TW202136242A - Smarca降解劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。
Description
本發明係關於可用於藉由本文所提供說明之化合物經由泛素化及/或降解來調節一或多種染色質亞家族A之SWI/SNF相關性基質相關肌動蛋白依賴性調控因子(「SMARCA」)及/或多溴-1 (「PB1」)蛋白之化合物及方法。本發明亦提供包括本說明化合物之醫藥上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
泛素-蛋白酶體路徑(UPP)係調控關鍵調控蛋白且降解錯誤摺疊或異常蛋白之關鍵路徑。UPP對於多種細胞過程至關重要，且在具有缺陷或不平衡時會導致各種疾病之發病。經由E3泛素連接酶之作用使泛素共價連接至特定蛋白質受質。
存在600種以上促進不同蛋白質之活體內泛素化之E3泛素連接酶，其可分成以下4個家族：HECT結構域E3、U盒E3、單體環E3及多亞單元E3。例如參見Li等人，「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle’s dynamics and signaling.」PLOS One
2008, (3)1487；Berndsen等人，「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」Nat. Struct. Mol. Biol.
2014, 21:301；Deshaies等人，「RING domain E3 ubiquitin ligases」Ann. Rev. Biochem
. 2009, 78:399；Spratt等人，「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions」Biochem.
2014, 458:421；及Wang等人，「Roles of F-box proteins in cancer」Nat. Rev. Cancer.
2014, 14:233。
UPP在各種基本細胞過程中之重要短壽調控蛋白之降解中發揮關鍵作用，該等細胞過程包含細胞週期調控、細胞表面受體及離子通道之調節及抗原呈現。該路徑與若干惡性腫瘤形式、若干遺傳病(包含囊性纖維化、安格曼氏症候群(Angelman’s syndrome)及利德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監督/病毒發病機制及肌肉消瘦病理學有關。許多疾病與異常UPP有關且不利地影響細胞週期及分裂、對應激及細胞外調節因子之細胞反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器生物生成。
最近發現，過程異常與若干疾病(遺傳性及獲得性二者)之發病機制有關。該等疾病分成兩大群組：(a)因功能損失而導致某些蛋白質穩定者，及(b)因功能獲得(亦即蛋白質靶之異常或加速降解)所致者。
UPP用於誘導選擇性蛋白質降解，包含使用融合蛋白人工泛素化靶蛋白及合成小分子探針以誘導蛋白酶體依賴性降解。由靶蛋白結合配體及E3泛素連接酶配體構成之雙官能化合物經由募集至E3泛素連接酶且隨後泛素化來誘導所選蛋白質之蛋白酶體調介之降解。該等藥物樣分子提供了暫時控制蛋白質表現之可能性。該等化合物能夠在添加至細胞中或投與動物或人類時誘導所關注蛋白質之不活化，且可用作生物化學試劑並成為藉由去除病原性或致癌蛋白質來治療疾病之新範例。參見
(例如) Crews,Chem. & Biol.
2010, 17(6):551；Schneekloth及Crews,ChemBioChem
2005, 6(l):40。
業內持續需要用於疾病、尤其增生及癌症之有效治療。然而，非特異性效應及不能一起靶向與調節某些種類之蛋白質(例如轉錄因子)仍阻礙了有效抗癌劑之研發。因此，利用UPP調介之蛋白質降解來靶向癌症相關蛋白(例如一或多種染色質亞家族A之SWI/SNF相關性基質相關肌動蛋白依賴性調控因子(「SMARCA」)及/或多溴-1 (「PB1」)蛋白)之小分子治療劑有望作為治療劑。因此，仍需探尋作為可用作治療劑之SMARCA降解劑之化合物。
本發明係關於用於將一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白募集至E3泛素連接酶以供降解或直接促進泛素化以供降解之新穎化合物及其製備方法與用途。特定而言，本發明提供用作靶向泛素化SMARCA及/或PB1蛋白之調節劑之雙官能化合物，該等蛋白質在靶向泛素化後由如本文所闡述之雙官能化合物降解及/或以其他方式抑制。亦提供用作靶向泛素化SMARCA及/或PB1蛋白之誘導劑之單價化合物，該等蛋白質在靶向泛素化後由如本文所闡述之單價化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供化合物之一優點在於，可能具有與SMARCA及/或PB1蛋白之降解/抑制一致之寬範圍之藥理學活性。另外，本說明提供使用一定量之如本文所闡述之化合物來治療或改善疾病病狀(例如癌症，例如肺癌)之方法。
本申請案進一步係關於經由使用雙官能分子來靶向降解SMARCA及/或PB1蛋白，該等雙官能分子包含連接希瑞布隆(cereblon)結合部分與結合SMARCA及/或PB1蛋白之配體之雙官能分子。
現已發現，本發明化合物及其醫藥上可接受之組合物可有效作為SMARCA及/或PB1蛋白之降解劑。該等化合物具有通式I
：
I
或其醫藥上可接受之鹽，其中每一變量係如本文中所定義及闡述。
本發明之化合物及其醫藥上可接受之組合物可用於治療與涉及SMARCA及/或PB1蛋白之信號傳導路徑有關之各種疾病、病症或病狀。該等疾病、病症或病狀包含本文所闡述者。
由本發明提供之化合亦可用於生物及病理學現象中之SMARCA及/或PB1蛋白之研究；出現於體組織中之細胞內信號轉導路徑之研究；及新SMARCA及/或PB1抑制劑或SMARCA及/或PB1降解劑或細胞循環、轉移、血管生成及免疫細胞逃避之其他調控劑之活體外或活體內對比性評估。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年12月23日提出申請之美國臨時申請案第62/952,578號及2020年12月9日提出申請之美國臨時申請案第63/123,176號之權益，該等申請案中之每一者之內容皆以引用方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例之一般說明 ：
本發明化合物及其組合物可用作SMARCA及/或PB1蛋白之降解劑及/或抑制劑。在一些實施例中，所提供化合物降解及/或抑制SMARCA2、SMARCA4及PB1蛋白中之一或多者。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物：
I
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA係能夠結合SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之蛋白質結合部分；
L係連結SMARCA與DIM之二價部分；且
DIM係選自E3泛素連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子之降解誘導部分。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包含概述於本文中者，且進一步由本文所揭示之種類、子類及物質予以闡釋。除非另外陳述，否則如本文中所使用，下列定義應適用。出於本發明目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York：2001中，其全部內容以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈之經取代或未經取代之烴鏈或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其並非具有連接至分子之其餘部分之單一點的芳香族(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)。除非另外指定，否則脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1至5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」 (或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C3
-C6
烴，但其並非具有連接至分子之其他部分之單一點之芳香族基團。適宜脂肪族基團包含(但不限於)直鏈或具支鏈之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文中所使用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋之飽和或部分不飽和之任一雙環環系統，亦即碳環或雜環。如由IUPAC所定義，「橋」係連接兩個橋頭之一或多個原子或化學鍵之無支鏈鏈，其中「橋頭」係鍵結至三個或更多個骨架原子(排除氫)之環系統的任一骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。該等橋接雙環基團已為業內熟知且包含下文所陳述之彼等基團，其中每一基團於任一可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外指定，否則橋接雙環基團視情況經一或多個如針對脂肪族基團所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋接雙環基團之任一可取代氮視情況經取代。實例性橋接雙環包含：
術語「低碳烷基」係指C1-4
直鏈或具支鏈烷基。實例性低碳烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4
直鏈或具支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包含：氮、硫、磷或矽之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR+
(如N取代之吡咯啶基中))。
本文所用之術語「不飽和」意指具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文中所使用，術語「二價C1-8
(或C1-6
)飽和或不飽和之直鏈或具支鏈烴鏈」係指如本文中所定義直鏈或具支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH2
)n
-，其中n係正整數、較佳地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈係其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適宜取代基包含在下文針對經取代脂肪族基團所闡述者。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適宜取代基包含在下文針對經取代脂肪族基團所闡述者。
如本文中所使用，術語「伸環丙基」係指具有下列結構之二價環丙基：
。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨或作為如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中之更大部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環環系統，其中該系統中之至少一個環係芳香族且其中該系統中之每一環皆含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指可具有一或多個取代基之芳香族環系統，其包含(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及諸如此類。如其在本文中所使用，術語「芳基」範圍內亦包含其中芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，例如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及諸如此類。
單獨使用或作為較大部分(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子、較佳地5、6或9個環原子之基團；其具有6、10或14個以環狀陣列共用之π電子；且除碳原子外具有1至5個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包含氮或硫之任一氧化形式以及鹼性氮之任一四級銨化形式。雜芳基包含(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包含其中雜芳香環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中連接之基團或點在雜芳香環上。非限制性實例包含吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-
喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包含視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環狀環」可互換使用且係指飽和或部分不飽和且除碳原子外亦具有一或多個、較佳地1至4個如上文所定義之雜原子之穩定5至7員單環雜環或7至10員雙環雜環部分。在提及雜環之環原子使用時，術語「氮」包含經取代氮。作為一實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-
吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+
NR (如在N
取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基，且任一環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包含(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包含其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，例如二氫吲哚基、3H-
吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所使用，術語「部分不飽和」係指包含至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包含如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文中所闡述，本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」意指，指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且在任一既定結構中之一個以上之位置可經一個以上之選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本發明設想之取代基組合較佳係使得形成穩定或化學可行性化合物者。本文所用之術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經受其製備、檢測且在某些實施例中其回收、純化及使用之條件時，其並不發生實質性變化。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立係鹵素；-(CH2
)0-4
Ro
；-(CH2
)0-4
ORo
；-O(CH2
)0-4
Ro
、-O-(CH2
)0-4
C(O)ORo
；-(CH2
)0-4
CH(ORo
)2
；-(CH2
)0-4
SRo
；-(CH2
)0-4
Ph，其可經Ro
取代；-(CH2
)0-4
O(CH2
)0-1
Ph，其可經Ro
取代；-CH=CHPh，其可經Ro
取代；-(CH2
)0-4
O(CH2
)0-1
-吡啶基，其可經Ro
取代；-NO2
；-CN；-N3
；-(CH2
)0-4
N(Ro
)2
；-(CH2
)0-4
N(Ro
)C(O)Ro
；-N(Ro
)C(S)Ro
；-(CH2
)0-4
N(Ro
)C(O)NRo 2
；-N(Ro
)C(S)NRo 2
；-(CH2
)0-4
N(Ro
)C(O)ORo
；-N(Ro
)N(Ro
)C(O)Ro
；-N(Ro
)N(Ro
)C(O)NRo 2
；-N(Ro
)N(Ro
)C(O)ORo
；-(CH2
)0-4
C(O)Ro
；-C(S)Ro
；-(CH2
)0-4
C(O)ORo
；-(CH2
)0-4
C(O)SRo
；-(CH2
)0-4
C(O)OSiRo 3
；-(CH2
)0-4
OC(O)Ro
；-OC(O)(CH2
)0-4
SRo
；-(CH2
)0-4
SC(O)Ro
；-(CH2
)0-4
C(O)NRo 2
；-C(S)NRo 2
；-C(S)SRo
；-SC(S)SRo
、-(CH2
)0-4
OC(O)NRo 2
；-C(O)N(ORo
)Ro
；-C(O)C(O)Ro
；-C(O)CH2
C(O)Ro
；-C(NORo
)Ro
；-(CH2
)0-4
SSRo
；-
(CH2
)0-4
S(O)2
Ro
；-(CH2
)0-4
S(O)2
ORo
；-(CH2
)0-4
OS(O)2
Ro
；-S(O)2
NRo 2
；-(CH2
)0-4
S(O)Ro
；-N(Ro
)S(O)2
NRo 2
；-N(Ro
)S(O)2
Ro
；-N(ORo
)Ro
；-C(NH)NRo 2
；-P(O)2
Ro
；-P(O)Ro 2
；-OP(O)Ro 2
；-OP(O)(ORo
)2
；SiRo 3
；-(C1-4
直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(Ro
)2
；或-(C1-4
直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro
)2
，其中每一Ro
可如下文所定義經取代且獨立地係氫、C1-6
脂肪族基團、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph、-CH2
-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上述定義，但兩個獨立出現之Ro
與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該環可如下文所定義經取代。
Ro
(或兩個獨立出現之Ro
與其插入原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地係鹵素、-(CH2
)0-2
R•
、-(鹵基R•
)、-(CH2
)0-2
OH、-(CH2
)0-2
OR•
、-(CH2
)0-2
CH(OR•
)2
；-O(鹵基R•
)、-CN、-N3
、-(CH2
)0-2
C(O)R•
、-(CH2
)0-2
C(O)OH、-(CH2
)0-2
C(O)OR•
、-(CH2
)0-2
SR•
、-(CH2
)0-2
SH、-(CH2
)0-2
NH2
、-(CH2
)0-2
NHR•
、-(CH2
)0-2
NR• 2
、-NO2
、-SiR• 3
、-OSiR• 3
、-C(O)SR•
、-(C1-4
直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR•
或-SSR•
，其中每一R•
未經取代或在前面具有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代且獨立地選自C1-4
脂肪族基團、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。Ro
之飽和碳原子上之適宜二價取代基包含=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包含下列基團：=O、=S、=NNR* 2
、=NNHC(O)R*
、=NNHC(O)OR*
、=NNHS(O)2
R*
、=NR*
、=NOR*
、-O(C(R* 2
))2-3
O-或-S(C(R* 2
))2-3
S-，其中R*
在每次出現時皆係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6
脂肪族基團或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包含：-O(CR* 2
)2-3
O-，其中每一獨立出現之R*
係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6
脂肪族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*
之脂肪族基團上之適宜取代基包含鹵素、-R•
、-(鹵基R•
)、-OH、-OR•
、-O(鹵基R•
)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR•
、-NH2
、- NHR•
、-NR• 2
或-NO2
，其中每一R•
未經取代或在前面具有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4
脂肪族基團、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上之適宜取代基包含-R†
、-NR† 2
、-C(O)R†
、-C(O)OR†
、-C(O)C(O)R†
、-C(O)CH2
C(O)R†
、-S(O)2
R†
、-S(O)2
NR† 2
、-C(S)NR† 2
、-C(NH)NR† 2
或-N(R†
)S(O)2
R†
；其中每一R†
獨立地係氫、可如下文所定義經取代之C1-6
脂肪族基團、未經取代之-OPh或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上述定義，但兩個獨立出現之R†
與其插入原子一起形成未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†
之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-R•
、-(鹵基R•
)、-OH、-OR•
、-O(鹵基R•
)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR•
、-NH2
、-NHR•
、-NR• 2
或-NO2
，其中每一R•
未經取代或在前面具有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4
脂肪族基團、-CH2
Ph、-O(CH2
)0-1
Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷範圍內適於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應等且具有相稱之合理益處/風險比之鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，在之S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences
, 1977, 66：1-19 (以引用方式併入本文中)中詳細闡述醫藥上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包含衍生自適宜無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)與胺基形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
衍生自適當鹼之鹽包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+
(C1-4
烷基)4
鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。若適當，則其他醫藥上可接受之鹽包含無毒銨、四級銨及胺陽離子，胺陽離子係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子來形成。
除非另外陳述，否則本文中繪示之結構亦意欲包含結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何(或構形))形式；例如每一不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體)混合物皆屬本發明範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構體形式皆屬本發明範圍內。另外，除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦意欲包含僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有使用氘或氚置換氫或使用13
C-或14
C富集碳置換碳之本發明結構之化合物屬本發明範圍內。根據本發明，該等化合物可用作(例如)分析工具、用作生物分析中之探針或用作治療劑。
如本文中所使用，術語「所提供化合物」係指本文所陳述之任一類、亞類及/或種類。
如本文中所使用，除非另外指示，否則術語「及/或」在本發明中用於意指「及」或「或」。
如本文中所使用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制SMARCA及/或PB1蛋白之化合物。在某些實施例中，抑制劑具有小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之IC50
及/或結合常數。
如本文中所使用，術語「降解劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制SMARCA及/或PB1蛋白及視情況E3連接酶以達成泛素化且隨後降解SMARCA及/或PB1蛋白之單價或雙官能化合物。在某些實施例中，降解劑具有小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之DC50
。如本文中所使用，術語「單價」係指無附加E3連接酶之化合物。
本發明化合物可系連至可檢測部分。應瞭解，該等化合物可用作成像劑。熟習此項技術者應認識到，可檢測部分可經由適宜取代基連接至所提供化合物。如本文中所使用，術語「適宜取代基」係指能夠共價連接至可檢測部分之部分。該等部分已為熟習此項技術者熟知且包含含有(例如)羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅列舉幾個)之基團。應瞭解，該等部分可直接或經由系連基團(例如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供化合物。在一些實施例中，該等部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，該等部分可經由疊氮化物與炔烴視情況在銅觸媒存在下進行1,3-環加成來連接。使用點擊化學之方法在業內已知且包含由Rostovtsev等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41
, 2596-99及Sun等人，Bioconjugate Chem., 2006,17
, 52-57闡述者。
如本文中所使用，術語「可檢測部分」可與術語「標記」互換使用且係關於任一能夠經檢測之部分，例如一級標記及二級標記。一級標記(例如放射性同位素(例如氚、32
P、33
P、35
S或14
C)、質量標籤及螢光標記)係生成可經檢測而無其他修飾之報導基因基團之信號。可檢測部分亦包含發光及磷光基團。
本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間體以產生可檢測信號之部分，例如生物素及各種蛋白質抗原。對於生物素而言，二級中間體可包含鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin)-酶偶聯物。對於抗原標記而言，二級中間體可包含抗體-酶偶聯物。一些螢光基團用作二級標記，此乃因其在非放射性螢光共振能量轉移(FRET)之過程中將能量轉移至另一基團，且第二基團產生檢測信號。
本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指吸收所界定激發波長之光能且發射不同波長之光能之部分。螢光標記之實例包含(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、 BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基羅丹明(Carboxyrhodamine) 6G、羧基-X-羅丹明(ROX)、瀑布藍(Cascade Blue)、瀑布黃(Cascade Yellow)、香豆素343、青色素染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹醯(Dansyl)、達波西爾(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺(lissamine)羅丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘基螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green) 488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、芘、羅丹明B、羅丹明6G、羅丹明綠、羅丹明紅、對甲胺基酚綠(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-羅丹明(TMR)、羧基四甲基羅丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
本文所用之術語「質量標籤」係指能夠藉助其質量使用質譜(MS)檢測技術獨特地檢測之任一部分。質量標籤之實例包含電泳釋放標籤，例如N-[3-[4’-[(對-甲氧基四氟苄基)氧基]苯基]-3-甲基甘油醯基]異六氫菸鹼酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。該等質量標籤之合成及用途闡述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包含(但不限於)核苷酸、二去氧核苷酸、不同長度及基本組成之寡核苷酸、寡肽、寡醣及不同長度及單體組成之其他合成聚合物。亦可使用適當質量範圍(100-2000道爾頓)之中性及帶電之多種有機分子(生物分子或合成化合物)作為質量標籤。
本文所用之術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意指包括本發明化合物或其組合物及SMARCA及/或PB1蛋白之試樣與在不存在該化合物或其組合物下包括SMARCA及/或PB1蛋白之等效試樣之間之SMARCA及/或PB1蛋白活性的可量測變化。 3. 實例性實施例之說明：
如上文所闡述，在某些實施例中，本發明提供式I
化合物：
I
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA係能夠結合SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之蛋白質結合部分；
L係連結SMARCA與DIM之二價部分；且
DIM係選自E3泛素連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子之降解誘導部分。 SMARCA 結合部分 (SMARCA)
如上文所定義及本文所闡述，SMARCA係能夠結合至SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之SMARCA結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠降解SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之SMARCA結合部分。
在一些實施例中，SMARCA係能夠較SMARCA4及/或PB1選擇性結合及降解SMARCA2之結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠較SMARCA2及/或PB1選擇性結合及降解SMARCA4之結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠較SMARCA2及/或SMARCA4選擇性結合及降解PB1之結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠較PB1選擇性結合及降解SMARCA2及SMARCA4之結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠較SMARCA4選擇性結合及降解SMARCA2及PB1之結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠較SMARCA2選擇性結合及降解SMARCA4及PB1之結合部分。在一些實施例中，SMARCA係能夠結合及降解SMARCA2、SMARCA4及PB1之結合部分。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物：
I-a
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文所闡述，且其中：
環V、環W及環Y中之每一者獨立地係選自以下之稠合、螺-稠合或稠合及螺-稠合環二者：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基；及4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之雜環基，其中環V、環W及環Y中之每一者獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代；
Rw
係選自
或氫；
環Z係苯基、5-7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1-2個側氧基取代；
Rx
及Ry
中之每一者獨立地係氫、氘、Rz
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-CFR2
、-CF2
R、-CF3
、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；或
兩個Rx
基團或兩個Ry
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員部分不飽和或芳基稠合環；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一Rz
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
Lx
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-CR=CR-置換；且
x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
y為0、1、2、4或5。
在某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物：
I-b
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文所闡述，且其中：
環V、環W、環X及環Y中之每一者獨立地係選自以下之稠合、螺-稠合或稠合及螺-稠合環二者：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基；及4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之雜環基，其中環V、環W、環X及環Y中之每一者獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代；
Rw
係選自
或氫；
環Z係苯基、5-7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1-2個側氧基取代；
Rx
及Ry
中之每一者獨立地係氫、氘、Rz
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-CFR2
、-CF2
R、-CF3
、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；或
兩個Rx
基團或兩個Ry
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員部分不飽和或芳基稠合環；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一Rz
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
Lx
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-CR=CR-置換；且
x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
y為0、1、2、4或5。
在某些實施例中，本發明提供式I-c
或I-d
之化合物:
I-c 
I-d
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
環V及環Y中之每一者獨立地係選自以下之視情況稠合或螺稠合環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基；及4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之雜環基，其中環V及環Y中之每一者獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代；
Rw
係選自
或氫；
環Z係苯基、5-7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1-2個側氧基取代；
Rx
及Ry
中之每一者獨立地係氫、氘、Rz
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-CFR2
、-CF2
R、-CF3
、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；或
兩個Rx
基團或兩個Ry
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員部分不飽和或芳基稠合環；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一Rz
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
Lx
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-CR=CR-置換；且
n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
m為0、1、2、4或5。
如本文所闡述，繪示為
之核心結構包含(例如)結構
及
。
如本文所定義及上文所闡述，其中使用方括號來繪示式(例如
)，L連接至SMARCA內之可修飾碳、氧或氮原子(包含取代或置換SMARCA中之所定義基團)。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之每一者獨立地係選自以下之稠合、螺-稠合或稠合及螺-稠合環二者：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基；及4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之雜環基，其中環V、環W、環X及環Y中之每一者獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之一或多者係視情況稠合之6員芳基。在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之一或多者係視情況稠合之含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之一或多者係視情況稠合及/或螺稠合之4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環碳環基。在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之一或多者係視情況稠合及/或螺稠合之具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環雜環基。在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之一或多者係視情況稠合之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，環V、環W、環X及環Y中之一或多者進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。在一些實施例中，環V係
。
在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。在一些實施例中，環W係
。
在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環Y係
。在一些實施例中，環D係
。
在一些實施例中，環V、環W、環X環Y獨立地選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，Rw
係選自
或氫。
在一些實施例中，Rw
係。在一些實施例中，RW
係氫。
在一些實施例中，Rw
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，環Z係苯基、5-7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環Z係苯基。在一些實施例中，環Z係5-7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環。在一些實施例中，環Z係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環Z進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環Z係
。在一些實施例中，環Z係
。在一些實施例中，環Z係
。在一些實施例中，環Z係
。在一些實施例中，環Z係
。在一些實施例中，環Z係
。在一些實施例中，環Z係
。
在一些實施例中，環Z係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，Rx
及Ry
中之每一者獨立地係氫、氘、Rz
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-CFR2
、-CF2
R、-CF3
、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、 -OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R，或兩個Rx
基團或兩個Ry
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員部分不飽和或芳基稠合環。
在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係氫。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係氘。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係Rz
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係鹵素。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-CN。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-NO2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OR。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-SR。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-NR2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-SiR3
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-S(O)2
R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-S(O)2
NR2 。
在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-S(O)R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-CFR2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-CF2
R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-CF3
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-C(O)R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-C(O)OR。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-C(R)2
N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OC(O)R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OC(O)N(R)2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OP(O)R2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-OP(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-NP(O)R2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)P(O)(OR)2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)P(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)P(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，Rx
及/或Ry
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，兩個Rx
基團或兩個Ry3
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員部分不飽和或芳基稠合環。
在一些實施例中，Ry
係-OH。
在一些實施例中，Rx
係
。在一些實施例中，Rx
係
。在一些實施例中，Rx
係
。在一些實施例中，Rx
係甲基。
在一些實施例中，Rx
及Ry
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係選自C1-6
脂肪族基團之視情況經取代基團。在一些實施例中，R係苯基。在一些實施例中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，每一Rz
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，Rz
係選自C1-6
脂肪族基團之視情況經取代基團。在一些實施例中，Rz
係苯基。在一些實施例中，Rz
係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，Rz
係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，RZ
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，Lx
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-CR=CR-置換。
在一些實施例中，Lx
係共價鍵。在一些實施例中，Lx
係C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-CR=CR-置換。
在一些實施例中，Lx
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。在一些實施例中，x為3。在一些實施例中，x為4。在一些實施例中，x為5。在一些實施例中，x為6。在一些實施例中，x為7。在一些實施例中，x為8。在一些實施例中，x為9。在一些實施例中，x為10。在一些實施例中，x為11。在一些實施例中，x為12。在一些實施例中，x為13。在一些實施例中，x為14。在一些實施例中，x為15。在一些實施例中，x為16。
在一些實施例中，x係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，在一些實施例中，y為0、1、2、4或5。
在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，y為2。在一些實施例中，y為3。在一些實施例中，y為4。在一些實施例中，y為5。
在一些實施例中，y係選自繪示於下文之表 1
中者。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，且Lx
係共價鍵，從而提供式I-a-1
化合物：
I-a-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環V、環W、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，且環B及環C係螺稠合環，從而提供式I-a-2
化合物：
I-a-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環V、環W、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，且環V係噠嗪基，從而提供式I-a-3
化合物：
I-a-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，且環V係噠嗪基，從而提供式I-a-4
化合物：
I-a-4
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，環V係噠嗪基，且環X及環Y係螺稠合環，從而提供式I-a-5
化合物：
I-a-5
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係氫，一個Rx
係-OH，環V係苯并環，且Lx
係共價鍵，從而提供式I-a-6
化合物：
I-a-6
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、環W、環Y及x中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係氫，一個Rx
係-OH，環V係苯并環，環Y係噠嗪基，且Lx
係共價鍵，從而提供式I-a-7
化合物：
I-a-7
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、環W、及x中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，環V係噠嗪基，且環W係吡咯基，從而提供式I-a-8
化合物：
I-a-8
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-a
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，環V係噠嗪基，且環W係六氫吡嗪基，從而提供式I-a-9
化合物：
I-a-9
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，且Lx
係共價鍵，從而提供式I-b-1
化合物：
I-b-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環V、環W、環X、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在
某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個R3
係-OH，Lx
係共價鍵，且環X及環Y係螺稠合環，從而提供式I-b-2
化合物：
I-b-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環V、環W、環X、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，且Lx
係共價鍵，且環V係噠嗪基，從而提供式I-b-3
化合物：
I-b-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環X、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，且Lx
係共價鍵，且環V係噠嗪基，從而提供式I-b-4
化合物：
I-b-4
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環X、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，環V係噠嗪基，且環X及環Y係螺稠合環，從而提供式I-b-5
化合物：
I-b-5
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環X、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-b
化合物，其中如所展示，Rw
係
，環Z係苯基，一個Ry
係-OH，Lx
係共價鍵，環V係噠嗪基，且環X及環Y係螺稠合環，從而提供式I-b-6
化合物：
I-b-6
或其醫藥上可接受之鹽，其中DIM、L、Rx
、Ry
、環W、環X、環Y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。在一些實施例中，SMARCA係
。 連接酶結合部分 (LBM)
如本文所定義及下文所闡述，其中使用方括號來繪示式(例如
或
)，L連接至DIM或LBM內之可修飾碳、氧或氮原子(包含取代或置換DIM或LBM中之所定義基團)。
在一些實施例中，DIM係LBM。在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-aa
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-aa
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子或矽原子；
X3
係選自-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2
)-之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-N(R)2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)(NR2
)、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)(NR2
)、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
環A係選自以下之雙環或三環：
或
，其中
環B係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
R3
係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2
或-SR；
每一R4
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
m為0、1、2、3或4；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環B上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環A上且亦可位於包含環B之稠合環之環A上之任一可用碳或氮原子處。在-R2
連接至結合至R4
或R5
之氮原子之情形下，R4
或R5
不存在且-R2
置換R4
或R5
基團。在-R2
連接至結合至R3
之碳原子之情形下，R3
不存在且-R2
置換R3
基團。
在一些實施例中，上述式I-aa
化合物提供為式I-aaʹ
或式I-aaʹʹ
之化合物：
I-aaʹ 
I-aaʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環A、L、L1
、R1
、R2
、X1
、X2
、X3
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-bb
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-bb
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子或矽原子；
X3
係選自-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2
)-之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-N(R)2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)(NR2
)、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)(NR2
)、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
環A係選自以下之雙環或三環：
(其中環B不為咪唑并或苯并環)、
(其中環B不為苯并環)、
(其中環B不為苯并環)、
,
(其中環B不為苯并環)、
或
，其中
環B係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
R3
係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2
或-SR；
每一R4
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
m為0、1、2、3或4；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環B上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環A上且亦可位於包含環B之稠合環之環A上之任一可用碳或氮原子處。在-R2
連接至結合至R4
或R5
之氮原子之情形下，R4
或R5
不存在且-R2
置換R4
或R5
基團。在-R2
連接至結合至R3
之碳原子之情形下，R3
不存在且-R2
置換R3
基團。
在一些實施例中，上述式I-bb
化合物提供為式I-bbʹ
或式I-bbʹʹ
之化合物：
I-bbʹ 
I-bbʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環A、L、R1
、R2
、X1
、X2
、X3
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-cc
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-cc
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R2
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
環A係選自以下之雙環或三環：
或
，其中
環B係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
R3
係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2
或-SR；
每一R4
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
m為0、1、2、3或4；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環B上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環A上且亦可位於包含環B之稠合環之環A上之任一可用碳或氮原子處。在-R2
連接至結合至R4
或R5
之氮原子之情形下，R4
或R5
不存在且-R2
置換R4
或R5
基團。在-R2
連接至結合至R3
之碳原子之情形下，R3
不存在且-R2
置換R3
基團。
在一些實施例中，上述式I-cc
化合物提供為式I-ccʹ
或式I-ccʹʹ
之化合物：
I-ccʹ 
I-ccʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環A、L、R1
、R2
、X1
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-dd
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-dd
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子或矽原子；
X3
係選自-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2
)-之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
環C係選自以下之單環或雙環：
或
；
R2
及R3a
中之每一者獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)(NR2
)、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)(NR2
)、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
每一R4
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1，其中在p為0時，連結環C及環D之鍵連結至
；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，上述式I-dd
化合物提供為式I-ddʹ
或式I-ddʹʹ
之化合物：
I-ddʹ 
I-ddʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環C、環D、L、L1
、R1
、R2
、R3a
、X1
、X2
、X3
、n、m及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ee
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-ee
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
環C係選自以下之單環或雙環：
或
；
R2
及R3a
中之每一者獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
每一R4
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1，其中在p為0時，連結環C及環D之鍵連結至
；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，上述式I-ee
化合物提供為式I-eeʹ
或式I-eeʹʹ
之化合物：
I-eeʹ 
I-eeʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環C、環D、L、R1
、R2
、R3a
、X1
、n、m及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ff
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-ff
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子或矽原子；
X3
係選自-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2
)-之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
環C係選自以下之單環或雙環：
或
；
R2
及R3a
中之每一者獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)(NR2
)、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)(NR2
)、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
每一R4
獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，上述式I-ff
化合物提供為式I-ffʹ
或式I-ffʹʹ
之化合物：
I-ffʹ 
I-ffʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環C、環D、L、L1
、R1
、R2
、R3a
、X1
、X2
、X3
、m、n及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-gg
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-gg
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
環C係選自以下之單環或雙環：
或
；
R2
、R3a
及R4
中之每一者獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
R5
係氫、C1-4
脂肪族基團或-CN；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，上述式I-gg
化合物提供為式I-ggʹ
或式I-ggʹʹ
之化合物：
I-ggʹ 
I-ggʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環C、環D、L、R1
、R2
、R3a
、X1
、m、n及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-hh
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-hh
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子、氮原子或矽原子；
X3
係選自共價鍵、-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2
-之二價部分；
R1
係不存在、氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)R2
、-SiR3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；且
m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E、環F或環G (包含環E或環G稠合至環F之環)上之任一可用碳或氮原子上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環E、環F或環G上之任一可用碳或氮原子(包含環F或環H稠合至環G之碳原子)上。
在
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E、環F或環G上之任一可用碳或氮原子(包含環F或環H稠合至環G之碳原子)上。
在一些實施例中，上述式I-hh
化合物提供為式I-hhʹ
或式I-hhʹʹ
之化合物：
I-hhʹ 
I-hhʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環E、環F、環G、L、L1
、R1
、R2
、X1
、X2
、X3
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-hh-1
或I-hh-2
之化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-hh-1 
I-hh-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
R4
、R10
、R11
、R15
、W1
、W2
及X係如WO 2019/099868中所定義，該案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E、環F或環G(包含環E或環G稠合至環F之環)上之任一可用碳或氮原子上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環E、環F或環G上之任一可用碳或氮原子(包含環F或環H稠合至環G之碳原子)上。
在
或
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
或
之連接點可位於環E、環F或環G上之任一可用碳或氮原子(包含環F或環H稠合至環G之碳原子)上。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ii
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-ii
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-N(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環E、環F、及環G中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：含有0-3個氮之6員芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和雜環基或5員雜芳基；且
m為0、1、2、3或4。
在
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E、環F或環G (包含環E或環G稠合至環F之環)上之任一可用碳或氮原子上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環E、環F或環G上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環E、環F或環G上之任一可用碳或氮原子(包含環F或環H稠合至環G之碳原子)上。
在一些實施例中，上述式I-ii
化合物提供為式I-iiʹ
或式I-iiʹʹ
之化合物：
I-iiʹ
I-iiʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、L、環E、環F、環G、L、R1
、R2
、X1
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-jj
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-jj
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子、氮原子或矽原子；
X3
係選自共價鍵、-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2
-之二價部分；
R1
係不存在、氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)R2
、-SiR3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)(NR2
)、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)(NR2
)、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環E係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
環H係選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-9員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環之稠合環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
m為0、1、2、3或4。
在
之連接點繪示於環E或環H上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E或環H上之任一可用碳或氮原子(包含環E及環H發生稠合之碳原子)上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環E及環H上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環E或環H上之任一可用碳或氮原子(包含環E及環H發生稠合之碳原子)上。
在
之連接點繪示於環E及環H上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E或環H上之任一可用碳或氮原子(包含環E及環H發生稠合之碳原子)上。
在一些實施例中，上述式I-jj
化合物提供為式I-jjʹ
或式I-jjʹʹ
之化合物：
I-jjʹ 
I-jjʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環E、環H、L、L1
、R1
、R2
、X1
、X2
、X3
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-kk
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-kk
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-N(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環E係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
環H係選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-9員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環之環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代；且
m為0、1、2、3或4。
在
之連接點繪示於環E或環H上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E或環H上之任一可用碳或氮原子(包含環E及環H發生稠合之碳原子)上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環E及環H上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環E或環H上之任一可用碳或氮原子(包含環E及環H發生稠合之碳原子)上。
在
之連接點繪示於環E及環H上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環E或環H上之任一可用碳或氮原子(包含環E及環H發生稠合之碳原子)上。
在一些實施例中，上述式I-kk
化合物提供為式I-kkʹ
或式I-kkʹʹ
之化合物：
I-kkʹ 
I-kkʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環E、環H、L、R1
、R2
、X1
及m中之每一者係如上文所定義。
在一些實施例中，本發明提供式I-kk
化合物，其中環H係1,3-二氫-2H-1,4-二氮呯-2-酮，由此形成式I-kk-1
化合物：
。I-kk-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、L、環E、X1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ll
化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-ll
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X2
係碳原子、氮原子或矽原子；
X3
係選自共價鍵、-CR2
-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2
-之二價部分；
R1
係不存在、氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)R2
、-SiR3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)(NR2
)、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)(NR2
)、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環I及J中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
環K係選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環之稠合環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；且
m為0、1、2、3或4。
在
之連接點繪示於環I、環J及環K上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環I、環J或環K上之任一可用碳或氮原子(包含環I、環J及環K發生稠合之碳原子)上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環I、環J及環K上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環I、環J或環K上之任一可用碳或氮原子(包含環I、環J及環K發生稠合之碳原子)上。
在
之連接點繪示於環I、環J及環K上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環I、環J或環K上之任一可用碳或氮原子(包含環I、環J及環K發生稠合之碳原子)上。
在一些實施例中，上述式I-ll
化合物提供為式I-llʹ
或式I-llʹʹ
之化合物：
I-llʹ 
I-llʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環I、環J、環K、L、L1
、R1
、R2
、X1
、X2
、X3
及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式I-mm
化合物：
I-mm
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-N(R)2
、-Si(R)3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R2
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-N(R)2
、-Si(R)3
、-S(O)2
R、-S(O)2
N(R)2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環I及J中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
環K係選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環之稠合環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代；且
m為0、1、2、3或4。
在
之連接點繪示於環I、環J及環K上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環I、環J或環K上之任一可用碳或氮原子(包含環I、環J及環K發生稠合之碳原子)上。
在-(R2
)m
之連接點繪示於環I、環J及環K上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，-(R2
)m
之連接點可位於環I、環J或環K上之任一可用碳或氮原子(包含環I、環J及環K發生稠合之碳原子)上。
在
之連接點繪示於環I、環J及環K上之情形下，可預計且熟習此項技術者應瞭解，
之連接點可位於環I、環J或環K上之任一可用碳或氮原子(包含環I、環J及環K發生稠合之碳原子)上。
在一些實施例中，上述式I-mm
化合物提供為式I-mmʹ
或式I-mmʹʹ
之化合物：
I-mmʹ 
I-mmʹʹ
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、環I、環J、環K、L、R1
、R2
、X1
及m中之每一者係如上文所定義。
在一些實施例中，本發明提供式I-mm
化合物，其中環J係吡咯，由此形成式I-mm-1
化合物：
。I-mm-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
SMARCA、L、環I、環K、X1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義。
如上文所闡述，在另一態樣中，本發明提供式I-nn
化合物：
I-nn
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
環M係選自
及
；
X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CH2
-、-CHCF3
-、-SO2
-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2
-、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分；
X3
及X5
中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CR2
-、-NR-、-O-、-S-及-SiR2
-之二價部分；
X4
係選自
及
之三價部分；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一R3a
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
每一R7
獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)R2
、-Si(OH)2
R、-SiR3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；或
R7
及X1
或X3
與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環；
同一碳上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠合環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之4-7員雜環；
毗鄰碳原子上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-13員飽和、部分不飽和橋接雜環或螺雜環；
環D係選自6至10員之芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
n為0、1、2、3或4；且
q為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所闡述，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CH2
-、-C(R)2
-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3
)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2
)-、-S(O)-、-S(O)2
-或
之二價部分。
在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係共價鍵。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-CH2
-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-CR2
-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-C(O)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-C(S)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-CH(R)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-CH(CF3
)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-P(O)(OR)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-P(O)(R)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-P(O)NR2
-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-S(O)-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係-S(O)2
-。在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地係
。
在一些實施例中，X1
、X6
及X7
中之每一者獨立地選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，X2
係碳原子、氮原子或矽原子。
在一些實施例中，X2
係碳原子。在一些實施例中，X2
係氮原子。在一些實施例中，X2
係矽原子。
在一些實施例中，X2
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，X3
係選自-CH2
-、-CR2
-、-NR-、-CF2
-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR2
-或-O-之二價部分。
在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-CH2
-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-CR2
-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-NR-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-CF2
-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-CHF-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-S-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-CH(R)-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-SiR2
-。在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地係-O-。
在一些實施例中，X3
及X5
中之每一者獨立地選自繪示於下文之表1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，X4
係選自
或
之三價部分。
在一些實施例中，X4
係
。在一些實施例中，X4
係
。在一些實施例中，X4
係
。在一些實施例中，X4
係
。在一些實施例中，X4
係
。在一些實施例中，X4
係
。在一些實施例中，X4
係
。
在一些實施例中，X4
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)R2
、-SiR3
、視情況經取代之C1-4
脂肪族基團，或R1
及X1
或X4
與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜環。
在一些實施例中，R1
係氫。在一些實施例中，R1
係氘。在一些實施例中，R1
係鹵素。在一些實施例中，R1
係-CN。在一些實施例中，R1
係-OR。在一些實施例中，R1
係-SR。在一些實施例中，R1
係-S(O)R。在一些實施例中，R1
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R1
係-NR2
。在一些實施例中，R1
係-P(O)(OR)2
。在一些實施例中，R1
係-P(O)(NR2
)OR。在一些實施例中，R1
係-P(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R1
係-Si(OH)2
R。在一些實施例中，R1
係-Si(OH)R2
。在一些實施例中，R1
係-SiR3
。在一些實施例中，R1
係視情況經取代之C1-4
脂肪族基團。在一些實施例中，R1
及X1
或X4
與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜環。
在一些實施例中，R1
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R獨立地係氫、氘或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係氘。在一些實施例中，R係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，R係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R係視情況經取代之具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R係視情況經取代之具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R2
及R3a
中之每一者獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-Si(OH)2
R、-Si(OH)R2
、-SR、-NR2
、-SiR3
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-C(R)2
N(R)C(O)R、-C(R)2
N(R)C(O)NR2
、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)S(O)2
R。
在一些實施例中，R2
及/或R3a
係氫。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係氘。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-R6
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係鹵素。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CN。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NO2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OR。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-Si(OH)2
R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-Si(OH)R2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-SR。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-SiR3
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-S(O)2
NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-S(O)R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-C(O)R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-C(O)OR。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-C(R)2
N(R)C(O)R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-C(R)2
N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OC(O)R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OP(O)R2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OP(O)(NR2
)2
-。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NP(O)R2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-N(R)P(O)(OR)2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-N(R)P(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-N(R)P(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R2
及R3a
獨立地係-N(R)S(O)2
R。
在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OH。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NH2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CH2
NH2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CH2
NHCOMe。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CH2
NHCONHMe。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NHCOMe。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NHCONHEt。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-SiMe3
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-SiMe2
OH。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-SiMe(OH)2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係Br。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係Cl。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係F。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係Me。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NHMe。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NMe2
。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NHCO2
Et。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CN。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CH2
Ph。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-NHCO2 t
Bu。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CO2 t
Bu。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-OMe。在一些實施例中，R2
及/或R3a
係-CF3
。
在一些實施例中，R2
及R3a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R3
係氫、氘、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-NR2
、-SR、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(NR2
)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-N(R)S(O)2
NR2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)2
R、-Si(OH)(R)2
或-Si(R)3
。
在一些實施例中，R3
係氫。在一些實施例中，R3
係氘。在一些實施例中，R3
係鹵素。在一些實施例中，R3
係-CN。在一些實施例中，R3
係-NO2
。在一些實施例中，R3
係-OR。在一些實施例中，R3
係-NR2
。在一些實施例中，R3
係-SR。在一些實施例中，R3
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R3
係-S(O)2
NR2
。在一些實施例中，R3
係-S(O)R。在一些實施例中，R3
係-C(O)R。在一些實施例中，R3
係-C(O)OR。在一些實施例中，R3
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，R3
係-C(O)NR(OR)。在一些實施例中，R3
係-OC(O)R。在一些實施例中，R3
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，R3
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，R3
係-OP(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R3
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，R3
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R3
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R3
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，R3
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，R3
係-N(R)S(O)2
NR2
。在一些實施例中，R3
係-N(R)P(O)(OR)2
。在一些實施例中，R3
係-N(R)P(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，R3
係-P(O)(OR)2
。在一些實施例中，R3
係-P(O)(NR2
)OR。在一些實施例中，R3
係-P(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R3
係-Si(OH)2
R。在一些實施例中，R3
係-Si(OH)(R)2
。在一些實施例中，R3
係-Si(R)3
。
在一些實施例中，R3
係甲基。在一些實施例中，R3
係-OCH3
。在一些實施例中，R3
係氯。
在一些實施例中，R3
係選自繪示於表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R4
獨立地係氫、氘、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR或-P(O)(NR2
)2
。
在一些實施例中，R4
係氫。在一些實施例中，R4
係-R6
。在一些實施例中，R4
係鹵素。在一些實施例中，R4
係-CN。在一些實施例中，R4
係-NO2
。在一些實施例中，R4
係-OR。在一些實施例中，R4
係-SR。在一些實施例中，R4
係-NR2
。在一些實施例中，R4
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R4
係-S(O)2
NR2
。在一些實施例中，R4
係-S(O)R。在一些實施例中，R4
係-C(O)R。在一些實施例中，R4
係-C(O)OR。在一些實施例中，R4
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，R4
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R4
係-OC(O)R。在一些實施例中，R4
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，R4
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R4
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R4
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，R4
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，R4
係-P(O)(OR)2
。在一些實施例中，R4
係-P(O)(NR2
)OR。在一些實施例中，R4
係-P(O)(NR2
)2
。
在一些實施例中，R4
係甲基。在一些實施例中，R4
係乙基。在一些實施例中，R4
係環丙基。
在一些實施例中，R4
係選自繪示於表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R5
係氫、氘、視情況經取代之C1-4
脂肪族基團或-CN。
在一些實施例中，R5
係氫。在一些實施例中，R5
係氘。在一些實施例中，R5
係視情況經取代之C1-4
脂肪族基團。在一些實施例中，R5
係-CN。
在一些實施例中，R5
係選自繪示於表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R6
係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，R6
係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R6
係視情況經取代之具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R6
係視情況經取代之具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R6
係選自繪示於表 1
中者。
如上文所大致定義，每一R7
獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-N(R)2
、-P(O)(R)2
、-P(O)(OR)2
、-P(O)(NR2
)OR、-P(O)(NR2
)2
、-Si(OH)R2
、-Si(OH)2
R、-SiR3
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團，或R1
及X1
或X3
與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環，或同一碳上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠合環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之4-7員雜環，或毗鄰碳原子上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-13員飽和、部分不飽和橋接雜環或螺雜環。
在一些實施例中，R7
係氫。在一些實施例中，R7
係氘。在一些實施例中，R7
係鹵素。在一些實施例中，R7
係-CN。在一些實施例中，R7
係-OR。在一些實施例中，R7
係-SR。在一些實施例中，R7
係-S(O)R。在一些實施例中，R7
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R7
係-NR2
。在一些實施例中，R7
係-Si(R)3
。在一些實施例中，R7
係-P(O)(R)2
。在一些實施例中，R7
係-P(O)(OR)2
。在一些實施例中，R7
係-P(O)(NR2
)OR。在一些實施例中，R7
係-P(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R7
係-Si(OH)R2
。在一些實施例中，R7
係-Si(OH)2
R。在一些實施例中，R7
係視情況經取代之C1-4
脂肪族基團。在一些實施例中，R7
及X1
或X3
與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環。在一些實施例中，同一碳上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠合環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之4-7員雜環。在一些實施例中，毗鄰碳原子上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環。在一些實施例中，毗鄰碳原子上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-13員飽和、部分不飽和橋接雜環或螺雜環。
在一些實施例中，R7
係選自氫、鹵素、-CN、-OR、-NR2
或C1-4
烷基。在一些實施例中，R7
係選自氫、鹵素、-CN或C1-4
烷基。在一些實施例中，R7
係氟。在一些實施例中，同一碳上之兩個R7
基團視情況與其插入原子一起形成3-或4員螺稠合環。
在一些實施例中，R7
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環A係選自以下之雙環或三環：
或
。
在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。
在一些實施例中，環A係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環B係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
在一些實施例中，環B係稠合6員芳基。在一些實施例中，環B係含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之稠合6員雜芳基。在一些實施例中，環B係稠合5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環B係具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之稠合5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環B係具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，每一環B係
。在一些實施例中，每一環B係
。在一些實施例中，每一環B係
。在一些實施例中，每一環B係
。在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環C係選自以下之單環或雙環：
或
。
在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。
在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。在一些實施例中，環C係
。
在一些實施例中，環C係選自以下之單環或雙環：
或
。
在一些實施例中，環C係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環D係選自以下之環：芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6至10員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
在一些實施例中，環D係6至10員芳基。在一些實施例中，環D係含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6至10員雜芳基。在一些實施例中，環D係5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環D係具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環D係具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5員雜芳基。
在一些實施例中，環D係喹啉。在一些實施例中，環D係異喹啉。在一些實施例中，環D係咪唑并[1,2-a]吡啶。
在一些實施例中，環D係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基。
在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自6員芳基之稠合環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基之稠合環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自5至7員飽和或部分不飽和碳環基之稠合環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基之稠合環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基之稠合環。
在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。
在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。在一些實施例中，環F係
。
在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。
在
一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。
在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地係
。
在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。
在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。在一些實施例中，環E、環F及環G係
。
在一些實施例中，環E、環F及環G係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環H係選自以下7-9員飽和或部分不飽和之碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環基環之環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H係選自7-9員飽和或部分不飽和之碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環基環之環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。在一些實施例中，環H係
。
在一些實施例中，環H係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，環E及環H係
。
如上文所定義及本文所闡述，環I及環J中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基
在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係6員芳基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係
。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地係
。
在一些實施例中，環I及環J獨立地係
。在一些實施例中，環I及環J獨立地係
。在一些實施例中，環I及環J獨立地係
。
在一些實施例中，環I及環J係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環K係選自7-12員飽和或部分不飽和之碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環基之稠合環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K係選自7-12員飽和或部分不飽和碳環基之稠合環。在一些實施例中，環K係具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環K視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。在一些實施例中，環K係
。
在
一些實施例中，環K係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，環I、環J及環K係
。
如上文所定義及本文所闡述，環M係選自
或
。
在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。在一些實施例中，環M係
。
在一些實施例中，環M係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2
-、-CF(R)-、-C(F)2
-、-N(R)-、-S-、-S(O)2
-或-(C)=CH-置換；
在一些實施例中，L1
係共價鍵。在一些實施例中，L1
係C1-3
脂肪族基團。在一些實施例中，L1
係-CH2
-。在一些實施例中，L1
係-C(D)(H)-。在一些實施例中，L1
係-C(D)2
-。在一些實施例中，L1
係-CH2
CH2
-。在一些實施例中，L1
係-NR-。在一些實施例中，L1
係-CH2
NR-。在一些實施例中，L1
係-O-。在一些實施例中，L1
係-CH2
O-。在一些實施例中，L1
係-S-。在一些實施例中，L1
係-OC(O)-。在一些實施例中，L1
係-C(O)O-。在一些實施例中，L1
係-C(O)-。在一些實施例中，L1
係-S(O)-。在一些實施例中，L1
係-S(O)2
-。在一些實施例中，L1
係-NRS(O)2
-。在一些實施例中，L1
係-S(O)2
NR-。在一些實施例中，L1
係-NRC(O)-。在一些實施例中，L1
係-C(O)NR-。
在一些實施例中，環L1
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，
係單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，係單鍵。在一些實施例中，係雙鍵。
在一些實施例中，係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，m為7。在一些實施例中，m為8。在一些實施例中，m為9。在一些實施例中，m為10。在一些實施例中，m為11。在一些實施例中，m為12。在一些實施例中，m為13。在一些實施例中，m為14。在一些實施例中，m為15。在一些實施例中，m為16。
在一些實施例中，m係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，n係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，p為0或1。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，p係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在一些實施例中，LBM係選自繪示於下文之表 1
中者。
在
一些實施例中，LBM係熟習此項技術者所熟知之E3連接酶配體，包含闡述於以下文獻中者：M. Toure, C. M. Crews,Angew. Chem. Int. Ed.
2016,55
, 1966、T. Uehara等人，Nature Chemical Biology
2017, 13
, 675、WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO 2017/197046、US 2019/0076542、WO 2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US 2019/0076541及WO 2017/197056，其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成以下化合物之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：分別具有式I-oo-1
、I-oo-2
、I-oo-3
、I-oo-4
、I-oo-5
、I-oo-6
、I-oo-7
、I-oo-8
、I-oo-9
或I-oo-10
之化合物：
或分別具有式I-ooʹ-1
、I-ooʹ-2
、I-ooʹ-3
、I-ooʹ-4
、I-ooʹ-5
、I-ooʹ-6
、I-ooʹ-7
、I-ooʹ-8
、I-ooʹ-9
或I-ooʹ-10
之化合物：
或分別具有式I-ooʹʹ-1
、I-ooʹʹ-2
、I-ooʹʹ-3
、I-ooʹʹ-4
、I-ooʹʹ-5
、I-ooʹʹ-6
、I-ooʹʹ-7
、I-ooʹʹ-8
、I-ooʹʹ-9
或I-ooʹʹ-10
之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量
、X、X1
、X2
、Y、R1
、R3
、R3
’、R4
、R5
、t、m及n中之每一者係如WO 2017/007612及US 2018/0134684中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-oo-1 | I-oo-2 |
 |  |
| I-oo-3 | I-oo-4 |
 |  |
| I-oo-5 | I-oo-6 |
 |  |
| I-oo-7 | I-oo-8 |
 |  |
| I-oo-9 | I-oo-10 |
 |  |
| I-ooʹ-1 | I-ooʹ-2 |
 |  |
| I-ooʹ-3 | I-ooʹ-4 |
 |  |
| I-ooʹ-5 | I-ooʹ-6 |
 |  |
| I-ooʹ-7 | I-ooʹ-8 |
 |  |
| I-ooʹ-9 | I-ooʹ-10 |
 |  |
| I-ooʹʹ-1 | I-ooʹʹ-2 |
 |  |
| I-ooʹʹ-3 | I-ooʹʹ-4 |
 |  |
| I-ooʹʹ-5 | I-ooʹʹ-6 |
 |  |
| I-ooʹʹ-7 | I-ooʹʹ-8 |
 |  |
| I-ooʹʹ-9 | I-ooʹʹ-10 |
因此，在一些實施例中，本發明提供式I-oo-1
、I-oo-2
、I-oo-3
、I-oo-4
、I-oo-5
、I-oo-6
、I-oo-7
、I-oo-8
、I-oo-9
、I-oo-10
、I-ooʹ-1
、I-ooʹ-2
、I-ooʹ-3
、I-ooʹ-4
、I-ooʹ-5
、I-ooʹ-6
、I-ooʹ-7
、I-ooʹ-8
、I-ooʹ-9
、I-ooʹ-10
、I-ooʹʹ-1
、I-ooʹʹ-2
、I-ooʹʹ-3
、I-ooʹʹ-4
、I-ooʹʹ-5
、I-ooʹʹ-6
、I-ooʹʹ-7
、I-ooʹʹ-8
、I-ooʹʹ-9
或I-ooʹʹ-10
之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
係
或
；
Y係鍵、Y1
、O、NH、NR2
、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2
′、NR2
′C(O)、Y1
-O、Y1
-NH、Y1
-NR2
、Y1
-C(O)、Y1
-C(O)O、Y1
-OC(O)、Y1
-C(O)NR2
′或Y1
-NR2
′C(O)，其中Y1
係C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基或C2
-C6
伸炔基；
X係C(O)或C(R3
)2
；
X1
-X2
係C(R3
)═N或C(R3
)2
-C(R3
)2
；
每一R1
獨立地係鹵素、硝基、NH2
、OH、C(O)OH、C1
-C6
烷基或C1
-C6
烷氧基；
R2
係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、3至8員雜環烷基、C(O)-C1
-C6
烷基、C(O)-C2
-C6
烯基、C(O)-C3
-C8
環烷基或C(O)-3至8員雜環烷基，且R2
視情況經鹵素、N(Ra
)2
、NHC(O)Ra
、NHC(O)ORa
、ORb
、C3
-C8
環烷基、3至8員雜環烷基、C6
-C10
芳基或5至10員雜芳基中之一或多者取代，其中C3
-C8
環烷基、3至8員雜環烷基、C6
-C10
芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經鹵素、NH2
、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵代烷氧基中之一或多者取代；
R2
′係H、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基或3至8員雜環烷基，且R2
′在不為H時視情況經鹵素、N(Ra
)2
、NHC(O)Ra
、NHC(O)ORa
、ORb
、C3
-C8
環烷基、3至8員雜環烷基、C6
-C10
芳基或5至10員雜芳基中之一或多者取代，其中C3
-C8
環烷基、3至8員雜環烷基、C6
-C10
芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經鹵素、NH2
、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵代烷氧基中之一或多者取代；
每一R3
獨立地係H或視情況經C6
-C10
芳基或5至10員雜芳基取代之C1
-C3
烷基；
每一R3
′獨立地係C1
-C3
烷基；
每一R4
獨立地係H或C1
-C3
烷基；或兩個R4
與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C3
-C6
碳環或包括1或2個選自N及O之雜原子4-、5-或6員雜環；
R5
係H、C1
-C3
烷基、F或Cl；
每一Ra
獨立地係H或C1
-C6
烷基；
Rb
係H或甲苯磺醯基；
t為0或1；
m為0、1、2或3；且
n為0、1或2。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-pp-1
、I-pp-2
、I-pp-3
、I-pp-4
、I-pp-5
或I-pp-6
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量A、G、G’、Q1
、Q2
、Q3
、Q4
、R、R’、W、X、Y、Z、
及n中之每一者係如WO 2016/197114及US 2018/0147202中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-pp-1 | I-pp-2 |
 |  |
| I-pp-3 | I-pp-4 |
 |  |
| I-pp-5 | I-pp-6 |
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在一些實施例中，LBM係選自繪示於下文之表 1
中者。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-qq-1
、I-qq-2
或I-qq-3
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-qq-1 
I-qq-2 
I-qq-3
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文所闡述，且其中變量R1
、R2
、R4
、R5
、R10
、R11
、R14
、R17
、W1
、W2
、X、
及n中之每一者係如WO 2017/197051 (其全部內容以引用方式併入本文中)中所定義，且其中
連接至如WO 2017/197051中所定義R12
之連接位點處之R1
、藉由組合R1
及R2
所形成之環或R17
，從而
置換R12
取代基。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-rr-1
、I-rr-2
、I-rr-3
或I-rr-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-rr-1 
I-rr-2 
I-rr-3 
I-rr-4
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文所闡述，且其中變量R1
、R4
、R10
、R11
、R14
、R16
、W1
、W2
、X、
及n中之每一者係如WO 2018/237026 (其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中)中所定義，且其中
連接至如WO 2018/237026中所定義R12
之連接位點處之R1
或R16
，從而
置換R12
取代基。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-ss-1
或I-ss-3
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-ss-1 
I-ss-3
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文所闡述，且其中變量R1
、R14
及R16
中之每一者係如WO 2018/237026 (其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中)中所定義，且其中
連接至如WO 2018/237026中所定義R12
之連接位點處之R1
或R16
，從而
置換R12
取代基。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-tt-1
、I-tt-2
、I-tt-3
、I-tt-4
、I-tt-5
、I-tt-6
、I-tt-7
或I-tt-8
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量Ar、R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、A、L、x、y及
中之每一者係如WO 2017/161119中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-tt-1 | I-tt-2 |
 |  |
| I-tt-3 | I-tt-4 |
 |  |
| I-tt-5 | I-tt-6 |
 |  |
| I-tt-7 | I-tt-8 |
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-uu
化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-uu
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量A、B、C、W、X、Y及Z中之每一者係如US 5,721,246中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-vv
化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-vv
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1
、R2
及n中之每一者係如WO 2019/043214中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，LBM係Varfolomeev, E.等人，IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF- κB activation, and TNF α-Dependent Apoptosis
, Cell, 2007, 131(4): 669-81中所引述之IAP E3泛素連接酶結合部分，例如：
及
MV1
BV6
其中
連接至可修飾碳、氧、氮或硫原子。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-ww-1
、I-ww-2
、I-ww-3
、I-ww-4
或I-ww-5
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL E3泛素連接酶結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1’
、R2’
、R3’
、X及X’中之每一者係如WO 2013/106643及US 2014/0356322中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-ww-1 | I-ww-2 |
 |  |
| I-ww-3 | I-ww-4 |
 | |
| I-ww-5 |
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-xx-1
、I-xx-2
、I-xx-3
、I-xx-4
、I-xx-5
或I-xx-6
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL E3泛素連接酶結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1’
、R2’
、R3’
、R5
、R6
、R7
、R9
、R10
、R11
、R14
、R15
、R16
、R17
、R23
、R25
、E、G、M、X、X’、Y、Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及o中之每一者係如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-xx-1 | I-xx-2 |
 |  |
| I-xx-3 | I-xx-4 |
 |  |
| I-xx-5 | I-xx-6 |
如本文中所使用，任一LBM
周圍之所繪示方括號意指，
部分在任一可用之可修飾碳、氮、氧或硫原子處共價連接至該LBM。出於清楚目的且舉例而言，下列LBM化合物結構中之此類可用之可修飾碳、氮、氧或硫原子繪示於下文中，其中每一波浪鍵定義至該
之連接點：
或
。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-yy-1
、I-yy-2
或I-yy-3
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL E3泛素連接酶結合部分：
I-yy-1 
I-yy-2 
I-yy-3
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量Rp
、R9
、R10
、R11
、R14a
、R14b
、R15
、R16
、W3
、W4
、W5
、X1
、X2
及o中之每一者係如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-zz-1
、I-zz-2
、I-zz-3
、I-zz-4
、I-zz-5
、I-zz-6
或I-zz-7
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之CRBN或VHL E3泛素連接酶結合部分：
I-zz-1 
I-zz-2 
I-zz-3 
I-zz-4 
I-zz-5 
I-zz-6 
I-zz-7
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量A1
、A2
、A3
、R5
、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及闡述。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-zzʹ-1
、I-zzʹʹ-1
、I-zzʹ-2
、I-zzʹ-2
、I-zzʹ-3
、I-zzʹʹ-3
、I-zzʹ-4
、I-zzʹʹ-4
、I-zzʹ-7
或I-zzʹʹ-7
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之CRBN E3泛素連接酶結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量A1
、A2
、A3
、R5
、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及闡述，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-zzʹ-1 | I-zzʹʹ-1 |
 |  |
| I-zzʹ-2 | I-zzʹʹ-2 |
 |  |
| I-zzʹ-3 | I-zzʹʹ-3 |
 |  |
| I-zzʹ-4 | I-zzʹʹ-4 |
 |  |
| I-zzʹ-7 | I-zzʹʹ-7 |
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-aaa-1
、I-aaa-2
、I-aaa-3
、I-aaa-4
、I-aaa-5
、I-aaa-6
、I-aaa-7
、I-aaa-8
、I-aaa-9
、I-aaa-10
、I-aaa-11
、I-aaa-12
、I-aaa-13
、I-aaa-14
、I-aaa-15
、I-aaa-16
、I-aaa-17
或I-aaa-18
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之MDM2 (亦即人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、R11
、R12
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
、R18
、R19
、R20
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、R1’
、R2’
、R3’
、R4’
、R5’
、R6’
、R7’
、R8’
、R9’
、R10’
、R11’
、R12’
、R1’’
、A、A’、A’’、X、Y及Z中之每一者係如WO 2017/011371及US 2017/0008904中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-aaa-1 | I-aaa-2 |
 |  |
| I-aaa-3 | I-aaa-4 |
 |  |
| I-aaa-5 | I-aaa-6 |
 |  |
| I-aaa-7 | I-aaa-8 |
 |  |
| I-aaa-9 | I-aaa-10 |
 |  |
| I-aaa-11 | I-aaa-12 |
 |  |
| I-aaa-13 | I-aaa-14 |
 |  |
| I-aaa-15 | I-aaa-16 |
 |  |
| I-aaa-17 | I-aaa-18 |
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此分別形成式I-bbb-1
、I-bbb-2
、I-bbb-3
或I-bbb-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之IAP E3泛素連接酶結合部分：
I-bbb-1 
I-bbb-2 
I-bbb-3 
I-bbb-4
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R7
中之每一者係如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分、DCAF15 E3泛素連接酶結合部分或VHL E3泛素連接酶結合部分；由此形成式I-ccc-1
、I-ccc-2
或I-ccc-3
之化合物：
I-ccc-1 
I-ccc-2 
I-ccc-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中：
X1
、X2a
及X3a
中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
X4a
及X5a
中之每一者獨立地係選自-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分；
R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團；
R2
、R3b
及R4a
中之每一者獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R；
R5a
係氫或C1-6
脂肪族基團；
每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；
環Aa
係選自以下之稠合環：含有0-2個氮原子之6員芳基、5至7員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至7員部分飽和雜環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
環Ba
係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基；
環Ca
係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；
o為0、1、2、3或4；
q為0、1、2、3或4；且
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在某些實施例中，本發明提供式I-ccc-1
化合物，其中LBM係由此形成式I-cccʹ-1
或I-cccʹʹ-1
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-cccʹ-1 
I-cccʹʹ-1
，其中SMARCA、L、環Aa
、X1
、X2a
、X3a
、R1
、R2
及m係如上文所闡述。
如上文所定義及本文所闡述，X1
、X2a
及X3a
中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分。
在一些實施例中，X1
係共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X1
係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，X2a
係共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X2a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，X3a
係共價鍵、-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X3a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，X4
及X5
中之每一者獨立地係選自-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
之二價部分。
在一些實施例中，X4a
係-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X4a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，X5a
係-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X5a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團。
在一些實施例中，R1
係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2
R、-NR2
或視情況經取代之C1-4
脂肪族基團。
在一些實施例中，R1
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R2
、R3b
及R4a
中之每一者獨立地係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R。
在一些實施例中，R2
係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R。
在一些實施例中，R2
係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，R3b
係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R。
在一些實施例中，R3b
係甲基。
在一些實施例中，R3b
係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，R4a
係氫、-R6
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
或-N(R)S(O)2
R。
在一些實施例中，R4a
係甲基。
在一些實施例中，X4a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，R5a
係氫或C1-6
脂肪族基團。
在一些實施例中，R5a
係第三丁基。
在一些實施例中，X5a
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R6
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R6
係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，R6
係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R6
係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R6
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R6
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環Aa
係選自以下之稠合環：含有0-2個氮原子之6員芳基、5至7員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至7員部分飽和雜環基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基。
在一些實施例中，環Aa
係含有0-2個氮原子之稠合6員芳基。在一些實施例中，環Aa
係稠合5至7員部分飽和碳環基。在一些實施例中，環Aa
係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之稠合5至7員部分飽和雜環基。在一些實施例中，環Aa
係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環Aa
係稠合苯基。
在一些實施例中，環Aa
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環Ba
係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環Ba
係含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環Ba
係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環Ba
係
。
在一些實施例中，環Ba
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，環Ca
係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基。
在一些實施例中，環Ca
係含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環Ca
係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基。
在一些實施例中，環Ca
係
。
在一些實施例中，環Ca
係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，m係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。在一些實施例中，o為3。在一些實施例中，o為4。
在一些實施例中，o係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自繪示於下文之表 1
中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或：同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係苯基。在一些實施例中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自繪示於下文之表 1
中者。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ddd
化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL結合部分：
I-ddd
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R9
、R10
、R11
、R14a
及R15
中之每一者係如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-eee-1 或I-eee-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL結合部分：
I-eee-1 
I-eee-2
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量X、W、R9
、R10
、R11
、R14a
及R14b
、R15
、R16
及o
中之每一者係如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-fff
化合物或其醫藥上可接受之鹽之IAP結合部分：
I-fff
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量W、Y、Z、R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之每一者係如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ggg
化合物或其醫藥上可接受之鹽之MDM2結合部分：
I-ggg
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，如Hines, J.等人，Cancer Res.
(DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所闡述及定義，該等文獻中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-hhh
化合物或其醫藥上可接受之鹽之DCAF16結合部分：
I-hhh
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，如Zhang, X.等人，bioRxiv
(doi: https://doi.org/10.1101/443804)中所闡述及定義，該等文獻中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-iii
化合物或其醫藥上可接受之鹽之RNF114結合部分：
I-iii
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，如Spradin, J.N。等人，bioRxiv
(doi: https://doi.org/10.1101/436998)中所闡述及定義，該等文獻中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-jjj
化合物或其醫藥上可接受之鹽之RNF4結合部分：
I-jjj
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，如Ward, C.C.等人，bioRxiv
(doi: https://doi.org/10.1101/439125)中所闡述及定義，該等文獻中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-nnn-1
或I-nnn-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL結合部分：
I-nnn-1 
I-nnn-2
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中R1
、R2
、R3
、X及Y中之每一者變量係如WO 2019/084026中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ooo-1
或I-ooo-2
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL結合部分：
I-ooo-1 
I-ooo-2
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中R1
、R3
及Y中之每一者變量係如WO 2019/084030中所定義及闡述，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ppp-1
、I-ppp-2
、I-ppp-3
或I-ppp-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之E3泛素連接酶(希瑞布隆)結合部分：
I-ppp-1 
I-ppp-2 
I-ppp-3 
I-ppp-4
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文所闡述，且其中變量R4
、R10
、R11
、R15
、R16
、R17
、W1
、W2
及X中之每一者係如WO 2019/099868 (其全部內容以引用方式併入本文中)中所定義，且其中
連接至如WO 2018/237026中所定義R12
之連接位點處之R17
或R16
，從而
置換R12
取代基。
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-qqq
化合物或其醫藥上可接受之鹽之CRBN E3泛素連接酶結合部分：
I-qqq
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，其中：
每一X1
獨立地係-CH2
-、-O-、-NR-、-CF2
-、
、-C(O)-、-C(S)-或
；
X2
及X3
獨立地係-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
；
Z1
及Z2
獨立地係碳原子或氮原子；
環A係選自以下之稠合環：苯并環、4-6員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；
L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2
-、-CRF-、-CF2
-、-NR-或-S(O)2
-置換；
每一R1
獨立地選自氫、氘、R4
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-CF2
R、-CR2
F、-CF3
、-CR2
(OR)、-CR2
(NR2
)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-C(S)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
、-Si(OR)R2
及-SiR3
；或
兩個R1
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-8員部分不飽和或芳基稠合環；
每一R獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或：
同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
R2
係選自
或氫；
環B係苯基、4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，其中環B進一步視情況經1-2個側氧基取代；
每一R3
獨立地選自氫、氘、R4
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-CF2
R、-CF3
、-CR2
(OR)、-CR2
(NR2
)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
及-SiR3
；
每一R4
獨立地選自視情況經取代之選自以下之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；
之單鍵或雙鍵；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
o為0、1或2。
如上文所定義及本文所闡述，每一X1
獨立地係共價鍵、-CH2
-、-O-、-NR-、-CF2
-、
、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X1
係共價鍵。在一些實施例中，X1
係-CH2
-。在一些實施例中，X1
係-O-。在一些實施例中，X1
係-NR-。在一些實施例中，X1
係-CF2
-。在一些實施例中，X1
係
。在一些實施例中，X1
係-C(O)-。在一些實施例中，X1
係-C(S)-。在一些實施例中，X1
係
。
在某些實施例中，X1
係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，X2
及X3
獨立地係-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X2
及X3
獨立地係-CH2
-。在一些實施例中，X2
及X3
獨立地係-C(O)-。在一些實施例中，X2
及X3
獨立地係-C(S)-。在一些實施例中，X2
及X3
獨立地係
。
在某些實施例中，X2
及X3
獨立地選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，X4
係共價鍵、-CH2
-、-CR2
-、-O-、-NR-、-CF2
-、
、-C(O)-、-C(S)-或
。
如上文所定義及本文所闡述，Z1
及Z2
獨立地係碳原子或氮原子。
在一些實施例中，Z1
及Z2
獨立地係碳原子。在一些實施例中，Z1
及Z2
獨立地係碳原子。
在某些實施例中，Z1
及Z2
獨立地選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，環A係選自以下之稠合環：苯并環、4-6員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，環A係苯并環。在一些實施例中，環A係稠合4-6員飽和或部分不飽和之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環。在一些實施例中，環A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之稠合5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。在一些實施例中，環A係
。
在某些實施例中，環A係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，L1
係共價鍵或C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2
-、-CRF-、-CF2
-、-NR-或-S(O)2
-置換。
在一些實施例中，L1
係共價鍵。在一些實施例中，L1
係C1-3
二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2
-、-CRF-、-CF2
-、-NR-或-S(O)2
-置換。
在一些實施例中，L1
係-C(O)-。
在某些實施例中，L1
選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R1
獨立地係選自氫、氘、R4
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-CF2
R、-CF3
、-CR2
(OR)、-CR2
(NR2
)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-C(S)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
、-Si(OR)R2
及-SiR3
，或兩個R1
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-8員部分不飽和或芳基稠合環。
在一些實施例中，R1
係氫。在一些實施例中，R1
係氘。在一些實施例中，R1
係R4
。在一些實施例中，R1
係鹵素。在一些實施例中，R1
係-CN。在一些實施例中，R1
係-NO2
。在一些實施例中，R1
係-OR。在一些實施例中，R1
係-SR。在一些實施例中，R1
係-NR2
。在一些實施例中，R1
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R1
係-S(O)2
NR2
。在一些實施例中，R1
係-S(O)R。在一些實施例中，R1
係-CF2
R。在一些實施例中，R1
係-CF3
。在一些實施例中，R1
係-CR2
(OR)。在一些實施例中，R1
係-CR2
(NR2
)。在一些實施例中，R1
係-C(O)R。在一些實施例中，R1
係-C(O)OR。在一些實施例中，R1
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，R1
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R1
係-OC(O)R。在一些實施例中，R1
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，R1
係-C(S)NR2
。在一些實施例中，R1
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R1
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R1
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，R1
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，R1
係-OP(O)R2
。在一些實施例中，R1
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，R1
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，R1
係-OP(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R1
係-Si(OR)R2
。在一些實施例中，R1
係-SiR3
。在一些實施例中，兩個R1
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-8員部分不飽和或芳基稠合環。
在一些實施例中，R1
係氟。在一些實施例中，R1
係溴。在一些實施例中，R1
係甲基。在一些實施例中，R1
係-OH。在一些實施例中，R1
係-NH2
。在一些實施例中，R1
係-NHCH3
。在一些實施例中，R1
係-N(CH3
)2
。在一些實施例中，R1
係-NHCH(CH3
)2
。在一些實施例中，R1
係-NHSO2
CH3
。在一些實施例中，R1
係-CH2
OH。在一些實施例中，R1
係-CH2
NH2
。在一些實施例中，R1
係-C(O)NH2
。在一些實施例中，R1
係-C(O)NHCH3
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。在一些實施例中，R1
係
。
在某些實施例中，每一R1
獨立地選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，R係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R係視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
如上文所定義及本文所闡述，R2
係選自
或氫。
在一些實施例中，R2
係
。在一些實施例中，R2
係氫。
在某些實施例中，R2
係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，環B係苯基、4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，其中環B進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環B係苯基。在一些實施例中，環B係4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環之碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環。在一些實施例中，環B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環B進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。在一些實施例中，環B係
。
在某些實施例中，環B係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R3
獨立地係選自氫、氘、R4
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-CF2
R、-CF3
、-CR2
(OR)、-CR2
(NR2
)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
及-SiR3
。
在一些實施例中，R3
係氫。在一些實施例中，R3
係氘。在一些實施例中，R3
係R4
。在一些實施例中，R3
係鹵素。在一些實施例中，R3
係-CN。在一些實施例中，R3
係-NO2
。在一些實施例中，R3
係-OR。在一些實施例中，R3
係-SR。在一些實施例中，R3
係-NR2
。在一些實施例中，R3
係-S(O)2
R。在一些實施例中，R3
係-S(O)2
NR2
。在一些實施例中，R3
係-S(O)R。在一些實施例中，R3
係-CF2
R。在一些實施例中，R3
係-CF3
。在一些實施例中，R3
係-CR2
(OR) 。在一些實施例中，R3
係-CR2
(NR2
)。在一些實施例中，R3
係-C(O)R。在一些實施例中，R3
係-C(O)OR。在一些實施例中，R3
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，R3
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R3
係-OC(O)R。在一些實施例中，R3
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，R3
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R3
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R3
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，R3
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，R3
係-OP(O)R2
。在一些實施例中，R3
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，R3
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，R3
係-OP(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，R3
係-SiR3
。
在某些實施例中，R3
係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R4
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R4
係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，R4
係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R4
係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R4
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。在一些實施例中，R4
係
。
在某些實施例中，R4
係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，
係單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，係單鍵。在一些實施例中，係雙鍵。
在某些實施例中，係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在某些實施例中，m係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在某些實施例中，n係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，o為0、1或2。
在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。
在某些實施例中，o係選自展示於表 1
之化合物中者。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為1，X1
係-CH2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-1
化合物：
I-qqq-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係咪唑基，o為1，X1
係-CH2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-2
化合物：
I-qqq-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
及R2
中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係咪唑基，o為1，X1
係-CH2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-3
化合物：
I-qqq-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
及R2
中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係噁唑基，o為1，X1
係-CH2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-4
化合物：
I-qqq-4
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為0，X1
係共價鍵，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-5
化合物：
I-qqq-5
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為1，X1
係-O-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-6
化合物：
I-qqq-6
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為1，X1
係-NR-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-7
化合物：
I-qqq-7
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為1，X1
係-CF2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-8
化合物：
I-qqq-8
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為1，X1
係
，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-9
化合物：
I-qqq-9
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係吡啶基，o為1，X1
係-CH2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-10
化合物：
I-qqq-10
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係吡啶基，o為1，X1
係-CH2
-，X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-11
化合物：
I-qqq-11
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I-qqq
化合物，其中如所展示，環A係苯并環，o為1，X1
、X2
及X3
係-C(O)-，且Z1
及Z2
係碳原子，從而提供式I-qqq-12
化合物：
I-qqq-12
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、L1
、R1
、R2
及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在一些實施例中，LBM係選自繪示於下文之表 1
中者。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-rrr
化合物或其醫藥上可接受之鹽之RPN13結合部分：
I-rrr
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量A、Y及Z中之每一者係如WO 2019/165229中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係如Shanmugasundaram, K.等人，J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790 (其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中)中所闡述之Ubr1結合部分，由此形成式I-sss-1
或I-sss-2
之化合物：
I-sss-1 
I-sss-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-ttt
化合物或其醫藥上可接受之鹽之CRBN結合部分：
I-ttt
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、Q、X及n中之每一者係如US 2019/276474中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-uuu-1
、I-uuu-2
、I-uuu-3
或I-uuu-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之CRBN E3泛素連接酶結合部分：
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量Y、A1
及A3
中之每一者係如WO 2019/236483中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
 |  |
| I-uuu-1 | I-uuu-2 |
 |  |
| I-uuu-3 | I-uuu-4 |
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-vvv-1
、I-vvv-2
、I-vvv-3
或I-vvv-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之KLHDC2 E3泛素連接酶結合部分：
I-vvv-1 
I-vvv-2 
I-vvv-3 
I-vvv-4
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-www
化合物或其醫藥上可接受之鹽之AHR E3泛素連接酶結合部分：
I-www
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-www-1
化合物或其醫藥上可接受之鹽之DCAF16 E3泛素連接酶結合部分：
I-www-1
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-www-2
化合物或其醫藥上可接受之鹽之RNF4 E3泛素連接酶結合部分：
I-www-2
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-www-3
化合物或其醫藥上可接受之鹽之RNF114 E3泛素連接酶結合部分：
I-www-3
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-www-4
化合物或其醫藥上可接受之鹽之RNF114 E3泛素連接酶結合部分：
I-www-4
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-www-5
化合物或其醫藥上可接受之鹽之DCAF15 E3泛素連接酶結合部分：
I-www-5
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。在一些實施例中，LBM係
。
在一些實施例中，LBM係選自繪示於下文之表 1
中者。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-xxx
化合物或其醫藥上可接受之鹽之VHL E3泛素連接酶結合部分：
I-xxx
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文所闡述，且其中：
X1
係選自-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2
-、-NR-、-S(O)-或-SO2
-之二價基團；
X2
係選自以下之視情況經取代之二價基團：C1-6
飽和或不飽和伸烷基、伸苯基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員伸雜芳基或4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環之伸碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之伸雜環基；
R1
係R4
、-CR2
R4
、-OR、-SR、-NR2
、-CR2
、-CR2
OR、-CR2
NR2
、-CR2
N(R)C(O)R、-CR2
N(R)C(O)NR2
、-OCR2
、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2
或-NRSO2
R；
每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或：
同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
R2
係氫或
；
環A係選自以下之環：苯基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳基或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環之碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基，其中環A視情況進一步經1-2個側氧基取代；
每一R3
獨立地係氫、氘、R4
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-SiR3
、-SO2
R、-SO2
NR2
、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-CR2
N(R)C(O)R、-CR2
N(R)C(O)NR2
、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)SO2
R、-NP(O)R2
、-N(R)P(O)(OR)2
、-N(R)P(O)(OR)NR2
、-N(R)P(O)(NR2
)2
或-N(R)SO2
R；或
兩個R3
基團視情況一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-7員部分不飽和或芳基稠合環；
每一R4
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；且
n為0、1、2、4或5。
在某些實施例中，本發明提供式I-xxx
化合物，其中如所展示X2
係環己基，從而提供式I-xxx-1
化合物：
I-xxx-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、X1
、R1
、R3
及n中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-xxx
化合物，其中如所展示X2
係雙環[1.1.1]戊烷，從而提供式I-xxx-2
化合物：
I-xxx-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、X2
、R1
、R3
及n中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-xxx
化合物，其中LBM係VHL E3泛素連接酶結合部分，由此提供具有下列各式中之一者之化合物：
I-xxx-3 
I-xxx-4 
I-xxx-5 
I-xxx-6 
I-xxx-7
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I-xxx
化合物，其中如所展示R1
係
，從而提供式I-xxx-8
化合物：
I-xxx-8
或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、X1
、X2
、R3
及n中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-yyy-1
化合物或其醫藥上可接受之鹽之人類kelch樣ECH相關蛋白1 (KEAP1)：
I-yyy-1
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係如Lu等人，Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9中所引述之KEAP1結合部分，由此形成式I-yyy-2
化合物：
I-yyy-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-yyy-3
或I-yyy-4
之化合物或其醫藥上可接受之鹽之KEAP1-NRF2結合部分：
I-yyy-3 
I-yyy-4
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R、R1
、R5
及R8
中之每一者係如WO 2020/018788中所闡述及定義，該等案件中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係如Tong等人，「Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone」, ChemRxiv 2020中所引述之KEAP1-NRF2結合部分，由此形成式I-yyy-5
或I-yyy-6
之化合物：
I-yyy-5 
I-yyy-6
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中LBM係由此形成式I-zzz
化合物或其醫藥上可接受之鹽之希瑞布隆E3泛素連接酶結合部分：
I-zzz
，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，其中：
X1
及X2
獨立地係共價鍵、-CR2
-、-O-、-CF2
-、
；或
X1
及X2
係-CR=CR-；
X3
及X4
獨立地係-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
；
環P及環Q獨立地係選自除環X及環Y中已繪示之氮外亦具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或雜芳基環的稠合環；
Ra
及Rb
中之每一者獨立地係選自氫、氘、Rc
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-CF2
R、-CF3
、-CR2
(OR)、-CR2
(NR2
)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-C(S)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
、-Si(OR)R2
及-SiR3
；
每一R獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或：
同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
每一Rc
獨立地選自視情況經取代之選自以下之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；
a為0、1、2、3或4；且
b為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所闡述，X1
及X2
獨立地係共價鍵、-CR2
-、-O-、-CF2
-、
；或X1
及X2
係-CR=CR-。
在一些實施例中，X1
係共價鍵。在一些實施例中，X1
係-CR2
-。在一些實施例中，X1
係-CH2
-。在一些實施例中，X1
係-O-。在一些實施例中，X1
係-CF2
-。在一些實施例中，X1
係。在一些實施例中，X2
係共價鍵。在一些實施例中，X2
係-CR2
-。在一些實施例中，X2
係-CH2
-。在一些實施例中，X2
係-O-。在一些實施例中，X2
係-CF2
-。在一些實施例中，X2
係。在一些實施例中，X1
及X2
係-CR=CR-。在一些實施例中，X1
及X2
係-CH=CH-。
在一些實施例中，X1
及X2
獨立地選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，X3
及X4
獨立地係-CH2
-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X3
係-CH2
-。在一些實施例中，X3
係-C(O)-。在一些實施例中，X3
係-C(S)-。在一些實施例中，X3
係。在一些實施例中，X4
係-CH2
-。在一些實施例中，X4
係-C(O)-。在一些實施例中，X4
係-C(S)-。在一些實施例中，X4
係。
在一些實施例中，X3
及X4
獨立地選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，環X及環Y獨立地係選自除環X及環Y中已繪示之氮外亦具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或雜芳基環的稠合環。
在一些實施例中，環P及環Q獨立地係選自除環P及環Q中已繪示之氮外亦具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或雜芳基環的稠合環。
在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。在一些實施例中，環P係
。
在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。在一些實施例中，環Q係
。
在某些實施例中，環P及環Q係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，Ra
及Rb
中之每一者獨立地係選自氫、氘、Rc
、鹵素、-CN、-NO2
、-OR、-SR、-NR2
、-S(O)2
R、-S(O)2
R、-S(O)R、-CFR2
、-CF2
R、-CF3
、-CR2
(OR)、-CR2
(NR2
)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2
、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2
、-C(S)NR2
、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2
、-N(R)S(O)2
R、-OP(O)R2
、-OP(O)(OR)2
、-OP(O)(OR)NR2
、-OP(O)(NR2
)2
、-Si(OR)R2
及-SiR3
。
在一些實施例中，Ra
係氫。在一些實施例中，Ra
係氘。在一些實施例中，Ra
係Rc
。在一些實施例中，Ra
係鹵素。在一些實施例中，Ra
係-CN。在一些實施例中，Ra
係-NO2
。在一些實施例中，Ra
係-OR。在一些實施例中，Ra
係-SR。在一些實施例中，Ra
係-NR2
。在一些實施例中，Ra
係-S(O)2
R。在一些實施例中，Ra
係-S(O)2
NR2
。在一些實施例中，Ra
係-S(O)R。在一些實施例中，Ra
係-CFR2
。在一些實施例中，Ra
係-CF2
R。在一些實施例中，Ra
係-CF3
。在一些實施例中，Ra
係-CR2
(OR)。在一些實施例中，Ra
係-CR2
(NR2
)。在一些實施例中，Ra
係-C(O)R。在一些實施例中，Ra
係-C(O)OR。在一些實施例中，Ra
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，Ra
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Ra
係-OC(O)R。在一些實施例中，Ra
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，Ra
係-C(S)NR2
。在一些實施例中，Ra
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Ra
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Ra
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，Ra
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，Ra
係-OP(O)R2
。在一些實施例中，Ra
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，Ra
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，Ra
係-OP(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，Ra
係-Si(OR)R2
。在一些實施例中，Ra
係-SiR3
。
在一些實施例中，Rb
係氫。在一些實施例中，Rb
係氘。在一些實施例中，Rb
係Rc
。在一些實施例中，Rb
係鹵素。在一些實施例中，Rb
係-CN。在一些實施例中，Rb
係-NO2
。在一些實施例中，Rb
係-OR。在一些實施例中，Rb
係-SR。在一些實施例中，Rb
係-NR2
。在一些實施例中，Rb
係-S(O)2
R。在一些實施例中，Rb
係‑S(O)2
NR2
。在一些實施例中，Rb
係-S(O)R。在一些實施例中，Rb
係-CFR2
。在一些實施例中，Rb
係-CF2
R。在一些實施例中，Rb
係-CF3
。在一些實施例中，Rb
係-CR2
(OR)。在一些實施例中，Rb
係-CR2
(NR2
)。在一些實施例中，Rb
係-C(O)R。在一些實施例中，Rb
係-C(O)OR。在一些實施例中，Rb
係-C(O)NR2
。在一些實施例中，Rb
係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Rb
係-OC(O)R。在一些實施例中，Rb
係-OC(O)NR2
。在一些實施例中，Rb
係-C(S)NR2
。在一些實施例中，Rb
係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Rb
係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rb
係-N(R)C(O)NR2
。在一些實施例中，Rb
係-N(R)S(O)2
R。在一些實施例中，Rb
係-OP(O)R2
。在一些實施例中，Rb
係-OP(O)(OR)2
。在一些實施例中，Rb
係-OP(O)(OR)NR2
。在一些實施例中，Rb
係-OP(O)(NR2
)2
。在一些實施例中，Rb
係-Si(OR)R2
。在一些實施例中，Rb
係-SiR3
。
在某些實施例中，Ra
及Rb
中之每一者係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一R獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，R係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R係視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在某些實施例中，R係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，每一Rc
獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6
脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，Rc
係視情況經取代之C1-6
脂肪族基團。在一些實施例中，Rc
係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，Rc
係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，Rc
係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員雜芳基環。
在某些實施例中，Rc
係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，a為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，a為0。在一些實施例中，a為1。在一些實施例中，a為2。在一些實施例中，a為3。在一些實施例中，a為4。
在某些實施例中，a係選自展示於表 1
之化合物中者。
如上文所定義及本文所闡述，b為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，b為0。在一些實施例中，b為1。在一些實施例中，b為2。在一些實施例中，b為3。在一些實施例中，b為4。
在某些實施例中，b係選自展示於表 1
之化合物中者。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中如所展示，X1
及X2
係-CH2
-，且X3
及X4
係-C(O)-，從而提供式I-zzz-1
化合物：
I-zzz-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、環P、環Q、Ra
、Rb
、a及b中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中如所展示，X1
及X2
係-CH2
-，X3
及X4
係-C(O)-，且環Q係
，從而提供式I-zzz-2
化合物：
I-zzz-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、環P、Ra
、Rb
、a及b中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中如所展示，X1
及X2
係-CH2
-，X3
及X4
係-C(O)-，且環P係
，從而提供式I-zzz-3
化合物：
I-zzz-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、環Q、Ra
、Rb
、a及b中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中如所展示，X1
及X2
係-CH2
-，X3
及X4
係-C(O)-，環P係
，且環Q係
，從而提供式I-zzz-4
化合物：
I-zzz-4
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA、L、Ra
、Rb
、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。 離胺酸模擬物
在一些實施例中，DIM係離胺酸模擬物。在一些實施例中，經由離胺酸模擬物之作用使泛素共價連接至一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白。在一些實施例中，在式I
化合物結合至SMARCA2時，模擬離胺酸之部分發生泛素化，由此標誌用於經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解之SMARCA2。在一些實施例中，在式I
化合物結合至SMARCA4時，模擬離胺酸之部分發生泛素化，由此標誌用於經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解之SMARCA4。在一些實施例中，在式I
化合物結合至PB1時，模擬離胺酸之部分發生泛素化，由此標誌用於經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解之PB1。
在一些實施例中，DIM係
。在一些實施例中，DIM係
。在一些實施例中，DIM係
。
在一些實施例中，DIM係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中DIM係
，由此形成式I-kkk-1
化合物：
I-kkk-1
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中DIM係
，由此形成式I-kkk-2
化合物：
I-kkk-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中DIM係
，由此形成式I-kkk-3
化合物：
I-kkk-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。
在某些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中DIM係離胺酸模擬物
或
；由此分別形成式I-lll-1
、I-lll-2
或I-lll-3
之化合物：
I-lll-1 
I-lll-2 
I-lll-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中L及SMARCA係如上文所定義及本文實施例中所闡述，且其中變量R1
、R4
、R5
、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之每一者係如美國專利第7,622,496號(其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中)中所定義及闡述。 氫原子
在一些實施例中，DIM係氫原子。在一些實施例中，經由DIM係氫原子之所提供化合物使泛素共價連接至一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白。在一些實施例中，在式I
化合物結合至SMARCA2時，係氫之DIM部分發生泛素化，由此標誌用於經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解之SMARCA2。在一些實施例中，在式I
化合物結合至SMARCA4時，係氫之DIM部分發生泛素化，由此標誌用於經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解之SMARCA4。在一些實施例中，在式I
化合物結合至PB1時，係氫之DIM部分發生泛素化，由此標誌用於經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解之PB1。
在一些實施例中，DIM係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，本發明提供式I
化合物，其中DIM係氫原子，由此形成式I-mmm
化合物：
I-mmm
或其醫藥上可接受之鹽，其中SMARCA及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所闡述(單獨及組合)。 連接體 (L)
如上文所定義及本文所闡述，L係連結SMARCA與DIM之二價部分。
在一些實施例中，L係連結SMARCA與LBM之二價部分。在一些實施例中，L係連結SMARCA與離胺酸模擬物之二價部分。在一些實施例中，L係連結SMARCA與氫原子之二價部分。
在一些實施例中，L係共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或具支鏈C1-50
烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地由-C(D)(H)-、-C(D)2
-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2
-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2
-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2
)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2
-、-N(R)S(O)2
-、-S(O)2
N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
或
置換，其中每一-Cy-獨立地係選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環伸雜芳基，且其中r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且R係如本文(例如在式I-a
中)所闡述。
在一些實施例中，L係共價鍵。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5至6員伸雜芳基。在一些實施例中，每一-Cy-獨立地係具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。在一些實施例中，-Cy-係
。
在一些實施例中，-Cy-係選自繪示於下文之表 1
中者。
在
一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。在一些實施例中，L係
。
在一些實施例中，L係選自繪示於下文之表 1
中者。
不加以限制，L與SMARCA及DIM之連接點可為(例如在L係
時)
或
。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。在一些實施例中，r為6。在一些實施例中，r為7。在一些實施例中，r為8。在一些實施例中，r為9。在一些實施例中，r為10。
在一些實施例中，r係選自繪示於下文之表 1
中者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自其中SMARCA係
、LBM係選自下文表 A
中之任一者且L係選自下文表 B
中之任一者之彼等。表 A. 例示性 E3 連接酶 (LBM) 
表 B. 例示性連接體 (L) 
在一些實施例中，本發明提供具有本文所闡述及揭示之SMARCA結合部分、上文表 A
中所陳述之LBM及上文表 B
中所陳述之連接體之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之實例性化合物陳述於下文之表
1中。表 1. 實例性化合物
| I-# | 結構 |
| I-1 |  |
| I-2 |  |
| I-3 |  |
| I-4 |  |
| I-5 |  |
| I-6 |  |
| I-7 |  |
| I-8 |  |
| I-9 |  |
| I-10 |  |
| I-11 |  |
| I-12 |  |
| I-13 |  |
| I-14 |  |
| I-15 |  |
| I-16 |  |
| I-17 |  |
| I-18 |  |
| I-19 |  |
| I-20 |  |
| I-21 |  |
| I-22 |  |
| I-23 |  |
| I-24 |  |
| I-25 |  |
| I-26 |  |
| I-27 |  |
| I-28 |  |
| I-29 |  |
| I-30 |  |
| I-31 |  |
| I-32 |  |
| I-33 |  |
| I-34 |  |
| I-35 |  |
| I-36 |  |
| I-37 |  |
| I-38 |  |
| I-39 |  |
| I-40 |  |
| I-41 |  |
在一些實施例中，本發明提供上文表 1
中闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物通常可藉由針對類似化合物熟習此項技術者已知之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細闡述之方法來製備或分離。
在繪示特定保護基團、離去基團或轉變條件之下文反應圖中，熟習此項技術者應瞭解，其他保護基團、離去基團及轉變條件亦適宜且可考慮。該等基團及轉變詳細闡述於以下文獻中：March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure
, M. B. Smith及J. March，第5版，John Wiley & Sons, 2001；Comprehensive Organic Transformations
, R. C. Larock，第2版，John Wiley & Sons, 1999；及Protecting Groups in Organic Synthesis
, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999，其中之每一者之全部內容以本文引用方式併入本文中。
如本文中所使用，片語「氧保護基團」包括(例如)羰基保護基團、羥基保護基團，等。羥基保護基團已為業內所熟知且包含詳細闡述於以下文獻中者：Protecting Groups in Organic Synthesis
, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999，該等文獻中之每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。適宜羥基保護基團之實例包括(但不限於)酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚及烷氧基烷基醚。該等酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。具體實例包括甲酸酯、甲酸苯甲醯基酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(例如甲基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯基磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對-硝基苄基之碳酸酯)。該等矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苄基、對-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、第三丁基、烯丙基及烯丙基氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄基氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫吡喃基醚。芳基烷基醚之實例包括苄基、對-甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、鄰-硝基苄基、對-硝基苄基、對-鹵基苄基、2,6-二氯苄基、對-氰基苄基及2-及4-甲基吡啶。
胺基保護基團已為業內所熟知且包含詳細闡述於以下文獻中者：Protecting Groups in Organic Synthesis
, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999，該等文獻中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。適宜胺基保護基團包括(但不限於)芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及諸如此類。該等基團之實例包括第三丁基氧基羰基(BOC)、乙基氧基羰基、甲基氧基羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苄基側氧基羰基(CBZ)、烯丙基、酞醯亞胺、苄基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯基乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及諸如此類。
在下述反應圖中，在形成具有反應性DIM部分(例如胺、醇等)之最終降解劑之情形下，雖未出示，但熟習此項技術者通常應瞭解及熟知，可藉由採用適宜保護基團來遮蔽該反應性DIM部分之反應性，可隨後在原位或在單獨合成步驟期間脫除該保護基團，以形成最終降解劑產物。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖1來製備本發明化合物：反應圖 1 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖1中所繪示，使用偶合劑HATU在鹼DIPEA存在下於DMF中使胺A-1
偶合至酸A-2
以形成具有包括醯胺鍵之連接體之本發明化合物。彎曲鍵
分別代表SMARCA與A-1
之末端胺基間之連接體部分或DIM與A-2
之末端羧基間之連接體部分。另外，可使用業內已知之偶合試劑來形成醯胺鍵，該等偶合試劑係例如(但不限於) DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖2來製備本發明化合物：反應圖 2 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖2中所繪示，使用偶合劑PyBOP在鹼DIPEA存在下於DMF中使胺A-1
偶合至酸A-2
以形成具有包括醯胺鍵之連接體之本發明化合物。彎曲鍵分別代表SMARCA與A-1
之末端胺基間之連接體部分或DIM與A-2
之末端羧基間之連接體部分。另外，可使用業內已知之偶合試劑來形成醯胺鍵，該等偶合試劑係例如(但不限於) DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖3來製備本發明化合物：反應圖 3 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖3中所繪示，使用偶合劑HATU在鹼DIPEA存在下於DMF中使酸A-3
偶合至胺A-4
以形成具有包括醯胺鍵之連接體之本發明化合物。彎曲鍵
分別代表SMARCA與A-3
之末端羧基間之連接體部分或DIM與A-4
之末端胺基間之連接體部分。另外，可使用業內已知之偶合試劑來形成醯胺鍵，該等偶合試劑係例如(但不限於) DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖4來製備本發明化合物：反應圖 4 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖4中所繪示，使用偶合劑PyBOP在鹼DIPEA存在下於DMF中使酸A-3
偶合至胺A-4
以形成具有包括醯胺鍵之連接體之本發明化合物。彎曲鍵
分別代表SMARCA與A-3
之末端羧基間之連接體部分或DIM與A-4
之末端胺基間之連接體部分。另外，可使用業內已知之偶合試劑來形成醯胺鍵，該等偶合試劑係例如(但不限於) DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖5來製備本發明化合物：反應圖 5 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖5中所繪示，在鹼DIPEA存在下於DMF中藉由胺A-5
對氟化物A-6
實施SN
Ar置換以形成具有包括二級胺之連接體之本發明化合物。彎曲鍵
代表SMARCA與A-5
之末端胺基之間之連接體部分。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖6來製備本發明化合物：反應圖 6 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖6中所繪示，在鹼DIPEA存在下於DMF中藉由胺A-8
對氟化物A-7
實施SN
Ar置換以形成具有包括二級胺之連接體之本發明化合物。彎曲鍵
代表DIM與A-8
之末端胺基之間之連接體部分。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖7來製備本發明化合物：反應圖 7 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖7中所繪示，在溫和氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下藉由胺A-10
對醛A-9
實施還原性烷基化以形成具有包括二級胺之連接體之所提供化合物。彎曲鍵
代表DIM與A-10
之末端胺基之間之連接體部分。
在某些實施例中，通常根據下文所陳述之反應圖8來製備本發明化合物：反應圖 8 ： 本發明化合物之合成 
如上述反應圖8中所繪示，在溫和氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下藉由胺A-11
對醛A-12
實施還原性烷基化以形成具有包括二級胺之連接體之所提供化合物。彎曲鍵代表SMARCA與A-11
之末端胺基之間之連接體部分。
熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物中存在之各種官能基(例如脂肪族基團、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可藉由業內熟知技術(包含但不限於還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、去水、部分水合及水合)相互轉化。例如參見「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其中之每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。該等相互轉化可能需要上文所提及之技術中之一或多者，且合成本發明化合物之某些方法闡述於下文例示中。 5. 用途、調配物及投與 醫藥上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供包括本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物。本發明組合物中化合物之量使得有效可量測地降解及/或抑制生物試樣或患者中之SMARCA及/或PB1蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量使得有效可量測地降解及/或抑制生物試樣或患者中之SMARCA及/或PB1蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物經調配以用於投與需要該組合物之患者。在一些實施例中，本發明組合物經調配以用於經口投與患者。
本文所用之術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包含(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥上可接受之衍生物」意指本發明化合物之任一無毒鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，其在投與接受者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制或降解活性代謝物或殘餘物。
如本文中所使用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦係SMARCA及/或PB1蛋白或其突變體之抑制劑。
如本文中所使用，術語「其降解活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦係SMARCA及/或PB1蛋白或其突變體之降解劑。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。如本文中所使用，術語「非經腸」包含皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、經腹膜腔內或經靜脈內投與該等組合物。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知技術使用適宜分散或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包含合成之單-或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，例如天然之醫藥上可接受之油類，例如橄欖油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配包含乳液及懸浮液在內之醫藥上可接受之劑型。亦可將其他常用表面活性劑(例如Tween、Span及其他通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物利用度增強劑)用於調配目的。
本發明之醫藥上可接受之組合物可以任一經口可接受劑型經口投與，該等劑型包含(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用之錠劑之情形下，通常使用之載劑包含乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，有用稀釋劑包含乳糖及乾玉米澱粉。在口服使用需要水性懸浮液時，可將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，則亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥劑與適宜非刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在環境溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此可在直腸中融化而釋放藥物。該等材料包含可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療靶包含可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包含眼睛、皮膚或下腸道)時。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物來實現下腸道之局部施加。亦可使用局部經皮貼劑。
對於局部施加而言，可將醫藥上可接受之組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適宜軟膏。用於局部投與本發明化合物之載劑包含(但不限於)：礦物油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚乙二醇、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供醫藥上可接受之組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受載劑中之活性組分的適宜洗劑或乳霜。適宜載劑包含(但不限於)礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼部應用而言，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配為於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳地調配為於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑(例如氯苄烷銨)。或者，對於眼部應用而言，可將醫藥上可接受之組合物調配成軟膏(例如石蠟脂)。
亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入來投與醫藥上可接受之組合物。根據醫藥調配領域熟知之技術來製備該等組合物且可將其製備為鹽水溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物可用性)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。該等調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物之本發明化合物的量應端視所治療主體、特定投與模式而變化。較佳地，所提供組合物應經調配以使可向接受該等組合物之患者投與0.01-100 mg/kg體重/天化合物之劑量。
亦應理解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案可取決於多種因素，包含所採用具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。該組合物中本發明化合物之量亦將取決於該組合物中之特定化合物。 化合物及醫藥上可接受之組合物之用途
本文所闡述之化合物及組合物通常可用於降解SMARCA或PB1蛋白及/或抑制其活性。
由本文所闡述之化合物及組合物降解及/或抑制且本文所闡述方法可有用之SMARCA蛋白之實例可包含染色質亞家族A之SWI/SNF相關性基質相關肌動蛋白依賴性調控因子(「SMARCA」)家族之蛋白質，其成員包含SMARCA1、SMARCA2、SMARCA4或SMARCA5或其突變體。例如參見Shain及Pollack 「The Spectrum of SWI/SNF Mutations, Ubiquitous in Human Cancers.」PLoS One
2013, 8:e55119；Kadoch及Crabtree 「Mammalian SWI/SNF Chromatin Remodeling Complexes and Cancer: Mechanistic Insights Gained from Human Genomics」Sci. Adv.
2015, 1:e1500447；Wilson及Roberts 「SWI/SNF Nucleosome Remodelers and Cancer」Nat. Rev. Cancer
2011, 11:481；以及Son及Crabtree 「The Role of BAF (mSWI/SNF) Complexes in Mammalian Neural Development」Am. J. Med. Genet., Part C
2014, 166:333，該等文獻中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
可在活體外、在活體內或在細胞系中分析在本發明中用作一或多種SMARCA或PB1或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物之活性。活體外分析包含測定經活化SMARCA或PB1蛋白或其突變體之活性及/或後續功能結果之抑制之分析。替代活體外分析量化抑制劑結合SMARCA或PB1蛋白之能力。可藉由以下方式量測抑制劑結合：在結合之前對抑制劑實施放射性標記，分離抑制劑/SMARCA或PB1複合物且測定所結合放射性標記之量。或者，抑制劑結合可藉由運行將新抑制劑與結合至已知放射性配體之SMARCA或PB1蛋白一起培育之競爭實驗來測定。可用於分析SMARCA或PB1抑制劑之代表性活體外及活體內分析包含闡述及揭示於(例如)以下文獻中者：Tanaka等人，「Design and Characterization of Bivalent BET Inhibitors」Nat. Chem. Biol.
2016, 12(12):1089；Schiaffino-Ortega等人，「SWI/SNF as targets in cancer therapy」J. Hematol. Oncol.
2014, 7:81；Filippakopoulos等人，「Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family」Cell
2012, 149:214。用於分析在本發明中用作SMARCA或PB1蛋白之降解劑及/或抑制劑或其突變體之詳細條件陳述於下述實例中。
染色質係構成染色體之DNA及蛋白質之複雜組合。染色質用於包裝、強化及控制表現與DNA複製。染色質結構係由一系列最通常在延伸超過核心核小體結構之「組蛋白尾部」內之轉譯後修飾來控制。該等表觀遺傳修飾(包含乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化)然後由細胞解釋以容許基因特異性調控染色質結構且由此進行轉錄。組蛋白修飾係動態的，此乃因其可因應於具體刺激物而添加或去除，且該等修飾引導染色質發生結構變化且改變基因轉錄。不同種類之酶(亦即組織蛋白乙醯基轉移酶(HAT)及組織蛋白去乙醯酶(HDAC))會使特定組織蛋白離胺酸殘基乙醯化或去乙醯化(Struhl,Genes Dev.
1989, 12(5):599)。
溴結構域(其長大約110個胺基酸)發現於大量染色質相關蛋白中且已在大約70種人類蛋白質中鑑別出，其通常毗鄰其他蛋白質基序(Jeanmougin等人，Trends Biochem. Sci.
1997, 22(5):151；Tamkun等人，Cell
1992, 7(3):561)。溴結構域與經修飾組織蛋白之間之相互作用可為潛在染色質結構變化及基因調控之重要機制。含有溴結構域之蛋白質與諸多疾病過程(包含癌症、發炎及病毒複製)有關。例如參見Prinjha等人，Trends Pharm. Sci.
2012, 33(3):146；Muller等人，Expert Rev.
2011, 13(29):l。
細胞類型特異性及適當組織功能性需要嚴格控制受環境密切影響之獨特轉錄程式。此轉錄穩態之變化與諸多疾病狀態、最尤其地癌症、免疫發炎、神經學病症及代謝疾病直接相關。溴結構域駐留於用於控制獨特疾病相關轉錄路徑之關鍵染色質修飾複合物內。此一複合物之一實例係開關/蔗糖非發酵(「SWI/SNF」)染色質重塑複合物，已報導，該複合物涉及基因調控、細胞譜系規範及發育且包括諸多含有溴結構域之亞單元(包含染色質亞家族A之SWI/SNF相關性基質相關肌動蛋白依賴性調控因子成員2及4 (SMARCA2及SMARCA4)及多溴-1蛋白(PB1；亦稱為PBRM1))。SMARCA2及SMARCA4 (分別亦稱為轉錄活化因子Brahma同系物(BRM)及Brahma相關基因1 (BRG1))係大型ATP依賴性SWI/SNF染色質重塑複合物中涉及基因表現之轉錄調控之互斥性螺旋酶/ATP酶蛋白。在一些實施例中，所提供化合物結合至一或多個SMARCA2、SMARCA4或PB1溴結構域。在一些實施例中，所提供化合物結合至一或多個SMARCA2、SMARCA4或PB1 ATP酶結構域。
代表性SMARCA2、SMARCA4及/或PB1抑制劑包含闡述及揭示於(例如)以下文獻中者：Gerstenberger等人，J. Med. Chem. 2016, 59(10):4800；Theodoulou等人，Curr. Opin. Chem. Bio.
2016, 33:58；Vangamudi等人，Cancer Res.
2015, 75(18):3865；其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、減輕、延遲如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前(例如鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療。亦可在已解決症狀之後繼續治療以(例如)預防或延遲其復發。
所提供化合物係一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白之降解劑及/或抑制劑，且由此可用於治療一或多種與一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白之活性有關之病症。因此，在某些實施例中，本發明提供治療SMARCA2介導、SMARCA4介導或PB1介導之病症之方法，其包括向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。
如本文中所使用，本文所用之術語「SMARCA2介導」、「SMARCA4介導」或「PB1介導」之病症、疾病及/或病狀意指其中其中一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體已知發揮作用之任一疾病或其他有害病狀。因此，本發明之另一實施例係關於治療SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體中之一或多者已知發揮作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供治療一或多種病症、疾病及/或病狀之方法，其中該病症、疾病或病狀係癌症、神經變性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植有關之病狀、免疫缺陷病症、破壞性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、與細胞死亡有關之病狀、凝血酶誘導之血小板聚集、肝病、涉及T細胞活化之病理學免疫病狀、心血管病症或CNS病症。
可根據本發明方法治療之疾病及病狀包含(但不限於)患者之癌症(例如參見Schiaffino-Ortega等人，J. Hematol. Oncol. 2014, 7:81；Medina等人，Chromosome Canc. 2014, 41:170)、糖尿病、心血管疾病(例如參見Bevilacqua等人，Cardiovasc. Pathol.
2013, 23(2):85)、病毒性疾病、自體免疫疾病(例如狼瘡及類風濕性關節炎)、自體發炎性症候群、動脈粥樣硬化(例如參見Ortiz-Mao等人，J. Proteom Genom Res.
2017, 2(1):1)、牛皮癬、過敏性病症、發炎性腸病、發炎、急性及慢性痛風以及痛風性關節炎、神經性病症(例如參見Pandey等人，J. Hum. Genet.
2004, 49:596)、代謝症候群、免疫缺陷病症(例如AIDS及HIV) (例如參見Boehm等人，Viruses
2013, 5:1571)、遺傳性病症(例如參見Kosho等人，Am. J. Med. Genet.
2014, 166(3):262；Tang等人，Am. J. Med. Genet.
2015, 173(1):195)、破壞性骨病症、骨關節炎(例如參見Tian,J. Orthop. Surg. Res.
2018, 13:49)、增殖性病症(例如參見Cruickshank等人，PLoS One
2015, 10(11):e0142806)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström’s Macroglobulinemia)、感染性疾病、與細胞死亡有關之病狀、涉及T細胞活化之病理學免疫病狀及CNS病症(例如參見Koga等人，Human Mol. Gen.
2009, 18(13):2483)。在一實施例中，使用本發明化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑來治療人類患者，其中該化合物係以可量測地降解及/或抑制一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體之量存在。
本發明化合物可用於治療選自以下之增殖性疾病：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭頸腫瘤、表皮增殖過度、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮特徵贅瘤形成、腺瘤、腺癌、角質棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、何傑金氏及非何傑金氏(Hodgkins and Non-Hodgkins)淋巴瘤、乳房癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動之病症、MyD88驅動之病症、惰性多發性骨髓瘤燜燃或血液學惡性腫瘤(包含白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。
在某些實施例中，由所提供化合物治療之癌症係肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、神經膠質瘤、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮內膜癌、陰莖癌、食道胃癌、肝膽管癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非何傑金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸道神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸道基質腫瘤、CNS癌、胸腺腫瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌、非黑色素瘤皮膚癌及/或黑色素瘤。在一些實施例中，癌症係肺癌。在一些實施例中，肺癌係NSCLC。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係黑色素瘤。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之肺癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之神經膠質瘤之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之乳癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之胰臟癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之結腸直腸癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之膀胱癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之子宮內膜癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之陰莖癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之非黑色素瘤皮膚癌之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之黑色素瘤之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
最近，已將SMARCA2報導為SMARCA4缺陷型癌症(例如包括SMARCA4功能損失突變之癌症及/或表現因(例如)表觀遺傳改變而減小或不存在之癌症)中之合成致死靶。已展示，SMARCA2耗竭會選擇性抑制SMARCA4突變癌細胞之生長(Hoffman等人，PNAS
2014, 111(8):3128；Oike等人，Cancer Res.
2013, 73(17):5508)。在一些實施例中，由所提供化合物治療之癌症係SMARCA4缺陷型癌症(例如含有功能損失突變及/或SMARCA4表現有所減小或不存在之癌症)。
亦已展示，某些癌症之疾病進展依賴於SMARCA4且易受SMARCA4抑制影響，包含某些急性白血病及小細胞肺癌(Hohmann等人，Trends in Genetics
, 2014, 30(8):356)。在一些實施例中，由所提供化合物治療之癌症係白血病(例如急性白血病，例如急性骨髓樣白血病)、乳癌、小細胞肺癌或惡性橫紋肌樣瘤(MRT) (例如SNF5缺陷型惡性橫紋肌樣瘤)。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之白血病之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之惡性橫紋肌樣瘤(MRT)之方法，其包括投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可用於治療發炎性或阻塞性氣道疾病，從而引起(例如)組織損害、氣道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少。本發明適用之發炎性或阻塞性氣道疾病包含任何類型或成因之氣喘，包含固有(非過敏性)氣喘及固有(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、支氣管炎氣喘、鍛煉誘導之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後誘導之氣喘。氣喘之治療亦可理解為涵蓋治療(例如)呈現喘息症狀且經診斷或可診斷為「喘息幼兒」 (一種確定之在醫學界引起重大關注之患者分類且現在通常鑑別為初期或早期氣喘)之小於4或5歲之個體。
本發明化合物可用於治療異種免疫疾病。該等異種免疫疾病之實例包含(但不限於)移植物抗宿主病、移植、轉輸、過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒素、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎。
氣喘治療之預防功效可由症狀性發作(例如急性氣喘或支氣管收縮發作)之頻率或嚴重程度降低、肺功能改良或氣道超敏反應性改良來證明。其可由對其他症狀性療法(例如用於或意欲限制或終止出現之症狀性發作之療法，例如抗發炎或支氣管擴張)之需求減少而進一步證明。對氣喘之預防益處可在易於「晨間肺功能下降(morning dipping)」之個體中尤為顯現。「晨間肺功能下降」係公認之氣喘症候群，其為相當大百分比之氣喘患者所常見，且其特徵在於(例如)於上午約4至6點之間(亦即通常距任何先前投與之症狀性氣喘療法實質上較遠之時間)之氣喘發作。
本發明化合物可用於本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣道疾病及病狀，且其包含急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD) (包含慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難)、肺氣腫以及隨其他藥物療法(特定而言，其他吸入藥物療法)發生之氣道超敏反應加劇。本發明亦適用於治療任何類型或成因之支氣管炎，包含(但不限於)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣道疾病包含任何類型或成因之塵肺病(一種發炎性、通常為職業性之肺病，不論慢性或急性皆常常伴有氣道阻塞且由反覆吸入粉塵而引發)，包含(例如)鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺。
本發明化合物關於其抗發炎性活性、特定而言關於嗜伊紅球活性之抑制亦可用於治療嗜伊紅球相關病症，例如嗜伊紅球增多症，特定而言氣道之嗜伊紅球相關病症(例如涉及肺組織之病態嗜伊紅球性浸潤)，包含嗜伊紅球過多(此乃因其影響氣道及/或肺)；以及(例如)在呂弗勒氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅球性肺炎、寄生性(特定而言後生動物)感染(包含熱帶嗜伊紅球增多症)、支氣管肺曲黴菌病、結節性多動脈炎(包含丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅球性肉芽腫及由藥物反應引發之侵襲氣道之嗜伊紅球相關病症之後或同時發生之氣道之嗜伊紅球相關病症。
本發明化合物亦可用於治療皮膚之發炎性或過敏性病狀，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、後天性水疱性表皮松解症、尋常痤瘡及皮膚之其他發炎性或過敏性病狀。
本發明化合物亦可用於治療其他疾病或病狀(例如具有發炎性部分之疾病或病狀)，例如治療眼睛之疾病及病狀(例如眼過敏性、結膜炎、乾燥性角結膜炎及春季結膜炎)、侵襲鼻子之疾病(包含過敏性鼻炎)及涉及自體免疫反應或具有自體免疫部分或病因之發炎性疾病，包含自體免疫血液學病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅血球性貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重症肌無力、史蒂文斯-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、刺激性腸症候群、乳糜瀉、齒根骨膜炎、透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精肝病、多發性硬化、內分泌眼病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎及後葡萄膜炎)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、乾燥性角結膜炎及春季角結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、隱熱蛋白(cryopyrin)相關之週期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎小球性腎炎(具有及無腎病症候群，例如包含特發性腎病症候群或微小病變腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位症、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜性區域疼痛症候群、心肥大、肌萎縮、異化病症、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、止汗外胚層發育不良、貝切特氏病(Behcet’s disease)、色素失調症、柏哲德氏病(Paget’s disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、氣喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、嚴重、支氣管炎及鍛煉誘導之氣喘)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅球增多症、過敏性、過敏反應、鼻竇炎、眼過敏性、二氧化矽誘導之疾病、COPD (損害、氣道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少)、肺病、囊性纖維化、酸誘導之肺損傷、肺高血壓、多神經病變、白內障、肌肉發炎結合全身性硬化、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、艾迪森氏病(Addison’s disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏症、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、多肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病係皮膚疾病。在一些實施例中，皮膚之發炎性疾病係選自接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、後天性水疱性表皮松解症及皮膚之其他發炎性或過敏性病狀。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病係TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑狼瘡、多發性硬化及發炎性腸病(包含克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病係選自薛格連氏症候群、過敏性病症、骨關節炎、眼睛之病狀(例如眼過敏性、結膜炎、乾燥性角結膜炎及春季結膜炎)及侵襲鼻子之疾病(例如過敏性鼻炎)。
可根據本發明方法治療之心血管疾病包含(但不限於)再狹窄、心臟擴大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風、鬱血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈分流術後再閉塞、主動脈冠狀動脈分流術後再狹窄、中風、短暫缺血、周邊動脈阻塞性病症、肺栓塞及深靜脈血栓形成。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之神經變性疾病包含(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸鹽神經毒性、低氧、癲癇、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖症、器官移植及移植物抗宿主病引起之神經變性疾病。
在一些實施例中，本發明提供治療、預防阿茲海默氏病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療通常對於移植發生之疾病或病狀之方法。在一些實施例中，通常對於移植發生之疾病或病狀係選自器官移植、器官移植排斥及移植物抗宿主病。
在一些實施例中，本發明提供治療代謝疾病之方法。在一些實施例中，代謝疾病係選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群及肥胖症。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒性疾病之方法。在一些實施例中，病毒性感染係HIV感染。
另外，本發明提供根據本文定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之用途，其用以製備用於治療增殖性疾病、發炎性疾病、阻塞性呼吸性疾病、心血管疾病、代謝疾病、神經學疾病、神經變性疾病、病毒性疾病或通常對於移植發生之病症的藥劑。 組合療法
端視擬治療之特定病狀或疾病，可與本發明化合物及組合物組合投與其他治療劑，該等治療劑通常經投與以治療該病狀。如本文中所使用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑稱為「適用於所治療之疾病或病狀」。
在某些實施例中，所提供組合或其組合物與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本發明提供治療所揭示疾病或病狀之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽且同時或依序共投與有效量之一或多種其他治療劑(例如本文所闡述者)。在一些實施例中，該方法包含共投與一種其他治療劑。在一些實施例中，該方法包含共投與兩種其他治療劑。在一些實施例中，所揭示化合物及一或多種其他治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明組合組合之藥劑之實例包含(不限於)：用於阿茲海默氏病之治療劑，例如Aricept®
及Excelon®
；用於HIV之治療劑，例如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森病之治療劑，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，例如β干擾素(例如Avonex®
及Rebif®
)、Copaxone®
及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於氣喘之治療劑，例如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair®
；用於治療精神分裂症之藥劑，例如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；抗發炎劑，例如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制性藥劑，例如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗帕金森病藥；用於治療心血管疾病之藥劑，例如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿藥、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類藥物(statin)；用於治療肝病之藥劑，例如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒藥；用於治療血液病症之藥劑，例如皮質類固醇、抗白血病藥及生長因子；延長或改良藥物動力學之藥劑，例如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝破壞抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)；及用於治療免疫缺陷病症之藥劑，例如γ-球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥上可接受之組合物與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等其他藥劑可與所提供組合療法分開投與作為多劑量方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，其以單一組合物與本發明化合物混合到一起。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或在一段時間內彼此通常在5小時內彼此呈遞。
如本文中所使用，術語「組合(combination、combined)」及相關術語係指根據本發明治療劑之同時或依序投與。舉例而言，本發明組合可與另一治療劑同時或依序以分開之單位劑型或以單一單位劑型一起投與。
存在於本發明組合物中之其他治療劑之量將不超過在包括該治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中其他治療劑之量將在包括該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中所正常存在量之約50％至100％之範圍內。
作為多劑量方案之一部分，一或多種其他治療劑可本發明之化合物或組合物分開投與。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，其以單一組合物與本發明化合物混合到一起。若作為多劑量方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依序或彼此在一定時間段內(例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24個小時內)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係作為多劑量方案在大於24小時之間隔內投與。
在一實施例中，本發明提供包含所提供化合物及一或多種其他治療劑之組合物。治療劑可與所提供化合物一起投與，或可在投與所提供化合物之前或之後投與。適宜治療劑進一步詳細闡述於下文中。在某些實施例中，可在治療劑之前最多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5、小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供化合物。在其他實施例中，可在治療劑之後最多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5、小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供化合物。
在另一實施例中，本發明提供藉由向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種其他治療劑來治療發炎性疾病、病症或病狀之方法。該等其他治療劑可為小分子或重組生物試劑且包含(例如)乙醯胺酚(acetaminophen)、非類固醇抗發炎藥物(NSAID) (例如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞來昔布(celecoxib))、秋水仙鹼(colchicine) (Colcrys®)、皮質類固醇(例如普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、氫化可體松(hydrocortisone)及諸如此類)、丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat) (Uloric®)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、抗瘧疾藥(例如羥基氯喹(hydroxychloroquine) (Plaquenil®)及氯喹(chloroquine) (Aralen®))、胺甲喋呤(methotrexate) (Rheumatrex®)、金鹽(例如硫化葡糖金(Solganal®)、硫蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®))、D-青黴胺(D-penicillamine) (Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氮芥苯丁酸(chlorambucil) (Leukeran®)、環孢素(Sandimmune®)、來氟米特(leflunomide) (Arava®)及「抗TNF」藥劑(例如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®))、「抗IL-1」藥劑(例如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®))、卡那奴單抗(canakinumab) (Ilaris®)、抗Jak抑制劑(例如托法替尼(tofacitinib))、抗體(例如利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®))、「抗T細胞」藥劑(例如阿巴他塞(abatacept) (Orencia®))、「抗IL-6」藥劑(例如托珠單抗(tocilizumab) (Actemra®))、雙氯芬酸(diclofenac)、可體松(cortisone)、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)、單株抗體(例如他尼珠單抗(tanezumab))、抗凝劑(例如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及殺鼠靈(warfarin) (Coumadin®))、止瀉藥(例如地芬諾酯(diphenoxylate) (Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide) (Imodium®))、膽汁酸結合劑(例如消膽胺)、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)、輕瀉劑(例如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®)、抗膽鹼藥或鎮痙藥(例如雙環維林(dicyclomine) (Bentyl®)、Singulair®)、β-2激動劑(例如沙丁胺醇(albuterol) (Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®))、抗膽鹼藥(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托銨(tiotropium) (Spiriva®))、吸入皮質類固醇(例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate )(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、莫米松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide) (Aerobid®))、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(cromolyn sodium)(Intal®)、甲基黃嘌呤(例如茶鹼(theophylline) (Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、IgE抗體(例如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®))、核苷逆轉錄酶抑制劑(例如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、去羥肌苷(didanosine) (Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及紮昔他賓(zalcitabine) (Hivid®))、非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如地拉韋定(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋倫(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®))、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(例如泰諾福韋(tenofovir) (Viread®))、蛋白酶抑制劑(例如胺普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、地瑞納韋(darunavir) (Prezista®)、呋山那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®))、進入抑制劑(例如恩夫韋肽(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc) (Selzentry®))、整合酶抑制劑(例如雷特格韋(raltegravir) (Isentress®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(vincristine) (Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及地塞米松(dexamethasone) (Decadron ®)與雷利竇邁(Revlimid ®)之組合)或其任一組合。
在另一實施例中，本發明提供治療痛風之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：非類固醇抗發炎藥物(NSAID) (例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、秋水仙鹼(Colcrys®)、皮質類固醇(例如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、丙磺舒、別嘌呤醇及非布司他(Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供治療類風濕性關節炎之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：非類固醇抗發炎藥物(NSAID) (例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、皮質類固醇(例如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、抗瘧疾藥(例如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、金鹽(例如硫化葡糖金(Solganal®)、硫蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®))、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氮芥苯丁酸(Leukeran®)、環孢素(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)及「抗TNF」藥劑(例如依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®))、「抗IL-1」藥劑(例如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®))、抗體(例如利妥昔單抗(Rituxan®))、「抗T細胞」藥劑(例如阿巴他塞(Orencia®))及「抗IL-6」藥劑(例如托珠單抗(Actemra®))。
在一些實施例中，本發明提供治療骨關節炎之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚、非類固醇抗發炎藥物(NSAID) (例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、雙氯芬酸、可體松、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體(例如他尼珠單抗)。
在一些實施例中，本發明提供治療狼瘡之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚、非類固醇抗發炎藥物(NSAID) (例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、皮質類固醇(例如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、抗瘧疾藥(例如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、硫唑嘌呤(Imuran®)及抗凝劑(例如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及殺鼠靈(Coumadin®))。
在一些實施例中，本發明提供治療發炎性腸病之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：美沙拉秦(mesalamine) (Asacol®)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、止瀉藥(例如地芬諾酯(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®))、膽汁酸結合劑(例如消膽胺)、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)、輕瀉劑(例如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®)及抗膽鹼藥或鎮痙藥(例如雙環維林(Bentyl®))、抗TNF療法、類固醇及抗生素(例如甲硝唑(Flagyl)或賽普沙辛(ciprofloxacin))。
在一些實施例中，本發明提供治療氣喘之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：Singulair®、β-2激動劑(例如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼藥(例如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®))、吸入皮質類固醇(例如普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)、色甘酸鈉(Intal®)、甲基黃嘌呤(例如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)及IgE抗體(例如奧馬珠單抗(Xolair®))。
在一些實施例中，本發明提供治療COPD之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：β-2激動劑(例如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、奧西那林(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼藥(例如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®))、甲基黃嘌呤(例如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、吸入皮質類固醇(例如普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)。
在一些實施例中，本發明提供治療HIV之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑(例如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、去羥肌苷(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮昔他賓(Hivid®))、非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如地拉韋定(Rescriptor®)、依法韋倫(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®))、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(例如泰諾福韋(Viread®))、蛋白酶抑制劑(例如胺普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、地瑞納韋(Prezista®)、呋山那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®))、進入抑制劑(例如恩夫韋肽(Fuzeon®)及馬拉維若(Selzentry®))、整合酶抑制劑(例如雷特格韋(Isentress®))及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療血液學惡性腫瘤之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療實體腫瘤之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療血液學惡性腫瘤之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及Hedgehog (Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液學惡性腫瘤係DLBCL (Ramirez等人，「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012), 於7月17日在線發表，且其全部內容以引用方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療多發性骨髓瘤之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與雷利竇邁(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，本發明提供治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：氮芥苯丁酸(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉濱(fludarabine) (Fludara®)、克拉屈濱(cladribine) (Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係hedgehog路徑之拮抗劑。可用於本發明中之經批準hedgehog路徑抑制劑包含索尼得吉(sonidegib) (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®, Genentech)，二者皆用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib) (Lynparza®, AstraZeneca)；瑞卡帕尼(rucaparib) (Rubraca®, Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib) (Zejula®, Tesaro)；他拉唑帕尼(talazoparib) (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib) (ABT-888, AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立司他(vorinostat) (Zolinza®, Merck)；羅米地辛(romidepsin) (Istodax®, Celgene)；帕比司他(panobinostat) (Farydak®, Novartis)；貝林司他(belinostat) (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals)；恩替諾特(entinostat) (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333)；及西達本胺(chidamide) (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CDK抑制劑，例如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑係選自帕博西尼(palbociclib) (Ibrance®, Pfizer)；瑞博西利(ribociclib) (Kisqali®, Novartis)；阿貝西利(abemaciclib) (Ly2835219, Eli Lilly)；及特拉西利(trilaciclib) (G1T28, G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係葉酸抑制劑。可用於本發明中之經批準葉酸抑制劑包含培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®, Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CC趨化介素受體4 (CCR4)抑制劑。可用於本發明中之正研究CCR4抑制劑包含莫加珠單抗(mogamulizumab) (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正研究IDH抑制劑包含AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene, NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer, NCT02746081)；IDH305 (Novartis, NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正研究精胺酸酶抑制劑包含AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在1期臨床試驗中研究用於急性骨髓樣白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)以及實體腫瘤(NCT02561234)；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係麩胺醯胺酶抑制劑。可用於本發明中之正研究麩胺醯胺酶抑制劑包含CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係結合至腫瘤抗原(亦即表現於腫瘤細胞之細胞表面上之蛋白質)之抗體。可用於本發明中之結合至腫瘤抗原之經批準抗體包含利妥昔單抗(Rituxan®, Genentech/BiogenIdec)；奧法木單抗(ofatumumab) (抗CD20，Arzerra®, GlaxoSmithKline)；奧妥珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，Gazyva®, Genentech)；伊土莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，Darzalex®, Janssen Biotech)；地妥昔單抗(dinutuximab) (抗醣脂GD2，Unituxin®, United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，Herceptin®, Genentech)；阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，融合至艾坦辛(emtansine), Kadcyla®, Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，Perjeta®, Genentech)；及貝倫妥單抗-維多汀(brentuximab vedotin) (抗CD30-藥物偶聯物，Adcetris®, Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係拓撲異構酶抑制劑。可用於本發明中之經批準拓撲異構酶抑制劑包含伊立替康(irinotecan) (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals)；托泊替康(topotecan) (Hycamtin®, GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正研究拓撲異構酶抑制劑抑制劑包含匹杉瓊(pixantrone) (Pixuvri®, CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗細胞凋亡蛋白(例如BCL-2)之抑制劑。可用於本發明中之經批準抗細胞凋亡劑包含韋耐托克斯(venetoclax) (Venclexta®, AbbVie/Genentech)；及比林莫單抗(blinatumomab) (Blincyto®, Amgen)。已經受臨床測試且可用於本發明中之靶向細胞凋亡蛋白之其他治療劑包含納維托克斯(navitoclax) (ABT-263, Abbott)、BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係雄激素受體抑制劑。可用於本發明中之經批準雄激素受體抑制劑包含恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®, Astellas/Medivation)；雄激素合成之經批準抑制劑包含阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®, Centocor/Ortho)；促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之經批準拮抗劑(地加瑞克(degaralix)，Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。可用於本發明中之經批準SERM包含雷洛昔芬(raloxifene) (Evista®, Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係骨再吸收抑制劑。抑制骨再吸收之經批準治療劑係地諾單抗(Denosumab) (Xgeva®, Amgen)，其係一種結合至RANKL且防止其結合至其受體RANK之抗體，RANK係發現於破骨細胞、其前體及破骨細胞樣巨細胞之表面上且調介伴有骨轉移之實體腫瘤中之骨病理學。抑制骨再吸收之其他經批準治療劑包含雙膦酸酯，例如唑來膦酸(zoledronic acid) (Zometa®, Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係兩種主要p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間之相互作用之抑制劑。可用於本發明中之正研究p53抑制蛋白抑制劑包含ALRN-6924 (Aileron)，其係等效結合至MDMX及MDM2且破壞其與p53之相互作用之訂書肽(Stapled peptide)。當前正在臨床試驗中針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療來評估ALRN-6924。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係轉變生長因子-β (TGF-β或TGFß)之抑制劑。可用於本發明中之正研究TGF-β蛋白抑制劑包含NIS793 (Novartis)，其係一種正在臨床中針對各種癌症(包含乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌)之治療進行測試之抗TGF-β抗體(NCT 02947165)。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑係夫蘇木單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正研究用於黑色素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)。另外，在一些實施例中，其他治療劑係TGF-β捕集劑，如Connolly等人(2012) Int’l J. Biological Sciences 8:964-978中所闡述。當前在臨床試驗中用於治療實體腫瘤之一種治療化合物係M7824 (Merck KgaA -先前係MSB0011459X)，其係一種雙特異性、抗PD-L1/TGFß捕集化合物(NCT02699515)；及(NCT02517398)。M7824包括融合至人類TGF-β受體II (其用作TGFß 「捕集劑」)之細胞外結構域之針對PD-L1之全人類IgG1抗體。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自格萊巴姆單抗-維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基奧裡斯他汀(monomethyl auristatin) E (MMAE) (Celldex)，其係一種連接至細胞毒性MMAE之抗醣蛋白NMB (gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB係由多個腫瘤類型過度表現之與癌細胞之轉移能力有關之蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗增殖性化合物。該等抗增殖性化合物包含(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸化合物；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同型異構體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，例如購自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基膠達納黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-膠達納黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide) (Temodal®
)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，例如購自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或購自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制劑，例如購自Array BioPharma之ARRY142886、購自AstraZeneca之AZd6
244、購自Pfizer之PD181461及醛氫葉酸(leucovorin)。
在一些實施例中，本發明提供治療阿茲海默氏病之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：多奈派齊(donepezil) (Aricept®
)、利凡斯的明(rivastigmine) (Excelon®
)、加蘭他敏(galantamine) (Razadyne®
)、塔克寧(tacrine) (Cognex®
)及美金剛(memantine) (Namenda®
)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係紫杉烷(taxane)化合物，其會破壞對於細胞分裂至關重要之微管。在一些實施例中，紫杉烷化合物係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel) (Taxol®, Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel) (Taxotere®, Sanofi-Aventis；Docefrez®, Sun Pharmaceutical)、結合白蛋白之太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel) (Jevtana®, Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係核苷抑制劑或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式快速抑制增殖細胞之治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑係選自曲貝替定(trabectedin) (胍烷基化劑，Yondelis®, Janssen Oncology)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine) (烷基化劑，Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(Oncovin®, Eli Lilly；Vincasar®, Teva Pharmaceuticals；Marqibo®, Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥，Temodar®, Merck)；阿糖胞苷(cytarabine)注射劑(ara-C，抗代謝胞苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(lomustine) (烷基化劑，CeeNU®, Bristol-Myers Squibb；Gleostine®, NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(azacitidine) (胞苷之嘧啶核苷類似物，Vidaza®, Celgene)；美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate) (三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；天門冬醯胺酶菊歐文菌(Erwinia chrysanthemi
)
(用於耗竭天門冬醯胺酸之酶，Elspar®, Lundbeck；Erwinaze®, EUSA Pharma)；甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®, Eisai)；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®, Sanofi-Aventis)；卡培斯特林(capacetrine) (胸苷酸合酶抑制劑，Xeloda®, Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine) (雙官能雙氯乙基甲胺衍生物，據信可形成鏈間DNA交聯，Treanda®, Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone) (埃博黴素(epothilone) B之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®, Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(nelarabine) (去氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®, Novartis)；氯法拉濱(clorafabine) (核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，去氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®, Sanofi-Aventis)；及曲氟尿苷(trifluridine)及替比嘧啶(tipiracil) (基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®, Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。可用於本發明中之經批準VEGF抑制劑及激酶抑制劑包含：貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®, Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®, Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及ziv-阿柏西普(aflibercept)，亦稱為VEGF捕集劑(Zaltrap®；Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，例如瑞格非尼(regorafenib) (Stivarga®, Bayer)；凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa®, AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib) (Inlyta®, Pfizer)；及來瓦替尼(lenvatinib) (Lenvima®, Eisai)；Raf抑制劑，例如索拉菲尼(sorafenib) (Nexavar®, Bayer AG及Onyx)；達拉菲尼(dabrafenib) (Tafinlar®, Novartis)；及威羅菲尼(vemurafenib) (Zelboraf®, Genentech/Roche)；MEK抑制劑，例如克美替尼(cobimetanib) (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (Mekinist®, Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，例如伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®, Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna®, Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®, BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif®, Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，例如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®, AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®, Novartis)；阿法替尼(afatinib) (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化EGFR，Tagrisso®, AstraZeneca)；及布吉替尼(brigatinib) (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，例如卡博替尼(cabozanitib) (Cometriq®, Exelexis)；及多激酶抑制劑，例如舒尼替尼(sunitinib)
(Sutent®, Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®, Novartis)；ALK抑制劑，例如克裡唑蒂尼(crizotinib) (Xalkori®, Pfizer)；塞瑞替尼(ceritinib) (Zykadia®, Novartis)；及阿雷替尼(alectinib) (Alecenza®, Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制劑，例如依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen)；及Flt3受體抑制劑，例如米哚妥林(midostaurin) (Rydapt®, Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中之其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包含替沃尼布(tivozanib) (Aveo Pharmaecuticals)；瓦他拉尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；盧西他尼(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258, Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；裡尼法妮(linifanib) (Abbott實驗室)；奈拉替尼(neratinib) (HKI-272, Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea)；魯索利替尼(ruxolitinib) (Jakafi®, Incyte Corporation)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis, GlaxoSmithKline)；奎紮替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在另一實施例中，本發明提供治療器官移植排斥或移植物對宿主疾病之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供治療疾病或減輕疾病之嚴重程度之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及BTK抑制劑，其中該疾病係選自發炎性腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾病(Still’s disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奧德甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves’ disease)、自體免疫甲狀腺炎、薛格連氏症候群、多發性硬化、全身性硬化、神經萊姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性彌漫性腦脊髓炎、艾迪森氏病、斜視性眼陣攣-肌陣攣症候群、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古德巴斯德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、特發性血小板減少紫斑症、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性硬化、賴特氏症候群(Reiter’s syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、全身脫毛、貝切特氏病、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球性腎病變、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大疱性類天疱瘡、神經性肌強直、硬皮症、外陰痛、過度增殖性疾病、移植器官或組織排斥、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、轉輸、過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒素、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎、氣喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏症、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、多肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增殖性病症(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非何傑金氏淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病)、乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、結腸直腸癌、胰臟癌、骨及關節疾病(包含(但不限於)類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病(包含強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎及賴特氏疾病)、貝切特氏病、薛格連氏症候群、全身性硬化、骨質疏鬆症、骨、骨轉移)、血栓栓塞性病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈分流術後再閉塞、主動脈冠狀動脈分流術後再狹窄、中風、短暫缺血、周邊動脈阻塞性病症、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏症、克羅恩氏病、刺激性腸症候群、潰瘍性結腸炎、薛格連氏病、組織移植物排斥、移植器官超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫多腺疾病(亦稱為自體免疫多腺症候群)、自體免疫脫髮、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮症、血管炎、自體免疫溶血及血小板減少狀態、古德巴斯德氏症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少紫斑症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、變性關節疾病、白斑病、自體免疫垂體功能減退、格林-巴利症候群、貝切特氏病、硬皮病、蕈樣真菌病、急性發炎反應(例如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏病。
在另一實施例中，本發明提供治療疾病或減輕疾病之嚴重程度之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經變性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植有關之病狀、免疫缺陷病症、破壞性骨病症、增殖性病症、傳染病、與細胞死亡有關之病狀、凝血酶誘導之血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病狀、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供治療疾病或減輕疾病之嚴重程度之方法，其包括向有需要之患者投與所提供化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自良性或惡性腫瘤、腦、腎(例如腎細胞癌(RCC))、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睪丸、生殖泌尿道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺癌或實體腫瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)或頭頸腫瘤、表皮增殖過度、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮特徵贅瘤形成、腺瘤、腺癌、角質棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包含(例如)非何傑金氏淋巴瘤(NHL)及何傑金氏淋巴瘤(亦稱為何傑金氏或何傑金氏病))、乳房癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病、包含考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病、任何類型或成因之氣喘(包含固有(非過敏性)氣喘及固有(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、支氣管炎氣喘、鍛煉誘導之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後誘導之氣喘)、急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺病(COPD、COAD或COLD) (包含慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難、肺氣腫)以及隨其他藥物療法(具體而言，其他吸入藥物療法)發生之氣道超敏反應加劇、任何類型或成因之支氣管炎(包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎)、任何類型或成因之塵肺病(一種發炎性、通常為職業性的肺病，不論慢性或急性皆常常伴有氣道阻塞且由反覆吸入粉塵而引發) (包括(例如)鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺)、呂弗勒氏症候群、嗜伊紅球性、肺炎、寄生性(特定而言後生動物)感染(包含熱帶嗜伊紅球增多症)、支氣管肺曲黴菌病、結節性多動脈炎(包含丘格-斯特勞斯症候群)、嗜伊紅球性肉芽腫及由藥物反應引發之侵襲氣道之嗜伊紅球相關病症、牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性水疱性表皮松解症、結膜炎、乾燥性角結膜炎及春季結膜炎、侵襲鼻子之疾病(包含過敏性鼻炎)；及涉及自體免疫反應或具有自體免疫部分或病因之發炎性疾病，包含自體免疫血液學病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅血球性貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重症肌無力、史蒂文斯-約翰遜症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、內分泌眼病、格雷夫斯氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎及後葡萄膜炎)、乾燥性角結膜炎及春季角結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及腎小球性腎炎(具有及不具有腎病症候群，例如包含特發性腎病症候群或微小病變腎病變、再狹窄、心臟擴大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及鬱血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓氏病及腦缺血以及由創傷性損傷、麩胺酸鹽神經毒性及低氧引起之神經變性疾病。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自伊德拉利昔(idelalisib) (Zydelig®, Gilead)、阿培利司(alpelisib) (BYL719, Novartis)、他賽昔布(taselisib) (GDC-0032, Genentech/Roche)；哌替利司(pictilisib) (GDC-0941, Genentech/Roche)；庫潘利司(copanlisib) (BAY806946, Bayer)；杜維利司(duvelisib) (先前係IPI-145, Infinity Pharmaceuticals)；PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland)；及TGR1202 (先前係RP5230, TG Therapeutics)。
根據本發明方法，可使用有效治療癌症、自體免疫病症、增殖性病症、發炎性病症、神經變性或神經病症精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與化合物及組合物。端視個體物種、年齡及總體狀況、感染嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量可隨個體而變化。本發明化合物較佳地調配為劑量單位形式以便於投與及統一劑量。如本文中所使用，表達「劑量單位形式」係指適用於待治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應理解，本發明化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理之醫學判斷範圍內決定。 任一特定患者或生物體之具體有效劑量值可取決於多個因素，包含所治療病症及病症之嚴重程；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。
端視所治療感染之嚴重程度而定，本發明之醫藥上可接受之組合物可以下列方式投與人類及其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜腔內、局部(以粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(以經口或鼻噴霧形式)或諸如此類。在某些實施例中，本發明化合物可以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量值每天一或多次經口或非經腸投與以獲得期望治療效應。
用於經口投與之液體劑型包含(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包含合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和之不揮發性油。另外，在可注射製劑中使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等固體組合物可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效應，通常期望減緩化合物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與化合物之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物之微囊基質來製備可注射儲積形式。根據化合物對聚合物之比率及所採用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由使化合物陷獲於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合在一起來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該劑型亦可包括緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及包殼，例如腸溶包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。可使用諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑外亦可包括如同通常實踐一般之額外物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包含軟膏、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下將活性組分與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦在本發明範圍內。另外，本發明考慮使用經皮貼劑，其具有提供化合物至身體之受控遞送之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一種實施例，本發明係關於抑制生物試樣中之SWI/SNF染色質重塑複合物活性或降解SWI/SNF染色質重塑複合物之方法，其包括使該生物試樣與本發明化合物或包括該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制或降解生物試樣中之SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體之方法，其包括使該生物試樣與本發明化合物或包括該化合物之組合物接觸之步驟。
本文所用之術語「生物試樣」包含(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之生檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制生物試樣中之SMARCA或PB1蛋白或選自SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體之蛋白質之活性及/或降解該蛋白質可用於熟習此項技術者已知之各種目的。該等目的之實例包含(但不限於)輸血、器官移植、生物樣品儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於降解患者之蛋白質激酶及/或抑制蛋白激酶活性之方法，其包括向該患者投與本發明化合物或包括該化合物之組合物之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於降解患者中之一或多種SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體及/或抑制其活性之方法，其包括向該患者投與本發明化合物或包括該化合物之組合物之步驟。在其他實施例中，本發明提供治療有需要之患者之由SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突變體中之一或多者介導之病症之方法，其包括向該患者投與本發明化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。該等病症詳細闡述於本文中。
端視擬治療之特定病狀或疾病，通常投與以治療該病狀之其他治療劑亦可存於本發明組合物中。如本文中所使用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑稱為「適用於所治療之疾病或病狀」。
本發明化合物亦可有利地與其他抗增殖性化合物組合使用。該等抗增殖性化合物包含(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸化合物；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同型異構體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，例如購自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基膠達納黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-膠達納黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal®
)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，例如購自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或購自CombinatoRx之噴他脒/氯丙嗪；MEK抑制劑，例如購自Array BioPharma之ARRY142886、購自AstraZeneca之AZD6244、購自Pfizer之PD181461及醛氫葉酸。
本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生(例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化成雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包含(但不限於)類固醇，尤其係阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，且特定而言非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(rogletimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商品名Aromasin™銷售。福美司坦係以商品名Lentaron™銷售。法倔唑係以商品名Afema™銷售。阿那曲唑係以商品名Arimidex™銷售。來曲唑係以商品名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商品名Orimeten™銷售。包括係芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合尤其可用於治療激素受體陽性腫瘤(例如乳房腫瘤)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖攝取。在一些實施例中，mTOR抑制劑係依維莫司(everolimus) (Afinitor®, Novartis)；替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel®, Pfizer)；及西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®, Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑係選自依西美坦(Aromasin®, Pfizer)；阿那曲唑(anastazole) (Arimidex®, AstraZeneca)及來曲唑(Femara®, Novartis)。
本文所用之術語「抗雌激素藥」係指在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包含(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬係以商品名Nolvadex™銷售。鹽酸雷洛昔芬係以商品名Evista™銷售。氟維司群可以商品名Faslodex™投與。包括係抗雌激素之化學治療劑之本發明組合尤其可用於治療雌激素受體陽性腫瘤(例如乳房腫瘤)。
本文所用之術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄性激素之效應之物質且包含(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。本文所用之術語「戈那瑞林激動劑」包含(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名Zoladex™投與。
本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包含(但不限於)托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼偶聯物PNU-166148。伊立替康可以(例如)其市售形式(例如以商標Camptosar™銷售)投與。托泊替康係以商品名Hycamptin™銷售。
本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包含(但不限於)蒽環類抗生素(anthracycline)，例如多柔比星(doxorubicin) (包含脂質體調配物，例如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌類米托蒽醌及洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素(podophyllotoxine)類依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商品名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。多柔比星係以商品名Acriblastin ™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商品名Farmorubicin™銷售。伊達比星係以商品名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定、微管去穩定化合物及微管蛋白(microtublin)聚合抑制劑，包含(但不限於)紫杉烷，例如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，例如長春鹼(vinblastine)或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine)；盤皮海綿內酯(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)以及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名Taxol™銷售。多西他賽係以商品名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商品名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名Farmistin™銷售。
本文所用之術語「烷基化化合物」包含(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商品名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白去乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯基酶並具有抗增殖活性之化合物。此包含(但不限於)辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤抗代謝藥物」包含(但不限於) 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物(例如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、胺甲蝶呤及依達曲沙(edatrexate)及葉酸拮抗劑(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商品名Gemzar™銷售。
本文所用之術語「鉑化合物」包含(但不限於)碳鉑、順鉑(cis-platin，cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。碳鉑可(例如)以其市售形式(例如以商標Carboplat™)投與。奧沙利鉑可(例如)以其市售形式(例如以商標Eloxatin™)投與。
本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包含(但不限於)具有針對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)之抑制活性之化合物，包含(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之泛-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin) (及其類似物)、雙重Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維托克斯(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴托克斯(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (GloriaPharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及韋耐托克斯。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係擬肽。
本文所用之術語「靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包含(但不限於)蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生之生長因子-受體(PDGFR)之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)之活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外結構域之抗體的激酶活性之化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性之化合物，例如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制作為PDGFR家族之一部分之C-kit受體酪胺酸激酶之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族之成、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/泛-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林；其他化合物之實例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1 (Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福辛(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物包含甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑，例如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556, AG957及阿達福汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達福汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均-或異二聚體形式之EGFR1
ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物尤其係抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux™)、易瑞沙(Iressa)、塔西法(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其抑制c-Met受體或靶向c-Met之細胞外結構域或結合至HGF之抗體之激酶活性的化合物，n)靶向、降低或抑制JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛-JAK)中之一或多者之激酶活性之化合物，包含(但不限於) PRT-062070、SB-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫麥樂替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼及魯索替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性之化合物，包含(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔(buparlisib)、匹曲利昔(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達特利昔(dactolisib)、XL-147、XL-765及伊德拉利昔；及q)靶向、降低或抑制hedgehog蛋白(Hh)或使平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效應之化合物，包含(但不限於)環杷明(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、艾瑞斯莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶之活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係生長因子拮抗劑，例如血小板衍生之生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批準PDGF拮抗劑包含奧拉木單抗(olaratumab) (Lartruvo®；Eli Lilly)。可用於本發明中之經批準EGFR拮抗劑包含西妥昔單抗(Erbitux®, Eli Lilly)；奈昔木單抗(necitumumab) (Portrazza®, Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®, Amgen)；及奧希替尼(靶向活化EGFR，Tagrisso®, AstraZeneca)。
本文所用之術語「PI3K抑制劑」包含(但不限於)具有針對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶(包含(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87)之抑制活性之化合物。可用於本發明中之PI3K抑制劑之實例包含(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔、匹曲利昔、PF-4691502、BYL-719、達特利昔、XL-147、XL-765及伊德拉利昔。
本文所用之術語「BTK抑制劑」包含(但不限於)具有針對布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)之抑制活性之化合物，包含(但不限於) AVL-292及依魯替尼。
本文所用之術語「SYK抑制劑」包含(但不限於)具有針對脾酪胺酸激酶(SYK)之抑制活性之化合物，包含(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、愛思萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物之其他實例及可由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀可參見WO2008039218及WO2011090760，其全部內容以引用方式併入本文中。
SYK抑制化合物之其他實例及可由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀可參見WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846，其全部內容以引用方式併入本文中。
PI3K抑制化合物之其他實例及可由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀可參見WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729，其全部內容以引用方式併入本文中。
JAK抑制化合物之其他實例及可由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀可參見WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，其全部內容以引用方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包含關於其活性具有另一機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙利竇邁(thalidomide) (Thalomid™)及TNP-470。
可用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包含(但不限於)硼替佐米、雙硫侖(disulfiram)、兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、嗜鹽放線菌醯胺A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶之活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包含(但不限於)視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用之術語環氧合酶抑制劑包含(但不限於) Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物(例如塞來昔布(celecoxib) (Celebrex™)、羅非昔布(rofecoxib) (Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib))或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、羅美昔布(lumiracoxib)。
本文所用之術語「雙膦酸化合物」包含(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸。依替膦酸係以商品名Didronel™銷售。氯膦酸係以商品名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商品名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商品名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商品名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商品名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳類動物雷帕黴素靶(mTOR)且具有抗增殖活性之化合物，例如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican™)、CCI-779及ABT578。
本文所用之術語「類肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包含(但不限於) PI-88。本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子或干擾素。
本文所用之術語「Ras致癌同型異構體抑制劑」 (例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物，例如「法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其係抑制端粒酶受體之化合物，例如特羅美叮(telomestatin)。
本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包含(但不限於)本阿米德(bengamide)或其衍生物。
本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包含(但不限於)波替單抗(Bortezomid) (Velcade™)；卡非佐米(Kyprolis®, Amgen)；及伊沙佐米(ixazomib) (Ninlaro®, Takeda)；及MLN 341。
本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包含(但不限於)膠原擬肽及非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如氧肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他(batimastat)及其口服可生物利用之類似物馬馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美斯大(metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用之術語「用於治療血液惡性腫瘤之化合物」包含(但不限於) FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其係靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素、1-β-D-阿拉伯呋喃基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine) (ara-c)及必速凡(bisulfan)；及ALK抑制劑，其係靶向、降低或抑制間變型淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其係抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
本文所用之術語「HSP90抑制劑」包含(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客體蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其係抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基膠達納黴素(17AAG，一種膠達納黴素衍生物)；其他膠達納黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
本文所用之術語「抗增殖性抗體」包含(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、西土西單抗(erbitux)、貝伐珠單抗(Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan®
)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意指完整單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要其呈現期望之生物活性即可。
為治療急性髓性白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合使用、尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定而言，可組合投與本發明化合物與(例如)法呢基轉移酶抑制劑及/或用於治療AML之其他藥物，例如道諾黴素、亞德裡亞黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、碳鉑及PKC412。
其他抗白血病化合物包含(例如) Ara-C(嘧啶類似物)，其係去氧胞苷之2-α-羥基核糖(阿糖胞苷(arabinoside))衍生物。亦包含次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑活性之化合物(例如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))抑制稱為組織蛋白去乙醯酶之酶之活性。具體HDAC抑制劑包含MS275、SAHA、FK228 (先前係FR901228)、曲古抑菌素A (trichostatin A)及揭示於US 6,552,065中之化合物，包含(但不限於) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。本文所用之生長抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑素受體之化合物，例如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射等方法。上文及下文所提及之術語「電離輻射」意指以電磁射線(例如X-射線及γ射線)或粒子(例如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且已為業內所知。參見Hellman之Principles and Practice of Oncology中之Principles of Radiation Therapy, Cancer，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248頁至第275頁(1993))。
亦包含EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。本文所用之術語「EDG結合劑」係指一類調節淋巴球再循環之免疫抑制劑，例如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包含(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿位伯醣苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與抗ALL之ara-C組合)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其係羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
特定而言，亦包含VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥上可接受之鹽、琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐珠單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab、VEGF適配體，例如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、抗血管生成核酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐珠單抗(Avastin™)。
本文所用之「光動力學療法」係指使用某些習知作為光敏化合物之化學物質來治療或預防癌症之療法。光動力學療法之實例包含使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)等化合物進行治療。
本文所用之「血管穩定類固醇」係指阻斷或抑制血管生成之化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表位氫化皮質醇、11-脫氫皮甾醇(cortexolone)、17-羥孕酮、皮質酮、脫氧皮質酮、睪酮、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入體係指諸如氟輕鬆(fluocinolone)、地塞米松等化合物。
其他化學治療化合物包含(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳係淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各種化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦可用作共治療化合物與其他藥物(例如抗發炎藥、支氣管擴張劑或抗組胺藥或鎮咳藥物)組合使用，特別在治療阻塞性或發炎性氣道疾病(例如上文所提及者)中作為(例如)該等藥物治療活性之增效劑或作為降低該等藥物所需劑量或潛在副效應之方法。本發明化合物可與其他藥物混合於固定醫藥組合物中或其可在其他藥物之前、同時或之後分開投與。因此，本發明包含如上文所闡述之本發明化合物與抗發炎、支氣管擴張、抗組胺或抗咳嗽原料藥之組合，本發明之該化合物及該原料藥處於相同或不同醫藥組合物中。
適宜抗發炎藥物包含類固醇，特定而言糖皮質類固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松；非類固醇糖皮質激素受體激動劑；LTB4拮抗劑，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，例如孟魯斯特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，例如西洛司特(cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering- Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12- 281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；A2a激動劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇(salbutamol)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅及其醫藥上可接受之鹽。適宜支氣管擴張藥物包含抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定而言異丙托溴銨、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適宜抗組胺原料藥包含西替利嗪鹽酸鹽(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺酚、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(tefenadine)。
本發明化合物與抗發炎藥物之其他有用之組合係具有以下各項者：趨化介素受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗劑，尤其CCR-5拮抗劑，例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH- 55700及SCH-D及Takeda拮抗劑，例如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)。
藉由編號、通用名或商品名來標識之活性化合物的結構可自標準綱要「The Merck Index」之現行版本或自(例如)國際專利(例如IMS World公開案)等資料庫獲得。
本發明化合物亦可與已知治療過程(例如激素或輻射之投與)組合使用。在某些實施例中，所提供化合物作為輻射敏化劑尤其用於治療對放射療法展現較差敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能組合療法採取固定組合或彼此獨立地交錯或給予之本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與或固定組合及一或多種其他治療化合物之組合投與之形式。除外或另外，本發明化合物尤其可與化學療法、放射療法、免疫療法、光電療法、手術介入或該等療法之組合組合投與用於腫瘤療法。長期療法同樣可能，如同在其他治療策略背景中之佐劑療法一般，如上文所闡述。其他可能治療係用以維持患者腫瘤消退後之狀態之療法或甚至(例如)處於風險之患者中之化學預防療法。
作為多劑量方案之一部分，彼等其他藥劑可與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，其以單一組合物與本發明化合物混合到一起。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或在一段時間內彼此通常在5小時內彼此呈遞。
如本文中所使用，術語「組合(combination、combined)」及相關術語係指根據本發明治療劑之同時或依序投與。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以分開單位劑型或以單一單位劑型一起同時或依序投與。因此，本發明提供包括本發明化合物、其他治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及其他治療劑(於包括如上文所闡述治療劑之彼等組合物中)的量可端視所治療宿主及特定投與模式而變化。較佳地，本發明組合物應經調配使得可投與0.01 - 100 mg/kg體重/天本發明化合物之劑量。
在包括其他治療劑之彼等組合物中，該其他治療劑及本發明化合物可協同地起作用。因此，該等組合物中其他治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在該等組合物中，可投與0.01 - 1,000 μg/kg體重/天其他治療劑之劑量。
存於本發明組合物中之一或多種其他治療劑之量可不超過在包括該治療劑作為唯一活性劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中之一或多種其他治療劑之量將在包括該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中所正常存在量的約50%至100%之範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係以佔該藥劑之通常投與量約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%之劑量來投與。如本文中所使用，片語「正常投與」意指經FDA批準之治療劑根據FDA標記插頁所批準之投藥量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可納入組合物中以用於塗覆可植入醫療裝置(例如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管)。舉例而言，血管支架已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者存在血塊形成或血小板活化之風險。該等不期望效應可藉由使用包括激酶抑制劑之醫藥上可接受之組合物預塗覆該裝置得以預防或減輕。經本發明化合物塗覆之可植入裝置係本發明之另一實施例。 實例性腫瘤免疫劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係腫瘤免疫劑。如本文中所使用，術語「腫瘤免疫劑」係指有效地增強、刺激及/或上調個體中之免疫反應之藥劑。在一些實施例中，腫瘤免疫劑與本發明化合物一起投與在治療癌症中具有協同效應。
腫瘤免疫劑可為(例如)小分子藥物、抗體或生物劑或小分子。生物腫瘤免疫劑之實例包含(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體係單株抗體。在一些實施例中，單株抗體係人類化或人類的。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係(i)刺激(包含共刺激)受體之激動劑或(ii)對T細胞之抑制(包含共抑制)信號之拮抗劑，二者皆可擴增抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子係免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配體之一個重要家族係B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配體之另一家族係結合至同族TNF受體家族成員之TNF分子家族，包含CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化之細胞介素，其用於刺激免疫反應。
在一些實施例中，本發明化合物及腫瘤免疫劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係：(i)抑制T細胞活化之蛋白質(例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4)之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質(例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H)之激動劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係NK細胞上之抑制受體之拮抗劑或NK細胞上之活化受體之激動劑。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係KIR拮抗劑(例如利麗魯單抗(lirilumab))。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係抑制或耗竭巨噬球或單核球之藥劑，包含(但不限於) CSF-1R拮抗劑，例如CSF-1R拮抗劑抗體，包含RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自以下中之一或多者：連接正性共刺激受體之激動劑、藉助抑制性受體減弱信號傳導之阻斷劑、拮抗劑及全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率之一或多種藥劑、克服腫瘤微環境內之不同免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體銜接(例如PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Treg (例如使用抗CD25單株抗體(例如達克珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒耗竭)、抑制代謝酶(例如IDO)或逆轉/防止T細胞無因變性或耗盡)之藥劑及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點之發炎之藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑係拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體係YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美目單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注來投與。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係特異性結合至程式化死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體係OPDIVO (尼沃魯單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，腫瘤免疫劑可為匹利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係由融合至IgG1之Fc部分之PD-L2 (B7-DC)之細胞外結構域構成的重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑係拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體係MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑係拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體係BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係CD137 (4-1BB)激動劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)激動劑係激動性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體係烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係GITR激動劑。在一些實施例中，GITR激動劑係激動性GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體係BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係吲哚胺(2,3)-二氧合酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自埃帕司他(epacadostat) (INCB024360, Incyte)；因西莫德(indoximod) (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation)；卡普替尼(capmanitib) (INC280, Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase, Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係OX40激動劑。在一些實施例中，OX40激動劑係激動性OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體係MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑係拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑係RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係CD40激動劑。在一些實施例中，CD40激動劑係激動性CD40抗體。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑係拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體係魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係CD27激動劑。在一些實施例中，CD27激動劑係激動性CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體係瓦利珠單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿替珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、比林莫單抗、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、埃帕司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因西莫德、伊珠單抗-奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、英魯木單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩西單抗(isatuximab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、尼沃魯單抗、奧妥珠單抗、奧卡珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗、奧他木單抗(olatatumab)、派姆單抗、匹利珠單抗、利妥昔單抗、替西木單抗(ticilimumab)、薩馬珠單抗(samalizumab)或曲美目單抗。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中展示在增加數量之腫瘤組織學(包含通常尚未視為免疫療法敏感性之一些腫瘤類型)中誘導持久抗腫瘤反應。例如參見Okazaki等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體尼沃魯單抗(Opdivo®
, Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已展示可改良在先前抗血管療法期間或之後已經歷疾病進展之RCC患者之整體存活。
在一些實施例中，免疫調節性治療劑特異性誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批準免疫調節性治療劑包含泊馬度胺(pomalidomide) (Pomalyst®, Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®, Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®, LEO Pharma)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其已批準用於治療無症狀或最少症狀之轉移性抗閹割性(激素難治性)前列腺癌；及塔利拉帕(talimogene laherparepvec) (Imlygic®, BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種經批準用於治療黑色素瘤中之不可切除性皮膚、皮下及結節病灶之經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自溶瘤病毒療法，例如培沙得瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594, SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics)，一種用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)之經改造以表現GM-CSF之胸苷激酶- (TK-)缺陷型牛痘病毒；派拉萊布(pelareorep) (Reolysin®, Oncolytics Biotech)，不在諸多癌症(包含結腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸鱗狀細胞癌症(NCT01166542)、胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627))中之非RAS活化細胞中複製之呼吸道腸道孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變體；埃納圖裡耶夫(enadenotucirev) (NG-348, PsiOxus，先前稱為ColoAd1)，一種經改造以表現卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(例如結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036))中之全長CD80及對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之抗體片段之腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/formerly Oncos)，一種經改造以表現黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜腔疾病、結腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中之GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH)，經改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖苷酸酶或β-gal人類碘化鈉協同載體(hNIS)之牛痘病毒，且在腹膜腔癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中加以研究；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經改造以表現膀胱癌中之GM-CSF之腺病毒(NCT02365818)。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自JX-929 (SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics)，一種經改造以表現能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶之胞嘧啶去胺酶之TK-及牛痘生長因子缺陷型牛痘病毒；TG01及TG02 (Targovax/先前之Oncos)，靶向難以治療之RAS突變之基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種名為Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20之經改造腺病毒；及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經改造以表現淋巴球脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)之水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經改造以表現經設計以升高抗原特異性CD8+
T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係經改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經改造以表現該嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築由以下組成之CAR：可衍生自天然配體之結合結構域、單鏈可變片段(scFv)，該等單鏈可變片段衍生自對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體且融合至作為T細胞受體(TCR)之功能端之胞內結構域，例如TCR之CD3-ζ信號傳導結構域，其能夠在T淋巴球中生成活化信號。在抗原結合時，該等CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且生成類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞係闡述於美國專利8,906,682 (June；其全部內容以引用方式併入本文中)中者之一，該專利揭示經改造以包括具有抗原結合結構域(例如結合至CD19之結構域)之細胞外結構域之CAR-T細胞，該細胞外結構域融合至T細胞抗原受體複合物ζ鏈(例如CD3 ζ)之細胞內信號傳導結構域。在表現於T細胞中時，CAR能夠基於抗原結合特異性再引導抗原識別。在CD19之情形下，抗原表現於惡性B細胞上。當前正進行在寬範圍之適應症中採用CAR-T之超過200個臨床試驗。 [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑係視黃酸受體相關孤兒受體( (ROR(t)之活化劑。ROR(t係在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應物子組之分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群體(例如NK細胞)之分化中具有關鍵作用的轉錄因子。在一些實施例中，ROR(t活化劑係LYC-55716 (Lycera)，其當前正在臨床試驗中針對實體腫瘤之治療進行評估(NCT02929862)。
在一些實施例中，免疫刺激劑係類鐸受體(TLR)之激動劑或活化劑。適宜TLR活化劑包含TLR9之激動劑或活化劑，例如SD-101 (Dynavax)。SD-101係免疫刺激性CpG，其正研究用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之激動劑或活化劑包含莫托莫德(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，其正研究用於頭頸鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他腫瘤免疫劑包含烏瑞魯單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦利珠單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利麗魯單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫娜麗珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；及艾卡利西單抗(ecaliximab) (GS-5745, Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在
一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、類鐸受體之激動劑或活化劑及ROR(t活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激性治療劑係重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中測試作為療法用於黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)。在一些實施例中，免疫刺激劑係重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑係異源二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，其係由合成形式之複合至可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈之內源性IL-15 (IL15:sIL-15RA)構成之融合複合物，且已在1期臨床試驗中測試用於黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸鱗狀細胞癌(NCT02452268)。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)係NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自闡述於以下文獻中者：Jerry L. Adams等人，「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015，第14卷，第603-622頁，其內容併入以全文引用方式併入本文中。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自Jerry L. Adams等人在表1中所闡述之實例。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係靶向選自Jerry L. Adams等人在表2中所列示者之腫瘤免疫靶之小分子。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自Jerry L. Adams等人在表2中所列示者之小分子藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自闡述於以下文獻中之小分子腫瘤免疫劑：Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,」 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018，第28卷，第319-329頁，其內容以全文引用方式併入本文中。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係靶向如Peter L. Toogood之文獻中所闡述之路徑之藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係選自闡述於以下文獻中者：Sandra L. Ross等人，「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390，其內容以全文引用方式併入本文中。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係雙特異性T細胞銜接子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接子(BiTE®)抗體構築體係CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接子(BiTE®)抗體構築體係EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞以釋放誘導上調旁觀者細胞上之細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞銜接子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞以誘導旁觀者細胞裂解。在一些實施例中，旁觀者細胞位於實體腫瘤中。在一些實施例中，所裂解旁觀者細胞毗鄰經BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁觀者細胞包括腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁觀者細胞包括EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係離體擴增之腫瘤浸潤性T細胞。在一些實施例中，腫瘤免疫劑係雙特異性抗體構築體或直接連結T細胞與腫瘤相關表面抗原(TAA)之嵌合抗原受體(CAR)。 實例性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，腫瘤免疫劑係如本文所闡述之免疫檢查點抑制劑。
本文所用之術語「檢查點抑制劑」係關於可用於防止癌細胞避開患者之免疫系統之藥劑。抗腫瘤免疫性顛覆之主要機制之一稱為「T細胞耗竭」，其源自長期暴露於抗原而上調抑制受體。該等抑制受體用作免疫檢查點以防止不受控免疫反應。
PD-1及共抑制受體(例如細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴球衰減蛋白(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3 (Tim-3)、淋巴球活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他者)通常稱為檢查點調控因子。其充當分子「看門人(gatekeeper)」以允許細胞外資訊來指示細胞週期進展及其他細胞內信號傳導過程是否應繼續進行。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係PD-1抗體。PD-1結合至程式化細胞死亡1受體(PD-1)以防止該受體結合至抑制性配體PDL-1，由此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一態樣中，檢查點抑制劑係生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑係單株抗體、人類化抗體、全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合之檢查點蛋白。在其他態樣中，檢查點抑制劑與選自CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合之檢查點蛋白之配體相互作用。在一態樣中，檢查點抑制劑係免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素係IL-7或IL-15。在一具體態樣中，介白素係醣基化IL-7。在其他態樣中，疫苗係樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包含以統計學顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑之任一藥劑。該等抑制劑可包含小分子抑制劑，或可包含結合至且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段或結合至且阻斷或抑制免疫檢查點受體配體之抗體。可靶向用於阻斷或抑制之闡釋性檢查點分子包含(但不限於) CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬CD2分子家族且表現於所有NK、γδ及記憶性CD8+
(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包含(但不限於) B7- 1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包含結合至CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049中之一或多者且阻斷或抑制其活性之抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子。闡釋性免疫檢查點抑制劑包含曲美目單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、尼沃魯單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS- 936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體、及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包含(但不限於) PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：尼沃魯單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派姆單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自尼沃魯單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®, Bristol-Myers Squibb)；派姆單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®, Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®, Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®, AstraZeneca)；及阿替珠單抗(atezolizumab) (抗PD-L1抗體，Tecentriq®, Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭布魯珠單抗(MK-3475)、尼沃魯單抗(BMS-936558)、匹利珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利麗單抗(lirlumab)、IPH2101、派姆單抗(Keytruda®)及曲美目單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810 (Regeneron)，一種測試於患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)之患者中之抗PD-1抗體；匹利珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種結合至PD-1之抗體，其在臨床試驗中用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤；阿維魯單抗(Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種全人類IgG1抗PD-L1抗體，其在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、默克爾細胞(Merkel cell)癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌；或PDR001 (Novartis)，一種結合至PD-1之抑制性抗體，其在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤。曲美目單抗(CP-675,206；Astrazeneca)係針對CTLA-4之全人類單株抗體，其已在臨床試驗中研究用於諸多適應症，包含：間皮瘤、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰臟導管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、轉移性肝癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性間變性甲狀腺癌、尿路上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)係正在1期臨床試驗中研究用於晚期實體腫瘤之抗CTLA4抗體(NCT02694822)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係含有T細胞免疫球蛋白黏蛋白之蛋白質-3 (TIM-3)之抑制劑。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包含TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)係正在實體腫瘤中研究之抗TIM-3抗體(NCT02817633)。LY3321367 (Eli Lilly)係正在實體腫瘤中研究之抗TIM-3抗體(NCT03099109)。MBG453 (Novartis)係正在晚期惡性腫瘤中研究之抗TIM-3抗體(NCT02608268)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體或TIGIT (某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)之抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包含BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係淋巴球活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包含BMS-986016及REGN3767以及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb，一種抗LAG-3抗體)正研究於神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤中(NCT02658981)。REGN3767 (Regeneron)亦係一種抗LAG-3抗體，且正研究於惡性腫瘤中(NCT03005782)。IMP321 (Immutep S.A.)係LAG-3-Ig融合蛋白，且正研究於黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含OX40激動劑。正研究於臨床試驗中之OX40激動劑包含PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種用於轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及贅瘤(NCT02554812；NCT05082566)之激動性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種處於1期癌症試驗中之激動性抗OX40抗體(NCT02528357)；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種用於晚期實體腫瘤之激動性抗OX40抗體(NCT02318394及NCT02705482)；MEDI6469，一種用於患有結腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中之激動性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種用於晚期癌症之激動性抗OX40抗體(NCT02737475)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含CD137 (亦稱為4-1BB)激動劑。正研究於臨床試驗中之CD137激動劑包含烏托魯單抗(utomilumab) (PF-05082566, Pfizer)，一種用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)及晚期癌症及贅瘤(NCT02554812及NCT05082566)之激動性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種用於黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)之激動性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含CD27激動劑。正研究於臨床試驗中之CD27激動劑包含瓦利珠單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，其係一種用於鱗狀細胞頭頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)之激動性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)激動劑。正研究於臨床試驗中之GITR激動劑包含TRX518 (Leap Therapeutics)，一種用於惡性黑色素瘤及其他惡性實體腫瘤之激動性抗GITR抗體(NCT01239134及NCT02628574)；GWN323 (Novartis)，一種用於實體腫瘤及淋巴瘤之激動性抗GITR抗體(NCT 02740270)；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種用於晚期癌症之激動性抗GITR抗體(NCT02697591及NCT03126110)；MK-4166 (Merck)，一種用於實體腫瘤之激動性抗GITR抗體(NCT02132754)；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種用於晚期實體腫瘤之具有人類IgG1 Fc結構域之激動性六聚體GITR配體分子(NCT02583165)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含可誘導T細胞共刺激因子(ICOS，亦稱為CD278)激動劑。正研究於臨床試驗中之ICOS激動劑包含MEDI-570 (Medimmune)，一種用於淋巴瘤之激動性抗ICOS抗體(NCT02520791)；GSK3359609 (Merck)，一種處於1期中之激動性抗ICOS抗體(NCT02723955)；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種處於1期中之激動性抗ICOS抗體(NCT02904226)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。正研究於臨床試驗中之KIR抑制劑包含利麗魯單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種用於白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)之抗KIR抗體；IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma)，用於骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種用於淋巴瘤之結合至長細胞質尾區(KIR3DL2)之三個結構域之抗KIR抗體(NCT02593045)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含CD47與信號調控蛋白α (SIRPa)之間之相互作用之CD47抑制劑。正研究於臨床試驗中之CD47/SIRPa抑制劑包含ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種結合至CD47且防止CD47/SIRPa調介之信號傳導之(SIRPa)之拮抗性變體(NCT03013218)且處於1期中；TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics)，一種藉由使SIRPa之N-末端CD47結合結構域與人類IgG1之Fc結構域連接所產生之可溶性重組融合蛋白，其藉由結合人類CD47且防止後者將「切勿食用」信號遞送至巨噬球來起作用且處於1期臨床試驗中(NCT02890368及NCT02663518)；CC-90002 (Celgene)，一種用於白血病(NCT02641002)之抗CD47抗體；及Hu5F9-G4 (Forty7, Inc.)，用於結腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓樣白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)中。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含CD73抑制劑。正研究於臨床試驗中之CD73抑制劑包含MEDI9447 (Medimmune)，一種用於實體腫瘤之抗CD73抗體(NCT02503774)；及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種用於實體腫瘤之抗CD73抗體(NCT02754141)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含干擾素基因蛋白之刺激因子(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之激動劑。正研究於臨床試驗中之STING激動包含MK-1454 (Merck)，一種用於淋巴瘤之激動性合成環狀二核苷酸(NCT03010176)；及ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis)，一種處於1期中之激動性合成環狀二核苷酸(NCT02675439及NCT03172936)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含CSF1R抑制劑。正研究於臨床試驗中之CSF1R抑制劑包含吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397, Plexxikon)，一種用於結腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及完全癌症(NCT02777710)及黑色素瘤、非小細胞肺癌、鱗狀細胞頭頸癌、胃腸道基質腫瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)之CSF1R小分子抑制劑；及IMC-CS4 (LY3022855, Lilly)，一種用於胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)之抗CSF-1R抗體；及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，Novartis)，一種用於晚期實體腫瘤之可口服利用之CSF1R抑制劑(NCT02829723)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包含NKG2A受體抑制劑。正研究於臨床試驗中之NKG2A受體抑制劑包含莫娜麗珠單抗(IPH2201, Innate Pharma)，其係一種用於頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自尼沃魯單抗、派姆單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿替珠單抗或匹利珠單抗。例示 縮寫
Ac：乙醯基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金剛烷基
AIBN：2,2'-偶氮雙異丁腈
Anhyd：無水
Aq：水性
B2
Pin2
：雙(頻哪醇)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基
BH3
：硼烷
Bn：苄基
Boc：第三丁氧基羰基
Boc2
O：二碳酸二-第三丁基酯
BPO：過氧化苯甲醯n
BuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：環辛二烯
d：天
DABCO：1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷
DAST：二乙基胺基三氟化硫
dba：二亞苄基丙酮
DBU：1,8-重氮雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氫吡喃
DIBAL-H：二異丁基氫化鋁
DIPA：二異丙胺
DIPEA或DIEA：N,N-二異丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMP：戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO-二甲基亞碸
DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物
dppf：1.1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDC或EDCI：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ee：對映異構體過量
ESI：電噴霧離子化
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小時
HATU：六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl：鹽酸
HPLC：高效液相層析
HOAc：乙酸
IBX：2-二碘氧基苯甲酸
IPA：異丙醇
KHMDS：六甲基二矽烷胺化鉀
K2
CO3
：碳酸鉀
LAH：氫化鋰鋁
LDA：二異丙基醯胺鋰
m-CPBA：間-氯過苯甲酸
M：莫耳濃度
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2
S：二甲硫
MeONa：甲醇鈉
MeI：碘甲烷
min：分鐘
mL：毫升
mM：毫莫耳濃度
mmol：毫莫耳
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺醯氯
MTBE：甲基第三丁基醚
nBuLi：正丁基鋰
NaNO2
：亞硝酸鈉
NaOH：氫氧化鈉
Na2
SO4
：硫酸鈉
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
NCS：N-氯琥珀醯亞胺
NFSI：N-氟苯磺醯亞胺
NMO：N-甲基嗎啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯啶
NMR：核磁共振
℃：攝氏度
Pd/C：碳載鈀
Pd(OAc)2
：乙酸鈀
PBS：磷酸鹽緩衝鹽水
PE：石油醚
POCl3
：磷醯氯
PPh3
：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻
Rel：相對
R.T.或rt：室溫
sat：飽和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基矽烷基乙基醚
SFC：超臨界流體層析
SOCl2
：二氯化硫
tBuOK：第三丁醇鉀
TBAB：四丁基溴化銨
TBAI：四丁基碘化銨
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2
O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三異丙基矽烷基
THF：四氫呋喃
THP：四氫吡喃
TLC：薄層層析
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：對甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸 一般合成方法
下列實例意欲闡釋本發明而不應解釋為限制本發明。溫度係以攝氏度給出。若無另外提及，則所有蒸發皆係在較佳地介於約15mmHg與100 mmHg (= 20-133毫巴)之間之減壓下實施。最終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法來證實，例如微量分析法及光譜特徵分析法(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫係業內習用者。
用於合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、去水劑、溶劑及觸媒皆市面有售或可藉由熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生(Houben-Weyl第4版，1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme，第21卷)。另外，本發明化合物可藉由如下列實例中所展示為熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
除非另外陳述，否則所有反應皆係在氮或氬下實施。
在氘化溶劑中實施質子NMR (1
H NMR)。在本文所揭示之某些化合物中，一或多個1
H位移與殘餘質子溶劑信號重疊；該等信號已報告於下文所提供之實驗中。表 2 ：分析儀器
| LCMS | Shimadzu UFLC MS: LCMS-2020 Agilent Technologies 1200系列MS：Agilent Technologies 6110 Agilent Technologies 1200系列MS：LC/MSD VL |
| NMR | BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；原子核：1H；瞬態數：8 |
| 製備型HPLC | Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H |
| GCMS | SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra |
| 分析型cSFC | Agilent Technologies 1290 Infinity |
| 製備型cSFC | Waters SFC Prep 80 |
對於酸性LCMS數據而言：在配備有電噴霧離子化及四極MS檢測器[ES+ve以得到MH+
]且配備有Chromolith Flash RP-18e (25*2.0 mm，使用0.0375 vol% TFA/水(溶劑A)及0.01875 vol% TFA/乙腈(溶劑B)洗脫)之Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上記錄LCMS。其他LCMS記錄於與Agilent 6120質量檢測器連接之Agilent 1290 Infinity RRLC上。所用管柱係BEH C18 (50*2.1 mm，1.7微米)。管柱流速為0.55 ml /min且所用移動相係(A) 2 mM乙酸銨/0.1%甲酸/水及(B) 0.1 %甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS數據而言：在配備有電噴霧離子化及四極MS檢測器[ES+ve以得到MH+
]且配備有Xbridge C18 (2.1×50 mm管柱，充填有5 mm經C18塗覆之二氧化矽)或Kinetex EVO C18 (2.1×30mm管柱，充填有5 mm經C18塗覆之二氧化矽)之Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上記錄LCMS，其中使用0.05 vol% NH3
·H2
O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)進行洗脫。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 (150*4.6 mm，5微米)上實施HPLC。管柱流速為1.0 ml /min且所用移動相係(A) 0.1 %氨/水及(B) 0.1 %氨/乙腈。
製備型HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP及UV檢測器上純化化合物。所用管柱係X-BRIDGE C18 ((250*19)mm, 5μ)。管柱流速為16.0 ml/min。所用移動相係(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈。鹼性方法使用(A) 5mM碳酸氫銨及0.1% NH3/水及(B)乙腈或(A) 0.1%氫氧化銨/水及(B)乙腈。在202nm及254nm下記錄UV光譜。
NMR方法：在使用400 MHz/5 mm探針之Bruker Ultra Shield Advance (BBFO)上記錄1H NMR光譜。以百萬份數形式來報告化學位移。
如下述實例中所述，在某些實例性實施例中，根據下列一般程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描述本發明之某些化合物之合成，但下列一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所闡述之所有化合物及該等化合物中之每一者的子類及種類。實例 1. (2S,4R)-4- 羥基 -1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3',4':4,5] 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(9H)- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-13) 
步驟1：4-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(12.5 g, 40.2 mmol)及2,4-二氯嘧啶(5 g, 33.6 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加於H2
O (20 mL)中之Pd(dppf)Cl2
(2.46 g, 3.36 mmol)及碳酸鈉(8.54 g, 80.6 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。在完成後，將反應混合物分配於H2
O (20 mL)與乙酸乙酯(20 mL*3)之間。分離有機相，使用鹽水(30 mL)洗滌並藉由Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。然後藉由管柱層析(SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(7 g, 66.3%產率，94%純度)。LC-MS (ESI,m/z
): [M-55]+
= 239.9
步驟2：4-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。在N2
下，向4-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2 g, 6.76 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加PtO2
(1.54 g, 6.76 mmol)。將懸浮液在真空下脫氣並使用H2
吹掃三次。將混合物在H2
(15psi)及25℃下攪拌12小時。在完成後，過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到殘餘物，然後藉由管柱層析(SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(1.5 g, 73.6%產率，98.8%純度)。LC-MS (ESI, m/z): [M-55]+
= 242.2。
步驟3：4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。向4-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(459mg, 1.54 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加DIEA (996 mg, 7.71 mmol, 1.34 mL)及3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3',4':4,5] 吡咯并[2,3-c]噠嗪(500 mg, 1.54 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。在完成後，藉由可棄式針式過濾器過濾混合物。然後藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化混合物以得到白色固體形式之標題化合物(500 mg, 49.1%產率，88.6%純度)。LC-MS (ESI, m/z): [M+1]+
= 586.3
步驟4：(R)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6-P1)及(S)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6-P2)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm,10 um)；移動相：[0.1% NH3
H2
O MEOH]；B%: 60%-60%, 4；90 min)分離異構體以得到化合物：6-P1 (220 mg, SFC滯留時間=1.483 min)，黃色固體形式；6-P2 (230 mg, SFC滯留時間=2.283 min)。
步驟5：(R)-2-(5-甲基-6-(4-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-3-基)苯酚。向(R)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220 mg, 406 umol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M, 765 uL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。在完成後，在減壓下濃縮反應混合物以得到直接用於下一步驟之粗製化合物(260 mg，粗製物)。然後，藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%: 3%-33%, 11 min)純化50 mg粗產物以得到黃色固體形式之標題化合物(30.3 mg, 99.5%純度)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 14.10-13.27 (m, 1H), 9.18-8.86 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.17 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.62 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 5.14 (br d,J
= 12.8 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.34 (d,J
= 12.0 Hz, 2H), 3.11 (br d,J
= 3.6 Hz, 2H), 2.99 d,J
= 9.8 Hz, 2H), 2.88 (d,J
= 4.5 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H), 1.55 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): [M+1]+
= 442.3。
步驟6：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。向(R)-2-(5-甲基-6-(4-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-3-基)苯酚(138 mg, 311 umol)於THF (2 mL)中之溶液中添加KOAc (91.7 mg, 934 umol)、2-側氧基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(62.9 mg, 374 umol)、NaBH(OAc)3
(165 mg, 778 umol)及HOAc (56.1 mg, 934 umol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。在完成後，藉由可棄式針式過濾器過濾混合物，然後藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化混合物以得到白色固體形式之標題化合物(150 mg, 76.2%產率，93.9%純度)。LC-MS (ESI, m/z): [M+1]+
= 594.2
步驟7：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。向(R)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(150 mg, 253 umol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiOH.
H2
O (2 M於水中，750 uL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在完成後，在減壓下濃縮反應混合物以得到白色固體形式之粗製化合物(146 mg，粗製物)。
步驟8：(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。向(R)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(146.46mg, 252 umol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (98.0 mg, 758 umol)、(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺(120 mg, 278 umol)、EDCI (58.1 mg, 303 umol)及HOAt (41.3 mg, 303 umol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。在完成後，藉由可棄式針式過濾器過濾反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um；移動相：[水(0.05%HCl)-MeOH]；B%: 35%-65%, 10 min)純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(51.8 mg, 49.6 umol, 19.6%產率，98.6%純度，HCl)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 14.13-13.76 (m, 1H), 11.36-11.15 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.38 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.41 (d,J
=6.0 Hz, 5H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.71-6.61 (m, 1H), 6.29-6.14 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.42-2.27 (m, 3H), 1.98 (s, 11H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.54 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): [M/2+1]+
= 496.9。實例 2. (2S,4R)-4- 羥基 -1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3',4':4,5] 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(9H)- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-14) 
藉由實質上類似於上文針對製備I-13
所闡述之步驟之方法來製備I-14
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 14.04-13.88 (m, 1H), 11.39-11.10 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77-8.68 (m, 1H), 8.61 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.05 (t,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 6.33-6.07 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd,J
= 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.54-3.30 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 3H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.89 (ddd,J
= 4.4, 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.55 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 9H)。LC-MS (ESI, m/z): [M+1]+
= 992.7。實例 3. (2S,4R)-4- 羥基 -1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3',4':4,5] 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(9H)- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-38) 
步驟1：3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3',4':4, 5]吡咯并[2,3-c]噠嗪。將[2-(甲氧基甲氧基)苯基]
酸(2.45 g, 13.5 mmol)、12-氯-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯(2 g, 8.98 mmol)、BrettPhos Pd G3 (814 mg, 898 umol)及K2
CO3
(3.72 g, 27.0 mmol)於二噁烷(30 mL)及H2
O (6 mL)中之混合物脫氣並使用N2
吹掃3次，且然後將混合物在80℃及N2
氣氛下攪拌12小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(300 mL)與水(200 mL)之間。分離有機相，使用鹽水(100 mL * 2)洗滌並藉由Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由反相HPLC (0.1% NH3
•H2
O)純化粗產物以得到黃色固體形式之標題化合物(1.5 g, 51%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 12.25-11.85 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (dd,J
= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dt,J
= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.20 (q,J
= 6.4 Hz, 2H), 4.06 (q,J
= 6.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.90 (ddd,J
= 4.8, 8.4, 12.4 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.39 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 325.0。
步驟2：6-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪。向12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯(800 mg, 2.47 mmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(429 mg, 2.22 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加DIEA (956 mg, 7.40 mmol)。將混合物在110℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(80 mL)與水(70 mL)之間。分離有機相，使用鹽水(35 mL * 2)洗滌並藉由Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2
，石油醚/乙酸乙酯 = 2/1至0/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(1 g, 77%產率，92%純度)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 481.2。
步驟3：4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。將4-(5-溴嘧啶-2-基)-12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯(1 g, 2.08 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(642 mg, 2.08 mmol)、K2
CO3
(861 mg, 6.23 mmol)及Pd(dppf)Cl2
.CH2
Cl2
(170 mg, 208 umol)於二噁烷(15 mL)及H2
O (3 mL)中之混合物脫氣並使用N2
吹掃3次，且然後將混合物在80℃及N2
氣氛下攪拌12小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(100 mL)之間。分離有機相，使用鹽水(50 mL * 2)洗滌並藉由Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(900 mg, 67%產率，90%純度)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 12.20 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.26 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (q,J
= 6.4 Hz, 1H), 5.26-5.17 (m, 2H), 5.09 (dd,J
= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.52 (t,J
= 5.2 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.49 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 584.5。
步驟4：4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。在N2
氣氛下，向4-[2-[12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 1.71 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%, 2 g)、Pd(OH)2
/C (20%, 2g)。將懸浮液脫氣並使用H2
吹掃三次。將混合物在H2
(15 Psi)及25℃下攪拌12小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之粗製化合物(560 mg，粗製物)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 586.5。
步驟5：(R)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及(S)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4, 5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm * 30 mm, 10um)；移動相：[0.1% NH3
H2
O, MeOH]；B%: 60%-60%, 6.5；80 min)分離4-[2-[12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(560 mg, 956 umol)以得到白色固體形式之5-P1 (260 mg, 444 umol, 46%產率)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 586.6；白色固體形式之5-P2 (260 mg, 444 umol, 46%產率)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 586.6。
步驟6：(R)-2-(5-甲基-6-(5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-3-基)苯酚。向4-[2-[(3R)-12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(260 mg, 444 umol)於TFA (0.5 mL)及DCM (2.5 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌12小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之粗製化合物(196 mg，粗製物)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 442.3。
步驟7：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3', 4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。向2-[(3R)-3-甲基-4-[5-(4-六氫吡啶基)嘧啶-2-基]-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-12-基]苯酚(146 mg, 331 umol)及2-側氧基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(66.7 mg, 397 umol)於THF (1 mL)中之溶液中添加KOAc (32.5 mg, 331 umol)、AcOH (59.6 mg, 992 umol)及NaBH(OAc)3
(175 mg, 827 umol)。將混合物在0-25℃下攪拌12小時。藉由添加水(1 mL)來將反應混合物驟冷且然後過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由反相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物以得到黃色固體形式之標題化合物(170 mg, 85%產率，98%純度)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 594.2。
步驟8：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。向2-[4-[2-[(3R)-12-(2-羥基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-六氫吡啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(220 mg, 371 umol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH.
H2
O (2 M於水中，1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到黃色油狀物形式之粗製化合物(215 mg，粗製物)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 580.1。
步驟9：(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。向2-[4-[2-[(3R)-12-(2-羥基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-六氫吡啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸(165 mg, 285 umol)及(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(110 mg, 256 umol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加EDCI (81.9 mg, 427 umol)、HOAt (58.1 mg, 427 umol, 59.7 uL)及DIEA (110 mg, 854 umol, 149 uL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%: 18%-48%, 11 min)純化反應混合物以得到黃色固體形式之標題化合物(100 mg, 33%產率，98%純度，HCl鹽)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 14.09-13.98 (m, 1H), 11.33 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (t,J
= 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.72 (dd,J
= 3.6, 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd,J
= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.25 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.13 (q,J
= 6.4 Hz, 1H), 5.07 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.22 (dd,J
= 4.8, 16.0 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 8H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.54 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 992.8。
步驟10：(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺及(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um)；移動相：[0.1% NH3
H2
O, MeOH]；B%: 65%-%, 10；200 min)分離(2S,4R)-4-羥基-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[(3R)-12-(2-羥基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-六氫吡啶基]螺[3.3]庚烷-6-羰基]胺基]-3,3-二甲基-丁醯基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(116 mg, 117 umol)以提供兩種化合物(I-40
及I-41
)。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%: 13%-43%, 10 min)純化峰1以得到黃色固體形式之標題化合物(28.8 mg, 23%產率，98%純度，HCl鹽)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 13.92 (s, 1H), 11.23 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (t,J
= 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.72 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd,J
= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.23 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.13 (q,J
= 6.4 Hz, 1H), 5.08 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.45-4.39 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd,J
= 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (t,J
= 10.0 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 6H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.54 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 992.8。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%: 14%-44%, 10 min)純化峰2以得到白色固體形式之標題化合物(28.0 mg, 23%產率，99%純度，HCl鹽)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ = 13.79 (s, 1H), 11.04 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.59 (t,J
= 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.75 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd,J
= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.19 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.13 (q,J
= 6.8 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.53 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.22 (dd,J
= 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.36 (t,J
= 13.2 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 3H), 2.25-1.85 (m, 12H), 1.55 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.96-0.90 (m, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 992.8。實例 4. (2S,4R)-4- 羥基 -1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3',4':4,5] 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(9H)- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-37) 
步驟1：(S)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。向2-[(3S)-3-甲基-4-[5-(4-六氫吡啶基)嘧啶-2-基]-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-12-基]苯酚(0.2 g, 453 umol)及2-側氧基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(91.4 mg, 544 umol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加KOAc (111 mg, 1.13 mmol)、HOAc (68 mg, 1.13 mmol)、NaBH(OAc)3
(288 mg, 1.36 mmol)及4A MS (0.3 g, 453 umol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物。藉由製備型TLC (SiO2
, DCM: MeOH=
10:1)
純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(220 mg, 81.8%產率，97%純度)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 594.5。
步驟2：(S)-6-(4-(2-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。向2-[4-[2-[(3S)-12-(2-羥基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-六氫吡啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(0.22 g, 371 umol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiOH.
H2
O (2 M, 1.10 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物。藉由反相急速層析(0.1% FA條件)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(0.048 g, 68.4%產率，98%純度)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 580.2。
步驟3：(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-7,8-二氫-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺。向2-[4-[2-[(3S)-12-(2-羥基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮雜三環[7.4.0.02,7
]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-六氫吡啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸(150.00 mg, 258.76 umol, 1當量)及(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(111 mg, 259 umol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加EDCI (59.5 mg, 311 umol)、HOAt (42.3 mg, 311 umol)及DIEA (167 mg, 1.29 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。濃縮混合物以得到粗產物。藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；移動相：[水(0.05% HCl) - ACN]；B%: 11%-41%, 11 min)純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(18.7 mg, 6.91%產率，95%純度)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.40 (d,J
= 6.4 Hz, 5H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.11 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 5.09 (dd,J
= 3.2 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 (d,J
= 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 4H), 2.33 (d,J
= 1.6 Hz, 4H), 2.30-1.84 (m, 15H), 1.54 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.26-1.13 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 9H)；LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+
= 992.3。實例 5. NCI-H1299 細胞系中之 MSD SMARCA2 降解
| 細胞系 | 供應商 | 培養基 |
| NCI-H1299 | ATCC | RPMI培養基1640 + 10% FBS + 1xPS |
| 試劑 | 供應商 | 目錄號 |
| RPMI培養基1640 | Invitrogen | A10491-01 |
| 胎牛血清(FBS) | Hyclone | SH30406.05 |
| 青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin) (100x) | SolarBio | P1400 |
| 磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) | Solarbio | P1020-500 |
| 含有EDTA之RIPA緩衝液 | BBP | 115D |
| cOmplete ULTRA錠劑，Mini，無EDTA，EASYpack | Roche Applied Science | 05892791001 |
| MSD標準板 | Meso Scale Discovery | L15XA-3 |
| 抗SMARCA2 / BRM抗體 | Abcam | ab223735 |
| SULFO-TAG抗兔抗體 | Meso Scale Discovery | R32AB-5 |
| MSD阻斷劑A | Meso Scale Discovery | R93BA-4 |
| MSD讀取緩衝液T (4x) | Meso Scale Discovery | R92TC-1 |
| 含有Tween® 20之Tris緩衝鹽水(TBST-10X) | CST | 9997S |
| 儀器 | 供應商 | 目錄號 |
| 細胞計數器 | Invitrogen | Countess |
| 離心機 | Eppendorf | 5810R |
| CO2 培育器 | Thermo | 模型：371 |
| 斡旋機 | IKA | MS3 digital |
| Echo液體處理器 | Labcyte | 550 |
| TECAN | TECAN | Freedom EVO200 |
| PERSONAL PIPETTOR | Apricot Designs | PP5+1 |
| MSD讀數儀 | Meso Scale Discovery | MSD SECTOR 6000 |
| 96孔板 | Corning | 3599 |
| 225 cm2 細胞培養燒瓶 | Corning | 431081 |
| 50 mL離心管 | BD-Falcon | 352098 |
| 15 mL離心管 | BD-Falcon | 352097 |
細胞培養：在指數生長期中培養細胞。
化合物製備及處理：將NCI-H1299細胞以4.0*104
個細胞/100ul/孔接種至96孔板中。將板在培育器中培育過夜。第二天，藉由TECAN將化合物稀釋至所設計原料濃度，然後經由使用Apricot將15 μL化合物轉移至30 μL DMSO中來實施3倍、9點稀釋。將來自化合物源板之200 nL經稀釋化合物轉移至使用Echo550指定之96-中間板中，隨後轉移100 μl培養基以製備2X化合物溶液。在細胞板中更換使用80 μl新鮮培養基且將80 μl 2X化合物溶液添加至孔中以達成最終設計濃度。然後將細胞板在720rpm下振盪5 min並在培育器中培育24小時。
試樣製備：自培養物抽吸培養基且使用PBS將板洗滌兩次。將60 μL含有蛋白酶抑制劑之預冷凍PIPA裂解緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)直接添加至孔中以使細胞在4℃下溶解20分鐘。收集細胞溶解物。
MSD程序：使用40 μl細胞溶解物塗覆MSD板並在4℃下培育過夜。第二天，使用150 μl 1× TBST/孔將經塗覆MSD裸板洗滌3次，使用150 μl阻斷緩衝液/孔阻斷，並在室溫、600rpm下振盪1小時。阻斷緩衝液係於TBST中之3%阻斷劑A。然後使用150 μl 1× TBST/孔將MSD板洗滌3次且添加將一級檢測抗體(兔抗SMARCA2 / BRM抗體100 µg/ml, ab223735)直至最終[濃度]為0.3 μg/ml (25ul/孔)並在室溫及600 rpm下振盪1小時。在抗體檢測緩衝液(於1x TBST中之1%阻斷劑A)中製備抗體。然後使用150 μl 1× TBST/孔將MSD板洗滌3次。然後添加二級檢測抗體(SULFO-TAG抗物種抗體)直至最終[濃度]為1 μg/ml (25 μl/孔)，並在室溫及600 rpm下振盪1小時。在抗體檢測緩衝液(於1x TBST中之1%阻斷劑A)中製備抗體。使用150 μl 1× TBST/孔將MSD板洗滌3次且添加2X MSD讀取緩衝液(150 μl/孔)，並使用水稀釋4次。然後讀取MSD儀器。
數據分析：遵循下述方程式來計算SMARCA2含量之相對含量百分比。
LC：A2780，SMARCA2陰性細胞。HC：經DMSO處理之NCI-H1299細胞。
本發明化合物在H1299細胞中之SMARCA2蛋白降解呈現於表 3
中。SMARCA2降解功效(DC50
)之字母代碼包含：A (＜100 nM), B (100-500 nM), C (501-1000 nM)，及D (＞1000 nM)。24小時後之SMARCA2降解百分比(Dmax%)之字母代碼包含：A (＞90%降解)，B (＞70-90%降解)，C (50-70%降解)，及D (＜50%降解)。表 3. SMARCA2 MSD H1299 降解結果。
實例 6. A549 細胞系中之 MSD SMARCA2 降解
| -# | SMARCA2 MSD H1299 降解 24h ： 平均外部抗體 IC50 (nM) | SMARCA2 MSD H1299 降解 24h ： 平均 Dmax% |
將細胞接種至96孔板中(A549細胞：2×104個細胞/孔/100 ul培養基)並培育過夜。第二天，使用Echo (Labcyte 550)自含有3倍連續稀釋液(最高濃度為1 mM)之源板將200 nL化合物添加至中間板中。將培養基更換為80ul新鮮培養基且將80 uL 2X化合物溶液添加至孔中以達到最終濃度1000nM、333.3nM、111.1nM、37.04nM、12.35nM、4.115nM、1.372nM、0.457nM、0.152nM及0 nM (DMSO)。混合孔且然後培育24小時。自培養物抽吸培養基且將60 ul含有蛋白酶/磷酸酶抑制劑(Roche 05892791001 / Roche 04906837001)之預冷凍PIPA裂解緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)添加至孔中以使細胞在4℃下溶解20分鐘。使用40 uL細胞溶解物塗覆MSD板(L15XA)並在4℃下培育過夜。第二天，使用TBST (CST 9997S號，150 ul/孔)將板洗滌三次。使用150 ul阻斷緩衝液/孔阻斷MSD板並在室溫及600rpm下振盪1hr。阻斷緩衝液係於TBST中之3%阻斷劑A (MSD, R93BA-4)。使用150 uL/孔之TBST將MSD板洗滌三次，且以1 ug/mL之最終濃度添加稀釋於1%阻斷緩衝液中之25 ul/孔之檢測抗體(兔抗SMARCA2 / BRM抗體，100µg/mL, ab223735)並在室溫及600rpm下振盪1小時。使用150 ul/孔之TBST將MSD板洗滌三次，且以1 ug/ml之最終濃度添加稀釋於1%阻斷緩衝液中之25 ul/孔之SULFO-TAG抗兔抗體(MSD, R32AB-1)並在室溫及600rpm下振盪1小時。使用150 uL/孔之TBST將MSD板洗滌三次且添加150 ul/孔之使用水自4X稀釋之2X MSD讀取緩衝液(MSD, R92TC-2)。最後，讀取MSD儀器。
本發明化合物在A549細胞中之SMARCA2蛋白降解呈現於表 4
中。SMARCA2降解功效(DC50
)之字母代碼包含：A (＜100 nM), B (100-500 nM), C (501-1000 nM)，及D (＞1000 nM)。24小時後之SMARCA降解百分比(Dmax%)之字母代碼包含：A (＞90%降解)，B (＞70-90%降解)，C (50-70%降解)，及D (＜50%降解)。表 4.
實例 7. SMARCA2 及 SMARCA4 之西方印漬 (Western Blot) MV4-11 降解
| I-# | SMARCA2 MSD A549 降解 24h ：平均外部抗體 DC50 (nM) | SMARCA2 MSD A549 降解 24h ：平均 Dmax% |
| I-13 | D | D |
| I-14 | B | B |
| I-37 | B | B |
| I-38 | A | A |
| I-40 | B | B |
| I-41 | B | B |
將細胞接種至6孔板中(MV4-11 : 4×106個細胞/孔/1ml)且將1 ml 2X化合物溶液添加至孔中以達到最終濃度，且充分混合板並培育24小時(未觀察到細胞毒性)。使用培養基收集細胞並在3000 rpm下旋轉5分鐘。抽吸上清液且使用冷PBS將孔及細胞洗滌一次併合併以供再次離心；再次抽吸上清液。將200 uL含有蛋白酶/磷酸酶抑制劑(Roche 05892791001 / Roche 04906837001)之預冷凍RIPA裂解緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)直接添加至管中以使細胞在冰上溶解20分鐘。將細胞溶解物收集至EP管中並在13000 rpm下旋轉20分鐘，且將72 uL上清液轉移至含有18 uL 5X加載緩衝液(Beyotime Bio P0015)之新EP管中以製備加載試樣。將試樣加熱至100℃並保持10分鐘，且冷卻至室溫並微離心。將20 uL試樣加載於SDS-PAGE凝膠(Novex, WG1402BOX)上，且使凝膠在80 V下運行20分鐘並在120 V下運行1.5小時。使用濕轉移方法在250 mA下經2.5小時將試樣電轉移至NC膜中。使用LICOR阻斷緩衝液(LI COR,927-50000)將膜阻斷1小時。使用TBST(CST 9997S號)將膜洗滌三次，每次5分鐘。使用在含有0.1% Tween-20之阻斷緩衝液(Solarbio, P8220)中製得之一級抗體在4℃下培育過夜(抗SMARCA2 / BRM抗體(ab15597) 1:500；抗BRG1抗體[EPR3912] (ab108318) 1:1000；兔抗Baf180抗體[EPR15860] (Abcam,ab196022) 1:1000；小鼠抗β-肌動蛋白(8H10D10) (CST 3700號) 1:10000)。使用TBST將膜洗滌三次，每次5分鐘。使用二級抗體在室溫下培育1小時(抗兔IgG (Licor,926-32211) 1:5000；抗小鼠IgG (LI-COR, 926-68070) 1:5000)。將膜洗滌三次(每次5分鐘)且最後讀取LiCOR。
本發明化合物在MV4-11細胞中之SMARCA2 / SMARCA4蛋白降解選擇性呈現於表 5
中。SMARCA2/4降解功效(DC50
)之字母代碼包含：A (＜100 nM), B (100-500 nM), C (501-1000 nM)，及D (＞1000 nM)。24小時後之SMARCA降解百分比(Dmax%)之字母代碼包含：A (＞90%降解)，B (＞70-90%降解)，C (50-70%降解)，及D (＜50%降解)。表 5. SMARCA2 MSD A549 降解及 SMARCA2/4 MV4-11 選擇性結果。
* * * * * *
| I-# | SMARCA2 MSD MV411 降解 24h ：平均 外部抗體 DC50 (nM) | SMARCA2 MSD MV411 降解 24h ：平均 Dmax% | SMARCA4 MSD MV411 降解 24h ：平均外部抗體 DC50 (nM) | SMARCA4 MSD MV411 降解 24h ：平均 Dmax% |
| I-13 | C | C | D | C |
| I-14 | A | B | D | C |
| I-37 | B | C | - | - |
| I-38 | A | B | D | D |
| I-40 | A | B | D | D |
| I-41 | A | B | D | D |
儘管已對本發明之許多實施例進行了闡述，但顯而易見，可改變基本實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明範圍將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式所代表之具體實施例界定。
Claims (34)
- 一種式I 化合物，I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： SMARCA係能夠結合至SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之蛋白質結合部分，其中該式I 化合物係式I-a 化合物：
I-a 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環V、環W及環Y中之每一者獨立地係選自以下之稠合、螺-稠合或稠合及螺-稠合環二者：6員芳基；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環基，其中環V、環W及環Y中之每一者獨立地且視情況進一步經1至2個側氧基取代； Rw 係選自
或氫； 環Z係苯基、5至7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1至2個側氧基取代； Rx 及Ry 中之每一者獨立地係氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R；或 兩個Rx 基團或兩個Ry 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之5至7員部分不飽和或芳基稠合環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 每一Rz 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； Lx 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-CR=CR-置換；且 x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16； y為0、1、2、4或5； L係連結SMARCA與DIM之二價部分；且 DIM係降解誘導部分。
- 一種式I 化合物，I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： SMARCA係能夠結合至SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之蛋白質結合部分，其中該式I 化合物係式I-b 化合物：
I-b 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環V、環W、環X及環Y中之每一者獨立地係選自以下之稠合、螺-稠合或稠合及螺-稠合環二者：6員芳基；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環基，其中環V、環W、環X及環Y中之每一者獨立地且視情況進一步經1至2個側氧基取代； Rw 係選自
或氫； 環Z係苯基、5至7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1至2個側氧基取代； Rx 及Ry 中之每一者獨立地係氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R；或 兩個Rx 基團或兩個Ry 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之5至7員部分不飽和或芳基稠合環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 每一Rz 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； Lx 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-CR=CR-置換； x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16； y為0、1、2、4或5； L係連結SMARCA與DIM之二價部分；且 DIM係降解誘導部分。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係下列各式中之任一者：I-a-1
I-a-2
I-a-3
I-a-4
I-a-5
I-a-6
I-a-7
I-a-8
I-a-9 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項2之化合物，其中該化合物係下列各式中之任一者：I-b-1
I-b-2
I-b-3
I-b-4
I-b-5
I-b-6 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種式I 化合物，I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： SMARCA係能夠結合至SMARCA2、SMARCA4及PB1中之一或多者之蛋白質結合部分，其中該式I 化合物係式I-c 或I-d 之化合物：
I-c
I-d 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環V及環Y中之每一者獨立地係選自以下之視情況稠合或螺稠合環：6員芳基；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋接雙環之碳環基或具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環基，其中環A及環D中之每一者獨立地且視情況進一步經1至2個側氧基取代； Rw 係選自
或氫； 環Z係苯基、5至7員飽和或部分不飽和之碳環或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，其中環Z進一步視情況經1至2個側氧基取代； Rx 及Ry 中之每一者獨立地係氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R；或 兩個Rx 基團或兩個Ry 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之5至7員部分不飽和或芳基稠合環； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 每一Rz 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； Lx 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-CR=CR-置換； n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16； m為0、1、2、4或5； L係連結SMARCA與DIM之二價部分；且 DIM係降解誘導部分。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該DIM係連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係希瑞布隆(cereblon) E3連接酶結合部分且該化合物具有式I-aa ：I-aa 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 係選自共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； X2 係碳原子或矽原子； X3 係選自-CR2 -、-NR-、-O-、-S-及-Si(R2 )-之二價部分； R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂肪族基團； 每一R2 獨立地係氫、氘、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環A係選自以下之雙環或三環：
或
； 環B係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基； R3 係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2 及-SR； 每一R4 獨立地係氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 係氫、C1-4 脂肪族基團或-CN； 每一R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-置換； m為0、1、2、3或4； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係希瑞布隆E3連接酶結合部分且該化合物具有式I-dd ：I-dd 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 係選自共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； X2 係碳原子或矽原子； X3 係選自-CR2 -、-NR-、-O-、-S-及-Si(R2 )-之二價部分； R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂肪族基團； 環C係選自以下之單環或雙環：
或
； R2 及R3a 中之每一者獨立地係氫、氘、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基； 每一R4 獨立地係氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 係氫、C1-4 脂肪族基團或-CN； 每一R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-置換； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中在p為0時，連結環C及環D之鍵連結至
；且 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係希瑞布隆E3連接酶結合部分且該化合物具有式I-ff ：I-ff 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 係選自共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； X2 係碳原子或矽原子； X3 係選自-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-之二價部分； R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂肪族基團； 環C係選自以下之單環或雙環：
或
； R2 及R3a 中之每一者獨立地係氫、氘、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基； 每一R4 獨立地係氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 係氫、C1-4 脂肪族基團或-CN； 每一R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-置換； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1；且 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
- 如請求項6之化合物，其中該化合物係式I-hh 化合物：I-hh 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 係選自共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； X2 係碳原子或矽原子； X3 係選自-CR2 -、-NR-、-O-、-S-及-Si(R2 )-之二價部分； R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂肪族基團； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 每一R2 獨立地係氫、氘、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 每一R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 環E、環F及環G中之每一者獨立地係選自以下之稠合環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基； L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-置換；且 m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係希瑞布隆E3連接酶結合部分且該化合物係選自下列各式中之任一者： (i )I-nn 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環M係選自
或
； X1 、X6 及X7 中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； X3 及X5 中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CR2 -、-NR-、-O-、-S-及-SiR2 -之二價部分； X4 係選自
及
之三價部分； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 每一R3a 獨立地係氫、氘、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 每一R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 每一R7 獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)R2 、-Si(OH)2 R、-SiR3 或視情況經取代之C1-4 脂肪族基團；或 R7 及X1 或X3 與其插入原子一起形成5至7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環； 同一碳上之兩個R7 基團視情況與其插入原子一起形成3至6員螺稠合環或具有1至2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之4至7員雜環； 毗鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其插入原子一起形成3至7員飽和、部分不飽和之碳環或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之雜環、或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之7至13員飽和、部分不飽和橋接雜環或螺雜環； 環D係選自6至10員之芳基或含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子之5至7員飽和或部分不飽和雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基； L1 係共價鍵或C1-3 二價直鏈或具支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CF(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-置換； n為0、1、2、3或4；且 q為0、1、2、3或4；或 (ii )
I-zzz 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 及X2 獨立地係共價鍵、-CR2 -、-O-、-CF2 -、
；或 X1 及X2 係-CR=CR-； X3 及X4 獨立地係-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
； 環P及環Q獨立地係選自除環X及環Y中已繪示之氮外亦具有0至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或雜芳基環的稠合環； Ra 及Rb 中之每一者獨立地係選自氫、氘、Rc 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 R、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-C(S)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-Si(OR)R2 及-SiR3 ； 每一R獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成視情況經取代之除碳或氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 每一Rc 獨立地選自視情況經取代之選自以下之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； a為0、1、2、3或4；且 b為0、1、2、3或4。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係希瑞布隆E3連接酶結合部分且該化合物係選自下列各式中之任一者： (i )
I-oo-1 I-oo-2 
I-oo-3 I-oo-4 
I-oo-5 I-oo-6 
I-oo-7 I-oo-8 
I-oo-9 I-oo-10 係
或
； Y係鍵、Y1 、O、NH、NR2 、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2 ′、NR2 ′C(O)、Y1 -O、Y1 -NH、Y1 -NR2 、Y1 -C(O)、Y1 -C(O)O、Y1 -OC(O)、Y1 -C(O)NR2 ′或Y1 -NR2 ′C(O)，其中Y1 係C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或C2 -C6 伸炔基； X係C(O)或C(R3 )2 ； X1 -X2 係C(R3 )═N或C(R3 )2 -C(R3 )2 ； 每一R1 獨立地係鹵素、硝基、NH2 、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基； R2 係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基、3至8員雜環烷基、C(O)-C1 -C6 烷基、C(O)-C2 -C6 烯基、C(O)-C3 -C8 環烷基或C(O)-3至8員雜環烷基，且R2 視情況經鹵素、N(Ra )2 、NHC(O)Ra 、NHC(O)ORa 、ORb 、C3 -C8 環烷基、3至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基中之一或多者取代，其中該C3 -C8 環烷基、3至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經鹵素、NH2 、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵代烷氧基中之一或多者取代； R2 ′係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或3至8員雜環烷基，且R2 ′在不為H時，視情況經鹵素、N(Ra )2 、NHC(O)Ra 、NHC(O)ORa 、ORb 、C3 -C8 環烷基、3至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基、或5至10員雜芳基中之一或多者取代，其中該C3 -C8 環烷基、3至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經鹵素、NH2 、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵代烷氧基中之一或多者取代； 每一R3 獨立地係H或視情況經C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基取代之C1 -C3 烷基； 每一R3 ′獨立地係C1 -C3 烷基； 每一R4 獨立地係H或C1 -C3 烷基；或兩個R4 與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C3 -C6 碳環、或包括1或2個選自N及O之雜原子4-、5-或6員雜環； R5 係H、C1 -C3 烷基、F或Cl； 每一Ra 獨立地係H或C1 -C6 烷基； Rb 係H或甲苯磺醯基； t為0或1； m為0、1、2或3；且 n為0、1或2； (ii )
I-pp-1 I-pp-2 
I-pp-3 I-pp-4 
I-pp-5 I-pp-6 及n中之每一者係如WO 2016/197114及US 2018/0147202中所定義及闡述； (iii )
I-zz-1
I-zz-2
I-zz-3
I-zz-4 或其醫藥上可接受之鹽，且其中變量A1 、A2 、A3 、R5 、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及闡述； (iv )
I-tt-1 I-tt-2 
I-tt-3 I-tt-4 
I-tt-5 I-tt-6 
I-tt-7 I-tt-8 中之每一者係如WO 2017/161119中所闡述及定義； (v )
I-qq-1
I-qq-2
I-qq-3 或其醫藥上可接受之鹽，且其中變量R1 、R2 、R4 、R5 、R10 、R11 、R14 、R17 、W1 、W2 、X、
及n中之每一者係如WO 2017/197051中所定義，該案件之全部內容以引用方式併入本文中，且其中
連接至R1 、藉由組合R1 及R2 所形成之環或如WO 2017/197051中所定義R12 之連接位點處之R17 ，從而
置換R12 取代基； (vi )
I-rr-1
I-rr-2
I-rr-3
I-rr-4 或其醫藥上可接 ，且其中變量R1 、R4 、R10 、R11 、R14 、R16 、W1 、W2 、X、
及n中之每一者係如WO 2018/237026中所定義，且其中
連接至R1 或如WO 2018/237026中所定義R12 之連接位點處之R16 ，從而
置換R12 取代基；或 (v )
I-ccc-1 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X2a 及X3a 中之每一者獨立地係選自共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； R1 係氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1-4 脂肪族基團； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R2 係氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 每一R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 環Aa 係選自以下之稠合環：含有0至2個氮原子之6員芳基、5至7員部分飽和碳環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至7員部分飽和雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；且 m為0、1、2、3或4。
- 如請求項6之化合物，其中該希瑞布隆E3連接酶結合部分係選自：
及
。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係VHL E3連接酶結合部分且該化合物係選自下列各式中之任一者： (i )
I-ww-1 I-ww-2 
I-ww-3 I-ww-4 
I-ww-5 
I-xx-1 I-xx-2 
I-xx-3 I-xx-4 
I-xx-5 I-xx-6 I-yy-1
I-yy-2
I-yy-3 或其醫藥上可接受之鹽，且其中變量Rp 、R9 、R10 、R11 、R14a 、R14b 、R15 、R16 、W3 、W4 、W5 、X1 、X2 及o中之每一者係如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定義及闡述； (iv )
I-nnn-1
I-nnn-2 或其醫藥上可接受之鹽，其中變量R1 、R2 、R3 、X及Y中之每一者係如WO 2019/084026中所定義及闡述； (v )
I-xxx 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 係選自-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-NR-、-S(O)-或-SO2 -之二價基團； X2 係選自以下之視情況經取代之二價基團：C1-6 飽和或不飽和伸烷基、伸苯基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、或4至11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環之伸碳環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之伸雜環基； R1 係R4 、-CR2 R4 、-OR、-SR、-NR2 、-CR2 、-CR2 OR、-CR2 NR2 、-CR2 N(R)C(O)R、-CR2 N(R)C(O)NR2 、-OCR2 、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2 或-NRSO2 R； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一原子上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之原子外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R2 係氫或
； 環A係選自以下之環：苯基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基、或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環之碳環基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基，其中環A視情況進一步經1至2個側氧基取代； 每一R3 獨立地係氫、氘、R4 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-SO2 R、-SO2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-CR2 N(R)C(O)R、-CR2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)SO2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)SO2 R；或 兩個R3 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之5至7員部分不飽和或芳基稠合環； 每一R4 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環；且 n為0、1、2、4或5；或 (vi )
I-ccc-3 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X4a 及X5a 中之每一者獨立地係選自-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-及
之二價部分； R4a 係氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 每一R獨立地係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮外亦具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R5a 係氫或C1-6 脂肪族基團； R6 獨立地係選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂肪族基團、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環； 環Ca 係選自含有0至2個氮原子之6員芳基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基；且 q為0、1、2、3或4。
- 如請求項14之化合物，其中VHL E3連接酶結合部分係選自：
及
。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係MDM2 E3連接酶結合部分且該化合物係選自下列各式中之任一者：
I-aaa-1 I-aaa-2 
I-aaa-3 I-aaa-4 
I-aaa-5 I-aaa-6 
I-aaa-7 I-aaa-8 
I-aaa-9 I-aaa-10 
I-aaa-11 I-aaa-12 
I-aaa-13 I-aaa-14 
I-aaa-15 I-aaa-16 
I-aaa-17 I-aaa-18 - 如請求項16之化合物，其中MDM2 E3連接酶結合部分係選自：
及
。
- 如請求項6之化合物，其中LBM係IAP E3連接酶結合部分且該化合物係選自下列各式中之任一者：I-bbb-1
I-bbb-2
I-bbb-3
I-bbb-4 或其醫藥上可接受之鹽，且其中變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者係如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定義及闡述。
- 如請求項18之化合物，其中MDM2 E3連接酶結合部分係選自：及
。
- 如請求項6之化合物，其中DIM係離胺酸模擬物且該化合物係選自下列各式中之任一者： (i )I-kkk-1
I-kkk-2
I-kkk-3 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii )
I-lll-1
I-lll-2
I-lll-3 或其醫藥上可接受之鹽，其中變量R1 、R4 、R5 、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之每一者係如美國專利第7,622,496號中所定義及闡述。
- 如請求項6之化合物，其中DIM係氫原子且該化合物係式I-mmm ：I-mmm 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至21中任一項之化合物，其中L係共價鍵或二價、飽和或不飽和、直鏈或具支鏈C1-50 烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地由-C(D)(H)-、-C(D)2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
或
置換，其中 每一-Cy-獨立地係選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、8至10員雙環伸芳基、4至7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4至7員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環伸雜芳基，且 其中r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
- 如請求項22之化合物，其中L係選自：
及
。
- 如請求項1至23中任一項之化合物，其中該化合物係選自表 1 中所繪示化合物中之任一者或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項24之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
- 如請求項25之醫藥組合物，其進一步包括其他治療劑。
- 一種降解患者或生物試樣中之SMARCA2、SMARCA4及PB1蛋白中之一或多者之方法，其包括向該患者投與或使該生物試樣接觸如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥組合物。
- 一種治療患者之一或多種SMARCA2介導、SMARCA4介導或PB1介導之病症、疾病或病狀之方法，其包括向該患者投與如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥組合物。
- 如請求項28之方法，其進一步包括投與其他治療劑。
- 如請求項28之方法，其中該一或多種SMARCA2介導、SMARCA4介導或PB1介導之病症、疾病或病狀係選自癌症、神經退化性疾病、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植有關之病狀、免疫缺陷病症、破壞性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、與細胞死亡有關之病狀、凝血酶誘導之血小板聚集、肝病、涉及T細胞活化之病理學免疫病狀、心血管病症及CNS病症。
- 如請求項30之方法，其中該癌症係選自肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、神經膠質瘤、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮內膜癌、陰莖癌、食道胃癌、肝膽管癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、前列腺癌、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸道神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸道基質腫瘤、CNS癌、胸腺腫瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、白血病及惡性橫紋肌樣瘤(MRT)。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物之用途，其用以製造用於治療患者之一或多種SMARCA2介導、SMARCA4介導或PB1介導之病症、疾病或病狀之藥劑。
- 如請求項32之用途，其中該一或多種SMARCA2介導、SMARCA4介導或PB1介導之病症、疾病或病狀係選自癌症、神經退化性疾病、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植有關之病狀、免疫缺陷病症、破壞性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、與細胞死亡有關之病狀、凝血酶誘導之血小板聚集、肝病、涉及T細胞活化之病理學免疫病狀、心血管病症及CNS病症。
- 如請求項33之用途，其中該癌症係選自肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、神經膠質瘤、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮內膜癌、陰莖癌、食道胃癌、肝膽管癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非何傑金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸道神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸道基質腫瘤、CNS癌、胸腺腫瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌、非黑色素瘤皮膚癌、黑色素瘤、白血病及惡性橫紋肌樣瘤(MRT)。
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