CN108821999A - 一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶n抑制剂及制备方法 - Google Patents

一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶n抑制剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及制备方法，其化学通式为：其中，R1为H、CH3或CH2CH(CH3)2；R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或CH(CH3)3；n＝0或1。利用取代苯甲酸、取代苯乙酸或取代肉桂酸与甘氨酸、R‑丙氨酸或R‑缬氨酸缩合得酰胺中间体。采用混合酸酐法，将酰胺中间体与氯甲酸异丁酯及盐酸羟胺反应生成氨基酸异羟肟酸终产物。该法反应条件温和，工艺路线短，原材料易得，生产成本低。

Description

一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。
背景技术
氨肽酶N作为锌离子依赖Ⅱ型糖蛋白，广泛分布在哺乳动物的各种细胞膜上和中枢神经系统中。氨肽酶N作为一种外切蛋白酶，与各种疾病关系密切，在关节炎、类风湿、胆结石和阿尔兹海默症等免疫和中枢神经系统中都有表达，在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞中高度表达。
氨肽酶N与肿瘤的关系为：①降解细胞外基质，促进原发肿瘤的生长侵袭，有利于肿瘤的转移：细胞外基质是由邻近细胞分泌组成的大分子复合物，在维持细胞连接的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用。细胞外基质的降解不仅有利于肿瘤细胞的侵袭转移，还能通过促进存在于细胞外基质的生长因子释放，增加其细胞生物利用度而促进肿瘤生长。②促进肿瘤细胞新生血管形成：研究表明，氨肽酶N是肿瘤新生血管的调节器，可以促进肿瘤新生血管的形成。血管生成是肿瘤细胞向外生长传播的关键步骤，氨肽酶N在新生血管内皮细胞和亚内皮细胞中特异表达，在血管生成中起重要作用，氨肽酶N表达可增强肿瘤细胞的侵袭力。③降解胸腺肽和白介素，降低机体免疫机能，加速肿瘤转移恶化：现已确定氨肽酶N能够降解白细胞介素-8、降低T细胞对其抗原的识别能力。由于氨肽酶N对胸腺肽、干扰素等免疫活性介质的降解而导致机体免疫系统功能降低，这也为肿瘤的生长提供了便利条件。此外，氨肽酶N还能促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡。
因此，抑制氨肽酶N的活性可以对肿瘤的侵袭和转移以及血管生成进行控制，达到抑制肿瘤侵袭与转移的目的。同时增强粒细胞的趋化性，提高机体的免疫力，是发现新型抗癌药物的有效策略。
发明内容
本发明的目的是提供一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂及合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明所述的一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂，其化学通式为：
其中，R1为H、CH3或CH2CH(CH3)2；R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或CH(CH3)3；n＝0或1。
本发明所述的一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂的制备方法，制备酰胺中间体的过程中，将取代苯甲酸、取代苯乙酸或取代肉桂酸与N-羟基琥珀酰亚胺在脱水剂二环己基碳二亚胺的作用下生成活性酯，再与甘氨酸、R-丙氨酸或R-缬氨酸缩合得酰胺中间体。目标化合物的合成采用的是混合酸酐法，将酰胺中间体与氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，混合酸酐再与盐酸羟胺反应生成氨基酸异羟肟酸终产物。具体的制备方法按如下步骤：
(1)中间体③、④的制备
在二氧六环溶液中，将取代苯甲酸、取代苯乙酸或取代肉桂酸与N-羟基丁二酰亚胺及二环己基碳二亚胺室温反应5-6小时，滤除沉淀，滤液加入甘氨酸、R-丙氨酸或R-缬氨酸及碳酸氢钠水溶液，升温至50℃，回流反应24-30小时。反应毕，加水稀释并滤除不溶物，滤液用乙酸乙酯洗涤，水相用浓盐酸调pH＝2-3，滤饼干燥后用甲醇重结晶得白色中间体产物。
所述的中间体③为：
所述的中间体④为：
(2)目标化合物⑤、⑥的制备
在0-5℃，于四氢呋喃中将中间体③或④与氯甲酸异丁酯反应5-10分钟，再加入盐酸羟胺，加毕室温搅拌1-2小时，反应毕减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、浓盐酸溶液洗涤，减压蒸除溶剂后用甲醇重结晶得白色目标化合物。
本发明目标化合物的合成路线如下：
其中：R1为H、CH3或CH2CH(CH3)2；R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或CH(CH3)3；n＝0或1。
本发明的优点是：反应条件温和，合成方法简单，反应迅速，容易得到较高纯度、高产率的目标化合物氨基酸异羟肟酸。合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例作进一步说明。
实施例1：目标化合物的制备(表1中化合物7a)。
(1)肉桂酰-D-丙氨酸④的制备。
将22.5mmol肉桂酸和24mmol N-羟基丁二酰亚胺溶于35ml无水二氧六环中，并加入含24mmol二环己基碳二亚胺的无水二氧六环溶液，室温下反应6小时，有白色沉淀生成，滤除沉淀，滤液缓慢加入含24mmol D-丙氨酸和24mmol碳酸氢钠的水溶液，有大量白色固体析出，升温至50℃，冷凝回流24小时。反应毕，蒸除绝大部分溶剂，剩余物加少量水溶解并滤除不溶物，水相用2mol/L浓盐酸调pH＝2，放置冰箱中过夜，析出白色沉淀，过滤干燥后用甲醇重结晶得白色产物。
(2)(R)-3-苯基-N-(1-甲基-2-羟氨基-2-羰基乙基)-丙烯酰胺(7a)的制备。
将4.5mmol中间体④溶于30ml无水四氢呋喃中，加入0.62ml(4.5mmol)三乙胺，冰浴冷却至0℃，边搅拌边缓慢滴加0.57ml(4.5mmol)氯甲酸异丁酯，加毕至同温搅拌5分钟。缓慢滴加溶有0.63g(9mmol)盐酸羟胺的甲醇溶液15ml，加毕室温搅拌1小时，TCL监测反应完全后，减压蒸除溶剂，得白色固体，加入适量的乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次30ml，1mol/L浓盐酸溶液洗涤三次，每次30ml，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，有白色固体析出，用甲醇重结晶得白色产物。产率：85.6％；熔点：151-153℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,OH),8.89(s,1H,NH),8.35(d,J＝7.9Hz,NH),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.46–7.41(d,2H),7.40(d,J＝3.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝15.8Hz,1H),4.36-4.31(m,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)；IR(KBr)，ν:3445,3152,2341,2029,1620,1400,1230,671cm-1；ESI-MS:m/z[M-H]-233.1。
实施例2：(R)-3-(2-氯苯基)-N-(1-甲基-2-羟氨基-2-羰基乙基)-丙烯酰胺(7c)的制备。
同法制备目标化合物7c，白色固体，产率：80.1％；熔点：150-152℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H,OH),8.89(s,1H,NH),8.33(d,J＝7.9Hz,NH),7.62(d,J＝5.6Hz,2H),7.42(d,J＝15.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝15.8Hz,1H),4.37-4.32(m,J＝7.1Hz,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)；IR(KBr)，ν:3152,3028,2341,1616,1400,1118,690cm-1；ESI-MS:m/z[M-H]-267.1。
实施例3：(R)-4-氟-N-(1-甲基-2-羟氨基-2-羰基乙基)-苯甲酰胺(8a)的制备。
同法制备目标化合物8a，白色固体，产率：76.6％；熔点：151-153℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝7.8Hz,NH),7.28(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),4.41-4.36(m,J＝7.1Hz,1H),3.44(s,1H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H).IR(KBr)，ν:3445,3174,2341,1631,1542,1400,1242,853cm-1；ESI-MS:m/z[M-H]-225.1。
实施例4：(R)-4-溴-N-(1-甲基-2-羟氨基-2-羰基乙基)-苯甲酰胺(8c)的制备。
同法制备目标化合物8c，淡黄色固体，产率：65.8％；熔点：166-168℃；[α]D 25＝+18°(c＝0.05,DMF)；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H,OH),8.83(s,1H,NH),8.62(d,J＝7.4Hz,NH),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),4.35-4.30(m,J＝7.1Hz,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H).IR(KBr)，ν:3445,3179,2341,1635,1542,1396,667cm-1；ESI-MS:m/z[M-H]-285.0。
实施例5：(R)-3-氯-N-(1-甲基-2-羟氨基-2-羰基乙基)-苯乙酰胺(9b)的制备。
同法制备目标化合物9b，白色固体，产率：71.2％；熔点：120-122℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,OH),9.52(s,1H,NH),8.37(d,J＝7.7Hz,2H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),7.30(s,1H),4.07–4.02(m,J＝7.0Hz,1H),3.77(s,2H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H).IR(KBr),ν:3433,3240,2341,1639,1542,1400,1257,682cm-1；ESI-MS:m/z[M-H]-255.1。
实施例6：(R)-4-氯-N-(1-甲基-2-羟氨基-2-羰基乙基)-苯乙酰胺(9b)的制备。
同法制备目标化合物9c，白色固体，产率：75.5％；熔点：140-142℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,OH),8.91(s,1H,NH),8.37(d,J＝7.7Hz,NH),8.21(d,J＝6.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(s,1H),4.20–4.14(m,J＝7.1Hz,1H),3.45(s,2H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H).IR(KBr)，ν:3445,3217,2341,1647,1542,1400,1087，810cm-1；ESI-MS:m/z[M-H]-255.1。
实施例5：体外抑制肿瘤细胞活性。
采用CCK-8法检测目标化合物对高表达APN的人肺泡上皮癌细胞(A549)增殖的抑制作用。选取对数生长期生长形态良好的肺泡上皮癌细胞(A549)，将细胞悬液调整至3×104/ml，接种于3×103个细胞/孔的96孔板中。接种体积为100μl，然后置于37℃，5％CO2环境中培养24h。每孔中加入10μl不同浓度的化合物，终浓度分别为200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM，每个浓度设三个复孔，空白组为未加细胞只加培养液的孔，控制组为加细胞不加化合物的孔，以Bestatin作为阳性对照药；加药后的96孔板置于37℃，5％CO2环境中培养72h之后，取出加入CCK-8，每孔10μl；将96孔板于37℃恒温环境孵育1.5h。最后用酶标仪在450nm处测定每孔中的吸光度OD值，根据吸收度算出每个浓度下的抑制率，最后得出IC50值(表1)。
其中化合物9b和9c显示了与阳性对照药相当的抗肿瘤细胞活性，具有进一步开发的价值。
表1目标化合物对A549的抑制作用

Claims (2)

1.一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂，其特征在于，其化学通式为：
其中，R1为H、CH3或CH2CH(CH3)2；R2，R3，R4为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或CH(CH3)3；n＝0或1。
2.权利要求1所述的一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶N抑制剂的制备方法，其特征在于，按如下步骤：
(1)中间体③、④的制备
在二氧六环溶液中，将取代苯甲酸、取代苯乙酸或取代肉桂酸与N-羟基丁二酰亚胺及二环己基碳二亚胺室温反应5-6小时，滤除沉淀，滤液加入甘氨酸、R-丙氨酸或R-缬氨酸及碳酸氢钠水溶液，升温至50℃，回流反应24-30小时；反应毕，加水稀释并滤除不溶物，滤液用乙酸乙酯洗涤，水相用浓盐酸调pH＝2-3，滤饼干燥后用甲醇重结晶得白色中间体体③、④；
所述的中间体③为：
所述的中间体④为：
(2)在0-5℃，于四氢呋喃中将中间体③或④与氯甲酸异丁酯反应5-10分钟，再加入盐酸羟胺，加毕室温搅拌1-2小时，反应毕减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、浓盐酸溶液洗涤，减压蒸除溶剂后用甲醇重结晶得白色目标化合物。
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