CN108239081A - 一种抑制rock的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。试验表明,本发明的化合物具有良好的ROCK抑制活性,可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗,为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Description

一种抑制ROCK的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种抑制ROCK的化合物及其在治疗与ROCK相关疾病中的应用。
背景技术
Rho属于小分子单聚体GTPase超家族,是Ras超家族的哺乳动物基因同系物,通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associated coiled-coil containing proteinkinase,ROCK),来调节细胞肌动蛋白骨架的重组,从而广泛参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物,从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP),MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点,导致平滑肌收缩;MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后,本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用;同时也能将MLCP磷酸化,使MLCP失活,导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高,间接促进肌丝收缩。
在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处,包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等,和中枢神经系统病症如神经元变性等,以及肿瘤。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高,说明其与这些动物高血压的发生具有关联(Involvement of Rho-kinasein hypertensive vascular disease:a novel therapeutic target in hypertension[J].FASEB J.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低,而对对照大鼠的血压作用较小(Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(Acute vasodilator effects of aRho-kinase inhibitor,fasudil,in patients with severe pulmonary hypertension[J].Heart,2005:91(3):391-2)。
目前已上市的ROCK抑制剂药物有Asahi Kasei公司的Eril(适用于脑血管痉挛的治疗)和Kowa公司的Glanatec(适用于高眼压症和青光眼的治疗)。其中Glanatec仅在日本上市销售。因此研究开发作用于ROCK的靶向小分子药物研究,得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的ROCK抑制剂,具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种具有ROCK抑制活性的化合物;
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物:
其中,
X选自N或CRa
A环选自C3-C10的环烷烃、R7取代的C3-C10的环烷烃、C3-C10的杂环烷烃、R7取代的C3-C10的杂环烷烃、C5-C10的芳环、R7取代的C5-C10的芳环、C5-C10的芳杂环、R7取代的C5-C10的芳杂环;其中R7选自卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基;
n为0、1、2或3;
R1选自卤素、羧基、C1-C6的烷基、R8取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、R8取代的C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基、 其中R8选自卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基;R9选自卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基;R10、R11分别选自氢、C1-C6的烷基、R8取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基;
R2选自氢、C1-C6的烷基;
R3、R4分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、R12取代的C1-C6的烷基或R3、R4相连构成C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基;
或者,
R3或R4与R2相连构成C5-C6的杂环烷基、R9取代的C5-C6的杂环烷基;
Ra、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基。
进一步地,X选自N或CH。
进一步地,A环选自:
进一步地,n为0或1。
进一步地,R5、R6分别独立地选自卤素、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基。
优选地,所述式I所示化合物如式IIa所示:
其中,
R1选自卤素、羧基、C1-C6的烷基、R8取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、R8取代的C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基。
优选地,所述化合物IIa选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIb所示:
优选地,所述化合物IIb选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIc所示:
优选地,所述化合物IIc选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IId所示:
优选地,所述化合物IId选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIe所示:
优选地,所述化合物IIe选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIf所示:
优选地,所述化合物IIf选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIg所示:
优选地,所述化合物IIg选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIh所示:
优选地,所述化合物IIh选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIi所示:
优选地,所述化合物IIi选自下述化合物:
进一步地,所述式I所示化合物如式IIj所示:
优选地,所述化合物IIj选自下述化合物:
本发明还提供了所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备ROCK抑制剂类药物中的用途。
进一步地,所述ROCK抑制剂类药物为ROCK1和/或ROCK2抑制剂类药物。
本发明还提供了所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与ROCK活性异常相关的疾病的药物中的用途。
进一步地,所述与ROCK活性异常相关的疾病是与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡相关的疾病中的任一种或几种。
Rho激酶(Rhoassociatedkinase,ROCK)是参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡等一系列细胞生命现象的重要酶,ROCK的高表达和ROCK的过度激活均可导致于其参与的细胞生命现象相关的疾病,本申请制备得到的化合物作为一种ROCK抑制剂,可通过抑制ROCK的高表达和ROCK的过度激活,治疗其导致的与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡相关的疾病。
本发明还提供了所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗心血管疾病、高眼压症、肺动脉高压、青光眼或癌症药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,它是以所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社,Columbus,OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义:除非另有说明,本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语,应该根据公开内容和上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本申请所述“C5-C10的芳杂环”包括噻吩、呋喃、咪唑、吡咯、吲哚等具有芳香性的杂环。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示,例如,前缀(Ca~Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此,例如,(C1~C4)烷基是指包含1~4个碳原子的烷基。
所述C1~C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基,即具有1~6个碳原子的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。C1-C6的烷氧基、C3-C10的环烷基、C3-C10的杂环烷基、C5-C10的芳环、C5-C10的杂芳环基也具有与其基团相应的含义。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料,和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体,与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐,也包括两性离子盐(内盐),还包括季铵盐,例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物,或其立体异构体,与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集,或在溶剂蒸发后回收而得到,或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中,本发明包括了同位素标记的化合物,所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同,但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代,该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫,即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体,以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化,所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地,可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中,本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用,用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物,则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
在本发明的含义之内,“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防,以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗,例如抑制症状。它可以在短期内实现,在中期内调整,或者可以说是长期治疗,例如在维持疗法里面。所述预防包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况和/或其伴发症状的发作;防止对象染上病症、疾病或病况;或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。
本发明所述“室温”为25±5℃。
本发明公开的式I所示的新化合物,表现出了良好的ROCK抑制活性,为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1N-((2R)-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备1、(R)-甲基2-(1H-吲唑-5-甲酰氨基)丁酯的制备
将(R)-2-氨基丁酸甲酯(2.00g,12.3mmol)和5-甲酸-1H-吲唑(1.44g,12.3mmol)、二异丙基乙胺(4.78g,37.0mmol,6.46mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中,向反应液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.69g,12.3mmol)。反应液室温搅拌1小时后,浓缩除去溶剂,粗产品经过制备液相纯化得到(R)-2-(1H-吲唑-5-甲酰氨基)丁酸甲酯(2.80g,10.7mmol,产率87%)。
MS(ESI)m/z=262(M+1)+
2、(R)-2-(1H-吲唑-5-甲酰氨基)丁酸的制备
将(R)-2-(1H-吲唑-5-甲酰氨基)丁酸甲酯(2.80g,10.7mmol)和氢氧化钾(1.20g,21.4mmol)溶于甲醇(10.0mL)和水(10.0mL)中。反应液室温搅拌2小时后,浓缩除去溶剂,正丁醇萃取(50mL×3)。合并有机相,浓缩除去溶剂得到(R)-2-(1H-吲唑-5-甲酰氨基)丁酸(2.50g,10.1mmol,产率94%)。
MS(ESI)m/z=248(M+1)+
3、N-((2R)-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
将2,3-二氢-1H-茚-1-胺(43.1mg,323μmol)、二异丙基乙胺(167mg,1.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中,然后依次加入(R)-2-(1H-吲唑-5-甲酰氨基)丁酸(80.0mg,324μmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg,324μmol),室温搅拌反应1小时后减压蒸除溶剂,经制备型高效液相纯化得N-((2R)-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(14.1mg,38.1μmol,产率12%)。
MS(ESI)m/z=363(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.28(1H,s),8.43(1H,s),8.36(1H,dd,J 15.2,7.9),8.23(1H,s),7.91(1H,dd,J 8.7,1.6),7.58(1H,d,J 8.3),7.28–7.13(4H,m),5.32(1H,q,J8.0),4.48–4.34(1H,m),2.93(1H,dd,J 15.7,8.7),2.86–2.76(1H,m),2.43–2.32(1H,m),1.89–1.75(3H,m),0.97(3H,td,J 7.3,4.6).
实施例2(R)-N-(1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
1、(R)-(1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(180mg,886μmol)、二异丙基乙胺(229mg,1.77mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(461mg,886μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中,搅拌反应10分钟后加入2-氨基-N-苯基苯甲酰胺(188mg,886μmol),室温搅拌反应1小时后减压蒸除溶剂,经中压柱层析纯化后得(R)-(1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,453μmol,产率51%)。
MS(ESI)m/z=398(M+1)+
2、(R)-2-(2-氨基丁酰氨基)-N-苯基苯甲酰胺的制备
将(R)-(1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(119mg,298μmol)、三氟乙酸(1.00mL)溶于二氯甲烷(5.00mL)中,室温搅拌反应30分钟后加压蒸除溶剂得粗品(R)-2-(2-氨基丁酰氨基)-N-苯基苯甲酰胺(92.0mg,309μmol,产率104%)。
MS(ESI)m/z=298(M+1)+
3、(R)-N-(1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
将5-甲酸-1H-吲唑(50.0mg,308μmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(117mg,308μmol)、二异丙基乙胺(79.7mg,617μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中,搅拌反应10分钟后加入(R)-2-(2-氨基丁酰氨基)-N-苯基苯甲酰胺(91.7mg,308μmol),室温搅拌反应1小时后减压蒸除溶剂,经制备型高效液相纯化得(R)-N-(1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)苯基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(24.3mg,48.9μmol,产率16%)。
MS(ESI)m/z=442(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.33(s,1H),11.42(s,1H),10.38(s,1H),8.91(d,J=7.2Hz,1H),8.58–8.49(m,2H),8.20(s,1H),7.96(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.85(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.56(dt,J=5.8,2.1Hz,2H),7.47–7.41(m,2H),7.23(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.04–6.98(m,3H),4.42(ddd,J=11.5,7.1,4.5Hz,1H),2.05(ddd,J=13.8,7.5,4.6Hz,1H),1.85(ddd,J=13.8,10.1,7.3Hz,1H),1.00(t,J=7.4Hz,3H).
实施例3(R)-N-(1-(((2-甲基噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以(2-甲基噻吩-3-基)甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(((2-甲基噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率9.1%)。
MS(ESI)m/z=357(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.28(1H,s),8.42(1H,s),8.33(1H,m),8.33(1H,s),7.52(1H,m),7.42(4H,m),4.48(2H,m),4.12(1H,m),2.86(3H,m),2.32(2H,m),1.75(3H,m).
实施例4(R)-N-(1-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以苯并[d]噻唑-2-胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率4.1%)。
MS(ESI)m/z=380(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.35(1H,s),8.54(1H,s),8.42(2H,m),8.35(2H,m),7.86(2H,m),7.42(2H,m),7.18(1H,m),4.42(1H,m),2.32(2H,m),1.75(3H,m).
实施例5(R)-N-(1-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-((2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率3.8%)。
MS(ESI)m/z=394(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.36(1H,s),8.45(1H,s),8.40(2H,m),8.31(2H,m),7.74(2H,m),7.35(1H,m),7.08(1H,s),4.21(1H,m),2.62(3H,m),2.32(2H,m),1.68(3H,m).
实施例6N-((2R)-1-((2-(仲丁基氨基甲酰基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以2-氨基-N-(仲丁基)苯甲酰胺为原料,按实施例2的类似步骤制得N-((2R)-1-((2-(仲丁基氨基甲酰基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率7.8%)。
MS(ESI)m/z=422(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.47(1H,s),8.53(1H,s),8.40(2H,m),8.19(2H,m),7.77(4H,m),7.21(1H,m),7.03(1H,s),4.45(1H,m),4.28(1H,m),2.50(3H,m),2.32(2H,m),2.22(2H,m),1.68(3H,m),1.42(3H,m).
实施例7(R)-N-(1-((2-氨基甲酰基苯基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以2-氨基苯甲酰胺为原料,按实施例2的类似步骤制得(R)-N-(1-((2-氨基甲酰基苯基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率11%)。
MS(ESI)m/z=366(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=12.98(1H,s),8.55(1H,s),8.40(2H,m),8.33(2H,m),7.74(2H,m),7.68(1H,m),7.33(1H,m),7.28(2H,m),7.02(1H,s),4.11(1H,m),2.33(2H,m),1.66(3H,m).
实施例8(R)-N-(1-(苄基(甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以N-甲基-1-苯基甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(苄基(甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率5.8%)。
MS(ESI)m/z=351(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.22(1H,s),8.52(1H,s),8.41(2H,m),8.30(1H,m),7.77(2H,m),7.61(1H,m),7.16(2H,m),4.51(2H,m),4.02(1H,m),3.84(3H,m),2.55(2H,m),1.71(3H,m).
实施例9(R)-N-(1-(((2-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以(氨基甲基)-N,5-二甲基噻吩-2-甲酰胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(((2-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率3.2%)。
MS(ESI)m/z=414(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.56(1H,s),8.62(1H,s),8.44(2H,m),8.20(1H,m),7.97(2H,m),7.15(1H,m),7.08(1H,m),4.22(2H,m),4.01(1H,m),2.77(2H,m),2.44(3H,m),2.32(3H,m),1.64(3H,m).
实施例10N-((2R)-1-((6-乙酰氨基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以N-(6-氨基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)乙酰胺为原料,按实施例1的类似步骤制得N-((2R)-1-((6-乙酰氨基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率2.4%)。
MS(ESI)m/z=416(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.41(1H,s),8.71(1H,s),8.41(2H,m),8.20(1H,m),7.32(1H,m),7.17(1H,m),7.08(1H,m),4.22-4.12(4H,m),4.01(1H,m),3.98-3.88(4H,m),2.72(2H,m),2.41(3H,m),1.55(3H,m).
实施例11(R)-N-(1-((3-(1H-吡咯-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-((3-(1H-吡咯-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率4.8%)。
MS(ESI)m/z=402(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.21(1H,s),8.52(1H,s),8.41-8.32(3H,m),8.21-8.11(3H,m),7.77(2H,m),7.61(1H,m),7.16-7.08(4H,m),4.41(2H,m),4.22(1H,m),2.45(2H,m),1.66(3H,m).
实施例12(R)-N-(1-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率5.0%)。
MS(ESI)m/z=403(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.44(1H,s),8.65(1H,s),8.44-8.32(3H,m),8.23-8.25(2H,m),7.74(2H,m),7.59(1H,m),7.16-7.06(4H,m),4.32(2H,m),4.14(1H,m),2.65(2H,m),1.64(3H,m).
实施例13(R)-N-(1-(苄基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以苯甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(苄基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率7.4%)。
MS(ESI)m/z=337(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.99(1H,s),8.74(1H,s),8.41-8.34(3H,m),8.22-8.19(2H,m),7.54(2H,m),7.11-7.01(2H,m),4.26(2H,m),4.15(1H,m),2.77(2H,m),1.32(3H,m).
实施例14(R)-N-(1-氧代-1-((噻吩-3-基甲基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以噻吩-3-基甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-氧代-1-((噻吩-3-基甲基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率6.8%)。
MS(ESI)m/z=343(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.44(1H,s),8.76(1H,s),8.44-8.21(3H,m),7.54(2H,m),7.09-6.88(3H,m),4.33(2H,m),4.11(1H,m),2.55(2H,m),1.36(3H,m).
实施例15(R)-N-(1-氧代-1-((噻吩-2-基甲基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以噻吩-2-基甲胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-氧代-1-((噻吩-2-基甲基)氨基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率6.1%)。
MS(ESI)m/z=343(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.46(1H,s),8.66(1H,s),8.40-8.18(3H,m),7.50(2H,m),7.07-6.84(3H,m),4.31(2H,m),4.13(1H,m),2.54(2H,m),1.36(3H,m).
实施例16(R)-N-(1-(((5-(环己基氨基甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以(氨基甲基)-N-环己基-5-甲基噻吩-2-甲酰胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(((5-(环己基氨基甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率3.1%)。
MS(ESI)m/z=482(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.55(1H,s),8.63(1H,s),8.32(3H,m),8.02(1H,m),7.37-7.21(3H,m),4.36(2H,m),4.01(1H,m),2.64(3H,m),2.11(6H,m),2.01(6H,m),1.22(3H,m).
实施例17(R)-N-(1-(((2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺的制备
以(氨基甲基)-5-甲基-N-苯基噻吩-2-甲酰胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(((2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(总产率2.4%)。
MS(ESI)m/z=476(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.33(1H,s),9.24(1H,s),8.65(1H,s),8.40-8.18(6H,m),7.46(2H,m),7.01-6.90(3H,m),4.26(2H,m),4.19(1H,m),2.88(3H,m),2.34(2H,m),1.30(3H,m).
实施例18(R)-N-(1-(((5-((5-氟-2-甲基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-吲唑-5-甲酰胺的制备
以4-(氨基甲基)-N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺为原料,按实施例1的类似步骤制得(R)-N-(1-(((5-((5-氟-2-甲基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-吲唑-5-甲酰胺(总产率3.1%)。
MS(ESI)m/z=522(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ=13.59(1H,s),9.11(1H,s),8.59(1H,s),8.40-8.16(4H,m),7.41(2H,m),7.02-6.91(3H,m),4.20(4H,m),4.12(1H,m),2.76-2.62(6H,m),2.11(2H,m),1.02(3H,m).
为了说明本发明的有益效果,本发明提供以下试验例:
试验例1本发明的化合物生物活性
对本发明的化合物进行了ROCK2抑制活性的检测。
(1)方法
ROCK2抑制活性的检测
ROCK2能够磷酸化S6K(KRRRLASLR)多肽底物,将ATP转化成ADP。在激酶反应后,加入ADP-GloTM试剂,使激酶反应终止,并消耗完剩余的ATP。加入激酶检测试剂,它在使ADP转化成ATP的同时,ATP再被Ultra-GloTM萤光素酶转化成光发光信号,发光信号与激酶活性正相关。
按以下步骤进行ROCK2抑制活性的检测:
1.Assay Buffer:40mM Tris pH 7.5,20mM MgCl2,0.1%BSA(w/v),50μM DTT;
2.加12μL2.5x0.1μg/ml ROCK2工作液进入96孔PCR板;
3.加6μL6x化合物工作液进入96孔PCR板混匀,25℃预孵育10min;
4.加入12μL 2.5x 37.5μg/mlS6K底物和12.5μMATP混合工作液,30℃孵育60min;
5.取25μL反应混合物到一个新96孔PCR板,并加入25μL ADP-GloTM试剂混匀,25℃孵育40min终止反应;
6.取40μL终止反应混合物到一个新96孔PCR板,并加入40μL激酶检测试剂混匀,25℃孵育40min;
7.读取luminescence(冷光)信号值,计算抑制率。
(2)结果
按照上述方法对实施例制备的化合物进行ROCK2抑制活性检测,试验结果见表1,其中测定各化合物的IC50按照说明分类,表1中:
“+”表示IC50测定值大于500nM;
“++”表示IC50测定值小于500nM大于100nM;
“+++”表示IC50测定值小于100nM
表1、化合物对ROCK2的抑制活性
实施例 ROCK2 实施例 ROCK2
1 ++ 2 ++
3 +++ 4 ++
5 ++ 6 ++
7 ++ 8 ++
9 ++ 10 +
11 ++ 12 ++
13 ++ 14 +++
15 ++ 16 +++
17 +++ 18 +++
试验表明,本发明实施例的化合物具有良好的ROCK抑制活性,可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗。
综上所述,本发明公开的式I所示的新化合物,表现出了良好的ROCK抑制活性,为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (31)

1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物:
其中,
X选自N或CRa
A环选自C3-C10的环烷烃、R7取代的C3-C10的环烷烃、C3-C10的杂环烷烃、R7取代的C3-C10的杂环烷烃、C5-C10的芳环、R7取代的C5-C10的芳环、C5-C10的芳杂环、R7取代的C5-C10的芳杂环;其中R7选自卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基;
n为0、1、2或3;
R1选自卤素、羧基、C1-C6的烷基、R8取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、R8取代的C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基、 其中R8选自卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基;R9选自卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基;R10、R11分别选自氢、C1-C6的烷基、R8取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基;
R2选自氢、C1-C6的烷基;
R3、R4分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、R12取代的C1-C6的烷基或R3、R4相连构成C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基;
或者,
R3或R4与R2相连构成C5-C6的杂环烷基、R9取代的C5-C6的杂环烷基;
Ra、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:X选自N或CH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其特征在于:A环选自:
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物,其特征在于:n为0或1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物,其特征在于:R5、R6分别独立地选自卤素、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIa所示:
其中,
R1选自卤素、羧基、C1-C6的烷基、R8取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、R8取代的C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、R9取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、R9取代的C3-C6的杂环烷基、C5-C6的芳环基、R9取代的芳环基、C5-C6的杂芳环基、R9取代的杂芳环基。
7.根据权利要求6所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIa选自下述化合物:
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIb所示:
9.根据权利要求8所述的化合物,其特征在于:所述IIb化合物选自下述化合物:
10.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIc所示:
11.根据权利要求10所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIc选自下述化合物:
12.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IId所示:
13.根据权利要求12所述的化合物,其特征在于:所述化合物IId选自下述化合物:
14.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIe所示:
15.根据权利要求14所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIe选自下述化合物:
16.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIf所示:
17.根据权利要求16所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIf选自下述化合物:
18.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIg所示:
19.根据权利要求18所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIg选自下述化合物:
20.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIh所示:
21.根据权利要求20所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIh选自下述化合物:
22.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIi所示:
23.根据权利要求22所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIi选自下述化合物:
24.根据权利要求23所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物如式IIj所示:
25.根据权利要求24所述的化合物,其特征在于:所述化合物IIj选自下述化合物:
26.权利要求1-25任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备ROCK抑制剂类药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的化合物,其特征在于:所述ROCK抑制剂类药物为ROCK1和/或ROCK2抑制剂类药物。
28.权利要求1-25任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与ROCK活性异常相关的疾病的药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途,其特征在于:所述与ROCK活性异常相关的疾病是与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡相关的疾病中的任一种或几种。
30.权利要求1-25任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗心血管疾病、高眼压症、肺动脉高压、青光眼或癌症药物中的用途。
31.一种药物组合物,其特征在于:它是以权利要求1-25任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021032933A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
CN101790527A (zh) * 2006-07-20 2010-07-28 凯利普西斯公司 Rho激酶的苯并噻吩抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
CN101790527A (zh) * 2006-07-20 2010-07-28 凯利普西斯公司 Rho激酶的苯并噻吩抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASAYUKI IWAKUBO ET AL.: "Design and synthesis of Rho kinase inhibitors(II)", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021032933A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
JP2022552048A (ja) * 2019-08-21 2022-12-15 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 酵素阻害剤

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