CN106905241B - 1,2-二取代苯并咪唑衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2‑二取代苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明所述的1,2‑二取代苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示，各取代基的含义如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2-二取代苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
近年来，受到环境污染、生活压力以及不良生活习惯等因素的影响，全球肿瘤疾病患病率逐年上升趋势。癌症的预防和治疗已经成为世界医药卫生领域的研究热点。在众多的癌症治疗手段中，化学治疗仍是目前治疗肿瘤的有效方法之一。传统的化疗药物往往具有较大的毒副作用，为了减轻癌症患者在疾病治疗过程中的痛苦，研究人员当前更倾向于开发靶向化疗药物。
肿瘤的发生、发展是一个极其复杂的过程，与细胞信号通路调控的异常密切相关。随着蛋白质组学的进步，科学家发现了多个能够调控细胞信号通路新靶点。肽脯氨酰顺反异构酶Pin1(Protein interaction with NIMA1)参与多条信号通路的调控，并且在大量肿瘤中呈现过表达，引起了研究人员的广泛关注。大量分子生物学研究表明，抑制Pin1可以同时抑制多条致癌信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，因而Pin1有望成为新的肿瘤诊断和治疗的理想靶标。
目前Pin1抑制剂的研究热点主要集中于小分子抑制剂的设计，经过多年的研究，各种结构类型的Pin1小分子抑制剂不断涌现。
本发明人设计并合成了一系列1,2-二取代苯并咪唑衍生物，经酶活性筛选，所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性。
发明内容：
本发明所解决的技术问题是提供1,2-二取代苯并咪唑类衍生物的制备方法，及其作为Pin1抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及通式I所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
Ar为5-6元芳香基、5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4分别独立的为氢原子，卤素，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；
R5、R6分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的5-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂环基，苯氧苯基，苄氧苯基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
所述取代基为C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，硝基，5-6元芳基；可以为单取代或者多取代；
X为CH2，C＝O；
Y为N，O；
当Y为O时，仅为R5或R6取代；
n为0～2的整数。
优选为：
其中，
Ar为苯基、噻唑基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为氢原子，卤素，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；
R5、R6分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的5-10元芳基，取代或未取代的5-10元杂环基，苯氧苯基，苄氧苯基；
所述取代基为C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，硝基，5-6元芳基；可以为单取代或者多取代；
X为CH2，C＝O；
Y为N，O；
当Y为O时，仅为R5或R6取代；
n为0～2的整数。
进一步优选为：
Ar为苯基、噻唑基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为氢原子，卤素，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；
R5、R6分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的苯基、萘基，取代或未取代的
苯氧苯基，苄氧苯基；
所述取代基为C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，硝基，取代或未取代的5-6元芳基(取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基)；可以为单取代或者多取代；
X为CH2，C＝O；
Y为N，O；
当Y为O时，仅为R5或R6取代；
n为0～2的整数。
进一步优选为：
其中，
Ar为苯基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为氢原子，Cl，CH3，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；
R5、R6分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，萘基，取代或未取代的
苯氧苯基，苄氧苯基；
所述取代基可以为C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，硝基，苯基；可以为单取代或者多取代；
X为CH2，C＝O；
Y为N，O；
当Y为O时，仅为R5或R6取代；
n为0～2的整数。
再进一步优选为：
其中，
Ar为苯基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为氢原子，Cl，CH3，卤素取代或未取代的C1-C4烷基，氰基；
R5、R6分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的
苯氧苯基，苄氧苯基；
所述取代基可以为甲基，甲氧基，CF3，F，Cl，Br，硝基，苯基；可以为单取代或者多取代；
X为C＝O；
Y为N，O；
当Y为O时，仅为R5或R6取代；
n为0～2的整数。
更进一步优选为：
Ar为苯环；
R1、R2、R3、R4分别独立的为氢原子；
R5、R6分别独立的为氢原子，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的
苯氧苯基，苄氧苯基；
所述取代基可以为甲基，甲氧基，CF3，F，Cl，Br，硝基，苯基；可以为单取代或者多取代；
X为C＝O；
Y为N；
n为1。
特别优选的化合物包括：
2-[1-[3-氧代-(3-苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(2-溴苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-溴苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[[3-氧代-3-(3-硝基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-三氟甲基苯胺基)]丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-甲氧基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(4-三氟甲基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3,5-二甲氧基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3,5-二氯苯胺基)]丙基-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-氟-4-甲基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
4-[1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-苄氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(1-萘氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-溴苯乙基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
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4-[1-[3-氧代-3-(3-溴苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
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4-[1-[3-氧代-3-(3-甲氧基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-硝基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(苯并噻唑-2-胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(N-苯基-N-1-萘基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(N-甲基-N-苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(N，N-二苄基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[5-甲基-1-[3-氧代-3-(苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[5-甲基-1-[3-氧代-3-(N-甲基-N-苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[5-甲基-1-[3-氧代-3-(N，N-二苄基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯和溴；“烷基”是指直链或支链的烷基。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的1，2-二取代苯并咪唑衍生物，及其药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明衍生物可抑制Pin1酶活力，因此，本发明衍生物可用于与Pin1酶活性异常表达相关的疾病中的应用，如各种癌症。
通过体外活性筛选，我们发现本发明衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明衍生物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
合成路线一：
Reagents and conditions：a)CH2(OH)COOH，HCl/H2O，100℃；b)KMnO4，H2O，100℃；c)SOCl2，NH3·H2O，70℃；d)Lawsson′s reagents，THF，66℃；e)ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate，ethanol，78℃；f)3-bromopropionic acid，K2CO3，acetone/DMF/H2O，70℃；g)RNH2，EDCI，HOBT，4-methylmorpholine，CH2Cl2，r.t.；h)LiOH，THF/H2O，r.t..
合成路线二：
Reagents and conditions：a)BrBn，K2CO3，DMF，r.t.；b)1，2-diaminobenzene，DMF/H2O，80℃；c)BrCH2CH2CH2Br，K2CO3，CH3CN，82℃；d)ROH，K2CO3，r.t.；e)LiOH，THF/H2O，r.t..
合成路线三：
Reagents and conditions：a)BrBn，K2CO3，DMF，r.t.；b)1，2-diaminobenzene，DMF/H2O，80℃；c)3-bromopropionic acid，K2CO3，acetone/DMF/H2O，70℃；d)Amine orAlcohol，EDCl，HOBT，4-methylmorpholine，CH2Cl2，r.t.；e)LiOH，THF/H2O，r.t.or H2，Pd-C，CH3OH，r.t..
合成路线四：
Reagents and conditions：a)β-amino acid，Et3N，CH3CH2OH，78℃；b)Amine orAlcohol，EDCI，HOBt，CH2Cl2，r.t.；c)NH4ClZn，EtOH/H2O，95℃；d)Substituted PhCHO，DMF，80℃；e)LiOH，THF/H2O，r.t..
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：2-[1-[3-氧代-(3-苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
步骤A：(1H-苯并咪唑-2-基)甲醇的制备
室温下，将10.0g(92.6mmol)邻苯二胺和20.0g(263.0mmol)乙醇酸置于250mL茄形瓶中，加入80mL 4mol/L的盐酸，100℃回流4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用氢氧化钾调pH至8.0，固体大量析出，过滤收集固体，用水进行重结晶。收率：85.0％。
步骤B：1H-苯并咪唑-2-甲酸的制备
室温下，将6.0g(1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、4.3g碳酸钾和6.4g高锰酸钾置于250mL茄型瓶中，加入150mL水，100℃下回流反应1h。反应结束后趁热过滤，滤液用2M盐酸调pH至7，析出大量淡黄色固体，过滤收集固体，干燥。收率：50.0％。
步骤C：1H-苯并咪唑-2-甲酰胺的制备
室温下，将3.0g(18.6mmol)1H-苯并咪唑-2-甲酸置于100mL茄型瓶中，加入30mL氯化亚砜，79℃回流反应4h，反应结束后蒸干溶剂。加入30mL氨水，70℃反应5h，冷却反应液，过滤得黄色固体，干燥。收率：55.0％。
步骤D：1H-苯并咪唑-2-硫代甲酰胺的制备
室温下，将3.0g(18.6mmol)1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和7.5g(18.6mmol)劳森试剂置于250mL茄型瓶中，加入150mL四氢呋喃，66℃回流反应5h。反应结束后蒸干溶剂，所得固体用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得白色固体。收率：60.0％。
步骤E：2-(1H-苯并咪唑-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备
室温下，将1.8g(10.0mmol)1H-苯并咪唑-2-硫代甲酰胺和1.98g(10.0mmol)3-溴代丙酮酸乙酯置于250mL茄型瓶中，加入无水乙醇100mL，78℃下回流反应3h。反应结束后蒸干溶剂，得黑色固体，柱层析纯化。收率：90.0％。
步骤F：3-[2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸的制备
室温下，将1.0g(3.7mmol)2-(1H-苯并咪唑-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯、2.2g(14.8mmol)溴丙酸和10.0g(74.0mmol)碳酸钾置于250mL茄型瓶中，加入100mL丙酮、20mLDMF和2mL H2O，70℃反应4h。反应结束后，蒸干溶剂，加入适量水，调节pH至5，有大量浅黄色固体析出，过滤收集固体，干燥。收率：40.0％。
步骤G：2-[1-[3-氧代-(3-苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸乙酯的制备
0℃下，将500mg(1.45mmol)3-[2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸、0.8mL(4.25mmol)N-甲基吗啉和162mg(1.74mmol)苯胺置于100mL茄型瓶中，加入50mL干燥的二氯甲烷，加入389mg(2.90mmol)HOBt，最后分批加入557mg(2.90mmol)EDCI，继续搅拌30min后升至室温，过夜。反应结束后，水洗3次，饱和氯化钠洗1次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得白色粉末状固体。收率：20.0％。
步骤H：2-[1-[3-氧代-(3-苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
室温下，将100mg(0.24mmol)2-[1-[3-氧代-(3-苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸乙酯置于25mL茄型瓶中，加入15mL四氢呋喃，滴加2.8mL 3.5mol/L的氢氧化锂水溶液，室温反应6h。反应结束后，蒸干溶剂，加入20mL水，用2mol/L的盐酸调节pH至5，有白色固体析出，过滤，干燥。收率：90.0％。
LC-MS m/z:393.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.89(1H,s)，8.64(1H,s)，7.74(2H,dd)，7.42(2H,d)，7.35(1H,t)，7.28(1H,t)，7.22(2H,t)，6.98(1H,t)，5.14(2H,t)，2.95(2H,t).
实施例2：2-[1-[3-氧代-3-(2-氯苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:427.1[M+H]+
实施例3：2-[1-[3-氧代-3-(3-氯苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:427.1[M+H]+
实施例4：2-[1-[[3-氧代-3-(3-硝基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:438.1[M+H]+
实施例5：2-[1-[3-氧代-3-(3-甲基苯胺基)]丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:407.2[M+H]+
实施例6：2-[1-[3-氧代-3-(3-氟苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:411.0[M+H]+
实施例7：2-[1-[3-氧代-3-(4-乙基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:421.2[M+H]+
实施例8：2-[1-[3-氧代-3-(3,5-二甲基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:421.1[M+H]+
实施例9：2-[1-[3-氧代-3-(3,5-二氯苯胺基)]丙基-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
按照实施例1的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:461.0[M+H]+
实施例10：2-[1-[3-氧代-3-(4-乙氧基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸的制备
LC-MS m/z:437.0[M+H]+
实施例11：4-[1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
步骤A：4-甲酰基苯甲酸苄酯的制备
将1.49g(10mmol)4-甲酰基苯甲酸溶于25mL干燥的DMF中，加入10mmol碳酸钾，室温搅拌10min，滴加11mmol的溴苄，继续搅拌反应3h。反应结束后，将反应液倒入60mL冰水中，析出大量固体，抽滤得浅黄色固体。收率：95％。
步骤B：4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸苄酯的制备
将1.08g(10mmol)邻苯二胺溶于50mL混合溶剂中(VDMF:VH2O＝2:1)，加入10mmol 4-甲酰基苯甲酸苄酯，升温至80℃反应4h。反应结束后，将反应液倒入100mL冰水中，析出大量固体，抽滤得浅黄色固体。收率85％。
步骤C：4-[1-(3-溴丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸苄酯的制备
将5mmol的4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酸苄酯溶于30mL乙腈中，加入10mmol的无水碳酸钾，室温搅拌30min。滴加15mmol的1,3-二溴丙烷，82℃回流反应过夜。反应完成后，稍冷，蒸干溶剂，加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得黄色固体。收率：50％。
步骤D：4-[1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸苄酯的制备
将2mmol 4-氯苯酚溶于20mL丙酮中，加入4mmol碳酸钾，室温搅拌30min。加入2mmol 4-[1-(3-溴丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸苄酯，56℃回流反应5h。反应完成后，稍冷，蒸干溶剂，加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体。收率：65％。
步骤E：4-[1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
室温下，将0.4mmol 4-[1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸苄酯置于25mL茄型瓶中，加入15mL四氢呋喃，滴加1.5mL 3.5mol/L的氢氧化锂水溶液，室温反应6h。反应结束后，蒸干溶剂，加入15mL水，用2mol/L的盐酸调节pH至5，有白色固体析出，过滤，干燥。收率：90.0％。
LC-MS m/z:407.1[M+H]+,429.1[M+Na]+,405.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.17(1H,s),8.00(2H,d),7.86(2H,d),7.71(2H,t),7.28(2H,m),7.22(2H,d),6.70(2H,d),4.55(2H,t),3.77(2H,m),2.11(2H,t).
实施例12：4-[1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例11的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:403.1[M+H]+,425.1[M+Na]+,401.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.17(1H,s),8.02(2H,d),7.87(2H,d),7.70(2H,t),7.28(2H,m),6.76(2H,d),6.64(2H,d),4.53(2H,t),3.75(2H,t),3.67(3H,s),2.11(2H,m).
实施例13：4-[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例11的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:429.2[M+H]+,427.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),8.02(2H,d),7.87(2H,d),7.76(1H,t),7.35(1H,m),7.20(2H,d),7.16(1H,d),6.67(1H,d),6.61(2H,d),4.57(2H,t),3.80(2H,t),2.15(2H,m),1.24(9H,s).
实施例14：4-[1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例11的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:435.1[M+H]+,457.1[M+Na]+,433.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(2H,d),7.78(2H,d),7.68(2H,t),7.27(2H,m),6.51(2H,s),4.52(2H,t),3.75(2H,t),2.23(6H,s),2.11(2H,m).
实施例15：4-[1-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例11的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:465.2[M+H]+,463.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.32(1H,s),8.03(2H,d),7.86(2H,d),7.70(2H,t),7.34(2H,t),7.28(2H,t),7.07(1H,t),6.90(4H,d),6.73(2H,d),4.56(2H,t),3.79(2H,t),2.14(2H,m).
实施例16：4-[1-[3-(4-苄氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例11的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:479.2[M+H]+,477.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(1H,s),8.04(2H,d),7.88(2H,d),7.73(2H,d),7.43(2H,d),7.38(2H,t),7.31(3H,m),6.85(2H,d),6.63(2H,d),5.01(2H,s),4.55(2H,t),3.76(2H,t),2.11(2H,m).
实施例17：4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
步骤A和步骤B按照实施例11中的步骤A和步骤B进行操作。
步骤C和步骤D按照实施例1中的步骤F和步骤G进行操作。
步骤E：4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
将0.25mmol的4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸苄酯溶于15mL甲醇中，加入0.01mmol的钯碳，通入氢气，室温反应2h。反应结束后，过滤蒸干溶剂的白色固体。收率：95％。
LC-MS m/z:421.1[M+H]+,443.1[M+Na]+,418.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05(2H,d),7.76(2H,d),7.70(2H,t),7.42(2H,d),7.29(2H,m),6.96(2H,d),4.69(2H,t),3.08(2H,t).
实施例18：4-[1-[3-氧代-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:417.1[M+H]+,439.1[M+Na]+,414.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(2H,d),7.75(3H,m),7.70(1H,d),7.29(2H,m),6.88(2H,d),6.81(2H,d),4.68(2H,t),3.72(3H,s),3.05(2H,t).
实施例19：4-[1-[3-氧代-3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:443.1[M+H]+,440.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.69(1H,s),8.12(2H,d),7.91(2H,d),7.79(1H,d),7.72(1H,d),7.31(4H,m),6.80(2H,d),4.71(2H,t),3.09(2H,t),1.25(9H,s).
实施例20：4-[1-[3-氧代-3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:449.1[M+H]+,446.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05(2H,d),7.76(2H,d),7.71(2H,t),7.29(2H,m),6.68(2H,s),4.70(2H,t),3.02(2H,t),2.26(6H,s).
实施例21：4-[1-[3-氧代-3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:479.1[M+H]+,476.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(2H,d),7.72(4H,m),7.38(2H,t),7.28(2H,m),7.16(1H,m),6.99(4H,m),6.92(2H,m),4.69(2H,t),3.06(2H,t).
实施例22：4-[1-[3-氧代-3-(1-萘氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:437.1[M+H]+,434.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.09(2H,m),7.94(2H,m),7.85(2H,m),7.79(2H,m),7.51(4H,m),7.33(2H,m),7.10(1H,m),4.78(2H,t),3.37(2H,t).
实施例23：4-[1-[3-氧代-3-(4-溴苯乙基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:492.1[M+H]+,414.1[M+Na]+,489.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.61(1H,s),8.22(2H,d),8.15(1H,t),8.04(3H,d),7.89(1H,d),7.62(2H,m),7.40(2H,d),7.03(2H,d),4.65(2H,t),3.12(2H,3.12),2.67(2H,t),2.53(2H,t).
实施例24：4-[1-[3-氧代-3-(2-溴苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:464.1[M+H]+,486.1[M+Na]+,461.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.21(1H,s),8.08(2H,d),7.86(2H,d),7.72(2H,m),7.44(4H,m),7.28(2H,m),4.65(2H,t),2.84(2H,t).
实施例25：4-[1-[3-氧代-3-(3-溴苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:464.1[M+H]+,486.1[M+Na]+,461.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.56(1H,s),8.11(2H,d),7.96(2H,d),7.73(2H,m),7.61(1H,dd),7.42(1H,d),7.31(2H,m),7.22(1H,m),7.12(1H,m),4.66(2H,t),2.92(2H,t).
实施例26：4-[1-[3-氧代-3-(3-甲基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:400.2[M+H]+,422.2[M+Na]+,397.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.13(1H,s),9.92(1H,s),8.07(2H,d),7.87(2H,d),7.71(2H,m),7.27(2H,m),7.13(1H,m),6.83(1H,m),4.64(2H,t),2.82(2H,t),2.24(3H,s).
实施例27：4-[1-[3-氧代-3-(3-甲氧基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:416.2[M+H]+,413.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.34(1H,s),8.12(2H,d),7.98(2H,d),7.94(2H,d),7.43(2H,m),7.21(1H,s),7.14(1H,m),7.05(1H,d),6.58(1H,d),4.69(2H,t),3.68(3H,s),2.92(2H,t).
实施例28：4-[1-[3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:454.1[M+H]+,476.1[M+Na]+,451.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(1H,s),8.04(3H,s),7.74(4H,m),7.67(1H,d),7.50(1H,t),7.36(1H,d),7.25(2H,m),4.64(2H,t),2.91(2H,t).
实施例29：4-[1-[3-氧代-3-(3-硝基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:431.1[M+H]+,453.1[M+Na]+,428.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.39(1H,s),10.85(1H,s),8.46(1H,t),8.14(3H,m),8.03(2H,d),7.87(2H,m),7.78(1H,m),7.62(2H,m),7.54(1H,m),4.83(2H,t),2.99(2H,t).
实施例30：4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:420.1[M+H]+,417.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.11(1H,s,-COOH),10.17(1H,s),8.08(2H,d),7.89(2H,d),7.72(2H,m),7.66(1H,s),7.29(4H,m),7.07(1H,m),4.67(2H,t),2.83(2H,t).
实施例31：4-[1-[3-氧代-3-(苯并噻唑-2-胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:443.1[M+H]+,465.1[M+Na]+,440.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.19(1H,s),12.39(1H,s),8.07(2H,d),7.96(1H,d),7.91(2H,d),7.76(1H,d),7.71(2H,t),7.41(1H,t),7.30(3H,m),4.71(2H,t),3.02(2H,t).
实施例32：4-[1-[3-氧代-3-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:466.2[M+H]+,588.1[M+Na]+,464.5[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(1H,s),10.09(1H,s),8.12(2H,d),7.96(2H,d),7.80(1H,d),7.74(1H,d),7.70(2H,d),7.36(4H,m),7.26(1H,t),6.49(1H,s),4.69(2H,t),3.53(3H),2.92(2H,t).
实施例33：4-[1-[3-氧代-3-(N-苯基-N-1-萘基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例17的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:512.2[M+H]+,534.1[M+Na]+,509.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.11(1H,s),8.03(2H,t),7.81(3H,m),7.72(3H,m),7.53(4H,m),7.26(8H,m),4.66(2H,t),2.69(2H,t).
实施例34：4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
步骤A：3-[(4-氯-2-硝基苯基)胺基]丙酸的制备
将10mmolβ-氨基丙酸溶于50mL乙醇中，加入12mmol三乙胺搅拌10min。加入10mmol5-氯-2-氟硝基苯，回流反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，加入适量水，2M盐酸调PH至酸性，析出大量固体。收率：90％。
步骤B：3-[(4-氯-2-硝基苯基)胺基]-N-苯基丙酰胺的制备
按照实施例1中的步骤G进行操作。
步骤C：3-[(2-氨基-4-氯苯基)胺基]-N-苯基丙酰胺的制备
将2mmol氯化铵，10mmol锌粉置于50mL茄型瓶中，加入10mL EtOH/H2O(2:1)，搅拌加热至95℃。加入2mmol 3-[(4-氯-2-硝基苯基)胺基]-N-苯基丙酰胺，继续反应4h。反应完成后，用饱和碳酸氢钠调PH7～8，二氯甲烷萃取两次，无水硫酸钠干燥。
步骤D：4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸苄酯的制备
按照实施例11中的步骤B进行操作。
步骤E：4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例1中的步骤H进行操作。
LC-MS m/z:508.4[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.46(1H,s),10.08(1H,s),8.11(2H,d),7.95(3H,t),7.84(1H,s),7.45(3H,t),7.24(2H,t),6.99(1H,t),4.69(2H,t),2.86(2H,t).
实施例35：4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(N-甲基-N-苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例34的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:431.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.42(1H,s),8.16(2H,d),7.93(3H,m),7.87(1H,s),7.48(3H,m),7.19(2H,m),6.95(1H,m),4.69(2H,t),3.15(3H,s),2.86(2H,t).
实施例36：4-[5-氯-1-[3-氧代-3-(N,N-二苄基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例34的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:521.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.44(1H,s),8.14(2H,d),7.90(2H,d),7.73(1H,d),7.60(1H,s),7.26(7H,m),7.09(2H,d),6.99(2H,m),4.66(2H,t),4,41(2H,s),4.38(2H,s),2.99(2H,t).
实施例37：4-[5-甲基-1-[3-氧代-3-(苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例34的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:397.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.99(1H,s),8.08(2H,d),7.92(2H,d),7.67(1H,d),7.51(1H,s),7.45(2H,d),7.24(2H,t),7.18(1H,d),7.00(1H,t),4.63(2H,t),2.83(2H,t),2.43(3H,s).
实施例38：4-[5-甲基-1-[3-氧代-3-(N-甲基-N-苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例34的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:414.2[M+H]+,412.0[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.32(1H,s),8.13(2H,d),7.83(2H,d),7.53(1H,s),7.37(4H,m),7.12(3H,m),4.55(2H,t),3.42(2H,t),3.11(3H,s),2.57(3H,s).
实施例39：4-[5-甲基-1-[3-氧代-3-(N,N-二苄基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸的制备
按照实施例34的制备方法，制备标题化合物。
LC-MS m/z:501.9[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.46(1H,s),8.17(2H,d),7.89(2H,d),7.43(1H,d),7.63(1H,s),7.28(7H,m),7.16(2H,d),6.98(2H,m),4.67(2H,t),4,43(2H,s),4.41(2H,s),3.01(2H,t),2.49(3H,s).
实施例40：本发明产物药理作用研究
Pin1酶体外抑制活性实验
1.Pin1酶活性测试所需仪器及试剂
(1)底物溶剂：0.47M LiCl，溶于三氟乙醇(TFA)；
(2)缓冲Buffer：35mM Hepes(pH 7.8)；
(3)60mg/mL糜蛋白酶，溶于蒸馏水中，现用现配(Sigma,C4129)；
(4)顺式脯氨酸底物Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA(Bachem,L-1635)；
(5)重组人Pin1蛋白(Sino Biological Inc.,10282-H07E)；
(6)紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司，UV-1801)。
2.Pin1酶活性测试原理
Pin1可以催化肽脯酰胺键的顺反异构，含顺式肽脯酰胺键的四肽底物Suc-Ala-Glu-cis-Pro-Phe-pNA在Pin1酶的催化作用下，转变成反式结构Suc-Ala-Glu-trans-Pro-Phe-pNA。糜蛋白酶可以特异切割反式底物中的Phe-pNA，生成对硝基苯胺(pNA)，在390nm显色，通过对吸光度的测定间接反映酶的活性。
3.Pin1酶活性测试方法
紫外-可见分光光度计预冷，至温度<10℃；比色杯调零；加入缓冲液860μL，Pin1纯蛋白20μL，混匀；加入待测化合物或溶剂对照10μL，分光光度计中预冷孵育20～30min；加入150μL糜蛋白酶，快速混匀；最后加入40μL底物启动反应，立即测定，在390nm连续监测90s。
因为当底物浓度远小于米氏常数时，非催化的热力学反应速度小于10％的初速度，反应初速度取决于底物浓度，酶促反应过程符合一级动力学反应，所以可以用指数拟合求得反应的初速度。应用软件Graphpad Prism 5.0进行数据分析，根据指数拟合，得到每个反应的反应速度。
抑制率(％)＝[1-(Kx-K1)/(KD-K1)]×100。
Kx是加入化合物的反应速度，KD是加入溶剂对照的反应速度，K1是非酶促催化的自身热力学反应速度。
以胡桃醌为阳性对照药。
考察目标化合物在10μM浓度下的体外酶抑制活性，结果见Table 1。
Table 1.Pin1 inhibitory activities of target compounds.
上述试验结果表明，本发明要保护的通式的化合物具有良好Pin1酶抑制作用。本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
Claims (5)
1.如下的衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
2-[1-[3-氧代-3-(2-溴苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-溴苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-硝基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-三氟甲基苯胺基)]丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-甲氧基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(4-三氟甲基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3,5-二甲氧基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
2-[1-[3-氧代-3-(3-氟-4-甲基苯胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]噻唑-4-甲酸
4-[1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-(4-苄氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(1-萘氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-溴苯乙基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(2-溴苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-溴苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-甲基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-甲氧基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(3-硝基苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(4-氯苯基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(苯并噻唑-2-胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸
4-[1-[3-氧代-3-(N-苯基-N-1-萘基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸。
2.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防Pin1异常表达的各种癌症疾病药物中的应用。
4.权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Pin1异常表达的各种癌症疾病药物中的应用。
5.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或卵巢癌。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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