CN104004052A - 氮杂多肽类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药工程技术领域的氮杂多肽类化合物及其制备方法，所述氮杂多肽类化合物如式Ⅰ所示：
Description
技术领域
本发明属于医药工程技术领域，具体涉及一种氮杂多肽类化合物及其制备方法。
背景技术
氮杂多肽类化合物是一种对血吸虫和曼氏血吸虫中天冬酰胺酰肽链内切酶(豆荚蛋白)有很好抑制活性的化合物，发展豆荚蛋白抑制剂是开发治疗血吸虫病新药的一条可能途径。已报道的N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼(Cbz-Ala-Ala-AAsn-CH＝CH-COOEt)的cLogP值仅为-1.09，而理想的具有体内活性的药物的cLogP值在1到3之间较好。此外，氮杂多肽类化合物的结构衍生化还有待进一步丰富，这样氮杂多肽类化合物发展成为新药的概率才会更高。目前氮杂多肽类化合物的制备方法存在着总收率低、使用了剧毒试剂、进一步结构衍生化较困难等缺点，这制约着氮杂多肽类化合物的进一步发展。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种氮杂多肽类化合物及其制备方法。本发明以新颖、绿色、高效的方法得到了氮杂多肽类化合物，避免了传统方法有毒试剂氰化钠的使用，总收率由文献方法8％提高到40％，以此方法能够高效的合成结构多样化的氮杂多肽类化合物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一种氮杂多肽类化合物，所述氮杂多肽类化合物如式Ⅰ所示：
其中(a)当K为丙氨酸时:
R1为乙氧基，则R2为甲胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基；
R1为苄氧胺基，则R2为甲胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基；
R1为苯乙氧基，则R2为NH2、甲胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基；
R1为氯乙氧基，则R2为NH2；
R1为三氟乙氧基，则R2为NH2、或四氢吡咯基；
R1为二苄胺基，则R2为甲胺基、叔丁胺基、异丁胺基、或四氢吡咯基。
(b)当K为脯氨酸时:
R1为苄氧基，则R2为NH2、甲胺基、炔丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、苄胺基、2，4-二氟苯胺基、四氢吡咯基、或萘胺基；
R1为苯乙氧基，则R2为NH2、叔丁胺基、异丁胺基、甲胺基、或四氢吡咯基；
R1为氯乙氧基，则R2为NH2；
R1为二苄胺基，则R2为NH2、甲胺基、异丁胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基。
第二方面，本发明涉及一种制备前述氮杂多肽类化合物的方法，包括如下步骤：
步骤1，在DMF存在的条件下，取Cbz-Ala-Ala-NH-NH2或Cbz-Ala-Pro-NH-NH2，以及溴乙酸叔丁酯、三乙胺，进行反应；
步骤2，在DMF存在的条件下，取Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOtBu或Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2COOtBu，以及氯甲酸异丁酯、N-甲基吗啉、富马酸单酯，进行反应；
步骤3，取K为丙氨酸或者脯氨酸，在三氟乙酸中脱去叔丁基，再通过DIC/HOBT缩合法或IBCF/NMM法和多种胺反应，得到如式Ⅰ所示氮杂多肽类化合物。
优选地，步骤1中，所述Cbz-Ala-Ala-NH-NH2或Cbz-Ala-Pro-NH-NH2与溴乙酸叔丁酯、三乙胺的摩尔比为1：1.1：1.1。
优选地，步骤1中，所述反应的温度为20-40℃。
优选地，步骤2中，所述Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOtBu或Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2COOtBu与氯甲酸异丁酯、N-甲基吗啉、富马酸单酯的摩尔比为1：2：2：2。
优选地，步骤3中的与步骤2中的Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOtBu或Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2COOtBu的摩尔比为1：1。
第三方面，本发明涉及一种氮杂多肽类化合物，所述化合物的结构式如式Ⅱ所示：
其中R为
第四方面，本发明涉及一种前述氮杂多肽类化合物在用于抑制肿瘤细胞生物活性药物中的用途。
优选地，所述用途为在制备用于抑制Legumain生物活性的药物中的用途。
本发明具有如下的有益效果：本发明以新颖、绿色、高效的方法得到了氮杂多肽类化合物，避免了传统方法有毒试剂氰化钠的使用。总收率有很大改进，以N-苄氧羰酰丙氨酰丙氨酰肼为起始原料，和溴乙酸叔丁酯反应(收率60％)，随后和富马酸单乙酯反应(收率84％)，最后在三氟乙酸中脱去叔丁基，再和氨水缩合(收率80％)得到N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼，反应总收率由文献方法8％提高到40％，以此方法能够高效的合成结构多样化的氮杂多肽类化合物。具体合成方法为：以苄氧羰酰多肽酰肼为原料，与溴乙酸叔丁脂反应后，再和富马酸单酯缩合，然后在三氟乙酸中脱去叔丁基，最后与多种胺缩合得到目标化合物。本发明的氮杂多肽类化合物具有抑制肿瘤细胞生物活性的作用。
具体实施方案
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
向10g丙氨酸中加入120mL甲醇，降温至-10℃，缓慢滴加9.8mL二氯亚枫，滴加过程中内温控制在10℃以下，滴加完毕体系缓慢升至室温反应，6h后，将反应液浓缩得粗品16.4g白色固体，收率100％，不需纯化进行下一步反应。
实施例2
苄氧羰酰丙氨酰丙氨酸甲酯的制备
8.0g苄氧羰酰丙氨酸、4.5g二异丙基碳二亚胺及4.8g1-羟基苯并三唑溶于150mL二氯甲烷，室温搅拌30min。另取丙氨酸甲酯盐酸盐5.0g，加入10.9g三乙胺，以150mL二氯甲烷溶解后，将两部分反应液合并后，室温搅拌12h后，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水及饱和食盐水洗有机层，浓缩反应液，以PE/EA1:1柱色谱得到9.53g白色固体，收率86％。
实施例3
N-苄氧羰酰丙氨酰丙氨酰肼的制备
9.53g苄氧羰酰丙氨酰丙氨酸甲酯溶于120mL甲醇溶解后，加入12mL85％水合肼，室温反应3h后，将反应液浓缩，加入60mL无水乙醇，室温搅拌30min后，滤出白色固体，用无水乙醇洗涤白色固体3次，再用乙醚洗3次，得到7.10g白色固体，收率74％。
实施例4
Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOt-Bu的制备
5.4g苄氧羰酰丙氨酰丙氨酰肼、2.42g碳酸钾及3.42g溴乙酸叔丁酯溶于100mLDMF中，70℃反应1.5h，冷却至室温加100mL水至反应液中，再加入300mL乙酸乙酯，水洗5次后再用饱和食盐水洗1次，将有机层旋干后，EA/PE2:1柱色谱得到4.3g白色固体，收率60％。
实施例5
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备
339mg富马酸单乙酯溶于DMF溶液，依次加入263μL N-甲基吗啉和300μL氯甲酸异丁酯，室温反应30min后，加入500mg Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOt-Bu，室温反应12h后，加入30mL水，再加入100mL乙酸乙酯，水洗5次后，再用饱和食盐水洗1次，以无水硫酸钠干燥，浓缩后以PE/EA＝1:1柱色谱分离纯化得到544mg白色固体，收率84％。
实施例6
富马酸单乙酯的制备
向10g马来酸酐中加入4.6g无水乙醇，60℃反应2.5h后，加入300mg三氯化铝，升温至90℃，2.5h后，加入20mL甲苯，趁热过滤后滤液冷却至有大量固体析出，过滤并用PE/EA＝10/1洗涤得到7.8g白色固体，收率53％。
实施例7
富马酸单氯乙酯的制备，参照实施例6，收率48％。
实施例8
富马酸单三氟乙酯的制备，参照实施例6，收率15％。
实施例9
富马酸单苄酯的制备，参照实施例6，收率51％。
实施例10
富马酸单苯乙酯的制备，参照实施例6，收率52％。
实施例11
二苄胺羰酰丙烯酸乙酯的制备
1摩尔当量富马酸单乙酯的二氯乙烷溶液中加入1摩尔当量的氮甲基吗啉和1摩尔当量的氯甲酸乙酯，30min后，加入1摩尔当量的二苄胺，室温反应3h后，反应液以水洗3次，饱和食盐水洗1次，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后以PE/EA＝15:1柱色谱分离纯化得到二苄胺酰丙烯酸乙酯，收率84％。
实施例12
二苄胺羰酰丙烯酸的制备
向2.0g二苄胺羰酰丙烯酸乙酯的乙醇溶液中缓慢加入1.15摩尔当量的氢氧化钾，30min后升温至40℃，反应3h后，浓缩反应液，加入10mL水后以二氯甲烷萃取2次。水层用盐酸调PH至1，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃取液以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.10g白色固体，收率60％。
实施例13
N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备
向2.03g富马酸单乙酯的DMF溶液中依次加入1.58mL N-甲基吗啉和1.8mL氯甲酸异丁酯，30min后加入3g Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOt-Bu，室温反应6h后，加入30mL水，以200mL乙酸乙酯萃取，有机层分别用水洗和饱和食盐水洗1次，浓缩后以PE/EA＝1:1柱色谱分离得到白色固体3.39g，收率84％。
实施例14
N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率77％。
实施例15
N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-氯乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率51％。
实施例16
N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-三氟乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率65％。
实施例17
N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率78％。
实施例18
N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率77％。
实施例19
N2-(N-苄氧基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率82％。
实施例20
N2-(N-苄氧基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照例13，收率75％。
实施例21
N2-(N-苄氧基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率74％。
实施例22
N2-(N-苄氧基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-氯乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率55％。
实施例23
N2-(N-苄氧基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的制备：参照实施例13，收率72％。
实施例24
脯氨酸甲酯的制备:参照实施例1，收率100％。
实施例25
苄氧羰酰丙氨酰脯氨酸甲酯的制备:参照实施例2，收率70％。
实施例26
苄氧羰酰丙氨酰脯氨酰肼的制备:参照实施例3，收率71％。
实施例27
Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2-COO-tBu的制备
1摩尔当量的苄氧羰酰丙氨酰脯氨酰肼、1.1摩尔当量的溴乙酸叔丁酯和1.1摩尔当量的三乙胺溶于DMF中，反应24h后，加入水，再加入乙酸水乙酯萃取产物，水洗5次后，再用饱和食盐水洗1次，浓缩后PE/EA＝1:2柱色谱分离纯化得到白色固体，收率33％。
实施例28
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的制备：
用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液溶解N2-(N-苄氧基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼后，40℃反应1h。旋去溶剂后，加入乙醇，旋去溶剂，如此反复三次，得到Cbz-Ala-Ala-AAsp-CH＝CH-COOEt中间体。再向一摩尔当量的Cbz-Ala-Ala-AAsp-CH＝CH-COOEt的乙腈溶液中依次加入一摩尔当量的氯甲酸异丁酯和一摩尔当量的N-甲基吗啉，30min后加入二倍当量的氨水，室温反应2h，将反应液旋去，EA/ME＝30:1柱色谱分离得到白色固体，收率80％。1H NMR和已报道数据一致。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15-1.24(m,9H,CH3),3.30(m,2H,NCH2CO),4.05(m,1H,α-H),4.1-4.2(q,2H,CH2CH3),4.26(m,1H,α-H),5.05(m,2H,Cbz),6.58(d,1H,CH＝CH),7.1-7.2(m,2H,NH and CH＝CH),7.22-7.4(m,5H,Ph),7.50(s,1H,NH),8.14(d,1H,NH),10.75(s,1H,NH)。
实施例29
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-甲胺羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率71％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.21(t,3H,CH3),1.32(d,3H,CH3),1.38(d,3H,CH3),2.72(d,3H,CH3),4.00(m,1H,α-H),4.15(q,2H,Et),4.21(s,2H,N-CH2CO),4.47(m,1H,α-H),5.02(m,2H,Cbz),5.96(s,1H,NH),6.80(d,1H,CH＝CH),7.15-7.40(m,7H,CH＝CH and NH and Ph),7.25-7.32(m,6H,NH and Ph),7.80(s,1H,NH),10.21(s,1H,NH).
实施例30
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率43％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.86(t,3H,CH3),1.22-1.48(m,13H,CH3and CH2),3.19(m,2H,NHCH2),4.20(m,5H,OCH2CH3andNCH2CO andα-H),4.51(m,1H,α-H),5.05(m,2H,Cbz),5.85(s,1H,NH),6.70(d,1H,CH＝CH),7.10-7.50(m,7H,NH and CH＝CH and Ph),7.75(s,1H,Ph),8.00(s,1H,NH),10.10(s,1H,NH)。
实施例31
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-异丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率42％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.81(d,6H,CH3),1.22-1.40(m,9H,CH3),1.7(m,1H,CH2CH(CH3)2),2.98(t,2H,NCH2),4.10–4.25(m,5H,OCH2CH3and NCH2CO andα-H),4.50(m,1H,α-H),5.03(m,2H,Cbz),6.00(d,1H,NH),6.78(d,1H,CH＝CH),7.15-7.30(m,7H,NH and CH＝CH and Ph),7.52(s,1H,NH),10.06(s,1H,NH)。
实施例32
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-甲胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼(Cbz-Ala-Ala-NH-N(CH2CONHCH3)-CO-CH＝CH-COOCH2Ph)的合成：见实施例28，收率77％。1H NMR(DMSO6,400MHz)δ:1.15(m,6H,CH3),2.55(m,3H,NHCH3),3.30(s,2H,NCH2CO),4.05(m,1H,α-H),4.21(m,1H,α-H),4.99(m,2H,Cbz),5.19(m,2H,Bzl),6.61(d,1H,CH＝CH),7.10-7.45(m,12H,NH and CH＝CH and Ph),7.95(s,1H,NH),8.11(s,1H,NH),10.79(s,1H,NH)。
实施例33
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼(Cbz-Ala-Ala-NH-N(CH2CONH-nBu)-CO-CH＝CH-COOCH2Ph)的合成：见实施例28，收率48％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.82(t,3H,CH3),1.20-1.42(m,10H,CH2andCH3),3.14(m,2H,NH-n-bu),4.20(m,3H,α-H and NCH2CO),4.47(m,1H,α-H),5.05(m,2H,Cbz),5.14(s,2H,Bzl),5.99(s,1H,NH),6.85(d,1H,CH＝CH),7.15-7.32(m,12H,Ph and NH and CH＝CH),7.55(s,1H,NH),10.13(s,1H,NH)。
实施例34
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率26％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25-1.40(m,15H,CH3),4.22(m,3H,NCH2CO andα-H),4.49(m,1H,α-H),5.05(m,2H,Cbz),5.15(m,2H,Bzl),5.80(s,1H,NH),6.84(d,1H,CH＝CH),7.10(s,1H,NH),7.20-7.35(m,11H,Ph and CH＝CH),7.70(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH)。
实施例35
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-异丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：参照实施例一，收率42％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.81(d,6H,CH3),1.31(m,6H,CH3),1.70(m,1H,CH(CH3)2),3.00(m,2H,N-isoBu),4.16(m,3H,NCH2CO andα-H),4.45(m,1H,α-H),5.03(m,2H,Cbz),5.15(s,2H,Bzl),5.85(d,1H,NH),6.85(d,1H,CH＝CH),7.10-7.35(m,12H,Ph and CH＝CH and NH),7.52(s,1H,NH),10.05(s,1H,NH)。
实施例36
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-甲胺羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率69％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.12(d,3H,CH3),1.20(d,3H,CH3),2.57(d,3H,NHCH3),2.90(t,2H,EtPh),3.31(s,2H,NCH2CO),4.02(m,1H,α-H),4.25(m,1H,α-H),4.31(t,2H,EtPh),4.97(m,2H,Cbz),6.55(d,1H,COCH＝CH-COOEtPh),7.10-7.34(m,11H,COCH＝CH-COOBzland Ph),7.37(d,1H,NH),7.96(d,1H,NH),8.11(d,1H,NH),10.87(s,1H,NH).
实施例37
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液溶解N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁氧羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼后，40℃反应1h。旋去溶剂后，加入乙醇，旋去溶剂，如此反复三次。再依次加入1.5倍当量的氮甲基吗啉和氯甲酸异丁酯，30min后加入两倍当量的氨水，室温反应2h后，旋去溶剂，EA/ME＝30:1柱色谱分离得到白色固体，收率72％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15(d,3H,CH3),1.20(d,3H,CH3),2.90(t,2H,EtPh),3.31(d,2H,NCH2CONH2),4.03(m,1H,α-H),4.27(m,1H,α-H),4.31(t,2H,EtPh),4.97(m,2H,Cbz),6.55(d,1H,COCH＝CH-COOEtPh),7.10-7.35(m,11H,COCH＝CH-COOBzl and Ph),7.37(d,1H,NH),7.50(s,1H,NH),8.13(d,1H,NH),10.75(s,1H,NH)。
实施例38
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率50％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15-1.21(m,15H,CH3),2.90(t,2H,EtPh),3.31(s,2H,NCH2CO),4.06(m,1H,α-H),4.25(m,1H,α-H),4.31(t,2H,EtPh),4.97(m,2H,Cbz),6.56(d,1H,COCH＝CH-COOEtPh),7.10-7.34(m,11H,COCH＝CH-COOEtPh and Ph),7.37(d,1H,NH),7.65(s,1H,NH),8.11(d,1H,NH),10.80(s,1H,NH).
实施例39
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-氯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率75％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15(d,3H,CH3),1.22(d,3H,CH3),3.31(s,2H,NCH2C O),3.82(t,2H,EtCl),4.03(m,1H,α-H),4.25(m,1H,α-H),4.38(t,2H,EtCl),4.97(m,2H,Cbz),6.60(d,1H,CH＝CH,7.15-7.35(m,7H,CH＝CH and NH and Ph),7.50(s,1H,NH),8.13(d,1H,NH),10.78s,1H,NH).
实施例40
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-三氟乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率74％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.27(d,3H,CH3),1.33(d,3H,CH3),3.31(s,2H,NCH2CO),4.20(m,2H,α-H),4.25(m,1H,α-H),4.40-4.50(m,4H,CH2CF3and NCH2CO),5.02(m,2H,Cbz),5.95(s,1H,NH),6.57(s,1H,NH),6.80(d,1H,CH＝CH),7.20-7.30(m,7H,CH＝CH and NH and Ph),10.20(s,1H,NH).
实施例41
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率71％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.17(d,3H,CH3),1.25(d,3H,CH3),3.31(s,2H,NCH2CONH2),4.06(m,1H,α-H),4.30(m,1H,α-H),4.54(s,2H,bzl),4.61(s,2H,bzl),4.99(m,2H,Cbz),7.10-7.35(m,17H,COCH＝CH-COOBzl and Ph),7.37(d,1H,NH),7.48(s,1H,NH),8.14(s,1H,NH),10.72(s,1H,NH).
实施例42
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-叔丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率51％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.10-1.30(m,15H,CH3),3.30(s,2H,NCH2CO),4.06(m,1H,α-H),4.30(m,1H,α-H),4.53(s,2H,bzl),4.61(s,2H,bzl),4.99(m,2H,Cbz),7.10-7.35(m,18H,CH＝CH and Ph and NH),7.67(s,1H,NH),8.12(d,1H,NH),10.80(s,1H,NH).
实施例43
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-异丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率53％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.81(d,6H,iso-Bu),1.25-1.32(m,6H,CH3),1.65(m,1H,iso-Bu),2.89(m,2H,NH-iso-Bu),3.30(s,2H,NCH2CO),4.06(m,1H,α-H),4.31(m,1H,α-H),4.56(s,2H,bzl),4.64(s,2H,bzl),4.99(m,2H,Cbz),7.15-7.42(m,18H,CH＝CH and Phand NH),8.04(m,1H,NH),8.20(d,1H,NH),10.80(s,1H,NH).
实施例44
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率72％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.21(d,3H,CH3),1.80-2.08(m,4H,CH2),3.50-3.70(m,2H,α-H),4.50(m,4H,NCH2COand Pro),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),6.80(d,1H,CH＝CH),7.25-7.40(d,11H,CH＝CHand Ph),7.74(s,1H,NH),10.30(s,1H,NH)。
实施例45
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-甲胺羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率30％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.30(m,6H,CH3),1.90-2.20(m,4H,CH2),2.70(s,3H,NHMe),3.60-3.75(m,2H,α-H),4.15-4.25(m,4H,CH2and NCH2),4.55(m,2H,NCH2),4.96-5.15(m,2H,Cbz),6.05(d,1H,NH),6.80-6.86(d,1H,CH＝CH),7.05-7.20(m,6H,CH＝CH and Ph),10.20(s,1H,NH)。
实施例46
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率45％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.90(t,3H,CH3),1.25(m,7H,CH2and CH3),1.80-2.08(m,4H,CH2),3.20(m,2H,NHCH2),3.50-3.70(m,2H,α-H),4.10-4.50(m,4H,CH2and NCH2CO),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),6.00(d,1H,NH),6.89(d,1H,CH＝CH),7.20-7.40(m,12H,CH＝CH and NH and Ph),7.55(s,1H,NH),10.30(s,1H,NH)。
实施例47
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-异丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率47％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.86(d,6H,CH3),1.28(t,3H,Et),1.32(d,3H,Me),1.73(m,1H,iso-Bu),1.90-2.20(m,4H,CH2),3.03(m,2H,iso-Bu),3.62-3.75(m,2H,α-H),4.10-4.40(m,4H,Et and NCH2),4.56(m,2H,NCH2),5.00-5.15(m,2H,Cbz),6.00(s,1H,NH),6.82(d,1H,CH＝CH),7.17-7.37(m,6H,CH＝CH and Ph),7.62(s,1H,NH),10.29(s,1H,NH)。
实施例48
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率33％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.30(s,12H,CH3),1.90-2.20(m,4H,CH2),3.50-3.70(m,2H,α-H),4.00(m,2H,NCH2),4.50(m,2H,NCH2CO),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),6.00(d,1H,NH),6.85(d,1H,CH＝CH),7.20-7.40(d,11H,CH＝CH and Ph),10.30(s,1H,NH)。
实施例49
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-四氢吡咯羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率37％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.30d,3H,CH3),1.75-2.20(m,8H,NCH2CH2and CH2),3.40(m,6H,NCH2),3.50-3.70(m,2H,α-H),4.50(m,2H,CH2),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),5.85(d,1H,NH),6.85(d,1H,CH＝CH),7.25-7.40(m,11H,CH＝CH and Ph),9.69(s,1H,NH)。
实施例50
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-炔丙胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率43％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.25(d,3H,CH3),1.90-2.20(m,4H,CH2),2.50(s,1H,NHCH2C≡CH),3.50-3.70(m,2H,α-H),4.30-4.50(m,4H,CH2and NCH2),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),5.95(d,1H,NH),6.75(t,2H,NHCH2C≡CH),6.90(d,1H,CH＝CH),7.25-7.40(m,11H,CH＝CH and Ph),7.98(m,1H,NH),9.30(s,1H,NH),10,12(s,1H,NH)。
实施例51
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-苄胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率46％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.22(d,3H,CH3),1.90-2.03(m,4H,CH2),3.45-3.65(m,2H,α-H),4.20-4.50(m,6H,PhCH2and NCH2),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),5.98(d,1H,NH),6.83(d,1H,CH＝CH),7.15-7.40(m,16H,CH＝CH and Ph),8.00(m,1H,NH),10.30(s,1H,NH)。
实施例52
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-2,4-二氟苯胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率42％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.25(m,3H,CH3),1.90-2.03(m,4H,CH2),3.45-3.65(m,2H,α-H),4.00(m,2H,N CH2),4.50(m,2H,NCH2),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),5.98(d,1H,NH),6.88(d,1H,CH＝CH),7.15-7.40(m,10H,CH＝CH and aryl and NH),7.81(m,1H,NH),10.19(s,1H,NH)。
实施例53
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-萘胺羰酰甲基-N1-反-(3-苄氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率66％。1H NMR(DMSO-D6,400MHz)δ:1.20(d,3H,CH3),1.90-2.15(m,4H,CH2),3.30(m,2H,NCH2CO),3.50-3.60(m,2H,α-H),4.30(m,2H,CH2),5.00-5.20(m,4H,COCH2Ph and Cbz),5.98(d,1H,NH),6.70(d,1H,CH＝CH),7.10-8.10(m,14H,CH＝CH and Ph and aryl and NH),10.15(s,1H,NH),10.99(s,1H,NH)。
实施例54
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-氯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率71％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.22(m,3H,CH3),1.90-2.20(m,4H,CH2CH2),3.60-3.80(m,4H,α-H and EtCl),4.30-4.70(m,H,NCH2CO and EtCl and proline),5.01(m,2H,Cbz),6.50(d,1H,NH),6.80(d,1H,CH＝CH),7.25-7.40(m,6H,CH＝CH and Ph),7.75(d,1H,NH),7.98(s,1H,NH),
实施例55
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率72％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.12(d,3H,CH3),1.70-2.10(m,4H,CH2),2.90(t,2H,EtPh),3.30(m,2H,NCH2CO),3.55-3.60(m,2H,α-H),4.30(m,4H,EtPh and NCH2),4.97(m,2H,Cbz),6.55(d,1H,NH),6.75(d,1H,CH＝CH),7.10-7.50(m,12H,CH＝CH and Ph and NH),7.90(s,1H,NH),10.80(m,1H,NH)。
实施例56
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率50％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.20-1.35(m,12H,CH3),1.95-2.25(m,4H,CH2),2.92(t,2H,EtPh),3.55-3.72(m,2H,α-H),4.00-4.20(m,2H,NCH2),4.33(t,2H,EtPh),4.52(m,2H,NCH2),5.05(m,2H,Cbz),5.82(s,1H,NH),6.70-6.95(m,2H,NH and CH＝CH),7.13-7.35(m,11H,CH＝CHand Ph),9.91(m,1H,NH)。
实施例57
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-氨羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率55％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15(d,3H,CH3),1.70-2.10(m,4H,CH2),3.30(m,2H,NCH2CO),3.55-3.65(m,2H,α-H),4.30(m,2H,NCH2),4.50-4.65(m,4H,N(Bzl)2),4.97(m,2H,Cbz),6.55(d,1H,NH),6.75(d,1H,CH＝CH),7.10-7.50(m,17H,CH＝CH and Ph and NH),7.69(m,1H,NH),7.90(s,1H,NH),10.71(m,1H,NH)。
实施例58
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-甲胺羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率61％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.30(d,3H,CH3),1.95-2.30(m,4H,CH2),2.71(d,3H,NHMe),3.66-3.72(m,2H,α-H),4.00-4.70(m,8H,N(Bzl)2and NCH2),5.02(m,2H,Cbz),6.02(s,1H,NH),7.08-7.45(m,18H,CH＝CH and Ph and NH),10.30(s,1H,NH)。
实施例59
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-异丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率46％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.83(d,6H,iso-Bu),1.30(d,3H,CH3),1.71(m,1H,iso-Bu),1.95-2.20(m,4H,CH2),3.02(m,2H,iso-Bu),3.66-3.74(m,2H,α-H),4.05-4.65(m,8H,Bzl and NCH2),5.05(m,2H,Cbz),6.08(s,1H,NH),7.10-7.45(m,17H,CH＝CH and Ph),7.60(m,1H,NH),7.90(s,1H,NH),10.32(m,1H,NH)。
实施例60
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰丙氨酰)-N1-甲胺羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例37，收率71％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.16(d,3H,CH3),1.24(m,3H,CH3),2.55(d,3H,CH3),3.30(s,2H,NCH2CO),4.05(m,1H,α-H),4.28(m,1H,α-H),4.54(s,2H,Bzl),4.62(s,2H,Bzl),4.97(m,2H,Cbz),7.10-7.40(m,18H,CH＝CH and Ph and NH),7.93(m,1H,NH),8.14(d,1H,NH),10.71(s,1H,NH)。
实施例61
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-叔丁胺羰酰甲基-N1-反-(3-二苄胺羰酰丙烯酰)肼的合成：见实施例28，收率20％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25(m,12H,CH3),1.95-2.15(m,4H,CH2),3.60-3.77(m,2H,α-H),4.00-4.60(m,8H,Bzl andNCH2),5.05(m,2H,Cbz),6.00(s,1H,NH),7.05-7.45(m,18H,CH＝CH and Phand NH),10.14(s,1H,NH)。
实施例62
(2S，3S)-3-(N2-(N-苄氧羰基丙氨基脯氨酰肼羰酰)环氧乙烷-2-羧酸乙酯的合成：将(2S,3S)-环氧琥珀酸单乙酯(110mg),二异丙基碳二亚胺(88mg,),1-羟基苯并三唑(93mg,)溶于二氯甲烷，再加Cbz-Ala-Pro-NHNH2(230mg)，室温搅拌10h后，旋去反应液，硅胶色谱柱纯化得到182mg白色固体，收率57％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.12-1.22(m,6H,CH3and CH2CH3),1.78-2.09(m,4H,CH2),3.53-3.58(m,2H,α-H),3.62(d,1H,epoxy),3.64(d,1H,epoxy),4.15(q,2H,CH2CH3),4,30(m,2H,proline),4.98(m,2H,Cbz),7.32(s,5H,Ph),7.41(d,1H,NH),10.07(d,1H,NH),10.58(d,1H,NH).
实施例63
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-反-(3-乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：参照实施例62，收率56％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.15(d,3H,CH3),1.21(t,3H,Et),1.78-2.10(m,4H,CH2),3.58(m,2H,α-H),4.15(q,2H,CH2CH3),4,31(m,2H,proline),4.98(m,2H,Cbz),6.62(d,1H,CH＝CH),7.00(d,1H,CH＝CH),7.32(m,5H,Ph),7.47(d,1H,NH),10.20(d,1H,NH),10.63(d,1H,NH).
实施例64
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-反-(3-苯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：参照实施例62，收率61％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.23(d,3H,CH3),1.78-2.10(m,4H,CH2CH2),2.81(t,2H,CH2CH2Ph),3.55(m,2H,α-H),4.31(m,4H,CH2CH2Phand proline),4.98(m,2H,Cbz),6.60(d,1H,CH＝CH),6.98(d,1H,CH＝CH),7.30(m,10H,Ph),7.48(d,1H,NH),10.20(s,1H,NH),10.66(s,1H,NH).
实施例65
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-反-(3-2’-氯乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：参照实施例62，收率51％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15(d,3H,CH3),1.80-2.10(m,4H,CH2CH2),3.58(m,2H,α-H),3.85(t,2H,CH2CH2Cl),4.26-4.42(m,4H,CH2CH2Cl and proline),4.98(m,2H,Cbz),6.65(d,1H,CH＝CH),7.05(d,1H,CH＝CH),7.31(m,5H,Ph),7.47(d,1H,NH),10.22(d,1H,NH),10.69(d,1H,NH).
实施例66
N2-(N-苄氧羰基丙氨酰脯氨酰)-N1-反-(3-三氟乙氧羰酰丙烯酰)肼的合成：参照实施例62，收率47％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.14(d,3H,CH3),1.80-2.10(m,4H,CH2CH2),3.56(m,2H,α-H),4.70(m,2H,proline),4.85(q,2H,CH2CF3),4.98(m,2H,Cbz),6.70(d,1H,CH＝CH),7.11(d,1H,CH＝CH),7.32(m,5H,Ph),7.47(d,1H,NH),10.27(d,1H,NH),10.75(d,1H,NH).
实施例67
为考察本发明新化合物的抗肿瘤活性，通过初步抗肿瘤药理试验进行肿瘤生长抑制活性评价。采用体外肿瘤细胞模型，MTT法进行活性筛选试验，(所涉及的试剂及材料均可通过公开渠道获得，这属于本领域的公知常识)试验操作步骤包括：
(1)细胞培养
人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人宫颈癌细胞Hela细胞、胃癌细胞Mgc80-3细胞、结肠癌细胞Hct116以及血管内皮细胞VEC使用含10％胎牛血清的1640或DMEM培养。
(2)药物配制
所有化合物现配现用，最高浓度为10mM，化合物以DMSO配制完后置于室温，供次使用。给药时再根据所需浓度，用DMSO进行逐步稀释。
(3)MTT法
取对数生长期的所需细胞，调整为适当浓度后种入96孔培养板，每板100μL(约5000个细胞)，并分别置于37℃、5％CO2的条件下孵育12h，给药前根据设定的终浓度，用DMSO对最高浓度药物进行稀释配制，再将配好的药物依次加入培养板孔内，每孔10μL，使其终浓度分别为100μM、75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度均设3个复孔。阴性对照为等体积培养基、同时设相应浓度的DMSO溶剂对照。并且将给药后的96孔板培养板分别置于37℃、5％CO2的条件下孵育48h。
采用MTT法：在96孔细胞培养板的每孔中加入20μL的5.0mg/mL MTT，并置于37℃、5％CO2的条件下孵育4h，然后吸去培养液，并在每孔加入100μL DMSO,使用酶标仪检测各孔A570值，计算抑制率，使用SPSS软件计算抑制浓度IC50值。
表1.氮杂多肽类化合物抗肿瘤生物活性测试
综上所述，本发明以新颖、绿色、高效的方法得到了氮杂多肽类化合物，避免了传统方法有毒试剂氰化钠的使用，总收率由文献方法8％提高到40％，以此方法能够高效的合成结构多样化的氮杂多肽类化合物。具体合成方法为：以苄氧羰酰多肽酰肼为原料，与溴乙酸叔丁脂反应后，再和富马酸单酯缩合，然后在三氟乙酸中脱去叔丁基，最后与多种胺缩合得到目标化合物，合成路线如下所示：
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.一种氮杂多肽类化合物，其特征在于，所述氮杂多肽类化合物如式Ⅰ所示：
其中(a)当K为丙氨酸时:
R1为乙氧基，则R2为甲胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基；
R1为苄氧胺基，则R2为甲胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基；
R1为苯乙氧基，则R2为NH2、甲胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基；
R1为氯乙氧基，则R2为NH2；
R1为三氟乙氧基，则R2为NH2、或四氢吡咯基；
R1为二苄胺基，则R2为甲胺基、叔丁胺基、异丁胺基、或四氢吡咯基。
(b)当K为脯氨酸时:
R1为苄氧基，则R2为NH2、甲胺基、炔丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、苄胺基、2，4-二氟苯胺基、四氢吡咯基、或萘胺基；
R1为苯乙氧基，则R2为NH2、叔丁胺基、异丁胺基、甲胺基、或四氢吡咯基；
R1为氯乙氧基，则R2为NH2；
R1为二苄胺基，则R2为NH2、甲胺基、异丁胺基、叔丁胺基、或四氢吡咯基。
2.一种制备权利要求1所述氮杂多肽类化合物的方法，特征在于，包括如下步骤：
步骤1，在DMF存在的条件下，取Cbz-Ala-Ala-NH-NH2或Cbz-Ala-Pro-NH-NH2，以及溴乙酸叔丁酯、三乙胺，进行反应；
步骤2，在DMF存在的条件下，取Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOtBu或Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2COOtBu，以及氯甲酸异丁酯、N-甲基吗啉、富马酸单酯，进行反应；
步骤3，取K为丙氨酸或者脯氨酸，在三氟乙酸中脱去叔丁基，再通过DIC/HOBT缩合法或IBCF/NMM法和多种胺反应，得到如式Ⅰ所示氮杂多肽类化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述Cbz-Ala-Ala-NH-NH2或Cbz-Ala-Pro-NH-NH2与溴乙酸叔丁酯、三乙胺的摩尔比为1：1.1：1.1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述反应的温度为20-40℃。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOtBu或Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2COOtBu与氯甲酸异丁酯、N-甲基吗啉、富马酸单酯的摩尔比为1：2：2：2。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的与步骤2中的Cbz-Ala-Ala-NH-NH-CH2COOtBu或Cbz-Ala-Pro-NH-NH-CH2COOtBu的摩尔比为1：1。
7.一种氮杂多肽类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式Ⅱ所示：
其中R为
8.一种如权利要求7所述的氮杂多肽类化合物在用于抑制肿瘤细胞生物活性药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述用途为在制备用于抑制Legumain生物活性的药物中的用途。
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