JP2023545730A - Ｓｔａｔ分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

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シャオジャン ジェン，
シャオ ジュー，
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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳＴＡＴタンパク質が関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＳＴＡＴタンパク質の分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くを分解および／または阻害する。

Description

関連出願の引用
本願は、２０２０年１０月７日に出願された米国仮出願第６３／０８８，７８７号、および２０２０年１２月９日に出願された米国仮出願第６３／１２３，３３７号の利益を主張する。これらの米国仮出願の各々の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのシグナル伝達兼転写活性化因子（「ＳＴＡＴ」）の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば乳がんの有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてシグナル伝達兼転写活性化因子（「ＳＴＡＴ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＳＴＡＴ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＳＴＡＴタンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＳＴＡＴタンパク質（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。ＳＴＡＴタンパク質の標的化されたユビキチン化（これは次いで、本明細書中に記載される一価化合物により分解され、そして／または他の方法で阻害される）の誘発因子としての有用性を見出す一価化合物もまた提供される。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＳＴＡＴタンパク質の分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば乳がんなどの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願はさらに、二官能性分子（セレブロン結合部分を、標的化されるＳＴＡＴタンパク質に結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、ＳＴＡＴタンパク質の標的化された分解に関する。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳＴＡＴタンパク質の分解剤として有効であることがここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2023545730000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
[0001] 本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩は、標的化されたユビキチン化の調節のために有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、式Ｉ－ａａａおよびＩ－ｃｃｃ：
Figure 2023545730000002
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳＴＡＴタンパク質が関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＳＴＡＴ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでの細胞周期、転移、血管新生、および免疫細胞回避の新規ＳＴＡＴ阻害剤もしくはＳＴＡＴ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＳＴＡＴタンパク質の分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くを分解および／または阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023545730000003
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多く、好ましくはＳＴＡＴ３に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分であり；そして
ＤＩＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、および水素から選択される分解誘導部分である。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。いくつかの実施形態において、炭素環式環は、５員～１２員の二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環であり得る。炭素環式環は、１個またはそれより多くのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含み得る。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2023545730000004
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 2023545730000005
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。いくつかの実施形態において、複素環式環は、５員～１２員の二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環であり得る。複素環式環は、１個またはそれより多くのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含み得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本開示の化合物は、「置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、精製の簡便さおよび／または容易さのために、例えば、クロマトグラフィー中に酸性または塩基製の移動相を使用して、塩形態で精製される。クロマトグラフィー精製中に形成される、提供される化合物の塩形態は、本明細書中で想定され（例えば、ジアンモニウム塩）、そして当業者に容易に明らかになる。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。
用語「プロドラッグ」とは、インビボでより活性にされる化合物をいう。本化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けてこの化合物を提供する、この化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で、化学的または生化学的方法によって、この化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と一緒に経費パッチレザバに入れられると、ゆっくりと化合物に転換し得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、化合物、すなわち親薬物よりも投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得、一方で親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも改善された、薬学的組成物中での溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解による切断または酸化的活性化に依存するものなどの、広範な種々のプロドラッグ誘導体が、当該分野において公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝により加水分解されて、活性な実体であるカルボン酸になる、化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。用語「治療的に受容可能なプロドラッグ」とは、過度な毒性、刺激およびアレルギー応答なしに患者の組織と接触しての使用に適切であり、合理的な利益／危険比に見合い、そしてそれらの意図される使用のために有効である、プロドラッグまたは双性イオンをいう。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＳＴＡＴタンパク質を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＳＴＡＴタンパク質とＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＳＴＡＴタンパク質のユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＳＴＡＴタンパク質を含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＳＴＡＴタンパク質を含有する等価なサンプルとの間での、ＳＴＡＴタンパク質活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023545730000006
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多く、好ましくはＳＴＡＴ３に結合することが可能なＳＴＡＴタンパク質結合部分であり；
Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分であり；そして
ＤＩＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、および水素から選択される分解誘導部分である。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）
いくつかの実施形態において、ＬＢＭはＥ３リガーゼリガンドである。このようなＥ３リガーゼリガンドは、当業者に周知であり、そしてＭ．Ｔｏｕｒｅ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１９６６，Ｔ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７，１３，６７５，ＷＯ ２０１７／１７６７０８、ＵＳ ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ ２０１７／１６１１１９、ＷＯ ２０１７／１７６９５７、ＷＯ ２０１７／１７６９５８、ＷＯ ２０１５／１６０８４５、ＵＳ ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ ２０１６／１９７０３２、ＷＯ ２０１６／１０５５１８、ＵＳ ２０１８／０００９７７９、ＷＯ ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ ２０１３／１０６６４３、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ ２００２／０２０７４０、ＵＳ ２００２／００６８０６３、ＷＯ ２０１２／０７８５５９、ＵＳ ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ ２０１２／００３２８１、ＵＳ ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ ２０１６／００２２６４２、ＷＯ ２０１４／０６３０６１、ＵＳ ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ ２０１６／１４９６６８、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ ２０１６／１６９９８９、ＵＳ ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ ２０１６／１９７１１４、ＵＳ ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ ２０１７／０１１３７１、ＵＳ ２０１７／０００８９０４、ＷＯ ２０１７／０１１５９０、ＵＳ ２０１７／００３７００４、ＷＯ ２０１７／０７９２６７、ＵＳ ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ ２０１７／１１７４７３、ＷＯ ２０１７／１１７４７４、ＷＯ ２０１３／１０６６４６、ＷＯ ２０１４／１０８４５２、ＷＯ ２０１７／１９７０３６、ＷＯ ２０１７／１９７０４６、ＷＯ ２０１７／１９７０５１、ＷＯ ２０１７／１９７０５５、およびＷＯ ２０１７／１９７０５６に記載されるものが挙げられ、これらの各々の全体の各々は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で定義され、そして下に記載されるように、式が角括弧を使用して、例えば、
Figure 2023545730000007
 と図示される場合、Ｌは、ＤＩＭまたはＬＢＭ内の、修飾可能な炭素、酸素、または窒素原子に結合しており、ＤＩＭまたはＬＢＭにおける定義されている基の置換または置き換えを含む。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ａ－１、Ｉ－ａ－２、Ｉ－ａ－３、Ｉ－ａ－４、Ｉ－ａ－５、Ｉ－ａ－６、Ｉ－ａ－７、Ｉ－ａ－８、Ｉ－ａ－９、もしくはＩ－ａ－１０：
Figure 2023545730000008
Figure 2023545730000009
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはそれぞれ式Ｉ－ａ’－１、Ｉ－ａ’－２、Ｉ－ａ’－３、Ｉ－ａ’－４、Ｉ－ａ’－５、Ｉ－ａ’－６、Ｉ－ａ’－７、Ｉ－ａ’－８、Ｉ－ａ’－９、もしくはＩ－ａ’－１０：
Figure 2023545730000010
Figure 2023545730000011
 の化合物、あるいはそれぞれ式Ｉ－ａ’’－１、Ｉ－ａ’’－２、Ｉ－ａ’’－３、Ｉ－ａ’’－４、Ｉ－ａ’’－５、Ｉ－ａ’’－６、Ｉ－ａ’’－７、Ｉ－ａ’’－８、Ｉ－ａ’’－９、もしくはＩ－ａ’’－１０：
Figure 2023545730000012
Figure 2023545730000013
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物
Figure 2023545730000014
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｂ－２、Ｉ－ｂ－３、Ｉ－ｂ－４、Ｉ－ｂ－５、もしくはＩ－ｂ－６：
Figure 2023545730000015
Figure 2023545730000016
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Figure 2023545730000017
 、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000018
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000019
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000020
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000021
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000022
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000023
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000024
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000025
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000026
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃ：
Figure 2023545730000027
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000028
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2023545730000029
Figure 2023545730000030
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよいこと、およびまた、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｂが縮合している環を含む）に存在してもよいことが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃの化合物は、式Ｉ－ｃ’または式Ｉ－ｃ’’：
Figure 2023545730000031
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｃ’および式Ｉ－ｃ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ａ、Ｌ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄ：
Figure 2023545730000032
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000033
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、環Ｂがイミダゾもしくはベンゾ以外である
Figure 2023545730000034
 、
Figure 2023545730000035
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 2023545730000036
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 2023545730000037
 、
Figure 2023545730000038
 、環Ｂがベンゾ以外である
Figure 2023545730000039
 、
Figure 2023545730000040
Figure 2023545730000041
Figure 2023545730000042
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよいこと、およびまた、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｂが縮合している環を含む）に存在してもよいことが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄの化合物は、式Ｉ－ｄ’もしくは式Ｉ－ｄ’’：
Figure 2023545730000043
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｄ’および式Ｉ－ｄ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅ：
Figure 2023545730000044
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000045
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2023545730000046
Figure 2023545730000047
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は環Ａ上にあってもよいこと、およびまた、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｂが縮合している環を含む）に存在してもよいことが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ４基またはＲ５基の位置を占める。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２が、Ｒ３基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅの化合物は、式Ｉ－ｅ’もしくは式Ｉ－ｅ’’：
Figure 2023545730000048
Figure 2023545730000049
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｅ’および式Ｉ－ｅ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆ：
Figure 2023545730000050
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000051
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023545730000052
Figure 2023545730000053
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
Figure 2023545730000054
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｆの化合物は、式Ｉ－ｆ’もしくは式Ｉ－ｆ’’：
Figure 2023545730000055
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｆ’および式Ｉ－ｆ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｇ：
Figure 2023545730000056
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｇにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000057
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023545730000058
Figure 2023545730000059
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
Figure 2023545730000060
 に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｇの化合物は、式Ｉ－ｇ’もしくは式Ｉ－ｇ’’：
Figure 2023545730000061
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｇ’および式Ｉ－ｇ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｈ：
Figure 2023545730000062
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｈにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000063
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023545730000064
Figure 2023545730000065
Figure 2023545730000066
Figure 2023545730000067
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｈの化合物は、式Ｉ－ｈ’もしくは式Ｉ－ｈ’’：
Figure 2023545730000068
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｈ’および式Ｉ－ｈ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｉ：
Figure 2023545730000069
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｉにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000070
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2023545730000071
Figure 2023545730000072
Figure 2023545730000073
Figure 2023545730000074
 から選択される単環式または二環式の環であり；
Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ４の各々は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｉの化合物は、式Ｉ－ｉ’もしくは式Ｉ－ｉ’’：
Figure 2023545730000075
Figure 2023545730000076
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｉ’および式Ｉ－ｉ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｊ：
Figure 2023545730000077
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｊにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000078
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
Figure 2023545730000079
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、

Figure 2023545730000080
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2023545730000081
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、

Figure 2023545730000082
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｊの化合物は、式Ｉ－ｊ’もしくは式Ｉ－ｊ’’：
Figure 2023545730000083
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｊ’および式Ｉ－ｊ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｋ：
Figure 2023545730000084
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｋにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000085
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2023545730000086
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000087
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｋの化合物は、式Ｉ－ｋ’もしくは式Ｉ－ｋ’’：
Figure 2023545730000088
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｋ’および式Ｉ－ｋ’’において：
ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｌ：
Figure 2023545730000089
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000090
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2023545730000091
 の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000092
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2023545730000093
 の結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000094
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌの化合物は、式Ｉ－ｌ’もしくは式Ｉ－ｌ’’：
Figure 2023545730000095
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｌ’および式Ｉ－ｌ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｍ：
Figure 2023545730000096
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000097
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2023545730000098
 の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000099
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2023545730000100
 の結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000101
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅおよび環Ｈが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍの化合物は、式Ｉ－ｍ’もしくは式Ｉ－ｍ’’：
Figure 2023545730000102
Figure 2023545730000103
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｍ’および式Ｉ－ｍ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍの化合物は、式Ｉ－ｍ－１：
Figure 2023545730000104
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｍ－１において：
ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ｅ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｎ：
Figure 2023545730000105
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000106
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環ＩおよびＪの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2023545730000107
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000108
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2023545730000109
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000110
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｎの化合物は、式Ｉ－ｎ’もしくは式Ｉ－ｎ’’：
Figure 2023545730000111
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｎ’および式Ｉ－ｎ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｏ：
Figure 2023545730000112
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｏにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000113
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環ＩおよびＪの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
Figure 2023545730000114
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000115
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2023545730000116
 の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000117
 の結合点は、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋが縮合している炭素原子を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｏの化合物は、式Ｉ－ｏ’もしくは式Ｉ－ｏ’’：
Figure 2023545730000118
Figure 2023545730000119
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｏ’および式Ｉ－ｏ’’において：
ＳＴＡＴ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｏの化合物は、式Ｉ－ｏ－１：
Figure 2023545730000120
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｏ－１において：
ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ｉ、環Ｋ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｏ－２もしくはＩ－ｏ－３：
Figure 2023545730000121
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｏ－２およびＩ－ｏ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し、
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；そして
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｗ１、Ｗ２、およびＸは、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
Figure 2023545730000122
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000123
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含む）上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
Figure 2023545730000124
 の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、
Figure 2023545730000125
 の結合点は、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ（環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含む）上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上にあり得ることが意図され、そしてそのことを当業者は理解する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｏ－４：
Figure 2023545730000126
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
環Ｎは、
Figure 2023545730000127
Figure 2023545730000128
 から選択され；
Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000129
 から選択される二価部分であり；
Ｘ３およびＸ５は独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｘ４は、
Figure 2023545730000130
 から選択される三価部分であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７ａは独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか；あるいは
Ｒ７ａと、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
同じ炭素上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成し；
隣接する炭素原子上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１３員の飽和、部分不飽和の、有橋複素環式環、もしくはスピロ複素環式環を形成し；
環Ｄは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員～１０員のアリールまたはヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｎは、０、１、２、３、または４である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2023545730000131
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＨ（ＣＦ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つまたはそれより多くは、
Figure 2023545730000132
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７は独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ２は、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は窒素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２はケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ３およびＸ５は独立して、－ＣＨ２－、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－Ｓ－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、または－Ｏ－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＨＦ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－ＳｉＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５のうちの１つまたはそれより多くは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５は独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４は、
Figure 2023545730000133
 から選択される三価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000134
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000135
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000136
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000137
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000138
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000139
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
Figure 2023545730000140
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、あるいはＲ１と、Ｘ１またはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＸ１またはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和、部分不飽和の炭素環式環または複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、４員～７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯＮＨＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＭｅ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＭｅ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＭｅ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、
Figure 2023545730000141
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はクロロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ７ａは独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、あるいはＲ７ａと、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成するか、あるいは同じ炭素上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１３員の飽和、部分不飽和の、有橋複素環式環、もしくはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａと、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の、飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、７員～１３員の飽和、部分不飽和の、有橋複素環式環またはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、またはＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａはフルオロである。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２個のＲ７ａ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員または４員のスピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ａは、
Figure 2023545730000142
Figure 2023545730000143
 から選択される二環式または三環式の環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000144
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000145
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000146
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000147
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000148
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000149
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000150
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000151
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000152
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000153
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000154
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000155
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000156
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000157
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000158
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000159
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000160
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000161
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000162
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000163
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000164
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000165
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000166
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000167
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000168
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000169
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000170
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000171
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000172
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000173
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000174
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000175
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000176
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000177
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000178
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000179
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000180
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000181
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000182
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000183
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000184
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000185
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000186
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000187
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000188
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000189
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000190
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000191
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000192
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000193
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000194
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000195
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000196
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000197
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000198
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000199
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023545730000200
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、縮合６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した５員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、縮合した５員～７員の飽和または部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、縮合した５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023545730000201
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023545730000202
 である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023545730000203
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｃは、
Figure 2023545730000204
Figure 2023545730000205
 から選択される、単環式環または二環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000206
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000207
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000208
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000209
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000210
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000211
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000212
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000213
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000214
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000215
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000216
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000217
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000218
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000219
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000220
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000221
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000222
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000223
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000224
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000225
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000226
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000227
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000228
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000229
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000230
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000231
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000232
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000233
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000234
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000235
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000236
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000237
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000238
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000239
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000240
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000241
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000242
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000243
 である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000244
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000245
Figure 2023545730000246
Figure 2023545730000247
Figure 2023545730000248
 から選択される、単環式環または二環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000249
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2023545730000250
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｄは、６員～１０員のアリール、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｄは、６員～１０員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、５員～７員の飽和または部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｄはイソキノリンである。いくつかの実施形態において、環Ｄはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンである。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～９員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｈは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される、縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、６員～１２員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する６員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｎは、
Figure 2023545730000251
Figure 2023545730000252
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000253
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000254
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000255
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000256
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000257
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000258
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000259
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000260
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000261
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000262
 である。いくつかの実施形態において、環Ｎは、
Figure 2023545730000263
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そしてここに記載されるとおり、Ｌ２は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
いくつかの実施形態において、Ｌ２は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２はＣ１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（Ｄ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２はまたは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＮＲＳ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。
いくつかの実施形態において、環Ｌ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、
Figure 2023545730000264
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000265
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000266
 は二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000267
 は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｐは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000268
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000269
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000270
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000271
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000272
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000273
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000274
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000275
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000276
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000277
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000278
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000279
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000280
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000281
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000282
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000283
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000284
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000285
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000286
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000287
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000288
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000289
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000290
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000291
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000292
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000293
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｐ－１、Ｉ－ｐ－２、もしくはＩ－ｐ－３：
Figure 2023545730000294
Figure 2023545730000295
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｐ－１、Ｉ－ｐ－２、およびＩ－ｐ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2023545730000296
 、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2023545730000297
 は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおり、Ｒ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１７に、Ｒ１２の結合の部位で結合しており、その結果、
Figure 2023545730000298
 が、Ｒ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｑ－１、Ｉ－ｑ－２、Ｉ－ｑ－３、もしくはＩ－ｑ－４：
Figure 2023545730000299
Figure 2023545730000300
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｑ－１、Ｉ－ｑ－２、Ｉ－ｑ－３、およびＩ－ｑ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2023545730000301
 、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2023545730000302
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおり、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2023545730000303
 が、Ｒ１２置換基の位置を占める。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｒ－１もしくはＩ－ｒ－３：
Figure 2023545730000304
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｒ－１およびＩ－ｒ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ１４、およびＲ１６の各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2023545730000305
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおり、Ｒ１またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2023545730000306
 が、Ｒ１２置換基の位置を占める。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｓ－１、Ｉ－ｓ－２、Ｉ－ｓ－３、Ｉ－ｓ－４、Ｉ－ｓ－５、Ｉ－ｓ－６、Ｉ－ｓ－７、もしくはＩ－ｓ－８：
Figure 2023545730000307
Figure 2023545730000308
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｓ－１、Ｉ－ｓ－２、Ｉ－ｓ－３、Ｉ－ｓ－４、Ｉ－ｓ－５、Ｉ－ｓ－６、Ｉ－ｓ－７、およびＩ－ｓ－８において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙ、および
Figure 2023545730000309
 の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔ：
Figure 2023545730000310
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＵＳ ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔ－１：
Figure 2023545730000311
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔ－１において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１９／０４３２１４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，２００７，１３１（４）： ６６９－８１に記載されるＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、例えば、
Figure 2023545730000312
 などであり、ここで
Figure 2023545730000313
 は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｕ－１、Ｉ－ｕ－２、Ｉ－ｕ－３、Ｉ－ｕ－４、もしくはＩ－ｕ－５：
Figure 2023545730000314
Figure 2023545730000315
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｕ－１、Ｉ－ｕ－２、Ｉ－ｕ－３、Ｉ－ｕ－４、およびＩ－ｕ－５において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、ＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｖ－１、Ｉ－ｖ－２、Ｉ－ｖ－３、Ｉ－ｖ－４、Ｉ－ｖ－５もしくはＩ－ｖ－６：
Figure 2023545730000316
Figure 2023545730000317
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｖ－１、Ｉ－ｖ－２、Ｉ－ｖ－３、Ｉ－ｖ－４、Ｉ－ｖ－５およびＩ－ｖ－６において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、任意のＬＢＭの周囲の角括弧の図示
Figure 2023545730000318
 は、
Figure 2023545730000319
 部分が、このＬＢＭに、任意の利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で共有結合していることを意味する。明瞭にするために、例として、以下のＬＢＭ化合物の構造におけるこのような利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が下に図示されており、ここで各波線の結合は、この
Figure 2023545730000320
 への結合点を示す：
Figure 2023545730000321
 。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｗ－１、Ｉ－ｗ－２、もしくはＩ－ｗ－３：
Figure 2023545730000322
Figure 2023545730000323
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｗ－１、Ｉ－ｗ－２、およびＩ－ｗ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがセレブロンまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｘ－１、Ｉ－ｘ－２、Ｉ－ｘ－３、Ｉ－ｘ－４、Ｉ－ｘ－５、Ｉ－ｘ－６、もしくはＩ－ｘ－７：
Figure 2023545730000324
Figure 2023545730000325
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｘ－１、Ｉ－ｘ－２、Ｉ－ｘ－３、Ｉ－ｘ－４、Ｉ－ｘ－５、Ｉ－ｘ－６、およびＩ－ｘ－７において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｘ’－１、Ｉ－ｘ’’－１、Ｉ－ｘ’－２、Ｉ－ｘ’’－２、Ｉ－ｘ’－３、Ｉ－ｘ’’－３、Ｉ－ｘ’－４、Ｉ－ｘ’’－４、Ｉ－ｘ’－７もしくはＩ－ｘ’’－７：
Figure 2023545730000326
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｘ’－１、Ｉ－ｘ’’－１、Ｉ－ｘ’－２、Ｉ－ｘ’’－２、Ｉ－ｘ’－３、Ｉ－ｘ’’－３、Ｉ－ｘ’－４、Ｉ－ｘ’’－４、Ｉ－ｘ’－７およびＩ－ｘ’’－７において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、Ｉ－ｙ－３、Ｉ－ｙ－４、Ｉ－ｙ－５、Ｉ－ｙ－６、Ｉ－ｙ－７、Ｉ－ｙ－８、Ｉ－ｙ－９、Ｉ－ｙ－１０、Ｉ－ｙ－１１、Ｉ－ｙ－１２、Ｉ－ｙ－１３、Ｉ－ｙ－１４、Ｉ－ｙ－１５、Ｉ－ｙ－１６、Ｉ－ｙ－１７、もしくはＩ－ｙ－１８：
Figure 2023545730000327
Figure 2023545730000328
Figure 2023545730000329
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、Ｉ－ｙ－３、Ｉ－ｙ－４、Ｉ－ｙ－５、Ｉ－ｙ－６、Ｉ－ｙ－７、Ｉ－ｙ－８、Ｉ－ｙ－９、Ｉ－ｙ－１０、Ｉ－ｙ－１１、Ｉ－ｙ－１２、Ｉ－ｙ－１３、Ｉ－ｙ－１４、Ｉ－ｙ－１５、Ｉ－ｙ－１６、Ｉ－ｙ－１７、およびＩ－ｙ－１８において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、Ｉ－ｚ－３、もしくはＩ－ｚ－４：
Figure 2023545730000330
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、Ｉ－ｚ－３、およびＩ－ｚ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａａ：
Figure 2023545730000331
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、ＷＯ ２０１４／０４４６２２、ＵＳ ２０１５／０２２５４４９、ＷＯ ２０１５／０７１３９３、およびＵＳ ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｂｂ：
Figure 2023545730000332
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＤＯＩ： １０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｃｃ：
Figure 2023545730000333
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄ：
Figure 2023545730000334
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｓｐｒａｄｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅ：
Figure 2023545730000335
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ （ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆｆ－１もしくはＩ－ｆｆ－２：
Figure 2023545730000336
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆｆ－１およびＩ－ｆｆ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０２６で定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｇｇ－１もしくはＩ－ｇｇ－２：
Figure 2023545730000337
Figure 2023545730000338
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｇｇ－１およびＩ－ｇｇ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０３０で定義および記載されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｈｈ－１、Ｉ－ｈｈ－２、Ｉ－ｈｈ－３、もしくはＩ－ｈｈ－４：
Figure 2023545730000339
Figure 2023545730000340
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｈｈ－１、Ｉ－ｈｈ－２、Ｉ－ｈｈ－３、およびＩ－ｈｈ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして
Figure 2023545730000341
 は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ１７またはＲ１６に、Ｒ１２の結合部位で結合しており、その結果、
Figure 2023545730000342
 が、このＲ１２置換基の位置を占める。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；これによって、式Ｉ－ｉｉ－１、Ｉ－ｉｉ－２、もしくはＩ－ｉｉ－３：
Figure 2023545730000343
Figure 2023545730000344
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｉｉ－１、Ｉ－ｉｉ－２、およびＩ－ｉｉ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000345
 から選択される二価部分であり；
Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、および
Figure 2023545730000346
 から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ３ｂ、およびＲ４ａの各々は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族であり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｉｉ’－１もしくはＩ－ｉｉ’’－１：
Figure 2023545730000347
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｉｉ’－１およびＩ－ｉｉ’’－１において、ＳＴＡＴ、Ｌ、環Ａａ、Ｘ１、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上に記載されたとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000348
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000349
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000350
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000351
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000352
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000353
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000354
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２、Ｒ３ｂ、およびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む、縮合した６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、縮合した５員～７員の部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、縮合した５員～７員の部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、縮合した５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、縮合したフェニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、
Figure 2023545730000355
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｃａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、
Figure 2023545730000356
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｏは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、ｏは１である。いくつかの実施形態において、ｏは２である。いくつかの実施形態において、ｏは３である。いくつかの実施形態において、ｏは４である。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、４員～７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｊｊ：
Figure 2023545730000357
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｊｊにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、およびＲ１５の各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｋｋ－１もしくはＩ－ｋｋ－２：
Figure 2023545730000358
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｋｋ－１およびＩ－ｋｋ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｘ、Ｗ３、Ｗ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000359
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000360
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000361
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000362
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000363
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000364
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000365
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000366
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000367
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000368
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000369
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000370
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000371
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000372
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000373
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000374
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000375
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000376
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000377
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000378
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000379
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000380
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000381
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000382
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000383
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000384
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000385
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000386
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000387
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000388
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000389
 である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｌｌ：
Figure 2023545730000390
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌｌにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり：
各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2023545730000391
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000392
 であり；
Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000393
 であり；
Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環であり；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒｙは、
Figure 2023545730000394
 または水素から選択され；
環Ｂｘは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和の、単環式もしくは二環式の炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂｘは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択され；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Figure 2023545730000395
 は、単結合または二重結合であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２であり；そして
ｗは、０、１、２、３または４である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2023545730000396
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000397
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2023545730000398
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2023545730000399
 である。
特定の実施形態において、Ｘ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
Figure 2023545730000400
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、
Figure 2023545730000401
 である。
特定の実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。
特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａｘは、ベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2023545730000402
 である。いくつかの実施形態において、環Ａｘは、
Figure 2023545730000403
 である。
特定の実施形態において、環Ａｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖でありここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｃ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の実施形態において、Ｌｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか、または２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｘはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、２個のＲｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。
特定の実施形態において、各Ｒｘは独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒｙは、
Figure 2023545730000404
 または水素から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、
Figure 2023545730000405
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは水素である。
特定の実施形態において、Ｒｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂｘは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂｘはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
特定の実施形態において、環Ｂｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｗは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｗはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｗはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｗはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｗは－ＳｉＲ３である。
特定の実施形態において、Ｒｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ｒｚは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、
Figure 2023545730000406
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000407
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000408
 は二重結合である。
特定の実施形態において、
Figure 2023545730000409
 は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｗは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、ｗは２である。いくつかの実施形態において、ｗは３である。いくつかの実施形態において、ｗは４である。
特定の実施形態において、ｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｘは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｘは０である。いくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。
特定の実施形態において、ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｙは、０、１または２である。
いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。
特定の実施形態において、ｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｌｌ－１：
Figure 2023545730000410
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｉｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌｌ－１において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ａがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が炭素原子であって、式Ｉ－ｌｌ－２：
Figure 2023545730000411
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｌｌの化合物を提供し、式Ｉ－ｌｌ－２において、ＳＴＡＴ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000412
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000413
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000414
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000415
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000416
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000417
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000418
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2023545730000419
 である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、表１のものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＰＮ１３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｍｍ：
Figure 2023545730000420
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍｍにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１９／１６５２２９に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｓｈａｎｍｕｇａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１９，ｄｏｉ： １０．１０７４／ｊｂｃ．ＡＣ１１９．０１０７９０（その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される）に記載される、Ｕｂｒ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｎｎ－１もしくはＩ－ｎｎ－２：
Figure 2023545730000421
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎｎ－１およびＩ－ｎｎ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがセレブロン結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｏｏ：
Figure 2023545730000422
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｏｏにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｘ、およびｎの各々は、ＵＳ ２０１９／２７６４７４に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３もしくはＩ－ｐｐ－４：
Figure 2023545730000423
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３およびＩ－ｐｐ－４において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｙ、Ａ１、およびＡ３の各々は、ＷＯ ２０１９／２３６４８３に記載および定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｑｑ：
Figure 2023545730000424
 の、ＬＢＭがヒトｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）である、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，１４６：２５１－９に記載されるようなＫＥＡＰ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｒｒ：
Figure 2023545730000425
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｒｒにおいて、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｓｓ－１もしくはＩ－ｓｓ－２：
Figure 2023545730000426
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｓｓ－１およびＩ－ｓｓ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、可変物Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８の各々は、ＷＯ ２０２０／０１８７８８に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｖｉａ ａ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｄｅｇｒａｄｅｒ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｂａｒｄｏｘｏｌｏｎｅ”，ＣｈｅｍＲｘｉｖ ２０２０に記載されるようなＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔｔ－１もしくはＩ－ｔｔ－２：
Figure 2023545730000427
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔｔ－１およびＩ－ｔｔ－２において、ＬおよびＳＴＡＴは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
リジン模倣物
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、上記および本明細書中に記載されるようなＬＢＭである。いくつかの実施形態において、ＤＩＭはリジン模倣物である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＳＴＡＴタンパク質ファミリー（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６）の１つまたはそれより多くのメンバーへの共有結合は、リジン模倣物の作用により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＳＴＡＴ３に結合すると、リジンを模倣するＤＩＭ部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＳＴＡＴ３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、
Figure 2023545730000428
 である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、
Figure 2023545730000429
 である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、
Figure 2023545730000430
 である。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、式Ｉ－ｕｕ－１：
Figure 2023545730000431
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式Ｉ－ｕｕ－１において、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、式Ｉ－ｕｕ－２：
Figure 2023545730000432
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式Ｉ－ｕｕ－２において、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、式Ｉ－ｕｕ－３：
Figure 2023545730000433
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式Ｉ－ｕｕ－３において、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物
Figure 2023545730000434
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｖｖ－１、Ｉ－ｖｖ－２、もしくはＩ－ｖｖ－３：
Figure 2023545730000435
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｖｖ－１、Ｉ－ｖｖ－２、およびＩ－ｖｖ－３において、ＬおよびＳＴＡＴは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
水素原子
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは水素原子である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＳＴＡＴタンパク質ファミリーの１つまたはそれより多くのメンバー（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６）への共有結合は、ＤＩＭが水素原子である提供される化合物を通して達成される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＳＴＡＴ３に結合すると、水素であるＤＩＭ部分がユビキチン化を引き起こし、これによって、ＳＴＡＴ３を、ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが水素原子であり、これによって、式Ｉ－ｗｗ：
Figure 2023545730000436
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｗｗにおいて、ＳＴＡＴおよびＬの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
リンカー（Ｌ）
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＳＴＡＴをＤＩＭに結合させる二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＳＴＡＴをＬＢＭに結合させる二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＳＴＡＴをリジン模倣物に結合させる二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～１０個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2023545730000437
 により置き換えられており、ここで各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり、そしてｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
ＳＴＡＴ結合部分（ＳＴＡＴ）
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、またはＳＴＡＴ６のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。
いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、ＳＴＡＴ３に結合することが可能なＳＴＡＴ結合部分である。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ａａａ：
Figure 2023545730000438
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ａａａにおいて、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸの１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられており、ここで：
ｘは、１、２、３、４、または５であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、１、２、または３であり；
Ｒｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２であり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
Figure 2023545730000439
 であり、
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｚ’は、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；そして
Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000440
 であり、式Ｉ－ａａａ－１：
Figure 2023545730000441
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000442
 であり、式Ｉ－ａａａ－２：
Figure 2023545730000443
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－２において、Ｒ２ｄ、ｍ、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000444
 で図示される構造は、例えば、構造
Figure 2023545730000445
 などを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000446
 であり、式Ｉ－ａａａ－３：
Figure 2023545730000447
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－３において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000448
 であり、式Ｉ－ａａａ－４：
Figure 2023545730000449
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－４において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000450
 であり、式Ｉ－ａａａ－５：
Figure 2023545730000451
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－５において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000452
 であり、式Ｉ－ａａａ－６：
Figure 2023545730000453
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－６において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000454
 であり、式Ｉ－ａａａ－７：
Figure 2023545730000455
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－７において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000456
 であり、式Ｉ－ａａａ－８：
Figure 2023545730000457
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－８において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000458
 であり、式Ｉ－ａａａ－９：
Figure 2023545730000459
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－９において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000460
 であり、式Ｉ－ａａａ－１０：
Figure 2023545730000461
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１０において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000462
 であり、式Ｉ－ａａａ－１１：
Figure 2023545730000463
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１１において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000464
 であり、式Ｉ－ａａａ－１２：
Figure 2023545730000465
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１２において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000466
 であり、式Ｉ－ａａａ－１３：
Figure 2023545730000467
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、Ｉ－ａａａ－１３において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000468
 であり、式Ｉ－ａａａ－１４：
Figure 2023545730000469
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１４において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるように
Figure 2023545730000470
 であり、式Ｉ－ａａａ－１５：
Figure 2023545730000471
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１５において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000472
 であり、式Ｉ－ａａａ－１６：
Figure 2023545730000473
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１６において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000474
 であり、式Ｉ－ａａａ－１７：
Figure 2023545730000475
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１７において、Ｌ、環Ｍ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｂｂｂ：
Figure 2023545730000476
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ｂｂｂにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2023545730000477
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらの２つのＲ基が結合している炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環または複素環式環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６およびＲＡの各々は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、
Figure 2023545730000478
Figure 2023545730000479
Figure 2023545730000480
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで：
環Ｂは、ベンゾ、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸの１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられており、ここで：
ｘは、１、２、３、４、または５であり；
Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、１、２、または３であり；
Ｒｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２であり；
Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
Figure 2023545730000481
 であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｚは、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；そして
Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｙが、
Figure 2023545730000482
 であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000483
 であり、式Ｉ－ｂｂｂ－１：
Figure 2023545730000484
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂ－１において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、Ｘ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｑ、Ｘ’、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｙが、
Figure 2023545730000485
 であり、Ｑが－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000486
 であり、式Ｉ－ｂｂｂ－２：
Figure 2023545730000487
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂ－２において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、Ｘ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｘ’が、
Figure 2023545730000488
 であり、Ｙが、
Figure 2023545730000489
 であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000490
 であり、式Ｉ－ｂｂｂ－３：
Figure 2023545730000491
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂ－３において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｘ’が、
Figure 2023545730000492
 であり、Ｙが、
Figure 2023545730000493
 であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000494
 であり、式Ｉ－ｂｂｂ－４：
Figure 2023545730000495
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂ－４において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、Ｘ２およびＸ３が、炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｘ’が、
Figure 2023545730000496
 であり、Ｙが、
Figure 2023545730000497
 であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000498
 であり、式Ｉ－ｂｂｂ－５：
Figure 2023545730000499
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｂｂｂの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂｂ－５において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｃｃｃ：
Figure 2023545730000500
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ｃｃｃにおいて、ＬおよびＤＩＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２であり；
各ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～７員の飽和または部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環、またはこれらの２個のＲ基が結合している炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、複素環式環を形成し；
Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
Figure 2023545730000501
 であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｚは、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｆは、６員アリール、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された縮合環であり；
Ｘは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここで：
ｘは、０、１、２、または３であり；
Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、０、１、２、または３であり；
環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；そして
Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000502
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１：
Figure 2023545730000503
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000504
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－２：
Figure 2023545730000505
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－２において、Ｒ２ｄ、ｍ、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2023545730000506
 で図示される構造は、例えば、構造
Figure 2023545730000507
 などを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000508
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－３：
Figure 2023545730000509
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－３において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000510
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－４：
Figure 2023545730000511
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－４において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000512
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－５：
Figure 2023545730000513
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－５において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000514
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－６：
Figure 2023545730000515
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－６において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000516
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－７：
Figure 2023545730000517
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ａａａの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－７において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000518
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－８：
Figure 2023545730000519
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－８において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000520
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－９：
Figure 2023545730000521
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－９において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000522
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１０：
Figure 2023545730000523
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１０において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000524
 であり、式Ｉ－ａａａ－１１：
Figure 2023545730000525
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ａａａ－１１において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000526
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１２：
Figure 2023545730000527
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１２において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000528
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１３：
Figure 2023545730000529
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１３において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000530
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１４：
Figure 2023545730000531
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１４において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000532
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１５：
Figure 2023545730000533
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１５において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000534
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１６：
Figure 2023545730000535
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１６において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが、示されるとおり
Figure 2023545730000536
 であり、式Ｉ－ｃｃｃ－１７：
Figure 2023545730000537
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｃｃｃの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃｃ－１７において、Ｌ、環Ｆ、環Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｄｄｄ：
Figure 2023545730000538
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ｄｄｄにおいて：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 2023545730000539
 から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環、またはこれらの２個のＲ基が結合している炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６およびＲＡの各々は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～７員の飽和または部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは：
Figure 2023545730000540
Figure 2023545730000541
Figure 2023545730000542
 から選択される二環式または三環式の環であり、ここで：
環Ｂは、ベンゾ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－によって置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｒｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２であり；
Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
Figure 2023545730000543
 であり；
Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環であり；
Ｒｚは、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；
環Ｆは、６員アリール、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された縮合環であり；
Ｘは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここで：
ｘは、０、１、２、または３であり；
Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
ｙは、０、１、２、または３であり；
環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；そして
Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000544
 であり、式Ｉ－ｄｄｄ－１：
Figure 2023545730000545
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｄｄｄの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄｄ－１において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、Ｘ１、環Ａ、環Ｆ、環Ｍ、環Ｚ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｘ’が、
Figure 2023545730000546
 であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、環Ｆが６員アリールであり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000547
 であり、式Ｉ－ｄｄｄ－２：
Figure 2023545730000548
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｄｄｄの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄｄ－２において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、Ｘ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ２およびＸ３が炭素原子であり、Ｒ１が水素であり、Ｘ’が、
Figure 2023545730000549
 であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、環Ｆが６員アリールであり、Ｑが－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＲｙが、
Figure 2023545730000550
 であり、式Ｉ－ｄｄｄ－３：
Figure 2023545730000551
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｄｄｄの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄｄ－３において、Ｒ２、ｍ、Ｌ、Ｌ１、Ｘ１、環Ａ、環Ｍ、環Ｚ、Ｒｘ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ＲＡは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環からなる群より選択される必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環もしくは複素環式環である。いくつかの実施形態において、ＲＡは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、ＲＡは－ＣＨ２ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、ＲＡは－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、ＲＡは－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環、またはこれらの２個のＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環、またはこれらの２個のＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－によって置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、二価の、飽和または部分不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－によって置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023545730000552
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023545730000553
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
限定されないが、Ｌの、ＳＴＡＴおよびＬＢＭへの結合点は、例えば、Ｌが
Figure 2023545730000554
 である場合、
Figure 2023545730000555
 のいずれかであり得る。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換されたフェニレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
Figure 2023545730000556
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｑは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｑは－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｑは－ＯＣＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｑは－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｑは－ＣＦＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｑは－Ｃ（Ｓ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2023545730000557
 である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｙは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。いくつかの実施形態において、ｙは３である。
いくつかの実施形態において、ｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2023545730000558
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸ’の１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸ’の１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2023545730000559
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、
Figure 2023545730000560
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘ’は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｘは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態において、ｘは０である。いくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。いくつかの実施形態において、ｘは５である。
いくつかの実施形態において、ｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ＲｘはＲｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、ＲｘはＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023545730000561
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
Figure 2023545730000562
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは水素である。いくつかの実施形態において、ＲｙはＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは、
Figure 2023545730000563
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒｙ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｙ１はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－ＣＨ２ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙ１は－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｙ２はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｙ２は－ＣＨ２ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙ２は－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023545730000564
 である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
Figure 2023545730000565
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒｙ１およびＲｙ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｍは、必要に応じて置換されたフェニレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍは、必要に応じて置換されたナフチレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された５員～１０員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍは、必要に応じて置換された５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2023545730000566
 である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
Figure 2023545730000567
 である。
いくつかの実施形態において、環Ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環である。
いくつかの実施形態において、環Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｚはナフチルである。いくつかの実施形態において、環Ｚは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｚは、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｚはシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、環Ｚは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒｚは、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚは水素である。いくつかの実施形態において、ＲｚはＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒｚはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｚはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒｚは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｚは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｚは０である。いくつかの実施形態において、ｚは１である。いくつかの実施形態において、ｚは２である。いくつかの実施形態において、ｚは３である。いくつかの実施形態において、ｚは４である。
いくつかの実施形態において、ｚは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｆは、６員アリール、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｆは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｆは６員アリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000568
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000569
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000570
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000571
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000572
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000573
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000574
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000575
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000576
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000577
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000578
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、
Figure 2023545730000579
 である。いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いずれの特定の理論にも限定されないが、式Ｉの化合物のプロドラッグは、本発明に含まれる。化合物が製剤化および／または投与に適した形態に誘導体化され、次いでインビボで薬物として放出される、プロドラッグアプローチが、化合物の物理化学的特性を一時的に（例えば、生体可逆的に）変更するために首尾よく使用されていることは、十分に樹立されている（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，（１９８５）；Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，”Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｃｈａｐｔｅｒ ８，（１９９２）；Ｋ．Ｍ．Ｈｉｌｌｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５，８３ （１９９５）を参照のこと）。
当業者は、上に記載されたジフルオロホスホネート部分が、インビボでケトンホスホネート部分に転換し得ること、例えば、
Figure 2023545730000580
 を理解する。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
Figure 2023545730000581
Figure 2023545730000582
Figure 2023545730000583
Figure 2023545730000584
Figure 2023545730000585
Figure 2023545730000586
Figure 2023545730000587
Figure 2023545730000588
Figure 2023545730000589
Figure 2023545730000590
Figure 2023545730000591
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に図示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表１に記載される化合物を、ジアンモニウム塩として提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
下記のスキームにおいて、遊離アミンのＤＩＭ部分を有する、最終分解剤が形成される場合、示されないが、この遊離アミンの反応性が、適切なアミノ保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去されて、最終分解剤生成物が形成され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000592
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000593
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000594
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000595
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000596
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000597
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000598
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000599
 は、それぞれ、ＳＴＡＴとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000600
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000601
 は、ＳＴＡＴとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000602
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000603
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム７に従って調製される：
スキーム７：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000604
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９のアミンＡ－１０による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000605
 は、ＤＩＭとＡ－１０の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム８に従って調製される：
スキーム８：本発明の化合物の合成
Figure 2023545730000606
上記スキーム８に図示されるように、アルデヒドＡ－１２のアミンＡ－１１による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023545730000607
 は、ＳＴＡＴとＡ－１１の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の分解剤であることを意味する。
特定の実施形態において、提供される化合物は、プロドラッグとして投与される。
用語「プロドラッグ」とは、インビボでより活性にされる化合物をいう。提供される化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書中に記載される、提供される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けてこの化合物を提供する、この化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で、化学的または生化学的方法によって、この化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と一緒に経費パッチレザバに入れられると、ゆっくりと化合物に転換し得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、化合物、すなわち親薬物よりも投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得、一方で親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも改善された、薬学的組成物中での溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解による切断または酸化的活性化に依存するものなどの、広範な種々のプロドラッグ誘導体が、当該分野において公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、ホスホン酸エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝により加水分解されて、活性な実体であるホスホン酸またはその共役塩基になる、化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。用語「治療的に受容可能なプロドラッグ」とは、過度な毒性、刺激およびアレルギー応答なしに患者の組織と接触しての使用に適切であり、合理的な利益／危険比に見合い、そしてそれらの意図される使用のために有効である、プロドラッグまたは双性イオンをいう。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、ＳＴＡＴタンパク質活性の分解および／または阻害のために有用である。
本明細書中に記載される化合物および組成物により分解および／または阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用である、ＳＴＡＴタンパク質の例としては、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのタンパク質のものであり、そのメンバーとしては、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体が挙げられる。Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ： Ｒｏｌｅ ｏｆ ＳＴＡＴ３ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｕｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，７，４１－５１．，Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，”ＳＴＡＴｓ： Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ” Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２，３，６５１－６６２、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の、活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＳＴＡＴタンパク質に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前にこの阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＳＴＡＴ複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が既知の放射性リガンドと結合したＳＴＡＴタンパク質と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＳＴＡＴ阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、Ｓｃｈｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３” Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００４，３３３（１）：１１４；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，”Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ５ｂ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ” Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，３７５（２）：２４９に記載および開示されるものが挙げられる。本発明において、ＳＴＡＴタンパク質またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
ＳＴＡＴファミリーのタンパク質は、サイトカインおよび増殖因子への応答（細胞の増殖および分化の促進、ならびに炎症および免疫の応答が挙げられる）の媒介において重要な役割を有する、細胞質転写因子である（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，２：８６－９０；Ｄａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２：７４０－７４９）。ＳＴＡＴタンパク質は古典的に、チロシン（Ｔｙｒ）キナーゼ、例えばＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）およびＳｒｃファミリーキナーゼによって、それらの同族受容体へのサイトカインおよび増殖因子の結合に応答して、活性化される（Ｄａｒｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６４：１４１５）。Ｔｙｒリン酸化（ｐＴｙｒ）は、２つの活性化ＳＴＡＴ：ＳＴＡＴ単量体間の二量化を、相反ｐＴｙｒ－Ｓｒｃ相同性ＳＨ２ドメイン相互作用を介して促進する。活性なＳＴＡＴ：ＳＴＡＴ二量体は、核に転座して、標的遺伝子のプロモーターの特異的なＤＮＡ応答性エレメントに結合することにより、遺伝子転写を誘導し、遺伝子発現を調節する。対照的に、異常に活性なＳＴＡＴ３（ＳＴＡＴファミリーメンバーの１つ）は、多くのヒト腫瘍に関与しており、そして薬物発見のための魅力的な標的を代表する。持続的に活性化したＳＴＡＴ３、およびある程度はＳＴＡＴ５は、腫瘍細胞の増殖、生存および浸潤を増大させ、一方で、抗腫瘍免疫を抑制する。ＳＴＡＴ３の持続的な活性化はまた、腫瘍促進炎症を媒介する。ＳＴＡＴ３のこの異常な活性化は、神経膠腫、乳房、前立腺、卵巣、および他の多くの人のがんにおいて起こり、これによって、悪性の進行を促進する（Ｙｕ ＆ Ｊｏｖｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，４：９７－１０５）。ＪＡＫ、Ｓｒｃ、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＳＴＡＴ３上流レギュレーターである（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８：２５５３；Ｓａｒｔｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７，５７：９７８；Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１，２０：２４９９）。構成的に活性なＳＴＡＴ３が腫瘍形成を媒介する機構は、遺伝子発現の調節不全を含み、これは、腫瘍細胞の制御されない成長および生存、増強された腫瘍血管新生、ならびに腫瘍免疫監視機構の転移および抑制をもたらす（Ｙｕ ＆ Ｊｏｖｅ ２００４；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ＆ Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：２４６８－２４７３；Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：２４７４－２４８８；Ｔｕｒｋｓｏｎ ＆ Ｊｏｖｅ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：６６１３－６６２６；Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００４，８：４０９－４２２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００４，１０：４８－５４）。
ＳＴＡＴ３タンパク質の主要なドメインとしては、Ｎ末端の四量化およびロイシンジッパー、ＤＮＡ結合ドメイン、ならびにカルボキシ末端のＳＨ２転写活性化ドメインが挙げられる。このＳＨ２領域は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化受容体への結合、ならびにＤＮＡ結合および遺伝子発現のために必要な二量化を担う（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６４：９５）。ＳＴＡＴ３は、Ｙ－７０５でのリン酸化により活性化され、これは、二量体形成、核転座、ＳＴＡＴ３特異的ＤＮＡ結合エレメントの認識、および標的遺伝子転写の活性化をもたらす（Ｄａｒｎｅｌｌ １９９４；Ｚｈｏｎｇ １９９４）。
ＳＴＡＴ３の構成的活性化は、乳癌細胞株において頻繁に検出されるが、正常な乳房上皮細胞においては検出されない（Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｇｒｏｗｔｈ．Ｄｉｆｆｅｒ．１９９７，８：１２６７；Ｂｏｗｍａｎ ２０００）。乳房腫瘍のうちのおよそ６０パーセントが、持続的に活性化したＳＴＡＴ３を含むことが報告されている（Ｄｅｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００４，１０１：１０６０２）。ＳＴＡＴ３は、プロトオンコジーンに分類されている。なぜなら、活性化ＳＴＡＴ３は、培養細胞におけるオンコジーン形質転換、およびヌードマウスにおける腫瘍形成を媒介し得るからである（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９９，９８：２９５）。ＳＴＡＴ３は、細胞増殖を刺激し、血管新生を促進し、そして従来の治療により誘導されるアポトーシスへの抵抗を与えることによって、発がんに関与し得る（Ｃａｔｌｅｔｔ－Ｆａｌｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９９，１１：１；Ｃａｔｌｅｔｔ－Ｆａｌｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１０：１０５；Ａｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９：３１６；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３，２２：１５１７）。ＳＴＡＴ３が発がんを促進する可能な下流標的としては、抗アポトーシス因子（Ｂｃｌ－２、サバイビン、Ｍｃｌ－１、およびＢｃｌ－ＸＬ）、細胞周期レギュレーター（サイクリンＤ１、ＭＥＫ５、およびｃ－ｍｙｃ）、ならびに腫瘍血管新生の誘発因子（ＶＥＧＦ）の上方調節が挙げられる（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９９，９８：２９５；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３，２２：１５１７；Ｒｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：７６１１；Ｐｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，２９：３９４５；Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：２０００；Ｋｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９９，１８９：６３；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４，２３：８３０１）。活性化ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、がんの悪性進行に直接寄与する。ＳＴＡＴ３オンコジーン機能は、サバイビン、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－２、およびＢｃｌ－ＸＬなどの生存促進タンパク質を介して作用し、そしてアポトーシスの予防をもたらす（Ｒｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：７６１１；Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００３，１０１：１５３５；Ｅｐｌｉｎｇ－Ｂｕｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００１，１０７：３５１；Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １９９９，１３：７３５）。ＳＴＡＴ３シグナル伝達の遮断は、がん細胞の成長を阻害し、このことは、ＳＴＡＴ３が腫瘍細胞の生存または成長のために必須であることを示す（Ａｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９：３１６；Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００３，１０１：１５３５；Ｅｐｌｉｎｇ－Ｂｕｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００１，１０７：３５１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１，２０：７９２５；Ｍｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２，６２：６６５９；Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０：１２２５；Ｒａｈａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２，２１：８４０４）。
最近の証拠はまた、ミトコンドリア機能、およびＳＴＡＴ３と悪性表現型を促進する他のタンパク質（例えばＮＦ－κＢ）とのクロストークを調節する際の、ＳＴＡＴ３の役割を明らかにしている。多くのヒト腫瘍は、異常に活性なＳＴＡＴ３シグナル伝達を隠しており、そして実験モデルにおける研究は、構成的に活性なＳＴＡＴ３を隠す腫瘍細胞および腫瘍が、ＳＴＡＴ３シグナル伝達モジュレーターに応答することを示している（Ｇｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９，３２４：１７１３；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９，９：７９８；Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖ ＆ Ｋａｒｉｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２０１０，２１：１１）。
代表的なＳＴＡＴ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｒｌａｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，６（７）：１９０９；Ｓｇｒｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１８，１９：１５９１，Ｂｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｉｎｆ．２０１５，３４：６８９；Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１５，７１：３８；Ｌａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，１８：１；Ｃｈｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．２０１５，３５７：３９３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１２５：５３８；Ｙｅｓｙｌｅｖｓｋｙｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０１６，５６：１５８８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６：５１７２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，２４：２５４９；Ｄａｋａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２３：１３４８；Ｊｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，２４：６１７４；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５：２９９５；ａｎｄ Ｙｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０：２７１８；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１：８５に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＳＴＡＴタンパク質のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＳＴＡＴタンパク質のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴ１により媒介される、ＳＴＡＴ２により媒介される、ＳＴＡＴ３により媒介される、ＳＴＡＴ４により媒介される、ＳＴＡＴ５Ａにより媒介される、ＳＴＡＴ５Ｂにより媒介される、またはＳＴＡＴ６により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＳＴＡＴ１により媒介される」、「ＳＴＡＴ２により媒介される」、「ＳＴＡＴ３により媒介される」、「ＳＴＡＴ４により媒介される」、「ＳＴＡＴ５Ａにより媒介される」、「ＳＴＡＴ５Ｂにより媒介される」、および／、またはＳＴＡＴ６により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法に従って処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｔｕｒｋｓｏｎ ＆ Ｊｏｖｅ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：６６１３－６６２６を参照のこと）、糖尿病（例えば、Ｇｕｒｚｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ ２０１６，２８３：３００２を参照のこと）、心臓血管疾患（例えば、Ｇｒｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，４３：２００５を参照のこと）、ウイルス性疾患（例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１２，５７（２）：４３０を参照のこと）、ループス（例えば、Ｇｏｒｏｐｅｖｓｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｖ．Ａｌｌｅｇ．＆ Ｉｍｍｕｎ．２０１７，５２（２）：１６４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｗａｌｋｅｒ ＆ Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔ．２００５，３２（９）：１６５０を参照のこと）などの自己免疫疾患、自己炎症症候群（例えば、Ｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊａｋ－Ｓｔａｔ ２０１３，２（１）：ｅ２３８２０を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｏｒｔｉｚ－Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏ．，Ｔｈｒｏｍｂｏ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏ．２００９，２９：５２５を参照のこと）、乾癬（例えば、Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍ．２０１３，２２（５）：３２３を参照のこと）、アレルギー性障害（例えば、Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．２０１９，１９（１１５）：４６を参照のこと）、炎症性腸疾患（例えば、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００８，１４（３３）：５１１０を参照のこと）、炎症（例えば、Ｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏ．，Ｔｈｒｏｍｂｏ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏ．２０１１，３１：９８０を参照のこと）、急性および慢性の痛風および痛風性関節炎、神経学的障害（例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００５，４８（２）：１６６を参照のこと）、代謝症候群、ＡＩＤＳおよびＨＩＶなどの免疫不全障害（例えば、Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３，３６８：１６１を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｊａｔｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｃａｎ．２０１１，１（１０）：９７９を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（例えば、Ｈｏｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２３（７）：１０５５を参照のこと）、感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、１つまたはそれより多くのＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するための量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、液体腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得るＳＴＡＴ３の異常な活性化は、ヒトのがんである。いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得るヒトのがんは、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、および卵巣がんから選択される。いくつかの実施形態において、異常なＳＴＡＴ３の活性化はまた、種々の白血病およびリンパ腫などの広範な血液学的悪性疾患の進行と関連付けられており、そしてＳＴＡＴ３は頻繁に、患者の骨髄由来の、多発性骨髄腫細胞株と腫瘍細胞株との両方で、活性化される。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、卵巣がん、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、膵臓がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、肝臓がん、胆管がん、腎臓がん、結腸がん、食道がん、胃がん、消化管間質腫瘍、ならびに血液学的悪性疾患（リンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性新生物および骨髄異形成症候群を含む）から選択されるがんを処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ関連疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頚部がん、甲状腺がん、グリア芽細胞腫、カポージ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液学的がん（例えば、リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫などの白血病）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚がんにより特徴付けられるものを含むがんである。ＣＴＣＬの例としては、セザリー症候群および菌状息肉が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、トリプルネガティブ乳がんを処置することを必要とする患者において、トリプルネガティブ乳がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）を処置することを必要とする患者において、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、肺がんを処置することを必要とする患者において、肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、結腸直腸がんを処置することを必要とする患者において、結腸直腸がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、末梢Ｔ細胞リンパ腫を処置することを必要とする患者において、末梢Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、膵臓がんを処置することを必要とする患者において、膵臓がんを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性硬化症、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、移植片対宿主病（急性および慢性）、ならびに他の組織線維症疾患（ｔｉｓｓｕｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＧＬ白血病（Ｔ細胞およびＮＫ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ、ＡＬＣＬを含めた全てのサブタイプ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ならびに骨髄線維症から選択される血液学的悪性疾患を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組織線維症または慢性組織疾患（肝臓および腎臓の線維症が挙げられる）を処置することを必要とする患者において、組織線維症または慢性組織疾患（肝臓および腎臓の線維症が挙げられる）を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、特発性間質性肺炎（単数または複数）（ＩＩＰｓ）（任意の型の肺線維症、リウマチ性疾患（ＳＳｃが挙げられる）に関連する間質性肺疾患またはＩＰＦ自体のいずれかが挙げられる）を処置することを必要とする患者において、特発性間質性肺炎（単数または複数）（ＩＩＰｓ）（任意の型の肺線維症、リウマチ性疾患（ＳＳｃが挙げられる）に関連する間質性肺疾患またはＩＰＦ自体のいずれかが挙げられる）を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、および変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くの追加の治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物と追加の治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供される化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物と一緒に投与することができるか、または提供される化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
ＳＴＡＴタンパク質、あるいはＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、もしくはＳＴＡＴ６のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、ＲＯＲγのアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
いくつかの実施形態において、ＳＴＡＴ３の阻害／分解は、ＣＤＮに誘導されるＳＴＩＮＧシグナル伝達および抗腫瘍免疫を有意に増強し得る（Ｐｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｌｅｔｔ．２０１９，４５０：１１０）。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われた。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販のものか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができた。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行った。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行った。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 2023545730000608
酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用する。
塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用する。
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。使用した移動相は、（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルであった。使用した塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルであった。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体：
（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］アゾシン－３－カルボン酸（中間体Ａ）
Figure 2023545730000609
（３Ｓ，６Ｓ，１０ａＳ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］アゾシン－３－カルボン酸を、Ｓｕｎ，Ｈａｉｙｉｎｇ；Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ－Ｃｏｌｅｓｋａ，Ｚａｎｅｔａ；Ｌｕ，Ｊｉａｎｆｅｎｇ；Ｍｅａｇｈｅｒ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｌ．；Ｙａｎｇ，Ｃｈａｏ－Ｙｉｅ；Ｑｉｕ，Ｓｕ；Ｔｏｍｉｔａ，Ｙｏｒｋ；Ｕｅｄａ，Ｙｕｍｉ；Ｊｉａｎｇ，Ｓｈｅｎｇ；Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，Ｋｒｚｙｓｚｔｏｆ；Ｒｏｌｌｅｒ，Ｐｅｔｅｒ Ｐ．；Ｓｔｕｃｋｅｙ，Ｊｅａｎｎｅ Ａ．；Ｗａｎｇ，Ｓｈａｏｍｅｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌｕｍｅ：１２９，Ｉｓｓｕｅ：４９，Ｐａｇｅｓ：１５２７９－１５２９４およびＷＯ ２００７／１３０６２６に記載されるように合成した。これらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸（中間体Ｂ）および５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル（中間体ＡＲ）
Figure 2023545730000610
工程１ － ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２カルボン酸（２０．００ｇ、８３．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７２５４－１９－５）のＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，２，２－トリクロロエタンイミド酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５．５１ｇ、２０８．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。上記混合物に、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（２．３６ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、この反応を飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２．８ｇ、収率９２％）を薄黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s,1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 1.57(s, 9H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- =293.9, 295.9。
工程２ － ５－（（ジエトキシホスホリル）カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．００ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ．ＣＨＣｌ３（３．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．９６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．８４ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）を室温で順番に添加した。この反応系を減圧下で脱気してＣＯでパージすることを数回行い、そしてＣＯバルーン（約１ａｔｍ）下で２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ホスホン酸ジエチル（９．３２ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そして得られた混合物を９０℃でＣＯ雰囲気下で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその粗生成物を、逆相フラッシュにより、以下の条件（カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：５％～５％、８分間；４０％～７０％、３０分間；９５％、５分間；検出器：２５４ｎｍ；Ｒｔ：３５分）を用いて精製して、表題化合物（１８ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s,1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.57(m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.29 (t, J= 7.0 Hz, 6H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+= 382.1。
工程３ － ５－（（ジエトキシホスホリル）カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸
５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．００ｇ、１４４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００ｍＬ）を室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（４６ｇ、収率９８％）を薄褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s,1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H),7.61-7.55 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 4H),1.29 (t, J = 7.0 Hz, 6H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ =326.1。
工程４ － ５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル（中間体ＡＲ）
５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１００．００ｇ、３０７．４５ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（８４．８９ｇ、４６１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５０Ｌ）中の撹拌溶液に、ＤＣＣ（９５．１５ｇ、４６１．１７ｍｍｏｌ）を室温で空気雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。完了したら、得られた混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧下で、３００ｍＬのＤＣＭまで濃縮し、そしてこの混合物をヘキサン（１Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、そしてヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１５０ｇ、微量のＤＣＵを含む）を薄黄色固体として得た。
工程５ － ２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸
５－［（ジエトキシホスホリル）カルボニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル（６５．００ｇ、１３２．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（７９．４２ｇ、３９６．９０ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温でアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を乾燥ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）に溶解させ、次いでｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）を、暗褐色の溶液が薄黄色に変化し、沈殿物が生成するまで、この溶液に滴下した。この懸濁物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＡＣＮ／水（１０／１、５０ｍＬ、３回）で洗浄し、そして集めた。集めた固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍｌ）で磨砕して、表題化合物（４５ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI, m/z): (M + 1)+ 434.0。
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（中間体Ｈ）
Figure 2023545730000611
工程１ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸メチル
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸メチル（４．４４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＦ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．９５ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．５３ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして得られた混合物をＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＣＨ３ＣＮ（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、２５％～４０％の勾配を１５分間；検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（４．５５ｇ、収率９１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H),3.97-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 14.3,10.7 Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 3H), 1.90 -1.72(m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+= 384.1。
工程２ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸メチル（４．５ｇ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（５．２９ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、そして得られた混合物を１６時間撹拌した。この混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６まで酸性にした。沈殿した固体を濾過により集め、そして水（２×１０．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これを減圧中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。(300 MHz, CDCl3) δ 5.87 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.54 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29-4.25(m, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 3H), 3.35 (t, J = 12.5 Hz,1H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.01-1.98 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H),1.45 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]+ = 370.2。
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（中間体ＡＦ）
Figure 2023545730000612
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸を、ＷＯ２０１１０５００６８ Ａ２ ２０１１－０４－２８に記載されるように合成した。
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（中間体ＡＷ）
Figure 2023545730000613
工程１ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３，８－ジカルボン酸３，８－ジメチル
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸メチル（１０．００ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ、中間体ＡＦ）およびＴＥＡ（５．９３ｇ、５８．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、メチル=メチリウミル=ジカーボネート（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｙｌｉｕｍｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（５．８５ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでこの反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.60-5.56 (m, 1H),4.59-4.54 (m, , 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H),4.08-3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.37 (m, 2H), 3.31-3.24 (m,1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.89-1.78 (m,2H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =400.2。
工程２ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３，８－ジカルボン酸３，８－ジメチル（１３．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３．９０ｇ、１６２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｗｅｌｆｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－１、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配２０％～５０％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３８％のＢで集めた）により精製し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．３ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.95-5.55 (m, 1H), 4.70-4.64(m,1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),3.63-3.30 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 2H), 2.07-1.66 (m, 3H),1.42 (s, 9H)。
５－（（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（中間体ＡＸ）
Figure 2023545730000614
工程１ －５－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボニルクロリド
５－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７３１２－１０－９）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４４．４３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ、２５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｇ、収率７８％）を得た。
工程２ － ５－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸ベンジル
５－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボニルクロリド（８０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８０．７１ｍＬ、５８０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、フェニルメタノール（４７．０９ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）（３００ｍＬ）で０℃でクエンチし、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｇ、収率７９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.41 (m, 1H),8.22-8.15 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H),7.45-7.37 (m, 3H), 5.44-5.33 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =347.5, 349.5。
工程３ － ５－ヨード－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸ベンジル
磁気撹拌棒を備え付けた４００ｍＬの密封瓶をアルゴンで満たし、その後、５－ブロモ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸ベンジル（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４８．４８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８．５９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（２ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１５０ｍＬ）を添加した。この反応系にアルゴンをさらに３回充填し、次いでこの混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応系を室温まで冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留した粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（９ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.51 (m, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.91-7.82(m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 5.29-5.21 (m,2H)。GC/MS (ESI, m/z): [(M)]+ = 394.0。
工程４ － ５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸ベンジル
ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル（１３．４８ｇ、５０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、カルシウム（１０．０１ｇ、８９．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃でＮ２雰囲気下で４時間撹拌した。次いで、未反応のカルシウムをＮ２雰囲気下での濾過により除去し、そしてその濾液をＣｕＣｌ（５．０５ｇ、５０．９９ｍｍｏｌ）および５－ヨード－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸ベンジル（１０．００ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）で室温で処理した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）（５００ｍＬ）で室温でクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８×３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０？ｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～９５％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を９５％のＢで集めた）により精製し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21-8.14 (m, 2H),7.99-7.92 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.46-7.35(m, 3H), 5.45-5.39 (m, 2H), 4.30-4.11 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 6H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 455.2。
工程５ － ５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸
５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸ベンジル（９．００ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７１６．６２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応系を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。次いで、この混合物をＨ２バルーン（約１ａｔｍ）下で２５℃で１６時間水素化した。この反応の完了後、Ｐｄ／Ｃをセライトで濾別し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。対応する濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～５５％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４８％のＢで集めた）により精製し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（５．５ｇ、収率７６％）を白色固体として（１００ｍｇ、４９％）、白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 3H),7.64-7.52 (m, 1H), 4.22-4.01 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 6H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 365.3。
ジフルオロ[２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシカルボニル）－１－ベンゾチオフェン－５－イル］メチルホスホン酸（中間体ＢＡ）
Figure 2023545730000615
工程１ － ５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル
５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、中間体ＡＸ）およびペンタフルオロフェノール（０．５６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＣＣ（０．８５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた混合物をヘキサン（５００ｍＬ）に懸濁させた。沈殿した固体を濾過により集め、そしてヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（９００ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35-8.28(m, 1H), 8.26-8.20(m,1H), 8.15-8.09(m, 1H), 7.78-7.64 (m, 1H), 4.21-3.99 (m, 4H), 1.35-1.21 (m, 6H)。LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 531.5。
工程２ － 白色固体としてのジフルオロ［２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシカルボニル）－１－ベンゾチオフェン－５－イル］メチルホスホン酸
５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（１６９７ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５％～７５％のＢを３０分間；流量：９０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６５％のＢで集めた）により精製し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61-8.55 (m, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.88-7.81 (m,1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 475.5。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド（中間体ＥＢ）
Figure 2023545730000616
工程１ － Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、中間体ＥＬ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．７９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １９８４７４－９０－７）のＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～８０％のＢを２５分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を７５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38-8.33 (m, 1H),7.11-6.81 (m, 6H), 6.80-6.69 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H),4.85-4.80 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.45 (s, 3H),3.06-2.71 (m, 6H), 2.67-2.43 (m, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.79-1.53 (m, 4H),1.42 (s, 9H), 1.29-1.01 (m, 3H), 0.96-0.68 (m, 1H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 668.3。
工程２ － ３－［５－（３－［１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル］プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を室温で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 7.14-6.89 (m, 4H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.74-4.64 (m,1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-2.54 (m,9H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.81-1.39 (m, 5H), 1.35-0.97 (m, 3H), 0.91-0.69 (m, 1H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 568.7。
工程３ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－（３－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル｝プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（３６６．９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７３６．４２ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０３．０２ｍｇ、５．９６０ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～７０％のＢを２５分間；流量：９０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（１ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.53-9.28 (m, 1H),7.89-7.75 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.96-6.64 (m, 6H),6.31-6.15 (m, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 5.39-5.18 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 1H),4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.05-2.39 (m, 8H), 2.30-2.21 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.71-1.62 (m,3H), 1.42 (s, 9H), 1.29-0.96 (m, 3H), 0.99-0.79 (m, 1H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 796.6。
工程４ － （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド塩酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１ｍｍｏｌ、）のジオキサン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（気体）を室温で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.26-7.14 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 4H), 5.37-5.30 (m, 1H),5.14-5.04 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 3H),3.11-2.89 (m, 4H), 2.88-2.36 (m, 7H), 2.22-1.94 (m, 3H), 1.76-1.05 (m, 8H),0.85-0.64 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =696.2。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド（中間体ＥＣ）
Figure 2023545730000617
工程１ － Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロアセトアルデヒド（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、中間体ＥＭ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．７２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １９８４７４－９０－７）のＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィー：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～８５％のＢを２５分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を７３％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36-8.33 (m, 1H),7.11-6.81 (m, 6H), 6.80-6.69 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H),4.88-4.81 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 3H),3.06-2.71 (m, 6H), 2.67-2.43 (m, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.79-1.53 (m, 4H),1.42 (s, 9H), 1.29-1.01 (m, 3H), 0.96-0.68 (m, 1H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 668.3。
工程２ － ３－［４－（３－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル｝プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．００ｍＬ、１１８．０４ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ、１７５．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（気体）を室温で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 7.14-6.89 (m, 4H), 5.40-5.28 (m, 1H),4.74-4.64 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 3H),3.20-2.54 (m, 9H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.81-1.39 (m, 5H), 1.35-0.97 (m, 3H),0.91-0.69 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =568.7。
工程３ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（３－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル｝プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（３６６．８９ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７３６．４２ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０３．０２ｍｇ、５．９５９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３００ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～７０％のＢを２５分間；流量：９０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（１ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.53-9.28 (m, 1H),7.88-7.81 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.96-6.64 (m, 6H), 6.28-6.23 (m, 1H),5.61-5.56 (m, 1H), 5.39-5.18 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H),4.21-4.18 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 3H),3.05-2.39 (m, 8H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.42 (s, 9H),1.29-0.96 (m, 3H), 0.99-0.79 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+=796.6。
工程４ － （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド塩酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（気体）を室温で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.26-7.14 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 4H), 5.37-5.33 (m, 1H), 5.14-5.04 (m,1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 3H),3.11-2.89 (m, 4H), 2.88-2.36 (m, 7H), 2.22-1.94 (m, 3H), 1.76-1.05 (m, 8H),0.85-0.64 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =696.2。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］ペンタンジアミド（中間体ＥＤ）
Figure 2023545730000618
工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－｛３－メチル－２－オキソ－４－［５－（ピペリジン－４－イル）ペンチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、中間体ＥＯ）および（Ｓ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（１．５５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０９１８３－７１－３）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で順番に添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｗｅｌｆｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－１、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配１５％～４５％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を３８％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２．２６ｇ、収率６５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (s, 1H),6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.5, 5.3Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),3.12-2.86 (m, 4H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H),1.85-1.58 (m, 9H), 1.54-1.39 (m, 12H), 1.36-1.22 (m, 3H), 1.17-0.99 (m, 6H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 638.4。
工程２ － ３－［４－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝ブチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）での磨砕により精製し、そして沈殿した固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物（２．４８ｇ）を黄色半固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =538.4。
工程３ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝ブチル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩（２．４８ｇ、３．９０１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（１．０６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３７２６－８５－７）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｗｅｌｆｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－１、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配２５％～５５％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５４％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２．６ｇ、８７．０１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01-8.75 (m, 1H), 7.19(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 6.89 (dt, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.76-6.60 (m, 2H), 5.89-5.68 (m, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H),4.82-4.79 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H),3.68 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.84-2.69 (m, 2H),2.64-2.53 (m, 1H), 2.43-2.16 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.89-1.57 (m, 10H),1.52-1.42 (m, 12H), 1.38-0.91 (m, 9H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =766.4。
工程４ － （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］ペンタンジアミド=トリフルオロ酢酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）での磨砕により精製し、そして沈殿した固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物（２ｇ）を黄色半固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =666.4。
３－［５－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＥ）
Figure 2023545730000619
工程１ － ４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ、中間体ＥＰ）のＤＭＳＯ（３０．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．７０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、中間体ＢＩ）、ＣｕＩ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で順番に添加した。得られた混合物を８０℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、過剰なＴＥＡを除去した。次いで、その残渣にＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（８×５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.44 (s,3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 3H), 2.47 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 3H), 1.48(s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =495.3。
工程２ － ３－｛３－メチル－２－オキソ－５－［４－（ピペリジン－４－イル）ブタ－１－イン－１－イル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩
４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を室温で空気雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で空気雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率９４％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H),8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.38 (dd, J=12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m,2H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.47 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H),1.92-1.83 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.54 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.40-1.27(m, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 395.3。
工程３ － Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［４－（ピペリジン－４－イル）ブタ－１－イン－１－イル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸（１．６９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １９８４７４－９０－７）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．３６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を室温で空気雰囲気下で順番に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～６５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率７３％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57-8.51 (m, 1H),7.17-7.09 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 2H), 6.74 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.57-5.43 (m, 1H), 5.22 (dd, J= 12.7, 5.4 Hz, 1H),4.86-4.82 (m, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 16.1Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H),2.68-2.50 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.79 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.16-1.05 (m,1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 678.2。
工程４ － ３－［５－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩
Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を室温で空気雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で空気雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（２×６０ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率９０％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s,1H), 8.16 (d, J = 22.8 Hz, 4H), 7.51-7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H),7.11-7.07 (m, 2H), 5.38 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.69-4.43 (m, 2H),4.39-4.35(m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 4H),2.75-2.59 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H),1.68-1.56 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.04-0.94 (m, 1H)。LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 578.5。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド（中間体ＥＦ）
Figure 2023545730000620
工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩（２．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、中間体ＥＥ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（１．０１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３７２６－８５－７）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温で空気雰囲気下で順番に添加した。得られた混合物を室温で空気雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～６５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５１％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（１．８３ｇ、収率６７％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.29-9.19 (m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 5.35-5.20 (m, 1H),5.10-5.03 (m, 2H), 4.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.81 (s, 1H),3.41 (s, 3H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.41 (q,J= 6.9 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.78-1.74(m, 1H),1.71-1.61 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H),1.17-1.07 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 806.4。
工程２ － （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド=トリフルオロ酢酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で空気雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で空気雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率８９％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s,1H), 8.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.27 (m,1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H),5.75-5.65 (s, 2H), 5.38 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H),4.35 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.85-3.81(m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.74-2.54 (m, 3H),2.43 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H),1.93-1.89 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 1H),0.85-0.75 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =706.4。
３－［４－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＧ）
Figure 2023545730000621
工程１－ Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－｛３－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブタ－１－イン－１－イル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩（４ｇ、８．１２２ｍｍｏｌ、中間体ＥＱ）および（Ｓ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（２．３０ｇ、８．９３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０９１８３－７１－３）のＤＭＡ（３０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．６４ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．７１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０％～８０％のＢを４０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６９％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（３．９ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz,1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.53-4.46 (m,1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 1H), 2.97-2.68 (m, 3H),2.68-2.57 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 11H),1.43 (s, 9H), 1.33-0.95 (m, 7H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+=634.3。
工程２ － ３－［４－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、１，４－ジオキサン（２０．００ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ（気体）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（５０．００ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（３．６ｇ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.20-7.12(m,2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 5.43-5.35 (m, 1H), 4.67-4.48 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H),4.09-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.06-2.75 (m, 4H),2.67-2.60 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.05-1.59 (m, 11H), 1.51-1.06 (m, 7H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ =534.5。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ１－（（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ペンタンジアミド（（中間体ＥＨ）
Figure 2023545730000622
工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（４－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３．６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、中間体ＥＧ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（１．８７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３７２６－８５－７）のＤＭＡ（３０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．１９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＥＡを除去した。その残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～６５％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を６０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（４．３ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.70-9.43 (m, 1H),7.49-7.40(m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.89-6.70 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H),5.47-5.26 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.27-3.96 (m, 2H),3.77 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.83-2.55 (m, 2H),2.56-2.46 (m, 2H), 2.36-2.13 (m, 3H), 2.02-1.53 (m, 12H), 1.42 (s, 9H),1.32-0.90 (m, 7H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =762.5。
工程２ － （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］ペンタンジアミド塩酸塩
Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ（気体）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（３０．００ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（２ｇ、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H),8.77-8.57 (m, 1H), 8.36 (broad, 3H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.27-6.87 (m, 1H),5.58-5.27 (m, 2H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.51-4.29 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H),3.67 (s, 3H), 3.50-3.29 (m, 1H), 3.19-2.81 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 4H),2.27-2.20 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.82-1.37 (m, 12H),1.34-0.84 (m, 9H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =662.3。
３－［５－（３－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＩ）
Figure 2023545730000623
工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－｛３－メチル－２－オキソ－５－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（１．６８８ｇ、４．３９０ｍｍｏｌ、中間体ＥＬ）および（Ｓ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（８９９．８ｍｇ、３．４９７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０９１８３－７１－３）のＤＭＡ（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で順番に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～６５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 6.93-6.83(m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 2H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.45 (s, 3H),3.11-3.00 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H),2.58-2.55 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.66-1.69 (m, 2H),1.58-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34-1.37 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 1H),1.19-0.99 (m, 7H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =624.4。
工程２ － ３－［５－（３－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３３４ｇ、３．７４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.96 (s,3H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.32 (s, 3H), 5.30-5.26 (m, 1H),4.56-4.52 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.46 (s, 3H),3.08-3.04 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 9H), 1.36-1.23 (m,4H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 524.2。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］ペンタンジアミド（中間体ＥＪ）
Figure 2023545730000624
工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－（３－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］ピペリジン－４－イル｝プロピル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．３２２ｇ、４．４３４ｍｍｏｌ、中間体ＥＩ）および（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－カルバモイルブタン酸（１．０９ｇ、４．４３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３７２６－８５－７）のＤＭＡ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を室温で順番に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～５５％のＢを２５分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２．１１５ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.51-9.39 (m,1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.80-6.72 (m,2H), 5.60-5.55 (m, 2H), 5.39-5.30 (m, 2H), 5.30-5.21 (m, 2H), 4.54-4.46 (m,2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 10H), 2.66-2.58 (m, 4H),2.29-2.18 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 9H),1.31-1.00 (m, 3H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =752.4。
工程２ － （２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］ペンタンジアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１１５ｇ、２．８１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s,1H), 8.62-8.53 (m, 2H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.05-6.95 (m,3H), 6.90-6.83 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m,2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.46 (s, 3H),3.10-2.96 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H),2.62-2.58 (m, 4H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 8H),1.27-0.97 (m, 6H), 0.88-0.86 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =652.4。
（２Ｓ，１１Ｓ）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸（中間体ＥＫ）

Figure 2023545730000625
工程１ － （２Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル
（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５００．００ｇ、３０６４．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７９８１５－２０－６））のＭｅＯＨ（７．５０Ｌ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（３３３．４３ｍＬ、２８０２．６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を６５℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで放冷した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３０００ｍＬ）に溶解させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５００ｇ、収率９２％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.15-7.04 (m, 2H),6.81-6.72 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H),3.44-3.34 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =178.1。
工程２ － （３Ｓ）－４－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－２，３－ジヒドロインドール－１－イル］－４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタン酸
（２Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（４００．００ｇ、２２５７．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥｔＯＡｃ（３．００Ｌ）中のＮ－［（３Ｓ）－２，５－ジオキソオキソラン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５２４．１６ｇ、２４８３．０２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７７７－３３－３）を室温で窒素雰囲気下で３時間にわたり滴下により添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２×１Ｌ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（８００ｇ、収率９１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H),9.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m,2H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H),5.03-4.98 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H),3.03-2.98 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M - H)]- =387.2。
工程３ － （２Ｓ，１１Ｓ）－９，１２－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４，６，８（１３）－トリエン－２－カルボン酸メチル
（３Ｓ）－４－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－２，３－ジヒドロインドール－１－イル］－４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタン酸（１５．００ｇ、３８．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５０．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（０．３０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化オキサリル（４．４４ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。５分後、この混合物に、ＡｌＣｌ３（２０．６０ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）を１バッチで添加した。この混合物を０℃で５分間、次いで２５℃で２時間撹拌し、次いで予熱した湯浴（５０℃）に入れ、そして窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。さらなる量のＡｌＣｌ３（５．１５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃でさらに３．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷水（０．６Ｌ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（０．５Ｌ）および水（０．３Ｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をエーテル（３００ｍＬ）での磨砕により精製した。得られた混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１から８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４ｇ、収率２８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H),5.46 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H),3.68-3.63 (m, 1H), 3.37-3.20 (m, 3H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M - H)]- =369.1。
工程４ － （２Ｓ，１１Ｓ）－１２－オキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４，６，８（１３）－トリエン－２－カルボキシレート
（２Ｓ，１１Ｓ）－９，１２－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４，６，８（１３）－トリエン－２－カルボン酸メチル（４２．００ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０００．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０ｇ）を耐圧タンク内で添加した。次いで、この混合物を室温で６０ｐｓｉの水素圧下で７２時間水素化した。完了したら、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４．８ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.19-7.01 (m,3H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H),3.46-3.41 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 357.2。
工程５ － （２Ｓ，１１Ｓ）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１２－オキソ－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸
（２Ｓ，１１Ｓ）－１２－オキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１－アザトリシクロ［６．４．１．０＾［４，１３］］トリデカ－４（１３），５，７－トリエン－２－カルボン酸メチル（５０．００ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６．８０ｇ、７０１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３００．００ｍＬ）中の溶液を室温で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この溶液をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ１０まで中和した。上記溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３３．０３ｍＬ、１５１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（３５ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.13-7.09 (m,2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz,1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 1H), 3.19-2.91 (m, 3H), 2.14-1.91 (m,2H), 1.40 (s, 9H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =347.2。
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＢＧ）
Figure 2023545730000626
工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ６１７－６５－２）の、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 -2.38 (m, 4H)。
工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に０℃でＮ２下で溶解させた。その後、Ｅｔ３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H),6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H)3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H)；LC-MS(ESI+) m/z 272.0 (M+Na) +。
工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の溶液中のｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を－７８℃で窒素雰囲気下で滴下によりゆっくりと添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81(m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 -2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J =4.8, 13.1 Hz, 1H)。
工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニル=トリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を－１０℃でＮ２下で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率６８％）を薄黄色のガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02- 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＢＨ）
Figure 2023545730000627
工程１ － ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２１－２３－３）を、メチルアミンのテトラヒドロフラン中の溶液（２Ｍ、１．５１Ｌ）に添加した。この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H),2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
工程２ － ４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２００ｇ、８６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１．００Ｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで昇温させ、次いでＦｅ（１７４ｇ、３．１１ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。その後、この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｇ、収率７５％）を黒色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 -6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz,3H)。
工程３ － ５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１１０ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．３Ｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１７７ｇ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃でＮ２下で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（１．０Ｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０６ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）（中間体ＢＩ）
Figure 2023545730000628
工程１ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体ＢＨ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃でＮ２下で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、中間体ＢＧ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間かけて添加した。この混合物を０～１０℃でＮ２下で３０分間撹拌した。［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を０～１０℃でＮ２下でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、収率６７％）を薄黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、収率１８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H),3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）を室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 -5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 -1.99 (m, 1H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＬ）
Figure 2023545730000629
工程１ － ４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、８９．８６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １５８４０７－０４－６）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体（１２．１４ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ６８６７－３０－７）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２ＭのＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ５まで酸性にした。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｇ、収率７５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.19-4.08 (m, 1H),3.47-3.42 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H),1.87-1.74 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 224.2。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、中間体ＢＩ）のＤＭＳＯ（３０．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素で３回パージし、そしてこの混合物を８０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで放冷した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～６０％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２．１８ｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.76 (s,1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H),2.97-2.83 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J =6.5 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.40 (s,9H), 1.23-1.09 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =481.2。
工程３ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応系を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。次いで、この反応混合物をＨ２バルーン（約１ａｔｍ）下で２５℃で２時間水素化した。この反応の完了後、Ｐｄ／Ｃをセライトで濾別した。そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。対応する濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８７ｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H),7.05-6.96 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 3.91 (d, J =13.0 Hz, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.78-2.56 (m,5H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.19(m, 2H), 1.02-0.87 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =485.2。
工程４ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩
４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をＥｔ２Ｏ（１００．００ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率９７％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H),5.39-5.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.97-2.76(m, 3H), 2.76-2.56 (m, 4H), 2.05- 1.97 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.46(m, 3H), 1.34-1.15 (m, 5H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =385.2。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＭ）
Figure 2023545730000630
工程１ － ４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、中間体ＥＮ）のＤＭＳＯ（３０．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で順番に添加した。得られた混合物を窒素で３回パージし、次いで得られた混合物を８０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を減圧下で濃縮した。この溶液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～６０％のＢを３０分間；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（４．０１ｇ、収率４４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H),7.01-6.99 (m, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.78-1.70 (m,3H), 1.39 (s, 9H), 1.23-1.13 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =481.2。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応系を減圧下で脱気してＨ２で数回パージし、次いでこの反応混合物をＨ２バルーン（約１ａｔｍ）下で２５℃で２時間水素化した。この反応の完了後、Ｐｄ／Ｃをセライトで濾別した。そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。対応する濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６９ｇ、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H),6.99-6.92 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 3.91 (d, J =12.9 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 4H), 2.04-1.94 (m,1H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 2H),1.03-0.88 (m, 2H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =485.2。
工程３： ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩 ４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（６０．００ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（２．３８ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H),5.41-5.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.25 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.95-2.58(m, 7H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.86- 1.77 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.39-1.18(m, 5H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 385.2。
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＮ）（ＣＡＳ＃ ２３０４７５４－５１－４、ＷＯ ２０２０２６４４９９ Ａ１からの実験的調製）
Figure 2023545730000631
３－｛３－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＯ）
Figure 2023545730000632
工程１ － ４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、中間体ＥＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．４１ｇ、１９ｍｍｏｌ、中間体ＥＮ）のＤＭＳＯ（２６．００ｍＬ）およびＴＥＡ（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で順番に添加した。得られた混合物を８０℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、過剰なＴＥＡを除去した。次いで、その残渣にＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率４１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H),4.16-4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H),2.81-2.62 (m, 3H), 2.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H),1.74-1.71 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.22-1.12 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 495.3。
工程２ － ４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－｛４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。この反応系を減圧下で脱気してＨ２で数回パージし、次いでこの混合物をＨ２バルーン（１ａｔｍ）下で室温で３時間水素化した。この反応の完了後、Ｐｄ／Ｃをセライトで濾別した。そのフィルターケーキをＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。対応する濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz,1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz,1H), 5.23 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),3.00-2.88 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H),1.73-1.61 (m, 4H), 1.53-1.37 (m, 12H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 499.3。
工程３ － ３－｛３－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩
４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８．００ｍＬ）を室温で滴下により添加した。次いで、得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ）を黄色半固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =399.3。
４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＰ）
Figure 2023545730000633
工程１ － ４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １５６１８５－６３－６）のＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０．４６ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１３ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.78 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H),1.69-1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H - 56)]+=186.2。
工程２ － ４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．７３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ｓｅｙｆｅｒｔｈ－ｇｉｌｂｅｒｔ試薬（３．６２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ９０９６５－０６－３）を０℃で窒素雰囲気下で滴下により添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．２５ｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.21-3.97 (m, 2H), 2.69(t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.95 (t, J = 2.7 Hz,1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H),1.18-1.00 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H - 56)]+=182.2。
３－｛３－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブタ－１－イン－１－イル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＥＱ）
Figure 2023545730000634
工程１ － ４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（ブタ－３－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、中間体ＥＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６．４１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、中間体ＥＮ）のＤＭＳＯ（２６．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で順番に添加した。次いで、得られた混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで放冷し、次いでこれを減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率４１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H),4.16-4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 10H), 1.21-1.12 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+= 495.3。
工程２ － ３－｛３－メチル－２－オキソ－４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブタ－１－イン－１－イル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン=トリフルオロ酢酸塩
４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ブタ－３－イン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を室温で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をＥｔ２Ｏでの磨砕により精製して、表題化合物（２．８ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.15-7.01 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45-3.41(m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.24-2.13 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H),1.55-1.38 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+=395.3。
実施例１（方法１）： ２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－［［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル］プロピル］カルバモイル］－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバモイル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸（Ｉ－５）の合成
Figure 2023545730000635
工程１ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、中間体ＥＢ）および（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（５７．９０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、中間体ＡＷ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７．５１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５．２８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０％～７０％のＢを３０分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（７８ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11-9.00 (m, 1H),8.83-8.72 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.93-6.80 (m, 4H),6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97-5.65 (m, 2H), 5.33-5.19 (m, 1H),5.08-4.96 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.58-4.14 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (d,J = 3.1 Hz, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.05-2.72 (m, 6H), 2.70-2.48 (m,4H), 2.45-2.06 (m, 12H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.71-1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H),1.34-1.01 (m, 2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =1063.6。
工程２ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル=トリフルオロ酢酸塩
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル（７８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11-9.00 (m, 1H),8.83-8.72 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 5H), 6.93-6.80 (m, 4H),6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97-5.65 (m, 2H), 5.33-5.19 (m, 1H),5.08-4.96 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.58-4.14 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (d,J = 3.1 Hz, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.05-2.72 (m, 6H), 2.70-2.48 (m,4H), 2.45-2.06 (m, 12H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.71-1.50 (m, 4H), 1.34-1.01 (m,2H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ = 963.7。
工程３ － ２－［［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－［［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル］プロピル］カルバモイル］－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバモイル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－８－［［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－［［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル］ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル］プロピル］カルバモイル］－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル；トリフルオロアセトアルデヒド（１２０．００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニルホスホン酸（９８．４４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）のＮＭＰ（２．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１４．４４ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～５０％のＢを２５分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４１％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（２６．４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08-12.03 (m,1H), 11.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.77-8.70 (m, 1H), 8.23-8.10 (m, 1H), 8.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35-7.08 (m, 3H), 7.08-6.94(m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.34 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 4.43-4.11 (m, 4H), 3.96-3.76 (m, 2H),3.70-3.60 (m, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.45 (s, 3H),3.44-3.39 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.18-1.94(m, 5H), 1.91-1.53 (m, 10H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.27-1.08 (m, 2H), 1.05-0.83(m, 1H), 0.80-0.44 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =1215.4。
Figure 2023545730000636
Figure 2023545730000637
Figure 2023545730000638
Figure 2023545730000639
Figure 2023545730000640
Figure 2023545730000641
 ａ反応を、室温で１～１６時間行った。ＴＥＡもまた、工程２で塩基として使用できた。化合物を、様々な条件下での逆フラッシュクロマトグラフィーなどの標準的な条件下で、精製した。ｂジオキサンおよびＤＣＭ中４ＭのＨＣｌで室温で２時間の脱保護。
実施例２（方法２）： （２－｛［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバモイル｝－１－ベンゾチオフェン－５－イル）ジフルオロメチルホスホン酸（Ｉ－２）の合成
Figure 2023545730000642
Figure 2023545730000643
工程１－ （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ペンタンジアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、中間体ＥＢ）および（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボン酸（５２．６４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、中間体ＡＷ）のＤＭＡ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７．５１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～６５％のＢを２５分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４５％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04-8.89 (m, 1H), 8.71-8.61 (m, 1H), 7.51-6.38 (m, 1H),7.25-7.15 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 3H), 6.92-6.69 (m, 5H), 5.91-5.58 (m, 1H),5.36-5.16 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.84-4.68 (m, 1H), 4.67-4.05 (m, 4H),3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 1H), 3.05-2.73 (m, 7H), 2.66-2.08 (m,10H), 1.99-1.52 (m, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.32-0.98 (m, 4H), 0.87-0.21 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 1063.4。
工程２ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル=トリフルオロ酢酸塩
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．８０ｍＬ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率８９％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.14-6.96 (m, 3H), 6.96-6.77 (m, 3H), 5.26-5.18 (m, 1H),5.08-4.97 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 3H),3.44 (s, 3H), 3.03-2.82 (m, 4H), 2.78-2.47 (m, 9H), 2.42-2.01 (m, 10H),1.99-1.54 (m, 7H), 1.52-1.01 (m, 5H), 0.97-0.28 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 963.9。
工程３ － （５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－５－｛５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－アミド｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－５－アミノ－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル=トリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（２７．４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＸ）のＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３７．２７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２５％～５５％のＢを３０分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26-8.14 (m, 2H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.21-7.08 (m,2H), 7.07-6.91 (m, 4H), 5.47-5.26 (m, 1H), 5.17-4.99 (m, 2H), 4.48-4.35 (m,3H), 4.33-4.09 (m, 5H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 3H), 3.71-3.47 (m,2H), 3.44 (s, 3H), 3.07-2.51 (m, 8H), 2.44-1.94 (m, 8H), 1.92-1.41 (m, 8H),1.38-1.27 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 4H), 1.05-0.24 (m, 2H)；LC/MS(ESI, m/z): [(M + H)]+ = 1309.5。
工程４ － （２－｛［（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－３－（メトキシカルボニル）－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル］カルバモイル｝－１－ベンゾチオフェン－５－イル）ジフルオロメチルホスホン酸
（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－８－｛［（１Ｓ）－３－カルバモイル－１－｛［（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（４－｛３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］プロピル｝ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝－５－｛５－［（ジエトキシホスホリル）ジフルオロメチル］－１－ベンゾチオフェン－２－アミド｝－６－オキソ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－３－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（５３．４９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（トリメチルシリル）エタンカルボキシミド酸トリメチルシリル（６８．８１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、１２０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０％～４５％のＢを３０分間；流量：６５ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を４３％のＢで集め、そして減圧下で濃縮した）により精製して、表題化合物（１６．２ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.99-8.94 (m, 1H),8.35-8.25 (m, 1H), 8.19-8.00 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.34-7.08 (m, 3H),7.06-6.95 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H),4.96-4.82 (m, 2H), 4.42-4.09 (m, 5H), 3.97-3.73 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 3H),3.58-3.37 (m, 3H), 2.99-2.83 (m, 3H), 2.82-2.55 (m, 5H), 2.20-1.94 (m, 6H),1.91-1.35 (m, 12H), 1.27-1.08 (m, 2H), 1.07-0.85 (m, 1H), 0.81-0.68 (m, 1H),0.64-0.45 (m, 1H)；LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)]+ =1254.1。
Figure 2023545730000644
Figure 2023545730000645
 ａ工程１を３時間から１２時間までのいずれかで室温で行った。工程２を１時間から４時間までのいずれかで室温で行った。ＴＦＡなどの他の脱保護剤もまた使用できる。工程３を１時間から２時間のいずれかで室温で行った。ＮＭＰ中のＴＥＡもまたＨＡＴＵの代わりにカップリングのために使用できた。
実施例３。ＨｉＢｉＴアッセイプロトコール
化合物の調製と細胞の播種：トランスフェクトしたＡ５４９細胞を皿から細胞培養培地中に回収し、細胞数をカウントした。細胞を所望の密度まで細胞培養で希釈し、３０μＬの細胞懸濁液（約２０００細胞／ウェル）を指定したとおりに３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内に２４時間移した。化合物を溶解して１０ｍＭストック溶液とし、１２μＬのストック溶液を３８４ ＬＤＶ－プレートに移した。ＴＥＣＡＮ（ＥＶＯ２００）液体ハンドラーを用いて４μＬの化合物を８μＬのＤＭＳＯに移すことにより、３倍の１０点希釈を行った。Ｅｃｈｏ５５０を用いて、化合物のソースプレートから３０μＬの希釈した化合物を指定したとおりに細胞プレートに移し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内に２４時間移した。
検出：プレートをインキュベーターから取り出し、室温で１５分間平衡化させた。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ Ｈｉｂｉｔ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｎ３０４０）を解凍させて、実験前に室温に平衡化させた。３０μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｈｉｂｉｔ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬を検出対象の各ウェルに添加した。プレートを室温で１０分間保持し、その後、ＥｎＳｐｉｒｅで読み取った。
データ解析：以下の式に従って、残存活性を計算した：
残存活性（％）＝１００％×（Ｌｕｍサンプル－ＬｕｍＮＣ）／（ＬｕｍＰＣ－ＬｕｍＮＣ）。
Ｘｌｆｉｔ（ｖ５．３．１．３），式２０１：フィット＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））；Ａ：最小値；Ｂ：最大値；Ｃ：ＩＣ５０；およびＤ：傾き、を用いて曲線をフィットさせることにより、ＩＣ５０を計算する。
本発明の化合物についてのＳＴＡＴ３ ＨｉＢｉＴ分解の結果を表４に示す。ＳＴＡＴ３ ＤＣ５０の文字コードには以下のものが含まれる：Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．２μＭ）、Ｃ（０．２～１．０μＭ）およびＤ（＞１．０μＭ）。
Figure 2023545730000646
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (20)

  1. 式Ｉ－ｂｂｂ：
    Figure 2023545730000647
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ－ｂｂｂにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
    Figure 2023545730000648
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環、または該２個のＲ基が結合している炭素もしくは窒素に加えて窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
    各Ｒ２は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６およびＲＡの各々は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～７員の飽和または部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ａは、
    Figure 2023545730000649
    Figure 2023545730000650
     から選択される二環式または三環式の環であり、ここで：
    環Ｂは、ベンゾ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される縮合環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ２、または－ＳＲから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－によって置き換えられており、ここで：
    各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
    Ｘ’は、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここでＸの１個～２個のメチレンは、－ＮＲ－、－Ｎ（ＣＯＲ）－、－Ｎ（ＣＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ）－、－Ｎ（ＣＯＮＲ２）－、および－Ｎ（ＳＯ２ＮＲ２）－から選択される二価の基で必要に応じて置き換えられており、ここで：
    ｘは、１、２、３、４、または５であり；
    Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
    ｙは、１、２、または３であり；
    Ｒｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２であり；
    Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
    Figure 2023545730000651
     であり、
    Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
    環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環であり；
    Ｒｚは、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    ｚは、０、１、２、３、または４であり；
    環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
    Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；そして
    Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023545730000652
    Figure 2023545730000653
     のうちのいずれか１つのものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. 式Ｉ－ｄｄｄ：
    Figure 2023545730000654
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ－ｄｄｄにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
    Figure 2023545730000655
     から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の、炭素環式環、または該２個のＲ基が結合している炭素もしくは窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
    各Ｒ２は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６およびＲＡの各々は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、４員～７員の飽和または部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ａは、
    Figure 2023545730000656
    Figure 2023545730000657
     から選択される二環式または三環式の環であり、ここで：
    環Ｂは、ベンゾ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される縮合環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ２、または－ＳＲから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～２０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＳｉＲ２－、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、または－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－によって置き換えられており、ここで：
    各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
    Ｒｘは、水素、ＲＡ、－（ＣＲ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＲ２）１～３ＣＯＮＲ２であり；
    Ｒｙは、水素、ＲＡ、または
    Figure 2023545730000658
     であり；
    Ｌ１は、共有結合、または二価の、飽和もしくは部分不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５炭化水素鎖であり、ここでＬ１の０個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており；
    環Ｚは、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリール、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環であり；
    Ｒｚは、水素、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＯＲ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＲ２ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＮＲＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    ｚは、０、１、２、３、または４であり；
    環Ｆは、６員アリール、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、および５員～７員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された縮合環であり；
    Ｘは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｘ－であり、ここで：
    ｘは、０、１、２、または３であり；
    Ｙは、必要に応じて置換された－（ＣＨ２）ｙ－であり、ここで：
    ｙは、０、１、２、または３であり；
    環Ｍは、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
    Ｑは、－Ｏ－、－ＣＲ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣＲ２－、および－Ｃ（Ｓ）－から選択される二価部分であり；そして
    Ｒｙ１およびＲｙ２は各々独立して、水素、ＲＡ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023545730000659
     のうちのいずれか１つのものである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 環Ｂが、ベンゾ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリールから選択される縮合環である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒｘが、－（ＣＨ２）１～３ＯＣＯＮＲ２、または－（ＣＨ２）１～３ＣＯＮＲ２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 環Ｚが、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～６員のヘテロアリール、ならびに５員～６員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルから選択される環である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 環Ｍが、フェニレニル、ナフチレニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む５員～１０員のヘテロアリーレニル、５員～１１員の飽和または部分不飽和の、カルボシクリレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｑが、－ＣＦ２－および－Ｃ（Ｏ）－から選択される二価部分である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒｙ１およびＲｙ２が各々独立して、水素、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、または－ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、表１に図示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩のいずれか１つから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  13. 追加の治療剤をさらに含有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 患者または生物学的サンプルにおいて、ＳＴＡＴ３タンパク質を分解する方法であって、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
  15. 患者において、ＳＴＡＴ３媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  16. 追加の治療剤の投与をさらに包含する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＳＴＡＴ３媒介性の障害、疾患または状態が、がん、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記がんが、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、卵巣がん、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、膵臓がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、肝臓がん、胆管がん、腎臓がん、結腸がん、食道がん、胃がん、消化管間質腫瘍から選択され、そして血液学的悪性疾患が、リンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性新生物および骨髄異形成症候群を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 自己免疫疾患が、全身性硬化症、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、および組織線維症疾患から選択される、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記血液学的悪性疾患が、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病（Ｔ細胞およびＮＫ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ならびに骨髄線維症から選択される、請求項１８に記載の方法。
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