CN117836270A - Usp30抑制剂及其用途 - Google Patents

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D·L·罗密欧
A·D·李
B·博豪鲁斯
E·L·小弗里特森
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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和使用所述化合物和所述组合物抑制USP30以及治疗USP30介导的病症的方法。

Description

USP30抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月10日提交的序列号为63/159,258的美国临时专利申请的权益和优先权，该申请的内容特此以引用方式整体并入。
技术领域
本发明涉及可用于抑制泛素羧基末端水解酶30(“USP30”)(也称为去泛素化酶30、泛素硫酯酶30或泛素特异性加工蛋白酶30)的化合物和方法。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在各种病症治疗中使用所述组合物的方法。
背景技术
帕金森病(PD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，患病率仅次于阿尔茨海默氏病(AD)，影响近100万美国人，估计经济损失达150亿美元(Marras等人Parkinson'sFoundation PG:Prevalence of Parkinson's disease across North America.NPJParkinsons Dis 2018,4:21.PMC6039505；Gooch等人The burden of neurologicaldisease in the United States:A summary report and call to action.Ann Neurol2017,81:479-484)。随着全球老龄人口的增加，预计这些数字还会增加。虽然越来越多的证据表明PD是一种涉及许多外周组织以及多巴胺能神经元以外的多个脑区和神经元群的系统性疾病(Obeso等人Past,present,and future of Parkinson's disease:Aspecialessay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy.Mov Disord 2017,32:1264-1310.PMC5685546.)，但现有的PD治疗主要增强多巴胺能神经传递以提供症状益处。这种治疗的功效随着疾病的进展而降低，并且在很大一部分患者中出现了无法忍受的运动并发症。此外，非运动症状，包括反映非多巴胺能病理学的认知缺陷，仍然是残疾的主要来源。鉴于先前严谨的研究表明在PD和AD中存在线粒体缺陷，靶向Parkin-USP30途径以恢复线粒体稳态作为减缓疾病进展的一种手段，对于治疗PD和AD有很大的前景。
综合证据——特别是人类药理学、遗传学和组织病理学以及动物模型数据——表明恢复线粒体质量控制，包括诱导线粒体自噬(清除受损线粒体)和生物能量学，有望减缓PD(Park等人Mitochondrial Dysfunction in Parkinson's Disease:New MechanisticInsights and Therapeutic Perspectives.Curr Neurol Neurosci Rep 2018,18:21.PMC5882770.)以及AD(Fang等人Mitophagy inhibits amyloid-beta and taupathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer'sdisease.Nat Neurosci 2019,22:401-412.)的进展。PD中有线粒体功能障碍的第一个证据来自以下观察：暴露于线粒体复合物I抑制剂1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶(MPTP)会导致快速帕金森症和多巴胺神经元死亡(Langston等人Chronic Parkinsonismin humansdue to a product of meperidine-analog synthesis.Science 1983,219:979-980.)。单基因PD的遗传学研究表明，参与线粒体质量控制的基因编码蛋白(诸如PINK1、PRKN、FBXO7、DJ-1、VPS13C和CHCHD2)中的致病突变会导致常染色体隐性遗传的早发性帕金森症(Canet-Aviles等人The Parkinson's disease protein DJ-1is neuroprotective due tocysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization.Proc Natl Acad Sci US A 2004,101:9103-9108.PMC428480；Funayama等人CHCHD2 mutations in autosomaldominant late-onset Parkinson's disease:a genome-wide linkage and sequencingstudy.Lancet Neurol 2015,14:274-282；Burchell等人The Parkinson's disease-linked proteins Fbxo7 and Parkin interact to mediate mitophagy.Nat Neurosci2013,16:1257-1265.PMC3827746；Lesage等人French Parkinson's Disease Genetics S,International Parkinson's Disease Genomics C:Loss of VPS13C Function inAutosomal-Recessive Parkinsonism Causes Mitochondrial Dysfunction andIncreases PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy.Am J Hum Genet 2016,98:500-513.PMC4800038；Paisan-Ruiz等人Early-onset L-dopa-responsive parkinsonism withpyramidal signs due to ATP13A2,PLA2G6,FBXO7 and spatacsin mutations.MovDisord 2010,25:1791-1800.PMC6005705.)。重要的是，对散发性PD的全基因组关联(GWA)研究表明，线粒体功能相关基因是散发性迟发性PD的危险因素(Billingsley等人International Parkinson's Disease Genomics C,Ryten M,Koks S:Mitochondriafunction associated genes contribute to Parkinson's Disease risk and laterage at onset.NPJ Parkinsons Dis 2019,5:8.PMC6531455.)。此外，散发性PD病例的尸检脑组织中已显示线粒体呼吸能力下降(Schapira等人Mitochondrial complex Ideficiency in Parkinson's disease.J Neurochem 1990,54:823-827.)。最近来自早期/前驱期PD病例外周血细胞的证据也证明了线粒体功能障碍(Smith等人Mitochondrialdysfunction and increased glycolysis in prodromal and early Parkinson's bloodcells.Mov Disord 2018,33:1580-1590.PMC6221131.)。最后，线粒体复合物1抑制剂(诸如MPTP或鱼藤酮)在动物模型中引起黑质纹状体多巴胺神经元的逆行变性，突出表明PD中这些具有最严重和最典型的变性的神经元对线粒体功能障碍特别敏感。
已在其他年龄相关疾病(诸如AD和衰老本身)中观察到异常的线粒体积聚和线粒体自噬缺陷(Fang等人2019；Ridge和Kauwe,Mitochondria and Alzheimer's Disease:theRole of Mitochondrial Genetic Variation.Curr Genet Med Rep 2018,6:1-10.PMC5842281.)。Fang等人最近的研究表明，AD患者海马中的线粒体自噬减少，并且线粒体自噬增多能够挽救认知障碍并防止诱导型多能干细胞(iPSC)和多种动物AD模型中的Aβ斑块和tau过度磷酸化(Fang等人2019)。对AD患者的正电子发射断层显像(PET)成像表明氧化磷酸化和TCA循环减少，而尸检分析表明PGC1α减少，PGC1α是线粒体生物发生的转录调控因子和线粒体质量控制周期的重要组成部分(Kapogiannis和Mattson,Disrupted energymetabolism and neuronal circuit dysfunction in cognitive impairment andAlzheimer's disease.Lancet Neurol 2011,10:187-198.PMC3026092；Katsouri等人PPARgamma-coactivator-1alpha gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-beta generation by reducing beta-secretase in an Alzheimer'sdiseasemodel.Proc Natl Acad Sci U S A 2016,113:12292-12297.PMC5087021.)。对死后AD患者海马线粒体结构的透射电子显微术(TEM)分析显示线粒体形态异常、线粒体自噬改变和parkin水平降低，这些随着疾病进展而加剧(Ye等人,Parkin-mediated mitophagy inmutant hAPP neurons and Alzheimer's disease patient brains.Hum Mol Genet2015,24:2938-2951.PMC4406302.)。
调节线粒体途径，包括增加Parkin表达或USP30消耗，已被证明在许多物种的多种基于基因和毒素的PD动物模型中具保护作用(Bingol等人,The mitochondrialdeubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy.Nature 2014,510:370-375；Bian等人,Overexpression of parkin ameliorates dopaminergicneurodegeneration induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine inmice.PLoS One 2012,7:e39953.PMC3390003；Hou等人,Parkin represses6-hydroxydopamine-induced apoptosis via stabilizing scaffold protein p62 inPC12 cells.Acta Pharmacol Sin 2015,36:1300-1307.PMC4635325；Lo Bianco等人,Lentiviral vector delivery of parkin prevents dopaminergic degeneration in analpha-synuclein rat model of Parkinson's disease.Proc Natl Acad Sci USA 2004,101:17510-17515.PMC536019；Paterna等人,DJ-1and Parkin modulate dopamine-dependent behavior and inhibit MPTP-induced nigral dopamine neuron loss inmice.Mol Ther 2007,15:698-704；Vercammen等人,Parkin protects againstneurotoxicity in the 6-hydroxydopamine rat model for Parkinson's disease.MolTher 2006,14:716-723；Yasuda等人,Parkin-mediated protection of dopaminergicneurons in a chronic MPTP-minipump mouse model of Parkinson disease.JNeuropathol Exp Neurol 2011,70:686-697；Yasuda等人,Neuronal specificity ofalpha-synuclein toxicity and effect of Parkin co-expression inprimates.Neuroscience 2007,144:743-753；Liang等人,USP30 deubiquitylatesmitochondrial Parkin substrates and restricts apoptotic cell death.EMBO Rep2015,16:618-627.PMC4428036.)。线粒体外膜(OMM)上蛋白质的PINK1/Parkin依赖性线性泛素化，通过线粒体源性囊泡(MDV)的裂变或吞噬细胞的募集以开始线粒体自噬过程，导致受损蛋白质和线粒体的去除。去泛素化(DUB)酶USP30特异性存在于OMM上(不同于其他DUB，诸如涉及线粒体质量控制的USP8、15和35)，并通过特异性去除parkin底物上的泛素链来平衡这一过程。USP30参与调控线粒体自噬已在包括人、细胞和果蝇在内的哺乳动物的功能基因组研究中得到证实，进一步证实USP30是一个很有前景的靶标(Bingol等人,2014)。不希望受任何特定理论的束缚，据信USP30抑制剂将促进受损线粒体清除从而恢复线粒体稳态，减弱与PD发病相关的致病级联。
发明内容
现已发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为USP30的抑制剂是有效的。此类化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与涉及USP30的线粒体稳态相关的多种疾病、病症或疾患。此类疾病、病症或疾患包括本文所述的那些。
本发明提供的化合物还可用于对生物学和病理学现象中USP30的研究；对出现在身体组织中的线粒体稳态的研究；以及在体外或体内对新的USP30抑制剂或其他线粒体稳态调节剂的比较评价。
具体实施方式
1.本发明的某些实施方案的一般描述
本发明的化合物及其组合物可用作USP30的抑制剂。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)选自任选取代的C1-6脂族基和-OR；
(c)与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
(d)与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者
(e)与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个R6独立地是卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基；或者：
同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
R6基团和R’基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环；或者
R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括本文一般描述的那些，并通过本文所公开的类别、子类和种类予以进一步说明。如本文所用，除非另外说明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999,和“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其全部内容以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链的取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳族的单环烃或双环烃(在本文中还被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子其余部分具有单一连接点。除非另外指明，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，并且在又其他实施方案中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不为芳族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。合适的脂族基包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其混合物诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥的饱和或部分不饱和的任何双环系统，即碳环或杂环。如由IUPAC所定义，"桥"是连接两个桥头的多个原子的非支链或一个原子或一个价键，其中"桥头"是键结到三个或三个以上骨架原子(不包括氢)的环系统的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥接双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥接双环基团在本领域中是众所周知的并且包括下面列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外指明，否则桥接双环基团任选地被一个或多个如针对脂族基陈述的取代基取代。另外或可选地，桥接双环基团的任何可取代的氮任选地被取代。示例性桥接双环包括：
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语"低级卤代烷基"是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2，或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基所述的那些。
术语"亚烯基"是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基所述的那些。
如本文所用，术语“环丙基烯基”是指具有以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环和双环环系，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳族环系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。其中芳族环稠合于一个或多个非芳族环的基团(诸如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等)也包括在如本文使用的术语“芳基”范围内。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指这样的基团，所述基团具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有在环排列中共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子之外还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳族环稠合于一个或多个芳基、环脂族或杂环的基团，其中连接基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以为单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族”互换使用，这些术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，并且指稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，所述环可以是饱和或部分不饱和的，并具有除了碳原子以外的如上所定义的一个或多个(优选一至四个)杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接于其侧基且环原子的任一者可以任选地被取代。此类饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中互换使用，且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶或四氢喹啉基。杂环基可以为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基部分和杂环基部分独立地任选地被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基替代。除非另外说明，否则“任选取代的”基团在基团的每个可取代的位置可具有合适的取代基，并且当给定结构中多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本发明所设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。本文所用术语“稳定”是指当经受允许化合物制备、检测及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本未改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义被取代且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文所定义，两个独立出现的Ro与其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。
在Ro上的合适单价取代基(或两次独立出现的Ro与其居间原子一起形成的环)独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·为未取代的或之前有“卤代”的地方仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。在Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括如下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻近可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·为未被取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且其独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包括 其中每个/>独立地为氢、如下文所定义被取代的C1-6脂族基、未被取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上文给出了定义，但两个独立出现的/>与它们的一个(多个)居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基上的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未取代的，或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指那些在合理的医学判断范围内适用于接触人类和低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等且具有相称的合理效益/风险比的盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和碱以及有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。如果适当，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子来形成。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明的结构的包括氢被氘或氚代替或碳被富含13C-或14C-的碳代替的化合物在本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可用作(例如)分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。在某些实施方案中，所提供化合物的弹头部分R1包含一个或多个氘原子。在某些实施方案中，所提供化合物的环B可以被一个或多个氘原子取代。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制USP30的化合物。在某些实施方案中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM，或小于约1nM。
本发明的化合物可栓系至可检测部分。应当理解，此类化合物可用作成像剂。本领域普通技术人员将认识到可检测部分可以通过合适的取代基连接至所提供的化合物。如本文所用，术语“合适的取代基”是指能够与可检测部分共价连接的部分。此类部分是本领域普通技术人员熟知的并且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应当理解，此类部分可直接或通过栓系基团诸如二价饱和或不饱和烃链连接至所提供的化合物。在一些实施方案中，此类部分可通过点击化学连接。在一些实施方案中，此类部分可通过叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下1,3-环加成来连接。使用点击化学的方法在本领域中是已知的并且包括由Rostovtsev等人,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99和Sun等人,Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57描述的那些。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且涉及任何能够被检测的部分，例如一级标记和二级标记。一级标记(诸如放射性同位素(例如，氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记)是产生可被检测而无其他修饰的报告基团的信号。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文所用，术语"二级标记"是指需要存在二级中间体用于产生可检测信号的部分，诸如生物素和各种蛋白质抗原。对于生物素，二级中间体可包括链霉亲和素-酶缀合物。对于抗原标记，二级中间体可包括抗体-酶偶联物。一些荧光基团用作二级标记，这是因为它们在非放射性荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到另一基团，并且第二基团产生检测信号。
如本文所用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指在限定激发波长下吸收光能量且在不同波长下发射光能量的部分。荧光标记的实例包括但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、AlexaFluor 568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、Cascade Blue、CascadeYellow、香豆素343、青色素染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、Dansyl、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光黄、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光黄、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、罗多尔绿、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、德州红、德州红-X。
如本文所用，术语“质量标签”是指任何能够借助其质量使用质谱(MS)检测技术独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，诸如N-[3-[4’-[(对甲氧基四氟苄基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酰基]异六氢烟碱酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中描述了这些质量标签的合成和实用性。质量标签的其他实例包括但不限于核苷酸、二脱氧核苷酸、不同长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和不同长度和单体组成的其他合成聚合物。还可使用适当质量范围(100-2000道尔顿)的中性和带电的多种有机分子(生物分子或合成化合物)作为质量标签。
如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指USP30活性在包含本发明化合物或其组合物和USP30的样品与在不存在所述化合物或其组合物下包含USP30的等效样品之间的可测量变化。
3.示例性实施方案的描述：
如上文所述，在某些实施方案中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)选自任选取代的C1-6脂族基和-OR；
(b)为
(c)与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
(d)与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者
(e)与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基；或者：
同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
R6基团和R’基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环；或者
R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般定义，环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施方案中，环A为苯基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，环A为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环。在一些实施方案中，环A为3-8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>
在一些实施方案中，环A选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，环A选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代。
在一些实施方案中，L1为共价键。在一些实施方案中，L1为C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代。
在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，L1为/>在一些实施方案中，L1为/>
在一些实施方案中，当L1为-S(O)2N(R)-时，R1不为氢、异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1-氟甲基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-三氟甲基环丙基或3-甲基-3-氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，当L1为-S(O)2N(R)-并且R1为氢、异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1-氟甲基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-三氟甲基环丙基或3-甲基-3-氧杂环丁烷基时，则环A不为未取代的苯基或萘基。
在一些实施方案中，L1选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，L1选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施方案中，R为氢。在一些实施方案中，R为任选取代的C1-3脂族基。在一些实施方案中，同一氮上的两个R基团与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。在一些实施方案中，同一氮上的R基团和R1与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施方案中，R选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>
在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>
在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为/>
在一些实施方案中，当L1为-S(O)2N(R)-时，R1不为氢、异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1-氟甲基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-三氟甲基环丙基或3-甲基-3-氧杂环丁烷基。
在一些实施方案中，当L1为-S(O)2N(R)-并且环A为萘基时，R1不为氢或乙基。
在一些实施方案中，R1选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R1选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR，或任选取代的C1-6脂族基；或者同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；或者两个R2基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环。
在一些实施方案中，R2为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O。在一些实施方案中，两个R2基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环。
在一些实施方案中，R2为甲基。
在一些实施方案中，R2为甲氧基。在一些实施方案中，R2为氟。在一些实施方案中，R2为氯。在一些实施方案中，R2为氰基。在一些实施方案中，R2为羟基。在一些实施方案中，R2为三氟甲基。
在一些实施方案中，两个R2基团与它们的居间原子一起形成具有1个氮的6元部分不饱和稠环。在一些实施方案中，两个R1基团与它们的居间原子一起形成
在一些实施方案中，R2选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R2选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，L2为-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，L2为-CH2O-。在一些实施方案中，L2为-CH2N(R’)-。在一些实施方案中，L2为-C(OH)(H)CH2N(R’)-。在一些实施方案中，L2为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>
在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为。/>在一些实施方案中，L2为/>在一些实施方案中，L2为/>
在一些实施方案中，L2选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，L2选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，R’为氢或C1-3脂族基。
在一些实施方案中，R’为氢。在一些实施方案中，R’为C1-3脂族基。在一些实施方案中，R’为甲基。在一些实施方案中，R’为乙基。在一些实施方案中，R’为正丙基。
在一些实施方案中，R’选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R’选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，L3为-C(O)N(R”)-。在一些实施方案中，L3为-OC(O)N(R”)-。在一些实施方案中，L3为-CH2O-。在一些实施方案中，L3为-C(O)NH-。在一些实施方案中，L3为-OC(O)NH-。在一些实施方案中，L3为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>
在一些实施方案中，L3为在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为。在一些实施方案中，L3为/>在一些实施方案中，L3为/>
在一些实施方案中，L3选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，L3选自下表11中描绘的那些。
在一些实施方案中，L2和L3中的至少一者为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
如上文一般定义，R”为氢或C1-3脂族基。
在一些实施方案中，R”为氢。在一些实施方案中，R”为C1-3脂族基。在一些实施方案中，R”为甲基。在一些实施方案中，R”为乙基。在一些实施方案中，R”为正丙基。
在一些实施方案中，R”选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R”选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，R3为氢或C1-3脂族基，或者：R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环，或者R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环。
在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为C1-3脂族基。在一些实施方案中，R3和R4与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环。在一些实施方案中，R3和R5与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成在一些实施方案中，R3和R4一起形成在一些实施方案中，R3和R4一起形成/>在一些实施方案中，R3和R4一起形成
在一些实施方案中，R3和R5一起形成在一些实施方案中，R3和R5一起形成在一些实施方案中，R3和R5一起形成/>在一些实施方案中，R3和R5一起形成
在一些实施方案中，R3选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R3选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，R4为氢或C1-3脂族基。
在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为C1-3脂族基。在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R4选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R4选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，R5为氢或C1-3脂族基。在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为C1-3脂族基。
在一些实施方案中，R5选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R5选自下表11中描绘的那些。
在一些实施方案中，R4和R5均为甲基。
如上文一般定义，Z：
(a)选自任选取代的C1-6脂族基和-OR；
(b)为
(c)与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
(d)与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者
(e)与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
在一些实施方案中，Z选自任选取代的C1-6脂族基和-OR。
在一些实施方案中，Z为任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，Z为任选取代的乙基。在一些实施方案中，Z为任选取代的正丙基。在一些实施方案中，Z为任选取代的正丁基。在一些实施方案中，Z为任选取代的正戊基。在一些实施方案中，Z为在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为/>在一些实施方案中，Z为在一些实施方案中，Z为/>
在一些实施方案中，Z为-OR。在一些实施方案中，Z为在一些实施方案中，Z为
在一些实施方案中，Z选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，Z选自下表11中描绘的那些。
在一些实施方案中，Z为
如上文一般定义，环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，环B为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环。在一些实施方案中，环B为3-8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环B为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，环B为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，环B为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元饱和杂环。
在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为
在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为。/>在一些实施方案中，环B为。/>在一些实施方案中，环B为。/>在一些实施方案中，环B为。在一些实施方案中，环B为。/>在一些实施方案中，环B为。
在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为/>在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为/>
在一些实施方案中，环B为
在一些实施方案中，环B选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，环B选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基，或者：同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；R6基团和R’基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环；或者R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环。
在一些实施方案中，每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，同一碳上的两个R6一起形成＝O。在一些实施方案中，R6基团和R’基团与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环。在一些实施方案中，R6基团和R3基团与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环。在一些实施方案中，R6基团和R”基团与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环。
在一些实施方案中，R6为甲基。在一些实施方案中，R6为甲氧基。在一些实施方案中，R6为氟。在一些实施方案中，R6为乙基。在一些实施方案中，R6为苯基。在一些实施方案中，R6为-C(O)OR。
在一些实施方案中，R6为/>
在一些实施方案中，R6基团和R'基团一起形成
在一些实施方案中，R6基团和R'基团一起形成
在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成/>在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成/>在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成/>在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成/>在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成/>在一些实施方案中，R6基团和R”基团一起形成
在一些实施方案中，R6基团和R3基团一起形成
在一些实施方案中，R6基团和R3基团一起形成/>
在一些实施方案中，R6选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R6选自下表11中描绘的那些。
在一些实施方案中，Z与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。在一些实施方案中，Z与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
在一些实施方案中，Z和R4一起形成在一些实施方案中，Z和R5一起形成/>
在一些实施方案中，Z与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
在一些实施方案中，Z和R”一起形成在一些实施方案中，Z和R”一起形成/>在一些实施方案中，Z和R”一起形成/>在一些实施方案中，Z和R”一起形成/>
如上文一般定义，环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环。
在一些实施方案中，环C为苯基。在一些实施方案中，环C为3-8元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施方案中，环C为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，环C为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，环C为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环。
在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>在一些实施方案中，环C为/>
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在一些实施方案中，环C为在一些实施方案中，环C为/>
在一些实施方案中，环C选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，环C选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基，或者同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O。
如上文一般定义，R7基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环。
在一些实施方案中，R7为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O。
在一些实施方案中，R7为氟。
在一些实施方案中，R7基团和R”基团与它们的居间原子一起形成在一些实施方案中，R7基团和R”基团与它们的居间原子一起形成/>
在一些实施方案中，R7选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，R7选自下表11中描绘的那些。
如上文一般定义，m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，m选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，m选自下表11中描绘的那些。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，n选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，n选自下表11中描绘的那些。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。
在一些实施方案中，p选自下表1中描绘的那些。在一些实施方案中，p选自下表11中描绘的那些。
在某些实施方案中，环A为苯基；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为C4脂族基或具有1个氧原子的4元饱和杂环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氧原子的6元饱和杂环；环C为苯基；R7为卤素；m为1；p为1；并且n为0。
在某些实施方案中，环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R1为C4脂族基；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为C3脂族基；环C为苯基；R7为卤素；m为0；并且p为1。
在某些实施方案中，环A为苯基；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为任选取代的3元饱和单环碳环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为苯基；环C为苯基；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
在某些实施方案中，环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为C4脂族基或具有1个氧原子的4元杂环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氮原子的6元饱和杂环；R6为C1脂族基；环C为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0或1。
在某些实施方案中，环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为选自3元饱和单环碳环或C3-4脂族基的任选取代的基团；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为苯基；环C为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
在某些实施方案中，环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为任选取代的C4脂族基或4-5元饱和单环碳环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氧原子的6元饱和杂环；环C为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
在某些实施方案中，Z为或/>在某些实施方案中，Z为/>在某些实施方案中，Z为/>
在某些实施方案中，环C为L1为/>L2为/>并且L3为
在某些实施方案中，R1为
在某些实施方案中，R1为 在某些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，式I化合物为式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)为任选取代的C1-6脂族基；或者
(b)为
环B为3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基，或者同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4；
其中当环A为苯基或萘基，L1为-S(O)2N(H)-并且R1为异丙基、叔丁基、1-甲基环丙基、1-氟甲基环丙基、1-二氟甲基环丙基、1-三氟甲基环丙基或3-甲基-3-氧杂环丁烷基时，则m不为0。
在一些实施方案中，式I化合物为式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)为-OR；或者
(b)为
环B为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元饱和杂环；
每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基，或者同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式I化合物为式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
(b)与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者
(c)与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基；或者同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式I化合物为式I-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)选自任选取代的C1-6脂族基和-OR；
(b)为
(c)与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
(d)与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者
(e)与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基；或者：
同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
R6基团和R’基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环；或者
R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4；
L2和L3中的至少一者为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中L2为-C(O)N(R’)-，L3为-C(O)N(R”)-，Z为-环B-(R6)n并且R3、R4和R5各自为氢，由此形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中环A为苯基，环B为四氢吡喃，并且环C为苯基；环A为苯基，环B为四氢吡喃，并且环C为环己基；环A为萘基，环B为四氢吡喃，并且环C为苯基；或者环A为萘基，环B为四氢吡喃，并且环C为环己基；由此分别形成式III-a、III-b、III-c或III-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式III-a、III-b、III-c或III-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式IV-a、IV-b、IV-c和IV-d化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R’、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中环A为苯基，环B为哌啶，并且环C为苯基；环A为苯基，环B为哌啶，并且环C为环己基；环A为萘基，环B为哌啶，并且环C为苯基；或者环A为萘基，环B为哌啶，并且环C为环己基；由此分别形成式V-a、V-b、V-c或V-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式V-a、V-b、V-c或V-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式VI-a、VI-b、VI-c和VI-d化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R’、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中环A为苯基，环B为环丙基，并且环C为苯基；环A为苯基，环B为环丙基，并且环C为环己基；环A为萘基，环B为环丙基，并且环C为苯基；或者环A为萘基，环B为环丙基，并且环C为环己基；由此分别形成式VII-a、VII-b、VII-c或VII-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式VII-a、VII-b、VII-c或VII-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式VIII-a、VIII-b、VIII-c和VIII-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R’、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中环A为苯基，环B为氧杂环丁烷基，并且环C为苯基；环A为苯基，环B为氧杂环丁烷基，并且环C为环己基；环A为萘基，环B为氧杂环丁烷基，并且环C为苯基；或者环A为萘基，环B为氧杂环丁烷基，并且环C为环己基；由此分别形成式IX-a、IX-b、IX-c或IX-d化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式IX-a、IX-b、IX-c或IX-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式X-a，X-b，X-c和X-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R’、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中L2为-C(O)N(R’)-，L3为-C(O)N(R”)-，R3、R4和R5各自为氢，并且：环A为苯基，并且环C为苯基；环A为苯基，并且环C为环己基；环A为萘基，并且环C为苯基；或者环A为萘基，并且环C为环己基；由此分别形成式XI-a、XI-b、XI-c或XI-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Z、L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式XI-a、XI-b、XI-c或XI-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式XII-a、XII-b、XII-c和XII-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Z、R1、R2、R6、R7、R’、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式XI-a、XI-b、XI-c、XI-d、XII-a、XII-b、XII-c和XII-d中任一者的化合物，其中Z为-OR。在某些实施方案中，本发明提供式XI-a、XI-b、XI-c、XI-d、XII-a、XII-b、XII-c和XII-d中任一者的化合物，其中Z为任选取代的C1-6脂族基。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中L2为-C(O)N(R’)-、L3为-C(O)N(R”)-，R3、R4和R5各自为氢，Z与R”和它们的居间原子一起形成5元饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代，并且：环A为苯基，并且环C为苯基；环A为苯基，并且环C为环己基；环A为萘基，并且环C为苯基；或者环A为萘基，并且环C为环己基；由此分别形成式XIII-a、XIII-b、XIII-c或XIII-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Z、L1、R1、R2、R6、R7、R’、M、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式XIII-a、XIII-b、XIII-c或XIII-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式XIV-a、XIV-b、XIV-c和XIV-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R’、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中L2为-C(O)N(R’)-，L3为-C(O)N(R”)-，R3为氢，R4和R5中的一者为氢，并且另一者与Z和居间碳原子一起形成环丙基，其任选地被n个R6实例取代，并且：环A为苯基，并且环C为苯基；环A为苯基，并且环C为环己基；环A为萘基，并且环C为苯基；或者环A为萘基，并且环C为环己基；由此分别形成式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R2、R6、R7、R'、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d化合物，其中L1各自为-S(O)2N(R)-，其中-S(O)2N(R)-的R为氢，由此分别形成式XVI-a、XVI-b、XVI-c和XVI-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R’、R”、m、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中L2为-C(O)N(R’)-，L3为-C(O)N(R”)-，Z为-环B-(R6)n，其中环B为苯基，R3为氢，环A为苯基，并且环C为在3位被R2取代且在4位被L1-R1取代的苯基，由此形成式XVII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R’、R”、n和p中的每一者如上文所定义且单独地和组合地描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式XVIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z为其中环B为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；其中环B被一次出现的Rz取代，其中Rz为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中所述5-6元杂芳基环被1或2个独立地选自卤素、-CN、-NHR、-N(R)2、-OR或C1-6脂族基的取代基取代；
每个R6独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基；或者：
同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
R6基团和R’基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环；或者
R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4。
本发明的示例性化合物列于下表1中。本发明的另外的示例性化合物列于下面的实施例中的表11和表12中。
表1.示例性化合物
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在一些实施方案中，所述方法采用上表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法采用下表11中列出的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法采用下表12中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供下表11中列出的化合物。在某些实施方案中，本发明提供下表12中列出的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明提供表11中列出的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明提供表12中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供不为选自下表1-X中描绘的那些的化合物或其药学上可接受的盐。
表1-X.排除在外的化合物
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4.用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。本发明组合物中化合物的量是有效抑制生物样品或患者中的USP30的量。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量是有效抑制生物样品或患者中的USP30的量。在某些实施方案中，本发明的组合物被配制用于施用于需要这种组合物的患者。在一些实施方案中，本发明的组合物被配制用于经口施用于患者。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸、水、盐或电解质的部分甘油酯的混合物诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在施用于接受者时能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残留物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残留物”意指其代谢物或残留物也是USP30的抑制剂。
本发明的组合物可以经口、胃肠外、通过雾化吸入、局部地、经直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的贮库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可依照本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作为溶剂或悬浮介质。
为达成此目的，任何温和的不挥发性油均可被使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物适用于注射剂的制备，如同天然的药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于其聚氧乙烯化的形式一样。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂，诸如Tween、Span和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于达成制剂的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，该剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂诸如硬脂酸镁。对于口服的胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当水性悬浮液需口服时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式用于直肠施用。这些可以通过混合药物与合适的无刺激性的赋形剂来制备，该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时更是如此。对于这些区域或器官的每一者而言，容易制备合适的局部制剂。
对肠道下段的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可使用局部的经皮贴剂。
对于局部施用而言，可将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科应用而言，可将所提供的药学上可接受的组合物在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粉化悬浮液，或者优选地，在使用或不使用诸如氯苄烷铵的防腐剂的情况下，在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液。可选地，对于眼科应用而言，可将药学上可接受的组合物配制成诸如凡士林的软膏。
本发明的药学上可接受的组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入施用。根据药物配制领域中熟知的技术制备此类组合物，并且可采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶或分散剂将此类组合物制备成在生理盐水中的溶液。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于经口施用。此类制剂可在有或没有食物的情况下施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物在没有食物的情况下施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物在有食物的情况下施用。
可与载体物质组合以产生单剂型组合物的本发明化合物的量将根据治疗宿主、特殊施用模式而变化。优选地，所提供的组合物应当被配制为可将剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂施用于接受这些组合物的患者。
还应当理解，对任何特殊患者的特殊剂量和治疗方案将取决于多个因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断和进行治疗的特殊疾病的严重程度。所述组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物通常可用于抑制USP30。
USP30是一种定位于线粒体和过氧化物酶体的去泛素化酶(DUB)，为Parkin介导的线粒体自噬和PEX2介导的过氧化物酶体吞噬的拮抗剂。USP30通过其去泛素化酶活性抵消受损线粒体的泛素化和降解，抑制USP30可挽救由突变Parkin引起的线粒体自噬缺陷。此外，抑制USP30可降低氧化应激并提供针对线粒体毒素鱼藤酮的保护。由于受损的线粒体更有可能积聚Parkin，USP30抑制应优先清除不健康的线粒体。USP30抑制可有益地提高基础线粒体自噬率，增加线粒体源性囊泡的产生，遏制线粒体裂变和运输，并普遍改善线粒体质量控制机制。除神经元(诸如黑质神经元，其在帕金森氏病中特别容易受到线粒体功能障碍的影响)之外，长寿的代谢活跃细胞诸如心肌细胞也依赖于有效的线粒体质量控制系统。在这种情况下，已显示Parkin响应于缺血应激通过激活线粒体自噬以及清除受损线粒体来保护心肌细胞免受缺血/再灌注损伤。因此，提供USP30抑制剂用于治疗涉及线粒体缺陷的疾患，包括神经系统疾患、心脏疾患和系统性疾患。去泛素化酶的作用是对抗泛素化酶在细胞蛋白的翻译后修饰中的作用。这些疾患共同代表了年龄相关病症和自然衰老症状的实例，提示进一步使用USP30抑制来减缓衰老过程和年龄相关疾病的发生。USP30是一种定位于线粒体的去泛素酶，在表达研究中显示，它对抗Parkin介导的泛素化和受损线粒体的清除，同时也对抗诸如MUL1和MARCH5等连接酶的基础泛素化。已显示定位于过氧化物酶体的USP30对抗PEX E3连接酶泛素化和选择性自噬诱导。
具体而言，本文公开了调节USP30活性以治疗与线粒体功能障碍相关的疾病、发育迟缓和症状的方法。例如，所公开的化合物和组合物可用于治疗线粒体疾病，诸如阿尔珀斯病(Alpers's Disease)、CPEO-慢性进行性外眼肌麻痹、基-塞二氏综合征(Kearns-SayraSyndrome，KSS)、莱伯遗传性视神经病变(Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON)；MELAS-线粒体肌病、脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作；MERRF-肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病；NARP-神经源性肌肉无力、共济失调、色素性视网膜炎和皮尔森综合征(PearsonSyndrome)。此外，所公开的化合物和组合物可用于治疗其他USP30相关疾病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)(Tsubouchi K,Araya J,Kuwano K.PINK1-PARK2-mediated mitophagy in COPD and IPF pathogeneses.Inflamm Regen.2018；38:18.发布于2018年10月24日.doi:10.1186/s41232-018-0077-6；Kobayashi K,Araya J,MinagawaS,等人Involvement of PARK2-Mediated Mitophagy in Idiopathic PulmonaryFibrosis Pathogenesis.J Immunol.2016；197(2):504–516.doi:10.4049/jimmunol.1600265；Ryter SW,Rosas IO,Owen CA,等人Mitochondrial Dysfunction as aPathogenic Mediator of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and IdiopathicPulmonary Fibrosis.Ann Am Thorac Soc.2018；15(增刊4):S266–S272.doi:10.1513/AnnalsATS.201808-585MG；以及Ito S,Araya J,Kurita Y,等人PARK2-mediatedmitophagy is involved in regulation of HBEC senescence in COPDpathogenesis.Autophagy.2015；11(3):547–559.doi:10.1080/15548627.2015.1017190)。或者，所公开的化合物和组合物可用于治疗其他USP30相关疾病，诸如心血管疾病、肾脏疾病、肺纤维化、眼科疾患、癌症、认知疾病和其他相关疾患(Lin Q,Li S,Jiang N,等人PINK1-parkin pathway of mitophagy protects against contrast-induced acutekidney injury via decreasing mitochondrial ROS and NLRP3 inflammasomeactivation.Redox Biol.2019；26:101254.doi:10.1016/j.redox.2019.101254；Wang Y,Cai J,Tang C,Dong Z.Mitophagy in Acute Kidney Injury and KidneyRepair.Cells.2020；9(2):338.Published 2020Feb 1.doi:10.3390/cells9020338；WangY,Tang C,Cai J,等人PINK1/Parkin-mediated mitophagy is activated in cisplatinnephrotoxicity to protect against kidney injury.Cell Death Dis.2018；9(11):1113.发布于2018年11月1日.doi:10.1038/s41419-018-1152-2；以及Tang C,Han H,YanM,等人PINK1-PRKN/PARK2 pathway of mitophagy is activated to protect againstrenal ischemia-reperfusion injury.Autophagy.2018；14(5):880–897.doi:10.1080/15548627.2017.1405880)。所公开的化合物可用于治疗过氧化物酶体相关疾病，诸如突变型共济失调毛细血管扩张症、海姆勒综合征(Heimler syndrome)、婴儿雷弗素姆病(Infantile refsum disease)、新生儿肾上腺脑白质营养不良、点状根状软骨发育不良、白质痴呆、齐薇格综合征(Zellweger syndrome)和齐薇格谱系障碍(Riccio等人,Deubiquitinating enzyme USP30 maintains basal peroxisome abundance byregulating pexophagy.J Cell Biol.2019；218(3):798–807.doi:10.1083/jcb.201804172；Marcassa等人Dual role of USP30 in controlling basal pexophagyand mitophagy.EMBO Rep.2018；19(7):e45595.doi:10.15252/embr.201745595；以及Nazarko TY.Pexophagy is responsible for 65％of cases of peroxisome biogenesisdisorders.Autophagy.2017；13(5):991–994.doi:10.1080/15548627.2017.1291480)。
公开了治疗受试者的USP30相关疾病或疾患的方法。所述方法可包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所提供的化合物或组合物。在一个实施方案中，USP30相关疾病是线粒体疾病。治疗线粒体疾病的实例包括但不限于阿尔珀斯病、CPEO-慢性进行性外眼肌麻痹、基-塞二氏综合征(KSS)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)；MELAS-线粒体肌病、脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作；MERRF-肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病；NARP-神经源性肌肉无力、共济失调和色素性视网膜炎和皮尔森综合征。在其他实施方案中，USP30相关疾病是血管疾病(诸如心血管疾病或将受益于在呈现血液流动受损或不足的组织中增加血管形成的任何疾病)。在其他实施方案中，USP30相关疾病是肌肉疾病，诸如肌营养不良症。肌营养不良症的实例包括但不限于杜兴氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)、贝克氏肌营养不良症(Becker musculardystrophy)、肢节型肌营养不良症、先天性肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症和埃-德二氏肌营养不良症(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)。在其他实施方案中，USP30相关疾病是肺纤维化的一种形式。在其他实施方案中，USP30相关疾病是自然衰老或年龄相关疾病(Sun N,Youle RJ,Finkel T.The Mitochondrial Basis of Aging.MolCell.2016；61(5):654–666.doi:10.1016/j.molcel.2016.01.028；Cornelissen T,VilainS,Vints K,Gounko N,Verstreken P,Vandenberghe W.Deficiency of parkin and PINK1impairs age-dependent mitophagy in Drosophila.Elife.2018；7:e35878.发布于2018年5月29日.doi:10.7554/eLife.35878；Ryu D,Mouchiroud L,Andreux PA,等人UrolithinA induces mitophagy and prolongs lifespan in C.elegans and increases musclefunction in rodents.Nat Med.2016；22(8):879–888.doi:10.1038/nm.4132；Brown EE,Lewin AS,Ash JD.Mitochondria:Potential Targets for Protection in Age-RelatedMacular Degeneration.Adv Exp Med Biol.2018；1074:11–17.doi:10.1007/978-3-319-75402-4_2；以及Ito等人2015)。
在一些实施方案中，USP30相关疾病或疾患是脱髓鞘疾病，诸如多发性硬化症、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、脑脊髓炎、视神经脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良或格-巴二氏综合征(Guillian-Barresyndrome)。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是代谢疾病。代谢疾病的实例包括但不限于肥胖症、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征和II型糖尿病。
在又其他实施方案中，USP30相关疾病是肌肉结构病症。肌肉结构病症的实例包括但不限于贝斯兰氏肌病(Bethlem myopathy)、中央轴空病、先天性纤维型比例失调、远端型肌营养不良症(MD)、杜兴氏和贝克氏肌营养不良症、埃-德二氏肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、均质小体肌病(hyaline body myopathy)、肢节型肌营养不良症、肌肉钠通道病症、肌强直性软骨营养不良症、肌强直性营养不良、肌小管肌病、线状体病、眼咽型肌营养不良症和压力性尿失禁。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是神经元激活病症。神经元激活病症的实例包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、腓骨肌萎缩症、格-巴二氏综合征、朗-伊二氏综合征(Lambert-Eaton syndrome)、多发性硬化症、重症肌无力、神经病变、周围神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺神经麻痹和中毒性肌神经病症。在其他实施方案中，USP30相关疾病是肌肉疲劳病症。
肌肉疲劳病症的实例包括但不限于慢性疲劳综合征、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积病、纤维肌痛、弗里德希氏共济失调(Friedreich'sataxia)、间歇性跛行、脂质沉积性肌病、MELAS、黏多糖贮积症、庞贝氏病(Pompe disease)和甲状腺毒性肌病。
在一些实施方案中，USP30相关疾病是肌肉质量障碍。
肌肉质量病症的实例包括但不限于恶病质、软骨退化、脑性瘫痪、间室综合征、危重病性肌病、包涵体肌炎、肌萎缩(废用性)、肌肉减少症、类固醇肌病和系统性红斑狼疮。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是β氧化疾病。
β氧化疾病的实例包括但不限于系统性肉碱转运体、肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)II缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三官能性酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏症和β氧化的核黄素反应性病症(RR-MADD)。
在一些实施方案中，USP30相关疾病是血管疾病。血管疾病的实例包括但不限于周围血管功能不全、周围血管疾病、间歇性跛行、周围血管疾病(PVD)、周围动脉疾病(PAD)、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)和周边堵塞性动脉病变。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是眼部血管疾病。
眼部血管疾病的实例包括但不限于老年性黄斑变性(AMD)、斯特格氏病(stargardt disease)、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病变、黄斑变性、视网膜出血和青光眼。
在又其他实施方案中，USP30相关疾病是肌肉性眼病。
肌肉性眼病的实例包括但不限于斜视(交叉眼/眼神飘忽/角膜白斑性眼肌瘫痪)、进行性外眼肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光和调节障碍、远视、近视、散光、屈光参差症、老花眼、调节障碍或内部眼肌麻痹。在又其他实施方案中，USP30相关疾病是代谢疾病。
代谢病症的实例包括但不限于高脂血症、异常血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HLD非胆固醇血症、VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化的疾病、心脏血管系统的疾病、脑血管疾病、外周循环疾病、代谢综合征、X综合征、肥胖症、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抵抗、糖耐量减低、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病、高血压、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、牛皮癣、痤疮、皮肤衰老、毛发病、发炎、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)和胰腺炎。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是癌症。癌症的实例包括但不限于结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和/或肺癌。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是缺血性损伤。缺血性损伤的实例包括但不限于心脏缺血，诸如心肌梗塞；脑缺血(例如，急性缺血性中风；慢性脑缺血，诸如血管性痴呆；和短暂性脑缺血发作(TIA)；肠缺血，诸如缺血性结肠炎；肢体缺血，诸如急性手臂或腿部缺血；皮下缺血，诸如紫绀或坏疽；以及缺血性器官损伤，诸如缺血性肾损伤(IRI)。
在其他实施方案中，USP30相关疾病是肾病。肾病的实例包括但不限于肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、复发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、快速进展性肾炎、急性肾损伤(也称为急性肾衰竭)、慢性肾衰竭、糖尿病性肾病变或巴特氏综合征(Bartter's syndrome)。
尽管USP30抑制剂在本领域中是已知的，但仍然需要提供具有更有效或有利的药学相关特性的新型抑制剂。例如，具有增加的活性、相对于其他去泛素化酶(DUB)(诸如USP8、USP15和USP16)的选择性和ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和/或毒性)特性的化合物。因此，在一些实施方案中，本发明提供了USP30的抑制剂，其显示出对其他DUB的选择性。
USP8为与USP30相同的系统发育树中的DUB，定位于线粒体并介导K6连锁去泛素化(Kemp M:Recent Advances in the Discovery of Deubiquitinating EnzymeInhibitors.Prog Med Chem 2016,55:149-192)。USP8还可使parkin去泛素化，因此它可能会影响线粒体自噬途径。此外，USP8敲除导致的胎死(Niendorf等人,Essential role ofubiquitin-specific protease 8for receptor tyrosine kinase stability andendocytic trafficking in vivo.Mol Cell Biol 2007,27:5029-5039.PMC1951504.)表明USP8抑制可能具有有害毒性。USP15还定位于线粒体并可改变parkin介导的线粒体自噬(Coyne和Wing,The business of deubiquitination-location,location,location.F1000Res 2016,5.PMC4755399.)。USP16与USP30的相似之处在于它们都缺乏天冬氨酸作为其催化三联体的一部分(Gersch等人,Mechanism and regulation of theLys6-selective deubiquitinase USP30.Nat Struct Mol Biol 2017,24:920-930.PMC5757785；Nijman等人,A genomic and functional inventory ofdeubiquitinating enzymes.Cell 2005,123:773-786；Mevissen和Komander,Mechanismsof Deubiquitinase Specificity and Regulation.Annu Rev Biochem 2017,86:159-192.)并且该基因的敲除为胚致死的。
如本文所用，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可在已出现一种或多种症状后施用治疗。在其他实施方案中，可在不存在症状的情况下施用治疗。可在症状发作前(例如，根据症状的历史和/或鉴于遗传或其他易感性因素)向易感个体施用治疗。在症状消退后也可继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物是USP30的抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与USP30活性相关的疾病。因此，在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗USP30介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，本文所用的术语“USP30介导的”病症、疾病和/或疾患意指已知USP30在其中起作用的任何疾病或其他有害疾患。因此，本发明的另一个实施方案涉及治疗已知USP30在其中起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。
此外，本发明提供根据本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物在制备用于治疗USP30介导的病症的药物中的用途。
组合疗法
取决于待治疗的特定疾患或疾病，通常施用以治疗该疾患的另外的治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或疾患的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或疾患”。
在某些实施方案中，所提供的组合或其组合物与另一种治疗剂组合施用。
还可与本发明的组合组合的剂的实例包括但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗剂，诸如和/>用于HIV的治疗剂，诸如利托那韦；用于帕金森病的治疗剂，诸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的剂，诸如β干扰素(例如，和/>)、/>和米托蒽醌；用于哮喘的治疗剂，诸如沙丁胺醇和用于治疗精神分裂症的剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟派醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β受体阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类药物；用于治疗肝脏疾病的剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药代动力学的剂，诸如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑和利托那韦)，以及用于治疗免疫缺陷病症的剂，诸如丙种球蛋白。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些另外的剂可与所提供的组合疗法分开施用作为多剂量方案的一部分。或者，这些剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依序施用。例如，本发明的组合可与另一治疗剂以单独单位剂型或以单一单位剂型一起同时或依序施用。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常施用的量。优选地，本文所公开组合物中另外的治疗剂的量将在包含该剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约50％至100％的范围内。
在一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含式I化合物和一种或多种另外的治疗剂。治疗剂可与式I化合物一起施用，或者可在式I化合物施用之前或之后施用。合适的治疗剂在下文进一步详细描述。在某些实施方案中，式I化合物可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其他实施方案中，式I化合物可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种另外的治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或疾患的方法。此类另外的治疗剂可为小分子或重组生物剂，且包括例如对乙酰氨基酚；非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布；秋水仙碱/>皮质类固醇，诸如强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松等；丙磺舒；别嘌醇(allopurinol)；非布索坦柳氮磺胺吡啶/>抗疟药，诸如羟氯喹/>和氯喹/>甲氨蝶呤/>金盐，诸如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金和金诺芬/>D-青霉胺/> 硫唑嘌呤环磷酰胺/>苯丁酸氮芥/>环孢素/>来氟米特/>和“抗TNF”剂，诸如依那西普/>英夫利昔单抗/>戈利木单抗/>赛妥珠单抗(certolizumab pegol)/>和阿达木单抗/>“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素/>和利纳西普/>康纳单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，诸如托法替尼；抗体，诸如利妥昔单抗/>“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普/>“抗IL-6”剂，诸如托珠单抗/>双氯芬酸；可的松；透明质酸/>单克隆抗体，诸如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，诸如肝素 和华法林/>止泻药，诸如地芬诺酯/>和洛哌丁胺/>胆汁酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼/>鲁比前列酮轻泻剂，诸如镁乳、聚乙二醇/>和抗胆碱能药或镇痉药，诸如双环胺/>β-2激动剂，诸如沙丁胺醇/>左旋沙丁胺醇/>间丙肾上腺素乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)/>和福莫特罗/>抗胆碱能药，诸如异丙托溴铵和噻托溴铵/>吸入性皮质类固醇，诸如二丙酸倍氯米松曲安奈德/>莫米松/>布地奈德/>和氟尼缩松/> 色甘酸钠甲基黄嘌呤，诸如茶碱和氨茶碱；IgE抗体，诸如奥马珠单抗/>核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定/>阿巴卡韦/>阿巴卡韦/拉米夫定/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定/>去羟肌苷恩曲他滨/>拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定/>司他夫定/>和扎西他滨/>非核苷逆转录酶抑制剂，诸如地拉韦定/>依非韦伦/>奈韦拉平(nevairapine)/>和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如替诺福韦/>蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦/>阿扎那韦/>地瑞那韦/>福沙那韦/>茚地那韦/>洛匹那韦和利托那韦/>奈非那韦/>利托那韦/>沙奎那韦/>和替拉那韦/>进入抑制剂，诸如恩夫韦肽/>和马拉维若(maraviroc)/>整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)/>多柔比星/>长春新碱/>硼替佐米/>和地塞米松/>结合来那度胺/>或它们的任何组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布，皮质类固醇，诸如强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松等；柳氮磺胺吡啶/>抗疟药，诸如羟氯喹/>和氯喹/>甲氨蝶呤/>金盐，诸如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金/>和金诺芬/>D-青霉胺 硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥环孢素/>来氟米特/>和“抗TNF”剂，诸如依那西普英夫利昔单抗/>戈利木单抗/>赛妥珠单抗/>和阿达木单抗/>“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素/>和利纳西普/>抗体，诸如利妥昔单抗/>“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普/>以及“抗IL-6”剂，诸如托珠单抗/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：对乙酰氨基酚；非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布；双氯芬酸；可的松；透明质酸/>以及单克隆抗体，诸如他尼珠单抗。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：对乙酰氨基酚；非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞来昔布；皮质类固醇，诸如强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松等；抗疟药，诸如羟氯喹和氯喹/>环磷酰胺/>甲氨蝶呤/>硫唑嘌呤以及抗凝剂，诸如肝素/>和华法林/>
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：美沙拉嗪柳氮磺胺吡啶/>止泻药，诸如地芬诺酯和洛哌丁胺/>胆汁酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼/>鲁比前列酮/>轻泻剂，诸如镁乳、聚乙二醇/>和和抗胆碱能药或镇痉剂，诸如双环胺/>抗TNF疗法；类固醇；以及抗生素，诸如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施方案中，本发明提供一种了治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：β-2激动剂，诸如沙丁胺醇/> 左旋沙丁胺醇/>间丙肾上腺素/>乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗/>抗胆碱能药，诸如异丙托溴铵/>和噻托溴铵吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松；泼尼松龙、二丙酸倍氯米松 曲安奈德/>莫米松/>布地奈德/>氟尼缩松/>和/>色甘酸钠甲基黄嘌呤，诸如茶碱/> 和氨茶碱、以及IgE抗体，诸如奥马珠单抗/>
在一些实施方案中，本发明提供一种了治疗COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：β-2激动剂，诸如沙丁胺醇 左旋沙丁胺醇/>间丙肾上腺素/>乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗/>和福莫特罗/>抗胆碱能药，诸如异丙托溴铵/>和噻托溴铵/>甲基黄嘌呤，诸如茶碱/>和氨茶碱；吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松；泼尼松龙、二丙酸倍氯米松曲安奈德/>莫米松/>布地奈德/>氟尼缩松/> 和/>
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和刺猬(Hh)信号传导途径抑制剂。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为DLBCL(Ramirez等人“Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma”Leuk.Res.(2012)，7月17日在线发布，并以引用方式整体并入本文)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂以及它们的组合。/>
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一种或多种选自以下的另外的治疗剂：硼替佐米和地塞米松/>刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂结合来那度胺/>
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎症性肠病、关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、脉管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自身免疫性甲状腺炎、休格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、多发性硬化症、系统性硬化症、莱姆神经型疏螺旋体症(Lymeneuroborreliosis)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison’s disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、过敏症(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的过敏症)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病；乳腺癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如，肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、系统性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌；骨骼和关节的疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、白塞氏病、休格连氏综合征、系统性硬化症、骨质疏松症、骨癌、骨癌转移、血栓栓塞性病症(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、炎症性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、局限性肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性秃发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少性病况、古巴士德氏综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退行性关节疾病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退症、格-巴二氏综合征、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症性反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退行性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的疾患、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的疾患、凝血酶诱导的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫疾患、心血管病症和CNS病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤、大脑的癌瘤或实体瘤、肾脏癌(例如肾细胞癌(RCC))、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈部和头部的肿瘤)、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、赘瘤形成、具有上皮特征的赘瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病；疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonanasyndrome)或PI3K/PKB途径异常活化的疾病，任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其他药物疗法(特别是其他吸入药物疗法)所致的气管高反应性恶化；任何类型或成因的支气管炎，包括但不限于急性、花生吸入性、卡他性、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺病(炎症，通常为职业性肺疾病，常常伴随气管梗阻(不论慢性或急性)且由灰尘的重复吸入引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合征(Loffler's syndrome)；嗜酸性肺炎；寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)；支气管与肺的曲霉病；结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞相关病症；牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；以及牵涉自身免疫反应或具有自身免疫部分或病因的炎症性疾病，包括自身免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮；类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌眼病变、格雷夫氏病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心脏衰竭、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和大脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒和低氧引起的神经退行性疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和Bcl-2抑制剂，其中所述疾病是炎症性病症、自身免疫性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施方案中，所述病症是增生性病症、狼疮或狼疮性肾炎。在一些实施方案中，所述增生性病症是慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合征、淋巴瘤、血液赘瘤或实体瘤。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和parkin活化剂，其中所述疾病是炎症性病症、自身免疫性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施方案中，所述病症是神经病症。在一些实施方案中，所述病症是帕金森氏病。在一些实施方案中，所述病症是阿尔茨海默氏病。
可使用治疗自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何有效施用量和任何有效施用途径，施用根据本发明方法的化合物和组合物。所需精确量将因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定剂、其施用模式等。优选以单位剂型形式配制本发明化合物以实现施用便利性和剂量均一性。如本文所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗的患者的剂的物理离散单位。然而，应理解将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定本发明化合物和组合物的总的每日用法。对于任何具体患者或生物体，特定的有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括正在治疗的病症和所述病症的严重程度；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径及采用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与采用的特定化合物联合或一致使用的药物；及医药领域熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人。
本发明的药学上可接受的组合物可取决于所治疗的感染的严重程度而经口、肠胃外、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，作为经口或鼻用喷雾剂或其类似方式向人和其他动物施用。在某些实施方案中，本发明化合物可以每天受试者体重约0.01mg/kg至约50mg/kg和优选约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平经口或肠胃外施用一日一次或多次以获得所需治疗效果。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是含于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如如1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受媒介物和溶剂之中有水、林格氏溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射制剂。
可注射制剂可例如进行灭菌，通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的作用，经常需要使皮下或肌肉内注射的化合物的吸收减缓。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶物质的液体悬浮液来达成。化合物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。可注射储库形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等的可生物降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶，c)湿润剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂以及药丸的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。可制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、药丸以及颗粒剂的固体剂型。它们可任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。
活性化合物还可为具有如上所述的一种或多种赋形剂的微包封形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成具有包衣和壳，诸如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域中熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可以混合有至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉。通常的做法是，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其他制片助剂。在胶囊、片剂以及药丸的情况下，剂型还可包括缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂且也可以为这样的组合物，即它们在肠道的某一部位，任选地以延迟的方式，仅释放活性成分或优先地释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。如可能需要的，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂以及滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有增加的优点，即向身体控制递送化合物此类剂型可通过将化合物溶解或分配于适当的介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中的USP30活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中的USP30活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施方案中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中的USP30或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种相对于一种或多种DUB选择性地抑制USP30的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物对USP8、USP15和/或USP16具有2倍以上的选择性。在一些实施方案中，本发明的化合物对USP8、USP15和/或USP16具有5倍以上的选择性。在一些实施方案中，本发明的化合物对USP8、USP15和/或USP16具有10倍以上的选择性。在一些实施方案中，本发明的化合物对USP8、USP15和/或USP16具有50倍以上的选择性。在一些实施方案中，本发明的化合物对USP8、USP15和/或USP16具有100倍以上的选择性。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
抑制生物样品中的USP30活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于生物测定。
本发明的另一个实施方案涉及一种抑制患者体内的USP30活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种抑制患者体内的USP30活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施方案，本发明涉及一种可逆地或不可逆地抑制患者体内的USP30活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其他实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的由USP30介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
取决于待治疗的特定疾患或疾病，通常施用以治疗该疾患的另外的治疗剂还可存在于本发明组合物中。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或疾患的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或疾患”。
本发明的化合物还可与其他治疗性化合物组合使用以处于有利地位。在一些实施方案中，其他治疗性化合物为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲氨基乙氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自康百托CombinatoRx的戊烷脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自Array BioPharma的ARRY142886、来自阿斯利康AstraZeneca的AZD6244、来自辉瑞Pfizer的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如，底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；且特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM销售。福美司坦以商品名LentaronTM销售。法屈唑以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特以商品名OrimetenTM销售。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如乳腺肿瘤。
如本文所用，术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商品名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商品名EvistaTM销售。氟维司群可以商品名FaslodexTM施用。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，诸如乳腺肿瘤。
如本文所用，术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括但不限于比卡鲁胺(CasodexTM)。如本文所用，术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZoladexTM施用。
如本文所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM施用。拓朴替康以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素，诸如多柔比星(包括脂质体职级，诸如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(anthraquinonesmitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。多柔比星以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，诸如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用，术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。这包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(诸如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))、甲氨喋呤和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂(诸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商品名XelodaTM销售。吉西他滨以商品名GemzarTM销售。
如本文所用，术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM施用。奥沙利铂可例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM施用。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或其他抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成员及其基因融合产物的活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)和Raf家族成员；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族成员和/或周期素依赖性激酶(CDK)家族成员的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，诸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；艾西斯(lsis)3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，诸如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(呈均二聚体或异二聚体形式的EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(诸如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体；CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物或靶向c-Met的细胞外域或与HGF结合的抗体；n)靶向、降低或抑制一或多种JAK家庭成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)途径的信号传导效应的化合物，包括但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用，术语“PI3K抑制剂”包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶具有抑制活性的化合物，包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所用，术语“BTK抑制剂”包括但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用，术语“SYK抑制剂”包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用，术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奥巴拉西(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)和凡托克拉(venetoclax)。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
BTK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用方式并入本文。
SYK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用方式并入本文。
PI3K抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用方式并入本文。
JAK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的疾患的其他实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用方式并入本文。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，诸如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用，术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，诸如塞内昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，诸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商品名DidronelTM销售。氯膦酸以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，诸如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。如本文所用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用，术语“Ras致癌同种型(诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，诸如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，诸如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所使用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括但不限于苯甲酰胺(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)及其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物；以及Bcl-2抑制剂。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用，术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；以及HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增生性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、艾必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要展现所需生物活性即可)。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，本发明化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他可用于治疗AML的药物(诸如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412)组合施用。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与ITD和/或D835Y突变相关的AML的方法，所述方法包括将本发明的化合物与一种或多种FLT3抑制剂一起施用。在一些实施方案中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施方案中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，这是一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制诸如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公开的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文所使用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，诸如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤途径是指诸如电离辐射的途径。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(诸如X射线和γ射线)或粒子(诸如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中并且在本领域中是已知的。参见Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles andPractice of Oncology,Devita等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，诸如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还特别包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，诸如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，诸如玛库刚(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些被称为光敏化合物的化学物质治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用诸如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其他化学治疗化合物包括但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其他或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还可用作共同治疗化合物用于与诸如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其他药物组合，特别用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或炎症性气管疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其他药物以固定药物组合物形式混合或其可单独在其他药物之前、同时或之后施用。因此，本发明包括如上文所述的本发明化合物与抗炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或镇咳药物的组合，所述本发明化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。
合适的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，诸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(cilomilast)罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a激动剂；A2b拮抗剂；以及β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗及其药学上可接受的盐。合适的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、对乙酰氨基酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与抗炎药的其他可用组合为与趋化因子受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂，诸如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和Takeda拮抗剂，诸如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商品名识别的活性化合物的结构可从正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或从数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS World Publications)获得。
本发明化合物还可与已知治疗方法(例如施用激素或放射)组合使用。在某些实施方案中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其他治疗化合物的施用，或组合施用固定组合和一或多种其他治疗化合物。可此外或另外施用本发明化合物，尤其与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。如上文所述，如其他治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样是可能的。其他可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状况的疗法或甚至化学预防疗法(例如对处于风险中的患者)。
那些另外的剂可与含本发明化合物的组合物分开施用，作为多次给药方案的一部分。或者，这些剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依序施用。例如，本发明的化合物可与另一治疗剂以单独单位剂型或以单一单位剂型一起同时或依序施用。因此，本发明提供了一种包含本发明化合物、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
可与载体物质组合产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂(在包含如上文所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定施用模式而变化。优选地，本发明组合物应当被配制为可施用剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明化合物。
在包含另外的治疗剂的那些组合物中，该另外的治疗剂和本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅利用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用0.01-1,000μg/kg体重/天之间的剂量的另外的治疗剂。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常施用的量。优选地，本文所公开组合物中另外的治疗剂的量将在包含该剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约50％至100％的范围内。
范例
如以下实施例所描绘，在某些示例性实施方案中，根据以下一般程序来制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可应用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和种类。
实施例1：中间体的合成
2-氨基-3-甲基-3-苯基丁酸的制备
步骤1：2-甲基-2-苯基丙-1-醇
在0℃下将BH3/THF(1N，200mL，0.2mol，2.00当量)逐滴添加到16.4g 2-甲基-2-苯基丙酸(0.1mol，1.00当量)在150mL THF中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌17小时。在0℃下逐滴添加MeOH(150mL)以将反应物淬灭。将所得混合物浓缩并通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到14g呈无色油状物的2-甲基-2-苯基丙-1-醇(95％收率)。MS(ESI+)m/z 151.1[M+H]+。
步骤2：2-甲基-2-苯基丙醛
将Dess-Martin试剂(59.4g，140mmol，1.5当量)逐份添加到14g 2-甲基-2-苯基丙-1-醇(93.3mmol，1.00当量)在DCM(1L)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将饱和NaHSO3(1L)逐滴添加到反应混合物中以将反应物淬灭，并将所得混合物用DCM(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(10:1))纯化，得到12g呈无色油状物的2-甲基-2-苯基丙醛(85.7％收率)。MS(ESI+)m/z 149.1[M+H]+。
2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈的制备
在0℃下将NH3/MeOH(7N，70mL)添加到2-甲基-2-苯基丙醛(8g，54mmol，1.00当量)的溶液中，随后添加Ti(OiPr)4(18.4g，65mmol，1.2当量)。1小时后，在0℃下逐滴添加TMSCN(21g，210mmol，3.95当量)。将所得混合物在室温下搅拌17小时。将混合物用200mL水稀释并用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(4:1至1:1))纯化，得到2.8g呈黄色固体的2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈(35％收率)。MS(ESI+)m/z 175.1[M+H]+。
步骤3：2-氨基-3-甲基-3-苯基丁酸
将2.8g 2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈(16mmol，1.00当量)在50mL浓HCl中的混合物回流17小时。将反应混合物用DCM(2x50mL)萃取，接着将水相调节至PH＝6-7并浓缩，得到粗品2-氨基-3-甲基-3-苯基丁酸(1g，50％收率)。MS(ESI+)m/z 194.1[M+H]+。
(S)-3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸的制备
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯
在室温下向10g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(37.55mmol，1.00当量)、13g 1-羟基苯并三唑(93.88mmol，2.50当量)、18g n-(3-二甲基氨基丙基)-n”-乙基碳二亚胺盐酸盐(93.88mmol，2.50当量)和11g三乙胺(112.65mmol，3.00当量)在80mLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加4.8g甲醇(150.21mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到呈黄色固体的9.6g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(91％收率)。MS(ESI+)m/z 281[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酸甲酯
将9.6g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(34.25mmol，1.00当量)和1.9g铂二氧化物(8.56mmol，0.25当量)在10mL 1M盐酸和100mL甲醇中的混合物在室温在氢气下搅拌5小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，亚甲基氯:甲醇(20:1))纯化，得到3.6g呈无色油状物的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(37％收率)。MS(ESI+)m/z287[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
向0℃下的2.8g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(9.80mmol，1.00当量)和1.98g三乙胺(19.56mmol，2.00当量)在30mL亚甲基氯中的溶液中逐滴添加2.00g苄氧甲酰氯(11.70mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用20mL水稀释并用亚甲基氯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(5:1))纯化，得到2.6g呈黄色固体的(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(65％收率)。MS(ESI+)m/z 421[M+H]+。
步骤4：(S)-3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将2.6g(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(6.18mmol，1.00当量)和742mg一水氢氧化锂(30.91mmol，5.00当量)在20mL水和100mL甲醇中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物用5mL水稀释。用1N盐酸将溶液的pH值调节至6-5。沉淀出粗产物，过滤并真空干燥，得到2.2g呈白色固体的(S)-3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(88％收率)。MS(ESI+)m/z407[M+H]+。
6-(苄硫基)-5-甲氧基吡啶-3-胺的制备
步骤1：2-(苄硫基)-3-甲氧基-5-硝基吡啶
在室温下向2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(9.00g，47.80mmol，1.00当量)和碳酸钾(13.23g，95.70mmol，2.00当量)在300mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加苯甲硫醇(7.12g，57.40mmol，1.20当量)。将所得混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用500mL水稀释并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(5:1))纯化，得到呈黄色固体的2-(苄硫基)-3-甲氧基-5-硝基吡啶(10.50g，79％收率)。MS(ESI+)m/z 277[M+H]+。
步骤2：6-(苄硫基)-5-甲氧基吡啶-3-胺
在室温下向2-(苄硫基)-3-甲氧基-5-硝基吡啶(10g，36.23mmol，1.00当量)在200mL甲醇中的溶液中添加氯化铵(9.68g，181.15mmol，5.00当量)和锌(9.47g，144.92mmol，4.00当量)。将所得混合物在70℃在氮气气氛下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用50mL水稀释，接着用碳酸氢钠(水溶液)调节至pH＝9，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(2:1))纯化，得到呈橙色油状物的6-(苄硫基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(5.7g，64％收率)。MS(ESI+)m/z 247[M+H]+。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸的制备
在0℃下向10.0g(S)-2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸盐酸盐(47.85mmol，1.00当量)和33ml(BOC)2O(143.54mmol，3.00当量)在50mL H2O和50mL二噁烷中的溶液中添加21mL TEA(143.54mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将所得混合物用柠檬酸调节至pH＝2，用200mL水稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x200mL)洗涤，将混合物浓缩，得到10.5g呈白色固体的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(81％收率)。MS(ESI+)m/z 274.2[M+H]+。
4-氨基-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)苯磺酰胺的制备
步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-胺
在0℃下向1.0g 3-氨基-3-甲基丁-1-醇(9.71mmol，1.00当量)在30mL二氯甲烷中的溶液中添加1.3g咪唑(19.42mmol，2.00当量)和1.7g叔丁基二甲基氯硅烷(11.65mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50mL水稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到2g呈无色油状物的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-胺(95％收率)。MS(ESI+)m/z 218[M+H]+。
步骤2：N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺
在0℃下向1.4g 4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-胺(6.5mmol，1.50当量)和0.9mL三乙胺(6.5mmol，1.50当量)在10mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加0.95g4-硝基苯磺酰氯(4.3mmol，1.00当量)溶液。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(8:1))纯化，得到1.5g呈白色固体的N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺(88％收率)。MS(ESI+)m/z 403[M+H]+。
步骤3：4-氨基-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)苯磺酰胺
将1.3g N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺(3.22mmol，1.00当量)和100mg Pd/C在30mL甲醇中的混合物在室温在H2下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到1.2g呈白色固体的4-氨基-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)苯磺酰胺(100％收率)。MS(ESI+)m/z 373[M+H]+。
4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯甲脒的制备
步骤1：N-(叔丁基)-4-氰基苯磺酰胺
将4-氰基苯磺酰氯(3.0g，14.88mmol，1.0当量)、三乙胺(3.01g，29.76mmol，2.0当量)、2-甲基丙-2-胺(1.09g，14.88mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用DCM(100mL)稀释并用水(100mL x2)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯(5/1，v/v))纯化，得到呈黄色固体的N-(叔丁基)-4-氰基苯磺酰胺(2.0g，56.4％收率)。MS(ESI+)m/z 239.2[M+H]+。
步骤2：4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯甲脒
将NaOMe(6.05g，30％于MeOH中，33.57mmol，4.00当量)添加到N-(叔丁基)-4-氰基苯磺酰胺(2.0g，8.39mmol，1.0当量)在MeOH(30mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，接着溶解于MeOH(30mL)中。将NH4Cl(897.82mg，16.79mmol，2.00当量)添加到混合物中，并将所得混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物用DCM(100mL x3)稀释并用水(100mL x2)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯甲脒(1.2g，56％收率)。MS(ESI+)m/z 256.1[M+H]+。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸的制备
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸甲酯
在0℃下向1.2g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(4.19mmol，1.00当量)和1.3g多聚甲醛(14.67mmol，3.5当量)的溶液中添加790mg Na(CN)CH3(12.57mmol，3.00当量)和503mg AcOH(8.38mmol，2.00当量)在30mL MeOH中的溶液。将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物真空浓缩。将残余物用20mL水稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH(20:1))纯化，得到呈白色油状物的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸甲酯(600mg，48％收率)。MS(ESI+)m/z 301.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸
将1.1g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸酯(3.66mmol，1.00当量)和585mg NaOH(14.63mmol，4.00当量)在10mL水和40mL甲醇中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩并将残余物用5mL水稀释。用1N盐酸将溶液的pH值调节至6-5。将粗产物真空浓缩，得到900mg呈白色固体的粗品(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸(90％收率)。MS(ESI-)m/z 285.2[M-H]-。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙酸的制备
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙酸甲酯
在0℃下向2.5g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(8.73mmol，1.00当量)和3.49mL乙醛在THF(5N，17.45mmol，2.0当量)中的溶液中添加1.6gNa(CN)CH3(26.19mmol，3.00当量)和1.0g AcOH(17.45mmol，2.00当量)在40mL MeOH中的溶液。将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物真空浓缩。将残余物用20mL水稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，DCM:MeOH(30:1))纯化，得到呈黄色油状物的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙酸甲酯(1.7g，67％收率)。MS(ESI+)m/z 315.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙酸
将1.5g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙酸甲酯(4.77mmol，1.00当量)和572mg LiOH(14.63mmol，5.00当量)在15mL水和100mL甲醇中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩并将残余物用5mL水稀释。用1N盐酸将溶液的pH值调节至6-5。将粗产物真空浓缩，得到1.4g呈白色固体的粗品(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙酸(100％收率)。MS(ESI-)m/z299.2[M-H]-。
实施例2：(S)-N-(1-环丙基-2-((4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(I-54)的合成
步骤1：(S)-(2-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1.7g 4-(苄硫基)苯胺(7.9mmol，1.00当量)、1.7g(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(7.9mmol，1.00当量)和6.24g吡啶(79mmol，10.00当量)在30mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加25.8g丙膦酸环酐在DMF中的溶液(50％，39.5mmol，5.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(2:1))纯化，得到2.67g呈黄色固体的(S)-(2-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(82.2％收率)。MS(ESI+)m/z 357.2[M-56+H]+。
步骤2：(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)苯基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐
将2.67g(S)-(2-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.5mmol，1.00当量)在30mL盐酸/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到2.0g呈浅黄色固体的粗品(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)苯基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐(100％收率)。MS(ESI+)m/z 412.1[M+H]+。
步骤3：(S)-N-(2-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺
在0℃下向2.0g(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)苯基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐(6.4mmol，1.00当量.)和2.94g TEA(38.5mmol，6.00当量)在40mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加1.01g 4-氟苯甲酰氯(6.4mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到2.43g呈黄色固体的(S)-N-(2-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(87.7％收率)。MS(ESI+)m/z 515[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(2-环丙基-2-(4-氟苯甲酰胺基)乙酰胺基)苯磺酰氯
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在0℃下向1.97g(S)-N-(2-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(4.5mmol，1.00当量)在18mL乙酸和6mL水中的溶液中添加2.39g N-氯代琥珀酰亚胺(17.9mmol，4.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到1.3g呈黄色固体的(S)-4-(2-环丙基-2-(4-氟苯甲酰胺基)乙酰胺基)苯磺酰氯(70.7％收率)。MS(ESI+)m/z 411.1[M+H]+。
步骤5：(S)-N-(1-环丙基-2-((4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(I-54)
向133.5mg氧杂环丁烷-3-胺(1.83mmol，5.0当量)和236.1mg N,N-二异丙基乙胺(1.83mmol，5.00当量)在15mL二氯甲烷中的混合物中添加150mg(S)-6-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶-3-磺酰氯(0.36mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C18 19*250mm 5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；*梯度：在15分钟内30％B至40％B，在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，真空浓缩并冻干过夜，得到100mg呈白色固体的(S)-N-(1-环丙基-2-((4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(I-54)。
表2中的化合物是通过与用于制备I-54的方法类似的方法制备的，在步骤1中代替使用了适当的Boc保护的氨基酸并且在步骤5中代替使用了适当的胺。
表2.通过类似于I-54的方法制备的化合物
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替代步骤1：(S)-(1-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(苄硫基)-3-甲氧基苯胺(1.0g，4.08mmol，1.0当量)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(1.11g，4.08mmol，1.0当量)、TCFH(2.56g，9.16mmol，2.0当量)和NMI(1.34g，16.32mmol，4.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(50mL x 3)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯(5/1，v/v))纯化，得到呈白色固体的(S)-(1-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，53.9％收率)。MS(ESI+)m/z 501.2[M+H]+
表3中的化合物是通过与用于制备I-54的方法类似的方法制备的，使用替代步骤1酰胺偶联条件，在步骤1中代替使用了适当的Boc保护的氨基酸并且在步骤5中代替使用了适当的胺。
表3.通过类似于I-54的方法使用替代步骤1制备的化合物
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(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-2)的合成
将(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-2-氯-5-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(通过与I-54类似的方法获得)(130mg，0.23mmol，1.00当量)和Pd/C(65mg)在MeOH(6mL)中的溶液在65℃在氢气下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xtimate C18，21.2*250mm，10um；流动相，水(0.1％NH3-H2O)和ACN；在254/214nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中浓缩并冻干过夜，得到呈白色固体的(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-2)(58.5mg，48％收率)。
表4中的化合物是通过与用于制备I-2的方法类似的方法制备的，通过用于制备I-54的方法，在步骤1中代替使用了适当的Boc保护的氨基酸并且在步骤5中代替使用了适当的胺。
表4.通过类似于I-2的方法制备的化合物
(S)-4-氟-N-(3-羟基-1-((4-(N-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺(I-36)的合成
在0℃下向(S)-4-氟-N-(4-甲氧基-1-((4-(N-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(通过与I-54类似的方法获得)(160mg，0.298mmol，1.00当量)在10mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加BBr3(373mg，1.49mmol，5.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将所得混合物用1mL甲醇和20ml水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，DCM:甲醇(10:1))纯化，得到呈白色固体的(S)-4-氟-N-(3-羟基-1-((4-(N-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺(I-36)(47mg，30.3％收率)。
表5中的化合物是通过与用于制备I-36的方法类似的方法制备的，通过用于制备I-54的方法，在步骤1中代替使用了适当的Boc保护的氨基酸并且在步骤5中代替使用了适当的胺。
表5.通过类似于I-36的方法制备的化合物
实施例3：(S)-N-(1-(4-(N-乙基氨磺酰基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-67)的合成
步骤1：2-(苄硫基)-5-硝基苯酚
在室温下向7.85g 2-氟-5-硝基苯酚(50mmol，1.00当量)和13.8g碳酸钾(100mmol，2.00当量)在300mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加7.44g苯甲硫醇(60mmol，1.20当量)。将所得混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用500mL水稀释并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(2:1))纯化，得到7.6g呈黄色固体的2-(苄硫基)-5-硝基苯酚(58％收率)。MS(ESI+)m/z 262[M+H]+。
步骤2：5-氨基-2-(苄硫基)苯酚
在室温下向7.6g 2-(苄硫基)-5-硝基苯酚(29mmol，1.00当量)在200mL甲醇中的溶液中添加7.76g氯化铵(145mmol，5.00当量)和7.54g锌(116mmol，4.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下于70℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用50mL水稀释，接着用碳酸氢钠(水溶液)调节至pH 9。将混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2X 100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯(1:1))纯化，得到3.5g呈橙色油状物的5-氨基-2-(苄硫基)苯酚(52％收率)。MS(ESI+)m/z 232[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1.9g(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(7.14mmol，1.00当量)、1.66g 5-氨基-2-(苄硫基)苯酚(7.14mmol，1当量)和5.64g吡啶(71.40mmol，10.00当量)在40mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加18.42g丙膦酸环酐在乙酸乙酯中的溶液(50％，35.70mmol，5.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到2g呈黄色固体的(S)-1-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(59％收率)。MS(ESI+)m/z 423[M-56+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
将2g(S)-1-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.18mmol，1.00当量)在20mL盐酸/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到1.74g呈浅黄色固体的(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐(100％收率)。MS(ESI+)m/z 379[M+H]+。
步骤5：(S)-N-(1-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
在0℃下向1.74g(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐(4.2mmol，1.00当量)和2.55g三乙胺(25.2mmol，6.00当量)在20mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加796.3mg 4-氟苯甲酰氯(5.04mmol，1.20当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到1.1g呈黄色固体的(S)-N-(1-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(52％收率)。MS(ESI+)m/z 501[M+H]+。
步骤6：(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯-1-磺酰氯
在0℃下向1.1g(S)-N-(1-(4-(苄硫基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(2.2mmol，1.00当量)在12mL乙酸和4mL水中的溶液中添加1.17g N-氯代琥珀酰亚胺(8.8mmol，4.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用30mL水稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩，得到0.43g呈白色固体的(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯-1-磺酰氯(41％收率)。MS(ESI+)m/z 477[M+H]+。
步骤7：(S)-N-(1-(4-(N-乙基氨磺酰基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
向170.1mg乙胺盐酸盐(2.1mmol，5.0当量)和270.9mg N,N-二异丙基乙胺(2.1mmol，5.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加200mg(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯-1-磺酰氯(0.42mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：色谱柱，YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5um；流动相，水(10％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(在7分钟内21％ACN升至34％)；在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中部分蒸发并冻干过夜，得到42.4mg呈白色固体的(S)-N-(1-(4-(N-乙基氨磺酰基)-3-羟基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-67)。
表6中的化合物是通过与用于制备I-67的方法类似的方法制备的，在步骤7中代替使用了适当的胺。
表6.通过类似于I-67的方法制备的化合物
实施例4：(S)-N-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-50)的合成
步骤1：(S)-2-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向456mg 4-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺(2mmol，1.00当量)、430mg(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(2mmol，1.00当量)和1.58g吡啶(20mmol，10.00当量)在10mLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加5.16g丙膦酸环酐在乙酸乙酯中的溶液(50％，10mmol，5.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(3:1))纯化，得到518.5mg呈黄色固体的(S)-2-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61％收率)。MS(ESI+)m/z 424[M-H]+。
步骤2：(S)-N-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
将518.5mg(S)-2-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.22mmol，1.00当量)在10mL盐酸/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到443mg呈浅黄色固体的(S)-N-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100％收率)。MS(ESI+)m/z 326[M+H]+。
步骤3：(S)-N-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在0℃下向97.88mg(S)-N-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.27mmol，1.00当量)和163.62mg三乙胺(1.62mmol，6.00当量)在10mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加51.2mg 4-氟苯甲酰氯(0.324mmol，1.20当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：色谱柱，YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5um；流动相，水(10％NH4HCO3+0.1％NH3-H2O)和ACN(在7分钟内31％ACN升至55％)；在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中部分蒸发并冻干过夜，得到33mg呈白色固体的(S)-N-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-50)(27％收率)。MS(ESI,m/z)448[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.45(s,1H),7.85-7.50(m,6H),7.45-7.08(m,3H),4.66-4.40(m,1H),3.64-3.54(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.05-1.84(m,3H),1.09(s,9H)。
化合物I-51是通过与用于制备I-50的方法类似的方法制备的，在步骤1中用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸代替了(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
实施例5：(S)-N-(1-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-70)的合成
步骤1：4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯胺
在室温下向9g 4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(50mmol，1.00当量)和32.6g碳酸铯(100mmol，2.00当量)在300mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加7.44g苯甲硫醇(60mmol，1.20当量)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用500mL水稀释并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(2:1))纯化，得到3.7g呈黄色固体的4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯胺(26％收率)。MS(ESI+)m/z 284[M+H]+。
步骤2：(S)-1-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1.9g(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(7.14mmol，1.00当量)、2.03g 4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯胺(7.14mmol，1当量)和5.64g吡啶(71.40mmol，10.00当量)在40mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加18.42g丙膦酸环酐在乙酸乙酯中的溶液(50％，35.70mmol，5.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到2.5g呈黄色固体的(S)-1-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(66％收率)。MS(ESI+)m/z 475[M-56+H]+。
步骤3：(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
将2.5g(S)-1-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.72mmol，1.00当量)在20mL盐酸/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到2.2g呈浅黄色固体的(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐(100％收率)。MS(ESI+)m/z 431[M+H]+。
步骤4：(S)-N-(1-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
在0℃下向2.2g(S)-2-氨基-N-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐(4.72mmol，1.00当量)和2.86g三乙胺(28.32mmol，6.00当量)在20mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加895mg 4-氟苯甲酰氯(5.66mmol，1.20当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到1.5g呈黄色固体的(S)-N-(1-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(57％收率)。MS(ESI+)m/z 553[M+H]+。
步骤5：(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
在0℃下向1.5g(S)-N-(1-(4-(苄硫基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(2.72mmol，1.00当量)在12mL乙酸和4mL水中的溶液中添加1.45gN-氯代琥珀酰亚胺(10.88mmol，4.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用30mL水稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩，得到0.62g呈白色固体的(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(43％收率)。MS(ESI+)m/z 529[M+H]+。
步骤6：(S)-N-(1-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
向138.3mg 2-甲基丙-2-胺(1.895mmol，5.0当量)和244.5mg N,N-二异丙基乙胺(1.895mmol，5.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加200mg(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.379mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：色谱柱，YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5um；流动相，水(10％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(在7分钟内33％ACN升至45％)；在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中部分蒸发并冻干过夜，得到35.9mg呈白色固体的(S)-N-(1-(4-(N-叔丁基氨磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺。
表7中的化合物是通过与用于制备I-70的方法类似的方法制备的，在步骤6中代替使用了适当的胺。
表7.通过类似于I-70的方法制备的化合物
实施例6：4-氟-N-(1-((4-(N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺(I-70)的合成
步骤1：(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酸
在0℃下向992mg L-亮氨酸(7.57mmol，1.00当量)在10mL丙酮和16mL 1N NaOH中的溶液中逐滴添加1.20g 4-氟苯甲酰氯(7.57mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl调节至PH＝4并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(2:1))纯化，得到1.6g呈白色固体的(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酸(84％收率)。MS(ESI+)m/z 254[M+H]+。
步骤2：N-(1-((4-(N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-4-氟苯甲酰胺
将1.2g 4-氨基-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)苯磺酰胺(3.2mmol，1.00当量)、1.6g(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酸(6.4mmol，2.00当量)、792mg 1-甲基咪唑(9.6mmol，3.00当量)和913mg N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(6.8mmol，2.10当量)在20mL乙腈中的溶液在室温下搅拌12小时。将所得混合物用20mL水稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(3:1))纯化，得到450mg呈白色固体的N-(1-((4-(N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-4-氟苯甲酰胺(23％收率)。MS(ESI+)m/z 608[M+H]+。
步骤3：4-氟-N-(1-((4-(N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺(I-20和I-21)
在室温下向450mg N-(1-((4-(N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-4-氟苯甲酰胺(0.74mmol，1.00当量)在10mL四氢呋喃中的溶液中添加0.7mL(1M于四氢呋喃中)TBAF(0.74mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到0.24g呈白色固体的4-氟-N-(1-((4-(N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺(66％收率)。MS(ESI+)m/z 494[M+H]+。
将外消旋体通过制备型HPLC分离，条件如下：柱，OD-H，0.46cm I.D.*15cm L；流动相，CO2:EtOH(0.1％DEA)＝70:30；流速：2.5ml，波长UV 254nm，得到59mg(R)-4-氟-N-(1-((4-(N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺(I-21)和74.9mg(S)-4-氟-N-(1-((4-(N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺(I-20)。
I-18和I-19通过与针对I-20和I-21描述的方法类似的方法来制备。I-18、I-19、I-20和I-21的特征信息报告于下表8中。
表8.通过类似于I-20和I-21的方法制备的化合物
实施例7：(S)-N-(1-((1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-58)和(S)-N-(叔丁基)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)哌啶-1-甲酰胺(I-57)的合成
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步骤1：L-苯基丙氨酸甲酯，盐酸盐
将(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(2.0g，7.17mmol，1.00当量)溶解于盐酸/二噁烷(20mL，4.0M HCl)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈白色固体的L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.5g，97％收率)。MS(ESI+)m/z 180.1[M+H]+。
步骤2：(4-氟苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸甲酯
在0℃下向1.5g L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(6.98mmol，1.00当量)和1.91g三乙胺(41.86mmol，6.00当量)在20mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加1.32g 4-氟苯甲酰氯(8.37mmol，1.20当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(5:1))纯化，得到2.0g呈白色固体的(4-氟苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(95％收率)。MS(ESI+)m/z 302.1[M+H]+。
步骤3：(4-氟苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸
在0℃下向(4-氟苯甲酰基)-L-苯丙氨酸盐(2.0g，6.64mmol，1.0当量)在30mL甲醇中的溶液中逐滴添加1.59g氢氧化锂(66.45mmol，10.0当量)在10mL水中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物用20mL水稀释，调节至PH＝5-6并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到呈白色固体的(4-氟苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸(1.8g，94％收率)。MS(ESI+)m/z 288.1[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1.0g(4-氟苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸(3.5mmol，1.00当量)、700mg 4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5mmol，1.0当量)、1.0g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.25mmol，1.50当量)、567mg 1-羟基苯并三唑(4.2mmol，1.2当量)和903mg N,N-二异丙基乙胺(7mmol，2.00当量)在20mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用100mL乙酸乙酯稀释并用水(3x100mL)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯(1:1，v:v))纯化，得到1.6g呈白色固体的(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(97％收率)。MS(ESI+)m/z 470.2[M+H]+。
步骤5：(S)-4-氟-N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)苯甲酰胺
将(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.41mmol，1.00当量)在盐酸/二噁烷(20mL，4.0M HCl)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈白色固体的(S)-4-氟-N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)苯甲酰胺(1.24g，99％收率)。MS(ESI+)m/z 370.2[M+H]+。
叔丁基氨磺酰氯的制备
在0℃下向1.0g 2-甲基丙-2-胺(13.67mmol，1.0当量)在4mL乙腈中的溶液中逐滴添加4mL硫酰二氯(54.68mmol，4.0当量)。将所得混合物在84℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，得到0.9g呈无色油状液体的叔丁基氨磺酰氯(39％收率)。
步骤6：(S)-N-(1-((1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-58)
向232.6mg叔丁基氨磺酰氯(1.36mmol，5.0当量)和174.8mg N,N-二异丙基乙胺(1.36mmol，5.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加100mg(S)-4-氟-N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)苯甲酰胺(0.27mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C18 19*250mm 5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；梯度：在15分钟内30％增至80％B，在254/220nm处进行紫外检测，得到25.0mg呈白色固体的(S)-N-(1-((1-(N-(叔丁基)氨磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-58)(18％收率)。MS(ESI+)m/z505.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.23(m,4H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(s,1H),4.68-4.62(m,1H),3.66(d,J＝7.5Hz,1H),3.44(t,J＝13.5Hz,2H),3.05-2.94(m,2H),2.75-2.68(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.22(s,9H)。
2-异氰酸基-2-甲基丙烷的制备
在0℃下向500mg 2-甲基丙-2-胺(6.84mmol，1.0当量)和1.38gTEA(13.7mmol，2.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加2.0g三光气(6.84mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到534mg呈无色油状物液体的2-异氰酸基-2-甲基丙烷(79％收率)。
步骤7：(S)-N-(叔丁基)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)哌啶-1-甲酰胺(I-57)
向135mg 2-异氰酸基-2-甲基丙烷(1.36mmol，5.0当量)和174.8mg N,N-二异丙基乙胺(1.36mmol，5.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加100mg(S)-4-氟-N-(1-氧代-3-苯基-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)苯甲酰胺(0.27mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C1819*250mm 5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；梯度：在15分钟内20％增至50％B，在254/220nm处进行紫外检测，得到28.0mg呈白色固体的(S)-N-(叔丁基)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)哌啶-1-甲酰胺(I-57)(22％收率)。MS(ESI+)m/z469.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),7.29-7.23(m,4H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),5.75(s,1H),4.68-4.62(m,1H),3.81(t,J＝14.6Hz,2H),3.72-3.65(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.74-2.67(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.30(d,J＝11.5Hz,1H),1.24(s,9H),1.20-1.16(m,1H)。
实施例8：1-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(I-56)的合成
步骤1：2-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酸
将NaOH(1N，15mL，15mmol，1.5当量)添加到2.5g 2-苄基丙二酸二乙酯(10mmol，1.00当量)在MeOH(50mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌17小时。将混合物浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用EA(2x50mL)萃取。将水相调节至
PH＝5，接着用EA(3x50mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到1.95g呈无色油状物的2-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酸(80.0％收率)。MS(ESI-)m/z 207.1[M-H]-。
步骤2：2-苄基-3-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
在室温下将HATU(4g，10.5mmol，1.2当量)添加到2-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酸(1.95g，8.78mmol，1.00当量)、4-(苄硫基)苯胺(1.89g，8.78mmol，1.00当量)和DIEA(3.4g，26.3mmol，3.00当量)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用100mL水稀释并用EA(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(4:1))纯化，得到3.5g呈黄色固体的2-苄基-3-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(95.1％收率)。MS(ESI+)m/z 406.1[M+H]+。
步骤3：2-苄基-3-((4-(氯磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
在0℃下向419mg 2-苄基-3-((4-(苄硫基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(1mmol，1.00当量)在6mL乙酸和2mL水中的溶液中添加533.2mg N-氯代琥珀酰亚胺(4mmol，4.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(4:1))纯化，得到200mg呈黄色固体的2-苄基-3-((4-(氯磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(45.1％收率)。MS(ESI+)m/z 382.1[M+H]+。
步骤4：2-苄基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
向184.8mg 2-甲基丙-2-胺(2.53mmol，5.0当量)和653mg N,N-二异丙基乙胺(5.06mmol，10.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加200mg 2-苄基-3-((4-(氯磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(0.51mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到170mg呈黄色固体的2-苄基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(79.4％收率)。MS(ESI+)m/z 419.2[M+H]+。
步骤5：2-苄基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸
将NaOH(1N，0.59mL，0.59mmol，1.5当量)添加到170mg 2-苄基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(0.39mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残余物用水(20mL)稀释并用EA(2x10mL)萃取。将水相调节至PH＝5，接着用EA(3x50mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到120mg呈黄色固体的2-苄基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸(70.6％收率)。MS(ESI-)m/z 403.2[M-H]-。
步骤6：N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(I-56)
将POCl3(76.8mg，0.5mmol，5.00当量)添加到40.4mg 2-苄基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸(0.1mmol，1.00当量)和23.1mg 4-氟苯并酰肼(0.15mmol，1.50当量)在3mL二噁烷中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩。将残余物用20mL水稀释并用EA(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C18 19*250mm 5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；梯度：在15分钟内20％增至50％B，在254/220nm处进行紫外检测，得到呈白色固体的N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(I-56)(31.5％收率)。MS(ESI+)m/z 523.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11-8.02(m,2H),7.84-7.74(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.34-7.26(m,6H),7.22-7.16(m,1H),4.54-4.50(m,1H),3.64-3.43(m,2H),1.16(s,9H)。
实施例9：1-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(I-55)的合成
步骤1：(S)-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺
将(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(1.0g，6.09mmol，1.0当量)、4-氟苯甲酸(853.27mg，6.09mmol，1.0当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.75g，9.13mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(987.47mg，7.31mmol，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.57g，12.18mmol，2.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL x2)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯(3/1，v/v))纯化，得到呈黄色固体的(S)-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(1.6g，91.77％收率)。MS(ESI+)m/z 287.2[M+H]+。
步骤2：(S)-N-(1-氰基-2-苯基乙基)-4-氟苯甲酰胺
在0℃下向(S)-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(1.5g，5.24mmol，1.0当量)、三乙胺(1.06g，10.48mmol，2.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(1.32g，6.29mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL x2)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯(5/1，v/v))纯化，得到呈黄色固体的(S)-N-(1-氰基-2-苯基乙基)-4-氟苯甲酰胺(800mg，56.9％收率)。MS(ESI+)m/z 269.1[M+H]+。
步骤3：N-(1-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-苯基乙基)-4-氟苯甲酰胺(I-55)
将(S)-N-(1-氰基-2-苯基乙基)-4-氟苯甲酰胺(100mg，0.373mmol，1.0当量)、4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯甲脒(95.17mg，0.373mmol，1.0当量)、Na2CO3(118.51mg，1.12mmol，3.0当量)和CuBr(26.73mg，0.186mmol，0.5当量)在DMSO(3.0mL)中的溶液在120℃在微波下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL x3)洗涤。将有机相浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C18 19*250mm 5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；梯度：在15分钟内10％增至60％B，在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中部分蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(1-(5-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-苯基乙基)-4-氟苯甲酰胺(I-55)(4mg，2.06％收率)。MS(ESI+,m/z)522.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.96-7.87(m,4H),7.59(s,1H),7.30-7.28(m,6H),7.17(t,J＝16.0Hz,1H),5.48-5.46(m,1H),3.29(d,1H),3.26(s,1H),1.10(s,9H)。
实施例10：(S)-N-(1-((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-8)的合成
步骤1：5-乙酰胺基萘-1-磺酰氯
将4.23g 5-乙酰胺基萘-1-磺酸钠(14.74mmol，1.00当量)在25mL氯磺酸中的溶液在室温下搅拌12小时。将混合物倒在冰水上。将粗产物沉淀出来。将固体过滤，真空干燥，得到2.96g呈白色固体的5-乙酰胺基萘-1-磺酰氯(71％收率)。MS(ESI+)m/z 284和286[M+H]+。
步骤2：N-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)乙酰胺
在0℃下向257mg 2-甲基丙-2-胺(3.5mmol，1.00当量)、1.35gDIEA(10.5mmol，3.00当量)和42.7mg DMAP(0.35mmol，0.10当量)在30mL二氯甲烷中的溶液中添加1g 5-乙酰胺基萘-1-磺酰氯(3.5mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用100mL水稀释并用二氯甲烷(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(3:1))纯化，得到850mg呈黄色固体的N-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)乙酰胺(75.9％收率)。MS(ESI+)m/z 321.1[M+H]+。
步骤3：5-氨基-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺
向850mg N-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)乙酰胺(2.66mmol，1.00当量)在15mL甲醇中的溶液中添加4.27mL 5N氢氧化钠溶液。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩并用50mL水稀释。用2N盐酸将溶液的pH值调节至8。将粗产物沉淀出来。将固体过滤，真空干燥，得到690mg呈浅黄色固体的5-氨基-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(93.2％收率)。MS(ESI+)m/z 279.1[M+H]+。
步骤4：(S)-(1-((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向690mg 5-氨基-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(2.48mmol，1.00当量)、677mg(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(2.48mmol，1.00当量)和1.96g吡啶(24.8mmol，10.00当量)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加12.28g丙膦酸环酐在乙酸乙酯中的溶液(50％，12.4mmol，5.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。将混合物用50mL水稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到1.0g呈黄色固体的(S)-(1-((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75.8％收率)。MS(ESI+)m/z 478.2[M-56+H]+。
步骤5：(S)-2-氨基-N-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺盐酸盐
将1.0g(S)-(1-((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.88mmol，1.00当量)在30mL HCl/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到1.0g呈浅黄色固体的粗品(S)-2-氨基-N-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺盐酸盐(100％收率)。MS(ESI+)m/z 434.2[M+H]+。
步骤6：(S)-N-(1-((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-8)
在0℃下向100mg(S)-2-氨基-N-(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺盐酸盐(0.23mmol，1.0当量)和148.35mg N,N-二异丙基乙胺(1.15mmol，5.00当量)在10mL二氯甲烷中的混合物中添加36.34mg 4-氟苯甲酰氯(0.23mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C18 19*250mm5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；梯度：在30分钟内10％增至70％B，在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中部分蒸发并冻干过夜，得到43.6mg呈白色固体的(S)-N-(1-((5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)萘-1-基)氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-8)。
表9中的化合物是通过与用于制备I-8的方法类似的方法制备的，在步骤中代替使用了适当的胺中间体。
表9.通过类似于I-8的方法制备的化合物
实施例11：(2S,4S)-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(I-49)的合成
步骤1：(2S,4S)-2-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将10mL中的POCl3(488mg，3.195mmol，3.00当量)逐滴添加到310mg(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(1.065mmol，1.00当量)和243mg 4-氨基-N-(叔丁基)苯磺酰胺(1.065mmol，1.00当量)在吡啶(5mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩溶剂。将残余物用50mL水稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(4:1至1:1))纯化，得到230mg呈白色固体的(2S,4S)-2-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55％收率)。MS(ESI+)m/z 502.2[M+H]+。
步骤2：(2S,4S)-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
将230mg(2S,4S)-2-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.46mmol，1.00当量)在10mL HCl/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，得到200mg呈浅黄色固体的粗品(2S,4S)-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100％收率)。MS(ESI+)m/z402.2[M+H]+。
步骤3：(2S,4S)-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(I-49)
在0℃下向230mg(2S,4S)-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.57mmol，1.00当量)和220mg DIEA (1.71mmol，3.00当量)在10mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加90.6mg 4-氟苯甲酰氯(0.57mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Xbridge Prep C18 19*250mm 5um；流动相，A：0.1％NH3H2O/H2O B：CAN；梯度：在15分钟内20％增至50％B，在254/220nm处进行紫外检测。将含有产物的级分合并，在真空中部分蒸发并冻干过夜，得到70mg呈白色固体的(2S,4S)-N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(I-49)(23.5％收率)。
表10中的化合物是通过与用于制备I-49的方法类似的方法制备的，在步骤1中代替使用了适当的氨基酸起始物质。
表10.通过类似于I-49的方法制备的化合物
由I-43合成I-40
将50mg(S)-4-(3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯I-43(0.078mmol，1.00当量)和10mg Pd/C在10mL甲醇中的混合物在室温在H2(1atm)下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH(10:1))纯化，得到16mg呈白色固体的(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-40)(34％收率，ee％：57.34％)。MS(ESI+)m/z 505.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.71(d,J＝7.5Hz,1H),8.01-7.97(m,2H),7.79-7.74(m,4H),7.39(s,1H),7.31(t,J＝8.9Hz,2H),4.69-4.66(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.46-2.32(m,3H),1.86-1.74(m,1H),1.68-1.58(m,3H),1.57-1.46(m,1H),1.12-1.02(m,11H)。
实施例12：(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-38)和(R)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-39)的合成
步骤1：氧杂环丁烷-3-甲醛
将氧杂环丁烷-3-基甲醇(7.0g，79.45mmol，1.0当量)、重铬酸吡啶鎓(19.4g，54.57mmol，0.65当量)在DCM(200mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液直接用于下一步骤。
步骤2：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙烯酸甲酯
在0℃下向上述步骤中获得的混合物中添加2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(26.0g，79.45mmol，1.0当量)和DBU(12g，79.45mmol，1.0当量)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩并用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯(1/1，v/v))纯化，得到呈浅黄色固体的2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙烯酸甲酯(4.5g，19％收率，两步)。MS(ESI+)m/z 292.2[M+H]+。
步骤3：2-氨基-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸甲酯
将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙烯酸甲酯(4.5g，15.44mmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(400mg)在MeOH(40mL)中的混合物在室温在氢气气氛(H2球囊压力)下搅拌。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到呈浅黄色油状物的2-氨基-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸甲酯(2.3g，93％收率)。MS(ESI+)m/z 160.0[M+H]+。
步骤4：2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸甲酯
在0℃下向500mg 2-氨基-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸甲酯(3.12mmol，1.00当量)和0.9mL TEA(6.25mmol，2.00当量)在10mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加497mg 4-氟苯甲酰氯(3.12mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到230mg呈黄色固体的2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸甲酯(26.2％收率)。MS(ESI+)m/z 282.1[M+H]+。
步骤5：2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸
在0℃下将LiOH(49mg，2.05mmol，2.5当量)添加到230mg 2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸甲酯(0.819mmol，1.00当量)在MeOH/THF/H2O(3/3/3mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并调节至PH＝5，接着用EA(3x20mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到200mg呈白色固体的2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸(87％收率)。MS(ESI-)m/z266.1[M-H]-。
步骤6：N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
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将3.13g 2-甲基丙-2-胺(42.88mmol，2.0当量)和5g 4-乙酰胺基苯磺酰氯(21.5mmol，1.00当量)在二噁烷(20mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。将所得混合物浓缩。将50mL水添加到残余物中并过滤固体，得到5g呈黄色固体的粗品N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(86％收率)。MS(ESI+)m/z 271.1[M+H]+。
步骤7：4-氨基-N-(叔丁基)苯磺酰胺
向5g N-(4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(18.5mmol，1.00当量)在100mL甲醇中的溶液中添加20mL 5N氢氧化钠溶液。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩并用50mL水稀释。用2N盐酸将溶液的pH值调节至8。将粗产物沉淀出来。将固体过滤，真空干燥，得到4g呈白色固体的5-氨基-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(89％收率)。MS(ESI+)m/z 229.1[M+H]+。
步骤8：(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-38)和(R)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-39)
将200mg 2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙酸(0.75mmol，1.00当量)、341mg 4-氨基-N-(叔丁基)苯磺酰胺(1.5mmol，2.00当量)、184mg 1-甲基咪唑(2.25mmol，3.00当量)和251mg N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.90mmol，1.2当量)在10mL乙腈中的混合物在室温下搅拌12小时。将所得混合物用20mL水稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚:乙酸乙酯(1:1))纯化，得到190mg呈黄色固体的N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(53.1％收率)。MS(ESI+)m/z 478.2[M+H]+。
将外消旋体通过手性制备型HPLC分离，条件如下：柱，OD-H，0.46cm I.D.*15cm L；流动相，CO2:EtOH(0.1％DEA)＝70:30；流速：2.5ml，波长UV 254nm，得到57.5mg(R)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-39)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),8.76(s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.76(s,4H),7.41(s,1H),7.31(t,J＝8.9Hz,2H),4.67-4.56(m,2H),4.52(t,J＝7.2Hz,1H),4.39-4.32(m,2H),3.22-3.07(m,1H),2.29-2.09(m,2H),1.08(s,9H)。
54.5mg(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺(I-38)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ10.51(s,1H),8.71(d,J＝7.6Hz,1H),8.02-7.91(m,2H),7.77(s,4H),7.40(s,1H),7.32(t,J＝8.9Hz,2H),4.66-4.56(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.36(t,J＝6.1Hz,2H),3.20-3.07(m,1H),2.28-2.06(m,2H),1.08(s,9H)。
实施例13：(S)-4-氟-N-(1-((3-甲氧基-4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)苯甲酰胺(I-109)的合成
合成方案
第I部分-(S)-4-(3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向0℃下的4-(苄硫基)-3-甲氧基苯胺(其制备已在先前的专利：WO2021/050992A1中描述)(422mg，1.72mmol，1.00当量)和(S)-3-(1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(其制备已在先前的专利：WO2021/050992A1中描述)(700mg，1.72mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中逐滴添加25.8g丙膦酸环酐在DMF中的溶液(50％，2.18g，3.44mmol，2.00当量)，随后添加吡啶(670mg，8.6mmol，5.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时，将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱(硅胶，PE:EA＝2:1)纯化，得到呈白色固体的(S)-4-(3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(800mg，73.4％收率)。MS(ESI+)m/z 579.2[M-56+H]+
第II部分-(S)-4-(2-氨基-3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐的制备
将(S)-4-(3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(800mg，1.26mmol，1.00当量)和30mL盐酸/1,4-二噁烷(4.0M)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到呈浅黄色固体的(S)-4-(2-氨基-3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(600mg，83.7％收率)。MS(ESI+)m/z 533.2[M+H]+。
第III部分-(S)-4-(3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向0℃下的((S)-4-(2-氨基-3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(600mg，1.12mmol，1.00当量)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加TEA(568.5mg，5.63mmol，5.00当量)，接着添加4-氟苯甲酰氯(177mg，1.12mmol，1.00当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用水(50mL)稀释并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱(硅胶，PE:EA＝1:1)纯化，得到呈白色固体的(S)-4-(3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(700mg，95.4％收率)。MS(ESI+)m/z 656.2[M+H]+。
第IV部分-(S)-4-(3-((4-(氯磺酰基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
在0℃下向(S)-4-(3-((4-(苄硫基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.30mmol，1.00当量)在5mL乙酸和0.5mL水中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(163mg，1.22mmol，4.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用20mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到呈黄色固体的粗品(S)-4-(3-((4-(氯磺酰基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，100％收率)。MS(ESI+)m/z 632.2[M+H]+。
第V部分-(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-((3-甲氧基-4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向0℃下的氧杂环丁烷-3-胺(115.7mg，1.58mmol，5.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(203.8mg，1.58mmol，5.00当量)在15mL DCM中的混合物中添加(S)-4-(3-((4-(氯磺酰基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.32mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用10mL水稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱(硅胶，PE:EA＝1:1至0:1)纯化，得到呈白色固体的(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-((3-甲氧基-4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(130mg，60.8％收率)。MS(ESI+)m/z 669.2[M+H]+。
第VI部分-(S)-4-氟-N-(1-((3-甲氧基-4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)苯甲酰胺的制备
向室温下的(S)-4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-((3-甲氧基-4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(130mg，0.19mmol，1.00当量)在MeOH(15mL)/甲酸(1.5mL)中的混合物中添加Pd/C(13mg，10％w.t.)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物冻干，得到(S)-4-氟-N-(1-((3-甲氧基-4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)苯甲酰胺(1.2当量FA，70mg，69.3％收率)(I-109)。MS(ESI+,m/z)：C25H31FN4O6S的计算值534.19；发现值535.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.90(d,J＝8Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(s,2H),8.03–7.99(m,2H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.58(d,J＝4Hz,1H),7.34–7.29(m,3H),4.68–4.63(m,1H),4.47–4.45(m,2H),4.37–4.35(m,3H),3.88(s,3H),3.17–3.13(m,2H),2.73–2.69(m,2H),1.84–1.64(m,5H),1.29–1.25(m,2H)。
实施例14：(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙-2-基)-5-氟吡啶甲酰胺(I-185)的合成
合成方案：
第I部分-5-氟吡啶甲酰氯的制备
向0℃下的5-氟吡啶甲酸(208mg，1.47mmol，1.00当量)在10mL DCM中的溶液中逐滴添加(COCl)2(937mg，7.38mmol，5.00当量)，接着添加催化DMF(一滴)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗品5-氟吡啶甲酰氯(200mg，87.7％收率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 156[M+H]+(用MeOH淬灭)。
第II部分-(S)-4-(2-氨基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐的制备
向0℃下的(S)-4-(2-氨基-3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(200mg，0.36mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DIEA(232.2mg，1.8mmol，5.00当量)，接着添加5-氟吡啶甲酰氯(57.24mg，0.36mmol，1.00当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用水(50mL)稀释并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱(硅胶，PE:EA＝1:1)纯化，得到呈白色固体的(S)-4-(3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-2-(5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(180mg，78.3％收率)。MS(ESI+)m/z 640.2[M+H]+。
第III部分-(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)-5-氟吡啶甲酰胺(I-175)的制备
向室温下的(S)-4-(3-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-2-(5-氟吡啶甲酰胺基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(160mg，0.25mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)/甲酸(1mL)中的混合物中添加Pd/C(36mg，20％w.t.)。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EA(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱(硅胶，PE:EA＝1:1)纯化，得到呈白色固体的苄基(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)-5-氟吡啶甲酰胺(180mg，78.3％收率)(I-175)。MS(ESI+,m/z)：C24H32FN5O4S计算值505.2；发现值506.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.15–8.10(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.76(s,4H),7.41(s,1H),4.81–4.72(m,1H),3.16–3.06(m,2H),2.70–2.58(m,2H),1.91–1.82(m,2H),1.77–1.67(m,2H),1.62–1.53(s,1H),1.35–1.24(m,2H),1.07(s,9H)。
第IV部分-(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙-2-基)-5-氟吡啶甲酰胺(I-185)的制备
向室温下的(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)丙-2-基)-5-氟吡啶甲酰胺(30mg，0.06mmol，1.00当量)和多聚甲醛(9mg，0.3mmol，5.00当量)在MeOH(5mL)中的混合物中添加NaBH4(11.4mg，0.3mmol，5.00当量)。将混合物在40℃下搅拌1.5小时。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并滤液真空浓缩。将残余物冻干，得到(S)-N-(1-((4-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-氧代丙-2-基)-5-氟吡啶甲酰胺(12mg，38.7％收率)(I-185)。MS(ESI+,m/z)：C25H34FN5O4S的计算值519.2；发现值520.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.73–8.67(m,2H),8.14–8.10(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.76(s,4H),7.40(s,1H),4.78–4.70(m,1H),2.75–2.66(m,2H),2.09(s,3H),1.87–1.62(m,6H),1.32–1.26(m,1H),1.22–1.12(m,2H),1.07(s,9H)。
实施例15：另外的化合物的合成
下表11中的化合物使用基于上文描述的那些的程序来制备。
表11.
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选定化合物的1H NMR和质谱数据提供于下表中：
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实施例16：另外的化合物的合成
下表12中的化合物使用基于上文描述的那些的程序来制备。
表12.
实施例17：另外的化合物的合成
下表13中的化合物使用基于上文描述的那些的程序来制备。
表13.
上述化合物的1H NMR和质谱数据提供于下表中：
实施例A1.Dundee MALDI-TOF质谱测定(IC50)
根据Ritorto等人的论文在MALDI-TOF测定中测试化合物(Ritorto等人Screeningof DUB activity and specificity by MALDI-TOF mass spectrometry.Nat.Commun.5:4763)。
针对K48连接的双泛素(5.6μM)测试USP30(25ng/μl)。将USP30在含有40mM Tris、0.01％BSA、1mM DTT和含K48的40mM Tris、0.01％BSA的缓冲液中稀释。
在添加K48二聚体之前，将化合物与USP30在室温下一起预孵育5分钟。接着将测定混合物在室温下孵育45分钟。通过添加TFA至最终浓度为2％(v/v)来停止测定。
将DUB测定的酸化样品与0.5mM 15N泛素混合，接着与一份2％(v/v)TFA和一份2,5DHAP基质溶液(7.6mg 2,5DHAP在375ml乙醇中的溶液和125ml的12mg ml 1柠檬酸氢二铵水溶液)混合。接着将250nl这些溶液点样到MTP AnchorChip 1,536TF上，并在BrukerrapifleX MALDI-TOF上进行分析。
测试了化合物I-1、I-65、I-66、I-67、I-68、I-69和I-70，所有这些化合物均表现出小于0.05μM的IC50。另外，测试了下表中的化合物，其中**表示IC50小于0.05μM，并且*表示IC50在0.05μM至1μM范围内。
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实施例A2.体外USP30生化测定.
确定化合物对USP30抑制的效力的体外生化测定：使用带荧光团标签的USP30底物的384孔板测定用于体外筛选化合物。将每种化合物
在10种不同浓度(0.5至10,000nM)下在重复孔中进行测试。将化合物在由20mMTris/HCl(pH8.0)、1mM GSH、0.01％Triton X-100、0.03％BGG和1.5nM重组USP30(人序列的氨基酸57-517，带有C端6-His标签)组成的测定缓冲液中于25℃预孵育30分钟。预孵育后，将溶解于测定缓冲液中的泛素-罗丹明底物以25nM的最终浓度添加到每个孔中，并将板在25℃下再孵育75分钟。添加10mM柠檬酸来终止反应，使用激发波长485nm、发射波长535nm读取荧光。使用Graph Pad Prism软件分析数据，该软件采用四参数(浮动斜率)拟合对数浓度数据以确定IC50。
表A2和表A3展示了USP30生化测定的IC50值。
表A2和表A3显示了本发明的选定化合物在USP30生化测定中的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性指定为“A”的化合物的IC50≤0.05μM；活性指定为“B”的化合物的IC50>0.05-1.0μM；活性指定为“C”的化合物的IC50为1.0至10.0μM；并且活性指定为"D"的化合物的IC50≥10.0μM。
表A2.IC50结果.
表A3.IC50结果.
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实施例A3.细胞内Tom20损失测定.
为了评估用化合物和/或抗霉素/寡霉素处理后的Tom20损失，对分化的RenCellVM进行了96孔板测定。在正常生长培养基(ReNcell NSC维持培养基+20ng/ml FDF-2和20ng/ml EGF)中以5000个细胞/孔将这些物质接种到层粘连蛋白包被的96孔板中。3天后，将生长培养基更换为分化培养基(ReNCell NSC培养基+0.1mM二丁酰cAMP和2ng/ml GDNF)。在添加分化培养基后的第1天和第4天，除去培养基并更换为新鲜的分化培养基。在第7天添加化合物或DMSO，1小时后，还在一些孔中添加寡霉素(1uM)和抗霉素(1uM)。化合物添加后20小时，通过添加甲醛至最终浓度为3.7％来固定细胞，在室温下孵育20分钟，接着用PBS洗涤。将封闭缓冲液(3％牛血清白蛋白、2％胎牛血清、0.2％Triton X100的PBS溶液)添加到所有孔中保持2小时，接着除去并更换为含有针对Tom20的抗体的封闭缓冲液过夜。用PBS洗涤后，添加二抗(与Cy3缀合的驴抗鼠)和DAPI以标记细胞核，并孵育2小时。再次用PBS洗涤后，使用GE INCell6000在40X下对细胞进行成像，并使用针对细胞核数量归一化的荧光密度x面积的基于HCA的量化算法进行量化。
测试了化合物I-1和I-11，这两个化合物的IC50均小于0.5μM。
实施例A4.动力学溶解度.
向396μL 100mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)中添加4μL 10mM化合物储备溶液。将混合物在室温下以1000rpm振摇1小时。过滤溶液，接着通过LC-MS/MS使用Agilent 1290 tandem和Sciex 5500 Qtrap以及ACQUITY-BEH-C18(2.1*50mm，1.7μm)测定所得滤液/上清液中的化合物浓度。通过与标准校准曲线比较来计算化合物浓度。该测定一式两份进行。结果以μMol为单位报告。
表A4显示了在动力学溶解度测定中选定的本发明化合物的溶解度。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合物表现出≥75.0μMol的溶解度；具有指定为“B”的活性的化合物表现出≥50.0μMol且<75.0μMol的溶解度；具有指定为“C”的活性的化合物表现出≥1.0μMol且<50.0μMol的溶解度；具有指定为“D”的活性的化合物表现出<1.0μMol的溶解度。
表A4.动力学溶解度测定结果.
实施例A5.肝微粒体中的代谢稳定性和内在清除率
将测试化合物与补充有辅因子的微粒体在37℃下孵育。典型条件为：化合物浓度为1μM，5个采样时间点(0、15、30、45和60分钟)，一式两份。在每个时间点，通过添加有机溶剂来终止反应。将样品离心并通过LC-MS/MS测量评价母体化合物浓度。
表A5显示了针对人、大鼠和小鼠微粒体报告的如在肝微粒体内代谢稳定性和内在清除率测定中测量的选定的本发明化合物的半衰期。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合物的半衰期≥360分钟；具有指定为“B”的活性的化合物的半衰期≥120分钟且<360分钟；具有指定为“C”的活性的化合物的半衰期≥15且<120分钟；具有指定为“D”的活性的化合物的半衰期<15分钟。
表A5.代谢稳定性和内在清除率测定结果.
实施例A6.Caco-2渗透性筛选测定
将Caco-2细胞在24孔Transwell板中进行21天的细胞培养后使用。在DMSO中制备测试化合物和参考化合物(美托洛尔、依那普利和红霉素)，并以10μM的浓度添加到Transwell板组件的顶端室或基底侧室中。将荧光黄添加到所有孔的供体缓冲液中，通过监测荧光黄(Lucifer Yellow)渗透来评估细胞层的完整性。由于荧光黄(LY)无法自由渗透亲脂性屏障，因此LY运输程度高表明细胞层完整性差。在37℃下孵育1.5小时后，从顶端(A)和基底(B)室中取出等分试样，并添加到96孔板中的终止溶液中。通过LC-MS/MS测量样品中化合物的浓度。使用Papp B>A/Papp A>B的比率计算流出比，作为从顶端细胞表面的主动流出的指示。
表A6显示了如在Caco-2渗透性筛选测定中测量的选定的本发明化合物的Papp B>A/Papp A>B的比率，以cm/s报告。化合物编号对应于表1中的化合物编号。流出比>0且≤2的化合物指定为“A”；流出比>2且≤6的化合物指定为“B”；并且流出比>6的化合物指定为“C”。
表A6.Caco-2渗透性筛选测定结果.
化合物编号 Papp(A-B)(10-6，cm/s) 流出比
I-2 2.24 C
I-4 1.83 C
I-6 2.88 B
I-8 2.9 B
I-13 9.6 B
I-16 9.7 B
I-63 2.6 B
I-294 1.8 B
I-86 1.3 C
I-87 1.4 C
I-97 1.6 C
I-109 1.2 A
I-112 2.8 C
I-129 2.5 C
I-130 1.8 C
I-131 1.3 C
I-141 1.6 C
I-150 1.6 C
I-151 1.7 C
I-200 6.5 B
I-177 1.4 A
I-185 7.6 B
I-200 2.4 A
实施例A7.血浆蛋白结合测定.
将掺有测试化合物的血浆添加到高通量透析装置(HTD)的供体室中。将空白等渗磷酸钠缓冲液添加到HTD装置的另一个室中，并将板在37℃下孵育。在预定时间点取出缓冲液和血浆的等分试样，并通过LC/MS/MS分析测定游离和结合的测试化合物的浓度。在五小时时间点测定血浆稳定性并以剩余母体化合物的百分比报告。
表A7显示了选定的本发明化合物的与人血浆中的蛋白结合的化合物的百分比。针对大鼠和小鼠血浆也报告了类似的测量结果。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指定为“A”的活性的化合物表现出<80％的蛋白质结合；具有指定为“B”的活性的化合物表现出≥80％且<95％的蛋白质结合；并且具有指定为“C”的活性的化合物表现出≥95％的蛋白质结合。
表A7.血浆蛋白结合测定结果.
虽然本文已描述了本发明的许多实施方案，但显然这些基本实施例可更改以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求限定，而不是由已通过示例方式表示的具体实施方案限定。

Claims (51)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
L1为共价键或C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被-C(CF3)H-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R)-、-S(O)2N(R)-或-S(O)(R)＝N-替代；
每个R独立地为氢或任选取代的C1-3脂族基；或者：
同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者
同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、5-8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R2独立地为卤素、-CF3、-CN、-C(O)NHR、-NO2、-NHR、-NHC(O)R、-NHS(O)2R、-N(R)2或-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；
L2选自由以下组成的组：-C(O)N(R’)-、-CH2O-、-CH2N(R’)-、-C(OH)(H)CH2N(R’)-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R’为氢或C1-3脂族基；
L3选自由以下组成的组：-C(O)N(R”)-、-OC(O)N(R”)-、-CH2O-和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；
R”为氢或C1-3脂族基；
R3为氢或C1-3脂族基；或者：
R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；或者
R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3-5元饱和碳环；
R4为氢或C1-3脂族基；
R5为氢或C1-3脂族基；
Z：
(a)选自任选取代的C1-6脂族基和-OR；
(b)为
(c)与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
(d)与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者
(e)与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；
环B为苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每个R6独立地为卤素、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR、-C(O)R、-C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基；或者：
同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；
R6基团和R’基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和螺稠环；或者
R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和稠环；
环C为苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、-NHR、-N(R)2、-OR或任选取代的C1-6脂族基；或者
同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；
m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4；并且
所述化合物不为表1-X中描绘的化合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A为
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1为
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1为
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2为甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、羟基或三氟甲基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L2为
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L3为
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L2和L3中的至少一者为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z选自任选取代的C1-6脂族基和-OR。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Z为 或选自乙基、正丙基、正丁基和正戊基的任选取代的基团。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z为
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z为
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者Z与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中环C为
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中环C为
18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV-a、IV-b、IV-c或IV-d：
或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VI-a、VI-b、VI-c或VI-d：
或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d：
或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式X-a、X-b、X-c或X-d：
或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XII-a、XII-b、XII-c或XII-d：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XIV-a、XIV-b、XIV-c或XIV-d：
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物，所述化合物分别具有式XVI-a、XVI-b、XVI-c和XVI-d：
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XVII：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z为 />
28.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z为
29.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z为
30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中环C为L1为/>L2为/>并且L3为/>
31.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中R1为
32.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中R1为
33.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中R1为
34.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为C4脂族基或具有1个氧原子的4元饱和杂环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H、)-；L3为-C(O)N(H、)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氧原子的6元饱和杂环；环C为苯基；R7为卤素；m为1；p为1；并且n为0。
35.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R1为C4脂族基；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为C3脂族基；环C为苯基；R7为卤素；m为0；并且p为1。
36.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为任选取代的3元饱和单环碳环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为苯基；环C为苯基；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
37.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为C4脂族基或具有1个氧原子的4元杂环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氮原子的6元饱和杂环；R6为C1脂族基；环C为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0或1。
38.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为选自3元饱和单环碳环或C3-4脂族基的任选取代的基团；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为苯基；环C为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
39.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为任选取代的C4脂族基或4-5元饱和单环碳环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氧原子的6元饱和杂环；环C为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；R7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
40.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自本说明书的表1中描绘的那些化合物或其药学上可接受的盐。
41.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自本说明书的表11中描绘的那些化合物或其药学上可接受的盐。
42.一种本说明书的表12中描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
44.一种抑制生物样品中的USP30的方法，所述方法包括使所述样品与权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
45.一种治疗患者的USP30介导的病症、疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求43所述的药物组合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患选自由以下组成的组：神经退行性疾病；线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征；莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)；神经病变、共济失调、色素性视网膜炎-母系遗传性莱氏综合征(NARP-MILS)；达农病；导致心肌梗塞的缺血性心脏病；多发性硫酸酯酶缺乏症(MSD)；粘脂贮积病II(ML II)；粘脂贮积病III(ML III)；粘脂贮积病Ⅳ(ML IV)；GM1-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂褐质沉积病(NCL1)；阿尔珀斯病；巴斯综合征；β氧化缺陷；肉碱-酰基肉碱缺乏症；肉碱缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合物I缺乏症；复合物II缺乏症；复合物III缺乏症；复合物IV缺乏症；复合物V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性外眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏症；CPT II缺乏症；戊二酸尿症II型；基-塞二氏综合征；乳酸性酸中毒；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCHAD)；莱氏病或综合征；致命性婴儿心肌病(LIC)；勒夫特病；戊二酸尿症II型；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)综合征；线粒体隐性共济失调综合征；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭综合征；肌神经胃肠病症和脑病；皮尔森综合征；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶缺乏症；POLG突变；中/短链3-羟酰基-辅酶A脱氢酶(M/SCHAD)缺乏症；和极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为选自由以下组成的组的神经退行性疾病：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、缺血、中风、路易体痴呆和额颞叶痴呆。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。
49.如权利要求45所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为选自由以下组成的组的赘瘤性疾病：转移性癌、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、鼻咽癌和白血病。
50.如权利要求45所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为心血管疾病、肾脏疾病、肺纤维化、眼科疾患、癌症、认知疾病、过氧化物酶体相关疾病、自然衰老或年龄相关疾病。
51.如权利要求45所述的方法，其中所述病症、疾病或疾患为选自由以下组成的组的过氧化物酶体相关疾病：突变型共济失调毛细血管扩张症、海姆勒综合征、婴儿雷弗素姆病、新生儿肾上腺脑白质营养不良、点状根状软骨发育不良、白质痴呆、齐薇格综合征和齐薇格谱系障碍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69610978D1 (de) * 1995-03-31 2000-12-21 Naeja Pharmaceutical Inc 4-substituierte-3-peptidyl-azetidin-2-on-derivate als cystein-proteinase inhibitoren
NZ518255A (en) * 1999-09-13 2004-11-26 Boehringer Ingelheim Pharma Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
UA84146C2 (ru) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний
JP2007131570A (ja) * 2005-11-09 2007-05-31 Mitsubishi Pharma Corp 新規なアミノピロリジン誘導体
WO2009106980A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
CA2881566A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Yohei Ikuma 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
KR20150058284A (ko) * 2012-09-21 2015-05-28 사노피 Apj 수용체 조절자로서의 벤조이미다졸-카르복시산 아미드 유도체
US10968172B2 (en) * 2017-05-15 2021-04-06 Mitobridge, Inc. USP30 inhibitors
CN107686477B (zh) * 2017-09-30 2020-01-31 武汉九州钰民医药科技有限公司 作为cdk4/6抑制剂的新型化合物及其应用
EP4028385A4 (en) * 2019-09-11 2023-11-08 Vincere Biosciences, Inc. USP30 INHIBITORS AND USES THEREOF

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