ES2953480T3 - Compuestos de piperidin-urea sustituida con 4-metilsulfonilo útiles para el tratamiento de trastornos cardíacos como la cardiomiopatía dilatada (CMD) - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos de piperidina urea sustituida con 4-metilsulfona que son útiles para el tratamiento de la miocardiopatía dilatada (MCD) y afecciones asociadas con la disfunción sistólica o la reserva sistólica del ventrículo izquierdo y/o derecho. Se describe la síntesis y caracterización de los compuestos, así como métodos para tratar DCM y otras formas de enfermedades cardíacas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piperidin-urea sustituida con 4-metilsulfonilo útiles para el tratamiento de trastornos cardíacos como la cardiomiopatía dilatada (CMD)
Antecedentes de la invención
La miocardiopatía dilatada (CMD) comprende un grupo de trastornos miocárdicos que conducen a la dilatación del ventrículo izquierdo y a la disfunción sistólica (anomalía de la contracción). La CMD puede subdividirse en isquémica (atribuida a la enfermedad arterial coronaria) o no isquémica (enfermedades primarias del miocardio). En lo sucesivo, la CMD se refiere a enfermedades primarias no isquémicas del miocardio. A la CMD se le puede asignar un diagnóstico clínico de CMD "idiopática" si no se encuentra ninguna causa identificable (excepto genética). La CMD idiopática puede subcategorizarse en función de si puede identificarse una causa genética. Las mutaciones en más de 30 genes, incluidos los genes del sarcómero, perturban un conjunto diverso de proteínas miocárdicas para causar un fenotipo de CMD. Los datos epidemiológicos indican que aproximadamente 1 de cada 2500 individuos de la población general padece CMD idiopática.
Las mutaciones del gen del sarcómero que causan la CMD son altamente penetrantes, pero existe una amplia variabilidad en la gravedad clínica y la evolución clínica. Algunos genotipos se asocian a una evolución más maligna, pero existe una variabilidad considerable entre las familias portadoras de la misma mutación e incluso dentro de una misma familia. Aunque muchos pacientes con CMD presentan síntomas mínimos o inexistentes durante largos periodos de tiempo, la CMD es una enfermedad progresiva con una importante carga acumulativa de morbilidad y mortalidad. La característica distintiva de la CMD es un ventrículo izquierdo dilatado, de forma más esférica de lo habitual y con una función sistólica disminuida. Los pacientes suelen presentar síntomas de insuficiencia cardíaca: disnea, ortopnea, intolerancia al ejercicio, fatiga, molestias abdominales e inapetencia. Los signos incluyen taquicardia sinusal, ritmo de galope, soplo de regurgitación mitral, estertores, distensión venosa yugular, hepatomegalia, edema periférico y extremidades frías. Como ocurre con muchos otros trastornos, los síntomas tienden a empeorar con la edad. El itinerario del paciente se ve salpicado por hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca descompensada y un mayor riesgo de muerte arrítmica súbita y muerte por fallo de la bomba.
El diagnóstico depende del historial del paciente y de la exploración física. Los biomarcadores plasmáticos, tales como el péptido natriurético de tipo B ("B-type natriuretic peptide", BNP) o su proproteína N-terminal (NT-proBNP) pueden ayudar al diagnóstico y tratamiento de la CMD, en especial para distinguir la insuficiencia cardíaca de la enfermedad pulmonar comórbida. La angiografía coronaria puede determinar si la insuficiencia cardíaca se debe a una etiología isquémica. La biopsia endomiocárdica puede distinguir la CMD de procesos patológicos que podrían requerir una estrategia de tratamiento alternativa, tal como la miocarditis, la tesaurismosis, la sarcoidosis o la hemocromatosis.
El tratamiento médico sigue siendo el pilar para los pacientes con CMD e insuficiencia cardíaca. Los betabloqueantes, los inhibidores de la ECA o BRA, los bloqueantes de los receptores de mineralcorticoides y los diuréticos del asa siguen siendo opciones terapéuticas convencionales para el tratamiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca y la reducción del riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los cardioversores desfibriladores implantables (CDI) para pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 30% pueden reducir la muerte súbita arrítmica. Además, se ha demostrado que la terapia de resincronización cardíaca (TRC) mejora la supervivencia sin insuficiencia cardíaca en determinados pacientes. A pesar de estas intervenciones, la morbilidad y la mortalidad por insuficiencia cardíaca siguen siendo elevadas, y la hospitalización por insuficiencia cardíaca sigue siendo el motivo más frecuente de hospitalización en los ancianos. La presente invención proporciona nuevos agentes y procedimientos terapéuticos que remedian la necesidad no satisfecha de mejorar el tratamiento de la CMD y los trastornos cardíacos relacionados.
El documento WO2009011850 contiene un resumen, que indica que "en el presente documento se divulgan nuevos compuestos de fórmula (I), en la que las variables se definen como en el presente documento. compuestos de fórmula (I) son útiles como inhibidores de cinasas y, así, serían útiles en el tratamiento de ciertas afecciones y enfermedades, en especial afecciones y enfermedades inflamatorias, así como trastornos proliferativos como el cáncer".
El documento EP2500345 contiene un resumen, que indica que "se divulga un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo (en la fórmula, A representa un grupo que está representado por la fórmula (A-1); R 1a y R 1b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno; m y n representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 5; X 1 representa un grupo hidroxilo o un grupo aminocarbonilo; Z 1 representa un enlace sencillo o similar; y R 2 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido o similar)".
El documento US2005250789 contiene un resumen, que indica que "la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o II, una forma de sal o profármaco de los mismos, en las que las variables se definen en el presente documento, que son moduladores de metaloproteasas, tales como metaloproteasas de matriz ("matrix metalloproteases", MMP) y ADAM. Los compuestos o composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar enfermedades asociadas a la actividad metaloproteasa, incluidas, por ejemplo, la artritis, el cáncer, los trastornos cardiovasculares, los trastornos cutáneos, la inflamación o las afecciones alérgicas".
El documento US2010113377 contiene un resumen, que indica que "se proporcionan procedimientos para tratar o prevenir la cardiomiopatía en un sujeto mediante la administración de un agonista del receptor aI adrenérgico, en los que el tratamiento no da lugar a un aumento de la presión arterial".
Breve sumario de la invención
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1.
En la fórmula (I), Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo; y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Ra. Ar2 es un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb. Los símbolos R1 y R2 son cada uno independientemente un miembro seleccionado entre H, F, alquilo Ci-C4, deuteroalquilo Ci-C4 y haloalquilo Ci-C4; u opcionalmente, R1 y R2 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico C3 a C5 que está opcionalmente sustituido con uno o dos F. El símbolo R3 representa un miembro seleccionado entre H, F, OH y alquilo C1-C4.
Los sustituyentes para cada uno de Ar1 y Ar2 son los siguientes: cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en los que cada Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u, opcionalmente, Ra1 y Ra2, cuando se unen a un átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo de 4 a 6 miembros; u opcionalmente, dos sustituyentes Ra en miembros del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene 0, 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S; y cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo NRb1Rb2, -CORb1,-COzRb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, -CONRb1Rb2, y un heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 , y en los que cada Rb1 y Rb2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u, opcionalmente, Rb1 y Rb2, cuando se unen a un átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo de 4 a 6 miembros; u opcionalmente, dos sustituyentes Rb en miembros del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene 0, 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y
S.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 15.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada, o un trastorno cardíaco que tiene una característica fisiopatológica de la CMD, tales como trastornos con disfunción sistólica o una reducción de la reserva sistólica, o para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en disfunción sistólica, disfunción diastólica, ICFEr, ICFEc, insuficiencia cardíaca crónica e insuficiencia cardíaca aguda, según la reivindicación 17. El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por disfunción sistólica ventricular izquierda o síntomas o capacidad de ejercicio reducida debido a disfunción sistólica; junto con terapias dirigidas al tratamiento de la insuficiencia cardíaca, según la reivindicación 18.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada (CMD), o un trastorno cardíaco con una característica fisiopatológica asociada a la CMD, en combinación con tratamientos que retrasan la progresión de la insuficiencia cardíaca mediante la regulación a la baja de la estimulación neurohormonal del corazón e intentan prevenir el remodelado cardíaco (por ejemplo, inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA), betabloqueantes, antagonistas de los receptores de la aldosterona o inhibidores de la endopeptidasa neural); tratamientos que mejoran la función cardíaca estimulando la contractilidad cardíaca (por ejemplo, agentes inotrópicos positivos, tales como el agonista p-adrenérgico dobutamina o el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona); y/o tratamientos que reducen la precarga cardíaca (por ejemplo, diuréticos, como la furosemida) o la poscarga cardíaca (vasodilatadores de cualquier clase, incluidos, entre otros, los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los antagonistas de los receptores de endotelina, los inhibidores de la renina o los moduladores de la miosina del músculo liso), según la reivindicación 19.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A, 1B, 1C, 1D y 1E muestran vías esquemáticas para la síntesis de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
I. Generalidades
Se ha descubierto que una serie de piperidin-ureas sustituidas con 4-metilsulfonilo y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas aumentan la contractilidad al potenciar la liberación de fosfato de la miosina sin prolongar la sístole ni acortar la diástole. Como tales, los compuestos pueden mejorar la función sistólica en pacientes con CMD, ayudándoles a superar la debilitante disnea de esfuerzo y la fatiga que suelen acompañar a la enfermedad. Los compuestos también pueden utilizarse para tratar otros trastornos cardíacos caracterizados por una disminución del gasto cardíaco.
II. Definiciones
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical alifático lineal o ramificado, saturado, que tiene el número de átomos de carbono indicado. El alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, 6 incluye, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, etc. Alquilo puede referirse a grupos alquilo que tienen hasta 20 átomos de carbono, tales como, entre otros, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo no están sustituidos. Un grupo "alquilo sustituido" puede estar sustituido con uno o más elementos seleccionados entre halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un conjunto de anillos saturados o parcialmente insaturados, monocíclicos, bicíclicos fusionados o policíclicos con puente que contienen de 3 a 12 átomos del anillo, o el número de átomos indicado. El cicloalquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8 y C6-8. Los anillos de cicloalquilo monocíclicos saturados incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. Los anillos de cicloalquilo bicíclicos y policíclicos saturados incluyen, por ejemplo, norbornano, [2.2.2] biciclooctano, decahidronaftaleno y adamantano. Los grupos cicloalquilo también pueden estar parcialmente insaturados, con uno o más dobles enlaces en el anillo. Los grupos cicloalquilo representativos que están parcialmente insaturados incluyen, entre otros, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno (isómeros 1,3-y 1,4-), ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno (isómeros 1,3-, 1,4-y 1,5-), norborneno y norbornadieno. Salvo que se indique lo contrario, los grupos cicloalquilo no están sustituidos. Un grupo "cicloalquilo sustituido" puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos saturados que tiene de 3 a 12 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En un grupo heterocicloalquilo también pueden estar presentes otros heteroátomos, incluidos, entre otros, B, Al, Si y P Los heteroátomos pueden oxidarse para formar restos, tales como, entre otros, -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir cualquier número de átomos del anillo, por ejemplo, de 3 a 6, de 4 a 6, de 5 a 6 o de
4 a 7 miembros del anillo. Puede incluirse cualquier número adecuado de heteroátomos en los grupos heterocicloalquilo, como 1, 2, 3 o 4, o de 1 a 2, de 1 a 3, de 1 a 4, de 2 a 3, de 2 a 4 o de 3 a 4. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, entre otros, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, quinuclidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (isómeros 1,2-, 1,3- y 1,4-), oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, oxano (tetrahidropirano), oxepano, tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano), oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, morfolina, tiomorfolina, dioxano o ditiano. Los grupos heterocicloalquilo no están sustituidos, pero pueden describirse, en algunas realizaciones, como sustituidos. Los grupos "heterocicloalquilo sustituido" pueden estar sustituidos con uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
El término "arilo" o la expresión "anillo aromático" significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, generalmente aromático, que puede ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) fusionados o unidos covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un conjunto de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos o tricíclicos fusionados que contienen de 5 a 16 átomos del anillo, en los que de 1 a 5 de los átomos del anillo son un heteroátomo, tal como N, O o S. En un grupo heteroarilo también pueden estar presentes otros heteroátomos que incluyen, entre otros B Al Si y P Los heteroátomos pueden oxidarse para formar restos tales
como, entre otros, -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heteroarilo pueden incluir cualquier número de átomos del anillo, como por ejemplo, de 5 a 6, de 5 a 8, de 6 a 8, de 5 a 9, de 5 a 10, de 5 a 11, o de 5 a 12 miembros del anillo. Puede incluirse cualquier número adecuado de heteroátomos en los grupos heteroarilo, como 1, 2, 3, 4 o 5, o 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 3 a 4 o 3 a 5. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo son, entre otros, pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros 1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Los grupos heteroarilo no están sustituidos, pero pueden describirse, en algunas realizaciones, como sustituidos. Los grupos "heteroarilo sustituido" pueden estar sustituidos con uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno que conecta el grupo alquilo al punto de unión, es decir, alquilo-O-. En cuanto a las porciones de alquilo, los grupos alcoxi pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, como C1-6 o C1-4. Los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Los grupos alcoxi no están sustituidos, pero pueden describirse, en algunas realizaciones, como sustituidos. Los grupos "alcoxi sustituidos" pueden estar sustituidos con uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "halo" y "halógeno" se refieren al flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es compatible con un compuesto de la invención, así como con cualquier otro ingrediente con el que se formule el compuesto. Además, una sustancia farmacéuticamente aceptable no es nociva para el receptor de la sustancia.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal" se refiere a una sal de ácidos o de bases de un compuesto de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse, por ejemplo, de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares) e iones de amonio cuaternario. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Puede encontrarse más información sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
La forma neutra de un compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto a efectos de la invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematos, los diastereómeros, los isómeros geométricos, los regioisómeros y los isómeros individuales (por ejemplo, los enantiómeros separados) estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se refiere al compuesto en el que uno de los isómeros está presente y está sustancialmente exento del otro isómero. "Sustancialmente exento de" otro isómero indica al menos una proporción 70/30 de los dos isómeros en el centro estereoquímico mostrado, más preferentemente 80/20, 90/10, o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse desde la cantidad que aparece en la naturaleza hasta una cantidad consistente en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar otras utilidades a las descritas en otras partes de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar otras utilidades, incluidas, entre otras, como reactivos de diagnóstico y/o de obtención de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas, que pueden contribuir a mejorar la seguridad, la tolerabilidad o la eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, se incluyen en el alcance de la presente invención. Cuando se menciona específicamente, como por ejemplo, deuteroalquilo C1-C4, la expresión se refiere a un grupo alquilo con el número indicado de átomos de carbono y que tiene átomos de hidrógeno sustituidos por deuterio en un número de uno a una forma perdeuterada, en el que la sustitución de deuterio es mayor que la abundancia natural de deuterio, generalmente el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 % o más de sustitución de deuterio. Los ejemplos de deuteroalquilo C1-C4 son -CDs, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2CH2CH2D y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a un producto que comprende un compuesto de la invención, un excipiente tal como se define en el presente documento y otros ingredientes opcionales en cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "excipiente" se refiere a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo a un sujeto. Los excipientes farmacéuticos útiles en la presente invención incluyen, entre otros, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, aromas y colorantes. Un experto en la materia reconocerá que otros excipientes pueden ser útiles en la presente invención.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una patología, lesión, afección o síntoma relacionado con la miocardiopatía dilatada, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como la reducción; la remisión; la disminución de los síntomas; hacer que la patología, lesión, afección o síntoma sea más tolerable para el paciente; disminuir la frecuencia o duración de la patología, lesión, afección o síntoma; o, en algunas situaciones, prevenir la aparición de la patología, lesión, afección o síntoma. El tratamiento o la mejora pueden basarse en cualquier parámetro objetivo o subjetivo, incluido, por ejemplo, el resultado de una exploración física.
III. Compuestos
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo; y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Ra;
Ar2 es un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb;
R1 y R2 son cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, F, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4y haloalquilo C1-C4; u opcionalmente, R1 y R2 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico C3 a C5 que está opcionalmente sustituido con uno o dos F;
R3 es un miembro seleccionado del grupo formado por H, F, OH y alquilo C1-C4;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1,-SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en los que cada Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u, opcionalmente, Ra1 y Ra2, cuando se unen a un átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo de 4 a 6 miembros; u opcionalmente, dos sustituyentes Rb en miembros del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros con 0, 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S; y
cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NRb1Rb2,-CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, -CONRb1Rb2, y un heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, y en los que cada Rb1 y Rb2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u, opcionalmente, Rb1 y Rb2, cuando se unen a un átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo de 4 a 6 miembros; u opcionalmente, dos sustituyentes Rb en miembros del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros con 0, 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, isotiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 Ra.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ar2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. En algunas de estas realizaciones, Rb se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en H, F y CH3.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F y CH3.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido para formar un anillo ciclopropano o ciclobutano.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 y R2 son cada uno F.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 # R2, y uno de R1 o R2 se selecciona entre F y CH3 para formar un centro cuaternario quiral. En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 # R2, y uno de R1 o R2 se selecciona entre F y CH3 para formar un centro cuaternario quiral que tiene una configuración R.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3 es H o F.
En algunas realizaciones concretas, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ar1 es 4-piridinilo y Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 Rb. En otras realizaciones, R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es F. En otras realizaciones, R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es CH3. En otras realizaciones, R3 es H, R1 es CH3 y R2 es F.
En otras realizaciones concretas, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ar1 es 4-piridazinilo y Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 Rb. En otras realizaciones, R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es F. En otras realizaciones, R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es CH3. En otras realizaciones, R3 es H, R1 es CH3 y R2 es F.
En otras realizaciones concretas, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo y tiazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un Ra. En otras realizaciones, R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es F. En otras realizaciones, R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es CH3. En otras realizaciones, R3 es H, R1 es CH3 y R2 es F.
En otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 y R2 no son iguales, y al menos uno de R1 y R2 es F o CH3 para formar un centro quiral en el átomo de carbono que porta R1 y R2 que tiene una configuración R.
En algunas realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados de la tabla 2 y que tienen un nivel de actividad de + o ++.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados de:
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Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionados en el presente documento pueden tener cualquier combinación de los grupos Ar1, Ar2, R1, R2, R3, Ra, Ra1, Ra2, Rb, Rb1 y Rb2 mencionados anteriormente. Las realizaciones seleccionadas mencionadas para R2, por ejemplo, pueden combinarse con cualquiera de las realizaciones seleccionadas mencionadas para R1 que, a su vez, pueden combinarse con cualquiera de las realizaciones seleccionadas mencionadas para R3 o Ar1 o Ar2.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por procedimientos como los descritos en general en las figuras 1A, 1B y 1C, o como se proporciona en los ejemplos y se describe en la tabla 1. Un experto en la materia apreciará que los compuestos de la invención pueden prepararse usando otros procedimientos sintéticos, incluidas transformaciones como las descritas, por ejemplo, en LaRock (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999), como sustitutos de las transformaciones proporcionadas en los ejemplos.
IV. Composiciones
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar la cardiomiopatía dilatada en seres humanos y otros sujetos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionadas en el presente documento pueden presentarse de modo práctico en una forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia y la administración de fármacos. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el principio activo con un vehículo que contiene uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el agente activo se suele incluir en una cantidad suficiente para aumentar la contractilidad miocárdica (es decir, para mejorar la disfunción sistólica en la CMD) y para mejorar o no empeorar la relajación ventricular izquierda en diástole. Esta mejora de la relajación puede aliviar los síntomas de la miocardiopatía dilatada y otras etiologías de disfunción diastólica, tales como la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp). También puede atenuar los efectos de la disfunción diastólica que provoca un deterioro del flujo sanguíneo coronario, mejorando este último como agente coadyuvante en la angina de pecho y la cardiopatía isquémica. También puede beneficiar el remodelado ventricular izquierdo saludable en la CMD y otras causas de disfunción ventricular izquierda debidas a cardiopatía isquémica o sobrecarga crónica de volumen o de presión debida, por ejemplo, a infarto de miocardio, valvulopatía o hipertensión sistémica
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden presentarse en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parche bucal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvo efervescente y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables y adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse, con un recubrimiento entérico u otro, mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso, tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse para formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación controlada.
Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Además, las emulsiones pueden prepararse con un ingrediente no miscible en agua, tal como aceites, y estabilizarse con tensioactivos, tales como monodiglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil-, n-propil, o p-hidroxibenzoato, uno o más colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los mencionados anteriormente, y agentes aromatizantes para obtener un preparado oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los mencionados anteriormente. También pueden contener otros excipientes, tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden prepararse en combinación, por ejemplo, con ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean de modo convencional como disolvente o medio de suspensión. Para ello puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluidos los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, se utilizan en la preparación de inyectables.
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionados en el presente documento también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se derrite en el recto para liberar el fármaco. Entre estos materiales se encuentran la manteca de cacao y los polietilenglicoles. Además, los compuestos pueden administrarse por vía ocular mediante soluciones o pomadas. Además, la administración transdérmica de los compuestos puede realizarse mediante parches iontoforéticos y similares. Para el uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionados en el presente documento. Tal como se utiliza en el presente documento, la aplicación tópica también incluye el uso de colutorios y gargarismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a un vehículo que sea un polímero adecuado para vehículos de fármacos de transporte dirigido. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionados en el presente documento pueden acoplarse a un vehículo que sea un polímero biodegradable útil para lograr la liberación controlada de un fármaco, tal como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico y poli(ácido glicólico), poliépsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Los polímeros y las matrices poliméricas semipermeables pueden tomar la forma de artículos conformados, tales como válvulas, endoprótesis, tubos, prótesis y similares.
V. Procedimientos de tratamiento de los trastornos cardíacos
Aunque los párrafos posteriores se refieren a procedimientos de tratamiento terapéutico del cuerpo humano y/o animal, cualquier procedimiento de este tipo no formará parte de la invención reivindicada en el presente documento. En cuanto a los aspectos terapéuticos, el alcance de la invención reivindicada en el presente documento se limita a los compuestos para su uso en tales procedimientos terapéuticos, tal como se define en las reivindicaciones 17 a 22. Las mutaciones que conducen a la DCM causan perturbaciones significativas en la mecánica de la miosina. Estas mutaciones ejercen sus efectos a través de mecanismos distintos dependiendo de su ubicación en el gen de la miosina. Sin querer ceñirse a ninguna teoría concreta, se cree que los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionados en el presente documento pueden unirse directamente a las proteínas sarcoméricas mutantes y corregir su función aberrante, ya sea en cis (afectando a la misma función específica) o en trans (alterando una función complementaria). Así, pueden aportar beneficios terapéuticos a los pacientes con CMD al contrarrestar la hipocontractilidad y/o la alteración de la relajación asociados a esta enfermedad. Además, estos compuestos que aumentan la función sistólica prometen tratar un amplio espectro de trastornos en los que los síntomas y/o los resultados clínicos son atribuibles a la disfunción sistólica (insuficiencia cardíaca izquierda o derecha) o a una reducción de la reserva sistólica (por ejemplo, ICFEc).
En el presente documento se describe un procedimiento para tratar la miocardiopatía dilatada (CMD) o un trastorno cardíaco que tiene una o más características fisiopatológicas asociadas con la CMD, tales como trastornos con disfunción sistólica o una reducción de la reserva sistólica. El procedimiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden alterar la evolución natural de la CMD y otras enfermedades, en lugar de limitarse a paliar los síntomas. Los mecanismos que confieren beneficios clínicos a los pacientes con CMD pueden extenderse a pacientes con otras formas de cardiopatía que comparten una fisiopatología similar, con o sin influencia genética demostrable. Por ejemplo, un tratamiento eficaz para la CMD, al mejorar la contracción ventricular, también puede ser eficaz en una población más amplia caracterizada por disfunción sistólica. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden dirigirse específicamente a las causas fundamentales de las afecciones o actuar sobre otras vías descendentes. En consecuencia, los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden conferir beneficios a pacientes que padecen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), ICFEc, insuficiencia cardíaca congestiva crónica, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca derecha (o ventricular derecha), shock cardiogénico y soporte inotrópico tras cirugía cardíaca. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden mejorar potencialmente la función cardíaca en los siguientes segmentos de pacientes: miocardiopatía dilatada idiopática, miocardiopatía dilatada definida genéticamente o familiar, miocardiopatía isquémica o postinfarto, miocardiopatía o miocarditis vírica, miocardiopatías tóxicas (por ejemplo, tras un tratamiento anticanceroso con antraciclinas), miocardiopatías metabólicas (junto con un tratamiento de sustitución enzimática), insuficiencia cardíaca diastólica (con reserva sistólica disminuida), insuficiencia cardíaca derecha debida a hipertensión pulmonar y disfunción ventricular debida a cirugía cardiovascular con bypass. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden favorecer la remodelación inversa ventricular saludable de la disfunción ventricular izquierda debida a isquemia o sobrecarga de volumen o de presión; por ejemplo, infartos de miocardio, regurgitación mitral crónica, estenosis aórtica crónica o hipertensión sistémica crónica. Al reducir las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, los compuestos podrían mejorar el síntoma de disnea y reducir el riesgo de edema pulmonar e insuficiencia respiratoria. La reducción o eliminación de la regurgitación mitral funcional y/o la disminución de las presiones de la aurícula izquierda pueden reducir el riesgo de fibrilación auricular paroxística o permanente y, con ello, reducir el riesgo concomitante de complicaciones tromboembólicas arteriales, incluidas, entre otras, el ictus embólico arterial cerebral. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden reducir la gravedad del estado isquémico crónico asociado a la CMD y, por tanto, reducir el riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC) o su equivalente en pacientes con cardioversores desfibriladores implantables (descargas frecuentes y/o repetidas del CDI) y/o la necesidad de medicamentos antiarrítmicos potencialmente tóxicos. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables podrían ser valiosos para reducir o eliminar la necesidad de medicamentos concomitantes con sus posibles toxicidades, interacciones medicamentosas y/o efectos secundarios. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden reducir la fibrosis miocárdica intersticial y/o ralentizar la progresión, detener o revertir la rigidez ventricular izquierda y la disfunción diastólica.
En función de la enfermedad a tratar y del estado del sujeto, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionados en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), por implantación (por ejemplo, cuando el compuesto se acopla a un dispositivo de endoprótesis vascular), por pulverización inhalatoria, por la vía de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y pueden formularse, solos o en conjunto, en formas farmacéuticas unitarias adecuadas que contengan portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración.
En el tratamiento o la prevención de afecciones que requieren una mejora de la contracción ventricular sin alteración de la relajación diastólica, una posología adecuada será en general de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Una dosis adecuada puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 10 mg/kg al día o de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 o de 0,5 a 5,0 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se suministran preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, en concreto 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Los compuestos pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente concreto pueden ser variados y dependerán de una diversidad de factores, incluidos la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, las características hereditarias, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, así como el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la condición concreta del sujeto sometido a tratamiento.
Los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento, la prevención, la supresión o la mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento. Estos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad que se emplean habitualmente, al mismo tiempo o de modo secuencial, con un compuesto o composición proporcionados en el presente documento. Cuando un compuesto o composición proporcionado en el presente documento se utiliza simultáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos además del compuesto o composición proporcionado en el presente documento. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto o composición proporcionada en el presente documento. Entre los agentes activos adicionales adecuados se incluyen, por ejemplo: tratamientos que retrasan la progresión de la insuficiencia cardíaca mediante la regulación a la baja de la estimulación neurohormonal del corazón e intentan prevenir el remodelado cardíaco (por ejemplo, inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA), betabloqueantes, antagonistas de los receptores de aldosterona o inhibidores de la endopeptidasa neural); tratamientos que mejoran la función cardíaca mediante la estimulación de la contractilidad cardíaca (por ejemplo, inotrópicos positivos, tales como el agonista p-adrenérgico dobutamina o el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona); y tratamientos que reducen la precarga cardíaca (por ejemplo, diuréticos, tales como la furosemida) o la poscarga cardíaca (vasodilatadores de cualquier tipo, incluidos, entre otros, los bloqueantes de los canales del calcio, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los antagonistas de los receptores de la endotelina, los inhibidores de la renina o los moduladores de la miosina del músculo liso). Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en combinación con un betabloqueante (una clase de fármaco con efectos secundarios conocidos debidos al efecto inotrópico negativo) para conferir una tolerabilidad particular de la valoración del betabloqueante a las dosis diana. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en combinación con un agente lusitrópico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca diastólica (o ICFEc, un trastorno con disfunción diastólica y reserva sistólica reducida). La proporción en peso entre el compuesto aquí proporcionado y el segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis eficaz de cada uno.
VI. Ejemplos
ac: acuoso; BBrs: tribromuro de boro; BTC: carbonato de bis(triclorometilo); CH2Ch: diclorometano; CH3CN: acetonitrilo; CHsOH: metanol; DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre; DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo; DIEA: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; dppf: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano; DPPA: difenilfosforil azida; equiv.: equivalente o equivalentes; EtsN: trimetilamina; Et2O: éter dietílico; EtOH: etanol; h: hora u horas; hAt U: (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio); HCl: cloruro de hidrógeno; H2O: agua; K2CO3: carbonato de potasio; KHSO4: bisulfato de potasio; KNCO: isocianato de potasio; LDA: diisopropilamida de litio; mCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico; MgSO4: sulfato de magnesio; ml: mililitro o mililitros; MW: microondas ("microwave", reacción realizada en un reactor de microondas); NaCl: cloruro de sodio; NaH: hidruro de sodio; NaHCOs: bicarbonato de sodio; NaOEt: etóxido de sodio; NaOH: hidróxido de sodio; NaOMe: metóxido de sodio; Na2SO4: sulfato de sodio; Na2SO3: sulfito de sodio; NBS: N-bromosuccinimida; NFSI: N-fluorobencenosulfonimida; NH4Cl: cloruro de amonio; NMP: n-metilpirrolidinona; pH: -log [H+]; POCl3: tricloruro de fosforilo; PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio; RP-HPLC: cromatografía líquida de alta presión en fase inversa; TA: temperatura ambiente; TRx: tiempo de retención; SFC: cromatografía de fluidos supercríticos; TEBAC: cloruro de trietilbencilamonio; TFA: ácido trifluoroacético; y THF: tetrahidrofurano.
Ejemplo 1: Preparación de 4-(((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)-N-(piridin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000012_0001
Compuesto 1.1.4-((Tosiloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 g, 232,25 mmol, 1,00 equiv.), trietilamina (35,2 g, 347,86 mmol, 1,50 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (2,8 g, 22,92 mmol, 0,10 equiv.) y cloruro de 4-metilbenceno-1 -sulfonilo (53 g, 278,00 mmol, 1,20 equiv.) en CH2Cl2 (500 ml) se agitó en argón toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/39v/v)) para proporcionar 78 g (91 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,96 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000012_0002
Compuesto 1.2. 4-((Carbamimidoiltio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-((tosiloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1, 11 g, 29,77 mmol, 1,00 equiv.), tiourea (4,5 g, 59,13 mmol, 2,00 equiv.) y yoduro de potasio (2,47 g, 14,88 mmol, 0,50 equiv.) en CHsOH (110 ml) se agitó durante la noche a 70 °C en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto resultante (15 g, bruto) se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación.
Figure imgf000012_0003
Compuesto 1.3. 4-(Mercaptometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó una solución de 4-((carbamimidoiltio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2, 15 g, 1,00 equiv, bruto) e hidróxido de sodio (2,2 g, 55,00 mmol, 1,00 equiv.) en CH3OH/H2O 1:2 (v/v) (150 ml) durante 2 h a 60 °C en argón. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 7 con HCl(ac.) (al 35 %). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se reunieron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:8 (v/v)) para proporcionar 5,6 g (44 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, c Dc I3): 54,13 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (m,1H), 1,18 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000013_0001
Compuesto 1.4. 4-((1 -Isopropil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-(mercaptometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.3, 300 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv.), Xantphos (123 mg, 0,21 mmol, 0,20 equiv.), pd2(dba)3-CHCl3 (144 mg, 0,10 equiv.), 4-bromo-1-(propan-2-il)-1H-pirazol (246 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (195 mg, 1,51 mmol, 1,50 equiv.) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó durante la noche a 90 °C en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 7:3 (v/v)) para proporcionar 400 mg (bruto) de un aceite amarillo. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000013_0002
Compuesto 1.5. 4-((1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1.4, 400 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv.) y Oxone (2,17 g, 3,00 equiv.) en DMF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en argón. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se diluyó con EtOAc (25 ml). El filtrado se lavó con H2O (3 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 200 mg (bruto) de un aceite amarillo. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000013_0003
Compuesto 1.6. 4-(((1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidina
Una solución de 4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.5, 200 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv.) en ácido trifluoroacético/CH2Cl2 (1:1 (v/v), 10 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en argón, y después se concentró a presión reducida para proporcionar 100 mg (bruto) de un aceite amarillo. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Figure imgf000013_0004
Compuesto 1.4-(((1 -Isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)-N-(piridin-4-il)piperidin-1 -carboxamida
A una disolución de piridin-4-amina (34,7 mg, 0,368 mmol, 1,00 equiv.) y BTC (43,7 mg, 0,40 equiv.) en THF (3 ml) en argón se le añadió N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,11 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C antes de añadir gota a gota una solución de 4-(((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidina (1.6, 100 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.) en THF (1 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C antes de inactivarla añadiendo Na2CO3(ac.) saturado (10 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa [columna: X Bridge C18, 19 * 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua/NH4HCO3 10 mmol/l, fase móvil B: ACN; caudal: 30 ml/min; gradiente: de B al 25 % a B al 65 % en 8 min; detector UV, 254 nm] para proporcionar 8,7 mg (6 %) de un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 181 (m 2H) 145 (m 6H) 127 (m 2H) ppm
Ejemplo 2: Preparación de N-(piridazin-4-il)-4-(1-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)cidopropil)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000014_0001
Compuesto 2.1. 4-(((4-(Trifluorometoxi)fenil)tio)metil)piridina
Una solución de 4-(clorometil)piridina (625 mg, 4,90 mmol, 1,00 equiv.), K2CO3 (1,35 g, 9,70 mmol, 2,00 equiv.) y 4­ (trifluorometoxi)benceno-1-tiol (950 mg, 4,89 mmol, 1,00 equiv.) en DMF (10 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente en argón y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con H2O (30 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo) para obtener 1,3 g (93 %) de un aceite amarillo claro.
Figure imgf000014_0002
Compuesto 2.2. 4-(((4-(Trifluorometoxi)fenil)sulfonil)metil)piridina
Se agitó una solución de 4-(((4-(trifluorometoxi)fenil)tio)metil)piridina (2.1, 800 mg, 2,80 mmol, 1,00 equiv.) y mCPBA (1,07 g, 6,17 mmol, 2,20 equiv.) en CH2Ch (20 ml) durante 2 h a temperatura ambiente en argón. La solución se lavó con Na2CO3(ac.) saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para proporcionar 900 mg (96 %) de un sólido blanco. Ms (ES, m/z): 318 [M+H]+.
Figure imgf000014_0003
Compuesto 2.3. 4-(1-((4-(Trifluorometoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)piridina
Una solución de 4-((4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)metil)piridina (2.2, 770 mg, 2,43 mmol, 1,00 equiv.), 1-bromo-2-cloroetano (1,47 g, 10,25 mmol, 3,00 equiv.), Cs2CO3 (2,37 g, 7,27 mmol, 3,00 equiv.) y bromuro de tetrabutilamonio (157 mg, 0,49 mmol, 0,20 equiv.) en DMSO (20 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en argón. La reacción se inactivó añadiendo H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 2/3 (v/v)) para proporcionar 600 mg (72 %) de un sólido amarillo claro. MS (ES, m/z): 344 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 88,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 1,28-1,34 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000014_0004
Compuesto 2.4. 4-(1-((4-(Trifluorometoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)piperidina
Una mezcla de 4-(1-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)piridina (2.3, 400 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv.) y PtO2 (80 mg) en HCl/dioxano 3 N (10 ml) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente en un tubo sellado en una atmósfera de H2(g) (5 atm). [Precaución: el matraz de reacción se purgó con N2(g) antes de purgarlo con H2(g)]. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 400 mg (98 %) de un sólido amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 88,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,07 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000015_0001
Compuesto 2. N-(Piridazin-4-il)-4-(1-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)piperidin-1-carboxamida
Una solución de 4-(1-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)piperidina (2.4, 58 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.), piridazin-4-ilcarbamato de fenilo (5.1, 36 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (65 mg, 0,50 mmol, 3,00 equiv.) en DMSO (1 ml) se agitó durante 2 h a 70 °C en argón. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se inactivó añadiendo H2O (10 ml), y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa [columna: Columna XBridge Prep C18 OBD 19 * 150 mm 5 um 13 nm; fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol, fase móvil B: ACN; gradiente: de B al 25 % a B al 55 % B en 10 min; detector, UV 254 nm] para proporcionar 32,0 mg (41 %) de un sólido blanco. MS (ES, m/z): 471 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 1,8 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,03-4,14 (m, 2H), 2,73­ 2,86 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 1H), 1,41-1,52 (m, 4H), 0,92-1,13 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 3: Preparación de 4-(((2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000015_0002
Compuesto 3.1. Etanotioato de S-(piridin-4-ilmetilo)
A una mezcla de clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (9 g, 54,87 mmol, 1,00 equiv.) y K2CO3 (7,6 g, 54,99 mmol, 1,50 equiv.) en DMF (50 ml) en argón se le añadió tioacetato de potasio (9,38 g, 82,13 mmol, 1,00 equiv.) en varios lotes a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 50 °C en un baño de aceite. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se inactivó añadiendo agua helada (500 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 9 g (98 %) de un líquido marrón. MS (ES, m/z): 168 [M+H]+.
Figure imgf000015_0003
Compuesto 3.2. 4-(((2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)tio)metil)piridina
Una mezcla de etanotioato de S-(piridin-4-ilmetilo) (3.1, 4,75 g, 28,40 mmol, 1,20 equiv.), Pd2(dba)3-CHCl3 (2,94 g, 2,84 mmol, 0,10 equiv.), carbonato de potasio (9,8 g, 70,91 mmol, 2,50 equiv.), 2-bromo-1-yodo-4-(trifluorometil)benceno (8,3 g, 23,65 mmol, 1,00 equiv.) y Xantphos (3,29 g, 5,69 mmol, 0,20 equiv.) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó durante 10 min a 85 °C en un baño de aceite en un tubo sellado. A continuación, se añadió MeOH (9,1 g, 284,02 mmol, 10,00 equiv.) gota a gota a 85°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 85°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 85°C en un baño de aceite. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para proporcionar 6 g (73 %) de un aceite marrón. MS (ES, m/z): 349 [M+H]+, 388 [M+H+CH3CN]+.
Figure imgf000015_0004
Compuesto 3.3. 4-(((2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piridina
Una solución de 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)tio)metil)piridina (3,2, 4,6 g, 13,21 mmol, 1,00 equiv.) y Oxone (20,35 g, 33,02 mmol, 2,5 equiv.) en metanol/agua (1:1, 50 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió con agua (800 ml) y el pH de la solución se ajustó de 9 a 10 con K2CO3(ac.). Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar 5 g (100 %) de un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 5 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,40 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,24-7,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H).
Figure imgf000016_0001
Compuesto 3.4. 4-(((2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piridina
A una disolución de 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piridina (3.3, 2,45 g, 6,44 mmol, 1,00 equiv.) en THF (40 ml) se le añadió gota a gota t-BuOK (1 M en THF, 19,4 ml, 19,32 mmol, 3 equiv.) a -10 °C en argón. La solución resultante se agitó durante 30 min a -10 °C. A continuación, se añadió N-fluorobencenosulfonimida (5,1 g, 16,17 mmol, 2,50 equiv.) en THF (5 ml) gota a gota con agitación a -10 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -10 °C. La reacción se inactivó añadiendo NH4Cl(sat.) (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se reunieron las capas orgánicas. La solución se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa rápida [columna, C18; fase móvil, CH3CN:H2O = 0:100 aumentando a CH3CN:H2O = 100:0 en 35 min; detector, UV 254 nm] para proporcionar 1 g (37 %) de como un sólido amarillo. MS (ES, m/z): [M+H+CH3CN]+ 458.
Figure imgf000016_0002
Compuesto 3.5. 4-(((2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidina
A una mezcla de 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piridina (3.4, 500 mg, 1,20 mmol, 1,00 equiv.) y PtO2 (200 mg, al 40 %) en un reactor de tanque a presión se le añadió HOAc (6 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml). La mezcla de reacción se purgó con H2(g) (20 atm) y la solución se agitó durante 2 días a 60 °C en un baño de aceite.
[Precaución: el matraz de reacción se purgó con N2(g) antes de purgarlo con H2(g)]. Los sólidos se eliminaron por filtración. Se añadió una segunda parte alícuota de PtO2 (200 mg, al 40 %) y la solución resultante se agitó durante 2 días más a 60 °C en un baño de aceite. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 500 mg (bruto) de un sólido marrón. El producto se utilizó para la siguiente etapa directamente sin más purificación.
Figure imgf000016_0003
Compuesto 3.6. 4-(((2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida Una solución de 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidina (3.5, 0,5 g, 1,15 mmol, 1,00 equiv.), DIEA (1,5 g, 5,75 mmol, 5,00 equiv.) y piridazin-4-ilcarbamato de fenilo (5.1, 0,5 g, 2,30 mmol, 2,00 equiv.) en DMSO (10 ml) se agitó durante 3 h a 70 °C en un baño de aceite en argón. La mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa rápida [columna, C18; fase móvil, CH3CN:H2O = 0:100 que aumenta a CH3CN:H2O = 100:0 en 35 min; detector, UV 254 nm] para proporcionar 240 mg (36%) de un sólido marrón. MS (ES, m/z): [M+H]+ 543, [M+H+CH3CN]+ 584.
Figure imgf000016_0004
Compuesto 3. 4-(((2-Ciano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida Una mezcla de 4-(((2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida (3.6, 190 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv.), CuCN (125 mg, 1,4 mmol, 4,00 equiv.), dppf (156 mg, 0,28 mmol, 0,80 equiv.) y Pd2(dba)3CHCl3 (145 mg, 0,14 mmol, 0,40 equiv.) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó durante 1 hora a 100 °C en un baño de aceite en argón. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con FeSO4(sat.) (30 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa [columna, SUNFIRE, 19 * 150 mm, 5 um; fase móvil, fase móvil A: agua/NH4HCO310 mM, fase móvil B: CH3CN; caudal: 20 ml/min; gradiente: B del 25% al 75 % en 8 min; detector, 254 nm] para proporcionar 53,1 mg (31 %) de un sólido amarillo claro. MS (ES, m/z): [M+H]+ 490, [M+Na]+ 512; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 5 9,28 (m, 2H), 8,88 (m, 2H), 8,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 2,93-3,04 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,51-1,60 (m, 2H). RMN de 19F (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 62,107, 104,437.
Ejemplo 4: Preparación de 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000017_0001
Compuesto 4.1. 1-Bromo-2-(difluorometil)benceno
A una solución de 2-bromobenzaldehído (10,0 g, 54,05 mmol, 1,00 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml) en argón se le añadió DAST (17,4 g, 107,95 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición lenta y cuidadosa de NaHcO3(sat.) (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [EtOAc/éter de petróleo (1:40)] para proporcionar 9,0 g (80 %) de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3,400 MHz, ppm): 57,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,79-7,05 (t, J = 52 Hz, 1H). RMN de 19F (CDCl3,400 MHz, ppm): 5114,63.
Figure imgf000017_0002
Compuesto 4.2. 4-((2-(Difluorometil)fenil)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 1-bromo-2-(difluorometil)benceno (4.1, 3,0 g, 14,49 mmol, 1,00 equiv.), Pd2(dba)3-CHCl3 (750 mg, 0,82 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de potasio (6,04 g, 43,70 mmol, 3,00 equiv.), Xantphos (838 mg, 1,45 mmol, 0,10 equiv.) y 4-[(acetilsulfanil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,96 g, 14,48 mmol, 0,10 equiv.) en 1,4-dioxano (80 ml) se agitó durante 10 min a 80 °C en un baño de aceite en argón. A continuación, se añadió metanol (4,6 g, 143,57 mmol, 10,00 equiv.) gota a gota a 80 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [EtOAc/éter de petróleo (1:10)] para proporcionar 3,0 g (58 %) de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm): 57,65 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 3H), 6,97-7,24 (t, J = 52 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,16-1,27(m, 3H).
Figure imgf000017_0003
Compuesto 4.3. 4-((2-(Difluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((2-(difluorometil)fenil)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,2, 2,0 g, 5,60 mmol, 1,00 equiv.) en CH2Cl2 (40 ml) se le añadió mCpBA (4,8 g, 27,82 mmol, 4,00 equiv.) en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3(sat.) (150 ml). La solución resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H2O (2 x 100 ml) y salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [EtOAc/éter de petróleo (1:10)] para proporcionar 800 mg (37 %) de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm): 58,09 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,49-7,70 (t, J = 44 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).
Figure imgf000018_0001
Compuesto 4.4. 4-((2-(Difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-((2-(difluorometil)fenil)sulfonM)metil)piperidin-1-carboxMato de terc-butilo (4.3, 800 mg, 2,05 mmol, 1,00 equiv.) y NFSI (3,2 g, 5,00 equiv.) en THF (20 ml) en argón se le añadió una solución de NaHMDS (2,0 M en THF, 8 ml, 8,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C y la reacción se inactivó añadiendo NH4Cl(sat.) (100 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con H2O (2 x 100 ml), salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1/3 (v/v)) para proporcionar 600 mg (69 %) de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 58,006 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,26-7,48 (t, J = 44 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. RMN de 19F (376 MHz, CDCls): 5 -106,80, -109,33 ppm.
Figure imgf000018_0002
Compuesto 4.5. Sal del ácido 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidintrifluoroacético
Se agitó una solución de 4-((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4.4, 600 mg, 1,41 mmol, 1,00 equiv.) y ácido trifluoroacético (4 ml) en CH2Cl2 (4 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente en argón. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 600 mg de producto bruto en forma de un aceite marrón. El producto se utilizó para la etapa directamente sin más purificación. Ms (ES, m/z): 325 [M+H]+, 367 [M+CH3CN+H]+.
Figure imgf000018_0003
Compuesto 4. 4-(((2-(Difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Una mezcla de sal del ácido 4-(((2-(difluorometil)fenil)sulfonil)difluorometil)piperidintrifluoroacético (4.5, 460 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv.), DIEA (731 mg, 5,66 mmol, 4,00 equiv.) y piridazin-4-ilcarbamato de fenilo (5.1,609 mg, 2,83 mmol, 2,00 equiv.) en DMSO (5 ml) se agitó durante 1 hora a 80 °C en un baño de aceite en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó directamente por HPLC preparativa rápida [columna, C18; fase móvil, CH3CN:H2O = 0:100 (v/v) que aumenta a CH3CN:H2O = 100:0 (v/v) en 35 min; detector, UV 254 nm] para proporcionar 350 mg (75 %) de un sólido blanquecino. LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]+, 488 [M+CH3CN+H]+; r MN de 1H (400 MHz, CDsOD): 59,24 (m, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,02-8,14 (m, 3H), 7,88 (m, 2H), 7,37-7,64 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 2,91-3,13 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 5: Preparación de 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000018_0004
Compuesto 5.1. Piridazin-4-ilcarbamato de fenilo
A una suspensión de 4-aminopiridazina (1,00 g, 10,51 mmol) en una mezcla 1:1 de THF (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) a 0 °C se le añadió piridina (1,03 ml, 12,62 mmol), seguida de la adición gota a gota de cloroformiato de fenilo (1,58 ml, 12,62 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se secó durante 1 h a alto vacío para obtener el producto deseado como un polvo blanquecino (0,923 g, 41 %). LC-MS (ES, m/z): 216 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 11,00 (s a, 1H), 9,25 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,87, 2,74 Hz, 1H), 7,38-7,51 (m, 2H), 7,19-7,35 (m, 3H) ppm.
Figure imgf000019_0001
Compuesto 5.2. 4-((3-Fluorofenil)-13-sulfanil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 35,94 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió carbonato de potasio (7,45 g, 53,90 mmol), seguido de 3-fluorotiofenol (3,20 ml, 37,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto deseado se obtuvo como un aceite transparente (11,8 g) y se utilizó sin purificación. LC-MS (ES, m/z): 324 [M-H]-.
Figure imgf000019_0002
Compuesto 5.3. 4-((3-Fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((3-fluorofenil)-13-sulfanil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5.2, 11,8 g) en DMF (110 ml) se le añadió Oxone (66,4 g, 107,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaOH 0,5 N, NaCl saturado, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc del 20 % al 40 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (7,48 g, 56 % en dos etapas). LC-MS (ES, m/z): 302 [M-56+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,72 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,54-7,65 (m, 2H), 7,37 (td, J = 8,22, 2,74 Hz, 1H), 3,97-4,20 (m, 2H), 3,02 (d, J = 6,26 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,13-2,26 (m, 1H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,19-1,33 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000019_0003
Compuesto 5.4. 4-(Difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5.3, 1,00g, 2,80 mmol) y N-fluorobencenosulfinimida (3,50g, 11,1 mmol) en THF seco (50 ml) a -78 °C en nitrógeno se le añadió LDA (2,0 M en THF, 3,5 ml, 3,50 mmol)) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a -78 °C. Se añadió gota a gota una segunda parte alícuota de LDA (2,0 M en THF, 2,0 ml, 2,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos. Se añadió lentamente NaHMDS (1,0 M en THF, 7,0 ml, 7,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h. Se añadió hexanos (150 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se lavó con NaHCOs saturado, NaCl saturado, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc al 0-20 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,6 g, 54%). LC-MS (ES, m/z): 338 [M-56+H]+; RMn de 1H (400 MHz, CDCh): 57,77 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 4,25 (s a, 2H), 2,60-2,87 (m, 3H), 2,07 (d, J = 13,30 Hz, 2H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000020_0001
Compuesto 5.5. 4-(Difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidina
A una solución de 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5.4, 8,0 g, 20,35 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió HCl 4 N/dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y, a continuación, se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH (30 ml) y se añadieron 150 ml de NaHCO3 al 5 % en agua. El sólido precipitado se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco que se utilizó sin más purificación (4,68 g). LC-MS (ES, m/z): 294 [M+H]+.
Figure imgf000020_0002
Compuesto 5. 4-(Difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de 4-(difluoro((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidina (5.5, 4,68 g, 15,95 mmol) y 1 -fenil-3-(piridazin-4-il)urea (3,50 g, 16,27 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió trietilamina (31,9 mmol, 3,22 g) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h detrás de un escudo antiexplosiones. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (MeOH al 0-7 % (v/v)/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (6,2 g). LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDsOD): 59,23 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,80­ 8,94 (m, 1H), 7,82-7,96 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,58-7,68 (m, 1H), 4,32 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 2,16 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,63-1,78 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 6: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000020_0003
Compuesto 6.1.4-(1-((3-Fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5.3, 0,10 g, 0,279 mmol) en THF seco (1 ml) a -78 °C se le añadió LdA (2,0 M en THF, 0,168 ml, 0,336 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C en nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir yoduro de metilo (0,017 ml, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc al 20 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0,103 g, 98 %). LC-MS (ES, m/z): 316 [M-56+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,66-7,71 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 3,98-4,33 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,42 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,04 Hz, 3H) ppm.
Figure imgf000020_0004
Compuesto 6.2. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(1-((3-fluorofenM)sulfonM)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo >(6.1, 0,103 g, 0,277 mmol) en THF seco (1 ml) a -78 °C se le añadió LDA (2,0 M en THF, 0,173 ml, 0,346 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos antes de añadir N-fluorobencenosulfinimida (0,087 g, 0,277 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C. Se añadió una segunda parte alícuota de LDA (2,0 M en THF, 0,173 ml, 0,346 mmol) y N-fluorobencenosulfinimida (0,087 g, 0,277 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a -78 °C. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc al 20 % en hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0,028 g, 26 %). LC-MS (ES, m/z): 334 [M-56+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,74-7,72 (m, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,42 (ddt, J = 8,27, 6,99, 1,37, 1,37 Hz, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 2,77-2,64 (m, 3H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000021_0001
Compuesto 6.3. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina
A una solución de 4-(1-fluoro-1 -((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6.2, 0,046 g, 0,119 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y, a continuación, se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH (1 ml) y se añadió carbonato de MP (0,376 g, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro que se utilizó sin más purificación (0,026 g, 75 %). lC-MS (eS, m/z): 290 [M+H]+.
Figure imgf000021_0002
Compuesto 6.3a. (R)-4-(1 -Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina y Compuesto 6.3b. (S)-4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina
Los enantiómeros de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 1,89 g) se separaron mediante SFC preparativa (columna: Phenomenex Lux® 3u Celloluse-2, 4,6 * 100 mm, 3 um; fase móvil A: Co 2, fase móvil B: EtOH (DEA al 0,1 %); gradiente del 10 % al 50 % en 4,0 min, mantenimiento 2,0 min al 50 %; caudal: 150 ml/min; 220 nm) para proporcionar TR1 = 2,16 min (6.3a, 0,938 g, 98 %) como un sólido blanco y TR2 = 2,75 min (6.3b, 0,948 g, 98 %) como un sólido blanco.
Figure imgf000021_0003
Compuesto 6. Sal de ácido trifluoroacetico de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1 -carboxamida
A una solución de 4-(1-fluoro-1 -((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0,026 g, 0,089 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió piridazin-4-ilcarbamato de fenilo (5.1,0,028 g, 0,132 mmol), seguido de DIEA (0,055 ml, 0,309 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 80 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y H2O. Se separaron las dos capas. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa [CH3CN al 0-90 % (v/v) en H2O (ambos contenían TFA al 0,1 %)] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,015 g, 42 %). LC-MS-(ES, m/z): 411 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 510,55 (s, 1H), 9,60 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 6,85, 2,15 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,43 (td, J = 8,12, 2,15 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 12,91 Hz, 2H), 2,96 (s a, 2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,33 (d, J = 12,91 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 13,30 Hz, 1H), 1,42-1,59 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 7: Preparación de 4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000022_0001
Compuesto 7.1.4-(2-((3-Fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 7.1 se preparó de manera similar al compuesto 6.1 con la excepción de la sustitución de LDA por bis(trimetilsilil)amida de sodio y el uso de 3,5 equivalentes de yoduro de metilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,8 g, 83 %) que se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
Figure imgf000022_0002
Compuesto 7.2. 4-(2-((3-Fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidina
El compuesto 7.2 se preparó de manera similar al compuesto 5.5 para proporcionar el producto deseado que se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
Figure imgf000022_0003
Compuesto 7. 4-(2-((3-Fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 7 se preparó de manera similar al compuesto 5 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,56 g, 72 %). LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 59,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 5H), 4,23-4,20 (m, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,40-1,37 (m, 2H), 1,19 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 8: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000022_0004
Compuesto 8.1.4-(Trifluorometil)bencenosulfinato de sodio
A una solución de cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo (0,424 g, 1,73 mmol) en H2O (2,5 ml) se le añadió NaHCO3 (0,291 g, 3,46 mmol) y Na2SO3 (0,437 g, 3,46 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 80 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en EtOH (5 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación (0,40 g, 99 %). LC-MS (ES, m/z): 232 [M+H]+.
Figure imgf000022_0005
Compuesto 8.2. 4-((4-(Trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((4-(trifluorometil)fenM)sulfonM)metil)piperidin-1-carboxMato de terc-butilo (8.1, 0,40 g, 1,79 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,495 g, 3,58 mmol) y 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,499 g, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 80 °C y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche mientras se enfriaba hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con EtOAc (15 ml) y H2O (10 ml) y se separaron las dos capas. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc al 20 % en hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0,21 g, 73 %). LC-MS (ES, m/z): 222 [M-56+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,09 (d, J = 8,07 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 13,69 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 12,72 Hz, 2H), 2,24 (s a, 1H), 1,92 (d, J = 12,23 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,22-1,38 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000023_0001
Compuesto 8.3. 4-(Fluoro((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8.2, 0,207 g, 0,508 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C se le añadió LDA (2,0 M en THF, 0,279 ml, 0,559 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos antes de añadir NFSI (0,241 g, 0,762 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a -78 °C, después se diluyó con EtOAc (5 ml) y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se separaron las dos capas. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc al 20 % en hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0,16 g, 21 %) que se utilizó tal cual en la siguiente reacción. lC-MS (ES, m/z): 370 [M-56+H]+.
Figure imgf000023_0002
Compuesto 8.4. 4-(1-Fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8.3, 0,160 g, 0,377 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C se le añadió LDA (2,0 M en THF, 0,235 ml, 0,471 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadir el yodometano (0,094 g, 0,659 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (6 ml) y H2O (2 ml) y se calentó hasta la temperatura ambiente. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc al 20 % (v/v) en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0,09 g, 55 %), que se utilizó tal cual en la siguiente reacción. LC-MS (ES, m/z): 384 [M-56+H]+.
Figure imgf000023_0003
Compuesto 8.5. 4-(1-Fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)piperidina
El compuesto 8.5 se preparó de manera similar al compuesto 6.3 para proporcionar el producto deseado que se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
Figure imgf000023_0004
Compuesto 8. 4-(1-Fluoro-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 8 se preparó de manera similar al compuesto 6 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,010 g, 33 %). LC-MS (ES, m/z): 450 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,41 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,95 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,16-4,30 (m, 2H), 2,83-2,95 (m, 2H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,25 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 12,96 Hz, 1H), 1,35-1,54 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 9: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((6-metoxipiridin-3-il)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000024_0002
El compuesto 9.1 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1,78 g, 48 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,17-8,23 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,59-7,67 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,68-6,75 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,59-2,75 (m, 4H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,42-1,48 (s, 9H), 1,06-1,21 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000024_0003
Compuesto 9.2. 4-((6-Metoxipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
El compuesto 9.2 se preparó de manera similar al compuesto 4.3 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,20 g, 81 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,63-8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91-8,04 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,79-6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97-4,11 (m, 5H), 2,94-3,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,63-2,79 (m, 2H), 2,08­ 2,22 (m, 1H), 1,72-1,91 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,15-1,34 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000024_0004
Compuesto 9.3. 4-(Fluoro((6-metoxipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-[(6-metoxipiridin-3-sulfonil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9.2, 1,00 g, 2,70 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota NaHMDS (2,0 M en THF, 1,4 ml, 0,700 mmol), seguido de la adición gota a gota de una disolución de NFSI (840 mg, 2,66 mmol) en THF (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con hexanos (100 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se lavó con NaCl saturado (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [EtOAc/éter de petróleo (1:10-1:5 (v/v))] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (0,75 g, 72 %). LC-MS (ES, m/z): 288,9 [M-56+H]+.
Figure imgf000024_0001
Compuesto 9.4. 4-(1-Fluoro-1-((6-metoxipiridin-3-il)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-sulfonil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9.3, 0,700 g, 1,80 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C se le añadió NaHMDS (2,0 M en THF, 1 ml, 2,00 mmol), seguido de la adición gota a gota de yodometano (0,282 g, 1,98 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente. La reacción se inactivó añadiendo NH4Cl(ac.) saturado (40 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCl saturado (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con [EtOAc/éter de petróleo (1:10-1:5 (v/v))] para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,600 g, 83 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,71 (s, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,52 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,24-1,39 (m, 5H) ppm.
Figure imgf000025_0001
Compuesto 9.5. Clorhidrato de 5-(1-fluoro-1-(piperidin-4-il)etilsulfonil)-2-metoxipiridina
A una solución de 4-[1-fluoro-1-(6-metoxipiridin-3-sulfonil)etil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9.4, 0,600 g, 1,49 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo resultante (0,500 g, bruto) se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin purificación. lC-MS (ES, m/z): 302,7 [M+H]+.
Figure imgf000025_0002
Compuesto 9. 4-(1-Fluoro-1-((6-metoxipiridin-3-il)sulfonil)etil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de clorhidrato de 5-(1-fluoro-1-(piperidin-4-il)etilsulfonil)-2-metoxipiridina (9,5, 0,300 g, bruto) en DMSO (7 ml) se le añadió trietilamina (0,400 g, 3,95 mmol) y N-(piridazin-4-il)carbamato de fenilo (0,312 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivó añadiendo H2O (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCl saturado (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna: X Bridge RP, 19 * 150 mm, 5 ^m; fase móvil A: H2O/NH4HCO310 mM, fase móvil B: a CN; caudal: 20 ml/min; gradiente: de B al 24 % a B al 33 % en 10 min; 254 nm) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,216 g, 39 %). LC-MS (ES, m/z): 424,1 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDsOD): 5 9,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,7, 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,96 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,68-2,48 (m, 1H), 2,27 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,58 (d, J = 22,5 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 10: Preparación de 1-(4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-il)-2-(piridazin-4-il)etan-1-ona
Figure imgf000025_0003
Compuesto 10. 1 -(4-(1 -Fluoro-1 -((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1 -il)-2-(piridazin-4-il)etan-1-ona
A una disolución de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0,025 g, 0,086 mmol) y 2-(piridazin-4-il)acetato de sodio (0,014 g, 0,086 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (0,024 ml, 0,172 mmol) y HATU (0,039 g, 0,103 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (5 ml) y H2O (2 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (CH3CN al 0-90 % en H2O (ambos contenían TFAal 0,1 %)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,015 g, 42 %). LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 59,28 (m, 2H), 7,73 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 1H), 4,73-4,61 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,52-1,27 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 11: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-5-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000026_0001
Compuesto 11.4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-5-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0,050 g, 0,172 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C se le añadió DIEA (0,184 ml, 1,03 mmol), seguido de trifosgeno (0,017 g, 0,057 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de añadir la isoxazol-5-amina (0,014 g, 0,172 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (5 ml) y se inactivó con H2O (2 ml). Se separaron las dos capas y se concentró la capa orgánica. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (CH3CN al 0-90 % en H2O (ambos contenían TFA al 0,1 %)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,015 g, 42 %). LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 58,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 2H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,51-1,33 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 12: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(6-metilpiridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000026_0002
Compuesto 12. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(6-metilpiridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de ácido 6-metilpiridazina-4-carboxílico (0,060 g, 0,345 mmol) y trietilamina (0,058 ml, 0,414 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DPPA (0,082 ml, 0,372 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 90 °C y se agitó durante 10 minutos. Se añadió lentamente una solución de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidina (6.3, 0,025 g, 0,086 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h mientras se enfriaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y H2O (2 ml) y se separaron las dos capas. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (CH3CN al 0-90 % en H2O (ambos contenían TFAal 0,1 %)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,047 g, 4 %). LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+; Rm N de 1H (400 MHz, CDCl3): 510,58 (s a, 1H), 9,44 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 1,83, 8,19 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,57-4,38 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,58-1,37 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 13: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000026_0003
Compuesto 13.1.4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-carboxamida
Una solución de 4-(4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxamido)-1H-pirazol-1-carboxilato de tercbutilo (0,093 g, 0,185 mmol) se disolvió en dCm (2 ml) y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (0,20 ml, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa [CH3CN al 0-90 % (v/v) en H2O (ambos contenían TFA al 0,1 %)] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,032 g, 70%). LC-MS (ES, m/z): 499,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 58,31 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,33 (s a, 1H), 4,29-4,06 (m, 2H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,72-1,40 (m, 14H) ppm.
Figure imgf000027_0001
Compuesto 13. 4-(1-Fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de 4-(1-fluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-N-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-carboxamida (13.1, 0,030 g, 0,075 mmol) y K2CO3 (0,026 g, 0,188 mmol) en Dm F (1 ml) se le añadió yodometano (0,005 ml, 0,090 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 60 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa [CH3CN al 0-90 % (v/v) en H2O (ambos contenían TFA al 0,1 %)] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,032 g, 70%). LC-MS (ES, m/z): 399,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,88 (s a, 2H), 7,68 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 2H), 4,28-4,02 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,20 (d, J = 11,86 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 12,35 Hz, 1H), 1,54-1,31 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 14: Preparación de 4-(1-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000027_0002
Compuesto 14.1.4-((6-Hidroxipiridin-3-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 14.1 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (4,00 g, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,50-7,65 (m, 3H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,53-6,60 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,60-2,73 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,41-1,46 (s, 9H), 1,22-1,32 (m, 3H), 1,06-1,20 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000027_0003
Compuesto 14.2. 4-((6-Hidroxipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-[(6-hidroxipiridin-3-il)sulfanil]metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (14.1, 4,00 g,12,33 mmol) y cloruro de rutenio(III) (0,80 g, 3,85 mmol) enTHF/ H2O (1:1 (v/v), 60 ml) se le añadió gota a gota una solución de NalO4 (12,0 g, 49,3 mmol) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó añadiendo H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con [EtOAc/éter de petróleo (100:1)] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2,40 g, 55 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,35 (s, 1H), 7,89-7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 6,41-6,48 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,78-3,86 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,23-3,28 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,73 (s, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 1,34-1,39 (s, 9H), 1,07-1,20 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000027_0004
Compuesto 14.3. 4-((6-(Difluorometoxi)piridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((6-hidroxipiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (14.2, 1,00 g, 2,81 mmol) y K2CO3 (0,590 g, 5,57 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,550 g, 3,09 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó añadiendo H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con [EtOAc/éter de petróleo (1:10-1:3 (v/v))] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,00 g, 88 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 58,74 (d, J = 2,4, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,78 (t, J = 71,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,72-2,81 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,92 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,24-1,37 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000028_0001
Compuesto 14.4. 4-((6-(Difluorometoxi)piridin-3-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 14.4 se preparó de manera similar al compuesto 9.3 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,20 g, 34%). RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 5 8,74 (d, J = 2,4, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,31-7,80 (t, J = 71,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,77-4,95 (dd, J = 6,0, 18,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 3H), 1,47 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000028_0002
Compuesto 14.5. 4-(1-((6-(Difluorometoxi)piridin-3-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto 14.5 se preparó de manera similar al compuesto 9.4 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,100 g, 48 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 58,70 (d, J = 2,4, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,37-7,73 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,43-2,59 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 22 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,31-1,40 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000028_0003
Compuesto 14.6. 2-(Difluorometoxi)-5-((1-fluoro-1-(piperidin-4-il)etil)sulfonil)piridina
El compuesto 14.6 se preparó de manera similar al compuesto 4.5 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,300 g). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin purificación. LC-MS (ES, m/z): 339,0 [M+H]+.
Figure imgf000028_0004
Compuesto 14. 4-(1-((6-(Difluorometoxi)piridin-3-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 14 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,116 g, 29%). LC-MS (ES, m/z): 460,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23-4,31 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,57 (d, J = 22,8 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 15: Preparación de 4-(1-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000029_0001
Compuesto 15.1.4-((Tosiloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
El compuesto 15.1 se preparó de manera similar al compuesto 1.1 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (13,0 g, 80 %). LC-MS (ES, m/z): 404,2 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 57,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,78 (m, 7H), 5,10 (s, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,89­ 1,79 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000029_0002
Compuesto 15.2. 4-((Carbamimidoiltio)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
El compuesto 15.2 se preparó de manera similar al compuesto 3.1 para proporcionar el producto deseado como un aceite marrón (25,0 g). El material se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 308,1 [M+H]+.
Figure imgf000029_0003
Compuesto 15.3. 4-((3-Amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
El compuesto 15.3 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (8,3 g, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,29-7,39 (m, 5H), 5,65 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,05-4,19 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,66-2,79 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,10-1,35 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000029_0004
Compuesto 15.4. 4-((3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 4-((3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,9 g, 5,27 mmol) en HCl concentrado (9,5 ml) y AcOH (57 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de nitrato de sodio (0,551 g, 7,99 mmol) en H2O (9,5 ml). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se aumentó la temperatura hasta 80 °C y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de cobre(I) (2,09 g, 21,1 mmol) en HCl concentrado (9,5 ml) y AcOH (19 ml). La solución resultante se agitó durante 10 min más mientras se mantenía la temperatura a 70 °C. La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml) y se reunieron las capas orgánicas. La solución resultante se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con [EtOAc/éter de petróleo (1:2 (v/v)] para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,700 g, 35%). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 5 7,29-7,39 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,23­ 4,19 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,68-2,80 (m, 3H), 1,69-1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,22 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000029_0005
Compuesto 15.5. 4-((3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
El compuesto 15.5 se preparó de manera similar al compuesto 5.3 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (8,3 g, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,26-7,39 (m, 5H), 6,14 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,17-4,28 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,27-1,40 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000030_0001
Compuesto 15.6. 4-(1-((3-Cloro-1 -metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxMato de bencilo A una solución de 4-[(3-doro-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil)metil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (15.5, 2,9 g, 7,04 mmol) en THF (120 ml) a -78 °C se le añadió t-BuOK (7 ml, 7,04 mmol, 1 M en THF) gota a gota, seguido de una solución de NFSI (1,33 g, 4,22 mmol) en THF (20 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C antes de añadir más t-BuOK (21,1 ml, 21,12 mmol, 1 M en THF) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C antes de añadir gota a gota yodometano (3,00 g, 21,14 mmol). La solución resultante se agitó otros 30 min a -78 °C antes de inactivarla añadiendo n-hexano (50 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (ACN/H2O10:90 (v/v) aumentando a ACN/H2O 80:20 (v/v) en 50 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto como un sólido blanco (1,5 g, 83 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,35 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,09-4,33 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,56-2,82 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,59 (d, J = 24,0 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000030_0002
Compuesto 15.7. Clorhidrato de 4-(1-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina
A una solución de 4-[1-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil)-1-fluoroetil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (15.6, 1,00 g, 2,25 mmol, 1,00) en metanol (5 ml) se le añadió HCl concentrado (15 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70 °C en un baño de aceite y, a continuación, se concentró. El residuo resultante se precipitó con metanol (2 ml). El producto bruto se purificó por recristalización a partir de éter para obtener el producto deseado como un sólido blanco (0,429 g, 55%). LC-MS (ES, m/z): 310,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 57,05 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,03-3,13 (m, 2H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,65 (d, J = 24,0 Hz, 3H) ppm; RMN de 19F (376 MHz, CDsOD): 5 -146,30 ppm.
Figure imgf000030_0003
Compuesto 15. 4-(1-((3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 15 se preparó de manera similar al compuesto 6 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (0,012 g, 8 %). LC-MS (ES, m/z): 430,1 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDsOD): 59,20 (m, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,66-1,42 (m, 5H) ppm; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD): 5-77,12, -145,34 ppm.
Ejemplo 16: Preparación de 4-(1-fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000030_0004
Compuesto 16.1.4-Bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
En un tubo sellado de 10 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se introdujo una solución de 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (10,0 g, 66,62 mmol) y NBS (16,2 g, 66,62 mmol) en DMF (100 ml). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 50 °C en un baño de aceite. A continuación, se inactivó la reacción añadiendo agua helada (1 l). La solución resultante se extrajo con éter (3 x 200 ml), se reunieron las capas orgánicas y se secaron sobre Na2So4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo (12,0 g, bruto), que se utilizó tal cual sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 57,46 (s, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000031_0001
Compuesto 16.2. 4-((1 -Metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
El compuesto 16.2 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,200 g, bruto). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 279,9 [M+H-Boc]+.
Figure imgf000031_0002
Compuesto 16.3. 4-((1 -Metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 16.3 se preparó de manera similar al compuesto 14.2 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,200 g, 15%). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,96 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,25-1,35 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000031_0003
Compuesto 16.4. 4-(Fluoro((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-[[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonil]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (16.3, 0,450 mg, 1,09 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de t-BuOK(11 ml, 1,0 M en THF, 5,54 mmol). La solución resultante se agitó durante 0,5 h antes de añadir una solución de NFSI (2,42 g, 7,63 mmol) en THF (2 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h más a -78 °C antes de inactivarla añadiendo agua helada (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (ACN/H2O 0:100 (v/v) aumentando a ACN/H2O100:0 (v/v) en 50 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto como un sólido blanco (0,200 g, 43%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,99 (s, 1H), 4,87-5,00 (m, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,71­ 2,82 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 11H) ppm.
Figure imgf000031_0004
Compuesto 16.5. 4-(1-Fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
A una solución de 4-[fluoro[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonil]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (16.4, 0,060 g, 0,14 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C se le añadió una solución de t-BuOK (0,45 ml, 1,0 M en THF, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78 °C antes de añadir gota a gota yodometano (0,052 g, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a -78 °C antes de inactivarla añadiendo agua helada (30 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado como un sólido (0,040 g, bruto) que se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H-Boc]+.
Figure imgf000032_0001
Compuesto 16.6. Clorhidrato de 4-(1-fluoro-1 -((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)piperidina
El compuesto 16.4 se preparó de manera similar al compuesto 9.5 para proporcionar el producto deseado en forma de blanco (0,104 g, 93 %). LC-MS (ES, m/z): 343,9 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, D2O): 58,39 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 2,88-3,02 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,21 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 14,4, 3,0 Hz, 1H), 1,58-1,77 (m, 4H), 1,55 (s, 2H) ppm.
Figure imgf000032_0002
Compuesto 16. 4-(1-Fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 16 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,09 g, 22 %). LC-MS (ES, m/z): 454,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDsOD): 58,39 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,00-4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,84-2,93 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,33-1,61 (m, 5H) ppm; RMN de 19F (376 MHz, CDsOD): 5 -61,149, -61,182, -144,269, -144,300 ppm.
Ejemplo 17: Preparación de 4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000032_0003
Compuesto 17.1.3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol
A una solución de 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (4,00 g, 36,33 mmol) en CH2Ch (50 ml) a 0 °C se le añadió DAST (23,4 g, 145,17 mmol, 4,00 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se inactivó añadiendo NaHCO3 saturado (100 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un aceite (4,8 g, bruto) que se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,32-7,37 (m, 1H), 6,44-6,45 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000032_0004
Compuesto 17.2. 3-(Difluorometil)-5-yodo-1-metil-1H-pirazol
A una solución de 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol (17.1, 4,8 g, 36,33 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (20,0 ml, 2,5 M en n-hexano). La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C antes de añadir gota a gota una solución de I2 (13,8 g, 54,49 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C antes de inactivarse mediante la adición de NH4Cl(sat.) (100 ml). La solución resultante se extrajo con Et2O (2 x 200 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con Na2S2O3(ac.) saturado (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (9,0 g, bruto), que se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 56,51-6,78 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000033_0001
Compuesto 17.3. 4-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 17.3 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo oscuro (0,370 g, 38 %). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 56,44-6,74 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 2H), 3,83-3,96 (m, 3H), 2,62-2,76 (m, 4H), 1,82 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 8H), 1,09-1,28 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000033_0002
Compuesto 17.4. 4-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto 17.4 se preparó de manera similar al compuesto 14.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo oscuro (0,200 g, 68 %). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,05 (s, 1H), 6,67 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 5H), 3,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,90 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22-1,41 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000033_0003
Compuesto 17.5. 4-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto 17.5 se preparó de manera similar al compuesto 16.4 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,900 g, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,11 (s, 1H), 6,68 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,87 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,16 (s, 5H), 2,86-2,69 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000033_0004
Compuesto 17.6. 4-(1-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
El compuesto 17.6 se preparó de manera similar al compuesto 16.5 para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente (0,900 g, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,11 (s, 1H), 6,70 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,53-1,65 (m, 4H), 1,47 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000033_0005
Compuesto 17.7. Ácido 4-[1-[3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonil]1-fluoroetil]piperidintrifluoroacético El compuesto 17.7 se preparó de manera similar al compuesto 4.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,496 g, 69 %). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 326,1 [M+H]+, 367,1 [M+H+C^CN]*; RMN de 1H (300 MHz, CDsOD): 57,24 (s, 1H), 6,80 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,57-1,87 (m, 5H) ppm.
Figure imgf000034_0001
Compuesto 17. Ácido 4-(1 -((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonM)-1-fluoroetil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1 -carboxamidafluoroetil]piperidintrifluoroacético
El compuesto 17 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,068 g, 60 %). LC-MS (ES, m/z): 447,0 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDsOD): 59,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,79 (t, J = 54,3 Hz, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,03­ 2,94 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,65-1,48 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 18: Preparación de (R)-4-(1-fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1 -carboxamida
Figure imgf000034_0002
Compuesto 18.1. 1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
A una solución de (3E)-4-etoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (29,0 g, 172,50 mmol) en metanol (300 ml) se le añadió metilhidrazina del ácido sulfúrico (39,8 g, 276,10 mmol) de modo discontinuo, seguido de la adición de trietilamina (18,0 g, 177,88 mmol) de modo discontinuo. La solución resultante se agitó durante toda la noche a 40 °C. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. La reacción se inactivó añadiendo agua helada (200 ml) y se extrajo con EtzO (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSo4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un aceite marrón claro (29,0 g, bruto) que se utilizó tal cual en la siguiente reacción. LC-MS (ES, m/z): 151,0 [M+H]+, 192,0 [M+H+CHsCN]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 57,37 (m, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000034_0003
Compuesto 18.2. 5-lodo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
A una solución de 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (18.1, 3,7 g, 24,65 mmol) en THF (40 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (2,5 M en n-hexano, 11,2 ml, 27,11 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 10 min a -78 °C antes de añadir gota a gota una solución de I2 (10,0 g, 39,44 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de inactivarse añadiendo NH4Cl(ac.) saturado (100 ml) y se extrajo con EtzO (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con Na2S2O3(ac.) saturado (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (8,0 g, bruto) que se utilizó tal cual en la siguiente reacción. LC-MS (ES, m/z): 276,8 [M+H]+, 317,8 [M+H+CHsCN]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 56,67 (s, 1H), 3,96 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000034_0004
Compuesto 18.3. 4-((1 -Metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
El compuesto 18.3 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo oscuro (2,20 g, 85 %). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 56,53 (s, 1H), 4,13 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,60-2,78 (m, 4H), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,53-1,70 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,07-1,29 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000035_0001
Compuesto 18.4. 4-((1 -Metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)sulfonM)metil)piperidin-1-carboxMato de terc-butilo El compuesto 18.4 se preparó de manera similar al compuesto 14.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo oscuro (3,5 g, 92 %). El producto deseado se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDsOD): 57,09 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 3,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71­ 2,83 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,90 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000035_0002
Compuesto 18.5. 4-(Fluoro((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto 18.5 se preparó de manera similar al compuesto 16.4 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,100 g, 27%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,15 (s, 1H), 4,97 (dd, J = 48,0, 6,5 Hz, 1H), 4,21 (m, 5H), 2,71-2,82 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,97 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000035_0003
Compuesto 18.6. 4-(1-Fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
El compuesto 18.6 se preparó de manera similar al compuesto 16.5 para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente (10,0 g, 86 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,12 (s, 1H), 4,25 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,70 (tt, J = 12,9, 2,6 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,08 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 22,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,19-1,40 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000035_0004
Compuesto 18.6a. (R)-4-(1-Fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y Compuesto 18.6b. (S)-4-(1-Fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Los enantiómeros de 4-(1-fluoro-1-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (18.6, 3,3 g) se separaron mediante SFC preparativa (columna: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4250 * 50mm; fase móvil A: COz:80, fase móvil B: MeOH:20; caudal: 150 ml/min; 220 nm) para proporcionar TR1 = 3,04 min (18,6a, 1,3 g, 78%) como un sólido blanco y RTz = 3,59 min (18,6b, 1,3 g, 78 %) como un sólido blanco.
Figure imgf000036_0001
Compuesto 18.7. Clorhidrato de (R)-4-(1-fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)piperidina
A una solución de 4-[(1R)-1 -fluoro-1-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-sulfonil]etil]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (18.6a, 1,3 g, 2,93 mmol) en c H2CI2 (10 ml) se le añadió HCl 4 N en CHs o H (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en CHsOH (5 ml) y se precipitó mediante la adición de EtzO (8 ml) para proporcionar el producto deseado (1,03 g, 92 %) como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 344,0 [M+H]+, 385,0 [M+H+CHsCN]+; RMN de 1H (400 MHz, CDsOD): 57,42 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,06 (dt, J = 14,0, 10,5 Hz, 2H), 2,62-2,79 (m, 1H), 2,34 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,77 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 22,9 Hz, 3H) ppm.
Figure imgf000036_0002
Compuesto 18. (R)-4-(1-Fluoro-1-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)sulfonil)etil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 18 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,09 g, 22 %). LC-MS (ES, m/z): 454,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): 58,36 (s, 1H), 8,01-8,16 (m, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,17 (s, 5H), 2,82-3,00 (m, 2H), 2,45-2,61 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 3H), 1,41-1,58 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 19: Preparación de 4-(1-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-vl)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000036_0003
Compuesto 19.1.3-Cloro-1-metil-1H-pirazol
A una solución de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (5,0 g, 51,48 mmol) en HCl(ac.) concentrado (50 ml) a 0 °C se le añadió NaNO2 (3,56 g, 51,59 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C antes de añadirla a una solución de CuCI (5,1 g, 51,48 mmol) en HCl(ac.) concentrado (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C y después se inactivó añadiendo H2O (100 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Ch/éter de petróleo = 1:1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido (1,9 g, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 57,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000036_0004
Compuesto 19.2. Cloruro de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo
Se añadió 3-cloro-1-metil-1H-pirazol (19.1,3,0 g, 25,74 mmol) a ácido clorosulfúrico (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100 °C. La reacción se inactivó añadiendo agua/hielo (200 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (CHsOH al 10 % (v/v) en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (4,2 g, 76 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 512,48 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 3H) ppm.
Figure imgf000037_0001
Compuesto 19.3. 4-(((3-Cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piridina
A una solución de NaHCOs (5,86 g, 69,75 mmol) y Na2SO3 (5,86 g, 69,75 mmol) en H2O (7,5 ml) a 50 °C se le añadió una solución de cloruro de 3-doro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo (19.2, 5,0 g, 23,25 mmol) en dioxano (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 50 °C y después se concentró. El residuo resultante se añadió a una solución de bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (4,94 g, 19,53 mmol) en DMF (100 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se calentó hasta 50 °C durante 2 h más. La reacción se inactivó añadiendo H2O (200 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró para obtener el producto deseado como un sólido blanco (3,7 g, bruto), que se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin purificación. LC-MS (ES, m/z): 271,9 [M+H]+, 312,9 [M+CH3Cn ]+; Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,56 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000037_0002
Compuesto 19.4. 4-(((3-Cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fluorometil)piridina
A una solución de 4-[(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)metil]piridina (19.3, 200 mg, 0,74 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se le añadió t-BuOK (0,44 ml, 0,44 mmol, 1 M en THF) y NFSI (127 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C, y después se inactivó añadiendo H2O (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre MgSo4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,100 g, 47 %). LC-MS (ES, m/z): 290,0 [M+H]+, 331,2 [M+Ch3CN]+.
Figure imgf000037_0003
Compuesto 19.5. 4-(1-((3-Cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piridina
A una solución de 4-[(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)(fluorometil)piridina (19.4, 0,100 g, 0,35 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se le añadió t-BuOK (0,42 ml, 0,42 mmol, 1 M en THF) y yodometano (0,58 g, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C, y después se inactivó añadiendo H2O (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 4:1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,80 g, 76 %). LC-MS (ES, m/z): 303,9 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 58,70-8,59 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,14 (d, J = 22,8 Hz, 3H) ppm.
Figure imgf000037_0004
Compuesto 19.6. 4-(1-((3-Cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina
A un reactor de tanque a presión que contenía una solución de 4-(1-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piridina (0,150 g, 0,49 mmol) en HCl 4 N en dioxano (3ml) se le añadió PtOz (0,75 g, 0,245 mmol). El sistema se purgó y luego se mantuvo con una atmósfera de H2(g) (5 atm), y se agitó durante 2 h a 35 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se sometió al vacío y se purgó con N2(g). Los sólidos se eliminaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,120 g, bruto). El material se utilizó tal cual en la siguiente reacción. LC-MS (ES, m/z): 310,0 [M+H]+, 351,1 [M+CHsCN]+.
Figure imgf000038_0001
Compuesto 19. 4-(1-((3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 19 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,011 g, 7 %). LC-MS (ES, m/z): 420,2 [M+H]+, 465,3 [M+Na+CHsCN]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 58,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 16,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 23,0 Hz, 3H), 1,52 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 20: Preparación de (R)-4-(1-((difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1 -carboxamida
Figure imgf000038_0002
Compuesto 20.1.4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído
A una solución de 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (150 g, 1,36 mol) en DMF (1000 ml) se le añadió NBS (240 g, 1,35 mol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C y se inactivó añadiendo agua helada (2000 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C con un baño de hielo/sal, y los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (200 g, 78 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 59,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,96 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000038_0003
Compuesto 20.2. 4-((3-Formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (20.1 , 20 g, 105,81 mmol), en 1,4-dioxano (300 ml) se le añadió Pd2(dba)s CHCla (5,4 g, 5,22 mmol), K2CO3 (36 g, 260,47 mmol), Xantphos (6,1 g, 10,54 mmol), KI (1,7 g, 10,58 mmol) y 4-[(acetilsulfanil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (34 g, 124,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se añadió gota a gota MeOH (40 g, 1,25 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente con un baño de agua helada y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1/2 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (24 g, 60 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 510,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,77 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,32-1,11 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000038_0004
Compuesto 20.3. 4-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((3-formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (20.2, 50 g, 147,30 mmol) en diclorometano (500 ml) a 0 °C se le añadió DAST (95 g, 589,37 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 30 °C. La temperatura se redujo hasta 0 °C y la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3(ac.)Saturado. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1000 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/éter de petróleo = 1/5 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (35 g, 66 %). RMN de 1H (300 MHz, CDsOD): 57,73 (s, 1H), 6,74 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,87 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,66 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,07 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000039_0001
Compuesto 20.4. 4-((5-Cloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 4-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20.3, 30 g, 83,00 mmol) en THF (400 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de n-BuLi (50 ml, 124,5 mmol, 2,5 M en n-hexano). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadir gota a gota una solución de percloroetano (23,6 g, 99,72 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C antes de inactivarla añadiendo NH4Cl(ac.) saturado (100 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (30 g, bruto) que se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 56,68 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,16-4,04 (m, 2H), 3,90 (t, J = 0,9 Hz, 3H), 2,71-2,56 (m, 4H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 10H), 1,19-1,04 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000039_0002
Compuesto 20.5. 4-((5-Cloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto 20.5 se preparó de manera similar al compuesto 14.2 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (28 g, 86 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,03 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36-1,18 (m, 3H) ppm.
Figure imgf000039_0003
Compuesto 20.6.4-((5-Cloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
A una solución de 4-((5-cloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20.5, 25 g, 58,43 mmol) en THF (300 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota LDA (43 ml, 87,64 mmol, 2,0 M en THF), seguido de la adición gota a gota de una solución de NFSI (22 g, 58,43 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C y después se inactivó añadiendo NH4Cl(ac.) saturado (500 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/éter de petróleo = 1/4 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (18 g, 69 %). r Mn de 1H (300 MHz, CDsOD): 56,96 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,16-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,95-0,74 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000040_0001
Compuesto 20.7. 4-(1 -((5-Cloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonM)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((5-doro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (20.6, 15,6 g, 34,99 mmol) en THF (250 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de t-BuOK (70 ml, 69,98 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir gota a gota yodometano (7,4 g, 52,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78 °C antes de inactivarla añadiendo NH4Cl(ac.) saturado (500 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (15 g, bruto), que se utilizó directamente para la etapa siguiente sin purificación.
Figure imgf000040_0002
Compuesto 20.8. 4-(1-((3-(Difluorometil)-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1 -fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
A una solución de 4-(1-((5-cloro-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20,7, 25 g, 54,36 mmol) en THF (400 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (28 ml, 70,66 mmol, 2,5 M en hexanos) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C antes de inactivarla añadiendo agua helada (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa rápida (columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN:HzO = 20:80 (v/v) aumentando a ACN:H2O = 95:5 (v/v) en 60 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (15 g, 65 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3s): 5 7,85 (s, 1H), 6,95 (t, J = 53,3 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,79-29 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,53 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000040_0003
Compuesto 20.8a. (R)-4-(1-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y Compuesto 20.8b. (S)-4-(1 -((3-(Difluorometil)-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Los enantiómeros de 4-(1-((3-(difluorometil)-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo (20.8, 63,6 g) se separaron mediante SFC preparativa (columna: Phenomenex Lux Cellulose-4 (5 * 25 cm, 5 ^m); fase móvil A:Co 2:70, fase móvil B: EtOH:30; caudal: 150 ml/min; 220 nm) para proporcionar TRi = 1,448 min (20.8a, 24,0 g, 91 %, [a]= -26,9 (C = 0,37 g/100 ml, T = 23,6 °C, MeOH)) como un sólido blanco y TR2 = 1,744 min (20.8b, 24,0 g, 91 %, [a]= 23,4 (C = 0,33 g/100 ml, T = 24,6 °C, MeOH)) como un sólido blanco.
Figure imgf000041_0001
Compuesto 20.9. Clorhidrato de (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina El compuesto 20.9 se preparó de manera similar al compuesto 18.7 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (15,0 g, 85 %). LC-MS (ES, m/z): 326,0 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 58,29 (s, 1H), 6,92 (t, J = 53,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,56-1,38 (m, 5H) ppm.
Figure imgf000041_0002
Compuesto 20.10. Isoxazol-3-ilcarbamato de fenilo
A una disolución de 3-aminoisoxazol (25 g, 0,297 mmol) y piridina (29,0 ml, 0,356 mmol) en acetonitrilo (600 ml) se le añadió cloroformiato de fenilo (39,1 ml, 0,312 mmol) gota a gota a -20 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió agua helada (500 ml). La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el producto deseado como un sólido blanco (58,76 g, 97 % de rendimiento).
Figure imgf000041_0003
Compuesto 20. (R)-4-(1-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de (R)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina (20.9, 20,0 g, 61,46 mmol) en acetonitrilo (246 ml, 0,5 M) se le añadió carbamato de 3-aminoisoxazolfenilo (13,18 g, 64,54 mmol) de modo discontinuo a 65 °C durante 5 minutos. Tras agitar a 65 °C durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO CombiFlash, columna de 330 g, n.° de catálogo 69-2203-330) usando MeOH/DCM = del 0 % al 2 % (v/v) como eluyente para obtener el producto deseado como un sólido blanco (25,6 g, 96 % de rendimiento). LC-MS-(ES, m/z): 436,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,98 (t, J = 53,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,99­ 2,90 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 5H) ppm; RMN de 19F (376 MHz, CDCls): 5-114,3 a -117,1 (m, 2F), -144,8 (s, 1F) ppm.
Ejemplo 21: Preparación de (S)-4-(1-((difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1 -carboxamida
Figure imgf000041_0004
Compuesto 21.1. Clorhidrato de (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1 -fluoroetil)piperidina El compuesto 21.1 se preparó de manera similar al compuesto 18.7 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (15,0 g, 85 %). LC-MS (ES, m/z): 326,0 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 58,29 (s, 1H), 6,92 (t, J = 53,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,56-1,38 (m, 5H) ppm.
Figure imgf000042_0001
Compuesto 21. (S)-4-(1-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1 -fluoroetil)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1 -carboxamida
A una solución de (S)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidina (21.1, 0,20 g, 0,553 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió carbamato de 3-aminoisoxazolfenilo (0,118 g, 0,580 mmol), seguido de trimetilamina (0,167 g, 1,65 mmol). Tras agitar a 65 °C durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (CH3CN al 0-90 % en H2O (ambos contenían TFAal 0,1 %)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,162 g, 67 %). LC-MS (ES, m/z): 436,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,99 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 5H) ppm; RMN de 19F (376 MHz, CDCh): 5 -114,3 a -117,1 (m, 2F), -144,8 (s, 1F) ppm.
Ejemplo 22: Preparación de 4-(difluoro(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilsulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000042_0002
Compuesto 22.1 4-((2-Cloropiridin-3-il)tio)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 22.1 se preparó de manera similar al compuesto 4.2 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1,99 g, 55 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,16-8,18 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,827,85 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,39-7,42 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,92-3,95 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,99-3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,79-1,82 (d, J =12,8 Hz, 2H), 1,68-1,75(m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,10-1,14 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000042_0003
Compuesto 22.24-((2-Cloropiridin-3-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 22.2 se preparó de manera similar al compuesto 4.3 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,72 g, 53 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,74-8,76 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,44-8,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,76 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,84-3,87 (d, J =8,4 Hz, 2H), 3,56-3,57 (d, J =6,4 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,72-1,75 (d, J =12,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,17-1,26 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000042_0004
Compuesto 22.3. 4-((2-Cloropiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 22.3 se preparó de manera similar al compuesto 4.4 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,36 g, 66 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 58,70-8,71 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,41-8,43 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,54 (dd, J = 7,6, 4,8, 4,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,74-2,77 (m, 3H), 2,06-2,09 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,60-1,64(m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000043_0001
Compuesto 22.4. 4-((2-Aminopiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((2-cloropiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (22.3, 0,360 g, 0,88 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió NH3 saturado en EtoH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (0,100 g, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,31-8,33 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,94-7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76-6,80 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,22-4,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,62-2,78 (m, 3H), 2,04-2,08 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000043_0002
Compuesto 22.5. 4-(Difluoro(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilsulfonil)metil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)difluorometil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (22.4, 0,100 g, 0,26 mmol) en EtOH (1,2 ml) y H2O (1,4 ml) se le añadió NaOAc (0,526 g, 2,52 equiv.), 2-cloro-1,1-dimetoxietano (0,59 g, 0,47 mmol) y HCl 6 N (0,1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 75 °C. El EtOH se eliminó al vacío y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (0,75 g, 71 %). LC-MS (ES, m/z): 316 [M+H]+.
Figure imgf000043_0003
Compuesto 22.6. Clorhidrato de 8-((difluoro(piperidin-4-il)metil)sulfonil)imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto 22.6 se preparó de manera similar al compuesto 9.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,51 g, bruto). LC-MS (ES, m/z): 316 [M+H]+.
Figure imgf000043_0004
Compuesto 22. 4-(Difluoro(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilsulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 22 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,33 g, 47 %). LC-MS (ES, m/z): 437 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,25-9,26 (m, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,04-9,06 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,84-8,86 (dd, J = 6,0, 0,6 Hz, 1H), 8,22-8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03-8,05 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,77-7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,76 (dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,18-7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22-4,27 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,89-2,97 (t, J = 12,8 Hz, 3H), 2,08-2,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,48-1,54 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 23: Preparación de 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Compuesto 23.1.2,5-Dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona
A una solución de metilhidrazina del ácido sulfúrico (5,47 g, 37,95 mmol) en tolueno (100 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (30,7 g, 303,39 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C antes de añadir gota a gota 3-oxobutanoato de etilo (5 g, 38,42 mmol), seguido de la adición de modo discontinuo de sulfato de magnesio (9,12 g, 2,00 equiv.). La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 días más a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (CHsOH al 6 % (v/v) en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (8 g, bruto). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 53,28 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000044_0002
Compuesto 23.2. Trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo
A una solución de 2,5-dimetil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (23.1,2 g, 17,84 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota 2,6-dimetilpiridina (2,86 g, 26,76 mmol), seguida de la adición gota a gota de anhídrido tríflico (6,54 g, 23,18 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo H2O (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc al 9 % (v/v) en éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,750 g, 17 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 55,93 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) ppm.
Figure imgf000044_0003
Compuesto 23.3. 4-((1,3-Dimetil- 1H-pirazol-5-il)tio)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo (23.2, 1,9 g, 7,78 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió 4-(mercaptometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.3, 1,8 g, 7,78 mmol), carbonato de potasio (2,69 g, 19,46 mmol), Xantphos (0,450 g, 0,78 mmol) y Pd2(dba)3 (0,403 g, 0,44 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida (EtOAc al 22 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (1,95 g, 77 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 56,08 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,71-2,63 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,82 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,12 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000044_0004
Compuesto 23.4. 4-((1,3-Dimetil- 1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 23.4 se preparó de manera similar al compuesto 14.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (1,60 g, 7 %). LC-MS (ES, m/z): 437 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 56,61 (s, 1H), 4,16­ 4,06 (m, 5H), 3,07 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,87 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31-1,24 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000045_0001
Compuesto 23.5. 4-((1,3-Dimetil- 1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 23.5 se preparó de manera similar al compuesto 4.4 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,66 g, bruto), que se utilizó tal cual en la siguiente reacción sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 56,77 (s, 1H), 422-4,27 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,67-2,79 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,03-2,07 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,57-1,67 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000045_0002
Compuesto 23.6. Clorhidrato de 4-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)piperidina
El compuesto 23.6 se preparó de manera similar al compuesto 9.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,51 g, bruto). LC-MS (ES, m/z): 294 [M+H]+.
Figure imgf000045_0003
Compuesto 23. 4-(((1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 23 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,33 g, 47 %). LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,27-9,23 (m, 2H), 8,88 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 24: Preparación de 4-(((3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000045_0004
Compuesto 24.1.3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-ol
El compuesto 24.1 se preparó de manera similar al compuesto 23.1 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1,60 g, 45 %). LC-MS (ES, m/z): 139 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 510,61 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,62-1,73 (m, 1H), 0,72-0,81 (m, 2H), 0,53-0,67 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000045_0005
Compuesto 24.2. 3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-tiol
A una solución de 3-cidopropiM-metiMH-pirazol-5-ol (1,6 g, 11,58 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (4,68 g, 11,58 mmol). La solución resultante se agitó toda la noche a 60 °C, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (cloroformo/metanol = 20/1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (1,1 g, 62 %). LC-MS (ES, m/z): 155 [M+H]+.
Figure imgf000046_0001
Compuesto 24.3. 4-((3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)tio)metil)-piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-tiol (24.2, 1,1 g, 7,13 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 4-((tosiloxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1.1, 2,63 g, 7,12 mmol), y Cs2C ü3 (4,6 g, 14,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo (1,5 g, 60 %). LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+.
Figure imgf000046_0002
Compuesto 24.4. 4-((3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 24.4 se preparó de manera similar al compuesto 14.2 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (1,60 g, 7 %). LC-MS (ES, m/z): 406 [M+Na]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 56,66 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,83-3,87 (d, J = 18,6 Hz, 2H), 3,40-3,42 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 1H), 1,99-2,03 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H), 1,72-1,75 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,15-1,25 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H), 0,65-0,70 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000046_0003
Compuesto 24.5. 4-((3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto 24.5 se preparó de manera similar al compuesto 4.4 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,70 g, 64 %). LC-MS (ES, m/z): 406 [M-CH3+H]+.
Figure imgf000046_0004
Compuesto 24.6. Clorhidrato de 4-(((3-ciclopropil-1 -metil- 1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)piperidina
El compuesto 24.6 se preparó de manera similar al compuesto 9.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (0,40 g, bruto). LC-MS (ES, m/z): 320 [M+H]+.
Figure imgf000047_0001
Compuesto 24. 4-(((3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)difluorometil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 24 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,33 g, 47%). LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 59,13-9,14 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,88-8,90 (d, J =6,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,02-8,05 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,39-4,43 (d, J =13,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,92-3,00 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,12-2,16 (d, J =2,4 Hz, 2H), 1,88-1,96 (m,1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 0,98 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 25: Preparación de 4-(difluoro((2-(hidroximetil)fenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000047_0002
Compuesto 25.1.4-(Difluoro((2-formilfenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-[(2-bromobenceno)sulfonil]difluorometil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,32 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (0,52 ml, 2,5 M en n-hexano, 2,64 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de añadir DMF (0,300 g, 4,10 mmol). La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5 min más mientras se mantenía la temperatura a -78 °C. A continuación, se inactivó la reacción añadiendo NH4Cl(sat.) (2 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar (0,600 g, bruto) del producto deseado como un aceite amarillo que se utilizó sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 425,9 [M+H]+.
Figure imgf000047_0003
Compuesto 25.2. 2-((Difluoro(1-(2,2,2-trifluoroacetil)-114-piperidin-4-il)metil)sulfonil)benzaldehído
El compuesto 25.2 se preparó de manera similar al compuesto 4.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,40 g, bruto) que se utilizó tal cual sin más purificación. LC-Ms (ES, m/z): 304 [M+H]+.
Figure imgf000047_0004
Compuesto 25.3. 4-(Difluoro((2-formilfenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 25.2 se preparó de manera similar al compuesto 4 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,150 g, 27 %). LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 510,57 (s, 1H), 9,33­ 9,15 (m, 2H), 8,87 (m, 1H), 8,17-7,88 (m, 4H), 7,81-7,69 (m, 1H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,00 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 1,54 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000048_0001
Compuesto 25. 4-(Difluoro((2-(hidroximetil)fenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
A una solución de 4-(difluoro((2-formilfenil)sulfonil)metil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida (25.3, 0,150 g, 0,35 mmol) en metanol (10,0 g, 312,09 mmol) a 0 °C se le añadió NaBH4 (0,017 g, 0,45 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl(sat.) (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna: X Bridge C18, 19 * 250 mm, 10 um; fase móvil A: agua/NH4HCO310 mM, fase móvil B: ACN; caudal: 30 ml/min; gradiente: B del 15 % al 60 % en 6 min; 254 nm) para proporcionar (0,0356 g, 24 %) del producto deseado como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 59,22-9,26 (m, 2H), 8,87-8,89 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 3H), 7,73-7,75 (m, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 5,56-5,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,90-4,92 ( d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22-4,25 (m, 2H), 2,88-2,97 (m,3H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,46-1,57 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 26: N-(Isoxazol-3-il)-4-(2-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-vl)sulfonil)propan-2-vl)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Compuesto 26.1. 4-(2-((1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo
A una solución de 4-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (16.3, 1,0 g, 2,43 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de t-BuOK (1 N en THF, 7,2 ml, 7,29 mmol). La solución resultante se agitó durante 20 min a -78 °C antes de añadir gota a gota una solución de Mel (858 mg, 6,07 mmol) en THF (2 ml). La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 1 h más mientras se mantenía la temperatura a -60 °C en un baño de nitrógeno líquido. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl(sat.) (50 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa rápida ((IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH3CN:H2O = 20:80 (v/v) aumentando a CH3CN:H2O = 95:5 (v/v) en 35 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,150 g, 14 %). LC-MS (ES, m/z): 462,1 [M+H]+.
Figure imgf000048_0003
Compuesto 26.2. 4-(2-((1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidina
El compuesto 26.2 se preparó de manera similar al compuesto 4.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,25 g, bruto) que se utilizó tal cual sin más purificación. LC-Ms (ES, m/z): 340,0 [M+H]+.
Figure imgf000048_0004
Compuesto 26. N-(Isoxazol-3-il)-4-(2-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 26 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,024 g, 13 %). LC-MS (ES, m/z): 448,0 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDsOD): 58,40 (s, 1H), 8,33 (s,1H), 6,70 (s, 1H), 4,21 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,90-2,81 (m,2H), 2,22-2,03 (m, 3H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,27 (s,6 H) ppm.
Ejemplo 27: Preparación de 4-(2-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-vl)sulfonil)propan-2-il)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Compuesto 27.1.4-(2-((3-Cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piridina
A una solución de 4-[(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)metil]piridina (680 mg, 2,50 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (200 mg, 8,33 mmol), seguido de Mel (713 mg, 5,00 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de hielo/sal. La reacción se inactivó añadiendo agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía rápida [diclorometano/metanol (20:1)] para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,650 g, 87 %). LC-Ms (ES, m/z): 299,9 [M+H]+; Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,60-8,53 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,73 (s, 6 H) ppm.
Figure imgf000049_0002
Compuesto 27.2. 4-(2-((3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piperidina
A una solución de 4-(2-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)piridina (27.1,0,200 g, 0,67 mmol) en HCl 4 N en 1, 4-dioxano (3 ml) se le añadió PtO2 (0,80 g, 0,27 mmol). A continuación, se introdujo H2(g) en la mezcla y se mantuvo una presión de 5 atm mientras la mezcla de reacción se agitaba a 35 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 * 150m; fase móvil A: H2O (NH4HCO310 mmol/l), fase móvil B: Ac N; caudal: 20 ml/min; gradiente: de B al 20 % a B al 40 % en 8 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,20 g, 10 %). LC-MS (ES, m/z): 306,0 [M+H]+.
Figure imgf000049_0003
Compuesto 27. 4-(2-((3-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)propan-2-il)-N-(isoxazol-3-il)piperidin-1-carboxamida El compuesto 27 se preparó de manera similar al compuesto 9 para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,038 g, 16 %). LC-MS (ES, m/z): 416,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 58,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 1,55-1,39 (m, 2H), 1,33 (s, 6 H) ppm.
Ejemplo 28: Preparación de 4-(3,3-difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000049_0004
Compuesto 28.1.4-(1-((3-Fluorofenil)sulfonil)-3-mdroxiciclobutil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-((3-fluorofenil)sulfonil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5.3, 2,0 g, 5,60 mmol) en THF (100 ml) a 10 °C se le añadió n-BuLi (2,5 M, 6,7 ml, 16,8 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 30 min a -10 °C antes de añadir gota a gota 2-(clorometil)oxirano (1,04 g, 11,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente y después se inactivó añadiendo agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa ((IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil A: agua con NH4HCO310mmol, fase móvil B: ACN; caudal: 50 ml/min; gradiente: de B al 0 % a B al 100 % en 40 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1,1 g, 47 %). LC-MS (ES, m/z): 414,1 [M+H]+.
Figure imgf000050_0001
Compuesto 28.2. 4-(1-((3-Fluorofenil)sulfonil)-3-oxociclobutil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)-3-hidroxiciclobutil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (28.1, 1,1 g, 2,66 mmol) en EtOAc (40 ml) se le añadió IBX (1,49 g, 5,32 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 75 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo (1,0 g, bruto), que se utilizó tal cual sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 397,0 [M-CH3+H]+.
Figure imgf000050_0002
Compuesto 28.3. 4-(3,3-Difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(1-((3-fluorofenil)sulfonil)-3-oxociclobutil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 0,73 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió DAST (1,17 g, 7,26 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, se inactivó la reacción añadiendo agua (10 ml) y se ajustó el pH de la solución a 7 añadiendo bicarbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con Dc M (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,150 g, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,72-7,86 (m, 4H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 4H), 3,08­ 3,15 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,18-1,20 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000050_0003
Compuesto 28.4. 4-(3,3-Difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)piperidina
El compuesto 28.4 se preparó de manera similar al compuesto 9.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (0,140 g, bruto). LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+.
Figure imgf000051_0001
Compuesto 28. 4-(3,3-Difluoro-1-((3-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 28 se preparó de manera similar al compuesto 4 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,027 g, 14 %). LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,83 (dd, J1 = 0,9 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 7,84-7,66 (m, 4H), 7,57-7,54 (m, 1H), 4,22 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,33-3,23 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 3H), 1,47-1,42 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 29: Preparación de 4-((S)-1-((3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1 -fluoroetil)-N-(2-((S)-1-hidroxietil)piridin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 29.1. (2-Cianopiridin-4-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo (20 g, 109,29 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) se le añadió Pd(OAc)2 (2,98 g, 13,27 mmol), XPhos (18,9 g, 39,34), Cs2COs (50,3 g, 154,38 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a 100 °C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1/3 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (23 g, 95 %). LC-MS (ES, m/z): 220 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 58,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 1,54 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000051_0003
Ejemplo 29.2. (2-Acetilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (2-cianopiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (29.1, 23,0 g, 104,91 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de MeMgBr (Hv) en THF, 125,4 mmol, 125,4 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h y se inactivó añadiendo agua helada (1000 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1/4 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (21 g, 85%). LC-MS (ES, m/z): 237 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 58,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,81-7,71 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,51 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000051_0004
Ejemplo 29.3. 1-(4-Aminopiridin-2-il)etan-1-ona
A una solución de N-(2-acetilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (29.2, 2,3 g, 9,73 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (15 g, 132,70 mmol). La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se concentró. El producto bruto se precipitó con éter y los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2,0 g, 82 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,33 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 6 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 2,46 (m, 3H) ppm.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 29.4. (2-Acetilpiridin-4-il)carbamato de fenilo
A una solución de 1-(4-aminopiridin-2-il)etan-1-ona (29.3, 5 g, 36,72 mmol) en ACN/THF (1:1 (v/v), 50 ml) y piridina (4,74 g, 59,92 mmol) a 0 °C se le añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (4,68 g, 29,89 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y se lavó con éter (2 x 30 ml) para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (9 g, bruto), que se utilizó tal cual sin más purificación. LC-MS (ES, m/z): 257 [M+H]+.
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 29.5. (S)-N-(2-Acetilpiridin-4-il)-4-(1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 29.5 se preparó de manera similar al compuesto 4 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,28 g, 37 %). LC-MS (ES, m/z): 488 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,15 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 53,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,99 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 22,8 Hz, 3H), 1,42-1,30 (m, 2H) ppm.
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 29: 4-((S)-1-((3-(Difluorometil)-1 -metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(2-((S)-1-hidroxietil)piridin-4-il)piperidin-1 -carboxamida
A una solución de 4-((S)-1-((3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-fluoroetil)-N-(2-((S)-1-hidroxietil)piridin-4-il)piperidin-1-carboxamida (29.5, 0,120 g, 0,25 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C se le añadió (R)-Me-CBS (0,074 ml, 0,75 mmol) gota a gota, seguido de la adición gota a gota de BH3-THF (0,37 ml, 0,375 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua/hielo y después se inactivó añadiendo metanol (2 ml). La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa ((IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH3CN:H2O = 5:95 aumentando a CH3CN:H2O = 95:5 en 30 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar el producto deseado como un racemato. El racemato (50 mg) se purificó por SFC preparativa ((Prep SFC100): columna, CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20 * 250mm; fase móvil A: Co 2:50, fase móvil B: IPA:50; caudal: 40 ml/min; 220 nm; TR1 = 4,68 min; TR2 = 5,98 min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,029, 24 %). LC-MS (ES, m/z): 490,2 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 58,33 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 53,1 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,65-1,36 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 30: Preparación de 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000052_0004
Ejemplo 30.1. Bis((3-fluorofenil)tio)metano
A una solución de 3-fluorobenceno-1-tiol (2 g, 15,60 mmol) y carbonato de potasio (3,23 g, 23,37 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió CH2Br2 (1,5 g, 8,58 mmol). La solución resultante se agitó toda la noche a 70 °C, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1/10 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido (2,1 g, 50 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 57,30-7,40 (m, 4H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 4,82 (s, 2H) ppm.
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Ejemplo 30.2. Bis((3-fluorofenil)sulfonil)metano
A una solución de bis((3-fluorofenil)sulfonil)metano (30.1, 0,200 g, 0,75 mmol) en THF/H2O (1:1 (v/v), 10 ml) se le añadió NaIO4 (1,6 g, 7,5 mmol) yRuCh (0,15 g, 0,075 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,180 g, 73 %), que se utilizó sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,63-7,76 (m, 8H), 6,13 (s, 2H) ppm.
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 30.3. 3,3'-(Propano-2,2-diildisulfonil)bis(fluorobenceno)
A una solución de bis((3-fluorofenil)sulfonil)metano (30.2, 2,0 g, 6,02 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,600 g, 15,00 mmol), seguido de la adición de Mel (2,55 g, 17,96 mmol) durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo agua (80 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,8 g, 83 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,72-7,88 (m, 8H), 1,65 (s, 6 H) ppm.
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Ejemplo 30.4. 4-(2-((3-Fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3,3'-(propano-2,2-diildisulfonil)bis(fluorobenceno) (30.3, 1,0 g, 2,77 mmol) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 8,03 mmol) en THF (5 ml) se le añadió SmI2 (83 ml, 8,31 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo NH4Cl saturado (400 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc/éter de petróleo = 1/3 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,830 g, 75 %). r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,57-7,70 (m, 4H), 4,97 (m, 1H), 3,77-3,79( d, J = 10,8, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H), 1,76-1,97 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (s, 6 H) ppm.
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Ejemplo 30.5. 4-Fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30.4, 0,040 g, 0.10 mmol) en DCM (3 ml) a -30 °C se le añadió Da St (0,024 g, 0,15 mmol). La solución resultante se agitó durante toda la noche mientras se calentaba hasta 0 °C. La reacción se inactivó añadiendo agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/3 (v/v)) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,025 g). LC-MS (ES, m/z): 389 [M-CH3+H]+.
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 30.6. Clorhidrato de 4-fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)piperidina
El compuesto 30.6 se preparó de manera similar al compuesto 9.5 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,350 g, bruto) que se utilizó tal cual sin más purificación. LC-Ms (ES, m/z): 304 [M+H]+.
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 30: 4-Fluoro-4-(2-((3-fluorofenil)sulfonil)propan-2-il)-N-(piridazin-4-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto 30 se preparó de manera similar al compuesto 4 para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,070 g, 14 %). LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,26-9,28 (m, 2H), 8,87­ 8,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,62-7,77 (m,5H), 4,10-4,15 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,96-3,32 (m, 2H), 2,22-2,52 (m, 2H), 1,359 (s, 6 H) ppm.
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon según los ejemplos descritos anteriormente.
Tabla 1. Compuestos representativos de la invención y datos analíticos
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H),
H), H),
H),
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m
H), H),
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3 (dd,
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H),
H), ,09
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1 Hz,
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9 Hz,
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H),
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Ejemplo 8: Ensayo de activación de la miosina
Se evaluó la capacidad de los agentes de molécula pequeña para activar la actividad enzimática de la miosina cardíaca bovina utilizando un ensayo bioquímico que acopla la liberación de ADP (difosfato de adenosina) de la miosina cardíaca a un sistema de acoplamiento enzimático consistente en piruvato cinasa y lactato deshidrogenasa (PK/LDH) y controlando la disminución de absorbancia de NADH (a 340 nm) en función del tiempo. La PK convierte el ADP en ATP (trifosfato de adenosina) al convertir el PEP ("phosphoenolpyruvate", fosfoenolpiruvato) en piruvato. A continuación, la LDH transforma el piruvato en lactato convirtiendo el nA d H (dinucleótido de nicotinamida y adenina) en NAD (dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado). La fuente de miosina cardíaca fue el corazón bovino en forma de miofibrillas desolladas. Antes de ensayar los agentes de molécula pequeña, se evaluó la capacidad de respuesta al calcio de las miofibrillas bovinas y se eligió, como condición final para evaluar la actividad de activación de los agentes de molécula pequeña, la concentración de calcio que consigue una activación del 50 % (pCa50 o pCa = aproximadamente 6) o <5 % (pCa = 10) del sistema de miofibrillas. Toda la actividad enzimática se midió en una solución tampón que contenía PIPES 12 mM (piperazina-N,N'-bis(ácido 2-etanosulfónico), cloruro de magnesio 2 mM a pH 6,8 (tampón PM12). Las condiciones finales del ensayo fueron 1 mg/ml de miofibrillas cardíacas bovinas, PK/LDH 0,4 mM, ATP 50 uM, BSA ("bovine serum albumin", albúmina de suero bovino) 0,1 mg/ml, antiespumante 10 ppm, BME 2 mM, NADH 0,5 mM, PEP 1,5 mM a la concentración deseada de calcio libre necesaria para conseguir una activación del 50 % o <5 % de las miofibrillas.
Se creó una serie de diluciones del compuesto en DMSO de tal manera que se alcanzara la concentración final deseada de compuesto en un volumen de 100 ^l con una concentración fija de DMSO del 3,3 % (v/v). Normalmente se añadió 1 ^l de la serie de diluciones a una placa de 384 pocillos para conseguir una respuesta de dosis de 10 puntos. Tras la adición de 14 ^l de una solución que contenía miofibrillas cardíacas bovinas, Pk/LDH y una solución de calcio (que lograba la activación deseada), se inició la reacción enzimática con la adición de 15 ^l de una solución que contenía ATP, PEP y NADH. El avance de la reacción se siguió en un lector de placas PerkinElmer Envision a temperatura ambiente utilizando placas de fondo transparente. El lector de placas se configuró para leer la absorbancia a 340 nm en modo cinético durante 15 minutos. Los datos se registraron como la pendiente de la respuesta de la absorbancia frente al tiempo. Las pendientes de la respuesta de absorbancia en función del tiempo se normalizaron con respecto a las pendientes de la placa que contenía DMSO. A continuación, esta tasa normalizada se representó gráficamente en función de la concentración de molécula pequeña y los datos se ajustaron a un ajuste de cuatro parámetros utilizando EXCEL XLfit. La concentración en la que la respuesta total aumenta un veinte o un cincuenta por ciento se indica como AC20 o AC50. Cualquier agente que no haya alcanzado el porcentaje de activación correspondiente a la concentración más alta ensayada se indica como AC20 o AC50 superior a la concentración más alta ensayada (es decir. AC50 > 50 uM).
Tabla 2. Activación de la miosina por compuestos seleccionados3
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La selectividad contra miofibrillas esqueléticas de conejo se evaluó como se ha descrito anteriormente con la excepción de que la fuente de miosina era la de miosina esquelética rápida de conejo en forma de miofibrillas. También se determinaron las respuestas a la dosis frente a las miofibrillas esqueléticas de conejo, tal como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo 9: Ensayo de contractilidad de cardiomiocitos
La contractilidad de los miocitos ventriculares de rata adulta se determina por detección de bordes con un sistema de contractilidad IonOptix. Se introducen partes alícuotas de miocitos en tampón Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 3,7 mM, MgCh 0,5 mM, CaCh 1,5 mM, HEPES 4 mM, glucosa 11 mM) en una cámara de perfusión (serie 20 RC-27NE; Warner Instruments), se dejan adherir al cubreobjetos y, a continuación, se perfunden con tampón Tyrode a 37 °C. Los miocitos se presentan estimulados a 1 Hz y 10 V. Sólo se utilizan para los experimentos de contractilidad los miocitos con estrías claras, en reposo antes del marcapasos, con una longitud celular de 120 a 180 micrómetros, un acortamiento fraccional basal igual al 3-8 % de la longitud celular y una velocidad de contracción superior a 100 micrómetros por segundo. Para determinar la respuesta a los compuestos, los miocitos se perfunden primero durante 60 segundos con tampón Tyrodes, seguido de 5 minutos de compuesto y un lavado de 140 segundos con tampón Tyrodes. Los datos se registran continuamente mediante el software IonOptix. Los datos de contractilidad se analizan con el software lonwizard (lonOptix). Para cada célula, se promediaron de 10 a 20 transitorios de contractilidad y se compararon en condiciones basales (sin compuesto) y tratadas con compuesto. La actividad de los compuestos se mide por sus efectos sobre el acortamiento fraccional ("fractional shortening", FS), siendo el acortamiento fraccional la proporción entre la longitud máxima de la célula en contracción dividida por la longitud basal de la célula normalizada al 100 % para una célula no tratada.
Tabla 3. Activación de la contracción de cardiomiocitos por compuestos seleccionados3
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Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad de comprensión, un experto en la materia apreciará que ciertos cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En caso de conflicto entre la presente solicitud y una referencia incluida en el presente documento, prevalecerá la presente solicitud.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo; y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Ra;
Ar2 es un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb;
R1 y R2 son cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, F, alquilo Ci-C4, deuteroalquilo Ci-C4 y haloalquilo Ci-C4; u opcionalmente R1 y R2 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico C3 a C5, que está opcionalmente sustituido con uno o dos F;
R3 es un miembro seleccionado del grupo formado por H, F, OH y alquilo C1-C4;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en los que cada Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u, opcionalmente, Ra1 y Ra2, cuando se unen a un átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo de 4 a 6 miembros; u opcionalmente, dos sustituyentes Ra en miembros del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros con 0, 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S; y
cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NRb1Rb2, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, -CONRb1Rb2, y un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, y en los que cada Rb1 y Rb2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u, opcionalmente, Rb1 y Rb2, cuando se unen a un átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo de 4 a 6 miembros; u opcionalmente, dos sustituyentes Rb en miembros del anillo adyacentes se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros con 0, 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, isotiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; o en el que Ar2 se selecciona del grupo formado por fenilo, piridilo y pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb;
o en el que R1 se selecciona del grupo formado por H, F y CH3;
o en el que R2 se selecciona del grupo formado por H, F y CH3;
o en el que R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano o ciclobutano;
o en el que R1 y R2 no son iguales y al menos uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en F y CH3;
o en el que R3 es H o F;
o en el que Ar1 es 4-piridinilo y Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rb se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el átomo de carbono que porta R1 y R2 tiene una configuración estereoquímica R.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es F,
o en el que R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es CH3,
o en el que R3 es H, R1 es CH3 y R2 es F.
6. Un compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el átomo de carbono que porta R1 y R2 tiene una configuración estereoquímica R.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar1 es 4-piridazinilo y Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 Rb.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es F,
o en el que R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es CH3,
o en el que R3 es H, R1 es CH3 y R2 es F;
opcionalmente, en el que el átomo de carbono que porta R1 y R2 tiene una configuración estereoquímica R.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo y tiazol-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un Ra.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es F,
o en el que R3 es H, y cada uno de R1 y R2 es CH3,
o en el que R3 es H, R1 es CH3 y R2 es F.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el átomo de carbono que porta R1 y R2 tiene una configuración estereoquímica R.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000135_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en el que el compuesto es:
Figure imgf000135_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000136_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000136_0002
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 14 o un compuesto de la reivindicación 15, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un compuesto de la reivindicación 15:
para su uso en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada (CMD) o de un trastorno cardíaco con una característica fisiopatológica de CMD, tales como trastornos con disfunción sistólica o una reducción de la reserva sistólica, o
para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en disfunción sistólica, disfunción diastólica, ICFEr, ICFEc, insuficiencia cardíaca crónica e insuficiencia cardíaca aguda.
19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un compuesto de la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno caracterizado por disfunción sistólica ventricular izquierda o reducción de la capacidad de ejercicio debido a disfunción sistólica; junto con terapias dirigidas al tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un compuesto de la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada (CMD) o un trastorno cardíaco con una característica fisiopatológica asociada a la CMD, en combinación con tratamientos que retrasan la progresión de la insuficiencia cardíaca mediante la regulación a la baja de la estimulación neurohormonal del corazón e intentan prevenir el remodelado cardíaco (por ejemplo, inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA), betabloqueantes, antagonistas de los receptores de la aldosterona o inhibidores de la endopeptidasa neural); tratamientos que mejoran la función cardíaca estimulando la contractilidad cardíaca (por ejemplo, inotrópicos positivos, tales como el agonista p-adrenérgico dobutamina o el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona); y/o tratamientos que reducen la precarga cardíaca (por ejemplo, diuréticos, tales como la furosemida) o la poscarga cardíaca (vasodilatadores de cualquier tipo, incluidos, entre otros, los bloqueantes de los canales del calcio, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los antagonistas de los receptores de la endotelina, los inhibidores de la renina o los moduladores de la miosina del músculo liso).
21. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 20, en el que dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un betabloqueante.
22. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 14 o el compuesto de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada (CMD), o un trastorno cardíaco que tiene una característica fisiopatológica de la CMD, tales como trastornos con disfunción sistólica o una reducción de la reserva sistólica.
23. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 14 o el compuesto de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de la disfunción sistólica o ICFEr.
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