конкретних варіантах здійснення передбачені сполуки формули І або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де Аг являє собою 4-піридиніл, а Аг? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 ВН». У ще декількох інших варіантах здійснення ЕЗ являє собою Н, та кожен із К! та К2 являє собою РЕ. У ще одних варіантах здійснення КЗ являє собою Н, а кожен із К! та К2 являє собою СН». В інших варіантах здійснення КЗ являє собою Н, К' являє собою
СН», а 22 являє собою РЕ. (0040) В інших конкретних варіантах здійснення передбачені сполуки формули І або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де Аг являє собою 4-піридазиніл, а Аг- являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 Ре. У ще декількох інших варіантах здійснення ЕЗ являє собою Н, а кожен із ВЕ! та Б? являє собою Р. У ще одних варіантах здійснення ЕЗ являє собою Н, а кожен із
В" та В? являє собою СнНаз. В інших варіантах здійснення ЕЗ являє собою Н, КЕ! являє собою СНЗз, а В: являє собою Р. 0041) У ще декількох інших конкретних варіантах здійснення передбачені сполуки формули
І або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де Аг вибраний із групи, яка складається з оксазол-
Б-ілу, ізоксазол-З-ілу, ізоксазол-4-ілу, піразол-З3-ілу, піразол-4-ілу, 1,2,3-тіадіазол-5-ілу, ізотіазол-
Б-ілу та тіазол-б5-ілу, кожен із яких необов'язково заміщений одним Ка. У ще декількох інших варіантах здійснення КЗ являє собою Н, а кожен із К' та МК? являє собою Б. У ще одних варіантах здійснення КЗ являє собою Н, а кожен із К' та К2 являє собою СН». В інших варіантах здійснення КЗ являє собою Н, КЕ" являє собою СН, а Кг являє собою ЕК.
І0042| В інших вибраних варіантах здійснення передбачені сполуки формули | або їхня фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК! та Б? не є однаковими, та щонайменше один із Е' та К? являє собою Е або СНз з утворенням хірального центру при атомі вуглецю, який несе К!' та К-, що має К-конфігурацію. 0043) У деяких вибраних варіантах здійснення передбачені сполуки формули І! або їхня
Зо фармацевтично прийнятна сіль, вибрані з таблиці 2 та які характеризуються рівнем активності жв- або нак,
Ї0044| У деяких варіантах здійснення передбачені сполуки формули і! або їхня фармацевтично прийнятна сіль, вибрані з наступного:
Е Е ав, 3 У
М М
-- н М-- Н
Е Е ав, 34
М Мк
М- М-
Е Е нави, кави,
М й М ї, тую гук ко. Н чи Н
М М
Е Е Е Е о зе Е о зе о Ин, чи Вдих
Ш-м в М М в
Н - Н
Е Е о ох с 7 о зе в Я рук
СВ Р вл Н ж
Е М- н
Е м Ум Ї, МИХ -м З їн МИ ш- У 0045) Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі, передбачені в даному документі, можуть мати будь-яке поєднання груп Аг, А!-, В', 82, ВЗ, Ва, Ва", Ваг, ВР, ВР та рег, перерахованих вище. Вибрані варіанти здійснення, перераховані, наприклад, для К?, можна поєднувати з будь-яким із вибраних варіантів здійснення, перерахованих для Е"', які, в свою чергу, можна поєднувати з будь-яким із вибраних варіантів здійснення, перерахованих для КУ, або Аг, або Аг. (0046) Сполуки формули (І) можна одержувати за допомогою способів, які в загальних рисах викладені на фігурах 1А, 18В та 1С, або як передбачено в прикладах та викладено в таблиці 1.
Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом можна одержати із застосуванням інших способів синтезу, в тому числі перетворень, описаних, наприклад, у
ГаВоск (Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв: А Сціде о Рипсіїопа! Стоимр Ргерагаїййоп5, УМіеу, 1999), як заміни тих перетворень, що передбачені в прикладах.
ЇМ. Композиції
І0047| Відповідно до іншого аспекту в даному документі передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули ! або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Композиції застосовні для лікування дилатаційної кардіоміопатії у людей та інших суб'єктів. (0048) Фармацевтичні композиції для введення сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей, передбачених у даному документі, можуть бути легко представлені у вигляді стандартної лікарської форми та можуть бути одержані будь-яким із способів, відомих у галузі фармацевтики та доставки лікарських засобів. Всі способи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, яка передбачає один або декілька допоміжних інгредієнтів. В цілому, фармацевтичні композиції одержують шляхом однорідного та рівномірного об'єднання активного інгредієнта з рідким носієм або дрібнодиспергованим твердим носієм або і тим, і іншим, а потім, за необхідності, надання продукту форми необхідного складу. У фармацевтичну композицію активний засіб, як правило, включають у кількості, достатній для посилення скорочуваності міокарда (тобто зменшення систолічної дисфункції при ОСМ) та поліпшення або
Зо не погіршення розслаблення лівого шлуночка під час діастоли. Таке поліпшене розслаблення може полегшувати симптоми дилатаційної кардіоміопатії та діастолічної дисфункції іншої етіології, як наприклад серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду (НЕрЕР). Це також може зменшувати наслідки діастолічної дисфункції, зумовленої порушенням коронарного кровотоку, з поліпшенням коронарного кровотоку, що виступає як додатковий засіб при стенокардії та ішемічній хворобі серця. Також це може позитивно впливати у відношенні лікувального ремоделювання лівого шлуночка при ОСМ та інших причинах дисфункції лівого шлуночка внаслідок ішемічної хвороби серця або хронічного перевантаження об'ємом або тиском, наприклад, при інфаркті міокарду, ваді клапана серця або системній гіпертензії.
І0049| Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть бути у будь-якій формі, придатній для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, таблеток для розсмоктування, водних або масляних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, сиропів, настоянок, розчинів, букального пластиру, гелю для перорального застосування, жувальної гумки, жувальних таблеток, шипучого порошку та шипучих таблеток. Призначені для перорального застосування композиції можна одержувати відповідно до будь-якого способу, відомого в галузі одержання фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або декілька засобів, вибраних із групи, яка складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників, антиоксидантів та консервантів, з метою забезпечення фармацевтично привабливих та приємних на смак препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, придатними для виготовлення таблеток. Ці допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як целюлозу, діоксид кремнію, оксид алюмінію, карбонат кальцію, карбонат натрію, глюкозу, маніт, сорбіт, лактозу, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулювальні або розпушувальні засоби, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінову кислоту; зв'язувальні засоби, наприклад, РУР, целюлозу, РЕС, крохмаль, желатин або гуміарабік, та змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Таблетки можуть бути не покриті оболонкою, або ж вони можуть бути покриті оболонкою, розчинною у кишечнику або іншого виду, за допомогою відомих методик для сповільнення розпаду або всмоктування у шлунково-кишковому тракті та, таким чином, забезпечення пролонгованої дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, можна застосовувати матеріал зі сповільненим у часі розпадом, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Також вони можуть бути покриті оболонкою з утворенням осмотичних таблеток для терапевтичного застосування із контрольованим вивільненням. 0050) Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний із твердим інертним розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний із водою або маслянистим середовищем, наприклад, арахісовим маслом, вазеліновим маслом або оливковою олією. Крім того, емульсії можна одержати за допомогою інгредієнта, який не змішується з водою, наприклад, масел, та стабілізувати за допомогою поверхнево-активних речовин, таких як моно- дигліцериди, естери РЕС тощо.
Зо ІЇ00О51| Водні суспензії містять активні матеріали в суміші з допоміжними речовинами, придатними для виготовлення водних суспензій. Такі допоміжні речовини являють собою суспендувальні засоби, наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакант і гуміарабік; диспергувальні або змочувальні засоби можуть являти собою фосфатид, що зустрічається у природі, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, стеарат поліоксиетилену, або продукти конденсації етиленоксиду з аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад, гептадекаєтиленоксиетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами, одержаними з жирних кислот та гекситу, такі як поліоксиетиленсорбітанмоноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами, одержаними з жирних кислот та оангідридів сгекситу, наприклад, поліетиленсорбітанмоноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл, п-гідроксибензоат, один або декілька барвників, один або декілька ароматизаторів та один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
І0052| Масляні суспензії можна складати шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовому маслі, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як вазелінове масло. Масляні суспензії можуть містити загущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі як згадані вище, та ароматизатори можна додавати для одержання приємного на смак препарату для перорального застосування. Ці композиції можна зберігати за допомогою додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. 0053) Диспергувальні порошки та гранули, придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, передбачають активний інгредієнт у суміші з диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом та одним або декількома консервантами.
Придатні диспергувальні або змочувальні засоби та суспендувальні засоби представлені як приклади, вже згадані вище. Також можуть бути присутні додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники.
І0054| Фармацевтичні композиції, передбачені в даному документі, також можуть бути у формі емульсій типу "масло у воді". Масляна фаза може являти собою рослинну олію, 60 наприклад, оливкову олію або арахісове масло, або мінеральне масло, наприклад, рідкий вазелін, або їх суміші. Придатні емульгувальні речовини можуть являти собою камеді, що зустрічаються в природі, наприклад, гуміарабік або трагакант, фосфатиди, що зустрічаються в природі, наприклад, соєві, лецитин, та естери або неповні естери, одержані з жирних кислот та ангідридів гекситу, наприклад, сорбітанмоноолеат, та продукти конденсації вказаних неповних естерів з етиленоксидом, наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі та ароматизатори. 0055) Сиропи та настоянки можна складати з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі склади також можуть містити пом'якшувальний засіб, консервант, та ароматизатори, та барвники. Розчини для перорального застосування можна одержувати в комбінації, наприклад, із циклодекстрином, РЕС та поверхнево-активними речовинами. (0056) Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у формі стерильної ін'єкційної водної або маслянистої суспензії. Таку суспензію можна складати відповідно до того, що відомо з рівня техніки, із застосуванням придатних диспергувальних або змочувальних засобів та суспендувальних засобів, які були вказані вище. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному розчиннику або розчиннику, прийнятному для парентерального введення, наприклад, у вигляді розчину в 1,3- бутандіолі. Серед прийнятних носіїв та розчинників, які можуть бути застосовані, мають місце вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин натрію хлориду. Крім того, стерильні нелеткі масла зазвичай застосовують як розчинник або суспендувальне середовище. З цією метою може бути застосована будь-яка легка жирна рослинна олія, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для одержання ін'єкційних препаратів знаходять застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
І0057| Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі, передбачені в даному документі, можна також вводити у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можна одержати шляхом змішування лікарського засобу з придатною допоміжною речовиною, яка не викликає подразнення, яка є твердою за звичайних температур, але рідкою за температури у прямій кишці, та, отже, буде плавитися у прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао та поліетиленгліколі. Крім того,
Зо сполуки можна вводити за допомогою доставки очним шляхом за допомогою розчинів або мазей. Більше того, трансдермальну доставку розглянутих сполук можна здійснювати за допомогою іонтофоретичних пластирів тощо. Для місцевого застосування використовують креми, мазі, гелі, розчини або суспензії тощо, які містять сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі, передбачені в даному документі. В контексті даного документа місцеве застосування також передбачає застосування промивань та полоскань рота.
ІЇ0058| Сполуки за даним винаходом також можуть бути зв'язаними з носієм, який являє собою придатний полімер для носіїв для цілеспрямованої доставки лікарських засобів. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений залишками пальмітинової кислоти. Крім усього іншого, сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі, передбачені в даному документі, можуть бути зв'язаними з носієм, який являє собою здатний до біологічного руйнування полімер, застосовуваний для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, такий як полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімери полімолочної та полігліколевої кислоти, полі-епсилон-капролактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати та зшиті або амфіфільні блок-співполімери гідрогелів. З полімерів та полупроникних полімерних матриксів можуть бути утворені вироби певної форми, такі як клапани, стенти, трубки, протези тощо.
М. Способи лікування порушень серцево-судинної системи 0059) Мутації, які призводять до ОСМ, викликають суттєві порушення механізмів дії міозину.
Ефекти цих мутацій проявляються шляхом різноманітних механізмів, залежно від їх локалізації у гені міозину. Без обмеження будь-якою конкретною теорією, вважають, що сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі, передбачені в даному документі, можуть безпосередньо зв'язуватися з мутантними білками саркомера та коригувати їхнє аномальне функціонування, як шляхом цис-дії (шляхом впливу на ту саму специфічну функцію), так і шляхом транос-дії (шляхом зміни функції, що доповнює). Як такі, вони можуть забезпечувати терапевтичний ефект для пацієнтів із ОСМ шляхом нейтралізаціїї гіпоскорочення та/або погіршеного розслаблення, асоційованих із цим захворюванням. Крім того, ці сполуки, які посилюють систолічну функцію, перспективні в лікуванні широкого спектру порушень, при яких симптоми та/або клінічні наслідки пов'язані із систолічною дисфункцією (ліво- або правобічна серцева недостатність) або зниженням систолічного резерву (наприклад, НЕрЕР).
І0060| Відповідно, даний винахід передбачає спосіб лікування дилатаційної кардіоміопатії (ОСМ) або порушення серцево-судинної системи з одним або декількома патофізіологічними ознаками, асоційованими з ОСМ, такого як порушення із систолічною дисфункцією або зниженням систолічного резерву. Спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки, передбаченої у даному документі.
ЇОО61| Сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть змінювати природний перебіг ОСМ та інших захворювань, а не просто тимчасово полегшувати симптоми. Механізми, які забезпечують клінічну користь для пацієнтів із ЮОСМ, можуть розповсюджуватися на пацієнтів із іншими формами захворювання серцево-судинної системи, які характеризуються аналогічною патофізіологією, з очевидним впливом спадкового фактора або без нього. Наприклад, ефективне лікування ОСМ шляхом поліпшення скорочення шлуночка, також може бути ефективним для більш широкої популяції, яка характеризується систолічною дисфункцією. Сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть специфічним чином цілеспрямовано впливати на першопричини станів або впливати на інші наступні шляхи. Відповідно, сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі також можуть позитивно впливати на пацієнтів, які страждають на серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду (НЕГТЕРЕ), НЕрЕРЕ, хронічною застійною серцевою недостатністю, гострою серцевою недостатністю, правобічною (або правошлуночковою) серцевою недостатністю, гострою серцевою слабкістю та тих, що знаходяться на інотропній підтримці після операції на серці Сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть потенційно поліпшувати серцеву діяльність у наступних сегментах пацієнтів: з ідіопатичною дилатаційною кардіоміопатією, генетично визначеною або спадковою дилатаційною кардіоміопатією, ішемічною або постінфарктною кардіоміопатією, вірусною кардіоміопатією або міокардитом, токсичними кардіоміопатіями (наприклад, після антрациклінової протипухлинної терапії), метаболічними кардіоміопатіями (у поєднанні з ферментозамісною терапією), діастолічною серцевою недостатністю (зі зменшеним систолічним резервом), правобічною серцевою недостатністю, зумовленою легеневою гіпертензією, та
Зо дисфункцією шлуночка, зумовленою серцево-судинною хірургією за допомогою обхідного шунтування. Сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі також можуть поліпшувати лікувальне шлуночкове зворотнє ремоделювання при дисфункції лівого шлуночка, зумовленій ішемією або перевантаженням об'ємом або тиском; наприклад, при інфарктах міокарда, хронічній мітральній недостатності, хронічному стенозі аорти або хронічній системній гіпертензії. Шляхом зниження тиску заповнення лівого шлуночка дані сполуки можуть послаблювати симптом задишки та знижувати ризик виникнення набряку легень та дихальної недостатності. Скорочення або усунення функціональної мітральної недостатності та/або зниження тиску в лівому передсерді може знизити ризик виникнення пароксизмальної або постійної форми фібриляції передсердь, та, разом із тим, знизити пов'язаний із цим ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних ускладнень, у тому числі без обмеження емболічного інсульту із залученням артерій великого мозку. Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть знижувати тяжкість стану при хронічній ішемії, асоційованій із ОСМ, та, таким чином, знижувати ризик настання раптової серцевої смерті (ЗСО) або її аналогів у пацієнтів з імплантованими кардіовертер-дифібриляторами (часті та/або повторювані розряди
ІСО) та/або необхідність у потенційно токсичних антиаритмічних лікарських препаратах.
Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть бути корисними для зниження або усунення необхідності в супутніх лікарських препаратах разом із пов'язаною з ними потенційною токсичністю, міжлікарськими взаємодіями та/або побічними ефектами. Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі можуть зменшувати інтерстиціальний міокардіальний фіброз та/або сповільнювати прогресування, зупиняти розвиток або викликати регресію ригідності лівого шлуночка та діастолічної дисфункції. (0062) Залежно від захворювання, яке підлягає лікуванню, та стану суб'єкта, сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі, передбачені в даному документі, можна вводити перорально, парентерально (наприклад, за допомогою внутришньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, ІСМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імплантата), шляхом імплантації (наприклад, у випадку, якщо сполука знаходиться в поєднанні зі стентом), за допомогою інгаляційного розчину для розпилення, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим шляхами введення, причому вони можуть бути складені окремо або разом із одержанням складів придатної одиниці дозування, які містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби та середовища, які відповідають кожному шляху введення.
ІЇ0063| При проведенні лікування або попередженні станів, у випадку яких потрібне поліпшене скорочення шлуночків без погіршення діастолічного розслаблення, відповідний рівень дози, як правило, буде становити від приблизно 0,001 до 100 мг на кг маси тіла пацієнта на добу, причому її можна вводити у вигляді одиничних або багатократних доз. Переважно, рівень дози буде становити від приблизно 0,01 до приблизно 25 мг/кг на добу; більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг/кг на добу. Придатний рівень дози може становити від приблизно 0,01 до 25 мг/кг на добу, від приблизно 0,05 до 10 мг/кг на добу або від приблизно 0,1 до 5 мг/кг на добу. У межах цього діапазону доза може становити 0,005-0,05, 0,05-0,5 або 0,5-5,0 мг/кг на добу. Для введення пероральним шляхом композиції переважно одержують у формі таблеток, які містять від 1,0 до 1000 міліграмів активного інгредієнта, зокрема, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 та 1000,0 міліграмів активного інгредієнта для підбору дози, виходячи із симптомів у пацієнта, лікування якого здійснюють. Сполуки можна вводити відповідно до схеми прийому 1-4 рази на добу, переважно один або два рази на добу. (0064) Тим не менш, слід розуміти, що певний рівень дози або частота введення дози для будь-якого конкретного пацієнта може варіювати та буде залежати від ряду факторів, у тому числі від активності застосовуваної певної сполуки, метаболічної стабільності та тривалості дії цієї сполуки, віку, маси тіла, спадкових характеристик, загального стану здоров'я, статі та дієти суб'єкта, а також від способу та часу введення, швидкості виведення, поєднання з лікарськими засобами та тяжкості конкретного стану в суб'єкта, лікування якого здійснюють.
І0065| Передбачені в даному документі сполуки та композиції можна застосовувати в поєднанні з іншими лікарськими засобами, застосовуваними для лікування, попередження, придушення або зменшення вираженості захворювань або станів, при яких застосовуються передбачені в даному документі сполуки та композиції. Такі інші лікарські засоби можна вводити за допомогою шляху та в кількості, які зазвичай використовують для цього, причому одночасно або послідовно з передбаченими в даному документі сполукою або композицією. Якщо передбачені в даному документі сполуку або композицію застосовують одночасно з одним або
Зо декількома іншими лікарськими засобами, то буде переважною фармацевтична композиція, яка містить такі інші лікарські засоби на додаток до передбачених у даному документі сполуки або композиції. Відповідно, передбачені в даному документі фармацевтичні композиції включають такі, що на додаток до передбачених у даному документі сполуки або композиції містять іще один або декілька інших активних інгредієнтів або терапевтичних засобів. Придатні додаткові активні засоби включають, наприклад: терапевтичні засоби, які сповільнюють прогресування серцевої недостатності шляхом пригнічення нейрогормональної стимуляції серця та спрямовані на попередження ремоделювання серця (наприклад, інгібітори АСЕ, блокатори рецепторів ангіотензину (АКВ), В-блокатори, антагоністи рецепторів альдостерону або інгібітори нейтральної ендопептидази); терапевтичні засоби, які поліпшують серцеву діяльність шляхом стимуляції скорочуваності серця (наприклад, засоби з позитивною інотропною дією, такі як Д- адренергічний агоніст добутамін або інгібітор фосфодіестерази мілринон); та терапевтичні засоби, які зменшують переднавантаження серця (наприклад, діуретики, такі як фуросемід) або постнавантаження (вазодилататори будь-якого класу, в тому числі без обмеження блокатори кальцієвого каналу, інгібітори фосфодіестерази, антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори реніну або модулятори міозину гладких м'язів). Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати в поєднанні з бета-блокатором (клас лікарських засобів із відомими побічними діями, зумовленими негативним інотропним ефектом), щоб надати специфічну переносимість підібраної дози бета-блокатора цільовим дозам. Сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати в поєднанні з лузитропним засобом для лікування діастолічної серцевої недостатності (або НЕрЕБЕ, порушення з діастолічною дисфункцією або зниженим систолічним резервом). Масове співвідношення передбаченої у даному документі сполуки та другого активного інгредієнта може варіювати та буде залежати від ефективної дози кожного інгредієнта. Як правило, буде застосовуватися ефективна доза кожного З них.
МІ. Приклади
І0О66| Водн.: водний; ВВгз: трибромід бору; ВТС: біс(трихлорметил)карбонат; СНеСіг: дихлорметан; СНзСМ: ацетонітрил; СНзЗОН: метанол; СА5Т: діетиламіносірки трифторид; ОСІАО: діізопропілазодикарбоксилат; ОІЕА: діїззопропілетиламін; ОМЕ: диметилформамід; ОМ5О: диметилсульфоксид; аррі: (1,1"-бісб(ідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!), комплекс із 60 дихлорметаном; ОРРА: дифенілфосфорилазид; екв.: еквівалент(и); ЕЇзМ: триметиламін; Е2О:
діетиловий етер; ЕН: етанол; год.: година(години); НАТИ: (1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат); НС: хлористий водень; НгО: вода;
К»СО:з: карбонат калію; КНЗО»:: бісульфат калію; КМСО: ізоціанат калію; І БА: діїзопропіламід літію; тСРВА: мета-хлорпербензойна кислотах; Ма5ЗО:: сульфат магнію; мл: мілілітр(-и); ММУ: мікрохвильова обробка (проведення реакції у мікрохвильовому реакторі); Масі: хлорид натрію;
Ман: гидрид натрію; МансСоОз: бікарбонат натрію; Маоєбс етоксид натрію; Маон: гідроксид натрію; МаОМе: метоксид натрію; Маг25О4: сульфат натрію; Маг»5Оз: сульфіт натрію; МВ: М- бромсукцинімід; МЕ5!І: М-фторбензолсульфонімід; МНаСі: хлорид амонію; ММР: -(н- метилпіролідинон; рН: -і09 ІН"; РОСіз: фосфорилтрихлорид; РРТ5: п-толуолсульфонат піридинію; КР-НРІ С: зворотньо-фазова рідинна хроматографія високого тиску; КТ: кімнатна температура; КТх: час утримання; ЗЕС: надкритична флюїдна хроматографія; ТЕВАС: триетилбензиламонію хлорид; ТЕА: трифтороцтова кислота та ТНЕ: тетрагідрофуран.
Приклад 1. Одержання 4-((1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)метил)-М-(піридин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду.
А Тесі, БМ А
ВосМ - «еНТЯЯ 2 6 Є Є - З» ВосМ
ОН о ОМАР, СНЬСІ, От5
Сполука 1.1. Трет-бутил-4-((тозилокси)метил)піперидин-1-карбоксилат.
І0067| Розчин трет-бутил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (50 г, 232,25 ммоль, 1,00 екв.), триетиламіну (35,2 г, 347,86 ммоль, 1,50 екв.), 4-диметиламінопіридину (2,8 г, 22,92 ммоль, 0,10 екв.) та 4-метилбензол-1-сульфонілхлориду (53 г, 278,00 ммоль, 1,20 екв.) в СНосСі» (500 мл) перемішували в атмосфері аргону протягом ночі за кімнатної температури. Тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою колонки із силікагелем (етилацетат/петролейний етер - 1/3 9 об./о6б.)) з одержанням 78 г (91 95) жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 7,78 (0, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (а, У-8,4Гц, 2Н), 3,87 (т, 4Н), 2,49 (т, 2Н), 2,42 (в, ЗН), 1,76 (т, 1Н), 1,53 (т, 2Н), 1,36 (5, 9Н), 0,96 (т, 2Н) ррт. ї
Нам о МмНе воск МН
ВосМ -- ,Йшиш. - - з» 5-4
ОтТ5 КІ, СНЗОН мно
Сполука 1.2. Трет-бутил-4-(карбамімідоїлтіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат. 0068) Розчин трет-бутил-4-«((тозилокси)метил)піперидин-1-карбоксилату (1.1, 11 г, 29,77 ммоль, 1,00 екв.), тіосечовини (4,5 г, 59,13 ммоль, 2,00 екв.) та йодиду калію (2,47 г, 14,88
Зо ммоль, 0,50 екв.) в СНЗОН (110 мл) перемішували протягом ночі при 70 "С в атмосфері аргону.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний продукт (15 г, неочищений) застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення.
Нго вн
МНо
Сполука 1.3. Трет-бутил-4-(меркаптометил)піперидин-1-карбоксилат.
І0069| Розчин трет-бутил-4-(карбамімідоїлтіо)думетил)піперидин-1-карбоксилату (1.2, 15 г, 1,00 екв., неочищений) та гідроксиду натрію (2,2 г, 55,00 ммоль, 1,00 екв.) в СНЗОН/НгО 12 (об./06.) (150 мл) перемішували протягом 2 год. при 60 "С в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Значення рН розчину доводили до 7 за допомогою Неіводн) (35 95). Одержаний розчин екстрагували ЕІАс (3 х 50 мл) та об'єднували органічні шари. Органічний шар промивали сольовим розчином (2 х 50 мл). Суміш висушували над безводним Маг50», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (Е(Ас/петролейний етер - 1:8 (об./об.)) з одержанням 5,6 г (44 95) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 4,13 (т, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н), 1,32 (т, 1Н), 1,18 (т, 2Н) ррт.
мМ в, ул їх т и
ЗН Кезнійос ГМРЕА. РОХІВЯ В. й
Сполука 1.4. Трет-бутил-4-((1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)тіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат.
І0070| Розчин трет-бутил-4-(меркаптометил)піперидин-1-карбоксилату (1.3, 300 мг, 1,30 ммоль, 1,00 екв.), ксантфосу (123 мг, 0,21 ммоль, 0,20 екв.), Раг(аба)з-СНОЇ»з (144 мг, 0,10 екв.), 4-бром-1(пропан-2-іл)-1Н-піразолу (246 мг, 1,30 ммоль, 1,00 екв.) та М,М-діїізопропілетиламіну (195 мг, 1,51 ммоль, 1,50 екв.) в 1,4-діоксані (5 мл) перемішували протягом ночі при 90 С в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕІОАс/петролейний етер - 7:3 (об./06.)) з одержанням 400 мг (неочищеного) жовтого масла.
Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. й 7 ши ЧІ зе тт х -М. за ІНН Га. ж і !
Е ї
Сполука 1.5. Трет-бутил-4-((1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат. (00711 Розчин трет-бутил-4-((1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)тіо)уметил)піперидин- 1- карбоксилату (1.4, 400 мг, 1,18 ммоль, 1,00 екв.) та оксону (2,17 г, 3,00 екв.) в ОМЕ (10 мл) перемішували протягом ночі за кімнатної температури в атмосфері аргону. Тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат розводили ЕОАс (25 мл). Фільтрат промивали НгО (3 х 15 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 200 мг (неочищеного) жовтого масла. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. вес сх ТЕА н- зем 025 ХХ М - ( - -- з» 029 Х "І о т СсНньсІЬ о т
Сполука 1.6. 4-(((1-Ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)метил)піперидин.
І0072| Розчин трет-бутил-4-((1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)метил)піперидин- 1- карбоксилату (1.5, 200 мг, 0,54 ммоль, 1,00 екв.) в трифтороцтовій кислоті/СНесСі» (1:1 (об./об.),
Зо 10 мл) перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури в атмосфері аргону, а потім концентрували за зниженого тиску з одержанням 100 мг (неочищеного) жовтого масла. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. - (о;
Мо нина ВШ а іл о М М М о МН 029 Х М о т ВТС, ПІРЕА, ТНЕ о в
Сполука 1. 4-((1-Ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)метил)-М-(піридин-4-іл)піперидин-1- карбоксамід.
І0073) До розчину піридин-4-аміну(34,7 мг, 0,368 ммоль, 1,00 екв.) та ВТС (43,7 мг, 0,40 екв.) в ТНЕ (3 мл) в атмосфері аргону додавали краплями М,М-діїззопропілетиламін (143 мг, 1,11 ммоль, 3,00 екв.) із перемішуванням при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 20 хв. при ос перед додаванням краплями розчину 4-((1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)метил)піперидину (1.6, 100 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.) в ТНЕ (1 мл) із перемішуванням при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. при 0 "С перед гасінням за допомогою додавання насиченого МагСОз(водн) (10 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕІЮАс (2 х 20 мл) та об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С Іколонка: Х Вгідде С18, 195150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода/10 ммоль/л МНАНСО»з, рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 30 мл/хв.; градієнт: від 25 905 В до 65 95 В за 8 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням 8,7 мг (6 95) білої твердої речовини. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 392 |М-АНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,89 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,29 (а, 9-6,4Гцу, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,07 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,45 (т, 6Н), 1,27 (т, 2Н) ррт.
Приклад 2. Одержання М-(піридазин-4-іл)-4-(1-((4- (трифторметокси)феніл)сульфоніл)циклопропіл)піперидин-1-карбоксаміду. - Нік - 5 - В- и-О0СГз на (ост п-- «По ло 5 5 І я з юсоооМЕ кт 84
Сполука 2.1. 4-((4-«"Трифторметокси)феніл)тіо)метил)піридин.
І0074| Розчин 4-(хлорметил)піридину (625 мг, 4,90 ммоль, 1,00 екв.), КеСОз (1,35 г, 9,70 ммоль, 2,00 екв.) та 4-(трифторметокси)бензол-1-тіолу (950 мг, 4,89 ммоль, 1,00 екв.) в ОМЕ (10 мл) перемішували протягом ночі за кімнатної температури в атмосфері аргону та тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат розводили НгО (30 мл) та одержаний розчин екстрагували ЕІЮОАсС (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 20 мл), висушували над безводним Ма»5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер) з одержанням 1,3 г (93 90) світло-жовтого масла. в осв ой и все "Вч, ій тСеРВА пд 6 й тету вк
ТСМ Кк. х.
Зо
Сполука 2.2. 4-((4-«"Трифторметокси)феніл)сульфоніл)метил)піридин.
І0075| Розчин 4-((4-(«трифторметокси)феніл)тіо)метил)піридину (2.1, 800 мг, 2,80 ммоль, 1,00 екв.) та тСРВА (1,07 г, 6,17 ммоль, 2,20 екв.) в СНоСі» (20 мл) перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури в атмосфері аргону. Потім розчин промивали насиченим
МагСОз(водн) (2 х 20 мл) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер - 1/1 (об./06.)) з одержанням 900 мг (96 95) білої твердої речовини. М5 (Е5, маса/заряд): 318 (МААНІ».
МИ СеСо;, ТВАВ, ВМО, кт. ЗЕ
Сполука 2.3. 4-(1-((4-"Трифторметокси)феніл)сульфоніл)циклопропіл)піридин.
І0076| Розчин 4-(4-«трифторметокси)фенілсульфоніл)метил)піридину (2.2, 770 мг, 2,43 ммоль, 1,00 екв.), 1-бром-2-хлоретану (1,47 г, 10,25 ммоль, 3,00 екв.), С52С0Оз (2,37 г, 7,27 ммоль, 3,00 екв.) та тетрабутиламонію броміду (157 мг, 0,49 ммоль, 0,20 екв.) в ОМ5О (20 мл) перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш гасили додаванням НО (30 мл) та екстрагували ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 20 мл), висушували над безводним Ма»50Оа4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер - 2/3 (об./06.)) з одержанням 600 мг (72 95) світло-жовтої твердої речовини. М5 (Е5, маса/заряд): 344 МАНІ"; "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б 8,51 (а, 9У-6,0
Гц, 2Н), 7,55 (а, 9-76 Гц. 2Н), 7,25 (а, 9У-7,6 Гц. 2Н), 7,13 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 1,97-2,09 (т, 2Н), 1,28-1,34 (т, 2Н) ррт. а Я - Е ще о , Р Бош, зн. НС и их н об ос РО Ни їв НС 0е0-0 осв х3-Ь за в; діожсан З атмок. т. нь я
Сполука 2.4. 4-(1-((4-"Трифторметокси)феніл)сульфоніл)циклопропіл)піперидин.
І0077| Суміш 4-(1-(4-«трифторметокси)феніл)сульфоніл)циклопропіл)піридину (2.3, 400 мг, 1,17 ммоль, 1,00 екв.) та РІО» (80 мг) в З н. НСі/діоксані (10 мл) перемішували протягом 5 год. за кімнатної температури в герметичній пробірці в атмосфері На) (5 атм.) (Увага: реакційну колбу продували Мг() до того, як продували Неа(). Тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 400 мг (98 9о) світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 8,08 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,65 (й, 9-81 Гц. 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,76 (т, 20. 2Н), 2,08 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,07 (т, 2Н) ррт. во ; (Ф) М. а Ол
Б ПРІЕА, ОМ5О, 70 С М я
Сполука 2. М-(Піридазин-4-іл)-4-(1-(4-«(трифторметокси)феніл)сульфоніл) циклопропіл)піперидин-1-карбоксамід. (0078) Розчин 4-(1-(4-"-трифторметокси)феніл)сульфоніл)циклопропіл)піперидину (2.4, 58 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.), фенілпіридазин-4-ілкарбамату (5.1, 36 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.) та М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (65 мг, 0,50 ммоль, 3,00 екв.) в ОМ5О (1 мл) перемішували протягом 2 год. при 70 "С в атмосфері аргону. Після охолодження до кімнатної температури
Зо реакційну суміш гасили додаванням НО (10 мл) та одержану суміш екстрагували СНесСі» (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), висушували над безводним Ма50О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С Іколонка: ХВгідде Ргер С18 ОВО, колонка 197150 мм, 5 мкм, 13 нм; рухома фаза А: вода з 10 ммоль МНАНСО», рухома фаза В: АСМ; градієнт: від 25905 В до 55 95 В за 10 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням 32,0 мг (41 95) білої твердої речовини. М5 (Е5, маса/заряд): 471 МАНІ; "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 9,23 (а, 9-18 Гц, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 8,85 (й, 9У-6,0 Гу, 1Нн), 8,08 (а, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,72 (аа, 9У-1,8 Гц, 6,0 Гц. 1Н), 7,67 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 4,03-4,14 (т, 2Н), 2,73-2,86 (т, 2Н), 1,97-2,08 (т, 1Н), 1,41-1,52 (т, 4Н), 0,92- 1,13 (т, 4Н) ррт.
Приклад 3. Одержання 4-((2-ціано-4--трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду. (в) - с А пк - 8-4
С --
НС КСО», ОМЕ
Сполука 3.1. 5-(Піридин-4-ілметил)етантіоат. 0079) До суміші 4-(хлорметил)піридину гідрохлориду (9 г, 54,87 ммоль, 1,00 екв.) та К»СОз (7,6 г, 54,99 ммоль, 1,50 екв.) в ОМЕ (50 мл) в атмосфері аргону додавали декількома порціями тіоацетат калію (9,38 г, 82,13 ммоль, 1,00 екв.) при 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 1 год. при 50 "С на масляній бані. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили додаванням крижаної води (500 мл). Одержаний розчин екстрагували
ЕТАс (3 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 500 мл), висушували над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 9 г (98 95) коричневої рідини. М5 (Е5, маса/заряд): 168 МАНІ". лю , ; а Ве
Й во тов я-к як ти зе 5 у СЕ.
МИ 0900 Размер, КСО», ксантфос шу льоз
Сполука 3.2. 4-((2-Бром-4-(трифторметил)феніл)тіо)метил)піридин. 0080 Суміш 5-(піридин-4-ілметил)етантіоату (3.1, 4,75 г, 28,40 ммоль, 1,20 екв.), Разх(ава)з-
СНО» (2,94 г, 2,84 ммоль, 0,10 екв.), карбонату калію (9,8 г, 70,91 ммоль, 2,50 екв.), 2-бром-1- йод-4-(трифторметил)бензолу (8,3 г, 23,65 ммоль, 1,00 екв.) та ксантфосу (3,29 г, 5,69 ммоль, 0,20 екв.) в 1,4-діоксані (50 мл) перемішували протягом 10 хв. при 85 "С на масляній бані у герметичній пробірці. Після цього додавали краплями МеОнН (9,1 г, 284,02 ммоль, 10,00 екв.) при 85 "С. Одержану суміш перемішували протягом 2 год. при 85 "С на масляній бані. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (Е(ОАс/петролейний етер - 1/1 (об./06.)) з одержанням 6 г (73 Об) коричневого масла. М5 (Е5, маса/заряд): 349 МАНІ", 388 (МАНАСНІСМІ.
Бе Ве і о. ру. м й меОн, Но 4
Сполука 3.3. 4-((2-Бром-4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піридин.
І0081| Розчин 4-((2-бром-4-(трифторметил)феніл)тіо)метил)піридину (3.2, 4,6 г, 13,21 ммоль, 1,00 екв.) та оксону (20,35 г, 33,02 ммоль, 2,5 екв.) в метанолі/воді (1:1, 50 мл) перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Суміш розводили водою (800 мл) та значення рН розчину доводили до 9-10 за допомогою Ке2СОз(водно. Тверді речовини збирали фільтруванням з одержанням 5 г (100 95) жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав,
Зо рріт)у: 6 8,53 (а, У-6,0 Гц, 2Н), 8,40(т, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 7,24-7,25 (й, 9-6,0 Гц, 2Н), 5,03 (5, 2Н).
Й
Вг бум Вг ра - ГФ) о РИ оо РА ой - "В Сез ЙЗЗБШЩЗ---33--- - З СЕЗ
М
М ІВЧОК, ТНЕ ле
Е
Сполука 3.4. 4-((2-Бром-4-«(трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)піридин. 00821 До розчину 4-((2-бром-4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піридину (3.3, 2,45 г, 6,44 ммоль, 1,00 екв.) в ТНЕ (40 мл) додавали краплями 1-ВиОК (1 М в ТНЕ, 19,4 мл, 19,32 ммоль, З екв.) при -10 "С в атмосфері аргону. Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв. при -10 "С. Після цього додавали краплями М-фторбензолсульфонімід (5,1 г, 16,17 ммоль, 2,50 екв.) в ТНЕ (5 мл) із перемішуванням при -10 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при -10 "С. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНаСі(насичу (50 мл). Одержану суміш екстрагували ЕІОАсС (3 х 50 мл) та об'єднували органічні шари. Розчин концентрували під вакуумом. Одержаний залишок очищували за допомогою РІазп-Ргер-НРІ С Гколонка, С18;
рухома фаза, СНЗСМ:НгО:-0:100 зі зростанням до СНзСМ:Н2гО-100:0 за 35 хв.; детектор, УФ 254 нмі з одержанням 1 г (37 95) жовтої твердої речовини. М5 (Е5, маса/заряд): (МАНЯСНіСМІ" 458.
Вг Вг, і) о щ о (7 ск ор, о. (7 ск
МИ НОАС, ТРА НО
Е Е
Сполука 3.5. 4-((2-Бром-4-«трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)піперидин. 0083 До суміші 4-((2-бром-4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)-піридину (3.4, 500 мг, 1,20 ммоль, 1,00 екв.) та РІО» (200 мг, 40 95) у корпусному реакторі, що працює під тиском, додавали НОАс (6 мл) та трифтороцтову кислоту (6 мл). Реакційну суміш продували
Навю (20 атм.) та розчин перемішували протягом 2 днів при 60 "С на масляній бані. (Увага: реакційну колбу продували М»2(т до того, як продували Н»а(ті|. Тверді речовини видаляли фільтруванням. Додавали другу аліквоту РіОг2 (200 мг, 4095) та одержаний розчин перемішували протягом ще 2 днів при 60 С на масляній бані. Тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 500 мг (неочищеної) коричневої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення.
Ве,
Ве М о о 22 ПА х І МКФ) З 58 СЕЗ Н м-х М -К «й - ЗИ З у в ОІЕА, ОМ5О -/ НН
Сполука 3.6. 4-(«(2-Бром-4--трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)-М-(піридазин-4- іл)піперидин-1-карбоксамід.
І0084| Розчин 4-((2-бром-4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)піперидину (3.5, 0,5 г, 1,15 ммоль, 1,00 екв.), ОІЕА (1,5 г, 5,75 ммоль, 5,00 екв.) та фенілпіридазин-4-ілкарбамату (5.1, 0,5 г, 2,30 ммоль, 2,00 екв.) в ОМ5О (10 мл) перемішували протягом З год. при 70 "С на масляній бані в атмосфері аргону. Суміш очищували безпосередньо за допомогою НБіІаз5п-Ргер-
НРІ С (колонка, С18; рухома фаза, СНІСМ:НгО-0:100 зі зростанням до СНІСМ:НгО-100:0 за 35 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням 240 мг (36 95) коричневої твердої речовини. М5 (Е5, маса/заряд): (МАНІ 543, (МАН--СНзСМІ" 584.
В че в я ей 7 св, пи ЗВ Фо йи- з 0 св
ТУ МН Разавах, діоксан У М - вд. і и і
Зо
Сполука 3. 4-((2-Ціано-4--трифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)-М-(піридазин-4- іл)піперидин-1-карбоксамід.
І0085| Суміш 4-((2-бром-4-(трифторметил)феніл)усульфоніл)удифторметил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду (3.6, 190 мг, 0,35 ммоль, 1,00 екв.), СИСМ (125 мг, 1,4 ммоль, 4,00 екв.), аррі (156 мг, 0,28 ммоль, 0,80 екв.) та Разхавра)зСНеЇ» (145 мг, 0,14 ммоль, 0,40 екв.) в 1,4- діоксані (10 мл) перемішували протягом 1 години при 100 "С на масляній бані в атмосфері аргону. Після охолодження до кімнатної температури одержану суміш розводили НгО (40 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали РебЗО д(насич) (30 мл) та висушували над безводним сульфатом магнію. Розчин концентрували під вакуумом та одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С Іколонка, БОМРІВЕ, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, рухома фаза А: вода/10 мМ МНАНСО», рухома фаза В: СНЗСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: 25-75 905 В за 8 хв.; детектор, 254 нмі з одержанням 53,1 мг (31 95) світло-жовтої твердої речовини. М5 (Е5, маса/заряд): (МАНІ: 490, (М-Ма|" 512; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, рріт): 6 9,28 (т, 2Н), 8,88 (т, 2Н), 8,45 (т, 2Н), 7,75 (й, 9-3,2Гц, 1Н), 4,26
(т, 2Н), 2,93-3,04 (т, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 1,51-1,60 (т, 2Н). ""г-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, ррт): 62,107, 104,437.
Приклад 4. Одержання 4-((2-(дифторметил)феніл)сульфонілудифторметил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду. о. он Е Е
Вг. ВАВ, Вг рем
Сполука 4.1. 1-Бром-2-(дифторметил)бензол. (0086) До розчину 2-бромбензальдегіду (10,0 г, 54,05 ммоль, 1,00 екв.) в СНоСі» (100 мл) в атмосфері аргону додавали краплями БАЗТ (17,4 г, 107,95 ммоль, 2,00 екв.) із перемішуванням при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом З год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили шляхом повільного та обережного додавання МаНСоОзунасич) (200 мл).
Одержану суміш екстрагували СНоСі» (3 х 100 мл) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер (1:40)3) з одержанням 9,0 г (80 95) безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц, рріт): б 7,68 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 6,79-7,05 (ї, 9-52 Гц, 1Н). ""Г-ЯМР (СОСІіз, 400 МГц, ррт): б 114,63.
БУ ж в- Е : в---М ДА а - ; Кк;
Вмои 0----- /-
Ї Рахібах, КаСО», ксантфос у, ул а діоксан, МеСОН У й х.
Сполука 4.2. Трет-бутил-4-((2-(дифторметил)феніл)тіо)метил)піперидин-1-карбоксилат.
І0087| Суміш 1-бром-2-(дифторметил)бензолу (4.1, 3,0 г, 14,49 ммоль, 1,00 екв.), Разх(ава)з-
СНФеЇ» (750 мг, 0,82 ммоль, 0,05 екв.), карбонату калію (6,04 г, 43,70 ммоль, 3,00 екв.), ксантфосу (838 мг, 1,45 ммоль, 0,10 екв.) та трет-бутил-4-Кацетилсульфаніл)метил|піперидин- 1- карбоксилату (3,96 г, 14,48 ммоль, 1,00 екв.) в 1,4-діоксані (80 мл) перемішували протягом 10 хв. при 80 "С на масляній бані в атмосфері аргону. Після цього додавали краплями метанол (4,6 г, 143,57 ммоль, 10,00 екв.) при 80 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. при 80"С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою
Зо хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер (1:10)3) з одержанням 3,0 г (58 95) безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», рріт): б 7,65 (т, 1Н), 7,35-7,48 (т, ЗН), 6,97-7,24 (ї, 3-52 Гу, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,16-1,27(т, ЗН).
Е Е й СРВА й
Зп вА о. о
Вос-М Вос-М
Сполука 4.3. Трет-бутил-4-((2-(дифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат. 0088) До розчину трет-бутил-4-((2-(дифторметил)феніл)тіо)метил)піперидин-1- карбоксилату (4.2, 2,0 г, 5,60 ммоль, 1,00 екв.) в СНоСіг (40 мл) додавали декількома порціями
ТеСРВА (4,8 г, 27,82 ммоль, 4,00 екв.) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили додаванням МаНсСоО»уунасич) (150 мл).
Одержаний розчин екстрагували СНесСі» (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали НгО (2 х 100 мл) та сольовим розчином (150 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер (1:10)3) з одержанням 800 мг (37 95) безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ», рріт): б 8,09 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н),7,79 (т, 1Н),7,71 (т, 1Н), 7,49-7,70 (І, 9-44 Гц, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н), 1,26 (т, 2Н).
Й
Е Чун Е
Е РИТМ ТРА Р о ---53533- ой
Вес Мманмов, тнеЕ Вс -К
Е
Сполука 4.4. Трет-бутил-4-((2-(дифторметил)феніл)усульфоніл)удифторметил)піперидин- 1- карбоксилат.
ІЇ0089| До суміші трет-бутил-4-((2-(дифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилату (4.3, 800 мг, 2,05 ммоль, 1,00 екв.) та МЕ5І (3,2 г, 5,00 екв.) в ТНЕ (20 мл) в атмосфері аргону додавали краплями розчин Манмо5 (2,0 М в ТНЕ, 8 мл, 8,00 екв.) із перемішуванням при -78 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при -78 "С, а потім реакційну суміш гасили додаванням МНаеСі|(насич) (100 мл). Одержаний розчин екстрагували
ЕОАс (З х 100 мл) та об'єднані органічні шари промивали НО (2 х 100 мл), сольовим розчином (150 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (Е(Ас/петролейний етер -1/3 (об./06.)) з одержанням 600 мг (69 95) безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,006 (т, 2Н),7,90 (т, 1Н),7,74 (т, 1Н), 7,26-7,48 (І, 9-44 Гу, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 2,76 (т, ЗН), 2,07 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,47 (з, 9Н) ррт. ""Р-ЯМР (376 МГц, СОСІ»): б -106,80, -109,33 ррт.
Е Е
Е Е
(в) о. г ТЕА ТЕА о ос хе рсм Щи
Е
Сполука 4.5. Трифтороцтовокисла сіль 4-((2-(дифторметил)феніл) сульфоніл)дифторметил)піперидину.
ІЇ0090| Розчин трет-бутил-4-((2-(дифторметил)феніл)сульфоніл/удифторметил)піперидин-1- карбоксилату (4.4, 600 мг, 1,41 ммоль, 1,00 екв.) та трифтороцтової кислоти (4 мл) в СНесСі»г (4 мл) перемішували протягом 1 години за кімнатної температури в атмосфері аргону. Одержану
Зо суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням 600 мг неочищеного коричневого масла.
Продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. М5 (Е5, маса/заряд): 325 МАНІ", 367 (МАСНзСМ-АНІ".
Е
Е Е й "Ії о
ТЕА о. 4 мо 9 В у днк: во ОІЕА, ОМБО - Н
Сполука 4. 4-((2-(Дифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)-М-(піридазин-4- іл)піперидин-1-карбоксамід. (00911 Суміш трифтороцтовокислої солі 4-((2- (дифторметил)феніл)сульфоніл)удифторметил)піперидину (4.5, 460 мг, 1,05 ммоль, 1,00 екв.),
РІЕА (731 мг, 5,66 ммоль, 4,00 екв.) та фенілпіридазин-4-ілкарбамату (5.1, 609 мг, 2,83 ммоль, 2,00 екв.) в ЮОМ5О (5 мл) перемішували протягом 1 години при 80 "С на масляній бані в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та безпосередньо очищували за допомогою РіІазп-Ргер-НРІ С І|колонка, С18; рухома фаза, СНз3СМ:НгО-0:100 (об./06.) зі зростанням до СНазСМ:Н2О-100:0 (о0б./06.) за 35 хв.; детектор, УФ 254 нмі| з одержанням 350 мг (75 95) брудно-білої твердої речовини. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 447 (МАНІ, 488 ІМАСНЗСМ-А-НІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 9,24 (т, 1Н), 8,87 (т, 1Н), 8,02-8,14 (т, ЗН), 7,88 (т, 2Н), 7,37-7,64 (І, 9-56 Гу, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 2,91-3,13 (т, ЗН), 2,18 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н) ррт.
Приклад 5. Одержання 4-(дифтор((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду. цу - 565«-ЧТОО «ОВ ' "
Моє в ДН т З Кф
Сполука 5.1. Фенілпіридазин-4-ілкарбамат. 0092) До суспензії 4-амінопіридазину (1,00 г, 10,51 ммоль) в суміші 1:11 ТНЕ (10 мл) та ацетонітрилу (10 мл) при 0 "С додавали піридин (1,03 мл, 12,62 ммоль), після чого краплями додавали фенілхлорформіат (1,58 мл, 12,62 ммоль) за період 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 2 сгод., нагріваючи до кімнатної температури. Осад виділяли фільтруванням та висушували протягом 1 год. під високим вакуумом із одержанням необхідного продукту у вигляді брудно-білого порошку (0,923 г, 41 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 216 (М'АНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 11,00 (г. 5., 1Н), 9,25 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н), 9,03 (й, 9У-5,87 Гц, 1Н), 7,76 (аа, У-5,87, 2,74 Гу, 1Н), 7,38-7,51 (т, 2Н), 7,19-7,35 (т, ЗН) ррт. нЗ Е Її о ЇЇ ре ро ом - 7 ж ю2Гж Н о М 5 Е вго/КоСО», ОМЕ 8
Сполука 5.2. Трет-бутил-4-(((3-фторфеніл)-ІЗ-сульфаніл)метил)піперидин-1-карбоксилат. 0093) До розчину трет-бутил-4-(бромметил)піперидин-1-карбоксилату (10,0 г, 35,94 ммоль) в ЮОМЕ (100 мл) додавали карбонат калію (7,45 г, 53,90 ммоль), а потім З-фтортіофенол (3,20 мл, 37,87 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год.
Реакційну суміш розводили Нг2О та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали Но,
Зо насиченим Масі, висушували над Маг2505, фільтрували та концентрували. Необхідний продукт одержували у вигляді прозорого масла (11,8 г) та використовували без очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 324 ІМ-НІ.. зі Х з. лат н Ожсов М В Ше
Сполука 5.3. Трет-бутил-4-(((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат. (0094) До розчину трет-бутил-4-((3-фторфеніл)-ІЗ-сульфаніл)метил)піперидин- 1- карбоксилату (5.2, 11,68 г) в ОМЕ (110 мл) додавали оксон (66,4 г, 107,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш розводили НгО та екстрагували в Е(ОАс. Органічний шар промивали 0,5 н. Маон, насиченим Масі, висушували за допомогою Маг5О:, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (20-40 95 ЕТОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (7,48 г, 56 95 за два етапи). І! С-М5 (Е5, маса/заряд): 302 ІМ-56--НІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,72 (а, 9-7,83 Гц, 1Н), 7,54-7,65 (т, 2Н), 7,37 (9,
9-8,22, 2,74 Гц, 1Н), 3,97-4,20 (т, 2Н), 3,02 (й, 9-6,26 Гц, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 2,13-2,26 (т, МН), 1,89-1,86 (т, 2Н), 1,44 (5, 9 Н), 1,19-1,33 (т, 2Н) ррт.
Е о лю о
ПУЩА
» о ьо » ії в) М оо (в) М оо
Я Е з 5 Е
Ів і. І ОА, ТНЕ, -78 С Е Е Ів ії. манмо5
Сполука 5.4. Трет-бутил-4-(дифтор((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин- 1- карбоксилат.
І0095| До розчину трет-бутил-4-(((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилату (5.3, 1,00 г, 2,80 ммоль) та М-фторбензолсульфініміду (3,50 г, 11,1 ммоль) в сухому ТНЕ (50 мл) при -78 "С в атмосфері азоту додавали краплями ГОА (2,0 М в ТНЕ, 3,5 мл, 3,50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 25 хвилин при -78 "С. Додавали краплями другу аліквоту ГА (2,0 М в ТНЕ, 2,0 мл, 2,00 ммоль) та реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 40 хвилин. Повільно додавали МаАНМОЗ5 (1,0 М в ТНЕ, 7,0 мл, 7,00 ммоль) та реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали гексани (150 мл) та осад видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали насиченим Мансо»з, насиченим масі, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-20 95 ЕЮАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,6 г, 54 Фо). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 338
ІМ-56--НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7,77 (й, 9-7,83 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 4,25 (рг. 5., 2Н), 2,60-2,87 (т, ЗН), 2,07 (а, 9-13,30 Гц, 2Н), 1,55-1,67 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н) ррт. о ж 4. туя. у тужити а. Ї І. 4 нн. НС діоксан то У по З. мо МасСоь, ЕН ня чо а 5008- кН НА -- 6 5 ь Я - ь- А . - -х І ви ви
ЕЕ КК ех РР С ше
Сполука 5.5. 4-(Дифтор((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин.
ІЇ0096| До розчину / трет-бутил-4-(дифтор((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилату (5.4, 8,0 г, 20,35 ммоль) в діоксані (30 мл) додавали 4 н. НСі/діоксан (30 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.,, а потім концентрували. Одержаний залишок розчиняли у ЕН (30 мл) та додавали 150 мл 5 95 МанСоОз у воді. Подрібнену тверду речовину перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Тверду речовину фільтрували, промивали водою та висушували з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення (4,68 г). Ї С-М5 (Е5, маса/заряд): 294 МАНІ".
Н
В й і "
Ні о, Мт о о 5 ЕС 1111111 лпьх о) "5
ЕЕ в АСМ/ТЕА, 60 "С Ех ж
М МН Е
Сполука 5. 4-(Дифтор((З-фторфеніл)сульфоніл)метил)-М-(піридазин-4-іл)піперидин-1- карбоксамід.
І0097| До розчину 4-(дифтор((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидину (5.5, 4,68 г, 15,95 ммоль) та 1-феніл-3-(піридазин-4-іл)усечовини (3,50 г, 16,27 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали триєтиламін (31,9 ммоль, 3,22 г) у герметичній пробірці. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 год. за захисним екраном. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-7 95 (06./06.) МЕОН/ЮСМ) із одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (6,2 г). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 415 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 9,23 (ай, 9-2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,80-8,94 (т, 1Н), 7,82-7,96 (т, 2Н), 7,70-7,80 (т, 2Н), 7,58-7,68 (т, 1Н), 4,32 (0, 9-14,1 Гц, 2Н), 3,03 (Її, 9У-12,3 Гц, 2Н), 2,83-2,97 (т, 1Н), 2,16 (й, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,63- 1,78 (т, 2Н) ррт.
Приклад б. Одержання 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду. хі рі щоб о СНУ, ОА ом ро
М/ ----жв- М вв -18 "С, ТНЕ вв
Сполука 6.1. Трет-бутил-4-(1-((3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин-1-карбоксилат.
І0098| До розчину трет-бутил-4-(((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилату (5.3, 0,10 г, 0,279 ммоль) в сухому ТНЕ (1 мл) при -78 "С додавали ІА (2,0 М в ТНЕ, 0,168 мл, 0,336 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С в атмосфері азоту протягом 15 хвилин перед додаванням метилиодиду (0,017 мл, 0,279 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 18 год., нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили НгО та екстрагували в ЕЮАс. Органічний шар висушували за допомогою Маг50О54, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії (2095 ЕТОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла (0,103 г, 98 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 316 (М-56--НІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбсІі»): б 7,66-7,71 (т, 1Н), 7,53-7,62 (т, 2Н), 7,33-7,40 (т, 2Н), 3,98-4,33 (т, 2Н), 3,00-2,94 (т, 1Н), 2,63-2,80 (т, 2Н), 2,44-2,37 (т, 1Н), 1,96-1,92 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,23-1,42 (т, 2Н), 1,20 (а, 97,04 Гу, ЗН) ррт.
Й о о, р о 5 8 о) р ьо з у
От до Ом ою й --Н.33 8. Е
ІОА, ТНЕ, -78 "С
КО
Сполука 6.2. Трет-бутил-4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин- 1- карбоксилат.
Зо І0099| До розчину трет-бутил-4-(1-((3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин-1-карбоксилату (6.1, 0,103 г, 0,277 ммоль) в сухому ТНЕ (1 мл) при -78 "С додавали І БА (2,0 М в ТНЕ, 0,173 мл, 0,346 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин перед додаванням
М-фторбензолсульфініміду (0,087 г, 0,277 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при -78 "С. Додавали другу аліквоту як І ОА (2,0 М в ТНЕ, 0,173 мл, 0,346 ммоль), так і М- фторбензолсульфініміду (0,087 г, 0,277 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин при -78 "С. Реакційну суміш розводили НгО, нагрівали до кімнатної температури та екстрагували в ЕОАс. Органічний шар висушували за допомогою Ма250Оа, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії (2095 ЕОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла (0,028 г, 26 95). І С0-М5 (Е5, маса/заряд): 334 (М-56--НІ; "Н-ЯМР (400 МГц,
СОсІ»): 6 7,74-7,72 (т, 1Н), 7,54-7,67 (т, 2Н), 7,42 (дак о-8,27, 6,99, 1,37, 1,37 Гц, 1Н), 4,30-4,15 (т, 2Н), 2,77-2,64 (т, ЗН), 2,40-2,53 (т, 1Н), 2,21-2,17 (т, 1Н), 1,81-1,78 (т, 2Н), 1,48-1,58 (т,
ЗН), 1,46 (5, 9Н) ррт.
ЗК ї 1 ТРА СВСЬ
Ми й й ще 2 Ме кароонат, НО ча чи й 5: лини ро: ри
Сполука 6.3. 4-(1-Фтор-1-((З-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин.
ІЇО1О0О| До розчину / трет-бутил-4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин-1- карбоксилату (6.2, 0,046 г, 0,119 ммоль) в СНоСі» (1 мл) додавали ТЕА (0,20 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год., а потім концентрували.
Одержаний залишок розчиняли в ЕН (1 мл) та додавали МР-карбонат (0,376 г, 1,19 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури. Тверду речовину видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла, яке використовували без додаткового очищення (0,026 г, 75 Ов). І б-
М5 (Е5, маса/заряд): 290 МАНІ". що | ХІрЯЛЬНе ВОЗЛІЛЕННЯ сс | а ИН
Сполука 6.За. (Н)-4-(1-Фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин та сполука 6.30. (5)- 4-(1-Фтор-1-((3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин.
ІО101| Єнантіомери 4-(1-фтор-1-((З-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидину (6.3, 1,89 г) розділяли із застосуванням препаративної 5ЕС (колонка: Рпепотепех их? Зи СепПоїиве-2, 4,67100 мм, З мкм; рухома фаза А:СО», рухома фаза В: ЕН (0,1 95 ОЕА), градієнт від 10 95 до 50 95 за 4,0 хв., утримання 50 95 за 2,0 хв.; швидкість потоку: 150 мл/хв.; 220 нм) з одержанням
ВТ:-2,16 хв. (6.За, 0,938 г, 98 95) у вигляді білої твердої речовини та КТе- - 2,75 хв. (6.30, 0,948 г, 98 95) у вигляді білої твердої речовини.
М. о Е ним Й т 7 о 5; Ми о о що ут ту УК
Ів в.
Е ОІЕА, ОМ5О, 80 "С М МН Е
М-
Сполука 6. Трифтороцтовокисла сіль 4-(1-фтор-1-((З-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду. 0102) До розчину 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидину (6.3, 0,026 г, 0,089 ммоль) в ОМ5О (1 мл) додавали фенілпіридазин-4-ілкарбамат (5.1, 0,028 г, 0,132 ммоль), а
Зо потім ОІЕА (0,055 мл, 0,309 ммоль). Реакційну суміш занурювали у попередньо нагріту до 80 С масляну баню та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили Е(Ас та НгО. Розділяли два шари. Органічний шар висушували за допомогою Маг5О:, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували із застосуванням зворотньо-фазової рідинної хроматографії високого тиску (0-90 95 (об./об.)
СНЗІСМ в НО (обидва із вмістом 0,1 9ТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,015 г, 42 95). І С-М5- (Е5, маса/заряд): 411 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОсІ»): б 10,55 (5, 1Н), 9,60 (а, 9-1,96 Гц, 1Н), 8,77 (а, 9У-7,04 Гц, 1Н), 8,67 (да, 9У-6,85, 2,15 Гу, 1Н), 7,74 (а, 9-7,43 Гц, 1Н), 7,56-7,67 (т, 2Н), 7,43 (9, 9У-8,12, 2,15 Гц, 1Н), 4,49 (І, 9-12,91 Гу, 2Н), 2,96 (Бг. 5., 2Н), 2,55-2,68 (т, 1Н), 2,33 (й, 9-12,91 Гу, 1Н), 1,96 (й, 9-13,30 Гу, 1Н), 1,42-1,59 (т, 5Н) ррт.
Приклад 7. Одержання 4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду.
рі рі б 9 о сні, манмо5 ок ро (Ж - т 5 5 5 6 - з» М// вв -18 "С, ТНЕ С
Сполука 7.1. Трет-бутил-4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)піперидин-1-карбоксилат
ЇО103| Сполуку 7.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 6.1, за виключенням заміни І БА на біс(триметилсиліл)амід натрію та застосування 3,5 еквіваленти метилйодиду, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (1,8 г, 83 95), яку використовували без очищення в наступній реакції.
ГУ " ії іх
А Ї. 1.4 нн. НСідіокоан «б 5 о 3. ха5 МанССЬ, ВЮН ВІ бо
ЗХ ---- - - - - - ЕР ок о, 5. ш «ЕЕ : и й ИН я - пр ний ння ее ри чн них
АСУ АТА ше вне
Сполука 7.2. 4-(2-((3-Фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)піперидин.
І0104| Сполуку 7.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 5.5, з одержанням необхідного продукту, який використовували без очищення в наступній реакції.
Н
М й і
ІІ
Нм 9 М. 2 Ф) о.9 г) ЕС 15111111 ьжх (9) 75 но АСМ/ТЕА, 60 "С Ех яд 4
М МН
-
Сполука 7. 4-(2-(3-Фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)-М-(піридазин-4-іл)піперидин-1- карбоксамід.
ЇО105| Сполуку 7 одержували таким самим чином, що й сполуку 5, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,56 г, 72 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 407 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, рріт): б 9,28 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,88 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (т, 5Н), 4,23-4,20 (т, 2Н), 2,83-2,77 (т, 2Н), 2,08-1,94 (т, ЗН), 1,40-1,37 (т, 2Н), 1,19 (5, 6Н) ррт.
Приклад 8. Одержання 4-(1-фтор-1-(4-«трифторметил)феніл)сульфоніл)етил)-М-(ізоксазол-
З-іл)упіперидин-1-карбоксаміду оо мансоз, ма?во ї сі! а з; Мма2зОз "Мао" но
СЕз СЕЗ
Сполука 8.1. 4-"Трифторметил)бензолсульфінат натрію
Зо ІО106)| До розчину 4-(трифторметил)бензолсульфонілхлориду (0,424 г, 1,73 ммоль) в НгОо (2,5 мл) додавали Мансоз (0,291 г, 3,46 ммоль) та Ма»5Оз (0,437 г, 3,46 ммоль). Реакційну суміш занурювали в попередньо нагріту до 80 "С масляну баню та перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок суспендували в ЕТОН (5 мл) та тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення (0,40 г, 99 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 232 МАНІ".
(в) "Маг о о вшщо » о СЕ он оо о М Ж-8Ш8Ш66ШЩШВЩ6ФШИНШЯЙК Я 5
Вг КСО», ОМЕ Іф
СЕз
Сполука 8.2. Трет-бутил-4-((4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат. 5 ІО107| До розчину трет-бутил-4-((4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилату (8.1, 0,40 г, 1,79 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали К2СОз (0,495 г, 3,58 ммоль) та трет-бутил-4-(бромметил)піперидин-1-карбоксилат (0,499 г, 1,79 ммоль). Реакційну суміш занурювали в попередньо нагріту до 80 "С масляну баню та перемішували протягом З год.
Реакційну суміш потім перемішували протягом ночі, охолоджуючи до кімнатної температури.
Тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат розводили Е(Ас (15 мл) та НгО (10 мл) та розділяли два шари. Органічний шар висушували за допомогою Маг25О»:, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (20 95
ЕАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла (0,21 г, 73 Ус). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 222 |М-56-НІ; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,09 (а, 9У-8,07 Гц, 15.Ю2Н), 7,88 (а, 9У-8,19 Гц, 2Н), 4,10 (а, 9У-13,69 Гц, 2Н), 3,05 (а, 9У-6,36 Гц, 2Н), 2,77 (І, 9-12,72 Гц, 2Н), 2,24 (бБг. 5., 1Н), 1,92 (й, 9-12,23 Гц, 2Н), 1,47 (5, 9Н), 1,22-1,38 (т, 2Н) ррт. о); ( (в) «М ; ОВ. о » ьо » о М во о М во й ----- Ф ЖК "у" з» хм 5 5
Іф ОА, ТНЕ, -78 "С Іф
Е
СЕЗ СЕЗ
Сполука 8.3. Трет-бутил-4-(фтор((4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат
ІО108| До розчину трет-бутил-4-((4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилату (8.2, 0,207 г, 0,508 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при -78 "С додавали ІА (2,0 М в ТНЕ, 0,279 мл, 0,559 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 25 хвилин перед додаванням
МЕ5І (0,241 г, 0,762 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при -78 "С, потім розводили ЕЮАсС (5 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили НгО (5 мл) та розділяли два шари. Органічний шар висушували за допомогою Маг5О54, фільтрували, а потім концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (20 95 ЕОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла (0,16
Зо г, 21 95), яке застосовували як є у наступній реакції. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 370 (М-56--НІ". о о
ОМ зу І ОА, СНаі о М Зуя
Іф ТНЕ, -782С Фі
Е Е
СЕз СЕз
Сполука 8.4. Трет-бутил-4-(1-фтор-1-(4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)етил)піперидин-1- карбоксилат
ІЇО109| До розчину трет-бутил-4-((4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилату (8.3, 0,160 г, 0,377 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при -78 "С додавали ІА (2,0 М в ТНЕ, 0,235 мл, 0,471 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин перед додаванням йодметану (0,094 г, 0,659 ммоль). Реакційну суміш розводили ЕОАс (6 мл) та НО (2 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Розділяли два шари та органічний шар висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували, а потім концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (20 95 (06./06.) ЕТОАс в гексанах) з одержанням необхідного продукту у вигляді безбарвного масла (0,09 г, 55 95), яке застосовували як є у наступній реакції.
ЇС-М5 (Е5, маса/заряд): 384 (М-56--НІ..
З ж Я дей я шк є ва З. МЕ карбонат, НОН С СО р - 5 - -- я фе хи» Кі.
Сполука 8.5. 4-(1-Фтор-1-(4-«-(трифторметил)феніл)сульфоніл)етил)піперидин 0110 Сполуку 8.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 6.3, з одержанням необхідного продукту, який використовували без очищення в наступній реакції.
М. ло
М
СЛУ нм оо зо 7 Іф оо
ТВ. (о) 5-0 св
Е ч. во с от я а
ОІЕА, ОМ5О, 80 ?
СЕЗ тн й
Сполука 8. 4-(1-Фтор-1-(4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)етил)-М-(ізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксамід
ЇО111| Сполуку 8 одержували таким самим чином, що й сполуку 6, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,010 г, 33 Ос). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 450,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,41 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,00 (й, 9-7,95 Гц, 2Н), 7,80 (0, 9-8,19 Гц, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 4,16-4,30 (т, 2Н), 2,83-2,95 (т, 2Н), 2,51-2,61 (т, 1Н), 2,25 (й, 9-13,00 Гц, 1Н), 1,86 (а, 9У-12,96 Гц, 1Н), 1,35-1,54 (т, 5Н) ррт.
Приклад 9. Одержання 4-(1-фтор-1-(6б-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл)етил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду о 8- тА о -А- 8-4 5-09 « З(«з. 5 ААУ ЗА и -- х-й Рімівах, КСО», ксантфоє - ши
Сполука 9.1. Трет-бутил-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)тіо)думетил)піперидин-1-карбоксилат
ІО112| Сполуку 9.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (1,78 г, 48 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,17-8,23 (да, 9-24, 0,7Гуц, 1), 7,59-7,67 (да, 9-86, 2,5Гц, 1Н), 6,68-6,75 (аа, У-8,6, 0,7Гц, 1), 4,05-4,15 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 2,59-2,75 (т, 4Н), 1,76-1,87 (т, 2Н), 1,50-1,64 (т, 1Н), 1,42-1,48 (в,
ОН), 1,06-1,21 (т, 2Н) ррт. в) -к ТСРВА оси (9) З ХМ и о 7 ььь (Ф) 5 ХМ / (9) їж (я М сне і я х 35 35 Сполука 9.2. Трет-бутил-4-((6б-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат
ІО113)| Сполуку 9.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.3, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,20 г, 81 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 8,63-8,70 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 7,91-8,04 (да, 9У-8,8, 2,6Гц, 1Н), 6,79-6,89 (а, 9У-8,в8Гц, 1Н), 3,97-
4,11 (т, 5Н), 2,94-3,02 (а, 9-6,3Гцу, 2Н), 2,63-2,79 (т, 2Н), 2,08-2,22 (т, 1Н), 1,72-1,91 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н), 1,15-1,34 (т, 2Н) ррт. (0) й (в)
ВИ. я СО у (у
Я енмовинквет У У 35 те ув
Сполука 9.3. Трет-бутил-4-(фтор((б-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат
ІО114| До розчину трет-бутил-4-((б-метоксипіридин-3-сульфоніл)метил|піперидин-1- карбоксилату (9.2, 1,00 г, 2,70 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при -78 "С додавали краплями МанМО5 (2,0 М в ТНЕ, 1,4 мл, 0,700 ммоль), після чого краплями додавали розчин МЕЗ5І (840 мг, 2,66 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год., нагріваючи до кімнатної температури. Одержаний розчин розводили гексанами (100 мл) та тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали насиченим Масі (50 мл), висушували над безводним
Ма?5О: та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/петролейний етер (1:10-1:5 (06./06.))) з одержанням необхідного продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (0,75 г, 72 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 288,9 (М-56--НІ". о Ам ОО -м
ОБ сну, манмо5 о іо) З (о) (о) З о, хи - 96 6 - тя дк
Х-к ТНЕ, -78 "С Х-м Е о Е (Ф)
Сполука 9.4. Трет-бутил-4-(1-фтор-1-(б-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл)етил)піперидин-1- карбоксилат
ІЇО115| До розчину трет-бутил-4-Іфтор(б-метоксипіридин-3-сульфоніл)метил|піперидин- 1- карбоксилату (9.3, 0,700 г, 1,80 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при -78 "С додавали Манмо5 (2,0 М в
ТНЕ, 1 мл, 2,00 ммоль), після чого краплями додавали йодметан (0,282 г, 1,98 ммоль).
Одержаний розчин перемішували протягом 2 год., нагріваючи до кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили додаванням насиченого МНаСі(воднь» (40 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕОАСсС (3 х 10 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (50 мл), висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонки з силікагелем (Е(ФАс/петролейний етер (1:10-1:5 (об./06.))) з одержанням
Зо необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,600 г, 83 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б 8,64 (а, 9-2,7Гц, 1Нн), 8,10 (да, У-8,7, 1,5Гц, 1Н), 7,10 (а, 9У-8,7Гц, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,99 (5, ЗН), 2,71 (5, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,52 (а, У-22,8Гц, 1Н), 1,40 (5, 9Н), 1,24-1,39 (т, 5Н) ррт.
ОО о-М чт ОК я-М
Й Сей о» ; не се и М. а є 8-й й. ж но х - иа нен х 14 люксан що -к і і се Я ! х З АМОВАЯМ ли ї
Сполука 9.5. 5-(1-Фтор-1-(піперидин-4-іл)'етилсульфоніл)-2-метоксипіридину гідрохлорид (0116) До розчину трет-бутил-4-(/1-фтор-1-(б-метоксипіридин-3-сульфоніл)етил|піперидин-1- карбоксилату (9.4, 0,600 г, 1,49 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали краплями 4 н. НСІ в 1,4- діоксані (5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури, а потім концентрували. Одержаний залишок (0,500 г, неочищений) застосовували як є у наступній реакції без очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 302,7 (МАНІ.
М. о
Ом У 7 Іф о. ум ох о 009 о 8-4 /-9
НОЇ хи М ИМ--Ш.ШИВИИБИБИБИШБШБШБШБШЗШЗ М У м х
Нм Е ЕВМ, ОМ8О, 70 С У кн Р
Зм, ,
Сполука 9. 4-(1-Фтор-1-((6-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл)етил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
ІО1171 До розчину 5-(1-фтор-1-(піперидин-4-іл)уетилсульфоніл)-2-метоксипіридину гідрохлориду (9.5, 0,300 г, неочищений) в ОМ5О (7 мл) додавали триетиламін (0,400 г, 3,95 ммоль) та феніл-М-(піридазин-4-іл)укарбамат (0,312 мг, 1,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім гасили додаванням НгО (20 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (З х 10 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (50 мл), висушували над
Ма?5О., фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка: Х Вгідде КР, 195150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: НгО/10 мМ
МНАНСсО;», рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 24 95 В до 33 95 В за 10 хв.; 254 нм) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,216 г, 15.39 96). | СО-М5 (Е5, маса/заряд): 424 1 МАНІ; "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОр): б 9,24 (а, У-2,7 Гц, 1Н), 8,86 (а, У-6,0 Гу, 1Н), 8,65 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 8,09 (й, 9-8,7Гц, 1Н), 7,86 (ад, 9У-2,7, 6,0Гц, 1Н), 7,02 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,40-4,25 (т, 2Н), 4,05 (5, ЗН), 2,96 (Її, 9У-13,2 Гц, 2Н), 2,68-2,48 (т, 1Н), 2,27 (й,
У-12,9 Гц, 1Н), 1,689 (а, 9У-12,9Гц, 1Н), 1,65-1,45 (т, 2Н), 1,58 (а, 9У-22,5Гц, ЗН) ррт.
Приклад 10. Одержання 1-(4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин-1-іл)-2- (піридазин-4-іл)етан-1-ону мл Ге) Е
Нм оду) М - (в) т й Е ОМа" о хв
У атоми аедоде
Е НАТИ, ЕТЗМ, ОМЕ М Е
М-
Сполука 10. 1-(4-(1-Фтор-1-((З-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин-1-іл)-2-(піридазин-4- іл)етан-1-он (0118) До розчину 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидину (6.3, 0,025 г, 0,086 ммоль) та 2-(піридазин-4-іллуацетату натрію (0,014 г, 0,086 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали триетиламін (0,024 мл, 0,172 ммоль) та НАТО (0,039 г, 0,103 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 год. за кімнатної температури та розводили її ЕІОАс (5 мл) та НгО (2
Зо мл). Розділяли два шари та органічний шар висушували за допомогою Ма250О», фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували із застосуванням зворотньо-фазової рідинної хроматографії високого тиску (0-90 95 СНіІСМ в НгО (обидва з вмістом 0,1 95ТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,015 г, 42 Ос). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 410 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,28 (т, 2Н), 7,73 (І, 9У-6,04 Гц, 1Н), 7,66 (й, У-7,83 Гу, 1Н), 7,60 (т, ЗН), 7,41-7,32 (т, 1Н), 4,73-4,61 (т, 1Н), 4,00-3,86 (т, 1Н), 3,80 (5, 2Н), 3,04 (т, 1Н), 2,39-2,15 (т, 2Н), 1,79 (т, 1Н), 1,52-1,27 (т, 5Н) ррт.
Приклад 11. Одержання //- 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксаміду о Е (в) м-О Нім оду) сс" соссь о о (7
І ф-мнь в З ЕС 77 ь- о З -
Е ОІЕА, ТНЕ т МН м СА Що дя і
Сполука 11. А-(1-Фтор-1-((З-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксамід (0119) До розчину 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидину (6.3, 0,050 г, 0,172 ммоль) в ТНЕ (1 мл) при 0 "С додавали ОІЕА (0,184 мл, 1,03 ммоль), а потім трифосген (0,017 г,
0,057 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин перед додаванням ізоксазол-
Б-аміну (0,014 г, 0,172 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури, а потім розводили ЕІАс (5 мл) та гасили НО (2 мл). Розділяли два шари та органічний шар концентрували. Одержаний залишок очищували із застосуванням зворотньо- фазової рідинної хроматографії високого тиску (0-9095 СНзСМ в НгО (обидва з вмістом 0,1 9оТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,015 г, 42 Об).
І 0-М5 (Е5, маса/заряд): 400 МАНІ"; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,06 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (т, 1Н), 7,60-7,48 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 6,14 (т, 1Н), 4,18-4,00 (т, 2Н), 2,99-2,83 (т, 2Н), 2,62- 2,49 (т, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,51-1,33 (т, 5Н) ррт.
Приклад 12. Одержання 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(6б-метилпіридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду
Е
(в) 1. (РНО)»РОМ», ЕМ, ОМЕ, 90 "С о о хх ОН -ШШШШИУ6И-666:.6«6 5,( бНРРЛЯЮЯ 8 (Х5ЗЧ-2Ш Ш205 2727 (о); "75 тях УК У
М КУ Е М ЩІ МН Е
М
КО
Сполука 12. 4-(1-Фтор-1-((3-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(6б-метилпіридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
ІО120| До розчину б-метилпіридазин-4-карбонової кислоти (0,060 г, 0,345 ммоль) та триетиламіну (0,058 мл, 0,414 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали ОРРА (0,082 мл, 0,372 ммоль).
Реакційну суміш занурювали в попередньо нагріту до 90 "С масляну баню та перемішували протягом 10 хвилин. Повільно додавали розчин 4-(1-фтор-1-((3- фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидину (6.3, 0,025 г, 0,086 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 3,5 год., охолоджуючи до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили ЕЮАС (5 мл) та Н2гО (2 мл) та розділяли два шари. Органічний шар концентрували та одержаний залишок очищували із застосуванням зворотньо-фазової рідинної хроматографії високого тиску (0-90 95 СНзСМ в НгО (обидва з вмістом 0,1 95 ТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,047 г, 4 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 425 (МАНІ; 'Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,58 (Брг 5, 1Н), 9,44 (т, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 7,76 (а, У-8,19 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,45 (аї, 9-1,83, 8,19 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 4,57-4,38 (т, 2Н), 2,94-2,78 (т, 2Н), 2,71 (5,
ЗН), 2,43 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 1,96-1,84 (т, 1Н), 1,58-1,37 (т, 5Н) ррт.
Зо Приклад 13. Одержання 4-(1-фтор-1-(3З-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)піперидин-1-карбоксаміду
Е Е
(6) () і т, а, 0) З 0) З у ОК то
Оу-кін Е СНЬСІ» ун Е
Мо Мо
Сполука 13.1. 4-(1-Фтор-1-((3З-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(1 Н-піразол-4-іл)/піперидин-1- карбоксамід (01211 Розчин трет-бутил-4-(4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)піперидин- 1- карбоксамідо)-1Н-піразол-1-карбоксилату (0,093 г, 0,185 ммоль) розчиняли в ОСМ (2 мл) та повільно додавали трифтороцтову кислоту (0,20 мл, 2,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та одержаний залишок очищували із застосуванням зворотньо-фазової рідинної хроматографії високого тиску (0-90 95 (06./06.) СНзСМ в НО (обидва з вмістом 0,1 95 ТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,032 г, 70 Ус). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 499,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,31 (5, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 6,33 (Брі 5, 1Н), 4,29-4,06 (т, 2Н), 3,05-2,88 (т, 2Н), 2,54 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,72-1,40 (т, 14Н) ррт.
Е Е
ОМЕ туш тую
Ма й Ма й
Сполука 13. 4-(1-Фтор-1-((3-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід (0122) До розчину 4-(1-фтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)етил)-М-(1 Н-піразол-4-іл)піперидин- 1-карбоксаміду (13.1, 0,030 г, 0,075 ммоль) та Кг2СОз (0,026 г, 0,188 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали йодметан (0,005 мл, 0,090 ммоль). Реакційну суміш занурювали в попередньо нагріту до 60 "С масляну баню та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували, одержаний залишок очищували із застосуванням зворотньо-фазової рідинної хроматографії високого тиску (0-90 95 (об./06.) СНІСМ в НО (обидва з вмістом 0,1 96ТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,032 г, 70 95). І! С-М5 (Е5, маса/заряд): 399,1 |МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,88 (Бг 5, 2Н), 7,68 (а, 9-7,70 Гу, 1Н), 7,62-7,51 (т, 2Н), 7,49-7,32 (т, 2Н), 4,28-4,02 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,20 (а, 9-11,86 Гу, 1Н), 1,85 (й, 9-12,35 Гц, 1Н), 1,54-1,31 (т, 5Н) ррт.
Приклад 14. Одержання 4-(1-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду г ах й-
У Яї- 8-4, в он с -К- д-- а-аН з я-Я А- --Ж«-6 --тпн - й --о6яяь » ві У ко --й к-й вРаабах, КУСО», ксантфос, КІ ву и " діюксан, МеОБ '
Сполука 14.1. Трет-бутил-4-(((б-гідроксипіридин-3-іл)тіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат
І0123| Сполука 14.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (4,00 г, 72 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,50-7,65 (т, ЗН), 6,62-6,70 (т, 1Н), 6,53-6,60 (а, 9-10,4 Гу, 1Н), 2,60-2,73 (т, 4Н), 1,76-1,84 (т, 25.2Н), 1,50-1,63 (т, 1Н), 1,41-1,46 (5, 9Н), 1,22-1,32 (т, ЗН), 1,06-1,20 (т, 2Н) ррт. -М (в) -М
Кисіз, Маб ОХ 3 пулу пив, ага 3 55-/он же УМО -- ТНЕ, НО Зо
Сполука 14.2. Трет-бутил-4-((б-гідроксипіридин-3-іл)усульфоніл)метил)піперидин- 1-
Зо карбоксилат
І0124| До розчину трет-бутил-4-|(б-гідроксипіридин-3-іл)усульфаніл|метил|піперидин- 1- карбоксилату (14.1, 4,00 г, 12,33 ммоль) та рутенію (Ії) хлориду (0,80 г, 3,85 ммоль) в ТНЕ/НгО (1:11 (06./06.), 60 мл) додавали краплями розчин МаЇО4 (12,0 г, 49,3 ммоль) у воді (5 мл).
Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили додаванням НгО (30 мл) та екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл), висушували над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонки з силікагелем (Е(ОАс/петролейний етер (100:1)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,40 г, 55 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв): б 12,35 (5, 1Н), 7,89-7,95 (а, 9-2,8 Гу, 1Н), 7,67-7,75 (т, 1Н), 6,41-6,48 (а, 9-9,7 Гу, 1Н), 3,78-3,86 (й, 9-13,3
Гу, 2Н), 3,23-3,28 (а, У-6,3 Гц, 4Н), 2,73 (5, 1Н), 1,91-2,02 (т, 1Н), 1,70-1,78 (т, 2Н), 1,34-1,39 (в, 9Н), 1,07-1,20 (т, 2Н) ррт.
Зо
Іа А і х то ЕТ О с-м Е ав да а А м нуль -ї-й косо», СНзСМ -ї-й
Сполука 14.3. Трет-бутил-4-((6-(дифторметокси)піридин-3-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат
ІО125| До розчину трет-бутил-4-(((б-гідроксипіридин-3-іл)усульфоніл)метил)піперидин- 1- карбоксилату (14.2, 1,00 г, 2,81 ммоль) та К2еСОз (0,590 г, 5,57 ммоль) в СНзСМ (20 мл) додавали 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)уоцтову кислоту (0,550 г, 3,09 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили додаванням НгО (50 мл) та екстрагували ЕЮОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонки з силікагелем (ЕоАс/петролейний етер (1:10 - 1:3 (об./06.))у) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (1,00 г, 88 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 8,74 (й, 9У-2,4, 1Н), 8,21 (да, 9-24 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 7,31-7,78 (Її, 9-71,7 Гу, 1Н), 7,08 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 4,08 (а, 9У-13,5 Гц, 2Н), 3,04 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,72-2,81 (т, 2Н), 2,22 (т, 1Н), 1,92 (й, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,46 (5, 9Н), 1,24- 1,37 (т, 2Н) ррт.
ІФ) ї (в) мМ. я
Е З й Е 0.9 /- У оо 0.9 /-м ук
ІФ) 75 ХМ и (в) з» (9) 75 ХМ в) ія Манмоз5, тнЕ, -78 "С і зе То
Сполука 14.4. Трет-бутил-4-((6-(дифторметокси)піридин-3- іл)усульфоніл)фторметил)піперидин-1-карбоксилат
І0126| Сполуку 14.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.3, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,20 г, 34 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,74 (й, 9-24, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 7,31-7,80 (І, 9-71,7 Гу, 1), 7,15 (а, 2У-8,4 Гу, 1Н), 4,77-4,95 (аа, У-6,0, 18,0 Гу, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,40-2,60 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,50-1,60 (т, ЗН), 1,47 (5, 9Н) ррт.
Е Е од у оф у
У 5-0 /-9 сну, манмоз У 5-0 /-9 -ї-й Е ТНЕ, -78 "С -ї-й Е
Зо Сполука 14.5. Трет-бутил-4-(1-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидин-1-карбоксилат
І0127| Сполуку 14.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,100 г, 48 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,70 (9, 9-24, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 7,37-7,73 (І, 9-71,6 Гу, 1Н), 7,08 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 2,69- 2,77 (т, 2Н), 2,43-2,59 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 1,81 (й, 9-12,0 Гц, 1Н), 1,55 (а, 9-22 Гц, ЗН), 1,50 (5, 9Н), 1,31-1,40 (т, 2Н) ррт.
Е
Е
О л-мо-Е о у
ОБ ТЕА 5 о)
Ф) 5 М (Ф) ж Ми 6 -Е сть Е ат з.
Сполука 14.6. 2-(Дифторметокси)-5-((1-фтор-1-(піперидин-4-іл)етил)сульфоніл)піридин
І0128| Сполуку 14.6 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,300 г). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 339,0 (МААНІ».
М. ло
Е М й 02 М Е СО о об й Й 00 -- -- - 5 -- м НУ У
Е ЕМ, ОМ8О, 70 2С МУ кн Е
Сполука 14. 4-(1-(6-(Дифторметокси)піридин-3-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
І0129| Сполуку 14 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,116 г, 29 Фв). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 460,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 9,28 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 8,88 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,77 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,37 (да, 9-84, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (1, 9-71,6 Гц, 1), 7,77 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,23-4,31 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,57 (а, 9-22,68Гц, ЗН), 1,40 (т, 2Н) ррт.
Приклад 15. Одержання 4-(1-(З-хлор-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду
Т8СІ, ЕБМ
СЬ2М -- --- - - - ялЯ ----з»244сС6А
ОН о ОМАР, СНоСІ» От5
Сполука 15.1. Бензил-4-«((тозилокси)метил)піперидин-1-карбоксилат
ІО130| Сполуку 15.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 1.1, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (13,0 г, 80 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 404,2 МАНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,78 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,38-7,78 (т, 7Н), 5,10 (5, 2Н), 4,20-4,15 (т, 2Н), 3,85 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,77-2,69 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 1,89-1,79 (т, 1Н), 1,69- 1,64 (т, 2Н), 1,19-1,15 (т, 2Н) ррт. () лк, сь МО о сь 3-3 7 5-4
От 0 КоСОз, ОМЕ
Сполука 15.2. Бензил-4-(карбамімідоїлтіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат
ІО131| Сполуку 15.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 3.1, з одержанням необхідного продукту у вигляді коричневого масла (25,0 г). Матеріал застосовували як є у
Зо наступній реакції без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 308,1 МАНІ. ч сем й-5270005-- - - - - -- --- сві У-7 із
Рохівах, КУСО», ксантфос, КІ хи ми» дюжсан, МеСОН
Сполука 15.3. Бензил-4-((З-аміно-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)тіо)метил)піперидин- 1- карбоксилат
І0132| Сполука 15.3 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (8,3 г, 59 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,29-7,39 (т, 5Н), 5,65 (5, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,05-4,19 (т, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 2,66-2,79 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 1,73-1,85 (т, 2Н), 1,60-1,72 (т, 1Н), 1,10-1,35 (т, 2Н) ррт.
Х Х
ММ мамо», сисі ММ
У пераон но" ж сь 3-7 мн» НОЇ, АсОН, НО сь 3-7 сі
Сполука 15.4. Бензил-4-((З-хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)тіо)уметил)піперидин- 1- карбоксилат
ІЇО133| До розчину бензил-4-((З-аміно-1-метил-1Н-піразол-5-іл)тіо)уметил)піперидин- 1- карбоксилату (1,9 г, 5,27 ммоль) в концентрованій НСІ (9,5 мл) та АСОН (57 мл) при 0" додавали краплями розчин нітрату натрію (0,551 г, 7,99 ммоль) в НО (9,5 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С. Температуру підвищували до 80 "с та додавали краплями розчин хлориду міді (І) (2,09 г, 21,1 ммоль) в концентрованій НСІ (9,5 мл) та
АсСОН (19 мл). Одержаний розчин перемішували протягом додаткових 10 хв. при підтримці температури 70 "С. Одержаний розчин екстрагували ЕІЮАс (100 мл) та об'єднували органічні шари. Одержаний розчин промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним
Ма?5О», фільтрували, а потім концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонки з силікагелем (Е(Ас/петролейний етер (1:22 (об./06.))) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,700 г, 35 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,29-7,39 (т, 5Н), 6,19 (в, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 2,68-2,80 (т, ЗН), 1,69-1,85 (т, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н) ррт. х о)
Бе Сксан еп Мк
УАД ую сі УКХ се 3- "Є МЕ св 3-- т Ган
Сполука 15.5. Бензил-4-((З-хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат
І0134| Сполуку 15.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 5.3, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (8,3 г, 59 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,26- 7,39 (т, 5Н), 6,14 (5, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,17-4,28 (т, 2Н), 4,09 (в, ЗН), 3,09 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,19-2,29 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 1,27-1,40 (т, 2Н) ррт.
Х Х
(6) (в) щі
Од - 1. МЕ8І, ЕВиОК, ТНЕ, -78 "С Ох - ---нтнчтчтчтчтчт3у3у3у333333--- сь 3-7 СІ 2. СНУ, ЕВООК, ТНЕ, -78 "С сь ЗК СІ
Зо Сполука 15.6. Бензил-4-(1-((З-хлор-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидин-1-карбоксилат
ІО135| До розчину бензил-4-|(З-хлор-1-метил-1Н-піразол-5-сульфоніл)метил|піперидин-1- карбоксилату (15.5, 2,9 г, 7,04 ммоль) в ТНЕ (120 мл) при -78 "С додавали краплями І-ВиОК (7 мл, 7,04 ммоль, 1 М в ТНЕ), після чого краплями додавали розчин МЕЗІ (1,33 г, 4,22 ммоль) в 35 ТНЕ (20 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. при -78 "С перед додаванням краплями І-ВиОК (21,1 мл, 21,12 ммоль, 1 М в ТНЕ). Одержаний розчин перемішували протягом хв. при -78"С перед додаванням краплями йодметану (3,00 г, 21,14 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом додаткових 30 хв. при -78 "С перед додаванням н-гексану (50 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (АСМ/НгО 10:90 (об./о6б.) зі зростанням до АСМ/Н2гО 80:20 (об./06.) за 50 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (1,5 г, 83 9).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,35 (т, 5Н), 6,80 (5, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,09-4,33 (т, 2Н), 4,07 (в, ЗН), 2,56-2,82 (т, 2Н), 2,52 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,84 (т, 1Н), 1,59 (й, 9-24,0 Гц, ЗН), 1,40 (т, 2Н) ррт.
ще чи нок є ПИ тА п ел с «й и М 0 конн НОЇ бай и М
СМ ; Е г сне НСьНМ чо ОЇ
Сполука 15.7. 4-(1-(3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1-фторетил)піперидину гідрохлорид
ІО136) До розчину бензил-4-(11-(З-хлор-1-метил-1 Н-піразол-5-сульфоніл)- 1- фторетилі|піперидин-1-карбоксилату (15.6, 1,00 г, 2,25 ммоль, 1,00) в метанолі (5 мл) додавали концентровану НСІ (15 мл). Одержаний розчин перемішували протягом З год. при 70 "С на масляній бані, а потім концентрували. Одержаний залишок осаджували метанолом (2 мл).
Неочищений продукт очищували за допомогою повторної кристалізації з етеру з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,429 г, 55 9в). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 310,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,05 (5, 1Н), 4,09 (5, ЗН), 3,50 (т, 2Н), 3,03-3,13 (т, 2Н), 2,64-2,73 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,10 (т, 2Н), 1,70-1,85 (т, 2Н), 1,65 (а, 9У-24,0 Гц, ЗН) рр; 19 ЯМР (376 МГц, СОзО0): б -146,30 ррт.
М о) Х
Х хх о М їх ло ої ММ 5- Мт о с) 5-Х нан -К "ЗчЧнттнишшшя М Х Ж СІ 5 Е РІЕА, ОМ5О, 80 "С Мо МН
Сполука 15. 4-(1-(3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
ЇО137| Сполуку 15 одержували таким самим чином, що й сполуку б, з одержанням необхідного продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (0,012 г, 8 Ус). !0-М5 (Е5, маса/заряд): 430,1 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 9,20 (т, 1Н), 8,84 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 2,99 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,66-1,42 (т, 5Н) ррт; РЕ ЯМР (376 МГц, СОзОб): б -77,12, -145,34 ррт.
Приклад 16. Одержання 4-(1-фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)етил)-М-(ізоксазол-3-іл)піперидин-1-карбоксаміду
ЕзС
ЕзС -М, Мв5 З с
М- -Я -з- - М- пох. ОМЕ ВГ
Сполука 16.1. 4-Бром-1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол
ІЇО138| У 10-мл герметичну пробірку, яку продували та у якій підтримували інертну атмосферу аргону, поміщали розчин 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразолу (10,0 г, 66,62
Зо ммоль) та МВ5 (16,2 г, 66,62 ммоль) в ОМЕ (100 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 50 "С на масляній бані. Потім реакційну суміш гасили додаванням крижаної води (1 л).
Одержаний розчин екстрагували етером (3 х 200 мл), об'єднували органічні шари та висушували над безводним Маг5О:, фільтрували, а потім концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (12,0 г, неочищене), яке застосовували як є без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 7,46 (5, 1Н), 3,94 (5, ЗН) ррт.
БЖ зн «ем, | Бас о -- 5-4 Р м ре і що г Вахіра, СО», ксзнтфоє У й х діовсзн, МОН "
Сполука 16.2. Трет-бутил-4-((1-метил-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- ілутіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат
І0139| Сполуку 16.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,200 г, неочищеної). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. /С-М5 (Е5, маса/заряд): 279,9 |МАН-Восі".
ЕзС ЕзС -3 З о); 5 ! Кисіз, маю (о) хв І юн ТУ --й ТНЕ, НО -ї-й
Сполука 16.3. Трет-бутил-4-((1-метил-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0140| Сполуку 16.3 одержували таким самим чином, що й сполуку 14.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,200 г, 15 95). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,96 (5, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 4,02 (5, ЗН), 3,14 (й, 9У-6,4Гц, 2Н), 2,74 (т, 1Н), 2,22 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н), 1,25-1,35 (т, 2Н) ррт.
ЕзС ЕзС (о); о); о од, (в МЕБІ, ВОК о од (в
М. (0З-ББЖШБ5 - М ж я ОО ТНЕ,-7826 Зх і: (6) (в) Е
Сполука 16.4. Трет-бутил-4-(фтор((1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
ІО141І До розчину трет-бутил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- сульфоніл|метил|піперидин-1-карбоксилату (16.3, 0,450 мг, 1,09 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -787С додавали краплями розчин 1-ВИОК (11 мл, 1,0 М в ТНЕ, 5,54 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 0,5 год. перед додаванням розчину МЕ5І (2,42 г, 7,63 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Одержаний розчин перемішували протягом додаткової 1 год. при -78 "С перед гасінням за допомогою додавання крижаної води (50 мл). Одержану суміш екстрагували ЕАс (3 х 50 мл) та об'єднували органічні шари, потім сушили над Маг25О04 та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ-С (АСМ/НгО 0:100 (об./об.) зі зростанням до АСМ/НгО 100:0 (об./06.) за 50 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0,200 г, 43 95). "!Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,99 (5, 1Н), 4,87-5,00 (т, 1Н), 4,18 (а, 9-13,2 Гц, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 2,71-2,82 (т, 2Н), 2,42-2,54 (т, 1Н), 1,93-2,01 (т, 2Н), 1,40- 1,60 (т, 11Н) ррт.
ЕзС ЕзС (о); о); о од, (в СНзі, ВОК о од (в -- нн й 4 л ля л зт ж О0ОТНЕ,-782с З і: (6) Е (в)
Сполука 16.5. Трет-бутил-4-(1-фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)етил)піперидин-1-карбоксилат (0142 До розчину трет-бутил-4-Іфтор(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- сульфоніл|метил|піперидин-1-карбоксилату (16.4, 0,060 г, 0,14 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при -787С додавали розчин І-ВиОК (0,45 мл, 1,0 М в ТНЕ, 0,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. при -78 "С перед додаванням краплями йодметану (0,052 г, 0,37 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 4 годин -78"С перед гасінням за допомогою додавання крижаної води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини (0,040 г, неочищеної), яку застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 344
ІМ-АН-Восу..
К Ї о це ще ще о оо им не о5 лем
УК тро вані У й
У. 7 З в пу севЕх я СЕ Е КЗ Щ м - з Я КИ е 14 поксзн о НО НК Итрчк їх
Сполука 16.6. 4-(1-Фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)етил)піперидину гідрохлорид
І0143| Сполуку 16.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої речовини (0,104 г, 93 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 343,9
ІМ-АНІ; "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 8,39 (5, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,38-3,50 (т, 2Н), 2,88-3,02 (т, 2Н), 2,53 (т, 1Н), 2,21 (й, 9-14,5 Гц, 1Н), 2,01 (аї, 9У-14,4, 3,0 Гц, 1Н), 1,58-1,77 (т, 4Н), 1,55 (5, 2Н) ррт.
Н
З й ощ у ш-- и М ох им о о) з !
Ям 0---62И2 2 Л- А ОМ ж У нен і: ЕМ, ОМ5О, 702С Т.-н Е
У
Сполука 16. 4-(1-Фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)етил)-М- (ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксамід
І0144| Сполуку 16 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,09 г, 22 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 454,1 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,39 (й, 9-1,5 Гц, 2Н), 6,68 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,00-4,30 (т, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 2,84-2,93 (т, 2Н), 2,48-2,58 (т, 1Н), 2,18 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 1,84 (а, 9У-12,6 Гу, 1Н), 1,33-1,61 (т, 5Н) ррт; РЕ ЯМР (376 МГц, СОзО0): б -61,149, -61,182, -144,269, -144,300 ррт.
Приклад 17. Одержання 4-(1-(3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1- фторетил)-М-(піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду
Е
-о Е
М- рА5Т
А остео т СНьСІЬ М Й
Сполука 17.1. 3--(Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол 01451 До розчину 1-метил-1 Н-піразол-3-карбальдегіду (4,00 г, 36,33 ммоль) в СНеСіг (50 мл) при 0"С додавали краплями ОАБТ (23,4 г, 145,17 ммоль, 4,00 екв.). Реакційну суміш
Зо перемішували протягом ночі за кімнатної температури, а потім гасили додаванням насиченого
Мансо:з (100 мл) та екстрагували СНесСі»г (З х 200 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним Мод5О», фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді масла (4,8 г, неочищене), яке використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,32-7,37 (т, 1Н), 6,44-6,45 (ї, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН) ррт.
Е й Е
Е І» М--
М Ви, ТНЕ В п-вигі, -КВК-689
А-М А
Кі І
Сполука 17.2. 3--"Дифторметил)-5-йод-1-метил-1 Н-піразол (0146) До розчину 3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразолу (17.1, 4,8 г, 36,33 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при -78 "С додавали краплями п-ВиїГі (20,0 мл, 2,5 М в н-гексані). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв. при -78 "С перед додаванням краплями розчину І2г (13,8 г, 54,49 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при -78 "С перед гасінням
Зб за допомогою додавання МНаСі(насичу (100 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕСО (2 х 200 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим МагоОг2гОз(водн) (2 х 100 мл), висушували над безводним Ма505, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту (9,0 г, неочищений), який застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 6,51-6,78 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН) ррт.
Зак ка Й Е я вив рда Мн ин ИН : | ! 6; я 8-х
ОО т юю зу А,
Мо Ранібаз, КСО», ксантфюс - Я ч/ ! хсужсутткс Ку дскя ї КЕ діаксан, БОНН ;
Сполука 17.3. Трет-бутил-4-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-5- ілутіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат
І0147| Сполуку 17.3 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді темно-червоного масла (0,370 г, 38 95). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 6,44-6,74 (т, 2Н), 4,08-4,17 (т, 2Н), 3,83-3,96 (т, ЗН), 2,62-2,76 (т, 4Н), 1,82 (й, 9-13,2 Гц, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,46 (5, 8Н), 1,09-1,28 (т, 2Н) ррт.
Х Х
М- о мМ. о 8-К М висів, Мао; о оз 4 я --- дл -чнчсе
ОО ит У Оу
Ге) Е з П12 ІФ) Е
Сполука 17.4. Трет-бутил-4-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0148| Сполуку 17.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 14.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді темно-червоного масла (0,200 г, 68 95). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,05 (5, 1Н), 6,67 (І, 9У-54,7 Гц, 1Н), 4,17 (т, 5Н), 3,11 (а, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,68-2,84 (т, 2Н), 2,24 (т, 1Н), 1,90 (а, 9У-13,5 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,22-1,41 (т, 2Н) ррт.
Х Х в) і) о5й М МЕ8І, ВОК ой ем (Фо) З Х І ту, (Ф) 5 Х
З Є тНе, вес З й
Ге) Е (е) Е Е
Сполука 17.5. Трет-бутил-4-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-5-
Зо іл)усульфоніл)фторметил)піперидин-1-карбоксилат
І0149| Сполуку 17.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 16.4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,900 г, 29 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,11 (5, 1Н), 6,68 (І, У-54,7 Гц, 1Н), 5,03 (а, У-6,4 Гц, 0,5Н), 4,87 (а, 9У-6,4 Гу, 0,5Н), 4,16 (5, 5Н), 2,86- 2,69 (т, 2Н), 2,45 (5, 1Н), 2,04-1,91 (т, 2Н), 1,59-1,50 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н) ррт.
Х Х
О м ОО м
ОХ "М ОХ "М () 75 Х | СНзі, ВОК е) 75 «І
Е- Ж еК Я -яья Е ія дк ТНЕ, -782С З - () Е в)
Е Е
Сполука 17.6. Трет-бутил-4-(1-((3--(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидин-1-карбоксилат
0150) Сполуку 17.6 одержували таким самим чином, що й сполуку 16.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді прозорого масла (0,900 г, 29 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,11 (5, 1Н), 6,70 (ї, 9-54,7 Гц, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 4,14 (5, ЗН), 2,74 (т, 2Н), 2,51 (т, 1Н), 2,13 (а, 9-12,2
Гу, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,53-1,65 (т, 4Н), 1,47 (5, 9Н) ррт.
Х Х оО М (в) ой М М. о 58-« 1 ТЕА Ох 4 »
Я -ке одне тан ОК, Е -ї-й Е 29412 Е
Сполука 17.7. 4-(1-ІЗ--Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-5-сульфоніл|1- фторетил|піперидинтрифтороцтова кислота
ІО151| Сполуку 17.7 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,496 г, 69 965). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. ЇС-М5 (Е5, маса/заряд): 326,1 (МАНІ, 367,1 ((МАНАСНІСМІ; "Н ЯМР (300 МГц, бОзО0): б 7,24 (5, 1Н), 6,80 (ї, 9У-54,5 Гу, 1Н), 4,11 (5, ЗН), 3,47 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,69 (т, 1Н), 2,28-2,40 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,57-1,687 (т, 5Н) ррт.
М. о
Ме о ХМ С ВІЙ І (Ф) М.
Оу "М М. 2 в) ОХ М 78 Х | - 5 Б - -- - в о З Х . Е
Е я Е
Сполука 17. 4-1-(3-(«Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксамідфторетил|піперидинтрифтороцтова кислота
І0152| Сполуку 17 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,068 г, 60 Фо). Ї С-М5 (Е5, маса/заряд): 447,0 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 9,20 (й, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,84 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (т, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 6,79 (І, 9У-54,3 Гу, 1Н), 4,34-4,26 (т, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 3,03-2,94 (т, 2Н), 2,64- 252,53 (т, 1Н), 2,19-2,15 (т, 1Н), 1,90-1,86 (т, 1Н), 1,65-1,48 (т, 5Н) ррт.
Приклад 18. Одержання (К)-4-(1-фтор-1-(1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5- іл)усульфоніл)етил)-М-(ізоксазол-3-іл)піперидин-1-карбоксаміду
М НьБО, ЕзС
Хо ная 7 У - --2-- 5 -- -
ЕзС О77З ЕВМ, МеоН М А
Сполука 18.1. 1-Метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол
Зо ІО153| До розчину (ЗЕ)-4-етокси-1,1,1-трифторбут-3З-ен-2-ону (29,0 г, 172,50 ммоль) в метанолі (300 мл) додавали порціями сірчанокислий метилгідразин (39,8 г, 276,10 ммоль), після чого додавали порціями триетиламін (18,0 г, 177,88 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 40 "С. Одержану суміш потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Потім реакційну суміш гасили додаванням крижаної води (200 мл) та екстрагували ЕСО (З х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 200 мл), висушували над безводним М950О5, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-коричневого масла (29,0 г, неочищене), яке застосовували як є у наступній реакції. ГС-М5 (Е5, маса/заряд): 151,0 |МАНІ", 192,0
ІМАНАСНЗІСМИ; "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): 6 7,37 (т, 1Н), 6,48 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН) ррт.
ЕзС І» ЕзС
У -ье У,
М-д п-Виці, ТНЕ Мк
Й ух Х
Сполука 18.2. 5-Йод-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол (0154) До розчину 1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразолу (18.1, 3,7 г, 24,65 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при -78 "С додавали краплями п-Виї і (2,5 М в н-гексані, 11,2 мл, 27,11 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 10 хв. при -78 "С перед додаванням краплями розчину І» (10,0 г, 39,44 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин перед гасінням за допомогою додавання насиченого МНаСі(водн) (100 мл) та екстрагували ЕСО (З х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим Магбг2Оз(водн) (2 х 100 мл) та сольовим розчином (2 х 50 мл), висушували над безводним МозО»4, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (8,0 г, неочищена), яку застосовували як є у наступній реакції. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 276,8 МАНІ", 317,8 ІМАНАСНІСМІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): 6 6,67 (5, 1Н), 3,96 (5, ЗН) ррт.
Ра я 7 р х ск хе К Бе 4 во и- В М , М
М кох ї І о; я-и|і кА ть син лона В Ак --о Ражібаз. Кз», ксантфос я й и Г й діоксан, МЕС я КО
Сполука 18.3. Трет-бутил-4-((1-метил-3-«(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл)тіо)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0155| Сполуку 18.3 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді темно-червоного масла (2,20 г, 85 95). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б 6,53 (5, 1Н), 4,13 (а, 9-13,1 Гц, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 2,60-2,78 (т, 4Н), 1,82 (й, 9-13,5 Гц, 2Н), 1,53- 1,70 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,07-1,29 (т, 2Н) ррт.
Х Х мм ой ММ о 5 ЧІ Кисі», Маю, о Б ЧІ --жштл т ш --лдвюл ля х т -х 3 -- тв
Од тюні т У
Сполука 18.4. Трет-бутил-4-((1-метил-3-«(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0156| Сполуку 18.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 14.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді темно-червоного масла (3,5 г, 92 95). Необхідний продукт застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,09 (5, 1Н), 4,20 (5, ЗН), 4,12 (т, 2Н), 3,12 (й, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,71-2,83 (т, 2Н), 2,27 (т, 1Н), 1,90 (а, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,30 (т, 2Н) ррт.
Х Х в) в) ой м МЕЗ8І, ЕВООК Ой Мем 9 ЗІ лот о 5-м 1 уйо Є Отне,-7твес ух й
Е Е
Е Е
Сполука 18.5. Трет-бутил-4-(фтор((1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0157| Сполуку 18.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 16.4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,100 г, 27 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,15 (5, 1Н), 4,97 (да, 9У-48,0, 6,5 Гц, 1Н), 4,21 (т, 5Н), 2,71-2,82 (т, 2Н), 2,48 (т, 1Н), 1,97 (її, У-12,8
Гц, 2Н), 1,48 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н) ррт.
Х Х о Л-М от м
У о СНзі, ВОК У. Мо о Е Е ТНЕ, -787С о Е Е
Е Е
Сполука 18.6. Трет-бутил-4-(1-фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5- іл)усульфоніл)етил)піперидин-1-карбоксилат
І0158| Сполуку 18.6 одержували таким самим чином, що й сполуку 16.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді прозорого масла (10,0 г, 86 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,12 (5, 1Н), 425 (а, 9-15,2 Гу, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 2,70 (Н, 9У-12,9, 2,6 Гц, 2Н), 2,48 (т, 1Н), 2,08 (а,
У-13,2 Гц, 1Н), 1,79 (а, 9У-13,3 Гц, 1Н), 1,58 (й, 9-22,4 Гц, ЗН), 1,44 (5, 9Н), 1,19-1,40 (т, 2Н) ррт.
У
! : чи и и ИН я че з М хіральне розділення --й - в
З , що 4 й за допомогою ЕС | т в М п Й УА -Щ6БИВНШЦНТЧТТ Ох х - в ЕЕ . бі УМ / " о ли ЧИ: же І ШИ
Сполука 18.ба. трет-бутил (К)-4-(1-фтор-1-(1-метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-5- іл)усульфоніл)етил)піперидин-1-карбоксилат та сполука 18.6р0. трет-бутил-(5)-4-(1-фтор-1-(1- метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)етил)піперидин-1-карбоксилат (01591 Енантіомери трет-бутил-4-(1-фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)етил)піперидин-іІ-карбоксилату (18.6, 3,3 г) розділяли із застосуванням препаративної 5ЕС (колонка: Рпепотепех ГГ их 5и СеїПшШовзе-4250750 мм; рухома фаза А: СО»2:80, рухома фаза В: Меон:20; швидкість потоку: 150 мл/хв.; 220 нм) з одержанням КТ:-3,04 хв. (18.6а, 1,3 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини та КТ2г-3,59 хв. (18.65, 1,3 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. а Е о ої М-м ін. НС ої м и и ю-- - ж гли ль ЧИ в МУК ше СН нені й шия -- ки: ме ДЯ ЕЕ й
Сполука 18.7. (К)-4-(1-Фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5- іл)усульфоніл)етил)піперидину гідрохлорид
ІЇО160| До розчину трет-бутил-4-(1А)-1-фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- сульфонілі|етилІпіперидин-1-карбоксилату (18.6ба, 1,3 г, 2,93 ммоль) в СНосСіг (10 мл) додавали 4 н. НСІ в СНзОнН (10 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури, а потім концентрували. Одержаний залишок розчиняли в СНзОН (5 мл) та осаджували додаванням ЕСО (8 мл) з одержанням необхідного продукту (1,03 г, 92 95) у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 344,0 ІМ--НІ", 385,0 (МАНаАСНЗСМІ; "НН ЯМР
Коо) (400 МГц, СОзО0): б 7,42 (5, 1Н), 4,16 (5, ЗН), 3,46 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 3,06 (а, 9У-14,0, 10,5 Гц, 2Н), 2,62-2,79 (т, 1Н), 2,34 (й, 9-14,6 Гц, 1Н), 2,09 (а, 9У-14,5 Гу, 1Н), 1,77 (Її, 9-12,8 Гц, 2Н), 1,66 (й, уУ-22,9 Гц, ЗН) ррт. "ще ех ОО ах. (од М о ох М в-жМ 1 ------- з» о 5-
Неі-НМ Е -М Не Р
ТЕ ЕМ, ОМ5О, 702 ох ча ТЕ й ЕЕ и ЕЕ
Сполука 18. (К)-4-(1-Фтор-1-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)етил)-М- (ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксамід
І0161| Сполуку 18 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,09 г, 22 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 454,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ): б 8,36 (5, 1Н), 8,01-8,16 (т, 1Н), 8,09 (рг. в5., 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,17 (5, 5Н), 2,82-3,00 (т, 2Н), 2,45-2,61 (т, 1Н), 2,05-2,17 (т, 1Н), 1,76-1,90 (т, 1Н), 1,59-1,72 (т, ЗН), 1,41-1,58 (т, 2Н) ррт.
Приклад 19. Одержання 4-(1-(З-хлор-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксаміду 1. НС, мамо», 0 м--И МН 2, Сисі, НСІ, 802С м- -5 552525-537-
Сполука 19.1. 3-Хлор-1-метил-1 Н-піразол (0162) До розчину 1-метил-1 Н-піразол-3-аміну (5,0 г, 51,48 ммоль) в концентрованій НСі|гводн) (50 мл) при 0"С додавали Мамо» (3,56 г, 51,59 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв. при 0"С перед додаванням до розчину СисСі (5,1 г, 51,8 ммоль) в концентрованій НСіводн (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С, а потім гасили додаванням НгО (100 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (50 мл), промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), висушували над безводним МозО»4, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (СНоСіг/петролейний етер - 1:1 (об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини (1,9 г, 32 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 7,57 (0, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,22 (й, 2-23 ГЦ, 1Н), 3,85 (5, ЗН) ррт.
СІ ми СІВОЗН ле 0-8 У -М А с -м ШО В о
Сполука 19.2. З3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-4-сульфонілхлорид (0163) З-Хлор-1-метил-1Н-піразол (19.1, 3,0 г, 25,74 ммоль) додавали до хлорсульфонової кислоти (20 мл) та реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Потім реакційну суміш гасили додаванням води/льоду (200 мл), екстрагували ЕЮАс (3 х 200 мл), промивали сольовим розчином (3 х 200 мл), висушували над М950О54, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (10 95 (06./06.) СНЗОН в
СНесСіг) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (4,2 г, 76 96). /Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 12,48 (а, 9-6,1 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-3,0 Гц, ЗН) ррт. й НееМ ще кий ЇМ в ее -- А чан и
Аа сту ТК діоксан, ПО Є
Сполука 19.3. 4-(((3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)метил)піридин 0164) До розчину Мансоз (5,86 г, 69,75 ммоль) та Маг5Оз (5,86 г, 69,75 ммоль) в НгО (7,5 мл) при 50 "С додавали розчин З-хлор-1-метил-1 Н-піразол-4-сульфонілхлориду (19.2, 5,0 г, 23,25 ммоль) в діоксані (2,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. при 50 "С, а потім концентрували. Одержаний залишок потім додавали до розчину 4-(бромметил)піридину гідроброміду (4,94 г, 19,53 ммоль) в ОМЕ (100 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 15 хв. за кімнатної температури, а потім нагрівали до 50 "С протягом додаткових 2 год. Потім реакційну суміш гасили додаванням НО (200 мл), екстрагували ЕІЮАс (З х 100 мл), промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над МабБОї, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (3,7 г, неочищена), яку застосовували як є у наступній реакції без очищення. І! С-М5 (Е5, маса/заряд): 271,9 МАНІ", 312,9 ІМАСНЗСМИ; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,56 (т, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 4,72 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН) ррт.
СІ СІ в) о -
ОБ МО МеВІ, ВОК ше їм / х З х М - оіннн сх Хм
М -о000ОТНЕ,-782С М і: - -ш Е
Сполука 19.4. 4-(((3-Хлор-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)уфторметил)піридин (0165) До розчину 4-((З-хлор-1-метил-1Н-піразол-4-сульфоніл)метил|піридину (19.3, 200 мг, 0,74 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -78 "С додавали І1-ВиОК (0,44 мл, 0,44 ммоль, 1 М в ТНЕ) та МЕ5І (127 мг, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при -78 "С, а потім гасили додаванням Н2гО (20 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕТОАс (3 х 20 мл), промивали сольовим розчином (3 х 20 мл), висушували над безводним МозО»4, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,100 г, 10.47 96). І 0-М5 (Е5, маса/заряд): 290,0 (МАНІ, 331,2 (МАСНЗСМГ.
Ге СІ (в) ос М СНУ, ВОК ОБ М
З | 3, З-Х и их Ж ом (- 5 6 4 6 -кя М М.
М - ТНЕ, -78"7С Е - Е
Сполука 19.5. 4-(1-((3-Хлор-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)піридин
І0166| До розчину 4-((З-хлор-1-метил-1Н-піразол-4-сульфонілуфторметил)піридину (19.4, 0,100 г, 0,35 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -78 "С додавали І1-ВиОК (0,42 мл, 0,42 ммоль, 1 М в ТНЕ) та йодметан (0,58 г, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при -78"С,а потім гасили додаванням НгО (20 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл), промивали сольовим розчином (3 х 20 мл), висушували над безводним Мд5О», фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮОАс/петролейний етер - 4:1 (0об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,80 г, 76 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 303,9 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,70-8,59 (т, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 7,59-7,48 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 2,14 (а, 9-22,8
Гц, ЗН) ррт.
Мо що ще: р 0 РІСЬ, Няв, НСіе о. ж й Бк, і дюни, Затмо ню З З х-и Е че; Е
Сполука 19.6. 4-(1-((3-Хлор-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)піперидин
І0167| В корпусний реактор, який працює під тиском, який містить розчин 4-(1-((З-хлор-1-
Зо метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)піридину (0,150 г, 0,49 ммоль) в 4 н НСІ в діоксані (З мл), додавали РіО» (0,75 г, 0,245 ммоль). Систему продували, а потім підтримували атмосферу На(о (5 атм.) та перемішували протягом 2 год. при 35 "С. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, відкачували та продували Мат). Тверді речовини видаляли фільтруванням та реакційну суміш концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,120 г, неочищена). Матеріал застосовували як є у наступній реакції. ГСО-М5 (Е5, маса/заряд): 310,0 (МАНІ, 351,1 ІМАСНІСМІ..
МН сі
СІ М М. 0 (в) "ДВ М й о ем о. ЩІ - ш- Ге! ГФ) ВК І ям А - 3 у м М
Е ЕВМ, ОМ5О, 50 С Ши МН
Сполука 19. 4-(1-(3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М-(ізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксамід
І0168| Сполуку 19 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,011 г, 7 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 420,2 МАНІ", 465,3 ІМАМа-СНзСМГ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,45 (й, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 6,76 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,30 (Її, 9У-16,4 Гц, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 2,93 (т, 2Н), 2,52 (т, 1Н), 2,25 (й, 9У-13,4 Гц, 1Н), 1,688 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,66 (й, 9У-23,0 Гц, ЗН), 1,52 (т, 2Н) ррт.
Приклад 20. Одержання (К)-4-(1-(3З-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)-М-(ізоксазол-3-іл)/піперидин-1-карбоксаміду
М ш
М.А МВВОМЕ, нач я шк ше дини а -и3 год, ЗАС -
НЕ
Сполука 20.1. 4-Бром-1-метил-1Н-піразол-3-карбальдегід
І0169| До розчину 1-метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду (150 г, 1,536 моль) в ОМЕ (1000 мл) додавали МВ5 (240 г, 1,35 моль). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. при 50 "С,а потім гасили додаванням крижаної води (2000 мл). Реакційну суміш охолоджували до -10 "С за допомогою крижаної/соляної бані та збирали фільтруванням тверді речовини з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (200 г, 78 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 9,90 (а, 90,7 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 3,96 (5, ЗН) ррт.
А, зм У Ге: - їй МН а 5 / - а і 5-й де тер » МУ /ТЬ-- (« «ОК я я - ви --а х Ражіах, КСО» ксзнтфос, КЕ, і я ем 14 діюксан, МЕОН ВУС -ї-в х
Сполука 20.2. Трет-бутил-4-((3-форміл-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)утіо)дметил)піперидин-1- карбоксилат 01791 До розчину 4-бром-1-метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду (20.1, 20 г, 105,81 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) додавали Раз(аба)з: СНСІз (5,4 г, 5,22 ммоль), К»СОз (36 г, 260,47 ммоль), ксантфос (6,1 г, 10,54 ммоль), КІ (1,7 г, 10,58 ммоль) та трет-бутил-4-
Кацетилсульфаніл)метил|піперидин-1-карбоксилат (34 г, 124,36 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С та додавали краплями МеонН (40 г, 1,25 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. при 85"С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури за допомогою бані з крижаної водою та видаляли фільтруванням тверді речовини.
Зо Фільтрат концентрували та одержаний залишок очищували за допомогою колонкової флеш- хроматографії (ЕЮОАс/петролейний етер - 1/2 (об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (24 г, 60 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,02 (а, 9-0,8 Гц, 1), 7,35 (в, 1Н), 4.11 (т, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 2,77 (й, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,68 (І, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н), 1,70-1,58 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н), 1,32-1,11 (т, 2Н) ррт. зо) Е
Н Е о; З ро0838----- (о); 5 !
Зх і М. сНьсї, Зх і: М. з з»
Сполука 20.3. Трет-бутил-4-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)тіо)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0171| До розчину трет-бутил-4-(((3-форміл-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)тіо)уметил)піперидин- 1- карбоксилату (20.2, 50 г, 147,30 ммоль) в дихлорметані (500 мл) при 0 "С додавали краплями
БАБТ (95 г, 589,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 30 "с.
Температуру знижували до 0 "С та реакційну суміш гасили насиченим МаНсСоОзркводн»о. Одержаний розчин екстрагували ЕТОАс (3 х 1000 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над безводним Маг5О.:, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (Е(Ас/петролейний етер - 1/5 (об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (35 г, 66 9).
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОб): 6 7,73 (5, 1Н), 6,74 (Її, 9-53,9 Гц, 1Н), 4,07-3,95 (т, 2Н), 3,87 (й, 9-11
Гц, ЗН), 2,66 (й, 9У-12,6 Гц, 2Н), 2,58 (й, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,81 (а, 9У-13,0 Гц, 2Н), 1,54 (т, 1Н), 1,41 (5, 9Н), 1,07 (т, 2Н) ррт.
Е Е є сус Е (Ф) 5 00 --ШЩ6:ЙШИЛЛ ЄЧЄЗ 88 ШТ (Ф) 5 !
З ЖАМ. о п-вш, тНе, -789с З УМ
У У а
Сполука 20.4. Трет-бутил-4-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол-4- іл)тіо)метил)піперидин-1-карбоксилат (01721 До розчину трет-бутил-4-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- ілутіо)уметил)піперидин-1-карбоксилату (20.3, 30 г, 83,00 ммоль) в ТНЕ (400 мл) при -787С додавали краплями розчин п-ВиГі (50 мл, 124,5 ммоль, 2,5 М в н-гексані). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин перед додаванням краплями розчину перхлоретану (23,6 г, 99,72 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С перед гасінням за допомогою додавання насиченого МЕНаСі(водь» (100 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (3 х 500 мл), промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували, а потім концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (30 г, неочищена), яку застосовували як є у наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 6,68 (Ії, 9У-53,8 Гц, 1Н), 4,16-4,04 (т, 2Н), 3,90 (Б, 9-0,9 Гу, ЗН), 2,71-2,56 (т, 4Н), 1,91-1,75 (т, 2Н), 1,45 (т, ТОН), 1,19-1,04 (т, 2Н) ррт.
Е Е
Е Е о 5 (М Вис, маю, о о. с
І -НИНИНИНЦЧТНТНТТНТІЯтЮНЇ М І
З УМ. 0тнЕ, но З Ум -ї-й СІ -ї-й СІ
Сполука 20.5. Трет-бутил-4-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
Зо ІО173| Сполуку 20.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 14.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (28 г, 86 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,03 (1, 9У-53,8 Гц, 1Н), 4,12-4,03 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,10 (й, 9У-6,3 Гц, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,44 (5, 9Н), 1,36-1,18 (т, ЗН) ррт.
Е Е
Е Е о лем І ОА, МЕЗ8І 0.9 Лем о) "В Х ц пи (е) "В Х ц
З с000ОТНЕ,-78ос 6-х щ -ї-й СІ -ї-й Е с
Сполука 20.6. Трет-бутил-4-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)фторметил)піперидин-1-карбоксилат (01741 До розчину трет-бутил-4-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилату (20.5, 25 г, 58,43 ммоль) в ТНЕ (300 мл) при - 787 додавали краплями І ВА (43 мл, 87,64 ммоль, 2,0 М в ТНЕ), після чого краплями додавали розчин МЕЗІ (22 г, 58,43 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв.
при -78 "С, а потім гасили додаванням насиченого МНаСі(водь» (500 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕАс (3 х 500 мл), промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (Е(ОАс/петролейний етер - 1/4 (06./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (18 г, 69 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 6,96 (І, 9-53,2 Гц, 1Н), 5,27 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 5,11 (4, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,16-4,02 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 2,80 (5, 2Н), 2,42 (т, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,43 (5, 9Н), 0,95-0,74 (т, 2Н) ррт.
Е Е
Е Е ос ем СНзі ой /-еМ (о; "5 Х ц пишна о) "75 Х "І
З - с ЕВООК, ТНЕ З -К щ --й Е СІ --й в СІ
Сполука 20.7. Трет-бутил-4-(1-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-1-фторетил)піперидин-1-карбоксилат 01751 До розчину трет-бутил-4-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)фторметил)піперидин-1-карбоксилату (20.6, 15,6 г, 34,99 ммоль) в ТНЕ (250 мл) при -78 "С додавали краплями розчин І1-ВИОК (70 мл, 69,98 ммоль, 1,0 М в ТНЕ). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин перед додаванням краплями йодметану (7,4 г, 52,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. при -78 "С перед гасінням за допомогою додавання насиченого МНаСі(водн) (5200 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕІАс (З х 500 мл), промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над безводним Маг50О54, фільтрували, а потім концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (15 г, неочищена), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення.
Е Е
Е Е
0.9 Лем п о /ем
З 5 м тпвно З ТК м а ую -ї-й Ес -ї-й
Сполука 20.8. Трет-бутил-4-(1-((3--(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидин-1-карбоксилат (0176) До розчину трет-бутил-4-(1-((5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-1-фторетил)піперидин-1-карбоксилату (20.7, 25 г, 54,36 ммоль) в ТНЕ (400 мл) при -78 "С додавали краплями п-Виїг і (28 мл, 70,66 ммоль, 2,5 М в гексанах). Реакційну суміш
Зо перемішували протягом 30 хв. при -78 "С перед гасінням за допомогою додавання крижаної води (200 мл). Одержану суміш екстрагували ЕОАс (3 х 500 мл), промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над безводним Маг5О»54, фільтрували, а потім концентрували.
Одержаний залишок очищували за допомогою РіІазп-Ргер-НРІС (колонка, С18 силікагель; рухома фаза, АСМ:Н2гО-20:80 (об./06.) зі зростанням до АСМ:Н2гО-95:5 (об./06.) за 60 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (15 г, 65 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,85 (5, 1Н), 6,95 (Ї, 9-53,3 Гц, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,01 (5, ЗН), 2,19-2,59 (т, 2Н), 2,43 (т, 1Н), 2,16-2,05 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,53 (й, 9-22,2 Гц, ЗН), 1,43 (5, 9Н), 1,32 (т, 2Н) ррт.
е - ої ан ши Дача щу. Уа А ке й хіральне розділення Е о 2 лем за допомогою 5ЕС з в
У тку 30 Е-ня ч М н- ВИШ з ха хи сей ем
КО бик А м х У Ач т її У У |. Чч -- ;
Сполука 20.ва. трет-бутил-(Н)-4-(1-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидин-1-карбоксилат та сполука 20.85. трет-бутил-(5)-4-(1-((3--(дифторметил)-1- метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)піперидин-1-карбоксилат
І0177| Енантіомери трет-бутил-4-(1-((3--(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)- 1-фторетил)піперидин-1-карбоксилату (20.8, 63,6 г) розділяли із застосуванням препаративної
ЗЕС (колонка: Рпепотепех ГГ их СеїЇшовзе-4 (5725 см, 5 мкм); рухома фаза А:СО»2:70, рухома фаза В: ЕТОН:30; швидкість потоку: 150 мл/хв.; 220 нм) з одержанням КТ:-1,448 хв. (20.ва, 24,0 г, 91 95, ІФ - -26,9 (С-0,37 г/100 мл, Т-23,6 "С, Меон)) у вигляді білої твердої речовини та
ВТ2-1,744 хв. (20.86, 24,0 г, 91 95, (де: 23,4 (С-0,33 г/100 мл, Т-24,6 "С, МеонН)) у вигляді білої твердої речовини.
Е де 5 : сн Не Е-й : -ь Н.Н оз о ; Ом, Чі - А -ше Сей рев і а км сн - у ще х че ЯН Е шин -в ! ЕЕ см в
Ж
Сполука 20.9. (К)-4-(1-(3-(Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидину гідрохлорид
І0178| Сполуку 20.9 одержували таким самим чином, що й сполуку 18.7, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (15,0 г, 85 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 326,0 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 8,29 (5, 1Н), 6,92 (І, 9У-53,1 Гц, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 3,19- 3,07 (т, 2Н), 2,62-2,52 (т, 1Н), 2,41-2,38 (т, 1Н), 2,10-2,03 (т, 1Н), 1,76-1,73 (т, 1Н), 1,56-1,38 (т, 5Н) ррт.
СІСОЮРЬ, пірилин Її я ян ОТ віт ЗК дур ро В В ем СНЄМ, від МКС до ж. т. 3 ри че
Сполука 20.10. Фенілізоксазол-3-ілкарбамат 0179) До розчину З-аміно-ізоксазолу (25 г, 0,297 ммоль) та піридину (29,0 мл, 0,356 ммоль) в ацетонітрилі (600 мл) додавали краплями фенілхлорформіат (39,1 мл, 0,312 ммоль) при -207С протягом 15 хв. Реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури та
Зо перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Після цього реакційну суміш концентрували та до залишку додавали крижану воду (500 мл). Суспензію фільтрували та тверду речовину промивали водою та висушували іп масцо з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (58,76 г, вихід 97 95).
Е о а Е
Е Е
(в; гу ом ем о М нен Н 9); З ХМ М
З Х М --Ж- ЯЗ Я Я3х -- о-М Хм -, М
НМ Це М сНнісМ, 65 оС М о
Сполука 20. (К)-4-(1-((3-(«Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксамід
ІЇО180| До розчину / (К)-4-(1-(3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидину (20.9, 20,0 г, 61,46 ммоль) в ацетонітрилі (246 мл, 0,5 М) додавали порціями 3-аміноїзоксазолфенілкарбамат (13,18 г, 64,54 ммоль) при 65 "С протягом 5 хвилин.
Після перемішування при 65"С протягом ночі реакційну суміш концентрували та залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ІЗСО СотрбігБіази, 330 г колонка, САТ 69-2203-330) із застосуванням МеОН/ОСМ - від 0 95 до 2 95 (об./06.) як елюенту з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (25,6 г, вихід 96 95). І! 0-М5- (Е5, маса/заряд): 436,0 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,23 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 6,98 (Ї, 9У-53,1 Гц, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 4,32-4,25 (т, 2Н), 4,04 (5, ЗН), 2,99-2,90 (т, 2Н), 2,62-2,54 (т, 1Н), 2,27-2,24 (т, 1Н), 1,94-1,91 (т, 1Н), 1,53-1,47 (т, 5Н) ррт; РЕ ЯМР (376 МГц, СОС»): 6 - 114,3 10-117,1 (т, 2Е), -144,8 (5, 1КЕ) ррт.
Приклад 21. Одержання (5)-4-(1-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)-М-(ізоксазол-3-іл)/піперидин-1-карбоксаміду ! ан. НІ щої
НЕ Швішьня ке
У У и м. снон Я--ш В в
СД ЧЕ; і зр НеТе-нм як Он -й в А ши:
Сполука 21.1. (5)-4-(1-((3-(Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-1- фторетил)піперидину гідрохлорид
І0181| Сполуку 21.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 18.7, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (15,0 г, 85 95). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 326,0 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 8,29 (5, 1Н), 6,92 (І, 9У-53,1 Гц, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 3,19- 3,07 (т, 2Н), 2,62-2,52 (т, 1Н), 2,41-2,38 (т, 1Н), 2,10-2,03 (т, 1Н), 1,76-1,73 (т, 1Н), 1,56-1,38 (т, 5Н) ррт.
Е нка; ;
Е Е
-М Ге)
Ге! гу о о, М
ОХ М з Н 5 Х ц 8-0 Ялом У. с
Нм Е х сНУсМ, 659 Ши Е
Зо
Сполука 21. (5)-4-(1-((3-"Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксамід
ІО182| До розчину // (5)-4-(1-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)піперидину (21.1, 0,20 г, 0,553 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) додавали 3- аміноїзоксазолфенілкарбамат (0,118 г, 0,580 ммоль), а потім триметиламін (0,167 г, 1,65 ммоль). Після перемішування при 65 "С протягом ночі реакційну суміш концентрували та залишок очищували за допомогою зворотньо-фазової рідинної хроматографії високого тиску (0- 90 96 СНзІСМ в НО (обидва з вмістом 0,1 95 ТЕА)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,162 г, 67 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 436,0 (МАНІ "Н ЯМР (400 МГц,
СОсІ»): б 8,60 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 6,99 (Її, 9У-52,0 Гц, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 4,37- 4,25 (т,
2Н), 4,04 (5, ЗН), 2,99-2,90 (т, 2Н), 2,62-2,54 (т, 1Н), 2,27-2,24 (т, 1Н), 1,94-1,91 (т, 1Н), 1,55- 1,47 (т, 5Н) ррт; "ЕЕ ЯМР (376 МГц, СОСІ»): 6 -114,3 10-117,1 (т, 2Е), -144,8 (5, 1Е) ррт.
Приклад 22. Одержання 4-(дифтор(імідазо|(1,2-а|Іпіридин-8-ілсульфоніл)метил)-М-(піридазин- 4-іл)піперидин-1-карбоксаміду реє у
Й | ; С й І. Кн ' --- Рава: Кон, ксантфос, КІ, 8 ЗА У ' 1-4-діоксзн, МЕОН, ВУС -- 0-
Сполука 22.1. Трет-бутил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)тіо)уметил)піперидин-1-карбоксилат
І0183| Сполуку 22.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (1,99 г, 55 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв): б 8,16-8,18 (ай, 9-44, 1,6 Гц, 1Н), 7,827,85 (аа, У-8,0, 1,6 Гу, 1Н), 7,39-7,42 (ай, 9-8,0, 4,8 Гу, 1Н), 3,92-3,95 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 2,99-3,00 (а, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,79-1,82 (а, 9У-12,8 Гц, 2Н), 1,68-1,75 (т, 1Н), 1,39 (5, 9Н), 1,10-1,14 (т, 2Н) ррт.
СІ (Фі -М оЗ -М
Ге) 5 Х / тСРВА Ге! хв х / я лив (в) ()
Сполука 22.2. Трет-бутил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0184| Сполуку 22.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.3, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,72 г, 53 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв): б 8,74-8,76 (да, 9-48, 1,6 Гу, 1Н), 8,44-8,46 (да, У-8,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,73-7,76 (аа, 9у-7,6, 4,8
Гу, 1Н), 3,84-3,87 (0, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,56-3,57 (а, 9-6,4 Гц, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,07(т, 1Н), 1,72-1,75 (ад, 9-12,0 Гц, 2Н), 1,38 (5, 9Н), 1,17-1,26 (т, 2Н) ррт. й сі чу лов сі ох /М о РИуд РА ом /М о); "5 М ИЙ - - ----я (Ф) 75 хи ім ши манмов, тнє З ев о а , ІФ) Е
Сполука 22.3. Трет-бутил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)удифторметил)піперидин-1- карбоксилат
І0185| Сполуку 22.3 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,36 г, 66 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»):
Зо б 8,70-8,71 (ай, 9-48, 2,0 Гц, 1Н), 8,41-8,43 (да, 9-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (аа, 9У-7,6, 4,8, 4,6
Гц, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 2,74-2,77 (т, ЗН), 2,06-2,09 (й, 9У-13,6 Гц, 2Н), 1,60-1,64(т, 2Н), 1,47 (5, 9Н) ррт.
СІ НОМ ох -м МНз, ЕЮН о -м в) З ХМ и (е) З ХМ
У -Е У -Ея 9) Е (Ф) Е
Сполука 22.4. Трет-бутил-4-((2-амінопіридин-3-ілусульфоніл)удифторметил)піперидин-1- карбоксилат
І0186| До розчину трет-бутил-4-((2-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)удифторметил)піперидин- 1- карбоксилату (22.3, 0,360 г, 0,88 ммоль) в ЕН (2 мл) додавали насичений МНз в ЕН (10 мл).
Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури, а потім концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (ЕІОАс/петролейний етер - 1/1 (06./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді світло- жовтої твердої речовини (0,100 г, 29 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,31-8,33 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,94-7,96 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,80 (аа, 9У-7,5, 4,8 Гц, 1Н), 6,15 (5, 2Н), 4,22-4,25 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 2,62-2,78 (т, ЗН), 2,04-2,08 (а, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,61-1,66 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н) ррт.
СІ об М /о- 09 М о З МИ - :(3:ї3-0-3-3Є6- 1-73». 0) "8 М и в Маодс, НСІ, ЕЮН, НО З -Ев
Х о Е --й Е
Сполука 22.5. Трет-бутил-4-(дифтор(імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілсульфоніл)метил)-піперидин- 1-карбоксилат
І0187| До розчину трет-бутил-4-((2-амінопіридин-3-іл)усульфоніл)удифторметил)-піперидин- 1- карбоксилату (22.4, 0,100 г, 0,26 ммоль) в ЕН (1,2 мл) та НО (1,4 мл) додавали МабдАс (0,526 г, 2,52 екв.), 2-хлор-1,1-диметоксиетан (0,59 г, 0,47 ммоль) та 6 н. НСІ (0,1 мл). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 75"С. ЕН видаляли під вакуумом та одержаний розчин екстрагували ЕІОАсС (З х 5 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 5 мл), висушували над безводним Ма»5О», фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (Е(ОАс/петролейний етер - 1/1 (об./о06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,75 г, 71 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 316 (МАНІ. ; низ о о, г», неї оо лк жк Пн. на о Ди
Й Е
Сполука 22.6. 8-(Дифтор(піперидин-4-ілуметил)сульфоніл)імідазої|1,2-а|піридину гідрохлорид
ІО188| Сполуку 22.6 одержуали таким самим чином, що й сполуку 9.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,51 г, неочищена). Ї/С-М5 (Е5,
Зо маса/заряд): 316 (МАНІ.
М. ло
З ос с оз --357» о) в ЧИ неню о У- хи ЕМ, ОМ5О, 70 2С м-х З уж
Сполука 22. 4-(Дифтор(імідазо|1,2-а|піридин-8-ілсульфоніл)метил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
І0189| Сполуку 22 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,33 г, 47 ФУс). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 437 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50о-ав): б 9,25-9,26 (т, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,04-9,06 (аа, 9-6,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,84-8,686 (аа, 9У-6,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,22-8,23 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,03-8,05 (аа, 9-7,2, 0,9
Гц, 1), 7,77-7,78 (а, 9-1,5 Гц, 1), 7,73-7,76 (ай, У-6,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,18-7,20(1, 9-7,0 Гц, 1Н),
4,22-4,27 (а, 9-14,1 Гц, 2Н), 2,89-2,97(1, 9У-12,8 Гц, ЗН), 2,08-2,10 (а, 9У-5,4 Гц, 2Н), 1,48-1,54 (т, 2Н) ррт.
Приклад 23. Одержання /-4-((1,3-диметил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)удифторметил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду н ньо о Фо А ог М о
ЕМ, толуол М
Сполука 23.1. 2,5-Диметил-2,4-дигідро-ЗН-піразол-3-он (0190) До розчину сірчанокислого метилгідразину (5,47 г, 37,95 ммоль) в толуолі (100 мл) при 0"С додавали краплями триетиламін (30,7 г, 303,39 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв. при 0 "С перед додаванням краплями етил-3-оксобутаноату (5 г, 38,42 ммоль), після чого порціями додавали сульфат магнію (9,12 г, 2,00 екв.). Одержаному розчину давали прореагувати, при цьому перемішуючи, протягом додаткових 2 днів за кімнатної температури. Тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували.
Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (6 95 (об./06.)
СНЗОН в СНегСІі2) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (8 г, неочищена). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІзв): б 3,28 (5, ЗН), 3,19 (5, 2Н), 2,10 (5, ЗН) ррт.
ЖАХ рий
М ТтЬО, СНьСІ» М
Сполука 23.2. 1,3-Диметил-4,5-дигідро-1Н-піразол-5-ілтрифторметансульфонат
ІО191| До розчину 2,5-диметил-2,4-дигідро-ЗН-піразол-З-ону (23.1, 2 г, 17,84 ммоль) в дихлорметані (20 мл) при 0 "С додавали краплями 2,6б-диметилпіридин (2,86 г, 26,76 ммоль), після чого додавали краплями трифторметансульфоновий ангідрид (6,54 г, 23,18 ммоль).
Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури, а потім гасили додаванням Н2гО (20 мл). Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (2 х 25 мл) та об'єднані органічні шари висушували над безводним Ма5О»54, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (995 (06б./06.) ЕЮОАс в петролейному етері) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (0,750 г, 17 96). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 5,93 (5, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН) ррт.
Зо ш- в Й
Мк,
М ен Ваіхабаз, КУЄ, -- 5-2
Есантвос, 1 Я люкс І
Сполука 23.3. Трет-бутил-4-((1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)тіо)уметил)піперидин-1- карбоксилат
І0192| До розчину 1,3-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразол-5-ілтрифторметансульфонату (23.2, 1,9 г, 7,78 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) додавали трет-бутил-4-(меркаптометил)піперидин-1- карбоксилат (1.3, 1,8 г, 7,78 ммоль), карбонат калію (2,69 г, 19,46 ммоль), ксантфос (0,450 г, 0,78 ммоль) та Раз(ава)з (0,403 г, 0,44 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 4 год. при 100 С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (22 95 ЕОАс в петролейному етері) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (1,95 г, 77 Ус). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 6,08 (5, 1Н), 4,13- 4,09 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 2,71-2,63 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН), 1,82 (й, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,60-1,50 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,23-1,12 (т, 2Н) ррт.
о) о 8-й | висі, Мао; о ор
ОМ жі ТАМ -ї-й / ТНЕ, НьЬО с /
Сполука 23.4. Трет-бутил-4-((1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)усульфоніл)метил)піперидин-1- карбоксилат
І0193| Сполуку 23.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 14.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (1,60 г, 7 Ус). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 437 ІМЕНІ";
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): 6 6,61 (5, 1Н), 4,16-4,06 (т, 5Н), 3,07 (й, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,79-2,70 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,19-2,10 (т, 1Н), 1,87 (а, 9У-13,5 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,31-1,24 (т, 2Н) ррт. ої о о. Ре о о СНД оо о ЗВ ДИ
УОЮ ож У КО
Я / манмов, тне о "НИ
Сполука 23.5. Трет-бутил-4-((1,3-диметил-1Н-піразол-5- іл)усульфоніл)удифторметил)піперидин-1-карбоксилат
І0194| Сполуку 23.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,66 г, неочищена), яку застосовували як є у наступній реакції без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 6,77 (5, 1Н), 422-427 (й, 913,2 Гу, ЗН), 4,06 (5, ЗН), 2,67-2,79 (т, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 2,03-2,07 (й, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,57-1,67 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н), 1,28 (т, 2Н) ррт. й а ван й з де в не БА А
ХО ев пудри нан У жвх
З З й Е і 14 діоксан мишам /7 Е ; й
Сполука 23.6. 4-((1,3-Диметил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)удифторметил)піперидину гідрохлорид
І0195| Сполуку 23.6 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,51 г, неочищена). Ї/С-М5 (Е5, маса/заряд): 294 МАНІ".
М. о сх в) о ой ов зе | Мт о о ВК неню о У- мМ - (ю ; Я ---- М їх МЕ И в ЕВМ, ОМ5О, 70 2С Мо 0-МН Е
Зо Сполука 23. 4-((1,3-Диметил-1Н-піразол-5-іл)усульфоніл)удифторметил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
І0196|Ї Сполуку 23 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,33 г, 47 ФУс). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 415 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 9,27-9,23 (т, 2Н), 8,88 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,03 (в, 1Н). 4,24 (й, 9-13,2 Гц, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 3,02-2,88 (т, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,01 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 1,59-1,46 (т, 2Н) ррт.
Приклад 24. Одержання 4-((З-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)удифторметил)-М-(піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду
НН но о 0 я кни
ВМТ, 00 он ов ЕВМ, толуол М
Сполука 24.1. 3-Диклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5-ол
І0197| Сполуку 24.1 одержували таким самим чином, що й сполуку 23.1, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (1,60 г, 45 Фо). І! С-М5 (Е5, маса/заряд): 139 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 10,61(5, 1Н), 5,02 (5, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 1,62-1,73 (т, 1Н), 0,72-0,81 (т, 2Н), 0,53-0,67 (т, 2Н) ррт. -- сонет Реатент Лосона Ше
Ат ох - - --------- ту ви
Мк тонтвл Мк х і
Сполука 24.2. 3-Диклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5-тіол (0198) До розчину З-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5-олу (1,6 г, 11,58 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали реагент Лоусона (4,68 г, 11,58 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 60 "С, охолоджували до кімнатної температури, а потім концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (хлороформ/метанол - 20/1 (об./об.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (1,1 г, 6296). 10-М5 (Е5, маса/заряд): 155 МАНІ". лу ві
У Мом / плодах -М о ОТ5 0 Св»сОз,ОМЕ уйо А
Сполука 24.3. Трет-бутил-4-((З-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)утіо)думетил)піперидин-1- карбоксилат
І0199| До розчину З-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5-тіолу (24.2, 1,1 г, 7,13 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали трет-бутил-4-((тозилокси)метил)піперидин-1-карбоксилат (1.1, 2,63 г, 7,12 ммоль) та С520Оз (4,6 г, 14,12 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З год. за кімнатної температури, а потім гасили додаванням Н2гО (100 мл) та екстрагували ЕАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари висушували над безводним Маг25О4, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (1,5 г, 60 95). І! 0-М5 (Е5, маса/заряд): 352 МАНІ".
Зо (е) о 8-ї | висів, Мао; о оз
НОТИ лют УМО -ї-й / ТНЕ, НО Ге) /
Сполука 24.4. Трет-бутил-4-((З-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилат
І0200| Сполуку 24.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 14.2, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (1,60 г, 7 Ус). ЇС-М5 (Е5, маса/заряд): 406
ІМ-Маг; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 6,66 (5, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,83-3,87 (й, У-18,6 Гц, 2Н), 3,40-3,42 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,74 (5, 1Н), 1,99-2,03 (т, 1Н), 1,87-1,93 (т, 1Н), 1,72-1,75 (а, 9-11,
Гу, 2Н), 1,38 (5, 9Н), 1,15-1,25 (т, 2Н), 0,80-0,90 (т, 2Н), 0,65-0,70 (т, 2Н) ррт.
ої (о) о? риб остя о. в) з8в--ї7 | оо о а И
ЯК мов УК -ї-й / манмо5, тне -ї-й ЕЕ
Сполука 24.5. Трет-бутил-4-((З-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5- іл)усульфоніл)удифторметил)піперидин-1-карбоксилат
І0201| Сполуку 24.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,70 г, 64 Фо). І! С-М5 (Е5, маса/заряд): 406 (М-СНз-НІ.. ще: щей З о ша: о пола Еш г
Е і ЩО ва М 00 ------------- як ; к-ї ; у й Е 14 пожксзн нанк У м --в як СЯ ше ДИН;
Й
Сполука 24.6. 4-((3-Циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5- іл)у'сульфоніл)удифторметил)піперидину гідрохлорид
І0202| Сполуку 24.6 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді червоної твердої речовини (0,40 г, неочищена). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 320 МАНІ".
М. о й: в) оо ї М ВІЙ и в: | М. 2 (в) о; З дм ненюо ЗЕ мМ - -Я Ш Ш Л ТБ 5 52265. Зв " в ЕВМ, ОМ5О, 70С Мо 07-МН Е
Сполука 24. 4-((3-Циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)усульфонілудифторметил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксамід
І0203| Сполуку 24 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,33 г, 47 Ус). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 441 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6 9,13-9,14 (а, 2-24 Гц, 1Н), 8,88-8,90 (а, 9-63 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,02-8,05 (т, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,39-4,43 (а, 9-13,5 Гу, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 2,92-3,00 (т, 2Н), 2,71-2,79 (т, 1Н), 2,12-2,16 (а, 9-24 Гц, 2Н), 1,88-1,96 (т, 1Н), 1,66-1,76 (т, 2Н), 0,99 (т, 2Н), 0,98 (т, 2Н) ррт.
Приклад 25. Одержання 4-(дифтор((2-(гідроксиметил)феніл)сульфоніл)метил)-М-(піридазин- 4-іл)піперидин-1-карбоксаміду
Зо
Вг Р (в) о 28 (7 ОМЕ ой і п-Ви, ТНЕ З й ур те, р о Е
Сполука 25.1. Трет-бутил-4-(дифтор((2-формілфеніл)сульфоніл)метил)піперидин- 1- карбоксилат (0204| До розчину трет-бутил-4-І(2-бромбензол)сульфоніл|дифторметилі|піперидин-1- карбоксилату (600 мг, 1,32 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при -78 "С додавали краплями п-Виї і (0,52 мл, 2,5 М в н-гексані, 2,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 С перед додаванням ЮМЕ (0,300 г, 4,10 ммоль). Одержаному розчину давали прореагувати, при цьому перемішуючи, протягом додаткових 5 хв. із підтриманням температури -78 "С. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНасСінасич) (2 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕІОАс (3 х 100 мл) та об'єднували органічні шари, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з одержанням необхідного продукту (0,600 г, неочищений) у вигляді жовтого масла, яке використовували без додаткового очищення. І!С-Ме (Е5, маса/заряд): 425,9 МАНІ". 4 Р о? ТЕА о зу (Ф) 75 -- ---ж- хв і снось тАНЮО УА --й Е Е
Сполука 25.2. 2-(Дифтор(1-(2,2,2-трифторацетил)-114-піперидин-4- іл)уметил)сульфоніл)бензальдегід
І0205| Сполуку 25.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,40 г, неочищена), яку застосовували як є без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 304 МАНІ". що ;
МЖК о Мм' со о а3 03 Н о Ох й ія;
М тАнМ бе ОІЕА, ОМБО У кн І
Сполука 25.3. 4--Дифтор((2-формілфеніл)сульфоніл)метил)-М-(піридазин-4-іл)піперидин- 1- карбоксамід
І0206| Сполуку 25.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 4, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,150 г, 27 Ос). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 425 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 10,57 (5, 1Н), 9,33-9,15 (т, 2Н), 8,87 (т, 1Н), 8,17- 7,88 (т, 4Н), 7,81-7,69 (т, 1Н), 4,24 (й, 9-13,2 Гц, 2Н), 3,01 (т, ЗН), 2,00 (а, 9У-19,3 Гц, 2Н), 1,54 (т, 2Н) ррт. (в) он / (о; 75 -/ лм (о) З ж- МЕ пи ви дж дж
Сполука 25. 4-(Дифтор((2-(гідроксиметил)феніл)сульфоніл)метил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
Зо І0207| До розчину 4-(дифтор((2-формілфеніл)сульфоніл)метил)-М-(піридазин-4-іл)піперидин- 1-карбоксаміду (25.3, 0,150 г, 0,35 ммоль) в метанолі (10,0 г, 312,09 ммоль) при 0 "С додавали
МавВна (0,017 г, 0,45 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНасСі|(насич) (20 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕТАс (3 х 50 мл) та об'єднували органічні шари, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Х Вгідде С18, 195250 мм, 10 мкм; рухома фаза А: вода/1о мМ
МНАНСсО:», рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 30 мл/хв.; градієнт: 15-60 95 В за 6 хв.; 254 нм) з одержанням (0,0356 г, 24 95) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 427 |МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 9,22-9,26 (т, 2Н), 8,87-8,89 (т, 1Н), 7,89-7,99 (т, ЗН), 7,73-7,75 (т, 1Н), 6,60-6,64 (т, 1Н), 5,56-5,58 (І, 9У-5,6 Гу, 1Н), 4,90-4,92 (а, у-5,6 Гц, 2Н), 4,22-4,25 (т, 2Н), 2,88-2,97 (т, ЗН), 2,00-2,07 (т, 2Н), 1,46-1,57 (т, 2Н) ррт.
Приклад 26. М-(Ізоксазол-3-іл)-4-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)пропан-2-іл)/піперидин-1-карбоксамід
ЕзС ЕзС об /Лем СНзі Об ем
З хо ЕВШООК, ТНЕ З - щ уз уз
Сполука 26.1. Трет-бутил-4-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)пропан-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат (02081 До розчину трет-бутил-4-((1-метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилату (16.3, 1,0 г, 2,43 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -78 С додавали краплями розчин Ї-ВиОК (1 н. в ТНЕ, 7,2 мл, 7,29 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 20 хв. при -78 "С перед додаванням краплями розчину Меї! (858 мг, 6,07 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Одержаному розчину давали прореагувати, при цьому перемішуючи, протягом додаткової 1 год. при підтриманні температури -60 "С у бані з рідким азотом. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНаСі(насич) (50 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (3 х 100 мл), промивали сольовим розчином (2 х 100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою Ріазп-Ргер-НРІ С о (Іпіє!Ріабй-1): колонка, С18 силікагель; рухома фаза,
СНіІСМ:НгО-20:80 (об./06.) зі зростанням до СНзСМ:НгО-95:5 (об./06.) за 35 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,150 г, 14 Об). І б-
М5 (Е5, маса/заряд): 4621 МАНІ". о ЕзС ЕЗС
УК зи ту с стсь тан ЖК м
Сполука 26.2. 4-(2-(1-Метил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)пропан-2- іл)упіперидин
ІЇ0209| Сполуку 26.2 одержували таким самим чином, що й сполуку 4.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,25 г, неочищена), яку застосовували як є без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 340,0 (МАНІ.
Н
ЕзС Ж. Мей ЕзО о ще а о З ох М дО о Ге) хв І 5 Х І х М
ЕБМ, ОМ5О, 70 С Х-МН
Зо й:
Сполука 26. М-(Ізоксазол-3-іл)-4-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)пропан-2-іл)/піперидин-1-карбоксамід 0210 Сполуку 26 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,024 г, 13 Ус). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 448,0 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,40 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,21 (а, 9-13,8
Гу, 2Н), 3,99 (5, ЗН), 2,90-2,81 (т, 2Н), 2,22-2,03 (т, ЗН), 1,49-1,44 (т, 2Н), 1,27 (5, 6Н) ррт.
Приклад 27. Одержання 4-(2-((З-хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)пропан-2-іл)-М- (ізоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксаміду
СІ СІ о-ї М СНУ ої М -- 5 Х " - 5 Х М
Сполука 27.1. 4-(2-((3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)пропан-2-іл)піридин (02111) До розчину 4-|((З-хлор-1-метил-1 Н-піразол-4-сульфоніл)метилі|піридину (680 мг, 2,50 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (200 мг, 8,33 ммоль), а потім Меї (713 мг, 5,00 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. при 0 "С на крижаній/соляній бані. Потім реакційну суміш гасили додаванням води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували
ЕОАс (3 х 20 мл), промивали сольовим розчином (3 х 20 мл), висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол (20:1)) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,650 г, 87 Ус). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 299,9
ІМАНІГ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 8,60-8,53 (т, 2Н), 8,25 (в, 1Н), 7,47-7,40 (т, 2Н), 3,84 (в,
ЗН), 1,73 (5, 6Н) ррт.
Ек сі шен ЧИ й яЕотужт ОО а,
НКИ м -ШЗННН-Н-- о и
М ие - Іа піркслн. 5 атм. Ж, се те
Сполука 27.2. 4-(2-((3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)пропан-2-іл)піперидин
І(0212| До розчину 4-(2-(З-хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)пропан-2-іл)піридину (27.1, 0,200 г, 0,67 ммоль) в 4 н. НСЇ в 1,4-діоксані (3 мл) додавали РіО» (0,80 г, 0,27 ммоль).
Потім у суміш вводили Нх() та підтримували тиск 5 атм., поки реакційну суміш перемішували при
З5"С протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували та одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка: ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза А: НгО (10 ммоль/л МНАНСО»), рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 20 95 В до 40 95 В за 8 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,20 г, 10 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 306,0 МАНІ".
Н сі ЛЯ Май сі о ще а о ще ох М о о Ге) хв І 5 Х | -- - - я -; - -фжх я -ж т - з Х М
ЕБМ, ОМ5О, 70 С МН
ОО
Сполука 27. 4-(2-(3-Хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)пропан-2-іл)-М-(ізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксамід
І0213| Сполуку 27 одержували таким самим чином, що й сполуку 9, з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,038 г, 16 Фо). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 416,1 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,45 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 6,76 (а, 9У-1,8 Гу, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 2,97-2,85 (т, 2Н), 2,15 (т, ЗН), 1,55-1,39 (т, 2Н), 1,33 (5, 6Н) ррт.
Приклад 28. Одержання 4-(3,3-дифтор-1-((3-фторфеніл)сульфоніл)циклобутил)-М- (піридазин-4-іл)піперидин-1-карбоксаміду
: ся А о о М р во оо
Х/ -- - я» 5 Е у п-Вші, ТНЕ ві он
Сполука 28.1. Трет-бутил-4-(1-((3-фторфеніл)сульфоніл)-3-гідроксициклобутил)піперидин-1- карбоксилат (0214) До розчину трет-бутил-4-((3-фторфеніл)сульфоніл)метил)піперидин-1-карбоксилату (5.3, 2,0 г, 5,60 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 10 "С додавали краплями п-Виї і (2,5 М, 6,7 мл, 16,8 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 30 хв. при -107С перед додаванням краплями 2-(хлорметил)оксирану (1,04 г, 11,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, нагріваючи до кімнатної температури, а потім гасили додаванням води (30 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної
НРІ С ((ІпівІРіази-1): колонка, С18 силікагель; рухома фаза А: вода з 10 ммоль МНАНСО», рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 50 мл/хв.; градієнт: від 095 В до 100 95 В за 40 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (1,1 г, 47 У). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 4141 МАНІ". о о
ОМ оо о М оо
С ІВХ, ЕОАсС су - -3ї13хь он (в)
Сполука 28.2. Трет-бутил-4-(1-((3-фторфеніл)сульфоніл)-3-оксоциклобутил)піперидин-1- карбоксилат (02151 До розчину трет-бутил-4-(1-((3-фторфеніл)сульфоніл)-3- гідроксициклобутил)піперидин-1-карбоксилату (28.1, 1,1 г, 2,66 ммоль) в ЕЮАс (40 мл) додавали ІВХ (1,49 г, 5,32 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 75 с.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали сольовим розчином (2 х 30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого масла (1,0 г, неочищене), яке застосовували як є без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 397,0 ((М-СНза-НІ.. » їі о р оо рА5Т, ОСМ ОМ оо 8. В ХЕ ЙЗФШ/Б7ЙВ ЙЧБ(-Ш-0Ш0х ой
Ге! Е Б
Сполука 28.3. Трет-бутил-4-(3,3-дифтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)циклобутил)піперидин- 1-карбоксилат (0216) До розчину трет-бутил-4-(1-((3-фторфеніл)сульфоніл)-3-оксоциклобутил)піперидин- 1- карбоксилату (0,300 г, 0,73 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали СБАБТ (1,17 г, 7,26 ммоль).
Одержаний розчин перемішували протягом З днів за кімнатної температури. Потім реакційну суміш гасили додаванням води (10 мл) та доводили рН розчину до 7 додаванням бікарбонату натрію. Одержаний розчин екстрагували ЮСМ (2 х 20 мл), висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (петролейний етер/етилацетат - 1/1
(об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,150 г, 47 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 7,72-7,86 (т, 4Н), 3,92-4,02 (т, 2Н), 3,22-3,32 (т, 4Н), 3,08-3,15 (т, 2Н), 1,75-1,79 (т, ЗН), 1,36 (5, 9Н), 1,18-1,20 (т, 2Н) ррт.
Я о , о | се Що рон во на на че и ди ПН 14 поксан а її. щи
Б мМ
Сполука 28.4. 4-(3,3-Дифтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)циклобутил)піперидин
І0217| Сполуку 28.4 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді червоної твердої речовини (0,140 г, неочищена). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 334 (МАНІ.
Н
М. 0 М хх М і) не до ГО Су
Кс Е й мм обо ---5-з Н М Е
А ЕВМ, ОМ5О, 702С Ів
Е ЕВ
Е БЕ
Сполука 28. 4-(3,3-Дифтор-1-(3-фторфеніл)сульфоніл)циклобутил)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід
І0218| Сполуку 28 одержували таким самим чином, що й сполуку 4, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,027 г, 14 Ос). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 455 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 9,18 (а, 9-0,9 Гц, 1Н), 8,83 (да, 91-0,9 Гц, 92-6,0 Гу, 1Н), 7,84-7,66 (т, 4Н), 7,57-7,54 (т, 1Н), 4,22 (й, 9У-13,8 Гц, 2Н), 3,33-3,23 (т, 2Н), 3,04-2,94 (т, 20.2Н), 2,81-2,73 (т, 2Н), 2,00-1,92 (т, ЗН), 1,47-1,42 (т, 2Н) ррт.
Приклад 29. Одержання 4-((5)-1-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1- фторетил)-М-(2-((5)-1-гідроксиетил)піридин-4-іл)/піперидин-1-карбоксаміду о ми см пом ов Ми сМ
Ї - я « оо 5К Мо сп пе че В що
ВО сь, ХРО,
Ве Себь РА дюксзн НЯ
Приклад 29.1. Трет-бутил-(2-ціанопіридин-4-іл)укарбамат 02191 До розчину 4-бромпіридин-2-карбонітрилу (20 г, 109,29 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) додавали Ра(ОАс)» (2,98 г, 13,27 ммоль), ХРіоз (18,9 г, 39,34), б520Оз (50,3 г, 154,38 ммоль).
Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували та
Зо одержаний залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ЕоАс/петролейний етер - 1/3 (06./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (23 г, 95 Фо). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 220 |М'НІ". "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 8,49 (й, 9-5,6 Гу, 1Н), 7,687 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9У-5,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 1,54 (5, 9Н) ррт.
(є)
Му СМ ж М в МемаВг ой - ж -дх
ТНЕ
МНВос МНнВос
Приклад 29.2. Трет-бутил-(2-ацетилпіридин-4-ілукарбамат (022091 До розчину трет-бутил-(2-ціанопіридин-4-ілукарбамату (29.1, 23,0 г, 104,91 ммоль) в
ТНЕ (200 мл) при 0 "С додавали краплями розчин МемовВг (1 М в ТНЕ, 125,4 ммоль, 125,4 мл).
Одержаний розчин перемішували протягом 1 год., а потім гасили додаванням крижаної води (1000 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЇОАс (3 х 500 мл) та об'єднували органічні шари, промивали сольовим розчином (2 х 200 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової фФлеш-хроматографії (ЕІОАс/петролейний етер - 1/4 (0б./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (21 г, 85 Фо). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 237 |М'НІ". "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 8,49 (а, 9-54 Гц, 1Н), 7,81-7,71 (т, 2Н), 6,89 (5, 1Н), 2,68 (5, ЗН), 1,51 (5, ЗН) ррт. в) (в)
М М
Ще ТЕА, СНЬСЬ, що у -.-- -- НЕ
МНВос Мне
Приклад 29.3. 1-(4-Амінопіридин-2-іл)етан-1-он (02211 До розчину трет-бутил-М-(2-ацетилпіридин-4-іл)укарбамату (29.2, 2,3 г, 9,73 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (15 г, 132,70 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі за кімнатної температури, а потім концентрували. Неочищений продукт осаджували з етеру та збирали фільтруванням тверді речовини з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,0 г, 82 Ус). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв): б 13,33 (5, 1Н), 8,28 (5, 2Н), 8,08 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-24 Гу, 1Н), 6,86 (да, 9У-6,8, 2,4
Гц, 1ТН), 2,46 (т, ЗН) ррт.
ОО. СІ 6)
М ві ї Н о р пор | с
Ру, ТНЕ, АСМ Ге) АМ
МН»
Приклад 29.4. Феніл-(2-ацетилпіридин-4-ілукарбамат (0222) До розчину 1-(4-амінопіридин-2-іл)етан-1-ону (29.3, 5 г, 36,72 ммоль) в АСМ/ТНЕ (1:11 (0б./06.), 50 мл) та оппіридині (4,74 г, 59,92 ммоль) при 0"С додавали краплями
Зо фенілхлорформіат (4,68 г, 29,89 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури. Одержану суміш концентрували під вакуумом та промивали етером (2 х мл) з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (9 г, неочищена), яку застосовували як є без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 257 (МАНІ. (в) Е
Е Н Е
Е о ше ай с о
Ой М о М (е) АМ (Фе) (Ф) "в Ми
З Х М - 5 4 : ч й 4 - -авь Ум - М. нсню 3-1» М х "Е 5 Е ЕВМ, ОМ5О, 70 С М Мн
Приклад 29.5. (5)-М-(2-Ацетилпіридин-4-іл)-4-(1-((3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-1-фторетил)піперидин-1-карбоксамід
І0223| Сполуку 29.5 одержували таким самим чином, що й сполуку 4, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,28 г, 37 У). І С-М5 (Е5, маса/заряд): 488 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): 6 9,15 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,42 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,05 (а, 9-21 Гц, 1), 7,73 (ай, 9У-5,7, 2,2 Гу, 1Н), 6,92 (0, 9У-53,0 Гц, 1Н), 4,20 (а, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 2,81 (т, 2Н), 2,56 (5, ЗН), 2,46 (т, 1Н), 1,99 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 1,69 (й, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,53 (а, 9У-22,8 Гц, ЗН), 1,42-1,30 (т, 2Н) ррт.
Е Е
Е Е і) в) о 3. уУїа Я ВН у но 3. уУїе
М ,, ж М о, ье
Мун й мМ У мн й
Приклад 29. 4-((5)-1-((3-"Дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-1-фторетил)-М- (2-(5)-1-гідроксиетил)піридин-4-іл)піперидин-1-карбоксамід (0224| До розчину 4-((5)-1-((3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)- 1- фторетил)-М-(2-((5)-1-гідроксиетил)піридин-4-іл)упіперидин-1-карбоксаміду (29.5, 0,120 г, 0,25 ммоль) в ТНЕ (2 мл) при 0 "С додавали краплями (К)-Ме-СВ5 (0,074 мл, 0,75 ммоль), а потім краплями додавали ВНз-ТНЕ (0,537 мл, 0,375 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. при 0 "С на водяній/крижаній бані, а потім гасили додаванням метанолу (2 мл).
Реакційну суміш концентрували та одержаний залишок очищували за допомогою препаративної
НРІ С ((ІпівІРіавн-1): колонка, С18 силікагель; рухома фаза, СНІЗСМ:НгО-5:95 зі зростанням до
СНіСМ:Н2гО-95:5 за 30 хв.; детектор, УФ 254 нм) з одержанням необхідного продукту у вигляді рацемату. Рацемат (50 мг) очищували за допомогою препаративної 5ЕС ((Ргер 5ЕС100): колонка, СНІКАСГРАК-АО-Н-51 002, 207250 мм; рухома фаза А: СО2:50, рухома фаза В: ІРА:50; швидкість потоку: 40 мл/хв.; 220 нм; КТ1-4,68 хв.; КТ2-5,98 хв.) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,029, 24 95). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 490,2 МАНІ";
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,33 (5, 1Н), 8,18 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,59 (й, 9-21 Гц, 1Нн), 7,38 (аа, 34-5,8,2,2 Гц, 1Н), 6,94 (І, 9У-53,1 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 3,00-2,80 (т, 2Н), 2,51 (5, 1Н), 2,18 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 1,84 (й, 9-13,3 Гц, 1Н), 1,65-1,36 (т, 8Н) ррт.
Приклад 30. Одержання 4-фтор-4-(2-(3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)-М-(піридазин-4- іл)упіперидин-1-карбоксаміду
Е Зно сСНоВг,КоСОз 85ї 8 Е - кн
Зо
Приклад 30.1. Біс((З3-фторфеніл)тіо)метан (0225) До розчину 3-фторбензол-1-тіолу (2 г, 15,60 ммоль) та карбонату калію (3,23 г, 23,37 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали СНеВ'іг? (1,5 г, 8,58 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі при 70 "С, охолоджували до кімнатної температури, а потім концентрували.
Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ЕоАс/петролейний етер - 1/10 (об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини (2,1 г, 50 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 7,30-7,40 (т, 4Н), 7,21-7,23 (т, 2Н), 7,04- 7,09 (т, 2Н), 4,682 (5, 2Н) ррт.
Е 8.8 Е Висіз, маю 0058 -- З і ЕЕ 5.5 Е
ТНЕ, НЬО й Ів
Приклад 30.2. Біс((З3-фторфеніл)сульфоніл)метан (0226) До розчину біс(3-фторфеніл)сульфоніл)метану (30.1, 0,200 г, 0,75 ммоль) в ТНЕ/НгОо (1:11 (об./06.), 10 мл) додавали МаЇО4 (1,6 г, 7,5 ммоль) та КисСіз (0,15 г, 0,075 ммоль).
Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури, а потім гасили додаванням води (20 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕАс (3 х 20 мл), промивали сольовим розчином (3 х 20 мл), висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (0,180 г, бо
73 95), яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 7,63-7,76 (т, 8Н), 6,13 (5, 2Н) ррт. дб09о одуододуо)
Е 78. В. Е Ман,СнНзі є шк Е - -тт3зь
Приклад 30.3. 3,3'-(Пропан-2,2-діїлдисульфоніл)біс(фторбензол) (0227) До розчину біс(3-фторфеніл)сульфоніл)метану (30.2, 2,0 г, 6,02 ммоль) в ОМ5О (15 мл) додавали гідрид натрію (0,600 г, 15,00 ммоль), після чого додавали Меї (2,55 г, 17,96 ммоль) протягом 30 хвилин. Одержаний розчин перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури, а потім гасили додаванням води (80 мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл), промивали сольовим розчином (2 х 30 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (Е(ОАс/петролейний етер - 1/1 (о0б./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (1,8 г, 83 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- 15. дв): 6 7,72-7,88 (т, 8Н), 1,65 (5, 6Н) ррт.
Е о Пд оо0о
Е я воо--0 Мо о (7 -- й Ів ті ТЕ вом 1-0 он
Приклад 30.4. Трет-бутил-4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат (0228| До розчину 3,3-(пропан-2,2-діїлдисульфоніл)біс(фторбензолу) (30.3, 1,0 г, 2,77 ммоль) та трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,6 г, 8,03 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали
Оті» (83 мл, 8,31 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури, а потім гасили додаванням насиченого МНАСІ (400 мл) та води (10 мл).
Одержаний розчин екстрагували ЕІОАс (3 х 150 мл), промивали сольовим розчином (2 х 100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (ЕАс/петролейний етер - 1/3 (об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,830 г, 75 95). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 7,57-7,70 (т, 4Н), 4,97 (т, 1Н), 3,77-3,79 (а, 9У-10,8, 2Н), 2,95-2,97 (т, 2Н), 1,76-1,97 (т, 4Н), 1,41 (5, ЗН), 1,22 (5, 6Н) ррт.
Е Е
6) о)
ОХ ОАЗТ, СНЬСІ ОХ
ДО сне НО вом А вок А он Е
Приклад 30.5. Трет-бутил-4-фтор-4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)піперидин-1- карбоксилат (02291) До розчину трет-бутил-4-фтор-4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (30.4, 0,040 г, 0,10 ммоль) в ОСМ (3 мл) при -30 "С додавали РАБТ (0,024 г, 0,15 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі, нагріваючи до 0 "С. Потім реакційну суміш гасили додаванням води (10 мл), екстрагували ЕІЮАсС (З х 10 мл), промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), висушуввли над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою колонкової фФлеш-хроматографії (етилацетат/петролейний етер - 1/3 (об./06.)) з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,025 г). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 389 |МА-СНз--НІ".
Ж | Е сеї их на оо
ЛДУ Деруни ЕВ
ВосМ іш - 15 пюксан чем і й ; і: Х ке Й й | кА ;Чщ
Е Е
Приклад 30.6. 4-Фтор-4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)піперидину гідрохлорид
І0230| Сполуку 30.6 одержували таким самим чином, що й сполуку 9.5, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,350 г, неочищена), яку застосовували як є без додаткового очищення. І С-М5 (Е5, маса/заряд): 304 МАНІ".
М е) Е
Е й о її то о.9
ОХ М. 2 ів) Ге) 8
Є дрмвют 7 ку МИКО - М М
Неї о ЕМ, ОМ5О, 702С Мун Е
Приклад 30. 4-Фтор-4-(2-((3-фторфеніл)сульфоніл)пропан-2-іл)-М-(піридазин-4-іл)піперидин- 1-карбоксамід
ІО231| Сполуку 30 одержували таким самим чином, що й сполуку 4, з одержанням необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,070 г, 14 Ос). | С-М5 (Е5, маса/заряд): 425 |МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 9,26-9,28 (т, 2Н), 8,87-8,89 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 7,62- 7,77 (т, 5Н), 4,10-4,15 (а, У-14,8 Гц, 2Н), 2,96-3,32 (т, 2Н), 2,22-2,52 (т, 2Н), 1,359 (5, 6Н) ррт. (02321) Сполуки з таблиці 1 одержували відповідно до описаних вище прикладів.
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки за даним винаходом та дані аналізу . Експе-
Спол. Порівн. рим. й
Структура Назва Мо пра маса НЯМР
А (Ману
Е 14-(1-(3-фторфеніл) З1 2 392 | Н-ЯМР (400 МГц, о о (7, сульфоніл)етил)-М- рМ5Оо-ав): 6 9,10
З - (піридин-4-іл)піперидин- (5, 1Н), 8,33 (й,
М У кн 1-карбоксамід -64 Гц, 2Н), 7,76- 5-5 7,72 (т, ЗН), 7,68- 7,64 (т, 1Н), 7,53- 7,52 (т, 2Н), 4,19- 4,18 (т, 2Н), 3,50- 3,47 (т, 1Н), 2,86- 2,76 (т, 2Н), 2,28- 2,24 (т, 1Н), 1,84- 1,80 (т, 1Н), 1,65- 1,62 (т, 1Н), 1,40- 1,32 (т, 2Н), 1,10 (а, 9У-7,2Гц, ЗН) ррт ко Т4-(2-(З-фторфеніл) 32 7 406 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о о? вд сульфоніл)пропан-2-іл)- оМО-ав): б 8,98
М-(піридин-4- (5, 1Н), 8,91 (а, грою іл)піперидин-1- у-6,4 Гц, 2Н), 7,78- - карбоксамід 7,65 (т, 4Н), 7,50 (а, 9-64 Гц, 2Н), 422-418 (т, 2Н), 2,80-2,73 (т, 2Н), 2,07-1,93 (т, ЗН), 1,38-1,35 (т, 2Н), 1,19 (5, 6Н) ррт є 14-((3-фторфеніл) З3 5 378 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о о (7 сульфоніл)метил)-М- рМ5о-ав): 6 8,87 (піридин-4-іл)піперидин- (5, 1Н), 8,29-8,27 гу" 1-карбоксамід (т, 2Н), 7,80-7,72 - (т, ЗН), 7,66-7,64 (т, 1Н), 7,46-7 44 (т, 2Н), 4,04-4,00 (т, 2Н), 3,43-3,42 (т, 2Н), 2,88-2,82 (т, 2Н), 2,10-2,06 (т, 1Н), 1,80-1,77 (т, 2Н), 1,29-1,24 т, 2Н) ррт
Е 14-((З-фторфеніл) 34 5 379. | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о о (7 сульфоніл)метил)-М- РМ5Оо-ав): 6 9,25
У (піридазин-4- (8, 9-2,4 Гц, 1Н),
МУ кн ілупіперидин-1- 9,13 (5, 1Н), 8,86-
М- карбоксамід 8,85 (т, 1Н), 7,80- 7,71 (т, 4Н), 7,66- 7,62 (т, 1Н), 4,04- 4,01 (т, 2Н), 3,43 (а, 9-64 Гц, 2Н), 2,92-2,86 (т, 2Н), 2,08-2,04 (т, 1Н), 1,82-1,79 (т, 2Н), 1,81-1,22 (т, 2Н) рот
Е 14-(1-((З-фторфеніл) 35 5 404 | "Н-ЯМР (З300МГЦ, о ой (7, сульфоніл)циклопропіл)- СОсСІз»): б 8,83-8,29 і Ь М-(піридин-4- (т, 2Н), 7,71-7,68
МУ кн іл)піперидин-1- (т, 1Н), 7,61-7,57 -- карбоксамід (т, 4Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 418-411 (т, 2Н), 2,83-2,75 (т, 2Н), 2,15-2,08 (т, 1Н), 1,74-1,70 (т, 2Н), 1,61-1,56 (т, ЗН), 1,37-1,26 (т, 2Н), 1,00-0,95 т, 2Н) ррт є Т4-((3-фторфеніл) 36 в | 384 ГН-ЯМР (400 МГЦ, о ог нд сульфоніл)уметил)-М- СОзОО): б 8,44 (5, в 7 (тіазол-5-іл)піперидин-1- 1Н), 7,82-7,80 (т, 1 И-чн карбоксамід 1Н), 7,75-7,68 (т,
М 2Н), 7,54-7,50 (т, 2Нн), 414-410 (т, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н), 2,97-2,94 (т, 2Н), 2,26-2,20 (т, 1Н), 1,98-1,95 (т, 2Н), 1,40-1,37 (т, 2Н) ррт в 14-(1-((З-фторфеніл) 37 в | 410 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о (7 сульфоніл)циклопропіл)- СОС»): б 8,14 (5, в 55 М-(тіазол-5-іл)/піперидин- 1Н), 7,72-7,70 (т,
Її у-чн 1-карбоксамід 1Н), 7,62-7,57 (т,
М АН), 7,42-7,40 (т, 1Н), 4,10-4,07 (т, 2Н), 2,85-2,79 (т, 2Н), 2,13-2,05 (т, 1Н), 1,62-1,35 (т,
АН), 1,00-0,93 (т, 2Н), 0,89-0,85 (т, 2Н) ррт о.8 М-(піридин-4-іл)-4- 38 2001374 |"Н-ЯМР (300 МГц, 30У- (тозилметил)піперидин- рМ5Оо-ав): б 8,86
Мун 1-карбоксамід (5, 1Н), 8,28 (а, - 4-48 Гц, 2Н), 7,81 (9, 9-6,3 Гц, 2Н), 7,А8-7,А4 (т, АН), 4,02-3,99 (т, 2Н), 3,31-3,29 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,52- 2,49 (т, ЗН), 2,00 (т, 1Н), 1,78-1,75 (т, 2Н), 1,23 (т, 2Н) ррт о М-(піридин-4-іл)-4-((о- 39 в | 374 |"Н-ЯМР (300 МГЦ, б; Я, толілсульфоніл)метил) рМ5о-ав): б 8,86 гу піперидин-1-карбоксамід (5, 1Н), 8,28-8,26 -- (т, 2Н), 7,92-7,89 (т, 1Н), 7,63-7,60 (т, 1Н), 7,50-7,44 (т, 4Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,32-3,28 (т, 2Н), 2,85-2,82 (т, 2Н), 2,64 (в,
ЗН), 2,08-2,00 (т, 1), 1,79-1,75 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 2Н) ррт
Е 14-(1-(З-фторфеніл) 40 5 405 | Н-ЯМР (400 МГц, о о (7 сульфоніл)циклопропіл)- рМ5Оо-ав): 6 9,23 ія Я М-(піридазин-4-іл) (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н),
МУ кн піперидин-1-карбоксамід 8,85 (4, 9-6,0 Гу,
М- 1Н), 7,80-7,65 (т,
БН), 4,08-4,05 (т, 2Н), 2,74-2,68 (т, 2Н), 2,08-2,05 (т, 1Н), 1,48-1,41 (т,
АН), 1,10-1,08 (т, 2Н), 1,05-1,01 (т, 2Н) ррт 0-9 4-(2-метоксифеніл) 4 5 390 | "Н-ЯМР (400 МГЦ,
У сульфоніл)метил)-М- СОзОб): б 8,29-8,27
М Утн б (піридин-4-іл)піперидин- (т, 2Н), 7,93-7,90 - х 1-карбоксамід (т, 1Н), 7,74-7,69 (т, 1Н), 7,49-7,47 (т, 2Н), 7,30-7,28 (т, 1Н), 7,21-7,14 (т, 1Н), 4,11-4110 (т, 2Н), 4,01 (в,
ЗН), 3,43-3,41 (т, 2Н), 2,95-2,88 (т, 2Н), 2,16-2,13 (т, 1Н), 2,03-1,89 (т, 2Н), 1,45-1,36 (т, 2Н) ррт
Е 14-(1-(З-фторфеніл) 42 5 418 | Н-ЯМР (400 МГц, о ой (7, сульфоніл)циклобутил)- РМ5О-ав): 6 10,21
У м М-(піридин-4-іл) (5, 1Н), 8,55 (а,
МУ кн о, Гу піперидин-1-карбоксамід д-72 Гц, 2Н), 7,91 - (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,79-7,65 (т, 4Н), 4,21-4,17 (т, 2Н), 2,81-2,74 (т, 2Н), 2,62-2,54 (т, 2Н), 2,29-2,22 (т, 2Н), 1,91-1,88 (т, ЗН), 1,77-1,362 (т, 2Н), 1,45-1,39 (т, 2Н) ррт
Е 14-(1-(3-фторфеніл) 43 5 419 | Н-ЯМР (400 МГц, о ой (7 сульфоніл)циклобутил)- рМ50-дв): 6 9,27 я М-(піридазин-4-іл) (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н),
МУ кн піперидин-1-карбоксамід 8,88-8,86 (т, 1Н),
М- 7,79-7,66 (т, 5Н), 4,20-4,17 (т, 2Н), 2,75-2,69 (т, 2Н), 2,63-2,60 (т, 2Н), 2,31-2,23 (т, 2Н), 1,88-1,85 (т, ЗН), 1,78-1,71 (т, 2Н), 1,69-1,66 (т, 2Н) ррт
Е ТаА-(дифтор((3З-фторфеніл)| 44 5 421. ГН'ЯМР (400 МГу, о оо У сульфоніл)метил)-М- ОМО-дв): б 10,97
М КАК (1,2,3-тіадіазол-Б-іл) (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н),
МУ. кн ЕЕ піперидин-1-карбоксамід 7,76-7,89 (т, 4Н), 4,21 (й, 9-13,3 Гц, 2Н), 2,78-3,15 (т,
ЗН), 1,94-2,11 (т, 2Н), 1,40-1,65 (т, 2Н) ррт є Т4-(1-фтор-1-((3- 45 417 | "Н'ЯМР (400 МГу, о - фторфеніл)сульфоніл) СОС): б 9,29 (5, в Кк етил)-М-(1,2,3-тіадіазол- 1Н), 8,55 (5,1 Н), що /-н Е 5-іл)піперидин-1- 7,73 (а, 9-7,83 Гц, 1 карбоксамід Н), 7,56-7,67 (т, 2
Н), 7,44 (ід, 9-8,22, 1,96 Гц, 1 Н), 4,24- 4,АА (т, 2 Н), 2,96- 3,13 (т, 2 Н), 2,55- 2,84 (т, ЗН), 2,35 (й, 9-13,30 Гц, 1 МН), 1,99 (а, 9-12,13 Гу, 1 Н), 1,43-1,59 (т,
ЗН) рот 99 4-(дифтор(4- 46 5 422 |"Н ЯМР (400 МГу,
ОКО (трифторметил)феніл) СОзОБ): 5 8,49 (5, "У. мн ВЕ Е | сульфоніл)метил)-М- 1Н), 8,20 (а, 9-8,22
М в КО ЦА,2,З-тіадіазол-б-іл) Гц, 2Н), 8,05 (а, піперидин-1-карбоксамід у-8,22 Гц, 2Н), 4,31 (й, 9-13,69 Гц, 2Н), 3,03-3,15 (т, 2Н), 2,86-3,03 (т, 1Н), 2,18 (й, 9-13,30 Гц, 2Н), 1,68 (да, у-12,78, 4,30 Гц, 2Н) рот о ой 4-((4-ціанофеніл) 47 5 472 ій ЯМР (400 МГЦ, сульфоніл)удифторметил) рзСМ): 6 9,19-9,22 ти -М-(піридазин-4-іл) (т, 1 Н) 8,84-8,88
М- М | піперидин-1-карбоксамід (т, 1 Н) 8,12-8,17 (т, 2 Н) 8,05-8,09 (т, 2 Н) 7,77 (а9, 95,87, 2,74 Гц, 1
Н) 7,69 (Буг. 5.,1 Н) 4,21-4,28 (т, 2 Н) 2,94-3,03 (т, 2 Н) 2,79-2,92 (т, 1 Н) 2,08-2,14 (т, 2 Н) 1,60-1,71 (т, 2 Н) ррт
Фо є Та-(дифторі(4- 48 5 481. ГН'ЯМР (400 МГЦ, аз атя ок (трифторметокси)феніл) СОзСсМ): б 9,18-9,21 є У КЕ сульфоніл)метил)-М- (т, 1 Н) 8,84-8,88
М- (піридазин-4-іл) (т, 1 Н) 8,10 (а, піперидин-1-карбоксамід у-9,00 Гц, 2 Н) 7,78 (да, 9-5,87, 2,74 Гц, 1 Н) 7,68 (бг. 5., 1
Н) 7,61 (а, 9-7,83
Гц, 2 Н) 4,20-4,28 (т, 2 Н) 2,94-3,03 (т, 2 Н) 2,79-2,93 (т, 1 Н) 2,09-2,13 (т, 2 Н) 1,59-1,71 т, 2 Н) ррт к є | 4-(дифтор(3- 49 5 465 | Н ЯМР (400 МГЦ, о й Е | (трифторметил)феніл) СОзОб): б 9,21-9,26 / 3-х сульфоніл)метил)-М- (т, 1Н), 8,83-8,89
МУ кн ЕЕ (піридазин-4-іл) (т, 1Н), 8,27 (а,
М піперидин-1-карбоксамід 9-7,83 Гц, 1Н), 8,17-8,24 (т, 2Н), 7,96 (ї, 9-8,22 Гц, 1Н), 7,87 (44, 9-6,26, 2,74 Гц, 1н), 4,33 (4, у-13,69 Гц, 2Н), 2,88-3,10 (т, ЗН), 2,17 (а, 9-12,13 Гц, 2Н), 1,69 (да, у-12,72, 4,11 Гц, 2Н) ррт о ой А-(дифтор(6- 5О А 412. | "Н'ЯМР (400 МГЦ, зм о |метилпіридин-3-іл) бОрзОр): 6 9,27 (а, ту сульфоніл)метил)-М- 9Ч-2,35 Гц, 1 Н) 9710
М (піридазин-4-іл) (а, У-7,04 Гц, 1 Н) піперидин-1-карбоксамід 8,91 (а, 9-2,35 Гц, 1
Н) 8,36 (аа, 9-7,04, 2,74 Гц, 1 Н) 8,23 (да, У-8,61, 2,35 Гц, 1 Н) 7,62 (9, 5-8,22
Гц, 1 Н) 4,31-4,39 (т, 2 Н) 3,06-3,15 (т, 2 Н) 2,92-3,03 (т, 1 Н) 2,69 (з, З
Н) 2,16-2,24 (т, 2
Н) 1,65-1,79 (т, 2
Н) рот о 4-(2-(4-ціано-2- 51 4 428 | Н ЯМР (400 МГц, (в) а3 0-х метилфеніл)сульфоніл) СОС»): б 10,46 (5, 1 му я й пропан-2-іл)-МІ- Н), 9,56 (а, 4-2,35 ку Мн (піридазин-4-іл) Гц, 1Н), 8,77 (а, піперидин-1-карбоксамід У-7,04 Гу, 1Н), 8,65 (аа, 9У-6,85, 2,54 Гц, 1Н), 8,09 (а, 5-8,22
Гц, 1Н), 7,63-7,75 (т, 2Н), 7,19-7,27 (т, 1Н), 4,43 (а, у-13,30 Гц, 2Н), 3,07-3,24 (т, 1Н), 2,86-3,09 (т, ЗН), 2,54 (й, 9-3,13 Гц, 1Н), 2,13 (а, у-12,91 Гц, 1Н), 1,74 (д, 9-12,91 Гц, 1Н), 1,43-1,63 (т, 2Н), 1,35 (ї, 9-7,43
Гц, ЗН), 1,15 (а, 9-7,04 Гц, ЗН) ррт о 4-((4-ціано-2- 52 З 436 | Н ЯМР (400 МГц, о 0 0-х метилфеніл)сульфоніл) СОСІв): б 10,46 (5,
ГУ. З дифторметил)-М- 1Н), 9,58 (а, 9-2,74
М МН Е й . - (піридазин-4-іл) Гц, 1Н), 8,81 (й, піперидин-1-карбоксамід У-6,65 Гц, 1Н), 8,69 (аа, 9У-6,85, 2,54 Гц, 1Н), 8,11 (а, 2-8,22
Гц, 1Н), 7,64-7,75 (т, 2Н), 4,51 (а, у-13,69 Гц, 2Н), 3,02 (ї, 9-12,91 Гу, 2Н), 2,85 (І, 9-13,11
Гц, 1Н), 2,75 (5,
ЗН), 2,21 (а, у-12,13 Гц, 2Н), 1,72 (да, 9-12,78, 3,91 Гу, 2Н) ррт о 4-(1-фтор-1-(о- 53 407 | Н-ЯМР (300 МГц, (в) о? 0 толілсульфоніл)етил)-М- СбОзОр): 6 9,20 (аа,
ГУМОК (піридазин-4-іл) у-0,9, 2,7 Гц, 1Н),
Ме й піперидин-1-карбоксамід 8,83 (да, 9-0,9, 3,ОГцЦ, 1), 7,94 (й,
У-7,2 Гц, 1Н), 7,83 (ад, У-3,0, 6,0 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (т, 1Н), 7,48-7,40 (т, 2Н), 4,38-4,22 (т, 2Н), 2,92 (І, 9-12,9
Гц, 2Н), 2,66 (5,
ЗН), 2,62-2,45 (т, 1Н), 2,25 (0, 9-13,5
Гц, 1Н), 1,88 (а, уУ-12,6 Гц, 1Н), 1,60-1,40 (т, 2Н), 1,50 (а, 9-22,5 Гц,
ЗН) рот чу 4-((2-ціанофеніл) 5А | 2,3 | 422 | Н-ЯМР (400 МГЦ, о сульфоніл)удифторметил) РМ5О-ав): 6 10,20 о «Р -М-(піридазин-4-іл) (ог.5, 1Н), 9,29 (а,
Я 3-6 АК піперидин-1-карбоксамід у-24 ГЦ, 1Н), 913
М У РЕ (а, 5-6,4 Гц, 1Н), й 8,38-8,30 (т, 1Н), 8,28-8,20 (т, 1Н), 8,16-8,08 (т, ЗН), 4,25 (а, 9-13,6 Гц, 2Н), 3,15-2,98 (т,
ЗН), 2,08 (а, 9-12,0
Гц, 2Н), 1,68-1,50 т, 2Н) ррт 900 ТА (а-фтор-1-(2- 55 424 | Н-ЯМР (400 МГЦ, он? 07» метоксипіридин-3- СОзОб): 6 9,27 (5, о 78-« // | іл)усульфоніл)етил)-М- 1н), 9,10 (а, 9-6,8 гу (піридазин-4-іл) Гц, 1Н), 8,51 (аа,
Мм- піперидин-1-карбоксамід 9-1,8, 5,0 Гц, 1Н), 8,36 (аа, 9-28, 7,2
Гц, 1Н), 8,25 (44, 9-1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (да, У-5,0, 7,8
Гц, 1), 4,42-4,28 (т, 2Н), 4,06 (5,
ЗН), 3,02 (І, 9-12,6
Гц, 2Н), 2,66-2,53 (т, 1Н), 2,32 (4, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,93 (а, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,70-1,48 (т, 2Н), 1,63 (а, 9-23,2 Гц,
ЗН) рот че 4-(1-(2-ціанофеніл) 56 418 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о сульфоніл)-1-фторетил)- РМ5О-ав): 6 10,26 о «Ро-) М-(піридазин-4-іл) (ог. 5, 1Н), 9,31 (а,
Я КК піперидин-1-карбоксамід -24 ГЦ, 1Н), 9,20-
М У кн Е 9,10 (т, 1Н), 8,30- м 8,23 (т, 1Н), 8,22- 8,12 (т, 2Н), 8,10- 8,02 (т, 2Н), 4,28 (3, 9-13,2 Гц, 2Н), 3,00 (д, 9-11,2 Гу, 2Н), 2,67-2,49 (т, 1Н), 2,15 (д, У-12,4
Гу, 1Н), 1,80 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 1,59 (3, 4-23,2 Гц, ЗН), 1,57-1,43 (т, 2Н) ррт
Е 4-(1-фтор-1-((2- 57 2,6 461 | Н-ЯМР (300 МГЦ,
З (трифторметил)феніл) СОзО0): б 9,22-918 о о сульфоніл)етил)-М- (т, 1Н), 8,83 (ад,
Я ЗК (піридазин-4-іл) у-0,9,6,0 Гц, 1Н),
М У Е піперидин-1-карбоксамід 8,27-8,20 (т, 1Н), й 8,08-8,00 (т, 1Н), 7,97-7,88 (т, 2Н), 7,85-7,81 (т, 1Н), 4,35-4,23 (т, 2Н), 3,02-2,88 (т, 2Н), 2,712-2,55 (т, 1Н), 2,20 (а, 9-12,9 Гц, 1Н), 1,88 (а, 9-15,2
Гц, 1Н), 1,56 (а, уУ-22,5 Гц, ЗН), 1,60-1,43 (т, 2Н) ррт 4-(дифтор((4-(1-метил- 58 5 477 | Н-ЯМР (300 МГц, о еф 1Н-піразол-5-іл) СОСІв): б 9,27 (4, г з феніл)сульфоніл) 9-24 Гц, 1Н), 8,92 хо дв що метил)-М-(піридазин-4-іл) (а, 9-6 Гц, 1Н), піперидин-1-карбоксамід 8,11-8,08 (т, 1Н), 8,05 (а, 9-84 Гу, 2Н), 7,69 (а, 95-8,4
Гц, 2Н), 7,56 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,44 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,42 (й, 9-144 Гц, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,02 (І, 9-12 Гу, 2Н), 2,89-2,81 (т, 1Н), 2,37 (бг. 5, 1Н), 2,26 (а, 9-12 Гу, 2Н), 1,82-1,68 (т, 2Н) ррт що Е М-(піридазин-4-іл)-4-(2- 59 7 457 | Н-ЯМР (300 МГЦ, о. У ((2-«трифторметил) СбОрзОор): 6 9,23 (а, о зв феніл)сульфоніл)пропан- у-21 Гц, 1Н), 8,84 гук 2-ілупіперидин-1- (94, 9-6,0 Гц, 1Н),
М- карбоксамід 8,25-8,18 (т, 1Н), 8,10-8,00 (т, 1Н), 7,95-7,80 (т, ЗН), 4,30 (й, 9-13,5 Гц, 2Н), 2,95 (ї, 9-12,6
Гц, 2Н), 2,45-2,30 (т, 1), 2,10 (а, уУ-12,9 Гц, 2Н), 1,60-1,40 (т, 2Н), 1,30 (5, 6Н) ррт
0.9 /-м 4-((6-циклопропіл- 4 438 | Н-ЯМР (300 МГц, усу піридин-3-іл)усульфо- оМ5О- дв): б 10,16
М У кн ЕЕ нілудифторметил)-М- (бг. 5, 1Н), 9,28 (й,
М- (піридазин-4- 9-21 Гу, 1Нн), 9,12 іл)упіперидин-1- (а, 5-6,3 Гц, 1Н), карбоксамід 8,87 (й, 9-24 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-24
Гц, 1Н), 8,18-8,08 (т, 1), 7,72 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 425 (ад, 9-13,5 Гц, 2Н), 3,12-2,85 (т, ЗН), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,05 (а, У-12,6 Гц, 2Н), 1,65-1,45 (т, 2Н), 1,20-1,07 (т,
АН) рот
Я в | (дифтор((З-фтор-2- 61 4 445 | Н-ЯМР (400 МГц, о.9 метоксифеніл)сульфо- СбОрзОр): 6 9,29 (а, (о) у ї ніл)метил)-М-(піридазин- 9-24 Гц, 1Н), 9,09
ГУ. 3 4-іл)піперидин-1- (а, 9-7,2 Гц, 1Н),
М ум що карбоксамід 8,33 (аа, 4-28, 6,8
М , , 8,6,
Гц, 1Н), 7,75 (й, у3-8,0 Гц, 1Н), 7,70- 7,64 (т, 1Н), 7,41- 7,35 (т, 1Н), 4,36 (а, 9-14 Гц, 2Н), 4,05 (5, ЗН), 3,10 (ї, 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,00-2,85 (т, 1Н), 2,21 (а, 9У-12,8 Гц, 2Н), 1,80-1,60 (т, 2Н) ррт в 4-(дифтор((2-метокси- 62 2,3 427 | Н-ЯМР (300 МГц, ой (7, ненні аю оту (о; хв -(піридазин-4- ;9-0,9, 2,7 Гц, 7-х З -К іл)упіперидин-1- 1Н), 9,22 (5, 1Н), он й карбоксамід 8,88 (да, -0,9, 6
Гц, 1Н), 7,90-7,81 (т, 2Н), 7,75 (да, у-е2,7, 6,0 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,25 й, 9У-7,5
Гц, 1Н), 4,25 (й, уУ-13,2 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,05-2,70 (т, ЗН), 2,03 (а, уУ-12,0 Гц, 2Н), 1,57-1,40 (т, 2Н) ррт оо ! 4-(дифтор(5-фтор-2- 63 4 429 | Н'ЯМР (400 МГц, о в. метилфеніл)сульфоніл) РМ5О-ав): б 10,00 гук є метил)-М-(піридазин-4- (ог. 5.,1 Н) 9,26 (а,
Ме- іл)піперидин-1- у-2,74 Гц, 1 Н) 9,07 карбоксамід (а, 9-6,65 Гц, 1 Н) 8,03 (аа, У-6,65, 2,14 Гц, 1 Н) 7,60- 7,73 (т, З Н) 4,19- 4,28 (т, 2 Н) 2,89- 3,08 (т, З Н) 2,60 (5, З Н) 1,99-2,08 (т, 2 Н) 1,47-1,60 т, 2 Н) ррт о о. ще 44-11 НА 2, А-триазол- 64 5 464 | Н-ЯМР (400 МГц, / 3-х ( / Мам | 1-ілуфеніл)сульфоніл) ОМ50-ав) б ррт
МУ ін це дифторметил)-М- 9,56 (5, 1Н), 9,25 (4,
М- (піридазин-4-іл)піпе- 9-13,2 Гц, 2Н), 8,88 ридин-1-карбоксамід (а, 5-6,0 Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,29 (й, у3-8,8 Гц, 2Н), 8,18 (ад, 9-84 Гц, 2Н), 7,75 (да, 2-24, 6,0
Гц, 1Н), 4,26 (й, 9-12,8 Гц, 2Н), 3,05-2,85 (т, ЗН), 2,05 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 1,60-1,48 (т, 2Н). о в | 4-(дифтор((2-метил-4- 65 4 479 | Н-ЯМР (300 МГц, о й У--Єв | (трифторметил)феніл) ОМ5О-дв): б 10,20
КОХ Е сульфоніл)метил)-М- (бг. 5, 1Н), 9,29 (а,
Ме (піридазин-4-іл)піпе- 9-1,68 Гу, 1Н), 9,13 ридин-1-карбоксамід (а, 5-6,0 Гц, 1Н), 8,17 (9, 9-84 Гц, 1Н), 8,15-8,06 (т, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,95 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 427 (а, 9У-15,2
Гц, 2Н), 3,15-2,90 (т, ЗН), 2,74 (в,
ЗН), 2,05 (а, 9У-11,7
Гц, 2Н), 1,68-1,48 т, 2Н) ррт
А- 4-(дифтор((1-метил-1 Н- 4 451 | Н-ЯМР (400 МГц, о індазол-4-іл)усульфо- СбОрзОор): 6 9,23 (а,
У Я ніл)уметил)-М-(піридазин- 9-24 Гу, 1Н), 8,86 / -х 4-іл)піперидин-1- (а, 5-6,0 Гц, 1Н),
Моз що карбоксамід 8,29 (в, 1Н), 8,10 (4, у3-8,8 Гц, 1Н), 7,90- 7,85 (т, 2Н), 7,69 (аа, 9-72, 8,4 Гу, 1Н), 4,33 (а, У-13,6
Гц, 2Н), 4,17 (5,
ЗН), 3,10-2,85 (т,
ЗН), 2,20 (а, 9У-11,6
Гц, 2Н), 1,78-1,62 т, 2Н) ррт об 7-х А-((6-(азетидин-1- 67 4 1453 І Н-ЯМР (300 МГЦ, умо іл)упіридин-З-іл)суль- рМ5Оо-ав): 6 9,26
МУ ця фоніл)дифторметил)-М- (д, 9-2,4 Гц, 1Н),
М- (піридазин-4-іл)піпе- 9,22 (5, 1Н), 8,88 (а, ридин-1-карбоксамід 9-5,7 Гу, 1Н), 8,43 (а, 5-24 Гц, 1Н), 7,85-7,72 (т, 2Н), 6,47 (а, У-8,7 Гу, 1Н), 4,25 (й, -13,8
Гц, 2Н), 4,14 (Її, 9-7,7 Гц, 4Н), 3,00- 2,70 (т, ЗН), 2,45- 2,35 (т, 2Н), 2,00 (а, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,58-1,40 (т, 2Н) ррт у А-(дифтор((5-фтор-2- 4 | 445 | Н-ЯМР (300 МГЦ, 0.9 метоксифеніл)сульфо- рМ5Оо-ав): 6 9,26 (о) Ру ) ніл)метил)-М-(піридазин- (ад, У-0,9, 2,7 Гц, "х 6-х 4-іл)піперидин-1- 1Н), 9,22 (5, 1Н), дн що Е )карбоксамід 8,88 (аа, У-0,9, 6,0
Гц, 1Н), 7,83-7,70 (т, 2Н), 7,64 (да, 9-3,3, 7,8 Гц, 1Н), 7,44 (да, 90-3,9, 9,3
Гц, 1Н), 4,25 (а 9-13,5 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,05-2,70 (т, ЗН), 2,00 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 1,60-1,40 (т, 2Н) ррт 904 в | ідифтор((З-фтор-4- 4 | 483 | "Н-ЯМР (300 МГЦ, о ох ( ї (в (трифторметил)феніл СбОзОр): 6 9,20 (аа,
ЯЗ Зх в |)сульфоніл)метил)-М- -0,9, 2,7 Гц, 1Н),
М У ін щ (піридазин-4-іл)піпе- 8,83 (аа, 9У-0,9, 6,0
М ридин-1-карбоксамід Гц, 1Н), 8,12-8,05 (т, 1Н), 7,98 (4, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,84 (аа, 9-2,9, 6,2 ГЦ, 1Н), 4,30 (й, 9У-13,5
Гц, 2Н), 3,10-2,80 (т, ЗН), 2,13 (4, 9-12,6 Гц, 2Н), 1,66 (да, 9-4,0, 8,9 Гц, 2Н) ррт
Ще 3 4-(дифтор((3- млі 70 4 Га? ТБяМе оо о зе. м | метилпіридин-4-іл)суль- 300): 6 9, !
З 6-х іч фоніл)метил)-М- 9-0,9, 2,7 Гц, 1Н),
М У мн ЕЕ (піридазин-4-іл)піпе- 8,83 (44, У-0,9, 6,0 й ридин-1-карбоксамід Гц, 1Н), 8,78-8,70 (т, 2Н), 7,88-7,80 (т, 2Н), 4,30 (а, 9-13,8 Гц, 2Н), 3,10-2,80 (т, ЗН), 2,67 (5, ЗН), 2,13 (а, 9-12,3 Гц, 2Н), 1,75-1,57 (т, 2Н) ррт о. 14-((1,З-дигідроїізо- 71 4 439 | Н-ЯМР (400 МГц, о бензофуран-4-іл)суль- рМ5О-ав): б 10,10 о ор ; фоніл)удифторметил)-М- (Бг. 5, 1Н), 9,29 (4, х ЗК -х (піридазин-4-іл)піпе- 9-24 Гу, 1Н), 9,10 ов ЕЕ ридин-1-карбоксамід (9, 9-6,8 Гц, 1Н), 8,10-8,04 (т, 1Н), 7,89 (й, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,83 (й, 9-7,6
Гц, 1Н), 7,71 (ї, 9-8,0 Гу, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 4,25 (а, 95-13,2 Гу, 2Н), 3,10-2,88 (т,
ЗН), 2,05 (9, У-17,2
Гц, 2Н), 1,64-1,47 т, 2Н) ррт
СІ 4-((2-хлор-5- 72 4 461 | Н-ЯМР (400 МГц, о оо метоксифеніл)сульфо- СбОзоОр): 6 9,23 (ай,
ЗА нілудифторметил)-М- У-1,0, 3,0 Гц, 1Н),
МУ. кн бкоО000Ь5 (піридазин-4-іл)піпе- 8,86 (а9, 4-0,8, 6,0
М- / ридин-1-карбоксамід Гц, 1Н), 7,87 (аа, у-2,8, 6,0 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (т, 2Н), 3,35 (ад, У-2,8, 8,8
Гц, 1Н), 4,32 (4, 9-14,0 Гц, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,08-2,85 (т, ЗН), 2,16 (й, 9-12,8 Гц, 2Н), 1,75-1,60 (т, 2Н) ррт о їй 4-(дифтор((2-метил-4- 73 З 495 |"Н'ЯМР (400 МГу, о о 07 (трифторметокси)феніл) СОСІз): б 10,50 (5, лк не сульфоніл)метил)-М- 1Н), 9,61 (а, 9-2,35
Ко) Е (піридазин-4-іл)піпе- Гц, 1Н), 8,79 (а, ридин-1-карбоксамід У-7,04 Гу, 1Н), 8,70 (ас, 9-6,85, 2,54 Гц, 1Н), 8,04 (й, 9У-9,00
Гц, 1Н), 7,15-7,28 (т, 2Н), 4,51 (а, 9-12,52 Гц, 2Н), 3,01 (ї, 9-11,54 Гц, 2Н), 2,77-2,92 (т,
ІН), 2,67-2,76 (т,
ЗН), 2,22 (9, 9-12,52 Гц, 2Н), 1,64-1,82 (т, 2Н) ррт сі 4-((2-хлор-5- 74 4 БІБ |"Н-ЯМР (300 МГЦ, о о (трифторметокси)феніл) РМ5Оо-ав): 6 8,44 сульфоніл)удифторметил) (бг.5, 1Н), 8,06 (а, гу к 6 |-М-(піридазин-4- у-84 ГЦ, 1Н), 719
М- ех іл)упіперидин-1- (бг. 5, 1Н), 7,10-7,02
ЕР) карбоксамід (т, 2Н), 6,98-6,90 (т, 1Н), 5,53 (й, у-21,2 Гц, 2Н), 2,32-2,08 (т, ЗН), 1,36 (а, 9-15,2 Гц, 2Н), 0,98-0,75 (т, 2Н) ррт сі Ме 4-((2-хлор-3- 75 4 460 | Н-ЯМР (300 МГц, 0.9 метоксифеніл)сульфо- РМ5Оо-ав): 6 9,25 (о) Ру ї нілудифторметил)-М- (ад, У-0,9, 2,7 Гц,
Я АК (піридазин-4-іл)піпе- 1Н), 8,88 (да, 4-0,9, ов що ридин-1-карбоксамід 6,0 Гц, 1Н), 7,74 (ад, У-2,7, 6,0 Гц, 1Н), 7,70-7,65 (т,
ЗН), 4,24 (д, 9-13,5
Гц, 2Н), 3,97 (5,
ЗН), 3,05-2,80 (т,
ЗН), 2,02 (а, 9-10,8
Гц, 2Н), 1,62-1,42 т, 2Н) ррт о 4-((2-хлор-4- 76 4 456 | Н-ЯМР (300 МГц, о ох З -к | Ціанофеніл)сульфоніл) РМ5О-ав): 6 9,27- ли дифторметил)-М- 9,20 (т, 2Н), 8,88 чи ЕЕ (піридазин-4-іл)піпе- (а, 9-6,0 Гц, 1Н), м ридин-1-карбоксамід 8,50 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,30-8,25 (т, 1Н), 8,20-8,15 (т, 1Н), 7,74 (да, 9-2,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,24 (а, 9-12,6 Гц, 2Н), 2,98 (і, 9-11,8 Гц, ЗН), 2,02 (а, 95-13,2 Гу, 2Н), 1,64-1,45 (т, 2Н) ррт
Е 14-(1-фтор-1-((3- 77 425 | НЯМР (400 МГц, о 2 (7 фторфеніл)сульфоніл) СОсІ»): б 10,45 (5,
А пропіл)-М-(піридазин-4- 1Н), 9,53 (й, 9-2,35
М У кн Р іл)піперидин-1- Гц, 1), 8,81 (9,
М- карбоксамід у-7,04 Гу, 1Н), 8,63 (ад, 9-7,04, 2,35 Гц, 1Н), 7,73 (9, 9-7,83
Гц, 1Н), 7,55-7,66 (т, 2Н), 7,42 (Ід, у-8,22, 1,96 Гц, 1н), 4,46 (4, 9-13,30 Гц, 2Н), 2,89 (І, 9-12,33 Гц, 2Н), 2,44-2,59 (т, 1Н), 2,19 (4, 9-13,69 Гц, 1Н), 1,98 (14, 9У-15,16, 8,41 Гу, ЗН), 1,61- 1,79 (т, 2Н), 0,95 (ї, 9-7,63 Гц, ЗН) ррт ки 1М-(6-ціанопіридин-З-іл)-4-і 78 4,20 | 475 |'Н ЯМР (400 МГц, веду ((З-(дифторметил)-1- Меон-аз) б ррт
У. В. хі метил-1Н-піразол-4- 8,90 (а, 9-2,45 Гц, 1 -йУ Кк х |іл)сульфоніл)дифтор- Н), 8,38 (5, 1 Н), м-н метил)піперидин-1- 8,29 (да, 9У1-8,80, карбоксамід 32-2,45 ГЦ, 1 Н), 7,69 (а, У-8,93 Гц, 1
Н), 6,84 (І, 9-52,0
Гц, 1Н), 4,24 (бБга, 913,69 Гц, 2 Н), 3,94 (в, З Н), 2,92 (бі, 9-12,17 Гц, 2
Н), 2,72-2,87 (т, 1
Н), 2,61 (5, З Н), 2,05 (рг а, 9-11,62
Гц, 2 Н), 1,56 (да,
У1-12,76, 92-4,16
Гц, 2 Н) ррт ки 14-((3-(дифторметил)-1- 79 4,20 | 468 | Н 'ЯМР (400 МГц, й о гл, метил-1Н-піразол-4- Меон-аз) б ррт о 8-й | іл)сульфоніл)дифтор- 8,63 (а, 9-2,20 Гц, 1 буд, М метил)-М-(2- Н), 8,37 (в, 1 Н), - Н фторпіридин-4-іл)піпе- 7,99 (аа, 9У1-8,68, ридин-1-карбоксамід 32-2,57 Гц, 1 Н), 7,66 (а, У-8,68 Гц, 1
Н), 6,67-7,04 (т, 1
Н), 421 (бга, 913,69 Гц, 2 Н), 3,90-3,96 (т, З Н), 2,87-2,96 (т, 2 Н), 2,64-2,85 (т, 1 Н), 2,04 (рг а, 9-11,74
Гц, 2 Н), 1,56 (да,
У1-12,76, 92-4,16
Гу, 2 Н) ррт ки 14-((3-(дифторметил)-1- 4,20 | 464 | Н ЯМР (400 МГц, о Рос, метил-1Н-піразол-4- Меон-аз) б ррт (в 38-01. | іл)сульфоніл)дифтор- 8,90 (а, 9-2,45 Гц, 1 ую і й метил)-М-(б-метил- Н), 8,38 (5,1 Н), м-н піридин-3-іл)піперидин-1- 8,29 (аа, 9У1-8,80, карбоксамід 32-2,45 ГЦ, 1 Н), 7,69 (а, У-8,93 Гц, 1
Н), 6,84 (І, 9-52,0
Гц, 1Н), 4,24 (бга, 913,69 Гц, 2 Н), 3,94 (в, З Н), 2,92 (бі, 9-12,17 Гц, 2
Н), 2,71-2,87 (т, 1
Н), 2,61 (5, З Н), 2,05 (рг а, 9-11,62
Гц, 2 Н), 1,56 (да, у-12,76, 4,16 Гц, 2
Н) рот ке 14-((З-(дифторметил)-1- | 81. 14,20 | 468 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о Ре метил-1Н-піразол-4- Меон-аз) б ррт о 8-5 | іл)сульфоніл)дифтор- 8,37 (5, 1 Н), 8,09 чук МАМ, | метил)-М-(6-фтор- (да, 41-2,63, м-н піридин-3-іл)піперидин-1- 32-0,92 ГЦ, 1 Н), карбоксамід 7,88 (ада, 91-8,86, у2-7,03, 9У3-2,81
Гц, 1 Н), 6,65-7,01 (т, 2 Н), 4,19 (рга,
Я-13,82 Гц, 2 Н), 3,93 (5, З Н), 2,84- 2,96 (т, 2 Н), 2,64- 2,82 (т, 1 Н), 1,98- 2,08 (т, 2 Н), 1,55 (да, 41-12,76, 942-416 Гц, 2 Н) ррт вк о0 14-((З-(дифторметил)-1- | 82 | 4,20 | 440 |Н'ЯМР (400 МГц, о зе метил-1Н-піразол-4- АЦЕТОНІТРИЛ-з) (в) 8-7 | іл)сульфоніл)дифтор- б ррт 8,36 (5, 1 Н), пи я я метил)-М-(ізоксазол-3- 8,26 (5, 1 Н), 8,04 у н Е ілупіперидин-1- (5, 1 Н), 7,00 (Її, карбоксамід 9-52 Гу, 1 Н), 6,84 (5, 1Н), 4,21 (4,
Я-13,69 Гц, 2 Н), 4,00 (5, З Н), 2,95 (Ї,
Ч-12,96 Гц, 2 МН), 2,65-2,88 (т, 1 Н), 2,08 (а, 9-12,72 ГЦ, 2 Н), 1,62 (дод, у-12,67, 3,79 Гц, 2
Н
КЕ 4(З-(ідифторметил)-1- | 83 | 4,20 | 451,1 |"Н'ЯМР (300 МГЦ, о метил-1Н-піразол-4- СОзОр) б ррт 9,24- о зх іл)усульфоніл)дифтор- 9,16 (т, 1Н), 8,83 "х 3-х М. метил)-М-(піридазин-4- (а, У-6,0 Гц, 1Н), ходів КЕ іл)упіперидин- 1- 8,43 (5, 1Н), 7,84 карбоксамід (т, 1Н), 6,91 (ї, 9-53,1 Гц, 1Н), 4,29 (9, 9-13,6 Гц, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 3,07- 2,91 (т, 2Н), 2,84 (5,18), 2,12 (4, -13,4 Гц, 2Н), 1,75-1,54 (т, 2Н о. Мер (4 (дифтор(й метилн- | 84 | 3,4 | 401 | Н'ЯМР (300 МГц, ук імідазол-4-іл)суль- СОзОО) 5 ррт 9,20-
М У мн ці фоніл)метил)-М- 9,19 (т, 1Н), 8,84-
М- (піридазин-4-іл)піпе- 8,81 (т, 1Н), 8,05 ридин-1-карбоксамід (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (т, 2Н), 4,29-4,25 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,00- 2,92 (т, 2Н), 2,81- 2,73 (т, 1), 2,14- 2,10 (т, 2Н), 1,68- 1,53 (т, 2Н
С 4-((1-етил-1Н-піразол-5-| 85 3,4 415 | Н ЯМР (300 МГц, 0.9 М-м | іл)сульфоніл)диктор- СОСІз) б ррт 9,11 о 5-1 метил)-М-(піридазин-4- (9, 9-24 Гц, 1Н), уко іл)упіперидин-1- 8,83 (а, 9-63 Гц,
М- карбоксамід 1Н), 8,01-7,98 (т, 1Н), 7,62 (й, 9-21
Гц, 1Н), 6,95 (а, 92,1 Гц, 1Н), 4,49- 4,38 (т, 4Н), 2,95- 2,87 (т, 2Н), 2,80- 2,76 (т, 1Н), 2,23- 2,20 (т, 2Н), 1,71- 1,67 (т, 2Н), 1,47 (ї 97,2 Гц, ЗН)
М 4-((2-(1Н-1,2,4-триазол- 5,20 | 464,2 |"Н ЯМР (300 МГц,
М м 1-іл)уфеніл)сульфо- СОзО0) б ррт 9,23 о. нілудифторметил)-М- (аа, 9У-2,7, 1,0 Гц,
У УО (піридазин-4-іл)піпе- 1Н), 8,87 (94, 9-61,
МУ вн ще ридин-1-карбоксамід 1,0 Гц, 1Н), 8,77 (5,
М- 1Н), 8,29 (аа, У-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 7,84-8,00 (т, 2Н), 7,73 (т, 1Н), 428 (ад, 9-13,8 Гц, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,69- 2,87 (т, 1Н),1,59 (т, 2Н), 61,99-2,09 т, 2Н - 4-(дифтор((1-ізопропіл-3-| 87 23 | 443,2 | Н ЯМР (400 МГц, 0.9 М-м |метил-1Н-піразол-5- СОСІз) б ррт 10,48 о ла іл)усульфоніл)метил)-М- (5, 1Н), 9,58 (5, 1Н),
У КОк (піридазин-4-іл)піпе- 8,86-8,85 (т, 1Н),
Мм- ридин-1-карбоксамід 8,70-8,69 (т, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 5,12- 5,05 (т, 1Н), 4,53- 4,49 (т, 2Н), 3,05- 2,99 (т, 2Н), 2,84- 2,78 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,23-2,20 (т, 2Н), 1,78-1,69 (т, 2Н), 1,51 (а, 3-64 Гц, бН 0.9 /м 4-(дифтор(б-гідро- 88 4 414 | Н ЯМР (400 МГЦ,
УК Ууйкі ксипіридин-3-іл)суль- СОзОр) б ррт 9,23- є У РЕ фоніл)метил)-М- 9,22 (т, 1Н), 8,87-
М- (піридазин-4-іл)піпе- 8,85 (т, 1Н), 8,19- ридин-1-карбоксамід 8,18 (т, 1Н), 7,88- 7,85 (т, 1Н), 7,75- 7,72 (т, 1Н), 6,56 (9, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,33-4,29 (т, 2Н), 3,04-3,01 (т, 2Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,20-2,16 (т, 2Н), 1,71-1,60 (т, 2Н о х 4-((3-(трет-бутил)-1- 24 | 4571 | "Н ЯМР (400 МГц, о ог |метил-1Н-піразол-5- ОМ5О-а) б ррт го й іл)усульфоніл)дифтор- 9,27-9,24 (т, 2Н),
ЕЕ й
М- метил)-М-(піридазин-4- 8,89-8,87 (т, 1Н), іл)упіперидин-1- 7,76-7,3 (т, 1Н), карбоксамід 7,11 (т, 1Н), 4,26- 4,22 (т, 2Н), 4,02 (т, ЗН), 3,02-2,93 (т, ЗН), 2,02-1,99 (т, 2Н), 1,55-1,49 т, 2Н), 1,27 (5, ЗН х 4-((1-циклопропіл-3- 24 | 441,1 | "Н ЯМР (300 МГц, пр метил-1Н-піразол-5- ОМ5О-ав) б ррт (о) «в. | іл)усульфоніл)дифтор- 9,26-9,23 (т, 2Н),
Я 3-6 АК дя метил)-М-(піридазин-4- 8,89-8,87 (т, 1Н), код щі ілупіперидин-1- 7,76-7,73 (т, 1Н), карбоксамід 7,02 (5, 1Н), 4,26- 4,22 (т, 2Н), 4,08- 4,03 (т, 1Н), 3,02- 2,94 (т, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,03-2,00 (т, 2Н), 1,60-1,47 (т, 2Н), 1,23-1,20 (т, 2Н), 1,19-1,18 т, 2Н о ок: 4-(дифтор(піразоло|1,5- 91 4 437,1 | "Н ЯМР (300 МГц, о «еу а|піридин-б-ілсульфо- ОМ5О-дв) б ррт
Я ЯК С | нілуметил)-М-(піридазин- 944-943 (т, 1Н), моз щі 4-іл)піперидин-1- 9,26-9,23 (т, 2Н), карбоксамід 8,89-8,86 (т, 1Н), 8,41-8,40 (т, 1Н), 8,00 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,76-7,73 (т, 1Н), 7,49-7,46 (т, 1Н), 6,94-6,93 (т, 1Н), 426-422 (т, 2Н), 3,02-2,94 (т,
ЗН), 2,06-2,02 (т, 2Н), 1,60-1,50 (т, 2н о 4-((2-хлор-4- 92 4 446,9 /"Н ЯМР (400 МГц, о ом у он гідроксифеніл)сульфо- ОМ50О-ав) б ррт
М з б нілудифторметил)-М- 10,1-10,0 (т, 1Н),
ХУ кн Е (піридазин-4-іл)піпе- 9,27 (5, 1Н), 9,12- ридин-1-карбоксамід 9,10 (т, 1Н), 8,10- 8,07 (т, 1Н), 7,92- 7,90 (т, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,03-7,01 (т, 1Н), 426-422 (т, 2Н), 3,06-3,00 (т, 2Н), 2,94-2,91 (т, 1Н), 2,07-2,03 (т, 2Н), 1,58-1,49 т, 2Н
ЯЗ 4 (дифтор(піразоло/ї,5- | 93 А 437 ГН'ЯМР (300 МГЦ, з; а|Іпіридин-3-ілсульфо- ОМ50-ав) б ррт (о) 75 2-й ніл)уметил)-М-(піридазин- 9,26-9,23 (т, 2Н), уж ех 4-іл)піперидин-1- 9,08-9,06 (т, 1Н), - й карбоксамід 8,89-8,87 (т, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,94- 7,92 (т, 1Н), 7,84- 7,81 (т, 1Н), 7,76- 7,73 (т, 1Н), 7,40- 7,35 (т, 1Н), 4,25- 4,21 (т, 2Н), 3,00- 2,82 (т, ЗН), 2,07- 2,02 (т, 2Н), 1,58- 1,44 (т, 2Н о М. | (ідифтор(1-метиліїН- | 94 4 174012 | Н'ЯМР (300 МГЦ, о 5-1 піразол-5-іл)усульфо- рМ50-йв) б ррт -й ЗК ніл)метил)-М-(піридазин- 9,26-9,23 (т, 2Н),
МУ кн Е 4-іл)піперидин- 1- 8,89-8,87 (т, 1Н),
З карбоксамід 7,84-7,83 (т, 1Н), 7,76-7,73 (т, 1Н), 7,25-7,24 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 2Н), 4,09 (5, ЗН), 2,98- 2,89 (т, ЗН), 2,03- 1,99 (т, 2Н), 1,59- 1,46 (т, 2Н
Си 2-((2-(1Н-піразол-1- 95 4 146371 | "Н'ЯМР (300 МГу,
М іл)уфеніл)сульфоніл)ди- СОзО0) б ррт 9,23 о о? (5 фторметил)-М- (5, 1Н), 8,92-8,86 (піридазин-4-іл)піпе- (т, 1Н), 8,25-8,23 гу ридин-1-карбоксамід (т, 1Н), 8,02-8,00
М- (т, 2Н), 7,99-7,94 (т, 2Н), 7,75 (8, 1Н), 7,63-7,60 (т, 1Н), 6,51-6,49 (т, 1Н), 429-425 (т, 2Н), 3,00-2,94 (т, 2Н), 2,81-2,78 (т, 1Н), 2,08-2,01 (т, 2Н), 1,62-1,52 (т, 2н 0 4-((2-(дим етил- 4 441. | "Н'ЯМР (300 МГЦ, о 2 аміно)піридин-3- ОМ50-ав) б ррт (о) 5 іл)усульфоніл)диктор- 9,25 (а, 9-1,8 Гц,
ГУ. АК Ул метил)-М-(піридазин-4- 1Н), 9,21 (5, 1Н),
Мун що іл)піперидин-1- 8,88 (т, 1Н), 8,49
М ; ; ; 8, карбоксамід (т, 1Н), 8,13 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 4,22 (д, 9-12,9
Гц, 2Н), 4,23 (а,
У-13,2 Гц, 2Н), 3,02 (5, 6Н), 2,72-2,9 6 (т, ЗН), 1,97 (а, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,42-1,51 (т, 2Н о Е |(5)-4-(дифтор((3- 97 29 | 458,1 | "Н ЯМР (300 МГц, но о о, щу, фторфеніл)сульфоніл) СОзОО) 5 ррт 8,19- ї ЗК метил)-М-(2-(1-гідрокси- 8,17 (т, 1Н), 7,81-
М Щ МН Е етил)піридин-4- 7,59 (т, 5Н), 7,39- іл)упіперидин-1- 7,37 (т, 1Н), 4,79- карбоксамід 4,73 (т, 1Н), 4,30- 4,25 (т, 2Н), 3,03- 2,81 (т, ЗН), 2,14 (т, 2Н), 1,69-1,56 (т, 2Н), 1,26-1,24 т, ЗН о Е | (8)-4-(дифтор((3- 29 | 458,1 | "Н ЯМР (300 МГц, но зе (7, фторфеніл)сульфоніл) СОзО0) б ррт 8,19- чу же метил)-М-(2-(1-гідро- 8,17 (т, 1Н), 7,81-
М/Н Е ксиетил)піридин-4- 7,59 (т, 5Н), 7,39- іл)упіперидин-1- 7,37 (т, 1Н), 4,79- карбоксамід 4,73 (т, 1Н), 4,30- 4,25 (т, 2Н), 3,03- 2,81 (т, ЗН), 2,14 (т, 2Н), 1,69-1,56 (т, 2Н), 1,26-1,24 т, ЗН вик 1 (5)-4-((3-(дифторметил)- 29 | 494,2 |"Н ЯМР (300 МГц, 0,9 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОр) б ррт 8,43 но ої іл)усульфоніл)удифтор- (5, 1Н), 8,19-8,17
МУ кін в М метил)-М-(2-(1- (т, 2Н), 7,9-7,58 (т, - гідроксиетил)піридин-4- 1Н), 7,39-7,36 (т, іл)упіперидин-1- 1Н), 6,74 (її, У-535,1 карбоксамід Гу, 1Н), 4,79-4,72 (т, 1Н), 4,29-425 (т, 2Н), 4,03 (5,
ЗН), 3,04-2,74 (т,
ЗН), 2,13-2,08 (т, 2Н), 1,69-1,55 (т, 2Н), 1,42 (а, 2-6,6
Гц, ЗН) ви | (8)-4-((3-(дифторметил)-і 100 29 | 494,2 |"Н ЯМР (300 МГц, я ом А 0 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОр) б ррт 8,43 но Ук М ОМ | іл)сульфоніл)дифтор- (5, 1Н), 8,19-8,17 бу КОМ | метил)-М-(2-(1- (т, 2Н), 7,9-7,58 (т, - гідроксиетил)піридин-4- 1Н), 7,39-7,36 (т, іл)упіперидин-1- 1Н), 6,74 (її, У-535,1 карбоксамід Гу, 1Н), 4,79-4,72 (т, 1Н), 4,29-425 (т, 2Н), 4,03 (5,
ЗН), 3,04-2,74 (т,
ЗН), 2,13-2,08 (т, 2Н), 1,69-1,55 (т, 2Н), 1,42 (а, 2-6,6
Гц, ЗН)
но о Ак 1 4-((3-(дифторметил)-1- 101 20 480 | Н ЯМР (300 МГц, о метил-1Н-піразол-4- Ацетонітрил-аз) б
ЗТ Р | к іл)усульфоніл)дифтор- ррт 8,69 (5, 1Н), о У | метил)-М-(2- 8,18-8,14 (т, 2Н), (гідроксиметил)піридин- 7,77-7,16 (т, 1Н), 4-іл)піперидин-1- 7,67-7,64 (т, 1Н), карбоксамід 6,88 (ї, 9-56,1 Гу, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,17-4,14 (т, 2Н), 3,88 (в, ЗН), 2,92- 2,86 (т, 2Н), 2,76- 2,69 (т, 1Н), 2,02- 1,99 (т, 2Н), 1,60- 1,49 (т, 2Н о.0 014-(2-(4-ціанофеніл) 102 | 3,26 | 403 /|'Н'ЯМР (400 МГц, м усу сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ5О-ав) б ррт
То У-тн М-(ізоксазол-3- 9,64 (5, 1Н), 8,61 (а, іл)упіперидин-1- У-1,5 Гу, 1Н), 8,12 карбоксамід (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,99 (а, 9У-8,7 Гу, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 4,19-4,14 (т, 2Н), 2,72-2,64 (т, 2Н), 1,94-1,85 (т, ЗН), 1,32-1,24 (т, 2Н), 1,12 (5, 6Н сі 4-(2-(З-хлор-1-метил-1Н-ї 103 27 | 427,1 | Н ЯМР (400 МГц, о ор сту піразол-4-іл)усульфоніл) СОзОбЮ) б ррт 9,30 / УК 5.М, | пропан-2-іл)-М- (ог 5, 1Н), 9,12 (4,
М У кн (піридазин-4- 3-68 Гц, 1Н), 8,38-
М іл)упіперидин-1- 8,36 (т, 1Н), 8,23 карбоксамід (5, 1Н), 4,35-4,31 (т, 2Н), 3,94 (в,
ЗН), 3,04-2,97 (т, 2Н), 2,20-2,17 (т,
ЗН), 1,58-1,49 (т, 2Н), 1,34 (5, 6Н 0.9 ум М-(6-фторпіридин-3-іл)-4-і 104 4,7 475 | Н'ЯМР (400 МГц, коза (2-((6-(трифтор- СОСІв) б ррт 9,19
У метил)піридин-3- (5, 1Н), 8,39 (4,
М- іл)усульфоніл)пропан-2- у-7,83 Гу, 1Н), 8,11 іл)упіперидин-1- (г. 5., 2Н), 7,95 (й, карбоксамід 98,31 Гу, 1Н), 6,94 (г. 5., 1Н), 4,23- 4,20 (т, 2Н), 3,11- 3,00 (т, 2Н), 2,38- 2,33 (т, 1Н), 2,20- 2,18 (т, 2Н), 1,91- 1,28 (5, ВН оо М 4-(2-(3-(дифторметил)- 105 |17,26)| 460 /|'Н'ЯМР (400 МГц, 9 5- 1-метил-1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 7,98- йх: СК іл)усульфоніл)пропан-2- 8,15 (т, 1Н), 7,39- - Н ко іл)-М-(2-фторпіридин-4- 7,51 (т, 2Н), 7,13
Е іл)упіперидин-1- (5, 1Н), 6,83 (ї, карбоксамід у-56,0 Гц, 1Н), 4,26-4,39 (т, 2Н), 4,20 (в, ЗН), 2,87- 3,06 (т, 2Н), 2,21- 2,37 (т, 1Н), 2,04- 2,18 (т, 2Н), 1,43- 1,66 (т, 2Н), 1,34 5, бН во М. 4-(2-(3-(дифторметил)- 106 |17,26)| 460 /|'Н'ЯМР (400 МГц, о 5-5 | 1-метил-1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 8,05- век іл)усульфоніл)пропан-2- 8,13 (т, 1Н), 7,83- м-н ко іл)-М-(6-фторпіридин-3- 7,91 (т, 1Н), 7,01 іл)упіперидин-1- (5, 1Н), 6,88-6,95 карбоксамід (т, 1Н), 6,72 (ї, уУ-56,00 Гц, 1Н), 4,12-4,23 (т, 2Н), 4,09 (в, ЗН), 2,74- 2,88 (т, 2Н), 2,10- 2,23 (т, 1Н), 1,93- 2,03 (т, 2Н), 1,34- 1,51 (т, 2Н), 1,23 5, бН оо Ко 4-(2-(3-(дифторметил)- 107 |17,26)| 456 /)'Н'ЯМР (400 МГц, о 8-4 в) 1-метил-1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 9,01 вк іл)усульфоніл)пропан-2- (5, 1Н), 8,34-8,43
М- Є ТПл)-М-(б-метилпіридин-3- (т, 1Н), 7,76-7,85 іл)упіперидин-1- (т, 1Н), 7,08-7,16 карбоксамід (т, 1Н), 6,82 (ї, уУ-56,00 Гц, 1Н), 4,27-4,39 (т, 2Н), 4,20 (в, ЗН), 2,90- 3,03 (т, 2Н), 2,72 (5, ЗН), 2,23-2,36 (т, 1Н), 2,07-2,17 (т, 2Н), 1,47-1,64 т, 2Н), 1,35 (5, бН оо ут 4-(2-(3-(дифторметил)- 108 |17,26)| 432 /|'Н'ЯМР (400 МГц, о 38-К . 1-метил-1Н-піразол-5- ОМ50О-дв) б ррт п я ілусульфоніл)пропан-2- 9,74 (в, 1Н), 8,67 (8, а Щі іл)-М-(ізоксазол-3- 1Н), 7,24 (5, 1Н), іл)упіперидин-1- 7,18 (5 У-53,0 Гц, карбоксамід 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,17-4,27 (т, 2Н), 4,13 (в, ЗН), 2,69- 2,85 (т, 2Н), 2,05- 2,18 (т, 1Н), 1,84- 1,96 (т, 2Н), 1,27- 1,44 (т, 2Н), 1,24 5, бН
99 4-(2-(4-ціанофеніл) 109 13,26 | 431 ГН ЯМР (400 МГу, р аб сульфоніл)пропан-2-іл)- ХЛОРОФОРМ-Я) б вдих М-(6-фторпіридин-3- рот 8,06 (б. 5. і іл)іпіперидин-1- 2Н), 7,93 (й, У-8,07 карбоксамід Гц, 2), 7,81 (а, 9-8,07. Гц, 2Н), 6,81-6,95 (т, 2Н), 4,12 (д, 9-13,20 Гу, 2Н), 2,89 (і, У-12,65
Гц, 2Н), 2,21 (і 9-11,80 Гц, НН), 2,07 (д, 9-12,96 Гу, 23), 144 (9,
У-12,10 Гц, 2), 1,16 (5, 6Н
Е 4-(2-(1-метил-3- 110 26 449 | Н ЯМР (400 МГц, о (трифторметил)-1Н- АЦЕТОНІТРИЛ-з)
У УЖ піразол-4-іл)усульфоніл) а ррт 8,13 (5, 1 Н) пО-ін мі | пропан-2-іл)-М-(1Н- 7,62 (5, 2 Н) 7,19
Нм М піразол-4-іл)піперидин-1- (ог. в5., 1 Н) 4,11 (а, карбоксамід у-13,33 Гц, 2 НН) 3,97 (в, З Н) 2,81 (Її,
У-12,84 Гц, 2 Н) 2,14 (ї, 9-11,98 Гу, 1 Н) 1,99-2,05 (т, 2 н) 1,39 (да, у-12,49, 3,36 Гц, 2
Н) 1,27 (5, 6 Н
КЕ р | М-(б-фторпіридин-З-іл)-4-|.111 26 | 478 ІН ЯМР (400 МГу, о ог (2-((1-метил-3- АЦЕТОНІТРИЛ-с3з) яд Гм | (трифторметил)-1Н- а ррт 8,21 (бу. 5., 1 е-4 кн М піразол-4-іл)усульфоніл) Н) 8,13 (5, 1 Н) 7,99
М пропан-2-іл)піперидин-1- (ї У-8,07 Гц, 1 Н) карбоксамід 7,37 (Ббг. 5, 1 Н) 6,95 (аа, -8,80, 2,89ГЦ, 1 Н) 4,17 (4, 9-13,5 Гц, 2 Н) 3,98 (з, З Н) 2,86 (Її,
У-12,90 Гц, 2 Н) 2,18 (ї, 9-11,98 Гу, 1 нн 2,04. (9,
У-12,96 Гц, 2 Н) 1,44 (да, 9-12,55, 3,30 Гц, 2 Н) 1,29 5,6Н
Й 4-(2-(3-ціанофеніл) 112 | 3,26 ) 403,1 /Н ЯМР (300 МГц, о сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ5О-дв) б ррт о ох М-(ізоксазол-3- 9,65 (в, 1Н), 8,61 (в, о НК о ілупіперидин-1- 1ІН), 825-821 (Т,
Мн карбоксамід 2Н), 8,13-8,10. (т,
ІН), 7,87-7,81. (т,
ІН), 6,72 (д, 9У-1,5
Гц, тн), 4,19-415 (т, 2Н), 2,73-2,65 (т, 2Н), 2,00-1,86 (т, ЗН), 1,33-1,22 т, 2Н), 1,13 (5, 6Н ой М | М-(зоксазол-3-іл)-4-(2- 113 26 447 | Н ЯМР (300 МГц, м укуК ((в-(трифторметил) ОМ5О-д) б ррт
ТУ чін піридин-З3-іл)усульфоніл) 9,70 (рг 5, 1Н), 9,17 пропан-2-іл)піперидин-1- (а, 9-1,2 Гц, 1Н), карбоксамід 8,65 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,57-8,53 (т, 1Н), 8,22 (а, 5-8,4
Гц, 1Н), 6,77 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,24- 4,20 (т, 2Н), 2,80- 2,71 (т, 2Н), 2,08- 1,92 (т, ЗН), 1,40- 1,27 (т, 2Н), 1,22 5, бН 09 І. К 4-(2-(З-хлор-1-метил-1Н-| 114 |19,26| 444 |'Н'ЯМР (400 МГц, о «5-00 |піразол-5-іл)усульфоніл) СОСІз) б ррт 8,03
Зх УА, пропан-2-іл)-М-(6- (Бг. 5., 1Н), 7,18 (в, ун фторпіридин-3- 1Н), 6,89 (й, У-8,31 іл)упіперидин-1- Гу, 1), 6,64 (5, карбоксамід 1Н), 4,11 (а, уУ-13,08 Гц, 2Н), 4,03 (в, ЗН), 2,82- 2,95 (т, 2Н), 2,16- 2,29 (т, 1Н), 1,99- 2,12 (т, 2Н), 1,36- 1,53 (т, 2Н), 1,23 5, бН о Кк. 4-(2-(З-хлор-1-метил-1Н-| 115 |19,26| 444 |'Н'ЯМР (400 МГц, о М- піразол-5-іл)усульфоніл) СОСсІз) б ррт 7,89- т нд сі | пропан-2-іл)-М-(2- 8,01 (т, 1Н), 7,49- сВд фторпіридин-4- 7,59 (т, 1Н), 7,38-
Е іл)упіперидин-1- 7,48 (т, 1Н), 7,18 карбоксамід (5, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,11-4,47 (т, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 2,89 (ї, уУ-12,65 Гц, 2Н), 2,17-2,32 (т, 1Н), 2,05 (й, 9-12,84 Гц, 2Н), 1,34-1,54 (т, 2Н), 1,22 (5, 6Н ки 14-(2-(3-(дифторметил)- 116 |21,26)| 478 /|'Н'ЯМР (400 МГц, о з 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОр) б ррт 8,31 о 8-й! | іл)усульфоніл)пропан-2- (5, 1 Н), 7,96 (а,
ЗИ ек, іл)-М-(2-фторпіридин-4- 925,62 Гц, 1 Н), - Н іл)упіперидин-1- 7,31 (а, 9-5,62 Гц, 1
Е карбоксамід Н), 7,27 (5, 1Н), 7,07 (ї, 9-54 Гц, 1
Н) 4,28 (й, 9-13,45
Гц, 2 Н) 4,04 (5, 3
Н) 2,92 (І, 9-12,84
Гц, 2 ) 2,21 (ї, у-12,10 Гц, 1 Н) 2,12 (а, 9-13 Гц, 2
Н) 1,40-1,61 (т, 2
Н) 1,91 (5,6 Н кв О0014-(2-(3-(дифторметил)- 117 |21,27| 460 |'Н ЯМР (400 МГЦ, оо 1-метил-1Н-піразол-4- Меон-аз) б ррт
Б з З ілусульфоніл)пропан-2- 8,32 (5, 1 Н), 8,20
Ух Кк х | іл)-М-(6-фторпіридин-3- (5, 1 Н), 7,92-8,06 м-н іл)упіперидин-1- (т, 1 Н), 6,91-7,26 карбоксамід (т, 2 Н), 4,27 (рга, 913,20 ГЦ, 2 Н), 4,04 (в, З Н), 2,91 (бгі, 9у-12,90 Гц, 2
Н), 2,06-2,27 (т, З
Н), 1,42-1,58(т,2
НУ, 1,25-1,38 (т, 7
Н в 4-(2-((3-(дифторметил)- 118 121,26| 442 |'Н ЯМР (400 МГЦ, о 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОЮ) б ррт 8,62 о ор ілусульфоніл)пропан-2- (5, 1Н), 8,29 (з, 1Н),
ЯЗ ню М. іл)-М-(піридин-3- 8,18 (а, 4-4,65 ГЦ,
ТУ кн іл)піперидин-1- 1Н), 7,90-7,98 (т,
М карбоксамід ІН), 7,35-7,45 (т, 1Н), 7,03 (ї, 9-54,00
Гц, 1Н), 4,21-4,32 (т, 2Н), 4,01 (5,
ЗН), 2,83-2,95 (т, 2Н), 2,13-2,24 (т, 1Н), 2,03-2,13 (т, 2Н), 1,40-1,58 (т, 2Н), 1,29 (5, 6Н
Е 14-(2-((З-фторфеніл) 119 | 5,26 | 424 |'Н ЯМР (400 МГЦ, ко з сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОО) б ррт 8,37- ж а М-(5-фторпіридин-3- 8,43 (т, 1Н), 8,03- уж іл)упіперидин-1- 8,09 (т, 1Н), 7,82-
М- карбоксамід 7,90 (т, 1Н), 7,60- 7,76 (т, ЗН), 7,48- 7,58 (т, 1Н), 4,20- 4,31 (т, 2Н), 2,82- 2,95 (т, 2Н), 2,04- 2,22 (т, ЗН), 1,41- 1,58 (т, 2Н), 1,26 5, бН
КЕ 4-(2-(1-метил-3- 120 26 461 | 'Н ЯМР (400 МГЦ, о з (трифторметил)-1Н- АЦЕТОНІТРИЛ-з) / да См піразол-4-іл)сульфоніл) б ррт 9,17 (5,1 Н)
МУ кн Мо пропан-2-іл)-М- 8,78-8,96 (т, 2 Н) к- У | (піридазин-4- 8,17 (а, 9-6,72 Гц, 1 іл)упіперидин-1- Н) 8,02 (5,1 Н) 413 карбоксамід (а, 9-13,69 Гц, 2 Н) 3,86 (5, З Н) 2,84 (ї, 912,65 Гц, 2 Н) 2,11 (, 9-11,98 Гц, 1 Н) 1,98 (а, 12,84 Гц, 2 Н) 1,30-1,43 (т, 2 Н) 1,18 (5,6 Н
Е 14-(2-(3-фторфеніл) 121 | 5,26 | 421 | Н ЯМР (400 МГц, о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- рМ50-йв) б ррт уник М-(6-метилпіридазин-3- 10,62 (бе в, 1 Н), мем Н іл)упіперидин-1- 8,34 (а, 9-9,29 Гц, 1 карбоксамід Н), 7,95 (а, У-9,29
Гц, 1 Н), 7,51-7,78 (т, 4 Н), 4,22 (бга, у-13,20 Гц,2 Н), 2,76 (Бгії, 9У-12,53
Гц, 2 Н), 2,59 (5,2
Н), 2,56-2,64 (т, 1
Н), 1,83-2,06 (т, З
Н), 1,24-1,40 (т, 2
Н), 1,11 (5, 6 Н 0.8 м 4-(2-(3-(дифторметил)- 122 | 21, 26 | 443,1 )/Н ЯМР (400 МГц, (в) 8-4 1 1-метил-1Н-піразол-5- СОзОр) б ррт 9,20
УКОКУр іл)усульфоніл)пропан-2- (9, 9-24 Гц, 1Н), к- Е іл)-М-(піридазин-4- 8,83 (а, У-6,0 Гц, іл)упіперидин-1- 1Н), 7,84-7,81 (т, карбоксамід 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,77 (І, 9-54,6 Гц, 1Н), 4,29-4,24 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 2,96-2,87 (т, 2Н), 2,28-2,20 (т, 1Н), 2,09-2,05 (т, 2Н), 1,56-1,44 (т, 2Н), 1,29 (5, 6Н во їй М-(6-фторпіридин-З-іл)-4-і 123 |18,26) 478 /|'Н'ЯМР (400 МГц, о 85-00 (2-(1-метил-3- ОМ5О-ав) б ррт вк (трифторметил)-1Н- 8,78 (5, 1Н), 8,21 (в, м-н ЕЕ) піразол-5-іл)усульфоніл) 1Н), 7,97 (її, 9У-7,5 пропан-2-іл)піперидин-1- Гц, ТН), 7,51 (5, карбоксамід 1Н), 4,17 (а, 9-135,1
НХ, 2), 4,11 (5, ЗН), 2,73 (І, 9-12,5 Гц, 2Н), 2,07 (ї, 9-11,9
Гц, 1Н), 1,86 (а, у-12,4 Гц, 2Н), 1,33 т, 2Н), 1,20 (5, 6Н оо Мк М-(6-фторпіридин-З-іл)-4-і 124 | 4,26 | 410 | Н ЯМР (400 МГц, (о зв. ІЙ (2-(1-метил-1Н-піразол- ОМ50-ав) б ррт руку Б-іл)усульфоніл)пропан-2- 8,56 (5, 1Н), 8,28 (5,
М-/Н іл)упіперидин-1- 1Н), 8,04 (її, У-7,6 карбоксамід Гу, 1), 7,72 (а, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,06 (аа, 91-88 Гц, 92-31 Гц, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,23 (9, у-13,2 Гц, 2Н), 4,08 (5, ЗН), 2,78 (ї, у-12,6 Гц, 2Н), 2,09 (ї, 9-11,9 Гц, 1Н), 1,91 (9, 9-12,6 Гц, 2Н), 1,35 (т, 2Н), 1,22 (5, б6Н бо Е 4-(2-(3-фторфеніл) | 125 | 5526 | 421 | Н'ЯМР (400 МГц, о (З сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт шк Мк М-(Б-метилпіразин-2- 9,53 (в, 1Н), 8,92 (в,
В іл)упіперидин-1- 1Н), 8,26 (5, 1Н), карбоксамід 7,76-7,65 (т, 4Н), 4,25 (а, 5-131 Гу, 2Н), 2,75 (ї, ч-12,8
Гц, 2Н), 2,43 (в,
ЗН), 2,04-1,91 (т,
ЗН), 1,33 (т, 2Н), 1,17 (в, 6Н оо мк М-(ізоксазол-З3-іл)-4-(2- 126 |18,26| 450 | Н'ЯМР (400 МГц, о 8-1 ((1-метил-3- Р.М5О-ав): 9,75 (5, кл ння (трифторметил)-1 Н- 1Н), 8,67 (5, 1Н),
КО піразол-5- 7,57 (5, 1Н), 6,78 (5, іл)усульфоніл)пропан-2- 1Н), 4,23 (а, 9-13,2 іл)упіперидин-1- Гу, 2Н), 4,17 (5, карбоксамід ЗН), 2,78 (І, У-12,4
Гц, 2Н), 2,12 (ї, 9-12,0 Гу, 1Н), 1,90 (З, 5-12,8 Гц, 2Н), 1,34 (т, 2Н), 1,25 5, бН со М. М-(2-фторпіридин-4-іл)-4-| 127 |18,261 478 |Н'ЯМР (400 МГЦ,
Б 5- (2-((1-метил-3- Меон-д») б ррт й Ск, (трифторметил)-1Н- 8,08 (бг й, у-5,99 -/ Н ЕЕ |піразол-5- Гц, 1 Н), 7,42-7,55
Е іл)усульфоніл)пропан-2- (т, 2 Н), 7,30 (5, 1 іл)упіперидин-1- Н), 432 (бга, карбоксамід у-13,20 Гц,2 Н), 4,24 (в, З Н), 2,97 (бгі, 9-12,78 Гц, 2
Н), 2,30 (бг, 9-11,86 Гц, 1 МН), 212 (рг а, У-12,84
Гц, 2 Н), 1,46-1,64 (т, 2 Н), 1,35 (5,6
Н оо Кей М-(ізоксазол-З3-іл)-4-(2- 128 | 4,26 | 382 | Н'ЯМР (400 МГц, о 5-1 ((1-метил-1Н-піразол-5- ОМ50О-дв) б ррт о-М, вх ілусульфоніл)пропан-2- 9,66 (в, 1 Н), 8,60 що д іл)упіперидин-1- (5, 1 Н), 7,65 (а, карбоксамід 9-1,96 Гц, 1 Н), 6,88 (й, 9-1,83 Гц, 1
Н), 6,70 (5, 1 Н), 4,16 (рг а, 9-13,33
Гц, 2 НУ, 4,00 (5, З
Н), 2,69 (бг, 9-12,65 Гц, 2 Н), 2,01 (р 9-11,92
ГЦ, 1 Н), 1,83 (бга, 9-12,59 Гц, 2 МН), 1,20-1,37 (т, 2 Н), 1,14 (5,6 Н о мо |42-(З-хлор-1-метил-тНІ 129 115,26 416. | "Н'ЯМР (400 МГц, о 58-45 0 | піразол-5-іл)усульфоніл) ОМ50О-дв) б ррт пу пропан-2-іл)-М- 9,65 (5, 1 Н), 8,59
Н (ізоксазол-З-іл)піпе- (5,1 Н), 7,07 (5,1 ридин-1-карбоксамід Н), 6,70 (5,1 Н), 4,15 (бг а, 9-135,20
Гц, 2 Н), 3,97 (в, З
Н), 2,70 (бгї, у-12,53 Гц, 2 Н), 1,97-2,11(т,2 Н), 1,82 (рг а, 9-12,47
Гц, 2 Н), 1,20-1,34 (т, 2 Н), 1,17 (5,7
Н оо Ко 4-(2-(1-метил-3- 130 26 474 | НЯМР (400 МГц,
У я (трифторметил)-1 Н- Меон-д4) б ррт -4 У в Кк г піразол-5-іл)усульфоніл) 8,93 (й, 9-2,20 Гц, 1
М- КЕ |пропан-2-іл)-М-(6- Н), 8,91 (аа, У-8,80, метилпіридин-3- 2,32 Гц, 1 Н), 7,73 іл)упіперидин-1- (а, 5-8,80 Гц, 1 Н), карбоксамід 7,22 (5,1 Н), 4,26 (бга, 9-13,45 Гц, 2
Н), 4,16 (5, З Н), 2,90 (ргї, 9У-12,65
Гц, 2 Н), 2,64 (5, З
Н), 2,22 (гі, 9-12,04 Гц, 1 МН), 2,05 (рг а, У-12,84
Гц, 2 Н), 1,48 (да, у-12,57, 3,61 Гц, 2
Н), 1,27 (5,6 Н
Е 14-(2-(3-фторфеніл) 131.1 5,26 | 407 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о зе (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзО0) б ррт 9,02
М Кк М-(піразин-2- (5, 1Н), 8,24-8,33 (У кн іл)упіперидин-1- (т, 1Н), 8,12-8,18 -М карбоксамід (т, 1Н), 7,59-7,78 (т, ЗН), 7,44-7,58 (т, 1Н), 4,20-4,39 (т, 2Н), 2,81-2,98 (т, 2Н), 2,02-2,22 (т, ЗН), 1,40-1,60 т, 2Н), 1,27 (5, 6Н
Е 14-(2-(3-фторфеніл) 132.1.5,26 | 407 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о зе (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзО0) б ррт 8,88
М Кк М-(піримідин-5- (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), (У кн іл)піперидин-1- 7,59-7,78 (т, 5Н),
М- карбоксамід 7,46-7,58 (т, 1Н), 4,18-4,32 (т, 2Н), 2,83-2,97 (т, 2Н), 2,02-2,24 (т, ЗН), 1,42-1,57 (т, 2Н), 1,27 (5, 6Н є Т4-(2-((3-фторфеніл) 133 1 5,26 1 406 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о (т сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОО) б ррт 8,60- іх 4 М-(піридин-3- 8,66 (т, 1Н), 8,15-
ТУ кн іл)піперидин-1- 8,21 (т, 1Н), 7,91-
М- карбоксамід 8,01 (т, 1Н), 7,60- 7,79 (т, ЗН), 7,47- 7,59 (т, 1Н), 7,36- 7,Ав (т, 1Н), 4,21- 4,32 (т, 2Н), 2,79- 2,96 (т, 2Н), 2,03- 2,22 (т, ЗН), 1,39- 1,58 (т, 2Н), 1,27 5, бН о Мо МуФ-фторпіридин-4-іл)-4- 134 | 26 | 410 | Н'ЯМР (400 МГц, о 8 (2-(1-метил-1Н-піразол- меон-да) б ррт пух бБ-іл)усульфоніл)пропан-2- 8,01 (бг д, 9-6,24 -/ НН іл)упіперидин-1- Гц, 1 Н), 7,54 (а,
Е карбоксамід 9-1,96 Гц, 1 Н), 7,А0-7,50 (т, 2 Н), 6,80 (а, 9-1,96 Гц, 1
Н), 421 (бга, у-13,20 Гц,2 Н), 4,04 (5, З Н), 2,85 (бог, 9-12,78 Гц, 2
Н), 2,11-2,22 (т, 1
Н), 2,00 (бг а,
Ч-13,08 Гц, 2 Н), 1,37-1,55 (т, 2 МН), 1,20 (5,д6 Н оо М 4-(2-(1-метил-1 Н- 135 26 406 | Н'ЯМР (400 МГц, о 5-1 піразол-5-іл)усульфоніл) Меон-дзі) б ррт ру пропан-2-іл)-МІ-(6- 9,02 (а, 9-2,20 ГЦ, 1 м-/ НН метилпіридин-3- Н), 8,41 (аа, іл)упіперидин-1- 1-8,93, дщ2-2,32 карбоксамід Гц, 1 Н), 7,81 (а, -8,93 Гц, 1 Н), 7,66 (9, 9-2,08 Гц, 1
Н), 6,92 (а, 2-1,96
ГЦ, 1 Н), 4,34 (бга,
Ч-13,45 Гц, 2 Н), 4,16 (5, З Н), 2,96 (ргії, 9У-12,84 Гц, 2
Н), 2,73 (5, З Н), 2,27 (р, 9У-12,710
ГЦ, 1 Н), 2,12 (бгаа,
Ч-13,08 Гц, 2 Н), 1,54 (ді, 91-12,70, 42-3,85 Гц, 2 Н), 1,28 (т, 6 Н о. 2(З-фторфеніл) 136 1 5,26 | 409 Г'Н'ЯМР (400 МГЦ, / о ой (З сульфоніл)пропан-2-іл)- мМеон-аз) б ррт мМ МКК М-(1-метил-1Н-піразол-5- 9,02 (4, 9-2,20 Гц, 1
Її 2 ілупіперидин-1- Н), 8,41 (аа, карбоксамід 1-8,93, дщ2-2,32
Гц, 1 НУ, 7,81 (а, 4-8,93 ГЦ, 1 Н), 7,66 (а, 9-2,08 Гц, 1
Н), 6,92 (а, 4-1,96
ГЦ, 1 Н), 4,34 (бга, 9-13,45 ГЦ, 2 Н), 4,16 (5, З Н), 2,96 (ог, 9-12,84 Гц, 2
Н), 2,73 (5, З Н), 2,27 (р, 9У-12,710
ГЦ, 1 Н), 2,12 (бга, у-13,08 Гц, 2 Н), 1,54 (да, У1-12,70, 92-3,85 ГЦ, 2 Н), 1,28-1,37 (т, 6 Н о х. 4-(2-(1-метил-3- 137 26 461,1 | "Н ЯМР (400 МГц, о ос в | (трифторметил)-1 Н- СОзОО) 5 ррт 9,23 що піразол-5-іл)усульфоніл) (а, 9-1,5 Гц, 1Н), че во |пропан-2-іл)-М- 8,86 (а, 9-45 ГЦ, (піридазин-4- 1Н), 7,87-7,85 (т, іл)упіперидин-1- 1Н), 7,27 (5, 1Н), карбоксамід 4,31-4,28 (т, 2Н), 4,22 (з, ЗН), 2,98- 2,92 (т, 2Н), 2,91- 2,24 (т, 1Н), 2,11- 2,03 (т, 2Н), 1,58- 1,48 (т, 2Н), 1,33 5, бН о. А2-(3-фторфеніл) 138 | 5,26 | 409 /Н'ЯМР (400 МГЦ, о (З, сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50-дв) б ррт
Ук-в, Кк М-(1-метил-1Н-піразол-3- 9,20 (бг 5, 1 МН),
МН іл)піперидин-1- 7,55-7,84 (т, 5 Н), карбоксамід 4,21 (рг а, У-12,84
ГЦ, 2 НУ, 3,73 (5, З
Н), 2,68 (бгї, у-12,41 Гц, 2 Н), 1,83-2,06 (т, З Н), 1,22-1,38 (т, 2 Н), 1,17 (5,6 Н о. А24(З-фторфеніл) 139 | 5,26 | 409 /"Н'ЯМР (400 МГЦ, о о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50-дв) б ррт тую М-(1-метил-1Н-піразол-4- 7,53-7,74 (т, 5 Н),
Ме Н іл)упіперидин-1- 7,34 (5, 1 Н), 4,08 карбоксамід (Бга, 9-13,20 Гц, 2
Н), 3,70 (5, З Н), 2,61 (р, 9-12,23
Гц, 2 Н), 1,78-1,99 (т, З Н), 1,22 (да, у1-12,37, 92-3,24
Гц, 2 НУ, 1,11 (5,6
Н о.8 Хм 4-(2-((3-хлор-1-метил-1Н-Ї 140 |15,26 | 428,9 | "НН ЯМР (300 МГц, о 58-4К | піразол-5-іл)усульфоніл) О.М5О-дв) б ррт
Я Ом, пропан-2-іл)-М- 9,96 (Бг 5, 1Н), 9,29 одн (піридазин-4-іл)піпе- (а, 9-2,4 Гц, 1Н), ридин-1-карбоксамід 9,08 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 8,06-8,03 (т, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 4,25-4,21 (т, 2Н), 4,05 (5, ЗН), 2,94- 2,86 (т, 2Н), 2,19- 2,11 (т, 1Н), 2,07- 1,98 (т, 2Н), 1,45- 1,34 (т, 2Н), 1,25 5, бН о |А-2-(3-фторфеніл) 141. | 5,26 | 421 | Н'ЯМР (400 МГу, о (7, сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50-дв) б ррт - мк М-(2-метилпіримідин-5- 8,82-8,90 (т, 2 Н), -У іл)упіперидин-1- 7,53-7,77 (т, 5 Н), карбоксамід 4,17 (орга, У-13,08
Гц, 2 Н), 2,71 (бі, у-12,А1ГЦ,2 Н), 2,52 (5, З Н), 1,83- 2,03 (т, З Н), 1,22- 1,38 (т, 2 Н), 1,12 5,бН о Е 14-(2-(3З-фторфеніл) 142 | 5527 | 410 | Н'ЯМР (400 МГц, о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт о-М, МК нк М-(5-метилізоксазол-3- 9,50 (в, 1 Н), 7,50- род: ілупіперидин-1- 7,77 (т, 4 Н), 6,40 карбоксамід (5,1 Н), 413 (бга, 9-13,20 ГЦ, 2 Н), 2,64 (рг і, 9-12,53
ГЦ, 2 Н), 2,26 (з, З
Н), 1,77-2,01 (т, З
Н), 1,15-1,36 (т, 2
Н), 1,10 (5,6 Н и ОО14-(2-(3-(дифторметил)- 143 |21,26| 457 | Н'ЯМР (400 МГц, о ес, 1-метил-1Н-піразол-4- РМ5О-авбв) б 9,06 (5, /5-«5 и | іл)сульфоніл)пропан-2- 1 Н), 8,89 (5,2 Н), ую Ше іл)-М-(2-метилпіримідин- 8,56 (5, 1 Н), 7,12 (ї,
М- Б-іл)піперидин-1- у-52,0 Гц, 1Н), 423 карбоксамід (бга, 9-13,20 Гц, 2
Н), 3,99 (5, З Н), 2,713-2,89 (т, 2 Н), 2,58 (5, З Н), 2,03- 2,13 (т, 1 Н), 1,96 (рога, У-12,47 Гц, 2
Н), 1,27-1,45 (т, 2
Н), 1,20 (5,6 Н ко ук Т4-(2-(З-(дифторметил)- | 144 |21,261 446 ГН'ЯМР (400 МГЦ, оо 1-метил-1Н-піразол-4- ОМ50-ав) б ррт о ЗВ. чо ілусульфоніл)пропан-2- 9,57 (в, 1 Н), 8,55 ом, ек т Пл)-М-(5-метилізоксазол- (5,1 Н), 7,11 (ї, род: З-іл)піперидин-1- 9-65,0 Гц, 1Н), 7,29 карбоксамід (т, 1 Н), 6,47 (5, 1
Н), 4,20 (бга, 9-13,20 Гц, 2 Н), 3,98 (5, З Н), 2,72 (бгі, 9-12,41 гц, 2
Н), 2,33 (5, З Н), 2,02 (ВГ, 9У-11,80
ГЦ, 1 Н)У, 1,91 (бга, 9-12,10 Гц, 2 МН), 1,25-1,38 (т, 2 Н), 1,18 (5,6 Н в. КО 14-(2-(З-(дифторметил)- | 145 |21,26| 433 /'Н'ЯМР (400 МГу,
Ме 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОб) б ррт 8,47- (о) Р іл)усульфоніл)пропан-2- 8,71 (т, 1Н), 8,29 мМ КК М. іл)-М-(1,3,4-оксадіазол-2- (5, 1Н), 7,04 (ї,
Щі іл)піперидин-1- 3-56,00 Гц, 1Н), карбоксамід 4,16-4,41 (т, 2Н), 4,01 (в, ЗН), 2,75- 3,00 (т, 2Н), 2,01- 2,23 (т, ЗН), 1,37- 1,54 (т, 2Н), 1,28 5, бН в 14-(2-((3З-фторфеніл) 146 5,26 | 395 |Н'ЯМР (400 МГЦ, о (З сульфоніл)пропан-2-іл)- рМ50-йв) б ррт ни-х м нк М-(1Н-піразол-4-іл)піпе- 8,46 (5, 1 Н), 7,56- в ридин-1-карбоксамід 7,73 (т, 4 Н), 7,53 (5, 2 Н), 4,07 (бга, 9-13,33 Гц, 2 Н), 2,61 (р, 9-12,17
Гц, 2 Н), 1,77-2,01 (т, З Н), 1,15-1,31 (т, 2 Н), 1,11 (5, 6
Н в 14-(2-((3З-фторфеніл) 147 5,26 | 395 |Н'ЯМР (400 МГЦ, о (З сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт нм, не М-(1Н-піразол-3- 7,94 (бі 8, 1 МН), -- ілупіперидин-1- 7,А0-7,69 (т, 4 Н), карбоксамід 6,21 (ри 5,1 Н), 418 (бга, 9-12,59 Гц, 2
Н), 2,82 (гі, 9-12,53 Гц, 2 Н), 1,96-2,16 (т, З Н), 1,40 (д, У-10,88 Гу, 2 Н), 1,17 (5, 6 Н оо М 4-(2-(1-метил-1 Н- 148 | 4,26 | 393 | Н'ЯМР (400 МГц, (9) у І імідазол-5-іл)усульфоніл) АЦЕТОНІТРИЛ-з) "-х НК М | пропан-2-іл)-М-(піри- й ррт 9,28 (а, козі дазин-4-іл)піперидин-1- у-2,69 Гц, 1 Н) 8,96 карбоксамід (а, 9-6,97 Гц, 1 Н) 8,40 (ре. 5.,1 Н) 8,34 (аа, 9-6,97, 2,81 Гц, 1Н) 7,91 (бг. 5.,1 Н) 4,26 (а, у-12,23 Гц, 2 Н) 3,96 (з, З Н) 2,98 (ї, 12,35 Гц, 2 Н) 2,24 (й, 2-12,03, 3,07 Гц, 1 Н) 2,08 (а, 9-13,20 Гц, 2 М) 1,52 (да, 9-12,70, 3,73 Гц, 2 Н) 1,32 5,6Н ков 14-(2-(З-(дифторметил)- | 149 |21,26| 432 | Н'ЯМР (400 МГЦ, оо 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОбЮ) б ррт 8,43 (о) ЗВ. с іл)усульфоніл)пропан-2- (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), о-М, в дя М. | іл)-М-(ізоксазол-3- 7,05 (і, 9-56,00 ГЦ, ді іл)упіперидин-1- 1Н), 6,73 (5, 1Н), карбоксамід 4,22 (Бг. 5., 2Н), 4,01 (з, ЗН), 2,80- 2,96 (т, ЗН), 2,12- 2,24 (т, 1Н), 2,02- 2,11 (т, 2Н), 1,38- 1,54 (т, 2Н), 1,28 5, бН г14-(2-((3-фторфеніл) 150 | 5,26 | 393 |Н'ЯМР (400 МГЦ, о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-да) б ррт о-М не М-(ізоксазол-3-іл)піпе- 8,36 (ріг 5, 1 Н),
Ш-М ридин-1-карбоксамід 7,58-7,67 (т, 2 Н), 7,50-7,56 (т, 1 Н), 7,38-7,49 (т, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,15 (ог а, 9-13,33 Гц, 2
Н), 2,77 (бгї, у-12,59 ГЦ, 2 Н), 1,93-2,11 (т, З Н), 1,987 (да, 91-12,51, 92-2,93 ГЦ, 2 Н), 1,16 (5,6 Н г 14-(2-(3-фторфеніл) 151. | 5,26 | 424 /"Н'ЯМР (400 МГЦ, о о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт жк мк М-(2-фторпіридин-4- 8,10 (да, 41-6,30, 3 іл)упіперидин-1- ч2-1,16 Гц, 1 Н),
Е карбоксамід 7,69-7,768 (т, 2 Н), 7,63-7,67 (т, 1 Н), 7,А6-7,59 (т, З Н), 4,30 (рг а, 9-13,57
ГЦ, 2 НУ, 2,94 (бг1, у-12,35 ГЦ, 2 Н), 2,08-2,22 (т, З Н), 1,А8-1,60 (т, 2 Н), 1,29 (5,Д6 Н о 4-2-(3-фторфеніл) 152 15,26 | 424 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о (3 сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт ж м нк М-(6-фторпіридин-3- 8,19 (а, 9-1,47 Гц, 1 -К У іл)іпіперидин-1- Н), 7,94-8,04 (т, 1 карбоксамід Н), 7,63-7,79 (т, З
Н), 7,50-7,61 (т, 1
Н), 7,02 (аа, 1-8,86, 92-2,87
Гц, 1 Н), 4,27 (бга, у-13,45 ГЦ, 2 Н), 2,89 (гі, 9-12,17
Гц, 2 Н), 2,05-2,23 (т, З Н), 1,43-1,60 (т, 2 Н), 1,29 (5, 6
Н г Т4-(2-(3-фторфеніл) 153 | 5,26 | 397 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о з сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОО) б ррт 8,60- м Кк М-(1,3,4-оксадіазол-2- 8,64 (т, 1Н), 7,61- т У-мн іл)іпіперидин-1- 7,75 (т, ЗН), 7,47- ів) карбоксамід 7,56 (т, 1Н), 4,21- 4,38 (т, 2Н), 2,78- 2,94 (т, 2Н), 2,02- 2,19 (т, ЗН), 1,38- 1,54 (т, 2Н), 1,26 5, бН коло 14-(2-(З-(дифторметил)- | 154 |21,26| 457 |Н'ЯМР (400 МГЦ, о 1-метил-1Н-піразол-4- СОсІз») б ррт 8,18- о Р іл)усульфоніл)пропан-2- 8,30 (т, 1Н), 7,68 гу а | іл)-М-(6б-метилпіридазин- (в, 1Н), 6,79-7,29
М/Н 4-іл)упіперидин-1- (т, ЗН), 4,21-4,35 й карбоксамід (т, 1Н), 3,94 (в,
ЗН), 2,46-2,64 (т,
ЗН), 2,А1 (в, ЗН), 1,92-2,12 (т, ЗН), 1,18-1,31 (т, 1Н), 1,08 (5, 6Н кв 14-(2-(З-(дифторметил)- | 155 21,26 456 /"Н'ЯМР (400 МГЦ, оо 1-метил-1Н-піразол-4- Меон-аз) б ррт о В. З іл)усульфоніл)пропан-2- 9,01 (а, 9-2,45 Гц, 1 уро з | іл)-М-(6б-метилпіридин-3- Н), 8,37 (да, м-н іл)упіперидин-1- у1-8,86, 9д2-2,51 карбоксамід Гу, 1 Н), 8,32 (5, 1
Н), 7,81 (а, 5-8,93
Гц, 1 Н), 7,07 (ї, у-52,0 ГЦ, 1Н), 4,31 (бга, 9-13,45 Гц, 2
Н), 4,04 (5, З Н), 2,88-3,03 (т, 2 Н), 2,06-2,28 (т, З Н) 2,72 (в, З Н), 1,52 (да, 9-12,53, 3,97
Гц, 2 Н), 1,32 (5, 6
Н о г Т4-(2-((З-фторфеніл) 156 | 5,26 | 412 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт
МКК М-(тіазол-2-іл)піперидин- 7,51-7,81 (т, 5 Н), (-к 1-карбоксамід 7,37 (біг 5, 1 Н), 4,31 й (рога, 9-12,84 Гц, 2
Н), 3,03 (бгї, 9-12,59 Гц, 2 Н), 2,11-2,28 (т, З Н), 1,56 (да, 91-12,70, 92-3,00 ГЦ, 2 Н), 1,29 (5,6 Н вик 14-(2-(З-(дифторметил)- | 157 |21,26| 432 |'Н'ЯМР (400 МГЦ, оо 1-метил-1Н-піразол-4- Меон-аз) б ррт о г ілусульфоніл)пропан-2- 8,63 (5, 1 Н), 8,34 ую | іл)-М-(ізоксазол-4- (в, 1 Н), 8119 (5, 1 о-7 нн іл)піперидин-1- Н), 6,95 (1, 9-54,0 карбоксамід Гу, 1Н), 4,09 (бга, 9-13,57 ГЦ, 2 Н), 3,92-3,96 (т, 1 Н), 2,78 (б, 9-12,17
Гц, 2 Н), 1,91-2,17 (т, З Н), 1,35 (до, 9-12,59, 3,91 Гц, 2
НУ, 1,16-1,24 (т, 8
Н о Е 14-(2-((З-фторфеніл) 158 | 5,26 | 396 |'Н'ЯМР (400 МГЦ, о ой (З сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт ще я М-(ізоксазол-4-іл)піпе- 8,70-8,82 (т, 1 Н), 5-х ридин-1-карбоксамід 8,45 (5, 1 Н), 7,49- 7,80 (т, 4 Н), 4,21 (бога, 9-13,45 Гц, 2
Н), 2,81-2,97 (т, 2
Н), 2,01-2,24 (т, З
Н), 1,36-1,56 (т, 2
Н), 1,28 (5,6 Н о |М-(б-хлорпіридин-З-іл)-4-| 159 | 5,26.) 440 | Н'ЯМР (400 МГц, о оЕ (7 (2-(3-фторфеніл) мМеон-аз) б ррт ую сульфоніл)пропан-2- 8,55 (а, 9-2,45 Гц, 1 м-н іл)упіперидин-1- Н), 8,01 (аа, карбоксамід 1-8,80, 9д2-2,81
Гц, 1 Н), 7,62-7,80 (т, З Н), 7,51-7,61 (т, 1 Н), 7,48 (а, 5-8,68 Гц, 1 МН), 4,28 (бг д, 9-13,57
Гц, 2 Н), 2,90 (бгі, 9-12,29 Гц, 2 Н), 2,07-2,23 (т, З Н), 1,42-1,61 (т, 2 Н), 1,29 (5,6 Н со Е ТМ-(2-хлорпіридин-4-іл)-4-| 160 | 5,26 | 440 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о чо (2-(3-фторфеніл) Меон-аз) б ррт
М 309 сульфоніл)пропан-2- 8,35 (а, 9-6,72 Гц, 1
С іл)упіперидин-1- Н), 8,02 (9, 9-2,08 сі карбоксамід Гц, 1 Н), 7,51-7,81 (т, 5 Н), 4,32 (бга, 9-13,45 Гц, 2 МН), 2,96 (Бгї, У-12,65
Гц, 2 Н), 2,09-2,27 (т, З НУ, 1,54 (да, у1-12,72, 92-2,93
Гц, 2 Н), 1,29 (в, 6
Н о 14-2-(3-фторфеніл) 161 5,26 | 436 |Н'ЯМР (400 МГЦ, о ой (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт лу М-(6-метоксипіридин-3- 7,93 (а, 9-7,09 Гц, 1 м-/ НН іл)упіперидин-1- Н), 7,50-7,66 (т, 4 карбоксамід Н), 7,40-7,49 (т, 1
Н), 7,33 (аа, уУ1-7,09, 92-1,83
Гц, 1 Н), 4,22 (бга, у-13,45 Гц, 2 Н), 4,03 (5, З Н), 2,84 (бгі, 9-12,90 Гц, 2
Н), 2,01-2,16 (т, З
Н), 1,36-1,51 (т, 2
Н), 1,17 (5, 6 Н о 42-(3-фторфеніл) 162. 5,26 | 420 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о о. у, сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОО) 5 ррт 9,01 гуд М-(6-метилпіридин-3- (9, 922,20 ГЦ, 1 Н), м-/ Н іл)упіперидин-1- 8,38 (аа, 91-8,93, карбоксамід 32-2,45 ГЦ, 1 Н), 7,69-7,85 (т, З Н), 7,62-7,68 (т, 1 Н), 7,50-7,61 (т, 1 Н), 4,32 (бг д, 9-13,45
Гц, 2 Н), 2,94 (бгі, 9-12,41 Гц, 2 Н), 2,72 (в, З Н), 2,09- 2,27 (т, З Н), 1,44- 1,61 (т, 2 Н), 1,29 5,6Н г 4-(2-((3-фторфеніл) 163. | 30 1 423 | НЯМР (400 МГу, о о (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт
Не 4-гідрокси-М-(піридазин- 9,27-9,28(5, 1Н),
М У кн д-іл)піперидин-1- 9,18-9,27 (5, 1Н),
М- що карбоксамід 8,86-8,88(а,
У-6,9Гц, 1Н), 7,58- 7,77 (т, 5Н), 5,07 (5, 1Н), 4,00-4,04 (а, уУ-13,2Гц, 2Н), 3,06- 3,13 (т, 2Н), 1,85- 1,99 (т, 4Н), 1,26 5, бН о.9 144(1-(4-ціанофеніл) 164 2 426 |'Н ЯМР (400 МГЦ, уУОоБи сульфоніл)циклобутил)- СОзОб) б ррт 9,25
МУ кн М-(піридазин-4-іл)піпе- (4, 5-08 Гц, 1Н),
М ридин-1-карбоксамід 8,88-8,87 (т, 1Н), 8,15-8,13 (т, 2Н), 8,06-8,04 (т, 2Н), 7,88-7,86 (т, 1Н), 4,29-4,26 (т, 2Н), 2,87-2,81 (т, 2Н), 2,77-2,69 (т, 2Н), 2,38-2,31 (т, 2Н), 2,05-1,81 (т, 5Н), 1,61-1,55 (т, 2Н о.9 Е | М-(піридазин-4-іл)-4-(1- 165 2 469,2 |"Н ЯМР (300 МГц,
УДО ((4-(трифторметил) ОМ5О-ав) б ррт
МУ феніл)сульфоніл)цикло- 9,27-9,26 (т, 1Н),
М бутил)піперидин-1- 9,15 (5, 1Н), 8,88- карбоксамід 8,86 (т, 1Н), 8,17- 8,14 (т, 2Н), 8,07- 8,04 (т, 2Н), 7,76- 7,73 (т, 1Н), 4,21- 4,16 (т, 2Н), 3,33- 3,16 (т, 2Н), 2,77- 2,72 (т, 2Н), 2,60- 2,57 (т, 2Н), 1,91- 1,62 (т, 5Н), 1,46- 1,34 (т, 2Н
Е Т4-фтор-4-(1-((3- 166 | 2,30 | 437,1 )/Н ЯМР (400 МГц, о ой (7, фторфеніл)сульфоніл) ОМ50-ав) б ррт
Ум у і циклобутил)-М-(піри- 9,26-9,25 (т, 1Н),
МУ кн Е дазин-4-іл)упіперидин-1- 8,88-8,86 (т, 1Н),
М- карбоксамід 7,83-7,65 (т, 5Н), 4,12-4,10 (т, 2Н), 3,00-2,94 (т, 2Н), 2,71-2,63 (т, 2Н), 2,52-2,48 (т, 2Н), 2,16-2,10 (т, 2Н), 1,98-1,75 (т, ЗН), 1,57-1,55 (т, 2Н
Е 14-(1-((3,5-дифторфеніл) 167 2 437,2 | "Н ЯМР (400 МГц, о ом сульфоніл)циклобутил)- ОМ50-ав) б ррт
Ум М-(піридазин-4- 9,27-9,26 (т, 1Н),
М У кн с Ї / Е | іл)упіперидин-1- 9,15 (5, 1Н), 8,87-
М- карбоксамід 8,86 (т, 1Н), 7,84- 7,68 (т, 4Н), 4,20- 4,16 (т, 2Н), 2,76- 2,70 (т, 2Н), 2,65- 2,62 (т, 2Н), 2,32- 2,24 (т, 2Н), 1,88- 1,69 (т, 5Н), 1,58- 1,55 (т, 2Н вк 14-2-(З-(дифторметил)- | 168 | 21 443 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОб) б ррт 9,23- о 3 іл)усульфоніл)пропан-2- 9,22 (т, 1Н), 8,86-
Я ж М. | іл)-М-(піридазин-4- 8,84 (т, 1Н), 8,29 одн ілупіперидин-1- (в, 1Н), 7,87-7,84 карбоксамід (т, 1Н), 7,05 (ї, 5-53,2 Гц, 1Н), 4,29-4,26 (т, 2Н), 4,01 (5, ЗН), 2,95- 2,89 (т, 2Н), 2,22- 2,03 (т, ЗН), 1,54- 1,147 (т, 2Н), 1,43 5, вн
Е14-(2-(3,5-дифторфеніл) | 169 | 4,26 | 425,2 | "Н ЯМР (400 МГЦ, о ом сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50-ав) б ррт
КК М-(піридазин-4- 9,28 (й, 9У-2,0 Гц,
М У кн в | іл)піперидин-1- 1Н), 9,17 (5, 1Н),
М- карбоксамід 8,88 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,83-7,74 (т, 2Н), 7,62-7,59 (т, 2Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 2,84-2,78 (т, 2Н), 2,09-2,06 (т, 1Н), 1,97-1,94 (т, 2Н), 1,41-1,32 (т, 2Н), 1,21 (5, 6Н вк 14414(З-(дифторметил)- | 170 2. | 455,2 | "Н ЯМР (400 МГЦ, о 1-метил-1Н-піразол-4- СОС») б ррт 9,38 о ор іл)усульфоніл)цикло- (5, 1Н), 8,94-8,92 "х й - |бутил)-М-(піридазин-4- (т, 1Н), 8,16-8,14 ол іл)піперидин-1- (т, 1Н), 7,94 (в, карбоксамід 1Н), 7,02 (1, У-53,6
ГЦ, 1Н), 4,40-4,36 (т, 2Н), 4,06 (5,
ЗН), 2,95-2,91 (т, 2Н), 2,79-2,68 (т, 2Н), 2,63-2,57 (т, 2Н), 2,31-2,24 (т,
ЗН), 2,11-2,05 (2Н), 1,93-1,82 (т, 2Н), 1,68-1,62 (т, 2Н об МЕ |М-(піридазин-4-іл)-4-(2-..1.171 26 | 458,1 | "Н ЯМР (300 МГЦ, ог атая ((6-(трифторметил) ОМ5О-ав) б ррт
МУ кн піридин-3-іл)сульфоніл) 9,28-9,27 (т, 1Н),
М пропан-2-іл)піперидин-1- 9,19-9,17 (т, 2Н), карбоксамід 8,88-8,86 (т, 1Н), 8,58-8,54 (т, 1Н), 8,23-8,20 (т, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 424-420 (т, 2Н), 2,87-2,79 (т, 2Н), 2,13-1,97 (т, ЗН), 1,44-1,40 (т, 2Н), 1,23 (5, 6Н с.р м 142 метил-тн- 172 14,26 1 393 ГН'ЯМР (300 МГЦ,
КМ імідазол-4-іл)сульфоніл) СОзОб) б ррт 9,23-
М У мн пропан-2-іл)-М-(піри- 9,22 (т, 1Н), 8,86-
М- дазин-4-іл)упіперидин-1- 8,84 (т, 1Н), 7,86- карбоксамід 7,82 (т, ЗН), 4,28- 4,24 (т, 2Н), 3,82 (з, ЗН), 2,92-2,86 (т, 2Н), 2,17-2,09 (т, ЗН), 1,50-1,46 т, 2Н), 1,30 (5, 6Н оо не 14-00 -метил-тН- 173.12 1 405 | НЯМР(ЗООМГу,
Ук 5-4 м, імідазол-4-іл)сульфоніл) СОСІв) б ррт 9,23-
МУ. кн ол циклобутил)-М-(піри- 9,22 (т, 1Н), 8,89
М- дазин-4-іл)упіперидин-1- (а, У-6,3 Гц, 1Н), карбоксамід 8,30 (ре 5, 1Н), 8,00- 7,97 (т, 1Н), 7,60- 7,56 (т, 2Н), 4,52- 4,27 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 2,87-2,70 (т, 4Н), 2,24-2,18 (т, ЗН), 2,16-2,11 (т, 2Н), 1,90-1,682 (т, 2Н), 1,79-1,59 т, 2Н о М 4-(1-(1-метил-1 Н- 174 2 405 | Н'ЯМР (400 МГц, о ва І піразол-5-іл)сульфоніл) СОС) б ррт 9,21
Я іл я циклобутил)-М-(піри- (9, 9-24 ГЦ, 1Н),
М У кн дазин-4-іл)піперидин-1- 8,92-8,90 (т, 1Н),
М- карбоксамід 8,05-8,03 (т, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,36-4,32 (т, 2Н), 4,17 (в, ЗН), 2,91-2,85 (т, 2Н), 2,59-2,53 (т, 2Н), 2,31-2,26 (т, 2Н), 2,11-2,02 (т, ЗН), 1,83-1,81 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2Н о М (ч(Д-метилтн- 175.21 411 "НЯМР(З00 МГЦ, о о58- піразол-5-іл)усульфоніл) СОСІз) б ррт 8,70 м-8 я циклобутил)-М-(1,2,3- (ре в, 1Н), 7,69 (з, ї у-тн тіадіазол-5-іл)піперидин- 1Н), 6,89-6,82 (т, м 1-карбоксамід 2Н), 4,37-4,33 (т, 2Н), 4,18 (з, ЗН), 2,96-2,84 (т, 2Н), 2,63-2,53 (т, 2Н), 2,30-2,23 (т, 2Н), 2,10-2,02 (т, ЗН), 1,79-1,63 (т, 4Н оо є /ТМ-(З-хлорпіридин-4-іл)-4-| 176 | 5,26 | 440 |'Н'ЯМР (400 МГЦ, о СУ (2-(З-фторфеніл) Меон-аз) б ррт лк ОО сульфоніл)пропан-2- 8,82 (в, 1 Н), 8,44-
У іл)піперидин-1- 8,52 (т, 1 Н), 8,37-
СІ карбоксамід 8,43 (т, 1 Н), 7,48- 7,78 (т, 4 Н), 426 (бога, у-12,91 Гц, 2
Н), 2,93-3,13 (т, 2
Н), 2,07-2,26 (т, З
Н), 1,49-1,70 (т, 2
Н), 1,27 (5,5 Н бо є 14-(2-((З-фторфеніл) 177 | 5,26 | 424 |"Н'ЯМР (400 МГЦ, о сш сульфоніл)пропан-2-іл)- Меон-аз) б ррт їж 307 М-(3-фторпіридин-4- 8,74 (ог в, 1 Н),
СУ ілупіперидин-1- 8,33-8,48 (т, 2 Н),
Е карбоксамід 7,49-7,79 (т, 4 Н), 4,27 (рід, У-12,91
Гц, 2 Н), 2,97 (бгі, 9-12,91 Гц, 2 Н), 2,08-2,24 (т, З Н), 1,50-1,65 (т, 2 Н), 1,93 (5,1 Н) 1,27 (5, вн о Е 14-(3,3-дифтор-2-((3- 178 | 5,26 | 457 |'Н'ЯМР (400 МГЦ, о ох - фторфеніл)сульфоніл) СОСІв) б ррт 10,41
М Ум бутан-2-іл)-М-(піридазин- (Бг. 5., 1Н), 9,56 (5,
М ун Ше 4-іл)піперидин- 1- 1Н), 8,74-8,82 (т, - Е карбоксамід 1Н), 8,60-8,72 (т, 1Н), 7,61-7,95 (т,
ЗН), 7,52 (ї, 5-9,20
Гц, 1Н), 4,36-4,53 (т, 2Н), 2,87-3,05 (т, 2Н), 2,27-2,А1 (т, 1Н), 2,06-2,19 (т, 2Н), 1,42-1,60 т, 2Н), 1,24 (в, 6Н о. ТА-(2-(4-ціанофеніл) 179 | 3,26 | 420,1 | "Н ЯМР (300 МГЦ, в Уют сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзО0) б ррт 8,46 й /-в М-(1,2,3-тіадіазол-5- (5, 1Н), 8,05-7,9 (т, іл)упіперидин-1- АН), 4,25-4,21 (т, карбоксамід 2Н), 2,97-2,89 (т, 2Н), 2,18-2,08 (т,
ЗН), 1,53-1,44 (т, 2Н), 1,23 (5, 6Н о.9 4-(2-((4-ціанофеніл) 180 | 3,26 | 4141 | "Н ЯМР (400 МГЦ, чо сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОВ) б ррт 9,23-
МУ нн М-(піридазин-4- 9,22 (т, 1Н), 8,86-
М- іл)упіперидин-1- 8,84 (т, 1Н), 8,07- карбоксамід 8,01 (т, 4Н), 7,87- 7,84 (т, 1Н), 4,29- 4,26 (т, 2Н), 2,94- 2,88 (т, 2Н), 2,19- 2,09 (т, ЗН), 1,56- 1,45 (т, 2Н), 1,26 5, вн о.9 Е | М-(піридазин-4-іл)-4-(2- 181 4,26 | 457,2 | Н ЯМР (400 МГц, кова ((4-(трифторметил) ОМ5О-дв) б ррт
М У феніл)сульфоніл)пропан- 9,28-9,27 (т, 1Н),
М- 2-іл)піперидин-1- 9,17 (5, 1Н), 8,88- карбоксамід 8,86 (т, 1Н), 8,09- 8,04 (т, 4Н), 7,76- 7,74 (т, 1Н), 4,23- 4,20 (т, 2Н), 2,84- 2,78 (т, 2Н), 2,08- 1,96 (т, ЗН), 1,41- 1,33 (т, 2Н), 1,19 5, бН о. Е ОО М-(1,2,3-тіадіазол-б-іл)-4-| 182 | 4,26 | 463 | Н'ЯМР (400 МГц, в уко (2-(4-(трифторметил) ОМ5О-д) б ррт й /- феніл)сульфоніл)пропан- 10,9 (т, 1Н), 8,53
М 2-ілупіперидин-1- (в, 1Н), 8,09-8,04 карбоксамід (т, 4Н), 4,22-4,18 (т, 2Н), 2,92-2,85 (т, 2Н), 2,09-2,01 (т, ЗН), 1,42-1,35 т, 2Н), 1,18 (6Н
С 4-(2-(1-етил-1Н-піразол-| 183 | 4,26 | 412,9 | "Н ЯМР (400 МГц, о. Мк 5-іл)усульфоніл)пропан-2- ОМ50О-ав) б ррт о) 5-51 іл)-М-(1,2,3-тіадіазол-5- 10,8 (ріг 5, 1Н), 8,53 м-8 я а іл)піперидин-1- (5, 1Н), 7,77-7,76 й Ин карбоксамід (т, 1Н), 6,94-6,93 (т, 1Н), 4,47-4 41 (т, 2Н), 4,23-4,20 (т, 2Н), 2,93-2,87 (т, 2Н), 2,17-2,08 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 2Н), 1,41-1,33 т, 5Н), 1,20 (6Н
С 4-(2-(1-етил-1Н-піразол-| 184 | 4,26 | 406 |'Н'ЯМР (400 МГц, 0.9 Мк 5-іл)усульфоніл)пропан-2- ОМ50О-ав) б ррт (о) 5-1 іл)-М-(піридин-4- 8,92 (т, 1Н), 8,30-
Я Кк іл)упіперидин-1- 8,29 (т, 2Н), 7,76
М У кн карбоксамід (в, 1Н), 7,48-7,46 (т, 2Н), 6,93 (в, 1Н), 447-442 (т, 2Н), 4,23-4,20 (т, 2Н), 2,82-2,76 (т, 2Н), 2,13-2,08 (т, 1Н), 1,93-1,89 (т, 2Н), 1,А1-1,30 (т,
БН), 1,18 (5, 6Н чі 4-(2-(1-етил-1Н-піразол-| 185 | 4,26 | 407 |'Н'ЯМР (300 МГц, 0-9 ММ 5-іл)усульфоніл)пропан-2- ОМ50О-ав) б ррт (в) 5-1 іл)-М-(піридазин-4- 9,27 (5, 1Н), 9,17 (5,
Я КК ілупіперидин-1- 1Н), 8,88 (4, 94-5,7 ко карбоксамід гц, 1Н), 7,76-7,73 (т, 2Н), 6,93-6,92 (т, 1Н), 447-440 (т, 2Н), 4,24-4,19 (т, 2Н), 2,86-2,78 (т, 2Н), 2,16-2,08 (т, 1Н), 1,94-1,90 (т, 2Н), 1,41-1,35 т, 5Н), 1,21 (5, 6Н о ХМ 4-(2-(1,3-диметил-1 Н- 186 |/|23, 26 | 406,1 |"Н ЯМР (300 МГц, о ви піразол-5-іл)усульфоніл) ОМ5О-йв) б ррт лк іх пропан-2-іл)-М-(піридин- 8,87 (8, 1Н), 8,25-
МУ мн 4-іл)піперидин-1- 8,23 (т, 2Н), 7,48- карбоксамід 7,41 (т, 2Н), 6,67 (в, 1Н), 418-414 (т, 2Н), 3,94 (в,
ЗН), 2,79-2,70 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,09-2,01 (т, 1Н), 1,89-1,84 (т, 2Н), 1,35-1,27 (т, 2Н), 1,23 (5, 6Н о ХМ 4-(2-(1,3-диметил-1 Н- 187 |23, 26 | 407,1 |"Н ЯМР (300 МГц, о ви піразол-5-іл)усульфоніл) ОМ5О-йв) б ррт 7 іх пропан-2-іл)-М-(піри- 9,23-9,22 (т, 1Н),
М У мн дазин-4-іл)піперидин-1- 9,12 (г 5, 1Н), 8,83- й карбоксамід 8,81 (т, 1Н), 7,72- 7,69 (т, 1Н), 6,68 (в, 1Н), 4,19-4,15 (т, 2Н), 3,94 (в,
ЗН), 2,83-2,75 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,114-2,03 (т, 1Н), 1,90-1,86 (т, 2Н), 1,38-1,29 (т, 2Н), 1,17 (в, 6Н о ХМ 4-(2-(1,3-диметил-1 Н- 188 |23,26| 413 | Н'ЯМР (300 МГц, о оз Фі піразол-5-іл)усульфоніл) ОМ50О-ав) б ррт мВ нн пропан-2-іл)-М-(1,2,3- 10,8 (ог 5, 1Н), 8,49 й ун тіадіазол-5-іл)піперидин- (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 1-карбоксамід 4,18-4,14 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 2,90- 2,82 (т, 2Н), 2,17 (в, ЗН), 2,12-2,03 (т, 1Н), 1,92-1,88 (т, 2Н), 1,38-1,30 т, 2Н), 1,16 (5, 6Н о ме 4-(2-(піразоло|1,5- 189 | 4,26 | 42911 |" Н ЯМР (300 МГц, о яд а|піридин-б-ілсульфоніл) ОМ5О-дв) б ррт
Я ЖК -/ | пропан-2-іл)-М- 9,27 (в, 1Н) 9,16- мо з-тн (піридазин-4- 9,14 (т, 2Н), 8,88- іл)упіперидин-1- 8,86 (т, 1Н), 8,31- карбоксамід 8,30 (М, 1Н), 7,92- 7,89 (т, 1Н), 7,76- 7,73 (т, 1Н), 7,46- 7,АЗ (т, 1Н), 6,86 (в, 1Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 2,86-2,78 (т, 2Н), 2,10-1,98 (т, ЗН), 1,38-1,30 т, 2Н), 1,25 (5, 6Н в 4-(2-(2-метоксипіридин- | 190 | 4,26 | 420 |'Н'ЯМР (300 МГц, 0.9 д-М З-іл)усульфоніл)пропан-2- СОЗОБ) б ррт (о) Р (0 іл)-М-(піридазин-4- 9,23-9,22 (т, 1Н), и іл)піперидин-1- 8,86-8,84 (т, 1Н), он карбоксамід 8,48-8,46 (т, 1Н), 8,22-8,20 (т, 1Н), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,21-7,18 (т, 1Н), 4,30-4,26 (т, 2Н), 4,05 (5, ЗН), 2,93- 2,87 (т, 2Н), 2,22- 2,11 (т, ЗН), 1,53- 1,42 (т, 2Н), 1,30 5, бН о 2 тр|4-(2-(піразоло|1,5- 191 4,26 | 42911 |" Н ЯМР (300 МГц, о о58 Й з-м а|Іпіридин-5-ілсульфоніл) ОМ50О-ав) б ррт го - пропан-2-іл)-М- 9,27-9,26 (т, 1Н),
М (піридазин-4-іл)піпе- 9,16 (рег 5, 1Н), 8,91- ридин-1-карбоксамід 8,85 (т, 2Н), 8,35 (5, 1Н), 8,24-8,23 (т, 1Нн), 7,76-7,73 (т, 1Нн), 7,16-7,13 (т, 1Н), 7,05-7,04 (т, 1Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 2,85-2,77 (т, 2Н), 2,12-1,97 (т, ЗН), 1,42-1,30 т, 2Н),.24 (5, 6Н о Мо 1 Я2(-метил-тН- 192. | 4,26 | 393,1 ГН 'ЯМР (300 МГЦ, о 55-Ї піразол-5-іл)усульфоніл) ОМ50О-ав) б ррт
Я К пропан-2-іл)-М- 9,27-9,26 (т, 1Н),
М У кн (піридазин-4-іл)піпе- 9,17 (5, 1Н), 8,88-
М- ридин-1-карбоксамід 8,85 (т, 1Н), 7,76- 7,71 (т, 2Н), 6,96- 6,95 (т, 1Н), 4,24- 4,19 (т, 2Н), 4,07 (5, ЗН), 2,87-2,72 (т, 2Н), 2,15-2,08 (т, 1Н), 1,95-1,91 (т, 2Н), 1,43-1,30 т, 2Н), 1,22 (5, 6Н о Мо 120 метил-тн- 193 | 4,26 | 399 ГН'ЯМР (300 МГу, о оз -ї піразол-5-іл)усульфоніл) ОМ50О-ав) б ррт
Х І : м-8 Кк пропан-2-іл)-М-(1,2,3- 10,9 (біг 5, 1Н), 8,53 ї ун тіадіазол-5-іл)піперидин- (5, 1Н), 7,71 (а, м 1-карбоксамід 9-1,8 Гц, 1Н), 6,96 (4, 9-21 ГЦ, 1Н), 4,23-4,18 (т, 2Н), 4,07 (з, ЗН), 2,95- 2,86 (т, 2Н), 2,17- 2,09 (т, 1Н), 1,97- 1,92 (т, 2Н), 1,43- 1,32 (т, 2Н), 1,21 5, бН о М. 14-2-(1-метил-тН- 194 14,26 | 392 ГН'ЯМР (300 МГу, о 8-4 піразол-5-іл)усульфоніл) рМ50-йв) б ррт
Я Кк пропан-2-іл)-М-(піридин- 8,91 (в, 1Н), 8,30-
М У ін 4-іл)піперидин-1- 8,28 (т, 2Н), 7,72- -5еВ52ш карбоксамід 7,71 (т, 1Н), 7,47- 7,45 (т, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 4,23-4,18 (т, 2Н), 4,07 (в,
ЗН), 2,83-2,75 (т, 2Нн), 2,14-2,07 (т, 1Н), 1,93-1,89 (т, 2Н), 1,40-1,29 (т, 2Н), 1,21 (в, 6Н
КЕ 0 |М-(піридазин-4-іл)-4-(2-. | 195 | 4,26 | 457,1 "Н ЯМР (300 МГЦ, де ((2-«трифторметил) СОзОБ) б ррт 9,23- о о феніл)сульфоніл)пропан- 9,22 (т, 1Н), 8,85-
Я Кк 2-іл)піперидин-1- 8,83 (т, 1Н), 8,20-
М У карбоксамід 8,17 (т, 1Н), 8,06- й 8,02 (т, 1Н), 7,93- 7,83 (т, ЗН), 4,30- 4,26 (т, 2Н), 2,98- 2,90 (т, 2Н), 2,41- 2,34 (т, 1Н), 2,10- 2,00 (т, 2Н), 1,56- 1,46 (т, 2Н), 1,23 5, вн о 4-(2-(4-ціано-2- 196 | 4,26 1 428 | Н'ЯМР (400 МГу, о 3 0 -м метилфеніл)сульфоніл) СОС») б ррт 9,56 ет й пропан-2-іл)-М-(піри- (а, 9-2,35 Гц, 1Н),
КУ Мн дазин-4-іл)піперидин-1- 8,77 (9, 9-7,04 ГЦ, карбоксамід 1Н), 8,65 (аа, 9-2,54, 6,85 Гц, 1Н), 8,09 (а, 5-8,22
Гц, 1Н), 7,63-7,75 (т, 2Н), 7,19-7,27 (т, 1Н), 6,77-6,87 (т, 1Н), 4,37-4,54 (т, 2Н), 3,07-3,24 (т, 1Н), 2,86-3,09 (т, ЗН), 2,48-2,62 (т, 1Н), 2,06-2,20 (т, 1Н), 1,69-1,80 (т, 1Н), 1,43-1,63 (т, 2Н), 1,35 (Її,
У-7,43 Гц, ЗН), 1,15 (а, 9-7,04 Гц, ЗН) сі 4-(2-(2-хлорфеніл) 197 | 4,26 1 423 |Н'ЯМР (300 МГу, о о-й (З сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОО) б ррт 9,20- и М-(піридазин-4- 9,19 (т, 1Н), 8,83-
М ун іл)піперидин-1- 8,81 (т, 1Н), 8,04- к- карбоксамід 8,01 (т, 1Н), 7,84- 7,81 (т, 1Н), 7,69- 7,52 (т, ЗН), 4,27- 4,23 (т, 2Н), 2,94- 2,86 (т, 2Н), 2,29- 2,21 (т, 1Н), 2,12- 2,08 (т, 2Н), 1,53- 1,40 (т, 2Н), 1,20 5, вн
0.9 лем |4-(2-(1-метил-1 Н- 198 | 4,26 | 3921 |"Н ЯМР (300 МГц,
У піразол-4-іл)усульфоніл) СОзОб) б ррт 8,43
МУ тн пропан-2-іл)-М-(піридин- (а, У-7,5 Гц, 2Н), - 4-іл)піперидин-1- 8,16 (5, 1Н), 7,93 (а, карбоксамід 9-7,5 Гц, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 4,28-4,23 (т, 2Н), 3,94 (5,
ЗН), 2,96-2,88 (т, 2Н), 2,12-2,05 (т,
ЗН), 1,54-1,41 (т, 2Н), 1,25 (5, 6Н о. лем |4-(2-(1-метил-1Н- 199 | 4,26 | 393 | Н'ЯМР (400 МГц,
СУК піразол-4-іл)усульфоніл) СОзОО) б ррт 9,25
МУ кн пропан-2-іл)-М- (а, У-2,8 Гц, 1Н),
М- (піридазин-4- 8,87 (9, 9-6,0 Гу, іл)упіперидин-1- 1Н), 8,21 (5, 1Н), карбоксамід 7,88-7,86 (т, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 4,30- 4,27 (т, 2Н), 3,99 (5, ЗН), 2,96-2,89 (т, 2Н), 2,14-2,09 (т, ЗН), 1,54-1,44 т, 2Н), 1,30 (5, 6Н чу 4-(1-((2-ціанофеніл) 200 | 3,2 | 412,1 ІН 'ЯМР (400 МГЦ, о сульфоніл)циклопропіл)- СОзОр) б ррт 9,27 о о М-(піридазин-4- (5, 1Н), 9,11-9,09
Я і З ілупіперидин-1- (т, 1Н), 8,35-8,33
М У зн карбоксамід (т, 1Н), 8,22-8,20 й (т, 1Н), 8,11-8,09 (т, 1Н), 7,99-7,91 (т, 2Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 2,28-2,22 (т, 1Н), 1,81-1,78 (т, 2Н), 1,70-1,67 (т, 2Н), 1,26-1,16 т, 4Н
Му 4-(2-(2-ціанофеніл) 201 3,26 | 41911 |"Н ЯМР (400 МГц, о сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт о оз М-(ізотіазол-5-іл)піпе- 8,21-8,18 (т, 1Н), м-8 і -- ридин-1-карбоксамід 8,11-8,07 (т, 2Н),
Й /-мн 8,01-7,95 (т, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 4,23- 4,19 (т, 2Н), 2,90- 2,82 (2Н), 2,17-2,13 (т, 1Н), 2,02-1,98 (т, 2Н), 1,45-1,30 т, 2Н), 1,24 (5, 6Н 0.9 М-(піридин-4-іл)-4-(1-(0-. | 202 2. 1740071 | "Н'ЯМР (400 МГЦ, о У толілсульфоніл)цикло- СОзОб) б ррт 8,28 гужоь пропіл)піперидин-1- (9, 9-6,4 Гц, 2Н), - карбоксамід 8,03-8,01 (т, 1Н), 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,А6-7,АА (т, 4Н), 4,13-А410 (т, 2Н), 2,73-2,67 (т, 5Н), 2,01-1,98 (т, 1Н), 1,68-1,65 (т, 2Н), 1,50-1,47 (т, 2Н), 1,19-1,09 (АН є 14-(1-(3,5-дифторфеніл) | 203 20 427,9 ГН'ЯМР (300 МГЦ, о о. сульфоніл)циклопропіл)- СОзОбО) б ррт 8,06 в КН М-(ізотіазол-5-іл)піпе- (5, 1Н), 7,60-7,53 1 Ин в | ридин-1-карбоксамід (т, 2Н), 7,42-7,35 (т, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 412-4,08 (т, 2Н), 2,87-2,78 (т, 2Н), 2,14-2,04 (т, 1Н), 1,69-1,65 (т, 2Н), 1,53-1,49 (т, 2Н), 1,18-1,04 (т, 4н чу 4-(2-((2-ціанофеніл) 204 | 3,26 | 414,2 | Н ЯМР (300 МГЦ, о ! сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОр) б ррт 9,25 о о М-(піридазин-4-іл)піпе- (ад, 9-21 Гц, 1Н),
Я і-ї ридин-1-карбоксамід 8,87-8,85 (т, 1Н),
М У кн 8,15-8,07 (т, 2Н),
М 7,99-7,85 (т, ЗН), 4,32-4,28 (т, 2Н), 3,08-2,92 (т, 2Н), 2,31-2,15 (т, ЗН), 1,60-1,47 (т, 2Н), 1,29 (5, 6Н о У М-(піридазин-4-іл)-4-(1- | 205 2 471 Гн ЯМ (300 МГЦ, ох (7 ((4-«трифторметокси) ОМ50-дв) 6 ррт
З НОЮ 7 феніл)сульфоніл)цикло- 9,23 (а, 9-1,8 Гц,
Ко) пропіл)піперидин- 1- 1Н), 9,09 (рг 5, 1Н), карбоксамід 8,85-8,83 (т, 1Н), 8,09-8,06 (т, 2Н), 7,72-7,64 (т, ЗН), 4,20-418 (т, 2Н), 3,71-2,58 (т, 2Н), 2,10-2,08 (т, 1Н), 1А1-1,37 (т, 4Н), 1,11-1,06 (т, 4Н о У, М-(піридин-4-іл)-4-(1-((4- | 206 2. 14701 | "Н'ЯМР (300 МГЦ, о ох -47-9 (трифторметокси)феніл) рМ50-йв) б ррт 7 У сульфоніл)циклопропіл) 8,80 (5, 1Н), 8,28-
МУ ж піперидин-1-карбоксамід 8,26 (т, 2Н), 8,09- 8,06 (т, 2Н), 7,66- 7,63 (т, 2Н), 7,44- 7,42 (т, 2Н), 4,20- 4,16 (т, 2Н), 2,70- 2,66 (т, 2Н), 2,11- 2,06 (т, 1Н), 1,435- 1,40 (т, 4Н), 1,11- 0,98 (т, 4Н о у М-(ізотіазол-5-іл)-4-(1-((4-і. 207 2 476 смс (300 МГц, о оф ( ) о (трифторметокси)феніл) ОМ50-дв) 6 ррт м-8 інд сульфоніл)циклопропіл) 10,4 (г 5, 1Н), 8,09-
Ії Ин піперидин-1-карбоксамід 8,05 (т, ЗН), 7,66- 7,63 (т, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 4,08-4,04 (т, 2Н), 2,77-2,69 (т, 2Н), 2,10-2,02 (т, 1Н), 1,50-1,38 (т, 4Н), 1,14-1,07 т, 4Н сі 4-(2-(2-хлорфеніл) 208 1 3,26 | 4281 ПН 'ЯМР (400 МГу, 0-5 сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОб) 5 ррт 8,21- в 05-Е М-(ізотіазол-5-іл)піпе- 8.20 (т, тн, 8,08. 1 /-чн ридин-1-карбоксамід вве то ех 7,57 (т, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 4,29-4,6-26 (т, 2Н), 3,02-2,95 (т, 2Н), 2,34-2,28 (т, 1Н), 2,17-2,14 (т, 2Н), 1,56-1,45 т, 2Н), 2,28 (5, 6Н -2-(2-ці і 3,26 | 413,2 "Н ЯМР (400 МГЦ,
М г (2-(2 ціанофеніл) | 209 оМеО о рот ульфоніл)пропан-2г-іл) о М-(піридин-4-іл)піпе- 8,90 (5, 1Н), 8,29-
З Й -1-карбоксамід 8,28 (т, 2Н), 8,21- гук ш 8,19 (т, 1Н), 8,10- що 8,08 (т, 1Н), 8,02- 7,98 (т, 2Н), 7,47- 7,А6 (т, 2Н), 4,23- 4,19 (т, 2Н), 2,83- 2,76 (т, 2Н), 2,12- 2,10 (т, 1Н), 1,99- 1,96 (т, 2Н), 1,40- 1,35 (т, 2Н), 1,24 5, вн є 14-(2-((3,5-дифторфеніл) | 210 | 4,26 | 430 | "Н'ЯМР (400 МГЦ, о з сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОбО) б ррт виз -8 жд 4 М-(ізотіазол-Б-іл)піпе- (в, 1Н), Тв, 1 и-чн Е Гридин-1-карбоксамід тні Вб е 1Н), 4,29-4,26 (т, 2Н), 2,99-2,93 (т, 2Н), 224-211 (т,
ЗН), 1,55-1,46 (т, 2Н), 1,28 (5, 6Н в Т4-(2-((3-фторфеніл) 211 15,26 | 413 ГН'ЯМР (400 МГу, о (7, сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОЮ) б ррт 8,55
У М-(1,2,3-тіадіазол-Б- (в, 1Н), 7,62-7,78
МУ. кн іл)піперидин-1- (т, ЗН), 749-760
Мов карбоксамід (т, 1Н), 4,23-4, (т, 2Н), 2,92-3,06 (т, 2Н), 2,10-2,27 (т, ЗН), 1,45-1,60 т, 2Н), 1,28 (5, 6Н 0.9 М-(піридин-4-іл)-4-(2-(0-. | 212 | 4,26. 40271 |! "Н 'ЯМР (300 МГЦ, о В толілсульфоніл)пропан- рМ50-йв) б ррт
Зх м - 2-іл)піперидин-1- 8,90 (5, 1Н), 8,30-
Ме карбоксамід 8.27 (т, 2Н), 7,83- 7,80 (т, 1Н), 7,64- 7,61 (т, 1Н), 7,50- 7,А5 (т, АН), 4,22- 4,18 (т, 2Н), 2,77- 2,73 (т, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 2,20-2,18 (т, 1Н), 1,96-1,92 (т, 2Н), 1,36-1,30 т, 2Н), 1,14 (в, 6Н о. М-(ізотіазол-5-іл)-4-(2-(0-| 213 | 4,26 | 408,1 | "Н ЯМР (300 МГЦ, о на ) толілсульфоніл)пропан- ОМ50О-ав) б ррт м-З Я - 2-іл)піперидин-1- 10,5 (5, 1Н), 8,12- и карбоксамід 8,11 (т, 1Н), 7,83- 7,80 (т, 1Н), 7,66- 7,61 (т, 1Н), 7,50- 7,45 (т, 2Н), 6,82 (5, 1Н), 421-417 (т, 2Н), 2,89-2,80 (т, 2Н), 2,58 (в,
ЗН), 2,20-2,17 (т, 1Н), 1,98-1,94 (т, 2Н), 1,39-1,35 (т, 2Н), 1,15 (5, 6Н г14-(2-((3-фторфеніл) 214 | 5,26 | 420,1 ГН 'ЯМР (400 МГЦ, о о? (7, сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт - М-(З-метилпіридин-4- 8,25-8,20 (т, 2Н),
МУ мн іл)упіперидин-1- 8,06 (5, 1Н), 7,77- - карбоксамід 7,65 (т, 4Н), 7,43- 7,42 (т, 1Н), 4,17- 4,13 (т, 2Н), 2,80- 2,74 (т, 2Н), 2,16 (5, ЗН), 2,07-1,92 (т, ЗН), 1,41-1,30 т, 2Н), 1,18 (5, 6Н оо М-(ізотіазол-5-іл)-4-(2-((2-і 215 | 4,26 | 424 |Н ЯМР (300 МГЦ, (в) на метоксифеніл)сульфо- СОзОО) б ррт 8,12 м-8 6 - нілупропан-2- (в, 1Н), 7,86-7,83
І ин 900 Гіл)піперидин-1- (т, 1Н), 7,73-7,68 карбоксамід (т, 1Н), 7,28-7,26 (т, 1Н), 7,19-7,14 (т, 1Н), 6,85-6,84 (т, 1), 4,27-4,22 (т, 2Н), 3,94 (в,
ЗН), 2,95-2,87 (т, 2Н), 2,24-2,0 (т,
ЗН), 1,51-1,40 (т, 2Н), 1,23 (5, 6Н о.9 4-(2-(2-метоксифеніл) 216 | 4,26 | 418,1 | Н ЯМР (300 МГц,
У сульфоніл)пропан-2-іл)- СОзОб) б ррт 8,29-
МУ мн с М-(піридин-4- 8,27 (т, 2Н), 7,87- - х іл)упіперидин-1- 7,84 (т, 1Н), 7,74- карбоксамід 7,69 (т, 1Н), 7,50- 7,48 (т, 2Н), 7,28- 7,26 (т, 1Н), 7,19- 7,14 (т, 1Н), 4,29- 4,24 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 2,91-2,82 (т, 2Н), 2,22-2,09 (т, ЗН), 1,51-1,40 т, 2Н), 1,29 (5, 6Н є ТА-(1-((З-фторфеніл) 217 2 410. ГН'ЯМР (400 МГу, о о? (7 сульфоніл)циклопропіл)- СОзО0) б ррт 8,18 в де М-(ізотіазол-5-іл)піпе- (5, 1Н), 7,81-7,79 1 /-чн ридин-1-карбоксамід (т, 1Н), 7,73-7,68 (т, 2Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 415-412 (т, 2Н), 2,89-2,83 (т, 2Н), 2,16-2,09 (т,
ІН), 1,70-1,67 (т, 2Н), 1,56-1,55 (т, 2Н), 1,20-1,10 (т, 4н в Т4-(2-((3-фторфеніл) 218 | 5,26 | 412,1 | "Н ЯМР (400 МГЦ, о о? (7 сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт в да М-(ізотіазол-5-іл)піпе- 10,5 (5, 1Н), 8,11 (в, 1 /-чн ридин-1-карбоксамід 1Н), 7,75-7,65 (т,
АН), 6,82 (5, 1Н), 4,20-4,16 (т, 2Н), 2,85-2,79 (т, 2Н), 2,03-1,93 (т, ЗН), 1,35-1,91 (т, 2Н), 1,17 (в, 6Н фе (о) 4-(2-(3-фторфеніл) 219 | 5,26 ) 420,2 | Н ЯМР (300 МГц, с мк во сульфоніл)пропан-2-іл)- ОМ50О-ав) б ррт 5; в | М-метил-М-(піридин-4- 8,33-8,31 (т, 2Н),
У ілупіперидин-1- 7,77-7,63 (т, 4Н), карбоксамід 6,92-6,90 (т, 2Н), 3,85-3,80 (т, 2Н), 3,11 (в, ЗН), 2,82- 2,74 (т, 2Н), 1,99- 1,87 (т, ЗН), 1,38- 1,23 (т, 2Н), 1,16 5, бН о. -МЕ | М-(ізоксазол-З-іл)-4-(2- 220 4,7 447 | Н ЯМР (300 МГц, м Угукку ((6-(трифторметил) ОМ5О-ав) б ррт
Ан піридин-3-іл)усульфо- 9,70 (в, 1Н), 9,18- ніл)пропан-2- 9,17 (т, 1Н), 8,65 іл)упіперидин-1- (5, 1Н), 8,57-8,56 карбоксамід (т, 1Н), 8,22-8,19 (т, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 4,24-4,20 (т, 2Н), 2,80-2,71 (т, 2Н), 2,08-1,92 (т,
ЗН), 1,40-1,27 (т, 2Н), 1,22 (5, 6Н о. и-М | М-(піридазин-4-іл)-4-(2-.| 221 4,7 | 458 | "Н 'ЯМР (300 МГЦ, агат ((6-(трифторметил) ОМ5О-дв) б ррт
МУ зн піридин-3-іл)суль- 9,28-9,27 (т, 1Н),
М- фоніл)пропан-2- 9,19-9,17 (т, 2Н), іл)упіперидин-1- 8,88-8,86 (т, 1Н), карбоксамід 8,58-8,54 (т, 1Н), 8,23-8,20 (т, 1Н), 7,77-7,7А (т, 1Н), 424-420 (т, 2Н), 2,87-2,79 (т, 2Н), 2,13-1,97 (т, ЗН), 1,44А-1,32 (т, 2Н), 1,23 (5, 6Н
Е Т4-(1-фтор-1-((3- 222 1 5,6 | 401 ГН'ЯМР (400 МГу, о зе фторфеніл)сульфоніл) СОзОО) б ррт 8,45- м УК етил)-М-(1,3,4- 8,58 (т, 1Н), 7,77 1 У мін Е оксадіазол-2-іл)піпе- (5, ЗН), 7,52-7,62 (в) ридин-1-карбоксамід (т, 1Н), 4,25-4,45 (т, 2Н), 2,79-2,95 (т, 2Н), 2,44-2,56 (т, 1Н), 2,16-2,28 (т, 1Н), 1,76-1,90 (т, 1Н), 1,40-1,64 т, 5Н
Е ГТ4-(1-фтор-1-((3-фтор- 223 | 5,6 | 427,6 | "Н ЯМР (400 МГу, ко (т феніл)сульфоніл)етил)- СОзОО) б ррт 8,40
УК М-(5-фторпіридин-3- (5, 1Н), 8,05-8,10 уж Е ілупіперидин-1- (т, 1Н), 7,83-7,90
М- карбоксамід (т, 1Н), 7,64-7,81 (т, ЗН), 7,53-7,62 (т, 1Н), 4,23-4,35 (т, 2Н), 2,85-2,97 (т, 2Н), 2,46-2,59 (т, 1Н), 2,20-2,29 (т, 1Н), 1,81-1,91 (т, 1Н), 1,43-1,63 т, 5Н
Е 14-(1-фтор-1-((З-фтор- 224 | 5,6 | 101 | Н'ЯМР (400 МГу, о (т феніл)сульфоніл)етил)- СОзОО) б ррт 8,54- і М-(піридин-3- 8,61 (т, 1Н), 8,16
ТУ кн Е ілупіперидин-1- (4, 24-4,77 ГЦ, 1Н),
М- карбоксамід 7,86-7,94 (т, 1Н), 7,77 (т, ЗН), 7,52- 7,63 (т, 1Н), 7,30- 7,40 (т, 1Н), 4,22- 4,36 (т, 2Н), 2,84- 2,97 (т, 2Н), 2,45- 2,60 (т, 1Н), 2,19- 2,30 (т, 1Н), 1,81- 1,92 (т, 1Н), 1,41- 1,65 (т, 5Н о-Р т 4-(1-фтор-1-(1-метил- 225 | 5,6 | 409,9 Г"Н'ЯМР (400 МГу, й у-м | 1Н-піразол-б-ілусульфо- СОзОБ) 5 ррт 8,97 -4 7 кн ЕО/ 00 |ніл)етил)-М-(6- (5, 1Н), 8,30 (й,
М- метилпіридин-3- 99,06 Гу, 1), 7,76 іл)упіперидин-1- (а, У-8,80 Гц, 1Н), карбоксамід 7,66 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 4,31 (і, 9У-14,31
Гц, 2Н), 4,10 (5,
ЗН), 2,96 (ї, 5-12,96
Гц, 2Н), 2,68 (5,
ЗН), 2,59 (а, У-7,95
Гц, 1Н), 2,21 (а, 9-12,84 Гц, 1Н), 1,90 (а, 9У-12,96 Гу, 1Н), 1,45-1,67 (т,
БН о.9 ; 4-(1-фтор-1-(1-метил- 226 5,6 414 | 'Н ЯМР (400 МГЦ, о 58- 1Н-піразол-5-іл)суль- СОзОб) б ррт 7,91- дркот Й фоніл)етил)-М-(2- 7,97 (т, 1Н), 7,63- - фторпіридин-4- 7,68 (т, 1Н), 7,27-
Е іл)упіперидин-1- 7,31 (т, 1Н), 7,23- карбоксамід 7,27 (т, 1Н), 6,98- 7,03 (т, 1Н), 4,22- 4,36 (т, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 2,88-2,99 (т, 2Н), 2,50-2,64 (т, 1Н), 2,14-2,25 (т, 1Н), 1,84-1,92 (т, 1Н), 1,42-1,67 т, ЗН о-9 у, 4-(1-фтор-1-(1-метил- 227 5,6 | 396,1 |"Н ЯМР (400 МГц, о 58-01 1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 9,13- практ М | іл)сульфоніл)етил)-М- 9,20 (т, 1Н), 8,37-
М-- (піридин-З3-іл)піперидин- 8,47 (т, 2Н), 7,89- 1-карбоксамід 7,98 (т, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 6,97-7,05 (т, 1Н), 4,26-4 41 (т, 2Н), 4,10 (в,
ЗН), 2,90-3,04 (т, 2Н), 2,53-2,67 (т, 1Н), 2,15-2,26 (т, 1Н), 1,85-1,96 (т, 1Н), 1,45-1,70 (т, 5Н се ит 4-(1-фтор-1-(1-метил- 228 5,6 | 413,8 | "Н ЯМР (400 МГц, де м-мо 1Н-піразол-б-іл)суль- СОзО0) б ррт 8,15- є-4 У кн Е/ |фоніл)етил)-М-(6- 8,20 (т, 1Н), 7,92-
М- фторпіридин-3- 8,00 (т, 1Н), 7,60- іл)упіперидин-1- 7,71 (т, 1Н), 6,97- карбоксамід 7,05 (т, 2Н), 4,22- 4,37 (т, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 2,86-2,98 (т, 2Н), 2,48-2,62 (т, 1Н), 2,14-2,23 (т, 1Н), 1,82-1,93 т, 1Н), 1,59 (5, 5Н оо Кей (5)-4-(1-фтор-1-(1- 229 18 | 453,8 | "НН ЯМР (400 МГц,
У т. х д Е метил-3-(трифторметил)- СОзОбЮ) б ррт 8,43 о У м Си 1Н-піразол-5-іл)суль- (в, 1Н), 7,43 (5, 1Н), ку ко |фоніл)етил)-М- 6,73 (5, 1Н), 4,22- (ізоксазол-3- 4,39 (т, 2Н), 4,18 іл)упіперидин-1- (5, ЗН), 2,85-3,05 карбоксамід (т, 2Н), 2,54-2,70 (т, 1Н), 2,10-2,23 (т, 1Н), 1,84-1,94 (т, 1Н), 1,38-1,73 т, ЗН оо. (5)-4-(1-фтор-1-(1- 230 1 18 1 481,8 ГН'ЯМР (400 МГЦ,
К (в; 8-К Її в | метил-З-(трифторметил)- СОзОб) б ррт 7,94 у Са 1Н-піразол-5- (9, 92-5,87 Гц, 1Н), - Н ЕК ТПл)сульфоніл)етил)-М-(2- 7,43 (5, 1Н), 7,26- фторпіридин-4- 7,30 (т, 1Н), 7,24 іл)упіперидин-1- (5, 1Н), 423-443 карбоксамід (т, 2Н), 4,18 (5,
ЗН), 2,88-3,04 (т, 2Н), 2,55-2,71 (т, 1Н), 2,11-2,23 (т, 1Н), 1,84-1,97 (т, 1Н), 1,39-1,72 (т, 5Н вк 8)-441-((3-(диктор- 231. | 20 | 464 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о зу метил)-1-метил-1Н- СОзОВ) 5 ррт 8,36
Кк (о) 5 | піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 7,93 (а, гук Мк 1-фторетил)-М-(2- 9-5,75 ГЦ, 1Н), - фторпіридин-4- 7,26-7,30 (т, 1Н), іл)упіперидин-1- 7,24 (5, 1Н), 6,97 (ї, карбоксамід 952,0 Гц, 1Н), 417-441 (т, 2Н), 4,02 (з, ЗН), 2,92 (Бг. 8., 2Н), 2,42- 2,63 (т, 1Н), 2,12- 2,29 (т, 1Н), 1,79- 1,92 (т, 1Н), 1,37- 1,68 (т, 5Н о М (8В)-4-(1-фтор-1-(1- 232.1 18 | 477,8 "Н 'ЯМР (400 МГЦ, о ог8-- ЇЇ метил-3-(трифторметил)- СОзО) б ррт 8,31
ОК 1Н-піразол-5- (а, 9-7,21 Гц, 1Н),
М. ут й в | іл)сульфоніл)етил)-М-(2- 7,77 (в, 2Н), 7,42 (в, метилпіридин-4- 1Н), 4,25-4 42 (т, іл)упіперидин-1- 2Н), 4,18 (5, ЗН), карбоксамід 2,92-3,10 (т, 2Н), 2,58-2,72 (т, 4Н), 2,15-2,27 (т, 1Н), 1,87-2,00 (т, 1Н), 1,46-1,73 (т, 5Н кА (З-(дифтор- 233. | 20 | 460 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о Зх метил)-1-метил-1Н- СОзОб) 5 ррт 8,36 (в) 8-40 |піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 8,31 (а, гу НК Мк 1-фторетил)-М-(2- у-7,34 Гц, 1Н), мо ун ші метилпіридин-4- 7,73-7,80 (т, 2Н), іл)упіперидин-1- 6,680-7,12 (І, 9-52,4 карбоксамід Гц, 1Н), 4,23-4,38 (т, 2Н), 4,02 (в,
ЗН), 2,91-3,05 (т, 2Н), 2,50-2,67 (т,
АН), 2,19-2,30 (т, 1Н), 1,85-1,95 (т, 1Н), 1,43-1,67 (т, 5Н
Е 14-(1-фтор-1-((З-фтор- 234 400 | Н'ЯМР (400 МГц, о (7, феніл)сульфоніл)етил)- СОсІ») б ррт 7,93 ц 5-0 М-(ізоксазол-3- (5, 1Н), 7,13-7,31
То У-чін Е іл)піперидин-1- (т, ЗН), 7,08 (ї, й карбоксамід уУ-8,41 Гц, 1Н), 6,23 (5, 1Н), 3,78 (Ї, у-10,96 Гц, 2Н), 2,81 (в, ЗН), 2,40 (ї, у-13,11 Гц, 2Н), 1,91-2,13 (т, 1Н), 1,73 (д, 9-13,30 Гц, 1Н), 1,35 (4, у-13,30 Гц, 1Н), 0,87-1,16 (т, ЗН г 14-(1-фтор-1-((3-фтор- 235 400 | "Н'ЯМР (400 МГЦ, о (7, феніл)сульфоніл)етил)- СОзОр) б ррт 8,73
УК М-(ізоксазол-4- (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), йО-тн Е іл)піперидин-1- 7,77 (в, ЗН), 7,58 (5,
Мк карбоксамід 1Н), 423 (і, У-12,13
Гц, 2Н), 2,90 (Її, 9-12,91 Гц, 2Н), 2,44-2,60 (т, 1Н), 2,23 (а, 9-12,91 Гц, 1Н), 1,85 (4, у-12,91 Гц, 1Н), 1,37-1,66 (т, 5Н о 1А(-фтор-1-(3-фтор- 236 428 | "Н'ЯМР (400 МГЦ,
Е о о? (7 феніл)сульфоніл)етил)- СОС») б ррт 8,06 ту КК М-(2-фторпіридин-4- (а, 9-5,8 Гц, 1Н),
М о9-Мн іл)упіперидин-1- 7,76 (да, 9-1,16, карбоксамід 7,89 Гц, 1Н), 7,70- 7,59 (т, 2Н), 7,47 (ад, 9-0,86, 2,57, 8,25 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-15,16 Гц, 2Н), 7.19 (д, 9-5,62 Гц, 1Н), 4,35-4,16 (т, 2Н), 3,06-2,93 (т, 2Н), 2,60-2,72 (т, 1Н), 2,35 (4, у-13,33 Гц, 1Н), 1,89 (й, 9-13,20 Гц, 1Н), 1,62-1,42 (т, 5Н о |трет-бутил-4-(4-(1-фтор- | 237 49971 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о ог (7 1-((3-фторфеніл) СОСів) б ррт 8,31
Бод, х НО сульфоніл)етил)піпе- (5, 1Н), 7,78 (т,
КО) ридин-1-карбоксамідо)- 1Н), 7,71 (5, 1Н), 1Н-піразол-1- 7,69 (т, 2Н), 7,49 карбоксилат (т, 1Н), 6,33 (Бі 5, 1Н), 4,29-4,06 (т, 2Н), 3,05-2,88 (т, 2Н), 2,54 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,72-1,40 т, 14Н є 14-(1-фтор-1-((3-фтор- 238. 112 1 414 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о (7 феніл)сульфоніл)етил)- СОсСІ») б ррт 8,63
М-(З-метилізоксазол-4- (5, 1Н), 7,66 (й, оУ мн Е іл)упіперидин- 1- У7,70 ГЦ, 1Н), 5. карбоксамід 7,60-7,48 (т, 2Н), 7,32-7,А1 (т, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 3,94- 418 (т, 2Н), 2,81- 2,99 (т, 2Н), 2,47- 2,81 (т, 1Н), 2,16- 2,30 (т, ЗН), 1,80- 2,08 (т, 2Н), 1,34- 1,52 (т, БН о фтор-1-(3-фтор- 239 428,1 ГН 'ЯМР (400 МГЦ, о о - феніл)сульфоніл)етил)- СОзОО) б ррт 8,19
У -К М-(в-фторпіридин-3- (9, 9-1,47 Гц, 1Н), є-4 У кн Й іл)упіперидин- 1- 7,95-8,03 (т, 1Н), й карбоксамід 7,67-7,84 (т, ЗН), 7,56-7,66 (т, 1Н), 7,02 (да, У-2,93, 8,80 Гц, 1Н), 4,25- 4,37 (т, 2Н), 2,87- 3,00 (т, 2Н), 2,48- 2,81 (т, 1Н), 2,22- 2,31 (т, 1Н), 1,83- 1,93 (т, 1Н), 1,46- 1,65 (т, 5Н 9,9 7Т441-(4-ціанофеніл) 240 | 3,5, 91 435,1 | "Н ЯМР (400 МГЦ,
Ш а атни сульфоніл)-1-фторетил)- СОСІ») б ррт 8,05 в/н Її М-(6-фторпіридин-3- (ре в, 2Н), 7,99 (4,
М іл)упіперидин-1- у-8,07 Гц, 2Н), 7,84 карбоксамід (а, 9-8,19 Гц, 2Н), 6,91 (й, У-8,44 Гц, 1Н), 6,75 (бг 5, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,34- 1,55 (т, 5Н о 14-1-(З-ціанофеніл) 241 13,5, 91 435,1 | "Н ЯМР (400 МГЦ, о ой (7 сульфоніл)-1-фторетил)- СОС») б ррт 8,25
Я У К, М-(6-фторпіридин-3- (5, 1Н), 8,09-8,22 -4 У ін іл)піперидин-1- (т, ЗН), 8,03 (4, й карбоксамід -7,58 Гц, 1Н), 6,96 (а, 9-8,31 Гц, 1Н), 6,74 (в, 1Н), 4,17- 4,37 (т, 2Н), 2,90- 3,08 (т, 2Н), 2,61- 2,75 (т, 1Н), 2,33 (а, 9-13,08 Гу, 1Н), 1,81-2,09 (т, 2Н), 1,45-1,62 (т, БН р є Т4-(1-фтор-1-(4-(трифторі 242 4781 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о метил)феніл)сульфоніл) СОС») б ррт 7,97- в-0 У Е етил)-М-(б-фторпіридин- 8,08 (т, 4Н), 7,81
М- З-іл)піперидин-1- (а, У-8,19 Гц, 2Н), карбоксамід 6,89 (а, 9-9,29 Гу, 1Н), 6,77 (БГ. 5., 1Н), 4,06-4,26 (т, 2Н), 2,83-2,99 (т, 2Н), 2,51-2,65 (т, 1Н), 2,20-2,31 (т, 1Н), 1,83-1,93 (т, 1Н), 1,36-1,53 (т, 5Н о. є Т4-(1-фтор-1-((4-(трифтор- 243 478,1 | "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОО метил)феніл)сульфоніл) СОС») б ррт 8,76 у Е етил)-М-(2-фторпіридин- (ог. в., 1Н), 7,90- -- 4-іл)піперидин-1- 8,04 (т, ЗН), 7,80 й карбоксамід (9, 9-7,95 Гц, 2Н), 7,64 (Бг. 5., 1Н), 7,58 (Бг. 5., 1Н), 4,25-4,39 (т, 2Н), 2,84-3,00 (т, 2Н), 2,52-2,66 (т, 1Н), 2,24-2,32 (т, 1Н), 1,84-1,94 (т, 1Н), 1,36-1,52 (т, 5Н
Е КЕ 4-(1-фтор-1-(1-метил-3- | 244 16 482,1 | Н ' ЯМР (400 МГц, о зе (трифторметил)-1 Н- СОсІз») б ррт 8,04 о ее (7 | піразол-4-іл)усульфоніл) (г. 5., 2Н), 7,88 (5,
ЯКО 0-Х етил)-МА(6-фторпіридин- 1н), 6,88 (а, 9-8,19 ен Е З-іл)піперидин- 1- ГЦ, 1Н), 6,69 (Бг. 5., карбоксамід 1Н), 4,00-4,28 (т, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 2,19-2,97 (т, 2Н), 2,51 (а, 9-10,51 Гц, 1Н), 2,21 (4, -12,96 Гц, 1Н), 1,87 (а, 9-11,98 Гц, 1Н), 1,31-1,59 (т, 5Н
Бк 14-1-фтор-1-(і-метил-3- | 245 16 | 482,1 | Н'ЯМР (400 МГуц, з (трифторметил)-1 Н- СОСІз) б ррт 8,44 о ох (М |піразол-4-іл)усульфоніл) (рг. 5., 1Н), 7,88- / 6 -- М.М. | етил)-М-(2-фторпіридин- 8,01 (т, 2Н), 7,45- с Її 4-іл)піперидин-1- 7,63 (т, 2Н), 4,35
Е що карбоксамід (а, 9-13,08 ГЦ, 1Н), 4,23 (а, 9-12,35 ГЦ, 1Н), 3,97 (в, ЗН), 2,81-2,99 (т, 2Н), 2,54 (бг. 5., 1Н), 2,20 (а, 9-13,45 ГЦ, 1Н), 1,89 (а, у-12,35 Гу, 1), 1,32-1,58 (т, 5Н о. им /14-(1-фтор-1-((6- 246 413,1 | "Н ЯМР (400 МГц,
УК й метоксипіридин-3- СОСІ») б ррт 8,60
ГУ кін Е іл)усульфоніл)етил)-М- (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), о-м (ізоксазол-3- 8,15 (5, 1Н), 7,92 (й, іл)упіперидин-1- у-8,68 Гу, 1Н), 6,97 карбоксамід (5, 1Н), 6,62 (а, 98,80 Гц, 1Н), 4,12-4,29 (т, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 2,89 (ад, 911,70 Гц, 2Н), 2,46-2,61 (т, 1Н), 2,26 (й, 9-13,20 Гц, 1Н), 1,87 (а, 913,20 Гц, 1Н), 1,29-1,54 (т, 5Н
Е КЕ 4-(1-фтор-1-((1-метил-3- | 247 16 | 478,1 | "Н ЯМР (400 МГц, о з (трифторметил)-1 Н- СОСІз») б ррт 9,14 о «4-0 |піразол-4-іл)усульфоніл) (Бг. 5., 1Н), 9,05 (Бі. й з У -т- У М етил)-М-(б-метилпіридин- 5.,1Н), 8,92 (а, - ун Е З-іл)піперидин- 1- у-8,56 Гц, 1Н), 7,93 карбоксамід (5, 1Н), 7,42 (а, 98,80 Гц, 1Н), 4,30-4,47 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 2,75- 2,94 (т, 2Н), 2,67 (5, ЗН), 2,46-2,59 (т, 1Н), 2,10-2,21 (т, 1Н), 1,79-1,91 (т, 1Н), 1,29-1,57 т, 5Н в (8)-4-(1-((3-(диктор- 248 20 | 436,1 |"Н ЯМР (400 МГц, о метил)-1-метил-1 Н- СОСІз) б ррт 8,17 о ор піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 7,82 (т, т х--ї. М. )1-фторетил)-М-(оксазол- ЗН), 6,75-7,06 (т, 0 /-чн Е 4-іл)/упіперидин- 1- 1Н), 4,61-5,07 (т, карбоксамід 2Н), 3,97 (5, ЗН), 2,87 (т, ЗН), 2,21 (а, 9-12,84 Гц, 1Н), 1,88 (й, 9-12,35 Гц, 1Н), 1,32-1,58 (т, 5Н оо у 4-(1-фтор-1-(1-метил-3- | 249 18 454 | Н ЯМР (400 МГц, о 8-4 (трифторметил)-1 Н- ОМ5О-дв) б ррт пу піразол-5-ілусульфоніл) 9,78 (5, 1Н), 8,67 (в, схе, Е ЕТ етил)-М-(ізоксазол-3- 1Н), 7,75 (5, 1Н), іл)упіперидин-1- 6,77 (5, 1Н), 4,29- карбоксамід 4,26 (т, 2Н), 4,14 (5, ЗН), 2,87-2,81 (т, 2Н), 1,99-1,96 (т, 1Н), 1,75-1,60 (т, 4Н), 1,47-1,35 т, 2Н о у 4-(1-фтор-1-(1-метил-3- | 250 18 478,1 | Н ЯМР (400 МГц, в) о Фі (трифторметил)-1 Н- рМ50о-дв) б ррт жк піразол-5-іл)сульфоніл) 9,77 (з, 1Н), 8,98 (в, мА Е ЕЕ | етил)-М-(б-метилпіридин- 1Н), 8,54 (а, У-8,8
З-іл)піперидин-1- Гу, 1), 7,80-7,75 карбоксамід (т, 2Н), 4,37-4,34 (т, 2Н), 4,15 (в,
ЗН), 2,95-2,84 (т, 2Н), 2,64 (в, ЗН), 2,58-2,50 (т, 1Н), 2,07-2,00 (т, 1Н), 1,77-1,74 (т, 1Н), 1,61 (ад, 5-232 Гу,
ЗН), 1,48-1,39 (т, 2н оо І-й 4-(1-фтор-1-(1-метил-3- | 251 18 482,1 | Н ЯМР (400 МГц, о 5--К ї (трифторметил)-1 Н- ОМ50О-дв) б ррт пок ту піразол-5-іл)усульфоніл) 9,41 (5, 1Н), 7,97 (а, -/ Н Й ЕЕ | етил)-М-(2-фторпіридин- 9-5,7 ГЦ, 1Н), 7,75
Е 4-іл)піперидин-1- (5, 1Н), 7,40-7,38 карбоксамід (т, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 4,31-4,26 (т, 2Н), 4,41 (5, ЗН), 2,92-2,82 (т, 2Н), 2,56-2,50 (т, 1Н), 2,02-1,99 (т, 1Н), 1,76-1,73 (т, 1Н), 1,61 (ад, 5-232 Гу,
ЗН), 1,47-1,39 (т, 2н 0 ТЯ 4-(1-фтор-1-(1-метил-3- | 252 18 482,1 | Н ЯМР (400 МГц, о 8-40 | (трифторметил)-1Н- ОМ5О-ав) б ррт
ОКУ піразол-5-іл)сульфоніл) 8,80 (5, 1Н), 8,26 (в, м-н є етил)-М-(6б-фторпіридин- 1Н), 8,04-7,99 (т,
З-іл)піперидин-1- 1Н), 7,76 (5, 1Н), карбоксамід 7,09-7,06 (т, 1Н), 4,27-4,21 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 2,91- 2,80 (т, 2Н), 2,52- 2,50 (т, 1Н), 2,02- 1,99 (т, 1Н), 1,76- 1,72 (т, 1Н), 1,62 (д, 24-23,1 Гц, ЗН), 1,49-1,38 (т, 2Н бен | О-(З-дифторметил)у | 253.) 17 | 434 | Н'ЯМР (400 МГЦ, о 8-1 1-метил-1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 9,77 сив іл)сульфоніл)-1- (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н),
Щі фторетил)-М-(ізоксазол- 7,42 (5, 1Н), 7,12 (ї,
З-іл)піперидин-1- 9-51 Гу, 1Н), 6,77 карбоксамід (5, 1Н), 429-423 (т, 2Н), 4,10 (в,
ЗН), 2,87-2,77 (т, 2Н), 2,50-2,47 (т, 1Н), 1,99-1,96 (т, 1), 1,72-1,69 (т, 1Н), 1,58 (а, 94-23,2
Гу, ЗН), 1,49-1,35 т, 2Н оо к 4-(1-(3-(дифторметил)- 254 17 462 | Н ЯМР (400 МГц, о 5- Я 1-метил-1Н-піразол-5- СОзОО) б ррт 8,21
ОК іл)усульфоніл)-1- (5, 1Н), 8,02-7,97 м-н ко |фторетил)-М-(6- (т, 1Н), 7,26 (в, фторпіридин-3- 1Н), 7,04-7,01 (т, іл)упіперидин-1- 1Н), 6,84 (1, 9У-54,5 карбоксамід Гу, 1Н), 4,36-4,29 (т, 2Н), 4,16 (5,
ЗН), 2,98-2,92 (т, 2Н), 2,63-2,61 (т, 1Н), 2,22-2,18 (т, 1Н), 1,92-1,89 (т, 1Н), 1,69-1,52 (т, 5Н оо М 4-(1-(3-(дифторметил)- 255 17 462 | Н 'ЯМР (400 МГц, о 5- 1-метил-1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 8,03 вок ту іл)усульфоніл)-1- (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), - Н ке | фторетил)-М-(2- 7,48-7,А41 (т, 2Н),
Е фторпіридин-4- 7,14 (5, 1Н), 6,72 (ї, іл)упіперидин-1- у-54,3 Гц, 1Н), карбоксамід 427-420 (т, 2Н), 3,21 (в, ЗН), 2,92- 2,85 (т, 2Н), 2,53- 2,48 (т, 1Н), 2,12- 2,09 (т, 1Н), 1,84- 1,80 (т, 1Н), 1,57- 1,42 (т, 5Н оо К 4-(1-(3-(дифторметил)- 256 17 458 | Н'ЯМР (400 МГц,
У щі. 1-метил-1Н-піразол-5- СОзО0) б ррт 9,02 -4У м Кк іл)усульфоніл)-1- (5, 1Н), 8,42 (й,
М- КО фторетил)-М-(6- 98,8 Гц, 1Н), 7,82 метилпіридин-3- (а, У-8,8 Гц, 1Н), іл)упіперидин-1- 7,26 (5, 1Н), 6,85 (ї, карбоксамід 954,5 Гц, 1Н), 4,41-4,34 (т, 2Н), 4,16 (в, ЗН), 3,02- 2,96 (т, 2Н), 2,72 (5, ЗН), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,23-2,20 (т, 1Н), 1,95-1,92 (т, 1Н), 1,69-1,51 т, 5Н ви 1(5)-4-(1-((3-(дифтор- 257 21 464 | Н ЯМР (400 МГц, о зх метил)-1-метил-1 Н- СОзОб) б ррт 8,77 о 8-К и | піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), уж 7 | 1-фторетил)-М-(6- 8,20 (в, 1Н), 7,98-
М- фторпіридин-3- 7,94 (т, 1Н), 711- іл)упіперидин-1- 6,84 (т, 2Н), 4,21- карбоксамід 4,13 (т, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 2,80-2,70 (т, 2Н), 2,43-2,35 (т, 1Н), 1,97-1,94 (1Н), 1,66-1,63 (т, 1Н), 1,47 (а, 9-23,0
Гц, ЗН), 1,39-1,26 т, 2Н в-ИЙООС1(5)-4-(1-(3-(дифтор- 258 21 460 | Н'ЯМР (400 МГц, о у метил)-1-метил-1 Н- ОМ5О-ав) б ррт о 5-4. | піразол-4-іл)сульфоніл)- 9,01 (5, 1Н), 8,41- жо "Х | 1-фторетил)-М-(6- 8,39 (т, 2Н), 7,82-
М- метилпіридин-3- 7,80 (т, 2Н), 6,98 (ї, іл)упіперидин-1- у-53,1 Гу, 1), карбоксамід 4,39-4,31 (т, 2Н), 4,05 (в, ЗН), 3,00- 2,94 (т, 2Н), 2,72 (5, ЗН), 2,57-2,56 (т, 1Н), 1,92-1,89 (т, 1Н), 1,65-1,61 (т, 1Н), 1,59-1,50 т, 5Н в ИЙ ОС 1(8)-4-(1-(3-(дифтор- 259 20 | 464,1 | "Н ЯМР (400 МГц, во метил)-1-метил-1 Н- ОМ5О-ав) б ррт
Ох піразол-4-іл)сульфоніл)- 8,26 (5, 1Н), 8,07- -0 У кн ї"Е х |1-фторетил)-М-(6- 8,06 (т, 1Н), 7,89-
М- фторпіридин-3- 7,84 (т, 1Н), 7,00- іл)упіперидин-1- 6,74 (т, 2Н), 4,23- карбоксамід 4,17 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,85-2,74 (т, 2Н), 245-241 (т, 1Н), 2,12-1,93 (т, 1Н), 1,78-1,75 (т, 1Н), 1,53-1,36 т, 5Н в ИЙ (8)-4-(1-((3-(дифтор- 260 20 460 | Н'ЯМР (400 МГц, о у метил)-1-метил-1 Н- СОзОбО) б ррт 8,38 (в) ря і |піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), гу іх МАК, 1-фторетилі)-М-(6- 8,02-7,97 (т, 2Н),
М- метилпіридин-3- 7,12-6,86 (т, 2Н), іл)упіперидин-1- 4,34-4,26 (т, 2Н), карбоксамід 4,04 (5, ЗН), 2,97- 2,90 (т, 2Н), 2,55- 2,52 (т, 1Н), 2,24- 2,20 (т, 1Н), 1,90- 1,87 (т, 1Н), 1,65- 1,46 (т, 5Н ки 1(8)-4-(1-(3-(дифтор- 261 20 | 514,1 | "НН ЯМР (400 МГц, о Ро метил)-1-метил-1 Н- СОзОр) б ррт 8,63 о 38-41. | піразол-4-іл)сульфоніл)- (а, 9-24 Гц, 1Н), дя Кв М 1 .фторетилі)-М-(6- 8,26 (5, 1Н), 8,02-
Еоом-/ Н (трифторметил)піридин- 7,99 (т, 1Н), 7,61
З-іл)піперидин-1- (а, У-8,64 Гц, 1Н), карбоксамід 6,87 (, 9-531 Гу, 1Н), 4,26-4,21 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 2,87-2,80 (т, 2Н), 2,46-2,А41 (т, 1Н), 2,13-2,10 (т, 1Н), 1,79-1,76 (т, 1Н), 1,53-1,38 (т, 5Н
0.9 и-Е14-(1-фтор-1-((6-(трифтор- 262 | 5,9 | 462 |"Н-ЯМР (300 МГЦ, оз атач метил)піридин-3- ОМ50О-дв) б ррт
М ун Її іл)усульфоніл)етил)-М- 9,28-9,20 (т, ЗН),
М- (піридазин-4- 8,88 (т, 1Н), 8,62 іл)упіперидин-1- (т, 1Н), 8,29 (т, карбоксамід 1Н), 7,75 (т, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,50 (т, 1), 2,11 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,64 (а, 9-23,1 Гц, ЗН), 1,54-1,43 (т, 2Н сі 4-(1-((2-хлорфеніл) 263 | 5,9 | 427,2 | "Н ЯМР (400 МГЦ, о о.е (З сульфоніл)-1-фторетил)- СОзОО) б ррт 9,23
КК М-(піридазин-4- (д, 9-2,0 Гц, 1Н),
МУ вн Р ілупіперидин-1- 8,86 (4, 9-60 ГЦ,
М- карбоксамід 1Н), 8,10 (49, 9-1,2
ГЦ, 1), 7,86 (т, 1Н), 7,71-7,69 (т, 2Н), 7,62-7,57 (т, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,63-1,50 (т, 5Н о сі 1 4-(1-((З-хлорфеніл) 264 | 5,9 | 427,2 | "Н ЯМР (400 МГЦ, о о (7, сульфоніл)-1-фторетил)- ОМ50-ав) б ррт / КК М-(піридазин-4- 9,27 (0, 9-2 Гц, 1Н),
М У кн Е іл)упіперидин-1- 9,20 (5, 1Н), 8,67 (а, м карбоксамід 9-6 Гц, 1Н), 7,97 (а, 4-0,8Гц, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 4,24 (д, 9-13,2
Гц, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,43 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,53 (4, 9-21 Гц, ЗН), 1,41 т, 2Н / 14-1-(3-ціанофеніл) 265 13,5,91| 418 |'Н'ЯМР (2300 МГЦ, 0.9 , иа ооо т
Ге) зв. -(піридазин-4- ; «ч2,7 Гу,
Я КК іл)упіперидин-1- 1Н), 9,16 (Бг. 5., млн й карбоксамід 1Н), 8,82 (4, 9У-6,0
Гц, 1Н), 8,32-8,28 (т, 2Н), 8,18 (т, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,69 (т, 1), 1,47-1,32 т, 5Н о? Р 14-(1-фтор-1-(4-(трифтор- 266 461,2 | "Н-ЯМР (400 МГц, кова дя метил)феніл)сульфоніл) ОМ5О-а) б ррт
М У Е етил)-М-(піридазин-4- 9,28 (т, 1Н), 9,19
М- іл)піперидин-1- (ріг 5, 1Н), 8,88 (т, карбоксамід 1Н), 8,15-8,10 (т,
АН), 7,76 (М, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 2,91- 2,83 (т, 2Н). 2,47 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,58 (й, 9-23,2 Гц,
ЗН), 1,49 (т, 2Н о Х 4-(1-фтор-1-(1-метил- 267 5,9 | 402,9 | "Н-ЯМР (400 МГц, о о8- 1Н-піразол-5- ОМ50-ав) б ррт
Х І) ї, : м-8 Ух ілусульфоніл)етил)-М- 10,96 (рег 5, 1Н), ї ун Е (1,2,3-тіадіазол-5- 8,54 (5, 1Н), 7,78 (а,
М іл)упіперидин-1- 9-24 Гу, 1Н), 7,12 карбоксамід (а, 9-24 Гц, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 4,08 (5, ЗН), 2,93 (т, 2Н), 2,49 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,61 (а, у-523,2 Гц, ЗН), 1,54-1,46 (т, 2Н о. в 14-(1-фтор-1-((4-(трифтор- 268 467,2 | "Н-ЯМР (400 МГц, в она дя метил)феніл)сульфоніл) ОМ5О-дв) б ррт й /-ін Е етил)-М-(1,2,3-тіадіазол- 10,97 (рег 5, 1Н),
Б-іл)піперидин-1- 8,54 (5,1Н), 8,13 карбоксамід (т, 4Н), 4,25 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,44 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,58 (а, 9-22,8
Гц, ЗН), 1,50-1,41 т, 2Н
І 4-(1-(1-етил-1Н-піразол-| 269 5,9 411 | Н-ЯМР (300 МГц, о мМ. | 5-іл)усульфоніл)-1- ОМ50-ав) б ррт (о) 8-4 фторетил)-М-(піридазин- 9,27 (т, 2Н), 8,89 "7 6-х 4-іл)піперидин-1- (а, У-6,0 Гц, 1Н),
М У кн Е карбоксамід 7,82 (9, 9-1,5 Гу, м 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,10 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,46 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,63 (а, 9-23,1 Гц, ЗН), 1,39-1,17 (т, 5Н о.9 4-(1-(4-ціанофеніл) 270 1|3,5,9)| 418 /|'Н-ЯМР (400 МГЦ, чо сульфоніл)-1-фторетил)- СОзОО) б ррт 9,25
М Ук Е М-(піридазин-4- (8, 9-2,4 Гц, 1Н),
М- іл)упіперидин-1- 8,88 (т, 1Н), 8,14 карбоксамід (т, 2Н), 8,08 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,59 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,62- 1,57 (т, 5Н о Х 4-(1-фтор-1-(1-метил- 271 5,9 | 396,9 | "Н-ЯМР (400 МГц, о в- 1Н-піразол-5- ОМ50-ав) б ррт / зх ХА | іл)сульфоніл)етил)-М- 9,28 (а, 3-24 ГЦ,
МУ ан Е (піридазин-4- 1Н), 9,20 (5, 1Н),
М- іл)упіперидин-1- 8,88 (а, У-6,0 Гц, карбоксамід 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,12 (а, 9-24 Гу, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 4,07 (в, ЗН), 2,86 (т, 2Н), 2,46 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,62 (а, 9-23,2 Гц, ЗН), 1,53-1,46 (т, 2Н 0.9 Ме 14-(1-фтор-1-(1-метил- 272 16 | 396,9 | "Н-ЯМР (400 МГц, о з5- 1н-імідазол-4- СОзОб) 5 ррт 9,25 уко З Пл)сульфоніл)етил)-М- (а, 9-24 Гц, 1Н), кА (піридазин-4- 8,88 (т, 1Н), 7,96 іл)упіперидин-1- (а, 9-1,2 Гц, 1Н), карбоксамід 7,88 (т, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 3,86 (5,
ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,54 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,69 (а, 9-22,4
Гц, ЗН), 1,56-1,48 т, 2Н
Її 4-(1-фтор-1-((2-метокси- | 273 5,9 423 | Н-ЯМР (400 МГц, о. 9 феніл)сульфоніл)етил)- ОМ50-ав) б ррт
Го) й ) М-(піридазин-4- 9,26 (й, 9-20 Гц, х УК іл)упіперидин-1- 1Н), 9,19 (рег 5, 1Н),
М Ум й карбоксамід 8,85 (т, 1Н), 7,81-
М 7,74 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 427 (т, 2Н), 3,90 (5,
ЗН), 2,85 (т, 2Н), 2,38 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,49 (а, 2-253,2
Гц, ЗН), 1,42-1,34 т, 2Н
0.9 4-(1-(4-ціанофеніл) 274 13,5,91 424 |'Н-ЯМР (400 МГЦ, в чи сульфоніл)-1-фторетил)- ОМ5О-а) б ррт й /-в Е М-(1,2,3-тіадіазол-5- 10,93 (рг 5, 1Н),
М іл)піперидин-1- 8,54 (в, 1Н), 8,22 (4, карбоксамід у-8,4 Гц, 2Н), 8,10 (а, 9-84 Гц, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,44 (т, 1), 2,10 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,57 (а, 9-22,8 ГЦ, ЗН), 1,49-1,36 (т, 2Н
Е14-(1-((3,5-дифторфеніл) | 275 429 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о ом сульфоніл)-1-фторетил)- ОМ50-ав) б ррт ох М-(піридазин-4- 9,28 (й, 9У-2,0 Гц,
М У кн Е в | іл)піперидин-1- 1Н), 8,87 (т, 1Н),
М- карбоксамід 7,90 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,61 (а, 9-22,8 ГЦ,
ЗН), 1,49-1,40 (т, 2н в. 14-444(З-(дифторметил)- | 276 | 20 | 447 |Н-ЯМР (400 МГЦ, о 1-метил-1Н-піразол-4- СОзОр) б ррт 9,23 (о) 3 іл)усульфоніл)-1- (а, 9У-2,0 Гц, 1Н),
Я іх М. | фторетил)-М-(піридазин- 8,86 (й, 9-64 Гу, хо з-н Е 4-іл)піперидин-1- 1Н), 8,36 (5, 1Н), карбоксамід 7,85 (т, 1Н), 6,97 (ї, 9-53,2 Гц, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 4,02 (5,
ЗН), 2,94 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,63-1,53 (т,
БН о М. 4-(1-фтор-1-((1-метил-3- | 277 | 18 465,4 |"Н-ЯМР (400 МГЦ, о о28-4 в | (трифторметил)-1 Н- СОзОО) 5 ррт 9,20 гу ОА, піразол-5-іл)усульфоніл) (д, 9-2,0 Гц, 1Н), шу й во етил)-М-(піридазин-4- 8,84 (4, 9-8,0 Гц
М І І І І іл)упіперидин-1- 1Н), 7,84 (т, 1Н), карбоксамід 7,39 (5, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 3,91 (5,
ЗН), 2,99 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,67-1,45 (т,
БН є Г(В)-4-(1-фтор-1-((3- 278 411. ГН-ЯМР (400 МГЦ, о о. у, фторфеніл)сульфоніл) СОзОО) б ррт 9,23 з -х етил)-М-(піридазин-4- (а, 9-2 Гц, 1Н), 8,86
МУ вн 2 іл)піперидин-1- (а, 9-6 Гц, 1Н), 7,87
М- карбоксамід (т, 1Н), 7,79-7,66 (т, ЗН), 7,60 (т, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,52 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,59-1,49 (т, 5Н г (5)-4-(1-фтор-1-((3- 279 411,2 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, о о. у; фторфеніл)сульфоніл) СОзОО) б ррт 9,23
У етил)-М-(піридазин-4- (а, 9-2 Гц, 1Н), 8,86
М У вн 'Е ілупіперидин-1- (9, 9-6 Гц, 1Н), 7,87
М- карбоксамід (т, 1Н), 7,79-7,66 (т, ЗН), 7,60 (т, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,52 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,59-1,49 (т, 5Н о Мо (-фтор-1-(1-метил- 280 | 5,9 | 386 | 'Н-ЯМР (400 МГу, о 5-1 1Н-піразол-5- СОзОб) б ррт 8,45 м КК Х.4 |іл)сульфоніл)етил)-М- (а, 9-1,6 Гц, 1Н), .У-тн Е (ізоксазол-3- 7,68 (й, 9-20 Гц, ск іл)упіперидин-1- 1Н), 7,03 (й, 9-2,0 карбоксамід Гу, 1Н)У, 6,75 (а, 9-1,А Гу, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 4,12 (в,
ЗН), 2,93 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,67 (а, У-22,8
Гц, ЗН), 1,58 (т, 2н
Ек 14-(1-фтор-1-(1-метил-3- | 281 16 | 465 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, б (трифторметил)-1 Н- СОзОб) б ррт 9,23 о о (М піразол-4- (а, 9-20 Гу, 1Н),
У х Хм. | іл)сульфоніл)етил)-М- 8,86 (а, 9-6,0 ГЦ,
М У кн Е (піридазин-4- 1Н), 8,43 (5, 1Н),
М- іл)упіперидин-1- 7,86 (т, 1Н), 4,31 карбоксамід (т, 2Н), 3,91 (5,
ЗН), 2,95 (т, 2Н), 2,57 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,63-1,55 (т,
БН
Й 4-(1-(3-ціанофеніл) 282 13,5,9| 407 | Н-ЯМР (300 МГц, о сульфоніл)-1-фторетил)- ОМ50-ав) б ррт о оз М-(ізоксазол-3- 9,69 (5, 1Н), 8,61 (а, о Кк О ілупіперидин-1- 9-1,8 Гц, 1Н), 8,31- ин Е карбоксамід 8,28 (т, 2Н), 8,18- 8,15 (т, 1Н), 7,92- 7,86 (т, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,22-4,18 (т, 1Н), 2,80-2,72 (т, 2Н), 2,46-2,45 (т, 1Н), 2,03-1,97 (т, 1Н), 1,61-1,54 (т, 1Н), 1,40-1,32 т, ЗН ой 14-(1-(4-ціанофеніл) 283 |3,5,9)/| 407,1 | "Н-ЯМР (400 МГц, м ул сульфоніл)-1-фторетил)- ОМ5О-ав) б ррт
То У-чін Е М-(ізоксазол-3- 9,74 (в, 1Н), 8,66 (а, іл)упіперидин-1- У-1,8 Гу, тн), 8,22 карбоксамід (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,10 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-1,5
Гц, 1), 4,30 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 1,58 (й, 9-22,8
Гц, ЗН), 1,47 (т, 2н
Е 1(8)-4-(1-фтор-1-((3- 284 400 | Н-ЯМР (400 МГЦ, 9.5 фторфеніл)сульфоніл) ОМ5О-ав) б ррт
Ух етил)-М-(ізоксазол-3- 9,74 (5, 1Н), 8,66 (4,
У кн ТЕ іл)упіперидин-1- 9-2,0 Гц, 1Н), 7,83- ве: карбоксамід 7,70 (т, 4Н), 6,77 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,40 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (а, 9-22,8 Гц, ЗН), 1,45-1,34 (т, 2Н
Е1(5)-4-(1-фтор-1-((3- 285 400 | Н-ЯМР (400 МГЦ, 9.5 фторфеніл)сульфоніл) ОМ5О-ав) б ррт й етил)-М-(ізоксазол-3- 9,74 (5, 1Н), 8,66 (4, бу мн ТЕ іл)упіперидин-1- 9у-2,0 Гу, 1), 7,83- ве карбоксамід 7,70 (т, 4Н), 6,77 (а, 9-1,6 Гц, 1), 4,25 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,40 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (а, 9-22,8 Гц, ЗН), 1,45-1,34 (т, 2Н о КВ)-АЧ-фтор-1-(3- 286 440. Г"Н-ЯМР (400 МГЦ, о (7 фторфеніл)сульфоніл) ОМ50-дв) б ррт б етил)-М-(6-(гідрокси- 8,65 (5, 1Н), 8,52 (4,
А У в : метил)піридин-3- 92,4 Гц, 1Н), 7,86-
Но м іл)піперидин-1- 7,71 (т, 5Н), 7,30 карбоксамід (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,49 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,52 (а, 9-22,8 Гц, ЗН), 1,14-1,02 (т, 2Н є | (8)-4-(1-фтор-1-((3- 287 440,2 | "Н-ЯМР (400 МГЦ, но о ое (7 фторфеніл)сульфоніл) ОМ50-дв) б ррт бу З ее етил)-М-(2-(гідрокси- 8,95 (5, 1Н), 8,19 (4,
МОН 2 метил)піридин-4- 95,6 Гу, 1Н), 7,82- іл)упіперидин-1- 7,71 (т, АН), 7,56 карбоксамід (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 5,32 (т, 1Н), 4,45 (4, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,46 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,57 (4, у-23,0 Гц, ЗН), 1,47-1,35 (т, 2Н вк ЦВ)-А(1-(3-(диктор- 288 | 20 | 446 |Н'ЯМР (400 МГЦ, о метил)-1-метил-1 Н- ОМ50-ав) б ррт о «р піразол-4-іл)усульфоніл)- 9,24 (5, 1Н), 8,92 (а,
А М. |1-фторетил)-М-(піридин- Ч-2,45 Гц, 1Н), 8,59
ТУ М З-ілупіперидин-1- (в, 1Н), 8,32-8,38
М- карбоксамід (т, 1Н), 8,22-8,29 (т, 1Н), 7,72 (дд, 95,32, 8,62 Гц, 1Н), 6,98 (ї, У-52,00
Гц, 1Н), 4,12-4,27 (т, 2Н), 2,74-2,94 (т, 2Н), 2,47 (5,
ЗН), 2,33-2,41 (т, 1Н), 1,91-2,04 (т, 1Н), 1,64-1,74 (т, 1Н), 1,50 (а, у-23,00 Гц, ЗН), 1,25-1,45 (т, 2Н
200 ТВ)-4-0-(З-(диктор- 289.1 20 | 435 ГН'ЯМР(400 МГЦ, о Р метил)-1-метил-1 Н- ОМ5О-ав) б ррт о 5770 |піразол-4-іл)усульфоніл)- 8,59 (5, 1Н), 8,47 (в, нку А МАМ. | 1-фторетил)-М-(1Н- 1Н), 7,51 (в, 2Н), пОу-чін СЕ піразол-4-іл)піперидин-1- 6,97 (ї, 9У-52,00 Гц, карбоксамід 1Н), 4,04-418 (т, 23Н), 3,93 (в, ЗН), 2,59-2,76 (т, 2Н), 2,23-2,39 (т, 1Н), 1,87-1,98 (т, 1Н), 1,57-1,66 (т, 1Н), 1,49 (а, 9-23,00 Гу,
ЗН), 1,18-1,39 (т, 2н
О000В8)-4-0-(З-(диктор- 290.1.20 1 435 |Н'ЯМР(400 МГЦ, о зх метил)-1-метил-1 Н- ОМ5О-ав) б ррт о «8-40 |піразол-4-іл)усульфоніл)- 8,59 (5, 1Н), 8,47 (5, нем 390, |1-фторетилум-(тН- 1Н), 7,51 (в, 2Н),
Мн ТЕ піразол-3-іл)піперидин- 1- 6,97 (ї, У-52,00 Гц, карбоксамід 1Н), 4,04-418 (т, 23Н), 3,93 (в, ЗН), 2,59-2,76 (т, 2Н), 2,23-2,39 (т, 1Н), 1,87-1,98 (т, 1Н), 1,57-1,66 (т, 1Н), 1,49 (а, 9-23,00 Гу,
ЗН), 1,18-1,39 (т, 2н о. 1(8)-МА(б-ціанопіридин-3- | 291 435 | "Н'ЯМР (400 МГц, см о? (7, іл)-4-(1-фтор-1-((3- ОМ50-дв) б ррт ді А фторфеніл)сульфоніл) 9,24 (в, 1Н), 8,81 (4, -0 не Е етил)піперидин-1- ун245 Гц, 1ТН), 8,11 карбоксамід (аа, 9У-2,57, 8,68 Гц, 1н), 7,89 (4, 3-8,68
Гц, 1н), 7,68-7,85 (т, 4Н), 4,18-4,31 (т, 2Н), 2,79-2,95 (т, 2Н), 2,38-2,48 (т, 1Н), 2,03-213 (т, 1Н), 1,68-1,77 (т, 1Н), 1,54-1,62 т, 5Н о. (В)-МА(б-ціанопіридин-3- | 292 435 | Н 'ЯМР (400 МГц, о о? (7, іл)-4-(1-фтор-1-((З-фтор- рМ50-йв) б ррт
А феніл)сульфоніл)етил) 9,24 (5, 1Н), 8,81 (а, н-ф 3 кн ТЕ піперидин-1-карбоксамід 92,45 Гц, 1Н), 8,11
М (ад, у-2,57, 8,68 ГЦ, 1н), 7,89 (4, 3-8,68
Гц, 1Н), 7,69-7,85 (т, 4Н), 4,19-4,92 (т, 2Н), 2,79-2,94 (т, 2Н), 2,37-2,49 (т, 1Н), 2,03-214 (т, 1Н), 1,67-1,77 (т, 1Н), 1,35-1,62 т, 5Н
ЕТ(В)-М-(2-ціанопіридин-4- | 293 435 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о ой щ іл)-4-(1-фтор-1-((З-фтор- ОМ5О-дв) б ррт
Зх феніл)сульфоніл)етил) 9,38 (5, 1Н), 8,47 (а,
Ка. ся піперидин-1-карбоксамід у-5,75 Гц, 1Н), 8,05 - (а, 9-2,08 Гц, 1Н), 7,68-7,86 (т, 5Н), 4,18-4,30 (т, ЗН), 2,80-2,94 (т, 2Н), 2,39-2,48 (т, 1Н), 2,04-2,14 (т, 1Н), 1,67-1,78 (т, 1Н), 1,34-1,62 (т, 5Н
РИ (А)-М-(2-ціанопіридин-4- | 294 20 435 | Н'ЯМР (400 МГц,
М о іл)-4-(1-((3-(дифтор- ОМ50-ав) б ррт
Х о ор метил)-1-метил-1Н- 9,37 (5, 1Н), 8,67 (5, у- З -ї М. | піразол-4-іл)сульфоніл)- 1Н), 8,47 (д, 9-5,75
Мо у мн Е 1-фторетил)піперидин-1- Гц, 1Н), 8,06 (а, карбоксамід 9-2,20 Гц, 1Н), 7,72 (да, 9-2,20, 5,75 Гц, 1Н), 7,05 (ї, 9-52,00
Гц, 1Н), 4,16-4,33 (т, 2Н), 4,00 (в,
ЗН), 2,79-2,96 (т, 2Н), 2,39-2,49 (т, 1Н), 2,00-2,10 (т, 1Н), 1,69-1,79 (т, 1Н), 1,57 (4, у-23,00 Гц, ЗН), 1,32-1,52 (т, 2Н 1 4-(1-фтор-1-((3-фтор- 295 424 | "Н'ЯМР (400 МГЦ, о о феніл)сульфоніл)етил)- ОМ5О-дв) б ррт
М КК М-(6-метилпіридин-3- 9,20 (5, 1Н), 8,80 (4, - уж й ілупіперидин-1- у-2,45 Гц, 1Н), 8,20 що карбоксамід (ад, 9-2,45, 8,80 Гц, 1Н), 7,56-7,81 (т,
АН), 4,09-4,24 (т, 2Н), 2,72-2,90 (т,
ЗН), 2,30-2,49 (т,
АН), 1,95-2,06 (т, 1Н), 1,62-1,75 (т, 1Н), 1,28-1,56 (т, 5Н ом. (8В)-4-(1-фтор-1-(1- 296 118,5 482 |Н'ЯМР (400 МГЦ,
К (в) хв. х Ії в | метил-З-(трифторметил)- СОзСМ) б ррт 7,97 тод вия 1Н-піразол-5- (4, 2-5,99 ГЦ, 1Н), - н ЕЕ іл)усульфоніл)етил)-М-(2- 7,82 (ре. 5., 1Н), фторпіридин-4- 7,39 (5, 1Н), 7,26 (5, іл)упіперидин-1- 2Н), 4,20-4,31 (т, карбоксамід 2Н), 4,17 (5, ЗН), 2,82-3,00 (т, 2Н), 2,А7-2,63 (т, 1Н), 2,06-2,18 (т, 1Н), 1,79-1,90 (т, 1Н), 1,41-1,73 (т, 5Н
РОЯ (8)-4-(1-((3-(дифтор- 297 20 464 | Н'ЯМР (400 МГц, о зу метил)-1-метил-1Н- СОзОБ) 5 ррт 8,38
Кк (о) 5 | піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 7,96 (а, душ кя і: М, 1-фторетил)-М-(2- 95,87 Гц, 1Н), 7,30 - фторпіридин-4- (19, 9У-1,60, 5,84 Гц, іл)упіперидин-1- 1Н), 7,26 (а, 9-1,83 карбоксамід Гу, 1Н), 6,99 (ї, 952,00 Гц, 1Н), 4,24-4,39 (т, 2Н), 4,05 (в, ЗН), 2,95 (а, 9-2,57, 13,08
Гц, 2Н), 2,49-2,63 (т, 1Н), 2,18-2,29 (т, 1Н), 1,84-1,94 (т, 1Н), 1,43-1,69 т, 5Н ви (5)-4-(1-((3З-(дифтор- 298 21 461 | Н'ЯМР (400 МГц, о метил)-1-метил-1 Н- СОзСМ) б ррт 8,63 о ор піразол-4-іл)усульфоніл)- (ог. 8., 1Н), 8,23 (й, у АК М. |1-фторетил)-М-(2- У-6,85 Гц, 1Н), 8,16
М/Н Р метилпіридин-4- (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), іл)упіперидин-1- 7,71 (а, У-6,97 Гу, карбоксамід 1Н), 7,02 (її, У-52,00
Гц, 1Н), 4,18-4,33 (т, 2Н), 4,00 (5,
ЗН), 2,87-3,04 (т, 2Н), 2,62 (5, ЗН), 2,46-2,58 (т, 1Н), 2,11-2,22 (т, 1Н), 1,80-1,91 (т, 1Н), 1,41-1,66 (т, 5Н в. (8)-М-(6-ціанопіридин-3- | 299 20 471 | Н 'ЯМР (400 МГц, о з іл)-4-(1-((3-(дифтор- СОзОр) б ррт 9,03- (о) В-Х ці метил)-1-метил-1 Н- 9,09 (т, 1Н), 8,71- м- г х НК 7 | піразол-4-іл)усульфоніл)- 8,77 (т, 1Н), 8,38 весна Е : м- 1-фторетил)піперидин-1- (5,1Н), 8,10 (аа, карбоксамід у-2,57, 8,68 Гц, 1Н), 7,78 (а, 5-8,68
Гц, 1Н), 6,99 (ї, 952,00 Гц, 1Н), 4,24-4,40 (т, 2Н), 4,05 (в, ЗН), 2,96 (а, 9-2,57, 13,08
Гц, 2Н), 2,51-2,64 (т, 1Н), 2,20-2,29 (т, 1Н), 1,84-1,95 (т, 1Н), 1,44-1,68 т, 5Н о ок | (В)-5-(4-(1-((З-(дифтор- | 300 | 20 | 489 ГН'ЯМР (400 МГЦ, о /Мн охе | метил)-1-метил-1 Н- МЕТАНОЛ-а») б
НК | М |піразол-4-іл)усульфоніл)- ррт 8,70 (Її, 9-1,47 нм ку ЕКО |4-фторетил)піперидин-1- Гц, 1), 8,27 (5, карбоксамідо)піколінамід 1Н), 7,99 (а, 9-1,47
Гу, 2Н), 6,88 (Ї, у-52,00 ГЦ, 1Н), 4,14-4,30 (т, 2Н), 3,93 (з, ЗН), 2,85 (аї, 9-2,38, 13,05
Гц, 2Н), 2,39-2,52 (т, 1Н), 2,07-2,18 (т, 1Н), 1,74-1,84 (т, 1Н), 1,33-1,57 т, 5Н о (В)-АЧ-фтор-1-(3- 301 465 |"Н ЯМР (400 МГЦ, о ое (7 фторфеніл)сульфоніл) ОМ50О-дв) б ррт о ЛА б етил)-М-(7-оксо-6,7- 9,03 (в, 1Н), 8,69- ів : дигідро-5Н-піроло|3,4- 8,66 (т, 2Н), 8,19-
Нм ВІпіридин-3-іл)піперидин- 8,19 (т, 1Н), 7,80- 1-карбоксамід 7,71 (т, 4Н), 4,32- 4,25 (т, АН), 2,85- 2,83 (т, 2Н), 2,50- 2,49 (т, 1Н), 2,07- 2,02 (т, 1Н), 1,70- 1,166 (т, 1Н), 1,58- 1,44 (т, 5Н о А-(В)-1-фтор-1-(3- 302 | 6,29 | 454 |Н'ЯМР (400 МГЦ, но о зе (7, фторфеніл)сульфоніл) ОМ50-дв) б ррт у б етил)-М-(2-((8)-1- 8,95 (з, 1Н), 8,19-
М/Н т гідроксиетил)піридин-4- 8,18 (т, 1Н), 7,83- іл)упіперидин-1- 7,71 (т, АН), 7,58 карбоксамід (5, 1Н), 7,41-7,40 (т, 1Н), 5,27-526 (т, 1Н), 4,65-4,59 (т, 1Н), 4,26-4,23 (т, 2Н), 2,84-2,77 (т, 2Н), 2,43-2,38 (т, 1Н), 2,07-2,04 (т, 1Н), 1,71-1,68 (т, 1Н), 1,57-1,41 т, 8Н о А-(В)-1-фтор-1-(3- 303 | 6,29 | 454 |Н'ЯМР (400 МГЦ, но ом щу, фторфеніл)сульфоніл) ОМ50-дв) б ррт чу б етил)-М-(2-((В)-1- 8,95 (з, 1Н), 8,19-
М/Н в гідроксиетил)піридин-4- 8,18 (т, 1Н), 7,80- іл)упіперидин-1- 7,71 (т, АН), 7,58 карбоксамід (5, 1Н), 7,41-7,39 (т, 1Н), 5,27-5,26 (т, 1Н), 4,63-4,61 (т, 1Н), 4,26-4,23 (т, 2Н), 2,81-2,79 (т, 2Н), 2,50-2,49 (т, 1Н), 2,07-2,04 (т, 1Н), 1,71-1,68 (т, 1Н), 1,52-1,23 т, 8Н ви 14-(5)-1-(3-(дифтор- 304 29 |490,2 | "Н ЯМР (400 МГц,
К о метил)-1-метил-1 Н- СОзОр) б ррт 8,33 но- щД о о піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 8,18 (а, уко» М 1-фторетил)-М-(2-((8)-1- 95,8 Гц, 1Н), 7,59 - гідроксиетил)піридин-4- (ад, 9У-2,2 Гц, 1Н), іл)упіперидин-1- 7,38 (аа, 9-5,8, 2,2 карбоксамід Гу, 1), 6,94 (ї, 953,1 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,27 (ї, у-14,0 Гц, 2Н), 4,00 (5, ЗН), 3,00 - 2,80 (т, 2Н), 2,52 (5, 1Н), 2,18 (а, 9-13,4
Гц, 1Н), 1,84 (й, у-13,1 Гц, 1Н), 1,65-1,36 (т, 8Н). ки (5)-4-(1-((3З-(дифтор- 305 20 442 | Н ЯМР (400 МГц, о Ло метил)-1-(метил-а3)-1 Н- СОзОб) б ррт 8,33 м Ук в хй піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), хи ке 8 |1-фторетил-2,2,2-а3)-М- 6,87 (Її, У-53,1 Гц, мн Воро/о 9 |(ізоксазол-3-іл)піпе- ІН), 6,63 (5, 1Н), ридин-1-карбоксамід 421-417 (т, 2Н), 2,84-2,77 (т, 2Н), 2,47-2,37 (т, 1Н), 2,11-2,07 (т, 1Н), 1,77-1,73 (т, 1Н), 1,77-1,31 (т, 2Н ко (8)-4-(1-((3-(дифтор- 306 20 442 | Н ЯМР (400 МГц, о Рі метил)-1-(метил-й3)-1Н- СОзОбЮ) б ррт 8,33 (в) ж піразол-4-іл)усульфоніл)- (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), о-М, я МАМ, св |1-фторетил-2,2,2-43)-М- 6,87 (ї, 9-53,1 Гц, уд: іч То і во (в) (ізоксазол-3- 1Н), 6,63 (5, 1Н), іл)упіперидин-1- 421-417 (т, 2Н), карбоксамід 2,84-2,77 (т, 2Н), 2,47-2,37 (т, 1Н), 2,11-2,07 (т, 1Н), 1,77-1,73 (т, 1Н), 1,77-1,31 (т, 2Н о Му 1(5)-4-(1-фтор-1-((6- 307 435,0 | "Н ЯМР (300 МГц, з, метоксипіридин-3- (М--Ма)| ОМ5О-ав) б ррт
ФУ вн Е ілусульфоніл)етил)-М- - 19,73 (бг в, 1Н), 8,65 й (ізоксазол-3- (5, 2Н), 8,11-8,09 іл)упіперидин-1- (т, 1Н), 7,12 (а, карбоксамід у-8,8 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 4,26-4,24 (т, 2Н), 3,99 (в, ЗН), 2,83- 2,75 (т, 2Н), 2,41- 2,40 (т, 1Н), 2,07- 2,02 (т, 1Н), 1,69- 1,65 (т, 1Н), 1,56 (а, 9-22,8 Гц, ЗН), 1,42-1,35 (т, 2Н об Му (8)-4-(1-фтор-1-((6- 3о8 413 | Н ЯМР (300 МГц, ку З метоксипіридин-3- рМ5О-йв) б ррт
ФУ кн ТЕ ілусульфоніл)етил)-М- 9,71 (г 5, 1Н), 8,63 ск (ізоксазол-3- (5, 2Н), 8,10-8,07 іл)упіперидин-1- (т, 1Н), 7,10 (а, карбоксамід 9-8,7 Гц, 1Н), 6,75- 6,74 (т, 1Н), 4,25- 4,20 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 2,87-2,73 (т, 2Н), 2,48-2,37 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 1Н), 1,67-1,63 (т, 1Н), 1,55 (а, у-23,0 Гц, ЗН), 1,44-1,27 (т, 2Н об МЕ 1(5)-4-(1-фтор-1-((6- 309 4,6 451 | Н ЯМР (400 МГц, м У е (трифторметил)піридин- ОМ5О-дв) б ррт
ТУ чн Е З-іл)усульфоніл)етил)-М- 9,73 (5, 1Н), 9,24- а (ізоксазол-3- 9,21 (т, 1Н), 8,68- іл)упіперидин-1- 8,59 (т, 2Н), 8,26- карбоксамід 8,24 (т, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 425-422 (т, 2Н), 2,83-2,77 (т, 2Н), 2,65-2,59 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 1Н), 1,68-1,51 (т, 4Н), 1,47-1,34 т, 2Н 0.9 М в |(8)-4-(1-фтор-1-((6- 310 4,6 451 | Н ЯМР (400 МГц,
М агат (трифторметил)піридин- ОМ50О-ав) б ррт 1.3 ЕТ З-іл)усульфоніл)етил)-М- 9,73 (5, 1Н), 9,21 (5, й (ізоксазол-3- 1Н), 8,64-8,59 (т, іл)упіперидин-1- 2Н), 8,26-8,24 (т, карбоксамід 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,25-4,22 (т, 2Н), 2,83-2,77 (т, 2Н), 2,65-2,59 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 1Н), 1,68-1,51 (т, 4Н), 1,47-1,34 (т, 2Н ящик У є (5)-4-(1-(6-(дифтор- 311 14 449 | Н ких (400 МГц, ом /7 метокси)піридин-3- ОМ50-дв) 6 ррт ол У У іл)сульфоніл)-1- 9,88 (5, 1Н), 8,73 (а, мн Е фторетил)-М-(ізоксазол- 92,4 Гц, 1Н), 8,64
З-іл)піперидин- 1- (5, 1Н), 8,36-8,33 карбоксамід (т, 1Н), 7,80 (ї,
У-71,6 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,24- 4,22 (т, 2Н), 2,82- 2,76 (т, 2Н), 2,49- 2,31 (т, 1Н), 2,05- 2,00 (т, 1Н), 1,67- 1,64 (т, 1Н), 1,51 (а, 9-23,0 Гц, ЗН), 1,42-1,31 (т, 2Н о У (8)-4-(1-(6-(дифтор- 312 14 449 | Н'ЯМР (400 МГц, о о (7-9 Р) метокси)піридин-3- ОМ5О-а) б ррт ол І ж х/ іл)усульфоніл)-1- 9,88 (5, 1Н), 8,73 (4, ян : фторетил)-М-(ізоксазол- 9-24 Гу, 1Н), 8,64
З-іл)піперидин- 1- (5, 1Н), 8,36-8,33 карбоксамід (т, 1Н), 7,80 (ї, 9-71,6 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,24- 4,22 (т, 2Н), 2,82- 2,76 (т, 2Н), 2,49- 2,31 (т, 1Н), 2,05- 2,00 (т, 1Н), 1,67- 1,64 (т, 1Н), 1,51 (а, 9У-23,0 Гц, ЗН), 1,42-1,31 (т, 2Н
Приклад 8. Аналіз активації міозину
ІЇ0233| Низькомолекулярні засоби оцінювали відносно їхньої здатності активувати ферментативну активність кардіального міозину бика із застосуванням біохімічного аналізу, в якому відбувається зв'язування вивільненого з кардіального міозину АОР (аденозиндифосфату) з ферментативною зв'язувальною системою, яка складається з піруваткінази та лактатдегідрогенази (РК/ ОН), та за допомогою якого можна відстежувати зниження поглинання
МАН (при 340 нм) залежно від часу. РК перетворює АЮР на АТР (аденозинтрифосфат) шляхом перетворення РЕР (фосфоенолпірувату) на піруват. Піруват потім перетворюється на лактат за допомогою СОН шляхом перетворення МАБОН (нікотинамідаденіндинуклеотиду) на
МАО (окиснений нікотинамідаденіндинуклеотид). Джерелом кардіального міозину було серце бика у вигляді очищених міофібрил. Перед тестуванням низькомолекулярних засобів міофібрили бика оцінювали відносно їхньої здатності відповідати на кальцій, а концентрацію кальцію, яка сягала або 5095 (рСабо або рСа - -6), або «595 (рСа-10) активації системи міофібрил, підбирали як кінцеву умову для оцінки активаційної активності низькомолекулярних засобів. Ферментативну активність у всіх випадках вимірювали в забуференому розчині, який містив 12 ММ РІРЕЗ (піперазин-М,М'-біс(2-етансульфонову кислоту), 2 мМ хлорид магнію при рн 6,8 (буфер РМІ12). Кінцевими умовами в аналізі були 1 мг/мл кардіальних міофібрил бика, 0,4
ММ РК/Л ОН, 50 мкМ АТР, 0,1 мг/мл В5А (альбумін сироватки бика), 10 ррт піногасника, 2 мМ
ВМЕ, 0,5 мм МАБН, 1,5 мм РЕР при необхідних концентраціях вільного кальцію, необхідних для досягнення 50 95 або 5 95 активації міофібрил. (02341 Серії розведень сполуки проводили в ОМ5О так, щоб необхідна кінцева концентрація сполуки досягалася в об'ємі 100 мкл зі стабільною концентрацією ЮМ5О 3,3 95 (об./06.). Як правило, додавали 1 мкл із серій розведень у 384-лунковий планшет з одержанням 10 дозозалежних точок. Після додавання 14 мкл розчину, який містить кардіальні міофібрили бика,
РКЛ ОН та розчину кальцію (при досягненні необхідної активації), запускали ферментативну реакцію додаванням 15 мкл розчину, який містить АТР, РЕР та МАОН. За ходом реакції спостерігали за допомогою планшет-рідера РегкіпЕІтег Епмізіоп за температури навколишнього середовища із застосуванням мікропланшетів із прозорим дном. Планшет-рідер налаштовували
Зо для зчитування поглинання при 340 нм у динамічному режимі протягом 15 хвилин. Дані реєстрували як тангенс кута нахилу відповіді поглинання відносно часу. Тангенси кута нахилу відповіді поглинання залежно від часу нормалізували відносно тангенсів кута нахилу для планшетів, які містили ОМ5О. Потім будували графік даного нормалізованого співвідношення залежно від концентрації малих молекул та дані апроксимували за допомогою чотирипараметричної апроксимації із застосуванням ЕХСЕЇ ХІТй. Концентрацію, за якої загальна відповідь збільшувалася на двадцять або п'ятдесят відсотків, реєстрували як АСго або
АСзо. Кожен засіб, який не досяг відповідного відсотку активації при найвищій тестованій концентрації, реєстрували як АСго або АСзо, що перевищує найвищу тестовану концентрацію (тобто АСво 50 мкМ). (235)
Таблиця 2
Активація міозину вибраними сполуками? 60111111 06 | ж Щ 218 | 0 щЩ 008111 77111166 Її 1721 71768111 777769 їн 80111111 77717786 ЇЇ нос 77789 11111111 шик: пн 771786 Її 29811111 нини ши ПІ ИН инші а жк являє собою значення активації міозину АСго «2 мкМ; ж являє собою значення активації міозину АСго 2 мкМ-5 МКМ; т являє собою значення активації міозину
АСго х5 МКМ. (0236) Вибірковість відносно міофібрил скелетних м'язів кролика оцінювали як описано вище, за виключенням того, що джерелом міозину був швидкий міозин волокон скелетних м'язів кролика у формі міофібрил. Дозозалежні відповіді відносно міофібрил скелетних м'язів кролика також визначали як описано вище.
Приклад 9. Аналіз скорочувальної здатності кардіоміоцитів.
І0237| Скорочуваність міоцитів шлуночка дорослого щура встановлювали за визначенням країв за допомогою системи ІопОріїх для дослідження скорочуваності. Аліквоти міоцитів у розчині Тіроде (137 мМ Масі, 3,7 мМ КСІ, 0,5 мМ Масі», 1,5 мМ Сасі», 4 мМ НЕРЕЗ5, 11 мм глюкоза) поміщали у перфузійну камеру (Зегіез 20 КС-27МЕ; УМагпег Іпзігитепів), давали прикріпитися до покрівного скла, а потім заливали 37 "С розчином Тіроде. Міоцити піддавали стимуляції при 1 Гц та 10 В. Для експериментів щодо скорочуваності застосовували тільки міоцити з чіткою смугастістю, у стані спокою до стимуляції, довгої клітини 120-180 мікронів, базальною фракцією вкорочення, що становить 3-8 95 довжини клітини та ритмом скорочення більше 100 мікронів на секунду. Для визначення відповіді на сполуки міоцити спершу заливали на 60 секунд розчином Тіроде, потім на 5 хвилин сполукою та 140 секунд відмивали розчином
Тіроде. Дані безперервно реєстрували із застосуванням програмного забезпечення ІопоОріїх.
Дані щодо скорочуваності аналізували із застосуванням програмного забезпечення Іопм/2ага (опОріїх). Для кожної клітини 10-20 стрибків скорочення усереднювали та порівнювали у вихідних (без сполуки) умовах та умовах при обробці сполукою. Активність сполуки вимірювали за ефектами відносно фракції вкорочення (5), причому фракція вкорочення являє собою відношення максимальної довжини клітини при скороченні, поділеної на вихідну довжину клітини, нормалізовану до 100 95 відносно необробленої клітини. (238)
Таблиця З
Активація скорочення кардіоміоцитів вибраними сполуками? 6111Гню 11111111 вн 1 ян 111111ї1н в Г1ї1нн о 1111111111н Її 8а111Гї1н 19 111111Ї1111ні 111111 2149811111Ї1111н 1 2 в1111111Ї1111ні 1111 ев 11111111н1 їн а 4 являє собою значення активації фракції вкорочення «20 95 порівняно з вихідним значенням; -ї-- являє собою значення активації фракції вкорочення від 20 95 до 50 95 порівняно з вихідним значенням; ---- являє собою значення активації фракції вкорочення вище 50 Фо порівняно з вихідним значенням.
І0239| Незважаючи на те, що з метою ясності розуміння даний винахід було описано достатньо детально за допомогою ілюстрацій та прикладів, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що на практиці можна здійснювати певні зміни та модифікації у межах обсягу доданої формули винаходу. Крім того, кожне джерело довідкової літератури, наведене в даному документі, включене за допомогою посилання в усій своїй повноті в тій же мірі, як якщо б кожне окреме джерело довідкової літератури було окремо включено за допомогою посилання. У випадку конфлікту між даною заявкою та передбаченим у даному документі посиланням, дана заявка буде мати перевагу.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що характеризується формулою (1): ой 5,3 "да ж пи лЛЬчИлаки Аг-Ми - да ве (0 Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аг являє собою 5-6--ленний гетероарил, який має щонайменше один структурний елемент кільця, який являє собою атом азоту; та який необов'язково заміщений 1-3 На; Аг? являє собою 5-10-членний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений 1-5 Ве; кожен із В" та Ве незалежно являє собою структурний елемент, вибраний із групи, яка складається з Н, Е, Сі-Слалкілу, С--С-дейтероалкілу та Сі-Слгалогеналкілу; або необов'язково
А" та В: можуть бути об'єднані з утворенням Сз-Св-карбоциклічного кільця, яке необов'язково заміщене одним або двома атомами Е; ВЗ являє собою структурний елемент, вибраний із групи, яка складається з Н, Е, ОН та С-- Слалкілу; кожен Ве незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, гідроксилу, Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Сагідроксіалкілу, С--Слалкокси, Сі-Са«галогеналкокси, -СОВ", -СО2В!, - ОВ", -502МН2а8а2 та -«СОМА"Вег, причому кожен із В" та Не? незалежно вибраний із групи, яка складається з Н та Сі-Слалкілу, або необов'язково Не" та Не, якщо приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-б-ч-ленного кільця; або необов'язково два замісники На на суміжних структурних елементах кільця об'єднані з утворенням 5- або б-членного кільця, яке має 0, 1 або 2 структурні елементи кільця, вибрані з О, М та 5; та кожен Ве незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, гідроксилу, Сі-Салалкілу, Сі-Сдейтероалкілу, Сі-С4.галогеналкілу, С--С4-алкокси, Сі-Сл.галогеналкокси, Сз-Свциклоалкілу, - МАеВег, -СОВЕ, -БО2Н8!, -5028!, -БОг2МА Ве, -СОМНАЕ г та 5- або 6б-членного гетероарилу, який необов'язково заміщений С.і-Сазалкілом, та причому кожен із В"! та В? незалежно вибраний із групи, яка складається з Н та С./-Слзалкілу, або необов'язково ВР! та Ве, якщо приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-6б-членного кільця; або необов'язково два замісники ЕР: на суміжних структурних елементах кільця об'єднані з утворенням 5- або б-членного кільця, яке має 0, 1 або 2 структурні елементи кільця, вибрані з О, М та 5.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аг вибраний із групи, яка складається з піридилу, піридазинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, ізотіазолілу та тіазолілу, кожен із яких необов'язково заміщений 1-2 Ва.
З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А!?7 вибраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу та піразолілу, кожен із яких необов'язково заміщений 1-3 Ве.
4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? вибраний із групи, яка складається з галогену, СМ, Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Сдалкокси та сС-- Слгалогеналкокси.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В вибраний із групи, яка складається з Н, Е та СНз. Зо б. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де НВ? вибраний із групи, яка складається з Н, Е та СНз.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е"' та Рг, узяті разом із атомом вуглецю, до якого кожен приєднаний, утворюють циклопропанове або циклобутанове кільце.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЩВ' та В? не є однаковими, та щонайменше один із Е! та В: вибраний із Е та СН».
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де атом вуглецю, що несе ЕВ" та Нг, має В-конфігурацію.
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н або ЕК.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аг! являє собою 4-піридиніл, та Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 Ре.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВУ являє собою Н, та кожен із В' та В? являє собою ЕК.
13. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, та кожен із В!" та В? являє собою СН».
14. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, В" являє собою СН», та В2 являє собою Е.
15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де атом вуглецю, який несе ЕВ" та В, має стереохімічну В-конфігурацію.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аг! являє собою 4-піридазиніл, та А? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 Р».
17. Сполука за п. 16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, та кожен із В' та В? являє собою ЕК.
18. Сполука за п. 16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВУ являє собою Н, та кожен із В' та В? являє собою СН».
19. Сполука за п. 16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, В" являє собою СН», та В2 являє собою Е.
20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де атом вуглецю, який несе ЕВ" та В, має стереохімічну В-конфігурацію.
21. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аг вибраний із групи, яка складається з 1,2,3-тіадіазол-5-ілу, ізотіазол-5-ілу та тіазол-5-ілу, кожен із яких необов'язково заміщений одним На.
22. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, та кожен із В' та В? являє собою ЕК.
23. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, та кожен із В' та В? являє собою СН».
24. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою Н, В' являє собою СН», та В2 являє собою Е.
25. Сполука за п. 24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де атом вуглецю, який несе Е!' та В?, має стереохімічну В-конфігурацію.
26. Сполука за п. 1, що вибрана з групи, яка складається з
М . о ух, ОМ щу Ок й ор ; Сей усе ; Щит ЛК СКУ ще в КУ ту етос Неу че ен Ох нь я ТЕ» шо у я- Хо й й х шій Ше - що М ши ї х х Е реж ен Вих ше р: ви ше -овь М м де, дон -- М дек в, же ко-нв ме 7 вин же в Кк, гу х. її м АЖ КН г об М, гу "7 Се паші ! І гл бен ї ша Ви не: тА тут че ЗК М -я ран МА У Му - те Кн х хх я Я Ж Тек сі к ЗАМ Хшннї ЕЕ Кк АК лий Н їх УМА кин У во й Хе . й ой Мн з ух зн у. и НК и У бо рн чі р Й Бе К ; З чи Б Б сЕ сен уч у й Зв кож о А ТЕ ! і а МК: Кк бук ий і; ах Па В: Е ОН ня ков і-шщЩш ши хай я ки я У н з Є ХК й Кк ХК сю Я сеї, ! то а де й по іх нн Чи зе ЧУ у жи Чу не, Щит ну ше у Ку КН ш-о о нь Ме «Ок Ж, я ОХ ай доОКх нак НИ й К. гТю РЕМ, Я Ще вошиВ М- і Ки Моя й | й. я Хей в х во в пох Ок а и з дн І: ОБ я Є рн Бе д ен ЧИ и ШК, Фон нн ча а ре: шви я- вч ке ре ш ри я екон їх шип В шк ин дм х й й є Ме х К ; х х а шк я Б бжжх що Ух Водно ЗЕ, Ат, оон и Зоя дн п: ЧИ й дено Зі Шк чн че до «В ем Кт, ж Не А С Дн чн Кожен Я ак: нн Моно в КЕН й Е Вр й зр ; с У З Хв ек ї що ше в З Ин ше ж мк - М Зно вк ок В Со: МН і: Кк Зоя х- ВЕЖ й М к-Х р ці К Ми й . ж й Е ; ЗШ: , Б и Е 2 5 те че В хоОйу би КТ се кв Бе ГашнУ ша 7 АТХ ам ЖК о. о, тю шкЯ з ех Нр ши: ни НИШ ща: В ВЕНИ 7 шу Кр К-Є Ам хакі дей Н є еМН Ж Хв , Е . дику Е ту її ЕВ) дл пок ех .: ЧИН ЕХ В ах р Ше й В я уемн х. ше 7 що ще: ЩЕ не і! вух щ.в я. Кк нь ож х інн В « ї ее конк и ; ще х и и Ме: ях Кх нь: полк х Й Кн й ! Кон ах 5 М Мк ГР м ек я У жи Ши У Е 15 рин ЗО що ія и КЕНЕ арх КК вих ай «і х Яни й Я Ех у У ОА Кок й щу ! і М ем З фетвя М, й 7 й МА З ДИ ШИ ті й є Щ | Й во Ел, у ОНИ ще р й р щ. ная ій Я х пори ра: Я Е Я Ж ЕЙ з ме НИ б Ко м З КЕ ви : : жк бе їй рек АЖ ОА, 4 й вк Кк. ре, ік ру вену В ше ска х ї п М и і Я УЛ: - г еще щих це Н їж дну пк КУ ї т т ри: че ре ши ме а Я У Он У ДНЯ Я Е х ее НН тро її У Й р 7 Мих нон х г сно Жах Мох, ї ї й дя Ух мне Кл х ЕАЦЯ Би х і х у Ку ге м 5 ОТ де Я з нке Х а ко. ра дн їз Мао
В п. о иж і Мей С х дення У пл Хей ем і у КС о х КІ ї йо У вх Ше Зав ! Е х -Ж ьчКА ї мч гу 2 С ше х М Їх З дню МеВ дп щі т дих АТХ Хедрннй х Яся Ба вч кое ух х «Х ЕН М ;чАА долав жи с х - КІ х Кі АХ в ет и Ме ше ГТ х їх по Же х т Е Ми Ех и БУ М т и У щ-« ж т их У о со МО А дені М реч КЗ я за и М у ги ем ши що шнеся КИ У Ме ять й Ме у Р ее ле де х ша нн ПВ; х. ха Ще Оу Фон або , й «х Я За іх: я В и їх І: 7 що НО От 7 го х ей рі МАУ 7 о 7 ї М а Й сенсу, Й я її і пе о их У г к Ж лих МОЖ Ж й х р т аноє бай а ГЕ З мУ у р мб ж м й й гі рн хи а Хі і м дддкй | з ях ха ї Ку рН х що «ких дО й пон й КО ; 5 ОТ АЙ шк АХ 5 ру 2 ук, Е і о М ее У т рин: . У , мо що -Яя і З ча в о пай Е 8 ВВ - з, ше Кай ОД Фон о Вен на а С реч у и ДЕ ; оОеМно ре ИН: Є Х ек чи БЧКН . ве 7 я ї, АК К Й що дит 2 із дн й т їх год дян Є, СЯ бе 4 -ї я А кн М : чи ну х Хо я М. "М щ В , з хе - у - хх У г ЩО - Кк «х Во по й У г - й не ТК Ук У АК зуак ке Я я ес Я Я у У ТЯ СЯ А й щ х ЯН; их Б м хе се В пік: я Як й, х о ме З; а іх що ви чн . «У ши : м ГУ ох ВА іч ї; х 7 й З х
ІК. М Я г щи ще вря че ре ох зе - ж хо Ко ЧЕ Я: СЗЗ М іо й й У 7 ее М ВІ ши де х ен ее в У -К й Ж і М. ЕК: шій ВХ Шен и М в с Не ще ТУ с рик ат дх ок хе - у і М Жар шк лях ті Х Е «т 7 , же СЯ т. кн а В) -щ Ко ха й ее соя ри ОК. А ї - Мом я й АК хх ЕТ ТУ ;; І Ся ех бод Кат же ни -К Ся я і й Щі КА з г і; й - р А И ше що одно КОХ 1 М --К хй вас ж а Е КЕ й Не я (о) м шо М З н- -ї ог в Кк Код М ря У е що Й Е з о СВД УК ве ех І а Ж гу т сині й З т нан сі и МИ бебі пес Дн; Я - й ще ; у хи удля хе Ж ме Й з Води нн: Б Ох М х й іч Жанни су з к. Ме мч -- щу У Топи Е З й о пНЬнЕх МОУ ню КО шен х . Я Я іх й -К чу Я й : бно 4 в хай т Н 4 й М днннню Мк Ко У й Б ; ре Но об ие, век а а - уд ян. й н подо Ат» - У, з-я о ЧІ І ший го «не зн Г т 2 З ТК док Мо й ен ДО, х Мк Ж. 7 ; рен Ж 7 оо у не р Й : ем З чеки Е -ео ї ма -і в Он ОМ лей й зу ЖЕ хи іч У д'З зни чих Х ї ч Я М -К хе у 5 рон ен й ящЯ що - Це:
к- Я Е мої ЕЕ ок Б дже Де В Вон т ре Е Сх й, ХТО х зу Га ТУ, в х В КОКО Бе и нн о ек -к р Я. й -к Кк, о Не и ВН Кл Х не и я я ЛШ і Ще ОН й ої Г'й -ян ше КОТЕ і. -щН ей Хай що й х Зисий з дХ х ше Е їн Код 5 ск о ре оон і ОО ян Об, дв боту Кв й мой х о . ТУ З Я ну У у хоЯ, ки: Ше нн по Ши я х Св ЕД З х гу т мав я, ЧАК Таоая я пише АК 5 ДЕ Я ан ТЕ ТОМА Же км ї БОНН ей КЕ . ший Мія г йо Ку 7 2 ще - ре Ка «- с си су хи я, Ки ЩО н до У я ші ВИХ а ен «НН НИ ана о о Ен: ЧИ не ЧК, ОХ мех ЕН ХУ я хо З Х : й ж пк чужі чі ж. КА з ЩО шо шк г ШО ЯН Я оОеМнО-я Ка МО Хей КА М ееМН ня вх х ш-й в я . щу ; їй х о рей ше фкожх дих Е х шою У зе Ку М - ЗИ А АК он нн ФИ ни о ДК я ві й що х К-й ПИ Я Ковеи ск - -й Ж п чи НЬч А пес Чи пох ен Рая Мо КеН --ек о й МН Мн ТЕ Є еКИ Мей В Мщряя х в х ох . хх Ж Од їх з (а. дек 0-й Гая дк 5. РУ - ра й
В. ях Ту дим а нн, ше У- Б ї х М Я 2 ..-В й їх Х я Кч й х г щ- Я ук ей ра НО ам; ШИЯ й сша ев дк МА А. х. се: Мн У нон оно ся К 5 Ме й ще , дит , Боні й В ях о В к ЇХ я,
т. и ОК я ше КМ Ку шия ї Тож ей ї Ко. Я яТХ М Ж й дек -к АК ре: в а аа нач Ж гей мн хи ТК Я обеюмно мно р ; обжемно МК Ж Що Я й І х Те що їй що БУ є ще : Кей : Мих й гу Е й ; х Я - З сту,
а. б же Я ї з А й й во о би а и Й щи: де і МОЯ в і а Ти ТАНОК, ен що її ру х Щі їж й х Її ще й щ - в ї. Же педа: ПИВ не; и й В Е Не в . зкмхи у х Е шк шк я ж- й щ - 3 ї Й Е чи і кеша й Бех Б пе Акта ЕК, (о) М зрив Я А ше Кк Бе ТА ан й У вч у ак ок ях ма А нив ги, ее ран Ов Є й не УНН щей -Ж-Ц-ж са гу хи з дих 5 ПЕНЯ Но : Кк З пу лик у й Я й й, Ку і гер Не ре: Ин Й Й й Ной та їх фармацевтично прийнятних солей.
27. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з й Ж око с З я ОА в, т я Я ЕВ р-н УНК КУ 5 ду он В с Е ке З й КА щи я о ке я у роя ту я М КК, КЕ ж х К М В. шк СНИ г я сей і М ще ее ДЕН: З В МЕ ЖІ г з М й з в Е га же р, ЗО шк З рен в ДЯ З р: НАННЯ х у у воша я ох 4 В; Б й -ї о У щі х й й Кі дит УЧ й -х хх Ка РУ ее ек, Мови ОО є її ри ДИ в не Ки з. К Я і о: КЕ ї ї З Зраефі вик З У г; со Ж Хшнний ш Хорнех й г КЕ М шоб 5 Кук , Е, ,
ен Ку о, в о да З яр У З дк й У ше Ше ши НИ їк мех М та ЕНН та їх фармацевтично прийнятних солей.
28. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з ащкй КО Ко; І І аа ле Вояж я : ій К ОК зд Ко М с шк Ше ЛИШ ж ще: Ша т ож нов, й Ж Бк Хв " і З М , ке ШЕ , І ви а м І О.О лен ви би се я ее ше. ку -ю ку ЗАВ Б: ше не ен: ШИ їх х в Сея М и | ме М
З. Бе | З ой ик, Ж й кві ен ДН ШИ фей, 00 К о и Оу ши щ іш їй В -й «о шайб Й зок та та їх фармацевтично прийнятних солей.
29. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
30. Сполука, яка має структуру й що бе гу М ко М фен Же І я і; - ой й Ух т хи 7 ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 30 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний наповнювач.
32. Спосіб лікування дилатаційної кардіоміопатії (ОСМ) або порушення серцево-судинної системи із патофізіологічною ознакою ЮСМ, такого як порушення із систолічною дисфункцією або зниженням систолічного резерву, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-28 і 30 або її фармацевтично прийнятної солі.
33. Спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з групи, яка складається з систолічної дисфункції, діастолічної дисфункції, НЕгЕР, НЕрЕРЕ, хронічної серцевої недостатності та гострої серцевої недостатності, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-28 і 30 або її фармацевтично прийнятної солі.
34. Спосіб лікування НЕГТЕЕ, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-28 і 30 або її фармацевтично прийнятної солі.
35. Спосіб за будь-яким із пп. 33-34, де вказану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у ІМ складі для лікування гострої серцевої недостатності.
36. Спосіб лікування захворювання або порушення, що характеризується систолічною дисфункцією лівого шлуночка або симптомами зниженої здатності переносити фізичне Зо навантаження, зумовленою систолічною дисфункцією, у поєднанні з терапевтичними засобами, спрямованими на лікування серцевої недостатності, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-28 і 30 або її фармацевтично прийнятної солі.
37. Спосіб лікування дилатаційної кардіоміопатії (ОСМ) або порушення серцево-судинної системи з патофізіологічною ознакою, асоційованою з ЮОСМ, який включає введення суб'єкту,
який потребує цього, ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-28 їі 30 або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з терапевтичними засобами, що сповільнюють прогресування серцевої недостатності шляхом пригнічення нейрогормональної стимуляції серця та спрямовані на попередження ремоделювання серця (наприклад, інгібіторами АСЕ, блокаторами рецепторів ангіотензину (АРВВ), р-блокаторами, антагоністами рецепторів альдостерону або інгібіторами нейтральної ендопептидази); терапевтичними засобами, які поліпшують серцеву діяльність шляхом стимуляції серцевої скорочуваності (наприклад, засобами з позитивною інотропною дією, такими як р-адренергічний агоніст добутамін або інгібітор фосфодіестерази мілринон), та терапевтичними засобами, що зменшують переднавантаження (наприклад, діуретиками, такими як фуросемід) або постнавантаження на серце (вазодилататорами будь-якого класу, в тому числі, без обмеження, блокаторами кальцієвих каналів, інгібіторами фосфодіестерази, антагоністами рецепторів ендотеліну, інгібіторами реніну або модуляторами гладком'язового міозину).
38. Спосіб за п. 37, де вказану сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у поєднанні з р-блокатором. Фігура 1А «Вр «А ; іа в Й в --в х їх Д-АЄ ві стві Устя Мк, х і ЕН У о м ої з ої 2 кдд? У / ОАЕ ит ТАЄ ва-М- . РАМ -д2 нот ДМ чу; Основа НЗХ в! ви мі Основа, В-ОХ чій їх
М. ло АТ й ТА о Н С в хо о ТБ пенею юне юне фе х їх Ап-МН - В! Ж Фігура 1В тк нагАЄ да ої я КЕ як бум т я А ! КД чеданни ви У ЩО шк ТУБАХ стю дк ре М у, Осмона, НЕХ і ПН еко їх Основа. К--Х Й о «Мо и ! ях ЗА ул тА У о іо; АХ Аг М ре НА У-й г ум р-р ! жк р Мейо ди А-МНО-Я ді чі чі х
Фігура 1С НЗ-А 2 о й і а н и В -дІ Ога. д «з І ва-МО0- ре -- Мт - Що га - / Основа, ВХ і їв їм Основа, ДО-Х
М. ло ; БА ; ВА мо о, 7В-АЄ Ра-М Е-ке Рак, джро ст ау ши в! - в ААМНО МО ді чі чі іх Фігура 10 В, «Аг ла Кай 5-й Хм ) В-А НО ноут ян і ін м о о о АНІ я та- ді те. дий За-ду? уїї уд ЗА ЗАГ пев 7 ліана нм наший ІІ анна й : я и ра-їМ що ні -Е 2 Ра - ОсноваВ-Х ди; Ттв Й Основа, ВУХ . Й м У ІХх : о Аг-МеЕСхО ой х У 5-А з». -й в АП-МН - В! хі Фігура ТЕ В, АК 9 Кай ит в- Ку о ДАЄ рам ща питну Ра -М уж пато фвн ам - і Ні м о З о О-й о. Од мі тв ит ТАЄ Ра-М / зв в! ро- ді Мн Сюновв ех Усний ви нний р! й : до КУ. мі Основа, НИХ чі їх ІФ)
А. о оо де біо ОСС. ; з о, Обсь У У кр: пт Аг-МН кчш в! Основа, АР-МН» хі
UAA201708527A 2015-01-22 2016-01-21 Сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини для лікування дилатаційної кардіоміопатії (dcm) UA119905C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562106571P 2015-01-22 2015-01-22
PCT/US2016/014365 WO2016118774A1 (en) 2015-01-22 2016-01-21 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119905C2 true UA119905C2 (uk) 2019-08-27

Family

ID=55275230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201708527A UA119905C2 (uk) 2015-01-22 2016-01-21 Сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини для лікування дилатаційної кардіоміопатії (dcm)

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9925177B2 (uk)
EP (2) EP4234017A3 (uk)
JP (1) JP6712275B2 (uk)
KR (2) KR20230145504A (uk)
CN (3) CN118164961A (uk)
AU (3) AU2016209200B2 (uk)
BR (1) BR112017015627B1 (uk)
CA (1) CA2974370C (uk)
CL (1) CL2017001871A1 (uk)
CO (1) CO2017008398A2 (uk)
CR (1) CR20170370A (uk)
DK (1) DK3247707T3 (uk)
DO (2) DOP2017000166A (uk)
EA (1) EA036923B1 (uk)
EC (1) ECSP17054181A (uk)
ES (1) ES2953480T3 (uk)
FI (1) FI3247707T3 (uk)
GT (1) GT201700163A (uk)
HK (1) HK1246775A1 (uk)
HR (1) HRP20230737T1 (uk)
HU (1) HUE063410T2 (uk)
IL (5) IL295547A (uk)
LT (1) LT3247707T (uk)
MX (3) MX2017009540A (uk)
PE (2) PE20171511A1 (uk)
PH (1) PH12017501279A1 (uk)
PL (1) PL3247707T3 (uk)
PT (1) PT3247707T (uk)
RS (1) RS64432B1 (uk)
SG (2) SG10201913047UA (uk)
SI (1) SI3247707T1 (uk)
TN (1) TN2017000320A1 (uk)
UA (1) UA119905C2 (uk)
WO (1) WO2016118774A1 (uk)
ZA (1) ZA201704777B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
AR112804A1 (es) 2017-09-13 2019-12-11 Amgen Inc Compuestos de bisamida que activan el sarcómero y sus usos
MX2020007532A (es) 2018-01-19 2020-09-09 Cytokinetics Inc Inhibidores de sarcomero cardiaco.
JP7402804B2 (ja) * 2018-02-01 2023-12-21 マイオカーディア，インク ピラゾール化合物及びその調製
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
GB201813312D0 (en) 2018-08-15 2018-09-26 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
BR112021003496A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença cardíaca, para tratar uma doença ou afecção associada à cardiomiopatia hipertrófica, ou afecção que está associada ao espessamento secundário da parede do ventrículo esquerdo, ou afecção que está associada à pequena cavidade do ventículo esquerdo e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia miocárdica ou fibrose cardíaca, ou afecção selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento de glicogênio, para inibir o sarcômero cardíaco
GB201905520D0 (en) 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
SG11202112723PA (en) * 2019-05-19 2021-12-30 Myokardia Inc Treatment of systolic dysfunction and heart failure with reduced ejection fraction with the compound(r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
CN114127061A (zh) 2019-07-16 2022-03-01 迈奥卡迪亚公司 (r)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)-1-氟乙基)-n-(异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酰胺的多晶型物形式
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
EP4164644A1 (en) * 2020-06-15 2023-04-19 MyoKardia, Inc. Treatment of atrial dysfunction
KR102541297B1 (ko) 2020-08-18 2023-06-09 가톨릭대학교 산학협력단 확장성 심근병 모델 및 이의 제조방법
JP2024508526A (ja) 2021-03-04 2024-02-27 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
CN116082326A (zh) * 2022-12-16 2023-05-09 药康众拓(江苏)医药科技有限公司北京分公司 一种氘代吡唑磺酰甲基-哌啶异噁唑脲类化合物及其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050250789A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
TWI359812B (en) * 2004-06-17 2012-03-11 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
US8324178B2 (en) * 2008-10-31 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Method of treatment using alpha-1-adrenergic agonist compounds
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2011059021A1 (ja) * 2009-11-11 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 ８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017009540A (es) 2017-10-20
IL253552A0 (en) 2017-09-28
BR112017015627B1 (pt) 2022-11-16
EP4234017A3 (en) 2023-10-18
PE20171511A1 (es) 2017-10-20
AU2023200361A1 (en) 2023-02-23
ES2953480T3 (es) 2023-11-13
EP3247707B1 (en) 2023-05-31
CA2974370C (en) 2023-10-31
AU2016209200A1 (en) 2017-08-10
NZ734020A (en) 2023-11-24
IL279247A (en) 2021-01-31
JP2018502883A (ja) 2018-02-01
CN107428719A (zh) 2017-12-01
US9925177B2 (en) 2018-03-27
WO2016118774A1 (en) 2016-07-28
HRP20230737T1 (hr) 2023-10-13
IL253552B (en) 2019-12-31
SG10201913047UA (en) 2020-02-27
HK1246775A1 (zh) 2018-09-14
KR20170113578A (ko) 2017-10-12
CA2974370A1 (en) 2016-07-28
TN2017000320A1 (en) 2019-01-16
EP4234017A2 (en) 2023-08-30
DOP2017000166A (es) 2017-10-15
SG11201705928XA (en) 2017-08-30
KR20230145504A (ko) 2023-10-17
PH12017501279A1 (en) 2018-01-29
ZA201704777B (en) 2023-07-26
AU2020244490A1 (en) 2020-10-29
GT201700163A (es) 2018-10-18
US20160243100A1 (en) 2016-08-25
PT3247707T (pt) 2023-08-31
PE20212253A1 (es) 2021-11-24
LT3247707T (lt) 2023-08-25
PL3247707T3 (pl) 2023-12-11
IL295547A (en) 2022-10-01
SI3247707T1 (sl) 2023-10-30
KR102585550B1 (ko) 2023-10-10
AU2020244490B2 (en) 2022-12-01
DOP2022000172A (es) 2022-09-30
ECSP17054181A (es) 2019-02-28
MX2022007040A (es) 2022-06-24
CN111393414B (zh) 2024-05-07
EA036923B1 (ru) 2021-01-15
CL2017001871A1 (es) 2018-04-13
EP3247707A1 (en) 2017-11-29
FI3247707T3 (fi) 2023-08-22
HUE063410T2 (hu) 2024-01-28
JP6712275B2 (ja) 2020-06-17
CN111393414A (zh) 2020-07-10
CN107428719B (zh) 2020-03-27
CN118164961A (zh) 2024-06-11
IL286369A (en) 2021-10-31
CR20170370A (es) 2017-10-20
IL271034A (en) 2020-01-30
EA201791656A1 (ru) 2017-11-30
BR112017015627A2 (pt) 2018-03-13
MX2021010778A (es) 2022-08-11
CO2017008398A2 (es) 2017-10-31
DK3247707T3 (da) 2023-07-03
AU2016209200B2 (en) 2020-07-02
RS64432B1 (sr) 2023-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119905C2 (uk) Сполуки 4-метилсульфонілзаміщеної піперидинсечовини для лікування дилатаційної кардіоміопатії (dcm)
EP3200790B1 (en) Inhibitors of irak4 activity
CA2911376C (en) Phenyl(sulfonylcarbamate) derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of angiotensin-related diseases
UA124802C2 (uk) Поліциклічні антагоністи tlr7/8 і їх застосування в лікуванні імунних розладів
UA122264C2 (uk) ПОХІДНІ 4-АМІНО-2-(1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГІДРО-5H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ І ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ (1H-ІНДАЗОЛ-3-ІЛУ) ЯК МОДУЛЯТОРИ CGMP ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
UA127863C2 (uk) Сполуки, які можна застосовувати як інгібітори кінази
AU2014342338A1 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
CA2825746A1 (en) Pyrazolopyridine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
UA113963C2 (xx) Антагоністи trpv4
KR20230124992A (ko) 신경변성 질환의 치료를 위한 카르복실산 함유 인다닐화합물
UA124244C2 (uk) Ароматичні аміди карбонових кислот як антагоністи рецепторів брадикініну b1
KR20180063326A (ko) 니트록실 공여자로서의 피라졸론 유도체
US10758525B2 (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
CA3089970A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
CA2946618A1 (en) 3-oxo-tetrahydro-furo[3,2-b]pyrrol-4(5h)-yl) derivatives ii
NZ772098B2 (en) 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (DCM)