KR20220145325A - Irak 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220145325A
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카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

IRAK 분해제 및 이의 용도
관련 특허원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 17일자로 출원된 미국 가특허원 62/949,298 및 2020년 6월 18일자로 출원된 미국 가특허원 63/040,906에 대한 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 인용에 의해 본원에 포함되어 있다.
기술분야
본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 의한 유비퀴틴화(ubiquitination) 및/또는 분해를 통한 하나 이상의 인터류킨-1 수용체-관련 키나아제(interleukin receptor-associated kinase)("IRAK")의 조정에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료시에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway)(UPP)는 주요 조절제 단백질(key regulator protein)을 조절하고 미스폴딩된(misfolded) 또는 비정상적인 단백질을 분해(degradation)하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 공정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우, 이는 각종 질환의 발병으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착(covalent attachment)은 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)의 작용을 통해 이루어진다.
생체내에서 상이한 단백질들의 유비퀴틴화를 촉진하는 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제가 있으며, 이는 HECT-도메인 E3, U-box E3, 단량체성 환 E3 및 다중-서브유닛 E3의 4가지 패밀리(family)로 나뉠 수 있다. 일반적으로 문헌[Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) titled "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling"; Berndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) titled "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) titled "RING domain E3 ubiquitin ligases"; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) titled "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions"; and Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) titled "Roles of F-box proteins in cancer"]을 참조한다.
UPP는 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체와 이온 채널의 조정, 및 항원 제시(presentation)를 포함하여 다양한 기본 세포 공정에서 중요한 단수명 및 조절 단백질(short-lived and regulatory proteins)의 분해에 중요한 역할을 한다. 이러한 경로는 여러 형태의 악성종양, 여러 유전병(낭포성 섬유증, 앤젤만 증후군 및 리들 증후군을 포함함)의 발병, 면역 감시/바이러스 발병, 및 근 소모 병리와 관련이 있다. 다수의 질환이 비정상적 UPP와 관련이 있으며, 이들은 세포 주기 및 분열, 스트레스 및 세포외 조정제(modulator)에 대한 세포 반응, 신경세포망의 형태형성(morphogenesis), 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널, 분비 경로, DNA 복구 및 세포기관의 개체발생(biogenesis)에 부정적인 영향을 끼친다.
상기 공정의 이상(aberration)은 최근 유전적 및 후천적 여러 질환의 발병과 관련이 있다. 이들 질환은 (a) 특정 단백질의 안정화에 따른 기능 상실로 인한 질환 및 (b) 기능 획득, 즉 단백질 표적의 비정상적 또는 가속화된 분해로 인한 질환인 2가지 주요 그룹으로 나뉜다.
UPP는, 표적 단백질을 인공적으로 유비퀴틴화하기 위한 융합 단백질(fusion protein)의 사용 및 프로테아좀-의존적 분해를 유도하기 위한 합성 소분자 프로브의 사용을 포함하여, 선택적 단백질 분해를 유도하는 데 사용된다. 표적 단백질-결합 리간드와 E3 유비퀴틴 리가아제 리간드로 구성된 이작용성(bifunctional) 화합물은, E3 유비퀴틴 리가아제로의 동원(recruitment) 및 후속 유비퀴틴화를 통해, 선택된 단백질의 프로테아좀-매개된 분해를 유도하였다. 이러한 약물형 분자(drug-like molecule)는 단백질 발현에 대한 시간 제어(temporal control) 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포에 첨가하거나 동물이나 사람에게 투여할 때 관심 단백질의 비활성화(inactivation)를 유도할 수 있고, 생화학 시약으로서 유용할 수 있으며, 병원성 또는 발암성 단백질을 제거하여 질환을 치료하기 위한 신규한 패러다임을 초래할 수 있다 (Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
질환, 특히 다발성 골수종과 같은 증식증(hyperplasias) 및 암의 효과적인 치료에 대한 요구가 당업계에 지속적으로 있어 왔다. 그러나, 비특이적 효과, 및 전사 인자와 같은 특정 부류의 단백질을 모두 표적화하고 조정하지 못하는 것은, 효과적인 항암 제제의 개발에 있어서의 장애물로 남아 있다. 이와 같이, 인터류킨-1 수용체-관련 키나아제("IRAK")와 같은 암-관련 단백질을 표적으로 하기 위해 E3 리가아제 매개된 단백질 분해를 활용(leverage)하는 소분자 치료 제제(therapeutic agent)는, 치료 제제로서의 가능성을 갖고 있다. 따라서, 치료 제제로서 유용한 IRAK 분해제인 화합물을 찾아야 할 필요가 있다.
본 출원은 분해를 위해 IRAK 키나아제를 E3 유비퀴틴 리가아제에 동원하는 기능을 하는 신규한 이작용성 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 출원은, IRAK 키나아제의 표적화된 유비퀴틴화의 조정제로서의 유용성이 밝혀진 이작용성 화합물을 제공하며, 이는 이후에 본원에 기재된 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 저해된다. 본원에 제공된 화합물의 이점은, IRAK 키나아제의 분해/저해와 일치하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 점이다. 또한, 본 출원은 본원에 기재된 화합물을 유효량으로 사용하여 예를 들면 다발성 골수종과 같은 암의 질환 상태의 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 화학식 I (여기서, 각각의 변수들은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 IRAK 키나아제를 결합하는 리간드에 분해 유도 모이어티를 연결(link)하는 이작용성 분자를 포함하는, 이작용성 분자의 사용을 통한 IRAK 키나아제의 표적화된 분해(targeted degradation)에 관한 것이다:
Figure pct00001
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 표적화된 유비퀴틴화의 조정에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I-a (여기서, 각각의 변수들은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00002
본 발명은 또한 IRAK를 분해할 뿐만 아니라, IMiD 기질, 예컨대 Ikaros, Aiolos, 또는 Ikaros 및 Aiolos를 분해하는 이관능성 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 IRAK 키나아제를 포함하는 신호전달 경로의 조절과 관련된 각종 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 IRAK 효소의 연구; 신체 조직에서 발생하는 세포내 신호전달 경로 연구; 및 신규한 IRAK 저해제 또는 IRAK 분해제 또는 키나아제의 다른 조절제(regulator), 신호전달 경로, 및 사이토카인 수준의 시험관내 또는 생체내 비교 평가에 또한 유용하다.
1. 본 발명의 특정 양태에 관한 일반적인 설명:
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 하나 이상의 IRAK 단백질 키나아제의 분해제 및/또는 저해제로서 유용하다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 IRAK-1/2/3/4를 분해 및/또는 저해한다. 일부 양태에서, IRAK4 및 IMiD 기질, 예를 들면 Ikaros, Aiolos, 또는 Ikaros 및 Aiolos를 분해하는 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서,
IRAK는 IRAK1, IRAK2, IRAK3, 및 IRAK4 중 하나 이상에 결합할 수 있는 IRAK 결합 모이어티이고;
L은 IRAK를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(ubiquitin ligase binding moiety)이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서,
IRAK는 IRAK4에 결합할 수 있는 IRAK 결합 모이어티이고;
L은 IRAK를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 일반적으로 전술된 것을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 정의들은 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 식별된다 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며 이들은 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 방향족(이는 본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭된다)은 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 기는 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "브릿징된(bridged) 비사이클릭"은 적어도 하나의 브릿지가 있는 임의의 비사이클릭 환 시스템, 즉 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분 불포화를 의미한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지(bridge)"는 원자들의, 또는 원자의, 또는 2개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자가 결합의 비분지형 쇄이며, 여기서 "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 골격 원자이다(수소는 제외함). 일부 양태에서, 브릿징된 비사이클릭 기는 7 내지 12환 원을 갖고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 비사이클릭 기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는, 각각의 기가 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되어 있는 후술된 기들을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 브릿징된 비사이클릭 기는 지방족 기에 대해 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 비사이클릭 기의 임의의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 브릿징된 비사이클릭의 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시되는 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) NR+를 포함함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n- (여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다)이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 후술된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 후술된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은
Figure pct00007
구조의 2가 사이클로프로필 기를 지칭한다
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 상기 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 방향족 환 시스템을 지칭한다. 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 기 또한 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범주에 포함된다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"와 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고, 사이클릭 어레이에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖고, 탄소 원자 이외에도 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되며 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 환 상에 있는 기를 또한 포함한다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어들은 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 이는, 포화 또는 부분 불포화이고 탄소 원자 이외에도 상기 정의된 헤테로원자를 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개 갖는 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 환 원자를 기준으로 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 환 원자 중의 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같이, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되는 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 =O ("옥소") 또는 =S ("티오-옥소") 기를 함유할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 위치를 갖는 환을 포함하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 생산, 검측, 그리고 특정 양태에서, 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 노출될 때 실질적으로 변경되지 않은 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2; -(CH2)0-4SR○; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○; -N(R○)C(S)R○; -(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)C(S)NR○ 2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○; -N(R○)N(R○)C(O)R○; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)N(R○)C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)R○; -C(S)R○; -(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)SR○; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3; -(CH2)0-4OC(O)R○; -OC(O)(CH2)0-4SR-; -(CH2)0-4SC(O)R○; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2; -C(S)NR○ 2; -C(S)SR○; -SC(S)SR○, -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2; -C(O)N(OR○)R○; -C(O)C(O)R○; -C(O)CH2C(O)R○; -C(NOR○)R○; -(CH2)0-4SSR○; -(CH2)0-4S(O)2R○; -(CH2)0-4S(O)2OR○; -(CH2)0-4OS(O)2R○; -S(O)2NR○ 2; -(CH2)0-4S(O)R○; -N(R○)S(O)2NR○ 2; -N(R○)S(O)2R○; -N(OR○)R○; -C(NH)NR○ 2; -P(O)2R○; -P(O)R○ 2; -OP(O)R○ 2; -OP(O)(OR○)2; SiR○ 3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R○)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R○)2이고, 여기서, 각각의 R○은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R○의 존재는, 이의 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R○(또는 2개의 독립적인 R○의 존재가 이의 개재된 원자(들)와 함께 형성된 환)에 대한 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 할로겐, -(CH)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. R○의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 주변 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 기에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소에 대한 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며, 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 존재는, 이의 개재된 원자(들)와 함께, 불포화 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 기에 대한 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "제공된 화합물"은 본원에 제시된 임의의 속(genus), 아속(subgenus), 및/또는 화학종(species)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비를 갖는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 포함되는 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체 이성체, 및 기하 이성체(또는 형태 이성체)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성체, 및 에난티오머, 부분입체 이성체 및 기하(또는 형태) 혼합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 기구로서, 생물학적 분석에서 탐침으로서, 또는 본 발명에 따른 치료 제제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "저해제"는 측정 가능한 친화력으로 IRAK 키나아제에 결합하고/하거나 IRAK 키나아제를 저해하는 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 저해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "분해제(degrader)"는 측정 가능한 친화력으로 IRAK 키나아제와 E3 리가아제 둘 다에 결합하고/하거나 IRAK 키나아제와 E3 리가아제 둘 다를 저해하여 IRAK 키나아제의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 초래하는 이형이작용성(heterobifunctional) 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 분해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 IC50을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "1가"는 첨부된 E3 리가아제 결합 모이어티가 없는 분해제 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 검출 가능한 모이어티에 테더링(tethering)될 수 있다. 이러한 화합물은 영상화 제제(imaging agent)로서 유용함을 이해할 것이다. 당업자는, 적합한 치환체를 통해, 검출 가능한 모이어티는 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 알 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 치환체"는 검출 가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 이러한 모이어티는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 몇 가지 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 하이드록실 모이어티를 함유하는 기를 포함한다. 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄와 같은 테더링 기를 통해, 이러한 모이어티는 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 알 것이다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 알킨과 아지드의 1,3-부가환화를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 개시되어 있는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "검출 가능한 모이어티"는 용어 "표지(label)"와 상호교환적으로 사용되며, 이는 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 방사성 동위원소와 같은 1차 표지(예를 들면, 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광 표지는 추가의 변경 없이 검출할 수 있는 신호 생성 리포터(signal generating reporter) 군이다. 검출 가능한 모이어티는 발광 및 인광 기를 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "2차 표지(secondary label)"는 검출 가능한 신호의 생성을 위해 제2 중간체의 존재를 요하는 비오틴 및 다양한 단백질 항원과 같은 모이어티를 지칭한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체로는 스트렙타비딘-효소 접합체(conjugate)가 포함될 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체로는 항체-효소 접합체가 포함될 수 있다. 일부 형광 기는, 비방사성 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 다른 기로 에너지를 전달하고 2번째 기는 감지된 신호를 생성하기 때문에, 2차 표지 역할을 한다.
본원에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료", 및 "형광단"은 규정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 다른 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 지칭한다. 형광 표지의 예는 알렉사 플루오르 (Alexa Fluor) 염료 (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 캐스캐이드 블루 (Cascade Blue), 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343 (Coumarin 343), 시아닌 염료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실 (Dansyl), 다폭실 (Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, Eosin, Erythrosin, 플루오레세인(Fluorescein), FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B (Lissamine rhodamine B), 마린 블루 (Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인 (Naphthofluorescein), 오레곤 그린 488 (Oregon Green 488), 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루 (Pacific Blue), PyMPO, 피렌 (Pyrene), 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린 (Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), 텍사스 레드 (Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "질량-태그(mass-tag)"는 질량 분석법 (MS) 검출 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 지칭한다. 질량-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]아이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논 및 이의 유도체와 같은 전기식 방출 태그(electrophore release tag)를 포함한다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 개시되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이와 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당류, 및 다양한 길이와 단량체 조성의 기타 합성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2000달톤)의 중성 및 하전된(생체분자 또는 합성 화합물) 매우 다양한 유기 분자가 또한 질량-태그로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "측정 가능한 친화력" 및 "측정 가능한 저해"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플, 및 IRAK 단백질 키나아제, 및 IRAK 단백질 키나아제를 포함하고 상기 화합물 또는 이의 조성물은 포함하지 않는 동등한 샘플 사이의 IRAK 단백질 키나아제 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적 양태의 설명:
전술된 바와 같이, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00008
여기서,
IRAK는 IRAK4 결합 모이어티이고,
L은 IRAK를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
IRAK 결합 모이어티 (IRAK)
특정 양태에서, 본 발명은, IRAK는 IRAK4 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 화학식 I-a의 화합물은 표 1A의 화합물 I-1 또는 I-2는 아니다.
Figure pct00009
여기서, DIM 및 L은 본원에 정의되고 기재된 바와 같고, 여기서,
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(S)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -SiR3, -Si(OR)R2, 또는
Figure pct00010
이고; 또는
2개의 Rx 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 기는 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하며, 상기 환은, 탄소 또는 질소 이외에도, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(S)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -SiR3, -SF5, 또는
Figure pct00011
이고;
각각의 Rz는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
환 Q는 벤조; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
환 T는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고, 환 T는 1 내지 2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환되고;
Lx는 공유 결합이거나; C1-3 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -Cyx-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, -N=CR-, -CR=CR-, 또는 -S(O)2-로 대체되며, 여기서, -CR2-, -CRF-, -NR-, -N=CR-, 또는 -CR=CR-의 R은 Rx 또는 Ry와 조합되어, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
-Cyx-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고, -Cyx-는 1 내지 2개의 옥소 기로 임의로 치환되고;
X는 공유 결합이거나; 페닐레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
각각의 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -SiR3, -Si(OR)R2, 또는
Figure pct00012
이고; 또는 2개의 Rx 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소이다. 일부 양태에서, Rx는 중수소이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 Rz이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 할로겐이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -CN이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -NO2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -OR이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -SR이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -S(O)R이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -CFR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -CF2R이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -CF3이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -C(O)R이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -N+(O-)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서 각각의 Rx는 독립적으로 -P(O)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -SiR3이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 -SF5이다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로
Figure pct00013
이다. 일부 양태에서, 2개의 Rx 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다. 일부 양태에서, 2개의 Rx 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스피로 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, Rx는
Figure pct00014
이다. 일부 양태에서, Rx는 -CF2H이다. 일부 양태에서, Rx는 -OMe이다. 일부 양태에서, Rx는 -Me이다. 일부 양태에서, Rx는 -OCF2H이다. 일부 양태에서, Rx는 -OCF3이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00015
이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00016
이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00017
이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00018
이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00019
이다.
일부 양태에서, 각각의 Rx는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이며; 또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 기는 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하며, 상기 환은, 탄소 또는 질소 이외에도, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 임의로 치환된 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 각각의 R은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -SiR3, -Si(OR)R2, -SF5, 또는
Figure pct00020
이고; 또는 2개의 Ry 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 수소이다. 일부 양태에서, Ry는 중수소이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 Rz이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 할로겐이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -CN이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -NO2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -OR이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -SR이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -S(O)R이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -CFR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -CF2R이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -CF3이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -C(O)R이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -N+(O-)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서 각각의 Ry는 독립적으로 -P(O)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -SiR3이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 -SF5이다. 일부 양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로
Figure pct00021
이다 . 일부 양태에서, 2개의 Ry 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, Ry는 -CF2Me이다. 일부 양태에서, Ry는 -CFMe2이다. 일부 양태에서, Ry는 -Me이다. 일부 양태에서, Ry는 -OCF3이다. 일부 양태에서, Ry는 플루오로이다. 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00022
이다. 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00023
이다.
일부 양태에서, 각각의 Ry는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Rz는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 각각의 Rz는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 Q는 벤조; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Q는 벤조이다. 일부 양태에서, 환 Q는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00024
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00025
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00026
이다.
일부 양태에서, 각각의 환 Q는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 T는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되며, 환 T는 1 내지 2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 T는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 T는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 T는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 T는 1 내지 2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00027
이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00028
이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00029
이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00030
이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00031
이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00032
이다. 일부 양태에서, 환 T는 페닐 이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00033
이다. 일부 양태에서, 환 T는
Figure pct00034
이다.
일부 양태에서, 환 T는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Lx는 공유 결합이거나; C1-3 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -Cyx-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, -N=CR-, -CR=CR-, 또는 -S(O)2-로 대체되며, 여기서, -CR2-, -CRF-, -NR-, -N=CR-, 또는 -CR=CR-의 R은 can -CR2-, -CRF-, -NR-, -N=CR-, 또는 -CR=CR-의 R은 Rx 또는 Ry와 조합되어, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
일부 양태에서, Lx는 공유 결합이다. 일부 양태에서, Lx는 C1-3 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -Cyx-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, -N=CR-, -CR=CR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 양태에서, -CR2-, -CRF-, -NR-, -N=CR-, 또는 -CR=CR-의 R은 Rx 또는 Ry와 조합되어, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
일부 양태에서 Lx는 -C(O)N(H)-이다. 일부 양태에서 Lx는 -CH2C(O)N(H)-이다.
일부 양태에서, Lx는 Ry와 조합되어
Figure pct00035
를 형성한다. 일부 양태에서, Lx는 Ry와 조합되어
Figure pct00036
를 형성한다. 일부 양태에서, Lx는 Ry 및 Rx와 조합되어
Figure pct00037
를 형성한다.
일부 양태에서, 환 Lx는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, -Cyx-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고, -Cyx-는 1 내지 2개의 옥소 기로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, -Cyx-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 일부 양태에서, -Cyx-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, -Cyx-는 1 내지 2개의 옥소 기로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 -Cyx-는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
전술된 바와 같이, X는 공유 결합이거나; 페닐레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이다.
일부 양태에서, X는 공유 결합이다. 일부 양태에서, X는 임의로 치환된 페닐레닐이다. 일부 양태에서, X는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, X는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, X는
Figure pct00038
이다. 일부 양태에서, X는
Figure pct00039
이다. 일부 양태에서, X는
Figure pct00040
이다.
일부 양태에서, X는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 x 및 y는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, 각각의 x 및 y는 독립적으로 0이다. 일부 양태에서, 각각의 x 및 y는 독립적으로 1이다. 일부 양태에서, 각각의 x 및 y는 독립적으로 2이다. 일부 양태에서, 각각의 x 및 y는 독립적으로 3이다. 일부 양태에서, 각각의 x 및 y는 독립적으로 4이다.
일부 양태에서, 각각의 x 및 y는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 보여지는 바와 같이 환 Q는 벤조이고 환 T는 피리디닐인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00041
여기서, 각각의 LBM, L, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 보여지는 바와 같이 환 Q는 벤조이고 Lx는 아미드인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00042
여기서, 각각의 LBM, L, X, Rx, Ry, 환 T, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 보여지는 바와 같이 환 Q는 벤조이고 X는 사이클로헥실인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00043
여기서, 각각의 LBM, L, Rx, Ry, 환 T, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 보여지는 바와 같이 환 Q는 벤조이고, X는 사이클로헥실이고, 환 T는 피리디닐인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00044
여기서, 각각의 LBM, L, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 보여지는 바와 같이 환 Q는 벤조이고, X는 사이클로헥실이고, Lx는 아미드인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00045
여기서, 각각의 LBM, L, Rx, Ry, 환 T, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00046
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00047
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00048
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00049
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00050
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00051
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00052
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00053
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00054
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00055
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00056
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00057
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00058
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00059
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00060
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00061
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00062
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00063
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00064
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00065
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00066
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00067
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00068
이다. 일부 양태에서, IRAK는
Figure pct00069
이다.
일부 양태에서, IRAK는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
리가아제 결합 모이어티 (LBM)
일부 양태에서, LBM은 문헌[M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966, T. Uehara et al. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675] 및 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2017/176708, US 2017/0281784, WO 2017/161119, WO 2017/176957, WO 2017/176958, WO 2015/160845, US 2015/0291562, WO 2016/197032, WO 2016/105518, US 2018/0009779, WO 2017/007612, 2018/0134684, WO 2013/106643, US 2014/0356322, WO 2002/020740, US 2002/0068063, WO 2012/078559, US 2014/0302523, WO 2012/003281, US 2013/0190340, US 2016/0022642, WO 2014/063061, US 2015/0274738, WO 2016/118666, US 2016/0214972, WO 2016/149668, US 2016/0272639, WO 2016/169989, US 2018/0118733, WO 2016/197114, US 2018/0147202, WO 2017/011371, US 2017/0008904, WO 2017/011590, US 2017/0037004, WO 2017/079267, US 2017/0121321, WO 2017/117473, WO 2017/117474, WO 2013/106646, WO 2014/108452, WO 2017/197036, US 2019/0076540, WO 2017/197046, US 2019/0076542, WO 2017/197051, US 2019/0076539, WO 2017/197055, US 2019/0076541, 및 WO 2017/197056에 개시된 것들을 포함하여 당업자에게 잘 알려져 있는 E3 리가아제 리간드이다.
특정 양태에서, LBM은 세레블론 (CRBN) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 것들을 포함하는, IMiD-기반 세레블론 E3 리가아제 결합 모이어티는, 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 포말리도마이드, 아바도마이드 (CC-122), 이베르도마이드 (CC-220), CC-92480, CC-885, CC-9009, 및 이들의 유사체, 및 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2002059106, US 7,629,360, US 5,874,448, WO 2009145899, WO 2009042177, WO 1999047512, WO 2008039489, WO 2008115516, WO 2009139880, US 20110196150, WO 2008027542, WO 199854170, WO 199946258, 및 WO 2014018866에서 밝혀진 IMiD-기반 세레블론 리가아제를 포함한다. 구체적으로는, 본원에 기재된 IMiD-기반 IRAK 분해제는 (a) IRAK 단백질 및 (b) (i) ikaros (IKZF1) (Ensembl Gene ID: ENG00000185811), (ii) aiolos (IKZF3) (앙상블 유전자 ID: ENSG00000161405), 또는 (iii) ikaros와 aiolos 둘 다를 분해한다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각 화학식 I-oo-1, I-oo-2, I-oo-3, I-oo-4, I-oo-5, I-oo-6, I-oo-7, I-oo-8, I-oo-9, 또는 I-oo-10의 화합물:
Figure pct00070
Figure pct00071
또는 각각의 화학식 I-oo'-1, I-oo'-2, I-oo'-3, I-oo'-4, I-oo'-5, I-oo'-6, I-oo'-7, I-oo'-8, I-oo'-9, 또는 I-oo'-10의 화합물:
Figure pct00072
Figure pct00073
또는 각각의 화학식 I-oo"-1, I-oo"-2, I-oo"-3, I-oo"-4, I-oo"-5, I-oo"-6, I-oo"-7, I-oo"-8, I-oo"-9, 또는 I-oo"-10의 화합물:
Figure pct00074
Figure pct00075
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하며, 여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수
Figure pct00076
, X, X1, X2, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m 및 n은 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2017/007612 및 US 2018/0134684에 정의되고 개시되어 있는 바와 같다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I-oo-1, I-oo-2, I-oo-3, I-oo-4, I-oo-5, I-oo-6, I-oo-7, I-oo-8, I-oo-9, I-oo-10, I-oo'-1, I-oo'-2, I-oo'-3, I-oo'-4, I-oo'-5, I-oo'-6, I-oo'-7, I-oo'-8, I-oo'-9, I-oo'-10, I-oo"-1, I-oo"-2, I-oo"-3, I-oo"-4, I-oo"-5, I-oo"-6, I-oo"-7, I-oo"-8, I-oo"-9, 또는 I-oo"-10의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
Figure pct00077
는
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
이고;
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2', 또는 Y1-NR2'C(O)이고, Y1는 C1-C6　알킬렌, C2-C6　알케닐렌, 또는 C2-C6　알키닐렌이고;
X는 C(O) 또는 C(R3)2이고;
X1-X2는 C(R3)=N 또는 C(R3)2-C(R3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6　알킬, 또는 C1-C6　알콕시이고;
R2는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C3-C8　사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C(O)-C1-C6　알킬, C(O)-C2-C6　알케닐, C(O)-C3-C8　사이클로알킬, 또는 C(O)-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8　사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 C3-C8　사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, 또는 C1-C6　할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
R2'는 H, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C3-C8　사이클로알킬, 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는, H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8　사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 C3-C8　사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, 또는 C1-C6　할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H이거나, C6-C10 아릴로 임의로 치환된 C1-C3　알킬 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R3'은 독립적으로 C1-C3　알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3　알킬이고; 또는 2개의 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6　카보사이클을 형성하거나, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R5는 H, C1-C3　알킬, F, 또는 Cl이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C6　알킬이고;
Rb는 H 또는 토실이고;
t는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 측면에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-oo-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00080
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
Figure pct00081
는
Figure pct00082
이고;
Y는 결합이고;
X는 C(O) 또는 CH2이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4　알킬, 또는 C1-C4　알콕시이고;
R3은 수소이고;
2개의 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O)를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
t는 1이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0이다.
특정 측면에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-oo-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00083
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
Figure pct00084
는
Figure pct00085
이고;
Y는 결합이고;
X1-X2는 C(H)=N, C(C1-C4　알킬)=N, 또는 C(C1-C4　할로알킬)이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -NH2, -OH, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, 또는 C1-C6　할로알콕시이고;
R3은 수소이고;
2개의 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O)를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
t는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0이다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각 화학식 I-pp-1, I-pp-2, I-pp-3, I-pp-4, I-pp-5, 또는 I-pp-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00086
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 A, g, G', Q1, Q2, Q3, Q4, R, R', W, X, Y, Z,
Figure pct00087
, 및 n은 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2016/197114 및 US 2018/0147202에 정의되고 개시된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-tt-1, I-tt-2, I-tt-3, I-tt-4, I-tt-5, I-tt-6, I-tt-7, 또는 I-tt-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00088
Figure pct00089
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, L, x, y, 및
Figure pct00090
는 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2017/161119에 개시되고 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각 화학식 I-zz-1, I-zz-2, I-zz-3, I-zz-4, 또는 I-zz-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00091
Figure pct00092
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에 정의되고 개시된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각 화학식 I-zz'-1, I-zz"-1, I-zz'-2, I-zz"-2, I-zz'-3, I-zz"-3, I-zz'-4, I-zz"-4, I-zz'-5 또는 I-zz"-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00093
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2017/176958에 정의되고 개시된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-ccc-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00094
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 및
Figure pct00095
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 A는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6월 아릴; 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴; 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴; 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I-ccc-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-ccc'-1 또는 I-ccc"-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00096
여기서, IRAK, L, 환 A, X1, X2, X3, R1, R2 및 m은 상기 기재된 바와 같다.
특정 측면에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-ccc-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00097
여기서, L 및 IRAK는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X1은 -C(O)-이고;
X2는 -C(O)-이고;
X3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 수소 또는 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 지방족 또는 -OC1-4 지방족이고;
환 A는 벤조이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 및
Figure pct00098
로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00099
이다.
일부 양태에서, X1은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X2는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00100
이다.
일부 양태에서, X2는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X3은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00101
이다.
일부 양태에서, X3은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6월 아릴; 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴; 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴; 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 융합 환이다.
일부 양태에서 환 A는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 융합 6원 아릴이다. 일부 양태에서 환 A는 융합 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서 환 A는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 융합 5 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서 환 A는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 A는 융합 페닐 또는 벤조이다.
일부 양태에서, 환 A는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
일부 양태에서, m은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00102
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00103
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00104
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00105
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00106
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00107
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00108
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00109
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00110
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00111
이다.
일부 양태에서, LBM은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 Q는 벤조이고 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00112
인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00113
여기서, 각각의 변수
Figure pct00114
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, 환 T, L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 Q는 벤조이고 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00115
인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00116
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, 환 T, L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 Q는 벤조이고 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00117
인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00118
여기서, 각각의 환 T, L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 Q는 벤조이고 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00119
인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00120
여기서, 각각의 환 T, L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00121
인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00122
여기서, 각각의 변수
Figure pct00123
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, 환 T, L, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00124
인 화학식 I-a-2의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00125
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, 환 T, L, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00126
인 화학식 I-a-2의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00127
여기서, 각각의 환 T, L, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00128
인 화학식 I-a-2의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-13의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00129
여기서, 각각의 환 T, L, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00130
인 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-14의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00131
여기서, 각각의 변수
Figure pct00132
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00133
인 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-15의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00134
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00135
인 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-16의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00136
여기서, 각각의 L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00137
인 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-17의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00138
여기서, 각각의 L, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00139
인 화학식 I-a-3 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-18의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00140
여기서, 각각의 변수
Figure pct00141
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, 환 T, L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00142
인 화학식 I-a-3 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-19의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00143
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, 환 T, L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00144
인 화학식 I-a-3 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-20의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00145
여기서, 각각의 환 T, L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00146
인 화학식 I-a-3 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-21의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00147
여기서, 각각의 환 T, L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00148
인 화학식 I-a-4 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-22의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00149
여기서, 각각의 변수
Figure pct00150
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00151
인 화학식 I-a-4 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-23의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00152
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00153
인 화학식 I-a-4 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-24의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00154
여기서, 각각의 L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00155
인 화학식 I-a-4 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-25의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00156
여기서, 각각의 L, Lx, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00157
인 화학식 I-a-5 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-26의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00158
여기서, 각각의 변수
Figure pct00159
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, 환 T, L, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00160
인 화학식 I-a-5 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-27의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00161
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, 환 T, L, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00162
인 화학식 I-a-5 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-28의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00163
여기서, 각각의 환 T, L, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00164
인 화학식 I-a-5 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-29의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00165
여기서, 각각의 환 T, L, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 Q는 벤조이고, L은
Figure pct00166
이고, LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00167
인 화학식 I-a 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-30의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00168
여기서, 각각의 변수
Figure pct00169
, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m, n, 환 T, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 Q는 벤조이고, L은
Figure pct00170
이고, LBM은 IMiD-기반 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티
Figure pct00171
인 화학식 I-a 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-31의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 그리고 조합하여 제공한다:
Figure pct00172
여기서, 각각의 변수 X1, X2, X3, R1, R2, 환 A, m, 환 T, Lx, X, Rx, Ry, x, 및 y는 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
링커 (L)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 IRAK를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 IRAK를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L는 공유 결합이거나; 2가, 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0 내지 6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -CRF-, -CF2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
, 또는
Figure pct00178
에 의해 대체되며, 여기서, 각각의 -Cy-는 페닐레닐; 8 내지 10원 비사이클릭 아릴레닐; 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐; 4 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐; 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 2가 환이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 2가 페닐레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 8 내지 10원 비사이클릭 아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 4 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 독립적으로 임의로 치환된 4 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00179
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00180
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00181
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00182
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00183
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00184
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00185
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00186
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00187
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00188
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00189
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00190
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00191
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00192
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00193
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00194
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00195
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00196
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00197
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00198
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00199
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00200
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00201
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00202
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00203
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00204
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00205
이다.
일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00206
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00207
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00208
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00209
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00210
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00211
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00212
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00213
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00214
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00215
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00216
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00217
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00218
이다.
일부 양태에서, -Cy-는 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, r은 0이다. 일부 양태에서, r은 1이다. 일부 양태에서, r은 2이다. 일부 양태에서, r은 3이다. 일부 양태에서, r은 4이다. 일부 양태에서, r은 5이다. 일부 양태에서, r은 6이다. 일부 양태에서, r은 7이다. 일부 양태에서, r은 8이다. 일부 양태에서, r은 9이다. 일부 양태에서, r은 10이다.
일부 양태에서, r은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00219
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00220
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00221
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00222
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00223
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00224
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00225
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00226
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00227
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00228
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00229
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00230
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00231
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00232
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00233
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00234
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00235
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00236
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00237
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00238
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00239
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00240
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00241
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00242
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00243
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00244
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00245
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00246
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00247
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00248
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00249
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00250
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00251
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00252
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00253
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00254
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00255
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00256
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00257
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00258
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00259
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00260
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00261
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00262
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00263
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00264
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00265
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00266
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00267
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00268
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00269
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00270
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00271
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00272
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00273
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00274
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00275
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00276
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00277
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00278
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00279
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00280
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00281
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00282
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00283
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00284
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00285
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00286
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00287
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00288
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00289
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00290
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00291
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00292
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00293
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00294
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00295
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00296
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00297
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00298
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00299
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00300
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00301
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00302
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00303
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00304
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00305
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00306
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00307
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00308
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00309
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00310
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00311
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00312
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00313
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00314
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00315
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00316
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00317
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00318
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00319
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00320
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00321
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00322
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00323
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00324
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00325
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00326
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00327
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00328
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00329
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00330
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00331
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00332
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00333
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00334
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00335
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00336
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00337
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00338
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00339
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00340
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00341
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00342
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00343
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00344
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00345
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00346
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00347
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이다. 일부 양태에서, L은
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Figure pct00544
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Figure pct00545
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00546
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00547
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00548
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Figure pct00549
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00550
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00551
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00618
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00619
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00620
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00623
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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Figure pct00630
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Figure pct00631
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00632
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00633
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00634
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00635
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00636
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00637
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00638
이다. 일부 양태에서, L은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00639
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00640
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00641
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00642
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00643
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00644
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00645
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00646
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00647
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00648
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00649
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00650
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00651
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00652
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00653
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00654
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00655
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00656
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00657
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00658
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00659
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00660
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00661
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00662
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00664
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00665
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00666
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00667
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00669
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00671
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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Figure pct00687
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00688
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00701
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00702
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00705
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Figure pct00706
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00717
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00718
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00720
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00764
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00772
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00773
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00774
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00775
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00776
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00777
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00778
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00779
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00780
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00781
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00782
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00783
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00784
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00785
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00786
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00787
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00788
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00789
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00790
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00791
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00792
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00793
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00794
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00795
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00796
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00797
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00798
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00799
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00800
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00801
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00802
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00803
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00804
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00805
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00806
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00807
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00808
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00809
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00810
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00811
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00812
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00813
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00814
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00815
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00816
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00817
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00818
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00819
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00820
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00821
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00822
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00823
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00824
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00825
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00826
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00827
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00828
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00829
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00830
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00831
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00832
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00833
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00834
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00835
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00836
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00837
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00838
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00839
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00840
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00841
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00842
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00843
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00845
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00848
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00849
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00850
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00851
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00852
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00853
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00854
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00855
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00856
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00857
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00858
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00859
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00860
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00861
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00862
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00863
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00864
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00865
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00866
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00867
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00868
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00869
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00870
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00871
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00872
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00873
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00874
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00875
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00876
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00877
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00878
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00879
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00880
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00881
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00882
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00883
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00884
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00885
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00886
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00887
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00888
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00889
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00890
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00891
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00892
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00893
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00894
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00895
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00896
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00897
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00898
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00899
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00900
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00901
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00902
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00903
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00904
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00905
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00906
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00907
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00908
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00909
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00910
이다.
일부 양태에서, L은 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
비제한적으로, IRAK 및 LBM에 대한 L의 부착 지점은, 예를 들면 L은
Figure pct00911
인 경우,
Figure pct00912
또는
Figure pct00913
일 수 있다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00914
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00915
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00916
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00917
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00918
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00919
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00920
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00921
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00922
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00923
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00924
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00925
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00926
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00927
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00928
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00929
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00930
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00931
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00932
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00933
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00934
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00935
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00936
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK는
Figure pct00937
이고 LBM은 표 A에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택되고 L은 표 B에 있는 것들 중 어느 하나로부터 선택된 것들로부터 선택된다.
Figure pct00938
Figure pct00939
Figure pct00940
Figure pct00941
Figure pct00942
Figure pct00943
Figure pct00944
Figure pct00945
Figure pct00946
Figure pct00947
Figure pct00948
Figure pct00949
Figure pct00950
Figure pct00951
Figure pct00952
Figure pct00953
Figure pct00954
Figure pct00955
Figure pct00956
Figure pct00957
Figure pct00958
Figure pct00959
Figure pct00960
Figure pct00961
Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
Figure pct00966
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재되고 설명된 IRAK 결합 모이어티, 표 A에 열거된 LBM, 및 표 B에 열거된 링커를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물의 예는 표 1에 열거되어 있다.
Figure pct00967
Figure pct00968
Figure pct00969
Figure pct00970
Figure pct00971
Figure pct00972
Figure pct00973
Figure pct00974
Figure pct00975
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
일부 양태에서, 본 발명은 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 표 1A에 열거된 화합물 중 어느 것도 아니다.
Figure pct00981
일부 양태에서, 본 발명은 표 1A에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하지 않는다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사 화합물에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법 및 본원의 실시예에 상세히 기재된 방법에 의해 제조되거나 단리될 수 있다.
특정한 보호 기, 이탈 기, 또는 변형 조건이 서술된 하기 반응식에서, 당업자는 다른 보호 기, 이탈 기, 및 변형 조건이 또한 적합하며 이들이 고려된다는 것을 알 것이다. 이러한 기 및 변형은 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 표현 "산소 보호 기"는 예를 들면 카보닐 보호 기, 하이드록실 보호 기 등을 포함한다. 하이드록실 보호 기는 당업계에 잘 알려져 있으며 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것들을 포함한다. 적합한 하이드록실 보호 기의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 특정 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예컨대 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호 기는 당업계에 잘 알려져 있으며 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것들을 포함한다. 적합한 아미노 보호 기는 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 기의 예는 t-부틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥소카보닐(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
반응성 DIM 모이어티(예를 들면, 아민, 알코올 등)를 갖는 본원에 제공된 화합물이 형성되는 하기 반응식에서, 도시되지는 않았지만, 상기 반응성 DIM 모이어티의 반응성은 이후에 동일반응계에서(in situ) 또는 별도의 합성 단계에서 제거될 수 있는 적합한 보호 기를 사용함으로써 차폐될 수 있는 것으로 일반적으로 인지되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 1: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00982
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 아민 A-1을 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00983
은 IRAK 및 A-1의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-2의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 2: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00984
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 아민 A-1을 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00985
은 IRAK 및 A-1의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-2의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 3: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00986
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 산 A-3을 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00987
은 IRAK 및 A-3의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-4의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 4: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00988
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 산 A-3을 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00989
은 IRAK 및 A-3의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-4의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 5: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00990
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 아민 A-5에 의한 플루오라이드 A-6의 SNAr 대체가 DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 수행되어 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00991
은 IRAK 및 A-5의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 6: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00992
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 아민 A-8에 의한 플루오라이드 A-7의 SNAr 대체가 DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 수행되어 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00993
은 DIM 및 A-8의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 7: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00994
상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 아민 A-10에 의한 알데히드 A-9의 환원성 알킬화가 온화한 수화물 공급원(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 수행되어 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 제공된 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00995
은 DIM 및 A-10의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 8: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00996
상기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 아민 A-11에 의한 알데히드 A-12의 환원성 알킬화가 온화한 수화물 공급원(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 수행되어 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 제공된 화합물을 형성한다. 파형 결합
Figure pct00997
은 IRAK 및 A-11의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
당업자는 지방족 기, 알코올, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴과 같은, 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 작용 기가 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화, 수화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 상호 전환될 수 있음을 알고 있다. 예를 들면, 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]을 참조한다. 이러한 상호전환은 전술된 기술들 중 하나 이상을 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법들이 아래 예시에서 설명된다.
5. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK 단백질 키나아제 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK 단백질 키나아제 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 제형화하여, 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물을 제형화하여, 환자에게 경구 투여한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 피험자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 저해 또는 분해 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저해 활성 대사산물 또는 이의 잔류물"은 대사산물 또는 이의 잔류물이 IRAK 단백질 키나아제 또는 이의 돌연변이체의 저해제이기도 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "분해 활성 대사산물 또는 이의 잔류물"은 대사산물 또는 이의 잔류물이 IRAK 단백질 키나아제 또는 이의 돌연변이체의 분해제이기도 함을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들면 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
그렇지 않으면, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그렇지 않으면, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도세카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로 제형화되거나 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
조성물을 단일 투여형으로 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day인 화합물의 용량이 이러한 조성물을 수령하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나아제 활성의 분해 및/또는 저해에 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 분해 및/또는 저해되고 본원에 기재된 방법이 유용한 키나아제의 예는 키나아제의 인터류킨-1 수용체-관련 키나아제 (IRAK) 패밀리의 것들을 포함하며, 이들의 구성원은 IRAK-1, IRAK-2, 및 IRAK-4, 또는 이들의 돌연변이체를 포함한다. 문헌[Li et al., "IRAK-4: A novel member of IRAK family with the properties of an IRAK-kinase", PNAS 2002, 99(8), 5567-5572, Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling", Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991]의 전문이 인용에 의해 포함되어 있다.
본 발명에서 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4, 또는 이들의 돌연변이체의 분해제 및/또는 저해제로 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4, 또는 이들의 돌연변이체 인산화반응 활성 및/또는 후속 기능적 결과, 또는 ATPase 활성의 저해를 판정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 저해제가 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4에 결합하는 능력을 정량화한다. 저해제 결합은, 결합 전에 저해제를 방사성 표지하고, 저해제/IRAK-1, 저해제/IRAK-2, 또는 저해제/IRAK-4 복합체를 단리하고 방사성 표지의 결합양을 판정함으로써 측정될 수 있다. 그렇지 않으면, 저해제 결합은, 신규 저해제가 공지된 방사성 리간드에 결합되어 있는 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4로 항온배양되는 경쟁 실험을 수행함으로써 판정될 수 있다. IRAK-4 저해제 검정에 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은, 예를 들면, 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Kim et al., "A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity", J. Exp. Med. 2007 204(5), 1025-1036; Lebakken et al., "A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors", J. Biomol. Screen. 2007, 12(6), 828-841; Maschera et al., "Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB", Biochem. J. 1999, 339, 227-231; Song et al., "The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells", Mol. Immunol. 2009, 46, 1458-1466]에 개시되고 설명된 것들을 포함한다. 본 발명에서 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4, 또는 이들의 돌연변이체의 분해제 및/또는 저해제로 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
IRAK 패밀리의 가장 특징적인 구성원은 세린/트레오닌 키나아제 IRAK-4이다. IRAK-4는 Toll-유사 수용체(Toll-like receptor)(TLR) 및 Toll/IL-1 수용체(TIR)로부터의 선천적 면역 반응 신호와 관련이 있다.
선천적 면역은 TLR에 의한 병원체-관련 분자 패턴의 인식을 통해 병원체를 검출하며, 그 후 이는 적응 면역 반응에 연결된다. TLR은 미생물과 내인성 분자 둘 다의 보존된 구조를 인식한다. 박테리아 및 곰팡이 성분을 인식하는 TLR은 세포 표면에 위치하는 반면, 바이러스 또는 미생물 핵산을 인식하는 TLR은 엔도좀(endosome) 및 파고좀(phagosome)과 같은 세포내 막에 국한된다. 세포 표면 TLR은 소분자 및 항체에 의해 표적화될 수 있는 반면, 세포내 TLR은 올리고뉴클레오티드를 사용한 표적화를 필요로 한다.
TLR은, 다중 표적 세포에서 염증 유전자의 발현을 상향조절(upregulating)함으로써, 선천적 면역 반응을 매개한다. 예를 들면, 전문이 인용에 의해 포함되어 있는 문헌[Sen et al., "Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3", Cytokine & Growth Factor Rev. 2005, 16, 1-14]을 참조한다. TLR-매개된 염증 반응은 감염에 대한 선천적 면역 및 숙주 방어에 있어서 중요하지만, 제어되지 않은 염증은 숙주에게 해로워서, 패혈증 및 만성 염증성 질환, 예컨대 만성 관절염, 죽상경화증, 다발성 경화증, 암, 자가면역 장애, 예컨대 류머티스 관절염, 낭창, 천식, 건선, 및 염증성 장 질환을 유발한다.
리간드 결합시, 대부분의 TLR은 TIR 도메인을 통해 어댑터(adaptor) 분자 MyD88을 동원하여, MyD88-의존 경로를 매개한다. 이어서 MyD88은 IRAK-4를 동원하며, 이는, 핵 인자-κB(NF-κB), 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나아제 및 인터페론-조절 인자 캐스케이드와 결합하여 전-염증성 사이토카인을 유도한다. NF-κB의 활성화는 염증성 사이토카인 및 케모카인, 예컨대 TNF-α, IL-1α, IL-6 및 IL-8을 유도한다. IRAK-4의 키나아제 활성은 TLR-매개된 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. IRAK4는 인터류킨-1 수용체(IL-1R), 인터류킨-18 수용체(IL-18R), IL-33 수용체(IL-33R) 및 Toll-유사 수용체(TLR)에 의해 조정되는 선천적 면역 반응의 핵심 매개체이다. IRAK-1 및/또는 IRAK-4 활성의 비활성화(inactivation)는 IL-1 및 TLR 리간드의 자극에 반응하여 사이토카인 및 케모카인의 생산을 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Picard et al., "Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency", Medicine (Baltimore), 2010, 89(6), 043-25; Li, "IRAK4 in TLR/IL-1R signaling: Possible clinical applications", Eur. J. Immunology 2008, 38:614-618; Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs", Curr. Opin. Cell Bio. 2009, 21:317-324; Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signalling", Biochem. Pharm. 2010, 80(12), 1981-1991; Gottipati et al., "IRAK1: A critical signaling mediator of innate immunity", Cellular Signaling 2008, 20, 269-276; Kim et al., "A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity", J. Exp. Med. 2007 204(5), 1025-1036; Koziczak-Holbro et al., "IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1 (IL-1) Receptor- and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression", J. Biol. Chem. 2007, 282(18), 13552-13560; Kubo-Murai et al., "IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation", J. Biochem. 2008, 143, 295-302; Maschera et al., "Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB", Biochem. J. 1999, 339, 227-231; Lin et al., "Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR /IL-1R signalling", Nature 2010, 465(17), 885-891; Suzuki et al., "IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innate immunity", TRENDS in Immunol. 2002, 23(10), 503-506; Suzuki et al., "Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4", Nature 2002, 416, 750-754; Swantek et al., "IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin", J. Immunol. 2000, 164, 4301-4306; Hennessy, E., et al., "Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?" Nature Reviews, vol. 9, pp: 293-307 (2010); Dinarello, C. "Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases", Seminars in Nephrology, vol. 27, no. 1, pp: 98-114 (2007)]을 참조한다. 실제로, 촉매 비활성 돌연변이 IRAK-4 단백질을 발현하는 녹다운 마우스는 패 혈성 쇼크에 완전히 저항하며 손상된 IL-1 활성을 나타낸다. 게다가, 이러한 마우스는 관절염 모델에서 관절 및 골 염증/파괴에 저항성이여서, IRAK-4가 만성 염증을 치료하기 위해 표적화될 수 있음을 시사한다. 또한, IRAK-4는 일부 화농성 박테리아에 대한 아동기 면역에 필수적인 것으로 보이지만, IRAK-4 활성이 부족한 14세 이상의 환자에서 침습성 감염이 나타나지 않은 하나의 연구에서 입증된 바와 같이 성인의 대부분의 감염에 대한 보호 면역에 중복되는 역할을 하는 것으로 나타났다. 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs", Curr. Opin. Cell Bio. 2009, 21:317-324; Ku et al., "Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity", J. Exp. Med. 2007, 204(10), 2407-2422; Picard et al., "Inherited human IRAK-4 deficiency: an update", Immunol. Res. 2007, 38, 347-352; Song et al., "The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells", Mol. Immunol. 2009, 46, 1458-1466; Rokosz, L. et al., "Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases: progress and challenges", Expert Opinions on Therapeutic Targets, 12(7), pp: 883-903 (2008); Gearing, A. "Targeting toll-like receptors for drug development: a summary of commercial approaches", Immunology and Cell Biology, 85, pp: 490-494 (2007); Dinarello, C. "IL-1: Discoveries, controversies and future directions", European Journal of Immunology, 40, pp: 595-653 (2010)]을 참조한다. TLR 활성화는 IRAK-4 키나아제 활성을 촉발시키기 때문에, IRAK-4 저해는 무수한 질환에서 염증의 근본적인 원인을 치료하기 위한 흥미로운 표적을 제시한다.
대표적인 IRAK-4 저해제는, 예를 들면, 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Buckley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3211-3214; Buckley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3291-3295; Buckley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3656-3660; Powers et al., "Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4", Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2842-2845; Wng et al., "IRAK-4 Inhibitors for Inflammation", Curr. Topics in Med. Chem. 2009, 9, 724-737]에 개시되고 설명되어 있는 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연 또는 진행 저해를 지칭한다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 가해질 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재시에 가해질 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 증상이 시작되기 전에 감수성 개체에 가해질 수 있다. 예를 들면 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
제공된 화합물은 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상의 분해제 및/또는 저해제이며 따라서 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은, IRAK-1-매개된, IRAK-2-매개된, 및/또는 IRAK-4-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IRAK-1-매개된, IRAK-2-매개된, 및/또는 IRAK-4-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "IRAK-1-매개된", "IRAK-2-매개된", 및/또는 "IRAK-4-매개된" 장애, 질환, 및/또는 병태는 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이체가 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이체가 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환, 및/또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 여기서, 장애, 질환, 또는 병태는 암, 신경퇴행성 장애, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 유전성 장애, 호르몬 관련 질환, 대사 장애, 장기 이식 관련 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포자멸사 관련 병태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리적 면역 병태, 심혈관 장애, 또는 CNS 장애이다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질환 및 병태는, 환자의 암 (참고, 예를 들면, 문헌[Ngo, V. et al., "Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma", Nature, vol. 000, pp: 1-7 (2010); Lust, J. et al., "Induction of a Chronic Disease State in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1β-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma Proliferative Component", Mayo Clinic Proceedings, 84(2), pp: 114-122 (2009)]), 당뇨병, 심혈관 질환, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 예컨대 낭창 (참고, 예를 들면, 문헌[Dinarello, C. "Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases", Seminars in Nephrology, vol. 27, no. 1, pp: 98-114 (2007); Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs", Curr. Opin. Cell Bio. 2009, 21:317-324]) 및 류머티스 관절염 (참고, 예를 들면, 문헌[Geyer, M. et al., "Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases", Current Opinion in Rheumatology, 22, pp: 246-251 (2010)]), 자가염증성 증후군 (참고, 예를 들면, 문헌[Hoffman, H. et al., "Efficacy and Safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes", Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 8, pp: 2443-2452 (2008)]), 죽상경화증, 건선, 알레르기성 장애, 염증성 장 질환 (참고, 예를 들면, 문헌[Cario, E. "Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases: A Multiple-edged Sword", Inflamm. Bowel Dis., 14, pp: 411-421 (2008)]), 염증 (참고, 예를 들면, 문헌[Dinarello, C. "Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process", The American Journal of Clinical Nutrition, 83, pp: 447S-455S (2006)]), 급성 및 만성 통풍 및 통풍성 관절염 (참고, 예를 들면, 문헌[Terkeltaub, R. "Update on gout: new therapeutic strategies and options", Nature, vol. 6, pp: 30-38 (2010); Weaver, A. "Epidemiology of gout", Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 75, suppl. 5, pp: S9-S12 (2008); Dalbeth, N. et al., "Hyperuricaemia and gout: state of the art and future perspectives", Annals of Rheumatic Diseases, 69, pp: 1738-1743 (2010); Martinon, F. et al., "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome", Nature, vol. 440, pp: 237-241 (2006); So, A. et al., "A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout", Arthritis Research & Therapy, vol. 9, no. 2, pp: 1-6 (2007); Terkeltaub, R. et al., "The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study", Annals of Rheumatic Diseases, 68, pp: 1613-1617 (2009); Torres, R. et al., "Hyperalgesia, synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis", Annals of Rheumatic Diseases, 68, pp: 1602-1608 (2009)]), 신경 장애, 대사 증후군 (참고, 예를 들면, 문헌[Troseid, M. "The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome", Cardiovascular Diabetology, 9:11, pp:1-8 (2010)]), 면역결핍 장애, 예컨대 AIDS 및 HIV (참고, 예를 들면, 문헌[Iannello, A. et al., "Role of Interleukin-18 in the Development and Pathogenesis of AIDS", AIDS Reviews, 11, pp: 115-125 (2009)]), 파괴성 골 장애 (참고, 예를 들면, 문헌[Hennessy, E., et al., "Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?" Nature Reviews, vol. 9, pp: 293-307 (2010)]), 골관절염, 증식성 장애, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstroem's Macroglobulinemia) (참고, 예를 들면, 문헌[Treon, et al., "Whole genome sequencing reveals a widely expressed mutation (MYD88 L265P) with oncogenic activity in Waldenstroem's Macroglobulinemia" 53rd ASH Annual Meeting; Xu, et al., "A somatic variant in MYD88 (L256P) revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas" 53rd ASH Annual Meeting; Yang et al., "Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1, NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in Waldenstroem's Macroglobulinemia" 53rd ASH Annual Meeting; Iriyama et al., "Clinical significance of genetic mutations of CD79B, CARD11, MYD88, and EZH2 genes in diffuse large B-cell lymphoma patients" 53rd ASH Annual Meeting]); 감염성 질환, 세포자멸사와 관련된 병태, T 세포 활성화와 관련된 병리적 면역 병태, 및 CNS 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일양태에서, 사람 환자는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클로 치료되며, 여기서, 상기 화합물은 IRAK-1 단독, IRAK-2 단독, IRAK-4 단독 및/또는 IRAK1과 IRAK4 키나아제 활성을 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 양성 또는 악성 종양, 고형 종양; 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨병 및 비-호지킨병, 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 구동 장애, MyD88 구동 장애, 무통성 다발성 골수종의 무증상(smoldering), 또는 혈액학적 악성종양 (백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프질세포성 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, AML, MDS를 포함함)로부터 선택된 증식성 질환의 치료에 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 증식성 질환은 MyD88 구동 장애이다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 MyD88 구동 장애는 ABC DLBCL, 원발성 CNS 림프종, 원발성 림프절외 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T-세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 증식성 질환은 IL-1 구동 장애이다. 일부 양태에서, IL-1 구동 장애는 무통성 다발성 골수종의 무증상이다.
본 발명에 따른 화합물은 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들면, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민증, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시킨다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐색성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식을 포함한다. 또한 천식 치료는 예를 들면 천명(wheezing) 증상을 나타내어 "천명 유아"(주요 의학적 문제의 환자 범주로 확립되었으며 시작 또는 초기 단계 천식환자로 종종 분류된다)로 진단되거나 진단될 수 있는 4세 또는 5세 미만의 피험자의 치료를 포함하는 것으로도 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 이종면역 질환의 치료에 유용하다. 이러한 이종면역 질환의 예는 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나팔락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 외피에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
천식 치료에 있어서의 예방 효능은 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축제 공격의 증상 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과민반응의 개선에 의해 입증될 것이다. 이는, 증상 발작이 일어나는 경우 이를 제한하거나 중단시기기 위한 요법과 같은 다른 대증적 요법, 예를 들면, 소염제 또는 기관지확장제에 대한 요구가 감소하는 것에 의해서도 입증될 수 있다. 천식에 있어서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)" 경향이 있는 피험자에서 명백할 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식환자에서 공통적인 것으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들면 대략 오전 4시에서 6시 사이에서의, 즉, 통상 이전에 투여된 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 병태에 사용될 수 있으며, 이러한 질환 및 병태는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD)을 포함하며, 이는 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란, 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민 반응의 악화를 포함한다. 또한 본 발명은 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환은 진폐증(만성 또는 급성 기도 폐색을 종종 수반하며 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는, 통상 직업과 관련된 염증성 폐 질환)을 포함하며, 이는 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 포함한다.
소염 활성, 특히 호산구 활성화의 저해와 관련된 소염 활성에 관하여, 본 발명의 화합물은 호산구 관련 장애, 예를 들면 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 끼치는 호산구과다증가증을 포함하는 기도의 호산구 관련 장애(예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤 관련); 및, 예를 들면, 로플러 증후군을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구성 육아종, 호산구성 천식, 호산구성 COPD, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 피부의 염증성 또는 알레르기성 병태, 예를 들면 건선, 범발성 농포성 건선 (GPP), 심상성 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 전신 홍반성 낭창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피 수포증, 심상성 좌창, 화농한선염, 스위트 증후군, 괴저성 농피증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태와 같은 다른 질환 또는 병태의 치료, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염과 같은 눈의 질환 및 병태, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 끼치는 질환; 및 혈액학적 자가면역 장애(예를 들면 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하여 자가면역 반응이 연관되어 있거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환; 전신 홍반성 낭창, 류머티스 관절염, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 셀리악병, 치주염, 히알린막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비성 안질환, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 간질폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 경변증, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 청소년 특발성 관절염, 크라이오피린 관련 주기성 증후군, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염 (신장 증후군을 포함하거나 포함하지 않으며, 예를 들면 특발성 신 증후군 또는 경미한 변화의 신장 질환증을 포함함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 렙토스피리증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대증, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전증, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기적 열 증후군, 천식(알레르기성 및 비-알레르기성, 경증, 중등도, 중증, 기관지 및 운동-유발), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나팔락시스, 비 부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD (손상, 기도 염증, 기관지 과민증, 리모델링 또는 질환 진행의 감소), 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유발성 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 에디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 신근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염의 치료에도 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 피부 질환이다. 일부 양태에서, 피부의 염증성 질환은 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피 수포증, 화농성 한선염, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류머티스 관절염, 청소년 류머티스 관절염, 전신 청소년기 특발성 관절염 (SJIA), 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS), 성인 발병 스틸병, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 1차 및 2차 혈구포식성 림프조직구증가증 (HLH), 가족성 지중해열, NLRP12 자가염증 증후군, 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 TH17 매개된 질환이다. 일부 양태에서 TH17 매개된 질환은전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 심상성 건선, 화농성 한선염, 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염을 포함함)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기성 장애, 골관절염, 눈의 병태, 예컨대 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 및 코에 영향을 끼치는 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 또는 비용종을 동반한 만성 비부비동염 (CRSwNP)으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환은 재협착, 심장비대증, 죽상경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전증, 협심증, 혈관확장술 후 재폐색, 혈관확장술 후 재수술, 대동맥 우회술 후 재폐색, 대동맥 우회술 후 재수술, 뇌졸중, 일시적 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 및 심부 정맥 혈전증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 대뇌 허혈, 및 외상성 손상으로 인한 신경퇴행성 질환, 글루타메이트 신경독증, 저산소증, 간질, 당뇨병 치료, 대사 증후군, 비만, 장기 이식 및 이식편 대 숙주 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
IRAK4 기능의 상실은 알츠하이머병의 생체내 뮤린 모델에서 Aβ 수준을 감소시키고, 노화된 마우스의 소교세포증(microgliosis) 및 성상교세포증(astrogliosis)의 저하와 관련이 있다. 성인 마우스 뇌로부터 분리된 소교세포의 분석은, 소교세포 표현형을 지배하는 IRF 전사 인자의 발현과 관련된 소교세포 표현형의 변화와 관련된 유전자 발현의 변경된 패턴을 밝혀내었다. 또한, IRAK4 기능의 상실은 인슐린 분해 효소의 발현 상승을 포함하여 아밀로이드 제거 메커니즘을 촉진시켰다. 마지막으로, IRAK 기능을 차단하면 후각 거동이 복원되었다 (Cameron et al. "Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease" Journal of Neuroscience (2012) 32(43), 15112-15123).
일부 양태에서, 본 발명은, 중증의 알츠하미어병의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중증의 알츠하미어병을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 이식과 관련하여 통상 발생하는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이식과 관련하여 통상 발생하는 질환 또는 병태는 장기 이식, 장기 이식 거부, 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명은 대사 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서 대사 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 대사 증후군, 및 비만으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명은 바이러스성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 바이러스성 질환은 HIV 감염이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 신경 질환, 신경퇴행성 질환, 바이러스성 질환, 또는 이식과 관련하여 통상 발생하는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 본원 정의에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다중 분해 (Multiple Degradation)
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 IRAK 키나아제의 표적화된 유비퀴틴화 및 분해를 조정하는 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 하나 이상의 IRAK 키나아제 및 하나 이상의 추가의 단백질의 표적화된 유비퀴틴화 및 분해를 조정한다. 일부 경우에, 제공된 화합물은 IRAK4 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 단백질의 표적화된 유비퀴틴화 및 분해를 조정한다.
특정 양태에서, 본 발명은 3중 분해제인 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은, IMiD-기반 IRAK 분해제를 사용하여, IRAK 키나아제 분해를 IKZF1 및 IKZF3 분해와 조합하는 화합물을 제공한다. 가장 일반적으로 사용되는 E3 리가아제 리간드 중 일부는 탈리도마이드 및 이의 유도체, 레날리도마이드 및 포말리도마이드이며, 이는 통상 IMiD (면역조절성 이미드 약물(immunomodulatory imide drug))로 지칭된다. 이러한 제제는 세레블론의 소분자 리간드 (CRBN) (Ito et al. "Identication of a primary target of thalidomide teratogenicity" Science 2010, 327(5971):1345-1350), 편재 발현되는 컬린 링 리가아제 4(cullin ring ligase 4)를 위한 기질 어댑터(substrate adaptor) (CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN (CUL4CRBN) E3 리가아제이다. 탈리도마이드는 CRBN과 상호작용하여 새로운 표면을 형성하여, Ikaros (IKZF1) 및 Aiolos (IKZF3) 및 이의 유비퀴틴화와 같은 신규기질(neosubstrate)과의 상호 작용 및 후속 프로테아좀 분해를 초래하는 것으로 나타났다 (Kroenke et al. "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells" Science 2014, 343(6168):301-305; and Lu et al. "The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins" Science, 2014; 343(6168):305-309). 이러한 활성만으로도 일부 액체 악성종양에서 강력한 항종양 효과를 가지며, 레날리도마이드 (레블리마이드®(Revlimid®))는 MCL, 다발성 골수종, 및 염색체 5q의 결실을 동반한 골수이형성 증후군의 치료용으로 미국 식품의약국 승인을 받았다. 또한 레날리도마이드는, MCL 및 미만성 거대 B-세포 림프종의 활성화된 B-세포 아형 (ABC DLBCL)을 포함하여 다수의 림프종에 대한 후기 임상 시험이 진행되고 있다
일부 경우에, IRAK4 단독의 분해는 시험관내 또는 생체내 측면 이종이식으로서 MYD88 L265P 돌연변이체 DLBCL 세포주 OCI-LY10을 사멸시키기에는 충분하지 않다. 일부 양태에서, 비(non)-IMiD CRBN 결합제에 커플링된 IRAK4 결합 모이어티들이 IRAK4의 효과적인 녹다운을 매개하지만 MYD88 돌연변이체 ABC-DLBCL 세포주 OCI-LY10 및 SU-DHL-2의 시험관내 생존력에는 거의 또는 전혀 영향을 끼치지 않는다.
일부 양태에서, 비-IMiD-기반 분해제는, MYD88 돌연변이체 ABC DLBCL 세포주 종양 이종이식에서 IRAK 분해에 영향을 주지만 퇴행을 유발하지는 않음을 보여준다. 이는, IRAK4를 부호화하는 유전자가 CRISPR/Cas9 편집을 사용하여 DNA 수준에서 제거될 때, OCI-LY10 또는 기타 MYD88 돌연변이 계통의 성장에 영향을 미치지 않는다는 것을 입증하는 문헌과 일치한다 (Phelan et al. "A multiprotein supercomplex controlling oncogenic signaling in lymphoma", Nature, 2018, 7718:387-391).
MYD88 돌연변이를 활성화하면 ABC-DLBCL 세포에서 베타-IFN, 친-세포자멸적(pro-apoptotic) 사이토카인의 제조가 증가하는 것으로 나타났다 (Yang et al. "Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma" Cancer Cell 2012, 21(6):723-737). 세포는 IRF4 및 SPIB 전사촉진 CARD11을 통한 NFkB 신호전달의 수반되는 MYD88-구동 활성화에 의해 이러한 효과에 대한 저항성을 갖게 된다 (Yang, Cancer Cell 2012). 또한 IMiD는 MYD88 돌연변이체 ABC-DLBCL에서 세포자멸사를 증가시키기에 충분한 수준으로 IFN 반응을 증가시키는 것으로 알려져 있다 (Yang, Cancer Cell 2012; and Hagner et al. "CC-122, a pleiotropic pathway modifier, mimics an interferon response and has antitumor activity in DLBCL" Blood 2015, 126:779-789). 이러한 효과는 DLBCL 세포자멸사를 더욱 촉진하기 위해 NFkB 신호전달의 억제와 상승작용을 하는 것으로 나타났다 (Yang, Cancer Cell 2012).
일부 경우에, IMiD와 소분자 IRAK4 키나아제 저해제의 조합은 MYD88 돌연변이체 ABC DLBCL 세포주, 예컨대 OCI-LY10의 생존력에 거의 또는 전혀 추가 효과를 나타내지 않는다. 일부 양태에서, IRAK4 저해제와 IMiD의 조합이 올인원 IMiD 기반 IRAK4 분해제보다 덜 활성이다.
특정 양태에서, 일체형 IMiD-기반 IRAK4 분해제에서의 IRAK 키나아제 분해와 IKZF1 및 IKZF3 분해의 조합은, 시험관내 MYD88 돌연변이 ABC DLBCL 세포주 및 OCI-LY10 이종 이식편에 비해 강력한 단일 작용제 활성을 나타낸다. 일부 양태에서, IMiD-기반 CRBN-결합제 및 IRAK4 결합 모이어티의 일체형 조합은 Ikaros (IKZF1) 및 기타 알려진 IMiD 신규기질(neosubstrate)의 분해를 유지하는 한편 포말리도마이드 단독에 비해 인터페론 반응을 더 강력하게 유발하는 IRAK4 분해제를 산출한다. 일부 양태에서, IMiD-기반 IRAK4 분해제는 시험관내에서 MYD88 돌연변이체 ABD-DLBCL 세포주를 사멸시키는 데 효력이 있으며, 이는, IRAK4 저해제를 IMiD와 단일 제제로서 조합하여 얻은 것보다 활성이 증가함을 입증한다.
특정 양태에서, 제공된 화합물은 MYD88 돌연변이체 ABC DLBCL 세포주 이종이식 내에서 IMiD-기반 E3 리가아제 분해제 IRAK4, Ikaros, 및 Aiolos를 생체내 포함하며, IFIT1 (인터페론-유도성 전사체 1(interferon-inducible transcript 1)) 및 IFIT3 (인터페론-유도성 전사체 3)에 의해 예시된 인터페론-유도된 단백질의 서명을 강하게 유도한다. 일부 양태에서, IMiD-기반 E3 리가아제를 포함하는 제공된 화합물은 단일 제제로서 종양 제노그래프의 퇴행을 유도한다.
일부 양태에서, 제공된 본 발명의 화합물은, IRAK4 분해를 IMiD 인터페론 반응 유도와 조합하여 MYD88 돌연변이체 DLBCL에서 그리고 가능하게는 다른 헴(heme) 악성종양에서 단일 제제 항종양 활성을 구동함으로써 얻게 되는 상승 효과를 강조한다. 특정 양태에서, IMiD-기반 E3 리가아제를 포함하는 제공된 화합물은 IRAK4, Ikaros, 및 Aiolos를 분해하여 상승적으로 작용한다. 일부 양태에서, IRAK4 결합제 및 IMiD-기반 E3 리가아제를 포함하는 제공된 화합물은, 동일한 IRAK4 결합제 및 비-IMiD-기반 E3 리가아제 및 단일 제제로서 동일한 IMiD-기반 E3 리가아제를 포함하는 제공된 화합물에 비해 증가된 활성으로, IRAK4, Ikaros 및 Aiolos를 분해한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 고형 종양 또는 액체형 종양의 치료를 필요로 하는 환자의 고형 종양 또는 액체형 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, MYD88-돌연변이체 발덴스트룀 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, MYD88-돌연변이체 발덴스트룀 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, AML 또는 그 하위집합의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, AML 또는 그 하위집합을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, NSCLC의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다.
병용 요법
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
특정 양태에서, 제공된 병용물 또는 이의 조성물은 다른 치료 제제와 병용 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 이는, 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하고 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가의 치료 제제를 유효량으로 동시에 또는 순차적으로 공동투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 하나의 추가의 치료 제제를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 2개의 추가의 치료 제제를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 제제 또는 제제들의 병용은 상승적으로 작용한다.
병용될 수 있는 본 발명의 병용 재재의 예는 알츠하미어병 치료제, 예를 들면 아리셉트®(Aricept®) 및 엑셀론(Excelon®); HIV 치료제, 예를 들면 리토나비르(ritonavir); 파킨슨병 치료제, 예를 들면 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS) 치료제, 예를 들면 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥스®(Avonex®) 및 레비프®(Rebif®)), 코팍손®(Copaxone®), 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 싱귤레어®(Singulair®); 조현병 치료제, 예를 들면 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자(neurotrophic factor), 예를 들면 아세틸콜린에스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨증 제제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면 베타-차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 약동학을 연장하거나 개선하는 약제, 예를 들면 사이토크롬 P450 저해제 (즉, 대사 분해(metabolic breakdown)의 저해제) 및 CYP3A4 저해제 (예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들면 감마 글로불린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 병용 요법, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단클론성 항체 또는 siRNA 치료제와 병용 투여된다.
이들 추가의 제제는, 다중 투여 요법의 일부로서, 제공된 병용 요법과는 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 통상 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 병용물은 다른 치료 제제와 별도의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료 제제의 양은 상기 치료 제제를 유일한 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양을 초과하지는 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 중의 추가의 치료 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료적 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
하나 이상의 다른 치료 제제는 본 발명의 화합물 또는 조성물로부터 다중 투여 요법의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 하나 이상의 다른 치료 제제는 단일 조성물 내에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법으로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료 제제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 예를 들면 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 24시간의 간격 내에서 다중 투여 요법으로서 투여된다.
일양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료 제제는 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여될 수 있거나, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료 제제는 아래에 추가로 상세하게 기술된다. 특정 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 제제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 전에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 제제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 후에 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함으로써, 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 치료 제제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들면, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®(Lodine®)) 및 셀레콕십, 콜히친 (콜크리스®(Colcrys®)), 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀, 페북소스탯 (울로릭®(Uloric®)), 설파살라진 (아줄피딘®(Azulfidine®)), 항말라리아제, 예컨대 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐®(Plaquenil®)) 및 클로로퀸 (아랄렌®(Aralen®)), 메토트렉세이트 (레우마트렉스®(Rheumatrex®)), 금 염, 예컨대 금 티오글루코오스 (솔가날®(Solganal®)), 금 티오말레이트 (미오크리신®(Myochrysine®)) 및 오라노핀 (리다우라®(Ridaura®)), D-페니실라민 (데펜®(Depen®) 또는 쿠프리민®(Cuprimine®)), 아자티오프린 (이무란®(Imuran®)), 사이클로포스파미드 (사이톡산®(Cytoxan®)), 클로르암부실 (류케란®(Leukeran®)), 사이클로스포린 (산디뮨®(Sandimmune®)), 레플루노마이드 (아라바®(Arava®)) 및 "항-TNF" 제제, 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐®(Enbrel®)), 인플릭시맙 (레미카데®(Remicade®)), 골리무맙 (심포니®(Simponi®)), 세르톨리주맙 페골 (심지아®(Cimzia®)) 및 아달리무맙 (후미라®(Humira®)), "항-IL-1" 제제, 예컨대 아나킨라 (키네레트®(Kineret®)) 및 릴로나셉트 (아르칼리스트®(Arcalyst®)), 카나키누맙 (일라리스®(Ilaris®)), 항-Jak 저해제, 예컨대 토파시티닙, 항체, 예컨대 리툭시맙 (리툭산®(Rituxan®)), "항-T-세포" 제제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아®(Orencia®)), "항-IL-6" 제제, 예컨대 토실리주맙 (악템라®(Actemra®)), 디클로페낙, 코르티손, 하이알루론산 (신비스크®(Synvisc®) 또는 하이알간®(Hyalgan®)), 단클론성 항체, 예컨대 타네주맙, 항응고제, 예컨대 헤파린 (칼신파린®(Calcinparine®) 또는 리쿠아에민®(Liquaemin®)) 및 와르파린 (쿠마딘®(Coumadin®)), 지사제, 예컨대 디페녹실레이트 (로모틸®(Lomotil®)) 및 로페라미드 (이모디움®(Imodium®)), 담즙산 결합 제제, 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스®(Lotronex®)), 루비프로스톤 (아미티자®(Amitiza®)), 완하제, 예컨대 마그네시아유(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스®(MiraLax®)), 둘코락스®(Dulcolax®), 코렉톨®(Correctol®) 및 세노코트®(Senokot®), 항콜린제 또는 진경제, 예컨대 디사이클로민 (벤틸®(Bentyl®)), 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예컨대 알부테롤 (벤톨린® HFA(Ventolin® HFA), 프로벤틸® HFA(Proventil® HFA)), 레발부테롤 (속페넥스®(Xopenex®)), 메타프로테레놀 (알루펜트®(Alupent®)), 피르부테롤 아세테이트 (막사이르®(Maxair®)), 테르부탈린 설페이트 (브레타이레®(Brethaire®)), 살메테롤 시나포에이트 (세레벤트®(Serevent®)) 및 포르모테롤 (포라딜®(Foradil®)), 항콜린성 제제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트®(Atrovent®)) 및 티오트로퓸 (스피리바®(Spiriva®)), 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트 (베클로벤트®(Beclovent®), 큐바르®(Qvar®), 및 반세릴®(Vanceril®)) 트리암시놀론 아세토나이드 (아즈마코르트®(Azmacort®)), 모메타손 (아스트마넥스®(Asthmanex®)), 부데소나이드 (풀모코르트®(Pulmocort®)), 및 플루니솔라이드 (에어로비드®(Aerobid®)), 아프비아르®(Afviar®), 심비코르트®(Symbicort®), 둘레라®(Dulera®), 크로몰린 나트륨 (인탈®(Intal®)), 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 (테오-두르®(Theo-Dur®), 테올레어®(Theolair®), 슬로-비드®(Slo-bid®), 유니필®(Uniphyl®), 테오-24®(Theo-24®)) 및 아미노필린, IgE 항체, 예컨대 오말리주맙 (졸레어®(Xolair®)), 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대 지도부딘 (레트로비르®(Retrovir®)), 아바카비르 (지아젠®(Ziagen®)), 아바카비르/라미부딘 (에프지콤®(Epzicom®)), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (트리지비르®(Trizivir®)), 디다노신 (비덱스®(Videx®)), 엠트리시타빈 (엠트리바®(Emtriva®)), 라미부딘 (엠피비르®(Epivir®)), 라미부딘/지도부딘 (콤비비르®(Combivir®)), 스타부딘 (제리트®(Zerit®)), 및 잘시타빈 (히비드®(Hivid®)), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대 델라비르딘 (레스크립토르®(Rescriptor®)), 에파비렌즈 (수스티바®(Sustiva®)), 네바이라핀 (비라문®(Viramune®)) 및 에트라비린 (인텔렌스®(Intelence®)), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 예컨대 테노포비르 (비레드®(Viread®)), 프로테아제 저해제, 예컨대 암프레나비르 (아게네라제®(Agenerase®)), 아타자나비르 (레야타즈®(Reyataz®)), 다루나비르 (프레지스타®(Prezista®)), 포삼프레나비르 (렉시바®(Lexiva®)), 인디나비르 (크릭시반®(Crixivan®)), 로피나비르 및 리토나비르 (칼레트라®(Kaletra®)), 넬피나비르 (비라셉트®(Viracept®)), 리토나비르 (노르비르®(Norvir®)), 사퀴나비르 (포르토바세®(Fortovase®) 또는 인비라세®(Invirase®)), 및 티프라나비르 (앱티버스®(Aptivus®)), 진입 저해제, 예컨대 엔푸비르티드 (푸제온®(Fuzeon®)) 및 마라비록 (셀젠트리®(Selzentry®)), 인테그라제 저해제, 예컨대 락테그라비르 (이센트레스®(Isentress®)), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®(Hydrodaunorubicin®)), 빈크리스틴 (온코빈®(Oncovin®)), 보르테조밉 (벨카데®(Velcade®)), 및 레날리도마이드 (레블리마이드®)와 조합된 덱사메타손 (데카드론®(Decadron®)), 또는 이들의 임의의 조합(들)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 콜히친 (콜크리스®), 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀 및 페북소스탯 (울로릭®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 통풍의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 류머티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진 (아줄피딘®), 항말라리아제, 예컨대 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐®) 및 클로로퀸 (아랄렌®), 메토트렉세이트 (레우마트렉스®), 금 염, 예컨대 금 티오글루코오스 (솔가날®), 금 티오말레이트 (미오크리신®) 및 오라노핀 (리다우라®), D-페니실라민 (데펜® 또는 쿠프리민®), 아자티오프린 (이무란®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 클로르암부실 (류케란®), 사이클로스포린 (산디뮨®), 레플루노마이드 (아라바®) 및 "항-TNF" 제제, 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐®), 인플릭시맙 (레미카데®), 골리무맙 (심포니®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®) 및 아달리무맙 (후미라®), "항-IL-1" 제제, 예컨대 아나킨라 (키네레트®) 및 릴로나셉트 (아르칼리스트®), 항체, 예컨대 리툭시맙 (리툭산®), "항-T-세포" 제제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아®) 및 "항-IL-6" 제제, 예컨대 토실리주맙 (악템라®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 류머티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 디클로페낙, 코르티손, 하이알루론산 (신비스크® 또는 하이알간®) 및 단클론성 항체, 예컨대 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 낭창의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예컨대 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐®) 및 클로로퀸 (아랄렌®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 메토트렉세이트 (레우마트렉스®), 아자티오프린 (이무란®) 및 항응고제, 예컨대 헤파린 (칼신파린® 또는 리쿠아에민®) 및 와르파린 (쿠마딘®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 낭창의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 메살라진 (아사콜®(Asacol®)) 설파살라진 (아줄피딘®), 지사제, 예컨대 디페녹실레이트 (로모틸®) 및 로페라미드 (이모디움®), 담즙산 결합 제제, 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스®), 루비프로스톤 (아미티자®), 완하제, 예컨대 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스®), 둘코락스®, 코렉톨® 및 세노코트® 및 항콜린제 또는 진경제, 예컨대 디사이클로민 (벤틸®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항체, 예컨대 플레길(Flagyl) 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항-IL-33 항체, 예컨대 REGN3500 (SAR440340) 또는 CNTO 7160, 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예컨대 알부테롤 (벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤 (속페넥스®), 메타프로테레놀 (알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트 (막사이르®), 테르부탈린 설페이트 (브레타이레®), 살메테롤 시나포에이트 (세레벤트®) 및 포르모테롤 (포라딜®), 항콜린성 제제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트®) 및 티오트로퓸 (스피리바®), 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (베클로벤트®, 큐바르®, 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드 (아즈마코르트®), 모메타손 (아스트마넥스®), 부데소나이드 (풀모코르트®), 플루니솔라이드 (에어로비드®), 아프비아르®, 심비코르트®, 및 둘레라®, 크로몰린 나트륨 (인탈®), 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 (테오-두르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 유니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예컨대 오말리주맙 (졸레어®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 베타-2 작용제, 예컨대 알부테롤 (벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤 (속페넥스®), 메타프로테레놀 (알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트 (막사이르®), 테르부탈린 설페이트 (브레타이레®), 살메테롤 시나포에이트 (세레벤트®) 및 포르모테롤 (포라딜®), 항콜린성 제제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트®) 및 티오트로퓸 (스피리바®), 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 (테오-두르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 유니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (베클로벤트®, 큐바르®, 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드 (아즈마코르트®), 모메타손 (아스트마넥스®), 부데소나이드 (풀모코르트®), 플루니솔라이드 (에어로비드®), 아프비아르®, 심비코르트®, 및 둘레라®로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, COPD의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 호산구성 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항-IL-33 항체, 예컨대 REGN3500 (SAR440340) 또는 CNTO 7160으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 호산구성 COPD의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은, 호산구성 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항-IL-33 항체, 예컨대 REGN3500 (SAR440340) 또는 CNTO 7160으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 호산구성 천식의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 HIV의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대 지도부딘 (레트로비르®), 아바카비르 (지아젠®), 아바카비르/라미부딘 (에프지콤®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (트리지비르®), 디다노신 (비덱스®), 엠트리시타빈 (엠트리바®), 라미부딘 (엠피비르®), 라미부딘/지도부딘 (콤비비르®), 스타부딘 (제리트®), 및 잘시타빈 (히비드®), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예컨대 델라비르딘 (레스크립토르®), 에파비렌즈 (수스티바®), 네바이라핀 (비라문®) 및 에트라비린 (인텔렌스®), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 예컨대 테노포비르 (비레드®), 프로테아제 저해제, 예컨대 암프레나비르 (아게네라제®), 아타자나비르 (레야타즈®), 다루나비르 (프레지스타®), 포삼프레나비르 (렉시바®), 인디나비르 (크릭시반®), 로피나비르 및 리토나비르 (칼레트라®), 넬피나비르 (비라셉트®), 리토나비르 (노르비르®), 사퀴나비르 (포르토바세® 또는 인비라세®), 및 티프라나비르 (앱티버스®), 진입 저해제, 예컨대 엔푸비르티드 (푸제온®) 및 마라비록 (셀젠트리®), 인테그라제 저해제, 예컨대 락테그라비르 (이센트레스®), 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, HIV의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 리툭시맙 (리툭산®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 혈액 악성종양의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 리툭시맙 (리툭산®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 헤지호그(Hedgehog) (Hh) 신호전달 경로 저해제를 투여함을 포함하는, 혈액 악성종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 혈액 악성종양은 DLBCL이며 이는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌(Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17)을 참조한다.
다른 양태에서, 본 발명은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 리툭시맙 (리툭산®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 CHOP (사이클로포스파미드, 하이드로다우노루비신®, 온코빈®, 및 프레드니손 또는 프레드니솔론) 또는 R-CHOP (리툭시맙, 사이클로포스파미드, 하이드로다우노루비신®, 온코빈®, 및 프레드니손 또는 프레드니솔론) 화학요법제(chemotherapy regimen)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 리툭시맙/벤다무스틴 화학요법제를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 BTK 저해제 (예를 들면, 이브루티닙)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항-CD20 항체 (예를 들면, 리툭시맙)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항-CD79B ADC (예를 들면, 폴라투주맙)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 BCL2 저해제 (예를 들면, 베네토클락스)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 레날리도마이드 또는 포말리도마이드를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PI3K 저해제 (예를 들면, 움브라리십)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PI3K 저해제 (예를 들면, 움브라리십)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로테아좀 저해제 (예를 들면, 보르테조밉)를 투여함을 포함하는, DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 T-세포 질환 또는 결핍증의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로테좀 저해제 (예를 들면, 보르테조밉)를 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 T-세포 질환 또는 결핍증의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 레날리도마이드 (레블리마이드®)와 조합된, 보르테조밉 (벨카데®), 및 덱사메타손 (데카드론®), 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 발덴스트룀 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 클로르암부실 (류케란®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®, 네오사르®(Neosar®)), 플루다라빈 (플루다라®(Fludara®)), 클라드리빈 (류스타틴®(Leustatin®)), 리툭시맙 (리툭산®), 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, 및 SYK 저해제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 헤지호그 경로의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 헤지호그 경로 저해제는 소니데집 (오돔조®(Odomzo®), Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데집 (에리벳지®(Erivedge®), Genentech)을 포함하며 이들은 둘 다 기저 세포 암종의 치료를 위한 것이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제 (PARP) 저해제이다. 일부 양태에서, PARP 저해제는 올라파립 (린파자®(Lynparza®), AstraZeneca); 루카파립 (루브라카®(Rubraca®), Clovis Oncology); 니라파립 (제줄라®(Zejula®), Tesaro); 팔라조파립 (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파립 (ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290 (BeiGene, Inc.)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 저해제이다. 일부 양태에서, HDAC 저해제는 보리노스탓 (졸린자®(Zolinza®), Merck); 로미뎁신 (이스토닥스®(Istodax®), Celgene); 파노비노스탓 (파리닥®(Farydak®), Novartis); 벨리노스탓 (벨레오닥®(Beleodaq®), Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스탯 (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); 및 치다마이드 (에피다자®(Epidaza®), HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 CDK 저해제, 예컨대 CDK4/CDK6 저해제이다. 일부 양태에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립 (입랜스®(Ibrance®), Pfizer); 리보시클립 (키스칼리®(Kisqali®), Novartis); 아메마시클립 (Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립 (G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 엽산 저해제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 엽산 저해제는 페메트렉시드 (알림타®(Alimta®), Eli Lilly)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 CC 케모카인 수영체 4 (CCR4) 저해제이다. 본 발명에서 유용할 수 있는 연구 중인 CCR4 저해제는 모가물리주맙 (포텔리지오®(Poteligeo®), Kyowa Hakko Kirin, 일본)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아이소시트레이트 데하이드로게나아제 (IDH) 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 저해제는 AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아르기나아제 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나아제 저해제는 급성 골수 백혈병 및 골수이형성 증후군 (NCT02732184) 및 고형 종양 (NCT02561234)에 대한 1상 임상 시험에서 연구 중인 AEB1102 (페길화 재조합 아르기나아제, Aeglea Biotherapeutics); 및 CB-1158 (Calithera Biosciences)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 글루타미나아제 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나아제 저해제는 CB-839 (Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 종양 항원에 결합하는 항체, 즉, 종양 세포의 세포 표면 상에 발현되는 단백질이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체는 리툭시맙 (리툭산®(Rituxan®), Genentech/BiogenIdec); 오파투무맙 (항-CD20, 아제라®(Arzerra®), GlaxoSmithKline); 오비누투주맙 (항-CD20, 가지바®(Gazyva®), Genentech), 이브리투모맙 (항-CD20 및 이트륨-90(Yttrium-90), 제발린®(Zevalin®), Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙 (항-CD38, 다르잘렉스®(Darzalex®), Janssen Biotech), 디누툭시맙 (항-당지질 GD2, 유니툭신®(Unituxin®), United Therapeutics); 트라스투주맙 (항-HER2, 허셉틴®(Herceptin), Genentech); 아도-트라스투주맙 엠탄신 (항-HER2, 엠탄신에 융합됨, 캐사일라®(Kadcyla®), Genentech); 및 퍼투주맙 (항-HER2, 퍼제타®(Perjeta®), Genentech); 및 브렌툭시맙 베도틴 (항-CD30-약물 접합체, 에드세트리스®(Adcetris®), Seattle Genetics)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 국소이성화효소 저해제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 국소이성화효소 저해제는 이리노테칸 (오니바이드®(Onivyde®), Merrimack Pharmaceuticals); 토포테칸 (하이캄틴®(Hycamtin®), GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 국소이성화효소 저해제는 픽산트론 (픽수부리®(Pixuvri®), CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 항-세포자멸사 단백질의 저해제, 예컨대 BCL-2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-세포자멸사 제제는 베네토클락스 (벤클렉스타®(Venclexta®), AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙 (블린사이토®(Blincyto®), Amgen)을 포함한다. 임상 시험을 거쳤으며 본 발명에서 사용될 수 있는 세포자멸사 단백질을 표적화하는 다른 치료 제제는 나비토클락스 (ABT-263, Abbott), BCL-2 저해제 (NCT02079740)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 안드로겐 수용체 저해제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 안드로겐 수용체 저해제는 엔잘루타마이드 (엑스탄디®(Xtandi®), Astellas/Medivation)를 포함하고; 안드로겐 합성의 승인된 저해제는 아비라테론 (자이티가®(Zytiga®), Centocor/Ortho); 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 수용체의 승인된 길항제는 데가랄릭스(degaralix) (퍼마곤®(Firmagon®), Ferring Pharmaceuticals)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)이며, 이는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 방해한다. 본 발명에서 유용한 승인된 SERM은 랄록시펜 (에비스타®(Evista®), Eli Lilly)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 골 흡수(bone resorption)의 저해제이다. 골 흡수를 저해하는 승인된 치료제는 데노수맙 (엑스지바®(Xgeva®), Amgen)이며, 이는, 항체 RANKL에 결합하고, 파골세포의 표면, 이의 전구체, 및 파골세포형 거대 세포에서 발견되는 이의 수용체 RANK에 대한 결합을 방지하며, 골 전이효소에 의한 고형 종양에서 골 병리학을 매개하는 항체이다. 골 흡수를 저해하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산 (조메타®(Zometa®), Novartis)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 2개의 1차 p53 억제 단백질인 MDMX 및 MDM2 사이의 상호작용의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억제 단백질의 저해제는, MDMX 및 MDM2에 동등하게 결합하며 MDMX 및 MDM2와 p53과의 상호작용을 방해하는 스테이플링된 펩타이드(stapled peptide)인 ALRN-6924 (Aileron)를 포함한다. 현재 ALRN-6924는 AML, 진행성 골수이형성 증후군 (MDS) 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타 또는 TGFβ)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 저해제는, 유방암, 폐암, 간세포암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암 및 신장암을 포함하는 각종 암의 치료를 위해 임상에서 시험 중인 항-TGF-베타 항체 (NCT 02947165)인 NIS793 (Novartis)을 포함한다. 일부 양태에서, TGF-베타 단백질의 저해제는 흑색종 (NCT00923169), 신장 세포 암종 (NCT00356460), 및 비-소세포 폐암 (NCT02581787)에 대해 연구 중인 프레졸리무맙 (GC1008; Sanofi-Genzyme)이다. 또한, 일부 양태에서, 추가의 치료 제제로는 문헌[Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 개시된 것과 같은 TGF-베타 트랩이 있다. 현재 고형 종양 치료에 대해 연구 중인 한 가지 치료 화합물로는 M7824 (Merck KgaA - 이전에는 MSB0011459X)가 있으며, 이는 이중 특이성 항-PD-L1/TGFβ 트랩 화합물 (NCT02699515); 및 (NCT02517398)이다. M7824는 TGFβ "트랩"으로서 기능하는 사람 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합되어 있는, PD-L1에 대한 완전한 사람(fully human) IgG1 항체로 이루어진다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 세포독성 MMAE에 연결된 항-당단백질 NMB (gpNMB) 항체 (CR011)인 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) (Celldex)로부터 선택된다. gpNMB는 암세포의 전이 능력과 관련된 여러 종양 유형에 의해 과발현되는 단백질이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 저해제; 항에스트로겐; 국소이성화효소 I 저해제; 국소이성화효소 II 저해제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나아제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성 및 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다아제 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나아제 저해제; Ras 발암성 동형(oncogenic isoform)의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; Hsp90 저해제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (테모달®(Temodal®)); 키네신 방추 단백질 저해제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (CombinatoRx); MEK 저해제, 예컨대 ARRY142886 (Array BioPharma), AZd6244 (AstraZeneca), PD181461 (Pfizer) 및 류코보린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하미어병의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 도네페질 (아리셉트®), 리바스티그민 (엑셀론®), 갈란타민 (라자딘®(Razadyne®)), 타크린 (코그넥스®(Cognex®)), 및 메만틴 (나멘다®(Namenda®))으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 알츠하미어병의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는, 세포 분열에 필수적인 미세소관들의 파괴를 유발하는 탁산 화합물이다. 일부 양태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀 (탁솔®(Taxol®), Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀 (탁소텔®(Taxotere®), Sanofi-Aventis; 도세프레즈®(Docefrez®), Sun Pharmaceutical), 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산®(Abraxane®); Abraxis/Celgene), 카바지탁셀 (제브타나®(Jevtana®), Sanofi-Aventis), 및 SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 뉴클레오사이드 저해제이거나, 또는 정상적인 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제를 방해하거나 또는 급속 증식하는 세포를 저해할 치료 제제이다.
일부 양태에서, 뉴클레오사이드 저해제는 트라벡테딘 (구아니딘 알킬화제, 욘델리스®(Yondelis®), Janssen Oncology), 메클로르에타민 (알킬화제, 발클로르®(Valchlor®), Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴 (온코빈®(Oncovin®), Eli Lilly; 빈카사르®(Vincasar®), Teva Pharmaceuticals; 마르키보®(Marqibo®), Talon Therapeutics); 테모졸로마이드 (알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드 (MTIC)에 대한 프로드럭 텔모다르®(Temodar®), Merck); 시타라빈 주입물 (ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴 (알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; 글레오스틴®(Gleostine®), NextSource Biotechnology); 아자시티딘 (시티딘의 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체, 빈다자(Vidaza®), Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트 (세팔로탁신 에스테르) (단백질 합성 저해제, 신리보®(Synribo®); Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi) (아스파라긴 고갈 효소, 엘스파르(Elspar®), Lundbeck; 에르위나아제®(Erwinaze®), EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트 (미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 할라벤®(Halaven®), Eisai); 카바지탁셀 (미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 제브타나®, Sanofi-Aventis); 카파세트린 (티미딜레이트 합성효소 저해제, 젤로다®(Xeloda®), Genentech); 벤다무스틴 (이작용성 메클로르에타민 유도체, 가닥간의 DNA 가교결합(interstrand DNA cross-link)을 형성하는 것으로 사료됨, 트린다®(Treanda®), Cephalon/Teva); 익사베필론 (에포틸론 B의 반합성 유사체, 미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 익셈프라®(Ixempra®), Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈 (데옥시구아노신 유사체, 뉴클레오사이드 대사 저해제의 프로드럭, 아라논®(Arranon®), Novartis); 클로라파빈 (리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제의 프로드럭, 데옥시시티딘의 경쟁적 저해제, 클로라®(Clolar®), Sanofi-Aventis); 및 트라이플루리딘 및 티피라실 (티미딘-기반 뉴클레오사이드 유사체 및 티미딘 포스포릴라아제 저해제, 론서르프®(Lonsurf®), Taiho Oncology)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 키나아제 저해제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 VEGF 저해제 및 키나아제 저해제는 베바시주맙 (아바스틴®(Avastin®), Genentech/Roche) 항-VEGF 단클론성 항체; 라무시루맙 (사이람자®(Cyramza®), Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 ziv-에플리버셉트(VEGF 트랩으로도 알려짐)(잘트랩®(Zaltrap®); Regeneron/Sanofi), VEGFR 저해제, 예컨대 레고라페닙 (스티바르가®(Stivarga®), Bayer); 반데타닙 (카프렐사®(Caprelsa®), AstraZeneca); 액시티닙 (인리타®(Inlyta®), Pfizer); 및 렌바티닙 (렌비마®(Lenvima®), Eisai); Raf 저해제, 예컨대 소라페닙 (넥사바르®(Nexavar®), Bayer AG and Onyx); 다브라페닙 (타핀라®(Tafinlar®), Novartis); 및 베무라페닙 (젤보라프®(Zelboraf®), Genentech/Roche); MEK 저해제, 예컨대 코비메타닙 (코텔릭®(Cotellic®), Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙 (메키니스트®(Mekinist®), Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 이매티닙 (글리벡®(Gleevec®), Novartis); 닐로티닙 (타시그나®(Tasigna®), Novartis); 다사티닙 (스피리셀®(Sprycel®), BristolMyersSquibb); 보수티닙 (보설리프®(Bosulif®), Pfizer); 및 포나티닙 (인클루식®(Inclusig®), Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 저해제, 예컨대 게피티니브 (이레사®(Iressa®), AstraZeneca); 엘로티닙 (타르세바®(Tarceeva®), Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙 (티케르브®(Tykerb®), Novartis); 아파티닙 (글리오트리프®(Gilotrif®), Boehringer Ingelheim); 오시머티닙 (표적화 활성화된 EGFR, 타그리소®(Tagrisso®), AstraZeneca); 및 브리가티닙 (알룬브리그®(Alunbrig®), Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 저해제, 예컨대 카보자니티브 (콤테리크®(Cometriq®), Exelexis); 및 멀티키나아제 저해제, 예컨대 서니티닙 (서텐트®(Sutent®), Pfizer); 파조파닙 (보트리엔트®(Votrient®), Novartis); ALK 저해제, 예컨대 키르조티닙 (잴코리®(Xalkori®), Pfizer); 세리티닙 (자이카디아®(Zykadia®), Novartis); 및 알렉티닙 (알레센자®(Alecenza®), Genentech/Roche); 브루턴(Bruton) 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 이브루티닙 (임브루비카®(Imbruvica®), Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 저해제, 예컨대 미도스타우린 (리답트®(Rydapt®), Novartis)을 포함한다.
개발 중이며 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 키나아제 저해제 및 VEGF-R 길항제는 티보잔티닙 (Aveo Pharmaecuticals); 바탈라닙 (Bayer/Novartis); 루시타닙 (Clovis Oncology); 도비티닙 (TKI258, Novartis); 차우아닙(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); 리니파닙 (Abbott Laboratories); 네라티닙 (HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙 (슈펙트®(Supect®), IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, 대한민국); 록소리티닙 (자카피®(Jakafi®), Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); 포레티닙 (Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자티닙 (Daiichi Sankyo) 및 모테사닙 (Amgen/Takeda)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, 및 SYK 저해제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 중증 질환의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 BTK 저해제를 투여함을 포함하는, 중증 질환의 치료 또는 경감 방법을 제공하며, 여기서, 질환은, 염증성 장 질환, 관절염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 청소년 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드(Ord) 갑상선염, 그레이브병, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 에디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 셀리악병, 굿패스처 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온화한(warm) 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경이상증, 막성 사구체신염, 자궁내막증, 간질성 방광염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창, 신경근육긴장증, 피부경화증, 외음부통증, 과증식성 질환, 이식된 장기 또는 조직의 거부, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)(HIV라고도 함), 1형 당뇨병, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나팔락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 외피에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 및 아토피성 피부염, 천식, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 신근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종 (형질 세포 골수종으로도 알려짐), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 결절외 변연대 B 세포 림프종, 노드 변연대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종 육아종증, 유방암, 전립선암, 또는 비만 세포의 암(예를 들면, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포종), 골암, 결장직장암, 췌장암; 류머티스 관절염, 혈청음성 척추관절염을 비제한적으로 포함하는 골관절 질환 (강직성 척수염, 건선성 관절염 및 라이터병을 포함함); 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 골 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들면, 심근경색증, 협심증, 혈관확장술 후 재폐색, 혈관확장술 후 재수술, 대동맥 우회술 후 재폐색, 대동맥 우회술 후 재수술, 뇌졸중, 일시적 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 간질폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 신근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 이식된 장기의 과급성 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소증 상태, 굿패스처 증후군, 죽상경화증, 에디슨병, 파킨슨병, 알츠하미어병, 당뇨병, 폐혈증 쇼크, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 청소년 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체기능부전증, 길랭-바레 증후군, 베체트병, 피부경화증, 균상식육종, 급성 염증 반응 (예컨대 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브병으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 중증 질환의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PI3K 저해제를 투여함을 포함하는, 중증 질환의 치료 또는 경감 방법을 제공하며, 여기서, 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관신생 장애, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 호르몬 관련 질환, 장기 이식 관련 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포자멸사 관련 병태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리적 면역 병태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 중증 질환의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 PI3K 저해제를 투여함을 포함하는, 중증 질환의 치료 또는 경감 방법을 제공하며, 여기서, 질환은, 뇌, 신장(예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 암종 또는 고형 종양; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, (예를 들면, 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨 림프종 (호지킨 또는 호지킨병으로도 명명됨)을 포함함), 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 또는 백혈병; 코든 증후군, 레르미트-두도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바니얀-조나나 증후군을 포함하는 질환; 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환, 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐; 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란, 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민 반응의 악화를 포함하는 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD); 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸성, 만성 또는 결핵성 기관지염; 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 포함하는, 진폐증(만성 또는 급성 기도 폐색을 종종 수반하며 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 통상 직업과 관련된 염증성 폐 질환)을 포함하지만 이에 한정죄지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염; 로플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 천포창, 후천성 표피 수포증, 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 끼치는 질환; 및 혈액학적 자가면역 장애 (예를 들면 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하여 자가면역 반응이 연관되어 있거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환; 전신 홍반성 낭창, 류머티스 관절염, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안질환, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 간질폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 경변증, 포도막염(전방 및 후방), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신장 증후군을 포함하거나 포함하지 않으며, 예를 들면 특발성 신 증후군 또는 경미한 변화의 신장 질환증을 포함함, 재협착, 심장비대증, 죽상경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 및 대뇌 허혈, 및 외상성 손상으로 인한 신경퇴행성 질환, 글루타메이트 신경독증 및 저산소증으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K) 저해제이다. 일부 양태에서, PI3K 저해제는 이델라리십 (자이델릭®(Zydelig®), Gilead), 알페리십 (BYL719, Novartis), 타셀리십 (GDC-0032, Genentech/Roche); 픽틸리십 (GDC-0941, Genentech/Roche); 코파닐리십 (BAY806946, Bayer); 두벨리십 (이전에는 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, 스위스); 및 TGR1202 (이전에는 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, AML의 치료를 필요로 하는 환자에게 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 FLT3 저해제; 표적 제제, 예컨대 IDH 저해제, 항-CD33 ADC (예컨대 Mylotarg), BCL2 저해제, 및 헤지호그 저해제; 및 화학요법제, 예컨대 AraC, 다우나루비신, 에토포사이드, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 미토잔트론, 아자시티딘 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, AML의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, MDS의 치료를 필요로 하는 환자에게 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 아자시티딘, 데시타빈 및 레블리미드로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, MDS의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 화농성 한선염과 같은 염증성 피부 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항-TNF 약제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 화농성 한선염과 같은 염증성 피부 병태의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 IL-4/IL-13-표적 제제, 예컨대 두필루맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 병태의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 건선과 같은 염증성 피부 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항-IL-17 및 항-IL-23 항체로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 건선과 같은 염증성 피부 병태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 중증의 암, 자가면역 장애, 증식성 장애, 염증성 질환, 신경 퇴행성 또는 신경계 장애, 조현병, 골-관련 장애, 간 질환, 또는 심장 장애를 치료하거나 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 피험자의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피험자마다 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "단위 투여형"은 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 개별적인 제제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 또는 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적에 의해) 또는 구강 투여되거나 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 피험자 체중 1kg당 1일 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투여형은 당업계에서 통상 사용되는 비활성 희석액, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석액 이외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화 및 현탁 제제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수도 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들면 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는, 수 가용성이 불량한 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 상이하며, 상기 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라서도 상이할 수 있다. 그렇지 않으면, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태(depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사용 데포 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀전에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(extender), 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전물로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고체 투여형은 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 또는 특정 부분에서 우선적으로, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전물로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 또한 전술된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고체 투여형은, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상적인 실시에서와 같이 비활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 또는 특정 부분에서 우선적으로, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형물, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 경피 패치는 신체에 대한 화합물의 전달을 제어한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 적절한 매체 중에 화합물을 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 속도를 제어할 수 있다.
일양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 단백질 키나아제 활성을 저해하거나 단백질 키나아제를 분해시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4, 또는 이들의 돌연변이, 상기 생물학적 샘플에서의 활성을 저해하거나 분해시키는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 항온배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단백질 키나아제, 또는 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4, 또는 이들의 돌연변이로부터 선택된 단백질 키나아제, 생물학적 샘플에서의 활성의 저해 및/또는 분해는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제의 분해 및/또는 단백질 키나아제 활성의 저해 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이, 환자에서의 활성의 분해 및/또는 저해 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은, IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료되어야 하는 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태의 치료를 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제가 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태의 치료를 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제는 "치료 대상 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 다른 항증식성 화합물과 유리하게 병용될 수도 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 저해제; 항에스트로겐; 국소이성화효소 I 저해제; 국소이성화효소 II 저해제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나아제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성 및 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다아제 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나아제 저해제; Ras 발암성 동형의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; Hsp90 저해제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (테모달®); 키네신 방추 단백질 저해제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (CombinatoRx); MEK 저해제, 예컨대 ARRY142886 (Array BioPharma), AZD6244 (AstraZeneca), PD181461 (Pfizer) 및 류코보린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생성, 예를 들면, 기질인 안드로스테네디온 및 테스토스테론이 각각 에스트로겐 및 에스트라디올로 전환되는 것을 저해시키는 화합물에 관한 것이다. 이 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드, 피리도글루테티마이드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 엑세메스탄은 상표명 아로마신™(Aromasin™)으로 시판된다. 포르메스탄은 상표명 렌타론™(Lentaron™)으로 시판된다. 파드로졸은 상표명 아페마™(Afema™)로 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 아르미덱스™(Arimidex™)로 시판된다. 레트로졸은 상표명 페마라™(Femara™) 또는 페마르™(Femar™)로 시판된다. 아미노글루테티마이드 상표명 오리메텐™(Orimeten™)으로 시판된다. 아로마타제 저해제인 화학요법 제제(chemotherapeutic agent)를 포함하는 본 발명의 조합은 유방 종양과 같은 호르몬 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 세포 증식, 혈관신생 및 글루코스 흡수를 저해하는 mTOR 저해제이다. 일부 양태에서, mTOR 저해제는 에베로리무스 (아피니토®(Afinitor®), Novartis); 템시로리무스 (토리셀®(Torisel®), Pfizer); 및 시로리무스 (라파뮨®(Rapamune®), Pfizer)이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아로마타제 저해제이다. 일부 양태에서, 아로마타제 저해제는 엑세메스탄 (아로마신®, Pfizer); 아나타졸 (아르미덱스®, AstraZeneca) 및 레트로졸 (페마라®, Novartis)로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 지칭한다. 이 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 타목시펜은 상표명 노발덱스™(Nolvadex™)로 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 에비스타™로 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 팔소덱스™(Faslodex™)으로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법 제제를 포함하는 본 발명의 조합은 유방 종양과 같은 에스트로겐 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 모든 물질을 지칭하며, 비칼루타마이드 (카소덱스™(Casodex™). 본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 고세렐린은 상표명 졸라덱스™(Zoladex™)로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 I 저해제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄포토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄포토테신 및 거대분자 캄포토테신 유사체 PNU-166148을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 이리노테칸은 예를 들면 상표명 캄포토사르™(Camptosar™)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 하이캄포틴™(Hycamptin™)으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 II 저해제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (케릭스™(Caelyx™)와 같은 리포좀 제형을 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 록소산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포사이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 에토포시드는 상표명 에토포포스™(Etopophos™)로 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-Bristol로 시판된다. 독소루비신은 상표명 아크리블라스틴™(Acriblastin™) 또는 아드리아마이신™(Adriamycin™)으로 시판된다. 에피루비신은 상표명 파모루비신™(Farmorubicin™)으로 시판된다. 이다루비신은 상표명 자베도스™(Zavedos™)로 시판된다. 미톡산트론은 상표명 노바스트론(Novantron)으로 시판된다.
용어 "미세소관 활성 제제"는 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 콜키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜블린 중합 저해제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 상표명 탁솔™로 시판된다. 도세탁셀은 상표명 탁소텔™로 시판된다. 빈블라스틴 설페이트은 상표명 빈블라스틴 R.P™(Vinblastin R.P™)로 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 파미스틴™(Farmistin™)으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 Gliadel)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사이클로포스파미드는 상표명 사이클로스틴™(Cyclostin™)으로 시판된다. 이포스파미드는 상표명 홀록산™(Holoxan™)으로 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 히스톤 데아세틸라아제를 저해하며 항증식성 활성을 갖는 화합물을 지칭한다. 이는 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "항신생물성 항대사산물(antineoplastic antimetabolite)"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 카페시타빈은 상표명 젤로다™로 시판된다. 젬시타빈은 상표명 젬자르™(Gemzar™)로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 카보플라틴은 예를 들면 상표명 카보플라트™(Carboplat™)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면 옥살리플라틴은 예를 들면 상표명 엘록사틴™(Eloxatin™)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "Bcl-2 저해제"는, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 저해제, 쿠르쿠민 (및 이의 유사체), dual Bcl-2/Bcl-xL 저해제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 제나센스(Genasense) (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; WO 2008/118802, US 2010/0197686 참조), 나비토클락스 (및 이의 유사체, US 7,390,799 참조), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락 (및 이의 유사체, WO 2004/106328, US 2005/0014802 참조), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함하지만 이에 한정되지 않는, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, Bcl-2 저해제는 소분자 치료제이다. 일부 양태에서, Bcl-2 저해제는 펩티드모방체(peptidomimetic)이다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나아제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타아제 활성; 또는 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물"은, 단백질 티로신 키나아제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나아제 저해제 또는 지질 키나아제 저해제, 예컨대 a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 저해시키는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이매티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; c) 인슐린형 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나아제 활성을 저해시키는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 또는 에피린 B4 저해제; e) AxI 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 이매티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인, C-kit 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 저해시키는 화합물, 예컨대 이매티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이의 유전자-융합(gene-fusion) 제품 (예를 들면 BCR-Abl 키나아제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 이의 유전자 융합 제품의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이매티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 단백질 키나아제 C (PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나아제의 Raf 패밀리, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 사이클린-의존적 키나아제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 미도스타우린; 추가의 화합물의 예로는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스탄틴 1, 페리포신이 포함됨; 릴모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 저해제) 또는 AT7519 (CDK 저해제); k) 단백질-티로신 키나아제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나아제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물로는 이매티닙 메실레이트 (글리벡™) 또는 티르포스틴(Tyrphostin), 예컨대 티르포스틴 A23/RG-50810이 포함됨; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나아제의 상피 성장 인자 패밀리 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 예컨대 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물로는 특히, EGF 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 구성원, 예컨대 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체가 있고; 트라스투주맙 (허셉틴™), 세툭시맙 (얼비툭스™), 이브레사(Iressa), 타세바(Tarceva), OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나아제 활성을 저해시키는 화합물; 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) PRT-062070, SB-1578, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 록소리티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨로십, XL-147, XL-765, 및 이델라리십을 포함하지만 이에 한정되지 않는, PI3 키나아제 (PI3K)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 및 q) 사이클로파민, 비스모데집, 이타코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 헤지호그 단백질 (Hh) 또는 평활화 수용체 (SMO) 경로의 신호전달을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소, 또는 저해시키는 화합물은 예를 들면 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A, 또는 CDC25, 예컨대 오카다산 또는 이의 유도체의 저해제이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 성장 인자 길항제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 또는 상피 성장 인자 (EGF) 또는 이의 수용체 (EGFR)의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제는 올라라투맙 (랄트루보®(Lartruvo®); Eli Lilly)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제는 올라라투맙 세툭시맙 (얼비툭스®, Eli Lilly); 네시투무맙 (포트라자®(Portrazza®), Eli Lilly), 파니투무맙 (벡티빅스®(Vectibix®), Amgen); 및 오시머티닙 (표적화 활성화된 EGFR, 타그리소®, AstraZeneca)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "PI3K 저해제"는, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 패밀리 내의 하나 이상의 효소에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 유용한 PI3K 저해제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨로십, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "BTK 저해제"는, AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 브루턴 티로신 키나아제 (BTK)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "SYK 저해제"는 PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀레어(Excellair), PRT-062607, 및 포스타매티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 비장 티로신 키나아제 (SYK)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
BTK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2008/039218, US 2008/0108636 및 WO 2011/090760, US 2010/0249092에서 찾을 수 있다.
SYK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2003/063794, US 2004/0029902, WO 2005/007623, US 2005/0075306, 및 WO 2006/078846, US 2006/0211657에서 찾을 수 있다.
PI3K 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2004/019973, US 2004/0106569, WO 2004/089925, US 2004/0242631, US 8,138,347, WO 2002/088112, US 2004/0116421, WO 2007/084786, US 2010/0249126, WO 2007/129161, US 2008/0076768, WO 2006/122806, US 2008/0194579, WO 2005/113554, US 2008/0275067, 및 WO 2007/044729, US 2010/0087440에서 찾을 수 있다.
JAK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 WO 2009/114512, US 2009/0233903, WO 2008/109943, US 2010/0197671, WO 2007/053452, US 2007/0191405, WO 2001/0142246, US 2001/0053782, 및 WO 2007/070514, US 2007/0135461에서 찾을 수 있다.
추가의 항-혈관신생 화합물은 예를 들면 단백질 또는 지질 키나아제 저해와는 관련이 없는 이의 활성의 또 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면 탈리도마이드 (탈로마이드™(Thalomid™)) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 병용에 유용한 프로테아좀 저해제의 예는 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테신-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포르아마이드 A, 카필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소, 또는 저해시키는 화합물은 예를 들면 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A, 또는 CDC25, 예컨대 오카다산 또는 이의 유도체의 저해제이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 사이클로옥시게나아제 저해제는 Cox-2 저해제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스™(Celebrex™)), 로페콕시브 (바이옥스™(Vioxx™)), 에토리콕십, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예컨대 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 에트리돈산은 상표명 디드로넬™(Didronel™)로 시판된다. 클로드론산은 상표명 보네포스™(Bonefos™)로 시판된다. 틸루드론산은 상표명 스켈라이드™(Skelid™)로 시판된다. 파미드론산은 상표명 아레디아™(Aredia™)로 시판된다. 알렌드론산은 상표명 포사막스™(Fosamax™)로 시판된다. 이반드론산은 상표명 본드라냇™(Bondranat™)으로 시판된다. 리세드론산은 상표명 악토넬™(Actonel™)로 시판된다. 졸레드론산은 상표명 조메타™로 시판된다. 용어 "mTOR 저해제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유류 표적을 나타내고 항증식성 활성을 보유한 화합물, 예컨대 시로리무스 (라파뮨®), 에베로리무스 (세르티칸™(Certican™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나아제 저해제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 이 용어는 PI-88을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 발암성 동형의 저해제", 예컨대 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 발암성 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭하며; 예를 들면, "파르네실 전이효소 저해제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스타™(Zarnestra™))가 있다. 본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 저해제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 저해시키는 화합물, 예컨대 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다아제 저해제"는 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 벤가마이드 또는 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아좀 저해제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 보르테조밉 (벨카데™); 카필조밉 (키프롤리스®(Kyprolis®), Amgen); 및 익사조밉 (닌라로®(Ninlaro®), Takeda), 및 MLN 341을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제" 또는 ("MMP" 저해제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티드모방체 저해제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면 하이드록사메이트 펩티드모방체 저해제 바티마스탯 및 이의 경구 생체이용 가능한 유사체 마리마스탯 (BB-2516), 프리노마스탯 (AG3340), 메타스탯 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS형 티로신 키나아제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물인 FMS형 티로신 키나아제 저해제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실사이토신 (ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나아제를 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물인 ALK 저해제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
FMS형 티로신 키나아제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은, 특히, Flt-3R 수용체 키나아제 패밀리의 구성원을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 저해제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키고; 유비퀴틴 프로테오좀(proteosome) 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은, 특히, HSP90의 ATPase 활성을 저해시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (허셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 얼비툭스, 베바시주맙 (아바스틴™), 리툭시맙 (리툭산®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 항체는, 무손상 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
급성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 치료요법과 병용하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료요법과 병용하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 파르네실 전이효소 저해제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우로루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티늄 및 PKC412와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 항-백혈병성 화합물은, 예를 들면, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시리보오스 (아라비노사이드) 유도체인 Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함한다. 하이포크산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 또한 포함된다. 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라아제로 알려진 효소의 활성을 저해한다. 특이적 HDAC 저해제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A; 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 소마토스타틴 수용체 길항제는 옥트레오타이드와 같은 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 저해시키는 화합물, 및 SOM230을 지칭한다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 전술 및 후술되는 용어 "이온화 방사선(ionizing radiation)"은 전자기선(예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자(예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법(radiation therapy)으로 제공되지만 이에 한정되지 않으며 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제도 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 일종의 면역억제제, 예컨대 FTY720을 지칭한다. 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제"는 플루다라빈 및/또는 사이토신 아라비노사이드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대한 ara-C와 함께) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오사이드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
특히, VEGF의 화합물, 단백질 또는 단클론성 항체, 예컨대 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴™(Angiostatin™); 엔도스타틴™(Endostatin™); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예컨대 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예컨대 Macugon; FLT-4 저해제, FLT-3 저해제, VEGFR-2 IgGI 항체, Angiozyme (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴™)이 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 광역학적 요법(photodynamic therapy)은 암의 치료 또는 예방을 위해 광민감성 화합물로 알려진 특정 화학물질을 사용하는 치료요법을 지칭한다. 광역학적 요법의 예는 비수딘™(Visudyne™) 및 포르피어 나트륨과 같은 화합물로 치료하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 혈관억제(angiostatic) 스테로이드는, 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트로겐 및 덱사메타손과 같은, 혈관신생을 차단 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 임플란트는 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
다른 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안트센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 알려지지 않은 활동 기전을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물 물질과 같은 다른 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서, 특히 전술된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시에, 예를 들면, 이러한 약물의 치료 활성의 강화제(potentiator) 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적 부작용을 줄이는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 물질과는 별도로 투여되거나, 다른 약물 물질이 투여되기 전에, 투여와 동시에 또는 투여된 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전술된 바와 같은 본 발명의 화합물과 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질의 조합을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물 내에 존재한다.
적합한 소염제는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자필루카스트; PDE4 저해제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로®(Ariflo®) GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지확장성 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민성 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 소염제와의 다른 유용한 조합은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 셰링-플라우(Schering-Plough) 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 및 다케타(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)를 갖는 것들이다.
코드 번호, 일반 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실사용판으로부터 또는 예를 들면 Patents International (예를 들면 IMS World Publications)과 같은 데이터베이스로부터 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정과, 예를 들면 호르몬 또는 방사선 투여와 조합하여 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은, 특히, 방사선요법(radiotherapy)에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위한 방사선민감제(radiosensitizer)로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은 고정 조합의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 화합물의 투여는 엇갈리게 하거나 서로 독립적으로 되거나, 고정된 조합과 하나 이상의 다른 치료 화합물을 조합하여 투여한다. 본 발명의 화합물은, 특히, 화학요법, 방사선요법(radiotherapy), 면역요법(immunotherapy), 광요법(phototherapy), 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 함께 종양 치료요법(tumor therapy)을 위해 추가로 또는 부가적으로 투여될 수 있다. 전술된 바와 같이, 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법(adjuvant therapy)과 마찬가지로 장기간 요법(long-term therapy)도 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 치료요법, 또는 예를 들면 위험에 처한 환자의 화학예방 요법(chemopreventive therapy)이다.
이들 추가의 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성 제제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 통상 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 치료 제제와 별도의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료 제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 제제 둘 다의 (전술된 바와 같은 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물 중에서의) 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 체중 1kg당 본 발명의 화합물 0.01 내지 100mg/day의 용량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료 제제를 포함하는 조성물에서, 상기 추가의 치료 제제와 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중에서의 추가의 치료 제제의 양은 상기 치료제만을 이용하는 단일요법에서 요구되는 것보다는 적을 것이다. 이러한 조성물에서 체중 1kg당 추가의 치료 제제 0.01 내지 1,000㎍/day의 용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 유일한 활성 제제로서 상기 치료 제제를 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 기재된 조성물 중의 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료적 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 상기 제제에 대해 통상 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 "통상 투여되는"이라는 문구는 FDA 승인된 치료 제제의 양이 FDA 라벨 첨부물에 따라 투여를 위해 승인됨을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 보철물, 인공 판막, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 이식형 의료 장치를 코팅하기 위한 조성물에 포함될 수도 있다. 예를 들면 재협착(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 혈관 스텐트가 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타 가능한 이식형 장치를 사용하는 환자에게는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나아제 저해제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 사전-코팅함으로써 예방 또는 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 구체예이다.
면역-종양학적 제제의 예
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 면역-종양학적 제제이다. 본원에서 사용되는 용어 "면역-종양학적 제제(immuno-oncology agent)"는 피험자의 면역 반응을 강화, 자극 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 지칭한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 면역-종양학적 제제를 투여하는 것은 암 치료에 상승 효과를 갖는다.
면역-종양학적 제제는 예를 들면 소분자 약물, 항체, 생물학적 분자 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역-종양학적 제제의 예는 암 백신, 항체, 및 사이토카인을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 항체는 단클론성 항체이다. 일부 양태에서, 단클론성 항체는 사람화되거나 사람이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 (i) 자극(공동-자극을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 저해(공동-저해를 포함함) 신호의 길항제이며, 이들은 둘 다 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다.
특정한 자극 및 저해 분자는 면역글로불린 상위 패밀리(super family) (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-저해 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-저해 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 저해하는 사이토카인(예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 면역-종양학적 제제의 조합은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 (i) T 세포 활성화를 저해하는 단백질의 길항제 (예를 들면, 면역 관문 저해제), 예를 들면 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9(Galectin 9), CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 NK 세포에 대한 저해 수용체의 길항제 또는 NK 세포에 대한 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 KIR의 길항제, 예를 들면 리릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 대식세포 또는 단핵구를 저해하거나 고갈시키는 제제로서, 이는 RG7155 (WO 2011/070024, US 2011/0165156, WO 2011/0107553, US 2012/0329997, WO 2011/131407, US 2013/0005949, WO 2013/087699, US 2014/0336363, WO 2013/119716, WO 2013/132044, US 2014/0079706) 또는 FPA-008 (WO 2011/140249, US 2011/0274683; WO 2013/169264; WO 2014/036357, US 2014/0079699)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 양성 보조 자극 수용체를 결찰하는 작용제, 저해 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도수를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들면, 저해 수용체 참여(예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용)를 차단하거나, Treg를 (예를 들면, 항-CD25 단클론성 항체(예를 들면, 다클리주맙)를 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해) 고갈 또는 저해시키거나, IDO와 같은 대사 효소를 저해하거나, T 세포 에너지 또는 고갈을 역전/방지하는) 제제, 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CTLA-4 작용제이다. 일부 양태에서, CTLA-4 길항제는 길항제성 CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 길항제성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 주입에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 프로그래밍된 사망-1 (Programmed Death-1)(PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 저해시키는 항체 또는 이의 항원-결합부이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 길항제성 PD-1 항체이다. 일부 양태에서, 길항제성 PD-1 항체는 옵디보 (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브로리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493)이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 AMP-224라고 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-L1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 길항제는 길항제성 PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634, US 2010/0203056), 더발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874, US 2009/0055944), 및 MSB0010718C (WO 2013/079174, US 2014/0341917)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 LAG-3 길항제이다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 길항제성 LAG-3 항체이다. 일부 양태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO 2010/019570, US 2010/0150892, WO 2014/008218, US 2014/0093511), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO 2008/132601, US 2010/0233183, WO 2009/044273, US 2011/0008331)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 양태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용제성 CD137 항체이다. 일부 양태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO 12/32433)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 GITR 작용제이다. 일부 양태에서, GITR 작용제는 작용제성 GITR 항체이다. 일부 양태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 2006/105021, US 2007/0098719, WO 2009/009116, US 2009/0136494), 또는 MK-4166 (WO 2011/028683, US 2012/0189639)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나아제 (IDO) 길항제이다. 일부 양태에서, IDO 길항제는 에파카도스탯 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 캄마니티브(capmanitib) (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌 분해 효소 (Kynase, Kyn Therapeutics); 및 NLG-919 (WO 2009/073620, US 2011/053941, WO 2009/132238, US 2011/136796, WO 2011/056652, US 2012/277217, WO 2012/142237, US 2014/066625)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 OX40 작용제이다. 일부 양태에서, OX40 작용제는 작용제성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 OX40L 길항제이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 길항제성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO 2006/029879, US 7,501,496)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD40 작용제이다. 일부 양태에서, CD40 작용제는 작용제성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD40 길항제이다. 일부 양태에서, CD40 길항제는 길항제성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD27 작용제이다. 일부 양태에서 CD27 작용제는 작용제성 CD27 항체이다. 일부 양태에서 CD27 항체는 바르릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 MGA271 (to B7H3) (WO 2011/109400, US 2013/0149236)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 더발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙, 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브로리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 면역자극 제제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 저해 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상 실험에서 종래에는 면역 요법에 민감한 것으로 간주되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하여 증가하는 수의 종양 조직학에서 지속하는 항-종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들면 문헌[Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (옵디보®(Opdivo®), Bristol-Myers Squibb; ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로도 알려짐)은, 항-혈관신생 요법 (anti-angiogenic therapy) 과정에서 또는 이러한 치료요법 전후에 질병 진행을 경험한 RCC 환자의 전체 생존율을 향상시킬 가능성을 보여주었다.
일부 양태에서, 면역조절 치료제는 구체적으로 종양 세포의 세포자멸사를 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (포말리스트®(Pomalyst®), Celgene); 레날리도마이드 (레블리마이드®, Celgene); 이게놀 메부테이트 (피캐토®(Picato®), LEO Pharma)를 포함한다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 암 백신이다. 일부 양태에서, 암 백신은, 무증상 또는 최소 증상 전이성 거세 내성 (호르몬 내화성) 전립선암의 치료를 위해 승인된 시풀루셀-T (프로방스®(Provenge®), Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 흑색종에서 절제 불가한 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전자 변형 종양용해성(oncolytic) 바이러스 요법(viral therapy)인 탈리모겐 라허파레프벡 (Imlygic®, BioVex/Amgen, T-VEC로도 이미 알려짐)으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)의 경우, 펙사스티모겐 데박시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics), GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나아제- (TK-) 결핍 백시니아 바이러스와 같은 종양용해성 바이러스 요법; 결장직장암 (NCT01622543), 전립선암 (NCT01619813), 두경부 편평상피 세포암 (NCT01166542), 췌장 선암 (NCT00998322), 및 비-소세포 폐암 (NSCLC) (NCT 00861627)을 포함하는 다수의 암에서, RAS-활성화되지 않은 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 고아 바이러스(레오바이러스)의 변형태인 펠라레오렙 (레올리신®(Reolysin®), Oncolytics Biotech); 난소암 (NCT02028117)에서, 결장직장암, 방광암, 두경부 편평상피 세포 암종 및 침샘암과 같은 전이성 또는 진행성 상피 종양 (NCT02636036)에서, 전장 CD80을 발현하도록 조작된 아데노 바이러스 및 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 항체 단편인, 엔아데노투시레브 (NG-348, psiOxus, ColoAd1로도 이미 알려짐); 흑색종 (NCT03003676), 및 복막 질환, 결장직장암 또는 난소암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 ONCOS-102 (Targovax/이전에는 Oncos); 복막 암종(NCT01443260)에서 연구되고, 베타-갈락토시다아제 (beta-gal)/베타-글루코로니다아제 또는 베타-gal/사람 요오드화나트륨 동항수송체 (hNIS)를 각각 발현하도록 조작된 백시니아 바이러스인 GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); 난관암, 난소암 (NCT 02759588); 또는 방광암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 CG0070 (Cold Genesys)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 프로드럭 5-플로오로사이토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환시킬 수 있는, 사이토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 백시니아 성장 인자-결핍 백시니아 바이러스인 JX-929 (SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 난치성 RAS 돌연변이를 표적으로 하는 펩티드계 면역요법제인 TG01 및 TG02 (Targovax/이전에는 Oncos); 및 Ad5/3-E2F-델타24-hTNFα-IRES-hIL20으로 지정되는 조작된 아데노바이러스인 TILT-123 (TILT Biotherapeutics); 및 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작되고 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 일으키도록 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작될 수 있는 수포성 구내염 바이러스 (VSV)인 VSV-GP (ViraTherapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 키메라 항원 수용체 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로 지칭된다.
T-세포 수용체(TCR)의 기능성 말단인 엔도도메인에 융합된, 세포-표면 항원에 특이적인 단클론성 항체로부터 유도된 천연 리간드 단일 쇄 가변 단편(single chain variable fragment)(scFv)으로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, 예를 들면, T 림프구에서 활성화 신호를 생성할 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호전달 도메인으로 이루어진 CAR이 구성된다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호전달 경로에 연결되어, TCR 복합체에 의해 개시되는 것과 유사한 활성화 신호를 생성한다.
예를 들면, 일부 양태에서, CAR-T 세포는, 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 미국 특허 8,906,682에 개시된 것들 중 하나이며, 상기 특허에는 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄(예컨대 CD3 제타)의 세포내 신호전달 도메인에 융합된 항원 결합 도메인(예컨대 CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포가 개시되어 있다 T 세포에서 발현될 때, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지정할 수 있다. CD19의 경우 항원은 악성 B 세포에서 발현된다. CAR-T를 광범위한 적응증에서 사용하는 200건이 넘는 임상 시험이 현재 진행 중이다 [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term= chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 양태에서, 면역자극 제제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γt(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지 뿐만 아니라, NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화에서 주요 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성제는 LYC-55716 (Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 면역자극 제제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γt(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지 뿐만 아니라, NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화에서 주요 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성제는 LYC-55716 (Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역-종양학적 제제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 단클론성 항체; 바르릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 단클론성 항체; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 단클론성 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 단클론성 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 단클론성 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 단클론성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 면역자극 제제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성제, 및 RORγt의 활성제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15 (rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 치료요법으로서 임상에서 시험되고 있다. 일부 양태에서, 면역자극 제제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 양태에서, IL-15 기반 면역치료제(immunotherapeutic)는 이종이량체성 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 대해 착화된 내생성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합체이며, 이는 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐암 및 두경부 편평상피 세포 암종 (NCT02452268)에 대한 1기 임상 시험에서 시험되었다. 일부 양태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Jerry L. Adams ET. AL., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 개시되어 있던 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams ET. AL]의 표 1에 개시된 예로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams ET. AL]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 종양-면역 표적을 표적으로 하는 소분자이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams ET. AL]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 소분자 제제이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329에 개시되어 있는 소분자 면역-종양학적 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Peter L. Toogood]에 개시되어 있는 경로를 표적으로 하는 제제이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 개시되어 있는 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 CD19/CD3 이중 특이성 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 EGFR/CD3 이중 특이성 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 T 세포를 활성화시키고, 이는 방관자 세포에서 세포간 접착 분자 1 (ICAM-1) 및 FAS의 상향조절을 유도하는 사이토카인을 방출한다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 방관자 세포 용해를 유도하는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 고형 종양 내에 있다. 일부 양태에서, 용해되는 방관자 세포는 BiTE®-활성화 T 세포에 근접해 있다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 종양-관련 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 생체외 확장된 종양-침윤성 T 세포이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 T 세포를 종양-관련 표면 항원 (TAA)과 직접 연결하는 이중 특이성 항체 구성체 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
면역 관문 저해제의 예
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 본원에 기재된 바와 같이 면역 관문 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "관문 저해제(checkpoint inhibitor)"는 암 세포가 환자의 면역계를 회피하는 것을 예방하는 데 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역력 파괴의 주요 기전들 중 하나는 저해 수용체의 상향-조절을 초래하는 항원에 만성적으로 노출되어 발생하는 "T -세포 고갈"로 알려져 있다. 이러한 저해 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 관문 역할을 한다.
PD-1 공동-저해 수용체, 예컨대 세포독성 T-림프구 항원 (CTLA-4), B 및 T 림프구 감쇠제 (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3 (Lag-3; CD223) 등은 관문 조절자로 지칭된다. 이는, 세포외 정보가 세포 주기 진행 및 기타 세포내 신호전달 과정을 진행해야 하는지의 여부를 지시할 수 있게 하는 분자 "게이트키퍼(gatekeeper)" 역할을 한다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은 프로그래밍된 세포자멸사 1 수용체 (PD-1)에 결합하여, 수용체가 저해 리간드 PDL-1에 결합하는 것을 방지하므로, 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억제하는 능력을 무시한다.
일측면에서, 관문 저해제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 다른 측면에서, 관문 저해제는 단클론성 항체, 인간화 항체, 완전한 사람 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 관문 저해제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 관문 단백질이다. 추가의 측면에서, 관문 저해제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 관문 단백질의 리간드와 상호작용한다. 일측면에서, 관문 저해제는 면역자극 제제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정 측면에서, 인터류킨은 글리코실화 IL-7이다. 추가의 측면에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
관문 저해제는 통계적으로 유의미한 방식으로 면역계의 저해 경로를 차단하거나 저해하는 모든 제제를 포함한다. 이러한 저해제는 소분자 저해제를 포함할 수 있거나, 이는, 면역 관문 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 저해하는 면역 관문 수용체 또는 항체에 결합하고 차단 또는 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 차단 또는 저해를 위해 표적화될 수있는 관문 분자의 예는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (CD2 패밀리 분자에 속하며 이는 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+　(αβ) T 세포에서 발현됨), CD160 (BY55라고도 함), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나아제, A2aR, 및 다양한 B-7 패밀리 리간드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. B7 패밀리 리간드는 B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 관문 저해제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 소분자를 포함하며, 이는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상의 활성에 결합하고 차단 또는 저해한다. 면역 관문 저해제의 예는 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-Ll 단클론성 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PDl 항체), CT-011 (항-PDl 항체), BY55 단클론성 항체, AMP224 (항-PDLl 항체), BMS- 936559 (항-PDLl 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDLl 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 관문 저해제)을 포함한다. 관문 단백질 리간드는 PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 니볼루맙 (옵디보®), 이필리무맙 (예르보이®(Yervoy®)), 및 펨브로리주맙 (키트루다®(Keytruda®))으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, 옵디보®, Bristol-Myers Squibb); 펨브로리주맙 (항-PD-1 항체, 키트루다®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, 예르보이®, Bristol-Myers Squibb); 더발루맙 (항-PD-L1 항체, 임핀지(Imfinzi®), AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, 티센트릭®(Tecentriq®), Genentech)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리르루맙(lirlumab), IPH2101, 펨브로리주맙 (키트루다®), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종이 있는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평상피 세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376); 미만성 거대 B-세포 림프종 및 다발성 골수종에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합된 항체인 CT-011로도 알려진 피딜리주맙 (CureTech); 비-소세포 폐암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장암, 난소암, 방광암, 두경부암, 및 위암에 대한 임상 시험에서 완전한 사람 IgG1 항-PD-L1 항체인 아벨루맙 (바벤치오®(Bavencio®), Pfizer/Merck KGaA), MSB0010718C로도 알려짐); 또는 비-소세포 폐암, 흑색종, 삼중 음성 유방암 및 진행성 또는 전이성 고형 종양에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합된 저해성 항체인 PDR001 (Novartis)이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은, 중피종, 결장직장암, 신장암, 유방암, 폐암 및 비-소세포 폐암, 췌장 관 선암, 췌장암, 생식세포암, 두경부의 편평상피 세포암, 간세포 암종, 전립선암, 자궁내막암, 간에서의 전이성 암, 간암, 거대 B-세포 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전이성 역형성 갑상선암, 요로상피암, 난관암, 다발성 골수종, 방광암, 연조직 육종, 및 흑색종을 포함하는 다수의 적응증에 대한 임상 시험에서 연구되고 있는, CTLA-4에 대한 완전한 사람 단클론성 항체이다. AGEN-1884 (Agenus)는 진행성 고형 종양에 대해1상 임상 시험으로 연구 중인 항-CTLA4 항체이다 (NCT02694822).
일부 양태에서, 관문 저해제는 T-세포 면역글로불린 뮤신 함유 단백질-3 (TIM-3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 저해제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다 (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다 (NCT03099109). MBG453 (Novartis)은 진행성 악성종양에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다 (NCT02608268).
일부 양태에서, 관문 저해제는 Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체 또는 특정 T 세포 및 NK 세포에 대한 면역 수용체인 TIGIT의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 저해제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 단클론성 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 단클론성 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 저해제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. 항-LAG-3 항체인 BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)은 교모세포종 및 신경교육종 (NCT02658981)에서 연구되고 있다. REGN3767 (Regeneron) 또한 항-LAG-3 항체이며, 이는 악성 종양 (NCT03005782)에서 연구되고 있다. IMP321 (Immutep S.A.)은 흑색종 (NCT02676869); 선암 (NCT02614833); 및 전이성 유방암 (NCT00349934)에서 연구 중인 LAG-3-Ig 융합 단백질이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 OX40 작용제는, 전이성 신장암 (NCT03092856) 및 진행성 암 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer); 1상 암 시험 (NCT02528357)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 GSK3174998 (Merck); 진행성 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca); 결장직장암 (NCT02559024), 유방암 (NCT01862900), 두경부암 (NCT02274155) 및 전이성 전립선암 (NCT01303705)이 있는 환자에서의 작용제성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca)인 MEDI6469; 및 진행성 암 (NCT02737475)에서의 항-OX40 항체인 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD137 (4-1BB라고도 함) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD137 작용제는, 미만성 거대 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행성 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer); 흑색종 및 피부암 (NCT02652455) 및 교모세포종 및 신경교육종 (NCT02658981)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD27 작용제는, 편평상피 세포 두경부암, 난소 암종, 결장직장암, 신장 세포암, 및 교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경교종 및 성상세포종 (NCT02924038)에서의 작용제성 항-CD27 항체인 바르릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 GITR 작용제는, 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 TRX518 (Leap Therapeutics); 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 GWN323 (Novartis); 진행성 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 INCAGN01876 (Incyte/Agenus); 고형 종양 (NCT02132754)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 MK-4166 (Merck); 및 진행성 고형 종양 (NCT02583165)에서의 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용제성 육량체 GITR-리간드 분자인 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 유도성 T-세포 공동-자극제 (ICOS, CD278로도 알려짐) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 ICOS 작용제는 림프종 (NCT02520791)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 MEDI-570 (Medimmune); 1상 (NCT02723955)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 GSK3359609 (Merck); 1상 (NCT02904226)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 작용제성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 KIR 저해제는, 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발성 골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서의 항-KIR 항체인 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서의 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 림프종 (NCT02593045)에서의, 긴 세포질 꼬리 (KIR3DL2)의 3개 도메인에 결합하는 항-KIR 항체인 IPH4102 (Innate Pharma)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD47/SIRPa 저해제는, 1상 (NCT03013218)에서의, CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호전달을 보호하는, (SIRPa)의 길항제성 변형태인 ALX-148 (Alexo Therapeutics); SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 사람 IgG1의 Fc 도메인과 연결함으로써 생성된 가용성 재조합 융합 단백질로 사람 CD47에 결합하여 대식세포에 대한 이의 "먹지 마시오" 신호의 전달을 방지하고, 1상 임상 시험 (NCT02890368 및 NCT02663518)에 있는, TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics); 백혈병 (NCT02641002)에서의 항-CD47 항체인 CC-90002 (Celgene); 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서의 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD73 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD73 저해제는 고형 종양 (NCT02503774)에서의 항-CD73 항체인 MEDI9447 (Medimmune); 및 고형 종양 (NCT02754141)에서의 항-CD73 항체인 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 인터페론 유전자 단백질 (막전이 단백질 173로도 알려진 STING, 또는 TMEM173)의 자극제에 대한 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서의 작용제성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 MK-1454 (Merck); 및 1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서의 작용제성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CSF1R 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CSF1R 저해제는, 결장직장암, 췌장암, 전이성 및 진행성 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐암, 편평상피 세포 두경부암, 위장관 기질 종양 (GIST) 및 난소암 (NCT02452424)에서의 CSF1R 소분자 저해제인 펙시다티닙 (PLX3397, Plexxikon); 및 췌장암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서의 항-CSF-1R 항체인 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly); 및 진행성 고형 종양 (NCT02829723)에서의 CSF1R의 경구 이용 가능한 저해제인 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아민, Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 NKG2A 수용체 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 NKG2A 수용체 저해제는 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서의 항-NKG2A 항체인 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브로리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙으로부터 선택된다.
예시
약어
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
ACN: 아세토니트릴
Ad: 아다만틸
AIBN: 2,2'-아자 비스이소부티로니트릴
Anhyd: 무수
Aq: 수성
B2Pin2: 비스(피나콜레이토)디보론-4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BH3: 보란
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카보닐
Boc2O: di-tert-부틸 디카보네이트
BPO: 벤조일 퍼옥사이드
nBuOH: n-부탄올
CDI: 카보닐디이미다졸
COD: 사이클로옥타디엔
d: 일
DABCO: 1,4-디아조바이사이클로[2.2.2]옥탄
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DHP: 디하이드로피란
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마틴 퍼요오디난
DMSO-디메틸 설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
ee: 에난티오머성 과량
ESI: 전자분무 이온화
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
h 또는 hrs: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc: 아세트산
IBX: 2-요오도옥시벤조산
IPA: 이소프로필 알코올
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디설라지드
K2CO3: 탄산칼륨
LAH: 수소화 리튬 알루미늄
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산
M: 몰농도(molar)
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
Me2S: 디메틸 설파이드
MeONa: 나트륨 메틸레이트
MeI: 요오도메탄
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰농도(millimolar)
mmol: 밀리몰
MPa: 메가 파스칼
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NaNO2: 아질산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리딘
NMR: 핵자기 공명
℃: 섭씨
Pd/C: 탄소상 팔라듐
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
PBS: 인산염 완충 식염수
PE: 석유 에테르
POCl3: 옥시염화인
PPh3: 트리페닐포스핀
yBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rel: 상대
R.T. 또는 rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 클로로메틸-2-트리메틸실릴에틸 에테르
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SOCl2: 이염화황
tBuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
TEA: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TfAA, TFMSA 또는 Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA: 트리플루오르아세트산
TIPS: 트리이소프로필실릴
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
pTSA: 파라-톨루엔설폰산
wt: 중량
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
일반적인 합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 한정하는 것으로 해석하지 않아야 한다. 온도는 섭씨로 표시된다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 15mmHg 내지 100mmHg(20 내지 133mbar)에서 수행하였다. 최종 제품, 중간체 및 출발 재료의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 미량분석 및 분광 특성화, 예를 들면, MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 재료, 빌딩 블럭(building block), 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판 중이었거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타난 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한 모든 반응은 질소 또는 아르곤하에 수행하였다.
양성자 NMR (1H NMR)은 중수소화된 용매에서 수행하였다. 본원에 개시된 특정 화합물에서, 하나 이상의 1H 이동이 잔류 단백질 용매 신호와 중첩되며, 이러한 신호는 아래에 제공된 실험에서 보고되지 않았다.
Figure pct00998
산성 LCMS 데이터의 경우: LCMS는 전기분무 이온화 및 4중 MS 검출기[ES+ve, MH+를 제공함]가 장착되고 Chromolith Flash RP-18e 25*2.0mm가 장착되며 물 중의 0.0375vol% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.01875vol% TFA (용매 B)로 용출하는 Agilent 1200 Series LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS2020에서 기록하였다. 다른 LCMS는 Agilent 6120 질량 검출기가 부착된 Agilent 1290 Infinity RRLC에 기록하였다. 사용된 컬럼은 BEH C18 50*2.1mm, 1.7마이크론이었다. 컬럼 유동은 0.55ml/min이었으며, 이동 상은 (A) 물 중의 0.1% 포름산 중의 2mM 암모늄 아세테이트 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 사용한다.
산성 LCMS 데이터의 경우: LCMS는 전기분무 이온화 및 4중 MS 검출기[ES+ve, MH+를 제공함]가 장착되고 Xbridge C18, 2.1×50mm 컬럼(5mm C18-코팅된 실리카로 충전됨) 또는 Kinetex EVO C18 2.1×30mm 컬럼(5mm C18-코팅된 실리카로 충전됨)가 장착되며 물 중의 0.05vol% NH3·H2O(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)로 용출하는 Agilent 1200 Series LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS 2020에서 기록하였다.
HPLC 분석 방법: HPLC는 X Bridge C18 150*4.6mm, 5마이크론에서 수행하였다. 컬럼 유동은 1.0ml/min이었으며, 이동 상은 (A) 물 중의 0.1% 암모니아 및 (B) 아세토니트릴 중의 0.1% 암모니아를 사용한다.
Prep HPLC 분석 방법: 화합물을 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기에서 정제하였다. 사용된 컬럼은 X-BRIDGE C18 (250*19)mm, 5μ이었다. 컬럼 유동은 16.0ml/min이었다. 이동 상으로는, (A) 물 중의 0.1% 포름산 및 (B) (A)에서 사용된 아세토니트릴 기본 방법 5mM 중탄산암모늄 및 물 중의 0.1% NH3 및 (B) 아세토니트릴 또는 (A) 물 중의 0.1% 수산화암모늄 및 (B) 아세토니트릴을 사용하였다. UV 스펙트럼은 202nm 및 254nm에서 기록하였다.
NMR 방법: 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm Probe (BBFO)에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율로 보고된다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정한 예시적 양태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스와 화학종에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
중간체
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (중간체 R)
Figure pct00999
단계 1 - 5-아미노-2-(4-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄산
DMF (100mL) 중의 4-플루오로이소벤조푸란-1,3-디온 (25g, 150mmol, CAS# 652-39-1)의 교반된 용액에 L-글루타민 (22g, 150mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 4N HCl 수용액으로 옮기고, 생성된 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 고체 침전물을 여과 제거하고, 냉수로 세척하고 감압하에 건조시켜 5-아미노-2-(4-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄산을 백색 고체로 제공하였다 (28g, 63%). LC-MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
단계 2 - 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온
아세토니트릴 (200mL) 중의 5-아미노-2-(4-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜탄산 (28g, 95mmol)의 교반된 용액에 CDI (19g, 110mmol) 및 DMAP (0.14g, 1.1mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 이어서 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (2% MeOH-DCM) 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체로 제공하였다 (12g, 46%). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H).
Tert-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 ATG)
Figure pct01000
단계 1 - Tert-부틸 6-(시아노메틸렌)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
THF (35mL) 중의 t-BuOK (3.98g, 35.5mmol)의 용액에 THF (70mL) 중의 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴 (6.29g, 35.5mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 상기 반응물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF (35mL) 중의 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (5.00g, 23.7mmol, CAS# 1147557-97-8)의 용액을 첨가하고 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 물 (10mL)로 급랭(quenching)하고 용매를 진공하에 제거하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA 5:1 → 1:1) 표제 화합물 (4.10g, 66% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.55 (t, J = 2.4Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0Hz, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
MeOH (80mL) 및 NH3 .H2O (8mL) 중의 tert-부틸 6-(시아노메틸렌)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (4.10g, 17.5mmol)의 용액에 라니-Ni (1.50g, 17.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 H2 가스로 3회 퍼징한 다음, 25℃에서 H2 하에 50psi에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과된 케이크를 MeOH (3×5mL)로 세척하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (3.10g, 66% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (d, J = 7.6Hz, 4H), 2.47 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
4-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 ATH)
Figure pct01001
단계 1 - Tert-부틸 6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (30mL) 중의 tert-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (3.00g, 12.5mmol, 중간체 ATG) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (3.79g, 13.7mmol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (4.84g, 37.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 EA (150mL)로 희석하고, 물 (3×50mL) 및 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 제공하였으며 이를 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.20g, 46% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.4Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.4Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)+.
단계 2 - 4-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.30g, 604umol)의 용액에 TFA (2.31g, 20.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.18g, TFA, 58% 수율)을 황색 고체로 제공하였다.
(1R,4r)-4-((벤질옥시)메틸)사이클로헥산카보닐 클로라이드 (중간체 BAU)
Figure pct01002
단계 1 - (1R,4r)-메틸 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실레이트
THF (200mL) 중의 4-메톡시카보닐사이클로헥산카복실산 (20.0g, 107mmol, CAS# 15177-67-0)의 용액에 Et3N (21.7g, 215mmol, 29.9mL) 및 이소프로필 카보노클로리데이트 (19.7g, 161mmol, 22.4mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 LiBH4 (11.7g, 537mmol)를 부분적으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (500mL)로 급랭하고 EA (3×1000mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.70g, 52% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.26 (tt, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.2, 13.6Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H).
단계 2 - (1R,4r)-메틸 4-((벤질옥시)메틸)사이클로헥산카복실레이트
THF (100mL) 중의 메틸 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실레이트 (9.70g, 56.3mmol)의 용액에 KOH (4.74g, 84.5mmol), TBAI (4.16g, 11.3mmol), KI (1.87g, 11.3mmol) 및 BnBr (14.5g, 84.5mmol, 10.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.0g, 74% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.25 (tt, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd, J = 3.6, 13.6Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H).
단계 3 - (1R,4r)-4-((벤질옥시)메틸)사이클로헥산카복실산
THF (100mL), MeOH (20mL) 및 H2O (20mL) 중의 메틸 4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카복실레이트 (11.0g, 41.9mmol)의 용액에 LiOH (5.02g, 210mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물 (100mL)로 희석하고 PE (200mL)로 세척하였다. HCl (aq, 1M)에 의해 상기 물 상을 pH = 4까지 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM (3×200mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (10.1g, 97% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.28 (tt, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 2.8, 13.6Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 2.8, 13.6Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 3.6, 12.8Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H).
단계 4 - (1R,4r)-4-((벤질옥시)메틸)사이클로헥산카보닐 클로라이드
DCM (100mL) 중의 4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카복실산 (10.0g, 40.3mmol)의 용액에 DMF (294mg, 4.03mmol) 및 (COCl)2 (7.67g, 60.4mmol, 5.29mL)을 부분적으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (10.7g, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다.
메틸 5-아미노-2-브로모-4-요오도-벤조에이트 (중간체 BAV)
Figure pct01003
DMF (25mL) 중의 메틸 3-아미노-4-요오도-벤조에이트 (5.00g, 18.1mmol, CAS# 412947-54-7)의 용액에 NBS (3.28g, 18.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물(500mL)에 붓고 고체를 수득하였다. 혼합물을 여과한 다음 여과된 케이크를 물(3×50mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (6.00g, 93% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H).
메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (중간체 BAW)
Figure pct01004
단계 1 - 메틸 5-[[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-2-브로모-4-요오도-벤조에이트
DCM (10mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-4-요오도-벤조에이트 (707mg, 1.9mmol, 중간체 BAV)의 용액에 Et3N (603mg, 5.96mmol)을 첨가하였다. 이어서, DCM (20mL) 중의 4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산 카보닐 클로라이드 (530mg, 1.99mmol, 중간체 BAU)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물 (50mL)로 희석하고 EA (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 대부분의 용매를 농축하였다. 이어서, 고체를 침강 제거한 다음, 여과하고, 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (660mg, 56% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (d, J = 1.6Hz, 2H), 3.92 (d, J = 1.6Hz, 3H), 3.34 (dd, J = 1.6, 6.0Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2Hz, 2H), 2.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H).
단계 2 - 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실산
DMF (50mL) 중의 메틸 5-[[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-2-브로모-4-요오도-벤조에이트 (5.60g, 9.55mmol)의 용액에 CuI (363mg, 1.91mmol) 및 Na2S.9H2O (13.7g, 57.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, rt으로 냉각시켰다. 이어서, TFA (15.4g, 135mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결되면, 잔여물을 물 (100mL)로 희석하고 EA (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4.00g, 56% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 462.1 (M+3)+.
단계 3 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DMF (20mL) 중의 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실산 (4.00g, 8.69mmol)의 용액에 CH3I (2.47g, 17.3mmol) 및 K2CO3 (2.40g, 17.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA 3:1) 표제 화합물 (3.00g, 72% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.0Hz, 1H), 2.87 (s, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.19 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.95 (d, J =13.6Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.58 (q, J = 12.8Hz, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H).
단계 4 - 메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DCM (40mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (2.00g, 4.22mmol)의 용액에 BCl3 (9.88g, 84.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물에 sat. NaHCO3. aq (50mL)를 첨가하고 이어서 DCM (3×50mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.60g, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).
6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (중간체 ATI)
Figure pct01005
단계 1 - 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐 클로라이드
DCM (300mL) 중의 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (21.0g, 109mmol, CAS# 131747-42-7) 및 DMF (401mg, 5.49mmol)의 혼합물에 (COCl)2 (27.9g, 219mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (22g, 95% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다.
단계 2 - 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
THF (100mL) 중의 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐 클로라이드 (21.5g, 102mmol)의 용액에 NH3 .H2O (143g, 1.03 mol, 158mL, 25% 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 THF를 제거한 다음 여과하여, 표제 생성물로서의 필터 케이크 (19g, 90% 수율)를 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 1.6, 6.8Hz, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 191.0 (M+H)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BAX)
Figure pct01006
단계 1 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (30mL) 중의 메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (300mg, 780umol, 중간체 BAW) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (163mg, 858umol, 중간체 ATI)의 용액에 Xantphos (90.3mg, 156umol), Cs2CO3 (763mg, 2.34mmol) 및 Pd2(dba)3 (71.4mg, 78.1umol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120mg, 31% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.0Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H).
단계 2 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
THF (10mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (120mg, 243umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 405uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, sat. NH4Cl (10mL)를 0℃에서 첨가하여 급랭한 다음, 물 (50mL)로 희석하고 EA (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동 상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 44%-74%, 10min) 표제 화합물 (80.0mg, 60% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.19 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
단계 3 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
DCM (10mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (50.0mg, 101umol)의 용액에 DMP (51.5mg, 121umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물에 10mL sat. NaHCO3 및 10mL sat. Na2S2O3를 첨가한 다음, DCM (3×50mL)으로 추출하였다 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60.0mg, 90% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 492.2 (M+1)+.
4-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AML)
Figure pct01007
단계 1 - Tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-7-아자스피로[3.5] 노난-7-카복실레이트
DMSO (10mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (0.50g, 1.81mmol, 중간체 R) 및 tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (478mg, 1.99mmol, CAS# 1239319-82-4)의 혼합물에 DIPEA (468mg, 3.62mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (30mL)에 붓고, EA (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.80g, 89% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2 - 4-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (0.80g, 1.61mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4M, 1.21mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (690mg, 98% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+.
메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (중간체 BCJ)
Figure pct01008
단계 1 - 메틸 2-설파닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
피리딘 (60mL) 중의 메틸 3-아미노-4-브로모-벤조에이트 (5.00g, 21.7mmol, CAS# 46064-79-3)의 용액에 에톡시카보티오닐설파닐칼륨 (5.23g, 32.6mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 피리딘을 제거한 다음, 혼합물을 50mL H2O에 재용해시키고 aq 1N HCl를 첨가하여 pH = 1 내지 2로 조정하였다. 상기 혼합물 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4.00g, 65% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.98 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 2 - 메틸 2-메틸설파닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
EA (50mL) 중의 메틸 2-설파닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (3.80g, 16.8mmol) 및 K2CO3 (245mg, 1.78mmol)의 용액에 CH3I (33.7mmol, 2.10mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 EA (3×50mL)로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축하고 잔여물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 5:1) 표제 화합물 (3.00g, 74% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 240.2 (M+H)+.
단계 3 - 메틸 2-메틸설포닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DCM (20mL) 중의 메틸 2-메틸설파닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (2.00g, 8.36mmol)의 용액에 m-CPBA (1.87g, 10.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물에 sat. NaHCO3. (20mL) 및 sat. Na2S2O3 (20mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 DCM 90mL (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.20g, 97% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+H)+.
단계 4 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DMA (10mL) 중의 메틸 2-메틸설포닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (1.10g, 4.05mmol) 및 4-피페리딜메탄올 (933mg, 8.11mmol, CAS# 6457-49-4)의 용액에. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 EA 150mL (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.30g, 조 생성물)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 307.1 (M+H)+.
단계 5 - 메틸 6-브로모-2-[4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)옥시메틸]-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
TFA (10mL) 및 H2SO4 (5mL) 및 DCM (10mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (1.20g, 3.92mmol)의 용액에 NBS (906mg, 5.09mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 빙수 (50mL)로 희석하고 DCM 150mL (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.00g, 조 생성물)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 482.8 (M+3)+.
단계 6 - 메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
MeOH (60mL) 중의 메틸 6-브로모-2-[4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)옥시메틸]-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (2.00g, 4.16mmol)의 용액에 K2CO3 (1.72g, 12.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물 상을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (400mg, 24% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 387.0 (M+3)+.
N-[2-(4-포밀-1-피페리딜)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BCK)
Figure pct01009
단계 1 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (20mL) 중의 메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (350mg, 908umol, 중간체 BCJ) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (172mg, 908umol, 중간체 ATI)의 용액에 Pd2(dba)3 (83.1mg, 90.8umol), Xantphos (105mg, 181umol) 및 Cs2CO3 (591mg, 1.82mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과한 다음, 잔여물을 물 (50mL)로 희석하고 EA 150mL (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물 상을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 1:1) 표제 화합물 (250mg, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.8, 8.4Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.56 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.1 (M+H)+.
단계 2 - N-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
THF (10mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (200mg, 404umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 674uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 10mL sat. NH4Cl로 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 EA 90mL (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (250mg, 80% 순도, 100% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 0.8, 8.4Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.8Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.29 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+H)+.
단계 3 - N-[2-(4-포밀-1-피페리딜)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 N-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (240mg, 485umol)의 용액에 DMP (71.1mg, 582umol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 10mL sat. NaHCO3 aq 및 10mL sat. Na2S2O3 aq에 첨가한 다음, 혼합물을 DCM 90mL (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (150mg, 63% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.40 - 1.14 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 493.1 (M+H)+.
Tert-부틸 2-(2-아미노에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (중간체 ATB)
Figure pct01010
단계 1 - Tert-부틸 2-(메틸설포닐옥시메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.00g, 3.92mmol, CAS# 1356476-27-1) 및 TEA (594mg, 5.87mmol)의 용액에 MsCl (538mg, 4.70mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고 DCM (3×40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.20g, 91% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.61 -1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 2-(시아노메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DMSO (15mL) 중의 tert-부틸 2-(메틸설포닐옥시메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.20g, 3.60mmol) 및 KI (896mg, 5.40mmol)의 용액에 KCN (257mg, 3.96mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 EA (3×60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 10:1) 표제 화합물 (510mg, 53% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 2-(2-아미노에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
MeOH (10mL) 중의 tert-부틸 2-(시아노메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (0.50g, 1.89mmol) 및 NH3ㆍH2O (910mg, 7.27mmol, 28% 용액)의 용액에 라니-Ni (32.4mg, 378umol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 수소 (50Psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올 (50mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (400mg, 78% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.28 (m, 4H).
4-[2-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 ATC)
Figure pct01011
단계 1 - Tert-부틸 2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DMSO (3mL) 중의 tert-부틸 2-(2-아미노에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (160mg, 596umol, 중간체 ATB) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (181mg, 655umol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (154mg, 1.19mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고 EA (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (200mg, 63% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
단계 2 - 4-[2-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (50.0mg, 95.3umol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (43.0mg, 97% 수율, HCl 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 425.3 (M+H)+.
Tert-부틸 7-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (중간체 AUJ)
Figure pct01012
단계 1 - 2-Tert-부틸 7-이소프로폭시카보닐 2-아자스피로[3.5]노난-2,7-디카복실레이트
THF (10.0mL) 중의 2-tert-부톡시카보닐-2-아자스피로[3.5]노난-7-카복실산 (840mg, 3.12mmol, CAS# 1363381-18-3)의 용액에 Et3N (1.26g, 12.5mmol) 및 이소프로필 카보노클로리데이트 (573mg, 4.68mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 THF (30mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.10g, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다.
단계 2 - Tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
THF (20mL)와 H2O (1mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸-이소프로폭시카보닐 2-아자스피로[3.5]노난-2,7-디카복실레이트 (1.10g, 3.09mmol)의 용액에 LiBH4 (404mg, 18.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (5.0mL)로 0℃에서 급랭한 다음, (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 80% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (d, J = 6.4Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.4Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 12H), 1.01 - 0.89 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 7-(메틸설포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (800mg, 3.13mmol)의 용액에 Et3N (951mg, 9.40mmol)을 첨가하였다. 이어서, MsCl (43.0mg, 3.76mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 물 (50mL)로 희석하고 EA (3×60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.00g, 95% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.04 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.60 (d, J = 11.6Hz, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.95 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.11 - 1.02 (m, 2H).
단계 4 - Tert-부틸 7-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
DMF (10mL) 중의 tert-부틸 7-(메틸설포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (1.00g, 3.00mmol)의 용액에 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)칼륨 (833mg, 4.50mmol, CAS# 1074-82-4)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 EA (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 PE/EA (3:1)로 분쇄하고(triturated) 여과된 케이크를 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (200mg, 17% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 3H), 1.82 ( d, J = 13.2Hz, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 2H).
단계 5 - Tert-부틸 7-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
EtOH (5.0mL) 중의 tert-부틸 7-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (200mg, 520umol)의 용액에 NH2NH2.H2O (130mg, 2.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 DCM (3×50mL)로 세척한 다음 여과하고, 유기 상을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100mg, 75% 수율)을 무색 오일로 제공하였다.
4-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AUK)
Figure pct01013
단계 1 - Tert-부틸 7-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
DMSO (2mL) 중의 tert-부틸 7-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (100mg, 393umol, 중간체 AUJ) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (108mg, 393umol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (50.8mg, 393umol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 H2O (0.2mL)로 급랭하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (90.0mg, 44% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 - 10.96 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.2Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.13 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 12H), 1.04 - 0.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+ 1)+.
단계 2 - 4-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 7-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (80.0mg, 156umol)의 용액에 TFA (1.54g, 13.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (64.0mg, 99.51% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.3 (M+1)+.
6-메틸피리딘-2-카복스아미드 (중간체 AXR)
Figure pct01014
단계 1 - 6-메틸피리딘-2-카보닐 클로라이드
DCM (10mL) 중의 6-메틸피리딘-2-카복실산 (1.00g, 7.29mmol, CAS# 934-60-1) 및 (COCl)2 (1.11g, 8.75mmol)의 용액에 DMF (53.3mg, 729umol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.10g, 97% 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
단계 2 - 6-메틸피리딘-2-카복스아미드
THF (5mL) 중의 6-메틸피리딘-2-카보닐 클로라이드 (1.10g, 7.07mmol)의 용액을 NH3 .H2O (9.73mL, 70.7mmol, 28% 용액)에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (20mL)로 희석하고, EA (2×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 진공하에 농축하여 표제 화합물 (560mg, 58% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.74 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
메틸 4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (중간체 BFN)
Figure pct01015
단계 1 - (1r,4r)-메틸 4-((4-브로모-2-요오도-5-메톡시페닐)카바모일)사이클로헥산카복실레이트
DCM (10mL) 중의 4-브로모-2-요오도-5-메톡시-아닐린 (880mg, 2.68mmol, 중간체 BCT) 및 Et3N (814mg, 8.05mmol)의 용액에 메틸 4-클로로카보닐사이클로헥산카복실레이트 (549mg, 2.68mmol, 중간체 BCU)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고 잔여물을 (PE:EA=3:1)로 분쇄하여 표제 화합물 (800mg, 60% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.6Hz, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 4H).
단계 2 - (1R,4r)-4-(6-브로모-5-하이드록시벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산카복실산
DMF (10mL) 중의 메틸 4-[(4-브로모-2-요오도-5-메톡시-페닐)카바모일]사이클로헥산카복실레이트 (0.8g, 1.61mmol)의 용액에 Na2S.9H2O (774mg, 3.22mmol) 및 CuI (61.4mg, 322umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl (12M, 1.34mL, 36% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EA (100mL)로 희석하고 물 (3×100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (570mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+.
단계 3 - (1R,4r)-메틸 4-(6-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트
DMF (10mL) 중의 4-(6-브로모-5-하이드록시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실산 (567mg, 1.59mmol)의 용액에 K2CO3 (440mg, 3.19mmol) 및 MeI (678mg, 4.78mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EA (100mL)로 희석하고 물 (3×100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 5/1) 표제 화합물 (320mg, 47% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.21 -2.16 (m, 2H), 2.15 -2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H).
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BFO)
Figure pct01016
단계 1 - 메틸 4-[5-메톡시-6-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일] 사이클로헥산카복실레이트
디옥산 (8.0mL) 중의 메틸 4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (300mg, 780umol, 중간체 BFN) 및 6-메틸피리딘-2-카복스아미드 (106mg, 780umol, 중간체 AXR)의 용액에 Xantphos (90.3mg, 156umol), Cs2CO3 (508mg, 1.56mmol) 및 Pd2(dba)3 (71.4mg, 78.0umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 4/1) 표제 화합물 (300mg, 87% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.91 - 8.04 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 440.1(M+1)+.
단계 2 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
THF (8.0mL) 중의 메틸 4-[5-메톡시-6-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일] 사이클로헥산카복실레이트 (120mg, 273umol)의 용액에 LiAlH4 (20.7mg, 546umol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (0.5mL) 및 sat. aq NaOH (1.5mL)로 급랭한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (105mg, 93% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 412.2(M+1)+.
단계 3 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
DCM (4.0mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-메톡시-인다졸-5-일]-6-메틸- 피리딘-2-카복스아미드 (100mg, 253umol)의 용액에 DMP (161mg, 380umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 Na2S2O3 (10mL)으로 급랭하고 DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3 및 염수 (2×15mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (95mg, 95% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 410.2 (M+1)+.
Tert-부틸 6-(3-아미노프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 BCL)
Figure pct01017
단계 1 - Tert-부틸 6-(메톡시메틸렌)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
THF (100mL) 중의 메톡시메틸(트리페닐)포스포늄;클로라이드 (22.7g, 66.2mmol, CAS# 4009-98-7)의 용액에 LDA (2M, 34.7mL)를 N2하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (100mL) 중의 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (7.00g, 33.1mmol, CAS# 1181816-12-5)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 물 (30mL)로 희석하고 EA (2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.96g, 87% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.82 - 5.77 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.85 (d, J = 2.4Hz, 2H), 2.78 (d, J = 1.6Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 6-포밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DCM (40mL) 및 H2O (20mL) 중의 tert-부틸 6-(메톡시메틸렌)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (4.40g, 18.3mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리클로로아세트산 (12.0g, 73.5mmol, 7.42mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고 EA (2×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.00g, 72% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (d, J = 1.6Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 6-[(E)-2-시아노비닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
THF (5mL) 중의 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴 (4.95g, 27.9mmol, CAS# 2537-48-6)의 용액에 t-BuOK (3.14g, 27.9mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시키고 이어서 THF (5mL) 중의 tert-부틸 6-포밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2 -카복실레이트 (4.20g, 18.64mmol)의 용액을 첨가하고 상기 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.00g, 43% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.12 - 2.12 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.43 (s, 14H), 1.42 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 6-(3-아미노프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
MeOH (20mL) 및 NH3 .H2O (2mL) 중의 tert-부틸 6-[(E)-2-시아노비닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2.00g, 8.05mmol)의 혼합물에 라니-Ni (1.38g, 16.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2 (50Psi) 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.90g, 92% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 4H).
4-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BCM)
Figure pct01018
단계 1 - Tert-부틸 6-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (6mL) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (2.06g, 7.47mmol, 중간체 R) 중의 tert-부틸 6-(3-아미노프로필)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (1.90g, 7.47mmol, 중간체 BCL)의 혼합물에 DIPEA (2.90g, 22.4mmol, 3.90mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.30g, 60% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 511.3 (M+H)+.
단계 2 - 4-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 6-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (80.0mg, 156umol)의 혼합물에 TFA (17.8mg, 156umol, 11.6uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (82.0mg, 99% 수율, TFA)을 적색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+.
벤질 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (중간체 ANJ)
Figure pct01019
단계 1 - Tert-부틸 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트
n-BuLi (2.5M, 66.0mL)의 용액을, 테트라하이드로푸란 (200mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (58.9g, 165mmol)의 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 30분 동안 -10℃에서 교반한 후, 황색 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 (100mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-(4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (25.0g, 110mmol, CAS# 400899-84-5)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (20mL)으로 급랭한 다음, 에틸 아세테이트 (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 40/1) 표제 화합물 (23.7g, 96% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H).
단계 2 - N-메틸-4-메틸렌-사이클로헥산아민
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트 (5.00g, 22.2mmol)의 용액에 tert플루오로아세트산 (7.70g, 67.5mmol, 5.00mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5.31g, 100% 수율, TFA 염)을 무색 오일로 제공하였다. 생성물은 불안정하였으며 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H).
단계 3 - 벤질 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트
ACN (50mL)과 H2O (50mL)의 혼합 용매 중의 N-메틸-4-메틸렌-사이클로헥산아민 (5.31g, 22.2mmol, TFA 염) 및 NaHCO3 (6.53g, 77.7mmol, 3.02mL)의 용액에 CbzCl (5.68g, 33.3mmol, 4.73mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 ACN을 제거하고, 에틸 아세테이트 (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1) 표제 화합물 (4.00g, 68% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (t, J = 1.6Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 260.2 (M+H)+.
단계 4 - 벤질 N-(3,3-디클로로-2-옥소-스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
디에틸 에테르 (70mL) 중의 벤질 N-메틸-N-(4-메틸렌사이클로헥실)카바메이트 (3.50g, 13.5mmol)의 용액에 Zn/Cu 착물 (7g)을 첨가하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (140mL) 중의 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (7.36g, 40.5mmol, 4.52mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (100mL)에 붓고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 수집하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1) 표제 화합물 (3.80g, 76% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 370.0 (M+H)+.
단계 5 - 벤질 N-메틸-N-(2-옥소스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
아세트산 (10mL) 중의 벤질 N-(3,3-디클로로-2-옥소-스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (3.30g, 8.91mmol)의 용액에 Zn (2.33g, 35.6mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 물 (50mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (30mL) 및 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.40g, 89% 수율)을 검 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 302.2 (M+H)+.
단계 6 - 벤질 N-(2-하이드록시스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
MeOH (10mL) 중의 벤질 N-메틸-N-(2-옥소스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트 (1.00g, 3.32mmol)의 용액에 NaBH4 (151mg, 3.98mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (5mL)로 급랭하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거한 다음, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.00g, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+.
단계 7 - [7-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.5]노난-2-일] 메탄설포네이트
DCM (20mL) 중의 벤질 N-(2-하이드록시스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (1.00g, 3.30mmol)의 용액에 TEA (1.00g, 9.89mmol, 1.38mL) 및 MsCl (566mg, 4.94mmol, 383uL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (10mL)로 급랭하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.26g, 100% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 382.1 (M+H)+.
단계 8 - 벤질 N-(2-시아노스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
DMF (10mL) 중의 [7-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.5]노난-2-일] 메탄설포네이트 (1.26g, 3.30mmol)의 용액에 KCN (430mg, 6.61mmol, 283uL) 및 TBAI (122mg, 330umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 4/1) 표제 화합물 (570mg, 55% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 313.1 (M+H)+.
단계 9 - 벤질 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트
MeOH (5mL) 중의 벤질 N-(2-시아노스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (370mg, 1.18mmol)의 용액에 라니-Ni (101mg, 1.18mmol), NH3ㆍH2O (3.37g, 31.7mmol, 3.70mL, 33% 용액) 를N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 H2 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50Psi) 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 84% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 317.1 (M+H)+.
2-(((((2S,4s,7S)-7-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-l2-아자닐)카보닐)벤조산 (중간체 BCO) 및 2-(((((2R,4r,7R)-7-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-l2-아자닐)카보닐)벤조산 (중간체 BCP)
Figure pct01020
단계 1 - Tert-부틸 N-(2-하이드록시스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
THF (100mL)와 MeOH (30mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트 (12.0g, 44.8mmol, 중간체 ANJ의 단계 1 내지 5를 통해 합성됨)의 용액에 NaBH4 (1.87g, 49.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (30mL)로 급랭하고, 물 (100mL)로 희석하고 EA (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×60mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (11.5g, 95% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 3.52 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 12H).
단계 2 - [7-[Tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.5]노난-2-일] 메탄설포네이트
DCM (150mL) 중의 tert-부틸 N-(2-하이드록시스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (15.5g, 57.5mmol) 및 TEA (8.73g, 86.3mmol)의 용액에 MsCl (7.91g, 69.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 DCM (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×60mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (19.0g, 95% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.00 - 3.59 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 N-(2-시아노스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트
DMSO (200mL) 중의 [7-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.5]노난-2-일] 메탄설포네이트 (19.0g, 54.6mmol) 및 KI (13.6g, 82.0mmol)의 용액에 NaCN (4.02g, 82.0mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (400mL)에 붓고, EA (3×180mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 20:1) 표제 화합물 (9.90g, 65% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.05 - 3.51 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 3H).
단계 4 - Tert-부틸 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트
MeOH (100mL) 중의 tert-부틸 N-(2-시아노스피로[3.5]노난-7-일)-N-메틸-카바메이트 (10.5g, 37.7mmol) 및 NH3 .H2O (36.4g, 259mmol, 40mL)의 용액에 라니-Ni (969mg, 11.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2 (50Psi) 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (10.1g, 94% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.88 - 3.56 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.22 (m, 5H).
단계 5 - Tert-부틸 N-[2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트
톨루엔 (100mL) 중의 tert-부틸 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (9.80g, 34.7mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (6.17g, 41.6mmol, CAS# 85-44-9)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 20:1) 표제 화합물 (11.6g, 80% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 2H), 3.98 - 3.53 (m, 3H), 2.73 -2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.34 (m, 3H).
단계 6 - 2-(((((2S,4s,7S)-7-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-l2-아자네일)카보닐)벤조산 (중간체 BCO) 및 2-(((((2R,4r,7R)-7-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-l2-아자닐)카보닐)벤조산
라세믹 tert-부틸 N-[2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트를 SFC ((컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm, 5um); 이동 상: [0.1% NH3ㆍH2O ETOH])로 분리하여 제1 피크 2-(((((2S,4s,7S)-7-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-l2-아자닐)카보닐)벤조산 (4.80g, 96% 수율, 99% ee)을 무색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 2H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H-56)+. 제2 피크 2-(((((2R,4r,7R)-7-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-l2-아자닐)카보닐)벤조산 (4.90g, 97% 수율, 96.4% ee)을 무색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.6Hz, 2H), 3.94 - 3.62 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.32 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H-56)+.
Tert-부틸 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (중간체 BCQ)
Figure pct01021
EtOH (4mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (450mg, 1.09mmol, 중간체 BCO)의 용액에 N2H4 .H2O (222mg, 4.36mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM (100mL)으로 희석하고 진공하에 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (290mg, 94% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.23 (m, 8H).
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[7-(메틸아미노)스피로[3.5]노난-2-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BCR)
Figure pct01022
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트
DMSO (3mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (283mg, 1.03mmol, 중간체 R) 및 tert-부틸 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (290mg, 1.03mmol, 중간체 BCQ)의 용액에 DIPEA (663mg, 5.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (300mg, 52% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.02 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, m, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 3H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[7-(메틸아미노)스피로[3.5]노난-2-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N메틸-카바메이트 (290mg, 538umol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 2.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 78% 수율, HCl)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI+) m/z 439.2 (M+H)+.
2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 (중간체 BCR)
Figure pct01023
단계 1 - 2-메틸피리미딘-4-카보닐 클로라이드
SOCl2 (30mL) 중의 2-메틸피리미딘-4-카복실산 (2.50g, 18.1mmol, CAS# 13627-49-1) 및 DMF (0.13g, 0.18mmol, 0.2mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.80g, 99% 수율)을 흑갈색 고체로 제공하였다.
단계 2 - 2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
THF (20mL) 중의 2-메틸피리미딘-4-카보닐 클로라이드 (2.80g, 17.8mmol)의 혼합물을 NH3 .H2O (20mL)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 H2O (20mL)로 희석한 다음, DCM (3×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5g, 62% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.2Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-피리미딘-4-카복스아미드 (중간체 BCS)
Figure pct01024
단계 1 - 메틸 4-[5-메톡시-6-[(2-메틸피리미딘-4-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]사이클로헥산카복실레이트
디옥산 (8.0mL) 중의 메틸 4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (300mg, 780umol, 중간체 BFN) 및 2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 (107mg, 780umol, 중간체 BCR)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (71.5mg, 78.0umol), Xantphos (90.3mg, 156umol) 및 Cs2CO3 (508mg, 1.56mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (250mg, 72% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H)+.
단계 2 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸- 피리미딘-4-카복스아미드
THF (8.0mL) 중의 메틸 4-[5-메톡시-6-[(2-메틸피리미딘-4-카보닐)아미노]-1,3-벤조 티아졸-2-일]사이클로헥산카복실레이트 (200mg, 454umol)의 혼합물에 LiAlH4 (34.5mg, 908umol)를 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 해당 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 aq. NH4Cl (10mL)로 0℃에서 급랭하고, H2O (30mL)로 희석하고 DCM (3×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (130mg, 69% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+.
단계 3 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-피리미딘-4-카복스아미드
DCM (10.0mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-피리미딘-4-카복스아미드 (100mg, 242umol)의 혼합물에 DMP (133mg, 315umol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 aq. Na2SO3 (10mL) 및 aq. NH4Cl (10mL)로 25℃에서 급랭한 다음, DCM (3×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90.0mg, 90% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+.
4-브로모-2-요오도-5-메톡시아닐린 (중간체 BCT)
Figure pct01025
단계 1 - 2-요오도-5-메톡시아닐린
EtOH (200mL) 및 H2O (40mL) 중의 1-요오도-4-메톡시-2-니트로-벤젠 (12.5g, 44.8mmol, CAS# 58755-70-7)의 용액에 NH4Cl (24.0g, 448mmol) 및 Fe (15.0g, 269mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 환류하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.5g, 94% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.8, 8.4Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 2 - 4-브로모-2-요오도-5-메톡시아닐린
DCM (100mL) 중의 2-요오도-5-메톡시-아닐린 (5.00g, 20.1mmol)의 용액에 NBS (3.57g, 20.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 10:1 → 5:1) 표제 화합물 (6.30g, 96% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
(1R,4r)-메틸 4-(클로로카보닐)사이클로헥산카복실레이트 (중간체 BCU)
Figure pct01026
DCM (10mL) 중의 4-메톡시카보닐사이클로헥산카복실산 (500mg, 2.69mmol)의 용액에 DMF (19.6mg, 268umol, 20.6uL) 및 (COCl)2 (511mg, 4.03mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (549mg, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다.
6-(1,1-디플루오로에틸)피콜린아미드 (중간체 BAD)
Figure pct01027
단계 1 - 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜린산
메탄올 (40mL) 및 THF (80mL) 중의 메틸 6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카복실레이트 (27.0g, 134mmol, CAS# 1211529-86-0)의 용액에 H2O (20mL) 중의 LiOH.H2O (11.2g, 268mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 4N aq. HCl에 의해 pH = 3까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (22.0g, 86% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.26 - 12.46 (m, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 2.03 (t, J = 19.2Hz, 3H).
단계 2 - 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜리노일 클로라이드
DCM (220mL) 및 DMF (859mg, 11.76mmol) 중의 6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카복실산 (22.0g, 117mmol)의 용액에 (COCl)2 (29.8g, 235.11mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (24.0g, 100% 수율)을 황색 고체로 제공하였다.
단계 3 - 6-(1,1-디플루오로에틸)피콜린아미드
THF (100mL) 중의 6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카보닐 클로라이드 (24.0g, 116mmol)의 용액을 NH3 .H2O (146g, 1.17 mol, 28% 용액)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 잔여물을 H2O (100mL)로 희석하고 EA (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (18.0g, 81% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 - 8.10 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.12 (t, J = 19.2Hz, 3H).
6-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-((1r,4r)-4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)피콜린아미드 (중간체 BCV)
Figure pct01028
단계 1 - (1R,4r)-메틸 4-(6-(6-(1,1-디플루오로에틸)피콜린아미도)-5-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트
디옥산 (4mL) 중의 메틸 4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (380mg, 988umol, 중간체 BFN) 및 6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드 (193mg, 1.04mmol, 중간체 BAD)의 용액에 Pd2(dba)3 (90.5mg, 98.8umol), Xantphos (114mg, 197umol) 및 Cs2CO3 (644mg, 1.98mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 5/1) 표제 화합물 (415mg, 86% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 -3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H).
단계 2 - 6-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d] 티아졸-6-일)피콜린아미드
THF (2mL) 중의 메틸 4-[6-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]사이클로헥산카복실레이트 (100mg, 204umol)의 용액에 LiAlH4 (15.5mg, 408umol)를 -40℃에서 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (0.1mL) 및 NaOH (15% aq, 0.1mL)로 0℃에서 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (94mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.10- 3.00 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.18 (t, J = 18.4Hz, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H).
단계 3 - 6-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-((1r,4r)-4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)피콜린아미드
DCM (1mL) 중의 6-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (94.0mg, 203umol)의 용액에 DMP (95.0mg, 224umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, Na2S2O3 (aq. 3mL) 및 NaHCO3 (aq. 3mL)을 첨가하여 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (90mg, 96% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 460.2 (M+H)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸- 피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BCW)
Figure pct01029
단계 1 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (3mL) 중의 메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (500mg, 1.30mmol, 중간체 BAW) 및 6-메틸피리딘-2-카복스아미드 (194mg, 1.43mmol, 중간체 AXR)의 용액에 Xantphos (150mg, 260umol), Cs2CO3 (1.70g, 5.20mmol) 및 Pd2(dba)3 (119mg, 130umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 3/1) 표제 화합물 (140mg, 24% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 0.8, 7.2Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 440.2 (M+H)+.
단계 2 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
THF (1.5mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (100mg, 227umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 758uL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, 5mL sat. aq NH4Cl을 0℃에서 첨가하여 급랭하고, 60mL H2O로 희석하고 EA 30mL (3×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 2/1) 표제 화합물 (96.0mg, 95% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H).
단계 3 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸- 피리딘-2-카복스아미드
DCM (1.5mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (86.0mg, 195umol)의 용액에 DMP (107mg, 254umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 3mL sat. aq. Na2S2O3 및 3mL NaHCO3로 급랭한 다음, H2O (3mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (3×8mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 10mL (2×5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (85.0mg, 99% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 420.2 (M-17)+.
벤질 N-[3-(3-아미노사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (중간체 AOY)
Figure pct01030
단계 1 - 메틸 3-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]프로파노에이트
THF (25mL) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 (2.50g, 13.3mmol, CAS# 389890-42-0) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (2.30g, 26.7mmol, CAS# 96-33-3)의 용액에 KOH (74.9mg, 1.34mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (80mL)로 희석하고 EA (3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 8:1) 표제 화합물 (1.80g, 49% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-(3-하이드록시프로폭시)사이클로부틸]카바메이트
THF (20mL) 중의 메틸 3-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]프로파노에이트 (1.80g, 6.59mmol)의 용액에 LAH (274mg, 7.24mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (0.25mL)로 급랭하고, 15% NaOH (0.3mL)를 첨가하고, 물 (0.8mL)을 첨가하고, EA (50mL)로 희석하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.50g, 92.% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.24 -2.14 (m, 2H)C1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 3 - 3-[3-(Tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]프로필 메탄설포네이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-하이드록시프로폭시)사이클로부틸]카바메이트 (1.50g, 6.11mmol) 및 TEA (928mg, 9.17mmol)의 용액에 MsCl (840mg, 7.34mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고 DCM (3×40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.90g, 조 생성물)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (q, J = 6.0Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 N-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸]카바메이트
3-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]프로필 메탄설포네이트 (1.90g, 5.87mmol) 및 MeNH2/EtOH (5.87mmol, 10mL, 30% 용액)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 (15Psi) 내에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.80g, 조 생성물)을 황색 오일로 제공하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ESI+) m/z 259.0 (M+H)+.
단계 5 - 벤질 N-[3-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]프로필]-N-메틸-카바메이트
THF (15mL)와 물 (5mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 N-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸]카바메이트 (1.80g, 6.97mmol) 및 K2CO3 (1.93g, 13.9mmol)의 용액에 CbzCl (1.78g, 10.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고 EA (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 5:1) 표제 화합물 (1.30g, 41% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.58(m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 6 - 벤질 N-[3-(3-아미노사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트
DCM (20mL) 중의 벤질 N-[3-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]프로필]-N-메틸-카바메이트 (1.60g, 4.08mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 15mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.30g, 96% 수율, HCl 염)을 황색 반고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 293.2 (M+H)+.
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸]아미노] 이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AOQ)
Figure pct01031
단계 1 - 벤질 N-[3-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]사이클로부톡시] 프로필]-N-메틸-카바메이트
DMSO (15mL) 중의 벤질 N-[3-(3-아미노사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (1.30g, 3.95mmol, HCl 염, 중간체 AOY) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (928mg, 3.36mmol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (2.55g, 19.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 EA (3×70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (810mg, 37% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸]아미노]이소인돌린-1,3-디온
DCM (10mL) 중의 벤질 N-[3-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로필]-N-메틸-카바메이트 (0.80g, 1.46mmol)의 용액에 HBr/AcOH (1.46mmol, 10mL, 30% 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 질소에 의해 건조시켰다. 잔여물을 ACN/H2O = 1/1 (100mL)로 희석하고 동결건조시켜 표제 화합물 (722mg, 99% 수율, HBr 염)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.68 - 6.25 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H).
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[2-(4-피페리딜)에틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AVB)
Figure pct01032
단계 1 - Tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페리딘- 1-카복실레이트
DMSO (5mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (0.34g, 1.23mmol, 중간체 R) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (281mg, 1.23mmol, CAS# 146093-46-1)의 혼합물에 DIPEA (318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (30mL)에 붓고 EA (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 10:1 → 3:1) 표제 화합물 (450mg, 75% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.19 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 2H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[2-(4-피페리딜)에틸아미노]이소인돌린-1,3-디온
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페리딘-1-카복실레이트 (0.12g, 247umol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4M, 185uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (95.0mg, 91% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 385.1 (M+H)+.
N-[2-(4-포밀-1-피페리딜)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸- 피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BFQ)
Figure pct01033
단계 1 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-6-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 메틸 6-브로모-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (450mg, 1.17mmol, 중간체 BCJ) 및 6-메틸피리딘-2-카복스아미드 (159mg, 1.17mmol, 중간체 AXR)의 용액에 Cs2CO3 (761mg, 2.34mmol), Xantphos (135mg, 233umol) 및 Pd2(dba)3 (106mg, 116umol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 4/1) 표제 화합물 (360mg, 70% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.2, 6.8Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
단계 2 - N-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
THF (20mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-6-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (330mg, 749umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 1.25mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 H2O (15mL)로 급랭한 다음, DCM (2×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (80mg, 24% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 1.2, 7.2Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.28 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 441.2(M+1)+.
단계 3 - N-[2-(4-포밀-1-피페리딜)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸- 피리딘-2-카복스아미드
DCM (4.0mL) 중의 N-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (75mg, 170umol)의 용액에 DMP (93.8mg, 221umol, 68.5uL) 및 NaHCO3 (71.5mg, 851umol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 Na2S2O3 (10mL)로 급랭하고 DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 aq. NaHCO3 (15mL) 및 염수 (2×15mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60mg, 80% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 439.2(M+1)+.
Tert-부틸 2-(아미노메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (중간체 AJZ)
Figure pct01034
단계 1 - Tert-부틸 2-메틸설포닐옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (2.00g, 8.29mmol, CAS# 240401-28-9) 및 TEA (2.10g, 20.7mmol)의 용액에 MsCl (1.14g, 9.95mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (50mL)로 급랭한 다음, DCM (2×50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 시트르산 (100mL), 염수 (2×100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.60g, 98% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.04 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DMF (20mL) 중의 tert-부틸 2-메틸설포닐옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (2.60g, 8.14mmol)의 용액에 NaCN (598mg, 12.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (100mL)로 희석한 다음, EA (2×100mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2×100mL)로 세척하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.32g, 65% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 2-(아미노메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
MeOH (5mL) 중의 tert-부틸 2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (200mg, 799umol) 및 NH3ㆍH2O (0.2mL)의 용액에 라니-Ni (30mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 H2 (15Psi) 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 98% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 4H).
4-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AJF)
Figure pct01035
단계 1 - Tert-부틸 2-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DMSO (3mL) 중의 tert-부틸 2-(아미노메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (200mg, 786umol, 중간체 AJZ) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (228mg, 825umol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (254mg, 1.97mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석한 다음, EA (50mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (260mg, 65% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 511.3 (M+H)+.
단계 2 - 4-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
TFA (2mL) 중의 tert-부틸 2-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (80.0mg, 157umol)의 용액에 DCM (2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (80mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+.
메틸 6-브로모-2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (중간체 BFR)
Figure pct01036
단계 1 - 메틸 2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DMF (20mL) 중의 메틸 2-메틸설포닐-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (2.00g, 7.37mmol, 중간체 BCJ의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), 아제티딘-3-일메탄올 (706mg, 8.11mmol, CAS# 928038-44-2) 및 K2CO3 (2.04g, 14.7mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고 EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.80g, 87% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 8.2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 5.2, 8.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H).
단계 2 - 메틸 6-브로모-2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DCM (6.0mL), TFA (6.0mL) 및 H2SO4 (3.0mL)의 혼합 용액 중의 메틸 2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (1.50g, 5.39mmol)의 용액에 NBS (1.15g, 6.47mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, MeOH (1.0mL) 중의 K2CO3 (2.23g, 16.17mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석한 다음, DCM (3X10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA/DCM = 1:1:0.1) 표제 화합물 (1.1g, 57% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.29 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H).
N-[2-(3-포밀아제티딘-1-일)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BFS)
Figure pct01037
단계 1 - 메틸 2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (8.0mL) 중의 메틸 6-브로모-2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (400mg, 1.12mmol, 중간체 BFR), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (212mg, 1.12mmol, 중간체 ATI), Xantphos (129mg, 223umol), Pd2(dba)3 (102mg, 111umol) 및 Cs2CO3 (729mg, 2.24mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA = 1:1) 표제 화합물 (240mg, 45% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 5H), 3.83 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H).
단계 2 - N-[2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
THF (2.0mL) 중의 메틸 2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (190mg, 407umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 1.36mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (1.0mL)로 급랭하고, 물 (5.0mL)로 희석한 다음, EA (3×5.0mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×5.0mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120mg, 63% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.28 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 5.6, 8.0Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
단계 3 - N-[2-(3-포밀아제티딘-1-일)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
DCM (0.5mL) 중의 N-[2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (50.0mg, 107umol)의 용액에 DMP (59.1mg, 139umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 aq. Na2S2O3 (1.0mL) 및 포화 aq. NaHCO3 (1.0mL)으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 물 (5.0mL)로 희석한 다음, DCM (3×5.0mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×5.0mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0mg, 80% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.24 (s, 1H), 9.88 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
벤질 4-(3-아미노사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 ARB)
Figure pct01038
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-(4-피리딜옥시)사이클로부틸]카바메이트
THF (2.0mL) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트 (500mg, 2.67mmol, CAS# 154748-63-7) 및 피리딘-4-올 (253mg, 2.67mmol, CAS# 626-64-2)의 혼합물에 PPh3 (1.05g, 4.01mmol)을 첨가하였다. 이어서, DIAD (810mg, 4.01mmol)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (365mg, 51% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8Hz, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.09 (d, J = 6.8Hz, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-(4-피페리딜옥시)사이클로부틸]카바메이트
THF (30mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(4-피리딜옥시)사이클로부틸]카바메이트 (450mg, 1.70mmol)의 혼합물에 PtO2 (386mg, 1.70mmol) 및 HCl/디옥산 (4M, 851uL)을 H2 (50Psi)하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (425mg, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 - 8.86 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.6Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.37 (d, J = 1.1Hz, 9H).
단계 3 - 벤질 4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(4-피페리딜옥시)사이클로부틸]카바메이트 (345mg, 1.28mmol)의 혼합물에 TEA (387mg, 3.83mmol) 및 CbzCl (326mg, 1.91mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 제공하였다.. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 2:1) 표제 화합물 (430mg, 83% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (d, J = 26.4Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 4 - 벤질 4-(3-아미노사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트
DCM (20mL) 중의 벤질 4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (420mg, 1.04mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4M, 778uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (353mg, 99% 수율, HCl 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 305.2 (M+H)+.
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[3-(4-피페리딜옥시)사이클로부틸]아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AQS)
Figure pct01039
단계 1 - 벤질 4-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]사이클로부톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (10mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (259mg, 938umol, 중간체 R) 및 벤질 4-(3-아미노사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (320mg, 938umol, HCl 염, 중간체 ARB)의 혼합물에 DIPEA (243mg, 1.88mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (30mL)에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다.. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (220mg, 41% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 3H), 4.33 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.12 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[3-(4-피페리딜옥시)사이클로부틸]아미노]이소인돌린-1,3-디온
DCM (5mL) 중의 벤질 4-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노] 사이클로부톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (40mg, 71.3umol)의 혼합물에 HBr/HOAc (19.2mg, 71.3umol, 12.9uL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (32.0mg, 100% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 427.3 (M+H)+.
4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-2-일]사이클로헥산 카브알데히드 (중간체 BFT)
Figure pct01040
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DMF (8.0mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (500mg, 1.05mmol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨) 및 2H-이소퀴놀린-1-온 (183mg, 1.26mmol, CAS# 491-30-5)의 용액에 CuI (100mg, 526umol), 및 K2CO3 (291mg, 2.11mmol)을 25℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 130℃에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 → 5/1) 표제 화합물 (200mg, 35% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.64-3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 539.1 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DCM (2.5mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (130mg, 241umol)의 용액에 BCl3 (1.0M, 2.41mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (15mL)로 희석하고 EA (3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (100mg, 92% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+.
단계 3 - 2-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]이소퀴놀린-1-온
THF (2.0mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (100mg, 222umol)의 용액에 MeMgBr (3.0M, 371uL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (2.0mL)로 0℃에서 급랭하고 H2O (15mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (3×15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동 상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 32%-59%, 9min) 표제 화합물 (40.0mg, 40% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.36 (d, J = 9.2Hz, 6H), 1.19 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 431.0 (M-17)+.
단계 4 - 4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-2-일]사이클로헥산 카브알데히드
DCM (1.0mL) 중의 2-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]이소퀴놀린-1-온 (40.0mg, 89.1umol)의 용액에 DMP (49.1mg, 115umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3 (3.0mL) 및 NaHCO3 (3.0mL)로 급랭한 다음, H2O (15mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (3×5mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (39.0mg, 97% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 429.3 (M-17)+.
Tert-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)-N-메틸-카바메이트 (중간체 AOZ)
Figure pct01041
단계 1 - N4-메틸사이클로헥산-1,4-디아민
THF (100mL) 중의 tert-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (15.0g, 70.0mmol, CAS# 177906-48-8)의 용액에 LiAlH4 (13.3g, 350mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 20℃로 냉각시키고, 이어서 이를 H2O (80mL)로 급랭하고, 여과하고 여과된 케이크를 EA (3×150mL)로 세척하였다. 합한 유기 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (6.90g, 100% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.06 - 0.87 (m, 4H).
단계 2 - 4 -(벤질리덴아미노)-N-메틸-사이클로헥산아민
톨루엔 (50mL) 중의 N4-메틸사이클로헥산-1,4-디아민 (3.20g, 20.0mmol) and 벤즈알데히드 (2.20g, 21.0mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4.00g, 100% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 3.17 (br s, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 N-[4-[(E)-벤질리덴아미노]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
톨루엔 (60mL) 중의 4-[(E)-벤질리덴아미노]-N-메틸-사이클로헥산아민 (4.00g, 18.5mmol)의 용액에 (Boc)2O (4.80g, 22.2mmol, 5.1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 유기 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (5.00g, 90% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 4.02 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (d, J = 4.2Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.46 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)-N-메틸-카바메이트
H2O (56mL) 중의 KHSO4 (7.5g, 55.3mmol)의 용액을 tert-부틸 N-[4-[(E)-벤질리덴아미노]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (5g, 15.8mmol)에 첨가하고, 상기 반응을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 MTBE (3×50mL)로 추출하고 수성 상을 NaOH (6N)에 의해 pH=11로 염기성화시키고, 이어서 이를 DCM (5×50mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (3.00g, 90% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 229.7 (M+H)+.
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[4-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AOV)
Figure pct01042
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]사이클로헥실]-N- 메틸-카바메이트
DMSO (30mL) 중의 tert-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)-N-메틸-카바메이트 (3.00g, 13.1mmol, 중간체 AOZ) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (3.60g, 13.1mmol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (3.40g, 26.3mmol, 4.6mL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.40g, 48% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 485.5 (M+H)+.
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[4-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노]이소인돌린-1,3-디온
DCM (8mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (0.60g, 1.2mmol)의 용액에 TFA (6.20g, 54.0mmol, 4mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.00g, 100% 수율, TFA)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 384.9 (M+H)+.
Tert-부틸 6-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 APA)
Figure pct01043
단계 1 - Tert-부틸 6-((메틸설포닐)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2.5g, 11.7mmol, CAS# 1147557-97-8)의 용액에 MsCl (2.01g, 17.6mmol) 및 TEA (3.56g, 35.2mmol, 4.89mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 급랭하고 EA (100mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (3.2g, 94% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.89 (q, J = 7.2Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8Hz, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMF (30mL) 중의 tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (3.2g, 11.0mmol)의 용액에 NaCN (2.15g, 43.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (200mL)에 붓고 EA (2×200mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 10:1 → 5:1) 표제 화합물 (1.6g, 66% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.94 (d, J = 4.4Hz, 4H), 3.00 (q, J = 8.3Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 6-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
MeOH (5.0mL) 중의 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.8g, 3.60mmol)의 용액에 라니-Ni (200 mg) 및 NH3 .H2O (1.01g, 7.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 H2 (50Psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 98% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.65 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 APB)
Figure pct01044
단계 1 - Tert-부틸 6-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (2mL) 중의 tert-부틸 6-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (100mg, 442umol, 중간체 APA) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (147mg, 530umol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (171mg, 1.33mmol, 231uL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상을 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (140mg, 66% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (br s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 8.4Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.4Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.84 - 0.75 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 483.3 (M+H)+.
단계 2 - 4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 6-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (70mg, 145umol)의 용액에 TFA (1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (55mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 383.2 (M+H)+.
Tert-부틸 6-[(1R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 BFE) 및 tert-부틸 6-[(1S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 BFF)
Figure pct01045
단계 1 - 2-디에톡시포스포릴프로판니트릴
DMF (100mL) 중의 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴 (10.0g, 56.45mmol, CAS# 2537-48-6)의 혼합물에 NaH (2.71g, 67.7mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액) 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, CH3I (9.62g, 67.7mmol)를 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (300mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1 → 0:1) 표제 화합물 (7.20g, 66% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).
단계 2 - Tert-부틸 6-(1-시아노에틸리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
THF (80mL) 중의 2-디에톡시포스포릴프로판니트릴 (7.20g, 37.7mmol)의 혼합물에 NaH (1.81g, 45.2mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (9.55g, 45.2mmol, CAS# 1147557-97-8)를 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 잔여물을 물 (150mL)에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×80mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1 → 0:1) 표제 화합물 (4.50g, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.00 (d, J = 1.6Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 6-(2-아미노-1-메틸-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
MeOH (50mL) 및 NH3 .H2O (5mL) 중의 tert-부틸 6-(1-시아노에틸리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (3.20g, 12.9mmol)의 혼합물에 라니-Ni (1.10g, 12.89mmol)을 H2 (50Psi) 하에 첨가하고 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.70g, 82% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.81-2.20 (m, 2H), 2.14 (d, J = 8.0Hz, 2H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.08 (d, J = 15.2Hz, 1H), 0.74 (d, J = 6.4Hz, 3H).
단계 4 - Tert-부틸 6-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
톨루엔 (50mL) 중의 이소벤조푸란-1,3-디온 (1.89g, 12.7mmol) 및 tert-부틸 6-(2-아미노-1-메틸-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2.70g, 10.6mmol)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 10:1 → 3:1) 표제 화합물 (3.60g, 77% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 2.8, 5.2Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 3.2, 5.2Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.4Hz, 3H).
단계 5 - Tert-부틸 6-[(1R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 tert-부틸 6-[(1S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Tert-부틸 6-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (3.50g, 9.10mmol)를 SFC에 의해 분리하였다. 잔여물을 SFC로 정제하여 (컬럼: daicel chiralcel od (250mm*30mm, 10um); 이동 상: [0.1% NH3H2O.MEOH]; B%:%-%, 0min; 0minmin) 및 (컬럼: daicel chiralcel ad (250mm*30mm,10um); 이동 상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 25%-25%, 5.4min; 130minmin) tert-부틸 6-[(1R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (1.20g, 34% 수율) 및 tert-부틸 6-[(1S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (1.20g, 34% 수율)를 백색 고체로 제공하였다. 에난티오머의 절대 입체화학은 임의로 지정되었다.
Tert-부틸 6-[(1R)-2-아미노-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 BFG)
Figure pct01046
EtOH (20mL) 중의 tert-부틸 6-[(1R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (600mg, 1.56mmol, 중간체 BFE)의 혼합물에 N2H4 .H2O (208mg, 3.12mmol, 75% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 모액을 진공하에 농축하였다. 이어서, 상기 잔여물에 DCM을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 모액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (305mg, 76% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 4.4, 12.4Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 7.2, 12.4Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H).
Tert-부틸 6-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 BFH)
Figure pct01047
EtOH (10mL) 중의 tert-부틸 6-[(1S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (500mg, 1.30mmol, 중간체 BFF)의 혼합물에 N2H4 .H2O (132mg, 26uL, 98% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔여물을 DCM (20mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 90% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.6Hz, 3H).
4-[[(2R)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필]아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린- 1,3-디온 (중간체 BFI)
Figure pct01048
단계 1 - Tert-부틸 6-[(1R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (10mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (326mg, 1.18mmol, 중간체 R) 및 tert-부틸 6-[(1R)-2-아미노-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (300mg, 1.18mmol, 중간체 BFG)의 혼합물에 DIPEA (304.85mg, 2.36mmol, 410.85uL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 잔여물을 물 (30mL)에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 표제 화합물 (425mg, 70% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.26 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.2, 12.0Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 6.4, 13.2Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 7.2, 14.8Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H).
단계 2 - 4-[[(2R)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필]아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 6-[(1R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (150mg, 294umol)의 혼합물에 TFA (67.0mg, 587umol)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (134mg, 99% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+.
4-[[(2S)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필]아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BFJ)
Figure pct01049
단계 1 - Tert-부틸 6-[(1S)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (3.0mL) 중의 tert-부틸 6-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (300mg, 1.18mmol, 중간체 BFH) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (325mg, 1.18mmol, 중간체 R)의 혼합물에 DIPEA (457mg, 3.54mmol, 616uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (480mg, 79% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.09 (s, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.47 (t, J = 6.0Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.4Hz, 3H).
단계 2 - 4-[[(2S)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필]아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (2.0mL) 중의 tert-부틸 6-[(1S)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-1-메틸-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (120mg, 235umol)의 혼합물에 TFA (1.85g, 16.2mmol, 1.20mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120mg, 97% 수율, TFA 염)을 적색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+.
Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트 (중간체 AVY)
Figure pct01050
단계 1 - (1R,4r)-메틸 4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥산카복실레이트
DMF (20mL) 중의 메틸 4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트 (2.00g, 7.77mmol, CAS# 146307-51-9)의 용액에 NaH (373mg, 9.33mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 0℃하에 0.5시간 동안 첨가하였다. 이어서, CH3I (1.32g, 9.33mmol, 581uL)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 희석하고 EA (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl (50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.80g, 85% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.61 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.3Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.31 (m, 13H).
단계 2 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
THF (12mL) 및 MeOH (3mL) 중의 메틸 4-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실레이트 (800mg, 2.95mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 LiBH4 (193mg, 8.84mmol)를 N2 분위기하에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 희석하고 EA 150mL (50mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl 100mL (50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.00g, 70% 순도, 97% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.39 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.20 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H).
단계 3 - ((1R,4r)-4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (0.90g, 3.70mmol)의 용액에 MsCl (847mg, 7.40mmol, 572uL) 및 TEA (1.12g, 11.10mmol, 1.54mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, H2O (50mL)을 0℃에서 첨가하여 급랭한 다음, DCM (50mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl (50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.00g, 84% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
DMF (10mL) 중의 [4-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥실]메틸 메탄설포네이트 (1.00g, 3.11mmol)의 용액에 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)칼륨 (1.15g, 6.22mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 희석하고 EA (50mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl (50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.00g, 84% 순도, 72% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 - 7.81 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.43 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (d, J = 13.2Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 3.6, 7.6Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H).
단계 5 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
EtOH (10mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (1.00g, 2.26mmol)의 용액에 NH2NH2 .H2O (266mg, 4.51mmol, 258uL, 85% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 80% 순도, 98% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.16 (s, 2H), 3.44 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 2.42 (d, J = 6.4Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H).
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((((1r,4r)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AVZ)
Figure pct01051
단계 1 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
DMSO (10mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (750mg, 3.09mmol, 중간체 AVY)의 용액에 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (1.71g, 6.19mmol, 중간체 R) 및 DIPEA (1.20g, 9.28mmol, 1.62mL)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (300mg, 18% 수율, 95% 순도)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 499.4 (M+H)+.
단계 2 - 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((((1r,4r)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (150mg, 286umol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (150mg, TFA, 96% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 399.4 (M+H)+.
메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트 (중간체 BGV)
Figure pct01052
단계 1 - 메틸 6-아미노-3-브로모-5-요오도-피리딘-2-카복실레이트
MeOH (200mL) 중의 메틸 6-아미노-3-브로모-피리딘-2-카복실레이트 (12.8g, 55.4mmol, CAS# 36052-26-3)의 혼합물에 (2,2,2-트리플루오로아세틸)옥시은(30.5g, 138mmol) 및 I2 (35.1g, 138mmol)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (30mL)로 25℃에서 급랭한 다음, EA (3×60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1) 표제 화합물 (2.0g, 10% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 2 - 메틸 6-[[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-3-브로모-5-요오도-피리딘-2-카복실레이트
피리딘 (20mL) 중의 메틸 6-아미노-3-브로모-5-요오도-피리딘-2-카복실레이트 (2.0g, 5.60mmol) 및 4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카복실산 (1.39g, 5.60mmol, 중간체 BAU의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨)의 용액에 POCl3 (1.29g, 8.40mmol, 781uL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 EA (40mL)에 용해시키고 포화 수성 Na2SO3 (3×30mL) 및 염수 (30mL)로 연속으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.0g, 30% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.27 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.07 - 1.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 587.1 (M+1)+.
단계 3 - 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실산
DMF (15mL) 중의 메틸 6-[[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노]-3-브로모-5-요오도- 피리딘-2-카복실레이트 (1.0g, 1.70mmol)의 용액에 CuI (64.8mg, 340umol) 및 Na2S.9H2O (1.64g, 6.81mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시키고 TFA (1.94g, 17.0mmol, 1.26mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (60mL)로 급랭한 다음, EA (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (780mg, 52% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 463.1(M+1)+.
단계 4 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트
DMF (10mL) 중의 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실산 (780mg, 1.69mmol) 및 K2CO3 (467mg, 3.38mmol)의 용액에 MeI (479mg, 3.38mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (390mg, 48% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.12 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 475.1 (M+1)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BGW)
Figure pct01053
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트 (390mg, 820umol, 중간체 BGV) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (155mg, 820umol, 중간체 ATI)의 용액에 Pd2(dba)3 (75.1mg, 82.0umol), Cs2CO3 (534mg, 1.64mmol) 및 Xantphos (94.9mg, 164umol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (420mg, 87% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 585.2 (M+1)+.
단계 2 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노] 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트
DCM (2.0mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트 (300mg, 513umol)의 용액에 BCl3 (1M, 5.13mL)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (10mL)로 급랭한 다음, DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (65mg, 25% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+1)+.
단계 3 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
THF (1.0mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트 (55mg, 111umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 370uL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (20mL)로 급랭한 다음, DCM (2×40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40mg, 72% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+1)+.
단계 4 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
DCM (1.0mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (35mg, 70.7umol)의 용액에 DMP (39.0mg, 92.0umol) 및 NaHCO3 (29.7mg, 353umol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (10mL)로 급랭하고 DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (10mL)로 세척하고 염수 (2×15mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (30mg, 86% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 493.2 (M+1)+.
4-[2-(아제티딘-3-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BGX)
Figure pct01054
단계 1 - Tert-부틸 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
DMSO (5mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (300mg, 1.09mmol, 중간체 R) 및 tert-부틸 3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (217mg, 1.09mmol, CAS# 898271-20-0)의 용액에 DIPEA (421mg, 3.26mmol, 567uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (300mg, 60% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.59 (t, J = 6.0Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (q, J = 7.3Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 357.1 (M+H-100)+.
단계 2 - 4-[2-(아제티딘-3-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트 (50.0mg, 109umol)의 용액에 TFA (770mg, 6.75mmol, 0.5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (500mg, 97.0% 수율, TFA 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 357.2(M+H)+.
Tert-부틸 ((1s,4s)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트 (중간체 AYZ)
Figure pct01055
단계 1 - (1s,4s)-메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥산카복실레이트
DCM (40mL) 중의 메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 (3.00g, 15.4mmol, HCl 염, CAS# 75143-07-6)의 용액에 TEA (1.73g, 17.0mmol) 및 (Boc)2O (3.72g, 17.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.30g, 51% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (d, J = 6.4Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 5H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2 - (1s,4s)-메틸 4-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥산카복실레이트
DMF (20mL) 중의 메틸 4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실레이트 (2.00g, 7.77mmol)의 용액에 NaH (466mg, 11.6mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, CH3I (3.31g, 23.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 13.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (120mL)로 희석하고 EA (3×30mL)로 추출하고, 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (2.10g, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 171.9 (M-Boc+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 ((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
THF (16mL) 및 MeOH (4mL) 중의 메틸 4-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥산카복실레이트 (1.50g, 4.75mmol)의 용액에 LiBH4 (310mg, 14.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 물 (50mL)로 급랭하고 EA (3×30mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.25g, 92% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 144.0 (M+H-100)+.
단계 4 - ((1s,4s)-4-((Tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)메틸 메탄설포네이트
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (1.25g, 3.70mmol) 및 TEA (1.12g, 11.10mmol)의 용액에 MsCl (847mg, 7.40mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 염수 (50mL)로 희석하고 DCM (2×30mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.70g, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 221.9 (M+H-100)+.
단계 5 - Tert-부틸 ((1s,4s)-4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
DMF (10mL) 중의 [4-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥실]메틸 메탄설포네이트 (1.70g, 5.29mmol)의 용액에 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)칼륨 (1.96g, 10.5mmol, CAS# 1074-82-4)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완결되면, 이를 EA (3×50mL)로 추출하고 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 (Neu: 컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um; 이동 상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 38%-68%,11.5min) 표제 생성물 (1.00g, 50% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 4H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 273.2 (M+H-100)+.
단계 6 - Tert-부틸 ((1s,4s)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
EtOH (15mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (1.00g, 2.68mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (474mg, 8.05mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 이를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE (30mL)로 희석하고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (600mg, 92% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 243.3 (M+H)+.
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 AZA)
Figure pct01056
단계 1 - Tert-부틸 ((1s,4s)-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)사이클로헥실)(메틸)카바메이트
DMSO (10mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (600mg, 1.46mmol, 중간체 AYZ) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (605mg, 2.19mmol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (377mg, 2.92mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 reverse-phase-플레쉬로 정제하여 (FA 조건) 표제 생성물 (450mg, 61% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 6H), 1.39 - 1.34 (m, 10H). LC-MS (ESI+) m/z 399.2 (M+H-100)+.
단계 2 - 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((((1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온
TFA (1mL) 및 DCM (4mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (450mg, 902umol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (450mg, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 399.2 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (중간체 BGY)
Figure pct01057
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-(시아노메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
DMSO (45mL) 중의 [4-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥실]메틸 메탄설포네이트 (4.40g, 13.6mmol, 중간체 AYZ의 단계 1 내지 4를 통해 합성됨)의 혼합물에 KCN (1.07g, 16.4mmol) 및 KI (3.41g, 20.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (120mL)로 희석하고 EA (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.50g, 43% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
MeOH (15mL) 및 NH3 .H2O (2mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(시아노메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (1.30g, 5.15mmol)의 혼합물에 라니-Ni (1.30g, 15.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 H2 (50Psi) 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.30g, 98% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 0.74 (m, 2H).
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[2-[4(메틸아미노)사이클로헥실]에틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BGZ)
Figure pct01058
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
DMSO (15mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (1.30g, 5.07mmol, 중간체 BGY) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (1.40g, 5.07mmol, 중간체 R)의 혼합물에 DIPEA (1.97g, 15.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.60g, 61% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 513.4 (M+H)+.
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[2-[4-(메틸아미노)사이클로헥실]에틸아미노]이소인돌린- 1,3-디온
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (70.0mg, 136umol)의 혼합물에 TFA (2mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (62.0mg, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 413.3 (M+H)+.
6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (중간체 AXO)
Figure pct01059
단계 1 - 메틸 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트
MeOH (20mL) 및 DMSO (20mL) 중의 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘 (2.00g, 9.62mmol, CAS# 872365-91-8)의 용액에TEA (2.92g, 28.8mmol), Pd(OAc)2 (215mg, 961umol) 및 DPPP (396mg, 961umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 CO (50Psi)하에 교반하였다. 완결되면, 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (60mL)로 희석하고 EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.60g, 88% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.74 (t, J = 54.8Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 188.1 (M +H)+.
단계 2 - 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실산
THF (24mL) 및 H2O (12mL) 중의 메틸 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트 (1.40g, 7.48mmol)의 용액에 LiOH.H2O (627mg, 14.9mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% TFA 조건) 표제 화합물 (1.50g, 98% 수율, 85% 순도)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 174.2 (M+H)+.
단계 3 - 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보닐 클로라이드
DCM (5mL) 중의 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (330mg, 1.81mmol)의 용액에 (COCl)2 (459mg, 3.62mmol) 및 DMF (13.2mg, 181umol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (340mg, 98% 수율)을 황색 오일로 제공하였다.
단계 4 - 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
THF (5mL) 중의 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보닐 클로라이드 (340mg, 1.77mmol)의 용액을 NH3 .H2O (4.15g, 35.5mmol, 30% 용액)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (15mL)로 희석하고 EA (3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (180mg, 58% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.99 (t, J = 54.8Hz, 1H).
6-(디플루오로메틸)-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BHA)
Figure pct01060
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (350mg, 737.76umol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (152mg, 885umol, 중간체 AXO)의 용액에 Xantphos (85.3mg, 147umol), Pd2(dba)3 (67.5mg, 73.7umol) 및 Cs2CO3 (480mg, 1.48mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1 → 8/1) 표제 화합물 (400mg, 86% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 - 12.75 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.23 - 6.94 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 566.3 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 6-[[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
THF (3mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (200mg, 353umol)의 용액에 Pd/C (200mg, 10wt%) 및 HCl (1M, 353uL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (15Psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (160mg, 95% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 475.9 (M+H)+.
단계 3 - 6-(디플루오로메틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드
THF (2mL) 중의 메틸 6-[[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (160mg, 336umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 560uL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, sat. aq. NH4Cl (2mL)을 0℃에서 첨가하여 급랭하고, H2O (15mL)로 희석하고 EA (3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (50.0mg, 31% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 - 12.60 (m, 1H), 9.14 - 8.99 (m, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.20 - 6.88 (m, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.20 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)+.
단계 4 - 6-(디플루오로메틸)-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드
DCM (1mL) 중의 6-(디플루오로메틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (40.0mg, 84.1umol)의 용액에 DMP (46.3mg, 109umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, sat. aq. Na2S2O3 (1mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (1mL)을 첨가하여 급랭한 다음, H2O (15 mL)로 희석하고 DCM (3×5mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 10mL (2×5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (39.0mg, 97% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 474.1 (M+H)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아민 (중간체 BHB)
Figure pct01061
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (3mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (400mg, 843umol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨) 및 3-(트리플루오로메틸)벤즈아민 (159mg, 843umol, CAS# 1801-10-1)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (77.2mg, 84.3umol), Xantphos (97.5mg, 168umol) 및 Cs2CO3 (549mg, 1.69mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (491mg, 99% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
단계 2 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
THF (3mL) 및 MeOH (3mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (500mg, 858umol) 및 HCl (1M, 858uL)의 혼합물에 Pd/C (500mg, 10wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2 (15Psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (390mg, 92% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d, J = 10.4Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 493.3 (M+H)+.
단계 3 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아민
THF (4mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-[[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (340mg, 690umol)의 혼합물에 MeMgBr (3M, 2.30mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (5mL)로 급랭하고 물 (30mL)로 희석하고 EA (2×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (200mg, 58% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.27 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H).
단계 4 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아민
DCM (5mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아민 (200mg, 406umol) 및 NaHCO3 (170mg, 2.03mmol)의 혼합물에 DMP (206mg, 487umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3 (8mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (8mL)로 25℃에서 첨가하여 급랭하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (2×20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (180mg, 90% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 8H), 1.46-1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 491.3 (M+H)+.
6-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BHC)
Figure pct01062
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (7mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (300mg, 632umol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨)의 용액에 Pd2(dba)3 (57.9mg, 63.2umol), Xantphos (73.1mg, 126umol), Cs2CO3 (412mg, 1.26mmol) 및 6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드 (129mg, 695umol, 중간체 BAD)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 여액을 제공하고 이를 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM (60mL)으로 희석하고 물 (2×10mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (355mg, 96% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.85 - 7.15 (m, 7H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t, J = 12.4Hz, 1H), 2.29 (t, J = 19.6Hz, 3H), 2.17 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 2H).
단계 2 - 메틸 6-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
MeOH (5mL)와 THF (5mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (300mg, 517umol)의 용액에 HCl (1M, 103uL) 및 Pd/C (150mg, 10wt%)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2 가스로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15Psi)하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (250mg, 90% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.2, 7.2Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.29 (t, J = 19.2Hz, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 2.4, 13.2Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 2H).
단계 3 - 6-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드
THF (2mL) 중의 메틸 6-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (50.0mg, 102umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 170uL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (10mL)으로 급랭하고 EA (3×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (45.0mg, 89% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 490.2 (M+H)+.
단계 4 - 6-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 6-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (30.0mg, 61.2umol)의 용액에 DMP (31.1mg, 73.5umol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 DCM (10mL)로 희석한 다음 포화 Na2S2O3 (5mL) 및 포화 NaHCO3 (5mL)로 0℃에서 급랭하였다. 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 포화 NaCl (10mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (26.0mg, 90% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 488.2 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (중간체 BDF)
Figure pct01063
EtOH (6mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (383mg, 929umol, 중간체 BCP)의 용액에 N2H4 .H2O (232mg, 4.65mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM (40mL) 으로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (230mg, 87% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.83 - 3.47 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.14 (td, J = 7.6, 15.6Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32　(m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 3H).
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[7-(메틸아미노)스피로[3.5]노난-2-일]메틸아미노] 이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BDG)
Figure pct01064
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트
DMSO (3mL) 중의 tert-부틸 N-[2-(아미노메틸)스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (230mg, 814umol, 중간체 BDF) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (224mg, 814umol, 중간체 R)의 용액에 DIPEA (210mg, 1.63mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (15mL)로 희석하고 EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (280mg, 63% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.2, 12.0Hz, 1H), 4.03 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.52　(m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 4H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[7-(메틸아미노)스피로[3.5]노난-2-일]메틸아미노] 이소인돌린-1,3-디온
DCM (4mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]스피로[3.5]노난-7-일]-N-메틸-카바메이트 (280mg, 519umol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 4mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (240mg, 97% 수율, HCl 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 439.4 (M+H)+.
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[메틸-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BNC)
Figure pct01065
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-(시아노메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
DMSO (20mL) 중의 [4-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]사이클로헥실]메틸 메탄설포네이트 (2.00g, 6.22mmol, 중간체 AVY의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨)의 용액에 KCN (486mg, 7.47mmol) 및 KI (1.55g, 9.33mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응물을 물 (100mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (4×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1) 표제 화합물 (0.9g, 57% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 - 3.46 (m, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 3H), 2.26 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[메틸-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]아미노]이소인돌린-1,3-디온
MeOH (15mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(시아노메틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (650mg, 2.58mmol) 및 NH3 .H2O (1.81g, 12.8mmol, 1.98mL, 25% 용액)의 용액에 라니-Ni (66.2mg, 772umol)을 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (5.19mg, 2.58mmol) (50Psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.66g, 98% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.63 (m, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 13H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 0.97 (m, 2H).
2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[2-[4(메틸아미노)사이클로헥실]에틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BND)
Figure pct01066
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
DMSO (2mL) 중의 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (170mg, 615umol, 중간체 R)의 용액에 tert-부틸 N-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (173mg, 677umol, 중간체 BNC) 및 DIEA (238mg, 1.85mmol)를 첨가하고 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석한 다음, EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (0.20g, 63% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.18 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.08 - 3.61 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.86 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.0Hz, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 11H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 2H).
단계 2 - 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[2-[4-(메틸아미노)사이클로헥실]에틸아미노]이소인돌린-1,3-디온
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트 (70mg, 136umol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 682uL)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (60.0mg, 95% 수율, HCl)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+.
4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BNE)
Figure pct01067
단계 1 - 4-플루오로-2-메틸-1-옥사이도-피리딘-1-이움
DCM (200mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-피리딘 (5.00g, 38.2mmol, CAS# 766-16-5)의 용액에 m-CPBA (12.3g, 57.3mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. Na2SO3 (20mL)로 급랭하였다. 혼합물을 물 (40mL)로 희석하고, DCM (4×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4.80g, 95% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (dd, J = 5.6, 7.2Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.0, 8.0Hz, 1H), 7.28 (J = 3.6, 7.2Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
단계 2 - 4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카보니트릴
DCM (100mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-1-옥사이도-피리딘-1-이움 (2.5g, 19.6mmol)의 용액에 TMSCN (3.90g, 39.3mmol, CAS# 7677-24-9) 및 (CH3)2NCOCl (2.75g, 25.6mmol, CAS# 79-44-7)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물 (30mL)로 희석하고, EA (3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 15:1 - 5:1) 표제 화합물 (1.67g, 62% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (dd, J = 2.4, 8.6Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 9.6Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
단계 3 - 4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
DMSO (12mL) 중의 4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카보니트릴 (0.8g, 5.88mmol)의 용액에 K2CO3 (812mg, 5.88mmol)을 25℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 H2O2 (1.33g, 11.7mmol, 30% 용액)에 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. Na2SO3 (5.0mL)로 급랭하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 케이크를 EA (30mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 물 (20mL)로 희석하고, EA (3×45mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 50:1 - 20:1) 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (734mg, 80% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 9.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 9.6Hz, 1H), 2.55 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 155.2 (M+H)+.
4-플루오로-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BNF)
Figure pct01068
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[(4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (12mL) 중의 4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (117mg, 758umol, 중간체 BNE), 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (300mg, 632umol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), Xantphos (73.2mg, 126umol), Cs2CO3 (412mg, 1.26mmol) 및 Pd2(dba)3 (57.9mg, 63.2umol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 DCM (80mL)으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM (3×90mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 50:1 - 10:1) 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (305mg, 81% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
단계 2 - 메틸 6-[(4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카보닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DCM (30mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[(4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (255mg, 465umol)의 용액에 BCl3 (1M, 4.66mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. NaHCO3 (10mL)로 급랭하였다. 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, EA (3×35mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 20:1 - 5:1) 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (190mg, 90% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 9.6Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (d, J = 10.4Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 458.2 (M+H)+.
단계 3 - 4-플루오로-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
THF (15mL) 중의 메틸 6-[(4-플루오로-6-메틸-피리딘-2-카보닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (120mg, 262umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 874uL)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 NH4Cl (1.0mL)로 급랭하고 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 10:1 - 3:1) 표제 화합물 (115mg, 95% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.88 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 2H), 1.10 (d, J = 11.2Hz, 2H).
단계 4 - 4-플루오로-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드
THF (6mL) 중의 4-플루오로-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-피리딘-2-카복스아미드 (80.0mg, 174umol)의 용액에 DMP (111mg, 262umol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. Na2SO3 (5.0mL)로 급랭하였다. 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, EA (3×45mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (80.0mg, 99% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+.
((1R,4R)-4-(6-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥실)메탄올 (중간체 BNG)
Figure pct01069
THF (4mL) 중의 메틸 4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (200mg, 520umol, 중간체 BFN)의 용액에 LiAlH4 (39.5mg, 1.04mmol)를 -40℃에서 첨가하고 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (0.1mL) 및 NaOH (15% aq., 0.1mL)로 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 → 1/1) 표제 화합물 (170mg, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.03 (tt, J = 3.6, 12.4Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
N-(2-((1R,4R)-4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (중간체 BNH)
Figure pct01070
단계 1 - N-(2-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
디옥산 (3mL) 중의 [4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥실]메탄올 (170mg, 477umol, 중간체 BNG) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (77.4mg, 477umol, CAS# 774549-55-2)의 용액에 Pd2(dba)3 (43.7mg, 47.7umol), Xantphos (55.2mg, 95.4umol) 및 Cs2CO3 (310mg, 954umol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 → DCM: MeOH = 20:1) 표제 화합물 (100mg, 43% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 4.8, 6.8Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 2H).
단계 2 - N-(2-((1r,4r)-4-포밀사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (80mg, 183umol)의 용액에 DMP (93.1mg, 219umol, 67.9uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 포화 Na2S2O3 (aq. 1mL) 및 NaHCO3 (aq. 1mL)로 급랭하였다. 혼합물을 DCM (10mL)로 추출한 다음, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1 → DCM: MeOH = 20:1) 표제 화합물 (20.0mg, 24% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 1.7, 7.0Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 1.6, 4.4Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 4.4, 7.0Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
(1R,4R)-4-(5-메톡시-6-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산카브알데히드 (중간체 BNI)
Figure pct01071
단계 1 - (1R,4R)-4-(5-메톡시-6-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산 카복실산
DMF (5mL) 중의 메틸 4-(6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (500mg, 1.30mmol, 중간체 BFN) 및 2H-이소퀴놀린-1-온 (189mg, 1.30mmol)의 용액에 CuI (124mg, 651umol) 및 K2CO3 (360mg, 2.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 36시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 EA (100mL)로 희석하고 물 (3×100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (400mg, 71% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 435.0 (M+1)+.
단계 2 - (1R,4R)-메틸 4-(5-메톡시-6-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산카복실레이트
DMF (2mL) 중의 4-[5-메톡시-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-2-일]사이클로헥산카복실산 (100mg, 230umol)의 용액에 K2CO3 (63.6mg, 460umol) 및 MeI (163mg, 1.15mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 EA (20mL)로 희석하고 물 (3×20mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 → 5/1) 표제 화합물 (80.0mg, 78% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.56 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (tt, J = 3.2, 11.6Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 4H).
단계 3 - 2-(2-((1R,4R)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)이소퀴놀린-1 (2H)-온
THF (2mL) 중의 메틸 4-[5-메톡시-6-(1-옥소-2-이소퀴놀릴)-1,3-벤조티아졸-2-일] 사이클로헥산카복실레이트 (5.00mg, 111umol)의 용액에 LiAlH4 (8.46mg, 223umol)를 -40℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (0.1mL) 및 NaOH (15% aq, 0.1mL)로 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (40.0mg, 85% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 2.4, 13.6Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
단계 4 - (1R,4R)-4-(5-메톡시-6-(1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)사이클로헥산카브알데히드
DCM (1mL) 중의 2-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일]이소퀴놀린-1-온 (75.0mg, 178umol)의 용액에 DMP (90.8mg, 214umol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 포화 Na2S2O3 (aq. 1mL) 및 NaHCO3 (aq. 1mL)로 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (70.0mg, 94% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 419.0 (M+1)+.
(1R,4R)-4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조 [d]티아졸-2-일)사이클로헥산카브알데히드 (중간체 BNJ)
Figure pct01072
단계 1 - 메틸 2-((1R,4R)-4-((벤질옥시)메틸)사이클로헥실)-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조[d]티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (5mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (500mg, 1.05mmol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨) 및 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (162mg, 1.11mmol, CAS# 1196-38-9)의 용액에 Pd2(dba)3 (96.5mg, 105umol), Cs2CO3 (686mg, 2.11mmol) 및 Xantphos (121mg, 210umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, DCM/MeOH = 100/1 → 20/1) 표제 화합물 (360mg, 58% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.10 (d, J = 2.4, 6.8Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 2-((1R,4R)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 벤조[d]티아졸-5-카복실레이트
MeOH (3mL) 및 THF (3mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (330mg, 610umol)의 용액에 Pd/C (50.0mg, 10wt%)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소 분위기 (50Psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, DCM/MeOH = 100/1 → 20/1) 표제 화합물 (180mg, 65% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.36 (t, J = 5.6Hz, 1H), 1.28-1.14 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+.
단계 3 - 2-(2-((1R,4R)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
THF (1mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (50.0mg, 110umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 184uL, 554umol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, sat. NH4Cl (20mL)을 0℃에서 첨가하여 급랭한 다음, H2O (30mL)로 희석하고 DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) 표제 화합물 (30.0mg, 48% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.0, 8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.08 (dt, J = 4.4, 12.0Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.54 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 2.8, 10.0Hz, 2H), 1.99 (d, J = 10.8Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (br d, J = 3.2Hz, 1H), 1.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 451.3 (M+H)+.
단계 4 - (1R,4R)-4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조 [d]티아졸-2-일)사이클로헥산카브알데히드
DCM (1mL) 중의 2-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온 (30.0mg, 66.5umol)의 용액에 DMP (42.3mg, 99.8umol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NaHSO3 (20mL) 및 sat. NaHCO3 (20mL)을 0℃에서 첨가하여 급랭한 다음, H2O (50mL)로 희석하고 DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (29.0mg, 99% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+.
(1R,4R)-4-(4b,6,6-트리메틸-4b,6,13,14-테트라하이드로티아졸로[4",5":4',5']벤조[1',2':4,5][1,3]옥사지노[2,3-a]이소퀴놀린-9-일)사이클로헥산카브알데히드 (중간체 BNK)
Figure pct01073
단계 1 - ((1R,4R)-4-(4b,6,6-트리메틸-4b,6,13,14-테트라하이드로티아졸로[4",5":4',5']벤조[1',2':4,5][1,3]옥사지노[2,3-a]이소퀴놀린-9-일)사이클로헥실)메탄올
THF (10mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-(1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (370mg, 821umol, 중간체 BNJ의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨)의 용액에 MeMgBr (3M, 2.74mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (50mL)을 0℃에서 첨가하여 급랭한 다음, H2O (50mL)로 희석하고 DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, DCM/MeOH = 100:1 → 20:1) 표제 화합물 (140mg, 37% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.20 - 1.18 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+.
단계 2 - (1R,4R)-4-(4b,6,6-트리메틸-4b,6,13,14-테트라하이드로티아졸로[4",5":4',5']벤조[1',2':4,5][1,3]옥사지노[2,3-a]이소퀴놀린-9-일)사이클로헥산카브알데히드
DCM (5mL) 중의 [4-(25,25,26-트리메틸-30-옥사-31-티아-27,28-디아자펜타사이클로헤니코사-3(5),4(6),7(18),8(20),16,19(21),22(27)-헵탄-22-일)사이클로헥실]메탄올 (140mg, 312umol)의 용액에 DMP (172mg, 405umol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, sat. aq. NaHSO3 (50mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (50mL)을 0℃에서 첨가하여 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (50mL)로 희석하고 DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 (SiO2, DCM: MeOH = 20:1) 표제 화합물 (51.0mg, 34% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 2.93 (m, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (m,1H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 447.2 (M+H)+.
3-(1,1-디플루오로에틸)벤즈아민 (중간체 BNL)
Figure pct01074
단계 1 - 3-(1,1-디플루오로에틸)벤조니트릴
DCM (40mL) 중의 3-아세틸벤조니트릴 (2.00g, 13.78mmol, CAS# 6136-68-1)의 용액에 DAST (15.5g, 96.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음/10% aq. K2CO3 (300mL)에 천천히 부었다. 이어서, 혼합물을 분배하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×120mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL)로 세척하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 50:1-10:1) 표제 화합물 (1.48g, 64% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 8.0Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 2.00 (t, J = 19.2Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 167.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-(1,1-디플루오로에틸)벤즈아민
DMSO (18mL) 중의 3-(1,1-디플루오로에틸)벤조니트릴 (1.38g, 8.26mmol) K2CO3 (1.14g, 8.26mmol)의 혼합물에 H2O2 (1.87g, 16.5mmol, 30% 용액)를 25℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. Na2SO3 (15mL)로 급랭하였다. 이어서 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.50g, 98% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.99 (t, J = 18.8Hz, 3H).
3-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]벤즈아민 (중간체 BNM)
Figure pct01075
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[3-(1,1-디플루오로에틸)벤조일]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (3.5mL) 중의 3-(1,1-디플루오로에틸)벤즈아민 (70.2mg, 379umol, 중간체 BNL), 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (150mg, 316umol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨)의 용액에 Pd2(dba)3 (28.9mg, 31.6umol), Xantphos (36.6mg, 63.24umol), Cs2CO3 (103mg, 316umol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 EA (30mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 20:1-5:1) 표제 화합물 (170mg, 93% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.10 (J = 3.6, 11.9Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.4Hz, 2H), 2.05 (t, J = 19.2Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 2.4, 13.2Hz, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
단계 2 - 메틸 6-[[3-(1,1-디플루오로에틸)벤조일]아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
THF (4mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[[3-(1,1-디플루오로에틸)벤조일]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (200mg, 345umol)의 용액에 HCl (2M, 345uL) 및 Pd/C (200mg, 10wt%)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (15Psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 케이크를 EA (60mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 진공하에 농축하였다. 혼합물을 물 (20mL)로 희석한 다음, EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (150mg, 89% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 489.2 (M+H)+.
단계 3 - 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]벤즈아민
THF (12mL) 중의 메틸 6-[[3-(1,1-디플루오로에틸)벤조일]아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (200mg, 409umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 1.36mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. NH4Cl (5mL)로 급랭하였다. 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EA (3×25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 20:1-1:1) 표제 화합물 (150mg, 75% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.55 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.69 (d, J = 3.6Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 2.8, 13.6Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 489.2 (M+H)+.
단계 4 - 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]벤즈아민
DCM (2mL) 중의 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]벤즈아민 (35.0mg, 71.6umol)의 용액에 DMP (45.5mg, 107umol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. Na2S2O3 (1mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (3mL)로 급랭하였다. 혼합물을 물 (10mL)로 희석한 다음, DCM (3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (30.0mg, 86% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 487.2 (M+H)+.
5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (중간체 AEH)
Figure pct01076
단계 1 - 에틸 5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트
ACN (5.00mL) 중의 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (200mg, 886umol, CAS# 1224944-77-7) 및 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 (144mg, 1.06mmol, HCl 염, CAS# 661470-56-0)의 용액에 DIPEA (343mg, 2.66mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 물 (5mL)로 희석하고 EA (2×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (180mg, 70% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.18 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2Hz, 3H).
단계 2 - 5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
MeOH (10.0mL)와 H2O (2.00mL) 중의 에틸 5-[(1R, 4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (150mg, 520umol)의 용액에 LiOH.H2O (43.6mg, 1.04mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (1mL)로 급랭하고, 진공하에 농축하여 MeOH를 제거하고. 이어서, HCl (1N)에 의해 혼합물을 pH = 5까지 산성화시켰다. 수성 상을 EA (3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (135mg, 99% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.31 - 9.30 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.44 - 6.12 (m, 1H), 5.29 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.49 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H).
2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올 (중간체 BNN)
Figure pct01077
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (20mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (3.00g, 6.32mmol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨)의 용액에 Pd2(dba)3 (579mg, 632umol), Xantphos (731mg, 1.26mmol), Cs2CO3 (4.12g, 12.6mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐) 메탄아민 (1.27g, 7.59mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 5:1 → 0:1) 표제 화합물 (3.2g, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.87 (tt, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 2H).
단계 2 - 메틸 6-아미노-2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
THF (30mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (3.60g, 6.42 mol)의 혼합물에 HCl/MeOH (4M, 3.21mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.90g, 72% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
단계 3 - 메틸 6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
THF (15mL) 및 MeOH (15mL) 중의 메틸 6-아미노-2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (1.70g, 4.17mmol)의 혼합물에 Pd/C (100mg, 10wt%), Pd(OH)2/C (100mg, 10wt%) 및 HCl (12M, 345uL)을 N2하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 3회 퍼징하고 H2 (15Psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 5:1 → 0:1) 표제 화합물 (850mg, 64% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 2.4, 13.2Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H).
단계 4 - 2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올
THF (5.0mL) 중의 메틸 6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (600mg, 1.87mmol)의 혼합물에 MeMgBr (3M, 3.12mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (60mL)로 급랭하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1 → 0:1) 표제 화합물 (490mg, 73% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.26 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 2H).
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (중간체 BNO)
Figure pct01078
단계 1 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
피리딘 (5.0mL) 중의 2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올 (65.0mg, 203umol, 중간체 BNN) 및 5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (58.1mg, 223umol, 중간체 AEH)의 혼합물에 EDCI (46.7mg, 243umol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (1.0mL)로 급랭하고 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (55.0mg, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73 - 10.51 (m, 1H), 8.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.48 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.86 - 6.38 (m, 1H), 5.76 - 4.99 (m, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 2H).
단계 2 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
DCM (3.0mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-5-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (35.0mg, 62.2umol)의 혼합물에 NaHCO3 (26.1mg, 311umol) 및 DMP (29.0mg, 68.4umol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (30mL)에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (34.0mg, 97% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 561.4 (M+H)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸- 피리미딘-4-카복스아미드 (중간체 BNP)
Figure pct01079
단계 1 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-피리미딘-4-카복스아미드
DMF (5mL) 중의 2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올 (110mg, 343umol, 중간체 BNN)의 혼합물에 DIEA (133mg, 1.03mmol) 및 CMPI (105mg, 412umol, CAS# 45528-84-5)를 첨가하였다. 이어서, 2-메틸피리미딘-4-카복실산 (42.7mg, 309umol, CAS# 13627-49-1)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (105mg, 69% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.77 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.61 (s, 4H), 1.42 (d, J = 2.8Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
단계 2 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸- 피리미딘-4-카복스아미드
DCM (10mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-피리미딘-4-카복스아미드 (25.0mg, 56.7umol)의 혼합물에 NaHCO3 (23.8mg, 284umol) 및 DMP (28.9mg, 68.1umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3 (5mL)로 급랭하고, 물 (80mL)로 희석하고, DCM (2×60mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (24.0mg, 96% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 439.3 (M+H)+.
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (중간체 BIR)
Figure pct01080
단계 1 - 메틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트
MeOH (3mL) 중의 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100mg, 547umol, CAS# 1514-96-1)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (40.1mg, 54.8umol) 및 TEA (166mg, 1.64mmol, 228uL)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 CO (50Psi)하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1 → 10/1, PE:EA = 5:1, Rf = 0.24) 표제 화합물 (100mg, 88% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 9.17 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
단계 2 - 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산
MeOH (4.00mL) 및 H2O (0.40mL) 중의 메틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트 (70.0mg, 339umol)의 용액에 LiOH.H2O (42.7mg, 1.02mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 MeOH를 제거한 다음, 1N HCl에 의해 pH 3 내지 4가 될 때까지 산성화시키고, 이어서 EA (3×5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (45.0mg, 68% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.8Hz, 1H).
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아미드 (중간체 BNQ)
Figure pct01081
단계 1 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아미드
DMF (1.5mL) 중의 2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올 (100mg, 312umol, 중간체 BNN), 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산 (54mg, 280umol, 중간체 BIR)의 용액에 DIEA (80.6mg, 624umol), 및 HATU (178mg, 468umol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 플레쉬 (FA 조건)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 제공하였다 (80mg, 50% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (d, J = 3.2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 1H), 3.27 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.17 (d, J = 10.4Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.58 (d, J = 3.2Hz, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+H)+.
단계 2 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-(트리플루오로 메틸)피리미딘-4-카복스아미드
DCM (3mL) 및 DMF (0.5mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아미드 (50mg, 101umol)의 용액에 DMP (64.3mg, 151umol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 Na2S2O3 (0.5mL) 및 NaHCO3 (3mL)로 급랭하였다. 잔여물을 물 (15mL)로 희석하고, DCM (40mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (48mg, 96% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 493.2 (M+H)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로 메틸)피리다진-3-카복스아미드 (중간체 BNR)
Figure pct01082
단계 1 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카복스아미드
DMF (1mL) 중의 2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올 (100mg, 312umol, 중간체 BNN), 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카복실산 (59.9mg, 312umol, CAS# 1192155-05-7) 및 DIEA (80.6mg, 624umol)의 용액에 DMF (1mL) 중의 HATU (177mg, 468umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 이어서 혼합물을 여과하고 여액을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (110mg, 71% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.11 (m, 2H).
단계 2 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로 메틸)피리다진-3-카복스아미드
DCM (1mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카복스아미드 (90mg, 181umol)의 용액에 DMP (108mg, 254umol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 이어서 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3 (1mL)로 급랭한 다음, pH = 7 내지 8이 될 때까지 sat. aq. NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, DCM (3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (80.0mg, 89% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 8H), 1.45 - 1.37 (m, 2H).
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (중간체 BJF)
Figure pct01083
단계 1 - 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-(피리딘-2-카보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (1.00g, 2.11mmol, 중간체 BAW의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨) 및 피리딘-2-카복스아미드 (283mg, 2.32mmol, CAS# 1452-77-3)의 용액에 Cs2CO3 (1.37g, 4.22mmol), Xantphos (243mg, 421umol) 및 Pd2(dba)3 (193mg, 210umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 → 3:1) 표제 화합물 (750mg, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 516.1 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-(피리딘-2-카보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트
DCM (15mL) 중의 메틸 2-[4-(벤질옥시메틸)사이클로헥실]-6-(피리딘-2-카보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (400mg, 775umol)의 용액에 BCl3 (1M, 1.55mL)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물에 sat. aq. NaHCO3 (3mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 H2O (50mL)로 희석하고 EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1) 표제 화합물 (230mg, 69% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.19 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 2H).
단계 3 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드
THF (6mL) 중의 메틸 2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-6-(피리딘-2-카보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (230mg, 540umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 1.08mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq NH4Cl (3mL)로 0℃에서 급랭하고, H2O (30mL)로 희석하고 EA (3×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (125mg, 54% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 426.2 (M+H)+.
단계 4 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2 -카복스아미드
DCM (1.5mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피리딘-2-카복스아미드 (125mg, 293umol)의 용액에 DMP (161mg, 381umol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3 (1mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (1mL)로 급랭한 다음, H2O (15mL)로 희석하고 DCM (3×5mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (120mg, 96% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 406.2 (M-17)+.
N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피라진-2-카복스아미드 (중간체 BNS)
Figure pct01084
단계 1 - N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피라진-2-카복스아미드
DMF (5mL) 중의 2-[6-아미노-2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-5-일]프로판-2-올 (150mg, 468umol, 중간체 BNN) 및 피라진-2-카복실산 (52.3mg, 421umol, CAS #98-97-5)의 용액에 HATU (267mg, 702umol) 및 DIEA (121mg, 936umol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플레쉬 (FA 조건)로 정제하여 표제 화합물 (138mg, 68% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.6Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.04 (tt, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 2.8, 13.6Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 427.2 (M+H)+.
단계 2 - N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피라진-2-카복스아미드
THF (2mL)와 DMF (0.5mL) 중의 N-[2-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]피라진-2-카복스아미드 (128mg, 300umol)의 용액에 DMP (191mg, 450umol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응물을 sat. aq. Na2S2O3 (2mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (3mL)로 급랭하였다. 잔여물을 물 (20mL)로 희석하고, EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (110mg, 86% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.2Hz, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 1H), 8.93 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 3.69 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+.
벤질 2-(2-아미노에틸)-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트 (중간체 BNT)
Figure pct01085
단계 1 - Tert-부틸 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
THF (100mL) 중의 메틸(트리페닐)포스포늄-브로마이드 (19.4g, 54.3mmol)의 용액에 t-BuOK (7.03g, 62.6mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF (30mL) 중의 tert-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (10.0g, 41.7mmol, CAS# 203661-69-2)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (200mL)에 붓고 EA (3×90mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 80:1) 표제 화합물 (8.40g, 84% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.83 (d, J = 2.0Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 2.43 (d, J = 1.2Hz, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난
DCM (50mL) 중의 tert-부틸 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (8.80g, 37.0mmol)의 용액에 TFA (30.8g, 270mmol, 20mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (9.00g, 96% 수율, TFA 염)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (br s, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.54 (t, J = 2.4Hz, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 4H).
단계 3 - 벤질 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
THF (60mL)와 H2O (20mL)의 혼합 용매 중의 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난 (9.00g, 35.8mmol, TFA 염) 및 K2CO3 (9.90g, 71.6mmol)의 용액에 CbzCl (7.94g, 46.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (80mL)로 희석하고 EA (3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 60:1) 표제 화합물 (8.40g, 86% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (q, J = 2.4Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (t, J = 2.4Hz, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 4H).
단계 4 - 벤질 3,3-디클로로-2-옥소-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트
Et2O (60mL) 중의 벤질 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (4.00g, 14.7mmol)의 용액에 Zn-Cu (8.00g, 14.7mmol, CAS# 53801-63-1)를 첨가하였다. 이어서, Et2O (60mL) 중의 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (8.04g, 44.2mmol, CAS# 76-02-8)를 15℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100mL)에 붓고 여과하였다. 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 12:1) 표제 화합물 (4.00g, 56% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.16 - 5.12 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 4H).
단계 5 - 벤질 2-옥소-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트
AcOH (30mL) 중의 벤질 3,3-디클로로-2-옥소-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트 (4.60g, 12.03mmol)의 용액에 Zn (3.15g, 48.1mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 (100mL)에 부었다. 물 상을 EA (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (3×50mL), 염수 (2×50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 10:1) 표제 화합물 (2.00g, 53% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 4H).
단계 6 - 벤질 2-(시아노메틸렌)-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트
THF (20mL) 중의 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴 (1.47g, 8.30mmol) (CAS# 2537-48-6)의 용액에 t-BuOK (1.07g, 9.57mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (10mL) 중의 벤질 2-옥소-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트 (2.00g, 6.38mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3×60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 10:1) 표제 화합물 (1.85g, 86% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.15 - 5.11 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.98 (d, J = 2.4Hz, 2H), 2.87 (d, J = 2.0Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.56 - 1.45(m, 4H).
단계 7 - 벤질 2-(2-아미노에틸)-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트
MeOH (30mL) 중의 벤질 2-(시아노메틸렌)-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트 (2.00g, 5.94mmol) 및 NH3 .H2O (2.73g, 21.8mmol, 3mL, 28% 용액)의 용액에 라니-Ni (254mg, 2.97mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 H2 (50Psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH (50mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.80g, 88% 수율)을 청색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.28 - 3.20(m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.81 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 4H).
4-[2-(9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-2-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 BNU)
Figure pct01086
단계 1 - 벤질 2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트
DMSO (5mL) 중의 벤질 2-(2-아미노에틸)-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트 (400mg, 1.17mmol, 중간체 BNT) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (322mg, 1.17mmol, 중간체 R)의 용액에 DIEA (301mg, 2.34mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고 EA (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (370mg, 52% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 3H), 3.28 (s, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (s, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 4H).
단계 2 - 4-[2-(9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-2-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (5mL) 중의 벤질 2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-9-아자디스피로[3.1.56.14]도데칸-9-카복실레이트 (350mg, 584umol)의 용액에 HBr/AcOH (5mL, 33% 용액)를 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 ACN/H2O = 3/1 (30mL)에 용해시키고 동결건조하여 표제 화합물 (310mg, 97% 수율, HBr 염)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.28 (br s, 2H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 14.0Hz, 2H), 6.68 - 6.20 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 5H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.73 -1.66 (m, 2H), 1.65 -1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 4H).
메틸 6-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)벤조[d]티아졸-5-카복실레이트 (중간체 BNV)
Figure pct01087
단계 1 - 4-옥소사이클로헥산카보닐 클로라이드
DCM (20mL) 중의 4-옥소사이클로헥산카복실산 (4g, 28.1mmol, CAS# 874-61-3)의 용액에 (COCl)2 (5.36g, 42.2mmol, 3.69mL) 및 DMF (411mg, 5.63mmol, 433uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4.5g, 99% 수율)을 황색 오일로 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2 - 메틸-2-브로모-4-요오도-5-(4-옥소사이클로헥산카복스아미도)벤조에이트
DCM (50mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-4-요오도-벤조에이트 (9.97g, 28.0mmol, 중간체 BAV) 및 TEA (8.51g, 84.0mmol, 11.7mL)의 용액에 4-옥소사이클로헥산카보닐 클로라이드 (4.50g, 28.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 DCM (100mL)으로 희석하고 포화 염수 (100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA = 10:1 → 5:1) 표제 화합물 (4.00g, 30% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H).
단계 3 - 메틸 2-브로모-5-(4-하이드록시사이클로헥산카복스아미도)-4-요오도벤조에이트
THF (50mL) 및 MeOH (10mL) 중의 메틸 2-브로모-4-요오도-5-[(4-옥소사이클로헥산카보닐)아미노]벤조에이트 (3.20g, 6.67mmol)의 용액에 NaBH4 (252mg, 6.67mmol)를 부분적으로 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트 (3×100mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.00g, 62% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 12.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H).
단계 4 - 메틸 2-브로모-4-요오도-5-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)사이클로헥산카복스아미도) 벤조에이트
DCM (50mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[(4-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-4-요오도-벤조에이트 (2.00g, 4.15mmol)의 용액에 TsOH (71.4mg, 414umol) 및 DHP (523mg, 6.22mmol, 569uL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 DCM (100mL)으로 희석하고 물 (2×200mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA = 10/1 → 5/1) 표제 화합물 (1.24g, 53% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 1H).
단계 5 - 6-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)벤조[d]티아졸-5-카복실산
DMF (12mL) 중의 메틸 2-브로모-4-요오도-5-[(4-테트라하이드로피란-2-일옥시사이클로헥산카보닐)아미노]벤조에이트 (1.24g, 2.19mmol)의 용액에 CuI (83.4mg, 438umol) 및 Na2S.9H2O (1.58g, 6.57mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시키고 HCl (12M, 1.82mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하고 물 (3×100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (780mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 357.9 (M+H)+.
단계 6 - 메틸 6-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)벤조[d]티아졸-5-카복실레이트
DMF (10mL) 중의 6-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-1,3-벤조티아졸-5-카복실산 (780mg, 2.19mmol)의 용액에 K2CO3 (605mg, 4.38mmol) 및 MeI (932mg, 6.57mmol, 409uL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EA (100mL)로 희석하고 물 (3×100mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플레쉬로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (380mg, 47% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H).
N-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(4-옥소사이클로헥실)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (중간체 BNW)
Figure pct01088
단계 1 - 2-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-(6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)벤조[d]티아졸-5-카복실산
디옥산 (1mL) 중의 메틸 6-브로모-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (320mg, 864umol, 중간체 BNV), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (164mg, 864umol, 중간체 ATI), Pd2(dba)3 (79.1mg, 86.4umol), Xantphos (100mg, 173umol) 및 Cs2CO3 (563mg, 1.73mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 N2하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (400mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 480.0 (M+H)+.
단계 2 - N-(2-(4-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로 메틸)피콜린아미드
THF (10mL) 중의 메틸 2-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]-1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트 (300mg, 626umol)의 용액에 MeMgBr (3M, 2.09mL)을 -10℃에서 첨가하고 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 빙수 (50mL)로 급랭하고 EA (2×100mL)로 추출하였다. 이어서, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.43 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.6Hz, 6H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.49 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 1H).
단계 3 - N-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(4-옥소사이클로헥실)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
DCM (10mL) 중의 N-[2-(4-하이드록시사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (300mg, 626umol)의 용액에 DMP (398mg, 938umol, 290uL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을, Na2S2O3 (aq. 20mL) 및 NaHCO3 (aq. 20mL)을 첨가하여 급랭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (2×50mL)으로 추출하고 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA = 5/1 → 2/1) 표제 화합물 (240mg, 80% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.46 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 0.91 - 0.82 (m, 1H).
실시예 2 (방법 2). N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (I-3)의 합성
Figure pct01089
THF (2mL) 중의 4-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (75.8mg, 148umol, TFA 염, 중간체 ATH)의 용액에 TEA (15.0mg, 148umol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, HOAc (8.92mg, 148umol) 및 N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (73.0mg, 148umol, 중간체 BAX)를 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (62.9mg, 297umol)을 0℃에서상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (1mL)로 급랭하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동 상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 31%-58%, 9min) 표제 화합물 (59.1mg, 41% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.47 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 8H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.2 (M+H)+.
Figure pct01090
Figure pct01091
Figure pct01092
Figure pct01093
Figure pct01094
Figure pct01095
Figure pct01096
Figure pct01097
Figure pct01098
Figure pct01099
Figure pct01100
실시예 3. OCI-LY10에서의 IRAK4 MSD 분해
OCI-LY10에서 IRAK4의 분해는 Meso Scale Discovery 기술을 사용하여 정량적으로 측정하였다. OCI-LY10 세포를 96-웰 플레이트(Corning 3799)에 100㎕의 신선한 배지에서 웰당 세포 300,000개의 밀도로 씨딩하였다. 이어서, 화합물을, 총 8회 용량으로 1:3 희석 시리즈 내에서 1 내지 10μM의 최종 최고 농도로 검정 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 검정 플레이트(assay plate)를 5% CO2하에 37℃에서 4 내지 24시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 검정 플레이트를 5분 동안 원심분리하고, 세포 펠릿을, 프로테이나제 저해제를 갖는 100㎕/웰 RIPA 용해 완충액 (Boston BioProducts BP-115D)으로 처리하였다. MSD 검정 플레이트 (Meso Scale Discovery 카탈로그 번호 L15XA-3)를 제조하기 위해, 플레이트를 40㎕/웰에서 PBS 중의 2㎍/mL 포획 항체 (마우스 항-IRAK4 항체 [2H9], ab119942)로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 4℃에서 밤새 항온배양하고, 150㎕/웰 TBST 완충액 (Cell Signaling Technology, 카탈로그 번호 9997S)으로 3회 세척하고 150㎕/웰 차단 완충액 (Meso Scale Discovery 카탈로그 번호 R93BA-4)으로 차단하였다. 이어서, 세포 용해물을 MSD 검정 플레이트에 첨가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 플레이트를 150㎕/웰 TBST 완충액 및 25㎕/웰 1차 검출 항체 (Abcam으로부터의 토끼 항-IRAK4 항체 [Y279]. 카탈로그 번호 ab32511, 1㎍/mL)로 3회 세척하였다. 이어서, 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온배양하고, 150㎕/웰 TBST 완충액으로 3회 세척하고, 25㎕/웰 2차 검출 항체, SULFO-TAG 항-토끼 항체 (Meso Scale Discovery로부터의 항 토끼 항체, 카탈로그 번호 R32AB-1, 1㎍/mL)를 첨가하였다. 이어서, 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온배양하고, 150㎕/웰 TBST 완충액으로 3회 세척하고, 150㎕/웰 MSD 판독 완충액 (Meso Scale Discovery 카탈로그 번호 R92TC-2)을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 MSD 판독기 (Meso Scale Discovery, Model Quick Plex SQ 120)로 분석하였다. 이어서, GraphPad의 소프트웨어 Prism 7.0으로 데이터를 분석하고, 용량-의존적인 IRAK4 분해는 DC50을 계산하기 위해 세 가지 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 맞추었다.
본 발명의 화합물에 대한 OCI-LY10에서의 IRAK4MSD 분해 결과가 표 5에 제시되어 있다. IRAK4 DC50에 대한 문자 코드는 A (<0.05μM); B (0.05 - 0.1μM); C (0.1 - 0.5μM); D (0.5 - 1.0μM); 및 E (>1.0μM)를 포함한다.
Figure pct01101
실시예 4. OCI-LY10 및 SUDHL-2를 사용한 세포 생존력 검정
OCI-LY10 또는 SUDHL-2에 대한 화합물-매개 생존력 효과는 제조업체의 권장 절차에 따라 Promega (카탈로그 번호 G7570)의 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정 키트를 사용하여 정량적으로 측정하였다. 간단히 말하면, OCI-LY10 또는 SUDHL-2 세포를, 웰당 세포 10,000개의 밀도로 384 웰 플레이트 (Grenier Bio-One, 카탈로그 번호 781080)에 씨딩하였다. 이어서, 화합물을, 최종 최고 농도 10μM 및 1:3 희석 시리즈로 총 9회 용량으로 검정 플레이트에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2%로 정규화되었다. 검정 플레이트를 37℃에서 4일 동안 5% CO2하에 항온배양하였다. 이어서, 검정 플레이트를 실온에서 10분 동안 평형화시켰다. 세포 생존력을 측정하기 위해, 30㎕ CellTiter Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 검정 플레이트를 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 실온에서 10분 동안 항온배양하고, 멀티모드 플레이트 판독기 (EnVision 2105, PerkinElmer)를 사용하여 발광을 검출하여 분석하였다. 이어서, GraphPad로부터의 소프트웨어 Prism 7.0으로 데이터를 분석하고, IC50을 계산하기 위해 3개 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 용량 반응 곡선을 도시하였다.
본 발명의 화합물에 대한, CTG 세포 생존력 검정 - OCI-LY10 및 SUDHL-2 결과가 표 6에 제시되어 있다. IRAK4 DC50에 대한 문자 코드는 A (<0.05μM); B (0.05 - 0.1μM); C (0.1 - 0.5μM); D (0.5 - 1.0μM); 및 E (>1.0μM)를 포함한다.
Figure pct01102
실시예 5: Ikaros 및 Aiolos 분해의 정량화
Ikaros (유전자 IKZF1의 단백질 산물) 및 Aiolos (유전자 IKZF3의 단백질 산물)의 분해는 다음과 같이 정량적 면역블롯팅에 의해 결정하였다. OCI-10 세포, 2×106 세포/웰을, 6시간 동안 6개 웰 플레이트에서, 열거된 농도의 IRAK4 분해제 또는 대조군 화합물로 처리하였다. 세포를 수집하고, 차가운 PBS로 세척하고, RIPA 완충액 (Boston BioProducts BP-115D)에 프로테아제/포스토파타 테크놀로지 칵테일(Roche 05892791001/Roche 04906837001)과 함께 용해시키고, 13000rpm에서 20분 동안 원심분리하여, 불용성 물질을 침강시켰다. 상청액 분획을 SDS-PAGE 로딩 완충액 (Beyotime Bio P0015)에 희석하고 20㎕의 각각의 샘플을 4 내지 12% Bis-Tris SDS-PAGE 겔 (Novex, WG1402BOX)에 용해시켰다. 1.5시간 동안 250mV에서 습식 전기이동법에 의해 분해된 샘플을 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. LICOR 차단 완충액 (LI-COR, 927-50000)으로 1시간 동안 막을 차단하고, TBST (CST#9997S)로 각각 5분 동안 3회 세척하고, 0.1% Tween-20 (Solarbio, P8220)이 포함된 차단 완충액 내에 준비된 1차 항체로 4℃에서 밤새 항온배양하였다. Ikaros 항체는 1:1000 희석의 토끼 단클론성 D6N9Y (CST#14859)이었다. Aiolos 항체는 1:1000 희석의 토끼 단클론성 D1C1E (CST#15103)이었다. 신호는, 1:10,000 희석으로 사용된 마우스 항-베타-액틴 단클론성 8H10D10 (CST#3700)으로 정규화되었다. 1차 항체에서의 항온배양 후, 막을 TBST로 각각 5분씩 3회 세척하고, 형광 표지된 2차 항체 항-토끼 IgG (Licor,926-32211)로 1:5000 희석에서, 그리고 항-마우스 IgG (LI-COR, 926-68070)로 1:5000 희석에서, 1시간 동안 실온에서 항온배양하였다. 2차 항온배양 후, 막을 각각 5분씩 TBST로 3회 세척하고, LICOR Odyssey imager에서 판독하였다. 데이터는 액틴에 대한 신호와 비교한 Ikaros 또는 Aiolos에 대한 신호로 보고되었으며, DMSO 처리된 대조군에 대해 정규화되었다.
본 발명의 화합물에 대한 OCI-LY10에서의 Ikaros 및 Aiolos 분해 검정 결과가 표 7에 제시되어 있다. Ikaros 및 Aiolos DC50에 대한 문자 코드는 A (<0.05μM); B (0.05 - 0.1μM); C (0.1 - 0.5μM); D (0.5 - 1.0μM); 및 E (>1.0μM)를 포함한다.
Figure pct01103
실시예 6. N-(2-((1S,4S)-4-((6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-62)의 합성
Figure pct01104
N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (600mg, 688umol, 실시예 I-3)를 합성하여, 10 내지 15%의 시스-이성체를 형성하였다. 상기 배치(batch)를 SFC로 분리하여 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IE (250mm*30mm, 10um); 이동 상 [IPA+25%ACN (0.1% IPAM)]) 2가지 이성체를 제공하였다. 제1 분획인 ((1S,4S)-4-((6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (120mg, 20% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; 이동 상: [물 (0.225% FA)-ACN]) N-(2-((1S,4S)-4-((6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (62.1mg, 51% 수율, FA 염, tR = 2.74, 4.64)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.46 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.26 - 5.90 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 5H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 11H), 1.43 - 1.32 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.5 (M+H)+.
실시예 7. N-(2-((1R,4R)-4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-63) 및 N-(2-((1S,4S)-4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-64)의 합성
Figure pct01105
단계 1 - N-(2-(4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
THF (3mL) 및 DCM (3mL) 중의 N-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-(4-옥소사이클로헥실)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (240mg, 503umol, 중간체 BNW) 및 4-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (308mg, 603umol, TFA, 중간체 ATH)의 용액에 TEA (50.9mg, 503umol)를 40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, HOAc (30.2mg, 503umol)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 25분 동안 교반하였다. Next, NaBH(OAc)3 (160mg, 754umol)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동 상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-60%, 8.5min) 표제 화합물 (320mg, 67% 수율, FA 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 858.4 (M+H)+.
단계 2 - N-(2-((1r,4r)-4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 및 N-(2-((1s,4s)-4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
라세믹 N-[2-[4-[6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (320mg, 373umol)를 SFC로 분리하여 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*50mm,10um); 이동 상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 60%-60%, 7.5min; 150minmin) 2개 분획을 제공하였다. 제1 피크를 prep-HPLC로 재정제하여 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동 상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 30%-60%, 8.5min) N-(2-((1S,4S)-4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (93.0mg, 28%, FA 염)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.0Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 5H), 3.11 (d, J = 1.2Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.58 (d, J = 17.6Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.52 (d, J = 4.0Hz, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 858.1 (M+H)+. 제2 피크를 prep-HPLC로 재정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 150*30mm*5um; 이동 상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 48%-78%, 11.5min) N-(2-((1R,4R)-4-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (53mg, 17%, 유리 염기)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.22 (q, J = 6.4Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 858.1 (M+H)+. 시스 및 트랜스 이성체는 임의로 지정되었다.
실시예 8. N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (I-65) 및 N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (I-66)의 합성
Figure pct01106
N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (600mg, 688umol, 실시예 I-3)를 SFC에 의해 분리하였다. 반응물을 SFC로 분리하여 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IA (250mm*30mm, 10um); 이동 상: [0.1% NH3H2OIPA]; B%: 50%-50% 9.5min; 200min) 불순한 피크 1 및 피크 2를 제공하였다. 불순한 피크 1 및 피크 2를 역상으로 정제하여 (0.1% FA) N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (204mg, 64% 수율, 99% 순도, FA 염)를 황색 고체로 제공하고: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.22 - 5.96 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.6 (M+H)+; N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (233mg, 73% 수율, 99% 순도, FA 염)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.20 - 10.94 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.47 (t, J = 6.0Hz, 1H), 6.16 - 5.99 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.32 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.6 (M+H)+. 입체이성체의 절대 구성은 임의로 지정되었다.
실시예 9. N-[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸}사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (I-67)의 합성
Figure pct01107
단계 1 - Tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
톨루엔 (30mL) 중의 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (3.63g, 10.4mmol, CAS# 1099-45-2) 및 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2.00g, 9.47mmol, CAS# 1147557-97-8)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EtOAc = 1:0 → 3:1) 표제 화합물 (2.50g, 90% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.64 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.50 (t, J = 6.8Hz, 3H).
단계 2 - Tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
EtOH (30mL) 중의 tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2.50g, 8.89mmol)의 용액에 Pd/C (250mg, 활성 탄소 상의 10wt%)를 N2하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (25Psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공하에 건조시키고 표제 화합물 (2.50g, 99% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.09 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 228.0 (M-56+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 6-(2-하이드록시에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
THF (20mL) 중의 tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (1.90g, 6.71mmol)의 용액에 LiBH4 (321mg, 14.8mmol)를 0℃에서 N2하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 물 (20mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 64.0%)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 6-(2-옥소에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 6-(2-하이드록시에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (850mg, 3.52mmol)의 용액에 DMP (1.94g, 4.58mmol)를 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 잔여물을 Na2S2O3 수용액 (15mL)으로 급랭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×25mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EtOAc = 1:0 → 1:1) 표제 화합물 (800mg, 95% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 5 - Tert-부틸 6-(2-(메틸아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
MeOH (20mL) 중의 tert-부틸 6-(2-옥소에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (800mg, 3.34mmol) 및 메탄아민;하이드로클로라이드 (2.26g, 33.4mmol)의 혼합물에 NaBH3CN (1.05g, 16.7mmol)을 한번에 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 잔여물에 물 (20mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (730mg, 85% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 6 - Tert-부틸 6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)(메틸)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (10mL) 중의 tert-부틸 6-(2-(메틸아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (331mg, 1.30mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (300mg, 1.09mmol, CAS#835616-60-9)의 혼합물에 DIEA (281mg, 2.17mmol)를 한번에 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물에 물 (5mL)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×15mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 (SiO2, PE:EtOAc = 1:0 → 1:1) 표제 화합물 (300mg, 54% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+H)+.
단계 7 - 4-((2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸)(메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)(메틸)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (80.0mg, 157μmol)의 용액에 TFA (715mg, 6.27mmol)를 한번에 25℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (55.0mg, 100% 수율, TFA 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.1 (M+H)+.
단계 8 - N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)(메틸)아미노)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 ( I-67 )
DMA (0.4mL) 및 THF (2mL) 중의 4-((2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸)(메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (55.5mg, 106μmol, TFA)의 용액에 DIEA (21.0mg, 163μmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 이어서, N-(2-((1r,4r)-4-포밀사이클로헥실)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (40.0mg, 81.4μmol) 및 HOAc (9.8mg, 163umol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (86.2mg, 407μmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (FA 조건,　컬럼: Phenomenex luna C18, 150mm*25mm*10μm; 이동 상: [물 (0.225%FA)-MeCN]; B%: 27%-57%, 10min) 표제 화합물 (15.0mg, 20% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.39 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.64 (s, 9H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.20 - 1.02 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 886.4 (M+H)+.
실시예 10. N-[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸}사이클로헥실]-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (I-68)의 합성
Figure pct01108
단계 1 - Tert-부틸 6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (3mL) 중의 tert-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (140mg, 582umol)의 용액에 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (193mg, 699umol, 중간체 R과 유사하게 제조됨) 및 DIEA (225mg, 1.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (40.0mg, 14% 수율)을 녹색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.6, 12.4Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2 - 5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (40.0mg, 80.5umol)의 용액에 TFA (770mg, 6.75mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (40.0mg, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+.
단계 3 - N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]아미노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸]사이클로헥실]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 ( I-68 )
THF (5mL)와 DMF (1mL)의 혼합 용매 중의 5-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (40.0mg, 78.3umol, TFA 염)의 혼합물에 DIEA (20.2mg, 156umol)를 -15℃에서 pH = 8이 될때까지 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반한 다음, HOAc (14.1mg, 235umol)를 -15℃에서 pH = 6이 될때까지 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, N-[2-(4-포밀사이클로헥실)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드 (38.5mg, 78.3umol)를 첨가하고 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (33.2mg, 156umol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 H2O (0.5mL)로 0℃에서 급랭하고 감압하에 농축하여 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동 상: [물 (0.225% FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 10min) 표제 화합물 (31.8mg, 46% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 872.4 (M+H)+.
* * * * *
본 발명의 다수의 양태를 기술하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위해 본 발명의 기본 실시예를 변경할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예로서 나타낸 특정 양태가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 한정된다는 것이 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
    Figure pct01109

    여기서, IRAK는 IRAK4에 결합할 수 있는 IRAK 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    Figure pct01110

    여기서,
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(S)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -SiR3, -Si(OR)R2, 또는
    Figure pct01111
    이고; 또는
    2개의 Rx 기는 임의로, 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고; 또는
    동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 기는 임의로, 이의 개재 원자와 함께, 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하며, 상기 환은, 탄소 또는 질소 이외에도, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(S)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -SiR3, -SF5, 또는
    Figure pct01112
    이고;
    각각의 Rz는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된, 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
    환 Q는 벤조; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
    환 T는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고, 여기서, 환 T는 1 내지 2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환되고;
    Lx는 공유 결합이거나; C1-3 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -Cyx-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, -N=CR-, -CR=CR-, 또는 -S(O)2-로 대체되며, 여기서, -CR2-, -CRF-, -NR-, -N=CR-, 또는 -CR=CR-의 R은 Rx 또는 Ry와 조합되어, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    -Cyx-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고, 여기서, -Cyx-는 1 내지 2개의 옥소 기로 임의로 치환되고;
    X는 공유 결합이거나; 페닐레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L는 공유 결합이거나; 2가, 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0 내지 6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    , 또는
    Figure pct01118
    에 의해 대체되며;
    각각의 -Cy-는 페닐레닐; 8 내지 10원 비사이클릭 아릴레닐; 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐; 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐; 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    LBM은 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나
    Figure pct01119

    Figure pct01120

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제4항에 있어서, 상기 IMiD-기반 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물.
    (i) 화학식 I-oo-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    Figure pct01121

    여기서,
    Figure pct01122
    는
    Figure pct01123
    이고;
    Y는 결합이고;
    X는 C(O) 또는 CH2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4　알킬, 또는 C1-C4　알콕시이고;
    R3은 수소이고;
    2개의 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O)를 형성하고;
    R5는 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
    t는 1이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n 0이다;
    (ii) 화학식 I-oo-1의 화합물
    Figure pct01124

    Figure pct01125
    는
    Figure pct01126
    이고;
    Y는 결합이고;
    X1-X2는 C(H)=N, C(C1-C4　알킬)=N, 또는 C(C1-C4　할로알킬)이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -NH2, -OH, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, 또는 C1-C6　할로알콕시이고;
    R3은 수소이고;
    2개의 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O)를 형성하고;
    R5는 수소 또는 C1-C3　알킬이고;
    t는 1이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0이다; 또는
    (iii) 화학식 I-ccc-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    Figure pct01127

    여기서,
    X1은 -C(O)-이고;
    X2는 -C(O)-이고;
    X3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 지방족 또는 -OC1-4 지방족이고;
    환 A는 벤조이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나
    Figure pct01128

    Figure pct01129

    Figure pct01130

    Figure pct01131

    Figure pct01132

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L는 공유 결합이거나; 2가, 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-20 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0 내지 6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -N(R)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-에 의해 대체되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1에 열거된 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 추가의 치료 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 환자 또는 생물학적 샘플의 IRAK4 단백질 키나아제를 분해하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하거나, 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 방법.
  10. 환자의 IRAK4-매개된 장애, 질환, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 치료 제제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 IRAK4-매개된 장애, 질환 또는 병태는, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 두경부 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호치킨 또는 비-호지킨 림프종, 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 구동 장애, MyD88 구동 장애, 무증상성 또는 무통성 다발성 골수종; 및 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프질세포성 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 및 혈관내 거대 B-세포 림프종으로부터 선택된 혈액 악성종양으로부터 선택된 암 또는 증식성 장애인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 MyD88 구동 장애는 ABC DLBCL, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T-세포 림프종, 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  14. IRAK4-매개된 장애, 질환, 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자의 IRAK4-매개된 장애, 질환, 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 추가의 치료 제제를 추가로 포함하는, 용도.
  16. 제14항에 있어서, 상기 IRAK4-매개된 장애, 질환 또는 병태는, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 두경부 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호치킨 또는 비-호지킨 림프종, 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 구동 장애, MyD88 구동 장애, 무증상성 또는 무통성 다발성 골수종; 및 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프질세포성 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 또는 혈관내 거대 B-세포 림프종으로부터 선택된 혈액 악성종양으로부터 선택된 암 또는 증식성 장애인, 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 MyD88 구동 장애는 ABC DLBCL, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T-세포 림프종, 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는, 용도.
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