CN111057045A - Hcv ns3/4a蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用 - Google Patents

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高仰哲
吴法浩
李钢
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用，其中合成方法包括：以2,3‑二氯‑6‑甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐为初始原料进行反应；以及萃取、干燥、过滤，得到所述(4R)‑4‑[(3‑氯‑7‑甲氧基‑2‑喹喔啉基)氧基]‑L‑脯氨酸甲酯甲烷磺酸；本发明通过选用2,3‑二氯‑6‑甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐做初始原料，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成(4R)‑4‑[(3‑氯‑7‑甲氧基‑2‑喹喔啉基)氧基]‑L‑脯氨酸甲酯甲烷磺酸，通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率；最终产物纯度高达99%，收率可达90%以上，有利于工业化生产。

Description

HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用。
背景技术
丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，是严重的健康问题。HCV感染在相当大量的感染个体中引起慢性肝病，如肝硬变和肝细胞癌。几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶,包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA依赖的RNA聚合酶(NS5B)。
2014年4月11日讯/生物谷BIOON/--默沙东(Merck&Co)4月10日公布了公布了MK-5172(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+MK-8742(NS5A抑制剂)治疗HIV和基因1型HCV。
MK-5172和MK-8742均属于非常有前途的新一类抗病毒药物。MK-5172是一种实验性HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，MK-8742则是一种实验性HCV NS5A复制复合体抑制剂。此前，FDA于2013年10月授予MK-5172/MK-8742全口服方案突破性疗法认定。
本发明所涉及的产物4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸正是MK-5172的重要中间体，目前现有的路线在CN103874414A中是通过2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和BOC-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯反应，但是该路线反应步骤繁琐，反应时间较长，不利于工业化生产。
Figure BDA0002323887840000011
发明内容
本发明的目的是提供一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的合成方法，包括：以2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐为初始原料进行反应；以及萃取、干燥、过滤，得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。
进一步，所述反应包括：将2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入三乙胺和THF，然后加入DCC和HOBT作为缩合剂，并升温到25-30℃进行反应，得到反应物。
进一步，反应的反应式为：
Figure BDA0002323887840000021
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与羟脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比值为1:1.05-1.2。
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与三乙胺摩尔比值为1:1.05-1.2。
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与DCC、HOBT的摩尔比值1:1.1-1.25:1.1-1.25。
进一步，所述萃取包括：在反应物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，得到萃取物。
进一步，所述干燥包括：对得到的萃取物用无水硫酸钠进行干燥，得到干燥物。
进一步，所述过滤包括：在得到的干燥物中加入甲磺酸进行常温反应，反应结束后降温结晶；以及过滤结晶得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与甲磺酸摩尔比值为1:1.15-1.3。
又一方面，本发明还提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸，所述4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的结构式为：
Figure BDA0002323887840000031
第三方面，本发明还提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸作为合成HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体的应用。
本发明的有益效果是，本发明的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用通过选用2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐做初始原料，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸，通过控制反应的反应条件(如反应条件、反应物加入时间、反应温度等)可以有效提高反应速率，缩短反应时间；通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率。因此，本合成方法具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物化学纯度高、收率高等优点，尤其是最终产物纯度高达99％，收率可达90％以上，有利于工业化生产，有较好的工业前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1所示，本实施例1提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的合成方法，包括：步骤S1，以2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐为初始原料进行反应；以及步骤S2，萃取、干燥、过滤，得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。
具体的，本实施例1通过选用2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐做初始原料，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸，通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率；最终产物纯度高达99％，收率可达90％以上，有利于工业化生产。
作为反应的一种可选的实施方式。
所述反应包括：将2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入三乙胺和THF(四氢呋喃)，然后加入DCC(二环己基碳二亚胺)和HOBT(1-羟基苯并三唑)作为缩合剂，并升温到25-30℃进行反应，得到反应物。
进一步，反应的反应式为：
Figure BDA0002323887840000051
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与羟脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比值为1:1.05-1.2。
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与三乙胺摩尔比值为1:1.05-1.2。
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与DCC、HOBT的摩尔比值1:1.1-1.25:1.1-1.25。
进一步，所述萃取包括：在反应物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，得到萃取物。
进一步，所述干燥包括：对得到的萃取物用无水硫酸钠进行干燥，得到干燥物。
进一步，所述过滤包括：在得到的干燥物中加入甲磺酸进行常温反应，反应结束后降温结晶；以及过滤结晶得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。
进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与甲磺酸摩尔比值为1:1.15-1.3。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸，所述4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的结构式为：
Figure BDA0002323887840000061
关于4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸作为合成HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体的应用。
关于4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的组分含量及具体实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
本实施例4列举了四组实验，对四组实验合成的产物4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的纯度和收率的影响因素进行了探究，如表1所示。
表1组分含量及产物收率
Figure BDA0002323887840000062
Figure BDA0002323887840000071
组1
(1)将50g2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和41.5g羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入23.1g三乙胺和250mlTHF，然后加入49.5gDCC和32.4gHOBT升温到25-30℃反应15h，HPLC中控，原料小于1％，得到反应物。
(2)反应结束后向反应物中加入250ml水，用乙酸乙酯萃取产品50ml*3次，萃取结束后，乙酸乙酯层用80g无水硫酸钠干燥1h，过滤掉固体，滤液加入24.1g甲磺酸，在20-30℃条件下反应10h，反应结束后降温到0-10℃，结晶1h，过滤得到4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸88.2g，纯度99.1％，收率90.3％。
组2
(1)将50g2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉43.6g羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入24.3g三乙胺和250mlTHF，然后加入51.8gDCC和34gHOBT升温到25-30℃反应15h，HPLC中控，原料小于1％，得到反应物。
(2)反应结束后向反应物中加入250ml水，用乙酸乙酯萃取产品50ml*3次，萃取结束后，乙酸乙酯层用80g无水硫酸钠干燥1h，过滤掉固体，滤液加入25.1g甲磺酸，在20-30℃条件下反应10h，反应结束后降温到0-10℃，结晶1h，过滤得到4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸90.4g，纯度99.4％，收率92.5％。
组3
(1)将50g2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉45.6g羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入25.4g三乙胺和250mlTHF，然后加入54gDCC和35.4gHOBT升温到25-30℃反应15h，HPLC中控，原料小于1％，得到反应物。
(2)反应结束后向反应物中加入250ml水，用乙酸乙酯萃取产品50ml*3次，萃取结束后，乙酸乙酯层用80g无水硫酸钠干燥1h，过滤掉固体，滤液加入26.2g甲磺酸，在20-30℃条件下反应10h，反应结束后降温到0-10℃，结晶1h，过滤得到4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸91.6g，纯度99.6％，收率93.7％。
组4
(1)将50g2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉47.6g羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入26.5g三乙胺和250mlTHF，然后加入56.2gDCC和36.8gHOBT升温到25-30℃反应15h，HPLC中控，原料小于1％，得到反应物。
(2)反应结束后向反应物中加入250ml水，用乙酸乙酯萃取产品50ml*3次，萃取结束后，乙酸乙酯层用80g无水硫酸钠干燥1h，过滤掉固体，滤液加入27.2g甲磺酸，在20-30℃条件下反应10h，反应结束后降温到0-10℃，结晶1h，过滤得到4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸92.3g，纯度99.5％，收率94.5％。
综上所述，本发明的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用通过选用2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐做初始原料，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸，通过控制反应的反应条件(如反应条件、反应物加入时间、反应温度等)可以有效提高反应速率，缩短反应时间；通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率。因此，本合成方法具有原料廉价易得、副产物易处理、反应时间短、产物化学纯度高、收率高等优点，尤其是最终产物纯度高达99％，收率可达90％以上，有利于工业化生产，有较好的工业前景。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (12)

1.一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的合成方法，其特征在于，包括：
以2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐为初始原料进行反应；以及
萃取、干燥、过滤，得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述反应包括：
将2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入三乙胺和THF，然后加入DCC和HOBT作为缩合剂，并升温到25-30℃进行反应，得到反应物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
反应的反应式为：
Figure FDA0002323887830000011
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与羟脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比值为1:1.05-1.2。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与三乙胺摩尔比值为1:1.05-1.2。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与DCC、HOBT的摩尔比值1:1.1-1.25:1.1-1.25。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
所述萃取包括：
在反应物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，得到萃取物。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，
所述干燥包括：
对得到的萃取物用无水硫酸钠进行干燥，得到干燥物。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，
所述过滤包括：
在得到的干燥物中加入甲磺酸进行常温反应，反应结束后降温结晶；以及
过滤结晶得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，
2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与甲磺酸摩尔比值为1:1.15-1.3。
11.一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸，其特征在于，
所述4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的结构式为：
Figure FDA0002323887830000021
12.一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸作为合成HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体的应用。
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