ES2624421T3 - Derivados de carbamato/urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor H3. - Google Patents

Derivados de carbamato/urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor H3. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal del mismo, en donde: R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R2 es independientemente halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno; o dos R2 en el mismo átomo de carbono forman, junto con ese átomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; X1 es oxígeno; p es 1 y q es 1; p es 0 y q es 1; o p es 0 y q es 0; r es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R3 es independientemente halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno; o dos R3 en el mismo átomo de carbono forman, junto con ese átomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; A es un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros o bicíclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R5; cada R5 es independientemente halógeno; ciano; nitro; hidroxilo; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -C(O)OH; -X2-R6; o -X3-B1; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -N(Ra)-C(O)-; -C(O)-N(Rb)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rc)- S(O)2-; -S(O)2-N(Rd)-; y -NHC(O)NH-; Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbonocarbonil- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; halo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; halo-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; X3 es un enlace o alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono del alquileno de 1 a 3 átomos de carbono puede ser reemplazado por un grupo seleccionado a partir de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N(Re)- C(O)-; -C(O)-N(Rf)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rg)-S(O)2-; -S(O)2-N(Rh)-; y -NHC(O)NH-; Re, Rf, Rg y Rh son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B1 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros, el cual puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; cada R7 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o dos R7 en el mismo átomo del anillo son juntos oxo; o dos R5 en átomos adyacentes del anillo forman, junto con esos átomos del anillo, un sistema de anillo monocíclico fusionado insaturado no aromático de cinco a siete miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o más de una vez por R8, y en donde cada R8 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o dos R8 en el mismo átomo del anillo son juntos oxo;

Description

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DESCRIPCION
Derivados de carbamato/urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor H3.
La invencion se refiere a derivados de carbamato/urea, a su preparacion, y a medicamentos que los comprenden.
La histamina es un transmisor qufmico multifuncional que senaliza a traves de los receptores acoplados con protefna-G de superficie celular especfficos (GPCRs). Hasta la fecha, se han identificado cuatro sub-tipos de receptores de histamina: H1, H2, H3 y H4. El receptor H3 es un receptor acoplado con protefna-G (GPCR) pre-sinaptico que se encuentra predominantemente en el sistema nervioso central, aunque tambien se encuentran niveles mas bajos en el sistema nervioso periferico. Se han reportado genes que codifican el receptor H3 en diferentes organismos, incluyendo en los seres humanos, y el empalme alternativo de este gen parece dar como resultado, multiples isoformas. El receptor H3 es un auto- y hetero-receptor cuya activacion conduce a una liberacion reducida de neurotransmisores (incluyendo histamina, acetilcolina, norepinefrina, dopamina y glutamato) a partir de las neuronas en el cerebro, y esta involucrado en la regulacion de los procesos tales como sueno y vigilia, alimentacion y memoria. En ciertos sistemas, el receptor H3 puede ser constitutivamente activo.
Los antagonistas del receptor H3 aumentan la liberacion de la histamina cerebral y otros neurotransmisores, lo cual a su vez induce una vigilia prolongada, una mejora en los procesos cognitivos, una reduccion en la ingesta de alimento, y una normalizacion de los reflejos vestibulares. Los antagonistas del receptor H3 se describen, por ejemplo, en Lazewska y Kiec-Kononowicz, Expert Opin Ther Patents, 2010, 20(9), 1147-1169; Raddatz y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 153-169; Publicaciones Internacionales Numeros WO2007052124; WO2007016496 y WO2004101546.
Debido a que las sendas de histamina han sido implicadas en una amplia gama de trastornos, en particular en los trastornos del sueno y vigilia con somnolencia excesiva durante el dfa, por ejemplo, narcolepsia, los antagonistas del receptor H3 se consideran utiles para la farmacoterapia de esos trastornos.
Existe una necesidad de proporcionar nuevos antagonistas del receptor H3 que sean buenos farmacos candidatos. En particular, los compuestos preferidos deben enlazarse potentemente a los receptores H3 mientras que muestren poca afinidad por otros receptores, por ejemplo, los receptores que medien efectos secundarios significativos, tales como los canales de hERG que pueden inducir efectos secundarios cardiovasculares. Deben ser bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal, deben ser suficientemente estables metabolicamente, deben poseer propiedades farmacocineticas favorables, suficiente absorcion en el cerebro, rapido establecimiento, y duracion de accion suficientemente larga. Por ejemplo, para el tratamiento de narcolepsia, la propiedad farmacocinetica del compuesto deberfa conducir a una buena vigilia durante el dfa, pero debe igualmente conducir a un impacto mfnimo sobre el sueno nocturno. Los farmacos candidatos no deben ser toxicos, y deben demostrar pocos efectos secundarios. Adicionalmente, el farmaco candidato ideal sera capaz de existir en una forma ffsica que sea estable, no higroscopica, y que se formule facilmente.
Los compuestos de la invencion son antagonistas del receptor H3 y, por consiguiente, son potencialmente utiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, en particular narcolepsia.
En un primer aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de la formula I:
R1
(Rs)r
imagen1
(I),
o a una sal del mismo, en donde:
R1 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; en donde este alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono; y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de
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carbono o cicloalquenilo de 5 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono;
m es 1 o 2;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R2 es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino- alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono puede ser reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 atomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno; o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono;
X1 es oxfgeno
p es 1 y q es 1;
p es 0 y q es 1; o
p es 0 y q es 0;
r es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R3 es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino- alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono puede ser reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 atomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno; o dos R3 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros o bicfclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5;
cada R5 es independientemente halogeno; ciano; nitro; hidroxilo; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -C(O)OH; -X2-R6; o —X3-B1;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; -N(Ra)-C(O)-; -C(O)-N(Rb)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rc)- S(O)2-; -S(O)2-N(Rd)-; y -NHC(O)NH-;
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono;
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; ciano-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono- alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono- carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; amino-
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carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono;
alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono; halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono; halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
X3 es un enlace o alquileno de 1 a 3 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono del alquileno de 1 a 3 atomos de carbono puede ser reemplazado por un grupo seleccionado a partir de carbonilo; oxfgeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; N(Re)- C(O)-; -C(O)-N(Rf)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rg)-S(O)2-; -S(O)2-N(Rh)-; y -NHC(O)NH-;
Re, Rf, Rg y Rh son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono;
B1 es un sistema de anillo monocfclico de tres a siete miembros, el cual puede ser aromatico, saturado o insaturado no aromatico, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o mas de una vez por
R7;
cada R7 es independientemente halogeno, ciano, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono; o dos R7 en el mismo atomo del anillo son juntos oxo;
o dos R5 en atomos adyacentes del anillo forman, junto con esos atomos del anillo, un sistema de anillo monocfclico fusionado insaturado no aromatico de cinco a siete miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o mas de una vez por Rs, y en donde cada Rs es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, o dos Rs en el mismo atomo del anillo son juntos oxo;
A menos que se especifique de otra manera, el termino “compuestos de la invencion” se refiere a los compuestos de la formula (I), y de las sub-formulas de la misma (por ejemplo, los compuestos de la formula (I- 1)); las sales de los compuestos y/o; los hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o; asf como todos los estereoisomeros (incluyendo diaestereoisomeros y enantiomeros), tautomeros asf como las fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
A menos que se indique de otra manera, las expresiones usadas en esta invencion tienen los siguientes significados:
“Alquilo” representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada y, por ejemplo, puede ser metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; alquilo de 1 a 6 atomos de carbono de preferencia representa un alquilo de 1 a 4 atomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, dandose una preferencia particular a metilo, etilo, propilo normal, iso-propilo y butilo terciario.
Cada parte de alquilo de "alcoxilo", “halo-alquilo", etc., tendra el mismo significado que se describe en la definicion de "alquilo" anteriormente mencionada, en especial con respecto a la linealidad y tamano preferencial.
“Cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono" representa una fraccion alicfclica saturada que tiene de tres a seis atomos de carbono. Este termino se refiere a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un sustituyente que esta sustituido “una vez o mas de una vez”, por ejemplo, como se define para A, esta de preferencia sustituido por uno a tres sustituyentes.
Halogeno es en general fluor, cloro, bromo, o yodo; de preferencia fluor, cloro o bromo. Los grupos halo- alquilo de preferencia tienen una longitud de cadena de 1 a 4 atomos de carbono, y son, por ejemplo, fluoro- metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-fluoro- etilo, 2-cloro-etilo, pentafluoro-etilo, 1,1 -difluoro-2,2,2-tricloro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 1,1,2,2-tetrafluoro-etilo, 2,2,3,3-tetrafluoro-propilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluoro-butilo.
En el contexto de la invencion, la definicion de A como un “sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos” abarca fenilo o un sistema de anillo aromatico heterocfclico monocfclico de cinco a seis miembros.
En el contexto de la invencion, la definicion de A como un “sistema de anillo aromatico bicfclico fusionado de
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ocho a diez miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos” abarca naftilo o un sistema de anillo aromatico heterodclico de ocho a diez miembros.
En el contexto de la invencion, la definicion de Bi como un “sistema de anillo monodclico de tres a siete miembros, el cual puede ser aromatico, saturado o insaturado no aromatico, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos” abarca los grupos hidrocarburo monodclicos aromaticos o no aromaticos de tres a siete miembros y los sistemas de anillo heterodclico aromatico o no aromatico de los mismos tamanos.
En el contexto de la invencion, la definicion de dos R5 como un “sistema de anillo monodclico fusionado insaturado no aromatico de cinco a siete miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos” abarca un grupo hidrocarburo monodclico insaturado no aromatico de cinco a siete miembros o un sistema de anillo heterodclico monodclico insaturado no aromatico de cinco a siete miembros. Todos estos grupos/sistemas de anillos comprenden cuando menos un doble enlace, el cual es compartido con el sistema de anillo aromatico A con el que estan fusionados.
Los ejemplos de los sistemas de anillos heterodclicos son: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, oxadiazol, dioxolano, tiofeno, dihidro-tiofeno, tetrahidro-tiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidro-pirano, tiopirano, tetrahidro-tiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pteridina.
Los compuestos de la formula I pueden existir en una forma opticamente activa o en forma de mezclas de isomeros opticos, por ejemplo, en forma de mezclas racemicas o de mezclas diaestereomericas. En particular, puede haber atomos de carbono asimetricos presentes en los compuestos de la formula I, y sus sales. A menos que se disponga de otra manera en la presente, todos los isomeros opticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas, son abarcados por la invencion.
Como se utiliza en la presente, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en el arreglo y configuracion de los atomos. Tambien como se utiliza en la presente, el termino “un isomero optico" o "un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas, las cuales pueden existir para un compuesto dado de la invencion, e incluyen los isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a las moleculas que tienen la propiedad de no poderse sobreponer en su companera de imagen de espejo, mientras que el termino "aquiral" se refiere a las moleculas que se pueden sobreponer en su companera de imagen de espejo. Por consiguiente, la invencion incluye los enantiomeros, diaestereomeros o racematos del compuesto. “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se utiliza para designar una mezcla racemica en donde sea apropiado. Los "diaestereoisomeros” son estereoisomeros que tienen cuando menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes de espejo uno del otro. La estereoqmmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqmmica en cada atomo de carbono quiral puede ser especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce, pueden ser designados con (+) o (-), dependiendo de la direccion (dextrogira o levogira) en que hagan girar la luz polarizada llana en la longitud de onda de la lmea D de sodio. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o mas centros asimetricos, y por consiguiente, pueden dar lugar a enantiomeros, diaestereomeros, y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de la estereoqmmica absoluta, como (R) o (S). A menos que se disponga de otra manera en la presente, la invencion pretende incluir todos los posibles isomeros, incluyendo las mezclas racemicas, las formas opticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando las tecnicas convencionales.
Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de la configuracion E o Z.
Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, de carbono, o similares) de los compuestos de la invencion pueden estar presente en una configuracion racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo en la configuracion (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene cuando menos un exceso
enantiomerico del 50 %, cuando menos un exceso enantiomerico del 60 %, cuando menos un exceso
enantiomerico del 70 %, cuando menos un exceso enantiomerico del 80 %, cuando menos un exceso
enantiomerico del 90 %, cuando menos un exceso enantiomerico del 95 %, o cuando menos un exceso
enantiomerico del 99 % en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en los atomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
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De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereomeros, isomeros opticos (antfpodas), racematos, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isomeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoqufmicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diaestereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatograffa y/o cristalizacion fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antfpodas opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante la separacion de las sales diaestereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base opticamente activos, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fraccion basica para resolver los compuestos de la invencion en sus antfpodas opticos, por ejemplo, mediante la cristalizacion fraccionaria de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo acido tartarico, acido dibenzoil-tartarico, acido diacetil-tartarico, acido di-0,0'-p-toluoil-tartarico, acido mandelico, acido malico, o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien se pueden resolver mediante cromatograffa quiral, por ejemplo, cromatograffa de lfquidos a alta presion (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Dependiendo de la definicion del sustituyente, los compuestos de la formula I pueden presentarse en diferentes formas tautomericas. Todas las formas tautomericas de los compuestos de la formula I son abarcadas por la invencion.
Como se utilizan en la presente, los terminos “sal" o "sales” se refieren a una sal de adicion de acido o de adicion de base de un compuesto respectivo, por ejemplo, de un compuesto de la invencion o de un compuesto de la formula II-1. Las “sales” incluyen en particular las “sales farmaceuticamente aceptables”. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion, y que tfpicamente no son biologicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la invencion pueden ser capaces de formar sales de acidos y/o de bases, en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/ bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan- disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato acido/fosfato diacido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfo-salicilato, tartrato, tosilato, y trifluoro-acetato.
Los acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, y similares.
Los acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metan-sulfonico, acido etan-sulfonico, acido toluen-sulfonico, acido sulfo-salicflico, y similares. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases inorganicas y organicas.
Las bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cfclicas, resinas basicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion se pueden sintetizar a partir de una fraccion basica o acida, mediante los metodos qufmicos convencionales. En terminos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reaccion de las formas del acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tales como hidroxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reaccion de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Estas reacciones tfpicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En terminos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales
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adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwitterionicas.
Cualquier formula dada en la presente tambien pretende representar las formas no marcadas asf como las formas isotopicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las formulas dadas en la presente, excepto que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionados. Los ejemplos de los isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diferentes compuestos isotopicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquellos en donde estan presentes isotopos radioactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en donde estan presentes isotopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotopicamente marcados son utiles en los estudios metabolicos (con 14C), en los estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo, 2H o 3H), en las tecnicas de deteccion o de formacion de imagenes, tales como tomograffa por emision de positrones (PET) o tomograffa computarizada con emision de un solo foton (SPECT), incluyendo los ensayos de distribucion del farmaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente recomendable un 18F o un compuesto marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotopicamente marcados de la formula (I) se pueden preparar en terminos generales mediante las tecnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo, o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones acompanantes, utilizando reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificacion reducida, o una mejora en el fndice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la formula (I). La concentracion de este isotopo mas pesado, especfficamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico", como se utiliza en la presente, significa la proporcion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 % de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), cuando menos 4000 (60 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 4500 (67.5 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 5000 (75 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 5500 (82.5 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 6000 (90 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 6333.3 (95 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 6466.7 (97 % de incorporacion de deuterio), cuando menos 6600 (99 % de incorporacion de deuterio), o cuando menos 6633.3 (99.5 % de incorporacion de deuterio).
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion puede ser isotopicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrogeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la formula (I) mediante procedimientos de formacion de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimacion, co-fusion, o contacto en solucion de los compuestos de la formula (I) con el formador de co-cristal bajo condiciones de cristalizacion y aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquellos descritos en la Publicacion Internacional Numero WO 2004/078163. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la formula (I).
Se describen pro-farmacos de los compuestos de la invencion que se convierten in vivo hasta los compuestos de la invencion. Un pro-farmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica qufmicamente a traves de la accion fisiologica in vivo, tal como la hidrolisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de la invencion en seguida de la administracion del pro-farmaco a un sujeto. La idoneidad y las tecnicas involucradas en la elaboracion y utilizacion de los pro-farmacos son bien conocidas por los expertos en este campo. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, Capftulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).
Adicionalmente, los compuestos de la invencion, incluyendo sus sales, tambien se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion. Los compuestos de la invencion pueden formar solvatos, inherentemente o por diseno, con solventes farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por consiguiente, se pretende que la invencion abarque las formas tanto solvatadas como
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no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la invencion (incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables del mismo) con una o mas moleculas de solvente. Estas moleculas de solvente son aquellas comunmente utilizadas en la tecnica farmaceutica, que sean conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo en donde la molecula de solvente es agua. Los compuestos de la invencion, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar polimorfos, inherentemente o por diseno.
Los sustituyentes preferidos, los intervalos preferidos de valores numericos, o los intervalos preferidos de los radicales presentes en los compuestos de la formula I, y los compuestos intermediarios correspondientes se definen mas adelante. La definicion de los sustituyentes se aplica a los productos finales, asf como a los intermediarios correspondientes. Las definiciones de los sustituyentes se pueden combinar al gusto, por ejemplo, los sustituyentes preferidos A y los sustituyentes particularmente preferidos Ri.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde:
Ri es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; en donde este alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno; y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono o cicloalquenilo de 5 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o halo- alquilo de 1 a 4 atomos de carbono;
m es 1 o 2;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R2 es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino- alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono puede ser reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 atomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno;
o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono;
X1 es oxfgeno;
p es 1 y q es 1;
p es 0 y q es 1; o
p es 0 y q es 0;
r es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R3 es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino- alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono puede ser reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 atomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno;
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o dos R3 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono;
A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros o bicfclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5;
cada R5 es independientemente halogeno; ciano; nitro; hidroxilo; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -X2-R6; o -X3-B1;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -Nh-S(O)2-; - S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; ciano-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono- alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono- carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; amino- carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono;
alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono; halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono; halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
X3 es un enlace o alquileno de 1 a 3 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono del alquileno de 1 a 3 atomos de carbono puede ser reemplazado por un grupo seleccionado a partir de carbonilo; oxfgeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; -NH- C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC (O)NH-;
B1 es un sistema de anillo monocfclico de tres a siete miembros, el cual puede ser aromatico, saturado o insaturado no aromatico, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o mas de una vez por
R7;
cada R7 es independientemente halogeno, ciano, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono; o dos R7 en el mismo atomo del anillo son juntos oxo;
o dos R5 en atomos adyacentes del anillo forman, junto con esos atomos del anillo, un sistema de anillo monocfclico fusionado insaturado no aromatico de cinco a siete miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o mas de una vez por Rs, y en donde cada Rs es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, o dos Rs en el mismo atomo del anillo son juntos oxo;
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 2 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde R1 es alquilo de 3 a 4 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde R1 es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde R1 es isopropilo.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde m es 1.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde m es 2.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde n es 0, 1 o 2, y en donde
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cada R2 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde n es 0, 1 o 2, y en donde cada R2 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono; o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde n es 0.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde p es 1 y q es 1.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde p es 0 y q es 1.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde p es 0 y q es 0.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde r es 0, 1 o 2, y en donde
cada R3 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; o dos R3 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde r es 0, 1 o 2, y en donde cada R3 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono; o dos R3 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde r es 0.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de seis miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico bicfclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico bicfclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico bicfclico fusionado de nueve miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 4
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heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico bicfclico fusionado de diez miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es naftilo, en donde el naftilo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde cada R5 es independientemente halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-;
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de seis miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5; y en donde cada R5 es independientemente halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-;
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A se selecciona a partir de:
R
imagen2
'5-1
R,
5-2
imagen3
R,
5-6
Ai
imagen4
A3
cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es independientemente hidrogeno o halogeno;
R5-2 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; cada uno de R5-5, R5-7 y R5-8 es independientemente hidrogeno o halogeno;
R5-6 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; cada uno de R5-9, R5-10, R5-11 y R5-12 es independientemente hidrogeno o halogeno.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde A es A1; cada uno de R5- 1, R5-3 y R5-4 es independientemente hidrogeno o halogeno; R5-2 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o - X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En la realizacion E1, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, en donde:
R1 es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; m es 1 o 2;
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n es 0, 1 o 2, y en donde cada R2 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono; o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono;
p es 1 y q es 1;
p es 0 y q es 1; o
p es 0 y q es 0;
r es 0, 1 o 2, y en donde cada R2 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono; o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono;
A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5;
cada R5 es independientemente halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; y
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde R1 es isopropilo.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde m es 1.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde m es 2.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde p es 1 y q es 1.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde n es 0.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde p es 1 y q es 1.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde p es 0 y q es 1.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde p es 0 y q es 0.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de seis miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde A se selecciona a partir de:
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R5-5 R5-9
/!V/R5-1 j^N R5-10
R5-2 5 R5-8 R5-6 R5-12 l^N
R5-3 R5-7 R5-11
A1 A2 A3
cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es independientemente hidrogeno o halogeno;
R5-2 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; cada uno de R5-5, R5-7 y R5-8 es independientemente hidrogeno o halogeno;
R5-6 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; cada uno de R5-9, R5-10, R5-11 y R5-12 es independientemente hidrogeno o halogeno.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde A es A1; cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es independientemente hidrogeno o halogeno; R5-2 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde R1 es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; m es 1 o 2; p es 1 y q es 1; n es 0; p es 1 y q es 1; A es A1; cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es independientemente hidrogeno o halogeno; R5-2 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde R1 es isopropilo; m es 1; p es 1 y q es 1; n es 0; p es 1 y q es 1; A es A1; cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es hidrogeno; R5-2 es hidrogeno; halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
Dentro de esta realizacion E1, la invencion proporciona ademas un compuesto de la formula I, en donde R1 es isopropilo; m es 1; p es 1 y q es 1; n es 0; p es 1 y q es 1; A es A1; cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es hidrogeno; R5-2 es halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; - C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En las realizaciones preferidas, la invencion se refiere a uno o mas de uno de los compuestos de la formula I mencionados en los Ejemplos posteriormente en la presente o a una sal de los mismos.
Otros ejemplos de los compuestos adecuados de la invencion son los compuestos seleccionados a partir del siguiente grupo P:
Grupo P: Compuestos adecuados de la invencion:
4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclopentil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo;
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4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(dimetil-carbamoil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(metil-carbamoil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(isopropoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-pirazin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-acetil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-1,4-diazepan-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(3-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(3-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(3-ciano-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(3-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-fluoro-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-ciano-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-metoxi-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(metoxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(hidroxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxi-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-etil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxi-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxi-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxi-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; acido 6-(4-(4-isopropil-piperazin-1-carboniloxi)-piperidin-1-il)-nicotfnico; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-acetil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(ciclobutil-carbamoil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo;
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4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(2-hidroxi-propan-2-il)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(1-hidroxi-propan-2-il)-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(1-hidroxi-propan-2-il)-piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(1-hidroxi-propan-2-il)-piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(1-metoxi-propan-2-il)-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(1-metoxi-propan-2-il)-piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(1-metoxi-propan-2-il)-piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-ciano-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-carbonil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(hidroxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxi-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-ciano-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-carbonil)-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-carbonil)-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(hidroxi-metil)-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-metil)-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxi-metil)-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-4-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-4-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxi-piridazin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxi-piridazin-3-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxi-pirazin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxi-pirazin-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-piperidin-4-ilo;
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4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-carbamoil-fenil)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-4-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-5-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-5-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metil-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-carboniloxi)-piperidin-1-il)-tiazol-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carboniloxi)-piperidin-1-il)-tiazol-5-carboxilato de metilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(hidroxi-metil)-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-metil-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-metil-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 2-(4-(4-isopropil-piperazin-1-carboniloxi)-piperidin-1-il)-tiazol-4-carboxilato de metilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-(hidroxi-metil)-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(4-carbamoil-tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 2-(4-(4-ciclobutil-piperazin-1-carboniloxi)-piperidin-1-il)-tiazol-4-carboxilato de metilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-morfolino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-morfolino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-ciano-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-ciano-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-ciano-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-azetidin-3-ilo; 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-ciano-piridin-2-il)-azetidin-3-ilo; o 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-azetidin-3-ilo; o las sales de estos compuestos.
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En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona un proceso para la produccion de los compuestos de la formula I-1. Los compuestos de la formula I-1 se pueden obtener de acuerdo con el siguiente proceso, como se describe en el esquema 1:
Esquema 1 (R2)n
(Ra)r
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II-1
r\ nh
N^
III
)m
(R2)n
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(Ra)r
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P
A
N
R'
)m
I-1
Un compuesto de la formula I-1, en donde A, R1, R2, R3, m, n, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, se puede obtener mediante la reaccion de un compuesto de la formula II-1, en donde A, R3, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, y Ra es un grupo saliente, por ejemplo, halogeno, tal como cloro, o 4-nitro- feniloxilo (de preferencia Ra es 4-nitro-feniloxilo), con un compuesto de la formula III, en donde R1, R2, m y n son como se definen bajo la formula I, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, di-isopropil-etil- amina, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, piridina.
En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona un proceso para la produccion de los compuestos de la formula I-2. Los compuestos de la formula I-2 se pueden obtener de acuerdo con el siguiente proceso, como se describe en el esquema 2:
Esquema 2
(Rs)r
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R'
(R3K
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Un compuesto de la formula I-2, en donde A, R1, R2, R3, m, n, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, se puede obtener mediante la reaccion de un compuesto de la formula II-2, en donde A, R3, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, con un compuesto de la formula III, en donde en donde R1, R2, m y n son como se definen bajo la formula I, en la presencia de carbonil-di-imidazol, una base adecuada, por ejemplo, di- isopropil-etil-amina, y un solvente adecuado, por ejemplo, dimetil-formamida.
Otros compuestos de la formula I o sus precursores se pueden obtener a partir de los compuestos de la formula I-1 o I-2, preparados como se describe de acuerdo con el esquema 1 o 2, o sus precursores (por ejemplo, los compuestos de las formulas II-1, II-2 y/o III) mediante reduccion, oxidacion y/u otra funcionalizacion de los compuestos resultantes y/o mediante la disociacion de cualesquiera grupos protectores opcionalmente presentes, y la recuperacion del compuesto de la formula I que se pueda obtener de esta manera. Los compuestos de la formula I tambien se pueden preparar mediante procesos
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convencionales adicionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invencion.
La invencion tambien contempla que los compuestos de la formula (I) se pueden formar mediante biotransformacion in vivo a partir de pro-farmacos.
Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con los metodos convencionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.
El procesamiento de las mezclas de reaccion y la purificacion de los compuestos que se pueden obtener de esta manera, se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Las sales de adicion de acido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa.
Los materiales de partida, por ejemplo, los compuestos de las formulas II-1, II-2 y III, pueden ser conocidos o preparados de acuerdo con los procedimientos convencionales, empezando a partir de los compuestos conocidos, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.
En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona un proceso para la produccion de los compuestos de la formula II-1. Los compuestos de la formula II-1 se pueden obtener de acuerdo con el siguiente proceso, como se describe en el esquema 3:
Esquema 3
(R3)r
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+ A-Rb
VI
Paso 3.1
(R3)r
imagen12
Rc-C(O)-Ra
IV
Paso 3.2
O
(R3)r
A
R
a
O
p
II-1
Paso 3.1: Un compuesto de la formula V-1, en donde A, R3, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, se puede obtener mediante la reaccion de un compuesto de la formula VII-1, en donde R3, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, con un compuesto de la formula VI, en donde A es como se define bajo la formula I, y Rb es halogeno, por ejemplo, cloro, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, di-isopropil-etil- amina, y opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado.
Paso 3.2: Un compuesto de la formula II-1, en donde A, R1, R2, R3, m, n, p, q, y r son como se definen bajo la formula I, se puede obtener mediante la reaccion del compuesto V-1 con un compuesto de la formula IV, en donde Rc es halogeno, por ejemplo, cloro, y Ra es un grupo saliente, por ejemplo, halogeno o 4-nitro-feniloxilo (de preferencia Ra es 4-nitro-feniloxilo), en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, di-isopropil-etil- amina, y en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, piridina.
En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona un compuesto novedoso de la formula II-1:
(R3K
O
(
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A
R
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(II-1);
o una sal del mismo; en donde p, q, r y R3 son como se definen bajo la formula I; Ra es un grupo saliente, por ejemplo, halogeno, tal como cloro, o un grupo seleccionado a partir de:
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O
R'
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N
O"
O
en donde R' es hidrogeno o nitro; de preferencia Ra es 4-nitro-feniloxilo; A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5; en donde cada R5 es independientemente halogeno; ciano; -C(O)NH2; o - X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; y R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En una realizacion de este aspecto adicional, la invencion proporciona un compuesto de la formula II-1, en donde:
p es 1 y q es 1; p es 0 y q es 1; o p es 0 y q es 0;
r es 0, 1 o 2, y en donde cada R2 es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono; o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 4 atomos de carbono;
A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5;
cada R5 es independientemente halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; y
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En una realizacion de este aspecto adicional, la invencion proporciona un compuesto de la formula II-1, en donde R1 es isopropilo; m es 1; X1 es oxfgeno; p es 1 y q es 1; n es 0; p es 1 y q es 1; A es A1; cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es hidrogeno; R5-2 es halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la invencion y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede formular para vfas de administracion particulares, tales como administracion oral, administracion parenteral, y administracion rectal, etc. En adicion, las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden configurar en una forma solida, incluyendo capsulas, tabletas, pfldoras, granulos, polvos o supositorios, o en una forma lfquida, incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmaceuticas se pueden someter a las operaciones farmaceuticas convencionales, tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, asf como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores etc.
Tfpicamente, las composiciones farmaceuticas son tabletas y capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sflice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas tambien,
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metil- celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea,
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d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido algfnico o su sal sodica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las tabletas pueden tener recubrimiento de pelfcula o recubrimiento enterico de acuerdo con los metodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para su administracion oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elfxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la materia para la elaboracion de composiciones farmaceuticas, y estas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que sean adecuados para la elaboracion de tabletas.
Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulacion o desintegrantes, por ejemplo almidon de mafz, o acido algfnico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante tecnicas conocidas para demorar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una accion sostenida durante un perfodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente solido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolfn, o como capsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina lfquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica, y/o reguladores del pH. En adicion, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los metodos convencionales de mezcla, granulacion, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximada-mente el 0.1 al 75 %, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 % del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion con un vehfculo. Los vehfculos incluyen solventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un deposito que contiene al compuesto opcionalmente con vehfculos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un perfodo de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro topico seran apropiados en particular para aplicacion dermica, por ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para su uso profilactico en cremas, lociones, aspersiones solares, y similares. De esta manera, son particularmente adecuadas para utilizarse en formulaciones topicas, incluyendo cosmeticas, bien conocidas en este campo. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. De una manera conveniente, se suministran en la forman de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partfcula componente mezclada, por ejemplo con fosfolfpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o de una presentacion de aspersion en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la invencion como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos.
Se pueden preparar composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion de la invencion utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composicion farmaceutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra.
De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposicion al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, laminas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de 5 tiras.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondra el compuesto de la invencion como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como acido ascorbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, 10 etc.
Como se utiliza en la presente, el termino "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de absorcion, sales, 15 conservadores, farmacos, estabilizantes de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, materiales similares y combinaciones de los mismos, como serfan conocidos por un experto ordinario en este campo (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion, Mack Printing Company, 1990, paginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehfculo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las 20 composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
Los compuestos de la formula I o las sales farmaceuticas aceptables de los mismos exhiben valiosas propiedades farmacologicas y, por consiguiente, son utiles como productos farmaceuticos.
Adicionalmente, los compuestos de la formula I pueden ser utiles para la investigacion sobre los receptores H3, por ejemplo, como compuestos de herramienta.
25 En particular, los compuestos de la formula I exhiben una accion antagonista de los receptores H3 en los receptores H3 humanos.
Como se utiliza en la presente, el termino "antagonista de los receptores H3" abarca los antagonistas inversos del receptor H3 y los antagonistas neutros del receptor H3.
La accion antagonista del receptor H3 se puede determinar in vitro, por ejemplo, en los receptores H3 30 humanos recombinantes, empleando diferentes procedimientos como, por ejemplo, la medicion de la inhibicion de la elevacion inducida por el agonista de la concentracion de cAMP intracelular, por ejemplo, como se describe en la presente.
Los compuestos de la invencion, por consiguiente, pueden ser utiles en la prevencion, el tratamiento, o la demora del progreso de los trastornos mediados por los receptores H3.
35 Los trastornos mediados por los receptores H3 pueden ser, por ejemplo:
i) trastornos del sueno y vigilia con somnolencia excesiva durante el dfa; tal como narcolepsia, por ejemplo, narcolepsia con o sin cataplejfa; sfndromes narcolepticos secundarios; sfndrome de apnea central del sueno; o sfndrome de apnea del sueno obstructiva;
ii) trastornos o condiciones asociadas con aumento de fatiga o hfper-somnolencia; tal como fatiga asociada 40 con enfermedad autoinmune, por ejemplo, esclerosis multiple o artritis reumatoide; fatiga asociada con
trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, como enfermedad de Parkinson, atrofia de multiples sistemas, sfndrome de Shy-Drager o paralisis supranuclear progresiva; fatiga asociada con otras condiciones medicas o con su tratamiento, tal como depresion, sfndrome de consuncion, o trastorno de ajuste; trastornos con fatiga asociados con estres, por ejemplo, trastorno de estres agudo o trastorno de estres post-traumatico; fatiga 45 asociada con cancer; fatiga asociada con quimioterapia; fatiga asociada con trabajo por turnos; jet lag; sfndrome de fatiga cronica; fibromialgia; fatiga post-infecciosa; fatiga post-operativa o vertigo;
iii) trastornos o condiciones con cognicion deteriorada; tales como enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; demencia por cuerpos de Lewy difusos; demencia vascular; enfermedad de Huntington; enfermedad de Wilson; demencia fronto-temporal; otras formas de demencia organica o deterioro cognitivo
50 organico; esclerosis multiple; esquizofrenia; trastorno esquizoafectivo; trastorno afectivo bipolar;
iv) trastornos de abuso de sustancias o adiccion; tal como a alcohol, cocafna, opioides, cannabinoides, nicotina u otras sustancias con potencial de abuso o adiccion;
v) condiciones de abuso no de sustancias; tales como juego de apuestas patologico;
vi) trastornos asociados con comportamientos de alimentacion disfuncionales y/o sfndrome metabolico; tales
como ganancia de peso asociada con farmacos anti-psicoticos; sfndrome de Prader-Willi; sfndrome de Moon- Bardet-Biedl; obesidad; depresion atipica; bulimia nerviosa; o trastorno por atracon;
vii) trastornos con aumento de ansiedad; tales como trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad social; o trastorno de panico;
5 viii) otros trastornos neuro-psiquiatricos o neurologicos; tales como sfndrome de Tourette; trastornos primarios de Tic; trastornos secundarios de Tic; trastornos de hiperactividad con deficit de atencion; trastornos obsesivos-compulsivos; trastornos de dolor de cabeza, por ejemplo, migrana episodica, migrana cronica, cefalea en racimos, o dolor de cabeza tipo tension; trastornos agudos asociados con perdida neuronal, por ejemplo, embolia; trastorno del comportamiento del sueno REM; sfndrome de piernas ansiosas; o epilepsia;
10 ix) otras condiciones medicas o trastornos; tales como trastornos con audicion deteriorada; vertigo;
enfermedad de Meniere; comezon; prurito; dolor inflamatorio; dolor neuropatico; diabetes mellitus; cancer; ateroesclerosis; alergias; o rinitis alergica;
Es de una importancia particular el tratamiento de narcolepsia; fatiga asociada con esclerosis multiple; fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; deterioro cognitivo 15 asociado con la enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; sfndrome de Tourette; o trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
Para las indicaciones anteriormente mencionadas (las condiciones y trastornos), la dosificacion apropiada variara dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huesped, del modo de administracion, y de la naturaleza y gravedad de la condicion que se trate. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen 20 resultados satisfactorios en animales con una dosificacion diaria de aproximadamente 0.001 a
aproximadamente 500 miligramos/ kilogramo de peso corporal, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 1 miligramo/kilogramo. En los mamfferos superiores, por ejemplo, en los seres humanos, una dosificacion diaria indicada esta en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1,000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 25 aproximadamente 400 miligramos, mas preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la invencion convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dfa.
Para utilizarse de acuerdo con la invencion, un compuesto de la invencion se puede administrar como el unico agente activo o en combinacion con otros agentes activos, de cualquier manera usual, por ejemplo, 30 oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o capsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de
soluciones o suspensiones para inyeccion. Una combinacion que comprenda un compuesto de la invencion y
uno o mas agentes terapeuticamente activos diferentes, sera referida como la “combinacion de la invencion”.
En el caso de narcolepsia, el compuesto de la invencion se puede combinar con cuando menos un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en:
35 un inhibidor de la reabsorcion de noradrenalina-dopamina, tal como modafinil o armodafinil;
un antidepresivo tri- o tetra-cfclico, tal como clomipramina;
un inhibidor de la reabsorcion de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina o duloxetina; un inhibidor de la reabsorcion de serotonina selectivo, tal como paroxetina; un inhibidor de la reabsorcion de noradrenalina, tal como reboxetina o atomoxetina;
40 un inhibidor de MAO-B, tal como selegilina; un gamma-hidroxi-butirato; y un psicoestimulante, tal como metil-fenidato.
La combinacion de la invencion es util para tratar la narcolepsia.
En el caso de fatiga asociada con esclerosis multiple, el compuesto de la invencion se puede combinar con 45 cuando menos un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en:
un analogo de esfingosina-1-fosfato, tal como fingolimod; y
otro agente inmunosupresor, tal como prednisolona o metotrexato.
En el caso de fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson, el compuesto de la invencion se puede combinar con cuando menos un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en L-Dopa con o 50 sin un inhibidor de descarboxilasa, tal como Bencerazida o Carbidopa, y/o con o sin un inhibidor de catecol-O-
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metil-transferasa, tal como entacapona o tolcapona;
un agonista de los receptores de dopamina, tal como ropinirol o pergolida; y un inhibidor de MAO-B, tal como selegilina.
En el caso de deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, el compuesto de la invencion se puede combinar con cuando menos un agente anti-psicotico, tal como haloperidol, olanzapina; risperidona; quetiapina; amisulpirida; o aripirazol.
En el caso de deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, el compuesto de la invencion se puede combinar con cuando menos un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en:
un agente colinergico, tal como un inhibidor de acetil-colinesterasa, por ejemplo, donepezil, rivastigmina o galantamina; y
un agente anti-glutamatergico, tal como memantina.
En el caso de sfndrome de Tourette, el compuesto de la invencion se puede combinar con cuando menos un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en:
un agonista de los receptores alfa, tal como clonidina;
un agente anti-psicotico, tal como flufenazina, haloperidol, pimozida, aripirazol, o risperidona; y un agente consumidor de dopamina, tal como tetrabenazina.
En el caso de trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, el compuesto de la invencion se puede combinar con cuando menos un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en:
un inhibidor de la reabsorcion de noradrenalina-dopamina, tal como modafinil o armodafinil;
un antidepresivo tri- o tetra-cfclico, tal como clomipramina;
un psicoestimulante, tal como metil-fenidato;
un inhibidor de la reabsorcion de noradrenalina-serotonina, tal como venlafaxina o duloxetina;
un inhibidor de la reabsorcion de serotonina selectivo, tal como paroxetina; y
un inhibidor de la reabsorcion de noradrenalina, tal como reboxetina o atomoxetina.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para la prevencion de las condiciones y anteriormente mencionados.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento de las condiciones y anteriormente mencionados.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para la demora del progreso de las condiciones y trastornos anteriormente mencionados.
La utilidad de los compuestos de la invencion en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados se puede confirmar en un numero de pruebas convencionales, incluyendo las indicadas a continuacion:
La actividad in vivo de los compuestos de la invencion se puede evaluar mediante la medicion de los efectos sobre la liberacion de histamina del cerebro (cuantificacion del metabolito de histamina tele-metil-histamina) y/o mediante la prueba de los efectos sobre la vigilia en ratas con electrodos de EEG.
Los compuestos de la invencion pueden ser especialmente utiles en el tratamiento de una indicacion seleccionada a partir de: narcolepsia; fatiga asociada con esclerosis multiple; fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; sfndrome de Tourette; y trastorno de hiperactividad con deficit de atencion; muy especialmente narcolepsia.
Por consiguiente, como una realizacion adicional, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula (I), o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un medicamento.
Como una realizacion adicional, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula (I), o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en terapia.
En una realizacion adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que se mitiga mediante la
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inhibicion de la accion del receptor H3. En otra realizacion, la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente mencionada, por ejemplo, se selecciona a partir de narcolepsia; fatiga asociada con esclerosis multiple; fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; sfndrome de Tourette; y trastorno de hiperactividad con deficit de atencion; muy especialmente narcolepsia.
En otra realizacion, la invencion proporciona un metodo para el tratamiento de una enfermedad que se mitiga mediante la inhibicion de los receptores H3, el cual comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la formula (I), o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion adicional, la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente mencionada, por ejemplo, se selecciona a partir de narcolepsia; fatiga asociada con esclerosis multiple; fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; sfndrome de Tourette; y trastorno de hiperactividad con deficit de atencion; muy especialmente narcolepsia.
El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de un compuesto de la invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, la reduccion o inhibicion de la actividad de una enzima o de una protefna, o que mitigara los sfntomas, aliviara las condiciones, hara mas lento o retardara el progreso de la enfermedad, o prevendra una enfermedad, etc. En una realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condicion, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por los receptores H3, o (ii) asociada con la actividad del receptor H3, o (iii) caracterizada por una actividad anormal de los receptores H3; o (2) reducir o inhibir la actividad de los receptores H3; o (3) reducir o inhibir la expresion de los receptores H3. En otra realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la invencion que, cuando se administra a una celula, o a un tejido, o a un material biologico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad de los receptores H3; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresion de los receptores H3.
Como se utiliza en la presente, el termino “sujeto” se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamffero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el termino "inhibicion" o “inhibir” se refiere a la reduccion o supresion de una condicion, sfntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminucion significativa en la actividad de la lfnea base de una actividad o proceso biologico.
Como se utiliza en la presente, el termino "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realizacion, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer mas lento, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los sfntomas clfnicos de la misma). En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o aminorar cuando menos un parametro ffsico, incluyendo aquellos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavfa otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea ffsicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un sfntoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un parametro ffsico), o ambos. En todavfa otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
La composicion o combinacion farmaceutica de la invencion puede estar en una dosificacion unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente efectiva de un compuesto, de la composicion farmaceutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condicion individual, del trastorno o enfermedad que se este tratando, o de la gravedad de la misma. Un medico, clfnico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar facilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificacion anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamfferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la invencion se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspension, o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la
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via de administracion, puede estar en el intervalo, por ejemplo, de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo, o por ejemplo, de entre aproximadamente 0.1 y 100 miligramos/kilogramo.
La actividad de un compuesto de la invencion se puede evaluar mediante los metodos in vitro e in vivo descritos en la presente.
El compuesto de la invencion se puede administrar ya sea simultaneamente con, o bien antes o despues de, cuando menos otro agente terapeutico. El compuesto de la invencion se puede administrar por separado, por la misma o diferente via de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion, pero no la limitan.
Ejemplos
Abreviaturas:
AcOH acido acetico
BINAP 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
Boc terbutoxi-carbonilo
BTC trifosgeno
CDI carbonil-di-imidazol
DCM dicloro-metano
DIPEA N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (di-isopropil-etil-amina)
DMF dimetil-formamida Et3N trietil-amina EtOH etanol EtOAc acetato de etilo h hora(s)
HPLC cromatograffa de lfquidos a alta presion
LCMS cromatograffa de lfquidos con espectroscopfa de masas
min minuto(s)
MeOH metanol
RMN espectrometrfa de resonancia magnetica nuclear Pd2(dba)3 tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0)
Rt tiempo de retencion rt temperatura ambiente t-BuOK terbutanolato de potasio TBAF fluoruro de tetrabutil-amonio TBSCl cloruro de terbutil-dimetil-sililo THF tetrahidrofurano TLC cromatograffa de capa delgada Condiciones de LCMS (% = % por volumen):
Metodo A (RtA = tiempo de retencion A)
Sistema Agilent 1200 HPLC / 6110 SQ; Fase movil: A: agua (NH4HCO3 10 mM), B: Acetonitrilo; Gradiente: 5 % de B durante 0.2 minutos, aumento hasta el 95 % de B dentro de 1.2 minutos; 95 % de B durante 1.5
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minutos, de regreso hasta el 5 % de B dentro de 0.01 minutos; Velocidad de flujo: 1.8 mililitros/minuto; Columna: XBridge C18, 4.6 * 50 milfmetros, 3.5 micras; Temperatura del horno: 50°C.
Metodo B (RtB = tiempo de retencion B)
Sistema Agilent 1200 HPLC / 6110 SQ; Fase movil: A: agua (NH3.H2O al 0.01 %), B: Acetonitrilo; Gradiente: del 5 % al 95 % de B en 1.4 minutos; Velocidad de flujo: 1.8 mililitros/minuto; Columna: XBridge C18, 4.6 * 50 milfmetros, 3.5 micras; Temperatura del horno: 50°C.
Metodo C (RtC = tiempo de retencion C)
Sistema Agilent 1200 HPLC / 6110 SQ; Fase movil : A: agua (acido trifluoro-acetico (TFA) al 0.05 %), B: Acetonitrilo (acido trifluoro-acetico (TFA) al 0.05 %); Gradiente: 5 % de B durante 0.2 minutos, aumento hasta el 95 % de B dentro de 1.2 minutos, 95 % de B durante 1.6 minutos, de regreso hasta el 5 % de B dentro de 0.01 minutos; Velocidad de flujo: 1.8 mililitros/minuto; Columna: Sunfire, 3.5 micras, 50 * 4.6 milfmetros; Temperatura del horno: 50°C
Metodo D (Rto = tiempo de retencion D)
Sistema Agilent 1200 HPLC / 6130 SQ; Fase movil : A: agua (acido trifluoro-acetico (TFA) al 0.05 %), B: Acetonitrilo (acido trifluoro-acetico (TFA) al 0.05 %); Gradiente: B a partir del 1 % aumento hasta el 99 % dentro de 1.0 minuto, 95 % de B durante 1 minuto; Velocidad de flujo: 1.8 mililitros/minuto; Columna: Merck RP-18e, 2 milfmetros * 50 milf-metros; Temperatura del horno: 40°C
Instrumentos de 1H RMN:
Bruker AVANCE III (500 MHz), Bruker AVANCE III (400 MHz).
Ejemplo 1.1: 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo (Metodo A)
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H2N
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N
OH
A la solucion de 6-cloro-nicotinamida (5.0 gramos, 32 mili-moles) en di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (50 mililitros), se le agrego piperidin-4-ol (3.2 miligramos, 32 milimoles), y la mezcla se agito a 110°C durante 8 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, para proporcionar el producto crudo. El residuo se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en gel de silice (DCM : MeOH = 20:1), para proporcionar el compuesto del tttulo (5.3 gramos, 75 %) como un solido amarillento. [LCMS RtB = 1.39 minutos, [M+H]+ = 222.1].
b) 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo
O
h2n
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N
O
<A
no2
A la solucion de 6-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-nicotinamida (3.32 gramos, 15 milimoles) en piridina (10 mililitros), se le agregaron DIPEA (3.87 gramos, 30.0 milimoles), y carbonocloridato de 4-nitro-fenilo (6.03 gramos, 30 5 milimoles). La mezcla resultante se agito a 30°C durante 2 horas antes de concentrarse bajo presion reducida, para proporcionar el producto crudo. El residuo se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en gel de sflice (DCM : MeOH = 100:0 a 20:1), para proporcionar el compuesto del tftulo (3 gramos, 50 %) como un solido blanco. [LCMS Rte = 1.79 minutos, [M+H]+ = 387.0 ].
c) 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo
O
h2n
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N
O
O
A
N
N-
10 I
A la solucion de 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo (3.0 gramos, 7.77 milimoles) en piridina (50 mililitros), se le agregaron 1-isopropil-piperazina (1.05 gramos, 8.16 milimoles), y DIPEA (2.01 gramos, 15.5 milimoles). La mezcla resultante se agito a 30°C durante 2 horas antes de concentrarse a sequedad. El residuo se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en gel de sflice (DCM 15 : MeOH = 50:1 a 5:1), para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (1.46 gramos, 50 %).
p.f.: 200.1-203.6°C. [1H RMN (DMSO, 500 MHz): 6 8.61 (d, J = 2Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.5Hz, 9Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.5Hz, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 4 H), 1.89-1.85 (m, 2H),1.58-1.54 (m.2H), 0.95 (d, J = 6.5Hz, 6 H); LCMS RtA= 1.61 minutos, [M+H]+ = 376.3 ].
20 Ejemplo 2.1: 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo (Metodo B)
O
h2n'
N Cl [6271-78-9]
imagen21
O
K2CO3, DMF H2N'JJ'Y\
A.
Cl O
XX
no2
' \ 125oC, 24h
OH
N N
CH2Cl2, DIPEA, rt, 24h
[40499-83-0]
OH
70%
30%
h2n
imagen22
N N Vo^o
O
HN^ N-
[137186-14-2]
h2n
DIPEA, CH2Cl2, rt, 24h
imagen23
no2
N N Voyi
O
10%
a) 6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-nicotinamida
+
O
O
N
5
10
15
20
25
O
imagen24
A una solucion de 6-cloro-nicotinamida (0.16 gramos, 1 milimol), y pirrolidin-3-ol (0.87 gramos, 1 milimol) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros), se le agrego K2CO3 (0.41 gramos, 3 milimoles). La solucion resultante se agito bajo nitrogeno a 125°C durante 24 horas, y entonces se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion entonces se filtro, y la torta del filtro se lavo con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (0.145 gramos, 70 %) como un solido amarillo. [LCMS RtA=1.23 minutos, [M+H]+ =208.1].
b) 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo
O
h2n
N N
no2
A una solucion de 6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-nicotinamida (0.27 gramos, 1 milimol) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se le agrego carbonocloridato de 4-nitro-fenilo (0.20 gramos, 1 milimol). La solucion resultante se agito bajo N2 a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion entonces se filtro, y la torta del filtro se lavo con dicloro-metano (DCM). Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (0.11 gramos, 30 %) como un lfquido amarillo. [LCMS RtA= 1.71 minutos, [M+H]+ =373.1].
c) 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo
O
imagen25
A una solucion de 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo (0.37 gramos, 1 milimol) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se le agrego 1-isopropil-piperazina (0.13 gramos, 1 milimol). La solucion resultante se agito bajo N2 a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion entonces se filtro, y la torta del filtro se lavo con dicloro-metano (DCM). Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el producto crudo. Despues de purificarse adicionalmente mediante HPLC de preparacion, se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido amarillo (36 miligramos, 10 %). [1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 8.60 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.31(m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.92 (d, 6H, J = 6.5 Hz); LCMS RtA = 1.58 minutos, [M + H]+ = 362.2].
imagen26
a) 6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-nicotinamida
imagen27
A una solucion de 6-cloro-nicotinamida (0.16 gramos, 1 mili-mol), y azetidin-3-ol (73 miligramos, 1 milimol) en 5 N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros) bajo nitrogeno, se le agrego K2CO3 (0.41 gramos, 3 milimoles). La solucion resultante se agito bajo nitrogeno a 125°C durante 24 horas. Despues de que se consumieron todos los materiales de partida, la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion entonces se filtro, y la torta del filtro se lavo con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (50 miligramos, 25 %) como un solido amarillo. [LCMS 10 RtA = 0.81 minutos, [M+H]+ = 194.1].
b) 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-azetidin-3-ilo
h2n
imagen28
no2
A una solucion de 6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-nicotinamida (0.19 gramos, 1 milimol) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros) bajo nitrogeno, se le agrego carbonocloridato de 4-nitro-fenilo (0.20 gramos, 1 milimol). La solucion 15 resultante se agito bajo N2 a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion entonces se filtro, y la torta del filtro se lavo con dicloro-metano (DCM). Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (36 miligramos, 10 %) como un lfquido amarillo. [LCMS RtA =1.71 minutos, [M+H]+ = 359.0].
O
h2n
imagen29
N
ai
O N
N.
A una solucion de 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-azetidin-3-ilo (0.36 gramos, 1 milimol) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros) bajo nitrogeno, se le agrego 1-isopropil-piperazina (0.13 gramos, 1 milimol). La solucion resultante se agito bajo N2 a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de 5 reaccion entonces se filtro, y la torta del filtro se lavo con dicloro-metano (DCM). Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el producto crudo. Despues de purificarse adicionalmente mediante HPLC de preparacion, se obtuvo el compuesto del tftulo (35 miligramos, 10 %) como un solido amarillo. [1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 8.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.32(m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 0.95 (d, 6H); LCMS RtA = 1.59 minutos, 10 [M + H]+ = 348.2].
Ejemplo de referencia
Ejemplo 4.1: N-(1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-il)-4-isopropil-piperazin-1-carboxamida (Metodo D)
HN ^
O
h2n
NHBoc [73874-95-0]
N
DIPEA, Acetocitrilo, 90°C oC
[6271-78-9]
98%
imagen30
HCl
EtOH, H2O
94%
imagen31
imagen32
[137186-14-2]
CDI, DMF, K2CO3, rt 8%
imagen33
imagen34
A una solucion agitada de 6-cloro-nicotinamida (200 mili-gramos, 1.28 milimoles) en CH3CN (5 mililitros), se le agregaron 4-N-Boc-piperidinamina (270 miligramos, 1.34 milimoles), y DIPEA (530 miligramos, 3.83 5 milimoles). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 48 horas. El solido se recolecto mediante filtracion, y se lavo con CH3CN. Despues de secar al vacfo, se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco (400 miligramos, 98 %). [LCMS RtA =1.71 minutos, [M+H]+ = 321].
b) Clorhidrato de 6-(4-amino-piperidin-1-il)-nicotinamida
10
imagen35
A una solucion agitada de HCl/EtOAc (9 mililitros, 3N), se le agrego 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-il- carbamato de terbutilo (400 miligramos), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El solido se recolecto mediante filtracion, y se lavo con EtOAc, para dar un solido blanco (300 miligramos, 94 %). 15 [LCMS RtA =0.85 minutos, [M+H]+ = 221.1].
c) N-(1-(5-carbamoil-piridin-2-il)-piperidin-4-il)-4-isopropil-piperazin-1-carboxamida
O
h2n
N N
O
n\
H
N
A una solucion enfriada (0-5°C) de clorhidrato de 6-(4-amino-piperidin-1-il)-nicotinamida (293 miligramos, 1 milimol) en 5 mililitros de dimetil-formamida se le agregaron DlpEA (645 miligramos, 2.2 milimoles), y 1,1'20 carbonil-di-imidazol (170 miligramos, 1.05 milimoles). Despues de agitar durante 1 hora, se agrego 1-isopropil- piperazina (154 miligramos, 1.2 milimoles), y la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla cruda se filtro a traves de Celite, y el filtrado se purifico mediante HPLC de preparacion, para dar el compuesto del tftulo (30 miligramos, 8 %) como un solido grisaceo. [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.60 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.21(d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.65 (m, 1H), 25 3.23 (t, 4H), 2.94 (t, 2H) 2.62 (m, 1H), 2.34 (t, 4H), 1.78 (d, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.96 (d, 6H); LCMS Rte = 1.53
minutos, [M + H]+ = 375.2].
Ejemplo 1.18: 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo (Metodo E)
5
10
15
20
25
OH
imagen36
or N
[73781-91-6]
LiAlH4/THF
70%
Cl
OH
TBSCl 54% Cl
OTBS
76%
HO
OTBS
NN
O
O
N
N
BTC
[32315-10-9]
74%
O
OTBS
NN
TBAF
14%
N
imagen37
a) (6-cloro-piridin-3-il)-metanol
or"^
A una suspension de LiAlH4 (1.5 gramos, 40 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (80 mililitros), se le agrego 6-cloro-nicotinato de metilo (1.56 gramos, 10 milimoles) lentamente a 0-5°C, bajo una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas antes de apagarse con NaOH al 15 % y agua. La mezcla se filtro a traves de Celite® y la torta se lavo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). El filtrado se lavo con salmuera (200 mililitros), se seco y se concentro para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1 gramo, 70 %). [LCMS: RtA = 0.88 minutos, m/z 144.2 [M+H]+].
b) 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-cloro-piridina
Cl
rf^ruTBS
A una solucion de (6-cloro-piridin-3-il)-metanol (800 miligramos, 5.6 milimoles), y TBSCl (1,000 miligramos, 6.7 milimoles) en tetra-hidrofurano (THF) (15 mililitros), se le agrego imidazol (455 miligramos, 6.7 milimoles), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentro al vacfo hasta aproximadamente 1/4 parte del volumen original, y entonces se diluyo con EtOAc (30 mililitros). La mezcla resultante se lavo con agua, KH2PO4 acuoso al 5 % (30 mililitros), NaHCO3 saturado (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros) en secuencia. La fase organica se seco, se filtro, y se concentro, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (800 miligramos, 54 %). [LCMS: RtA = 1.89 minutos, m/z 258.2 [M+H]+].
c) 1-(5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ol
HO
imagen38
imagen39
OTBS
N N
Una mezcla de 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-cloro-piridina (650 miligramos, 2.5 milimoles) en tolueno (20 mililitros) se desgasifico con argon durante 5 minutos, seguido por la adicion de piperidin-4-ol (303 miligramos, 3 milimoles), t-BuOK (426 miligramos, 3.8 milimoles), Pd2(dba)3 (23 miligramos, 0.0025 milimoles), y BINAP (31 miligramos, 0.05 milimoles). La mezcla resultante se agito a 90°C durante la noche bajo una atmosfera de argon. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el solido se removio mediante filtracion, y el filtrado se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en EtOAc (50 mililitros), y la mezcla se lavo con salmuera (50 mililitros), se seco y se concentro, para proporcionar el producto deseado como un aceite oscuro (620 miligramos, 76 %). [LCMS: RtA=1.59 minutos, m/z 323.2 [M+H]+].
d) 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo
N
N
imagen40
A una solucion de 1-(5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ol (257 miligramos, 1 milimol) en dicloro-metano (DCM) (8 mililitros), se le agregaron BTC (297 miligramos, 1 milimol), y Et3N (152 miligramos, 5 1.5 milimoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar 1-isopropil-
piperazina (128 miligramos, 1 milimol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se lavo con una solucion saturada de K2CO3 (20 mililitros) y salmuera (20 mililitros), se seco y se concentro, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (350 miligramos, 74 %). [LCMS: RtA = 1.95 minutos, m/z 477.2 [M+H]+].
10 e) 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo
N
N
imagen41
A una solucion de 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo (476 mili-gramos, 1 milimol) en dicloro-metano (DCM) (30 mililitros), se le agrego TBAF en tetrahidrofurano (THF) (44 milimoles, 2 mililitros), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 15 horas. La mezcla se lavo con salmuera (20 mililitros), se seco y se concentro. El residuo se purifico mediante TLC de preparacion (MeOH/DCM = 1/10), para dar el producto deseado como un solido amarillo (50 miligramos, 14 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4): 5 8.09 (d, J = 2.4Hz,1H) 7.61 (dd,1H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.43~3.52 (m, 6H), 2.74 (m,1H), 2.52 (m,4H), 2.00 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4Hz, 6H). [LCMS: RtA = 1.4 minutos, m/z 363.2 [M+H]+].
20 Ejemplo 2.4: 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo (Metodo F)
HHCl
^N
OH
N-AN [86070-82-8]
N
or ^ k2CO3/DMF
[89809-64-3] 73%
NC
N
OH
UOH/H9O
2O2
74%
HO
N
N
O
NH2
O
o2n
O
■Cl
65%
O2N
HN
cAo1 N
nh2 O
13%
N
O
a) 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-picolinonitrilo
C^N^O'
nO
N
fO
NH2
imagen42
OH
5
10
15
20
25
30
Una mezcla de 5-cloro-picolinonitrilo (2 gramos, 14.4 mili-moles), clorhidrato de pirrolidin-3-ol (2 gramos, 25.9 milimoles), y K2CO3 (4 gramos, 28.9 milimoles) en DMF (15 mililitros) se agito a 140°C durante 16 horas. El solvente organico se removio al vacfo, y el residuo se absorbio en dicloro-metano (DCM) (200 mililitros). El solido se removio mediante filtracion, y el filtrado se concentro, para dar el producto crudo (2.0 gramos, rendimiento del 73 %) como un solido amarillo. [LCMS: RtA = 1.19 minutos, m/z 190.2 [M+H]+].
b) 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-picolinamida
imagen43
imagen44
NH3
HO
A una mezcla de 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-picolinonitrilo (2.7 gramos, 14.3 milimoles) en H2O2 (30 mililitros), se le agrego LiOH.H2O (1.8 gramos, 42.9 milimoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recolecto mediante filtracion, y la torta se lavo con agua (20 mililitros), para dar el producto deseado (2.2 gramos, 74 %) como un solido amarillo. [LCMS: RtA=1.05 minutos, m/z 208.2 [M+H]+].
c) 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo
imagen45
A una solucion de 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-picolinamida (1 gramo, 4.83 milimoles), y carbonocloridato de 4- nitro-fenilo (1.46 gramos, 8.3 milimoles) en piridina (30 mililitros), se le agrego DIPEA (1.25 gramos, 11 milimoles), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. El precipitado se recolecto mediante filtracion, y la torta se lavo con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), para dar el compuesto deseado (1.0 gramo, 56 %) como un solido amarillo palido. [LCMS: RtA=1.48 minutos, m/z 373.2 [M+H]+].
d) 4-isopropil-piperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo
=N ,0 nh2
imagen46
A una solucion de 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(6-carbamoil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-ilo (171 miligramos, 0.46 milimoles), y 1-isopropil-piperazina (62 miligramos, 0.48 milimoles) en piridina (5 mililitros), se le agrego DIPEA (118 miligramos, 0.92 milimoles), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro a sequedad, y el residuo se purifico mediante TLC de preparacion (MeOH/DCM = 1/10), para dar el compuesto deseado (20 miligramos, 13 %) como un solido amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, MeOD): 5 7.96 (m, 2H) 7.01 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46~3.55 (m, 7H), 2.69 (m, 1H), 2.50 (br, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4,6H). [LCMS: RtA=1.33 minutos, m/z 362.2 [M+H]+].
La Tabla 1 muestra los compuestos de la formula (I). Los Ejemplos 1.1 a 1.17, 1.19 a 1.31, 1.33 a 1.54 y 1.56 a 1.95 se sintetizaron de acuerdo con el metodo A; los Ejemplos 2.1 a 2.3 se sintetizaron de acuerdo con el metodo B; los Ejemplos 3.1 a 3.3 se sintetizaron de acuerdo con el metodo C; el Ejemplo 4.1 se sintetizo de acuerdo con el metodo D; los Ejemplos 1.18, 1.32 y 1.55 se sintetizaron de acuerdo con el metodo E; y el Ejemplo 2.4 se sintetizo de acuerdo con el metodo F.
Tabla 1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.1
H2N n—N N------' 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.61(A) 376.3
1.2
O /---\ O^^^ ^“Y_ V wN^) V—V y—n y—o >—' H2N ^=N '—' 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.65(A) 388.3
1.3
4-ciclopentil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.71(A) 402.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.4
O y—^ H2N '--N '---' 4-ciclopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.63(A) 374.2
1.5
/ 0 /—\ / 0 \=N N—7 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(dimetil- carbamoil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.62(B) 404.1
1.6
0 /—\ / /T"\ / \ }~N ,N~\ NC—({ y—N )-0 '—7 x \=N x—7 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-ciano- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.53(C) 358.1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.7
O y------^ y --N ^=N N---' H 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(metil- carbamoil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.66(A) 390.2
1.8
0 /—\ / 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(piridin-2- il)-piperidin-4-ilo 1.88(A) 333.2
1.9
0 / f/ \\ / \ N-y F^ y—N Vo x—7 x ^=N x—/ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-fluoro- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.95(A) 351.2
Ej.
Estructura Nombre lcms Rt [min], metodo [M+H]+
1.10
f3c^^-n^)-o / N—' ^-N N~( O N—' N 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 2.09(A) 401.2
1.11
-Tvr)-o ^ / O \—/ \ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metil- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.96(A) 347.2
1.12
"OW=NhN^o ^ / \—/ n N—( O x—' X 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.91(A) 391.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.13
O /tN /—\ \ V-f Vn )-o /—\ / j—o^^ N— _N\ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4- (isopropoxi-carbonil)-piridin- 2-il)-piperidin-4-ilo 2.05(A) 419.2
1.14
\—O /=N /—y y~\ /)~\ / o / O N—' ^N N—< O x—/ ' 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(etoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.99(A) 405.2
1.15
O y---^ , h2n \=n '—' 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-pirazin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.66(A) 377.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.16
O ^ O 'l-J'N \ \ / N \__/-o N__^N^/ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-acetil- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.82(A) 375.2
1.17
V o 4-isopropil-1,4-diazepan-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.25(A) 390.2
1.18
ho"Ti %^n^ O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(hidroxi- metil)-piridin-2-il)-piperidin- 4-ilo 1.10(A) 363.3
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.19
Cl O 0.^ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(piridin-2- il)-piperidin-4-ilo 1.66(A) 345.4
1.20
oc' c O-oAn-3 k/.y- 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(3-fluoro- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.65(A) 351.2
1.21
^"N^N^ O Ov0;^ k/Ny/ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(3- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.94(A) 400.9
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.22
rYOP3 O O-o-V-, 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(3- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.94(A) 413.1
1.23
/"WCF3 ^N^N^ O O-o-v-, 0.^ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(3-ciano- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.75(A) 370.1
1.24
O'" rr40 XN^N^ 0 ^0°N^ ^—-N../ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(3-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.60(A) 391.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.25
F O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-fluoro- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.41(A) 351.2
1.26
CN (k O k/Ny/ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-ciano- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.73(A) 358.1
1.27
cf3 ck O k/Ny/ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.90(A) 401
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
/ O b O
1.28
X Xx^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.40(A) 391.2
/ o >- o
1.29
P 0 °x o 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.46(A) 403.2
"X 1
1.30
X 'X o A^n''', XNy- 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-metoxi- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.86(A) 363.1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.31
4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-(metoxi- metil)-piridin-2-il)-piperidin- 4-ilo 1.67(A) 377.1
.OH
1.32
6-.c o X° o 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-(hidroxi- metil)-piridin-2-il)-piperidin- 4-ilo 1.11(A) 363.3
1.33
X\ p O °k o rP 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-fluoro- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.90(A) 363.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.34
/ o £ P o P° o d 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.41(A) 403.2
1.35
J> o °p o p p o \ 4-ciclopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metoxi- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.34(A) 361.2
1.36
'°tl P/N^z 4-etil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metoxi- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.81(A) 349.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.37
'0XX„^ O O^o\-^ k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metoxi- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.90(A) 363.3
1.38
^N^N^, O 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metoxi- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 2.05(A) 375.3
1.39
O -Vi ^N^N^ O O^N-I acido 6-(4-(4-isopropil- piperazin-1-carboniloxi)- piperidin-1-il)-nicotfnico 1.19(A) 377.3
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.40
O O 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-acetil- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.70(A) 387
1.41
a-Yi IN^N^ O k/N^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- (ciclobutil-carbamoil)-piridin- 2-il)-piperidin-4-ilo 1.83(A) 430.3
1.42
HOV MfX ^N^N^ O kkVv! k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(2- hidroxi-propan-2-il)-piridin- 2-il)-piperidin-4-ilo 1.21(A) 391.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.43
N N i O 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.55(A) 428.3
1.44
a° %^N^i O L''''-'^O^N'~''1 k/Ny- 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.56(A) 416
1.45
O h2n ^n^oh 4-(1-hidroxi-propan-2-il)- piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 0.92(A) 392.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.46
O H2N'>\^?'''|i O 4-(1-metoxi-propan-2-il)- piperazin-1-carboxilato de 1 -(5-carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.04(A) 406.2
1.47
O H2N>S<#:;''''jj ^N^N^ O ^'N^oh 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin- 1-carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 0.87(A) 378.2
1.48
n N*Vx O k/N^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(tiazol-2- il)-piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.96(A) 416.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.49
XI o 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.96(A) 400.9
1.50
NC^'I^'''N^^] O ki'o^'N'''^ 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-ciano- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.43(A) 370.2
1.51
XXxs^ k/Ny' 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.7(A) 391.1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.52
P o °K o <5 P. o \ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- carbonil)-piridin-2-il)- piperidin-4-ilo 1.75(A) 403
1.53
/O^SAN^ O k/Ny' 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- metil)-piridin-2-il)-piperidin- 4-ilo 1.42(A) 377.2
1.54
P O °k o p o \ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- metil)-piridin-2-il)-piperidin- 4-ilo 1.81(A) 389.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.55
O k^Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(hidroxi- metil)-piridin-2-il)-piperidin- 4-ilo 1.49(A) 363.3
1.56
"'O^'''^'''N^xi O k/Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-metoxi- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.86(A) 363.1
1.57
N^O"^ O k/Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-ciano- piridin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.75(A) 358.1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.58
O O ^oV^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6- carbamoil-piridin-3-il)- piperidin-4-ilo 1.46(A) 376.1
1.59
O 'oVl ^"N^ O L'J''O^N'~"1 k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- carbonil)-piridin-3-il)- piperidin-4-ilo 1.45(A) 391.3
1.60
O ^"N^ O ^O^ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- carbonil)-piridin-3-il)- piperidin-4-ilo 1.53(A) 403.3
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.61
O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(hidroxi- metil)-piridin-3-il)-piperidin- 4-ilo 1.32(A) 363.3
1.62
h^ni ^^N^, O 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(hidroxi- metil)-piridin-3-il)-piperidin- 4-ilo 1.38(A) 375.2
1.63
P o °K o <5 P o / 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- metil)-piridin-3-il)-piperidin- 4-ilo 1.50(A) 389.3
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.64
k^Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-(metoxi- metil)-piridin-3-il)-piperidin- 4-ilo 1.50(A) 377.3
1.65
O ^'n^i ° 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6- carbamoil-piridin-3-il)- piperidin-4-ilo 1.41(A) 388.1
1.66
N^l L^v'n^ ° ^°°N^ k^NV^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(piridin-4- il)-piperidin-4-ilo 1.14(A) 333.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.67
O 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(piridin-4- il)-piperidin-4-ilo 1.20(A) 345.2
1.68
/Oy% O k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-metoxi- piridazin-3-il)-piperidin-4-ilo 1.20(A) 364.3
1.69
^YN'N O 0^ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-metoxi- piridazin-3-il)-piperidin-4-ilo 1.52(A) 376.3
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.70
P O )=° o 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-metoxi- pirazin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.34(A) 364.2
1.71
.N 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6-metoxi- pirazin-2-il)-piperidin-4-ilo 1.39(A) 376.2
1.72
Ck ^^N^ O k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(imidazo- [1,2-a]-piridin-7-il)-piperidin- 4-ilo 1.12(A) 372.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.73
P 0 °K o 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(imidazo- [1,2-a]-piridin-7-il)-piperidin- 4-ilo 1.24(A) 384.2
1.74
Vn ^^N^ O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(2-metil- imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)- piperidin-4-ilo 0.88(D) 386.2
1.75
O -Vi PP^N^ O 0^ 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4- carbamoil-fenil)-piperidin-4- ilo 1.40(A) 387.1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.76
/^N S^"N^ o 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(tiazol-4-il)- piperidin-4-ilo 1.65(A) 339
1.77
V^n^ O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(tiazol-5-il)- piperidin-4-ilo 1.58(A) 339
1.78
N--, V^N^ O 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(tiazol-5-il)- piperidin-4-ilo 1.68(A) 351.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.79
N^N^i O k/Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1 -(tiazol-2-il)- piperidin-4-ilo 1.54(A) 339.2
1.80
hi n^n^ o k/Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metil- tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo 1.37(A) 353.2
1.81
\ 0 hx N^N^ 0 O^V-, k^y' 2-(4-(4-isopropil-piperazin- 1-carboniloxi)-piperidin-1-il)- tiazol-5-carboxilato de metilo 1.32(A) 397.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.82
\ o n^n^, o o^0\^ 2-(4-(4-ciclobutil-piperazin- 1-carboniloxi)-piperidin-1-il)- tiazol-5-carboxilato de metilo 1.37(A) 409.2
1.83
0 h2n^ <T! k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-tiazol-2-il)- piperidin-4-ilo 1.34(A) 382.2
1.84
H>1 N^N^) 0 ^0^ k/N^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-(hidroxi- metil)-tiazol-2-il)-piperidin-4- ilo 1.38(A) 369.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.85
N^N^i O ^oV^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-metil- tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo 1.73(A) 353
1.86
-/l N^N^i O 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-metil- tiazol-2-il)-piperidin-4-ilo 1.42(A) 365.2
1.87
O O'oV'I 2-(4-(4-isopropil-piperazin- 1-carboniloxi)-piperidin-1-il)- tiazol-4-carboxilato de metilo 1.57(A) 397.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.88
HO /T~S o k/Ny" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4-(hidroxi- metil)-tiazol-2-il)-piperidin-4- ilo 1.54(A) 369.2
1.89
H2VTi N^N^I O k/'y' 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(4- carbamoil-tiazol-2-il)- piperidin-4-ilo 1.40(A) 382.1
1.90
o 'Av-, 2-(4-(4-ciclobutil-piperazin- 1-carboniloxi)-piperidin-1-il)- tiazol-4-carboxilato de metilo 2.01(A) 409.3
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.91
N|An^ O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(1,3,4- tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo 1.09(A) 340.2
1.92
^S o °X3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(1,3,4- tiadiazol-2-il)-piperidin-4-ilo 1.15(A) 352.2
1.93
Vs Nn^n^ o ‘''^o^n'^ k/NY" 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)- piperidin-4-ilo 1.50 (A) 354.1
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
1.94
o ' N K Nn^^, o 0^3 4-ciclobutil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- morfolino-1,3,4-tiadiazol-2- il)-piperidin-4-ilo 1.48(A) 437.6
1.95
O '—N ^S N Jl N^N^ 0 ^o°N^ k/N>^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- morfolino-1,3,4-tiadiazol-2- il)-piperidin-4-ilo 1.44(A) 425.3
2.1
V. vOA racemico 4-isopropil- piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoil-piridin-2-il)- pirrolidin-3-ilo 1.58(A) 362.2
Ej.
Estructura "ombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
2.2
F3Xn^vCn-< 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- pirrolidin-3-ilo racemico 2.00(A) 387.2
2.3
4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-ciano- piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilo racemico 1.79(A) 344.2
2.4
A/^° ^-'"'C HJV"'J O 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(6- carbamoil-piridin-3-il)- pirrolidin-3-ilo 1.33(A) 362.2
Ej.
Estructura Nombre LCMS Rt [min], metodo [M+H]+
3.1
O y-------^ y H2N N-----N 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- carbamoil-piridin-2-il)- azetidin-3-ilo 1.59(A) 348.2
3.2
O /—\ / NC^ 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5-ciano- piridin-2-il)-azetidin-3-ilo 1.77(A) 330.2
3.3
O _____, f3^3-^^^n_( 4-isopropil-piperazin-1- carboxilato de 1-(5- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)- azetidin-3-ilo 1.96(A) 373.2
4.1
O y------^ y H2N ^=N N------' N-(1-(5-carbamoil-piridin-2- il)-piperidin-4-il)-4-isopropil- piperazin-1-carboxamida 1.54(B) 375.2
Prueba Biologica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1.1 Prueba In-vitro
A) Evaluacion de Potencia
La potencia de los compuestos de la invencion como antagonistas del receptor H3, se puede evaluar mediante la medicion del bloqueo de la produccion de cAMP mediada por (R)-alfa-metil-histamina utilizando un kit de cAMP LANCE Ultra (PE #TRF0263) en celulas CHO que expresan los receptores H3 humanos (GenBank: BC096840; Strausberg RL y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 99(26), 16899-16903; 2002).
Protocolo:
1. Preparacion del regulador de estimulacion (30 mililitros): 29.4 mililitros de HBSS (GIBCO #14025), 150 microlitros de HEPES 1 M (GIBCO #15630), 30 microlitros de IBMX 500 mM (CALBIOCHEM #410957), y 400 microlitros de albumina de suero bovino (bSa) al 7.5 % (GIBCO #10438-026).
2. Preparacion de placa de ensayo: Diferentes concentraciones de los compuestos de la invencion (de 0.01 a 1000 nM), controles positivos para H3 y estandares de calibracion de cAMP; forskolina 3 mM (CAlBiOCHEM #344270); (R)-alfa-metil-histamina 5 pM (agonista de los receptores H3); sulfoxido de dimetilo (DMSO) al 1 % (SIGMA #D2650); volumen total: 95 mililitros.
3. Preparacion del solucion de celulas: Se recolectan las celulas con regulador de estimulacion, densidad final: 100,000 celulas/mililitro.
4. Reaccion: (a) se transfieren 10 microlitros de la solucion de celulas a la placa de ensayo, (b) se centrifuga a 600 revoluciones por minuto durante 3 minutos, y se incuba durante 50 minutos a temperatura ambiente, (c) se agregan 5 microlitros de solucion rastreadora Eu-cAMP 4X (60 microlitros de solucion rastreadora de suministro de Eu-cAMP + 2.94 mililitros de regulador de deteccion de cAMP), y 5 microlitros de solucion anticAMP ULightMR 4X (20 microlitros de solucion de suministro rastreadora de Eu-cAMP + 2.98 mililitros de regulador de deteccion de cAMP) a la placa de ensayo.
5. Lectura de la placa en el EnVision: energfa de destello: 100 %; filtro de excitacion: 111 UV2 320; filtro de emision: 203 (Eu 615), y 205 (APC 665); numero de destellos de laser: 20; ventana: 100 microsegundos; modulo del espejo de laser: 445 o 446; ciclo de laser: 16,600 microsegundos.
6. Analisis de datos mediante GraphPad Prism: log (concentracion del compuesto) contra la respuesta; pendiente variable.
B) Evaluacion de Afinidad
La afinidad de los compuestos de la invencion con el receptor H3 se puede evaluar mediante la medicion del desplazamiento del enlace del radioligando [3H]-N-a-metil-histamina (PerkinElmer, # NET1027250UC) hacia las membranas que contienen los receptores H3 humanos (PerkinElmer, # ES-392-M400UA; GenBank: NM_007232.2; Hill SJ y colaboradores, International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors, Pharmacol Rev, 49(3), 253-278, 1997).
Protocolo:
1. Preparacion de regulador de ensayo de enlace (500 mililitros): 25 mililitros de Tris-HCl 1 M, pH de 7.5 (Invitrogen, # 15567-027), 2.5 mililitros de MgCL 1 M (Sigma, # M1028-100 mililitros), 472.5 mililitros de ddH2O.
2. Dilucion en serie del compuesto: La dilucion se llevo a cabo mediante el BioTek Precision sobre la placa de dilucion de compuestos. Las concentraciones del compuesto empiezan en 5 o 10 pM, titulaciones de dosis de 10 puntos con diluciones en serie de 3 o 5 veces.
3. Preparacion de solucion de membrana 2x (25 mililitros): 1.25 mililitros de suministro de receptor de histamina H3 humano, 23.75 mililitros de regulador de ensayo.
4. Preparacion de solucion de [3H]-N-a-metil-histamina 2x (25 mililitros): 4.27 microlitros de suministro de [3H]- N-a-metil-histamina, 25 mililitros de regulador de ensayo.
5. Ensamble de la reaccion de enlace: (a) se transfiere 1 microlitro de la solucion del compuesto, 1 microlitro de sulfoxido de dimetilo (DMSO) al 100 %, y 1 microlitro de (R)-(-)-a-metil-histamina 1 M (Sigma, # H128) a la placa de reaccion a temperatura ambiente, (b) se transfieren 50 microlitros de solucion de protefna 2x a la placa de reaccion, (c) se transfieren 49 microlitros de solucion de radioligando 2x a la placa de reaccion (placa de EIA/RIA Corning® de 96 pozos; Sigma, # CLS3797).
6. Se cubre la placa de reaccion con una pelfcula TopSealMR-A (Perkin Elmer, #6005185), y se incuba a 28°C
durante 120 minutos. Se equilibran las Placas de Desalacion Centrffugas Zeba (Thermo Scientific, # 89808) a temperatura ambiente durante 120 minutos.
7. Se remueve el material sellador del fondo de la placa de filtracion. Se coloca la placa sobre un plato de lavado. Se centrifuga a 1,000 g durante 2 minutos para remover el regulador de almacenamiento a
5 temperatura ambiente.
8. Se transfieren 70 microlitros de la reaccion de enlace a partir de la placa de reaccion hasta las placas de filtracion. Se colocan las placas de filtracion encima de la placa de recoleccion. Se centrifuga el ensamble de la placa a 1,000 g durante 2 minutos para recolectar la protefna con el radioligando enlazado. Se agregan 200 microlitros de Microscint-40 (PerkinElmer, # 6013641-1L) a cada pozo de la placa de recoleccion. Se cubren
10 las placas con pelfcula TopSealMR-A.
9. Se leen las placas en el Wallac Microbeta Trilux 2450, Ajustes del Instrumento: modo de recuento: CPM, tiempo de recuento: 2 minutos.
10. Analisis de datos: GraphPad Prism: log (concentracion del compuesto) contra la respuesta; pendiente variable. La Ki se calcula basandose en Chang y Prusoff: Ki = IC50/{1+([radioligando]/Kd)}.
15 La Tabla 2 representa los valores de Ki a partir de las evaluaciones de potencia/afinidad anteriormente descritas de los compuestos de la invencion contra los receptores H3 humanos y un ejemplo de referencia (ejemplo 4.1).
Tabla 2
Ejemplo
Potencia Ki (nM) Afinidad Ki (nM) Ejemplo Potencia Ki (nM) Afinidad Ki (nM)
1.1
1.8 37 1.53 1.6 31
1.2
1.4 33 1.54 0.7 8.9
1.3
1.7 101 1.55 1.6 15
1.4
5.5 52 1.56 0.5 3.5
1.5
3.7 20 1.57 0.7 6.5
1.6
2.9 30 1.58 0.6 3.1
1.7
3.5 41 1.59 0.2 2.5
1.8
1.5 36 1.60 0.1 1.4
1.9
1.5 40 1.61 0.4 n.t.
1.10
9 26 1.62 0.2 n.t.
1.11
2.1 45 1.63 0.2 n.t.
1.12
3.3 41 1.64 0.3 n.t.
Ejemplo
Potencia Ki (nM) Afinidad Ki (nM) Ejemplo Potencia Ki (nM) Afinidad Ki (nM)
1.13
2.9 23 1.65 121 n.t.
1.14
2.9 67 1.66 1.1 8.4
1.15
3.8 117 1.67 0.4 3.1
1.16
4.5 60 1.68 1.7 47
1.17
6.0 96 1.69 1.1 19
1.18
5.1 31 1.70 1.1 17
1.19
0.4 n.t. 1.71 0.5 12
1.20
2.2 29 1.72 1.7 13
1.21
2.3 30 1.73 0.4 2.7
1.22
1.1 10 1.74 0.4 1.8
1.23
1.6 45 1.75 94 n.t.
1.24
1.7 15 1.76 1.1 17
1.25
1.7 8.4 1.77 1.5 22
1.26
4.1 82 1.78 0.3 n.t.
1.27
9.9 71 1.79 4.9 14
1.28
3.6 68 1.80 2.2 23
1.29
1.6 61 1.81 7.3 41
1.30
2.5 30 1.82 3.8 36
1.31
3 26 1.83 6.2 59
1.32
4.1 36 1.84 5.8 47
Ejemplo
Potencia Ki (nM) Afinidad Ki (nM) Ejemplo Potencia Ki (nM) Afinidad Ki (nM)
1.33
0.4 n.t. 1.85 4.2 18
1.34
1.7 14 1.86 1.5 15
1.35
4 77 1.87 4.3 31
1.36
2.6 50 1.88 4.2 35
1.37
0.5 7.4 1.89 3.3 40
1.38
0.3 n.t. 1.90 2.7 29
1.39
33 276 1.91 4.7 39
1.40
1.7 27 1.92 1.1 32
1.41
2 38 1.93 5.2 48
1.42
1.7 11 1.94 2 24
1.43
0.7 n.t. 1.95 2.7 27
1.44
3.1 33 2.1 25 340
1.45
93 n.t. 2.2 16 139
1.46
45 518 2.3 14 258
1.47
182 n.t. 2.4 5.4 n.t.
1.48
0.9 14 3.1 40 235
1.49
1 15 3.2 9.2 132
1.50
0.4 12 3.3 12 164
1.51
1.4 8.3 4.1 39 797
1.52
0.4 12
n.t. No probado.
5
10
15
20
25
30
35
C) Evaluacion de actividad de agonista inverso
Para la evaluacion de la actividad de agonismo inverso, se puede utilizar el ensayo de GTPyS (Laitinen JT y Jokinen M, J Neurochem, 71(2), 1998, 808-816).
La Tabla 3 representa los datos a partir de las evaluaciones de actividad agonista inversa. “% respuesta en 10 pM” exhibe la inhibicion de la actividad basal del receptor H3 en la presencia de 10 pM del compuesto de la invencion. El modo del antagonista se probo utilizando 30 nM de (R)-alfa-metil-histamina como el agonista. De una manera similar, “% inhibicion en 10 pM” exhibe la inhibicion de la actividad del receptor H3 inducida por el agonista en la presencia de 10 pM del compuesto de la invencion
Tabla 3
Ejemplo
Modo de Agonista Modo de Antagonista
EC50 (nM) % respuesta en 10 pM IC50 (nM) % inhibicion en 10 pM
1.1
4.7 -69 103 172
1.2 Prueba In-vivo
A) Efectos sobre los niveles de tele-metil-histamina del cerebro
Los compuestos de la invencion se disolvieron en el 20 % de 2-hidroxi-beta-ciclodextrano (HBC), y entonces se sonicaron brevemente hasta haber poca o ninguna suspension en la solucion. Los animales (ratas Sprague-Dawley machos de 8 semanas de edad) se dosificaron oralmente con los compuestos de prueba 1 hora u otros puntos del tiempo mas largos antes de sacrificarse utilizando CO2.
Recoleccion de muestra de sangre: Se llevo a cabo una puncion cardfaca para recolectar la muestra de sangre a partir de la cavidad cardfaca. La sangre recolectada se mezclo inmediatamente con EDTA-K2, 20 microlitros/mililitro con el fin de evitar la coagulacion de la sangre. Entonces se centrifugaron las muestras de sangre en los tubos (15 minutos, 6,000 revoluciones por minuto), y el plasma se transfirio a tubos nuevos, y entonces se guardaron temporalmente en hielo seco hasta que se almacenaron en un congelador a -70°C.
Recoleccion de CSF: Se tomaron muestras de CSF a partir del foramen magnum del animal (utilizando una aguja intravenosa # 0.5), y la muestra de CSF se guardo en hielo seco.
Recoleccion del tejido del cerebro: Se saco del craneo el cerebro de la rata, y se enjuago primero con solucion salina helada. Se separo la corteza frontal del resto del cerebro encima de una caja de Petri con hielo debajo de la misma. Se midio el peso humedo de la corteza frontal, y se registro inmediatamente. Luego la muestra de corteza frontal se mantuvo en hielo seco hasta que se transfirio a un congelador a -70°C.
Metodos bioanalfticos para tele-metil-histamina y los compuestos:
• Instrumento: Agilent 6410, espectrometro de masas de cuadrupolo triple.
• Matriz: plasma de rata, homogenado de la corteza frontal y fluido cerebroespinal (CSF).
• Analito: Compuestos H3.
• Estandar interno: Dexametasona.
Condiciones de HPLC:
Fase movil A: H2O - NH3^O al 0.1 %.
Fase movil B: MeOH - NH3^O al 0.1 %.
Columna: Ultimate XB-C18 (2.1 x 50 milfmetros, 5 micras).
Velocidad de flujo: 0.45 mililitros/minuto, temperatura: 40°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Condiciones de MS:
ESI: ion positivo.
Deteccion MRM.
Dexametasona: [M+H] + m/z 393.3 ^ 373.2; CE:4;
Fragmentador: 110.
Preparacion de muestra:
Corteza frontal: La muestra de cerebro se homogeneizo durante 2 minutos con 3 volumenes (volumen/peso) de solucion de homogeneizacion (EtOH:PBS = 85:15), y entonces se centrifugo a 12,000 revoluciones por minuto durante 5 minutos. El sobrenadante de 30 microlitros de la muestra de homogenado de cerebro se agrego a 30 microlitros del estandar interno (Dexametasona, 300 nanogramos/mililitro), y seguido entonces por 150 microlitros de ACN para la precipitacion de la protefna. La mezcla se puso en vortex durante 2 minutos, y se centrifugo a 12,000 revoluciones por minuto durante 5 minutos. El sobrenadante de 5 microlitros se inyecto en la LC-MS/MS para el analisis.
Plasma y CSF: Una alfcuota de 30 microlitros de muestra se agrego a 30 microlitros del estandar interno (300 nanogramos/ mililitro de dexametasona), y seguida entonces por 150 microlitros de ACN para la precipitacion de la protefna. La mezcla se puso en vortex durante 2 minutos, y se centrifugo a 12,000 revoluciones por minuto durante 5 minutos. El sobrenadante de 5 microlitros se inyecto en la LC-MS/MS para el analisis.
La Tabla 4 representa los datos a partir de las mediciones del nivel de tele-metil-histamina en el cerebro.
Tabla 4
Ejemplo
% de cambio en los niveles de tele-metil-histamina del cerebro
1.1
58.0
B) Efectos sobre la vigilia
Animales: Las ratas Sprague-Dawly machos (de 280 a 320 gramos) se alojaron individualmente bajo una temperatura ambiente de 22 ± 0.5°C con una humedad relativa del 60 ± 2 %, y un ciclo de 12 horas de luz / 12 horas de oscuridad automaticamente controlado (luz encendida a las 07:00 horas, intensidad de iluminacion “ 100 lux). Los animales tuvieron libre acceso a alimento y agua.
Ajuste de registro de EEG, Registros Poligraficos y Analisis de Estado de Vigilia: Bajo anestesia con pentobarbital (50 miligramos/ kilogramo, intraperitoneal (i.p.), las ratas se implantaron cronicamente con electrodos de EEG y electromiograma (EMG) para los registros polisomnograficos (Huang y colaboradores, J Neurosci, 23, 5975-5983, 2003). Se implantaron quirurgicamente dos electrodos de EEG de tornillos de acero inoxidable (1 milfmetro de diametro) (el primer tornillo: anteroposterior (AP), +2 milfmetros; izquierdo-derecho (LR), -2 milfmetros; y el segundo: anteroposterior (AP), -2 milfmetros; izquierdo-derecho (LR), -2 milfmetros, anteroposterior (AP) de bregma, izquierdo-derecho (LR) de lambda), y un electrodo de referencia (opuesto al lado del tornillo de EEG, anteroposterior (AP), +3 milfmetros; izquierdo-derecho (LR), 3 milfmetros), y 3 tornillos de acero inoxidable para el anclaje al craneo. Se colocaron dos cables de acero inoxidable aislados, recubiertos con Teflon, bilateralmente en ambos musculos trapecio, y sirvieron como electrodos de EMG para las ratas. Todos los electrodos se conectaron a un micro-conector, y se fijaron al craneo con cemento dental.
Los registros de EEG y EMG se llevaron a cabo por medio de un anillo deslizable disenado de tal manera que no se restringiera el movimiento de comportamiento de la rata. Despues de un perfodo de recuperacion de 8 dfas, las ratas se alojaron individualmente en barriles transparentes, y se habituaron al cable de registro durante 3 a 4 dfas antes del registro poligrafico.
Para el estudio de los ciclos espontaneos de sueno-vigilia, cada animal se registro durante 24 horas empezando a las 19:00 P.M., el desfasamiento del perfodo de luz. Los animales entonces entraron en la fase farmacologica del estudio, en donde se registraron los parametros de sueno-vigilia durante 72 horas. Los datos recolectados durante las primeras 24 horas tambien sirvieron como datos de comparacion de la lfnea base para el segundo dfa experimental.
Las senales corticales de EEG y EMG se amplificaron, se filtraron (EEG, de 0.5 a 30 Hz; EMG, de 20 a 200
5
10
15
20
25
30
35
40
Hz), se digitalizaron a una velocidad de muestreo de 128 Hz, y se registraron utilizando SLEEPSIGN (Kissei Comtec, Nagano, Japon). Cuando estuvo completo, los registros poligraficos se calificaron automaticamente fuera de lfnea mediante epocas de 4 segundos como vigilia, sueno REM, y NREM mediante SleepSign de acuerdo con los criterios estandares (Huang y colaboradores, Nat Neurosci, 8, 858-859, 2005). Como un paso final, las etapas definidas de sueno-vigilia se examinaron visualmente y se corrigieron, si fuera necesario. La curva de densidad de potencia del EEG se grafico para cada etapa durante 4 horas despues de la administracion del farmaco. La potencia de cada acumulador de 0.25 Hz se promedio a traves de la etapa de sueno o vigilia, y se normalizo como un grupo calculando el porcentaje de cada acumulador a partir de la potencia total (de 0.25 a 25 Hz).
Tratamientos Farmacologicos: Los Compuestos Probados, cafefna (compuesto de referencia positivo) o los compuestos de la invencion, se prepararon en el 20 % de 2-hidroxi-beta-ciclodextrano (HBC). En el dfa de tratamiento con vehfculo, a todos los animales se les administro el vehfculo a las 9:00 A.M. En el dfa de tratamiento con farmaco, se dio el compuesto de prueba, cafefna, o vehfculo a las 9:00 A.M. Posteriormente, se mantuvo un registro continuo hasta el tercer dfa. El volumen se dio oralmente o se inyecto intraperitonealmente a 2 mililitros/kilogramo. Se utilizaron grupos separados de ratas para cada dosis (n = 8 ratas por grupo).
Los cambios del curso del tiempo en las cantidades de sueno-vigilia, el numero de transiciones de etapas de sueno/vigilia, asf como el numero y la duracion de los turnos de sueno/vigilia en las fases de luz/oscuridad, se analizaron mediante la prueba-t emparejada, sirviendo cada animal como su propio control.
La Tabla 5 representa los datos a partir de las mediciones del porcentaje de incremento en la vigilia en las ratas. Se dan los datos para las primeras 4 horas despues de la administracion oral del compuesto.
Tabla 5
Ejemplo
% incremento en vigilia a 0.1 mg/kg % incremento en vigilia a 0.3 mg/kg % incremento en vigilia a 1 mg/kg % incremento en vigilia a 10 mg
1.1
+ 31.6 + 27.4 * + 42.2 ** +56.2 **
* p < 0.5, ** p < 0.01 (comparacion con grupo con vehfculo).
En una realizacion, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula I, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por los receptores H3.
En aun una realizacion adicional, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizada por una actividad anormal de los receptores H3 del mismo. De preferencia, el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de narcolepsia; fatiga asociada con esclerosis multiple; fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; sfndrome de Tourette; y trastorno de hiperactividad con deficit de atencion; muy especialmente narcolepsia.
En aun una realizacion adicional, la invencion proporciona un compuesto de la formula I, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, asociada con irregularidades de la transmision de senales modulada por el receptor H3. De preferencia, el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de narcolepsia; fatiga asociada con esclerosis multiple; fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo leve; sfndrome de Tourette; y trastorno de hiperactividad con deficit de atencion; muy especialmente narcolepsia.

Claims (13)

1. Un compuesto de la formula I:
imagen1
5 Ri es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; en donde este alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por 10 halogeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono; y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de
carbono o cicloalquenilo de 5 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono;
m es 1 o 2;
15 n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R2 es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino- 20 alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de
carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono puede ser reemplazado por un
25 atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono se puede unir directamente al
metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 atomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno;
o dos R2 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono;
30 X1 es oxfgeno;
p es 1 y q es 1;
p es 0 y q es 1; o
p es 0 y q es 0;
r es 0, 1, 2, 3 o 4;
35 cada R3 es independientemente halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono,
halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos
de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino- alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 atomos de 40 carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono)-amino, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono o halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono puede ser reemplazado por un atomo de oxfgeno, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno de 1 a 2 atomos de carbono, y en donde el cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono puede estar sustituido una vez o mas de una vez por halogeno;
o dos R3 en el mismo atomo de carbono forman, junto con ese atomo de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono;
A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros o bicfclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5;
cada R5 es independientemente halogeno; ciano; nitro; hidroxilo; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -C(O)OH; -X2-R6; o —X3-B1;
X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; -N(Ra)-C(O)-; -C(O)-N(Rb)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rc)- S(O)2-; -S(O)2-N(Rd)-; y -NHC(O)NH-;
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono;
R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; ciano-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono- alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono- carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; amino- carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-carbonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-carbonil-amino-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; di-(alquilo de 1 a 4 atomos de carbono)-amino-sulfonil-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono;
alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono; halo-alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono; halo-alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono;
X3 es un enlace o alquileno de 1 a 3 atomos de carbono, en donde un atomo de carbono del alquileno de 1 a 3 atomos de carbono puede ser reemplazado por un grupo seleccionado a partir de carbonilo; oxfgeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; N(Re)- C(O)-; -C(O)-N(Rf)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rg)-S(O)2-; -S(O)2-N(Rh)-; y -NHC(O)NH-;
Re, Rf, Rg y Rh son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono;
B1 es un sistema de anillo monocfclico de tres a siete miembros, el cual puede ser aromatico, saturado o insaturado no aromatico, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o mas de una vez por
R7;
cada R7 es independientemente halogeno, ciano, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono; o dos R7 en el mismo atomo del anillo son juntos oxo;
o dos R5 en atomos adyacentes del anillo forman, junto con esos atomos del anillo, un sistema de anillo monocfclico fusionado insaturado no aromatico de cinco a siete miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de nitrogeno, oxfgeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o mas de una vez por Rs, y en donde cada Rs es independientemente halogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono, o dos Rs en el mismo atomo del anillo son juntos oxo;
2. Un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 atomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5.
3. Un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde p es 1 y q es 1; o una sal del
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mismo.
4. Un compuesto de la formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ri es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, y m es 1; o una sal del mismo.
5. Un compuesto de la formula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A es un sistema de anillo aromatico monocfclico de seis miembros, en donde este sistema de anillo contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o mas de una vez por R5; o una sal del mismo.
6. Un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es isopropilo; m es 1; X1 es oxfgeno; p es 1 y q es 1; n es 0; p es 1 y q es 1; A es:
imagen2
A ;
cada uno de R5-1, R5-3 y R5-4 es hidrogeno;
R5-2 es halogeno; ciano; -C(O)NH2; o -X2-R6; X2 se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxfgeno; - C(O)-NH-; y -C(O)-O-; R6 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 atomos de carbono-alquilo de 1 a 6 atomos de carbono;
o una sal del mismo.
7. Un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en:
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclopentilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(dimetilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(metilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(isopropoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(etoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpirazin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-acetilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropil-1,4-diazepan-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(hidroximetil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo;
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4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(3-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(3-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(3-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(metoximetil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-etilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-ilo; acido 6-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carboniloxi)piperidin-1-il)nicotfnico 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-acetilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(ciclobutilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(1-metoxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(1-metoxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(1-metoxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(tiazol-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo;
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4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoximetil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoximetil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoilpiridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxicarbonil)piridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoxicarbonil)piridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoximetil)piridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-(metoximetil)piridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoilpiridin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-4-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(piridin-4-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxipirazin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-metoxipirazin-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-carbamoilfenil)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-4-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-5-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-5-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(tiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metiltiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carboniloxi)piperidin-1-il)tiazole-5-carboxilato de metilo 2-(4-(4-ciclobutilpiperazin-1-carboniloxi)piperidin-1-il)tiazole-5-carboxilato de metilo 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoiltiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(hidroximetil)tiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-metiltiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-metiltiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carboniloxi)piperidin-1-il)tiazole-4-carboxilato de metilo 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(4-carbamoiltiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 2-(4-(4-ciclobutilpiperazin-1-carboniloxi)piperidin-1-il)tiazole-4-carboxilato de metilo 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-ilo;
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4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-morfolino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-morfolino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-carbamoilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-carbamoilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-cianopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (R)-1-(5-cianopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (S)-1-(5-cianopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(6-carbamoilpiridin-3-il)pirrolidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (R)-1-(6-carbamoilpiridin-3-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de (S)-1-(6-carbamoilpiridin-3-il)pirrolidin-3-ilo; 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-carbamoilpiridin-2-il)azetidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-cianopiridin-2-il)azetidin-3-ilo;
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)azetidin-3-ilo; o las sales de estos compuestos.
8. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ilo; 4-ciclobutilpiperazin-1-carboxilato de 1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ilo; y 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 1-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ilo; o sales de estos compuestos.
9. Una composicion farmaceutica, la cual comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
10. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, y uno o mas agentes terapeuticamente activos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, para uso como un medicamento.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediado por receptores H3.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizado por una actividad anormal de los receptores H3.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9034874B2 (en) * 2012-07-20 2015-05-19 Novartis Ag Carbamate/urea derivatives
KR20220013017A (ko) 2014-01-06 2022-02-04 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 글루타미나제 저해제
EP3391886A1 (en) 2017-04-19 2018-10-24 Novartis AG The use of a h3r inverse agonist for the treatment of shift work disorder
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
CN109666020A (zh) * 2018-12-20 2019-04-23 苏州麦迪耐斯医药科技有限公司 一种新型化合物及其制备方法和应用
CN111057045A (zh) * 2019-12-18 2020-04-24 安徽红杉生物医药科技有限公司 Hcv ns3/4a蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
WO2024107961A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 Dri Biosciences Corporation Compositions and methods of treating neurological conditions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513135A (en) * 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US5124457A (en) 1986-05-21 1992-06-23 Abbott Laboratories Phencyclidine and phencyclidine metabolites assay, tracers, immunogens and antibodies
JPH06316522A (ja) * 1993-03-09 1994-11-15 Takeda Chem Ind Ltd 細胞接着阻害剤
TW301607B (es) * 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CN1298715C (zh) 2001-03-13 2007-02-07 先灵公司 作为组胺h3拮抗剂的非咪唑化合物
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
TW200503713A (en) 2003-04-23 2005-02-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
CA2606004A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
JP2009514846A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ファイザー・リミテッド テトラヒドロナフチリジン誘導体
EP1970373A1 (en) * 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
EP2527340B1 (en) 2010-01-22 2016-08-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
US9034874B2 (en) 2012-07-20 2015-05-19 Novartis Ag Carbamate/urea derivatives

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