CN107118249B - 18β-甘草次酸衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有Pin1抑制活性的18β‑甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐，该类衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明涉及的通式Ⅰ所示的衍生物或其药学上可接受的盐结构如下，R、X、Y、n如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有Pin1抑制活性的18β-甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐，该类衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。在众多的癌症治疗手段中，化学治疗仍是目前治疗肿瘤的有效方法之一。传统化疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，减轻了癌症患者在疾病治疗过程中的痛苦。
蛋白质中丝/苏氨酸-脯氨酸(Ser/Thr-Pro)序列的磷酸化是一个非常重要的信号传导机制，它可以调控正常细胞的增殖与分化及肿瘤的生长和转移。Pin1(Proteininteraction with NIMA1)是一种新的肽脯氨酰异构酶，通过参与多条致癌信号通路，调控细胞周期蛋白的表达。大量分子生物学研究表明，Pin1是一个潜在抗肿瘤药物靶标。
本发明人设计并合成了一系列18β-甘草次酸衍生物，经细胞水平和分子水平活性评价，所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性。
发明内容：
本发明所解决的技术问题是提供18β-甘草次酸衍生物及其制备方法，及其作为Pin1抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及通式Ⅰ所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R为C1-C4的饱和及不饱和脂肪酸，5-6元芳环羧酸，5-6元芳杂环羧酸，所述芳杂环羧酸含有1-3个N、O或S原子；
X为C＝O，CH2，CH；
Y为CH，C＝O；
n为1～4的整数。
优选为：
其中，
R为丙酸，丙烯酸，苯甲酸，噻唑-4-羧酸；
X为C＝O，CH2，CH；
Y为CH，C＝O；
n为1～4的整数。
进一步优选为：
其中，
R为丙酸，丙烯酸，苯甲酸，噻唑-4-羧酸；
X为C＝O，CH2，CH；
Y为CH；
n为1～4的整数。
进一步优选为：
其中，
R为丙酸；
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH；
n为1～4的整数。
更进一步优选为：
其中，
R为丙酸；
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH；
n为1～2的整数。
特别优选的化合物包括：
3-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((12-氧代-18β-齐墩果烷-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((18β-齐墩果烷-9(11),12-二烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((12-氧代-18β-齐墩果烷-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((18β-齐墩果烷-9(11),12-二烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
4-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸
(E)-3-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙烯酸
2-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)噻唑-4-羧酸
除非另外指出，本发明所用的术语“脂肪酸”是指直链或支链的脂肪酸。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式(I)或(II)的18β-甘草次酸衍生物，及其药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明衍生物可抑制Pin1酶活力，因此，本发明衍生物可用于与Pin1酶活性异常表达相关的疾病中的应用，如各种癌症。
通过体外活性筛选，我们发现本发明衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明衍生物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
合成路线一：
合成路线二：
合成路线三：
合成路线四：
合成路线五：
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：3-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
步骤A：
将甘草次酸甲酯(2.00g，4.13mmol)溶于70mL干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(2.00mL)，冰浴下滴加2-氯乙酰氯(2.00mL，25.36mmol)，室温反应，TLC监测。反应结束后，加水淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化。收率约为68％。
步骤B：
将邻苯二胺(5.00g,46mmol)置于250mL茄形瓶中，室温下加入110mL二氧六环，搅拌溶解后加入丁二酸酐(5.55g,55.5mmol)。转移至油浴中，80℃反应4小时，TLC监测反应。反应完成后，冷却至室温析出大量固体，抽滤，滤饼依次用二氧六环、水、乙醚各洗两遍，烘干得白色固体。收率为50％～57％。
步骤C：
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酸(1.00g,5.26mmol)溶于20mL DMF中，加入0.50g(3.68mmol)研磨烘干的碳酸钾，继续搅拌0.5小时。室温下缓慢滴加0.72mL(6.32mmol)氯化苄，继续反应24小时，TLC监测反应。反应完成后，倒入50mL冰水中，剧烈搅拌后析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干后得淡黄色固体。收率为61％。
步骤D：
将A(0.10g,0.30mmol)溶于50mL乙腈中，加入碳酸铯(0.195g,0.60mmol)搅拌30分钟，加入3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙酸苄酯(0.17g,0.30mmol)，加热至80℃反应，TLC监测。反应完全后，蒸干乙腈，加入适量水，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化，收率77％。
步骤E：
将B(0.2g,0.25mmol)溶于20mL干燥二氯甲烷中，加入TiCl4(0.5mL,4.55mmol)，室温反应，TLC监测。反应完全后，加入适量水淬灭，二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化，收率为60％。
实施例2：3-(1-(2-((18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例3：3-(1-(2-((12-氧代-18β-齐墩果烷-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例4：3-(1-(2-((12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例5：3-(1-(2-((18β-齐墩果烷-9(11),12-二烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例6：3-(1-(3-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例7：3-(1-(3-((18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例8：3-(1-(3-((12-氧代-18β-齐墩果烷-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例9：3-(1-(3-((12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例10：3-(1-(3-((18β-齐墩果烷-9(11),12-二烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
实施例11：4-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸的制备
步骤A：
室温下，将邻苯二胺(1.08g,10mmol)溶于50mL混合溶剂中(VDMF:VH2O＝2:1)，加入4-甲酰基苯甲酸苄酯(2.4g,10mmol)，升温至80℃反应4小时，TLC监测反应。反应完成后，将反应液倒入100mL冰水中，析出大量固体，抽滤得浅黄色固体4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸苄酯，无需纯化可直接用于下一步反应。收率85％。
步骤B：
按照实施例1中步骤D和步骤E的制备方法，制备标题化合物。
实施例12：(E)-3-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙烯酸的制备
步骤A：(1H-苯并咪唑-2-基)甲醇的制备
室温下，将邻苯二胺(10.0g,92.6mmol)和乙醇酸(20.0g,263.0mmol)置于250mL茄形瓶中，加入80mL 4mol/L的盐酸，100℃回流4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用氢氧化钾调pH至8.0，析出大量固体，过滤收集固体，用水进行重结晶。收率为85％。
步骤B：(1H-苯并咪唑-2-基)甲醛的制备
将上述所得固体(1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(34mmol)溶于250mL二氯甲烷中，搅拌下加入二氧化锰(0.68mmol)。升温至40℃继续搅拌2小时，TLC监测反应。反应完全后，蒸干二氯甲烷，加入150mL四氢呋喃。直接进行下一步反应。
步骤C：3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的制备
将膦酰基乙酸甲酯二乙酯(7.77g,0.037mmol)、碳酸钾(9.38g,0.068mmol)溶于100mL四氢呋喃中，室温搅拌半个小时后缓慢滴加到上述四氢呋喃溶液中。升温至66℃继续搅拌24小时。反应完成后，过滤，减压蒸去大部分的四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩溶剂，柱层析得到淡黄色固体，收率为65％。
步骤D：
按照实施例1中步骤D和步骤E的制备方法，制备标题化合物。
实施例13：2-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)噻唑-4-羧酸的制备
步骤A：1H-苯并咪唑-2-甲酸的制备
室温下，将6.0g(1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、4.3g碳酸钾和6.4g高锰酸钾置于250mL茄型瓶中，加入150mL水，100℃下回流反应1h。反应结束后趁热过滤，滤液用2M盐酸调pH至7，析出大量淡黄色固体，过滤收集固体，干燥。收率为50％。
步骤B：1H-苯并咪唑-2-甲酰胺的制备
室温下，将3.0g(18.6mmol)1H-苯并咪唑-2-甲酸置于100mL茄型瓶中，加入30mL氯化亚砜，79℃回流反应4h，反应结束后蒸干溶剂。加入30mL氨水，70℃反应5h，冷却反应液，过滤得黄色固体，干燥。收率为55％。
步骤C：1H-苯并咪唑-2-硫代甲酰胺的制备
室温下，将3.0g(18.6mmol)1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和7.5g(18.6mmol)劳森试剂置于250mL茄型瓶中，加入150mL四氢呋喃，66℃回流反应5h。反应结束后蒸干溶剂，所得固体用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗一次，饱和氯化钠洗一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得白色固体。收率为60％。
步骤D：2-(1H-苯并咪唑-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备
室温下，将1.8g(10.0mmol)1H-苯并咪唑-2-硫代甲酰胺和1.98g(10.0mmol)3-溴代丙酮酸乙酯置于250mL茄型瓶中，加入无水乙醇100mL，78℃下回流反应3h。反应结束后蒸干溶剂，得黑色固体，柱层析纯化。收率为90％。
步骤E：
按照实施例1中步骤D和步骤E的制备方法，制备标题化合物。
实施例14：本发明产物药理作用研究
Pin1酶体外抑制活性实验
1.Pin1酶活性测试所需仪器及试剂
(1)底物溶剂：0.47M LiCl，溶于三氟乙醇(TFA)；
(2)缓冲Buffer：35mM Hepes(pH 7.8)；
(3)60mg/mL糜蛋白酶，溶于蒸馏水中，现用现配(Sigma,C4129)；
(4)顺式脯氨酸底物Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA(Bachem,L-1635)；
(5)重组人Pin1蛋白(Sino Biological Inc.,10282-H07E)；
(6)紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司，UV-1801)。
2.Pin1酶活性测试原理
Pin1可以催化肽脯酰胺键的顺反异构，含顺式肽脯酰胺键的四肽底物Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA在
Pin1酶的催化作用下，转变成反式结构Suc-Ala-Glu-trans-Pro-Phe-pNA。糜蛋白酶可以特异切割反式底物中的Phe-pNA，生成对硝基苯胺(pNA)，在390nm显色，通过对吸光度的测定间接反映酶的活性。
3.Pin1酶活性测试方法
紫外-可见分光光度计预冷，至温度<10℃；比色杯调零；加入缓冲液860μL，Pin1纯蛋白20μL，混匀；加入待测化合物或溶剂对照10μL，分光光度计中预冷孵育20～30min；加入150μL糜蛋白酶，快速混匀；最后加入40μL底物启动反应，立即测定，在390nm连续监测90s。
因为当底物浓度远小于米氏常数时，非催化的热力学反应速度小于10％的初速度，反应初速度取决于底物浓度，酶促反应过程符合一级动力学反应，所以可以用指数拟合求得反应的初速度。应用软件Graphpad Prism 5.0进行数据分析，根据指数拟合，得到每个反应的反应速度。
抑制率(％)＝[1-(Kx-K1)/(KD-K1)]×100。
Kx是加入化合物的反应速度，KD是加入溶剂对照的反应速度，K1是非酶促催化的自身热力学反应速度。
以胡桃醌为阳性对照药。考察目标化合物对前列腺癌细胞的生长抑制活性以及在10μM浓度下的体外酶抑制活性，结果见Table 1。
Table1.The anti-proliferative and Pin1inhibitory activities of targetcompounds.
a-表示还未进行活性测试
上述试验结果表明，本发明要保护的通式的化合物具有良好Pin1酶抑制作用。本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
Claims (9)
1.通式Ⅰ或II所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R为C1-C4的饱和及不饱和脂肪酸，苯甲酸，噻唑-4-羧酸；
X为C＝O，CH2，CH；
Y为CH，C＝O；
n为1～4的整数。
2.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐：
R为丙酸，丙烯酸，苯甲酸，噻唑-4-羧酸；
X为C＝O，CH2，CH；
Y为CH，C＝O；
n为1～4的整数。
3.如权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐：
R为丙酸；
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH；
n为1～4的整数。
4.如权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐：
R为丙酸；
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH；
n为1～2的整数。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：
3-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((12-氧代-18β-齐墩果烷-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(2-((18β-齐墩果烷-9(11),12-二烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((12-氧代-18β-齐墩果烷-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
3-(1-(3-((18β-齐墩果烷-9(11),12-二烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸
4-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸
(E)-3-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙烯酸
2-(1-(2-((11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-3β-氧)-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)噻唑-4-羧酸。
6.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-5中任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1-5中任何一项的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防Pin1异常表达的各种癌症疾病药物中的应用。
8.权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Pin1异常表达的各种癌症疾病药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或卵巢癌。
Priority Applications (1)
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