TW202136251A - Irak降解劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

IRAK降解劑及其用途
本發明係關於適用於經由泛素化及/或降解調節一或多種介白素-1受體相關激酶(「IRAK」)之化合物，及用根據本發明之化合物經由泛素化及/或降解調節一或多種介白素-1受體相關激酶(「IRAK」)之方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
泛素-蛋白酶體路徑(UPP)為調節關鍵調節蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白之重要路徑。UPP為多個細胞過程之中心，且若缺乏或不平衡，則其引起多種疾病之發病機制。將泛素共價連接至特定蛋白質受質係經由E3泛素連接酶之作用達成。
存在超過600種促進不同蛋白質之活體內泛素化的E3泛素連接酶，其可分成四個家族：HECT-域E3s、U-盒E3s、單體RING E3s及多-次單元E3s。通常參見Li等人(PLOS One, 2008, 3, 1487)標題為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling.」； Berndsen等人(Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)標題為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」； Deshaies等人(Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)標題為「RING domain E3 ubiquitin ligases.」； Spratt等人(Biochem. 2014, 458, 421-437)標題為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions.」；及Wang等人(Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)標題為「Roles of F-box proteins in cancer.」。
UPP在多種基礎細胞過程，包括調節細胞週期、調節細胞表面受體及離子通道及抗原呈遞中具有重要意義的短壽命及調節蛋白之降解中起關鍵作用。該路徑已牽涉到若干形式之惡性腫瘤、若干遺傳病(包括囊腫性纖維化、安裘曼氏症候群(Angelman's syndrome)及利德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監視/病毒發病機制及肌肉萎縮之病理學。許多疾病與異常UPP相關且不利地影響細胞週期及分裂、細胞對應激及細胞外調節劑之反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體之調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器之生物發生。
該過程之偏差最近已牽涉到若干疾病(遺傳性及獲得性)之發病機制。此等疾病主要屬於兩組：(a)由功能喪失與某些蛋白之所得穩定化產生之疾病，及(b)由功能獲得，亦即蛋白標靶之異常或加速降解產生之疾病。
UPP用於誘導選擇性蛋白降解，包括使用融合蛋白對目標蛋白及合成小分子探針進行人工泛素化，以誘導蛋白酶體依賴性降解。由結合目標蛋白之配位體及E3泛素連接酶配位體構成之雙官能化合物經由將所選蛋白募集至E3泛素連接酶及後續泛素化而誘導所選蛋白之蛋白酶體介導之降解。此等類藥物分子使得有可能暫時控制蛋白表現。此類化合物能夠在添加至細胞或向動物或人類投與時誘導所關注蛋白之不活化，且可適用作生物化學試劑且產生藉由移除致病或致癌蛋白而治療疾病之新範式(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。
在此項技術中持續需要有效治療疾病，尤其增生及癌症，諸如多發性骨髓瘤。然而，非特異性作用，及不能一起靶向及調節某些類別之蛋白質，諸如轉錄因子仍為開發有效抗癌劑之障礙。因此，利用E3連接酶介導之蛋白質降解至標靶癌症相關之蛋白質(諸如介白素-1受體相關之激酶(「IRAK」)的小分子治療劑擁有作為治療劑之前景。因此，仍需要尋找為適用作治療劑之IRAK降解劑的化合物。
本申請案係關於新穎雙官能化合物，其用以將IRAK激酶募集至E3泛素連接酶以進行降解，及其製備方法及用途。特定言之，本發明提供雙官能化合物，其適用作IRAK激酶之靶向泛素化的調節劑，該等IRAK激酶隨後由如本文所描述之雙官能化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供之化合物之優勢為大範圍的藥理學活性係可能的，與IRAK激酶之降解/抑制一致。另外，實施方式提供使用有效量的如本文中所描述之化合物來治療或減輕疾病病況，諸如癌症(例如，多發性骨髓瘤)的方法。
本申請案另外係關於經由使用雙官能分子(包括將降解誘導部分連接至配位體之雙官能分子)之靶向降解IRAK激酶，該配位體結合具有以下通式I之IRAK激酶：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物對靶向泛素化之調節有效。此類化合物具有式I - a ：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
本發明進一步係關於不僅降解IRAK，且亦降解IMiD受質，諸如Ikaros、Aiolos或Ikaros及Aiolos之雙官能化合物。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與涉及IRAK激酶之傳訊路徑之調節相關的多種疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況包括本文所描述之彼等疾病、病症或病況。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之IRAK酶；研究身體組織中出現的細胞內信號轉導路徑；及比較性評估新穎IRAK抑制劑或IRAK降解劑或其他激酶調節劑、傳訊路徑及活體外或活體內細胞介素位準。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2019年12月17日提交的美國臨時申請案第62/949,298號及2020年6月18日提交的美國臨時申請案第63/040,906號之權益，其各者之內容特此以引用之方式併入。 1. 本發明之某些實施例的 整體描述 ：
本發明化合物及其組合物適用作一或多種IRAK蛋白激酶之降解劑及/或抑制劑。在一些實施例中，所提供之化合物降解及/或抑制IRAK-1/2/3/4。在一些實施例中，所提供之化合物降解IRAK4及IMiD受質，諸如Ikaros、Aiolos或Ikaros及Aiolos。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為能夠結合至IRAK1、IRAK2、IRAK3及IRAK4中之一或多者之IRAK結合部分； L為將IRAK連接至LBM之二價部分；且 LBM為小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶結合部分。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為能夠結合至IRAK4之IRAK結合部分； L為將IRAK連接至LBM之二價部分；且 LBM為基於IMiD之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分。 2 . 化合物及定義 ：
本發明化合物包括在本文中通常所描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明之彼等化合物。如本文所使用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所使用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即未分支)或分支鏈之經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有單個連至分子其餘部分之連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在另外其他實施例中，脂族基含有1至3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3 -C6 烴，其具有單個連至分子其餘部分之連接點。適合的脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之非分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為鍵結至三個或三個以上骨架原子(除氫以外)之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋接雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外規定，否則橋接雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。另外或或者，橋接雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋接雙環包括：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
術語「低碳數烷基」係指C1 - 4 直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1 - 4 直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之季銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中))。
如本文所使用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所使用，術語「二價C1 - 8 (或C1 - 6 )飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子由取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
如本文所使用，術語「環伸丙基」係指以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image015
。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分的一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所使用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環融合至一或多個非芳環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似物。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除了碳原子以外具有1至5個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲
Figure 109144733-A0101-12-0029-1
基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所使用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或點在雜芳基環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4H -喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁 𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環」可互換使用且係指穩定的5員至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除了碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N 取代之吡咯啶基中)。
雜環可以在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可以視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻環氮己三烯基、𠰌啉基及口昆啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如二氫吲哚基、3H -吲哚基、𠳭基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環、雙環、橋接雙環或螺環。雜環基可含有一或多個=O(「側氧基」)或=S(「硫基-側氧基」)基團。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每個可取代位置處具有適合的取代基，且當任何給定結構中之多個位置可經多個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為引起穩定或化學上可行之化合物形成的彼等取代基組合。如本文所使用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適合的單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0 - 4 R°；-(CH2 )0 - 4 OR°；-O(CH2 )0 - 4 Ro ，-O-(CH2 )0 - 4 C(O)OR°；-(CH2 )0 - 4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0 - 4 SR°；-(CH2 )0 - 4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0 - 4 O(CH2 )0 - 1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0 - 4 O(CH2 )0 - 1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0 - 4 N(R°)2 ；-(CH2 )0 - 4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0 - 4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0 - 4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0 - 4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0 - 4 C(O)OR°；-(CH2 )0 - 4 C(O)SR°；-(CH2 )0 - 4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0 - 4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0 - 4 SR-； -(CH2 )0 - 4 SC(O)R°；-(CH2 )0 - 4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°，-(CH2 )0 - 4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0 - 4 SSR°；-(CH2 )0 - 4 S(O)2 R°；-(CH2 )0 - 4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0 - 4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ； -(CH2 )0 - 4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下所定義地經取代且獨立地為氫、C1 - 6 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2 -(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個單獨出現之R°與其插入原子結合在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義地經取代。
R°上適合的單價取代基(或藉由兩次獨立出現之R°與其插入原子一起形成的環)獨立地為鹵素、-(CH2 )0 - 2 Rl 、-(鹵代Rl )、-(CH2 )0 - 2 OH、-(CH2 )0 - 2 ORl 、-(CH2 )0 - 2 CH(ORl )2 ；-O(鹵代Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0 - 2 C(O)Rl 、-(CH2 )0 - 2 C(O)OH、-(CH2 )0 - 2 C(O)ORl 、-(CH2 )0 - 2 SRl 、-(CH2 )0 - 2 SH、-(CH2 )0 - 2 NH2 、-(CH2 )0 - 2 NHRl 、-(CH2 )0 - 2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中各Rl 為未經取代的或在前面有「鹵代」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子之適合的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合的二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2 - 3 O-或-S(C(R* 2 ))2 - 3 S-，其中R* 之每次獨立出現係選自氫、C1 - 6 脂族(其可如下文所定義經取代)、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「視情況經取代」之基團的鄰位可取代之碳結合之適合的二價取代基包括：-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中R* 之每次獨立出現係選自氫、C1 - 6 脂族(其可如下文所定義經取代)、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂族基上適合的取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵代Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵代Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 為未經取代的或在前面有「鹵代」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合的取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、C1 - 6 脂族(其可如下文所定義經取代)、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個單獨出現之R† 與其插入原子結合在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂族基上適合的取代基獨立地為鹵素、-Rl 、-(鹵代Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵代Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 為未經取代的或在前面有「鹵代」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所使用，術語「所提供化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1 - 4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
除非另外說明，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例來說，對各不對稱中心的R及S組態、Z及E雙鍵異構體、及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素富集之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由13 C-或14 C-富集之碳置換、具有本發明結構之化合物處於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中之探針，或用作根據本發明之治療劑
如本文所使用，術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合至及/或抑制IRAK激酶之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50 及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所使用，術語「降解劑」定義為結合至及/或抑制IRAK激酶與E3連接酶之兩種的異雙官能或單價化合物，其具有可量測之親和力，導致IRAK激酶之泛素化及後續降解。在某些實施例中，降解劑之DC50 為小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。如本文所使用，術語「單價」係指無附加之E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，該等化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合的取代基連接至所提供之化合物。如本文所使用，術語「適合的取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供之化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化合物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57描述之彼等方法。
如本文所使用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係關於任何能夠被偵測到之部分(例如一級標記及二級標記)。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、32 P、33 P、35 S或14 C)、質量標記及螢光標記為可以在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之部分(諸如生物素及各種蛋白抗原)。就生物素而言，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶共軛物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶共軛物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測信號。
如本文所使用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所使用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量被特別偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括(但不限於)具有不同長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度及單體組成之寡肽、寡糖及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100-2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所使用之術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂在包含本發明化合物或其組合物及IRAK蛋白激酶之樣品與包含IRAK蛋白激酶、在不存在該化合物或其組合物之情況下之等效樣品之間的IRAK蛋白激酶活性之可量測改變。 3 . 例示性實施例之描述 ：
如上文所描述，在某些實施例中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為IRAK4結合部分； L為將IRAK連接至LBM之二價部分；且 LBM為小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶結合部分。 IRAK 結合部分 ( IRAK )
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中IRAK為IRAK4結合部分，從而形成式I - a 化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM及L如本文所定義及描述，且其中： 各Rx 獨立地為氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、 -S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(S)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N+ (O- )R2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-P(O)R2 、-SiR3 、-Si(OR)R2 或
Figure 02_image021
；或 兩個Rx 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除了碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 各Ry 獨立地為氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(S)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-SiR3 、-SF5 或
Figure 02_image023
； 各Rz 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環Q係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的苯并或稠合5-6員雜芳基環； 環T係選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； Lx 為共價鍵或C1 - 3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cyx -、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O)2 -置換，其中-CR2 -、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可以與Rx 或Ry 組合以形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環； -Cyx -為選自具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環的視情況經取代之環，其中-Cyx -視情況經1-2個側氧基取代； X為共價鍵或視情況經取代之二價環，其選自伸苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環伸碳環基或伸雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； 各x為0、1、2、3或4；且 各y為0、1、2、3或4； 其中式I - a 化合物不為表 1A 中之化合物I - 1 或I - 2 。
如上文通常所定義，各Rx 獨立地為氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N+ (O- )R2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-P(O)R2 、-SiR3 、-Si(OR)R2 或
Figure 02_image025
；或兩個Rx 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，各Rx 獨立地為氫。在一些實施例中，Rx 為氘。在一些實施例中，各Rx 獨立地為Rz 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為鹵素。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-CN。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-NO2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-OR。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-SR。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-NR2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-S(O)2 R。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-S(O)R。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-CFR2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-CF2 R。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-CF3 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-CR2 (OR)。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-CR2 (NR2 )。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-C(O)R。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-C(O)OR。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-C(O)NR2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-N+ (O- )R2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-OP(O)R2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-OP(O)(OR)2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-P(O)R2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-SiR3 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-Si(OR)R2 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為-SF5 。在一些實施例中，各Rx 獨立地為
Figure 02_image027
。在一些實施例中，兩個Rx 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環。在一些實施例中，兩個Rx 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環螺稠環。
在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image029
。在一些實施例中，Rx 為-CF2 H。在一些實施例中，Rx 為-OMe。在一些實施例中，Rx 為-Me。在一些實施例中，Rx 為-OCF2 H。在一些實施例中，Rx 為-OCF3 。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image031
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image033
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image035
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，各Rx 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或在相同碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除了碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，各R獨立地為氫。在一些實施例中，各R為選自C1 - 6 脂族之視情況經取代之基團。在一些實施例中，各R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，各R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，各R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，各R係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，各Ry 獨立地為氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、 -S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N+ (O- )R2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-P(O)R2 、-SiR3 、-Si(OR)R2 、SF5 或
Figure 02_image041
；或兩個Ry 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，各Ry 獨立地為氫。在一些實施例中，Ry 為氘。在一些實施例中，各Ry 獨立地為Rz 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為鹵素。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-CN。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-NO2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-OR。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-SR。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-NR2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-S(O)2 R。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-S(O)R。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-CFR2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-CF2 R。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-CF3 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-CR2 (OR)。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-CR2 (NR2 )。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-C(O)R。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-C(O)OR。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-C(O)NR2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-N+ (O- )R2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-OP(O)R2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-OP(O)(OR)2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-P(O)R2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-SiR3 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為-Si(OR)R2 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為SF5 。在一些實施例中，各Ry 獨立地為
Figure 02_image043
。在一些實施例中，兩個Ry 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，Ry 為-CF2 Me。在一些實施例中，Ry 為-CFMe2 。在一些實施例中，Ry 為-Me。在一些實施例中，Ry 為-OCF3 。在一些實施例中，RY 為氟基。在一些實施例中，Ry 為
Figure 02_image045
。在一些實施例中，Ry 為
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，各Ry 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，各Rz 獨立地為選自C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環的視情況經取代之基團。
在一些實施例中，各Rz 獨立地為選自C1 - 6 脂族之視情況經取代之基團。在一些實施例中，各Rz 獨立地為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，各Rz 獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，各Rz 獨立地為具有1-4個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，各Rz 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，環Q係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的苯并或稠合5-6員雜芳基環；
在一些實施例中，環Q為苯并。在一些實施例中，環Q為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，環Q為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，環Q為
Figure 02_image051
。在一些實施例中，環Q為
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，各環Q係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，環T係選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代；
在一些實施例中，環T來自苯基。在一些實施例中，環T為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或雜環。在一些實施例中，環T為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環。在一些實施例中，環T進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環T為
Figure 02_image055
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image057
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image059
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image061
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image063
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image065
。在一些實施例中，環T為苯基。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image067
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image069
。
在一些實施例中，環T係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，Lx 為共價鍵或C1 - 3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cyx -、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-、或-S(O)2 -置換，其中-CR2 -、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可以與Rx 或Ry 組合以形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環。
在一些實施例中，Lx 為共價鍵。在一些實施例中，Lx 為C1 - 3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cyx -、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O)2 -置換。在一些實施例中，-CR2 -、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可以與Rx 或Ry 組合以形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環。
在一些實施例中，Lx 為-C(O)N(H)-。在一些實施例中，Lx 為-CH2 C(O)N(H)-。
在一些實施例中，Lx 與Ry 組合以形成
Figure 02_image071
。在一些實施例中，Lx 與Ry 組合以形成
Figure 02_image073
。在一些實施例中，Lx 與Ry 及Rx 組合以形成
Figure 02_image075
。
在一些實施例中，環Lx 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，-Cyx -為選自具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環的視情況經取代之環，其中-Cyx -視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，-Cyx -為選自具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環的視情況經取代之環。在一些實施例中，-Cyx -為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環。在一些實施例中，-Cyx -視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環-Cyx -係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所描述，X為共價鍵或視情況經取代之二價環，其選自伸苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環伸碳環基或伸雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，X為共價鍵。在一些實施例中，X為視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，X為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環伸碳環基或伸雜環基。在一些實施例中，X為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，X為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image079
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image081
。
在一些實施例中，X係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文通常所定義，各x及y獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，各x及y獨立地為0。在一些實施例中，各x及y獨立地為1。在一些實施例中，各x及y獨立地為2。在一些實施例中，各x及y獨立地為3。在一些實施例中，各x及y獨立地為4。
在一些實施例中，各x及y選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且環T為如所示之吡啶基，以得到式I - a - 1 化合物：
Figure 02_image083
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM、L、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且Lx 為如所示之醯胺，以得到式I - a - 2 化合物：
Figure 02_image085
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM、L、X、Rx 、Ry 、環T、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且X為如所示之環己基，以得到式I - a - 3 化合物：
Figure 02_image087
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM、L、Rx 、Ry 、環T、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并，X為環己基，且環T為如所示之吡啶基，以得到式I - a - 4 化合物：
Figure 02_image089
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM、L、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并，X為環己基，且Lx 為如所示之醯胺，以得到式I - a - 5 化合物：
Figure 02_image091
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM、L、Rx 、Ry 、環T、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image093
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image095
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image097
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image099
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image101
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image103
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image105
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image107
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image109
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image111
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image113
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image115
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image117
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image121
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image125
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image127
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image129
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image131
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image133
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image135
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image137
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image139
。
在一些實施例中，IRAK係選自以下表 1 中所描繪之彼等。 連接酶結合部分 ( LBM )
在一些實施例中，LBM為已為一般熟習此項技術者所熟知的E3連接酶配位體，包括以下各者中所描述之彼等：M. Toure, C. M. Crews,Angew . Chem . Int . Ed . 2016,55 , 1966；T. Uehara等人Nature Chemical Biology 2017,13 , 675；WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO 2017/197046、US 2019/0076542、WO 2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US 2019/0076541及WO 2017/197056，其中每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，LBM為小腦蛋白(CRBN)E3泛素連接酶結合部分。在一些實施例中，LBM為基於IMiD之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分。
在一些實施例中，基於IMiD小腦蛋白E3連接酶結合部分(包括本文所揭示及描述的彼等)，包括沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、阿多米德(avadomide)(CC-122)、伊柏米特(iberdomide)(CC-220)、CC-92480、CC-885、CC-9009及其類似物，且彼等基於IMiD小腦蛋白配位體發現於WO 2002059106、US 7,629,360、US 5,874,448、WO 2009145899、WO 2009042177、WO 1999047512、WO 2008039489、WO 2008115516、WO 2009139880、US 20110196150、WO 2008027542、WO 199854170、WO 199946258及WO 2014018866，其中每一者之內容以引用的方式併入本文中。本文所描述及揭示之基於IMiD之IRAK降解劑特異性降解(a)IRAK蛋白質及(b)(i)伊卡洛斯(ikaros)(IKZF1)(Ensembl基因ID：ENG00000185811)、(ii)艾俄洛斯(aiolos)(IKZF3)(Ensembl基因ID：ENSG00000161405)或(iii)伊卡洛斯及艾俄洛斯。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物，其中LBM為基於IMiD之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分，藉此分別形成式I - oo - 1 、 I - oo - 2 、 I - oo - 3 、 I - oo - 4 、 I - oo - 5 、 I - oo - 6 、 I - oo - 7 、 I - oo - 8 、 I - oo - 9 或I - oo - 10 之化合物。
Figure 02_image141
Figure 02_image143
或分別為式I - ooʹ - 1 、 I - ooʹ - 2 、 I - ooʹ - 3 、 I - ooʹ - 4 、 I - ooʹ - 5 、 I - ooʹ - 6 、 I - ooʹ - 7 、 I - ooʹ - 8 、 I - ooʹ - 9 或I - ooʹ - 10 之化合物：
Figure 02_image145
Figure 02_image147
或分別為式I - ooʹʹ - 1 、 I - ooʹʹ - 2 、 I - ooʹʹ - 3 、 I - ooʹʹ - 4 、 I - ooʹʹ - 5 、 I - ooʹʹ - 6 、 I - ooʹʹ - 7 、 I - ooʹʹ - 8 、 I - ooʹʹ - 9 或I - ooʹʹ - 10 之化合物：
Figure 02_image149
Figure 02_image151
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中各變數
Figure 02_image153
，X、X1 、X2 、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m及n如WO 2017/007612及US 2018/0134684中所定義及描述，其中每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
因此，在一些實施例中，本發明提供式I - oo - 1 、 I - oo - 2 、 I - oo - 3 、 I - oo - 4 、 I - oo - 5 、 I - oo - 6 、 I - oo - 7 、 I - oo - 8 、 I - oo - 9 、 I - oo - 10 、 I - ooʹ - 1 、 I - ooʹ - 2 、 I - ooʹ - 3 、 I - ooʹ - 4 、 I - ooʹ - 5 、 I - ooʹ - 6 、 I - ooʹ - 7 、 I - ooʹ - 8 、 I - ooʹ - 9 、 I - ooʹ - 10 、 I - ooʹʹ - 1 、 I - ooʹʹ - 2 、 I - ooʹʹ - 3 、 I - ooʹʹ - 4 、 I - ooʹʹ - 5 、 I - ooʹʹ - 6 、 I - ooʹʹ - 7 、 I - ooʹʹ - 8 、 I - ooʹʹ - 9 或I - ooʹʹ - 10 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中：
Figure 02_image155
為
Figure 02_image157
； Y為鍵，Y1 、O、NH、NR2 、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2 '、NR2 'C(O)、Y1 -O、Y1 -NH、Y1 -NR2 、Y1 -C(O)、Y1 -C(O)O、Y1 -OC(O)、Y1 -C(O)NR2 '或Y1 -NR2 'C(O)，其中Y1 為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或C2 -C6 伸炔基； X為C(O)或C(R3 )2 ； X1 -X2 為C(R3 )═N或C(R3 )2 -C(R3 )2 ； 各R1 獨立地為鹵素、硝基、NH2 、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基； R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環烷基、C(O)-C1 -C6 烷基、C(O)-C2 -C6 烯基、C(O)-C3 -C8 環烷基或C(O)-3員至8員雜環烷基，且R2 視情況經一或多種鹵素、N(Ra )2 、NHC(O)Ra 、NHC(O)ORa 、ORb 、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5員至10員雜芳基，其中C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5員至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經一或多種鹵素、NH2 、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵代烷氧基； R2 '為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或3員至8員雜環烷基及R2 '，當不為H時，視情況經一或多種鹵素、N(Ra )2 、NHC(O)Ra 、NHC(O)ORa 、ORb 、C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5員至10員雜芳基，其中C3 -C8 環烷基、3員至8員雜環烷基、C6 -C10 芳基或5員至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經一或多種鹵素、NH2 、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵代烷氧基； 各R3 獨立地為視情況經C6 -C10 芳基或5至10員雜芳基取代之H或C1 -C3 烷基； 各R3 '獨立地為C1 -C3 烷基； 各R4 獨立地為H或C1 -C3 烷基；或兩個R4 與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C3 -C6 碳環或包含1或2個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環； R5 為H、C1 -C3 烷基、F或Cl； 各Ra 獨立地為H或C1 -C6 烷基； Rb 為H或甲苯磺醯基； t為0或1； m為0、1、2或3；且 n為0、1或2。
在某些態樣中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分，藉此形成式I - oo - 1 化合物：
Figure 02_image159
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中：
Figure 02_image161
為
Figure 02_image163
； Y為鍵； X為C(O)或CH2 ； 各R1 獨立地為氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基； R3 為氫； 兩個R4 與其所連接之碳原子一起形成C(O)； R5 為氫或C1 -C3 烷基； t為1； m為0、1、2、3或4；且 n為0。
在某些態樣中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分，藉此形成式I - oo - 1 化合物：
Figure 02_image165
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中：
Figure 02_image167
為
Figure 02_image169
； Y為鍵； X1 -X2 為C(H)═N、C(C1 -C4 烷基)═N或C(C1 -C4 鹵代烷基)； 各R1 獨立地為氫、鹵素、-NH2 、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵代烷氧基； R3 為氫； 兩個R4 與其所連接之碳原子一起形成C(O)； R5 為氫或C1 -C3 烷基； t為1； m為0、1、2或3；且 n為0。
在一些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分，藉此分別形成式I - pp - 1 、 I - pp - 2 、 I - pp - 3 、 I - pp - 4 、 I - pp - 5 或I - pp - 6 之化合物：
Figure 02_image171
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A、G、G'、Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、R、R'、W、X、Y、Z、
Figure 02_image173
及n中之每一者如WO 2016/197114及US 2018/0147202中所定義及描述，其中每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，藉此形成式I - tt - 1 、 I - tt - 2 、 I - tt - 3 、 I - tt - 4 、 I - tt - 5 、 I - tt - 6 、 I - tt - 7 或I - tt - 8 之化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Ar、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、A、L、x、y及
Figure 02_image177
中之每一者如WO 2017/161119中所描述及定義，其中每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分，藉此分別形成式I - zz - 1 、 I - zz - 2 、 I - zz - 3 、 I - zz - 4 或I - zz - 5 之化合物：
Figure 02_image179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A1 、A2 、A3 、R5 、G及Z中之每一者如WO 2017/176958中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分，藉此分別形成式I - zzʹ - 1 、 I - zzʹʹ - 1 、 I - zzʹ - 2 、 I - zzʹ - 2 、 I - zzʹ - 3 、 I - zzʹʹ - 3 、 I - zzʹ - 4 、 I - zzʹʹ - 4 、 I - zzʹ - 5 或I - zzʹʹ - 5 之化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A1 、A2 、A3 、R5 、G及Z中之每一者如WO 2017/176958中所定義及描述，其中全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMiD之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分，藉此形成式I - ccc - 1 化合物：
Figure 02_image183
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 、X2 及X3 各自獨立地為選自共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-及
Figure 02_image185
之二價部分； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、 -S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1 - 4 脂族； R2 中之每一者獨立地為氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR或-SR、 -NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、 -C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除了碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 環A為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基、5至7員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員部分飽和雜環基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；且 m為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供式I - ccc - 1 化合物，其中LBM為基於IMID之小腦蛋白E3泛素連接酶(小腦蛋白)結合部分，藉此形成式I - cccʹ - 1 或I - cccʹʹ - 1 之化合物：
Figure 02_image187
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK、L、環A、X1 、X2 、X3 、R1 、R2 及m如上文所描述。
在某些態樣中，本發明提供式I 化合物，其中LBM為基於IMID之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分，藉此形成式I - ccc - 1 化合物：
Figure 02_image189
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為-C(O)-； X2 為-C(O)-； X3 為-CH2 -或-C(O)-； R1 為氫或C1 - 4 脂族； R2 中之每一者獨立地為氫、鹵素、C1 - 4 脂族或-OC1 - 4 脂族； 環A為苯并；且 m為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所描述，X1 、X2 及X3 中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image191
。
在一些實施例中，X1 為共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image193
。
在一些實施例中，X1 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，X2 為共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image195
。
在一些實施例中，X2 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，X3 為共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image197
。
在一些實施例中，X3 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義及本文所描述，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1 - 4 脂族。
在一些實施例中，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1 - 4 脂族。
在一些實施例中，R1 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義及本文中所描述，R2 中之每一者獨立地為氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R。
在一些實施例中，R2 為氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R。
在一些實施例中，R2 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義及本文所描述，各R6 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之C1 - 6 脂族基。在一些實施例中，R6 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R6 為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R6 為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R6 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義及本文所描述，環A為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基、5至7員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員部分飽和雜環基、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環A為含有0-2個氮原子之稠合6員芳基。在一些實施例中，環A為稠合5至7員部分飽和碳環基。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合5至7員部分飽和雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環A為稠合苯基或苯并。
在一些實施例中，環A係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義及本文所描述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image199
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image201
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image203
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image205
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image207
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image209
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image211
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image213
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image215
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image217
。
在一些實施例中，LBM係選自以下表 1 中之彼等。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image219
，藉此提供式I - a - 6 化合物：
Figure 02_image221
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image223
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、環T、L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image225
，藉此提供式I - a - 7 化合物：
Figure 02_image227
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、環T、L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image229
，藉此提供式I - a - 8 化合物：
Figure 02_image231
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并且LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image233
，藉此提供式I - a - 9 化合物：
Figure 02_image235
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image237
，藉此提供式I - a - 10 化合物：
Figure 02_image239
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image241
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、環T、L、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 2 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image243
，藉此提供式I - a - 1 1化合物：
Figure 02_image245
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、環T、L、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 2 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image247
，藉此提供式I - a - 12 化合物：
Figure 02_image249
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 2 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image251
，藉此提供式I - a - 13 化合物：
Figure 02_image253
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 1 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image255
，藉此提供式I - a - 14 化合物：
Figure 02_image257
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image259
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 1 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image261
，藉此提供式I - a - 15 化合物：
Figure 02_image263
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 1 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image265
，藉此提供式I - a - 16 化合物：
Figure 02_image267
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 1 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image269
，藉此提供式I - a - 17 化合物：
Figure 02_image271
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 3 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image273
，藉此提供式I - a - 18 化合物：
Figure 02_image275
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image277
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、環T、L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 3 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image279
，藉此提供式I - a - 19 化合物：
Figure 02_image281
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、環T、L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 3 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image283
，藉此提供式I - a - 20 化合物：
Figure 02_image285
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 3 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image287
，藉此提供式I - a - 21 化合物：
Figure 02_image289
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 4 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image291
，藉此提供式I - a - 22 化合物：
Figure 02_image293
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中變數
Figure 02_image295
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 4 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image297
，藉此提供式I - a - 23 化合物：
Figure 02_image299
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 4 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image301
，藉此提供式I - a - 24 化合物：
Figure 02_image303
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 4 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image305
，藉此提供式I - a - 25 化合物：
Figure 02_image307
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、Lx 、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 5 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image309
，藉此提供式I - a - 26 化合物：
Figure 02_image311
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image313
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、環T、L、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 5 化合物，其中LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image315
，藉此提供式I - a - 27 化合物：
Figure 02_image317
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、環T、L、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 5 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image319
，藉此提供式I - a - 28 化合物：
Figure 02_image321
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a - 5 化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image323
，由此提供式I - a - 29 化合物：
Figure 02_image325
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環T、L、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并，L為
Figure 02_image327
，且LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image329
，藉此提供式I - a - 30 化合物：
Figure 02_image331
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image333
、Y、R1 、R3 、R3 '、R4 、R5 、t、m、n、環T、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供式I - a 化合物，其中環Q為苯并，L為
Figure 02_image335
，且LBM為基於IMID之CRBN E3泛素連接酶結合部分
Figure 02_image337
，藉此提供式I - a - 31 化合物：
Figure 02_image339
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、m、環T、Lx 、X、Rx 、Ry 、x及y中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。 連接子 ( L )
如上文所定義及本文所描述，L為將IRAK連接至LBM之二價部分。
在一些實施例中，L為將IRAK連接至LBM之二價部分。
在一些實施例中，L為共價鍵或二價、飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C1-50 烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-C(D)(H)-、-C(D)2 -、-CRF-、-CF2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image341
Figure 02_image343
置換，其中：各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-12員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-12員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，且其中r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-12員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-12員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image345
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image347
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image349
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image351
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image353
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image355
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image357
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image359
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image361
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image363
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image365
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image367
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image369
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image371
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image373
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image375
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image377
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image379
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image381
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image383
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image385
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image387
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image389
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image391
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image393
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image395
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image397
。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image399
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image401
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image403
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image405
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image407
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image409
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image411
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image413
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image415
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image417
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image419
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image421
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image423
。
在一些實施例中，-Cy-係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，L係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。在一些實施例中，r為6。在一些實施例中，r為7。在一些實施例中，r為8。在一些實施例中，r為9。在一些實施例中，r為10。
在一些實施例中，r係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image425
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image427
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image429
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image431
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image433
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image435
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image437
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image439
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image441
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image443
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image445
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image447
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image449
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image451
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image453
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image455
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image457
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image459
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image461
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image463
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image465
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image467
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image469
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image471
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image473
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image475
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image477
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image479
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image481
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image483
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image485
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image487
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image489
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image491
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image493
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image495
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image497
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image499
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image501
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image503
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image505
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image507
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image509
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image511
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image513
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image515
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image517
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image519
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image521
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image523
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image525
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image527
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image529
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image531
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image533
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image535
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image537
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image539
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image541
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image543
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image545
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image547
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image549
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image551
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image553
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image555
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image557
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image559
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image561
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image563
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image565
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image567
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image569
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image571
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image573
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image575
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image577
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image579
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image581
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image583
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image585
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image587
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image589
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image591
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image593
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image595
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image597
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image599
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image601
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image603
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image605
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image607
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image609
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image611
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image613
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image615
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image617
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image619
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image621
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image623
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image625
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image627
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image629
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image631
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image633
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image635
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image637
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image639
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image641
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image643
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image645
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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.
在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1627
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1631
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1633
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1635
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1637
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1639
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1641
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1643
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1645
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1647
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1649
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1651
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1653
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1655
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1693
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1697
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1701
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1703
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1707
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1711
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1713
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1715
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1717
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1721
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1723
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1725
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1727
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1729
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1731
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1733
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1735
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1737
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1739
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1741
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1743
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1745
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1747
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1749
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1751
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1753
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1755
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1757
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1759
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1761
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1763
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1765
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1767
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1769
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1771
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1773
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1775
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1777
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1779
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1781
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1783
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1785
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1787
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1789
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1791
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1793
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1795
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1797
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1801
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1803
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1805
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1807
。
在一些實施例中，L係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
非限制性地，L與IRAK及LBM之連接點可以為，例如當L為
Figure 02_image1809
、
Figure 02_image1811
。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1813
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1815
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1817
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1819
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1821
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1823
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1825
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1827
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1829
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1831
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1833
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1835
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1837
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1839
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1841
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1843
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1845
之彼等，LBM係選自以下表A中之彼等中的任一者，且L係選自以下表B中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1847
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1849
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1851
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1853
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1855
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1857
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。
在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，係選自其中IRAK為
Figure 02_image1859
之彼等，LBM係選自以下表 A 中之彼等中的任一者，且L係選自以下表 B 中之彼等中的任一者。表 A . 例示之 E3 連接酶 ( LBM )
Figure 02_image1861
Figure 02_image1863
。
表 B . 例示之連接子 ( L )
Figure 02_image1865
Figure 02_image1867
Figure 02_image1869
Figure 02_image1871
Figure 02_image1873
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Figure 02_image1877
、
Figure 02_image1879
Figure 02_image1881
Figure 02_image1883
Figure 02_image1885
Figure 02_image1887
Figure 02_image1889
Figure 02_image1891
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Figure 02_image1899
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Figure 02_image1909
Figure 02_image1911
Figure 02_image1913
Figure 02_image1915
Figure 02_image1917
、
Figure 02_image1919
Figure 02_image1921
Figure 02_image1923
Figure 02_image1925
Figure 02_image1927
Figure 02_image1929
、
Figure 02_image1931
Figure 02_image1933
。
在一些實施例中，本發明提供具有本文所描述及揭示之IRAK結合部分、上表 A 中所闡述之LBM及上表 B 中所闡述之連接子的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之例示性化合物闡述於以下表 1 中。表 1 . 例示性化合物
Figure 02_image1935
Figure 02_image1937
Figure 02_image1939
Figure 02_image1941
Figure 02_image1943
Figure 02_image1945
Figure 02_image1947
Figure 02_image1949
Figure 02_image1951
Figure 02_image1953
Figure 02_image1955
Figure 02_image1957
Figure 02_image1959
Figure 02_image1961
在一些實施例中，本發明提供上表 1 中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中化合物並非下表 1A 中所描繪之化合物中的任一種。表 1A.
Figure 02_image1963
在一些實施例中，本發明不提供上表 1A 中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 4 . 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基、離去基或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，亦為適合且考慮包括其他保護基、離去基及轉化條件。該等基團及轉化詳細描述於March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure , M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001，Comprehensive Organic Transformations , R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999，及Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者之全部內容特此以引用的方式併入本文中。
如本文所使用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基，等。羥基保護基在此項技術中為熟的且包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中之彼等保護基，該文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。適合之羥基保護基之實例包括(但不限於)酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲酸苯甲酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸之諸如甲基酯、9-茀基甲基酯、乙基酯、2,2,2-三氯乙基酯、2-(三甲基矽烷基)乙基酯、2-(苯磺醯基)乙基酯、乙烯基酯、烯丙基酯及對硝苄基酯。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、第三丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝苄基、對硝苄基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰苄基及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基為此項技術中熟知，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。適合的胺基保護基包括(但不限於)芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似者。該等基團之實例包括第三丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
在以下流程中，當所提供之化合物形成具有反應性DIM部分(例如，胺、醇等)時，未展示但一般熟習此項技術者一般瞭解及熟知該反應性DIM部分之反應性可藉由採用可此後原位或在單獨的合成步驟期間移除之適合保護基來掩蔽。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程1製備：流程 1 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1965
如以上流程1中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑HATU將胺A - 1 偶合至酸A - 2 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。波形鍵
Figure 02_image1967
分別表示IRAK與A - 1 之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與A - 2 之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程2製備：流程 2 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1969
如以上流程2中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP將胺A - 1 偶合至酸A - 2 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。波形鍵
Figure 02_image1967
分別表示IRAK與A - 1 之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與A - 2 之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程3製備：流程 3 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1971
如以上流程3中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑HATU將酸A - 3 偶合至胺A - 4 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。波形鍵
Figure 02_image1967
分別表示IRAK與A - 3 之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與A - 4 之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程4製備：流程 4 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1973
如以上流程4中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP將酸A - 3 偶合至胺A - 4 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。波形鍵
Figure 02_image1967
分別表示IRAK與A - 3 之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與A - 4 之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程5製備：流程 5 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1975
.
如以上流程5中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物A - 6 經胺A - 5 之SN Ar置換，以形成具有包含二級胺之連接子的本發明化合物。波形鍵
Figure 02_image1967
表示IRAK與A - 5 之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程6製備：流程 6 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1977
如以上流程6中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物A-7經胺A-8之SN Ar置換，以形成具有包含二級胺之連接子的本發明化合物。波形鍵
Figure 02_image1967
表示DIM與A - 8 之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程7製備：流程 7 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1979
如上文流程7中所描繪，醛A - 9 藉由胺A - 10 之還原烷基化係在溫和氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下實現，以形成具有包含二級胺之連接子的所提供之化合物。波形鍵
Figure 02_image1981
表示DIM與A - 10 之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明化合物通常根據下文所闡述之流程8製備：流程 8 ： 本發明化合物之合成
Figure 02_image1983
如上文流程8中所描繪，醛A - 12 藉由胺A - 11 之還原烷基化係在溫和氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下實現，以形成具有包含二級胺之連接子的所提供之化合物。波形鍵
Figure 02_image1985
表示IRAK與A - 11 之末端胺基之間的連接子之部分。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可以藉由包括(但不限於)還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術互相轉化。參見例如「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。該等相互轉化可能需要前述技術中之一或多者，且用於合成本發明化合物之某些方法描述於下文範例中。 5 . 用途、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中之化合物之量為使得可有效地在生物樣品中或在患者中可量測地降解及/或抑制IRAK蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為使得可有效地在生物樣品中或在患者中可量測地降解及/或抑制IRAK蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，調配本發明之組合物以用於向患者經口投與。
如本文所使用，術語「患者」意謂動物，較佳哺乳動物且最佳地人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明之化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與至接受者後即刻能夠直接或間接提供本發明之化合物或其抑制或降解活性代謝物或殘餘物。
如本文所使用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為IRAK蛋白激酶或其突變體之抑制劑。
如本文所使用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為IRAK蛋白激酶或其突變體之降解劑。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙基化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以可接受之任何口服劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。
低位腸道之體表施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適合的灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。該等調配物可與食物一起或不一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食物之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食物之情況下投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100 mg/kg體重/日之間的劑量之化合物。
亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於降解及/或抑制一或多種酶之激酶活性。
藉由本文所描述之化合物及組合物降解及/或抑制且本文所描述之方法適用之激酶之實例包括介白素-1受體相關激酶(IRAK)家族之彼等激酶，其成員包括IRAK-1、IRAK-2及IRAK-4，或其突變體。Li等人, 「IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase」,PNAS 2002, 99(8), 5567-5572，Flannery等人, 「The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling」 Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991，以全文引用的方式併入本文中。
可活體外、活體內或於細胞株中分析在本發明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物之活性。活體外分析包括測定活化IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果或ATP酶活性之抑制的分析。替代活體外分析對抑制劑結合至IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4之能力進行定量。可藉由在結合、分離抑制劑/IRAK-1、抑制劑/IRAK-2或抑制劑/IRAK-4複合物及測定放射性標記結合量之前放射性標記抑制劑來量測抑制劑結合。或者，抑制劑結合可藉由執行競爭實驗來測定，其中將新穎抑制劑與結合至已知放射性配位體之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4一起培育。適用於分析IRAK-4抑制劑之代表性活體外及活體內分析包括描述及揭示於例如Kim等人, 「A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity」,J . Exp . Med . 2007 204(5), 1025-1036；Lebakken等人, 「A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors」,J . Biomol . Screen . 2007, 12(6), 828-841；Maschera等人, 「Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB」,Biochem . J . 1999, 339, 227-231；Song等人, 「The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells」,Mol . Immunol . 2009, 46, 1458-1466中之彼等分析，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。用於分析在本發明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物之詳細條件闡述於下文實例中。
IRAK家族之最佳特性化成員為絲胺酸/蘇胺酸激酶IRAK-4。IRAK-4涉及來自Toll樣受體(TLR)及Toll/IL-1受體(TIR)之傳訊先天性免疫反應。
先天免疫性經由識別TLR之病原體相關分子模式偵測病原體，隨後與適應性免疫反應連接。TLR識別微生物及內源性分子二者之保守結構。識別細菌及真菌組分之TLR位於細胞表面上，而識別病毒或微生物核酸之TLR定位於細胞內膜，諸如內體及吞噬體。細胞表面TLR可以藉由小分子及抗體靶向，而細胞內TLR需要藉由寡核苷酸靶向。
TLR藉由上調多個靶細胞中之炎性基因之表現介導先天免疫反應。參見例如Sen等人, 「Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3」,Cytokine & Growth Factor Rev . 2005, 16, 1-14，其以全文引用的方式併入本文中。儘管TLR介導之炎性反應對於針對感染之先天免疫性及宿主防禦至關重要，但不受控炎症對宿主有害，導致敗血症及慢性炎性疾病，諸如慢性關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化症、癌症、自體免疫病症(諸如類風濕性關節炎)、狼瘡、哮喘、牛皮癬及炎性腸病。
在結合配位體後，大部分TLR經由TIR域補充接附子分子MyD88，從而調節MyD88依賴路徑。MyD88隨後補充與核因子-κB (NF-κB)、有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶及干擾素調節因子級聯接合且導致誘導促炎性細胞介素之IRAK-4。NF-κB之活化引起炎性細胞介素及趨化激素，諸如TNF-α、L-1α、L-6及IL-8之誘導。IRAK-4之激酶活性已展示在TLR介導之免疫及炎性反應中起關鍵作用。IRAK4為由介白素-1受體(IL-1R)、介白素-18受體(IL-18R)、IL-33受體(IL-33R)及Toll樣受體(TLR)安排之先天免疫反應之關鍵介體。已顯示IRAK-1及/或IRAK-4活性之不活化導致回應於IL-1及TLR配位體之刺激之細胞介素及趨化因子的產生減少。參見例如Picard等人, 「Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency」,Medicine (Baltimore) , 2010, 89(6), 043-25； Li, 「IRAK4 in TLR/IL-1R signaling: Possible clinical applications」,Eur. J. Immunology 2008, 38:614-618； Cohen等人, 「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」,Curr. Opin. Cell Bio . 2009, 21:317-324； Flannery等人, 「The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signalling」,Biochem. Pharm . 2010, 80(12), 1981-1991； Gottipati等人, 「IRAK1: A critical signaling mediator of innate immunity」,Cellular Signaling 2008, 20, 269-276； Kim等人, 「A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity」J. Exp. Med . 2007 204(5), 1025-1036； Koziczak-Holbro等人, 「IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1 (IL-1) Receptor- and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression」,J. Biol. Chem . 2007, 282(18), 13552-13560； Kubo-Murai等人, 「IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation」,J. Biochem . 2008, 143, 295-302； Maschera等人, 「Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB」,Biochem. J . 1999, 339, 227-231； Lin等人, 「Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR /IL-1R signalling」,Nature 2010, 465(17), 885-891； Suzuki等人, 「IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innate immunity」,TRENDS in Immunol . 2002, 23(10), 503-506； Suzuki等人, 「Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4」,Nature 2002, 416, 750-754； Swantek等人, 「IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin」,J. Immunol . 2000, 164, 4301-4306； Hennessy, E.,等人, 「Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?」,Nature Reviews , 第9卷, 第293-307頁(2010)； Dinarello, C. 「Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases」,Seminars in Nephrology , 第27卷, 第1號, 第98-114頁(2007)，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中實際上，表現催化非活性突變體IRAK-4蛋白之阻斷基因表現小鼠完全對敗血性休克具抗性且展示經削弱之IL-1活性。此外，此等小鼠在關節炎模型中對關節炎及骨炎/破壞具抗性，表明IRAK-4可以治療慢性炎症為目標。另外，儘管IRAK-4似乎對於兒童針對一些化膿性細菌之免疫性至關重要，但如藉由缺乏IRAK-4活性的大於14歲之患者不展現侵襲性感染之一個研究所展示，已顯示其在成人對大部分感染之保護性免疫中起多餘作用。Cohen等人, 「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」,Curr . Opin . Cell Bio . 2009, 21:317-324; Ku等人, 「Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity」,J . Exp . Med . 2007, 204(10), 2407-2422； Picard等人, 「Inherited human IRAK-4 deficiency: an update」Immunol . Res . 2007, 38, 347-352； Song等人, 「The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells」,Mol . Immunol . 2009, 46, 1458-1466； Rokosz, L.等人, 「Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases: progress and challenges」,Expert Opinions on Therapeutic Targets , 12(7), 第883-903頁(2008)； Gearing, A. 「Targeting toll-like receptors for drug development: a summary of commercial approaches」,Immunology and Cell Biology , 85, 第490-494頁(2007)； Dinarello, C. 「IL-1: Discoveries, controversies and future directions」,European Journal of Immunology , 40, 第595-653頁(2010)，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。因為TLR活化觸發IRAK-4激酶活性，所以IRAK-4抑制提供用於治療無數疾病之發炎之潛在病因的有吸引力之標靶。
代表性IRAK-4抑制劑包括描述及揭示於例如Buckley等人,Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008, 18, 3211-3214；Buckley等人,Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008, 18, 3291-3295；Buckley等人,Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008, 18, 3656-3660；Powers等人, 「Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4」,Bioorg . Med . Chem . Lett . 2006, 16, 2842-2845；Wng等人, 「IRAK-4 Inhibitors for Inflammation」,Curr . Topics in Med . Chem . 2009, 9, 724-737中之彼等抑制劑，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所使用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者的降解劑及/或抑制劑，且因此可用於治療與IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種治療IRAK-1介導、IRAK-2介導及/或IRAK-4介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所使用，術語「IRAK-1介導之」、「IRAK-2介導之」及/或「IRAK-4介導之」病症、疾病及/或病況意謂已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者在其中起作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者在其中起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供一種治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況為癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、包含T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症。
根據本發明之方法可治療的疾病及病況包括(但不限於)癌症(參見例如Ngo, V.等人, 「Oncogenically activeMYD88 mutations in human lymphoma」Nature , 第000卷,第1-7頁(2010)； Lust, J.等人, 「Induction of a Chronic Disease State in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1ß-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma Proliferative Component」,Mayo Clinic Proceedings , 84(2), 第114-122頁(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、自身免疫疾病(諸如狼瘡)(參見例如Dinarello, C. 「Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases」,Seminars in Nephrology , 第27卷, 第1號, 第98-114頁(2007)； Cohen等人, 「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」,Curr . Opin . Cell Bio . 2009, 21:317-324)及類風濕性關節炎(參見例如Geyer, M.等人, 「Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases」,Current Opinion in Rheumatology , 22, 第246-251頁(2010))、自身炎性症候群(參見例如Hoffman, H.等人, 「Efficacy and Safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes」,Arthritis & Rheumatism , 第58卷, 第8號, 第2443-2452頁(2008))、動脈粥樣硬化、牛皮癬、過敏性病症、炎性腸病(參見例如Cario, E. 「Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases: A Multiple-edged Sword」,Inflamm . Bowel Dis ., 14, 第411-421頁(2008))、發炎(參見例如Dinarello, C. 「Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process」,The American Journal of Clinical Nutrition , 83, 第447S-455S頁(2006))、急慢性痛風及痛風性關節炎(參見例如Terkeltaub, R. 「Update on gout: new therapeutic strategies and options」,Nature , 第6卷, 第30-38頁(2010)； Weaver, A. 「Epidemiology of gout」,Cleveland Clinic Journal of Medicine , 第75卷, 增刊5, 第S9-S12頁(2008)； Dalbeth, N.等人, 「Hyperuricaemia and gout: state of the art and future perspectives」,Annals of Rheumatic Diseases , 69, 第1738-1743 (2010)； Martinon, F.等人, 「Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome」,Nature , 第440卷, 第237-241頁(2006)； So, A.等人, 「A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout」,Arthritis Research & Therapy , 第9卷, 第2號, 第1-6頁(2007)； Terkeltaub, R.等人, 「The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study」,Annals of Rheumatic Diseases , 68, 第1613-1617頁(2009)； Torres, R.等人, 「Hyperalgesia, synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis」,Annals of Rheumatic Diseases , 68, 第1602-1608頁(2009))、神經病症、代謝症候群(參見例如Troseid, M. 「The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome」,Cardiovascular Diabetology , 9:11, 第1-8頁(2010))、免疫缺乏病症(諸如AIDS及HIV)(參見例如Iannello, A.等人, 「Role of Interleukin-18 in the Development and Pathogenesis of AIDS」,AIDS Reviews , 11, 第115-125頁(2009))、破壞性骨病(參見例如Hennessy, E.,等人, 「Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?」,Nature Reviews , 第9卷, 第293-307頁(2010))、骨關節炎、增生性病症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(參見例如Treon,等人, 「Whole genome sequencing reveals a widely expressed mutation (MYD88 L265P) with oncogenic activity in Waldenström's Macroglobulinemia」 第53屆ASH年會； Xu,等人, 「A somatic variant in MYD88 (L256P) revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas」 第53屆ASH年會； Yang等人, 「Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1, NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in Waldenström's Macroglobulinemia」 第53屆ASH年會； Iriyama等人, 「Clinical significance of genetic mutations of CD79B, CARD11, MYD88, and EZH2 genes in diffuse large B-cell lymphoma patients」 第53屆ASH年會；患者中之感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、涉及T細胞活化之病理性免疫病況及CNS病症。在一個實施例中，用本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該化合物以可量測地降解及/或抑制僅IRAK-1、僅IRAK-2、僅IRAK-4及/或IRAK1及IRAK4激酶活性之量存在。
本發明化合物適用於治療選自以下之增生性疾病：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其為結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏、乳癌、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、惰性多發性骨髓瘤或血液惡性腫瘤(包括白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、AML、MDS)之悶燃。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之增生性疾病為MyD88驅動病症。在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之MyD88驅動病症係選自ABC DLBCL、原發性CNS淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之增生性疾病為IL-1驅動病症。在一些實施例中，IL-1驅動病症為惰性多發性骨髓瘤之悶燃。
根據本發明之化合物適用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，導致例如組織損傷、呼吸道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展之減少。本發明可適用之炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。哮喘之治療亦應理解為涵蓋治療例如小於4歲或5歲之展現喘鳴症狀且經診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒」之個體，此為主要醫療問題之確立患者類別且現常鑑別為初期或早期哮喘患者。
根據本發明之化合物適用於治療異種免疫疾病。該等異種免疫疾病之實例包括(但不限於)移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎。
氣喘治療之預防功效將由症狀發作、例如急性氣喘或支氣管收縮發作之頻率或嚴重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反應性改善所證明。其可進一步藉由對於其他症狀療法，諸如用於或意圖在發生症狀侵襲時限制或中止該症狀侵襲之療法，例如消炎劑或支氣管擴張劑之要求減少證明。對氣喘之預防益處可能尤其在易於「早間發作」之個體中明顯。「早間發作」為公認之哮喘症候群，係相當大百分比之哮喘患者中常見的，且特徵在於例如在上午約4點至6點之間哮喘發作，亦即哮喘在通常離任何預先投與之對症哮喘療法相當遠之時間點發作。
本發明化合物可以用於本發明可適用之其他炎性或阻塞性呼吸道疾病及病況且該等疾病及病況包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之呼吸道高反應性的惡化。本發明亦適用於治療任何類型或起源之支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明可適用之進一步炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因塵肺症(一種炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性或是急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括(例如)鋁質沉著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石硝沈著病、睫毛脫落、鐵末沈著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病。
關於其消炎活性，尤其關於對嗜伊紅血球活化之抑制，本發明化合物亦可用於治療嗜伊紅血球相關病症，例如嗜伊紅血球增多症，尤其呼吸道之嗜伊紅血球相關病症(例如涉及肺部組織之病理性嗜伊紅血球滲入)，包括高嗜伊紅細胞增多症，因為其影響呼吸道及/或肺；以及例如伴隨或與呂氏症候群(Loffler's syndrome)同時之呼吸道之嗜伊紅血球相關病症、嗜伊紅血球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅血球性肉芽腫、嗜伊紅血球性哮喘、嗜伊紅血球性COPD及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜伊紅血球相關病症。
本發明化合物亦適用於治療皮膚之炎性或過敏性病況，例如牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬(GPP)、尋常型牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、風疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、類腫瘤天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、斯威特症候群(Sweet Syndrome)、壞疽性膿皮病及皮膚之其他炎性或過敏病況。
本發明化合物亦可用於治療其他疾病或病況，諸如具有發炎成分之疾病或病況，例如治療眼部疾病及病況，諸如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應牽涉或具有自體免疫成分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；全身性紅斑狼瘡；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)；特發性口炎性腹瀉；自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))；大腸急躁症；乳糜瀉；牙周炎；玻璃膜病；腎病；腎小球疾病；酒精肝病；多發性硬化症；內分泌眼病變；格雷氏病(Grave's disease)；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎；全身型幼年特發性關節炎；隱熱蛋白相關週期性症候群；腎炎；血管炎；憩室炎；間質性膀胱炎；絲球體腎炎(具有或不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；慢性肉芽腫病；子宮內膜異位；鉤端螺旋體病腎病；青光眼；視網膜疾病；衰老；頭痛；疼痛；複雜區域疼痛症候群；心肥大；肌肉萎縮；分解代謝病症；肥胖；胎兒生長遲緩；高膽固醇血症；心臟病；慢性心衰竭；間皮瘤；無汗性外胚層發育不良；白塞氏病(Behcet's disease)；色素失禁症；佩吉特氏病(Paget's disease)；胰臟炎；遺傳性週期性發熱症候群；哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發)；急性肺損傷；急性呼吸窘迫症候群；嗜伊紅血球增多症；過敏反應；全身性過敏反應；鼻竇炎；眼部過敏；二氧化矽誘發之疾病；COPD(減輕損傷、氣管發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)；肺病；囊腫性纖維化；酸誘發性肺損傷；肺高血壓；多發性神經病；白內障；與全身性硬化癥結合之肌肉發炎；包涵體肌炎；重症肌無力；甲狀腺炎；阿狄森氏病(Addison's disease)；扁平苔癬；1型糖尿病或2型糖尿病；闌尾炎；異位性皮炎；哮喘；過敏；瞼炎；細支氣管炎；支氣管炎；滑囊炎；子宮頸炎；膽管炎；膽囊炎；慢性移植排斥反應；結腸炎；結膜炎；克羅恩氏病；膀胱炎；淚腺炎；皮炎；皮肌炎；腦炎；心內膜炎；子宮內膜炎；腸炎；小腸結腸炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纖維組織炎；胃炎；腸胃炎；亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；肝炎；化膿性汗腺炎；免疫球蛋白A腎病；間質性肺病；喉炎；乳房炎；腦膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；腎炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰臟炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；靜脈炎；局部肺炎；肺炎；多發性肌炎；直腸炎；前列腺炎；腎盂腎炎；鼻炎；輸卵管炎；鼻竇炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；陰道炎；血管炎；或外陰炎。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之炎性疾病為皮膚疾病。在一些實施例中，皮膚發炎疾病係選自接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、風疹、大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、類腫瘤性天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈及皮膚之其他炎性或過敏病況。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之炎性疾病係選自急性及慢性痛風、痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、全身型幼年特發性關節炎(SJIA)、冷吡啉相關週期性症候群(CAPS)、成人斯蒂爾病(adult onset Still's disease)、巨噬細胞活化症候群(MAS)、原發性及繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)、家族性地中海熱、NLRP12自身炎性症候群及骨關節炎。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之炎性疾病為TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、尋常型牛皮癬、化膿性汗腺炎及炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之炎性疾病係選自休格連氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；諸如眼過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎之眼病；及影響鼻部之疾病，諸如過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)。
可以根據本發明之方法治療之心血管病包括(但不限於)再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風、充血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞及深度靜脈血塞。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之神經退化性疾病包括(但不限於)阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病造成之神經退化性疾病。
IRAK4功能之缺失導致阿茲海默氏症之活體內鼠模型中之Aβ含量減小且與老化小鼠中減少之小膠質細胞增生及膠質化相關。自成年小鼠腦部分離之微神經膠質細胞之分析揭露與微神經膠質細胞表型之變化相關之基因表現的改變模式，微神經膠質細胞表型之變化與控管微神經膠質細胞表型之IRF轉錄因子之表現相關。另外，IRAK4功能之缺失亦促進澱粉狀蛋白清除機制，包括胰島素降解酶之較高表現。最後，阻斷IRAK功能使嗅覺特性恢復(Cameron等人 「Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease」 Journal of Neuroscience (2012) 32(43), 15112-15123)。
在一些實施例中，本發明提供治療、預防阿茲海默氏症或減輕其嚴重程度之方法，該方法包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發生通常與移植有關之疾病病況之方法。在一些實施例中，發生通常與移植有關之疾病或病況係選自器官移植、器官移植排斥反應及移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療代謝疾病之方法。在一些實施例中，代謝疾病係選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群及肥胖症。
在一些實施例中，本發明提供一種治療病毒性疾病之方法。在一些實施例中，病毒感染為HIV感染。
此外，本發明提供根據本文中之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物用於製備治療增生疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代謝疾病、神經疾病、神經退化性疾病、病毒性疾病或發生通常與移植有關之病症之藥物之用途。 多重降解
在一些實施例中，本發明提供調節一或多種IRAK激酶之靶向泛素化及降解之化合物。在一些實施例中，所提供之化合物調節一或多種IRAK激酶及一或多種額外蛋白質之靶向泛素化及降解。在一些情況下，所提供之化合物調節IRAK4及一、二、三、四或五種額外蛋白質之靶向泛素化及降解。
在某些實施例中，本發明提供為三重降解劑之化合物。在某些實施例中，本發明提供使用基於IMiD之IRAK降解劑組合IRAK激酶降解與IKZF1及IKZF3降解之化合物。最常採用之E3連接酶配位體中之一些為沙立度胺及其衍生物，來那度胺及泊利度胺，通常稱為IMiD(免疫調節醯亞胺藥物)。此等藥劑為小腦蛋白(CRBN)之小分子配位體(Ito等人「Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity」 科學 2010, 327(5971):1345-1350)，一種普遍表現之滯蛋白環連接酶4(CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN(CUL4CRBN)E3連接酶之受質接附子。已展示沙立度胺與CRBN相互作用以形成新穎表面，從而引起與新受質(諸如Ikaros(IKZF1)及Aiolos(IKZF3))及其泛素化及後續蛋白酶體降解(Krönke等人「Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells」 Science 2014, 343(6168):301-305；及Lu等人「The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins」 Science, 2014; 343(6168):305-309)。此活性單獨在一些液體惡性腫瘤中具有強抗腫瘤效應，且來那度胺(Revlimid®)為經批准用於治療具有染色體5q缺失之MCL、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群之美國食品及藥物管理局。來那度胺亦經歷許多淋巴瘤，包括MCL及彌漫性大B細胞淋巴瘤之活化B細胞亞型(ABC DLBCL)之晚期臨床試驗。
在一些情況下，單獨IRAK4之降解不足以活體外或作為側異種移植物活體內殺死MYD88 L265P突變DLBCL細胞株OCI-LY10。在一些實施例中，與非IMiD CRBN黏合劑偶合之IRAK4結合部分介導之IRAK4之有效阻斷基因表現，但對活體外MYD88突變體ABC-DLBCL細胞株OCI-LY10及SU-DHL-2之成活力幾乎無作用。
在一些實施例中，非基於IMiD之降解劑影響MYD88突變體ABC DLBCL細胞株腫瘤異種移植物中之IRAK降解但不引起消退。此與文獻一致，表明當使用CRISPR/Cas9編輯以DNA位準移除編碼IRAK4之基因時對OCI-LY10或其他MYD88突變系之生長無影響(Phelan等人「A multiprotein supercomplex controlling oncogenic signaling in lymphoma」 Nature, 2018, 7718:387-391)。
已顯示活化MYD88突變增加ABC-DLBCL細胞中β-IFN(促凋亡細胞介素)之產生(Yang等人「Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma」 Cancer Cell 2012, 21(6):723-737)。藉由伴隨MYD88驅動之NFkB傳訊經由IRF4及SPIB轉導CARD11活化而使細胞對此作用具有抗性(Yang, Cancer Cell 2012)。已知IMiD將MYD88突變體ABC-DLBCL中之IFN反應提高至足以提高細胞凋亡之位準(Yang, Cancer Cell 2012；及Hagner等人「CC-122, a pleiotropic pathway modifier, mimics an interferon response and has antitumor activity in DLBCL」 Blood 2015, 126:779-789)。此作用已展示與NFkB傳訊之抑制協同作用以進一步驅動DLBCL細胞死亡(Yang, Cancer Cell 2012)。
在一些情況下，IMiD與小分子IRAK4激酶抑制劑之組合對MYD88突變體ABC DLBCL細胞株(諸如OCI-LY10)之存活力展示極小或無累加作用。在一些實施例中，IRAK4抑制劑與IMiD之組合的活性低於一體式基於IMiD之IRAK4降解劑。
在某些實施例中，在一體式基於IMiD之IRAK4降解劑中IRAK激酶降解與IKZF1及IKZF3降解之組合展示活體外相對於MYD88突變體ABC DLBCL細胞株及活體內OCI-LY10異種移植物之強效單一藥劑活性。在一些實施例中，與單獨的泊利度胺相比，基於IMiD之CRBN-黏合劑及IRAK4結合部分之一體式組合產生IRAK4降解劑，其保留Ikaros(IKZF1)及其他已知IMiD新受質之降解，同時更強烈地誘導干擾素反應。在一些實施例中，基於IMiD之IRAK4降解劑在活體外殺死MYD88突變體ABD-DLBCL細胞株方面有效，表明活性相對於獲自組合IRAK4抑制劑與IMiD作為單一藥劑之活性增加。
在某些實施例中，所提供之包含基於IMiD之E3連接酶之化合物活體內降解MYD88突變體ABC DLBCL細胞株異種移植物中之IRAK4、Ikaros及Aiolos，且強烈地誘導由IFIT1(干擾素誘導性轉錄物1)及IFIT3(干擾素誘導性轉錄物3)例示之干擾素驅動蛋白質的特徵。在一些實施例中，所提供之包含基於IMiD之E3連接酶之化合物驅動腫瘤異種移植物作為單一藥劑之消退。
在一些實施例中，所提供之本發明化合物強調藉由組合IRAK4降解與IMiD誘導干擾素反應以驅動MYD88突變體DLBCL及可能在其他血紅素惡性腫瘤中之單一藥劑抗腫瘤活性而獲得之協同作用。在某些實施例中，所提供之包含基於IMiD之E3連接酶之化合物協同作用以降解IRAK4、Ikaros及Aiolos。在一些實施例中，相比於所提供之包含相同IRAK4黏合劑及非基於IMiD之E3連接酶及相同基於IMiD之E3連接酶作為單一藥劑之化合物，所提供之包含IRAK4黏合劑及基於IMiD之E3連接酶之化合物降解IRAK4、Ikaros及Aiolos，活性提高。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之固體及液體腫瘤的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之MYD88突變體瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之AML或其子集的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之NSCLC的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所使用，通常投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，與另一治療劑組合投與所提供之組合或其組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療所揭示疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時或依次共同投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文所描述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明之組合組合之藥劑之實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏症之治療，諸如Aricept® 及Excelon® ；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇及Singulair® ；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及士他汀(statins)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(即代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如ketokenozole及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，與單株抗體或siRNA治療劑組合投與本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為在單一組合物中與本發明化合物混合在一起之單一劑型之一部分。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多種額外治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑可為在單一組合物中與本發明化合物混合在一起之單一劑型之一部分。若作為多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一定時間段(例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係在間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。治療劑可與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與，或可在所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與之前或之後投與。在下文中進一步詳細描述適合之治療劑。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供治療炎性疾病、病症或病況之方法，其藉由向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。此類額外治療劑可為小分子或重組生物劑，且包括例如乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)(諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)(Lodine®)及塞內昔布(celecoxib))、秋水仙鹼(colchicine)(Colcrys®)、皮質類固醇(諸如普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、皮質醇(hydrocortisone)及其類似物)、丙磺舒(probenecid)、安樂普利諾(allopurinol)、非布司他(febuxostat)(Uloric®)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(Azulfidine®)、抗瘧劑(諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、胺甲喋呤(methotrexate)(Rheumatrex®)、金製劑(諸如金硫代葡糖(Solganal®)、金硫代蘋果酸鹽(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin)(Ridaura®))、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氯芥苯丁酸(Leukeran®)、環孢靈(cyclosporine)(Sandimmune®)、來氟米特(leflunomide)(Arava®)及「抗TNF」藥劑(諸如依那西普(etanercept)(Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab)(Humira®))、「抗IL-1」藥劑(諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret®)及利納西普(rilonacept)(Arcalyst®))、康納單抗(canakinumab)(Ilaris®)、抗Jak抑制劑(諸如托法替尼(tofacitinib))、抗體(諸如利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®))、「抗T細胞」藥劑(諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia®))、「抗IL-6」藥劑(諸如托西利單抗(tocilizumab)(Actemra®)、雙氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(hyaluronic acid)(Synvisc®或Hyalgan®))、單克隆抗體(諸如他尼珠單抗(tanezumab))、抗凝劑(諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin)(Coumadin®))、止瀉藥(諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®))、膽酸結合劑(諸如消膽胺(cholestyramine)、阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®))、輕瀉劑(諸如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®、抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑(諸如雙環維林(dicyclomine)(Bentyl®)、Singulair®)、β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(albuterol)(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)(Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)(Brethaire®)、沙美特羅羥萘甲酸鹽(Serevent®)及福莫特羅(formoterol)(Foradil®))、抗膽鹼激導性劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)、吸入皮質類固醇(諸如倍氯米松二丙酸鹽(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)(Azmacort®)、糠酸莫米松(mometasone)(Asthmanex®)、布地奈德(budesonide)(Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(cromolyn sodium)(Intal®))、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、IgE抗體(諸如奧馬珠單抗(omalizumab)(Xolair®))、核苷逆轉錄酶抑制劑(諸如齊多夫定(zidovudine)(Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir)(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉美芙錠(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉美芙錠/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine)(Videx®)、安卓西他賓(emtricitabine)(Emtriva®)、拉美芙錠(lamivudine)(Epivir®)、拉美芙錠/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine)(Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine)(Hivid®))、非核苷逆轉錄酶抑制劑(諸如迪拉韋啶(delavirdine)(Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz)(Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine)(Viramune®)及依曲韋林(etravirine)(Intelence®))、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(諸如田諾弗(tenofovir)(Viread®))、蛋白酶抑制劑(諸如安普那韋(amprenavir)(Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir)(Reyataz®)、達盧那韋(darunavir)(Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir)(Lexiva®)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir)(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙喹那韋(saquinavir)(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®))、進入抑制劑(諸如恩夫韋地(enfuvirtide)(Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc)(Selzentry®))、整合酶抑制劑(諸如勞特雷韋(raltegravir)(Isentress®)、小紅莓(doxorubicin)(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(vincristine)(Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)及地塞米松(dexamethasone)(Decadron®))，以及來那度胺(Revlimid®)或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供治療痛風之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布、秋水仙鹼(Colcrys®)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、皮質醇及其類似物)、丙磺舒、安樂普利諾及非布司他(Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)(諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、皮質醇及其類似物)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、抗瘧劑(諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、金製劑(諸如金硫代葡糖(Solganal®)、金硫代蘋果酸鹽(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®))、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氯芥苯丁酸(Leukeran®)、環孢靈(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)及「抗TNF」藥劑(諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®))、「抗IL-1」藥劑(諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®))、抗體(諸如利妥昔單抗(Rituxan®))、「抗T細胞」藥劑(諸如阿巴西普(Orencia®))及「抗IL-6」藥劑(諸如托西利單抗(Actemra®))。
在一些實施例中，本發明提供治療骨關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；皮質酮；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供治療狼瘡之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)(諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、皮質醇及其類似物)、抗瘧劑(諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、硫唑嘌呤(Imuran®)及抗凝劑(諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin)(Coumadin®))。
在一些實施例中，本發明提供治療炎性腸病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：美塞拉明(mesalamine)(Asacol®)柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、止瀉藥(諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®))、膽酸結合劑(諸如消膽胺(cholestyramine)、阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®))、輕瀉劑(諸如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑(諸如雙環維林(Bentyl®))、抗TNF療法、類固醇及抗生素(諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin))。
在一些實施例中，本發明提供治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：抗IL-33抗體(諸如REGN3500(SAR440340)或CNTO 7160、Singulair®、β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇 (Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅 (Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、沙美特羅羥萘甲酸鹽(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼激導性劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)、吸入皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇穠、倍氯米松二丙酸鹽(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)及氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、及Dulera®、色甘酸鈉(Intal®))、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)，及IgE抗體(諸如奧馬珠單抗(Xolair®))。
在一些實施例中，本發明提供治療COPD之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、沙美特羅羥萘甲酸鹽(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼激導性劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、吸入皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇穠、倍氯米松二丙酸鹽(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)。在一些實施例中，本發明提供治療嗜伊紅血球性COPD之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：抗IL-33抗體(諸如REGN3500(SAR440340)或CNTO 7160)。在一些實施例中，本發明提供治療嗜伊紅血球性哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：抗IL-33抗體(諸如REGN3500(SAR440340)或CNTO 7160)。
在一些實施例中，本發明提供治療HIV之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑(諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉美芙錠(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉美芙錠/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、安卓西他賓(Emtriva®)、拉美芙錠(Epivir®)、拉美芙錠/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®))、非核苷逆轉錄酶抑制劑(諸如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®))、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(諸如田諾弗(Viread®))、蛋白酶抑制劑(諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、咯匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙喹那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®))、進入抑制劑(諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(Selzentry®))、整合酶抑制劑(諸如勞特雷韋(Isentress®))及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療惡性血液腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、Hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療實體腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、Hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療惡性血液腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及Hedgehog(Hh)傳訊路徑抑制劑。在一些實施例中，惡性血液腫瘤為DLBCL(Ramirez等人 「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且以全文引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、Hedgehog傳訊抑制劑及其組合。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及CHOP(環磷醯胺、Hydrodaunorubicin®、Oncovin®及普賴松或普賴蘇穠)或R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、Hydrodaunorubicin®、Oncovin®及普賴松或普賴蘇穠)化學療法方案。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及利妥昔單抗/苯達莫司汀化學療法方案。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑(例如依魯替尼(ibrutinib))。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD79B ADC(例如保納珠單抗)。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及來那度胺或泊利度胺。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑(例如厄布利塞(umbralisib))。
在一些實施例中，本發明提供治療本文所描述之T細胞疾病或不足之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑(例如厄布利塞)。
在一些實施例中，本發明提供治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)。
在一些實施例中，本發明提供治療本文所描述之T細胞疾病或不足之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)。
在另一實施例中，本發明提供治療多發性骨髓瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、Hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺(Revlimid®)。
在另一實施例中，本發明提供治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉濱(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、Hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係Hedgehog路徑之拮抗劑。可用於本發明中之經批准Hedgehog路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib)(Odomzo®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib)(Erivedge®，基因泰克(Genentech))，兩者均用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)(Lynparza®，阿斯利康(AstraZeneca))；蘆卡帕尼(rucaparib)(Rubraca®，克洛維斯腫瘤學(Clovis Oncology))；尼拉帕尼(niraparib)(Zejula®，特薩羅(Tesaro))；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麥迪韋遜(Medivation)/輝瑞(Pfizer)/拜瑪林(Biomarin))；維利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯維(AbbVie))；及BGB-290 (貝吉恩公司(BeiGene, Inc.))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®，默克公司(Merck))；羅米地辛(romidepsin)(Istodax®，賽爾基因(Celgene))；帕比諾他(Farydak®，諾華(Novartis))；貝利司他(Beleodaq®，光譜製藥公司(Spectrum Pharmaceuticals))；恩替司他(SNDX-275，Syndax製藥公司)(NCT00866333)；及西達本胺(chidamide)(Epidaza®，HBI-8000，微芯生物(Chipscreen Biosciences)，中國)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑選自帕柏西利(palbociclib)(Ibrance®，輝瑞)；利波西利(ribociclib)(Kisqali®，諾華)；阿貝西利(abemaciclib)(Ly2835219，禮來公司(Eli Lilly))；及曲拉西利(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係葉酸抑制劑。適用於本發明之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed)(Alimta®，禮來公司)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CC趨化因子受體4 (CCR4)抑制劑。可用於本發明中之正在研究的CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®，協和醱酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin)，日本)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究的IDH抑制劑包括AG120 (賽爾基因；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305 (諾華，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (卡利特拉生物科學公司(Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (卡利特拉生物科學公司)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係結合至腫瘤抗原，亦即，在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明之結合至腫瘤抗原之經批准之抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®，基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奧伐木單抗(ofatumumab)(抗CD20，Arzerra®，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline))；阿托珠單抗(抗CD20，Gazyva®，基因泰克)、布突默單抗(ibritumomab)(抗CD20及釔-90，Zevalin®，光譜製藥公司)；達雷木單抗(daratumumab)(抗CD38，Darzalex®，強生生物技術公司(Janssen Biotech))、地努妥昔單抗(抗糖脂GD2，Unituxin®，聯合治療公司(United Therapeutics))；曲妥珠單抗(trastuzumab)(抗HER2，Herceptin®，基因泰克)；曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(抗HER2，與emtansine稠合，Kadcyla®，基因泰克)；及帕妥珠單抗(抗HER2，Perjeta®，基因泰克)；維布妥昔單抗(brentuximab vedotin)(抗CD30藥物共軛物，Adcetris®，西雅圖遺傳學公司(Seattle Genetics))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係拓樸異構酶抑制劑。可用於本發明之經批准之拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan)(Onivyde®，梅里馬克製藥公司(Merrimack Pharmaceuticals))；拓朴替康(topotecan)(Hycamtin®，葛蘭素史克)。可用於本發明中之正在研究的拓樸異構酶抑制劑包括匹蒽醌(pixantrone)(Pixuvri®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗細胞凋亡蛋白，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(venetoclax)(Venclexta®，AbbVie/基因泰克)及博納吐單抗(blinatumomab)(Blincyto®，安進(Amgen))。已經受臨床測試且可用於本發明中之靶向凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(ABT-263，雅培(Abbott))，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係雄激素受體抑制劑。可用於本發明之經批准雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide)(Xtandi®，安斯泰來(Astellas)/麥迪韋遜)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone)(Zytiga®，山陶克(Centocor)/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑(地加瑞克(degaralix)，Firmagon®，輝淩製藥有限公司(Ferring Pharmaceuticals))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。可用於本發明之經批准之SERM包括雷諾昔芬(raloxifene)(Evista®，禮來公司)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab)(Xgeva®，安進)，一種結合至RANKL、防止與其受體RANK之結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其調節有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他經批准之治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(Zometa®，諾華)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係兩種初代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間之相互作用的抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位地與MDMX及MDM2結合且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的訂書肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係轉型生長因子β (TGF-β或TGFß)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究的TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (諾華)，即一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌在內之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab)(GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，額外治療劑係TGF-β捕集劑，諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中。當前在針對治療實體腫瘤進行之臨床試驗中的一種治療性化合物係M7824(默克公司-先前為MSB0011459X)，其係一種雙特異性抗PD-L1/TGFß捕集化合物(NCT02699515)；及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II細胞外域稠合之PD-L1的完全人類IgG1抗體，其用作TGFβ「捕集劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自格雷巴土木單抗維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，即一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由與癌症細胞之轉移能力相關的多個腫瘤類型過度表現之蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗增生化合物。該等抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自葛蘭素史克之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自阿斯利康之AZd6 244、來自輝瑞之PD181461及甲醯四氫葉酸。
在一些實施例中，本發明提供治療阿茲海默氏症之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：多奈哌齊(donepezil)(Aricept®)、雷斯替明(rivastigmine)(Excelon®)、加蘭他敏(galantamine)(Razadyne®)、他可林(tacrine)(Cognex®)及美金剛(memantine)(Namenda®)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此係細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物係選自太平洋紫杉醇(Taxol®，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb))、多西他賽(Taxotere®，賽諾菲安萬特；Docefrez®，太陽藥業(Sun Pharmaceutical))、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/賽爾基因)、卡巴利他索(Jevtana®，賽諾菲安萬特)及SID530(SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷基化劑；Yondelis®，強生腫瘤學(Janssen Oncology))；甲氮芥(mechlorethamine)(烷基化劑；Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(Oncovin®，禮來公司；Vincasar®，梯瓦製藥(Teva Pharmaceuticals)；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(temozolomide)(烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥； Temodar®，默克公司)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞嘧啶核苷類似物；輝瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化劑，CeeNU®，百時美施貴寶；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(azacitidine)(胞苷之嘧啶核苷類似物；Vidaza®，賽爾基因)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯)(蛋白質合成抑制劑，Synribo®；梯瓦製藥)；天冬醯胺酶菊伊文氏桿菌(Erwinia chrysanthemi)(用於耗盡天冬醯胺之酶，Elspar®，靈北製藥(Lundbeck)；Erwinaze®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴他賽(cabazitaxel)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，賽諾菲安萬特)；卡培他濱(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine)(雙功能甲氮芥衍生物，被認為形成股間DNA交聯，Treanda®，塞法隆(Cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡黴素B(epothilone B)之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，百時美施貴寶)；奈拉濱(nelarabine)(脫氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，諾華)；氯法拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，脫氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，賽諾菲安萬特)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho腫瘤學)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准之VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®，基因泰克/羅氏(Roche))，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®，禮來公司)，一種抗VEGFR-2抗體；及塞維-阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®；再生元製藥(Regeneron)/賽諾菲)。VEGFR抑制劑(諸如瑞戈非尼(regorafenib)(Stivarga®，拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®，阿斯利康)；阿西替尼(axitinib)(Inlyta®，輝瑞)；及樂伐替尼(lenvatinib)(Lenvima®，Eisai)；Raf抑制劑(諸如索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®，拜耳公司及Onyx))；達拉非尼(dabrafenib)(Tafinlar®，諾華)；及維羅非尼(vemurafenib)(Zelboraf®，基因泰克/羅氏)；MEK抑制劑(諸如卡比替尼(cobimetanib)(Cotellic®，Exelexis/基因泰克/羅氏)；曲美替尼(trametinib)(Mekinist®，諾華)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑(諸如伊馬替尼(Gleevec®，諾華))；尼羅替尼(nilotinib)(Tasigna®，諾華)；達沙替尼(dasatinib)(Sprycel®，百時美施貴寶)；伯舒替尼(bosutinib)(Bosulif®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib)(Inclusig®，阿瑞雅德製藥(Ariad Pharmaceuticals))；Her2及EGFR抑制劑(諸如吉非替尼(gefitinib)(Iressa®，阿斯利康))；埃羅替尼(erlotinib)(Tarceeva®，基因泰克/羅氏/安斯泰來(Astellas))；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb®，諾華)；阿法替尼(afatinib)(Gilotrif®，勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))；奧希替尼(osimertinib)(靶向活化EGFR，Tagrisso®，阿斯利康)；及布加替尼(brigatinib)(Alunbrig®，阿瑞雅德製藥)；c-Met及VEGFR2抑制劑(諸如卡博替尼(cabozanitib)(Cometriq®，Exelexis))；及多重激酶抑制劑(諸如舒尼替尼(sunitinib)(Sutent®，輝瑞))；帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient®，諾華)；ALK抑制劑(諸如克卓替尼(crizotinib)(Xalkori®，輝瑞))；塞利替尼(ceritinib)(Zykadia®，諾華)；及阿來替尼(alectinib)(Alecenza®，基因泰克/羅氏))；布魯東氏酪胺酸激酶抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica®，Pharmacyclics/強生公司))；及Flt3受體抑制劑(諸如米哚妥林(midostaurin)(Rydapt®，諾華))。
處於研發中且可用於本發明中的其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib)(愛唯歐製藥(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔藍尼(vatalanib)(拜耳/諾華)；魯西坦布(lucitanib)(克洛維斯腫瘤學)；多韋替尼(dovitinib)(TKI258，Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib)(微芯生物)；CEP-11981 (塞法隆)；立尼法尼(linifanib)(雅培公司)；來那替尼(neratinib)(HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib)(Supect®，IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib)(Jakafi®，Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib)(Exelexis，葛蘭素史克)；喹雜替尼(quizartinib)(三共株式會社(Daiichi Sankyo))及莫替沙尼(motesanib)(安進/武田製藥(Takeda))。
在另一實施例中，本發明提供治療器官移植排斥反應或移植物抗宿主疾病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、Hedgehog傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑，其中疾病係選自炎性腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、脈管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾病(Still's disease)、青少年關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自體免疫甲狀腺炎、休格連氏症候群、多發性硬化、全身性硬化症、萊姆神經病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎病、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫肝炎、自身免疫胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、普禿、白塞氏病(Behcet's disease)、慢性疲勞、自主神經失調、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織之排斥反應、後天免疫缺乏症候群(AIDS，也稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、膠乳、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼之過敏)、I型超敏、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A型腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎、B細胞增生性病症(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(也稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或類淋巴瘤肉芽腫、乳癌、前列腺癌)或肥大細胞癌變(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、系統性肥大細胞增生症)、骨癌、結腸直腸癌、胰臟癌、骨關節疾病(包括但不限於類風濕性關節炎、血清反應陰性之脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病(Reiter's disease))、白塞氏病(Behcet's disease)、休格連氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移)、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈搭橋術後再閉塞、主動脈冠狀動脈搭橋術後再狹窄、中風、短暫性缺血、外周動脈閉塞病症、肺栓塞、深靜脈栓塞)、炎性骨盆病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、休格連氏病、組織移植排斥反應、移植器官超急性排斥反應、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺性病(也稱為自身免疫性多腺性症候群)、自身免疫性禿頭症、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、脈管炎、自身免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、帕金森病、阿茲海默氏症、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、關節變性病、白斑病、自身免疫性低腦垂腺功能症、格-巴二氏症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈樣黴菌病、急性炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏病(Graves' disease)。
在另一實施例中，本發明提供治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、傳染病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理免疫病況、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自大腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之良性或惡性腫瘤、癌瘤或實體腫瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤或頭頸部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳癌、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤或白血病；包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病；或其中PI3K/PKB途徑異常活化之疾病；任何類型或成因之哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療、尤其其他吸入藥物治療所致之氣道過度反應之惡化；任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因之肺塵埃沉著病(發炎性、一般職業性肺疾病，通常伴隨慢性或急性氣道阻塞，且藉由重複吸入粉塵引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石硝沈著病、睫毛脫落、鐵末沈著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病；呂氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅血球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣道之嗜伊紅血球相關病症、牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏血管炎、風疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包含過敏性鼻炎；及涉及自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫性血液病(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)；皮膚紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、內分泌眼病變、格雷氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及後)、乾眼症及春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(有或無腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變、再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭、阿茲海默氏症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧所導致之神經退化性疾病。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑選自艾代拉里斯(idelalisib)(Zydelig®，吉利德(Gilead))、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，諾華)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/羅氏)、匹替昔布(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/羅氏)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)、杜維昔布(duvelisib)(先前稱為IPI-145，無限製藥(Infinity Pharmaceuticals))、PQR309(Piqur Therapeutics，瑞士)；及TGR1202(先前稱為RP5230，TG Therapeutics)。
在一些實施例中，本發明提供治療AML之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：FLT3抑制劑；靶向劑，諸如IDH抑制劑、抗CD33 ADC(例如Mylotarg)、BCL2抑制劑及Hedgehog抑制劑；及化學療法，諸如AraC、柔紅黴素(daunarubicin)、依託泊苷(etoposide)、甲胺喋呤、氟達拉賓、米托蒽醌(mitozantrone)、氮胞苷及皮質類固醇。
在一些實施例中，本發明提供治療MDS之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種額外治療劑：氮胞苷、地西他濱(decitabine)及雷利米得(revlimid)。
在一些實施例中，本發明提供治療炎性皮膚病況(諸如化膿性汗腺炎)之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自抗TNF藥物之一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，本發明提供治療炎性皮膚病況(諸如異位性皮膚炎)之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自靶向IL-4/IL-13之藥劑的一或多種額外治療劑，諸如度匹魯單抗。 在一些實施例中，本發明提供治療炎性皮膚病況(諸如牛皮癬)之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自抗IL-17及抗IL-23抗體之一或多種額外治療劑。
根據本發明之方法之化合物及組合物可使用對於治療癌症、自體免疫性病症、增生性病症、炎性病症、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度有效之任何量及任何投與途徑來投與。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。本發明化合物較佳地以單位劑型調配以易於投與及劑量均一性。如本文所使用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄比率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰，作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以每天個體體重約0.01 mg/kg至約50 mg/kg及較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg之劑量水準經口或非經腸一日投與一或多次以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長本發明化合物之效果，常常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射儲槽式調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與適合非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合而製備之栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：(a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，諸如甘油；(d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(e)阻溶液，諸如石蠟；(f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及(i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如通常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。經眼調配物、滴耳劑和滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增強化合物穿越皮膚之流動。可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於抑制蛋白激酶活性或降解生物樣品中之蛋白激酶的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制或降解生物樣品中之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
如本文所使用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
在生物樣品中抑制及/或降解蛋白激酶或選自IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之蛋白激酶活性適用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於對患者降解蛋白激酶及/或抑制蛋白激酶活性之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於降解及/或抑制患者中之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者活性之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物之步驟。在其他實施例中，本發明提供治療有需要之患者中由IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者介導之病症之方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。該等病症詳細描述於本文中。
取決於待治療之特定病況或疾病，通常投與以治療該病況之其他治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所使用，通常投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病況」。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。該等抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自葛蘭素史克之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自阿斯利康之AZD6244、來自輝瑞之PD181461及甲醯四氫葉酸。
如本文所使用之術語「芳香酶抑制劑」係關於一種抑制雌激素產生，例如基質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™銷售。福美司坦係以商標名Lentaron™銷售。法屈唑係以商標名Afema™銷售。阿那曲唑係以商標名Arimidex™銷售。來曲唑係以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商標名Orimeten™銷售。包含芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(Afinitor®，諾華)；坦羅莫司(Torisel®，輝瑞)；及西羅莫司(Rapamune®，輝瑞)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑選自依西美坦(Aromasin®，輝瑞)；阿那曲唑(Arimidex®，阿斯利康)及來曲唑(Femara®，諾華)。
如本文所使用之術語「抗雌激素」係關於在雌激素受體位準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬及鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷諾昔酚係以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所使用，術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所使用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標Camptosar™投與。拓朴替康係以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所使用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素，諸如小紅莓(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓係以商標名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商標名Farmorubicin™銷售。艾達黴素係以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™銷售。多烯紫杉醇係以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商標名Farmistin™銷售。
如本文所使用之術語「烷化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商標名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他濱係以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱係係以商標名Gemzar™銷售。
如本文所使用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可以例如以其銷售形式，例如以商標Carboplat™銷售之形式投與。奧沙利鉑可以例如以其銷售形式，例如以商標Eloxatin™銷售之形式投與。
如本文所使用之術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin)(及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO 2008/118802，US 2010/0197686)、納維克拉(navitoclax)(及其類似物，參見US 7,390,799號)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax)(及其類似物，參見WO2004/106328，US 2005/0014802)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所使用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性；或蛋白質或磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶、及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板源性生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向類胰島素生長因子受體I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或蝶素B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向作為PDGFR家族之一部分的C-kit受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼； i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如，BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員及其基因融合產物之活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如來自ParkeDavis的伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、PD173955，或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)，其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)； k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44 (+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)； l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR1 、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚體或異二聚體)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員，諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或與EGF或EGF相關之配位體CP 358774、ZD 1839、ZM 105180結合的化合物、蛋白質或抗體；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物； m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之胞外域或與HGF結合的抗體；n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性的化合物，包括(但不限於)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性的化合物，包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效果的化合物，包括(但不限於)環巴胺、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係生長因子拮抗劑，諸如血小板源性生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准之PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo®；禮來公司)。可用於本發明中之經批准之EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®，禮來公司)；萊西單抗(necitumumab)(Portrazza®，禮來公司)；帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®，安進)；及奧希替尼(靶向活化之EGFR，Tagrisso®，阿斯利康)。
如本文所使用之術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括(但不限於)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所使用之術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼。
如本文所使用之術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)具有針對脾酪胺酸激酶(SYK)之抑制活性之化合物，包括(但不限於)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可以見於WO 2008/039218、US 2008/0108636及WO 2011/090760、US 2010/0249092中，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO 2003/063794、US 2004/0029902、WO 2005/007623、US 2005/0075306及WO 2006/078846、US 2006/0211657中，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明之化合物組合治療之病狀的其他實例可見於WO 2004/019973、US 2004/0106569、WO 2004/089925、US 2004/0242631、US 8,138,347、WO 2002/088112、US 2004/0116421、WO 2007/084786、US 2010/0249126、WO 2007/129161、US 2008/0076768、WO 2006/122806、US 2008/0194579、WO 2005/113554、US 2008/0275067及WO 2007/044729、US 2010/0087440，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO 2009/114512、US 2009/0233903、WO 2008/109943、US 2010/0197671、WO 2007/053452、US 2007/0191405、WO 2001/0142246、US 2001/0053782及WO 2007/070514、US 2007/0135461，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米(bortezomib)、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘發細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-參雙鍵生育酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所使用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商標名Didronel™銷售。氯膦酸係以商標名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文所使用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、減少或抑制其降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所使用之術語「生物反應調節劑」係關於淋巴介質或干擾素。
如本文所使用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、減小或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所使用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所使用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所使用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Bortezomib)(Velcade™)，)；卡非唑米(carfilzomib)(Kyprolis®，安進)；及依薩佐米(ixazomib)(Ninlaro®，武田)，及MLN 341。
如本文所使用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所使用之術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所使用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向HSP90、減少或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛素蛋白酶體路徑降低、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所使用之術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan® )、PRO64553 (抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可以與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾達黴素(Idarubicin)、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，嘧啶類似物，其為脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑(諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))活性之化合物抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。具體HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(先前為FR901228)、曲古黴素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括(但不限於)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所使用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於(但不限於)輻射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita等人編,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)。
亦包括EDG黏合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所使用之術語「EDG黏合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抵抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所使用，光動力療法係指使用某些被稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物之療法。
如本文所使用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17-羥基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦適用作輔助治療化合物用於與諸如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為該等藥物之治療活性增效劑或作為減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明化合物可與其他原料藥以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨在其他原料藥之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組胺藥物或止咳原料藥之組合，本發明之該化合物及該原料藥之醫藥組成相同或不同。
適合的消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® 葛蘭素史克)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(先靈葆雅(Schering-Plough))、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(協和醱酵(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明化合物與消炎藥物之其他適用組合為與趨化因子受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以編碼序號、類屬或商標名識別之活性化合物之結構可自正版標準概要「默克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對放射療法展現不良靈敏性之腫瘤。
本發明化合物可以單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多種其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立的投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可以與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合，尤其用於腫瘤療法。如上文所描述，在其他治療策略之情形下，長期療法同樣可能，輔助療法亦可能。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物個別投與。或者，彼等藥劑可為在單一組合物中與本發明化合物混合在一起之單一劑型之一部分。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01-100 mg/kg體重/天之間的本發明化合物。
在包含額外治療劑之彼等組合物中，彼額外治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，該等組合物中之額外治療劑之量將小於僅利用彼治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000 μg/kg體重/天之間的額外治療劑。
本發明之組合物中存在的一或多種其他治療劑之量可不超過包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常將投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量為通常投與該藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所使用，片語「通常投與」意謂根據FDA標籤插頁給藥之FDA批准之治療劑的批准量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫學裝置(諸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管內支架及導管)的組合物中。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害效應。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。
例示性免疫腫瘤學藥劑 在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所使用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫-腫瘤學藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體係單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii)T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合至協同刺激或共抑制受體之膜結合配位體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可以刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，其包括(但不限於)CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體(包括RG7155(WO 2011/070024、US 2011/0165156、WO 2011/0107553、US 2012/0329997、WO 2011/131407、US 2013/0005949、WO 2013/087699、US 2014/0336363、WO 2013/119716、WO 2013/132044、US 2014/0079706)或FPA-008 (WO 2011/140249、US 2011/0274683；WO 2013/169264；WO 2014/036357、US 2014/0079699))。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自連接陽性協同刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體、拮抗劑及系統地增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種試劑進行信號傳導的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Tregs(例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點處之發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY(伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合至計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO(納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分稠合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A(RG7446；WO 2010/077634、US 2010/0203056)、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559 (WO 2007/005874、US 2009/0055944)及MSB0010718C(WO 2013/079174、US 2014/0341917)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO 2010/019570、US 2010/0150892、WO 2014/008218、US 2014/0093511)或IMP-731或IMP-321 (WO 2008/132601、US 2010/0233183、WO 2009/044273、US 2011/0008331)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX518 (WO 2006/105021、US 2007/0098719，WO 2009/009116、US 2009/0136494)或MK-4166 (WO 2011/028683、US 2012/0189639)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，英賽德(Incyte))；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink基因公司)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，諾華)；GDC-0919(基因泰克/羅氏)；PF-06840003(輝瑞)；BMS：F001287 (百時美施貴寶)；Phy906/KD108 (惠德製藥(Phytoceutica))；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO 2009/073620、US 2011/053941、WO 2009/132238、US 2011/136796、WO 2011/056652、US 2012/277217、WO 2012/142237、US 2014/066625)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO 2006/029879、US 7,501,496)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (至B7H3)(WO 2011/109400、US 2013/0149236)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩土西單抗(isatuximab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派姆單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可以釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中展示誘導耐久之抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo® ，百時美施貴寶，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已展示提高在抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者中的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准之免疫調節治療劑包括泊利度胺(Pomalyst®，賽爾基因)；來那度胺(Revlimid®，賽爾基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/瓦倫特製藥公司(Valeant Pharmaceuticals))，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(Imlygic®，BioVex/安進，先前稱為T-VEC)，一種經批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派沙德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594, SillaJen/先前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF之缺乏胸苷激酶(TK-)之痘瘡病毒，針對肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)；派拉瑞(pelareorep)(Reolysin®，溶瘤生物科技(Oncolytics Biotech))，一種呼吸道腸道孤兒病毒(里奧病毒(reovirus))變異體，其在大量癌症中之未RAS活化之細胞中不複製，該等癌症包括結腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；安德土西(enadenotucirev)(NG-348, PsiOxus, 先前稱為ColoAd1)，一種經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白質具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒，在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤、諸如結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102 (Targovax/先前為Oncos)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，在黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、結腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH)，經工程改造以表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類碘化鈉同向轉運蛋白(hNIS)之痘瘡病毒，分別在腹膜癌(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，在膀胱癌(NCT02365818)中。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/先前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/先前為Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配位體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)，與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域，諸如能夠在T淋巴球中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域稠合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性傳訊路徑且產生類似於由TCR複合物引發之彼等活化信號之活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682中所描述之彼等細胞中之一者，其中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中，其揭示經工程改造以包含細胞外域之CAR-T細胞，該細胞外域具有稠合至T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3 ζ)之胞內傳訊域之抗原結合域(諸如結合至CD19之域)。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前其正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為toll樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，百時美施貴寶)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫利珠單抗(monalizumab)(IPH2201, Innate Pharma, 阿斯利康)，一種抗NKG2A單株抗體；安利西單抗(andecaliximab)(GS-5745, 吉利德科學(Gilead Sciences))，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15, 諾華/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology」, Cancer Therapy2015 , 第14卷, 第603-622頁中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所描述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列出之靶向免疫腫瘤學標靶之小分子的彼等小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列出之小分子藥劑的彼等小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所描述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所描述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所描述之彼等免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所使用之術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制之一稱為「T細胞耗竭」，其由長期曝露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調節因子。其充當使細胞外資訊指示細胞週期進程及其他胞內傳訊過程是否應該進行之分子「守門因子」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-1之抗體。PD-1結合至計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合至抑制性配位體PDL-1，由此壓製腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一額外態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素為IL-7或IL-15。在一個特定態樣中，介白素係經糖基化之IL-7。在一態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合至且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段或結合至且阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括(但不限於) CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8+ (αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配位體。B7家族配位體包括(但不限於) B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合至且阻斷或抑制以下中之一或多者之活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配位體包括(但不限於)PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派姆單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自納武單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，百時美施貴寶)；派姆單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，默克公司)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，百時美施貴寶)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，阿斯利康)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，基因泰克)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：拉立珠單抗(lambrolizumab)(MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派姆單抗(Keytruda®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810 (再生元)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合至PD-1之抗體；阿維魯單抗(Bavencio®，輝瑞/默克公司)，亦稱為MSB0010718C)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1 抗PD-L1抗體；或PDR001 (諾華)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合至PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；阿斯利康)係已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性間變性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (艾吉納斯(Agenus))為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (特薩羅)為在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (禮來公司)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (諾華)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體的抑制劑，或TIGIT，一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (百時美施貴寶)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767及IMP321。BMS-986016 (百時美施貴寶)，一種抗LAG-3抗體在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (再生元)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (輝瑞)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/阿斯利康)，晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有結腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效性抗OX40抗體(Medimmune/阿斯利康)；及BMS-986178 (百時美施貴寶)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。臨床試驗中研究的CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，輝瑞)，彌漫性大型B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，百時美施貴寶)，黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、結腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 (飛躍製藥(Leap Therapeutics))，一種惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (諾華)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (英賽德/艾吉納斯)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (默克)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/阿斯利康)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配位體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (默克)，一種1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺傷IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/百時美施貴寶)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之與長胞質尾區之三個域結合的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中與CD47結合且防止CD47/SIRPa介導之傳訊的(SIRPa)之拮抗性變體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (賽爾基因)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；及結腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven，Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；及BMS-986179 (百時美施貴寶)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中進行研究之STING之促效劑包括：MK-1454 (默克)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/諾華)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397, Plexxikon)，結腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；及IMC-CS4 (LY3022855，禮來公司)，胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，諾華)，晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(monalizumab)(IPH2201, Innate Pharma)、頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派姆單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。示例
縮寫 Ac：乙醯基 AcOH：乙酸 ACN：乙腈 Ad：金剛烷基 AIBN：2,2'-偶氮基雙異丁腈 Anhyd：無水 Aq：水性 B2 Pin2 ：雙(頻哪醇根基)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦) BINAP：2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘基 BH3 ：硼烷 Bn：苯甲基 Boc：第三丁氧基羰基 Boc2 O：二碳酸二第三丁酯 BPO：過氧化苯甲醯n BuOH：正丁醇 CDI：羰基二咪唑 COD：環辛二烯 d：天 DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DAST：三氟化二乙基胺基硫 dba：二苯亞甲基丙酮 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DEA：二乙胺 DHP：二氫哌喃 DIBAL-H：氫化二異丁基鋁 DIPA：二異丙胺 DIPEA或DIEA：N,N-二異丙基乙胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁高碘烷 DMSO-二甲亞碸 DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物 dppf：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 EDC或EDCI：鹽酸1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 ee：對映異構過量 ESI：電噴霧電離 EA：乙酸乙酯 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FA：甲酸 h或hrs：小時 HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
Figure 109144733-A0101-12-0011
六氟磷酸鹽 HCl：氫氯酸 HPLC：高效液相層析 HOAc：乙酸 IBX：2-碘氧基苯甲酸 IPA：異丙醇 KHMDS：六甲基二矽烷胺基鉀 K2 CO3 ：碳酸鉀 LAH：氫化鋰鋁 LDA：二異丙胺基鋰 m-CPBA：間氯過苯甲酸 M：莫耳 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 Me2 S：二甲硫 MeONa：甲醇鈉 MeI：碘甲烷 min：分鐘 mL：毫升 mM：毫莫耳 mmol：毫莫耳 MPa：兆帕斯卡 MOMCl：甲基氯甲基醚 MsCl：甲磺醯氯 MTBE：甲基第三丁基醚 nBuLi：正丁基鋰 NaNO2 ：亞硝酸鈉 NaOH：氫氧化鈉 Na2 SO4 ：硫酸鈉 NBS：N-溴丁二醯亞胺 NCS：N-氯丁二醯亞胺 NFSI：N-氟苯磺醯亞胺 NMO：N-甲基𠰌啉N-氧化物 NMP：N-甲基吡咯啶 NMR：核磁共振 ℃：攝氏度 Pd/C：鈀/碳 Pd(OAc)2 ：乙酸鈀 PBS：磷酸鹽緩衝鹽水 PE：石油醚 POCl3 ：氧氯化磷 PPh3 ：三苯膦 PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽 Rel：相對 R.T.或rt：室溫 sat：飽和 SEMCl：氯甲基-2-三甲基矽烷基乙基醚 SFC：超臨界流體層析 SOCl2 ：二氯化硫 tBuOK：第三丁醇鉀 TBAB：溴化四丁基銨 TBAI：碘化四丁銨 TEA：三乙胺 Tf：三氟甲烷磺酸酯 TfAA、TFMSA或Tf2 O：三氟甲烷磺酸酐 TFA：三氟乙酸 TIPS：三異丙基矽烷基 THF：四氫呋喃 THP：四氫哌喃 TLC：薄層層析 TMEDA：四甲基乙二胺 pTSA：對甲苯磺酸 wt：重量 Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(=20-133 mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所使用之縮寫為此項技術中習知的彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。另外，本發明化合物可藉由以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法製造。
除非另外陳述，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR (1 H NMR)在氘化溶劑中進行。在本文中所揭示之某些化合物中，一或多個1 H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑信號；此等信號尚未報導在下文所提供之實驗中。表 2 ：分析儀器
LCMS 島津(Shimadzu)UFLC MS：LCMS-2020 安捷倫科技1200系列MS：安捷倫科技6110 安捷倫科技1200系列MS：LC/MSD VL
NMR BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；核：1H瞬變數目：8
Prep-HPLC Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H
GCMS 島津GCMS-QP2010 Ultra
分析型cSFC 安捷倫科技1290 Infinity
製備型cSFC 沃特世(Waters) SFC製備型80
對於酸性LCMS資料：在安捷倫1200系列LC/MSD或島津LCMS2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH+ ]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm，用0.0375體積% TFA/水(溶劑A)及0.01875體積% TFA/乙腈(溶劑B)溶離。在與安捷倫6120質量偵測器附接之安捷倫1290 Infinity RRLC上記錄其他LCMS。所使用之管柱為BEH C18 50×2.1 mm，1.7微米。管柱流速為0.55 ml/min，且使用移動相(A) 2 mM乙酸銨於0.1%甲酸/水中及(B) 0.1%甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS資料：在安捷倫1200系列LC/MSD或島津LCMS 2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH+ ]且配備有裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Xbridge C18，2.1×50 mm管柱或裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱，用0.05體積% NH3 ·H2 O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6 mm，5微米上進行HPLC。管柱流速為1.0 ml/min且使用移動相(A) 0.1%氨水及(B) 0.1%氨/乙腈。
製備型HPLC分析方法：在島津LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。使用之管柱為X-BRIDGE C18 (250×19)mm，5μ。管柱流速為16.0 ml/min。所使用之移動相為(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈。所使用之鹼性方法為(A) 5mM碳酸氫銨及0.1% NH3 水溶液及(B)乙腈或(A) 0.1%氫氧化銨水溶液及(B)乙腈。在202 nm及254 nm處記錄UV光譜。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm Probe (BBFO)上記錄1H NMR光譜。以百萬分率報導化學位移。
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。中間物
2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4- 氟代異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 R)
Figure 02_image1987
步驟 1-5- 胺基 -2-(4- 氟 -1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸
在室溫下，向4-氟苯并呋喃-1,3-二酮(25 g，150 mmol，CAS#652-39-1)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加L-麩醯胺酸(22 g，150 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌2 h。隨後在減壓下蒸發反應混合物，轉移至4 N HCl水溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物36 h。隨後濾出固體沈澱，用冷水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g，63%)。LC-MS (ESI+ )m/z 295 (M+H)+ 。
步驟 2-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4- 氟代異吲哚啉 -1,3- 二酮
在室溫下，向5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g，95 mmol)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (19 g，110 mmol)及DMAP (0.14 g，1.1 mmol)。隨後將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌5 h。隨後在減壓下蒸發反應混合物。使用矽膠管柱層析(2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟代異吲哚啉-1,3-二酮(12 g，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
6-(2- 胺基乙基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1989
步驟 1-6-( 氰基亞甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚基 -2- 甲酸第三丁酯
在0℃下，向t-BuOK (3.98 g，35.5 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中逐滴添加2-二乙氧基磷醯基乙腈(6.29 g，35.5 mmol)於THF (70 mL)中之溶液，且在25℃下攪拌反應物0.5 h。之後，將混合物冷卻至0℃且添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷2-甲酸第三丁酯(5.00 g，23.7 mmol，CAS#1147557-97-8)於THF (35 mL)中之溶液，且將反應物在25℃下攪拌16 h。完成後，用水(10 mL)淬滅反應物且在真空中移除溶劑，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(5:1至1:1之PE:EA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.10 g，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 2-6-(2- 胺基乙基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向6-(氰基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.10 g，17.5 mmol)於MeOH (80 mL)及NH3 . H2 O (8 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney-Ni)(1.50 g，17.5 mmol)。將混合物脫氣且用H2 氣體吹掃3次，且隨後在25℃下在50 psi之H2 下攪拌3 h。完成後，經由矽藻土過濾反應物，用MeOH (3×5 mL)洗滌濾餅且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.10 g，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
4-[2-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 ATH)
Figure 02_image1991
步驟 1-6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
向6-(2-胺基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.00 g，12.5 mmol，中間物ATG)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(3.79 g，13.7 mmol，中間物R)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (4.84 g，37.5 mmol)。在130℃下攪拌混合物1小時。完成後，用EA(150 mL)稀釋，用水(3×50 mL)及鹽水(100 mL)洗滌反應物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，其藉由逆相(0.1% FA條件)將其純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.20 g，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 497.3 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[2-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.30 g，604 umol))於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g，20.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.18 g，TFA，58%產率)。
(1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己甲醯氯 ( 中間物 BAU)
Figure 02_image1993
步驟 1-(1R,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己甲酸甲酯
在0℃下，向4-甲氧基羰基環己甲酸(20.0 g，107 mmol，CAS#15177-67-0)於THF (200 ml)中之溶液中添加Et3 N (21.7 g，215 mmol，29.9 mL)及異丙基氯甲酸酯(19.7 g，161 mmol，22.4 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。隨後過濾混合物且在0℃下逐份添加LiBH4 (11.7 g，537 mmol)。在25℃下攪拌混合物4小時。完成後，用水(500 mL)淬滅混合物且用EA (3×1000 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈無色油狀之標題化合物(9.70 g，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt,J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd,J = 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H)。
步驟 2 -( 1R , 4r )- 4 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己甲酸甲酯
向4-(羥甲基)環己甲酸甲酯(9.70 g，56.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加KOH (4.74 g，84.5 mmol)、TBAI (4.16 g，11.3 mmol)、KI (1.87 g，11.3 mmol)及BnBr (14.5 g，84.5 mmol，10.0 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈無色油狀之標題化合物(11.0 g，74%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt,J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd,J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。
步驟 3 -( 1R , 4r )- 4 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己甲酸
向4-(苯甲氧基甲基)環己甲酸甲酯(11.0 g，41.9 mmol)於THF (100 mL)、MeOH (20 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加LiOH (5.02 g，210 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用PE (200 mL)洗滌。水相藉由HCl(水溶液，1M)酸化至pH=4。隨後用DCM (3×200 mL)萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(10.1 g，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt,J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd,J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd,J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq,J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。
步驟 4 -( 1R , 4r )- 4 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己甲醯氯
在0℃下，向4-(苯甲氧基甲基)環己甲酸(10.0 g，40.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐份添加DMF (294 mg，4.03 mmol)及(COCl)2 (7.67 g，60.4 mmol，5.29 mL)。在0℃下攪拌混合物2 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.7 g，99%產率)。
5 - 胺基 - 2 - 溴 - 4 - 碘 - 苯甲酸甲酯 ( 中間物 BAV )
Figure 02_image1995
向3-胺基-4-碘-苯甲酸甲酯(5.00 g，18.1 mmol，CAS# 412947-54 -7)於DMF (25 mL)中之溶液中添加NBS (3.28 g，18.4 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物倒入500 mL水中且獲得固體。過濾混合物，隨後用水(3×50 mL)洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.00 g，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
6 - 溴 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯 ( 中間物 BAW )
Figure 02_image1997
步驟 1 - 5 -[[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基甲醯基 ] 胺基 ]- 2 - 溴 - 4 - 碘 - 苯甲酸甲酯
向5-胺基-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(707 mg，1.9 mmol，中間物BAV)於DCM(10 mL)中之溶液中添加Et3 N(603 mg，5.96 mmol)。隨後將4-(苯甲氧基甲基)環己甲醯氯(530 mg，1.99 mmol，中間物BAU)於DCM (20 mL)中之混合物添加至反應混合物中。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮混合物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮大部分溶劑。隨後沈澱出固體，隨後過濾，在真空中乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(660 mg，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 3.34 (dd,J = 1.6, 6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.00 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 2 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 - 溴 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸
向5-[[4-(苯甲氧基甲基)環己基甲醯基]胺基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(5.60 g，9.55 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加CuI (363 mg，1.91 mmol)及Na2 S. 9H2 O (13.7 g，57.3 mmol)。在80℃下攪拌混合物6小時，且隨後冷卻至室溫。隨後將TFA (15.4 g，135 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌混合物6小時。完成後，用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.00 g，56%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 462.1 (M+3)+ 。
步驟 3 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 - 溴 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸(4.00 g，8.69 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加CH3 I(2.47 g，17.3 mmol)及K2 CO3 (2.40 g，17.3 mmol)。在15℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析(PE:EA 3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.00 g，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.19 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (q,J = 12.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
步驟 4 - 6 - 溴 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(2.00 g，4.22 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液中添加BCl3 (9.88 g，84.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，向混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)，隨後用DCM(3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.60 g，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.48 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。
6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 ATI )
Figure 02_image1999
步驟 1 - 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 氯化羰基
在0℃下，向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(21.0 g，109 mmol，CAS# 131747-42 -7)及DMF (401 mg，5.49 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加(COCl)2 (27.9 g，219 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(22 g，95%產率)。
步驟 2 - 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向6-(三氟甲基)吡啶-2-氯化羰基(21.5 g，102 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加NH3 . H2 O (143 g，1.03 mol，158 mL，25%溶液)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物以移除THF，且隨後過濾，得到呈淡黃色固體狀之標題產物之濾餅(19 g，90%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (dd,J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 191.0 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BAX )
Figure 02_image2001
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向6-溴-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300 mg，780 umol)，中間物BAW)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(163 mg，858 umol，中間物ATI)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(90.3 mg，156 umol)、Cs2 CO3 (763 mg，2.34 mmol)及Pd2 (dba)3 (71.4 mg，78.1 umol)。將混合物在80℃下在N2 下攪拌12 hr。完成後，用矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.82 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.19 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 2 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(120 mg，243 umol)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，405 uL)。在0℃下攪拌混合物2小時。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl (10 mL)來淬滅反應混合物，且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：44%-74%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.19 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。
步驟 3 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，101 umol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP(51.5 mg，121 umol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，向混合物中添加10 mL飽和NaHCO3 及10 mL飽和Na2 S2 O3 ，隨後用DCM(3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 492.2 (M+1)+ 。
4 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AML )
Figure 02_image2003
步驟 1 - 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ]- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(0.50 g，1.81 mmol，中間物R)及2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(478 mg，1.99 mmol，CAS# 1239319-82-4)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (468 mg，3.62 mmol)。在130℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物倒入水(30 mL)中，且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.80 g，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 - 4 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.80 g，1.61 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.21 mL)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(690 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 397.2 (M+H)+ 。
6 - 溴 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯 ( 中間物 BCJ )
Figure 02_image2005
步驟 1 - 2 - 氫硫基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向3-胺基-4-溴-苯甲酸甲酯(5.00 g，21.7 mmol， CAS# 46064-79 -3)於吡啶(60 mL)中之溶液中添加乙氧基硫代羰基氫硫基鉀(5.23 g，32.6 mmol)。在110℃下在N2 下攪拌反應混合物12小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物以移除吡啶，隨後用50 mL H2 O再溶解混合物且添加1 N HCl水溶液以調節pH=1-2。過濾以上混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.00 g，65%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.98 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 -2- 甲磺醯基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-氫哺膀-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(3.80 g，16.8 mmol)及K2 CO3 (245 mg，1.78 mmol)於EA (50 mL)中之溶液中添加CH3 I (33.7 mmol，2.10 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物且用EA (3×50 mL)洗滌。在真空中濃縮有機相且藉由急驟矽膠層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.00 g，74%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 240.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - 2 - 甲磺醯基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(2.00 g，8.36 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加m-CPBA (1.87 g，10.8 mmol)。在25℃下攪拌混合物6小時。完成後，向混合物中添加飽和NaHCO3 (20 mL)及飽和Na2 S2 O3 (20 mL)，隨後用DCM 90 mL (3×30 mL)萃取混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.20 g，97%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 272.0 (M+H)+ 。
步驟 4 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(1.10 g，4.05 mmol)及4-哌啶基甲醇(933 mg，8.11 mmol，CAS# 6457-49 -4)於DMA (10 mL)中之溶液中。在130℃下在微波照射下攪拌混合物0.5小時。完成後，用100 mL水稀釋反應混合物且用150 mL EA (3×50 mL)萃取。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.30 g，粗物質)。LC-MS (ESI+ ) m/z 307.1 (M+H)+ 。
步驟 5 - 6 - 溴 - 2 -[ 4 -[( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯基 ) 氧基甲基 ]- 1 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(1.20 g，3.92 mmol)於TFA (10 mL)及H2 SO4 (5 mL)及DCM (10 mL)中之溶液中添加NBS (906 mg，5.09 mmol)。在0℃下攪拌混合物2 hr。完成後，用50 mL水稀釋反應混合物且用DCM 150 mL (3×50 mL)萃取。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.00 g，粗物質)。LC-MS (ESI+ ) m/z 482.8 (M+3)+ 。
步驟 6 - 6 - 溴 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向6-溴-2-[4-[2,2,2-三氟乙醯基)氧基甲基]-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(2.00 g，4.16 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.72 g，12.4 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，24%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 387.0 (M+3)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基 - 1 - 哌啶基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BCK )
Figure 02_image2007
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 6 -[[ 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向6-溴-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(350 mg，908 umol，中間物BCJ)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(172 mg，908 umol，中間物ATI)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (83.1 mg，90.8 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(105 mg，181 umol)及Cs2 CO3 (591 mg，1.82 mmol)。在80℃下在N2 下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物，且隨後用50 mL水稀釋殘餘物且用EA 150 mL (3×50 mL)萃取。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.56 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 495.1 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -[ 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(200 mg，404 umol)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，674 uL)。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，用10 mL飽和NH4 Cl淬滅反應混合物。隨後用50 mL水稀釋混合物且用EA 90 mL (3×30 mL)萃取。用50 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，80%純度，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.17 (dd,J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.55 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 1.79 (d,J = 12.8 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.29 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 495.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基 - 1 - 哌啶基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向N-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(240 mg，485 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (71.1 mg，582 umol)。在15℃下攪拌混合物2小時。完成後，向反應混合物中添加10 mL飽和NaHCO3 水溶液及10 mL飽和Na2 S2 O3 水溶液且隨後用DCM 90 mL(3×30 mL)萃取混合物。用50 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.40 - 1.14 (m, 1H); LC-MS (ESI+ ) m/z 493.1 (M+H)+ 。
2 -( 2 - 胺基乙基 )- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 ATB )
Figure 02_image2009
步驟 1 - 2 -( 甲磺醯氧基甲基 )- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(羥甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.00 g，3.92 mmol，CAS# 1356476-27 -1)及TEA (594 mg，5.87 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加MsCl (538 mg，4.70 mmol)。在0~20℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×40 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.20 g，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.20 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.61 -1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 - 2 -( 氰基甲基 )- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
在25℃下，向2-(甲磺醯氧基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.20 g，3.60 mmol)及KI(896 mg，5.40 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加KCN (257 mg，3.96 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物4 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×60 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(510 mg，53%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 3 - 2 -( 2 - 胺乙基 )- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
向2-(氰基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(0.50 g，1.89 mmol)及NH3 •H2 O (910 mg，7.27 mmol，28%溶液)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(32.4 mg，378 umol)。在20℃下在氫氣(50 psi)下攪拌反應混合物3 hr。完成後，過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮合併之有機相，得到呈無色油狀之標題化合物(400 mg，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.42 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.28 (m, 4H)。
4 -[ 2 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ) 乙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 ATC )
Figure 02_image2011
步驟 1 - 2 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ]- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
向2-(2-胺乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(160 mg，596 umol，中間物ATB)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(181 mg，655 umol，中間物R)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (154 mg，1.19 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(20 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 2 - 4 -[ 2 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ) 乙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向2-[2-[[2(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(50.0 mg，95.3 umol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。在20℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(43.0 mg，97%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 425.3 (M+H)+ 。
7 -( 胺甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AUJ )
Figure 02_image2013
步驟 1 - 2 - 7 - 異丙氧基羰基 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 , 7 - 二甲酸第三丁酯
向2-第三丁氧基羰基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(840 mg，3.12 mmol，CAS# 1363381-18-3)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加Et3 N (1.26 g，12.5 mmol)及氯甲酸異丙酯(573 mg，4.68 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物且用THF (30 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.10 g，99%產率)。
步驟 2 - 7 -( 羥甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向異丙氧基羰基2-氮雜螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸第三丁酯(1.10 g，3.09 mmol)於THF (20 mL)及H2 O (1 mL)之混合溶劑中之溶液中添加LiBH4 (404 mg，18.5 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，在0℃下用水(5.0 mL)淬滅反應混合物，且隨後用(3×20 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(800 mg，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 12H), 1.01 - 0.89 (m, 2H)。
步驟 3 - 7 -( 甲磺醯氧基甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向7-(羥甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(800 mg，3.13 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加Et3 N (951 mg，9.40 mmol)。隨後將MsCl (43.0 mg，3.76 mmol)添加至混合物中。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×60 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.00 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.04 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.95 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。
步驟 4 - 7 -[( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向7-(甲磺醯氧基甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.00 g，3.00 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(833 mg，4.50 mmol，CAS# 1074-82 -4)。在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，用水(50 mL)稀釋混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。用PE/EA(3:1)濕磨殘餘物且收集濾餅且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，17%產率)。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 3H), 1.82 ( d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)。
步驟 5 - 7 -( 胺甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向7-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(200 mg，520 umol)於EtOH (5.0 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (130 mg，2.60 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。用DCM (3×50 mL)洗滌殘餘物，隨後過濾，且在真空中濃縮有機相，得到呈無色油狀之標題化合物(100 mg，75%產率)。
4 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基甲胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AUK )
Figure 02_image2015
步驟 1 - 7 -[[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 甲基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向7-(胺甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(100 mg，393 umol，中間物AUJ)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(108 mg，393 umol，中間物R)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (50.8 mg，393 umol)。在130℃下攪拌混合物2小時。完成後，用H2 O (0.2 mL)淬滅混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 - 10.96 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.55 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.13 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 12H), 1.04 - 0.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+ 1)+ 。
步驟 2 - 4 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基甲胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向7-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(80.0 mg，156 umol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。在15℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(64.0 mg，99.51%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 411.3 (M+1)+ 。
6 - 甲基吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 AXR )
Figure 02_image2017
步驟 1 - 6 - 甲基吡啶 - 2 - 氯化羰基
在0℃下，向6-甲基吡啶-2-甲酸(1.00 g，7.29 mmol，CAS# 934-60-1)及(COCl)2 (1.11 g，8.75 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMF (53.3 mg，729 umol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.10 g，97%產率)。
步驟 2 - 6 - 甲基吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，將6-甲基吡啶-2-氯化羰基(1.10 g，7.07 mmol)於THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至NH3 . H2 O (9.73 mL，70.7 mmol，28%溶液)中。在25℃下攪拌反應物1小時。完成後，用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物，且用EA (2×40 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(560 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 - 7.74 (m, 2H), 7.65 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。
4 -( 6 - 溴 - 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 2 - 基 ) 環己甲酸甲酯 ( 中間物 BFN )
Figure 02_image2019
步驟 1 -( 1r , 4r )- 4 -(( 4 - 溴 - 2 - 碘 - 5 - 甲氧苯基 ) 胺甲醯基 ) 環己甲酸甲酯
向4-溴-2-碘-5-甲氧基苯胺(880 mg，2.68 mmol，中間物BCT)及Et3N (814 mg，8.05 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-氯羰基環己甲酸甲酯(549 mg，2.68 mmol，中間物BCU)。在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，用水(50 mL)洗滌反應混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮且用(PE:EA=3:1)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，60%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 4H)。
步驟 2 -( 1R , 4r )- 4 -( 6 - 溴 - 5 - 羥基苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己甲酸
向4-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)胺甲醯基]環己甲酸甲酯(0.8 g，1.61 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Na2 S. 9H2 O (774 mg，3.22 mmol)及CuI (61.4 mg，322 umol)。將混合物在80℃下在N2 下攪拌12 hr。隨後將混合物冷卻至室溫且添加HCl (12 M，1.34 mL，36%溶液)。在25℃下攪拌混合物5 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應混合物且用水(3×100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(570 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 370.2 (M+H)+ 。
步驟 3 -( 1R , 4r )- 4 -( 6 - 溴 - 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-羥基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己甲酸(567 mg，1.59 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (440 mg，3.19 mmol)及MeI (678 mg，4.78 mmol)。在25℃下攪拌混合物3 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應混合物且用水(3×100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮且藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，47%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.21 -2.16 (m, 2H), 2.15 -2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H)。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BFO )
Figure 02_image2021
步驟 1 - 4 -[ 5 - 甲氧基 - 6 -[( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 羰基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 2 - 基 ] 環己甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己甲酸甲酯(300 mg，780 umol)，中間物BFN)及6-甲基吡啶-2-甲醯胺(106 mg，780 umol，中間物AXR)於二㗁烷(8.0 mL)中之溶液中添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(90.3 mg，156 umol)、Cs2 CO3 (508 mg，1.56 mmol)及Pd2 (dba)3 (71.4 mg，78.0 umol)，且在100℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.91 - 8.04 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H); LC-MS (ESI+ ) m/z 440.1(M+1)+ 。
步驟 2 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向4-[5-甲氧基-6-[(6-甲基吡啶-2-羰基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]環己甲酸甲酯(120 mg，273 umol)於THF (8.0 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (20.7 mg，546 umol)，且在0℃下攪拌反應混合物30 min。完成後，用H2 O (0.5 mL)及飽和NaOH水溶液(1.5 mL)淬滅反應混合物，且隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(105 mg，93%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 412.2(M+1)+ 。
步驟 3 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺(100 mg，253 umol)於DCM(4.0 mL)中之溶液中添加DMP (161 mg，380 umol)，在25℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，用Na2 S2 O3 (10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。用NaHCO3 及鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(95 mg，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 410.2 (M+1)+ 。
6 -( 3 - 胺丙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BCL )
Figure 02_image2023
步驟 1 - 6 -( 甲氧基亞甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
在0℃下在N2 下，向甲氧基甲基(三苯基)鏻；氯化物(22.7 g，66.2 mmol，CAS# 4009-98-7)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M，34.7 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2 h。隨後將6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(7.00 g，33.1 mmol，CAS# 1181816-12-5)於THF (30 mL)中之溶液逐滴添加至混合物。在60℃下攪拌反應混合物3 h。完成後，在真空中濃縮反應混合物且用水(30 mL)稀釋且用EA (2×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(6.96 g，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.82 - 5.77 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.85 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.78 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 2 - 6 - 甲醯基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-(甲氧基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.40 g，18.3 mmol)於DCM (40 mL)及H2 O (20 mL)中之混合物中添加2,2,2-三氯乙酸(12.0 g，73.5 mmol，7.42 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×40 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.00 g，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.71 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 3 - 6 -[( E )- 2 - 氰基乙烯基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-二乙氧基磷醯基乙腈(4.95 g，27.9 mmol，CAS# 2537-48-6)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (3.14 g，27.9 mmol) 在25℃下攪拌混合物0.5 h，隨後將其冷卻至0℃且隨後添加6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.20 g，18.64 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且在25℃下攪拌反應物16小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.00 g，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.12 - 2.12 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.43 (s, 14H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 4 - 6 -( 3 - 胺丙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-[(E)-2-氰基乙烯基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.00 g，8.05 mmol)於MeOH (20 mL)及NH3 . H2 O (2 mL)中之混合物中添加雷尼鎳(1.38 g，16.1 mmol)。在25℃下在H2 (50 Psi)氛圍下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.90 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 4H)。
4 -[ 3 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 ) 丙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BCM )
Figure 02_image2025
步驟 1 - 6 -[ 3 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 丙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-(3-胺丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.90 g，7.47 mmol，中間物BCL)於DMSO (6 mL)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(2.06 g，7.47 mmol，中間物R)中之混合物中添加DIPEA (2.90 g，22.4 mmol，3.90 mL)。在130℃下攪拌反應混合物2.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.30 g，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.49 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LC-MS (ESI+ )m/z 511.3 (M+H)+ 。
步驟 2 - 4 -[ 3 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 ) 丙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向6-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(80.0 mg，156 umol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加TFA (17.8 mg，156 umol，11.6 uL)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(82.0 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 411.2 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 胺甲基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯 ( 中間物 ANJ )
Figure 02_image2027
步驟 1 - N - 甲基 - N -( 4 - 亞甲基環己基 ) 胺甲酸第三丁酯
在-10℃下，將n-BuLi (2.5 M，66.0 mL)之溶液添加至甲基三苯基溴化鏻(58.9 g，165 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之混合物中。在-10℃下攪拌30 min之後，將黃色懸浮液冷卻至-78℃且添加N-甲基-N-(4-側氧基環己基)胺甲酸第三丁酯(25.0 g，110 mmol，CAS# 400899-84-5)於四氫呋喃(100 ml)中之溶液。在-78℃下攪拌10 min之後，使反應混合物緩慢升溫至25℃且攪拌3 hr。完成後，用飽和氯化銨(20 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=40/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.7 g，96%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H)。
步驟 2 - N - 甲基 - 4 - 亞甲基 - 環己胺
向N-甲基-N-(4-亞甲基環己基)胺甲酸第三丁酯(5.00 g，22.2 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.70 g，67.5 mmol，5.00 mL)。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(5.31 g，100%產率，TFA鹽)。產物不穩定，其未經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.77 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H)。
步驟 3 - N - 甲基 - N -( 4 - 亞甲基環己基 ) 胺甲酸苯甲酯
向N-甲基-4-亞甲基-環己胺(5.31 g，22.2 mmol，TFA鹽)及NaHCO3 (6.53 g，77.7 mmol，3.02 mL)於ACN(50 mL)及H2 O(50 mL)之混合溶劑中之溶液中添加CbzCl (5.68 g，33.3 mmol，4.73 mL)。在25℃下攪拌反應混合物12 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物以移除ACN，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(20 ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(4.00 g，68%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (t,J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI+ )m/z 260.2 (M+H)+ 。
步驟 4 - N -( 3 , 3 - 二氯 - 2 - 側氧基 - 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 )- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
向N-(4-亞甲基環己基)胺甲酸苯甲酯(3.50 g，13.5 mmol)於乙醚(70 mL)中之溶液中添加Zn/Cu複合物(7 g)。隨後逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(7.36 g，40.5 mmol，4.52 mL)於乙醚(140 mL)中之混合物。在30℃下攪拌反應混合物16 hr。完成後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中且經由矽藻土墊過濾且收集濾液。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.80 g，76%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H). LC-MS (ESI+ )m/z 370.0 (M+H)+ 。
步驟 5 - N - 甲基 - N -( 2 - 側氧基螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ) 胺甲酸苯甲酯
在15℃下，向N-(3,3-二氯-2-側氧基-螺[3.5]壬烷-7-基)-N-甲基-胺甲酸苯甲酯(3.30 g，8.91 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加Zn (2.33 g，35.6 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，過濾反應混合物且用水(50 mL)稀釋濾液，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和NaHCO3 (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈膠狀油之標題化合物(2.40 g，89%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 302.2 (M+H)+ 。
步驟 6 - N -( 2 - 羥基螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 )- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
在0℃下，向N-甲基-N-(2-側氧基螺[3.5]壬烷-7-基)胺甲酸苯甲酯(1.00 g，3.32 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加NaBH4 (151 mg，3.98 mmol)，且在25℃攪拌混合物1 h。完成後，用水(5 mL)淬滅反應混合物。在真空中濃縮混合物以移除甲醇，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取溶液。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.00 g，99%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 304.1 (M+H)+ 。
步驟 7 -[ 7 -[ 苯甲氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ] 甲磺酸酯
在0℃下，向N-(2-羥基螺[3.5]壬烷-7-基)-N-甲基-胺甲酸苯甲酯(1.00 g，3.30 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.00 g，9.89 mmol，1.38 mL)及MsCl(566 mg，4.94 mmol，383 uL)。在20℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物。分離有機層且用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.26 g，100%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H). LC-MS (ESI+ )m/z 382.1 (M+H)+ 。
步驟 8 - N -( 2 - 氰基螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 )- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
向[7-[苯甲氧羰基(甲基)胺基]螺[3.5]壬烷-2-基]甲磺酸酯(1.26 g，3.30 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加KCN (430 mg，6.61 mmol，283 uL)及TBAI(122 mg，330 umol)。將反應混合物加熱至120℃16 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(570 mg，55%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H). LC-MS (ESI+ )m/z 313.1 (M+H)+ 。
步驟 9 - N -[ 2 -( 胺甲基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
在N2 下，向N-(2-氰基螺[3.5]壬烷-7-基)-N-甲基-胺甲酸苯甲酯(370 mg，1.18 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(101 mg，1.18 mmol)、NH3 •H2 O (3.37 g，31.7 mmol，3.70 mL，33%溶液)。懸浮液在真空中脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (50 psi)下，在25℃下攪拌混合物4小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(300 mg，84%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+ )m/z 317.1 (M+H)+ 。
2 -((((( 2S , 4s , 7S )- 7 -(( 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ) 甲基 )- l2 - 氮烷基 ) 羰基 ) 苯甲酸 ( 中間物 BCO ) 及 2 -((((( 2R , 4r , 7R )- 7 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ) 甲基 )- l2 - 氮烷基 ) 羰基 ) 苯甲酸 ( 中間物 BCP )
Figure 02_image2029
步驟 1 - N -( 2 - 羥基螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 )- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
在0℃下，向N-甲基-N-(2-側氧基螺[3.5]壬烷-7-基)胺甲酸第三丁酯(12.0 g，44.8 mmol，經由中間物ANJ之步驟1-5合成)於THF (100 mL)及MeOH (30 mL)之混合溶劑中之溶液中添加NaBH4 (1.87 g，49.3 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，用飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)淬滅反應混合物，用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(11.5 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.38 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 3.52 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 12H)。
步驟 2 -[ 7 -[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ] 甲磺酸酯
在0℃下，向N-(2-羥基螺[3.5]壬烷-7-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(15.5 g，57.5 mmol)及TEA (8.73 g，86.3 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中添加MsCl (7.91 g，69.0 mmol)。在0-20℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(19.0 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.00 - 3.59 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 2H)。
步驟 3 - N -( 2 - 氰基螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 )- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
在25℃下，向[7-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]螺[3.5]壬烷-2-基]甲磺酸酯(19.0 g，54.6 mmol)及KI (13.6 g，82.0 mmol)於DMSO (200 mL)中之溶液中添加NaCN (4.02 g，82.0 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物48小時。完成後，將反應混合物倒入水(400 mL)中，且用EA (3×180 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.90 g，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.05 - 3.51 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 3H)。
步驟 4 - N -[ 2 -( 胺甲基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向N-(2-氰基螺[3.5]壬烷-7-基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(10.5 g，37.7 mmol)及NH3 . H2 O (36.4 g，259 mmol，40 mL)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(969 mg，11.3 mmol)。在H2 (50 psi)下在25℃下攪拌反應混合物16小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(10.1 g，94%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.88 - 3.56 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.22 (m, 5H)。
步驟 5 - N -[ 2 -[( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 甲基 ] 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
將N-[2-(胺甲基)螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(9.80 g，34.7 mmol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(6.17 g，41.6 mmol，CAS# 85-44 -9)於甲苯(100 ml)中之混合物在110℃下攪拌12小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.6 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (dd,J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd,J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.53 (m, 3H), 2.73 -2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.34 (m, 3H)。
步驟 6 - 2 -((((( 2S , 4s , 7S )- 7 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ) 甲基 )- l2 - 氮烷基 ) 羰基 ) 苯甲酸 ( 中間物 BCO ) 及 2 -((((( 2R , 4r , 7R )- 7 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ) 甲基 )- l2 - 氮烷基 ) 羰基 ) 苯甲酸
外消旋N-[2-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯藉由SFC((管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm* 30 mm，5 um)；移動相：[0.1% NH3 •H2 O ETOH])分離，得到兩種標題化合物。獲得呈無色膠狀之第一峰2-(((((2S,4s,7S)-7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-l2-氮烷基)羰基)苯甲酸(4.80 g，96%產率，99% ee)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 (dd,J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd,J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 357.2 (M+H-56)+ 。獲得呈無色膠狀之第二峰2-(((((2R,4r,7R)-7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-l2-氮烷基)羰基)苯甲酸(4.90 g，97%產率，96.4% ee)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (dd,J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd,J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.62 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.32 (m, 4H); LC-MS (ESI+ )m/z 357.2 (M+H-56)+ 。
N -[ 2 -( 胺甲基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯 ( 中間物 BCQ )
Figure 02_image2031
向N-[2-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(450 mg，1.09 mmol，中間物BCO)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加N2 H4 . H2 O (222 mg，4.36 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。用DCM (100 mL)稀釋殘餘物且在真空中過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(290 mg，94%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.23 (m, 8H)。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 7 - 甲胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ] 甲胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BCR )
Figure 02_image2033
步驟 1 - N -[ 2 -[[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 甲基 ] 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(283 mg，1.03 mmol，中間物R)及N-[2-(胺甲基)螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(290 mg，1.03 mmol，中間物BCQ)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (663 mg，5.13 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，過濾反應混合物且藉由逆相(0.1% FA)純化濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.02 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, m, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 3H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 7 -( 甲胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ] 甲胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[2-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(290 mg，538 umol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.5 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，78%產率，HCl)。LCMS (ESI+ ) m/z 439.2 (M+H)+ 。
2 - 甲基嘧啶 - 4 - 甲醯胺 ( 中間物 BCR )
Figure 02_image2035
步驟 1-2- 甲基嘧啶 -4- 氯化羰基
將2-甲基嘧啶-4-甲酸(2.50 g，18.1 mmol，CAS# 13627-49 -1)及DMF (0.13 g，0.18 mmol，0.2 mL)於SOCl2 (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(2.80 g，99%產率)。
步驟 2 - 2 - 甲基嘧啶 - 4 - 甲醯胺
在0℃下，將2-甲基嘧啶-4-氯化羰基(2.80 g，17.8 mmol)於THF (20 mL)中之混合物逐滴添加至NH3 . H2 O (20 mL)中。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。用H2 O (20 mL)稀釋殘餘物，隨後用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.5 g，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 甲基 - 嘧啶 - 4 - 甲醯胺 ( 中間物 BCS )
Figure 02_image2037
步驟 1 - 4 -[ 5 - 甲氧基 - 6 -[( 2 - 甲基嘧啶 - 4 - 羰基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 2 - 基 ] 環己甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己甲酸甲酯(300 mg，780 umol，中間物BFN)及2-甲基嘧啶-4-甲醯胺(107 mg，780 umol，中間物BCR)於二㗁烷(8.0 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (71.5 mg，78.0 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(90.3 mg，156 umol)及Cs2 CO3 (508 mg，1.56 mmol)。在100℃下在N2 氛圍下攪拌混合物16小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 9.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 4H). LC-MS (ESI+ )m/z 441.2 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 甲基 - 嘧啶 - 4 - 甲醯胺
在-20℃下，向4-[5-甲氧基-6-[(2-甲基嘧啶-4-羰基)胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]環己甲酸甲酯(200 mg，454 umol)於THF (8.0 mL)中之混合物中添加LiAlH4 (34.5 mg，908 umol)。使混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌2小時。完成後，在0℃下用飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，用H2 O (30 mL)稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+)m/z 413.1 (M+H)+ 。
步驟 3 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 甲基 - 嘧啶 - 4 - 甲醯胺
在25℃下，向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-甲基-嘧啶-4-甲醯胺(100 mg，242 umol)於DCM (10.0 mL)中之混合物中添加DMP (133 mg，315 umol)。在25℃下攪拌混合物3小時。完成後，在25℃下用飽和Na2 SO3 水溶液(10 mL)及NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+)m/z 411.2 (M+H)+ 。
4 - 溴 - 2 - 碘 - 5 - 甲氧苯胺 ( 中間物 BCT )
Figure 02_image2039
步驟 1 - 2 - 碘 - 5 - 甲氧苯胺
向1-碘-4-甲氧基-2-硝基苯(12.5 g，44.8 mmol，CAS# 58755-70-7)於EtOH (200 ml)及H2 O (40 mL)中之溶液中添加NH4 Cl (24.0 g，448 mmol)及Fe (15.0 g，269 mmol)。使混合物在80℃下回流3 hr。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(10.5 g，94%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
步驟 2 - 4 - 溴 - 2 - 碘 - 5 - 甲氧苯胺
向2-碘-5-甲氧基-苯胺(5.00 g，20.1 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加NBS (3.57 g，20.1 mmol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.30 g，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
( 1R , 4r )- 4 -( 氯甲醯基 ) 環己甲酸甲酯 ( 中間物 BCU )
Figure 02_image2041
向4-甲氧基羰基環己甲酸(500 mg，2.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMF (19.6 mg，268 umol，20.6 uL)及(COCl)2 (511 mg，4.03 mmol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(549 mg，99%產率)。
6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶醯胺 ( 中間物 BAD )
Figure 02_image2043
步驟 1 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶甲酸
向6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(27.0 g，134 mmol，CAS# 1211529-86-0)於甲醇(40 mL)及THF (80 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (11.2 g，268 mmol)於H2 O (20 mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。用4 N HCl水溶液酸化殘餘物直至pH=3。過濾沈澱固體，收集且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(22.0 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.26 - 12.46 (m, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 2.03 (t,J = 19.2 Hz, 3H)。
步驟 2 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶甲醯氯
在0℃下，向6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(22.0 g，117 mmol)於DCM (220 mL)及DMF (859 mg，11.76 mmol)中之溶液中逐滴添加(COCl)2 (29.8 g，235.11 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(24.0 g，100%產率)。
步驟 3 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶醯胺
在0℃下，將6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-氯化羰基(24.0 g，116 mmol)於THF (100 mL)中之溶液逐滴添加至NH3 . H2 O (146 g，1.17 mol，28%溶液)中。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用H2 O(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(18.0 g，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 - 8.10 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.12 (t,J = 19.2 Hz, 3H)。
6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -( 2 -(( 1r , 4r )- 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡啶醯胺 ( 中間物 BCV )
Figure 02_image2045
步驟 1 -( 1R , 4r )- 4 -( 6 -( 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶醯胺基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己甲酸甲酯(380 mg，988 umol，中間物BFN)及6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-甲醯胺(193 mg，1.04 mmol，中間物BAD)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (90.5 mg，98.8 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(114 mg，197 umol)及Cs2 CO3 (644 mg，1.98 mmol)。在100℃下在N2 下攪拌混合物6 hr。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(415 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 -3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H)。
步驟 2 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -( 2 -( 1r , 4r )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡啶醯胺
在-40℃下，向4-[6-[[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-羰基]胺基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]環己甲酸甲酯(100 mg，204 umol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (15.5 mg，408 umol)，且在-40℃下攪拌混合物1 hr。完成後，在0℃下藉由水(0.1 mL)及NaOH (15%水溶液，0.1 mL)淬滅反應混合物。隨後混合物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(94 mg，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.10- 3.00 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.18 (t,J = 18.4 Hz, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 3 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -( 2 -(( 1r , 4r )- 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡啶醯胺
向6-(1,1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2-甲醯胺(94.0 mg，203 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (95.0 mg，224 umol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，藉由添加Na2 S2 O3 (水溶液3 mL)及NaHCO3 (水溶液3 mL)淬滅反應混合物。隨後用DCM (2×20 mL)萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 460.2 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BCW )
Figure 02_image2047
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 6 -[( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 羰基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向6-溴-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(500 mg，1.30 mmol，中間物BAW)及6-甲基吡啶-2-甲醯胺(194 mg，1.43 mmol，中間物AXR)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(150 mg，260 umol)、Cs2 CO3 (1.70 g，5.20 mmol)及Pd2 (dba)3 (119 mg，130 umol)。在80℃下在N2 下攪拌反應混合物12 hr。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(140 mg，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.91 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (dd,J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 4.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 440.2 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(6-甲基吡啶-2-羰基)胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(100 mg，227 umol)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，758 uL)。在0-25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，藉由在0℃下添加5 mL飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用60 mL H2 O稀釋且用EA 30 mL (3×10 mL)萃取。藉由鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(96.0 mg，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H)。
步驟 3 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在25℃下，向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺(86.0 mg，195 umol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加DMP (107 mg，254 umol)。在25℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用3 mL飽和Na2 S2 O3 水溶液及3 mL NaHCO3 淬滅反應混合物，且隨後用3 mL H2 O稀釋。用DCM (3×8 mL)萃取混合物。用鹽水10 mL (2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(85.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 420.2 (M-17)+ 。
N -[ 3 -( 3 - 胺基環丁氧基 ) 丙基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯 ( 中間物 AOY )
Figure 02_image2049
步驟 1 - 3 -[ 3 -( 第三丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 丙酸甲酯
向N-(3-羥基環丁基)胺甲酸第三丁酯(2.50 g，13.3 mmol，CAS# 389890-42-0)及丙-2-烯酸甲酯(2.30 g，26.7 mmol，CAS# 96-33-3)於THF (25 mL)中之溶液中添加KOH (74.9 mg，1.34 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16 hr。完成後，用水(80 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×80 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=8:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.80 g，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - N -[ 3 -( 3 - 羥丙氧基 ) 環丁基 ] 胺甲酸第三丁酯
向3-[3-(第三丁氧基羰胺基)環丁氧基]丙酸甲酯(1.80 g，6.59 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LAH (274 mg，7.24 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，藉由水(0.25 mL)淬滅反應混合物，添加15% NaOH (0.3 mL)、水(0.8 mL)，用EA (50 mL)稀釋，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.50 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.70 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.24 -2.14 (m, 2H)，1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 3 - 3 -[ 3 -( 第三丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 甲磺酸丙酯
在0℃下，向N-[3-(3-羥丙氧基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(1.50 g，6.11 mmol)及TEA (928 mg，9.17 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加MsCl (840 mg，7.34 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×40 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.90 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.34 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.42 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 4 - N -[ 3 -[ 3 -( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺甲酸第三丁酯
在70℃下將3-[3-(第三丁氧基羰胺基)環丁氧基]甲磺酸丙酯(1.90 g，5.87 mmol)及MeNH2 /EtOH (5.87 mmol，10 mL，30%溶液)之混合物在密封管(15 psi)中攪拌12 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.80 g，粗物質)且直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+ )m/z 259.0 (M+H)+ 。
步驟 5 - N -[ 3 -[ 3 -( 第三丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 丙基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(甲胺基)丙氧基]環丁基]胺甲酸第三丁酯(1.80 g，6.97 mmol)及K2 CO3 (1.93 g，13.9 mmol)於THF (15 mL)及水(5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加CbzCl (1.78 g，10.4 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.30 g，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.58(m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 6 - N -[ 3 -( 3 - 胺基環丁氧基 ) 丙基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(第三丁氧基羰胺基)環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺甲酸苯甲酯(1.60 g，4.08 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，15 mL)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色半固體狀之標題化合物(1.30 g，96%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 293.2 (M+H)+ 。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 3 -[ 3 -( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AOQ )
Figure 02_image2051
步驟 1 - N -[ 3 -[ 3 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 環丁氧基 ] 丙基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-胺基環丁氧基)丙基]-N-甲基-胺甲酸苯甲酯(1.30 g，3.95 mmol，HCl鹽，中間物AOY)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(928 mg，3.36 mmol，中間物R)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.55 g，19.7 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×70 mL)萃取。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(810 mg，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 3 -[ 3 -( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[3-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺甲酸苯甲酯(0.80 g，1.46 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HBr/AcOH (1.46 mmol，10 mL，30%溶液)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，藉由氮氣乾燥反應混合物。用ACN/H2 O=1/1 (100 mL)稀釋殘餘物且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(722 mg，99%產率，HBr鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.60 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.25 (m, 1H), 5.06 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H)。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 2 -( 4 - 哌啶基 ) 乙胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AVB )
Figure 02_image2053
步驟 1 - 4 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(0.34 g，1.23 mmol，中間物R)及4-(2-胺乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(281 mg，1.23 mmol，CAS# 146093-46-1)於DMSO (5 mL)中之混合物中添加DIPEA (318 mg，2.46 mmol)。在130℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物倒入水(30 mL)中且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=10:1至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d,J = 7.2 Hz, 2H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 2 -( 4 - 哌啶基 ) 乙胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.12 g，247 umol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，185 uL)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(95.0 mg，91%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 385.1 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基 - 1 - 哌啶基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BFQ )
Figure 02_image2055
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 6 -[( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 羰基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向6-溴-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(450 mg，1.17 mmol，中間物BCJ)及6-甲基吡啶-2-甲醯胺(159 mg，1.17 mmol，中間物AXR)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (761 mg，2.34 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(135 mg，233 umol)及Pd2 (dba)3 (106 mg，116 umol)，隨後在80℃下在N2 下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(360 mg，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 3H), 7.55 (dd,J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H)。
步驟 2 - N -[ 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 2 -[ 4 -( 羥甲基 )- 1 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-6-[(6-甲基吡啶-2-羰基)胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(330 mg，749 umol)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，1.25 mL)，隨後在0℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用H2 O (15 mL)淬滅反應物，隨後用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (dd,J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.53 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.28 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 441.2(M+1)+ 。
步驟 3 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基 - 1 - 哌啶基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向N-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺(75 mg，170 umol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加DMP (93.8 mg，221 umol，68.5 uL)及NaHCO3 (71.5 mg，851 umol)，隨後在25℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，用Na2 S2 O3 (10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。用飽和NaHCO3 (15 mL)及鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，80%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 439.2(M+1)+ 。
2 -( 胺甲基 )- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AJZ )
Figure 02_image2057
步驟 1 - 2 - 甲磺醯氧基 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2.00 g，8.29 mmol，CAS# 240401-28-9)及TEA (2.10 g，20.7 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (1.14 g，9.95 mmol)。隨後在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用水(50 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (2×50 mL)萃取。用檸檬酸(100 ml)、鹽水(2×100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈微黃色油狀之標題化合物(2.60 g，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.04 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 - 2 - 氰基 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
向2-甲磺醯氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2.60 g，8.14 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaCN (598 mg，12.2 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物3天。完成後，將反應混合物冷卻至25℃，用水(100 mL)稀釋，隨後用EA (2×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.32 g，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 3 - 2 -( 胺甲基 )- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
向2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(200 mg，799 umol)及NH3 •H2 O (0.2 mL)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(30 mg)。在H2 (15 Psi)氛圍下在20℃下攪拌反應混合物16 hr。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 4H)。
4 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基甲胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AJF )
Figure 02_image2059
步驟 1 - 2 -[[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 甲基 ]- 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
向2-(胺甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(200 mg，786 umol，中間物AJZ)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(228 mg，825 umol，中間物R)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (254 mg，1.97 mmol)。在125℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (50 mL)萃取。在真空中濃縮有機層。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，65%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 511.3 (M+H)+ 。
步驟 2 - 4 -( 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基甲胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向2-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(80.0 mg，157 umol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加DCM (2 mL)。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 411.2 (M+H)+ 。
6 - 溴 - 2 -[ 3 -( 羥甲基 ) 吖呾 - 1 - 基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯 ( 中間物 BFR )
Figure 02_image2061
步驟 1 - 2 -[ 3 -( 羥甲基 ) 吖呾 - 1 - 基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在60℃下，將2-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(2.00 g，7.37 mmol，經由中間物BCJ之步驟1-3合成)、吖呾-3-基甲醇(706 mg，8.11 mmol，CAS# 928038-44-2)及K2 CO3 (2.04 g，14.7 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌2小時。完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.80 g，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (dd,J = 5.2, 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H)。
步驟 2 - 6 - 溴 - 2 -[ 3 -( 羥甲基 ) 吖呾 - 1 - 基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[3-(羥甲基)吖呾-1-基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(1.50 g，5.39 mmol)於DCM (6.0 mL)、TFA (6.0 mL)及H2 SO4 (3.0 mL)之混合溶液中之溶液中添加NBS (1.15 g，6.47 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將K2 CO3 (2.23 g，16.17 mmol)於MeOH (1.0 mL)中之溶液添加至上述混合物中且在25℃下攪拌0.5小時。此後，用水(10 mL)稀釋反應混合物，隨後用DCM (3X10 mL)萃取。用鹽水(3×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE/EA/DCM=1:1:0.1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.1 g，57%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.29 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H)。
N -[ 2 -( 3 - 甲醯基 吖呾 - 1 - 基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BFS )
Figure 02_image2063
步驟 1 - 2 -[ 3 -( 羥甲基 ) 吖呾 - 1 - 基 ]- 6 -[[ 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在80℃下，將6-溴-2-[3-(羥甲基)吖呾-1-基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(400 mg，1.12 mmol，中間物BFR)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(212 mg，1.12 mmol，中間物ATI)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(129 mg，223 umol)、Pd2 (dba)3 (102 mg，111 umol)及Cs2 CO3 (729 mg，2.24 mmol)於二㗁烷(8.0 mL)中之混合物攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(240 mg，45%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 5H), 3.83 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H)。
步驟 2 - N -[ 2 -[ 3 -( 羥甲基 ) 吖呾 - 1 - 基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向2-[3-(羥甲基)吖呾-1-基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(190 mg，407 umol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，1.36 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用飽和NH4 Cl水溶液(1.0 mL)淬滅反應混合物，用水(5.0 mL)稀釋，隨後用EA (3×5.0 mL)萃取。用鹽水(2×5.0 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d ,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.28 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (dd,J = 5.6, 8.0 Hz, 2H), 3.91 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。
步驟 3 - N -[ 2 -( 3 - 甲醯基吖呾 - 1 - 基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向N-[2-[3-(羥甲基)吖呾-1-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，107 umol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (59.1 mg，139 umol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用飽和Na2 S2 O3 水溶液(1.0 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(1.0 mL)淬滅反應混合物。用水(5.0 mL)稀釋反應混合物，隨後用DCM (3×5.0 mL)萃取。用鹽水(2×5.0 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(40.0 mg，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.24 (s, 1H), 9.88 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 1.69 (s, 6H)。
4 -( 3 - 胺基環丁氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸苯甲酯 ( 中間物 ARB )
Figure 02_image2065
步驟 1 - N -[ 3 -( 4 - 吡啶氧基 ) 環丁基 ] 胺甲酸第三丁酯
向N-(3-羥基環丁基)胺甲酸第三丁酯(500 mg，2.67 mmol，CAS# 154748-63-7)及吡啶-4-醇(253 mg，2.67 mmol，CAS# 626-64-2)於THF (2.0 mL)中之混合物中添加PPh3 (1.05 g， 4.01 mmol)。隨後在0℃下將DIAD (810 mg，4.01 mmol)添加至混合物中。在50℃下攪拌混合物12小時。完成後，在真空中濃縮反應物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(365 mg，51%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 (br s, 2H), 7.31 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.09 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 2 - N -[ 3 -( 4 - 哌啶基氧基 ) 環丁基 ] 胺甲酸第三丁酯
在H2 (50 psi)下，向N-[3-(4-吡啶氧基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(450 mg，1.70 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加PtO2 (386 mg，1.70 mmol)及HCl/二㗁烷(4 M，851 uL)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(425 mg，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.30 - 8.86 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.91 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.37 (d,J = 1.1 Hz, 9H)。
步驟 3 - 4 -[ 3 -( 第三丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸苯甲酯
向N-[3-(4-哌啶基氧基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(345 mg，1.28 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TEA (387 mg，3.83 mmol)及CbzCl (326 mg，1.91 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(430 mg，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (d,J = 26.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 4 - 4 -( 3 - 胺基環丁氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸苯甲酯
向4-[3-(第三丁氧基羰胺基)環丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(420 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，778 uL)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(353 mg，99%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 305.2 (M+H)+ 。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 3 -( 4 - 哌啶基氧基 ) 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AQS )
Figure 02_image2067
步驟 1 - 4 -[ 3 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 環丁氧基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸苯甲酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(259 mg，938 umol，中間物R)及4-(3-胺基環丁氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(320 mg，938 umol，HCl鹽，中間物ARB)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (243 mg，1.88 mmol)。在130℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 3H), 4.33 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 3 -( 4 - 哌啶基氧基 ) 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向4-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環丁氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(40 mg，71.3 umol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加HBr/HOAc (19.2 mg，71.3 umol，12.9 uL)。在20℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(32.0 mg，100%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 427.3 (M+H)+ 。
4 -[ 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 6 -( 1 - 側氧基 - 2 - 異喹啉基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 2 - 基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 BFT )
Figure 02_image2069
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -( 1 - 側氧基 - 2 - 異喹啉基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(500 mg，1.05 mmol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)及2H-異喹啉-1-酮(183 mg，1.26 mmol，CAS# 491-30-5)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加CuI (100 mg，526 umol)及K2 CO3 (291 mg，2.11 mmol)，隨後在130℃下在N2 下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 539.1 (M+H)+ 。
步驟 2 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 6 -( 1 - 側氧基 - 2 - 異喹啉基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在0℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-(1-側氧基-2-異喹啉基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(130 mg，241 umol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加BCl3 (1.0 M，2.41 mL)。在0 -25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用H2 O (15 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×5 mL)萃取。合併之有機層藉由鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，92%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - 2 -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 異喹啉 - 1 - 酮
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-側氧基-2-異喹啉基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(100 mg，222 umol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3.0 M，371 uL)。在0-25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在0℃下用飽和NH4 Cl水溶液(2.0 mL)淬滅反應混合物且用H2 O (15 mL)稀釋。用EA (3×15 mL)萃取混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：32%-59%，9 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.36 (d,J = 9.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 431.0 (M-17)+ 。
步驟 4 - 4 -[ 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 6 -( 1 - 側氧基 - 2 - 異喹啉基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 2 - 基 ] 環己烷甲醛
在25℃下，向2-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]異喹啉-1-酮(40.0 mg，89.1 umol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加DMP (49.1 mg，115 umol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用飽和Na2 S2 O3 (3.0 mL)及NaHCO3 水溶液(3.0 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H2 O (15 mL)稀釋。用DCM (3×5 mL)萃取混合物。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(39.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 429.3 (M-17)+ 。
N -( 4 - 胺基環己基 )- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯 ( 中間物 AOZ )
Figure 02_image2071
步驟 1 - N4 - 甲基環己烷 - 1 , 4 - 二胺
在0℃下，向N-(4-胺基環己基)胺甲酸第三丁酯(15.0 g，70.0 mmol，CAS# 177906-48-8)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (13.3 g，350 mmol)。在70℃下攪拌混合物3小時。完成後，將反應物冷卻至20℃，隨後將其用H2 O (80 mL)淬滅，過濾且用EA (3×150 mL)洗滌濾餅。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.90 g，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.06 - 0.87 (m, 4H)。
步驟 2 - 4 -( 苯亞甲基胺 )- N - 甲基 - 環己胺
在120℃下攪拌N4-甲基環己烷-1,4-二胺(3.20 g，20.0 mmol)及苯甲醛(2.20 g，21.0 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液16小時。完成後，在真空中濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.00 g，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 3.17 (br s, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 3 - N -[ 4 -[( E )- 苯亞甲基胺 ] 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向4-[(E)-苯亞甲基胺]-N-甲基-環己胺(4.00 g，18.5 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加(Boc)2 O (4.80 g，22.2 mmol，5.1 mL)。在25℃下攪拌混合物3小時。完成後，在真空下移除有機溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.00 g，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 4.02 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 4 - N -( 4 - 胺基環己基 )- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
將KHSO4 (7.5 g，55.3 mmol)於H2 O (56 mL)中之溶液添加至N-[4-[(E)-苯亞甲基胺]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(5 g，15.8 mmol)中，且在25℃下攪拌反應物3 h。完成後，用MTBE (3×50 mL)萃取反應物且用NaOH (6 N)將水相鹼化至pH=11，隨後用DCM (5×50 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(3.00 g，90%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 229.7 (M+H)+ 。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AOV )
Figure 02_image2073
步驟 1 - N -[ 4 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向N-(4-胺基環己基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(3.00 g，13.1 mmol，中間物AOZ)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(3.60 g，13.1 mmol，中間物R)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.40 g，26.3 mmol，4.6 mL)。在130℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.40 g，48%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 485.5 (M+H)+ 。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(0.60 g，1.2 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (6.20 g，54.0 mmol，4 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.00 g，100%產率，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 384.9 (M+H)+ 。
6 -( 胺甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 APA )
Figure 02_image2075
步驟 1 - 6 -(( 甲磺醯基 ) 氧基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
在0℃下，向6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.5 g，11.7 mmol，CAS# 1147557-97-8)於DCM (20 mL)中之溶液中添加MsCl (2.01 g，17.6 mmol)及TEA (3.56 g，35.2 mmol，4.89 mL)。在25℃下攪拌所得混合物2小時。完成後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EA (100 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.2 g，94%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.89 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 1.8 Hz, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 2 - 6 - 氰基 - 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-甲磺醯氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.2 g，11.0 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaCN (2.15 g，43.9 mmol)。在100℃下攪拌混合物18小時。完成後，將反應混合物倒入水(200 mL)中且用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  3.94 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 3.00 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 3 - 6 -( 胺甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-氰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.8 g，3.60 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(200 mg)及NH3 . H2 O (1.01 g，7.20 mmol)。在H2 (50 psi)下在25℃下攪拌反應混合物4小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(800 mg，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.65 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
4 -(( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基甲基 ) 胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 APB )
Figure 02_image2077
步驟 1 - 6 -((( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-(胺甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(100 mg，442 umol，中間物APA)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(147 mg，530 umol，中間物R)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (171 mg，1.33 mmol，231 uL)。在130℃下攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (br s, 1H), 7.43 (dd,J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.84 - 0.75 (m, 2H). LC-MS (ESI+ ) m/z 483.3 (M+H)+ 。
步驟 2 - 4 -(( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基甲基 ) 胺基 )- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向6-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(70 mg，145 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(55 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 383.2 (M+H)+ 。
6 -[( 1R )- 2 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BFE ) 及 6 -[( 1S )- 2 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BFF )
Figure 02_image2079
步驟 1 - 2 - 二乙氧基磷醯基丙腈
在0℃下，向2-二乙氧基磷醯基乙腈(10.0 g，56.45 mmol，CAS# 2537-48-6)於DMF (100 mL)中之混合物中添加NaH (2.71 g，67.7 mmol，60%於礦物油中之分散液)，且攪拌混合物1小時。隨後將CH3 I (9.62 g，67.7 mmol)逐滴添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)中。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水相。用鹽水(2×200 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3:1至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.20 g，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 6H)。
步驟 2 - 6 -( 1 - 氰亞乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-二乙氧基磷醯基丙腈(7.20 g，37.7 mmol)於THF (80 mL)中之混合物中添加NaH (1.81 g，45.2 mmol，60%於礦物油中之分散液)且攪拌混合物1小時。隨後將6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(9.55 g，45.2 mmol，CAS# 1147557-97-8)添加至混合物中且在20℃下攪拌混合物2小時。完成後，將殘餘物倒入水(150 mL)中且用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取水相。用鹽水(2×80 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3:1至0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.50 g，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.00 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 3 - 6 -( 2 - 胺基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
在H2 (50 psi)下向6-(1-氰亞乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.20 g，12.9 mmol)於MeOH (50 mL)及NH3 . H2 O (5 mL)中之混合物中添加雷尼鎳(1.10 g，12.89 mmol)，且在30℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.70 g，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.81 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.08 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 0.74 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟 4 - 6 -[ 2 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
在110℃下攪拌異苯并呋喃-1,3-二酮(1.89 g，12.7 mmol)及6-(2-胺基-1-甲基-乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.70 g，10.6 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液12小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=10:1至3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.60 g，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (dd,J = 2.8, 5.2 Hz, 2H), 7.74 (dd,J = 3.2, 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.82 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟 5 - 6 -[( 1R )- 2 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯及 6 -[( 1S )- 2 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
藉由SFC分離6-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.50 g，9.10 mmol)。藉由SFC(管柱：daicel chiralcel od (250 mm*30 mm，10 um)；行動相：[0.1%NH3 H2 O.MEOH]；B%：%-%，0 min；0 min min)及(管柱：daicel chiralcel ad (250 mm*30 mm，10 um)；行動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：25%-25%，5.4 min；130 minmin)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[(1R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.20 g，34%產率)及6-[(1S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.20 g，34%產率)。任意指定對映異構體之絕對立體化學。
6 -[( 1R )- 2 - 胺基 - 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BFG )
Figure 02_image2081
向6-[(1R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(600 mg，1.56 mmol，中間物BFE)於EtOH(20 mL)中之混合物中添加N2 H4 . H2 O (208 mg，3.12 mmol，75%溶液)。在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物冷卻至20℃且過濾。在真空中濃縮母液。隨後向DCM中添加殘餘物且在10分鐘下攪拌混合物。過濾混合物在真空中濃縮母液，得到呈白色固體狀之標題化合物(305 mg，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.65 (dd,J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 2.36 (dd,J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 0.83 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
6 -[( 1S )- 2 - 胺基 - 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BFH )
Figure 02_image2083
向6-[(1S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(500 mg，1.30 mmol，中間物BFF)於EtOH (10 mL)中之混合物中添加N2 H4 . H2 O (132 mg，26 uL，98%溶液)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。用DCM (20 mL)稀釋殘餘物且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300 mg，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 3H), 0.81 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
4 -[[( 2R )- 2 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 ) 丙基 ] 胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BFI )
Figure 02_image2085
步驟 1 - 6 -[( 1R )- 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(326 mg，1.18 mmol，中間物R)及6-[(1R)-2-胺基-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(300 mg，1.18 mmol，中間物BFG)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (304.85 mg，2.36  mmol，410.85 uL)。在130℃下攪拌混合物2小時。完成後，將殘餘物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(425 mg，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (dd,J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (dd,J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dd,J = 7.2, 14.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟 2 - 4 -[[( 2R )- 2 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 ) 丙基 ] 胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向6-[(1R)-2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(150 mg，294 umol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (67.0 mg，587 umol)，且在20℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(134 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 411.2 (M+H)+ 。
4 -[[( 2S )- 2 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 ) 丙基 ] 胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BFJ )
Figure 02_image2087
步驟 1 - 6 -[( 1S )- 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯
向6-[(1S)-2-胺基-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(300 mg，1.18 mmol，中間物BFH)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(325 mg，1.18 mmol，中間物R)於DMSO (3.0 mL)中之混合物中添加DIPEA (457 mg，3.54 mmol，616 uL)。在130℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(480 mg，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.09 (s, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.47 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.80 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟 2 - 4 -[[( 2S )- 2 -( 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 6 - 基 ) 丙基 ] 胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向6-[(1S)-2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-1-甲基-乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(120 mg，235 umol)於DCM (2.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.85 g，16.2 mmol，1.20 mL)。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(120 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 411.2 (M+H)+ 。
(( 1r , 4r )- 4 -( 胺甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯 ( 中間物 AVY )
Figure 02_image2089
步驟 1 -( 1R , 4r )- 4 -( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己甲酸甲酯
在0℃下，向4-(第三丁氧基羰胺基)環己甲酸甲酯(2.00 g，7.77 mmol，CAS# 146307-51-9)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (373 mg，9.33 mmol，60%於礦物油中之分散液)0.5 hr。隨後向反應混合物中添加CH3 I (1.32 g，9.33 mmol，581 uL)且在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，用100 mL H2 O稀釋反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用NaCl (50 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.80 g，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.61 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.31 (m, 13H)。
步驟 2 -(( 1r , 4r )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下將4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環己甲酸甲酯(800 mg，2.95 mmol)於THF (12 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中冷卻至0℃且向其緩慢添加LiBH4 (193 mg，8.84 mmol)。此後，使反應混合物升溫至50℃且攪拌2小時。完成後，用100 mL H2 O稀釋反應混合物且用EA 150 mL (50 mL×3)萃取。用NaCl 100 mL (50 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，70%純度，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.39 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.20 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3 -(( 1R , 4r )- 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己基 ) 甲磺酸甲酯
向N-[4-(羥甲基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(0.90 g，3.70 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (847 mg，7.40 mmol，572 uL)及TEA (1.12 g，11.10 mmol，1.54 mL)。在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由在0℃下添加50 mL H2 O淬滅反應混合物，且隨後用DCM (50 mL×3)萃取。用NaCl (50 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.00 g，84%產率)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟 4 -(( 1r , 4r )- 4 -(( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
向[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]甲磺酸甲酯(1.00 g，3.11 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(1.15 g，6.22 mmol)。在40℃下攪拌混合物16 hr。完成後，用100 mL H2 O稀釋反應混合物且用EA (50 mL×3)萃取。用NaCl (50 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，84%純度，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 - 7.81 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.43 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (dd,J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H)。
步驟 5 -(( 1r , 4r )- 4 -( 胺甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
向N-[4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.00 g，2.26 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 . H2 O (266 mg，4.51 mmol，258 uL，85%溶液)。在60℃下攪拌混合物2 hr。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，80%純度，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.16 (s, 2H), 3.44 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 2.42 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 4 -(((( 1r , 4r )- 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AVZ )
Figure 02_image2091
步驟 1 -(( 1r , 4r )- 4 -((( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
向N-[4-(胺甲基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(750 mg，3.09 mmol，中間物AVY)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(1.71 g，6.19 mmol，中間物R)及DIPEA (1.20 g，9.28 mmol，1.62 mL)。在130℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，18%產率，95%純度)。LC-MS (ESI+ )m/z 499.4 (M+H)+ 。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 4 -(((( 1r , 4r )- 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[4-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(150 mg，286 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(150 mg，TFA，96%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 399.4 (M+H)+ 。
2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 - 溴 - 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸甲酯 ( 中間物 BGV )
Figure 02_image2093
步驟 1 - 6 - 胺基 - 3 - 溴 - 5 - 碘 - 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯
在25℃下在N2 下，向6-胺基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(12.8 g，55.4 mmol，CAS# 36052-26-3)於MeOH (200 mL)中之混合物中添加(2,2,2-三氟乙醯基)氧基銀(30.5 g，138 mmol)及I2 (35.1 g，138 mmol)。在40℃下攪拌混合物24小時。完成後，在25℃下用Na2 SO3 飽和水溶液(30 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×60 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.0 g，10%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
步驟 2 - 6 -[[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基甲醯基 ] 胺基 ]- 3 - 溴 - 5 - 碘 - 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯
在0℃下，向6-胺基-3-溴-5-碘-吡啶-2-甲酸甲酯(2.0 g，5.60 mmol)及4-(苯甲氧基甲基)環己甲酸(1.39 g，5.60 mmol，經由中間物BAU之步驟1-3合成)於吡啶(20 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3 (1.29 g，8.40 mmol，781 uL)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物溶解於EA (40 mL)中且用Na2 SO3 飽和水溶液(3×30 mL)及鹽水(30 mL)連續洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.0 g，30%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.07 - 1.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 587.1 (M+1)+ 。
步驟 3 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 - 溴 - 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸
向6-[[4-(苯甲氧基甲基)環己基甲醯基]胺基]-3-溴-5-碘-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，1.70 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加CuI (64.8 mg，340 umol)及Na2 S. 9H2 O (1.64 g，6.81 mmol)。在N2 下在80℃下攪拌混合物12小時。隨後將混合物冷卻至25℃且添加TFA (1.94 g，17.0 mmol，1.26 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，用H2 O (60 mL)淬滅反應混合物，隨後用EA (2×100 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(780 mg，52%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 463.1(M+1)+ 。
步驟 4 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 - 溴 - 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸甲酯
在0℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(780 mg，1.69 mmol)及K2 CO3 (467 mg，3.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加MeI (479 mg，3.38 mmol)，隨後在25℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(390 mg，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.12 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 475.1 (M+1)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 ) 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BGW )
Figure 02_image2095
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ] 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(390 mg，820 umol，中間物BGV)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(155 mg，820 umol，ATI)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (75.1 mg，82.0 umol)、Cs2 CO3 (534 mg，1.64 mmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(94.9 mg，164 umol)，隨後在80℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(420 mg，87%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 585.2 (M+1)+ 。
步驟 2 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ] 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(300 mg，513 umol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加BCl3 (1 M，5.13 mL)，隨後在15℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×20 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(65 mg，25%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 495.2 (M+1)+ 。
步驟 3 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 ) 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(55 mg，111 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，370 uL)，隨後在0℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用H2 O (20 mL)淬滅反應混合物且隨後用DCM (2×40 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，72%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 495.2 (M+1)+ 。
步驟 4 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 ) 噻唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(35 mg，70.7 umol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加DMP (39.0 mg，92.0 umol)及NaHCO3 (29.7 mg，353 umol)，隨後在20℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，用Na2 S2 O3 飽和水溶液 (10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)及鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，86%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 493.2 (M+1)+ 。
4 -[ 2 -( 吖呾 - 3 - 基 ) 乙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BGX )
Figure 02_image2097
步驟 1 - 3 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吖呾 - 1 - 甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(300 mg，1.09 mmol，中間物R)及3-(2-胺乙基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(217 mg，1.09 mmol，CAS# 898271-20-0)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (421 mg，3.26 mmol，567 uL)。在130℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 357.1 (M+H-100)+ 。
步驟 2 - 4 -[ 2 -( 吖呾 - 3 - 基 ) 乙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向3-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(50.0 mg，109 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)。在20℃下攪拌反應混合物30 min。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，97.0%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 357.2(M+H)+ 。
(( 1s , 4s )- 4 -( 胺甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯 ( 中間物 AYZ )
Figure 02_image2099
步驟 1 -( 1s , 4s )- 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己甲酸甲酯
在0℃下，向4-胺基環己甲酸甲酯(3.00 g，15.4 mmol，HCl鹽，CAS# 75143-07-6)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (1.73 g，17.0 mmol)及(Boc)2 O (3.72 g，17.0 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(2.30 g，51%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 6.74 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 5H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 2 -( 1s , 4s )- 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己甲酸甲酯
在0℃下，向4-(第三丁氧基羰胺基)環己甲酸甲酯(2.00 g，7.77 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (466 mg，11.6 mmol，60%於礦物油中之分散液)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。隨後添加CH3 I(3.31 g，23.3 mmol)且在50℃下攪拌混合物13.5小時。完成後，用水(120 mL)稀釋混合物且用EA (3×30 mL)萃取，收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.10 g，99%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 171.9 (M-Boc+H)+ 。
步驟 3 -(( 1s , 4s )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環己甲酸甲酯(1.50 g，4.75 mmol)於THF (16 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加LiBH4 (310 mg，14.2 mmol)。在60℃下攪拌混合物14小時。完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EA (3×30 mL)萃取。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.25 g，92%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 144.0 (M+H-100)+ 。
步驟 4 -(( 1s , 4s )- 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己基 ) 甲磺酸甲酯
在0℃下，向N-[4-(羥甲基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.25 g，3.70 mmol)及TEA (1.12 g，11.10 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加MsCl (847 mg，7.40 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，用鹽水(50 mL)稀釋混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.70 g，99%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 221.9 (M+H-100)+ 。
步驟 5 -(( 1s , 4s )- 4 -(( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
向[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]甲磺酸甲酯(1.70 g，5.29 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(1.96 g，10.5 mmol，CAS# 1074-82-4)。在100℃下攪拌混合物14小時。完成後，其用EA (3×50 mL)萃取且收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(Neu：管柱：Waters Xbridge C18 150*50 mm*10 um；移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：38%-68%，11.5 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(1.00 g，50%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 - 7.83 (m, 4H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 12H); LC-MS (ESI+ )m/z 273.2 (M+H-100)+ 。
步驟 6 -(( 1s , 4s )- 4 -( 胺甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
向N-[4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.00 g，2.68 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (474 mg，8.05 mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，將其過濾且在真空中濃縮濾液。用PE(30 mL)稀釋殘餘物，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，92%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 243.3 (M+H)+ 。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 4 -(((( 1s , 4s )- 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 AZA )
Figure 02_image2101
步驟 1 -(( 1s , 4s )- 4 -((( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁酯
向N-[4-(胺甲基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(600 mg，1.46 mmol，中間物AYZ)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(605 mg，2.19 mmol，中間物R)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (377 mg，2.92 mmol)。在130℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由逆相急驟層析(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(450 mg，61%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 6H), 1.39 - 1.34 (m, 10H). LC-MS (ESI+ )m/z 399.2 (M+H-100)+ 。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 4 -(((( 1s , 4s )- 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
在20℃下，攪拌N-[4-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(450 mg，902 umol)於TFA (1 mL)及DCM (4 mL)中之溶液2小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(450 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 399.2 (M+H)+ 。
N -[ 4 -( 2 - 胺乙基 ) 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯 ( 中間物 BGY )
Figure 02_image2103
步驟 1 - N -[ 4 -( 氰基甲基 ) 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]甲磺酸甲酯(4.40 g，13.6 mmol，經由中間物AYZ之步驟1-4合成)於DMSO (45 mL)中之混合物中添加KCN (1.07 g，16.4 mmol)及KI (3.41 g，20.5 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，用水(120 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.50 g，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.84 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2 - N -[ 4 -( 2 - 胺乙基 ) 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向N-[4-(氰基甲基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.30 g，5.15 mmol)於MeOH (15 mL)及NH3 . H2 O (2 mL)中之混合物中添加雷尼鎳(1.30 g，15.1 mmol)。在30℃下在H2 (50 Psi)氛圍下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.30 g，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.99 - 3.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 0.74 (m, 2H)。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 2 -[ 4 ( 甲胺基 ) 環己基 ] 乙胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BGZ )
Figure 02_image2105
步驟 1 - N -[ 4 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向N-[4-(2-胺乙基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(1.30 g，5.07 mmol，中間物BGY)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(1.40 g，5.07 mmol，中間物R)於DMSO (15 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.97 g，15.2 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.60 g，61%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 513.4 (M+H)+ 。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 2 -[ 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ] 乙胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(70.0 mg，136 umol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(62.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 413.3 (M+H)+ 。
6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 AXO )
Figure 02_image2107
步驟 1 - 6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(2.00 g，9.62 mmol，CAS# 872365-91-8)於MeOH (20 mL)及DMSO (20 mL)中之溶液中添加TEA (2.92 g，28.8 mmol)、Pd(OAc)2 (215 mg，961 umol)及DPPP (396 mg，961 umol)。在80℃下在CO (50 Psi)下攪拌反應混合物16小時。完成後，在冷卻至25℃之後，用H2 O (60 mL)稀釋混合物且用EA (3×20 mL)萃取。藉由鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.60 g，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 188.1 (M + H)+ 。
步驟 2 - 6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲酸
在25℃下，向6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.40 g，7.48 mmol)於THF (24 mL)及H2 O (12 mL)中之溶液中添加LiOH. H2 O (627 mg，14.9 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.50 g，98%產率，85%純度)。LC-MS (ESI+ ) m/z 174.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - 6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 氯化羰基
在0℃下，向6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸(330 mg，1.81 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加(COCl)2 (459 mg，3.62 mmol)及DMF (13.2 mg，181 umol)。在0-25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(340 mg，98%產率)。
步驟 4 - 6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，將6-(二氟甲基)吡啶-2-氯化羰基(340 mg，1.77 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至NH3 . H2 O (4.15 g，35.5 mmol，30%溶液)中。在0-25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用H2 O (15 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×5 mL)萃取。藉由鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.99 (t,J = 54.8 Hz, 1H)。
6 -( 二氟甲基 )- N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BHA )
Figure 02_image2109
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(350 mg，737.76 umol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)及6-(二氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(152 mg，885 umol，中間物AXO)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(85.3 mg，147 umol)、Pd2 (dba)3 (67.5 mg，73.7 umol)及Cs2 CO3 (480 mg，1.48 mmol)。在80℃下在N2 下攪拌反應混合物12 hr。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1至8/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.79 - 12.75 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 2H), 8.01 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.23 - 6.94 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 566.3 (M+H)+ 。
步驟 2 - 6 -[[ 6 -( 二氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[6-(二氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(200 mg，353 umol)於THF (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10 wt%)及HCl (1 M，353 uL)。在25℃下在H2 (15 Psi)下攪拌混合物12 hr。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(160 mg，95%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 475.9 (M+H)+ 。
步驟 3 - 6 -( 二氟甲基 )- N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向6-[[6-(二氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(160 mg，336 umol)於THF (2 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，560 uL)。在0-25℃下攪拌混合物3 hr。完成後，藉由在0℃下添加NH4 Cl飽和水溶液2 mL淬滅反應混合物且用H2 O (15 mL)稀釋且用EA (3×5 mL)萃取。藉由鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.79 - 12.60 (m, 1H), 9.14 - 8.99 (m, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 8.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.20 - 6.88 (m, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.20 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 476.2 (M+H)+ 。
步驟 4 - 6 -( 二氟甲基 )- N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在25℃下，向6-(二氟甲基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2-甲醯胺(40.0 mg，84.1 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (46.3 mg，109 umol)。在25℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，藉由添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(1 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H2 O 15 mL稀釋且用DCM (3×5 mL)萃取。用鹽水10 mL (2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(39.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 474.1 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 ( 中間物 BHB )
Figure 02_image2111
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(400 mg，843 umol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)及3-(三氟甲基)苯甲醯胺(159 mg，843 umol，CAS# 1801-10-1)於二㗁烷(3 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (77.2 mg，84.3 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(97.5 mg，168 umol)及Cs2 CO3 (549 mg，1.69 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(491 mg，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H)。
步驟 2 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(500 mg，858 umol)及HCl (1 M，858 uL)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物中添加Pd/C (500 mg，10 wt%)。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(390 mg，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.60 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 493.3 (M+H)+ 。
步驟 3 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[[3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(340 mg，690 umol)於THF (4 mL)中之混合物中添加MeMgBr (3 M，2.30 mL)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。完成後，用NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅反應混合物且用水(30 mL)稀釋且用EA (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.27 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H)。
步驟 4 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(200 mg，406 umol)及NaHCO3 (170 mg，2.03 mmol)於DCM(5 mL)中之混合物中添加DMP (206 mg，487 umol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在25℃下藉由Na2 S2 O3 飽和水溶液(8 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(8 mL)淬滅反應混合物且攪拌30分鐘。用DCM (2×20 mL)萃取混合物。分離有機層且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(180 mg，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 491.3 (M+H)+ 。
6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BHC )
Figure 02_image2113
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300 mg，632 umol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)於二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (57.9 mg，63.2 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(73.1 mg，126 umol)、Cs2 CO3 (412 mg，1.26 mmol)及6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-甲醯胺(129 mg，695 umol，中間物BAD)。在80℃下攪拌混合物16 hr。完成後，過濾反應混合物，得到濾液且在真空中濃縮。用DCM (60 mL)稀釋殘餘物且用水(2×10 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(355 mg，96%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.15 (m, 7H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 2.29 (t,J = 19.6 Hz, 3H), 2.17 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)。
步驟 2 - 6 -[[ 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 吡啶 - 2 - 羰基 ] 胺基 ]- 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在N2 下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300 mg，517 umol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加HCl (1 M，103 uL)及Pd/C (150 mg，10 wt%)。將懸浮液在真空中脫氣且用H2 吹掃3次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(250 mg，90%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 2H), 8.03 (dd,J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.29 (t,J = 19.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (dd,J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 2H)。
步驟 3 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向6-[[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(50.0 mg，102 umol)於THF (2 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，170 uL)。在0℃下攪拌混合物2 hr。完成後，用飽和NH4 Cl溶液(10 mL)淬滅反應物且用EA (3×10 ml)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(45.0 mg，89%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 8.01 (dd,J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 490.2 (M+H)+ 。
步驟 4 - 6 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向6-(1,1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2-甲醯胺(30.0 mg，61.2 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (31.1 mg，73.5 umol)。在10℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用DCM (10 mL)稀釋反應物且隨後在0℃下用飽和Na2 S2 O3 (5 mL)及飽和NaHCO3 (5 mL)淬滅。在10℃下攪拌混合物30分鐘。分離有機層且用飽和NaCl (10 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(26.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 488.2 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 胺甲基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯 ( 中間物 BDF )
Figure 02_image2115
向N-N-[2-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(383 mg，929 umol，中間物BCP)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加N2 H4 . H2 O (232 mg，4.65 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。用DCM (40 mL)稀釋殘餘物且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(230 mg，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.83 - 3.47 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.14 (td,J = 7.6, 15.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 3H)。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 7 -( 甲胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ] 甲胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BDG )
Figure 02_image2117
步驟 1 - N -[ 2 -[[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 甲基 ] 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向N-[2-(胺甲基)螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(230 mg，814 umol，中間物BDF)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(224 mg，814 umol，中間物R)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (210 mg，1.63 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，用水(15 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(280 mg，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 4H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[[ 7 -( 甲胺基 ) 螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 2 - 基 ] 甲胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[2-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]螺[3.5]壬烷-7-基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(280 mg，519 umol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，4 mL)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240 mg，97%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 439.4 (M+H)+ 。
2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 甲基 -[ 3 -( 4 - 哌啶基氧基 ) 丙基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BNC )
Figure 02_image2119
步驟 1 - N -[ 4 -( 氰基甲基 ) 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]甲磺酸甲酯(2.00 g，6.22 mmol，經由中間物AVY之步驟1-3合成)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加KCN (486 mg，7.47 mmol)及KI (1.55 g，9.33 mmol)，且在100℃下攪拌混合物16 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋反應物，隨後用乙酸乙酯(4×30 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.9 g，57%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.21 - 3.46 (m, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 3H), 2.26 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 甲基 -[ 3 -( 4 - 哌啶基氧基 ) 丙基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
在N2 下，向N-[4-(氰基甲基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(650 mg，2.58 mmol)及NH3 . H2 O (1.81 g，12.8 mmol，1.98 mL，25%溶液)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(66.2 mg，772 umol)。使懸浮液在真空下脫氣且用H2 吹掃三次。在25℃下在H2 (5.19 mg，2.58 mmol)(50 psi)下攪拌混合物16小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(0.66 g，98%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.07 - 3.63 (m, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 13H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 0.97 (m, 2H)。
2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-[2-[4(甲胺基)環己基]乙胺基]異吲哚啉-1,3-二酮(中間物BND)
Figure 02_image2121
步驟 1 - N -[ 4 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 環己基 ]- N - 甲基 - 胺甲酸第三丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(170 mg，615 umol，中間物R)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加N-[4-(2-胺乙基)環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(173 mg，677 umol，中間物BNC)及DIEA (238 mg，1.85 mmol)，且在130℃下攪拌混合物6 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物，且隨後用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.20 g，63%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.08 - 3.61 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.86 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 11H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 2H)。
步驟 2 - 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 4 -[ 2 -[ 4 -( 甲胺基 ) 環己基 ] 乙胺基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向N-[4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(70 mg，136 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，682 uL)且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，95%產率，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 413.1 (M+H)+ 。
4- 氟 - 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BNE )
Figure 02_image2123
步驟 1 - 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 1 - 氧離子基 - 吡啶 - 1 - 鎓
在25℃下，向4-氟-2-甲基-吡啶(5.00 g，38.2 mmol，CAS# 766-16-5)於DCM (200 mL)中之溶液中添加m-CPBA (12.3 g，57.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用Na2 SO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物。用水(40 mL)稀釋混合物且用DCM (4×100 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(4.80 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28 (dd,J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H)。
步驟 2 - 4 - 氟 - 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲腈
向4-氟-2-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓(2.5 g，19.6 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TMSCN (3.90 g，39.3 mmol，CAS# 7677-24-9)及(CH3 )2 NCOCl (2.75 g，25.6 mmol，CAS# 79-44-7)且在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，在真空中濃縮混合物。用水(30 mL)稀釋殘餘物，且用EA (3×80 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=15:1-5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.67 g，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 (dd,J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)。
步驟 3 - 4 - 氟 - 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在25℃下，向4-氟-6-甲基-吡啶-2-甲腈(0.8 g，5.88 mmol)於DMSO (12 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (812 mg，5.88 mmol)，且隨後向混合物緩慢添加H2 O2 (1.33 g，11.7 mmol，30%溶液)。隨後在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，用Na2 SO3 飽和水溶液(5.0 mL)淬滅反應物。隨後過濾混合物且用EA (30 mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗滌液且用水(20 mL)稀釋，且用EA (3×45 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=50:1-20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(734 mg，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 155.2 (M+H)+ 。
4 - 氟 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BNF )
Figure 02_image2125
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[( 4 - 氟 - 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 羰基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在80℃下在N2 下攪拌4-氟-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺(117 mg，758 umol，中間物BNE)、2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300 mg，632 umol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(73.2 mg，126 umol)、Cs2 CO3 (412 mg，1.26 mmol)及Pd2 (dba)3 (57.9 mg，63.2 umol)於二㗁烷(12 mL)中之混合物。完成後，在冷卻至25℃之後，過濾混合物且用DCM (80 mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗滌液且在真空中濃縮。用水(30 mL)稀釋殘餘物，且用DCM (3×90 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=50:1-10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(305 mg，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)。
步驟 2 - 6 -[( 4 - 氟 - 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 羰基 ) 胺基 ]- 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在0℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[(4-氟-6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(255 mg，465 umol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加BCl3 (1 M，4.66 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅反應物。用水(10 mL)稀釋混合物，且用EA (3×35 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=20:1-5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(190 mg，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.87 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 458.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - 4 - 氟 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
向6-[(4-氟-6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(120 mg，262 umol)於THF (15 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，874 uL)，且在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用NH4 Cl (1.0 mL)淬滅反應物且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=10:1-3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(115 mg，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.65 (s, 1H), 9.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.88 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 1.10 (d,J = 11.2 Hz, 2H)。
步驟 4 - 4 - 氟 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 - 甲基 - 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向4-氟-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺(80.0 mg，174 umol)於THF (6 mL)中之溶液中添加DMP (111 mg，262 umol)。隨後在25℃下攪拌混合物1.5小時。完成後，用Na2 SO3 飽和水溶液(5.0 mL)淬滅反應物。用水(10 mL)稀釋混合物，且用EA (3×45 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+ 。
(( 1R , 4R )- 4 -( 6 - 溴 - 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己基 ) 甲醇 ( 中間物 BNG )
Figure 02_image2127
在40℃下，向4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己甲酸甲酯(200 mg，520 umol，中間物BFN)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (39.5 mg，1.04 mmol)，且在-40℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用水(0.1 mL)及NaOH (15%水溶液，0.1 mL)淬滅混合物。隨後混合物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
N -( 2 -(( 1R , 4R )- 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲醯胺 ( 中間物 BNH )
Figure 02_image2129
步驟 1 - N -( 2 -(( 1r , 4r )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲醯胺
向[4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己基]甲醇(170 mg，477 umol，中間物BNG)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(77.4 mg，477 umol，CAS# 774549-55-2)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (43.7 mg，47.7 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(55.2 mg，95.4 umol)及Cs2 CO3 (310 mg，954 umol)。在100℃下在N2 下攪拌混合物12 hr。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1至DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 10.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 4.8, 6.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 2H)。
步驟 2 - N -( 2 -( 1r , 4r )- 4 - 甲醯基環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(80 mg，183 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (93.1 mg，219 umol，67.9 uL)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，藉由飽和Na2 S2 O3 (水溶液1 mL)及NaHCO3 (水溶液1 mL)淬滅混合物， 用DCM(10 mL)萃取混合物，隨後有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=0/1至DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20.0 mg，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.51 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84 (dd,J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (dd,J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 4.4, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)。
( 1R , 4R )- 4 -( 5 - 甲氧基 - 6 -( 1 - 側氧基 異 喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己烷甲醛 ( 中間物 BNI )
Figure 02_image2131
步驟 1 -( 1R , 4R )- 4 -( 5 - 甲氧基 - 6 -( 1 - 側氧基異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己甲酸
向4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己甲酸甲酯(500 mg，1.30 mmol，中間物BFN)及2H-異喹啉-1-酮(189 mg，1.30 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加CuI (124 mg，651 umol)及K2 CO3 (360 mg，2.60 mmol)。在130℃下在N2 下攪拌混合物36 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋混合物且用水(3×100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，71%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 435.0 (M+1)+ 。
步驟 2 -( 1R , 4R )- 4 -( 5 - 甲氧基 - 6 -( 1 - 側氧基異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己甲酸甲酯
向4-[5-甲氧基-6-(1-側氧基-2-異喹啉基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環己甲酸(100 mg，230 umol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (63.6 mg，460 umol)及MeI (163 mg，1.15 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，用EA (20 mL)稀釋混合物且用水(3×20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (tt,J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 4H)。
步驟 3 - 2 -( 2 -(( 1R , 4R )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )- 5 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 異喹啉 - 1 ( 2H )- 酮
在-40℃下，向4-[5-甲氧基-6-(1-側氧基-2-異喹啉基)-1,3-苯并噻唑-2-基]環己甲酸甲酯(5.00 mg，111 umol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (8.46 mg，223 umol)。隨後在0℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用水(0.1 mL)及NaOH (15%水溶液，0.1 mL)淬滅反應混合物。隨後混合物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.06 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (tt,J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.00 (dd,J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 4 -( 1R , 4R )- 4 -( 5 - 甲氧基 - 6 -( 1 - 側氧基異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己烷甲醛
向2-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]異喹啉-1-酮(75.0 mg，178 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (90.8 mg，214 umol)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用飽和Na2 S2 O3 (水溶液1 mL)及NaHCO3 (水溶液1 mL)淬滅混合物， 隨後用DCM (10 mL)萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，94%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 419.0 (M+1)+ 。
( 1R , 4R )- 4 -( 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 6 -( 1 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己烷甲醛 ( 中間物 BNJ )
Figure 02_image2133
步驟 1 - 2 -(( 1R , 4R )- 4 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己基 )- 6 -( 1 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(500 mg，1.05 mmol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)及3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(162 mg，1.11 mmol，CAS# 1196-38-9)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (96.5 mg，105 umol)、Cs2 CO3 (686 mg，2.11 mmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(121 mg，210 umol)。在80℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(360 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.10 (d,J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 541.2 (M+H)+ 。
步驟 2 - 2 -(( 1R , 4R )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )- 6 -( 1 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-(1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(330 mg，610 umol)於MeOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (50.0 mg，10 wt%)。隨後在氫氣氛圍(50 psi)下在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(180 mg，65%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.36 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - 2 -( 2 -(( 1R , 4R )- 4 -( 羥甲基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 1 ( 2H )- 酮
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(50.0 mg，110 umol)於THF (1 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，184 uL，554 umol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，在0℃下藉由添加飽和NH4 Cl (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H2 O (30 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd,J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.08 (dt,J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.28 (dd,J = 2.8, 10.0 Hz, 2H), 1.99 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (br d,J = 3.2 Hz, 1H), 1.67 (d ,J = 3.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 451.3 (M+H)+ 。
步驟 4 -( 1R , 4R )- 4 -( 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 6 -( 1 - 側氧基 - 3 , 4 - 二氫異喹啉 - 2 ( 1H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 環己烷甲醛
向2-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮(30.0 mg，66.5 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (42.3 mg，99.8 umol)，且在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在0℃下藉由添加飽和NaHSO3 (20 ml)及飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H2 O (50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(29.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 449.3 (M+H)+ 。
( 1R , 4R )- 4 -( 4b , 6 , 6 - 三甲基 - 4b , 6 , 13 , 14 - 四氫噻唑并 [ 4 '', 5 '': 4 ', 5 '] 苯并 [ 1 ', 2 ': 4 , 5 ][ 1 , 3 ] 㗁 𠯤 [ 2 , 3 - a ] 異喹啉 - 9 - 基 ) 環己烷甲醛 ( 中間物 BNK )
Figure 02_image2135
步驟 1 -(( 1R , 4R )- 4 -( 4b , 6 , 6 - 三甲基 - 4b , 6 , 13 , 14 - 四氫噻唑并 [ 4 '', 5 '': 4 ', 5 '] 苯并 [ 1 ', 2 ': 4 , 5 ][ 1 , 3 ] 㗁 𠯤 [ 2 , 3 - a ] 異喹啉 - 9 - 基 ) 環己基 ) 甲醇
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)-6-(1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(370 mg，821 umol，經由中間物BNJ之步驟1-2合成)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，2.74 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，在0℃下藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H2 O (50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(140 mg，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.84 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.20 - 1.18 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 449.2 (M+H)+ 。
步驟 2 -( 1R , 4R )- 4 -( 4b , 6 , 6 - 三甲基 - 4b , 6 , 13 , 14 - 四氫噻唑并 [ 4 '', 5 '': 4 ', 5 '] 苯并 [ 1 ', 2 ': 4 , 5 ][ 1 , 3 ] 㗁 𠯤 [ 2 , 3 - a ] 異喹啉 - 9 - 基 ) 環己烷甲醛
在0℃下，向[4-(25,25,26-三甲基-30-㗁-31-噻-27,28-二氮雜五環二十五-3(5),4(6),7(18),8(20),16,19(21),22(27)-庚烷-22-基)環己基]甲醇(140 mg，312 umol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (172 mg，405 umol)。隨後在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在0℃下藉由添加NaHSO3 飽和水溶液(50 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)淬滅反應混合物。隨後用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(51.0 mg，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  9.71 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 2.93 (m, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (m,1H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (ESI+ ) m/z 447.2 (M+H)+ 。
3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯甲醯胺 ( 中間物 BNL )
Figure 02_image2137
步驟 1 - 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯甲腈
向3-乙醯基苯甲腈(2.00 g，13.78 mmol，CAS# 6136-68-1)於DCM (40 mL)中之溶液中添加DAST(15.5 g，96.4 mmol)，且在35℃下攪拌混合物16小時。完成後，將反應混合物緩慢倒入冰/10% K2 CO3 水溶液中。隨後分配混合物且用乙酸乙酯(3×120 mL)萃取水相。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE EA=50:1-10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.48 g，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 2.00 (t,J = 19.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 167.2 (M+H)+ 。
步驟 2 - 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯甲醯胺
在25℃下，向3-(1,1-二氟乙基)苯甲腈(1.38 g，8.26 mmol) K2 CO3 (1.14 g，8.26 mmol)於DMSO (18 mL)中之混合物中緩慢添加H2 O2 (1.87 g，16.5 mmol，30%溶液)。隨後在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，用Na2 SO3 飽和水溶液(15 mL)淬滅反應物。隨後用水(20 mL)稀釋混合物，且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.50 mg，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.99 (t,J = 18.8 Hz, 3H)。
3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 苯甲醯胺 ( 中間物 BNM )
Figure 02_image2139
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[[ 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向3-(1,1-二氟乙基)苯甲醯胺(70.2 mg，379 umol，中間物BNL)、2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(150 mg，316 umol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)於二㗁烷(3.5 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (28.9 mg，31.6 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(36.6 mg，63.24 umol)、Cs2 CO3 (103 mg，316 umol)。隨後在80℃下在N2 下攪拌混合物16小時。完成後，在冷卻至25℃之後，過濾混合物且用EA (30 mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗滌液且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=20:1-5:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.10 (J = 3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 2.05 (t,J = 19.2 Hz, 3H), 1.91 (dd,J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H)。
步驟 2 - 6 -[[ 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯甲醯基 ] 胺基 ]- 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[3-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(200 mg，345 umol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (2 M，345 uL)及Pd/C (200 mg，10 wt%)。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，過濾混合物且用EA (60 mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗滌液且在真空中濃縮。用水(20 mL)稀釋混合物，隨後用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg，89%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 489.2 (M+H)+ 。
步驟 3 - 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 苯甲醯胺
在0℃下，向6-[[3-(1,1-二氟乙基)苯甲醯基]胺基]-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(200 mg，409 umol)於THF (12 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，1.36 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅反應物。用水(50 mL)稀釋混合物，且用EA (3×25 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=20:1-1:1)純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(150 mg，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.69 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 1.20 (dd,J = 2.8, 13.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 489.2 (M+H)+ 。
步驟 4 - 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 苯甲醯胺
在25℃下，向3-(1,1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]苯甲醯胺(35.0 mg，71.6 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (45.5 mg，107 umol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用Na2 S2 O3 飽和水溶液(1 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(3 mL)淬滅反應物。用水(10 mL)稀釋混合物，隨後用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30.0 mg，86%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 487.2 (M+H)+ 。
5 -[( 1R , 4R )- 2 - 㗁 - 5 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 5 - 基 ] 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸 ( 中間物 AEH )
Figure 02_image2141
步驟 1 - 5 -[( 1R , 4R )- 2 - 㗁 - 5 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 5 - 基 ] 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸乙酯
向5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200 mg，886 umol，CAS# 1224944-77-7)及(1R,4R)-2-㗁-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(144 mg，1.06 mmol，HCl鹽，CAS# 661470-56-0)於ACN (5.00 mL)中之溶液中添加DIPEA (343 mg，2.66 mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，隨後用水(5 mL)稀釋且用EA (2×10 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg，70產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 - 8.18 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 - 5 -[( 1R , 4R )- 2 - 㗁 - 5 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 5 - 基 ] 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲酸
向5-[(1R,4R)-2-㗁-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(150 mg，520 umol)於MeOH (10.0 mL)及H2 O (2.00 mL)中之溶液中添加LiOH. H2 O(43.6 mg，1.04 mmol)。在60℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(1 mL)淬滅反應混合物，且在真空中濃縮以移除MeOH。隨後用HCl (1 N)酸化混合物直至pH=5為止。用EA (3×5 mL)萃取水相。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(135 mg，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.31 - 9.30 (m, 1H), 8.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.44 - 6.12 (m, 1H), 5.29 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.49 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H)。
2 -[ 6 - 胺基 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 基 ] 丙 - 2 - 醇 ( 中間物 BNN )
Figure 02_image2143
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -[( 2 , 4 - 二甲氧基苯基 ) 甲胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(3.00 g，6.32 mmol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (579 mg，632 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(731 mg，1.26 mmol)、Cs2 CO3 (4.12 g，12.6 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.27 g，7.59 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=5:1至0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.2 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.97 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.31 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (tt,J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 2H)。
步驟 2 - 6 - 胺基 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(3.60 g，6.42 mol)於THF (30 mL)中之混合物中添加HCl/MeOH (4 M，3.21 mL)。在20℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.90 g，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (tt,J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 3 - 6 - 胺基 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在N2 下，向6-胺基-2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(1.70 g，4.17 mmol)於THF (15 mL)及MeOH (15 mL)中之混合物中添加Pd/C (100 mg，10 wt%)、Pd(OH)2 /C (100 mg，10 wt%)及HCl (12 M，345 uL)。隨後，用H2 吹掃混合物三次且在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌12小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=5:1至0:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(850 mg，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.44 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.86 (dd,J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H)。
步驟 4 - 2 -[ 6 - 胺基 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 基 ] 丙 - 2 - 醇
在0℃下，向6-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(600 mg，1.87 mmol)於THF (5.0 mL)中之混合物中添加MeMgBr (3 M，3.12 mL)。在25℃下攪拌混合物3小時。完成後，用水(60 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水相。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=3:1至0:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(490 mg，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.55 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 5 -[( 1R , 4R )- 2 - 㗁 - 5 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 5 - 基 ] 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲醯胺 ( 中間物 BNO )
Figure 02_image2145
步驟 1 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 5 -[( 1R , 4R )- 2 - 㗁 - 5 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 5 - 基 ] 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲醯胺
向2-[6-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-基]丙-2-醇(65.0 mg，203 umol，中間物BNN)及5-[(1R,4R)-2-㗁-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(58.1 mg，223 umol，中間物AEH)於吡啶(5.0 mL)中之混合物中添加EDCI (46.7 mg，243 umol)。在25℃下攪拌反應混合物1.5小時。完成後，用水(1.0 mL)淬滅混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(55.0 mg，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 - 10.51 (m, 1H), 8.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.86 - 6.38 (m, 1H), 5.76 - 4.99 (m, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 2 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 5 -[( 1R , 4R )- 2 - 㗁 - 5 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 5 - 基 ] 吡唑并 [ 1 , 5 - a ] 嘧啶 - 3 - 甲醯胺
在0℃下，向N-[2-[4-(羥甲基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-5-[(1R,4R)-2-㗁-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(35.0 mg，62.2 umol)於DCM (3.0 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (26.1 mg，311 umol)及DMP (29.0 mg，68.4 umol)。隨後在20℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(34.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 561.4 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 甲基 - 嘧啶 - 4 - 甲醯胺 ( 中間物 BNP )
Figure 02_image2147
步驟 1 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 甲基 - 嘧啶 - 4 - 甲醯胺
向2-[6-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-基]丙-2-醇(110 mg，343 umol，中間物BNN)於DMF (5 mL)中之混合物中添加DIEA (133 mg，1.03 mmol)及CMPI (105 mg，412 umol，CAS# 45528-84-5)。隨後添加2-甲基嘧啶-4-甲酸(42.7 mg，309 umol，CAS#13627-49 -1)且在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由逆相HPLC(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(105 mg，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.77 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.03 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.28 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.61 (s, 4H), 1.42 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 2 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 甲基 - 嘧啶 - 4 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-甲基-嘧啶-4-甲醯胺(25.0 mg，56.7 umol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (23.8 mg，284 umol)及DMP(28.9 mg，68.1 umol)。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，用Na2 S2 O3 飽和水溶液(5 mL)淬滅反應混合物，用水(80 mL)稀釋且用DCM (2×60 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機相，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(24.0 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+ )m/z 439.3 (M+H)+ 。
2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲酸 ( 中間物 BIR )
Figure 02_image2149
步驟 1 - 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲酸甲酯
在N2 氛圍下，向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(100 mg，547 umol，CAS# 1514-96-1)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (40.1 mg，54.8 umol)及TEA (166 mg，1.64 mmol，228 uL)。將懸浮液脫氣且用CO吹掃3次。在80℃下在CO (50 Psi)下攪拌混合物16 hr。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=0/1至10/1，PE:EA=5:1，Rf=0.24)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 9.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。
步驟 2 - 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲酸
向2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(70.0 mg，339 umol)於MeOH (4.00 mL)及H2 O (0.40 mL)中之溶液中添加LiOH. H2 O (42.7 mg，1.02 mmol)。在20℃下攪拌混合物2 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物以移除MeOH，隨後藉由添加1 N HCl之酸直至pH=3-4，隨後用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.0 mg，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲醯胺 ( 中間物 BNQ )
Figure 02_image2151
步驟 1 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲醯胺
向2-[6-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-基]丙-2-醇(100 mg，312 umol，中間物BNN)、2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(54 mg，280 umol，中間物BIR)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加DIEA (80.6 mg，624 umol)及HATU (178 mg，468 umol)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮混合物，得到粗產物。藉由逆相急驟層析(FA條件)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(80 mg，50%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ9.28 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 1H), 3.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.17 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.58 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 495.2 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲醯胺
在25℃下，向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺(50 mg，101 umol)於DCM (3 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (64.3 mg，151 umol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用Na2 S2 O3 (0.5 mL)及NaHCO3 (3 mL)淬滅反應物。用水(15 mL)稀釋殘餘物，且用DCM (40 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(48 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 493.2 (M+H)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺 ( 中間物 BNR )
Figure 02_image2153
步驟 1 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺
向2-[6-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-基]丙-2-醇(100 mg，312 umol，中間物BNN)、6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲酸(59.9 mg，312 umol，CAS# 1192155-05-7)及DIEA (80.6 mg，624 umol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (177 mg，468 umol)於DMF (1 mL)中。在25℃下攪拌反應混合物2 hr。隨後過濾反應混合物且藉由逆相(0.1% FA)純化濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.11 (m, 2H)。
步驟 2 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 - 3 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-甲醯胺(90 mg，181 umol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (108 mg，254 umol)，且在25℃下攪拌反應混合物1 hr。隨後用Na2 S2 O3 飽和水溶液(1 mL)淬滅反應混合物，隨後添加NaHCO3 飽和水溶液直至pH=7~8為止。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 8H), 1.45 - 1.37 (m, 2H)。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BJF )
Figure 02_image2155
步驟 1 - 2 -[ 4 -( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]- 6 -( 吡啶 - 2 - 羰胺基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，2.11 mmol，經由中間物BAW之步驟1-3合成)及吡啶-2-甲醯胺(283 mg，2.32 mmol，CAS# 1452-77-3)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.37 g，4.22 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(243 mg，421 umol)及Pd2 (dba)3 (193 mg，210 umol)。在80℃下在N2 下攪拌反應混合物48小時。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20:1至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(750 mg，55%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 516.1 (M+H)+ 。
步驟 2 - 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 6 -( 吡啶 - 2 - 羰胺基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
在25℃下，向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-(吡啶-2-羰胺基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(400 mg，775 umol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加BCl3 (1 M，1.55 mL)。在25℃下攪拌反應混合物4小時。完成後，向反應混合物中添加NaHCO3 飽和水溶液(3 mL)，隨後用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(230 mg，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.19 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.81 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 3 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在0℃下，向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(吡啶-2-羰胺基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(230 mg，540 umol)於THF (6 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，1.08 mL)。在0-25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在0℃下用NH4 Cl飽和水溶液(3 mL)淬滅反應混合物，用H2 O (30 mL)稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。藉由鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(125 mg，54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.52 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 426.2 (M+H)+ 。
步驟 4 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲醯胺
在25℃下，向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2-甲醯胺(125 mg，293 umol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加DMP (161 mg，381 umol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，用Na2 S2 O3 飽和水溶液(1 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H2 O (15 mL)稀釋且用DCM (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 406.2 (M-17)+ 。
N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡 𠯤 - 2 - 甲醯胺 ( 中間物 BNS )
Figure 02_image2157
步驟 1 - N -[ 2 -[ 4 -( 羥甲基 ) 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡 𠯤 - 2 - 甲醯胺
向2-[6-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-基]丙-2-醇(150 mg，468 umol，中間物BNN)及吡𠯤-2-甲酸(52.3 mg，421 umol，CAS #98-97-5)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (267 mg，702 umol)及DIEA (121 mg，936 umol)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮混合物。藉由逆相急驟層析(FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(138 mg，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.54 (s, 1H), 9.37 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd,J = 1.6, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.45 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.27 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (tt,J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (dd,J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 2H) ; LC-MS (ESI+ ) m/z 427.2 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -[ 2 -( 4 - 甲醯基環己基 )- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 吡 𠯤 - 2 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]吡𠯤-2-甲醯胺(128 mg，300 umol)於THF (2 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (191 mg，450 umol)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用Na2 S2 O3 飽和水溶液(2 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(3 mL)淬滅反應物。用水(20 mL)稀釋殘餘物，且用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(110 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.54 (s, 1H), 9.37 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 1H), 8.93 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 3.69 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H) ; LC-MS (ESI+ ) m/z 425.2 (M+H)+ 。
2 -( 2 - 胺乙基 )- 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 9 - 甲酸苯甲酯 ( 中間物 BNT )
Figure 02_image2159
步驟 1 - 2 - 亞甲基 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸第三丁酯
在0℃下，向甲基(三苯基)溴化膦(19.4 g，54.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (7.03 g，62.6 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5 hr之後，在0℃下添加2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(10.0 g，41.7 mmol，CAS# 203661-69-2)於THF (30 mL)中之溶液。隨後使反應混合物升溫至20℃且攪拌1 hr。完成後，將反應混合物倒入飽和NH4 Cl (200 mL)中且用EA (3×90 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=80:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(8.40 g，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.83 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 2.43 (d,J = 1.2 Hz, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2 - 2 - 亞甲基 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷
向2-亞甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(8.80 g，37.0 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (30.8 g，270 mmol，20 mL)。在10℃下攪拌反應混合物0.5 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色半固體狀之標題化合物(9.00 g，96%產率，HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (br s, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.54 (t,J = 2.4 Hz, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 4H)。
步驟 3 - 2 - 亞甲基 - 7 - 氮雜螺 [ 3 . 5 ] 壬烷 - 7 - 甲酸苯甲酯
向2-亞甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷(9.00 g，35.8 mmol，TFA鹽)及K2 CO3 (9.90 g，71.6 mmol)於THF (60 mL)及H2 O (20 mL)之混合溶劑中之溶液中添加CbzCl (7.94 g，46.5 mmol)。在10℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用水(80 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×80 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=60:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.40 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (q,J = 2.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (t,J = 2.4 Hz, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 4H)。
步驟 4 - 3 , 3 - 二氯 - 2 - 側氧基 - 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 9 - 甲酸苯甲酯
向2-亞甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(4.00 g，14.7 mmol)於Et2 O (60 mL)中之溶液中添加Zn-Cu (8.00 g，14.7 mmol，CAS# 53801-63-1)。隨後在15℃下逐滴添加Et2 O (60 mL)中之2,2,2-三氯乙醯氯(8.04 g，44.2 mmol，CAS# 76-02-8)，且在15-30℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (100 mL)中且過濾。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=12:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.00 g，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.16 - 5.12 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 4H)。
步驟 5 - 2 - 側氧基 - 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 9 - 甲酸苯甲酯
在10℃下，向3,3-二氯-2-側氧基-9-氮雜二螺[3.1.56 .14 ]十二烷-9-甲酸苯甲酯(4.60 g，12.03 mmol)於AcOH (30 mL)中之溶液中添加Zn (3.15 g，48.1 mmol)。隨後在80℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物且倒入飽和NaHCO3 (100 mL)中。用EA (3×50 mL)萃取水相。用飽和NaHCO3 (3×50 mL)、鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.00 g，53%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 4H)。
步驟 6 - 2 -( 氰基亞甲基 )- 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 9 - 甲酸苯甲酯
在0℃下，向2-二乙氧基磷醯基乙腈(1.47 g，8.30 mmol)(CAS# 2537-48-6)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.07 g，9.57 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物三十分鐘之後，添加於THF (10 mL)中之2-側氧基-9-氮雜二螺[3.1.56 .14 ](2.00 g，6.38 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，將反應混合物倒入飽和NH4 Cl (50 mL)中且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.85 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.15 - 5.11 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.98 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.87 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.56 - 1.45(m, 4H)。
步驟 7 - 2 -( 2 - 胺乙基 )- 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 9 - 甲酸苯甲酯
向2-(氰基亞甲基)-9-氮雜二螺[3.1.56 .14 ]十二烷-9-甲酸苯甲酯(2.00 g，5.94 mmol)及NH3 . H2 O (2.73 g，21.8 mmol，3 mL，28%溶液)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(254 mg，2.97 mmol)。在H2 (50 psi)下在25℃下攪拌反應混合物6 hr。完成後，過濾反應混合物且用MeOH (50 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，得到呈藍色油狀之標題化合物(1.80 g，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.28 - 3.20(m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.81 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 4H)。
4 -[ 2 -( 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 2 - 基 ) 乙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 中間物 BNU )
Figure 02_image2161
步驟 1 - 2 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ]- 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 9 - 甲酸苯甲酯
向2-(2-胺乙基)-9-氮雜二螺[3.1.56 .14 ]十二烷-9-甲酸苯甲酯(400 mg，1.17 mmol，中間物BNT)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(322 mg，1.17 mmol，中間物R)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (301 mg，2.34 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(370 mg，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 3H), 3.28 (s, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (s, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 4H)。
步驟 2 - 4 -[ 2 -( 9 - 氮雜二螺 [ 3 . 1 . 56 . 14 ] 十二烷 - 2 - 基 ) 乙胺基 ]- 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
向2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-9-氮雜二螺[3.1.56 .14 ]十二烷-9-甲酸苯甲酯(350 mg，584 umol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HBr/AcOH (5 mL，33%溶液)，且在20℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於ACN/H2 O=3/1 (30 mL)中且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(310 mg，97%產率，HBr鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.28 (br s, 2H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 8.0, 14.0 Hz, 2H), 6.68 - 6.20 (m, 1H), 5.04 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 5H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.73 -1.66 (m, 2H), 1.65 -1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 4H)。
6 - 溴 - 2 -( 4 - 羥基環己基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 5 - 甲酸甲酯 ( 中間物 BNV )
Figure 02_image2163
步驟 1 - 4 - 側氧基環己烷羰基氯
向4-側氧基環己烷甲酸(4 g，28.1 mmol，CAS# 874-61-3)於DCM (20 mL)中之溶液中添加(COCl)2 (5.36 g，42.2 mmol，3.69 mL)及DMF (411 mg，5.63 mmol，433 uL)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.5 g，99%產率)，其直接用於下一步驟中。
步驟 2 - 甲基 - 2 - 溴 - 4 - 碘 - 5 -( 4 - 側氧基環己烷甲醯胺 ) 苯甲酸酯
向5-胺基-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(9.97 g，28.0 mmol，中間物BAV)及TEA (8.51 g，84.0 mmol，11.7 mL)於DCM (50 mL)中之溶液中添加4-側氧基環己烷羰基氯(4.50 g，28.0 mmol)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，用DCM (100 mL)稀釋反應混合物且用飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE:EA=10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.00 g，30%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H)。
步驟 3 - 2 - 溴 - 5 -( 4 - 羥基環己烷甲醯胺 )- 4 - 碘苯甲酸甲酯
在0℃下，分數份向2-溴-4-碘-5-[(4-側氧基環己烷羰基)胺基]苯甲酸甲酯(3.20 g，6.67 mmol)於THF (50 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH4 (252 mg，6.67 mmol)。隨後在0℃下攪拌混合物1 hr。完成後，藉由水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.00 g，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H)。
步驟 4 - 2 - 溴 - 4 - 碘 - 5 -( 4 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 環己基甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯
向2-溴-5-[(4-羥基環己烷羰基)胺基]-4-碘-苯甲酸甲酯(2.00 g，4.15 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TsOH (71.4 mg，414 umol)及DHP (523 mg，6.22 mmol，569 uL)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用DCM (100 mL)稀釋反應混合物且用水(2×200 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.24 g，53%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 1H)。
步驟 5 - 6 - 溴 - 2 -( 4 - 羥基環己基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 5 - 甲酸
向2-溴-4-碘-5-[(4-四氫哌喃-2-基氧基環己烷羰基)胺基]苯甲酸甲酯(1.24 g，2.19 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加CuI (83.4 mg，438 umol)及Na2 S. 9H2 O (1.58 g，6.57 mmol)。隨後在80℃下在N2 下攪拌混合物12 hr。隨後將混合物冷卻至25℃且添加HCl (12 M，1.82 mL)，且在25℃下攪拌混合物5 hr。完成後，用乙酸乙酯 (100 mL)稀釋反應混合物且用水(3×100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(780 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 357.9 (M+H)+ 。
步驟 6 - 6 - 溴 - 2 -( 4 - 羥基環己基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 5 - 甲酸甲酯
向6-溴-2-(4-羥基環己基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸(780 mg，2.19 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (605 mg，4.38 mmol)及MeI (932 mg，6.57 mmol，409 uL)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應混合物且用水(3×100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析(0.1% FA)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg，47%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H)。
N -( 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 2 -( 4 - 側氧基環己基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺 ( 中間物 BNW )
Figure 02_image2165
步驟 1 - 2 -( 4 - 羥基環己基 )- 6 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 5 - 甲酸
在100℃下在N2 下攪拌6-溴-2-(4-羥基環己基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(320 mg，864 umol，中間物BNV)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(164 mg，864 umol，中間物ATI)、Pd2 (dba)3 (79.1 mg，86.4 umol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(100 mg，173 umol)及Cs2 CO3 (563 mg，1.73 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之混合物6 hr。完成後，過濾混合物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+ ) m/z 480.0 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -( 2 -( 4 - 羥基環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺
在-10℃下，向2-(4-羥基環己基)-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300 mg，626 umol)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，2.09 mL)，且在-10℃下攪拌混合物3 hr。完成後，藉由冰水(50 mL)淬滅反應混合物且用EA (2×100 mL)萃取。隨後混合物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.43 (s, 1H), 9.20 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (d,J = 1.6 Hz, 6H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.49 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 1H)。
步驟 3 - N -( 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 2 -( 4 - 側氧基環己基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺
向N-[2-(4-羥基環己基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，626 umol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (398 mg，938 umol，290 uL)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，藉由添加Na2 S2 O3 (水溶液20 mL)及NaHCO3 (水溶液20 mL)淬滅反應混合物。隨後用DCM (2×50 mL)萃取混合物，且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE/EA=5/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(240 mg，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.46 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 0.91 - 0.82 (m, 1H)。實例 2 ( 方法 2 ) N -[ 2 -[ 4 -[[ 6 -[ 2 -[[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ] 甲基 ] 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺之合成 ( I - 3 )
Figure 02_image2167
向4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙胺基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮(75.8 mg，148 umol，TFA鹽，中間物ATH)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (15.0 mg，148 umol)，隨後在25℃下攪拌混合物10 min。隨後，將HOAc (8.92 mg，148 umol)及N-[2-(4-甲醯基環己基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(73.0 mg，148 umol，中間物BAX)添加至混合物中且在25℃下攪拌混合物20分鐘，隨後在0℃下將NaBH (OAc)3 (62.9 mg，297 umol)添加至混合物中。在0 -25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，用H2 O (1 mL)淬滅反應混合物且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150* 25* 10 um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：31%-58%，9 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(59.1 mg，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 8H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.2 (M+H)+ 。表 4 ： 使用各種中間物胺及醛之還原胺化經由方法 2 合成之化合物。
I-# 中間物胺 中間物醛 LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 1 HNMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ
I-4 AML BCK 873.2 12.36 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.36 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.06 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.92 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.14 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d,J = 10.8 Hz, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.54 (m, 8H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)
I-5 ATC BAX 900.3 12.55 (s, 1H), 11.23 - 10.99 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.48 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.06 (dd,J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.23 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.69 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.47 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H)
I-11 AUK    854.5 11.09 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.23, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 3.07 - 2.99 (m, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 5H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (t,J = 12.8 Hz, 4H), 1.70 - 1.48 (m, 5H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 4H)
I-12 ATC BCK 818.5 11.09 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 6.47 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.09 (m, 7H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 5H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.10 - 0.94 (m, 2H)
I-13 BCM BAX 886.4 12.54 (s, 1H), 11.20 - 10.97 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.26 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 7H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.84 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 2H)
I-14 BCR BCN 886.0 11.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.19 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 9H), 1.34 - 1.11 (m, 5H), 1.09 - 0.98 (m, 2H)
I-15 AML BCK 790.4 10.73 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.06 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5. 05 (dd,J = 5.2 Hz ,J = 12.4 Hz ,1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 5H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 6H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.48 (m, 9H), 1.12 - 0.96 (m, 2H)
I-16 ATH BCS 791.0 11.09 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H)
I-17 ATC BCS 819.3 11.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.07 - 9.02 (m, 1H), 8.99 - 8.95 (m, 1H), 7.97 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.21 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 7H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.68 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 5H), 1.46 (s, 2H), 1.38 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 1.10 - 0.93 (m, 2H)
I-18 ATC BCK 901.3 12.37 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.90 - 8.70 (m, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.37 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 7.2, 19.6 Hz, 2H), 6.49 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.97 - 5.90 (m, 1H), 5.06 (dd,J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 3H),2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)
I-19 ATC BCV 868.1 11.10 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.04 (dd,J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 9H), 2.09 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.69 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 5H), 1.47 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H)
I-20 AUK BCN 858.5 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 - 8.38 (m, 2H), 8.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.15 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.23 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 2H)
I-21 BDG BCN 886.3 11.10 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.03 - 8.95 (m, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.15- 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 2H)
I-22 ATC BCW 846.3 12.59 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.02 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.60 - 1.50 (m, 5H), 1.47 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 2H)
I-23 AOV BCW 806.2 12.60 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 2H)
I-24 AVB BAX 860.2 12.54 (s, 1H), 11.19 - 10.93 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.49 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 - 5.91 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.48 (m, 5H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H)
I-25 BDG BAX 914.4 12.53 (s, 1H), 11.54 - 10.56 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)
I-26 APB BAX 858.5 12.55 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.19 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 - 6.04 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.16 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.62 - 1.49 (m, 4H), 1.20 - 1.05 (m, 2H)
I-27 BND BAX 888.5 12.54 (s, 1H), 11.23 - 10.94 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.38 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 6.16 - 5.95 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.21 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.72 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.43 (m, 5H), 1.36 - 1.11 (m, 4H), 1.08 - 0.91 (m, 4H)
I-28 AOV BAX 860.3 12.54 (s, 1H), 11.41 - 10.74 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.24 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 5H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.93 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 2H)
I-29 AJF BAX 886.3 12.54 (s, 1H), 11.09 ( s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 - 8.30 (m, 2H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.15 ( t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 4H), 1.63 (s, 9H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 1.13 - 0.97 (m, 4H)
I-30 AUK BAX 886.3 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.19 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 6H), 2.09 - 1.99 (m, 4H), 1.93 - 1.82 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.54 (m, 5H), 1.53 - 1.45 (m, 5H), 1.08 - 0.98 (m, 2H)
I-31 BFJ BAX 886.4 12.54 (s, 1H), 11.22 - 10.89 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.08 - 6.04 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.81 (d,J = 6.4 Hz, 3H)
I-32 BFI BAX 886.4 12.54 (s, 1H), 11.39 - 10.60 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.38 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 6H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.85 (d,J = 10.8 Hz, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.81 (d,J = 6.4 Hz, 3H)
I-33 ATH BNF 836.5 12.65 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (dd,J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 2.0 Hz, 4H), 3.22 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 5H), 1.64 (s, 9H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)
I-34a AML BNH 816.4 (CDCl3 ) 10.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.84 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.77 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 4.4, 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 10H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-35 AJF BCK 887.3 12.36 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.80 - 8.75 (m, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.13 (d,J = 11.6 Hz, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 4H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.51 - 1.46 (m, 6H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
I-36 ATH BCK 873.3 12.36 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.97 - 5.91 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.64 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.17 (dd,J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d,J = 10.8 Hz, 3H), 1.65 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.31 - 1.16 (m, 2H)
I-37 ATH BFQ 819.4 12.40 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.47 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.93 - 5.87 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H); 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 5H), 2.24 - 2.12 (m, 5H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)
I-38 AJF BFS 859.3 12.37 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.17 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t ,J = 5.6 Hz, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.18 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (dd,J = 5.6, 8.0 Hz, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 7H), 2.31 - 2.20 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 4H)
I-39 AQS BCN 874.2 11.10 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.02 - 8.92 (m, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.72 (m, 7H), 1.63 - 1.53 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H)
I-40 ATH BFT 827.2 11.10 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 8.4, 19.6 Hz, 2H), 6.68 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 6H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.85 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.35 (d,J = 8.8 Hz, 6H), 1.16 - 1.05 (m, 2H)
I-41 AVZ BAX 874.1 12.54 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.16 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.22 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.44 (m, 5H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 4H)
I-42a ATH BNI 799.2 (CDCl3 ) 8.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 - 7.95 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.11 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (tt,J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.59 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.88 (dd,J = 8.4, 12.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 1.16 (dq,J = 3.2, 12.6 Hz, 2H)
I-43 ATH BGW 873.5 12.62 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 8.0, 20.0 Hz, 2H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 4H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 7H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 9H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 2H)
I-44 APB BFS 831.3 12.36 (s, 1H), 11.18 - 11.02 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 5.98 - 5.91 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (dd,J = 6.0, 7.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)
I-45 BGX BAX 832.5 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.65 - 6.46 (m, 1H), 6.18 - 5.93 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.42 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.14 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 0.90 (m, 2H)
I-46 BGZ BAX 888.6 12.54 (s, 1H), 11.33 - 10.88 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.18 - 5.97 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 9H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 5H), 1.08 - 0.98 (m, 2H)
I-47 ATH BHA 854.3 12.70 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 2H), 8.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 6.87 (m, 3H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.30 - 5.89 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 2H)
I-48 AZA BAX 874.2 12.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 8H), 1.61 - 1.49 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.09 - 0.98 (m, 2H)
I-49 ATH BNK 827.4 11.11 - 11.03 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.46 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 1.93 (m, 9H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 5H), 1.64 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 4H), 1.09 - 0.95 (m, 2H)
I-50 ATH BNM 867.5 11.91 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 7.6, 18.4 Hz, 2H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 3.21 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.59 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 6H), 2.09 - 1.97 (m, 5H), 1.84 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H)
I-51 ATH BNP 819.6 12.76 (s, 1H), 11.15 - 10.90 (m, 1H), 9.07 - 9.01 (m, 1H), 7.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 6.27 - 6.14 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.14 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 2H)
I-53 ATH BHB 871.5 11.97 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.64 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.22 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 2.20 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 2H)
I-54 ATH BNQ 873.4 12.74 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.59 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.16 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 9H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.18 - 1.03 (m, 2H)
I-55 ATH BNR 873.5 13.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.13 - 9.07 (m, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 3.21 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 6H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.85 (M), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 2H)
I-56 ATH BHC 868.5 12.61 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 8.00 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.48 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.67 - 1.62 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H)
I-57 ATH BJF 804.4 12.52 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.48 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 8H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 2H)
I-58 ATH BNS 805.4 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.36 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 - 9.04 (m, 1H), 8.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd,J = 1.6, 2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 - 6.17 (m, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.84 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H)
I-59 BNU BAX 940.4 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.03 (dd,J = 8.0, 14.2 Hz, 2H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 3H), 1.49 -1.40 (m, 4H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)
I-60 ATH BNJ 829.5 11.08 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 5.04 (dd,J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 4H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 7H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 8H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 0.97 (m, 2H)
I-61 ATH BNO 941.6 11.10 (s, 1H), 10.74 - 10.55 (m, 1H), 8.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.36 (m, 2H), 5.80 - 4.99 (m, 3H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.85 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 2H)
對於方法2，當胺為HCl鹽時，將TEA添加至游離鹼中，隨後添加HOAc以將pH調節至3-4或5-7。亦可使用KOAc替代TEA/HOAc組合。方法2在0.5-48 hr的任何位置運行且反應溫度自-15 ℃至室溫運行。在包括逆HPLC、矽膠層析及具有適當溶劑條件之製備型TLC之標準純化技術下分離最終產物。a 使用CDCl3 作為溶劑來量測1 H NMR。實例 3 . OCI - LY10 中之 IRAK4 MSD 降解
使用Meso Scale Discovery技術定量量測OCI-LY10中IRAK4之降解。在96孔培養盤(Corning 3799)中以100 μL新鮮培養基中300,000個細胞/孔之密度接種OCI-LY10細胞。隨後將化合物以1至10 M之最終最高濃度在1:3稀釋數列(總共8個劑量)中添加至分析培養盤中。隨後將分析培養盤在5% CO2 下在37℃下培育4至24小時。隨後將分析培養盤離心5分鐘且用100 μL/孔RIPA溶解緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)與蛋白酶抑制劑處理細胞集結粒。為製備MSD分析培養盤(Meso Scale Discovery目錄號L15XA-3)，培養盤在PBS中以40 μL/孔塗佈有2 μg/mL捕捉抗體(小鼠抗IRAK4抗體[2H9]，ab119942)。隨後在4℃下培育培養盤隔夜，用150 μL/孔TBST緩衝液(細胞傳訊技術，目錄號9997S)洗滌3次，且用150 μL/孔阻斷填充緩衝液(Meso Scale Discovery目錄號R93BA-4)。隨後將細胞溶解物添加至MSD分析培養盤中，且在室溫下培育培養盤1小時。隨後用150 μL/孔TBST緩衝液及25 μL/孔初級偵測抗體(來自Abcam.目錄號ab32511之家兔抗IRAK4抗體[Y279]，1 μg/mL)洗滌培養盤3次。分析培養盤隨後在室溫下培育1小時，用150 μL/孔TBST緩衝液及25 μL/孔二級偵測抗體洗滌3次，添加SULFO-TAG抗家兔抗體(來自Meso Scale Discovery、目錄號R32AB-1之抗家兔抗體，1 μg/mL)。分析培養盤隨後在室溫下培育1小時，用150 uL /孔TBST緩衝液洗滌3次，且添加150 uL /孔MSD讀取緩衝液(Meso Scale Discovery目錄號R92TC-2)。隨後藉由MSD讀取器(Meso Scale Discovery，Model Quick Plex SQ 120)分析培養盤。隨後藉由來自GraphPad之軟體Prism 7.0分析資料，且使用3參數邏輯方程式擬合劑量依賴性IRAK4降解以計算DC50 。
本發明化合物在OCI-LY10細胞中之IRAK4 MSD降解結果呈現於表5中。IRAK4 DC50 之字母代碼包括：A (＜0.05 µM)；B (0.05-0.1 µM)；C (0.1-0.5 µM)；D (0.5-1.0 µM)；及E (＞1.0 µM)。表 5 . OCI - LY10 中之 IRAK4 MSD 降解結果
I-# 在4 hr 下OCI -LY10 中之IRAK4 降解 ：DC50 (µM ) 在24 hr 下OCI -LY10 中之IRAK4 降解 ：DC50 (µM )
I-3 B A
I-19 - B
I-20 - B
I-21 - C
I-22 - B
I-23 - A
I-24 - A
I-25 - B
I-26 - A
I-27 - A
I-28 - A
I-29 - A
I-30 - A
I-31 - A
I-32 - A
I-33 - A
I-34 - A
I-35 - B
I-40 - C
I-41 - A
I-42 - B
I-45 - A
I-46 - B
I-47 - A
I-48 - E
I-49 - E
I-50 - D
I-51 - E
I-53 - C
I-54 - C
I-55 - E
I-56 - A
I-59 - C
I-60 - A
I-61 - E
I-62 - B
I-63 - A
I-65 - A
I-66 - A
實例 4 . 使用 OCI - LY10 及 SUDHL - 2 之細胞存活力分析
使用來自普洛麥格(Promega)(目錄號G7570)之CellTiter-Glo®發光細胞存活力分析套組在製造商建議程序之後定量測定對OCI-LY10或SUDHL-2之化合物介導存活力作用。簡言之，將OCI-LY10或SUDHL-2細胞以每孔10,000個細胞之密度接種於384孔盤(Grenier Bio –One，目錄號781080)中。隨後將化合物添加至具有10 µM之最終最高濃度及總共9個劑量之1:3稀釋系列之分析培養盤中。將最終DMSO濃度歸一化至0.2%。在5% CO2 下在37℃下培育分析培養盤4天。隨後將分析培養盤在室溫下平衡10分鐘。為了測定細胞活力，將30 μL CellTiter Glo試劑添加至各孔中且將分析培養盤在1000 rpm下離心30秒，在室溫下培育10 min，且藉由使用多模式盤讀取器(EnVision 2105，PerkinElmer)偵測發光進行分析。隨後藉由來自GraphPad之軟體Prism 7.0分析資料，且使用三參數邏輯方程式擬合劑量反應曲線以計算IC50 。
本發明化合物之OCI-LY10及SUDHL-2之CTG細胞存活力分析結果呈現於表 6 中。IRAK4 IC50 之字母代碼包括：A(＜0.05 µM)；B(0.05-0.1 µM)；C(0.1-0.5 µM)；D(0.5-1.0 µM)；及E(＞1.0 µM)。表 6 . CTG 細胞存活力分析結果
I-# CTG 細胞存活力分析 -OCI -LY10 ：IC50 (µM ) CTG 細胞存活力分析 -SUDHL -2 ：IC50 (µM )
I-3 A -
I-19 C -
I-20 A -
I-21 C -
I-22 A -
I-23 C -
I-24 A -
I-25 A -
I-26 B -
I-27 A -
I-28 C -
I-29 A -
I-30 B -
I-31 A -
I-32 B -
I-33 A -
I-34 B -
I-35 D -
I-40 A -
I-41 A -
I-42 A -
I-45 C -
I-46 A -
I-47 A -
I-48 B -
I-49 B -
I-50 A -
I-51 A -
I-53 A -
I-54 A -
I-55 A -
I-57 A -
I-58 A -
I-59 C -
I-60 A -
I-63 A -
I-64 A -
I-65 A -
I-66 A -
實例 5 ： Ikaros 及 Aiolos 降解之定量。
Ikaros(基因IKZF1之蛋白質產品)及Aiolos(基因IKZF3之蛋白質產品)之降解藉由以下定量免疫墨點測定。OCI-LY10細胞，2×106 個細胞/孔用所列濃度之IRAK4降解劑或對照化合物在6孔培養盤中處理6 h。收集細胞，用冷PBS洗滌，在具有蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合液(羅氏 05892791001/羅氏 04906837001)之RIPA緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)中溶解，且在13000 RPM下離心20 min以沈澱不可溶物質。上清液溶離份在SDS-PAGE負載緩衝液(Beyotime Bio P0015)中稀釋且在4-12% Bis-Tris SDS-PAGE凝膠(Novex，WG1402BOX)上解析20 μL之各樣品。在250 mV下藉由濕式電轉移方法將解析之樣品轉移至硝化纖維素膜持續1.5 h。膜用LICOR阻斷緩衝液(LI-COR，927-50000)阻斷1小時，用TBST(CST#9997S)洗滌三次，每次持續5分鐘，且用在含有0.1%Tween-20 (索萊寶(Solarbio)，P8220)之封閉緩衝液中製備之一初級抗體在4℃下培育過夜。Ikaros抗體為以1:1000稀釋之家兔單株D6N9Y (CST#14859)。Aiolos抗體為以1:1000稀釋之家兔單株D1C1E (CST#15103)。將信號歸一化為以1:10,000稀釋之小鼠抗β-肌動蛋白單株8H10D10 (CST#3700)。在初級抗體中培育之後，用TBST洗滌膜三次，每次5分鐘，用以1:5000稀釋之經螢光標記之二級抗體抗家兔IgG (Licor，926-32211)；以1:5000稀釋之抗小鼠IgG (LI-COR，926-68070)，在室溫下培育1小時。在第二培育之後，用TBST洗滌膜三次，每次5分鐘，且在LICOR Odyssey成像器上讀取。資料報導為Ikaros或Aiolos相對於肌動蛋白之信號之資料，且相對於經DMSO處理之對照歸一化。
用於本發明化合物之OCI-LY10細胞中之Ikaros及Aiolos降解分析結果呈現於表 7 中。用於Ikaros及Aiolos DC50 之字母代碼包括：A(＜0.05 µM)；B(0.05-0.1 µM)；C(0.1-0.5 µM)；D(0.5-1.0 µM)；及E(＞1.0 µM)。表 7 . Ikaros 及 Aiolos 降解分析結果
I-# OCI -LY10 : DC50 中之Ikaros 降解 (µM ) OCI -LY10 : DC50 中之Aiolos 降解 (µM )
I-3 A A
I-4 A A
I-5 A A
I-7 A A
I-8 A A
I-9 B A
I-10 A A
I-11 C B
I-12 A A
I-13 A A
I-14 B A
I-15 C B
I-16 A -
I-17 A A
I-18 A A
I-19 B A
I-20 C C
I-21 B A
I-22 A A
I-23 C A
I-24 A A
I-25 A A
I-26 A A
I-27 A A
I-28 B A
I-29 A A
I-30 A A
I-31 A A
I-32 A A
I-33 A A
I-34 A A
I-35 A A
I-36 A A
I-38 A A
I-39 A A
I-40 A A
I-41 A A
I-42 A A
I-43 A A
I-44 A A
I-45 C C
I-46 A A
I-47 A A
I-48 A A
I-49 A A
I-50 A A
I-53 A A
I-54 A A
I-55 A A
I-56 A A
I-59 C C
I-62 A A
I-63 A A
I-65 A A
I-66 A A
實例 6 . N -( 2 -(( 1S , 4S )- 4 -(( 6 -( 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺之合成 ( I - 62 )
Figure 02_image2169
N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(600 mg，688 umol，實例I-3)之一合成，導致10-15%之順-異構體形成。此批次藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE (250 mm* 30 mm，10 um)；移動相[IPA+25% ACN (0.1%IPAM)])，得到兩種異構體。得到呈黃色固體狀之第一部分，((1S,4S)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺(120 mg，20%產率)。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150* 25 mm* 10 um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN])進一步純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-((1S,4S)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺(62.1 mg，51%產率，FA鹽，tR=2.74、4.64)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.26 - 5.90 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 5H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 11H), 1.43 - 1.32 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.5 (M+H)+ 。實例 7 . N -( 2 -(( 1R , 4R )- 4 -( 6 -( 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( I - 63 ) 及 N -( 2 -(( 1S , 4S )- 4 -( 6 -( 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺 ( I - 64 ) 之合成
Figure 02_image2171
步驟 1 - N -( 2 -( 4 -( 6 -( 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺
在40℃下，向N-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-(4-側氧基環己基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(240 mg，503 umol，中間物BNW)及4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙胺基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮(308 mg，603 umol，TFA，中間物ATH)於THF (3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (50.9 mg，503 umol)。在0℃下攪拌混合物5 min。隨後添加HOAc (30.2 mg，503 umol)且在40℃下攪拌混合物25 min。隨後，添加NaBH (OAc)3 (160 mg，754 umol)且在40℃下攪拌混合物1 hr。完成後，在真空中濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150* 25* 10 um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，8.5 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，67%產率，FA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 858.4 (M+H)+ 。
步驟 2 - N -( 2 -(( 1r , 4r )- 4 -( 6 -( 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺及 N -( 2 -(( 1S , 4S )- 4 -( 6 -( 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 4 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ) 環己基 )- 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶醯胺
外消旋N-[2-[4-[6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(320 mg，373 umol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm* 50 mm，10 um)；行動相：[0.1%NH3 H2 O IPA]；B%：60%-60%，7.5 min；150 minmin)分離，得到兩種溶離份。第一峰藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150* 25* 10 um；行動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，8.5 min)再純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-((1S,4S)-4-(6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺(93.0 mg，28%，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.56 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.05 (dd,J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 5H), 3.11 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.58 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.52 (d,J = 4.0 Hz, 4H). LC-MS (ESI+ ) m/z 858.1 (M+H)+ 。第二峰藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150* 30 mm* 5 um；行動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：48%-78%，11.5 min)，得到呈黃色固體狀之N-(2-((1R,4R)-4-(6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺(53 mg，17%，游離鹼)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.55 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.06 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.22 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 858.1 (M+H)+ . 順式及反式異構體任意指定。實例 8 . N -[ 2 -[ 4 -[[ 6 -[ 2 -[[ 2 -[( 3R )- 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ] 甲基 ] 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( I - 65 ) 及 N -[ 2 -[ 4 -[[ 6 -[ 2 -[[ 2 -[( 3S )- 2 , 6 - 二側氧基 - 3 - 哌啶基 ]- 1 , 3 - 二側氧基 - 異吲哚啉 - 4 - 基 ] 胺基 ] 乙基 ]- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ] 甲基 ] 環己基 ]- 5 -( 1 - 羥基 - 1 - 甲基 - 乙基 )- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( I - 66 ) 之合成
Figure 02_image2173
N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(600 mg，688 umol，實例I-3)藉由SFC分離。反應物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IA (250 mm* 30 mm，10 um)；移動相：[0.1%NH3 H2 OIPA]；B%：50%-50% 9.5 min；200 min)分離，得到不純峰1及峰2。不純峰1及峰2藉由逆相(0.1% FA)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(204 mg，64%產率，99%純度，FA鹽)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.22 - 5.96 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.21 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 872.6 (M+H)+ ；及呈黃色固體狀之N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(233 mg，73%產率，99%純度，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.20 - 10.94 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.16 - 5.99 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.21 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.32 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 872.6 (M+H)+ . 任意指定立體異構體之絕對組態。實例 9 . N -[ 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 1r , 4r )- 4 -{[ 6 -( 2 -{[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ] 甲基 } 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( I - 67 ) 及 N -[ 5 -( 2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 1r , 4r )- 4 -{[ 6 -( 2 -{[ 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H 異吲哚 - 5 - 基 ] 胺基 } 乙基 )- 2 - 氮雜螺 [ 3 . 3 ] 庚烷 - 2 - 基 ] 甲基 } 環己基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 甲醯胺 ( I - 68 )
標題化合物係根據製備本文所描述之類似化合物的方法製備。 * * * * * *
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易見，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍界定而非由已藉助於實例表示之特定實施例界定。
Figure 109144733-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種式I 化合物，
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為能夠結合至IRAK4之IRAK結合部分，該式I 化合物為式I - a 化合物：
    Figure 03_image2176
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Rx 獨立地為氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CFR2 、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(S)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N+ (O- )R2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-P(O)R2 、-SiR3 、-Si(OR)R2 或
    Figure 03_image2178
    ；或 兩個Rx 基團視情況共同形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除了碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 各Ry 獨立地為氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(S)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-SiR3 、-SF5 或
    Figure 03_image2180
    ； 各Rz 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環Q係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的苯并或稠合5-6員雜芳基環； 環T係選自苯基、4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； Lx 為共價鍵或C1 - 3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cyx -、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O)2 -置換，其中-CR2 -、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與Rx 或Ry 組合以形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環； -Cyx -為選自具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環的視情況經取代之環，其中-Cyx -視情況經1-2個側氧基取代； X為共價鍵或視情況經取代之二價環，其選自伸苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋接雙環或螺環伸碳環基或伸雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； x為0、1、2、3或4； y為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C1 - 50 烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下各者置換：-C(D)(H)-、-C(D)2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2182
    Figure 03_image2184
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-7員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且 LBM為基於IMiD之小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶結合部分。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下式中之任一者：
    Figure 03_image2186
    Figure 03_image2188
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項4之化合物，其中該基於IMiD之小腦蛋白E3泛素連接酶結合部分係選自下式中之任一者：( i )
    Figure 03_image2190
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2192
    係
    Figure 03_image2194
    ； Y為鍵； X為C(O)或CH2 ； 各R1 獨立地為氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基； R3 為氫； 兩個R4 與其所連接之碳原子一起形成C(O)； R5 為氫或C1 -C3 烷基； t為1； m為0、1、2、3或4；且 n為0； (ii )
    Figure 03_image2196
    Figure 03_image2198
    係
    Figure 03_image2200
    ； Y為鍵； X1 -X2 為C(H)═N、C(C1 -C4 烷基)═N或C(C1 -C4 鹵代烷基)； 各R1 獨立地為氫、鹵素、-NH2 、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵代烷氧基； R3 為氫； 兩個R4 與其所連接之碳原子一起形成C(O)； R5 為氫或C1 -C3 烷基； t為1； m為0、1、2或3；且 n為0；或 (iii )
    Figure 03_image2202
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為-C(O)-； X2 為-C(O)-； X3 為-CH2 -或-C(O)-； R1 為氫或C1 - 4 脂族； R2 中之每一者獨立地為氫、鹵素、C1 - 4 脂族或-OC1 - 4 脂族； 環A為苯并；且 m為0、1、2、3或4。
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物係選自下式中之任一者：
    Figure 03_image2204
    Figure 03_image2206
    Figure 03_image2208
    Figure 03_image2210
    Figure 03_image2212
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中L為共價鍵或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C1 - 20 烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-置換。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物係選自表 1 中描繪之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。
  9. 一種降解患者或生物樣品中之IRAK4蛋白激酶之方法，其包含向該患者投與或使該生物樣品接觸如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  10. 一種治療患者之IRAK4介導之病症、疾病或病況之方法，其包含向該患者投與如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  11. 如請求項10之方法，其進一步包含投與額外治療劑。
  12. 如請求項10之方法，其中該IRAK4介導之病症、疾病或病況係選自以下之癌症或增生性病症：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤；腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、結腸癌、結腸直腸腺瘤；頸部及頭部之腫瘤；表皮過度增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮特徵之瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮樣癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤；霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏淋巴瘤；乳癌；濾泡癌；未分化性癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；IL-1驅動病症；MyD88驅動病症；和緩性或無痛性多發性骨髓瘤及血液惡性腫瘤，其選自白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia；WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤及血管內大B細胞淋巴瘤。
  13. 如請求項12之方法，其中該MyD88驅動病症係選自ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
  14. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療有需要之患者之IRAK4介導之病症、疾病或病況的藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其進一步包含額外治療劑。
  16. 如請求項14之用途，其中該IRAK4介導之病症、疾病或病況係選自以下之癌症或增生性病症：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤；腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、結腸癌、結腸直腸腺瘤；頸部及頭部之腫瘤；表皮過度增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮特徵之瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮樣癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤；霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤；乳癌；濾泡癌；未分化性癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；IL-1驅動病症；MyD88驅動病症；和緩性或無痛性多發性骨髓瘤及血液惡性腫瘤，其選自白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤或血管內大B細胞淋巴瘤。
  17. 如請求項16之用途，其中該MyD88驅動病症係選自ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
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