JP7264642B2 - エフェクターｔ細胞機能を増進するための、セレブロンを標的とする小分子 - Google Patents

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Description

サリドマイドの始まりは最悪の催奇形性物質としてのものであったが、その後にサリドマイドに由来して登場した類似体は免疫調節剤（ＩＭｉＤ）として知られており、がんの治療を目的として現在ではその存在を急速に示しつつある。ＩＭｉＤ治療の顕著な特徴の１つは、それがＴリンパ球の活性化と関連することである（ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１２：５１３７０２（２０１２）。この薬物クラスについて仮定される抗がん機構の１つは、内在性の腫瘍関連抗原に対する免疫応答を誘発し、この免疫応答によって発生腫瘍細胞に対する機能性の免疫監視を回復させるというものである。抗腫瘍免疫は、主に自己免疫認識を抑制するように進化してきたという複雑性を有しており、多数の障壁によって阻まれている。セレブロンとして知られるＥ３－ユビキチンリガーゼ基質受容体をサリドマイドが抑制し、その結果、異常な四肢発生が生じることがゼブラフィッシュモデルを使用して示された（Ｉｔｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７（５９７１）：１３４５（２０１０））。セレブロンは、すべての脊椎動物種にわたって保存されている。ＩＭｉＤ薬物類似体の間の構造差異は、基質の認識及び分解の効力及び選択性に影響を与えることになると言われている（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ ｅｔ ａｌ）。これまでのところ、セレブロンの生理学的な役割は、免疫制御への関与に関しては、まだ決定されていない。卵子プロモーター－Ｃｒｅリコンビナーゼ発現遺伝子導入マウスと交配させた後、ｆｌｐを介在させてエクソン３及びエクソン４を除去することによって達成されたホモ欠損ｃｒｂｎ生殖系列ノックアウトを使用し、Ｔ細胞のシグナル伝達及びホメオスタシスにおけるセレブロンの生理学的な役割が示された（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２２６（２）：４２８（２０１２））。このノックアウトは、造血起源の組織におけるｃｒｂｎの発現を消失させるものである。野生型Ｃ５７ＢＬ６同腹仔と比較して、欠損マウスでは、ナイーブフェノタイプを有する末梢血及び脾臓のリンパ球の数が加齢に伴って増加する。ｃｒｂｎ－／－Ｔ細胞を活性化するための固有閾値を探索するために、インビトロ試験、ならびに完全不適合の同種宿主及び亜致死的に放射線照射したコンジェニックマウスへの養子細胞移入が実施された。こうした試験によって、ＩＬ－２、ＩＦＮｇ、及びＴ細胞受容体活性化の制御におけるセレブロンの役割が示されている。セレブロンを遺伝子的に除去すると、腫瘍の増殖が顕著に遅延することを我々はＢ１６メラノーマを使用して示している。我々の研究は、悪性疾患における免疫療法を増強するためのセレブロン特異的標的治療の将来の開発の土台になり、Ｔ細胞における新規様式のシグナル伝達制御を確立するものである。ＩＭｉＤ治療では、ｃｒｂｎの欠損と関連する特徴の多くがよく見受けられる（ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｄ．；Ｌｕｐｔａｋｏｖａ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ＣＩＩ ６２（１）：３９（２０１３）；Ｚｈｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ８３（２），１４４（２００８））。レナリドミドは、免疫学的に最も活性を有するＩＭｉＤの１つであり、ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体に結合することが、ビーズ及び定量的質量分析（ＭＳ）を使用して確認された（Ｋｒｏｎｋｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３（６１６８）：３０１（２０１４））。
開示の材料及び方法の目的によれば、本明細書において具体化及び広く記載されるように、開示の対象は、１つの態様では、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物の調製方法及び使用方法に関する。
開示の化合物は、式Ｉ：
Figure 0007264642000001
によって示される構造を有し得、
式中
Ａｒは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成し、Ｒ１及びＲ２が一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成するとき、Ａｒは、５～７員のヘテロ環式環に任意選択で縮合しないが、５～７員のヘテロ環式環の置換基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｘは、０、１、または２である。
開示の化合物は、式ＩＩ：
Figure 0007264642000002
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａｒは、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成し、Ｒ１及びＲ２が一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成するとき、Ａｒは、５～７員のヘテロ環式環に任意選択で縮合しないが、５～７員のヘテロ環式環の置換基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
ｘは、０、１、または２であり、
ｙは、１～６であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
開示の化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 0007264642000003
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
ｘは、０、１、または２であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
開示の化合物は、式ＩＶ：
Figure 0007264642000004
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
ｘは、０、１、または２であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
開示の化合物は、式Ｖ：
Figure 0007264642000005
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、または非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
開示の化合物は、式ＶＩ：
Figure 0007264642000006
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
ｙは、０、１、または２であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
特定の態様では、開示の対象は、自己免疫疾患または自己免疫障害のリスク低減方法、その予防方法、またはそれを有する対象の治療方法に関する。他の特定の態様では、開示の対象は、細胞における標的タンパク質の分解誘導方法に関する。他の特定の態様では、開示の対象は、患者における病態または病状のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法に関し、当該病態または病状の原因は、タンパク質の活性が制御不全であることにある。他の特定の態様では、開示の対象は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）の阻害方法に関し、方法は、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を、有効量で投与することを含む。他の特定の態様では、開示の対象は、対象におけるがんのリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法に関する。他の特定の態様では、開示の対象は、対象における遺伝性疾患または遺伝性障害の治療方法に関する。
追加の利点は、以下に続く説明において部分的に示されることになると共に、説明から部分的に明らかとなるか、または以下に記載の態様を実施することによって理解し得る。以下に記載の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に挙げられる要素及び組み合わせによって実現及び達成されることになる。前述の一般的な説明と、以下に続く詳細な説明との両方が、例示的かつ説明的なものにすぎず、制限的なものではないと理解されることになる。
添付の図（本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する）、は、以下に記載のいくつかの態様を例示するものである。
ＩＭｉＤの作用様式の現在のモデルを示す模式図である。 分子動力学シミュレーションを使用したＣＲＢＮ及び結合部位の立体構造の構造解析を示す画像である。 図３Ａ～３Ｅは、ＣＤ２８の共刺激の非存在下でレナリドミドがＩＬ－２の産生をヒトＴ細胞においては増強するが、マウスＴ細胞においては増強しないことを示す。１０μＭのレナリドミド（Ｌｅｎ）または媒体対照（ＤＭＳＯ）の存在下で、抗ＣＤ３ε抗体を増加性濃度で存在させ、健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から精製したＴ細胞を刺激した。ＤＭＳＯ（媒体対照）または１０μＭのレナリドミド（Ｌｅｎ）の存在下で、増加性濃度の抗ＣＤ３α単独で刺激した細胞（図３Ａ、図３Ｃ）、または共刺激を与えるために１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体と共に増加性濃度の抗ＣＤ３αで刺激した細胞の培養上清におけるＩＬ－２の産生を測定した。ヒトＴ細胞（図３Ａ、図３Ｂ）、及びＣ５７ＢＬ６マウスの脾臓から単離したマウスＴ細胞（図３Ｃ、図３Ｄ）におけるサイトカインのレベルは、ＥＬＩＳＡによって決定した。５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３ε＋１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体で刺激し、ＤＭＳＯ、１０μＭのレナリドミド、及び２０μＭのレナリドミドで２４時間処理したヒトＴ細胞及びマウスＴ細胞をウエスタンブロットで解析した（図３Ｅ）。結果は、３つの独立した実験を代表するものである。ＷＢでは、ＩＫＺＦ１、ＣＲＢＮ、及びβ－アクチンの発現が示されている。統計解析では、ＡＮＯＶＡを実施した後、ダネットの多重比較検定を実施した。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＊＝ｐ＜０．００１ 図４Ａ～４Ｄは、Ｔ細胞によるＩＬ－２及び増殖を誘導するための抗ＣＤ３及びレナリドミドの用量を示す。図４Ａは、増加性濃度の抗ＣＤ３（０．０１～１０μｇ／ｍＬ）による刺激を与えたときのＩＬ－２のｍＲＮＡの相対産生量を示す。図４Ｂは、無刺激細胞と、増加性濃度のレナリドミドを存在させ、抗ＣＤ３（５μｇ／ｍＬ）で処理した後の細胞と、におけるＩＬ－２の分泌をＥＬＩＳＡによって調べたものを示す。図４Ｃは、ＤＭＳＯ（媒体）またはレナリドミド（１０μＭ）で処理したヒトＴ細胞の増殖を示し、図４Ｄは、ＤＭＳＯ（媒体）またはレナリドミド（１０μＭ）で処理したマウスＴ細胞の増殖を示しており、こうしたＴ細胞の増殖は、ＣＤ８＋表面発現を染色した細胞において、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みによって示されるＳ期移行をフローサイトメトリーによって検出して測定した。 図５Ａ～５Ｆは、ＩＭｉＤがヒト多発性骨髄腫細胞の増殖を抑制するが、マウス多発性骨髄腫細胞の増殖は抑制しないことを示す。図５Ａは、ヒト多発性骨髄腫細胞株であるＵ２６６、Ｈ９２９、ＭＭ１．Ｓ、及びＯＰＭ２におけるＣＲＢＮ／ビンキュリンの相対発現量を示す。増加性濃度のレナリドミド（Ｌｅｎ）、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、及び媒体（ＤＭＳＯ）でヒト多発性骨髄腫細胞株（図５Ｂ～５Ｆ）を４日間（図５Ｂ）または７日間（図５Ｃ～５Ｆ）培養した。５ＴＧＭ１は、マウス多発性骨髄腫細胞株であり、ＭＭ１．Ｓと同時に処理したものである。細胞の相対生存率が示される。 図５Ａ～５Ｆは、ＩＭｉＤがヒト多発性骨髄腫細胞の増殖を抑制するが、マウス多発性骨髄腫細胞の増殖は抑制しないことを示す。図５Ａは、ヒト多発性骨髄腫細胞株であるＵ２６６、Ｈ９２９、ＭＭ１．Ｓ、及びＯＰＭ２におけるＣＲＢＮ／ビンキュリンの相対発現量を示す。増加性濃度のレナリドミド（Ｌｅｎ）、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、及び媒体（ＤＭＳＯ）でヒト多発性骨髄腫細胞株（図５Ｂ～５Ｆ）を４日間（図５Ｂ）または７日間（図５Ｃ～５Ｆ）培養した。５ＴＧＭ１は、マウス多発性骨髄腫細胞株であり、ＭＭ１．Ｓと同時に処理したものである。細胞の相対生存率が示される。 図５Ａ～５Ｆは、ＩＭｉＤがヒト多発性骨髄腫細胞の増殖を抑制するが、マウス多発性骨髄腫細胞の増殖は抑制しないことを示す。図５Ａは、ヒト多発性骨髄腫細胞株であるＵ２６６、Ｈ９２９、ＭＭ１．Ｓ、及びＯＰＭ２におけるＣＲＢＮ／ビンキュリンの相対発現量を示す。増加性濃度のレナリドミド（Ｌｅｎ）、ポマリドミド（Ｐｏｍ）、及び媒体（ＤＭＳＯ）でヒト多発性骨髄腫細胞株（図５Ｂ～５Ｆ）を４日間（図５Ｂ）または７日間（図５Ｃ～５Ｆ）培養した。５ＴＧＭ１は、マウス多発性骨髄腫細胞株であり、ＭＭ１．Ｓと同時に処理したものである。細胞の相対生存率が示される。 図６Ａ～６Ｂは、多発性骨髄腫細胞のウエスタンブロット解析及びＩＭｉＤ化合物に対する感受性である。図６Ｂは、感受性及び抵抗性のいくつかのヒト多発性骨髄腫細胞株におけるビンキュリン（１１６ｋＤａ）、ＣＲＢＮ（５０ｋＤａ）、及びβ－アクチン（４２ｋＤａ）のタンパク質のウエスタンブロットの生データを示す。抵抗性のＵ２６６細胞ではその後にマイコプラズマの混入が見られたため、さらに使用することはしなかったが、感受性のＵ２６６細胞ではマイコプラズマの混入は見られなかった。図６Ｂは、多発性骨髄腫細胞であるＨ９２９、Ｕ２６６、及びＭＭ１．Ｓにおけるレナリドミド、ポマリドミド、及びサリドマイドのＩＣ５０（μＭ）±標準偏差を示す。Ｎ／Ａ＝データなし。 図７Ａ～７Ｃは、異なる種にまたがってセレブロンの構造が保存されていることを示す。図７Ａは、残基であるＨｉｓ３７８、Ｔｒｐ３８０、Ｔｒｐ４００、Ｔｙｒ４０２、ならびにリガンドであるサリドマイド、レナリドミド、及びポマリドミドが参照用に示され、ヒト（紫色、ＰＤＢ ４ＴＺ４）のセレブロンのＸ線結晶構造、ニワトリ（青色、ＰＤＢ ４ＣＩ２）のセレブロンのＸ線結晶構造、及びマウス（ＰＤＢ ４ＴＺ４）のセレブロンのＭＤ後の構造をリボン図で重ね合わせたものを示す。図７Ｂは、ｈＣＲＢＮ、ｈｍＣＲＢＮ、ｇＣＲＢＮに対する誘導適合ドッキング（ＩＦＤ）の後に、ＣＲＢＮのサリドマイド結合部位のＭＤ後の平衡化系に対してレナリドミドのリガンドポーズを重ね合わせたものを示し、これらのリガンドポーズは、参照用に示されるｈＣＲＢＮ（赤）のＭＤ後の平衡化タンパク質構造と共に示される。図７Ｃは、ヒトのセレブロン及びマウスのセレブロン（ｍＣＲＢＮについてはＶａｌ３８０及びＩｌｅ３９１、ｈＣＲＢＮについてはＧｌｕ３７７及びＶａｌ３８８が示される）の重ね合わせであり、これらのセレブロンは、細いチューブとして区別される。 図８Ａは、ｈＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）、ｈＣＲＢＮ単独（中央のグラフ）、及び結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｂは、ｍＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮのすべての残基（下のグラフ）、結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１（中央のグラフ）、及びリガンドから６Å離れて位置する残基（３５７、３７７、３７９～３８３、３８８～３９０、４０１、４０２、４０４）（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｃは、ｇＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）、ｇＣＲＢＮ単独（中央のグラフ）、及び結合部位残基Ｎ３３７～Ａ４２３（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｄは、ｈｍＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈｍＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）、ｈｍＣＲＢＮ単独（中央のグラフ）、及び結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｅは、ｈＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出し、ｈＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）及びｈＣＲＢＮ単独（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｆは、ｍＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｇは、ｇＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出し、ｇＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）及びｈＣＲＢＮ単独（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｈは、ｈｍＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出し、ｈｍＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）及びｈｍＣＲＢＮ単独（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｉは、ｈＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮ単独（ＤＤＢ１のＲＭＳＦは、要請に応じて提供可能である）について計算した。結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｊは、ｍＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、ｍＣＲＢＮの主鎖原子を使用して創出した。結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｋは、ｇＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｇＣＲＢＮ単独（ＤＤＢ１のＲＭＳＦは、要請に応じて提供可能である）について計算した。結合部位残基Ｎ３３７～Ａ４２３は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｌは、ｈｍＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈｍＣＲＢＮ単独（ＤＤＢ１のＲＭＳＦは、要請に応じて提供可能である）について計算した。結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｍは、ｈＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｎは、ｍＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｏは、ｇＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｐは、ｈｍＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｑは、時間の関数として、さまざまな部分とリガンドとの間の距離を示す。 図８Ａは、ｈＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）、ｈＣＲＢＮ単独（中央のグラフ）、及び結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｂは、ｍＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮのすべての残基（下のグラフ）、結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１（中央のグラフ）、及びリガンドから６Å離れて位置する残基（３５７、３７７、３７９～３８３、３８８～３９０、４０１、４０２、４０４）（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｃは、ｇＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）、ｇＣＲＢＮ単独（中央のグラフ）、及び結合部位残基Ｎ３３７～Ａ４２３（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｄは、ｈｍＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈｍＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）、ｈｍＣＲＢＮ単独（中央のグラフ）、及び結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｅは、ｈＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出し、ｈＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）及びｈＣＲＢＮ単独（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｆは、ｍＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｇは、ｇＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出し、ｇＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）及びｈＣＲＢＮ単独（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｈは、ｈｍＣＲＢＮのＲｇプロファイルを示す。プロファイルは、すべての原子から創出し、ｈｍＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体（下のグラフ）及びｈｍＣＲＢＮ単独（上のグラフ）について計算した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｉは、ｈＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈＣＲＢＮ単独（ＤＤＢ１のＲＭＳＦは、要請に応じて提供可能である）について計算した。結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｊは、ｍＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、ｍＣＲＢＮの主鎖原子を使用して創出した。結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｋは、ｇＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｇＣＲＢＮ単独（ＤＤＢ１のＲＭＳＦは、要請に応じて提供可能である）について計算した。結合部位残基Ｎ３３７～Ａ４２３は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｌは、ｈｍＣＲＢＮのＲＭＳＦプロファイルを示す。プロファイルは、主鎖原子を使用して創出し、ｈｍＣＲＢＮ単独（ＤＤＢ１のＲＭＳＦは、要請に応じて提供可能である）について計算した。結合部位残基Ｎ３３５～Ａ４２１は、破線として示した。測定単位はすべて、オングストロームである。図８Ｍは、ｈＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｎは、ｍＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｏは、ｇＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｐは、ｈｍＣＲＢＮシミュレーションのポテンシャルエネルギープロファイルを示す。傾きの最小化によって漸近挙動を決定するために多重線形適合の特徴付けを行った。図８Ｑは、時間の関数として、さまざまな部分とリガンドとの間の距離を示す。 図９Ａ～９Ｋは、ヒト及びマウスのＣＲＢＮが同様の親和性でＩＭｉＤに結合することを示す。図９Ａは、ヒトＣＲＢＮと、ヒトからマウスへの変異体との配列アライメントを示す。ヒトからマウスへと変換するために導入された変異は、赤色で強調されている。図９Ｂは、疎水性結合ポケットにおけるＩＭｉＤの相互作用を示す。図９Ｃは、レナリドミド（緑色）が、主鎖残基であるＨｉｓ３７８、Ｓｅｒ３７９、及びＴｒｐ３８０との水素結合（黒色の破線）を介してＴＢＤ部位（灰色）と相互作用すると共に、Ｔｒｐ３８０、Ｔｒｐ３８６、Ｔｒｐ４００、及びＴｙｒ４０２（マウス：Ｔｒｐ３８３、Ｔｒｐ３８９、Ｔｒｐ４０３、及びＰｈｅ４０５）の側鎖とのＶＤＷ相互作用（緑色の破線）が生じていることを示す。ヒトのタンパク質とマウスのタンパク質との間で異なる２つの残基はシアンで強調されている。トリプトファン自家蛍光アッセイによって、レナリドミド（赤色）、ポマリドミド（緑色）、サリドマイド（青色）、及びフタルイミド（黒色）に対するヒトＴＢＤの（図９Ｄ）野生型、（図９Ｅ）Ｅ３７７Ｖ、（図９Ｆ）Ｖ３８８Ｉ、及び（図９Ｇ）Ｅ３７７Ｖ／Ｖ３８８Ｉ（ｈｍ－ＣＲＢＮ－ＴＢＤ）の滴定を行った。ＫＤ値は、蛍光差異（１－Ｆ／Ｆ０）の大きさに基づいて計算した。図９Ｈ～９Ｋは、ヒトＴＢＤ及び変異体に対してレナリドミド（ＬＥＮ）を使用した等温滴定熱量測定の飽和曲線を示す。 図９Ａ～９Ｋは、ヒト及びマウスのＣＲＢＮが同様の親和性でＩＭｉＤに結合することを示す。図９Ａは、ヒトＣＲＢＮと、ヒトからマウスへの変異体との配列アライメントを示す。ヒトからマウスへと変換するために導入された変異は、赤色で強調されている。図９Ｂは、疎水性結合ポケットにおけるＩＭｉＤの相互作用を示す。図９Ｃは、レナリドミド（緑色）が、主鎖残基であるＨｉｓ３７８、Ｓｅｒ３７９、及びＴｒｐ３８０との水素結合（黒色の破線）を介してＴＢＤ部位（灰色）と相互作用すると共に、Ｔｒｐ３８０、Ｔｒｐ３８６、Ｔｒｐ４００、及びＴｙｒ４０２（マウス：Ｔｒｐ３８３、Ｔｒｐ３８９、Ｔｒｐ４０３、及びＰｈｅ４０５）の側鎖とのＶＤＷ相互作用（緑色の破線）が生じていることを示す。ヒトのタンパク質とマウスのタンパク質との間で異なる２つの残基はシアンで強調されている。トリプトファン自家蛍光アッセイによって、レナリドミド（赤色）、ポマリドミド（緑色）、サリドマイド（青色）、及びフタルイミド（黒色）に対するヒトＴＢＤの（図９Ｄ）野生型、（図９Ｅ）Ｅ３７７Ｖ、（図９Ｆ）Ｖ３８８Ｉ、及び（図９Ｇ）Ｅ３７７Ｖ／Ｖ３８８Ｉ（ｈｍ－ＣＲＢＮ－ＴＢＤ）の滴定を行った。ＫＤ値は、蛍光差異（１－Ｆ／Ｆ０）の大きさに基づいて計算した。図９Ｈ～９Ｋは、ヒトＴＢＤ及び変異体に対してレナリドミド（ＬＥＮ）を使用した等温滴定熱量測定の飽和曲線を示す。 図１０Ａ～１０Ｆは、組換えＴＢＤタンパク質の発現及び精製、ならびにジンコンアッセイを使用した亜鉛結合ドメインの解析を示す。図１０Ａは、精製段階を示すＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す：Ｌ：ラダー、Ａ：全ライセート、Ｂ：可溶性ライセート、Ｃ：ＧＳＴ精製１回目の後、Ｄ：ＧＳＴを切断した混合物、Ｅ：ＧＳＴ精製２回目、Ｆ：サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）１回目、Ｇ：ＧＳＴ３回目、及びＨ：最終のＳＥＣ。図１０Ｂは、ＣｙｓからＳｅｒへの変異を有する組換えＴＢＤの発現を示す。Ｔは、全ライセートであり、Ｓは、可溶性タンパク質抽出物である。図１０Ｃは、ヒトＴＢＤ（ＰＤＢ ４ＣＩ２）の構造を緑色で示し、４つのシステイン残基への亜鉛イオン（赤色の球）の配位を示している。図１０Ｄは、ジンコンアッセイの模式図を示す：ジンコン色素は４８０ｎｍで吸収を示し、亜鉛とキレート形成すると６２０～６３０ｎｍで吸収を示す。図１０Ｅは、波長スキャンを示し、亜鉛の添加量を徐々に増やしたときの４８０ｎｍでの減少、及びそれと同時に生じる６３０ｎｍでの増加を示している。図１０Ｆは、図１０Ｅから得られた線形回帰曲線を示す。 図１０Ａ～１０Ｆは、組換えＴＢＤタンパク質の発現及び精製、ならびにジンコンアッセイを使用した亜鉛結合ドメインの解析を示す。図１０Ａは、精製段階を示すＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す：Ｌ：ラダー、Ａ：全ライセート、Ｂ：可溶性ライセート、Ｃ：ＧＳＴ精製１回目の後、Ｄ：ＧＳＴを切断した混合物、Ｅ：ＧＳＴ精製２回目、Ｆ：サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）１回目、Ｇ：ＧＳＴ３回目、及びＨ：最終のＳＥＣ。図１０Ｂは、ＣｙｓからＳｅｒへの変異を有する組換えＴＢＤの発現を示す。Ｔは、全ライセートであり、Ｓは、可溶性タンパク質抽出物である。図１０Ｃは、ヒトＴＢＤ（ＰＤＢ ４ＣＩ２）の構造を緑色で示し、４つのシステイン残基への亜鉛イオン（赤色の球）の配位を示している。図１０Ｄは、ジンコンアッセイの模式図を示す：ジンコン色素は４８０ｎｍで吸収を示し、亜鉛とキレート形成すると６２０～６３０ｎｍで吸収を示す。図１０Ｅは、波長スキャンを示し、亜鉛の添加量を徐々に増やしたときの４８０ｎｍでの減少、及びそれと同時に生じる６３０ｎｍでの増加を示している。図１０Ｆは、図１０Ｅから得られた線形回帰曲線を示す。 図１０Ａ～１０Ｆは、組換えＴＢＤタンパク質の発現及び精製、ならびにジンコンアッセイを使用した亜鉛結合ドメインの解析を示す。図１０Ａは、精製段階を示すＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す：Ｌ：ラダー、Ａ：全ライセート、Ｂ：可溶性ライセート、Ｃ：ＧＳＴ精製１回目の後、Ｄ：ＧＳＴを切断した混合物、Ｅ：ＧＳＴ精製２回目、Ｆ：サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）１回目、Ｇ：ＧＳＴ３回目、及びＨ：最終のＳＥＣ。図１０Ｂは、ＣｙｓからＳｅｒへの変異を有する組換えＴＢＤの発現を示す。Ｔは、全ライセートであり、Ｓは、可溶性タンパク質抽出物である。図１０Ｃは、ヒトＴＢＤ（ＰＤＢ ４ＣＩ２）の構造を緑色で示し、４つのシステイン残基への亜鉛イオン（赤色の球）の配位を示している。図１０Ｄは、ジンコンアッセイの模式図を示す：ジンコン色素は４８０ｎｍで吸収を示し、亜鉛とキレート形成すると６２０～６３０ｎｍで吸収を示す。図１０Ｅは、波長スキャンを示し、亜鉛の添加量を徐々に増やしたときの４８０ｎｍでの減少、及びそれと同時に生じる６３０ｎｍでの増加を示している。図１０Ｆは、図１０Ｅから得られた線形回帰曲線を示す。 図１１Ａ～１１Ｌは、ＴＢＤ変異体へのＩＭｉＤの結合親和性をＩＴＣによって調べたものを示す。ポマリドミド（図１１Ａ～１１Ｄ）、サリドマイド（図１１Ｅ～１１Ｈ）、フタルイミド（図１１Ｉ～１１Ｌ）と、野生型及び変異ＴＢＤ構築物と、のＩＴＣ結合曲線が示される。 図１１Ａ～１１Ｌは、ＴＢＤ変異体へのＩＭｉＤの結合親和性をＩＴＣによって調べたものを示す。ポマリドミド（図１１Ａ～１１Ｄ）、サリドマイド（図１１Ｅ～１１Ｈ）、フタルイミド（図１１Ｉ～１１Ｌ）と、野生型及び変異ＴＢＤ構築物と、のＩＴＣ結合曲線が示される。 図１１Ａ～１１Ｌは、ＴＢＤ変異体へのＩＭｉＤの結合親和性をＩＴＣによって調べたものを示す。ポマリドミド（図１１Ａ～１１Ｄ）、サリドマイド（図１１Ｅ～１１Ｈ）、フタルイミド（図１１Ｉ～１１Ｌ）と、野生型及び変異ＴＢＤ構築物と、のＩＴＣ結合曲線が示される。 Ｎ－メチル－レナリドミドと共に結合ポケットを示す。 図１３Ａ～１３Ｆは、ＴＢＤ及びＣＲＢＮ－ＤＤＢ１タンパク質複合体にレナリドミドが結合することを示す。レナリドミド（図１３Ａ、図１３Ｃ）及びＮ－メチル－レナリドミド（図１３Ｂ、図１３Ｄ）と、（図１３Ａ、図１３Ｂ）ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体及び（図１３Ｃ、図１３Ｄ）ＣＲＢＮ－ＴＢＤと、で滴定測定したときのＩＴＣ結合曲線が示される。図１３Ｅ及び図１３Ｆは、全長ヒトセレブロンの結合ポケットにおけるレナリドミドとの相互作用の模式図を示し、結合したレナリドミド（マゼンタ）（ＰＤＢ ５ＦＱＤ）と共にヒト全長ＣＲＢＮ（サーモン）及びＤＤＢ１（青色）がマウスＴＢＤ－ＣＲＢＮ（シアン）（ＰＤＢ ４ＴＺＵ）と重ね合わせて示される。水素結合及び疎水性相互作用は、それぞれ赤色及び黒色の破線で示される。 図１３Ａ～１３Ｆは、ＴＢＤ及びＣＲＢＮ－ＤＤＢ１タンパク質複合体にレナリドミドが結合することを示す。レナリドミド（図１３Ａ、図１３Ｃ）及びＮ－メチル－レナリドミド（図１３Ｂ、図１３Ｄ）と、（図１３Ａ、図１３Ｂ）ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体及び（図１３Ｃ、図１３Ｄ）ＣＲＢＮ－ＴＢＤと、で滴定測定したときのＩＴＣ結合曲線が示される。図１３Ｅ及び図１３Ｆは、全長ヒトセレブロンの結合ポケットにおけるレナリドミドとの相互作用の模式図を示し、結合したレナリドミド（マゼンタ）（ＰＤＢ ５ＦＱＤ）と共にヒト全長ＣＲＢＮ（サーモン）及びＤＤＢ１（青色）がマウスＴＢＤ－ＣＲＢＮ（シアン）（ＰＤＢ ４ＴＺＵ）と重ね合わせて示される。水素結合及び疎水性相互作用は、それぞれ赤色及び黒色の破線で示される。 図１３Ａ～１３Ｆは、ＴＢＤ及びＣＲＢＮ－ＤＤＢ１タンパク質複合体にレナリドミドが結合することを示す。レナリドミド（図１３Ａ、図１３Ｃ）及びＮ－メチル－レナリドミド（図１３Ｂ、図１３Ｄ）と、（図１３Ａ、図１３Ｂ）ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体及び（図１３Ｃ、図１３Ｄ）ＣＲＢＮ－ＴＢＤと、で滴定測定したときのＩＴＣ結合曲線が示される。図１３Ｅ及び図１３Ｆは、全長ヒトセレブロンの結合ポケットにおけるレナリドミドとの相互作用の模式図を示し、結合したレナリドミド（マゼンタ）（ＰＤＢ ５ＦＱＤ）と共にヒト全長ＣＲＢＮ（サーモン）及びＤＤＢ１（青色）がマウスＴＢＤ－ＣＲＢＮ（シアン）（ＰＤＢ ４ＴＺＵ）と重ね合わせて示される。水素結合及び疎水性相互作用は、それぞれ赤色及び黒色の破線で示される。 図１４Ａ～１４Ｇは、ヒト及びマウスのＴ細胞におけるレナリドミド、ＪＱ１、及びｄＢＥＴ１の機能活性、ならびにヒトＣＲＢＮへのＪＱ１、ｄＢＥＴ１、及びＬｅｎの結合親和性を示す。図１４Ａは、ｄＢＥＴ１及びＮ－メチル－ｄＢＥＴ１の構造を示す。図１４Ｂは、ヒトＴＢＤ野生型と、ＪＱ１、ｄＢＥＴ１、ｍ－ｄＢＥＴ１、及びレナリドミド（ＬＥＮ）と、で蛍光アッセイによって滴定測定したときの飽和結合曲線を示す。図１４Ｃは、ＰＢＭＣから精製したヒトＴ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化ならびにＪＱ１、ｄＢＥＴ、及びＤＭＳＯでの処理を７２時間実施し、フローサイトメトリーによって細胞生存率を決定（Ｚｏｍｂｉｅ ＮＩＲ（商標）染色を使用して計算）したもの示す。図１４Ｄは、精製したＣｒｂｎ＋／＋マウスＴ細胞及びＣｒｂｎ－／－マウスＴ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化及び（記載の用量の）ＪＱ１での処理を７２時間実施したものを示す。Ｃ－ＭｙｃのｍＲＮＡレベルは、ｑＲＴ－ＰＣＲによって決定し、β２Ｍ（対照遺伝子）の発現量に基準化した。図１４Ｅは、細胞表面にＣＤ９８を発現するＴ細胞の割合を示し、図１４Ｆは、細胞生存率（７－ＡＡＤ陰性細胞によって示される）を示し、図１４Ｇは、分裂細胞の割合（ＣｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット染色を使用して計算した）を示し、これらのことは、フローサイトメトリーによって決定した。 図１４Ａ～１４Ｇは、ヒト及びマウスのＴ細胞におけるレナリドミド、ＪＱ１、及びｄＢＥＴ１の機能活性、ならびにヒトＣＲＢＮへのＪＱ１、ｄＢＥＴ１、及びＬｅｎの結合親和性を示す。図１４Ａは、ｄＢＥＴ１及びＮ－メチル－ｄＢＥＴ１の構造を示す。図１４Ｂは、ヒトＴＢＤ野生型と、ＪＱ１、ｄＢＥＴ１、ｍ－ｄＢＥＴ１、及びレナリドミド（ＬＥＮ）と、で蛍光アッセイによって滴定測定したときの飽和結合曲線を示す。図１４Ｃは、ＰＢＭＣから精製したヒトＴ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化ならびにＪＱ１、ｄＢＥＴ、及びＤＭＳＯでの処理を７２時間実施し、フローサイトメトリーによって細胞生存率を決定（Ｚｏｍｂｉｅ ＮＩＲ（商標）染色を使用して計算）したもの示す。図１４Ｄは、精製したＣｒｂｎ＋／＋マウスＴ細胞及びＣｒｂｎ－／－マウスＴ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化及び（記載の用量の）ＪＱ１での処理を７２時間実施したものを示す。Ｃ－ＭｙｃのｍＲＮＡレベルは、ｑＲＴ－ＰＣＲによって決定し、β２Ｍ（対照遺伝子）の発現量に基準化した。図１４Ｅは、細胞表面にＣＤ９８を発現するＴ細胞の割合を示し、図１４Ｆは、細胞生存率（７－ＡＡＤ陰性細胞によって示される）を示し、図１４Ｇは、分裂細胞の割合（ＣｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット染色を使用して計算した）を示し、これらのことは、フローサイトメトリーによって決定した。 図１４Ａ～１４Ｇは、ヒト及びマウスのＴ細胞におけるレナリドミド、ＪＱ１、及びｄＢＥＴ１の機能活性、ならびにヒトＣＲＢＮへのＪＱ１、ｄＢＥＴ１、及びＬｅｎの結合親和性を示す。図１４Ａは、ｄＢＥＴ１及びＮ－メチル－ｄＢＥＴ１の構造を示す。図１４Ｂは、ヒトＴＢＤ野生型と、ＪＱ１、ｄＢＥＴ１、ｍ－ｄＢＥＴ１、及びレナリドミド（ＬＥＮ）と、で蛍光アッセイによって滴定測定したときの飽和結合曲線を示す。図１４Ｃは、ＰＢＭＣから精製したヒトＴ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化ならびにＪＱ１、ｄＢＥＴ、及びＤＭＳＯでの処理を７２時間実施し、フローサイトメトリーによって細胞生存率を決定（Ｚｏｍｂｉｅ ＮＩＲ（商標）染色を使用して計算）したもの示す。図１４Ｄは、精製したＣｒｂｎ＋／＋マウスＴ細胞及びＣｒｂｎ－／－マウスＴ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化及び（記載の用量の）ＪＱ１での処理を７２時間実施したものを示す。Ｃ－ＭｙｃのｍＲＮＡレベルは、ｑＲＴ－ＰＣＲによって決定し、β２Ｍ（対照遺伝子）の発現量に基準化した。図１４Ｅは、細胞表面にＣＤ９８を発現するＴ細胞の割合を示し、図１４Ｆは、細胞生存率（７－ＡＡＤ陰性細胞によって示される）を示し、図１４Ｇは、分裂細胞の割合（ＣｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット染色を使用して計算した）を示し、これらのことは、フローサイトメトリーによって決定した。 図１５Ａ～１５Ｆは、ヒト及びマウスのＴ細胞ならびに多発性骨髄腫細胞株を薬物で処理したものを示す。図１５Ａは、精製したＣｒｂｎ＋／＋マウスＣＤ８＋Ｔ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化及び（記載の用量の）ＪＱ１での処理を７２時間実施したものを示す。Ｃ－ＭｙｃのｍＲＮＡレベルは、ｑＲＴ－ＰＣＲによって決定し、β２Ｍ（対照遺伝子）の発現量に基準化した。図１５Ｂは、細胞表面にＣＤ９８を発現するＴ細胞の割合を示し、図１５Ｃは、細胞生存率（７－ＡＡＤ陰性細胞によって示される）を示し、図１５Ｄは、分裂細胞の割合（ＣｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット染色を使用して計算した）を示し、これらのことは、フローサイトメトリーによって決定した。図１５Ｅは、ヒト及びマウスのＴ細胞をα－ＣＤ３ε／ＣＤ２８で活性化し、活性化から１２時間後に、増加性濃度のｄＢＥＴ１で細胞を１２時間処理した。ＢＲＤ４、ｃ－Ｍｙｃ、ＣＲＢＮ、β－アクチンのタンパク質発現レベルは、ウエスタンブロットによって決定した。図１５Ｆは、増加性濃度のｄＢＥＴ１でＭＭ１．Ｓ細胞及び５ＴＧＭ細胞を２４時間処理したものを示す。ＢＲＤ４、ｃ－Ｍｙｃ、ＣＲＢＮ、β－アクチンのタンパク質発現レベルは、ウエスタンブロットによって決定した。 図１５Ａ～１５Ｆは、ヒト及びマウスのＴ細胞ならびに多発性骨髄腫細胞株を薬物で処理したものを示す。図１５Ａは、精製したＣｒｂｎ＋／＋マウスＣＤ８＋Ｔ細胞に対して、抗ＣＤ３ε／ＣＤ２８による活性化及び（記載の用量の）ＪＱ１での処理を７２時間実施したものを示す。Ｃ－ＭｙｃのｍＲＮＡレベルは、ｑＲＴ－ＰＣＲによって決定し、β２Ｍ（対照遺伝子）の発現量に基準化した。図１５Ｂは、細胞表面にＣＤ９８を発現するＴ細胞の割合を示し、図１５Ｃは、細胞生存率（７－ＡＡＤ陰性細胞によって示される）を示し、図１５Ｄは、分裂細胞の割合（ＣｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット染色を使用して計算した）を示し、これらのことは、フローサイトメトリーによって決定した。図１５Ｅは、ヒト及びマウスのＴ細胞をα－ＣＤ３ε／ＣＤ２８で活性化し、活性化から１２時間後に、増加性濃度のｄＢＥＴ１で細胞を１２時間処理した。ＢＲＤ４、ｃ－Ｍｙｃ、ＣＲＢＮ、β－アクチンのタンパク質発現レベルは、ウエスタンブロットによって決定した。図１５Ｆは、増加性濃度のｄＢＥＴ１でＭＭ１．Ｓ細胞及び５ＴＧＭ細胞を２４時間処理したものを示す。ＢＲＤ４、ｃ－Ｍｙｃ、ＣＲＢＮ、β－アクチンのタンパク質発現レベルは、ウエスタンブロットによって決定した。
本明細書に記載の材料、化合物、組成物、及び方法は、開示の対象の特定の態様の下記の詳細な説明、図、及びそこに含まれる実施例を参照することによってより簡単に理解し得る。
今回示される材料、化合物、組成物、及び方法についての開示及び説明の前に、以下に記載の態様は、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、したがってこれらは当然変わり得るものであると理解されることになる。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様の説明のみを目的としており、限定は意図されないとも理解されることになる。
また、本明細書を通して、さまざまな刊行物が参照される。こうした刊行物の開示内容は、開示の事項が属する技術分野の状況をより完全に説明するために、参照によってその全体が本出願に組み込まれる。開示の参考文献は、その参考文献が関係する文章において議論されるそれに含まれる材料を対象としても、参照によって個別かつ具体的に本明細書に組み込まれる。
一般的な定義
本明細書及び後に続く特許請求の範囲では、多くの用語に対する参照がなされることになり、こうした用語は、下記の意味を有すると定義されるものとする：
本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの他の形態の言葉は、含むが、限定はされないことを意味し、例えば、他の追加要素、成分、整数、または段階を除外することは意図されない。
説明及び添付の特許請求の範囲において使用される「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上明確に示されない限り、複数の参照対象を含む。したがって、例えば、「組成物」に対する参照は、２つ以上のそのような組成物の混合物を含み、「阻害剤」に対する参照は、２つ以上のそのような阻害剤の混合物を含むなどである。
「任意選択の」または「任意選択で」は、続けて記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その説明が、その事象または状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。
本開示の範囲の広さを示す数的な範囲及びパラメーターが近似であったとしても、特定の例において示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値はいずれも、そのそれぞれの試験測定において見られる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含むものである。さらに、さまざまな範囲の数的な範囲が本明細書に示されるとき、記載の値を含めてこうした値の任意の組み合わせを使用してよいことが企図される。さらに、範囲は、「約」ある特定の値から、及び／または「約」別の特定の値までとして本明細書に示され得る。そのような範囲が示されるとき、別の態様は、そのある特定の値から、及び／またはもう一方の特定の値までを含む。同様に、「約」の先行使用によって値が近似として示されるとき、特定の値は、別の態様を形成すると理解されることになる。それぞれの範囲の端点は、もう一方の端点と関連して意味を有すると共に、もう一方の端点とは無関係に意味を有するとさらに理解されることになる。別段の記載がない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修飾される特定の値の５％以内（例えば、２％以内または１％以内）を意味する。
「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」、または「低減（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」もしくは「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」などの他の形態の言葉は、事象または特徴（例えば、腫瘍増殖、転移）の低下を意味する。このことは、典型的には、標準値または予測値と幾分か関連しており、換言すれば、言及されることになる標準値または相対値に対して相対的であるが、必ずしも常にそうであるわけではないと理解される。例えば、「腫瘍増殖を低減する」は、標準または対照と比較して腫瘍細胞の量が減少することを意味する。
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」もしくは「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」などの他の形態の言葉は、特定の事象もしくは特徴の停止、特定の事象もしくは特徴の発症もしくは進行の安定化もしくは遅延、または特定の事象もしくは特徴が生じることになる確率の最小化を意味する。予防では、対照との比較は必要ではなく、この理由は、予防が、典型的には、例えば低減と比較して、より絶対的なものであるためである。本明細書に記載されるように、低減できるが予防できないものもあるが、低減されるもので予防もできるものもある。同様に、予防できるが低減できないものもあるが、予防されるもので低減もできるものもある。低減または予防が使用される場合、別段の記載がない限り、もう一方の言葉の使用も明確に開示されると理解される。
本明細書で使用される「治療」は、有利または所望の臨床結果を得ることを指す。有利または所望の臨床結果には、限定はされないが、下記のいずれか１つまたは複数が含まれる：１つまたは複数の症状（腫瘍増殖または転移など）の軽減、がんの程度の減少、がんの状態の安定化（すなわち、無憎悪）、がんの拡散（例えば、転移）の予防または遅延、がんの発症または再発の予防または遅延、がんの進行の遅延または鈍化、がんの状態の寛解、及び緩和（部分的または完全を問わず）。
「患者」という用語は、好ましくは、抗がん剤での治療または任意の目的の治療が必要なヒトを指し、より好ましくは、がんまたは前がん性の病状または病変を治療するためのそのような治療が必要なヒトを指す。しかしながら、「患者」という用語は、非ヒト動物、好ましくは、数ある中でも特に、抗がん剤での治療または治療が必要な、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの哺乳類も指し得る。
本明細書を通して、「第１の」及び「第２の」という識別子は、単に、開示の対象のさまざまな成分及び段階の区別を助けるために使用されるにすぎないものであると理解される。「第１の」及び「第２の」という識別子は、こうした用語によって修飾される成分または段階に対するいずれかの特定の順序、量、優先度、または重要度の暗示を意図するものではない。
化学的な定義
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む製造物、ならびに特定の量で特定の成分を組み合わせることで直接的または間接的に得られる任意の製造物を包含することが意図される。
本明細書及び最終的な特許請求の範囲において、組成物における特定の要素または成分の重量部に対してなされる参照は、その要素または成分と、重量部が示される組成物または物品における任意の他の要素または成分と、の間の重量関係を示す。したがって、２重量部の成分Ｘ、及び５重量部の成分Ｙを含む混合物では、Ｘ及びＹは、２：５の重量比で存在し、その混合物に追加の成分が含まれるかどうかということとは無関係に、Ｘ及びＹは、そのような比で存在する。
別段の相反する記載がない限り、成分の重量パーセント（重量％）は、その成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むことが企図される。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式の置換基、分岐及び非分岐の置換基、炭素環式及びヘテロ環式の置換基、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。置換基の例には、例えば、以下に記載のものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であり、同一または異なるものであり得る。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の結合価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容可能な置換基による様式のいずれかに限定されることは意図されない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、そのような置換が置換原子及び置換基の許容結合価に従い、置換の結果、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離などの変換が自発的に生じない化合物が生じるという暗黙の条件を含む。
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、非芳香族炭化水素基を指し、分岐及び非分岐のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１～２４個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素基であり、こうした飽和炭化水素基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル、及び同様のものなどである。アルキル基は、置換または非置換でもあり得る。アルキル基は、１つまたは複数の基で置換され得、こうした基には、限定はされないが、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが含まれる。
Ａｎという記号は、単に、下記の定義を有する一般的な置換基として本明細書で使用される。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は、－ＯＡ１（Ａ１は、上に定義されるアルキルである）として定義することができる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を少なくとも１つ含む構造式を有し、２～２４個の炭素原子を有する炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、Ｅ異性体とＺ異性体との両方を含むことが意図される。このことは、本明細書に記載の構造式に非対称アルケンが存在するときに想定され得るか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、１つまたは複数の基で置換され得、こうした基には、限定はされないが、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが含まれる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を少なくとも１つ含む構造式を有し、２～２４個の炭素原子を有する炭化水素基である。アルキニル基は、１つまたは複数の基で置換され得、こうした基には、限定はされないが、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが含まれる。
本明細書で使用される「アリール」は、５員、６員、及び７員の芳香族環を指す。環は、炭素環式、ヘテロ環式、縮合炭素環式、縮合ヘテロ環式、炭素二環式、またはヘテロ二環式の環系であり得、こうした環系は、アルキルを対象として上に記載されるように任意選択で置換される。広い定義では、本明細書で使用される「Ａｒ」は、０～４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員、及び７員の単環芳香族基を含む。例には、限定はされないが、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこうしたアリール基は、「ヘテロアリール」、「アリールヘテロ環」、または「ヘテロ芳香族」とも称すことができる。芳香族環は、上記の置換基などで１つまたは複数の環位置が置換され得、こうした置換基は、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、－－ＣＦ３、及び－－ＣＮである。「Ａｒ」という用語は、２つ以上の炭素を２つの隣接環で共有する２つ以上の環式環（環は、「縮合環」である）を有する多環式環系も含み、この多環式環系では、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロ環であり得るか、あるいは両方の環が芳香族である。
本明細書で使用される「アルキルアリール」または「アリール－アルキル」は、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、炭素と、非ペルオキシド酸素、硫黄、及びＮ（Ｙ）（Ｙは、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１－４）アルキル、フェニル、もしくはベンジルである）からそれぞれ選択される１～４個のヘテロ原子と、を含む３～１０個の環原子、好ましくは、５～６個の環原子を含む単環式環または二環式環の環炭素または環窒素を介して結合した環式ラジカルであって、１つまたは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含み、１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換される環式ラジカルを指す。「ヘテロ環」という用語は、置換及び非置換のヘテロアリール環も包含する。ヘテロ環式環の例には、限定はされないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、炭素と、非ペルオキシド酸素、硫黄、及びＮ（Ｙ）（Ｙは、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、フェニル、もしくはベンジルである）からそれぞれ選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子と、を含む５個または６個の環原子を含む単環式芳香族環を指す。ヘテロアリール基の例には、限定はされないが、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル（ｏｘａｚｏｙｌ）、イソオキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾイル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｙｌ）、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ－オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ－オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ－オキシド）、キノリル（またはそのＮ－オキシド）、及び同様のものが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、そこに存在する環原子が約８～１０個であるオルト－縮合二環式ヘテロ環のラジカルを含み得、具体的には、ベンゾ誘導体のラジカル、またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンのジラジカルがそこに縮合することによって得られるもののラジカルを含み得る。ヘテロアリールの例には、限定はされないが、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ－オキシド）、チエンチル（ｔｈｉｅｎｔｙｌ）、ピリミジニル（またはそのＮ－オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ－オキシド）、キノリル（またはそのＮ－オキシド）、及び同様のものが含まれる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素に基づいており、少なくとも３個の炭素原子から構成される環である。シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキル基であって、環の炭素原子の少なくとも１つが、限定はされないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の基で置換され得、こうした基には、限定はされないが、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが含まれる。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、非芳香族炭素に基づいており、少なくとも３個の炭素原子から構成され、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含む環である。シクロアルケニル基の例には、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及び同様のものが含まれる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上に記載のシクロアルケニル基の一種であって、環の炭素原子の少なくとも１つが、限定はされないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されたシクロアルケニル基である。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、１つまたは複数の基で置換され得、こうした基には、限定はされないが、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが含まれる。
「環式基」という用語は、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、または両方を指すために本明細書で使用される。環式基は、置換または非置換であり得る環系を１つまたは複数有する。環式基は、１つもしくは複数のアリール基、１つもしくは複数の非アリール基、または１つもしくは複数のアリール基及び１つもしくは複数の非アリール基を含み得る。
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｈによって示される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、Ｃ＝Ｏの略式表記である。
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、上に定義されるアルキル基であって、そこに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、及び同様のものが含まれる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素によって共有結合で連結されたものである。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに類似したものであり、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、及び－Ｏ－アルキニルのうちの１つによって示すことができるものなどである。アロキシ（Ａｒｏｘｙ）は、－Ｏ－アリールまたはＯ－ヘテロアリールによって示すことができ、アリール及びヘテロアリールは、以下に定義されるものである。アルコキシ基及びアロキシ基は、アルキルを対象に上に記載されるように置換され得る。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換アミンと置換アミンとの両方を指し、こうしたアミンは、例えば、－ＮＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０Ｒ’１０という一般式によって示すことができる部分であり、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ’１０はそれぞれ、独立して水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ’８を示すか、またはＲ９及びＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させ、Ｒ’８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し、ｍは、０または１～８の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ９、Ｒ１０、及び窒素が、一緒にイミドを形成することはない。いくつかの実施形態では、「アミン」という用語は、アミドを包含せず、例えば、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つは、カルボニルを示す。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０（ならびに任意選択でＲ’１０）はそれぞれ、独立して水素、アルキルもしくはシクロアルキル、アルケニルもしくはシクロアルケニル、またはアルキニルを示す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、上に定義されるアミン基であって、置換（アルキルを対象とする記載に従うもの）または非置換のアルキルがそこに結合しており、すなわち、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つがアルキル基であるアミン基を意味する。
「アミド」という用語は、アミノで置換されたカルボニルとして当該技術分野において認識されており、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０という一般式によって示すことができる部分を含み、Ｒ９及びＲ１０は、上に定義されるとおりである。
本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨという式によって示される。本明細書で使用される「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－という式によって示される。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、－ＯＣ（Ｏ）Ａ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＡ１という式によって示され、Ａ１は、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、Ａ１ＯＡ２という式によって示され、Ａ１及びＡ２は、独立して上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２という式によって示され、Ａ１及びＡ２は、独立して上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨという式によって示される。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２という式によって示される。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮという式によって示される。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、－Ｎ３という式によって示される。
「スルホニル」という用語は、－－Ｓ（Ｏ）２Ａ１という式によって示されるスルホ－オキソ基を指すために本明細書で使用され、Ａ１は、水素、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」という用語は、－－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２という式によって示される。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、－－ＳＨという式によって示される。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、本明細書に記載の化合物の許容可能な置換基のすべてを指す。広い意味においては、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式の置換基、分岐及び非分岐の置換基、炭素環式及びヘテロ環式の置換基、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。置換基の例には、限定はされないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは、１～１４個の炭素原子を含み、酸素、硫黄、もしくは窒素などのヘテロ原子を任意選択で１つもしくは複数含み、直線構造、分岐構造、もしくは環式構造の形式に分類される任意の他の有機分類のものが含まれる。代表的な置換基には、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３－Ｃ２０環式基、置換Ｃ３－Ｃ２０環式基、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基が含まれる。
「置換」または「置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許容結合価に従い、置換の結果、安定化合物、すなわち、転位、環化、脱離などの変換が自発的に生じない化合物が生じるという暗黙の条件を含むと理解される。
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含み得ると理解されることになる。そのようなキラル中心は、（Ｒ－）または（Ｓ－）の立体配置のいずれかをとり得る。本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、またはジアステレオマーもしくは鏡像異性体の混合物であり得る。本明細書で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化し得ると理解されることになる。したがって、その（Ｒ－）形態での化合物の投与は、インビボでエピマー化する化合物については、その（Ｓ－）形態での化合物の投与と等価であることを当業者であれば認識するであろう。
本明細書で使用される実質的に純粋は、容易に検出可能な不純物が存在しないと思われるほど十分に均一であるか、またはさらに精製したとしても、物質の酵素的及び生物学的な活性などの、物質の物理的及び化学的な特性が検出可能なほどに変わることはないと想定されるほど十分に純粋であることを意味し、上記の不純物が存在しないことは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）、ならびにそのような純度を評価するために当業者によって使用される同様のものなどの標準的な分析方法によって決定される。実質的に化学的に純粋な化合物を得るための化合物の精製方法は、従来のものと最新のものとの両方が当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。
別段の相反する記載がない限り、くさび線または破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体を企図し、こうした異性体は、例えば、それぞれの鏡像異性体、ジアステレオマー、及びメソ化合物、ならびにラセミ混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などの、異性体の混合物である。
「医薬的に許容可能な」成分は、合理的な利益／リスク比に見合い、過度の有害副作用（毒性、刺激作用、及びアレルギー応答など）を伴わず、ヒト及び／または動物での使用に適したものである。
「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能であり、所望の薬理学的特性を有する塩を指す。そのような塩には、化合物に存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応する能力を有する場合に形成され得るものが含まれる。適切な無機塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムと共に形成されるものが含まれる。適切な有機塩には、アミン塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、及び同様のもの）などの有機塩基と共に形成されるものが含まれる。そのような塩には、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）と共に形成される酸付加塩、ならびに有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのアルカン－スルホン酸及びアレーン－スルホン酸）と共に形成される酸付加塩も含まれる。酸性基が２つ存在するとき、医薬的に許容可能な塩は、一酸一塩または二塩であり得、同様に、酸性基が３つ以上存在する場合、そのような基のいくつかまたはすべてを塩に変換することができる。
「医薬的に許容可能な賦形剤」は、一般に安全かつ無毒な所望の医薬組成物の調製において通常有用な賦形剤を指し、獣医学的な使用ならびにヒトに対する医薬的な使用に許容可能な賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は、ガス状であり得る。
「医薬的に許容可能な担体」は、開示の化合物を患者に送達するための、溶媒、懸濁剤、または媒体などの担体である。担体は、液体または固体であり得、計画される投与様式を考慮して選択される。リポソームは、医薬担体でもある。本明細書で使用される「担体」は、溶媒、分散媒体、媒体、コーティング、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイド、ならびに同様のもののいずれか及びすべてを含む。医薬的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野においてよく知られている。任意の通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物におけるその使用が企図される。
本明細書で使用される「医薬的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって探求されている組織、系、動物、またはヒトにおいて生物学的または医薬的な応答を誘発する活性化合物または医薬物質の量を意味する。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関しては、有効量は、腫瘍の収縮誘起及び／または腫瘍の増殖速度の低減（腫瘍増殖の抑制など）あるいは他の望ましくない細胞増殖の予防または遅延に十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量は、発症遅延に十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、発症及び／または再発の予防または遅延に十分な量である。有効量は、１つまたは複数の用量で投与することができる。がんの場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞数を低減、（ｉｉ）腫瘍サイズを低減、（ｉｉｉ）末梢臓器へのがん細胞の浸潤を抑制、遅延、ある程度鈍化、及び好ましくは停止、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制（すなわち、ある程度鈍化、及び好ましくは停止）、（ｖ）腫瘍増殖を抑制、（ｖｉ）腫瘍の発症及び／または再発の予防もしくは遅延、及び／または（ｖｉｉ）がんと関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減し得る。
哺乳類対象の治療のための、本明細書に記載の化合物または組成物の有効量は、約０．１～約１０００ｍｇ／対象の体重Ｋｇ／日（約１～約１００ｍｇ／Ｋｇ／日などであり、特に、約１０～約１００ｍｇ／Ｋｇ／日）を含み得る。用量は、短期的または長期的なものであり得る。開示の組成物の投与量の範囲が広いことは、安全でもあり有効でもあると考えられる。
ここでは、開示の材料、化合物、組成物、物品、及び方法の特定の態様に対する参照が詳細になされることになり、こうしたものの例は、添付の実施例及び図に例示される。
化合物
セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物が本明細書に開示される。本明細書に開示の化合物は、さまざまなクラスに分類することができる。例えば、化合物は、下記のクラスを含み得る：
Figure 0007264642000007
Figure 0007264642000008
Figure 0007264642000009
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式Ｉ：
Figure 0007264642000010
によって示すことができ、
式中、
Ａｒは、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成し、Ｒ１及びＲ２が一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成するとき、Ａｒは、５～７員のヘテロ環式環に任意選択で縮合しないが、５～７員のヘテロ環式環の置換基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
ｘは、０、１、または２である。
式Ｉのいくつかの例では、Ａｒは、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、またはピリミジニル、フリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ－オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ－オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ－オキシド）、キノリル（またはそのＮ－オキシド）、イソキノリニル、キノリニル、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、チアン、チオピラン、モルホリン、オキサジン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン（ｐｙｒｏｌｉｎｅ）、イミダゾリン、ピラゾリン、インドリン、ベンゾフラン、インドリン、インドールなどの芳香族基を含み得る。
ある特定の例では、Ａｒは、フェニルを含む。
ある特定の例では、Ａｒは、イソキノリニルまたはキノリニルを含む。
ある特定の例では、Ａｒは、ピペリジンを含む。
Ａｒ基は、置換または非置換であり得る。例えば、Ａｒに存在する置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせから選択することができる。ある実施形態では、Ａｒに存在する置換基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
ある特定の例では、Ａｒは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、アミド、エーテル、またはそれらの組み合わせで置換される。
式Ｉの開示の化合物では、１～５つの異なる置換基Ｒ３が存在し得、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲ３置換基が存在する。置換基は、同一または異なるものであり得る。特定の例では、Ｒ３は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＮＨＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシルである。他の例では、Ｒ３は、ハロゲン化物である。他の例では、ｎは、２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ハロゲン化物、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、及びＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせである。
式Ｉのいくつかの例では、Ｌは、存在しない。式Ｉの他の例では、Ｌは、リンカーである。Ｌが存在するとき、Ｌは、ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルであり得、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数である。
式Ｉのいくつかの特定の例では、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８エーテル、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択することができる。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
ある特定の例では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、及びそれらの組み合わせであり得る。
他の特定の例では、Ｒ１は、水素、置換または非置換のアミン、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成することができる。Ｒ１及びＲ２が一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成するとき、Ｌは、存在しないか、または存在し得る。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式Ｉの特定の実施形態は、Ｒ４とＲ５とは、両方とも水素である。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、水素である。
ある特定の例では、ｘは、０である。
ある特定の例では、ｘは、１である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ａ：
Figure 0007264642000011
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式Ｉ－Ａのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ａ－１：
Figure 0007264642000012
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式Ｉ－Ａのいくつかの例では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000013
を有し得る。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｂ：
Figure 0007264642000014
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｄは、－ＮＲ’、カルボニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８エーテルであり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式Ｉ－Ｂのいくつかの例では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式Ｉ－Ｂのいくつかの例では、Ｒ１は、水素、イミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のハロゲン化アルキルである。
式Ｉ－Ｂのいくつかの例では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式Ｉ－Ｂのいくつかの例では、Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のハロゲン化アルキルである。
式Ｉ－Ｂのいくつかの例では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式Ｉ－Ｂのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000015
を有し得る。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｃ：
Figure 0007264642000016
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｄは、－ＮＲ’、カルボニル、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式Ｉ－Ｃのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000017
を有し得る。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｄ：
Figure 0007264642000018
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、存在しないか、あるいはＣ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
ｎ及びｙは、独立して０、１、または２である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｅ：
Figure 0007264642000019
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、存在しないか、あるいはＣ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
ｎは、０～２である。
例えば、式Ｉ－Ｄ及び式Ｉ－Ｅの化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000020
を有し得る。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000021
を有する。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＩＩ：
Figure 0007264642000022
によって示すことができ、
式中、
Ａｒは、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成し、Ｒ１及びＲ２が一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成するとき、Ａｒは、５～７員のヘテロ環式環に任意選択で縮合しないが、５～７員のヘテロ環式環の置換基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
ｘは、０、１、または２であり、
ｙは、１～６であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
式ＩＩのいくつかの例では、Ａｒは、本明細書に記載のものである。例えば、Ａｒは、アリール基またはヘテロアリール基を含み得る。
式ＩＩのある特定の例では、Ａｒは、フェニルを含む。
式ＩＩのある特定の例では、Ａｒは、イソキノリニルまたはキノリニルを含む。
Ａｒ基は、本明細書に記載されるように置換または非置換であり得る。例えば、Ａｒ基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。式ＩＩの開示の化合物では、１～５つの異なる置換基Ｒ３が存在し得、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲ３置換基が存在する。
式ＩＩのいくつかの例では、Ｌは、存在しない。式ＩＩの他の例では、Ｌは、リンカーである。Ｌが存在するとき、Ｌは、ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルであり得、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数である。
式ＩＩのいくつかの特定の例では、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８エーテル、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択することができる。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、本明細書に記載のものであり得る。例えば、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成することができる。Ｒ１及びＲ２が一緒になって５～７員のヘテロ環式環を形成するとき、Ｌは、存在しないか、または存在し得る。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ４とＲ５とは、両方とも水素である。式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの１つは、水素である。
式ＩＩのある特定の例では、ｘは、０である。
式ＩＩのある特定の例では、ｘは、１である。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ－Ａ：
Figure 0007264642000023
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式ＩＩ－Ａのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ－Ａ－１：
Figure 0007264642000024
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式ＩＩ－Ａのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000025
を有し得る。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ－Ｂ：
Figure 0007264642000026
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｄは、－ＮＲ’、カルボニル、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成する。
式ＩＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000027
を有し得る。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000028
を有し得る。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 0007264642000029
によって示すことができ、
式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
ｘは、０、１、または２であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
式ＩＩＩのいくつかの例では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載のものである。
式ＩＩＩのいくつかの例では、Ｒ８は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ－Ａ：
Figure 0007264642000030
によって示される構造を有し、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載のものである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ－Ｂ：
Figure 0007264642000031
によって示される構造を有し、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書に記載のものである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000032
を有し得る。
式ＩＩＩの特定の例では、化合物は、以下に示される構造：
Figure 0007264642000033
を有し得る。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＩＶ：
Figure 0007264642000034
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、個別に＝Ｏ、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
ｘは、０、１、または２であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式Ｖ：
Figure 0007264642000035
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、または非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択される。いくつかの例では、Ｒ８は、Ｈである。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＶＩ：
Figure 0007264642000036
によって示される構造を有し得、
式中、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群から個別に選択され、
ｙは、０、１、または２であり、
結合－－－は、存在するか、または存在しない。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 0007264642000037
によって示される構造を有し得、
式中、
Ａｒは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチオフェニル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、ピラゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾイル、置換または非置換のイソオキサゾイル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のフリル、置換または非置換のトリアジニル、置換または非置換のオキサゾイル、置換または非置換のイソオキサゾイル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾイル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ－オキシド）、チエニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のイソキノリル、置換または非置換のキノリル、置換または非置換のイソキノリニル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のチアン、置換または非置換のチオピラン、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のオキサジン、置換または非置換のテトラヒドロピラン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピロリン、置換または非置換のイミダゾリン、置換または非置換のピラゾリン、置換または非置換のインドリン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のインドリン、置換または非置換のインドールから選択され、
Ｌは、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、及び置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６脂肪族アルキルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｃｙは、置換または非置換のグルタルイミド、置換または非置換のコハク酸イミド、置換または非置換のコハク酸アミド、置換または非置換のヒダントイン、置換または非置換のウラシル、置換または非置換のジヒドロウラシルから選択される。
本明細書に記載されるように、Ａｒは、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、ピペリジン、ピペラジン、イソキノリン、キノロン、またはピリミジニルを含み得る。Ａｒ基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルで置換され得、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、芳香族／ヘテロ環式尾部を有するグルタルイミド類似体を含み得る。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ウラシル類似体またはジヒドロウラシル類似体を含み得る。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、コハク酸イミド類似体及びヒダントイン類似体を含み得る。
Figure 0007264642000038
いくつかの特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、以下に記載のものを含み得る。
Figure 0007264642000039
いくつかの特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、以下の式によって示すことができ：
すべてのシリーズにおいて逆転アミド及びスルホンアミド／逆転スルホンアミドを含む
Figure 0007264642000040
式中、Ｒは、芳香族基、ヘテロ環式基、脂環式基、二環式環系基、及び脂肪族基である。
本明細書に開示の化合物の特定の例には、
Figure 0007264642000041
Figure 0007264642000042
Figure 0007264642000043
Figure 0007264642000044
Figure 0007264642000045
Figure 0007264642000046
Figure 0007264642000047
が含まれ得る。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＶＩＩＩ：
Figure 0007264642000048
によって示すことができ、
式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ａｒは、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｌ１及びＬ２は、個別に、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８脂肪族アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のエーテルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、エーテルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから選択される。
式ＶＩＩＩのいくつかの例では、Ａｒは、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、またはピリミジニル、フリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ－オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ－オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ－オキシド）、キノリル（またはそのＮ－オキシド）、イソキノリニル、キノリニルなどの、本明細書に開示の芳香族基を含み得る。
ある特定の例では、Ａｒは、フェニルを含む。
Ａｒ基は、置換または非置換であり得る。例えば、Ａｒに存在する置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせから選択することができる。ある実施形態では、Ａｒに存在する置換基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
ある特定の例では、Ａｒは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、アミド、エーテル、またはそれらの組み合わせで置換される。
式ＶＩＩＩの開示の化合物では、１～５つの異なる置換基Ｒ３が存在し得、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲ３置換基が存在する。置換基は、同一または異なるものであり得る。特定の例では、Ｒ３は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＮＨＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシルである。他の例では、Ｒ３は、ハロゲン化物である。他の例では、ｎは、２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ハロゲン化物、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、及びＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせである。
式ＶＩＩＩのいくつかの例では、Ｌ１及びＬ２は、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８脂肪族アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８エーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンを含む。
式ＶＩＩＩのいくつかの特定の例では、Ｇは、Ｎを含む。
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩ－Ａ：
Figure 0007264642000049
によって示すことができ、
式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｌ１及びＬ２は、個別に、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８脂肪族アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のエーテルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、エーテルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから選択される。
いくつかの態様では、本明細書に開示の化合物は、式ＩＸ：
Figure 0007264642000050
によって示すことができ、
式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ａｒは、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｌ１及びＬ２は、個別に、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８脂肪族アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のエーテルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、エーテルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから選択される。
式ＩＸのいくつかの例では、Ａｒは、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、またはピリミジニル、フリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ－オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ－オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ－オキシド）、キノリル（またはそのＮ－オキシド）、イソキノリニル、キノリニルなどの、本明細書に開示の芳香族基を含み得る。
ある特定の例では、Ａｒは、フェニルを含む。
Ａｒ基は、置換または非置換であり得る。例えば、Ａｒに存在する置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせから選択することができる。ある実施形態では、Ａｒに存在する置換基は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択することができ、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで、任意選択で置換される。
ある特定の例では、Ａｒは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、アミド、エーテル、またはそれらの組み合わせで置換される。
式ＩＸの開示の化合物では、１～５つの異なる置換基Ｒ３が存在し得、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲ３置換基が存在する。置換基は、同一または異なるものであり得る。特定の例では、Ｒ３は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＮＨＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。他の例では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシルである。他の例では、Ｒ３は、ハロゲン化物である。他の例では、ｎは、２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ハロゲン化物、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、及びＮＨＳＯ２Ｒ’からなる群から選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で、任意選択で置換される。他の例では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせである。
式ＩＸのいくつかの例では、Ｌ１及びＬ２は、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８脂肪族アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８エーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンを含む。
式ＩＸのいくつかの特定の例では、Ｇは、Ｎを含む。
式ＩＸのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
式ＩＸのいくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＸ－Ａ：
Figure 0007264642000051
 によって示すことができ、
式中、
Ｇは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキル、またはそれらの組み合わせを含み、
Ｌ１及びＬ２は、個別に、存在しないか、または－ＳＯ２、－ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－Ｒ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｎ３－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８脂肪族アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のエーテルからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、ｒは、１～６の整数であり、
Ｒ６及びＲ７は、個別に水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、エーテルであるか、またはＲ６及びＲ７は、一緒になって＝Ｏを形成し、
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物は、
Figure 0007264642000052
を含まない。
方法
患者における病態または病状の治療方法が本明細書に開示され、当該病態または病状の原因は、タンパク質の活性が制御不全であることにある。本明細書に記載されるように、開示の化合物は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む。セレブロンは、Ｔ細胞の活性化の間に、時間的に制御された様式でＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３の低分子量アイソフォームの発現を抑制した。ｃｒｂｎ－／－Ｔ細胞においてＩＫＺＦのこの制御が活性化の後に生じることは、セレブロンがその制御に関与し得、ＩＫＺＦがＣＲＢＮ／Ｃｕｌ４Ａ／Ｒｂｘ１ Ｅ３－ユビキチンリガーゼ複合体の天然の基質であることを示している。このデータは、セレブロンの基質が非古典的な結果を引き起こし得ることを示唆している。本明細書に開示の化合物は、がん（固形腫瘍及び血液由来の腫瘍など）、心疾患（うっ血性心不全など）、ならびにウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患において顕著な治療潜在力を有する。
自己免疫疾患または自己免疫障害のリスク低減方法、その予防方法、またはそれを有する対象の治療方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発症リスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法が提供される。ＧＶＨＤは、免疫原性組織の移植を伴う移植手順に起因し得るものであり、こうした免疫原性組織には、限定はされないが、固形臓器移植片（心臓、腎臓、及び肝臓など）、組織移植片（皮膚、腸、膵臓、角膜、生殖腺、骨、及び軟骨など）、ならびに細胞移植片（膵臓、脳及び神経組織、筋肉、皮膚、骨、軟骨、ならびに肝臓に由来する細胞など）が含まれる。そのような手順では、臓器拒絶は、完全回復に至る上での障壁である。個体の免疫系は、移植組織に存在する抗原（ＨＬＡ抗原またはマイナーＨ抗原）を異物として認識すると共に、それに対する免疫応答を開始し、この免疫応答によって移植組織が損傷及び破壊される。方法は、本明細書に開示の化合物または組成物を、対象へ有効量で投与することを含み得る。方法は、例えば、免疫抑制剤などの第２の化合物または組成物を投与することをさらに含み得る。
自己免疫疾患には、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、若年発症糖尿病、全身性エリテマトーデス、自己免疫性ぶどう膜網膜炎、自己免疫性血管炎、水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ）、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎または橋本病、シェーグレン症候群、肉芽腫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、クローン病、サルコイドーシス、リウマチ性心炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、及び自己免疫性血小板減少性紫斑病が含まれ得る。
１つの実施形態では、自己免疫疾患または自己免疫障害の発症リスクを有するか、またはそれを有し、その治療が必要な患者に対して、本明細書に開示の化合物または組成物の１つまたは複数が有効量で投与される。患者は、自己免疫疾患または自己免疫障害の発症リスクを有するか、またはそれを有するヒトもしくは他の哺乳類（霊長類（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ、もしくはウマなど）、または他の動物であり得る。
対象におけるがんの治療方法または予防方法が本明細書でさらに提供され、方法は、本明細書に開示の化合物または組成物を、対象へ有効量で投与することを含む。方法は、例えば、抗がん剤または抗炎症剤などの第２の化合物または組成物を投与することをさらに含み得る。さらに、方法は、有効量の電離放射線を対象へ照射することをさらに含み得る。
腫瘍細胞の死滅方法も本明細書で提供される。方法は、腫瘍細胞と、有効量の本明細書に開示の化合物または組成物と、を接触させることを含む。方法は、第２の化合物もしくは組成物（例えば、抗がん剤もしくは抗炎症剤）を対象へ投与すること、または有効量の電離放射線を対象へ照射することをさらに含み得る。
放射線による腫瘍の治療方法も本明細書で提供され、方法は、腫瘍と、有効量の本明細書に開示の化合物または組成物とを接触させること、ならびに有効量の電離放射線で腫瘍を照射することを含む。
患者における腫瘍性障害の治療方法も開示される。１つの実施形態では、腫瘍性障害を有し、その治療が必要な患者に対して、本明細書に開示の化合物または組成物の１つまたは複数が有効量で投与される。開示の方法は、腫瘍性障害の治療が必要な患者またはそれが必要であり得る患者を特定することを任意選択で含み得る。患者は、腫瘍性障害を有するヒトもしくは他の哺乳類（霊長類（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ、もしくはウマなど）、または他の動物であり得る。腫瘍性障害には、限定はされないが、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、頸部、頭部、首、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、腟、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）、ならびに脳のがん及び／または腫瘍が含まれる。治療が企図される特定のがんには、細胞腫、カポジ肉腫、メラノーマ、中皮腫、軟部組織肉腫、膵癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び他のもの）、ならびにリンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）、ならびに多発性骨髄腫が含まれる。
対象における遺伝性疾患または遺伝性障害の治療方法が本明細書でさらに提供され、方法は、本明細書に開示の化合物または組成物を、対象へ有効量で投与することを含む。方法は、第２の化合物または組成物を投与することをさらに含み得る。
「遺伝性障害」は、少なくとも一方の親から遺伝する１つまたは複数の遺伝子の変化によって引き起こされ得、及び／またはそれに基づき得るものである。例には、尿素サイクル異常症、サラセミアに加えて、こうした変化に基づくか、またはそれによって引き起こされる静脈怒張、腟炎、鬱病、または乳幼児突然死症候群などの、疾患または症状の具体的形態も含まれる。遺伝性障害は、エピジェネティックであり得、このことは、遺伝子配列の変化によっては引き起こされないが、他の機構／非遺伝因子によって引き起こされるフェノタイプまたは遺伝子発現の遺伝性変化として定義される。
本明細書に開示の化合物を使用して治療される遺伝性障害には、尿素サイクル異常症、サラセミア、嚢胞性線維症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、静脈怒張、多発性筋炎、及び皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社交性、感情障害、全身性エリテマトーデスから選択される症状または疾患においてそれ自体が顕在化する障害が含まれ得る。遺伝性障害は、循環器疾患及び神経疾患、ＩＩ型糖尿病、神経変性疾患、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン病、多発性硬化症、鬱病にも潜むものである。遺伝性障害は、粘膜炎、皮膚／粘膜のかゆみ、眼の変性疾患、摂食障害及び肥満、薬物誘導性の体重増加、そう痒、アルコール依存症、白髪、脱毛症、心外傷、神経細胞成長の欠如、骨粗鬆症、骨及び関節の疾患、上皮損傷、結合組織疾患、パーキンソン病、骨髄異形成症候群、線維性肺疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、肝性脳症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）による感染、または自己免疫疾患、またはさらには、腟炎もしくは乳幼児突然死症候群も含む可能性がある。一般に、「遺伝性障害」の定義で既に記載したように、その使用は、その原因が遺伝性障害、特にエピジェネティック障害に潜む限り、このパラグラフに記載の疾患／症状のみを指す。
遺伝性障害には、一般に、２２ｑ１１．２欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、色覚異常、ネコ鳴き症候群、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群などが含まれる。
いくつかの実施形態では、尿素サイクル異常症、サラセミア、嚢胞性線維症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、多発性筋炎、及び皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社交性、感情障害、全身性エリテマトーデス、免疫応答、静脈怒張、腟炎（慢性再発性酵母腟炎を含む）、鬱病、または乳幼児突然死症候群から選択される症状もしくは疾患から選択される遺伝性障害、またはこうした症状もしくは疾患においてそれ自体が顕在化する遺伝性障害を治療するために組成物を使用することができ、こうした症状または疾患は、好ましくは、鬱病、静脈怒張、または乳幼児突然死症候群から選択される。
細胞における標的タンパク質の分解誘導方法も提供される。方法は、細胞と、有効量の本明細書に開示の化合物または組成物と、を接触させることを含む。
セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）の阻害方法も提供される。方法は、細胞と、有効量の本明細書に開示の化合物または組成物と、を接触させることを含む。
患者における他の病態または病状のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法も提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、病態または病状には、喘息、多発性硬化症、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグ病）、神経性食欲不振症、不安症、アテローム性動脈硬化、注意欠陥多動障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、鬱病、１型糖尿病、２型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎が含まれ得る。
病状のリスク低減、治療、予防、または抑制のための化合物の活性は、分子動力学シミュレーションを使用して決定することができる。具体的には、分子動力学シミュレーションは、さまざまな種のＣＲＢＮの既知の結晶構造を使用して実施することができる。いくつかのライブラリーが阻害剤のスクリーニングに利用可能である。
化合物は、当該技術分野における既知の技術を使用してアッセイすることができる。例えば、生物学的なアッセイは、それぞれの特有のアミノ酸がＭｙｃ、Ｉｋａｒｏｓとのタンパク質相互作用に寄与する能力の決定、及び代謝制御に関与する新たな基質の同定を行うための、ＣＲＢＮ－／－Ｔ細胞に対するヒトＣＲＢＮの過剰発現を含み得る。ＣＲＢＮ－Ｃｕｌ４インビトロＵｂアッセイは、組換え体を使用して開発することができる。細胞に基づく分析は、Ｍｙｃ及びＩｋａｒｏｓの発現評価に使用することができ、処理細胞におけるスクリーニングを目的として使用されることになる。Ｍｙｃ及びＩｋａｒｏｓの発現は、以前の説明のように、ルシフェラーゼに基づく発現アッセイを使用して可視化されることになる。ＩＭｉＤ化合物及び構築物を使用し、ルシフェラーゼの発現に基質標的型の低減が生じるように開発される。インビトロのユビキチン化アッセイ及びルシフェラーゼ構築物を使用することで、標的基質に生じるＣＲＢＮ－Ｃｕｌ４介在性のユビキチン化を試験化学物質が遮断する能力の「ヒット」が結果によって示される。
投与
開示の化合物は、別々または一体化した医薬製剤において連続投与または同時投与のいずれを行うこともできる。開示の化合物の１つまたは複数が第２の治療剤と組み合わせて使用されるとき、それぞれの化合物の用量は、化合物の単独使用時のものと同一でも異なっていてもよい。当業者であれば、適切な用量を容易に理解するであろう。
本発明の化合物に関する「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語及びその異形態（例えば、化合物の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療が必要な動物の系への化合物または化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１つまたは複数の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供されるとき、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及びその異形態は、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤との同時導入及び連続導入を含むとそれぞれ理解される。
開示の化合物及びそれを含む組成物のインビボの適用は、現在または将来に当業者に知られる任意の適切な方法及び技術によって達成することができる。例えば、開示の化合物は、生理学的または医薬的に許容可能な形態において製剤化し、例えば、経口、経鼻、経直腸、局所、及び非経口の投与経路を含む、当該技術分野において知られる任意の適切な経路によって投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内への投与（注射によるものなど）を含む。開示の化合物または組成物の投与は、単回投与であるか、または連続的もしくは異なる間隔で行うものであり得、こうしたことは、当業者によって容易に決定することができる。
本明細書に開示の化合物及びそれを含む組成物は、リポソーム技術、徐放カプセル、植込み型ポンプ、及び生分解性容器を利用して投与することもできる。こうした送達方法は、長期間にわたって均一な投与量を有利に与えることができる。化合物は、その塩誘導体形態または結晶形態において投与することもできる。
本明細書に開示の化合物は、医薬的に許容可能な組成物の既知の調製方法に従って製剤化することができる。製剤については、当業者によく知られ、当業者が容易に利用可能な多くの情報源において詳細に記載されている。例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）では、開示の方法と関連させて使用することができる製剤について記載されている。一般に、本明細書に開示の化合物は、化合物の効果的な投与を促進するために、有効量の化合物を適切な担体と組み合わせて製剤化することができる。また、使用される組成物は、さまざまな形態をとり得る。こうした形態には、例えば、錠剤、丸剤、粉末、液体溶液または懸濁液、坐剤、注射用及び注入用の溶液、ならびにスプレーなどの、固体、半固体、及び液体の剤形が含まれる。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存する。組成物は、好ましくは、当業者に知られる通常の医薬的に許容可能な担体及び希釈剤も含む。化合物と共に使用するための担体または希釈剤の例には、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体及び希釈剤が含まれる。所望の治療的治療を目的とするそのような投与量の投与を行うために、担体または希釈剤を含む総組成物の重量に基づいて、総重量の約０．１％～９９％、特に１～１５％となるように対象化合物の１つまたは複数を本明細書に開示の組成物に有利に含めることができる。
投与に適した製剤には、例えば、水性無菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されるレシピエントの血液と製剤との浸透圧を等しくする溶質を含み得る）と、水性及び非水性の無菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含み得る）と、が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の容器（例えば、密封されたアンプル及びバイアル）に存在し得、無菌液体担体（例えば、使用前に用いる注射用水）のみを必要条件とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態において保管することができる。即時使用される注射溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、錠剤などから調製することができる。本明細書に開示の組成物は、上に具体的に言及される成分に加えて、問題の製剤の型と関連して当該技術分野において通常使用される他の薬剤を含み得ることを理解されるべきである。
本明細書に開示の化合物及びそれを含む組成物は、細胞との直接接触または担体手段のいずれかを介して細胞に送達することができる。化合物及び組成物を細胞に送達するための担体手段は、当該技術分野において知られており、例えば、リポソーム部分への組成物の封入を含む。本明細書に開示の化合物及び組成物を細胞に送達するための別の手段は、標的細胞に送達されるように標的化されたタンパク質または核酸への化合物の付加を含む。米国特許第６，９６０，６４８号、ならびに米国出願公開第２００３００３２５９４号及び第２００２０１２０１００号では、別の組成物にカップリングすることでき、その組成物が生体膜を横切って転位することを可能にするアミノ酸配列について開示されている。米国出願公開第２００２００３５２４３号でも、細胞内送達を目的とし、細胞膜を横切って生物学的部分を輸送するための組成物について記載されている。化合物は、ポリマーに組み込むこともでき、こうしたポリマーの例には、頭蓋内腫瘍に対するポリ（Ｄ－Ｌラクチド－コ－グリコリド）ポリマー、モル比が２０：８０のポリ［ビス（ｐ－カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］（ＧＬＩＡＤＥＬにおいて使用される）、コンドロイチン、キチン、及びキトサンが含まれる。
腫瘍性障害の治療については、本明細書に開示の化合物は、他の抗腫瘍物質もしくは抗がん物質、及び／または放射線及び／または光線力学療法、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療と組み合わせて、治療が必要な患者に投与することができる。こうした他の物質または治療は、本明細書に開示の化合物と同時または異なる時間に投与することができる。例えば、本明細書に開示の化合物は、有糸分裂阻害剤（タキソール（ｔａｘｏｌ）もしくはビンブラスチンなど）、アルキル化剤（シクロホサミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓａｍｉｄｅ）もしくはイホスファミドなど）、代謝拮抗剤（５－フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素など）、ＤＮＡインターカレーター（アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシドもしくはカンプトテシンなど）、抗血管新生剤（アンジオスタチンなど）、抗エストロゲン剤（タモキシフェンなど）、及び／または他の抗がん剤もしくは抗体（例えば、それぞれＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）など）と組み合わせて使用することができる。
腫瘍及びがんの多くでは、腫瘍細胞またはがん細胞にウイルスゲノムが存在する。例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）は、多くの哺乳類悪性腫瘍と関連している。本明細書に開示の化合物は、細胞のがん化を引き起こし得るウイルスに感染した患者、及び／または細胞におけるウイルスゲノムの存在と関連する腫瘍もしくはがんを有する患者を治療するために、単独で使用するか、またはガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）などの抗がん剤もしくは抗ウイルス剤と組み合わせて使用することもできる。本明細書に開示の化合物は、ウイルスに基づく腫瘍性疾患治療と組み合わせて使用することもできる。例えば、化合物は、非小細胞肺癌の治療において変異単純ヘルペスウイルスと共に使用することができる（Ｔｏｙｏｉｚｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ＩＩＣＰ３４．５ ｍｕｔａｎｔ（ＨＳＶ－１７１６）ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，”Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９９，１０（１８）：１７）。
化合物及び／またはそれを含む組成物の治療適用は、現在または将来に当業者に知られる任意の適切な治療方法及び治療技術によって達成することができる。さらに、本明細書に開示の化合物及び組成物は、他の有用な化合物及び組成物を調製するための出発材料または中間体としての用途を有する。
本明細書に開示の化合物及び組成物は、不活性な希釈剤などの医薬的に許容可能な担体と任意選択で組み合わせて、望ましくない細胞増殖が生じている部位などの、１つまたは複数の解剖学的部位（腫瘍部位または良性の皮膚腫瘍などであり、例えば、腫瘍または皮膚腫瘍に注射または局所適用される）に局所的に投与することができる。本明細書に開示の化合物及び組成物は、不活性な希釈剤などの医薬的に許容可能な担体、または経口送達のための吸収可能な食用担体と任意選択で組み合わせて、静脈内または経口のものなどの全身性投与を行うことができる。本明細書に開示の化合物及び組成物は、ハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入することができ、圧縮して錠剤にすることができ、または患者の食事の食品と直接組み合わせることができる。経口の治療的投与については、活性化合物は、１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェーハ、エアロゾルスプレー、及び同様のものの形態において使用することができる。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル、及び同様のものは、下記のものも含み得る：結合剤（トラガントガム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなど）、賦形剤（リン酸二カルシウムなど）、崩壊剤（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、及び同様のものなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに甘味剤（スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなど）、または香味剤（ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香味料など）を添加することができる。単位剤形がカプセルであるとき、単位剤形は、上記の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含み得る。コーティングとしてさまざまな他の材料が存在するか、あるいは固体の単位剤形の物理形態を改変するためにさまざまな他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖及び同様のものでコートすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジの香料などの色素及び香味料を含み得る。当然のことながら、いずれの単位剤形の調製において使用される材料のいずれも、医薬的に許容可能であり、用いられる量において実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物は、持続放出型の調製物及び機器に組み込むことができる。
本明細書に開示の化合物及び組成物は、その医薬的に許容可能な塩、水和物、または類似体を含めて、注入または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与することができる。活性薬剤またはその塩の溶液は、水において調製することができ、任意選択で、無毒な界面活性剤と混合される。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物、ならびに油において分散液を調製することもできる。通常の保管条件及び使用条件の下では、こうした調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含み得る。
注射または注入に適した医薬剤形には、活性成分を含む無菌かつ水性の溶液もしくは分散液または無菌粉末が含まれ得、こうしたものは、無菌の注射用または注入用の溶液または分散液の即時調製に適しており、任意選択でリポソームに封入される。最終的な剤形は、製造及び保管の条件下で無菌、流動性、かつ安定であるべきである。液体の担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及び同様のもの）、植物油、無毒のグリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。任意選択で、微生物作用の阻止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、及び同様のものなどのさまざまな他の抗菌剤及び抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的な吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含めることによって達成することができる。
無菌の注射用溶液は、さまざまな他の上記成分と共に、本明細書に開示の化合物及び／または薬剤を適切な溶媒に必要量を含めた後、必要に応じてフィルター滅菌することによって調製される。無菌の注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術であり、こうした技術によって、事前に滅菌ろ過された溶液に存在する活性成分と任意の追加の所望成分とが合わさった粉末が得られる。
局所投与については、本明細書に開示の化合物及び薬剤は、液体または固体として適用することができる。しかしながら、本明細書に開示の化合物及び薬剤は、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、組成物として皮膚に局所的に投与することが望ましいであろう。本明細書に開示の化合物及び薬剤及び組成物は、悪性または良性の腫瘍のサイズを低減（完全除去を含み得る）、または感染部位を治療するために、対象の皮膚に局所的に適用することができる。本明細書に開示の化合物及び薬剤は、腫瘍または感染部位に直接的に適用することができる。好ましくは、化合物及び薬剤は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、チンキ、または同様のものなどの製剤において腫瘍または感染部位に適用される。米国特許第５，１６７，６４９号に記載のものなどの、薬理学的物質を皮膚病巣に送達するための薬物送達系を使用することもできる。
有用な固体担体には、タルク、クレイ、結晶セルロース、シリカ、アルミナ、及び同様のものなどの、精密分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、無毒の界面活性剤を任意選択で用いて化合物を有効レベルで溶解または分散させることができる水、アルコール、もしくはグリコール、または水－アルコール／グリコール混合物が含まれる。所与の用途向けの特性を最適化するために、芳香剤などの補助剤及び追加の抗微生物剤を添加することができる。得られる液体組成物は、例えば、吸収パッドからの適用、包帯及び他のドレッシング材の含浸のための使用、またはポンプ型噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用する患部への噴霧を行うことができる。
使用者の皮膚に直接的に適用するための塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、せっけん、及び同様のものを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、または改変ミネラル材料などの増粘剤を液体担体と共に用いることもできる。皮膚への化合物の送達に使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は、米国特許第４，６０８，３９２号、米国特許第４，９９２，４７８号、米国特許第４，５５９，１５７号、及び米国特許第４，８２０，５０８号において開示されている。
本明細書に開示の化合物及び薬剤及び医薬組成物の有用な投与量は、それらのインビトロの活性と、動物モデルにおけるインビボの活性との比較によって決定することができる。マウス及び他の動物における有効な投与量からヒトにおける有効な投与量を推定する方法は、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
医薬的に許容可能な担体と組み合わせて本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物も開示される。ある量の化合物を含み、経口、局所、または非経口の投与に適した医薬組成物が好ましい態様となる。患者、具体的にはヒトに投与される用量は、好ましくは生じる副作用または病的状態が許容可能レベル以下であり、致死毒性を伴わず、合理的な期間にわたって患者の治療応答を達成するために十分であるべきである。投与量は、対象の状態（健康）、対象の体重、（行われるのであれば）同時に行われる治療の種類、治療頻度、治療可能比、ならびに病状の重症度及び状況を含む、さまざまな因子に依存することになることを当業者であれば認識するであろう。
腫瘍性障害の治療については、本明細書に開示の化合物及び薬剤及び組成物は、抗腫瘍もしくは抗がんの作用を有する他の薬剤もしくは物質（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、細胞傷害剤など）、及び／または放射線療法、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療の前、その後、またはそれと組み合わせて、治療が必要な患者に投与することができる。例えば、本明細書に開示の化合物及び薬剤及び組成物は、がんの治療方法において使用することができ、患者は、有糸分裂阻害剤（タキソール（ｔａｘｏｌ）もしくはビンブラスチンなど）、アルキル化剤（シクロホサミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓａｍｉｄｅ）もしくはイホスファミドなど）、代謝拮抗剤（５－フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素など）、ＤＮＡインターカレーター（アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシドもしくはカンプトテシンなど）、抗血管新生剤（アンジオスタチンなど）、抗エストロゲン剤（タモキシフェンなど）、及び／または他の抗がん剤もしくは抗体（例えば、それぞれＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）など）で治療されることになるか、またはそれで治療されているか、またはそれで治療されたことがある。こうした他の物質または放射線治療は、本明細書に開示の化合物と同時または異なる時間に施すことができる。他の適切な化学療法剤の例には、限定はされないが、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、ブスルファン、ホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール－ウラシル、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）／チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが含まれる。例示の実施形態では、化学療法剤は、メルファランである。適切な免疫療法剤の例には、限定はされないが、アレムツズマブ、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ゲムツズマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツザマブ（ｔｒａｓｔｕｚａｍａｂ）（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）が含まれる。細胞傷害剤には、例えば、放射性同位元素（例えば、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｐ３２など）、及び細菌、真菌、植物、または動物を起源とする毒素（例えば、リシン、ボツリヌス毒素、炭疽毒素、アフラトキシン、クラゲ毒液（例えば、アンドンクラゲ）など）が含まれる。腫瘍性障害の治療方法も開示され、方法は、有効量の本明細書に開示の化合物及び／または薬剤を投与することを含み、この投与は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、または放射線療法の実施の前、その後、及び／またはそれと組み合わせて行われる。
キット
本発明の方法を実施するためのキットがさらに提供される。「キット」は、例えば、表１に記載の化合物のいずれか１つなどの試薬を少なくとも１つ含む任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）が意図される。キットは、本発明の方法を実施するための単位として宣伝、配布、または販売され得る。さらに、キットは、キット及びその使用方法を説明する添付文書を含み得る。キットの試薬のいずれかまたはすべてが、密封された容器またはパウチなどの、外部環境からそれを保護する容器に入った状態で提供され得る。
所望の治療的治療を目的とするそのような投与量の投与を行うために、いくつかの実施形態では、担体または希釈剤を含む総組成物の重量に基づいて、総重量の約０．１％～４５％、特に１～１５％となるように化合物の１つまたは複数を本明細書に開示の医薬組成物に含めることができる。例示として、投与される活性成分の投与量レベルは、静脈内では０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内では０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、皮下では０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内では０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、経口では０．０１～約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１～１００ｍｇ／ｋｇ、鼻腔内への点滴注入では０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、ならびにエアロゾルでは０．０１～約２０ｍｇ／動物の（体の）重量ｋｇであり得る。
本明細書に開示の化合物を含む組成物を１つまたは複数の容器に含むキットも開示される。開示のキットは、医薬的に許容可能な担体及び／または希釈剤を任意選択で含み得る。１つの実施形態では、キットは、本明細書に記載の他の成分、添加剤、または補助剤を１つまたは複数含む。別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の薬剤などの抗がん剤を１つまたは複数含む。１つの実施形態では、キットは、キットの化合物または組成物の投与方法を説明する説明媒体または包装材料を含む。キットの容器は、例えば、ガラス、プラスチック、金属などの任意の適切な材料のものであると共に、任意の適切なサイズ、形、または構成のものであり得る。１つの実施形態では、キットにおける本明細書に開示の化合物及び／または薬剤は、錠剤、丸剤、または粉末の形態などの固体として提供される。別の実施形態では、キットにおける本明細書に開示の化合物及び／または薬剤は、液体または溶液として提供される。１つの実施形態では、キットは、液体または溶液の形態の本明細書に開示の化合物及び／または薬剤を含むアンプルまたはシリンジを含む。
実施例１：分子動力学シミュレーション
分子動力学モデル化手法を使用し、多様性セットＶ（Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｅｔ Ｖ）の構造から、図２に示されるＣＲＢＮとのＩＭｉＤの相互作用を模倣する５つの化合物を同定した。こうした化合物の特徴は、ＴＢＤ相互作用を通じて保存されており、それ故に、新たな化学構造の合成をリードするものとして役立つ可能性を有する新規化合物となり得る。このことは、物理的及び生物学的なスクリーニング向けの化学ライブラリー（試験キット）を構築するための新たな分子構造を同定するためにバーチャル選別を実施することに対して原理証明を与えるものである。実験では、こうした新たな薬物がマウス及びヒトの組換えＣＲＢＮと相互作用する能力と、こうした化合物がＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体タンパク質と基質との間のタンパク質－タンパク質相互作用を調節し、免疫活性化の間にＣＲＢＮの機能を調節する潜在力と、が決定される。
いくつかのライブラリーが阻害剤のスクリーニングに利用可能である。バーチャル解析を組み立てた後、化学的な試験キットの理論的な設計、及び試験キットのバーチャル選別を実施した。最初の化合物を完全に試験した後、ＤＳＦアッセイ及びＦＰアッセイを使用し、その物理的結合試験も完了した。バーチャル化学構造に基づき、利用可能な化学ライブラリーのそれぞれから同定した化合物に相当する試験キットも作成した。
・Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＣｈｅｍＤｉｖライブラリー ３２，０００化合物

Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｅライブラリー

・ＬｉｆｅＣｈｅｉｍｉｃａｌｓ ６，０００化合物
・ＮＣＩ重点コレクション ４，０００化合物
・ＣｈｅｍＤｉｖ ３０，０００化合物
・ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ ６０，０００化合物
・キナーゼライブラリー ２，０００化合物

バーチャルスクリーニング用

・ＮＣＩコレクション １４０，０００化合物

実験的スクリーニング

・Ｆｌｏｒｉｄａ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ３４０，０００化合物
ＦＰを使用するハイスループット選別によって、上記の段階２に定義される化学ライブラリーから直接的な物理的相互作用を試験することが可能になる。同定した化合物の活性は、ＤＳＦ及びＢｉａｃｏｒｅによる試験または結晶構造解析を介して確認することができる。これによって（非ＩＭｉＤ模倣体）と呼ばれることになる新たな化合物群が確立されることになる。結合特性が確認できれば、こうした分子を完全に理解するために追加の試験が必要となる。
生物学的アッセイ：
段階１：それぞれの特有のアミノ酸がＭｙｃ、Ｉｋａｒｏｓとのタンパク質相互作用に寄与する能力の決定、及び代謝制御に関与する新たな基質の同定を行うために、ＣＲＢＮ－／－Ｔ細胞に対するヒトＣＲＢＮの過剰発現を行う。
段階２：組換え体を使用し、ＣＲＢＮ－Ｃｕｌ４インビトロＵｂアッセイを開発する。
段階３：処理細胞におけるスクリーニングを目的とし、Ｍｙｃ及びＩｋａｒｏｓの発現を評価するために、細胞に基づく分析を行う。Ｍｙｃ及びＩｋａｒｏｓの発現は、以前の説明のように、ルシフェラーゼに基づく発現アッセイを使用して可視化する。親ＩＭｉＤ化合物及び構築物を使用し、ルシフェラーゼの発現に基質標的型の低減が生じるように開発する。
段階４：段階１～３に定義されるインビトロのユビキチン化アッセイ、ルシフェラーゼ構築物を使用し、標的基質に生じるＣＲＢＮ－Ｃｕｌ４介在性のユビキチン化を試験化学物質が遮断する能力の「ヒット」を決定する。
メタボローム試験は、ＴＣＲを刺激した後、野生型Ｔ細胞及びノックアウトＴ細胞ならびにＩＭｉＤで処理したヒトＴ細胞において、質量分析を使用して実施することができる。
結果：
セレブロンのサリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）に結合することが示された化合物の特定の例が表１に記載される。ＣＲＢＮ－／－Ｔ細胞には、その活性化後に、野生型Ｔ細胞と比較して異なる制御を受ける転写物が存在しており、こうした転写物に関するデータによって、代謝機能においてＩｋａｒｏｓ及びＭｙｃ誘導性の変化によって媒介される新規の標的及び潜在的な免疫調節機構が明らかとなった。正常なＴ細胞代謝では、ホメオスタシス及び活性化の間に、細胞のエネルギー需要に見合うように代謝物が柔軟に利用される。グルコースの使用は、ナイーブ細胞では少ないが、活性化後は細胞の高エネルギー需要を満たすために劇的に増加する。解糖の誘導及びグルコーストランスポーターの刺激にはＣＤ２８の刺激が非常に重要である。ＣＲＢＮの抑制は、活性化の間にグルコース／グルタミンの利用度向上を可能にするこの経路を調節し得るものである。
表１：化合物の生物学的活性．
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考察：
セレブロンは、Ｔ細胞の活性化の間に、時間的に制御された様式でＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３の低分子量アイソフォームの発現を抑制することが示されている。ｃｒｂｎ－／－Ｔ細胞においてＩＫＺＦのこの制御が活性化の後に生じることは、セレブロンがその制御に関与し得、ＩＫＺＦがＣＲＢＮ／Ｃｕｌ４Ａ／Ｒｂｘ１Ｅ３－ユビキチンリガーゼ複合体の天然の基質であることを示している。このデータは、セレブロンの基質が非古典的な結果を引き起こし得ることを示唆している。このデータは、遺伝子的手法を使用したものであり、ｃｒｂｎの阻害がＴ細胞の機能的増強につながるという、長い間ＩＭｉＤと関連するとされてきた考えと整合する。図１では、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌのものを適用した現在のモデルが示される。このデータは、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３のリクルートにおける化合物の溶媒露出部分の役割に対して疑問を生じさせるものである。このことは、結合モチーフに基づく新たな阻害剤が、ＣＲＢＮの抑制に関して異なる選択性及びまたは効力を有し得る新たなクラスを与え得るという仮説を支持している。この考えを突き詰めるために、既知の結晶構造を使用する分子動力学シミュレーションを実施した。サリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）に関してこのモデルで試験した３つすべてのＣＲＢＮ種について配列類似性が観測された。こうした構造を使用して分子動力学及び誘導適合ドッキングを実施し、これによってヒト及びマウスのセレブロンのＴＢＤにおける３つのＩＭｉＤによる結合様式が類似していることが示され（図２）、このことは、ＣＲＢＮの高度に安定な固定結合ポケットに適合することになる新規の化学物質について試験するためのハイスループットバーチャル選別の土台になるものである。
実施例２：マウス及びヒトのセレブロンの保存されたリガンド結合及びユビキチン結合活性
この実施例では、タンパク質分解標的化キメラ（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａ）（ＰＲＯＴＡＣ）技術に基づいて、ブロモドメイン含有４（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ４）（ＢＲＤ４）の分解が生じるようにｄＢＥＴ１などの小分子が設計される。こうした分子は、特定のタンパク質と会合し、そのタンパク質がプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）によって分解されるように仕向ける二機能性頭部を含む。ｄＢＥＴ１では、サリドマイドと、セレブロン（ＣＲＢＮ）（ＤＤＢ１／Ｃｕｌ４／Ｒｂｘ１複合体のＥ３－ユビキチンリガーゼ受容体）と、の間の相互作用が利用される。しかしながら、サリドマイドならびに他の免疫調節剤（レナリドミド及びポマリドミドを含む）がＣＲＢＮの基質を分解に導く能力には、ヒトとマウスとを比較すると両者に特異的な差異が存在することが知られている。ＣＲＢＮにおける種関連の構造差異をさらに評価するために、一連の組換えサリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）タンパク質、組換えＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体、及び化学プローブを使用し、理論的、生物物理学的、及び生物学的な補完的アッセイを実施した。ここで、ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体と比較してＴＢＤへのレナリドミドの結合親和性が低いことが認められ（おそらく他の免疫調節剤でも認められる）、このことは、Ｎ末端残基によって安定化するループ（３５１～３５３）が無秩序化することによって媒介されるものと思われる。一方、免疫調節剤及びＰＲＯＴＡＣ小分子へのＣＲＢＮの結合は、マウスＣＲＢＮにおけるアミノ酸差異によって損なわれてはおらず、このことは、機能に影響するであろうと予測される立体構造変化が存在しないことを示唆している。ｄＢＥＴ１、構造的に関連する不活性対照化合物、及びＣＲＢＮの遺伝子欠損（Ｃｒｂｎ－／－）Ｔ細胞を使用することで、マウスＣＲＢＮによるＢＲＤ４のタンパク質分解誘導が成功することが示された。種にまたがるこうした構造－機能解析から、マウスＣＲＢＮによる基質結合機能及びリガンド誘導性のユビキチン－プロテアソーム標的化が確認され、このことは、がんにおけるＰＲＯＴＡＣ治療の前臨床開発に向けた道を切り開くものである。
材料及び方法
動物及び細胞株：
生殖系列Ｃｒｂｎ欠損マウス（Ｃｒｂｎ－／－）は、Ａｎｊａｌｉ Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ博士から供与されたものである（１２）。遺伝子の欠失は、以前の説明のように野生型及びＣｒｂｎノックアウトに特異的なプライマーを使用して確認した。Ｃ５７ＢＬ／６（Ｃｒｂｎ＋／＋）マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｆａｒｍｉｎｇｔｏｎ，ＣＴ）から購入し、その後、Ｃｒｂｎ－／－マウスと交雑させた。こうした試験には、Ｃｒｂｎ＋／－交雑雑種に由来するＣｒｂｎ＋／＋同腹仔及びＣｒｂｎ－／－同腹仔を使用した。Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって認可されたプロトコールの下、Ｈ．Ｌｅｅ Ｍｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅでマウスを維持及び飼育した。Ｕ２６６、Ｈ９２９、ＭＭ１．Ｓを含むヒトの多発性骨髄腫細胞、及びマウスの多発性骨髄腫細胞株である５ＴＧＭ１は、Ｋｅｎ Ｓｈａｉｎ博士及びＣｏｎｎｏｒ Ｌｙｎｃｈ博士（Ｍｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）から供与されたものである。細胞株はすべて、マイコプラズマを含まず、配列が検証されたものである。
Ｔ細胞の単離、活性化、及び薬物処理：
ヒトのポリクローナルなＣＤ３＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｂｌｏｏｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓに寄付された末梢血から単離した。個人を特定する情報が利用不可能であるため、研究は、非ヒト研究であると見なした。ヒト及びマウスのＴ細胞は、免疫磁気による負の選択によってＣｒｂｎ＋／＋脾細胞及びＣｒｂｎ－／－脾細胞から単離し（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、フローサイトメトリーによって純度が＞９５％であることを確認した。薬物処理実験については、１ＬのＰＢＳに含めた５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３ε（クローン番号ＨＩＴ３ａ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはクローン番号１４５－２Ｃ１１）を用いて１２ウェルの平底プレートを３７℃で６０分間コートした。抗ＣＤ２８（クローン番号ＣＤ２８．２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはクローン番号３７．５１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）と共に、ウェル当たり２～４ｘ１０６個の細胞となるように細胞を播種した。活性化から１２時間後、ＤＭＳＯ（０．１％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭＯ）、レナリドミド（１０μＭ）（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＮＪ）、ポマリドミド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びＪＱ１（記載の用量）（カタログ番号ＳＭＬ０９７４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で細胞を処理した。Ｎ－メチル－レナリドミド、ｄＢＥＴ１、及びＮ－メチル－ｄＢＥＴ１はすべて、Ｍｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒで合成し（捕捉資料に記載される）、記載の用量で使用した。薬物処理から１２時間後、細胞を収集し、ウエスタンブロット解析によってタンパク質レベルを調べた。マウスＴ細胞を使用する増殖実験については、抗ＣＤ２８と共に、または抗ＣＤ２８なしで播種した細胞と共に０．１～１０μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３ε（クローン番号１４５－２Ｃ１１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用し、７２時間保持した。サイトカインの発現については、ＩＬ－２の決定のために、２４時間時点または４８時間時点に上清を収集した。サイトカインは、製造者のプロトコールに従い、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって標準曲線から定量化した。キットは、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＩＬ－２）から購入し、他のサイトカインについてはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ＪＱ１で処理したＴ細胞の機能解析については、Ｃｒｂｎ＋／＋脾細胞に由来するマウスＣＤ８＋Ｔ細胞を５～１０μＭのＣｅｌｌＴｒａｃｅバイオレット（Ｃ３４５５７、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で標識し、９６ウェル丸底プレートにおいて５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３ε及び１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８で７２時間活性化した。ＣＤ９８－ＰＥ（クローン番号ＲＬ３８８、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及び７－ＡＡＤ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で細胞を染色し、ＢＤ ＬＳＲＩＩで解析した。
ｑＲＴ－ＰＣＲ：
Ｃｒｂｎ＋／＋マウス及びＣｒｂｎ－／－マウスから単離したＴ細胞を溶解し、ホモジナイズ（Ｑｉａｓｈｒｅｄｄｅｒ、Ｑｉａｇｅｎ）した後、全ＲＮＡを抽出した（ＲＮｅａｓｙ、Ｑｉａｇｅｎ）。こうした処理は、製造者のプロトコールに従って実施した。相補ＤＮＡは、単離したＲＮＡから生成した（ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）。ＲＮＡの発現は、（ｃＤＮＡ）ｃ－Ｍｙｃ（Ｍｍ００４８７８０４＿ｍ１）及び（ｃＤＮＡ）β２Ｍ（Ｍｍ００４３７７６２＿ｍ１）に対するＴａｑｍａｎプローブ向けのＴａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって分析した。試料の解析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７９００ ＨＴ及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓソフトウェアで実施した。
多発性骨髄腫細胞の処理：
さまざまな濃度のレナリドミド、ポマリドミド、及びサリドマイドと共に、ウェル当たり２～４ｘ１０６個の細胞となるようにマウス及びヒトの多発性骨髄腫細胞株を１２ウェルプレートに播種した。標的分解を確認するために、さまざまな濃度のｄＢＥＴ１（０μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭ）で細胞を１２～２４時間処理した。薬物処理の後、ウエスタンブロット解析によってタンパク質レベルを調べ、タンパク質の発現を基準化するためにビンキュリンまたはβ－アクチンと比較した。増殖試験については、ウェル当たり１～２ｘ１０４個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、製造者のプロトコールに従って細胞計数８キット（ｃｅｌｌ－ｃｏｕｎｔｉｎｇ－８ ｋｉｔ）（ＣＣＫ８）（Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用して処理した。
一般的な化学的情報；
試薬はすべて、商業的なサプライヤーから購入し、追加精製なしで使用した（別段の記載がある場合を除く）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒として用いてＡｇｉｌｅｎｔ－Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。カップリング定数はすべてヘルツで測定し、化学シフト（δＨ）は、ＴＭＳ（δ０）（内部標準として使用）に対する百万分率で示される。高分解能質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２１０ ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）システムで実施した。ＨＰＬＣによる分析は、Ａｌｌｔｅｃｈ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ－１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用し、ＰＵ－２０８９ Ｐｌｕｓ４液グラジエントポンプ及びＵＶ－２０７５ Ｐｌｕｓ紫外可視検出器を備えたＪＡＳＣＯ ＨＰＬＣシステムを使用して実施した。生化学的及び機能的な試験に使用した最終化合物の純度は、ＨＰＬＣによる測定で＞９５％であった。融点は、Ｏｐｔｉｍｅｌｔ自動化融点システム（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で記録した。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実施し、必要時にはＵＶ下での観察を行った。無水ジメチルホルムアミドは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入したものを使用した。Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ ＪａｃｋｓｏｎのＨＰＬＣグレードの溶媒は、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ－ＭＳ、及び高分解能質量分析についてはＶＷＲから購入した。ｄＢＥＴ１（ＨＰＬＣでの純度９８％）は、記載のようにＪＱ１から調製した（５）。Ｎ－メチル－レナリドミド及びＮ－メチル－ｄＢＥＴ１の詳細な理論的計算及び合成については、以下に提供される。
クローニング、タンパク質発現、及び精製：
ＤＮＡ損傷結合タンパク質（ＤＮＡ－ｄａｍａｇｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＤＤＢ１）と複合体形成した全長ｈＣＲＢＮタンパク質は、Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の好意により供与されたものである。ヒトＴＢＤのタンパク質発現の詳細については、以下に提供される。
ジンコンアッセイ：
このアッセイにおいて使用した化学物質はすべて、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。アッセイは、以前に公開された方法を適用した（１３）。亜鉛濃度の標準曲線は、４ＭのＮａＣｌ、ならびに８Ｍの尿素及び４０μＭのジンコン（２－カルボキシ－２’－ヒドロキシ－５’－スルホホルマジルベンゼン）色素を含む５０ｍＭのホウ酸塩緩衝剤（ｐＨ９．０）において作成した。精製したタンパク質は、タンパク質に結合した亜鉛イオンの遊離が促進するように３００ｍＭのＨＣｌで酸性化した。タンパク質ポリペプチドは、遠心分離によって水可溶層から分離した。その後、１０～２０μＭの硫酸亜鉛を溶液に添加した。４００～７５０ｎｍの吸収スペクトルを記録した。遊離のジンコン及びジンコン－Ｚｎ複合体のλｍａｘを、それぞれ４８０ｎｍ及び６２０～６３０ｎｍで測定した。異なる亜鉛濃度の６３０ｎｍでの吸光度を使用して線形回帰曲線を作成した。この線形回帰曲線に基づき、亜鉛含有タンパク質の濃度を外挿によって求めた。
等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）：
レナリドミド、ポマリドミド、及びサリドマイドへのＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体ならびにＣＲＢＮ－ＴＢＤの野生型及び変異体の結合は、ＭｉｃｒｏＣａｌ ｉＴＣ２００滴定熱量計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）で分析した。フタルイミド化合物を負の対照として使用した。タンパク質は、結合緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＴＣＥＰ、及び０．６％のＤＭＳＯ］に含め、再緩衝を行った。タンパク質構築物の滴定については、全部で１９（一定分量（それぞれ２．０５μｌ）のそれぞれの化合物（約６００μＭ）を２５℃のタンパク質溶液２００μｌ（４０μＭ）に注入した。ＩＴＣセルの混合物は、１０００ｒｐｍで常に撹拌し、注入と注入との間、フィードバックを下げて１６０秒間記録した。非線形最小二乗曲線適合アルゴリズム（Ｍｉｃｒｏｃａｌ Ｏｒｉｇｉｎ ７．０、ＯｒｉｇｉｎＬａｂ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を使用し、補正発熱値を当てはめることで結合定数（ＫＤ）を得た。
トリプトファン自家蛍光アッセイ：
野生型及び変異体のＴＢＤへの化合物の結合は、以前に公開された方法を適合させて使用し、蛍光分光法によって監視した（１４）。別段の記載がない限り、このアッセイにおいて使用した化学物質はすべて、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。このアッセイでは、こうした化合物と、結合部位における３つのＴｒｐ残基（Ｔｒｐ３８０、Ｔｒｐ３８６、及びＴｒｐ４００）と、の相互作用によって放出スペクトルの変化が誘導される（１５、１６）。面積が半分の９６ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）において、さまざまな最終濃度（０～７５０μＭ）の化合物と共にＴＢＤタンパク質（最終濃度１０μＭ）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ－Ｆ１２７、及び１ｍＭのＴＣＥＰ）に含め、最終体積を４０μｌとしてインキュベートした。各ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。Ｗａｌｌａｃ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０２多標識プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して試料を２８０ｎｍで励起し、蛍光発光強度を３４０ｎｍで測定した。測定はすべて３連で実施し、リガンドと関連する蛍光を得るために内部遮蔽効果を差し引く補正を記載のように行った（１７）。蛍光差異の大きさ（１－Ｆ／Ｆ０）（Ｆは、リガンドの所与の濃度での蛍光発光であり、Ｆ０は、１０μＭのＴＢＤタンパク質単独の自家蛍光強度である）を測定した。見かけの解離定数（ＫＤ）値を得るためのグラフプロット及び曲線適合は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）で結合部位が１つの場合の双曲線を用いて、リガンド濃度に対する３４０ｎｍでの自家蛍光の相対変化（１－Ｆ／Ｆ０）を非線形回帰に当てはめることによって計算した。
分子動力学
理論的モデル化のためのタンパク質作成：
ヒトのセレブロン（ｈＣＲＢＮ、ＰＤＢ ４ＴＺ４（１）、マウスのセレブロン（ｍＣＲＢＮ、ＰＤＢ ４ＴＺＣ及び４ＴＺＵ）（１）、ならびにニワトリのセレブロン（ｇＣＲＢＮ、ＰＤＢ ４ＣＩ１、４ＣＩ２、及び４ＣＩ３）（２）のためのタンパク質系の作成は、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒソフトウェアスイート（Ｍａｅｓｔｒｏ，バージョン９．７，Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１４）を使用して実施した。タンパク質構造座標は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）からダウンロードし（３、４）、Ｍａｅｓｔｒｏ［Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒスイート２０１４－１ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｗｉｚａｒｄ、Ｅｐｉｋバージョン２．７，Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１３、Ｉｍｐａｃｔバージョン６．２，Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１４、Ｐｒｉｍｅバージョン３．５，Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１４）におけるＰｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｗｉｚａｒｄ（ＰｒｅｐＷｉｚａｒｄ）で整えた（５）。ジスルフィド架橋を含めて結合次数を割り当て、元から存在した水素を削除した後、不良な接触及び他の結晶アーティファクトが低減するように置換してから、プロトン化及び水素結合の最適化を行った。欠損している側鎖は、Ｐｒｉｍｅ（バージョン３．５）を使用して付加及び最適化した（６、７）。その後、結晶化において使用された補助因子（硫酸イオンまたはリン酸イオンなど）、リガンド、及び余分なタンパク質二量体を削除した。側鎖のプロトン化状態の決定及び最初の水素結合最適化を支援するために水はすべて残した。その後、タンパク質、残存補助因子、及びすべての付加構造水に水素原子を付加した。ｐＨ７．４でのタンパク質のイオン化状態の予測にはＰＲＯＰＫＡプログラム（８）を使用し、水素結合の最適化にはＰｒｏｔＡｓｓｉｇｎを使用した。水素を自動で割り当てた後、適切な場合、目視での検査を行い、タンパク質－タンパク質界面での残基の反転及びプロトン化状態の変更を実施した。Ｈｉｓ残基の互変異性状態には、それが天然の状態であると想定されるように特別の注意を払い、潜在的な金属結合及び水素結合による相互作用を考慮した。Ｈ３７８のＮδ窒素は、それぞれの系でプロトン化状態を保持した。この試験で使用したＣＲＢＮの６つの結晶構造のうちの４つは、Ｈ３７８のδ－窒素がリガンドのカルボニル酸素との配位を示していると思われる。このことによって、水素結合が想定され、それ故に、Ｈ３７８のδ－窒素がプロトン化されなくてはならないと仮定される（９、１０）。シミュレーション前後のＰＲＯＰＫＡによる解析もまた、この想定を確信させるものである。したがって、ＭＤ系はすべて、Ｈ３７８の中性δ－窒素をプロトン化して生成した。その後、ヘテロゲン（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎ）（ＨＥＴ）基からの距離が３Å超の水はすべて除去した。
分子動力学：
ｈＣＲＢＮ及びｇＣＲＢＮは、ＤＮＡ損傷結合タンパク質１（ＤＤＢ１）と共結晶化したものを使用し、一方、ｍＣＲＢＮは、切断型（ｈＣＲＢＮ及びｇＣＲＢＮの定義残基数は３８０であるのに対して、ｍＣＲＢＮの定義残基数は１０８である）かつ単量体（すなわち、ＤＤＢ１と複合体形成していない）のものを使用した。ｈＣＲＢＮ及びｇＣＲＢＮのシミュレーションでは、ＤＤＢ１を含めた。ｈＣＲＢＮのサリドマイド結合ドメインと、ｍＣＲＢＮのサリドマイド結合ドメインとは、３つの残基のみが異なる。したがって、サンプリングをさらに増やし、こうした残基に対する任意の構造依存を決定するために、平衡化した代表構造の元のｈＣＲＢＮ配列に変異導入し、Ｃ３６６Ｓ、Ｅ３７７Ｖ、及びＶ３８８Ｉという変異を有するｍＣＲＢＮ配列とすることで、ｈＣＲＢＮからｍＣＲＢＮ変異体（ｈｍＣＲＢＮ）を形成させた。Ｈ３７８残基に存在するＮε窒素がプロトン化したｈＣＲＢＮの代表構造（ｈＣＲＢＮ－ｐＮε）から別の系も構築することでＨ３７８のプロトン化状態を比較し、それに関する洞察を得た。タンパク質を洗練した後、ＭＤシミュレーションに向けて全部で５つのタンパク質系（ｈＣＲＢＮ、ｈＣＲＢＮ－ｐＮε、ｍＣＲＢＮ、ｇＣＲＢＮ、及びｈｍＣＲＢＮ）を構築した。
ＭＤシミュレーションは、Ｄｅｓｍｏｎｄ ＭＤプログラム（Ｄｅｓｍｏｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｓｙｓｔｅｍ、バージョン３）で実施した（１１、１２）。タンパク質からの距離が少なくとも１０Åとなるまで広がっている立方シミュレーションボックスに対して周期的境界条件を課した。その後、シミュレーションボックスに対して、ナトリウムイオンを導入することによって電気的に中和されたＴＩＰ３Ｐ水（１３）での溶媒和処理を行い、ＯＰＬＳ－２００５全原子力場（１４、１５）をすべての原子に適用し（１６）、これを使用することで、系におけるすべての結合を拘束し、積分時間の段階を２フェムト秒としてＲＥｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｒｏｐａｇａｔｏｒアルゴリズム（ＲＥＳＰＡ）（１７）を用いた。長距離静電気は、実空間カットオフを１３Åとして粒子メッシュエバルト（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｓｈ Ｅｗａｌｄ）（ＰＭＥ）アルゴリズム（１８）を使用して計算した。ファンデルワールス相互作用には１６Åのカットオフを用いた。能勢・フーバー（Ｎｏｓｅ－Ｈｏｏｖｅｒ）温度カップリングスキーム（２１）を使用し、１気圧の定圧及び３１０Ｋの温度でマルティナ・タッカーマン・トビアス・クライン（Ｍａｒｔｙｎａ－Ｔｕｃｋｅｒｍａｎ－Ｔｏｂｉａｓ－Ｋｌｅｉｎ）（ＭＴＴＫ）バロスタット（１９、２０）を使用してＮＰＴアンサンブルにおいて系のシミュレーションを実施した。
系はすべて、打切型ニュートン共役勾配（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｎｅｗｔｏｎｉａｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ）（ＴＮＣＧ）法（２２）でエネルギーを最小化した後、制限最小化を複数回実施することで系を無作為化してから平衡化及び最終的なシミュレーションを実施した。ベレンゼン（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ）サーモスタット（２３）を用いた１０ＫでのＮＶＴアンサンブルシミュレーションにおいて加熱する最初の１２ピコ秒間はタンパク質の重原子は固定して保持した。この後、ＮＰＴアンサンブルにおいて１気圧でのシミュレーションを１０Ｋで１２ピコ秒間及び３１０Ｋで２４ピコ秒間実施した。その後、１気圧、３１０Ｋで非制限平衡化ＭＤを２４ピコ秒間実施した。最終的に、ｈＣＲＢＮ系及びｍＣＲＢＮ系に対して非拘束プロダクションＭＤを１００ナノ秒間実施した。ｈＣＲＢＮにおいて安定性が観測され、ｈＣＲＢＮがｇＣＲＢＮと非常に類似しており、ｈＣＲＢＮ－ｐＮε系が平衡化ｈＣＲＢＮ系に由来することから、ｇＣＲＢＮ系及びｈＣＲＢＮ－ｐＮε系の実施時間は５０ナノ秒のみとした。エネルギーは、２ピコ秒ごとに記録し、軌道フレームは、５ピコ秒ごとに記録した。
最終的な系の平衡化は、ポテンシャルエネルギー、根平均二乗変位（ＲＭＳＤ）、及び回転半径（Ｒｇ）のプロファイルの漸近挙動の観測、ならびに根平均二乗揺らぎ（ＲＭＳＦ）プロファイルによって導かれた軌道の目視での検査によって決定した。
誘導適合ドッキング：
平衡化の決定を行った後、ＲＭＳＤに基づく階層的平均連結クラスタリング法を利用することでそれぞれの平衡化系について平均代表構造を決定した。その後、平衡化構造に対してＰＲＯＰＫＡプログラムを再び実行することでｐＨ７．４での側鎖のプロトン化状態の整合性を試験した。その後、こうした代表構造を、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒソフトウェアスイート（２４、２５）における誘導適合ドッキング（ＩＦＤ）法でのドッキングに使用した。ＩＦＤ方法論は、リガンドの可動性を説明するためのＧｌｉｄｅドッキングプログラム（２６、２７）と、受容体の可動性を説明するためのＰｒｉｍｅプログラムにおける洗練モジュールと、の両方を含む。ＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒのＩＦＤプロトコールでは、結合親和性の推定精度及び可能な結合様式の予測精度を向上させるために、リガンドの結合に起因する結合部位の立体構造変化から誘導適合作用のモデル化が試みられる。
ドッキング試験において使用するグリッドの配置チェックとして、及び結合キャビティの追加解析のために、ＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒのＳｉｔｅＭａｐプログラム（２８、２９）（ＳｉｔｅＭａｐ，バージョン３．０，Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１４）を用いた。ＳｉｔｅＭａｐでは、タンパク質構造において可能性のある結合部位が検索され、リガンドの疎水性基、水素結合のドナー、アクセプター、または金属結合官能性による占有に適した結合部位内の領域が強調される。
リガンドであるサリドマイド、ポマリドミド、及びレナリドミドは、ＬｉｇＰｒｅｐプログラム（ＬｉｇＰｒｅｐ，バージョン２．９，Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１４）を使用して作成し、ＯＰＬＳ－２００５全原子力場をすべてのリガンド原子に適用した。立方ドッキンググリッドの位置は、共結晶化したリガンドの元の重心を中心とし、そのサイズを２９Åとした。受容体の拘束最小化は、ＲＭＳＤカットオフを０．１８Åとして実施した。その後、リガンドセットの最初のソフトポテンシャルＧｌｉｄｅドッキングは、標準精度（ＳＰ）モードで実施し、受容体及びリガンドの非極性原子に０．５のファンデルワールス倍率を適用した。得られた上位２０のリガンドポーズを使用し、得られたすべての複合体についていずれのリガンドポーズでもそこから６Å以内に含まれるように結合ポケット残基の立体構造検索及び最小化を行うことによってタンパク質柔軟性のサンプリングを行った。その後、最良スコアの構造から３０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内の複合体を使用し、新たな受容体立体構造を再度ドッキングさせた。この段階についてのＧｌｉｄｅドッキングパラメーターはリセットして、ファンデルワールス倍率を１．０とし、ＳＰモードで行うデフォルトのハードポテンシャル関数とした。
それぞれの複合体の推定結合親和性は、Ｇｌｉｄｅスコアで報告し、それぞれのリガンド間の差異比較に使用した一方で、リガンドポーズの相互比較にはＥｍｏｄｅｌスコアを使用している。Ｅｍｏｄｅｌは、力場構成要素（静電エネルギー及びファンデルワールスエネルギー）の重み付けにより重点を置くことによって、化学的に異なる種の比較とは対照的に配座異性体の比較に優れたものとなっている。
理論的計算
ＭＤ系の平衡化の決定：
最終的な系の平衡化は、ポテンシャルエネルギー、ＲＭＳＤ、及びＲｇのプロファイルの漸近挙動の観測、ならびにＲＭＳＦプロファイルによって導かれた軌道の目視での検査によって決定した。
ｈＣＲＢＮモデル系の平衡化：
ＤＤＢ１と複合体形成したｈＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルは、約２５ナノ秒後に平衡化を示し、平衡化領域の平均ＲＭＳＤ（図８Ａ）は３．２１Åであると思われる。結晶構造の分解能が３．０１Åであることと比較すると、系のＲＭＳＤは、ＰＤＢで報告されたＸ線回折分解能の誤差範囲から若干外れている。しかしながら、全ｈＣＲＢＮ鎖のＲＭＳＤのグラフによって描かれた漸近挙動は最小であるにもかかわらず、既知の結合部位と関連するｈＣＲＢＮ残基（すなわち、残基Ｎ３３５～Ａ４２１であり、ＤＤＢ１を除く）のＲＭＳＤプロファイルは、顕著な剛性を示している。ＲＭＳＦプロファイル（図８Ｉ）を使用して追加検討すると、変位の多くが、溶媒に露出したＮ末端尾部領域に起因しており、ＤＤＢ１鎖に由来し得るものであることは明らかである。尾部領域なしでのＲＭＳＤプロファイルは漸近挙動を実際に示しており、結合部位構造のシミュレーションの長さは妥当であると考えられる。同様の傾向において、Ｒｇプロファイル（図８Ｅ）は、ｈＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体については平衡化挙動を示していないと思われるが、ｈＣＲＢＮ単独については約１７ナノ秒後に明らかな漸近挙動を実際に示している。ポテンシャルエネルギーのグラフ（図８Ｍ）もまた、約３０ナノ秒後に漸近挙動が生じていることを示している。このデータから、ｈＣＲＢＮの構造、解析、及び統計はすべて、シミュレーションの最後の７０ナノ秒を使用して実施しており、ｈＣＲＢＮのタンパク質モデルの安定性及び精度は、この試験の目的のための元の結晶構造（ＰＤＢ４ＴＺ４）と比較されるものであると考えられる。
ｍＣＲＢＮモデル系の平衡化：
ｍＣＲＢＮ系は、平衡に達することができていないと思われる。約３．２７Åの平均ＲＭＳＤ（図８Ｂ）は、１．８８Åと報告された結晶構造分解能から大きく外れている。ｍＣＲＢＮシミュレーションのＲｇプロファイル（図８Ｆ）及びポテンシャルエネルギーのグラフ（図８Ｎ）は、漸近挙動を示していない。ＲＭＳＦプロファイル（図８Ｊ）及び目視での検査から、タンパク質の切断領域付近の残基のアンフォールディング事象が平均ＲＭＳＤに主に寄与していることは明らかである。しかしながら、リガンドからの距離が６Åである近位残基は、３８ナノ秒後には安定していると思われ、限定された定性解析には使用できる可能性がある。しかしながら、得られた証拠を考慮すると、このモデルはさらなるモデル化には適しておらず、解析は無効であると見なされるべきである。ｍＣＲＢＮの構造、解析、及び統計はすべて、シミュレーションの最後の６２ナノ秒を使用して実施したものである。
ｇＣＲＢＮモデル系の平衡化：
ＤＤＢ１と複合体形成したｇＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルは、約３２ナノ秒後に平衡化を示し、平衡化領域の平均ＲＭＳＤ（図８Ｃ）は３．８２Åであると思われる。結晶構造の分解能が２．９８Åであることと比較すると、系のＲＭＳＤは、ＰＤＢで報告されたＸ線回折分解能の誤差範囲外である。しかしながら、ｈＣＲＢＮの傾向と同様に、全ｇＣＲＢＮ鎖のＲＭＳＤのグラフによって描かれた漸近挙動は最小であるにもかかわらず、既知の結合部位（すなわち、残基Ｎ３３５～Ａ４２１であり、ＤＤＢ１を除く）と関連するｇＣＲＢＮ残基のＲＭＳＤプロファイルは、顕著な剛性を示している。ＲＭＳＦプロファイル（図８Ｋ）を使用して追加検討すると、再びｈＣＲＢＮと同様に、変位の多くが、溶媒に露出したＮ末端尾部領域に起因しており、ＤＤＢ１鎖に由来し得るものであることは明らかである。尾部領域なしでのＲＭＳＤプロファイルは漸近挙動を実際に示しており、結合部位構造のシミュレーションの長さは妥当であると考えられる。Ｒｇプロファイル（図８Ｇ）は、ｇＣＲＢＮ／ＤＤＢ１複合体については平衡化挙動を示していないと思われるが、ｇＣＲＢＮ単独については約２２ナノ秒後に明らかな漸近挙動を実際に示している。ポテンシャルエネルギーのグラフ（図８Ｏ）は幾分かの連続的な傾斜を示しているにもかかわらず、最小化して当てはめた傾きの誤差は、７ナノ秒後にはゼロ勾配を実際に含む。このデータから、ｇＣＲＢＮの構造、解析、及び統計はすべて、シミュレーションの最後の２７ナノ秒を使用して実施しており、ｇＣＲＢＮの既知の結合部位と関連する残基についてのタンパク質モデルの安定性及び精度は、この試験の目的のための元の結晶構造（ＰＤＢ ４ＣＩ２）と比較されるものであると考えられる。
ｈｍＣＲＢＮモデル系の平衡化：
ＤＤＢ１と複合体形成したｈｍＣＲＢＮのＲＭＳＤプロファイルから、４０ナノ秒に平衡化し、平衡化領域の平均ＲＭＳＤ（図８Ｄ）は２．８２Åであると安全に想定することができる。結晶構造分解能が３．０１Åであり、元となったｈＣＲＢＮ系の計算平均ＲＭＳＤが３．２１Åであることと比較すると、ｈｍＣＲＢＮ平均系のＲＭＳＤは、十分に誤差範囲内である。さらに、既知の結合部位（すなわち、残基Ｎ３３５～Ａ４２１であり、ＤＤＢ１を除く）と関連するｈｍＣＲＢＮ残基のＲＭＳＤプロファイルもまた、元のｈＣＲＢＮ系とたがわず、顕著な剛性を示している。ＲＭＳＦプロファイル（図８Ｌ）を追加検討すると、再びｈＣＲＢＮ系と同様に、変位の多くが、溶媒に露出したＮ末端尾部領域に起因しており、ＤＤＢ１鎖に由来し得るものであることは明らかである。Ｒｇプロファイル（図８Ｈ）は、平衡化と相反する証拠は全く示していないと思われ、ｈＣＲＢＮ系と直接的に類似する揺らぎを示している。ポテンシャルエネルギーのグラフ（図８Ｐ）もまた、約３０ナノ秒後に漸近挙動が生じていることを示している。このデータから、ｈＣＲＢＮの構造、解析、及び統計はすべて、シミュレーションの最後の６０ナノ秒を使用して実施し、ｈＣＲＢＮのタンパク質モデルの安定性及び精度は、この試験の目的のための元の結晶構造（ＰＤＢ ４ＣＩ２）と比較されるものであると考えられる。
Ｈ３７８のプロトン化状態の決定：
タンパク質側鎖のプロトン化状態の決定は、本質的に困難なプロセスである。結晶学的な分解能は、個々の水素原子の分解に十分であることは稀であり、ＮＭＲのカップリング定数を決定するための現在の方法は大きなタンパク質には適用不可能である（９）。このことから、ある側鎖のイオン化状態を統計学的に特徴付けるための間接的な証拠が必要とされる。水素結合解析は、プロトン化状態を推測する一般的な実践方法である（３０）。しかしながら、水素結合の決定は、大部分が最良の実践方法に落とし込まれる明確に定義されたパラメーターではない。この試験については、我々は、水素結合を定量化するために、ドナーとアクセプターとの距離が３．５Ａ未満であり、３点の角度が９０度超であるという測定基準を使用している（３１）。この試験については、残基Ｈ３７８に細心の注意を払わなくてはならない。この理由は、残基Ｈ３７８が、推定されるＩＭｉＤ結合モチーフに関与するためである。この試験で使用したＣＲＢＮの６つの結晶構造のうちの４つは、Ｈ３７８のδ－窒素がリガンドのカルボニル酸素との配位を示していると思われる。このことによって、水素結合が想定され、それ故に、Ｈ３７８のδ－窒素がプロトン化されなくてはならないと仮定される。残念ながら、これまで研究によって示されてきた報告構造では、最も安定な異性体を描くか、または互変異性状態を統計学的に重み付けるということは必ずしもなされていない（３０、３２）。この問題にさらなる洞察を加えるために、平衡化したｈＣＲＢＮ系に由来する代表構造を使用する別の系を走らせることで、この特定残基の代替のプロトン化状態を検索した。シミュレーション前後のＰＲＯＰＫＡによる解析もまた、Ｈ３７８のδ－窒素がプロトン化されるという想定を確信させるものである。したがって、ＭＤ系はすべて、Ｈ３７８の中性δ－窒素をプロトン化して生成した。
詳細な化学的方法
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（１）の合成：
Figure 0007264642000067
密封管においてＴＨＦ（１ｍＬ）中でレナリドミド（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で一晩撹拌した。翌日、Ｂｏｃ２Ｏ（１１０ｍｇ、０．５当量）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を１２０℃で一晩さらに撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理した。沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕し、ろ過することで、灰色がかった白色の固体（２５８ｍｇ、７２％）として所望の生成物を得た。Ｍｐ： １９６－１９８ ℃。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４１．３ ［（１００％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７１９．４ ［（４０％， ２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６０．２ ［（９０％， Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。化合物１は、以前に報告されたものである［１］。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（２）：
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に１（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下、室温でヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を、ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ（８０％から１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、白色の固体（４０．３７ｍｇ、３９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９２ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４１．３ ［（１００％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７１９．４ ［（４０％， ２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６０．２ ［（９０％， Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（３またはＮ１－メチル－レナリドミド）：
４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）中で２（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で３．５時間撹拌した。白色の懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させることで、淡黄色のフレーク（２１．８１ｍｇ、７５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １１．６分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－４．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．２ ［（３０％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７４．２ ［（１００％， Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５６９．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２７４．１１８６， 実測値 ２７４．１１７６。
野生型ＣＲＢＮ及び変異ＣＲＢＮの詳細なタンパク質産生：
ヒトＴＢＤ（アミノ酸３１７～４２５）をコードする遺伝子を合成し、ＧｅｎｅＡｒｔ（登録商標）遺伝子合成によってｐＧＥＸ－６Ｐ－１ベクターのＢａｍＨＩ－ＮｏｔＩ制限酵素部位に導入してサブクローニングした。サイレント変異を含むように遺伝子を操作し、こうした変異によって、好都合なＥ．ｃｏｌｉコドンを利用した。ＴＢＤへのＥ３７７Ｖ、Ｖ３８８Ｉ、Ｈ３７８Ａ、及びＷ３８０Ａという変異の導入は、ポリメラーゼ連鎖反応を使用して実施した。使用したプライマーは、それぞれ、５’－ＣＣＡＧＴＣＴＧＴＧＴＴＧＴＡＡＡＣＡＧＡＧＣＣＡＡＧＡＡＡＣＣ－３’（配列番号１）及び５’－ＧＧＴＴＴＣＴＴＧＧＣＴＣＴＧＴＴＴＡ ＣＡＡＣＡＣＡＧＡＣＴＧＧ－３’（配列番号２）と、５’－ＧＧＴＴＡＴＧＣＡＴＧＧＡＣＣＡＴＣＧＣＡＣＡＧＴＧＴＡＡＡＡＴＴＴＧＴＧＣ－３’（配列番号３）及び５’－ＧＣＡＣＡＡＡＴＴＴＴＡＣＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＧＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＡＣ－３’（配列番号４）と、５’－ＣＧＴＣＣＧＡＧＣＡＣＣＧＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＴＴＴＣＣＧＧＧＴＴＡＴＧＣ－３’（配列番号５）及び５’－ＧＣＡＴＡＡＣＣＣＧＧＡ ＡＡＣＣＡＧＣＴＴＧＣＴＴＣＧＧＴＧＣＴＣＧＧＡＣＧ－３’（配列番号６）と、５’－ＣＧＡＧＣＡＣＣＧＡＡＣＡＴＡＧＣＧＣＧＴＴＴＣＣＧＧＧＴＴＡＴＧＣＡＴＧＧ－３’（配列番号７）及び５’－ＣＣＡＴＧＣＡＴＡＡＣＣＣＧＧＡＡＡＣＧＣＧＣＴＡＴＧＴＴＣＧＧＴＧＣＴＣＧ－３’（配列番号８）と、である。変異は、配列決定によって確認した。後のタンパク質発現に向けて、組換えＤＮＡプラスミドによるＥ．ｃｏｌｉ Ｒｏｓｅｔｔａ（商標）２（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳコンピテント細胞（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）への形質転換を実施した。ＧＳＴタグを有し、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼによるタンパク質分解部位と連結されたＴＢＤタンパク質を発現し、下記のように精製した：１００μｇ／ｍＬのアンピシリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む５ｍＬのＬｕｒｉａ－Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地において、新たに形質転換した細胞の単一コロニーを３７℃で１６時間培養した。その後、この培養物１ｍＬを、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを含む２５ｍＬのＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ－リン酸培地（ＴＢ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）への播種に使用し、３７℃で１６時間培養した。その後、培養物を、５０μＭのＺｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した１．５ＬのＴＢ培地に移した。得られた培養物を２５０ｒｐｍで継続して振とうしながらインキュベートすることでＯＤ６００を０．７０とした後、イソプロピル－β－Ｄ－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ、最終濃度０．５ｍＭ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって誘導をかけた。細胞を１６℃で２０時間培養し、６０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することによって収集した。５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、５００ｍＭのＮａＣｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１ｍＭのＴＣＥＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＭのＺｎＣｌ２（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、及びプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）において超音波処理することによって細胞を溶解した。その後、ＡＫＴＡ ＥｘｐｌｏｒｅｒまたはＡＫＴＡ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）での親和性クロマトグラフィーによってタンパク質を精製した。この親和性クロマトグラフィーは、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、５００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、及び１０μＭのＺｎＣｌ２で事前に平衡化したグルタチオン－Ｓｅｐｈａｒｏｓｅマトリックス（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を使用し、１０ｍＭの還元型グルタチオン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した同一の緩衝液で溶出することによって実施した。異なる画分におけるタンパク質の純度は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって決定し、最良の画分をプールした。プールしたＧＳＴ－ＴＢＤ画分に対してＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼでの消化処理を４℃で４時間実施することによって、当該画分からＧＳＴを切断した。得られた消化物に対して第２ラウンドのＧＳＴ親和性クロマトグラフィーを実施することによって当該消化物からＧＳＴを除去した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）におけるサイズ排除クロマトグラフィーによってタンパク質をさらに精製した。＞９０％の純度を有する画分をプールし、限外濾過（１０ＫのＡｍｉｃｏｎチューブ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって濃縮し、－８０℃で保管した。
結果
免疫調節化合物に対するマウス細胞の機能的抵抗性．
ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３が、免疫調節剤による誘導を受けてユビキチンの介在によって分解されること（１１）は、抗ＣＤ２８による共刺激（１９～２４）が存在しない状態でＴ細胞活性を増強してＩＬ－２産生（１８）を増加させるために十分であると思われる。抗ＣＤ３ε抗体によってＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を架橋し、細胞内シグナル伝達を誘導して刺激すると共に、レナリドミドで処理したヒトＴ細胞では、ＩＬ２のｍＲＮＡレベル（図４Ａ）及びタンパク質レベル（図４Ｂ）（２４、２５）は、ＤＭＳＯ（媒体）で処理した細胞と比較して有意に増加した。媒体または１０μＭのレナリドミドで事前処理したヒトの精製Ｔ細胞（図３Ａ、図３Ｂ）と、マウスの精製Ｔ細胞（図３Ｃ、図３Ｄ）とを比較すると、０．０１～１０μＭの範囲の用量の抗ＣＤ３εを使用して±抗ＣＤ２８抗体で刺激したときにヒトＴ細胞のみにおいてＩＬ－２がレナリドミドに誘導されて予測どおりに増加した（図３Ｃ～３Ｄ及び図４Ｃ～４Ｄ）。さらに、多発性骨髄腫細胞株における以前の構造的及び機能的な試験から予測されたとおり、レナリドミドでの処理後にヒト細胞ではＩＫＺＦ１がほとんど完全に枯渇したのに対して、マウスＴ細胞ではＩＫＺＦ１が影響を受けることはなかった（図３Ｅ）（１０、１１）。
サリドマイド、レナリドミド、及びポマリドミドの抗増殖作用は、報告によれば、ＣＲＢＮの発現レベルに基づいて異なるものである（２６～２８）。ヒト多発性骨髄腫細胞株であるＵ２６６、Ｈ９２９、ＭＭ１．Ｓ、及びＯＰＭ２は、そのＣＲＢＮレベルが異なるが（図５Ａ）、免疫調節化合物に対する時間依存的な感受性をすべてが示しており、ポマリドミド及びレナリドミドのＩＣ５０用量は、それぞれ０．０５～０．６１μＭ及び７．００～１６．０４μＭである（図５Ｂ～５Ｅ、図６）。対照的に、マウス多発性骨髄腫細胞株である５ＴＧＭ１は、ヒトＭＭ１．Ｓ骨髄腫と同様のレベルでＣＲＢＮを発現するにもかかわらず（図１４も参照のこと）、免疫調節化合物の抑制作用に対して高度に抵抗性であった（図５Ｆ）。こうした４つの細胞株での増殖抑制アッセイでは、最大２００μＭの用量でさえサリドマイドは抑制機能を有さなかった（図５Ｅ、図５Ｆ、及びデータ未掲載）。
ＣＲＢＮのサリドマイド結合ドメインは、保存された免疫調節化合物結合モチーフを有する。結晶構造に基づくと、免疫調節化合物は、ＣＲＢＮのＣ末端に位置するサリドマイド結合ドメイン（ＴＢＤ）内の保存されたポケットに結合する（図７Ａ）（１５、１６）。こうした相互作用は、水素結合、芳香族四重極、及びファンデルワールス（ＶＤＷ）相互作用によって支配されている。それぞれサリドマイド、レナリドミド、及びポマリドミドと複合体形成したＣＲＢＮ［ヒト（ｈＣＲＢＮ）、マウス（ｍＣＲＢＮ）、及びニワトリ（ｇＣＲＢＮ）］のＸ線結晶構造解析（図７Ａ）は、阻害剤のポーズ間の根平均二乗変位（ＲＭＳＤ）の変動は無視できるものであることを示している。したがって、ＣＲＢＮと複合体形成した免疫調節化合物の分子結合力学の論理的検証を徹底的に実施することで、誘導適合、タンパク質可動性、または結晶アーティファクトによって生じ得るマウスＣＲＢＮとヒトＣＲＢＮとの間の薬物相互作用差異を探求した。
分子動力学（ＭＤ）については、ＤＮＡ損傷結合タンパク質１（ＤＤＢ１）と複合体形成したｈＣＲＢＮ（ＰＤＢ ４ＴＺ４）（１５）及びｇＣＲＢＮ（ＰＤＢ ４ＴＺＣ及び４ＴＺＵ）（１５）の結晶構造のシミュレーションを使用した。ｍＣＲＢＮ（ＰＤＢ ４ＣＩ１、４ＣＩ２、及び４ＣＩ３）（１６）の結晶構造は、単量体であり、切断型であることからＴＢＤのみを含んでおり（ｈＣＲＢＮ及びｇＣＲＢＮの定義残基数は３８０であるのに対して定義残基数は１０８である）、計算モデル化には適さない。マウスＣＲＢＮにおける種特異的なアミノ酸差異には、Ｃ３６６Ｓ、Ｅ３７７Ｖ、及びＶ３８８Ｉが含まれる。したがって、サンプリングをさらに増やし、こうした残基に対する任意の構造依存を決定するために、平衡化した代表構造の元のｈＣＲＢＮ配列に変異導入することでマウスの配列とした。ｈＣＲＢＮ系から作成したｍＣＲＢＮ類似体及びｈｍＣＲＢＮハイブリッドは、ｍＣＲＢＮ（ＰＤＢ ４ＴＺＣ及び４ＴＺＵ）の結晶リガンドポーズを最小の立体構造変位で再現することが可能であり（図７Ｃ）、モデル化を目的として使用した。Ｘ線結晶結合ポーズ（表２）及びＭＤ後の平衡化モデル（図７Ｂ及び図７Ｃ）の間でＲＭＳＤ計算値に有意差は存在しないため、モデル及び化合物の間に結合様式の差異は存在しないと思われる。誘導適合ドッキング（ＩＦＤ）もまた、モデル及び化合物の間の結合親和性に差異は観測不可能であることを予測するものである（表２）。すべてのポーズのＲＭＳＤが１．８Å以内であり、これは、ＩＦＤプロトコールで予測される閾値である（２９）。
免疫調節化合物が結合すると、ｈＣＲＢＮのＶａｌ３８８はＣＫ１αをリクルートする（１０）。しかしながら、Ｖａｌ３８８の側鎖は、免疫調節剤からの距離が＞６Åであることから、この側鎖が薬物への結合親和性を変えることはなさそうである。第２の特徴的なアミノ酸はＧｌｕ３７７であり（マウスではＶａｌ３７９）、このアミノ酸はレナリドミドのアミノ基と弱い水素結合を確立し得る。しかしながら、ＭＤシミュレーションの水素結合解析（図８）は、この残基と、結合した免疫調節剤との間に生じる相互作用は最小であることを示唆しており、このことは、主鎖の二面角ひずみが荷電カルボキシル部分を結合部位から強制的に遠ざける傾向を有することに主に起因するものである。
表２：
Figure 0007264642000068
免疫調節化合物の結合は、マウス及びヒトのＣＲＢＮにおいて機能的に保存されている．
Ｖａｌ３８０（Ｇｌｕ３７７に相当）及びＩｌｅ３９１（Ｖａｌ３８８に相当）におけるマウスＣＲＢＮ－ＴＢＤの種特異的なアミノ酸差異（図９Ａ）は、構造または対応する免疫調節剤結合相互作用において関連性を有していないと思われる（図９Ｂ、図９Ｃ）。結合親和性に対するこれら２つの非保存アミノ酸の影響を試験するために、組換えヒトＴＢＤを発現すると共に変異導入することでマウス変異体とし、トリプトファン自家蛍光アッセイ（ＩＦ）及び等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）という２つの異なるアッセイによって免疫調節剤の結合を分析した。Ｃ３６６Ｓというアミノ酸変異は、免疫調節剤の結合ポケットからの距離が２０Å超であるため、結合アッセイでは試験しなかった。ＴＢＤモチーフ（残基３１９～４２５）は、Ｅ．ｃｏｌｉ（図９Ａ、図１０Ａ）で発現させた。ＴＢＤは、４つのシステイン残基（Ｃｙｓ３２３、Ｃｙｓ３２６、Ｃｙｓ３９１、及びＣｙｓ３９４）によって構造的に安定化しており、これらのシステイン残基は、薬物相互作用部位から約１８Åに位置しており、単一の亜鉛イオンに配位する（１５、１６）。亜鉛の役割に対する洞察を得るために、ＴＢＤのＣＸＸＣドメインにも変異を導入した。システイン残基のいずれを変異させた場合でも、封入体中に凝集した不溶性タンパク質が生じる結果となった（図１０）。このことは、Ｚｎ２＋イオンの配位が失われたためにミスフォールディングが生じたことを示している。不適切なフォールディングまたは不安定化が生じたものを除外するために、発現したすべての組換えＣＲＢＮ－ＴＢＤタンパク質の精製タンパク質に対してジンコンアッセイ（１３）を実施した。こうした分析によって、１：１という化学量論的な比でＺｎ２＋がＴＢＤ組換えタンパク質に結合していることが明らかになった（図１０Ｃ～１０Ｆ）。さらに、円二色性を使用することでタンパク質の二次構造が適切なフォールディングと整合することも明らかになった（データ未掲載）。注目すべきことに、ＩＦ分析（図９Ｄ～９Ｇ）と、ＩＴＣ分析（図９Ｈ～９Ｋ、図１３）との両方において、野生型、Ｅ３７７Ｖ、Ｖ３８８Ｉ、及びＥ３７７Ｖ／Ｖ３８８Ｉ（ｈｍ）－ＣＲＢＮ－ＴＢＤへの結合を試験した化合物のそれぞれについて平衡時のＫＤ値が同様であることが示された（表１）。
結合ポケット残基の影響を評価するために、２つの残基にＡｌａ変異を導入した（図９Ｂ、図９Ｃ）（７、２６、２７）。Ｔｒｐ３８０Ａ変異は、リガンド相互作用を完全に消失させた。Ｔｒｐ３８０とのＨ結合形成及び疎水性相互作用は、免疫調節剤の結合に非常に重要だということである。対照的に、免疫調節化合物へのＨ３７８Ａの結合親和性は、野生型タンパク質と同様であり（表１）、このことは、この変異が単独ではタンパク質－リガンド相互作用に影響を与えないことを示している。Ｈｉｓ３７８は、グルタルイミド環に対してＨ結合を２つ形成するにもかかわらず（図９Ｃ）、この残基がＡｌａに変異しても結合に影響を与えなかった。このことは、Ａｌａの主鎖カルボニルがグルタルイミド環の－ＮＨ基に対してＨ結合を形成できることを示唆し得るものである。免疫調節剤の結合におけるＨｉｓ３７８の側鎖の役割をさらに探索するために、我々は、ＣＲＢＮ－ＴＢＤへのレナリドミドの結合親和性をＩＴＣによって測定するｐＨ依存的試験を実施した。ｐＨ４．５、ｐＨ５．５、ｐＨ６．５、及びｐＨ７．５で測定したＫＤ値は、それぞれ２１．４±３μＭ、２３．７±８μＭ、２３．８±７μＭ、及び１１．３±２μＭである。したがって、Ｈｉｓ３７８のイミダゾール基のプロトン化及び脱プロトン化は、ＴＢＤへの免疫調節剤の結合に対して影響を有さない。ＣＲＢＮ－ＴＢＤへの免疫調節化合物の結合に対してさらなる洞察を得るために、我々は、Ｎ－メチル－レナリドミドを負の対照として合成した。Ｎ－メチル－レナリドミドでは、グルタルイミド環におけるメチル基によって結合ポケットにおいて立体障害が生じることが予測される（図１２）。予測されたとおり、Ｎ－メチル－レナリドミドがＣＲＢＮ－ＴＢＤに結合しないことが両方の方法を使用して示されている。
最終的に、ＴＢＤの外側の残基の影響を評価するために、ＣＲＢＮ－ＴＢＤと、ＤＤＢ１と複合体形成した全長ＣＲＢＮと、のレナリドミドへの結合親和性を、ＩＴＣを使用して比較した。全長ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体は、０．６４μＭ±０．２４μＭ（ｐＨ７．０）のＫＤ値を示した（図１３Ａ）。この親和性は、蛍光偏光（ＦＰ）に基づくアッセイを使用した公開データと類似している（３２）。さらに、こうした結果は、タンパク質複合体に含まれる結合部位が単一であることと整合する。この概念の裏付けとして、Ｎ－メチル－レナリドミドでは、ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体との相互作用が破壊されており（図１３Ｂ）、このことは、複合体－薬物相互作用がＴＢＤの疎水性結合ポケットのみによって媒介されることを示している。興味深いことに、ＣＲＢＮ－ＴＢＤへのレナリドミドの結合親和性は、全長ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体のものと比較して約３０倍低い。さらに、全長ＣＲＢＮ及びＣＲＢＮ－ＴＢＤは、それぞれ発熱反応及び吸熱反応を有する。したがって、全長タンパク質における残基は、結合ポケットにおけるタンパク質－リガンド相互作用を増強すると思われる。
マウス細胞におけるユビキチン近接連結の獲得は、マウス及びヒトのＣＲＢＮにおける機能の保存を証明するものである．
ｄＢＥＴ１及びＮ－メチル－ｄＢＥＴ１（Ｎ－メチル－Ｌｅｎの結果に基づき、負の対照として使用した）の構造が図１４Ａに示され、セレブロンを標的とする基及びＢＥＴを標的とする基が示されている。ＩＦを使用し（図１４Ｂ）、ＣＲＢＮ－ＴＢＤに対するｄＢＥＴ１の結合親和性がレナリドミドのものと類似していることが示されている一方で、予測されたとおり、単独のＪＱ１はＣＲＢＮ－ＴＢＤに結合しない。グルタルイミド環におけるｄＢＥＴ１のメチル化は、この類似体の結合が、古典的な免疫調節化合物と同様のＴＢＤとの疎水性結合相互作用によって媒介されることを確信させるものである。次に、マウスの初代Ｔ細胞に対するＪＱ１処理を試験し、機能を有するか検証した（図１５Ａ～１５Ｄ）。ｃ－ＭｙｃのｍＲＮＡの抑制（図１５Ａ）、ｃ－Ｍｙｃの重要な標的分子であるＣＤ９８の表面発現の減少（図１５Ｂ）、生存率の減少（図１５Ｃ）、及び増殖の減少（図１５Ｄ）は、ＢＲＤ４がこうした細胞における適切な標的であることを確信させるものである。活性化ヒトＴ細胞におけるｄＢＥＴ１の機能を証明する結果が図１４Ｃに示される。相対生存率は、ＤＭＳＯ及びＪＱ１の両方と比較して、ｄＢＥＴ１での処理後に減少している。したがって、増殖抑制作用は、ヘテロ二機能性複合体によって増進される。予測されたとおり、レナリドミド及びポマリドミドは、増殖を増加させるにもかかわらず生存率に対する影響は有さない（図１４Ｃ、図４、及びデータ未掲載）。抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で活性化した精製Ｃｒｂｎ＋／＋マウスＴ細胞及び精製Ｃｒｂｎ－／－マウスＴ細胞を使用し、ｄＢＥＴ１が生存率を抑制し、ｃ－Ｍｙｃの標的であるＣＤ９８を発現する細胞の割合を低減することを我々は示している（それぞれ図１４Ｄ及び図１４Ｅ）。ｄＢＥＴ１処理に対して、Ｃｒｂｎ＋／＋Ｔ細胞とＣｒｂｎ－／－Ｔ細胞との間で応答差異が明確に観測されており、このことは、より低い用量での応答がＣＲＢＮ依存的であることを示している。続けて、マウス及びヒトのＣＲＢＮが近接会合型のユビキチン結合機能を有していることが、ｄＢＥＴ１で処理したヒトＴ細胞、Ｃｒｂｎ＋／＋Ｔ細胞、及びＣｒｂｎ－／－Ｔ細胞（図１４Ｆ、図１４Ｇ）ならびにヒトＭＭ１．Ｓ多発性骨髄腫細胞及びマウス５ＴＧＭ１多発性骨髄腫細胞（図１５Ｅ）において確認された。ＢＲＤ４タンパク質及びｃ－Ｍｙｃの発現は、すべての細胞型においてｄＢＥＴ１処理によって劇的に抑制された（図１５）。さらに、活性化したマウスＴ細胞では、ＪＱ１の処理後にタンパク質発現に生じる若干の減少はＣＲＢＮ依存的ではないが、ｄＢＥＴ１に応じて生じるＢＲＤ４タンパク質レベルの減少はＣＲＢＮ依存的である（図１４Ｆ）。注目すべきことに、ｄＢＥＴ１に対する機能応答は、Ｍ－ｄＢＥＴ１とのインキュベートによって逆転するものであり、このことは、ＣＲＢＮ－ＴＢＤの疎水性ポケットによって媒介される相互作用を介してもヒトＴ細胞が応答することを示している。このようにして、ＣＲＢＮ依存的プロセスを介してマウス及びヒトのＢＲＤ４を分解標的とすることに成功している。
考察
薬物代謝が多岐にわたり（３０）、ＣＲＢＮのサリドマイド－結合ドメイン（ＴＢＤ）における一次配列関連の差異が少ないこと（１０）が、免疫調節化合物の種特異的薬理学的活性を説明するものとして提唱されている。分子動力学（ＭＤ）を使用し、ＣＲＢＮの結晶構造及び平衡化ＭＤ構造をマウスものとヒトのものとで対比して観測された立体構造の変位または揺らぎは最小ものであり、したがって、結晶構造とＭＤ平衡化構造との両方に対する剛性バーチャルドッキング、誘導適合バーチャルドッキング、及び量子分極バーチャルドッキングでは、サリドマイド、ポマリドミド、またはレナリドミドの理論結合エネルギーまたはポーズ位置に定量的差異は存在しないことが示された。
我々は、ＩＴＣ及び蛍光に基づく実験的結合アッセイを使用し、マウスＣＲＢＮに対するサリドマイド及び他の免疫調節化合物の解離定数がヒトＣＲＢＮに対するものと類似していることを証明しており、このことは、レナリドミドと複合体形成したヒトＣＲＢＮ－ＤＤＢ１の結晶構造（ｐｄｂコード：４ＣＩ２、４ＴＺ４）（１５、１６）の解析と整合する。ヒトＴＢＤ（アミノ酸３１７～４２５）と複合体形成した免疫調節化合物のＫＤ値は、μＭの範囲にあり、これは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ及びＭａｇｎｅｔｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｇｒｙｐｈｉｓｗａｌｄｅｎｓｅのものと類似している（１４）。Ｗ３８０Ａ疎水性結合ポケット変異体では、結合が完全に消失し、このことは、以前に示唆されたように（１５）、これが結合ポケットの重要残基の１つであることを確信させるものである。この結果は、リガンド相互作用のための他の残基（Ｔｒｐ３８６、Ｔｒｐ４００、及びＰｈｅ４０２）と相乗的に働くためには、疎水性ケージにおいてＴｒｐ３８０が必須であることも示唆している。
注目すべきことに、ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１複合体とＣＲＢＮ－ＴＢＤタンパク質との間にはＩＴＣによるレナリドミドへの結合親和性に顕著な差異が存在する。全長ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１では、レナリドミドが結合すると立体構造変化が生じる可能性があり、このことは、そのΔＨ値及びΔＳ値における差異によって示されている（図１３）。ＴＢＤの結合ポケットは剛性であるが、ＴＢＤ構築物には存在しないＣＲＢＮのＮ末端ドメインがリガンド結合において重要な役割を果たしていると思われる。実際、免疫調節剤に対するＣＲＢＮの親和性に影響を与える残基がＴＢＤの外側に存在することがＸ線結晶構造によって明らかになっている（図１３Ｆ）。レナリドミドと複合体形成した全長ＣＲＢＮの結晶構造を詳細に調べると、残基Ａｓｎ３５１、残基Ｐｒｏ３５２、及び残基Ｈｉｓ３５３からなるＴＢＤの乱れたループがレナリドミドの相互作用をさらに安定化していることが示されている。Ａｓｎ３５１は、レナリドミドへの水素結合を形成し、Ｐｒｏ３５２とＨｉｓ３５３とは両方とも、免疫調節剤の芳香族系との疎水性相互作用を形成している（図１３Ｅ）。重要なことに、このループにおける残基は、ヒト及びマウスのＣＲＢＮにおいて同一であるが（図９Ａ）、マウスＴＢＤの結晶構造にはこのループは存在しない。このループは、高度に構造不定かつ動的な領域に存在し、その結果、マウスの構造では電子密度の欠乏が生じている可能性がある。まとめると、Ｎ末端残基がこの領域を安定化し、レナリドミド及び他の免疫調節剤への結合親和性を強化していることを結果は示唆している。あるいは、ＴＢＤの外側の他の残基がこのループを安定化している可能性がある。さらに、Ｇｌｎ１００の側鎖は、ＣＲＢＮのＬＯＮドメインに位置しており、Ｈｉｓ３７８のε２ＮＨ基への弱い水素結合相互作用を形成する。これによって次にＨｉｓ３７８のδ１ＮＨがレナリドミドへの水素ドナーとして配置される。このことは、全長ＣＲＢＮタンパク質への免疫調節剤の結合親和性の方が高いことの説明になり、ＴＢＤ構築物を使用したときのＨ３７８Ａ変異の結果を説明するものである可能性がある。ｄＢＥＴ１及びすべての免疫調節剤に存在する保存されたグルタルイミド環への結合においてこうした構造ドメインが重要であることに基づき、我々は、このリガンド相互作用の機能的寄与のインビボでの評価に有用なＮ－メチル誘導体を合成した。
その催奇形性特性（３１）にもかかわらず、サリドマイド及び免疫調節化合物は、多発性骨髄腫（３２）、５番染色体の体細胞的に得られた欠失と関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（ｄｅｌ５ｑＭＤＳ）（３３）、及びＢ細胞悪性腫瘍（９、３４、３５）を対象として治療が認可されている。抗がん剤として、免疫調節化合物は、腫瘍細胞の生存（３６、３７）に対しては内因性作用を介して働き、選択タンパク質基質の分解（７、８、３９～４１）を伴うＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の抗腫瘍免疫増強（３４、３８）に対しては外因性作用を介して働くものと思われる。こうした薬物がヒト、ニワトリ、及びゼブラフィッシュでは四肢奇形を誘導し、ヒトでは抗新生物活性を誘導するが、マウスでは誘導しないという機構は、ＣＲＢＮに依存するものであると思われる。
免疫調節剤が結合すると、ＣＲＢＮは、転写因子であるＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３（７）、及び／またはカゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）（１１）を含む、いくつかの基質の分解を誘導する。Ｔ細胞では、ＩＫＺＦファミリーの転写因子はＩＬ２の転写を抑制しており、その結果、ＩＫＺＦタンパク質がユビキチン介在性に分解されると、図３に示されるデータと整合するＴ細胞の活性化が誘導される（１１、４２）。Ｘ線結晶構造解析及び生化学的分析に基づくと、マウスＣＲＢＮでは、単一の非保存アミノ酸であるＩｌｅ３９１（ヒトＣＲＢＮではＶａｌ３８８に相当）が、ＣＲＢＮの残基３１７～４４２、レナリドミドの溶媒露出表面、及びＣＫ１αの間の界面を遮断する（１０、１１）。さらに、免疫調節化合物に対して本質的に抵抗性であるＢａＦ３マウスリンパ腫細胞株を使用し、ヒトＣＲＢＮを強制発現させると、ＩＫＺＦ１とＣＫ１αとの両方の分解の回復、ならびに薬物誘導性の骨髄抑制の誘導に十分であった（１０）。しかしながら、ニワトリに由来するＣＲＢＮは、マウスと同一のアミノ酸残基であるＩｌｅ３９１を有するが、サリドマイドに対する薬物感受性を示すことに留意することが重要である（４３）。ＣＲＢＮは、軽度の常染色体劣性非症候性知的障害（ＩＤ）において最初に同定されたものであり（１２）、その生理学的基質の定義は不十分である。ＣＲＢＮと協同し、生物学的作用に寄与する内在性基質を古典的な免疫調節剤が置き換え得ることは依然として可能である。
この試験では、我々のデータは、ヒトＣＲＢＮとマウスＣＲＢＮとが同一の結合親和性及び機構を共有する可能性があることを示している。我々は、ｄＢＥＴ１がマウス細胞に入ってそこで安定であり、マウスＣＲＢＮに結合し、ＣＲＢＮ依存的様式で特定のタンパク質標的の分解を誘発すると結論付ける。さらに、ヒト及びマウスのＣＲＢＮのＴＢＤは、免疫調節化合物に対して同様の親和性及び結合様式を有する。Ｃｒｂｎ－／－Ｔ細胞に関する我々のデータに基づくと、ＢＲＤ４がｄＢＥＴ１と関連して分解されることは、完全にＣＲＢＮに依存して生じることである。したがって、ＣＲＢＮを含むＤＤＢ１－ＣＵＬ４Ａユビキチンリガーゼ複合体の内在性のＥ３－ユビキチンリガーゼ活性及び構築は、マウスを含む、脊椎動物系列にわたって基本的に保存されており、このことは、Ｉｌｅ３９１がいくつかの標的に影響を与えるものにすぎず、この影響はおそらく、古典的な免疫調節分子との関係においてのみ生じるものであることを示唆している（１０、１１）。この観測は、ＣＲＢＮが高度に保存されていることも加味すると、ＣＲＢＮの全体構造及び機能が４億年を超える歳月にわたって選択圧によって維持されてきたことを示している。さらに、ＰＲＯＴＡＣ分子が標的とする他の基質は、ＣＲＢＮ誘導性であり、カリン－ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼ介在性のポリユビキチン化に感受性の活性立体構造をとり得る可能性がある。ＰＲＯＴＡＣの感受性に対する基質制限または立体構造制限は未探索である。しかしながら、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡ複製制御におけるＤＤＢ１の役割（４５）、及びヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）の感染性（４６）を含めて、宿主タンパク質が異常分解されるようにカリン－Ｅ３リガーゼが再誘導されることは、ウイルス感染においてよく研究されてきた（４４）。興味深いことに、ＢＲＤ４はパピローマウイルスのＥ２のユビキチンによる制御を支配しており、このことは、ＢＲＤ４がプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）に関与することによってタンパク質を制御する能力を有することを示唆している（４５）。多くの基質が感受性の誘発に翻訳後修飾を必要とし、細胞質タンパク質と核タンパク質との両方が分解の標的となり得る（４４）。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）のＶｉｆタンパク質の場合、亜鉛結合領域がカリンファミリーのメンバーに対する選択性を支配している（４７）。したがって、ＣＲＢＮにおける亜鉛イオン配位複合体は、ＣＲＢＮにおいて構造的な役割を担い、いくつかのタンパク質の基質リクルートに関与し得る。重要なことに、我々の試験は、ＰＲＯＴＡＣに基づく化学的な分解誘発物質の誘導体、及び特定の内在性タンパク質へとＣＲＢＮのリガーゼ活性を再誘導するように設計された他の薬物クラスの前臨床開発にマウスプラットフォームを実際に使用できることを証明するものである（１、２、５、４８～５０）。げっ歯類及びマウスの腫瘍モデルにおけるそのような薬剤の毒性学及び機能試験からは、重要な前臨床情報が得られる可能性がある。
実施例３：化合物の合成
Figure 0007264642000069
３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－０１９）：
この化合物は、文献の手順１を使用して調製した。密封反応容器において、アルゴン雰囲気下で脱水クロロホルムにグルタルイミド（２ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）を溶解し、シリンジを介してＢｒ２（９０８．５４ｕＬ、１当量）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃（油浴）で１時間加熱し、キャップをとってから室温で３０分間さらに撹拌した。粗生成物を蒸発させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－ヘキサン、０％－１００％のグラジエント溶出）を使用して褐色の固体を精製した。白色の結晶固体（０．９３ｇ、５５％）として生成物を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １９２．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）。
Figure 0007264642000070
方法１：
ＭＡ６－０１９（１当量）と、対応するアミンまたはアミン塩酸塩（１当量）と、の混合物を、脱水されたＤＭＦまたはＴＨＦに溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリメチルアミン（ＴＥＡ）（２．１当量（別段の記載がない限り））を添加した。ＴＬＣ及び／またはＨＰＬＣＭＳによって反応完了が確認されるまで反応混合物を記載の温度で撹拌した。粗混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（約５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。粉砕、ＳｉＯ２クロマトグラフィー、または逆相ＨＰＬＣによって表題生成物を精製した。
Figure 0007264642000071
３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１３６）：
この化合物は、一般手順である方法１（スキーム１）（反応温度７２℃、溶媒ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２７２μＬ）、反応時間１．５時間）を使用し、ＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、１当量）及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（９９．１ｕＬ、１当量）からベージュ色の固体（１２６ｍｇ、６６％）として得た。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、最大１０％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。Ｍｐ： １７８ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ８．３分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．１１－７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２４５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６７．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４５．１２８４， 実測値 ２４５．１２８５。
Figure 0007264642000072
３－（７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、（ＭＡ７－０９８）．
最初に、ＭＡ７－０７３は、酢酸（５．０ｍＬ）中で、出発材料であるイソキノリノール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＰｔＯ２（２８．２７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を用いて４８時間水素化することによって合成した（スキーム２）。溶媒を蒸発させ、黒色のガム状生成物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、ベージュ色の固体としてＭＡ７－０７３（６３ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＡ７－０９８は、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、溶媒ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１１６μＬ）、反応時間１５時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（６４．３ｍｇ、１当量）及びＭＡ７－０７３（５０ｍｇ、１当量）から白色の固体（１６ｍｇ、１８％）として得た。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、最大１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９３％ ［ｔＲ ＝ ７．３４分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－ １．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000073
４－フェニル－［１，３’－ビピペリジン］－２’，６’－ジオン（ＭＡ７－０８１－２）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、溶媒ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１８１．４μＬ）、反応時間約１６時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ．）及び３－フェニルピペリジン（８３．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ．）から得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（グラジエント溶出、最大１５％のＭｅＯＨ）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを実施した後、純粋なＭＡ７－０８１（５９ｍｇ、３９％）をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳによって２つのジアステレオ異性体（ピーク保持時間，ｔＲ＝６．８６分及び７．０４分）が確認された。両方のピークがＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）でｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５７ （４．５７， １Ｈ）， ３．２５－３．１６ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｂｒｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．１４ （ｍ， ３Ｈ），．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６５ （ｍ， １Ｈ）。
Figure 0007264642000074
４－フェニル－１，３’－ビピペリジン－２’，６’－ジオン、（ＭＡ７－０８０）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、溶媒ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１８１．４μＬ）、反応時間約１６時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ．）及び４－フェニルピペリジン（８３．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ．）から得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粗生成物を粉砕した後、純粋なＭＡ７－０８０（６５ｍｇ、４６％）をベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ９．８分， ＭｅＯＨ：水 ２０：８０（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ），７．３０－７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０－２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ＤＭＳＯピークと重複， １Ｈ） ２．１０－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７３［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000075
３－（ベンジルアミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０９０）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、溶媒ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１８１μＬ）、反応時間約１８時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ．）及びベンジルアミン（５６．８９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ．）から得た。ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエント溶出（生成物は、７％のＭｅＯＨで溶出した）を使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーを実施した後、純粋なＭＡ７－０９０（３１ｍｇ、３０％）を油として得た。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ ９．８分， ＭｅＯＨ：水 １０：８０（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２９ （ｍ， Ｈ２Ｏピークと重複， ２Ｈ）， ２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．０７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000076
３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、（ＭＡ７－１４４－２）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、反応時間約２時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ．）及びＮ－メチルピペラジン（４３４．７μＬ、３．９１ｍｍｏｌ．）から得た。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体をろ過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕した後、純粋なＭＡ７－１４４－２（４５ｍｇ、８２％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， 水ピークと重複， １Ｈ）， ２．６６－２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４－２．４５ （ｍ， １Ｈ， ＤＭＳＯと重複）， ２．２７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７９ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000077
３－［ベンジル（メチル）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１３２）：
これは、一般方法１（スキーム１）（反応温度７２℃、溶媒ＴＨＦ、反応時間約１６時間）を使用し、ＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、１当量）及びＮ－メチル－１－フェニルメタンアミン（９４．７ｍｇ、１当量）からベージュ色の固体（１２６ｍｇ、６６％）として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、粗生成物を粉砕することによって表題化合物を精製した。ＨＰＬＣ： ８９％ ［ｔＲ ＝ ８．０分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １２．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２５５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６７．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３３．１２８４５， 実測値 ２３３．１２８３５。
Figure 0007264642000078
３－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－１）：
ＭＡ６－１２２－１は、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びフルフリルアミン（１０４．４ｕＬ、１当量）を６２℃で加熱することによって緑色の油（７１ｍｇ、４４％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １１．０分， ＭｅＯＨ：水 ８０：２０（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ － ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．５６ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２３１．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋ に対する計算値 ２０９．０９２０７， 実測値 ２０９．０９１９０。
Figure 0007264642000079
３－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－２）：
ＭＡ６－１２２－１は、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－イルメタンアミン（７９．５６ｕＬ、１当量）を６２℃で加熱することによって緑色の油（３５ｍｇ、２０％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ １２．７分， 水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２２０．１ ［５５％， （Ｍ＋Ｈ） ＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２２０．１０８０， 実測値 ２２０．１０８２。
Figure 0007264642000080
３－（６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０９６）：
最初に、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートから１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミンビス塩酸塩を調製した。ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８ｍｍｏｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留ＨＣｌを酢酸エチル（２×４ｍＬ）との共蒸発によって除去することで、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミンビス－塩酸塩を淡黄色の固体（１７６ｍｇ、９９％）として得て、追加精製なしで使用した。ＭＡ７－０９６は、一般方法１（スキーム１）を使用し、黄色の固体（２１ｍｇ、２２％）として得た。最初に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中で１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミンビス－塩酸塩（７９．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１２３．２μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）と共に７０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、ＭＡ６－０１９（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加してから、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ／ヘキサンを用いたＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー及び粉砕によって精製することで、ＭＡ７－０９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋ に対する計算値 ２６０．１３９４， 実測値 ２６０．１３９７。
Figure 0007264642000081
［１，３’－ビピペリジン］－２’，６’－ジオン（ＭＡ７－１４４－１）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、反応時間約２時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ．）及びピペリジン（４８５．８μＬ、３．９１ｍｍｏｌ．）から得た。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体をろ過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕した後、純粋なＭＡ７－１４４－１（４１ｍｇ、８０％）を灰色の固体として得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ３．２分， ＭｅＣＮ（５％）及び水（９５％，０．１％のＴＦＡ含有， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．３２ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １９７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２６０．１２８５， 実測値 １９７．１２８８。
Figure 0007264642000082
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－［（３－ニトロフェニル）スルホンアミド］プロパンアミド（ＭＡ７－０５０）：
これは、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、反応時間約２時間で実施した）を使用し、ＭＡ６－０１９（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ．）及び６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１０２．９ｍｇ）から得た。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体をろ過した。水での洗浄、及び酢酸エチル／ヘキサンからの粉砕によって精製することで、緑色がかったベージュ色の固体（７９ｍｇ、５５％）としてＭＡ７－０５０を得た。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．７分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント ， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， Ｊ ＝ ４．０， １Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ Ｊ ＝ ８．０， Ｊ ＝ ４．０， １Ｈ）， ２．９０－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２７５．１３９０２， 実測値 ２７５．１３８９， ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２９７．１２０９， 実測値 ２９７．１２０４。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５７１．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000083
３－（６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０５１）．
これは、一般方法１（スキーム１）（反応は、室温、反応時間約１８時間で実施した）を使用し、６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１００．６ｍｇ）及びＭＡ６－０１９（１００ｍｇ）から得た。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出してから脱水（Ｎａ２ＳＯ４）後に蒸発させて粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、純粋な化合物ＭＡ７－０５１を灰色がかった白色の固体（１０７ｍｇ、７５％）として得た。
ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ７．７分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント ， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ２．９５－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋ に対する計算値 ３０５．１４９５， 実測値 ３０５．１４８９， ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３２７．１３１５， 実測値 ３２７．１３１５。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３０５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６３１．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000084
３－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０５２）：
ＭＡ７－０５０（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中に置いた。三臭化ホウ素（６５６．４μＬ）を徐々に添加した。混合物を一晩撹拌し、水でその反応を停止した。水（３ｍＬ）、１０％のＮＨ３水溶液（３ｍＬ）での洗浄、及び酢酸エチルからの粉砕によって精製することで、クリーム色の固体（３２ｍｇ、８２％）としてＭＡ７－０５２を得た。ＨＰＬＣ： 約９２％ ［ｔＲ ＝ ２．５分， ２％のＭｅＯＨ， ９８％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， １Ｈ）， ２．９５－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２６１．１２３３， 実測値 ２６１．１２４０， ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２８３．１０５３， 実測値 ２８３．１０４８。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６１．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２５９．１ ［５０％， （Ｍ－Ｈ）－］。
Figure 0007264642000085
３－（７－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０７４）：
７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（７５．０ｍｇ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した。ＭＡ６－０１９（８６．０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（ａ５６．８μＬ）を混合物に添加し、１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）での洗浄、及び酢酸エチル／ヘキサンからの粉砕によって精製することで、ベージュ色の固体（７７ｍｇ、６２％）としてＭＡ７－０７４を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．６分， １５％のＭｅＯＨ， ８５の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．１１ （ｍ ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ Ｊ ＝ ８．０， Ｊ ＝ ４．０， １Ｈ）， ２．９０－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２７９．０８９４， 実測値 ２７９．０８９４， ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３０１．０７１４， 実測値 ３０１．０７１１。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７９．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２７７．１ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。
Figure 0007264642000086
３－（７－ニトロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０７５）：
これは、７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ）及びＭＡ６－０１９（２１５ｍｇ）を使用し、（ＭＡ７－０７４）と同一の方法で調製した。水での洗浄、及びアセトン／ヘキサンからの粉砕によって精製することで、ベージュ色の固体（１８９ｍｇ、５８％）としてＭＡ７－０７５を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ３．９分， １５％のＭｅＯＨ， ８５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ） ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２９０．１１３５， 実測値 ２９０．１１３４， ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１２．０９５４， 実測値 ３１２．０９５９。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２８８．２ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。
Figure 0007264642000087
３－［（４－モルホリノベンジル）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－３）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基として使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（４－モルホリノフェニル）メタンアミン（１５０．２ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって灰色の固体（１２１ｍｇ、５０％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ８３％ ［ｔＲ ＝ ９．５２分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３２６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ３０４．１６５５７， 実測値 ３０５．１６４７５。
Figure 0007264642000088
３－｛（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）アミノ｝ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－５）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基として使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミン（１１８．１ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって緑色の油（１９ｍｇ、９％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９１％ ［ｔＲ ＝ ９．８分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２６３．１０２６３， 実測値 ２６３．１０２７。
Figure 0007264642000089
３－｛［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－６）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基として使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（５－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（９６．２ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって濃い緑色の固体（９１ｍｇ、５０％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．７分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２６３．１０２６３， 実測値 ２６３．１０２７。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２５７．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２３５．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ） ＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３５．１１８９５， 実測値 ２３５．１１９５５。
Figure 0007264642000090
３－｛［２－（ピリジン－３－イル）エチル］アミノ｝ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－７）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基としてＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン（９５．４ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって濃い緑色の油（１９ｍｇ、１０％）として得た（反応時間１８時間）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ ２．４分， １％のＭｅＯＨ及び９９％の水（０．１％のＴＦＡ含有）によるアイソクラティック， ２０分］。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２３４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３４．１２３７０， 実測値 ２３４．１２２９９。
Figure 0007264642000091
３－｛［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）アミノ］｝イペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－８）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基として使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミン（９７．８ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって青みがかった油（２０ｍｇ、１１％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）． ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２３７．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３７．１３４６０， 実測値 ２３７．１３５０１。
Figure 0007264642000092
３－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－９）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基として使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（９５．４ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって油（２０ｍｇ、１１％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ２．１分， ３０％のＭｅＯＨ及び７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）によるアイソクラティック， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２３４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２５６．１ ［５０％， Ｍ＋Ｎａ） ＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３４．１２３７０， 実測値 ２３４．１２３９６。
Figure 0007264642000093
３－｛［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１２２－１０）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦを溶媒として、及びＤＩＰＥＡを塩基として使用してＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（５－メチルフラン－２－イル）メタンアミン（８６．８ｍｇ、１当量）を６２℃で加熱することによって濃い緑色の固体（１２６ｍｇ、７３％）として得た（反応時間１８時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ８７％ ［ｔＲ ＝ ７．９分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ）： ｍ／ｚ ２４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４６７．３ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎ Ｎａ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２４５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２４５．０８９６６， 実測値 ２４５．０８９４２。
Figure 0007264642000094
Ｎ－（３－アミノプロピル）ベンズアミド（ＭＡ６－０９４）．
この化合物は、（ＢＯＭＣＬ，２０１３，６７９９－６８０４）に報告された手順に従って調製した（スキーム３）。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２００μＬ）を使用し、Ｂｏｃ保護アミン前駆体を脱保護することによってＭＡ６－０９４を調製した。混合物を蒸発させることで褐色の油（１７９ｍｇ、１００％）を得て、追加精製なしで次の段階において使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－アミノエチル）ベンズアミド（ＭＡ６－０９５）．
最初に、脱水ＤＣＭ中でベンゾイルクロリド（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－アミノエチルカルバメート（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で撹拌した。２時間後、反応が完了したことをＴＬＣによって確認した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、得られた生成物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及びヘキサン（３ｍＬ）で粉砕することで、灰色がかった白色の固体（２０５ｍｇ、７８％）としてｔｅｒｔ－ブチル２－ベンズアミドエチルカルバメート（ＭＡ６－０９３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＡ６－０９３（１９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ：ＴＦＡ（２０：８０、２ｍＬ）を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物を室温で蒸発させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で洗浄した。得られた生成物を凍結乾燥器中で乾燥させることで、ＭＡ５－０９５として淡褐色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ ４Ｈ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６５．６Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｎ－｛３－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド（ＭＡ６－０９８）：
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を使用してＭＡ６－０１９（５３．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＭＡ６－０９４（５０ｍｇ、１当量）を６０℃で加熱することによって紫色の固体（１１ｍｇ、１４％）として得た（反応時間６時間）。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、０から２０％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ８７％ ［ｔＲ ＝ １０．７分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ －７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－ ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ）： ｍ／ｚ ２９０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３ （ＭＨ）＋に対する計算値 ２８９．１４４２６， 実測値 ２８９．１４４３１。
Figure 0007264642000095
Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）エチル）ベンズアミド（ＭＡ６－１０５）．
これは、一般方法１（スキーム１）を使用し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５９μＬ、０．９ｍｍｏｌ．）を使用してＭＡ６－０１９（５８．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＭＡ６－０９５（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、スキーム３を参照のこと）を６０℃で加熱することによって灰色がかった白色の固体（２０ｍｇ）として得た（反応時間１６時間）。５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１のＴＦＡ含有）によるグラジエント溶出を使用する分取ＨＰＬＣによって粗混合物を精製することで、純粋なＭＡ６－１０５．ＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ブロードなｄ， １Ｈ）， ３．６８－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ）： ｍ／ｚ ２７６ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000096
３－（インドリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ６－１８０－３）：
これは、一般方法１（スキーム１）（反応温度７０℃、溶媒ＴＨＦ、反応時間１６時間）を使用し、ＭＡ６－０１９（１５０ｍｇ、１当量）及びインドリン（６２．０ｍｇ、１当量）からベージュ色の固体（６２ｍｇ、５３％）として得た。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、最大１５％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝１３．６分，５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント，２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （Ｊ ＝ ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９２ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ）： ｍ／ｚ ２３１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２３１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ （Ｍ）＋に対する計算値 ２３０．１０５５， 実測値 ２３０．１０５６。
Figure 0007264642000097
方法２：
マイクロ波用バイアルを使用し、無水フタル酸（１１０．１ｍｇ、１当量）と適切なアミン（１当量）との混合物を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波の照射下、１２０℃で反応物を２０分間加熱した。反応が完了（ＨＰＬＣ－ＭＳによって監視した）した後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから蒸発させることで、純粋な生成物を得た。
Figure 0007264642000098
２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ６－０９０）：
この化合物は、一般方法２（スキーム４）を使用し、無水フタル酸（１１０．１２ｍｇ）及び４－アミノピリジン－２－オール（１４８．１２ｍｇ）から白色の固体（１４３ｍｇ、５９％）として得た。Ｍｐ： ２８８ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ １３．３分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９９－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５０３．１．６ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４８１．２ ［２５％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２４１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２６３．０ ［１５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ）＋に対する計算値 ２４０．０５３５， 実測値 ２４０．０５３８。
Figure 0007264642000099
２－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ６－１００）：
この化合物は、一般方法２（スキーム４）を使用し、無水フタル酸（１１０．１２ｍｇ）及び３－アミノピリジン－２－オール（１４８．１２ｍｇ）からベージュ色の固体（１７３ｍｇ、７２％）として得た。Ｍｐ： ２９５ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ １２．１分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９８－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５０３．１ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４８１．２ ［４５％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２４１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４１．０６０８， 実測値 ２４１．０６１７。
Figure 0007264642000100
２－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ６－１０４）：
この化合物は、一般方法２（スキーム４）を使用し、無水フタル酸（１１０．１２ｍｇ）及び５－アミノピリジン－２－オール（１４８．１２ｍｇ）から黄色の固体（１２１ｍｇ、５０％）として得た。Ｍｐ： ２８４ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９５％ ［ｔＲ ＝ １２．８分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １１．８５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９５－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５０３．１ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４８１．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２７３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４１．１ ［９５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４１．０６０８， 実測値 ２４１．０６１５。
Figure 0007264642000101
６－（３，４－ジメトキシフェニル）－４，５－ジヒドロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（ＭＡ６－０６４）：
市販の４－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－オキソブタン酸（１１９．１ｍｇ、１当量）を脱水ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４８．７μＬ、２当量）を添加した（スキーム５）。事前加熱した油（外部温度９０℃）に反応容器を浸し、４時間撹拌した。反応が完了（ＴＬＣによって監視した）した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０－１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンによる溶出）を使用して粗物質を精製した。淡黄色の固体（１０３ｍｇ、８７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １６４－１６６ ℃ （報告値： １６５－１６７ ℃， １７０－１７３）。２，３ ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ １３．３分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ３０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると８５％減少）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４９１．２ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２５７．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５７．１ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ）＋に対する計算値 ２３４．１００４， 実測値 ２３４．１００４。
Figure 0007264642000102
３－（イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－００２）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応温度７２℃、溶媒ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、反応時間１４時間）を使用し、ＭＡ６－０１９（１００ｍｇ、１当量）及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６２．０ｍｇ、１当量）から濃い灰色の固体（７９ｍｇ、６６％）として得た。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、最大１２％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９５％ ［ｔＲ ＝ ９．４分，５－９５％のＩＰＡ－水によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０７－２．０１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000103
３－（ベンジル（エチル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－００４）．
この化合物は、一般方法１（スキーム１）（反応温度８５℃、溶媒ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、反応時間１６時間）を使用し、ＭＡ６－０１９（１００ｍｇ、１当量）及びＮ－ベンジルエチルアミン（７０．４ｍｇ）から濃い灰色の固体（２９ｍｇ、２２％）として得た。精製は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、最大１５％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ９．４分， ２０：８０のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４７ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４７．１４４５， 実測値 ２４７．１３７２。
Figure 0007264642000104
３－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－０８８）．
丸底フラスコにおいて出発材料であるベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミン（２．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）（スキーム６）に無水ＤＣＭ及びＢｏｃ－無水物（３．１８ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、ＨＰＬＣ－ＭＳを使用して監視した。溶媒を蒸発させることで黄色の油を得て、室温で静置して生成物を結晶化させた。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから蒸発させることで、油性の黄色の固体（２．７７ｇ、８３％）としてＢｏｃ－中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。マイクロ波用バイアルにおいて、脱水したＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に対して、不活性条件下でＮａＨ（７９．６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、前の段階から得たＢｏｃ－中間体（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ化メチル（６８．１３μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応は、ｔｌｃによって監視した。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出してから蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することでメチル化Ｂｏｃ中間体（２４３ｍｇ、９２％）を得て、追加精製なしで次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）。前の反応から得たメチル化Ｂｏｃ－中間体（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍ、９４０μＬ）を添加してから一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、黄色の油（１１８ｍｇ、７８％）としてＭＡ７－０８６を得て、追加精製なしで次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．１２ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＡ７－０８８は、一般方法１（スキーム１）（室温、溶媒ＤＭＦ、反応時間１５時間で反応物を撹拌した）を使用し、ＭＡ６－０１９（８１．４ｍｇ、１当量）及びＭＡ７－０８６（９７０ｍｇ、１当量）から灰色がかった白色の固体（３１ｍｇ、２６％）として得た。精製は、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、最大１０％のＭｅＯＨ）を使用して実施した。ＨＰＬＣ： １００％ ［ｔＲ ＝ ４．５３分， ５－２０：８０のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000105
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（ＭＡ６－１１６）．
最初に、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１２８．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に含め、ＣＯ２Ｃｌ２（８６．８６μＬ、１ｍｍｏｌ）での処理を℃で行い、混合物にＤＭＦを１滴添加し、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１Ｈ ＮＭＲによって酸クロリドの形成を確認し、生成物を次の段階において使用した。３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１２８．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．０ｍＬ）を酸クロリド混合物に０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈してからブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（グラジエント溶出（生成物は、１０％のＭｅＯＨで溶出した））を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製することで、純粋なＭＡ６－１１６（２５ｍｇ、１１％）を得た。ＨＰＬＣ：９８．９％［ｔＲ＝６．０２分，５－９５％のＭｅＯＨ：水（０．１のＴＦＡ含有）によるグラジエント，２０分］．］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000106
３－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（ＭＡ７－０２０）．
脱水クロロホルム（１０．０ｍＬ）中にコハク酸イミド（５．０ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）を含む溶液に臭素（８．０６ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃（密封管）で加熱した。１．５時間後、混合物を冷却し、蒸発させた（ＣＨＣｌ３の追加添加を実施した）。未精製状態でＮＭＲ及びＴＬＣによって分析したところ、３つの化合物（出発材料、一臭化生成物、及び二臭化生成物）の混合物であることが確認され、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによるグラジエント溶出）を使用して混合物を精製することで、無色の油として一臭化生成物（１．７９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000107
３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（ＭＡ７－０２６）．
ＭＡ７－０２０（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（８３．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、水（５ｍＬ）を添加した。水をデカントし、黄色の沈殿物（９４ｍｇ、６５％）を凍結乾燥した。ＨＰＬＣ：９８％［ｔＲ＝９．４分，１０：９０のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有），２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１５－７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．６６ （ｍ， ５Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １７６ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000108
Ｎ－（２－アミノエチル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（ＭＡ７－０４４）．
この化合物は、文献（ＷＯ２０１３／２１３６３Ａ１の５５ページ）の報告のように調製し、脱保護にはＴＦＡを使用した。褐色の油（９０％）としてＭＡ７－０４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （見かけのｑ， Ｊ ＝ ５．２， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）
Figure 0007264642000109
Ｎ－（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）アミノ）エチル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（ＭＡ７－０４６）．
２ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、ＭＡ７－０４４（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９７．９μＬ）を添加し、混合物を撹拌してガム状のアミン（ＭＡ７－０４４）を溶解した。室温で５分間撹拌した後、ＭＡ７－０２０（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３～４時間撹拌した。Ｖ－１０を使用して混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間での分配を実施した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）することで粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（２０：８０のＭｅＯＨ：水（０．１の％ＴＦＡ含有））を使用して生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６．１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000110
３－（イソインドリン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（ＭＡ７－０３２）．
マイクロ波用バイアルにおいて、イソインドリン（６６．９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１９５．７μＬ）を添加し、室温で５分間撹拌した。ＭＡ７－０２０（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルにキャップをし、４時間撹拌した。反応は、ｔｌｃによって監視した。ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）することで粗生成物を得た。この粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（グラジエント溶出）を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィー使用して精製し、生成物を約１２％のＭｅＯＨで溶出することで淡黄色の固体（７７ｍｇ、６３％）として得た。ＨＰＬＣ： ８４％ ［ｔＲ ＝ ４．５４分， ５－９５％のＭｅＯＨ－水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝， １７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000111
３－（ベンジル（メチル）アミノ）ピロリジン－２，５－ジオン（ＭＡ７－０３８）：
この化合物は、メチルベンジルアミン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＭＡ７－０３２を対象に記載した手順を使用して合成した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨによるグラジエント溶出を使用して粗化合物を精製した。生成物を１５％のＭｅＯＨで溶出し、灰色がかった白色の固体（７１ｍｇ、７７％）として得た。ＨＰＬＣ： １００ ％ ［ｔＲ ＝ ８．４８分， １０：９０のＭｅＯＨ：水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000112
２－（２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）－Ｎ－（４－モルホリノベンジル）アセトアミド（ＭＡ６－１４８－４）．
ヒダントイン酢酸（１００ｍｇ、ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む脱水ＤＭＦ（１．００～２．００ｍＬ）にＥＤＣ（１２２．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１当量）、ＨＯＢＴ（８５．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。アルゴン雰囲気下で（４－モルホリノフェニル）メタンアミン（１２１．６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間及び室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから蒸発させ、得られた生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭによるグラジエント溶出（生成物は、１２％のＭｅＯＨで溶出した）を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製することで、灰色がかった白色の固体（２８ｍｇ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ： ９６ ％ ［ｔＲ ＝ ３．０６分， ２０：８０のＭｅＯＨ：水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５２ （ｄｄ， ＤＭＳＯピークと重複， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000113
２－（２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－イル）－Ｎ－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）アセトアミド（ＭＡ６－１３０）．
この化合物は、（５－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（１２３．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びヒダントイン酢酸（１５８．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４８．４μｍＬ）、ならびにＤＭＦ（２ｍＬ）を使用したことを除き、ＭＡ６－１４８－４を対象に記載した手順を使用して合成した。水（５．０ｍＬ）の添加によって生成物が沈殿物として最初に得られ、これをろ過することで４１ｍｇを得た。さらに、ろ液を蒸発させ、水（５ｍＬ）で粉砕した。白色の固体としてＭＡ６－１３０（１２０ｍｇ、４６％）を得た。ＨＰＬＣ： ９８ ％ ［ｔＲ ＝ ７．１６分， ５－９５％のＭｅＯＨ：水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５及び８．４６ （ ２ ｘ ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， 残留ＤＭＳＯのピークと部分的に重複， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000114
Figure 0007264642000115
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（ＭＡ６－１６４）：
３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（２．３１ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２４７．８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に添加し、室温で１０分間撹拌した。この混合物に対して、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２．００ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．３９ｍＬ、３６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で８時間撹拌し、その間、混合物は透明な青色となった。酢酸エチル（４００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２００ｍＬの飽和水溶液）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕することで、若干青みを帯びた白色の固体（１．７８ｇ、４９％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると三重線に変化）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると三重線に変化）， ２．７８－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000116
３－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）プロパンアミド塩酸塩（ＭＡ６－１６６）：
ＭＡ６－１６４（１．７６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を含む脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）にＨＣｌ（４．４１ｍｌ、ジオキサン中４Ｎ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。洗浄浴において混合物の超音波処理を断続的に行うことでガム状材料を再溶解した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエタノール及びヘキサンで粉砕することで、白色の高度に含水した固体（１．１７８ｇ、１００％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．０５－９．９５ （ブロードなｓ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると三重線に変化）， ２．９８ （六重線， ３Ｈ， Ｊ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると三重線に変化）， ２．７８－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３９９．２ ［２０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２００．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000117
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（フェニルスルホンアミド）プロパンアミド（ＭＡ６－１６８）：
ＭＡ６－１６６（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）にトリエチルアミン（１０４．９μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド（３２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した後、この混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬの飽和水溶液）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固体（４７ｍｇ、５６％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０－８．８０ （ブロードなｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７０１．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４０．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000118
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－［（３－ニトロフェニル）スルホンアミド］プロパンアミド（ＭＡ６－１７４－１）：
これは、３－ニトロフェニルスルホニルクロリド（４７．２２ｍｇ）を使用し、ＭＡ６－１６８と同一の方法で調製した。アセトン／ヘキサンからの粉砕によって精製することで白色の固体（３６ｍｇ、４４％）としてＭＡ６－１７４－１を得た。ＨＰＬＣ： ９６％ ［ｔＲ ＝ １１．８分， ５－９５％のＭｅＯＨ：水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ７６７．３ ［１０％， （２Ｍ－Ｈ）－］， ３８３．１ ［２０％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ７Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値４０７．０６３２， 実測値 ４０７．０６２５。
Figure 0007264642000119
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－［（４－メチルフェニル）スルホンアミド］プロパンアミド（ＭＡ６－１７４－２）：
これは、４－メチルフェニルスルホニルクロリド（４０．６２ｍｇ）を使用し、ＭＡ６－１６８と同一の方法で調製し、その結果、白色の固体（３９ｍｇ、５１％）としてＭＡ６－１７４－２を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．４分， ４０％のＭｅＯＨ， ６０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７２９．３ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３７６．０９３８， 実測値 ４０７．０９４１。
Figure 0007264642000120
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－［（２，６－ジフルオロフェニル）スルホンアミド］プロパンアミド（ＭＡ６－１７４－４）：
これは、２，６－ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（４５．３ｍｇ）を使用し、ＭＡ６－１６８と同一の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体（３９ｍｇ、４９％）としてＭＡ６－１７４－４を得た。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝４．２分，３０％のＭｅＯＨ，７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有），２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７７－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ７７３．１ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）］， ３９８．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７７３．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３７６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３７６．０５９３， 実測値 ３９８．０５８０。
Figure 0007264642000121
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）プロパンアミド（ＭＡ６－１７４－５）：
これは、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニルクロリド（５５．５ｍｇ）を使用し、ＭＡ６－１６８と同一の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体（４２ｍｇ、４７％）としてＭＡ６－１７４－５を得た。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝５．４分，５０％のＭｅＯＨ，５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有），２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ８６９．２ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）］， ４４６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４２４．１ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８６９．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４２４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ４２４．０７８５， 実測値 ４２４．０７７５。
Figure 0007264642000122
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（チオフェン－２－スルホンアミド）プロパンアミド（ＭＡ６－１７４－７）：
これは、チオフェン－２－スルホニルクロリド（３８．９ｍｇ）を使用し、ＭＡ６－１６８と同一の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体（２７ｍｇ、３７％）としてＭＡ６－１７４－７を得た。ＨＰＬＣ： ９６％ ［ｔＲ ＝ １０．２分， ＭｅＯＨ（５－９５％）及び水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１３．２ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３６８．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４６．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１３．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４６．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３６８．０３４５， 実測値 ３６８．０３４２。
Figure 0007264642000123
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－［（２－ニトロフェニル）スルホンアミド］プロパンアミド（ＭＡ６－１７４－７）：
これは、２－ニトロフェニルスルホニルクロリド（４７．２２ｍｇ）を使用し、ＭＡ６－１６８と同一の方法で調製した。クロマトグラフィーによって精製し、アセトン／ヘキサンから粉砕することで、白色の固体（３６ｍｇ、４４％）としてＭＡ６－１７４－７を得た。ＨＰＬＣ： ９６％ ［ｔＲ ＝ １０．６分， ５－９５％のＭｅＯＨ：水（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７９１．１ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３８５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３８５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ７Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４０７．０６３２， 実測値 ４０７．０６３０。
Figure 0007264642000124
ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバメート：
密封した２０ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９３１μＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を含む混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）を、シリンジを介して添加し、０℃での撹拌をさらに３０分間継続した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬの飽和水溶液）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕することで、純粋な生成物（６０１ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １２．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．４０ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， １．９９－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000125
ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバメート：
水素化ナトリウム（油に１１１．８ｍｇを含む６０％の懸濁液、２．８０ｍｍｏｌ）を含む脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）にＭＡ７－１２６（５８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。シリンジを介してヨウ化メチル（１８９．９μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、水（０．５ｍＬ）を注意深く添加してから、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬの飽和水溶液）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。統合した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固体として生成物（４３６ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， １２．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000126
３－アミノ－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ塩）（ＭＡ７－１３０）：
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物にＭＡ７－１２９（４１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留ＴＦＡを酢酸エチル（２×５ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５ｍＬ）で共沸させた。残留物を凍結乾燥することで灰色がかった白色のガム状固体（４０４ｍｇ、９３％）としてＭＡ７－１３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ブロードなｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）。
Figure 0007264642000127
２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１６６）：（Ｇｏｏｓｅｎ Ｌ．，Ｐｌｅｓｓｉｓ Ｆ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００２，１９，１３－１９．）
ＭＡ７－１３０（１９５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１２０．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１００．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１ｍｌ）を、油浴を使用し、密封した５ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて１２２℃（油の外部温度）で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過によって固体を単離した。固体を酢酸（０．５ｍＬ）及びエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。残留物をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕することで、純粋なＭＡ７－１６６（１８３ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ３０％のＭｅＣＮ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８－７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ４．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．７， １６９．６， １６７．１， １３４．９， １３１．２， １２３．４， ４９．６， ３１．１， ２６．６， ２１．２。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９５．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７３．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000128
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリド（ＳＹ１－１８２）：
ＣＨ２Ｃｌ２中にフタロイルグリシン（０．３００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、オキサリルクロリド（１．４８０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、減圧下で蒸発させた（この手順を３回繰り返した）。粗生成物を減圧下で乾燥させることで黄色の固体（０．３１０ｇ、９５％）を得た。この化合物を、追加精製なしで次の段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）。δ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）。
Figure 0007264642000129
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－エチルアセトアミド（ＳＹ１－１８４）：
３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中にＳＹ１－１８２（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液にエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンで粉砕した。生成物をＨ２Ｏで洗浄した後、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させることで、白色の固体（０．０６８ｇ、７４％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．２０ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）． ３．０８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．５５， １６５．５８， １３４．５３， １３１．７８， １２３．１７， ４０．１４， ３３．６１， １４．６０。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２５５．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２３３．２ ［５０％， （Ｍ ＋ Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000130
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド（ＳＹ２－００９）：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にＳＹ１－１８２（０．３００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液にアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．５７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をそのまま室温に温め、２時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、ろ過した。フリット上から収集した固体生成物を水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、白色の固体（０．２００ｇ，７４％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９１－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７－７．８５ （ｍ， ２Ｈ） ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．９２， １６７．５６， １３４．５３， １３１．７５， １２３．１７， ３９．９５。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３１．１ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２２７．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２０５．２ ［８０％， （Ｍ ＋ Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000131
Ｎ－アセチル－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド（ＳＹ２－０１３）：
無水酢酸（３ｍＬ）中にＳＹ２－００９（０．２００ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液にＨ２ＳＯ４（５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でその反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製することで、白色の固体（０．１６０ｇ、６７％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．２４， １６８．１２， １６７．３６， １３４．７９， １３１．５１， １２３．３７， ４１．９６， ２４．４７。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２４７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Figure 0007264642000132
Ｎ－アセチル－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（ＳＹ２－０２８）：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中にＳＹ２－０１３（０．０６０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を含む溶液にＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散液、０．０１２ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（２０μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をそのまま室温に温め、２時間撹拌し、水でその反応を停止してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。統合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製することで、白色の固体（０．０５２ｇ、８３％）として生成物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ７．０１分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．９３， １６９．３６， １６７．４２， １３４．７８， １３１．５２， １２３．３５， ４３．６１， ３１．５１， ２５．６０。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２８３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６１．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Figure 0007264642000133
２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸（ＳＹ２－００５）：
３－ニトロフタル酸無水物（０．５００ｇ、２．５８９ｍｍｏｌ）及びグリシン（０．１９４ｇ、２．５８９ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を一晩還流した。溶液を減圧下で濃縮し、固体残留物に対して、熱を持った１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。未溶解材料をろ過し、熱を持った１，４－ジオキサンを１ｍＬ使用して２回洗浄した。ろ液を水（１０ｍＬ）で希釈した。形成された白色の固体生成物をろ過し、水（５ｍＬ）で３回洗浄した後、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させることで、白色の固体（０．５２０ｇ、８０％）としてＳＹ２－００５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２３．１ （２Ｍ ＋ Ｎａ）＋， ２７３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000134
２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリド（ＳＹ２－００７）：
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中にＳＹ２－００５（０．４００ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液にＤＭＦ（０．０１２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５ｏＣで３時間撹拌した。ＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回共蒸発させた。固体残留物を減圧下で乾燥させることで、黄色の固体（０．４３０ｇ、１００．２％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
Figure 0007264642000135
Ｎ－エチル－２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド（ＳＹ２－００８）：
この化合物は、ＳＹ２－００７（０．１００ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３７２ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ１－１８４を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．０６５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （芳香族のシグナルと部分的に重複， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７７．１ （２Ｍ ＋ Ｎａ）＋， ３００ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２７８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000136
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（ＳＹ２－０２１）：
この化合物は、無水フタル酸（１．００ｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）及びＤＬ－アラニン（０．６０２、６．７５２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００５を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（１．３０１ｇ、８８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．０３， １６７．１５， １３４．７６， １３１．３０， １２３．３０， ４６．９５， １４．８３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６１．１ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２４２．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２２０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋ 。
Figure 0007264642000137
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリド（ＳＹ２－０４１）：
この化合物は、ＳＹ２－０２１（１．３００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０４３ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、黄色の固体（１．３４０ｇ、９５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Figure 0007264642000138
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－エチルプロパンアミド（ＳＹ２－０４７）：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中にＳＹ２－０４１（０．２００ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を含む溶液にエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８５ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製することで、白色の固体（０．１７６ｇ、８５％）として生成物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．７８分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．１７， １６７．４３， １３４．３４， １３１．８８， １２３．０１， ４８．１１， ３３．８１， １４．９５， １４．６６。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000139
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０４３）：
この化合物は、ＳＹ２－０４１（０．６００ｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．８００ｍＬ、５．６００ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００９を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．４７３ｇ、８６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８－７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７０．６３， １６７．４６， １３４．３４， １３１．８２， １２３．００， ４８．０５， １４．９１。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５９．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２１９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000140
Ｎ－アセチル－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０４８）：
この化合物は、ＳＹ２－０４３（０．４００ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（０．０１８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０１３を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製することで、白色の固体（０．３７８ｇ、７８％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．９９分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．６２， １６９．７０， １６７．１９， １３４．５１， １３１．７０， １２３．１３， ４９．１３， ２５．２１， １４．７０。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２８３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000141
Ｎ－アセチル－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（ＳＹ２－０５２）：
この化合物は、ＳＹ２－０４８（０．２０１ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散液、０．０４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．１４３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０２８を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、無色の油（０．０８２ｇ、５４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．０ Ｈｚ）． ５．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．６１， １７３．０７， １６７．５８， １３４．４２， １３１．８２， １２３．７３， ５０．７５， ３２．３１， ２５．６８， １５．６１。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２９７．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000142
２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（ＳＹ２－０２３）：
この化合物は、３－ニトロフタル酸無水物（１．５００ｇ、７．７６８ｍｍｏｌ）及びＤＬ－アラニン（０．６９２、７．７６７ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００５を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（１．７２３ｇ、８４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７０．６５， １６５．１６， １６２．５４， １４４．４１， １３６．６４， １３３．０９， １２８．７１， １２７．１５， １２２．５９， ４７．４８， １４．５４。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５１ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000143
２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリド（ＳＹ２－０４２）：
この化合物は、ＳＹ２－０２３（１．５００ｇ、５．６７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０４２ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、褐色の油（１．８６４ｇ、１１０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Figure 0007264642000144
Ｎ－エチル－２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０４６）：
この化合物は、ＳＹ２－０４２（０．３００ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０４７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、淡黄色の固体（０．２２３ｇ、７２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑｄ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．７７， １６５．４４， １６２．８７， １４４．２６， １３６．１７， １３３．６９， １２８．１４， １２６．７２， １２３．０８， ４８．０５， ３３．８１， １４．６５， １４．６４。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１４．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000145
２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０４５）：
この化合物は、ＳＹ２－０４２（１．００ｇ、３．５３８ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１．１ｍＬ、７．７００ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００９を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．６０２ｇ、６５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４９．１ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000146
Ｎ－アセチル－２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０４９）：
この化合物は、ＳＹ２－０４５（０．６００ｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（０．０２２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０１３を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製することで、淡黄色の固体（０．４５３ｇ、６５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．７８， １６９．２２， １６５．２１， １６２．６１， １４４．２８， １３６．３１， １３３．５３， １２８．３３， １２６．８７， １２３．０４， ４９．３７， ２５．３２， １４．４０。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３３．１ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３２８．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000147
Ｎ－アセチル－２－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０５３）：
丸底フラスコにＰｄ／Ｃ（活性炭に１０％担持、０．０３０ｍｇ）を入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加した。このフラスコに対して、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中にＳＹ２－０４９（０．１５０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を徐々に添加し、水素の風船を取り付けた。混合物を室温で６時間撹拌した。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドに混合物を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ及びヘキサンで粉砕することで、黄色の固体（０．１１２ｇ、８３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．５６， １７０．０２， １６８．６９， １６７．３９， １４６．５２， １３５．１７， １３２．４６， １２１．３４， １１０．６８， １０９．１４， ４８．７４， ２５．２０， １４．８２。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７３．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２９８．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000148
Ｎ－アセチル－Ｎ－メチル－２－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパンアミド（ＳＹ２－０５４）：
この化合物は、ＳＹ２－０５３（０．１５０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％分散液、０．０２６ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ（０．０９１ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０２８を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、黄色の油（０．０８１ｇ、５４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７３．０６， １７２．８２， １６５． ２７， １６２．６０， １４４．４０， １３６．５２， １３３．０７， １２８．６８， １２７．１４， １２２．６１， ５０．８４， ３１．９４， ２５．３０， １４．６３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６６１．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３４２．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000149
Ｎ－アセチル－２－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（ＳＹ２－０５６）：
この化合物は、ＳＹ２－０５４（０．０６０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（活性炭に１０％担持、０．０１２ｍｇ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０５３を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、黄色の固体（０．０４９ｇ、９１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７３．７０， １７１．８４， １６８．５５， １６７．２８， １４６．６９， １３５．４０， １３１．８７， １２１．６７， １１０．９４， １０８．３９， ４９．４４， ３１．６７， ２５．２３， １５．１２。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０１．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１２．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000150
２－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－エチルプロパンアミド（ＳＹ２－０５５）：
この化合物は、ＳＹ２－０４６（０．１００ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（活性炭に１０％担持、０．０２０ｍｇ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０５３を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、黄色の固体（０．０８２ｇ、９１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．９９， １６８．４７， １６７．６２， １４６．４２， １３５．００， １３２．６３， １２１．１７， １１０．５８， １０９．４６， ４７．６５， ３３．８１， １５．０７， １４．６７。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000151
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルペンタノイルクロリド（ＳＹ２－０１９）：
この化合物は、フタロイル－Ｌ－イソロイシン（１．００ｇ、３．８２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、褐色の油（１．８６４ｇ、１１０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ３．１， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．１， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２－１．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Figure 0007264642000152
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルペンタンアミド（ＳＹ２－０３１）：
この化合物は、ＳＹ２－０１９（０．６００ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．９ｍＬ、６．３００ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００９を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．４６０ｇ．８２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０－７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２８３．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000153
（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－アセチル－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルペンタンアミド（ＳＹ２－０３３）：
この化合物は、ＳＹ２－０３１（０．４６ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（０．０１７ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０１３を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント溶出）によって精製することで、白色の固体（０．４０２ｇ、７５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１．６９， １６８．４８， １６７．５７， １３４．６６， １３１．３４， １２３．１７， ５８．０９， ３４．０９， ２５．３６， ２４．９７， １６．２９， １１．１７。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２７．４ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000154
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタノイルクロリド（ＳＹ２－０１６）：
この化合物は、フタロイル－ＤＬ－バリン（０．５０ｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１５ｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、黄色の油（０．５４８ｇ、１０２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （Ｊ ＝ ５．５， ３．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Figure 0007264642000155
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタンアミド（ＳＹ２－０２９）：
この化合物は、ＳＹ２－０１６（０．４００ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．６５ｍＬ、４．５５０ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００９を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．２６１ｇ．７０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９１－７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６９．４９， １６７．６９， １３４．５３， １３１．３７， １２３．１６， ５８．４３， ２１．１７， ２０．９８， １９．３１。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000156
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－メチルペンタノイルクロリド（ＳＹ２－０１７）：
この化合物は、フタロイル－Ｌ－ロイシン（１．００ｇ、３．８２７ ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、黄色の油 （１．２０ｇ、１０８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １１．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．５４－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
Figure 0007264642000157
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＳＹ２－０３０）：
この化合物は、ＳＹ２－０１７（０．５００ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、０．７６０ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－００９を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．３６３ｇ．７８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０－７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２８３．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000158
Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－エチル－４－メチルペンタンアミド（ＳＹ２－０３６）：
この化合物は、ＳＹ２－０３０（０．１３０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４７０ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、ＳＹ２－０４７を対象に記載したものと同一の手順を使用して合成し、その結果、白色の固体（０．０９９ｇ、７４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （見かけのｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （五重線， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ））， １．３７－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．９３， １６７．７５， １３４．５２， １３１．５６， １２３．１５， ５１．４１， ３６．６， ３３．８２， ２４．７２， ２３．２３， ２０．７５， １４．６３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９９．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１１．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000159
一般手順：
ＳＧ５－１１４（０．２００ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．２３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ハロゲン化アルキルＲＸ（１．２当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ－１０エバポレーターを使用して溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用するＳｉＯ２を使用して残留物を精製した。
Figure 0007264642000160
２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１４８－１）：
この化合物は、ＭｅＩ（０．１１２ｇ、０．７９０ｍｍｏ）を用い、スキーム１０を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．０９８ｇ、４７％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９．８％ ［ｔＲ ＝ ５．２分， ３５％のＣＨ３ＣＮ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０６ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５７．１ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３４０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000161
２－（１－エチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１４８－２）：
この化合物は、ＥｔＩ（０．１２３ｇ、０．７９０ｍｍｏ）を用い、スキーム１０を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（０．０９６ｇ、４４％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９．８％ ［ｔＲ ＝ ５．９７分， ３５％のＣＨ３ＣＮ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３５４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000162
２－（２，６－ジオキソ－１－プロピルピペリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１４８－３）：
この化合物は、ｎ－ＰｒＩ（０．１３５ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１０を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、ベージュ色の固体（０．１１７ｇ、５１％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９．８％ ［ｔＲ ＝ ５．９７分， ３５％のＣＨ３ＣＮ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １４．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （六重線， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１３．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３６８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３６８．０８５６， 実測値 ３６８．０８４９。
Figure 0007264642000163
２－（１－イソプロピル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１８４－４）：
この化合物は、ｉ－ＰｒＩ（０．１３５ｇ、０．７９０ｍｍｏ）を用い、スキーム１０を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、黄色の固体（０．０８２ｇ、３６％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ２０．６分， ５－９５のＣＮ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント溶出， ３０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ． （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１３．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000164
２－（１－イソブチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１４８－５）：
この化合物は、１－ブロモ－２－メチルプロパン（０．１０８ｇ、０．７９０ｍｍｏ）を用い、スキーム１０を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、白色の固体（０．１２３ｇ、５４％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９．４％ ［ｔＲ ＝ １２．７分， ５０％のＣＨ３ＣＮ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， １４．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０５ （ｍ，１Ｈ）， １．９２－１．８１ （ｍ，１Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４１．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３８２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000165
一般手順：
ＭＡ７－１４８－Ｘを無水エタノールに溶解した後、新たに調製した３ＭのＮＨ４Ｃｌ溶液を室温で添加してから、Ｆｅ粉末（２当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。Ｆｅ粉末（２当量）を追加で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をそのまま室温に冷却し、水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。統合したＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水してからろ過した。溶媒を減圧下で除去することで所望の生成物を得た。
Figure 0007264642000166
４－アミノ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１５２）：
この化合物は、ＭＡ７－１４８－１（０．０４０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．０２８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＮＨ４Ｃｌ（３３６μＬ）を用い、スキーム１１を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、黄色の固体（０．０２６ｇ、７２％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９８．５％ ［ｔＲ ＝ １３．８分， ２０％のＣＨ３ＣＮ， ８０％のＨ２Ｏ （０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．９， ５．４， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．５， ２．６， Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１０．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ２８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000167
４－アミノ－２－（１－エチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１６４－１）：
この化合物は、ＭＡ７－１４８－２（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．０３３７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＮＨ４Ｃｌ（４０２．５μＬ）を用い、スキーム１１を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、緑色の固体（０．０４１ｇ、９０％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ １４．１分， ５－９５のＣＮ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント溶出， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １４．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ４．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２５．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３２４．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000168
４－アミノ－２－（１－イソブチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１６４－２）：
この化合物は、ＭＡ７－１４８－５（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．０３１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＮＨ４Ｃｌ（３７１μＬ）を用い、スキーム１１を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、緑色の固体（０．０４４ｇ、９６％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９７．７％ ［ｔＲ ＝ ６．７分， ４０％のＣＨ３ＣＮ， ６０％のＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １４．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．９４ （ｍ，１Ｈ）， １．９１－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８１．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３５２．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１２０Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ３３０．１４５４， 実測値 ３３０．１４５３。
Figure 0007264642000169
４－アミノ－２－（２，６－ジオキソ－１－プロピルピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１６４－３）：
この化合物は、ＭＡ７－１４８－３（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．０３２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＮＨ４Ｃｌ（３８６μＬ）を用い、スキーム１１を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、緑色の固体（０．０３２ｇ、７０％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９５．６％ ［ｔＲ ＝ ６．３分， ４０％のＣＨ３ＣＮ， ６０％のＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．４， １Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １４．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （六重線， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３３８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000170
４－アミノ－２－（１－イソプロピル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＭＡ７－１６４－４）
この化合物は、ＭＡ７－１４８－５（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．０３２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＮＨ４Ｃｌ（３８６μＬ）を用い、スキーム１１を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、緑色の固体（０．０４２ｇ、９２％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９．４％ ［ｔＲ ＝ ６．３分， ４０％のＣＨ３ＣＮ， ６０％のＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３３８．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ３１６．１２９７， 実測値 ３１６．１２９４。
Figure 0007264642000171
１－メチル－３－（２－メチル－５－ニトロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－１５６）：
この化合物は、３－（２－メチル－５－ニトロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－１６４）（０．０５０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０２６９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（５．６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、スキーム１０を対象に記載した一般手順を使用して調製し、その結果、白色の固体（０．０９８ｇ、４７％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９１．４％ ［ｔＲ ＝ ５．４分， ３０％のＣＨ３ＣＮ， ７０％のＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１－２．５５ （ｍ，１Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８３．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ３５３．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000172
３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（ＭＡ７－１５７）：
この化合物は、ＭＡ７－１５６（０．０１０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６．７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び３ＭのＮＨ４Ｃｌ（８０．７μＬ）を用い、スキーム１１を対象に記載した一般手順を使用して調製した。混合物を室温で２４時間撹拌した。スキーム９を対象に記載した一般手順を使用することによって生成物を精製することで、黄色の固体（６．４ｍｇ、７０％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９３．３％ ［ｔＲ ＝ ９．５分， ５－９５のＣＮ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント溶出， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000173
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（ＳＲ１－０６６）：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中にＢｏｃ－２－アミノ安息香酸（０．５００ｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．９６１ｇ、２．５２８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンを添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５－７０％）を溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色の泡沫（０．６５４ｇ、８９％）としてＳＲ１－０６６を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．５分， ６０％のＭｅＯＨ， ４０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３７０．１３７３， 実測値 ３７０．１３７８。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７０．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４８．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］ ７１７．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000174
２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド塩酸塩（ＳＲ１－０６７－１）：
ＳＲ１－０６６（０．５９４ｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。反応残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で粉砕し、得られた白色の固体懸濁液を遠心分離した。上清を除去し、固体をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と混合した。混合物を遠心分離し、液体をデカントした。この洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、白色の固体としてＳＲ１－０６７－１（４８５ｍｇ、定量的）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．５ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］ ５１７．２ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0007264642000175
２－（２－クロロアセトアミド）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（ＳＲ１－０６７－２）：
アニリンＨＣｌ塩誘導体であるＳＲ１－０６７－１（０．４０３ｇ、１．４２７．ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（６ｍＬの１：１混合物）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。この混合物にＮａＨＣＯ３（０．２９６ｇ、３．５１８ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（０．２８０ｍＬ、１．４６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した（反応の進行に合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を数滴添加することによってｐＨを７～８に調整した）。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）及びＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｎの水溶液）を混合物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を統合した後、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。減圧下で有機層を濃縮することで、純粋なＳＲ１－０６７－２を白色の固体（０．４６３ｇ、９７％）として得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １３．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３４６．０５６５， 実測値 ３４６．０５６４。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２４．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ３２２．１ ［１００％， Ｍ－Ｈ－］。
Figure 0007264642000176
４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（ＳＲ１－０５９）：
耐圧フラスコにおいて、クロロアセトアミドであるＳＲ１－０６７－２（０．０３９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）にＮａＨ（０．０２４ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃（注意）で１６時間加熱した後、室温に冷却してから水（１ｍＬ）でその反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３－１０％）を溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色の泡沫（１８．０ｍｇ、５２％）としてＳＲ１－０５９を得た。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ １１．７分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ， ＤＭＳＯ－ｄ６ピークと重複）， １．９６－１．８０ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２８８．０９７８， 実測値 ２８８．０９７７；ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１０．０７９６， 実測値 ３１０．０７９３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．３ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８８．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２８６．０ ［３０％， Ｍ－Ｈ－］。
ピログルタミン酸誘導体を合成するための一般手順：
アセトニトリル（５ｍＬ）中にピログルタミン酸（０．２５０ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０１２ｍＬ、５．８０８ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（０．４４５ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び対応するアミン誘導体（２．３２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む混合物を室温で１８～２０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと１０％ブラインとの間で分配した後、有機層を分離し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２－１０％）を溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製することで、対応する生成物を得た。
Figure 0007264642000177
（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（ＳＲ１－０４３）：
ベンジルアミン（０．２５４ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順に従った。白色のふわふわした固体（０．３１９ｇ、７６％）としてＳＲ１－０４３を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．７分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２１９．１１２８， 実測値 ２１９．１１３５；ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２４１．０９４７， 実測値 ２４１．０９５３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２１９．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４５９．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２１７．２ ［４０％， Ｍ－Ｈ－］。
Figure 0007264642000178
メチル［（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボニル］－Ｌ－アラニネート（ＳＲ１－０４５）：
（Ｌ）－Ａｌａ－ＯＭｅ．ＨＣｌ（０．３２４ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順に従った。白色の泡沫（０．２０８ｇ、５０％）としてＳＲ１－０４５を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．３分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．２， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．２５Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２．７５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ１５Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２１５．１０２６， 実測値 ２１５．１０２７；ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２３７．０８４５， 実測値 ２３７．０８５３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２９．２ ［９５％， （２Ｍ＋１）＋］， ２１５．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４５１．２ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000179
（Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－フェニルピロリジン－２－カルボキサミド（ＳＲ１－０４６）：
アニリン（０．２１２ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順に従った。白色の泡沫（０．０７８ｇ、２０％）としてＳＲ１－０４６を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １２．０分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２０５．０９７１， 実測値 ２０５．０９７９， ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２２７．０７９１， 実測値 ２２７．０７９６。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２７．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２０５．２ ［９５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４３１．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２０３．１ ［１００％， Ｍ－Ｈ－］。
Figure 0007264642000180
（Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＳＲ１－０４７）：
触媒量のＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．０７４ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、０．２５当量）と共に（Ｒ）－（－）－テトラヒドロフルフリルアミン（０．２３７ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順に従った。白色の泡沫（単離量０．０８１ｇ、２０％、注記：生成物は水可溶性であり、不十分な収率は、後処理の間に水相への著しい損失が生じたことを示している）としてＳＲ１－０４７を得た。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ７．６分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４４ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２１３．１２３３， 実測値 ２１３．１２４０；ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２３５．１０５３， 実測値 ２３５．１０５９。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２１３．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４２５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。
ジペプチド誘導体であるＳＲ１－０６０、ＳＲ１－０６１、及びＳＲ１－０６２を固相合成するための一般プロトコール：
固相合成は、リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂（負荷量０．４６ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００メッシュ）で実施した。カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）試験を使用することで、Ｆｍｏｃの脱保護及び対応するアミノ酸カップリングが処理の流れの中で生じたことを確認した。アミノ酸のカップリングには、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量、２．３ｍＬ、ＤＭＦ中１Ｍ）と共にＨＡＴＵ（５．０当量、２．３ｍＬ、ＤＭＦ中０．５Ｍ）を使用した。Ｆｍｏｃ保護基を除去には、ＤＭＦ中にピペリジンを２０％含む溶液を利用した。樹脂の洗浄段階では、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びＤＭＦ（それぞれ溶媒を５ｍＬ使用して２回実施）での連続的な洗浄を実施した。切断実施前に、樹脂をＤＣＭでさらに３回洗浄した後、ＭｅＯＨで３回洗浄し、高減圧下で乾燥させた。切断用の混合物は、９５：５のＴＦＡ：Ｈ２Ｏ溶液からなるものである。この混合物中で樹脂を室温で２時間撹拌し、コットンのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕することで、対応する生成物を得た。
Figure 0007264642000181
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（ＳＲ１－０６０）：
リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂（５９７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を使用し、一般プロトコールに従うことで、白色のふわふわした固体としてＳＲ１－０６０（５７ｍｇ、７６％）を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １０．５分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．５５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２７６．１３４２， 実測値 ２７６．１３４１；ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２９８．１１６２， 実測値 ２９８．１１５７。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７６．２ ［８５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５５１．２ ［３０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ５７３．２ ［４５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000182
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（ＳＲ１－０６１）：
リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂（５００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、一般プロトコールに従うことで、白色のふわふわした固体としてＳＲ１－０６１（５１ｍｇ、９２％）を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．５分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４２．１４９９， 実測値 ２４２．１４９９；ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２６４．１３１８， 実測値 ２６４．１３１９。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４８３．４［１００％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ５０５．３ ［４０％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000183
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキサミド（ＳＲ１－０６２）：
リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂（５００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、一般プロトコールに従うことで、白色のふわふわした固体としてＳＲ１－０６２（４９ｍｇ、９４％）を得た。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．８分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２２７８．１３４２， 実測値 ２２７．１３３７；ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２５０．１１６２， 実測値 ２５０．１１５９。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２２８．２２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４５５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ４７７．３ ［４０％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000184
２－アセトアミド－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（ＳＲ１－０６８）：
脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中にアニリンＨＣｌ塩であるＳＲ１－０６７－１（０．０３０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、ピリジン（０．０１８ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２０ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロロホルム（２５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した後、減圧下で濃縮することで、白色の半固体（２７ｍｇ、８８％）としてＳＲ１－０６８を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．４分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １３．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１２．０９５４， 実測値 ３１２．０９６３。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９０．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ３１２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６０１．２ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000185
メチル（Ｓ）－２－（２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセテート（ＳＲ１－０７４）：
ピリジン（７．５ｍＬ）中にイサト酸無水物（０．６００ｇ、３．６７８ｍｍｏｌ）及びＨ－Ａｓｐ（ＯＭｅ）－（ＯＭｅ）．ＨＣｌ（０．７２７ｇ、３．６７８ｍｍｏｌ）を含む混合物を１２０～１２５℃で２０時間加熱した。混合物を冷却した後、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、３５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。得られた褐色の固体を水（４０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄することで、褐色の固体（０．４２０ｇ、４６％）としてＳＲ１－０７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４９．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ２８１．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ５１９．２ ［５５％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000186
２－（（Ｓ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アセトアミド（ＳＲ１－０７６）：
ジアゼピンメチルエステルであるＳＲ１－０７４（０．１００ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（３：２の比、５ｍＬ）に溶解した。混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０３４ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨが約３～４になるまで数滴）で酸性化してからジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄することで、カルボン酸中間体であるＳＲ２－０７５を得た。（注記：生成物は水に溶解しているため、有機溶媒で効率的に抽出することができない）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２３３．２ ［８０％， （Ｍ－Ｈ）－］， ４６７．１ ［１０％， （２Ｍ－Ｈ）－］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３５．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４６９．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ４９１．２ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＣＨ３ＣＮ：ＤＭＦ（２：１の比、６ｍＬ）中にカルボン酸誘導体であるＳＲ２－０７５を含む溶液に対して、ＨＡＴＵ（０．１６８ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）、３－アミノグルタルイミドＨＣｌ塩（０．０７３ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。注記：生成物は水性洗浄液に存在すると思われた。したがって、ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３を統合して濃縮し、水（０．１％のＴＦＡ含有）中のＭｅＯＨ含量を２０分かけて５－９５％とするグラジエントを使用することによる分取ＨＰＬＣによって残留物を精製した。ＨＰＬＣによる精製の間、グルタルイミド部分がメタノールと部分的に反応した結果、生成物とメチルエステル副生成物との混合物が得られた。ＳＲ１－０７６の画分を白色の固体として単離した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．１分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５， ２．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）． ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ５に対する計算値 ３４５．１１９３， 実測値 ３４５．１１８０， ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３６７．１０１２， 実測値 ３６７．１００８。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３４５．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６７．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ３４４．１ ［６０％， （Ｍ－Ｈ）－］， ６８７．１ ［２０％， （２Ｍ－Ｈ）－］。
Figure 0007264642000187
メチル（Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）ベンゾエート（ＳＲ１－０７８）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中にＢｏｃ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）ＯＨ（０．２００ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２８２ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２３ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で３分間撹拌した。混合物にアントラニル酸メチル（０．０９６ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから濃縮することで、白色の泡沫としてＳＲ１－０７８を得て、これを次の脱ベンジル化反応において使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７８．４ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ９３５．３ ［１００％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000188
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（ＳＲ１－０７９）：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中にベンジルエステルであるＳＲ２－０７８（０．２８２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、パラジウム担持活性炭（１０％（湿潤）、０．０６２ｇ、ｍｍｏｌ当たり０．１００ｇ）を室温で徐々に添加した。混合物にＨ２（風船）パージを実施し、混合物を３時間撹拌した。固体をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過し、ＭｅＯＨで洗い込んだ。ろ液を減圧下で蒸発させ、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０－１００％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体（０．１５６ｇ、６９％）としてＳＲ１－０７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７５５．３ ［１００％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ３６５．２ ［１００％， （Ｍ－１）－］。
Figure 0007264642000189
メチル２－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－ベンゾエート（ＳＲ１－０８０）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中にカルボン酸誘導体であるＳＲ１－０７９（０．１４８ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を含む混合物に３－アミノグルタルイミド（０．０８０ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３－１５％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって反応残留物を精製することで、白色の固体（０．１２３ｇ、６４％）としてＳＲ１－０８０を得た。ＨＰＬＣ： 約９８％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｂｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７５ （ｂｓ， ０．５Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ８ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ４７７．１９７９， 実測値 ４７７．１９８４， ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４９９．１７９９， 実測値 ４９９．１８０１。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４９９．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ９７５．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
方法Ａ１：
ＤＭＦ（０．３～１Ｍ）中にカルボン酸（１．２～１．５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した。酸混合物にアミン（１．０当量）を添加し、溶液全体を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭを含むＭｅＯＨ（０－８％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで表題化合物を得た。
方法Ｂ１：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中にアミン（ＳＧ５－０４６）（１当量）及びＥｔ３Ｎ（３．０当量）を含む混合物を０℃に冷却した。対応するクロリド（１．５当量）を添加した。混合物を室温に温め、反応が完了するまで撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭを含むＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで表題化合物を得た。
方法Ｃ１：
ＤＭＦ中にＳＧ５－０７８またはＳＭ２－００２（１当量）と、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３（１．１～２．０当量）と、を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下、室温でハロゲン化アルキル（２．０当量）を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ（０－５０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで表題化合物を得た。
Figure 0007264642000190
４－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－４－オキソブタン酸（ＳＭ１－１３１）：（スキーム１２）
無水コハク酸（２．４７ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）に対して、３－メトキシプロパン－１－アミン（２．２９ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を８０℃に温め、３０分間撹拌した後、室温に冷却した。白色の結晶をろ過して分離し、乾燥させ、ジオキサンから再結晶化させることで、白色の固体（２．１３ｇ、５０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
Figure 0007264642000191
Ｎ１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－Ｎ４－（３－メトキシプロピル）コハク酸アミド（ＳＭ１－１３３）：
この化合物は、レナリドミド（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＳＭ１－１３１（８７．６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９３．３ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（１２３ｍｇ、７４％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， 水（０．１％のＴＦＡ含有）中のＭｅＯＨ含量を５－９５％とするグラジエント， 流速： １．０ ｍＬ／分， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８６１．４ ［２０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ４３１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４５３．１７４５， 実測値 ４５３．１７６２。
Figure 0007264642000192
Ｎ１－（３－メトキシプロピル）－Ｎ４－（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）コハク酸アミド（ＳＭ１－１３６）：
この化合物は、ＳＧ５－０４６（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＳＭ１－１３１（４５．８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２．８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ａ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（６０ｍｇ、８４％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， 水（０．１％のＴＦＡ含有）中のＭｅＯＨ含量を５－９５％とするグラジエント， 流速： １．０ ｍＬ／分， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９１１．４ ［３５％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４６７．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４６７．１９０１， 実測値 ４６７．１９１９。
Figure 0007264642000193
Ｎ－（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロピオン酸アミド（ＳＭ１－１４６－１）：（スキーム１３）
この化合物は、ＳＧ５－０４６（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、プロピオニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５４ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ｂ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（２９ｍｇ、７０％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １１．５分，水（０．１％のギ酸含有）中のＭｅＯＨ含量を５－９５％とするグラジエント， 流速： １．０ ｍＬ／分， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８１．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３０．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000194
Ｎ－（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（ＳＭ１－１４６－２）：
この化合物は、ＳＧ５－０４６（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５４ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ｂ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（３０ｍｇ、７２％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ １０．５分，水（０．１％のギ酸含有）中のＭｅＯＨ含量を５－９５％とするグラジエント， 流速： １．０ ｍＬ／分， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１６．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000195
２－（１－メチル－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ１－１５２）：（スキーム１４）
この化合物は、ＳＧ５－０７８（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７．８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２２ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）から方法Ｃ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（２８ｍｇ、５３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２９．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０４．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000196
２－（１－エチル－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ１－１５３）：
この化合物は、ＳＧ５－０７８（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０２８ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）から方法Ｃ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（３９ｍｇ、６２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４０．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１８．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000197
４－アミノ－２－（１－メチル－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ１－１８５－１）：
ＥｔＯＨ（アルゴンガスで脱酸素処理した１．５ｍＬ）中にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５ｍｇ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＳＭ１－１５２（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（３回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄してから減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ｔＲ ＝ ９．０分，水（０．１％のギ酸含有）中のＭｅＯＨ含量を３０－９５％とするグラジエント， 流速： ２０．０ ｍＬ／分， ２０分）によって精製することで、黄色の固体（１２ｍｇ、４３％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： １００％ ［ｔＲ ＝ ９．０分，水（０．１％のギ酸含有）中のＭｅＯＨ含量を３０－９５％とするグラジエント， 流速： １．０ ｍＬ／分， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６－２．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９６．２ ［５５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７４．１ ［５５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000198
４－アミノ－２－（１－エチル－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ１－１８５－２）：
ＥｔＯＨ（アルゴンガスで脱酸素処理した１．５ｍＬ）中にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５ｍｇ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＳＭ１－１５３（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（３回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄してから減圧下で濃縮することで、黄色の固体（２３ｍｇ、８５％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９６％ ［ｔＲ ＝ ７．１分， グラジエント ８５％のＭｅＯＨ， １５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， 流速： １．０ ｍＬ／分， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１０．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８８．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000199
（Ｓ）－２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ２－００２）：（スキーム１５）
５ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、３－ニトロフタル酸無水物（１６０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＳＧ５－０８８（１２５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．８ｍＬ）を含む混合物を１５０℃で２０分間加熱した。冷却した後、混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄してから減圧下で乾燥させた。ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して生成物を粉砕することで、灰色がかった白色の固体（１１６ｍｇ、５２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０１．１ ［７６％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１２．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９０．１ ［４６％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000200
（Ｓ）－２－（１－メチル－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ２－００５）：
この化合物は、ＳＭ２－００２（７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０３０ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ｃ１を使用して調製し、その結果、白色の固体（４６ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２９．２ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２６．０ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０４．１ ［６４％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000201
（Ｓ）－４－アミノ－２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ２－０１１－１）：
ＴＨＦ（アルゴンガスで脱酸素処理した１．５ｍＬ）中にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１０ｍｇ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＳＭ２－００２Ｂ２（８０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（３回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、ＴＨＦで洗浄してから減圧下で濃縮することで、黄色の固体（６８ｍｇ、９５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４１．１ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６０．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000202
（Ｓ）－４－アミノ－２－（１－メチル－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＭ２－０１１－２）：
ＥｔＯＨ（アルゴンガスで脱酸素処理した２．０ｍＬ）中にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５ｍｇ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＳＭ２－００５（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（３回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、ＤＣＭ及びＥｔＯＨで洗浄してから減圧下で濃縮することで、黄色の固体（２５ｍｇ、９３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１－２．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．２ ［９０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９６．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
方法Ａ：
ＤＭＦまたはＤＣＭ（１Ｍ）中にアミン（３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩、ＳＧ４－１７８、またはＳＧ５－０８５）（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５～４当量）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した後、対応するアシル／スルホニルクロリド（１～１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に温めた。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。別段の記載がない限り、必要なときは、生成物はすべて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＤＣＭ／ヘキサンを使用する粉砕によって収集し、Ｅｔ２Ｏによる最終的な洗浄を実施した。
方法Ｂ：
１，４－ジオキサン（約０．５～１Ｍ）中にアミン（ＳＧ４－１７８またはＳＧ５－０８５）（１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．２当量）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した後、対応するイサト酸無水物（１当量）を室温で添加した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を減圧下で濃縮した。別段の記載がない限り、生成物はすべて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＨ／ヘキサン、またはＤＣＭ／ヘキサンを使用する粉砕によって収集した。
方法Ｃ：
５ｍＬのマイクロ波用バイアルにおいて、無水フタル酸（１当量）、アミン（１当量）、及び酢酸（約１Ｍ）を含む混合物に対して、１５０℃で２０分間照射処理を実施した。水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させた。別段の記載がない限り、生成物はすべて、ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用する粉砕によって収集した。
方法Ｄ：
ＤＭＳＯ（０．５～１Ｍ）中にウラシル（２～３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２－３当量）、及びＮａＩ（１当量）を含む混合物にアルキルブロミド（１当量）を添加した。混合物を撹拌し、９０℃で加熱した後、室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を添加し、４ＭのＨＣｌを使用して混合物のｐＨを２に酸性化した。別段の記載がない限り、生成物はすべて、ろ過時に、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び／またはＥｔＯＨ／ヘキサンを使用する粉砕によって収集した。
方法Ｅ：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中にアミノ酸（１当量）及びＨＢＴＵ（１．１当量）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した。別の反応容器において、アミン（１．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。このアミン混合物を上記アミノ酸混合物に添加し、全溶液を室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。得られた残留物を水と混合し、超音波処理した。沈殿物をろ過し、乾燥させてから、ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで所望の生成物を得た。
方法Ｆ：
密封管において、ＤＭＦ（約２．５Ｍ）中にアミノ酸（１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（１．１当量）を含む混合物を６０℃（油浴）で２０時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を水及びブライン（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ／ヘキサン（２×）を使用して粉砕することで所望の生成物を得た。
方法Ｇ：
４ＭのＨＣｌを含むジオキサン中でＢｏｃ保護材料を室温で２時間撹拌した。別段の記載がない限り、生成物はすべて、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した後に収集した。
方法Ｈ：
ＤＭＦまたはＮＭＰ中にＳＧ５－０４０（１当量）と、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３（１～１．１当量）と、を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下、室温でハロゲン化アルキル（１～３当量）を滴下して添加した。混合物を８０℃で撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた残留油を、ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ（２０－１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで表題化合物を得た。
Figure 0007264642000203
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ヘキサンアミド（ＳＧ４－１２５）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヘキサノイルクロリド（０．２０１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（９１．１８ｍｇ、４０％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １４２－１４７ ℃。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ７．２分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２２０ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０－１．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７５．３ ［９０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４９．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２２７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２４９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４９．１２０９， 実測値 ２４９．１２２５。
Figure 0007264642000204
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１３１）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色のガム（２８３ｍｇ、９０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４０ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．０３－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
Figure 0007264642000205
２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１３５－０１）：
ＭｅＯＨ（アルゴンガスで脱酸素処理した１．５ｍＬ）中にＳＧ４－１３１（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｔＯ２（１ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％を使用する分取ＴＬＣによって粗混合物を精製することで、白色の泡沫（１９．９６ｍｇ、４４％）として表題生成物を得た。Ｍｐ： １４６ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ １０．３分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８９．１ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８４．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３０６．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ３０６．０５１９， 実測値 ３０６．０５１２。
Figure 0007264642000206
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ウンデカ－１０－エンアミド（ＳＧ４－１３６）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１０－ウンデセノイルクロリド（０．３２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、白色の固体（１８０．６５ｍｇ、６１％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １３８－１３９ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．０分， ６５％のＭｅＯＨ， ３５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４３ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．１４－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．３８－１．１６ （ｍ， １０Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１１．４ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９５．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１７．１８３５， 実測値 ３１７．１８５２。
Figure 0007264642000207
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（ＳＧ４－１３９）：
この化合物は、ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン（２００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８８ｍＬ、２．２３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）から方法Ｅ（反応時間１４時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（ジアステレオマーの混合物）（１８８．８２ｍｇ、６７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０９－２１０ ℃。ＨＰＬＣ： ６３％ ［ｔＲ ＝ １７．８分， ４０％のＭｅＯＨ， ６０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］及び３７％ ［ｔＲ ＝ １８．８分， ４０％のＭｅＯＨ， ６０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ジアステレオマーの混合物として報告） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ， ４０：６０， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， ４０：６０， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると６５％減少）， ７．８２－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ， ４０：６０）， ３．０６－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．０４－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７８１．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３８０．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ７８１．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４０２．１４２４， 実測値 ４０２．１４０７。
Figure 0007264642000208
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（ＳＧ４－１４０）：
この化合物は、ベンゾイル－Ｄ－フェニルアラニン（２００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８８ｍＬ、２．２３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）から方法Ｅ（反応時間１時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（ジアステレオマーの混合物）（１９２．３７ｍｇ、６８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０６－２１０ ℃。ＨＰＬＣ： ６０％ ［ｔＲ ＝ １０．５分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］及び４０％ ［ｔＲ ＝ １１．０分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ジアステレオマーの混合物として報告） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ， ４０：６０， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， ４０：６０， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ， ４０：６０）， ３．０５－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．０５－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７８１．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３８０．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ７８１．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４０２．１４２４， 実測値 ４０２．１４１４。
Figure 0007264642000209
Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド（ＳＧ４－１４１）：
この化合物は、ベンゾイル－Ｌ－バリン（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）から方法Ｅ（反応時間１時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（ジアステレオマーの混合物）（２５８．４７ｍｇ、７８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０６－２１０ ℃。Ｍｐ： ２２１－２２６ ℃。ＨＰＬＣ： ６２％ ［ｔＲ ＝ １０．８分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］及び３８％ ［ｔＲ ＝ １１．２分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ジアステレオマーの混合物として報告） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ， ４０：６０， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると４０％減少）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると６０％減少）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９０－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８５．３ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６８５．３ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３５４．１４２４， 実測値 ３５４．１４２４。
Figure 0007264642000210
（２Ｒ）－２－アセトアミド－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＳＧ４－１４２）：
この化合物は、アセチル－Ｄ－ロイシン（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）から方法Ｅ（反応時間１時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（ジアステレオマーの混合物）（１４２．０３ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２５１ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ８９％ ［ｔＲ ＝ ５．９分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］及び１１％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ジアステレオマーの混合物として報告） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．５８－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．００－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ， ５０％）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ， ５０％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ５６５．４ ［３０％， （２Ｍ－Ｈ）－］， ２８２．１ ［４０％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５８９．３ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３０６．１４２４， 実測値 ３０６．１４１１。
Figure 0007264642000211
（２Ｒ）－２－アセトアミド－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド（ＳＧ４－１４３）：
この化合物は、アセチル－Ｄ－ロイシン（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）から方法Ｅ（反応時間１時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（ジアステレオマーの混合物）（５５．４１ｍｇ、２０％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２６７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９４％ ［ｔＲ ＝ ８．４分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］及び６％ ［ｔＲ ＝ １０．９分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ジアステレオマーの混合物として報告） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると１５％減少）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると５５％減少）， ４．５９－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．０１－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ， ５０％）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ， ５０％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６１．３ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７０．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２９２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２９２．１２６８， 実測値 ２９２．１２６３。
Figure 0007264642000212
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ＳＧ４－１４４）：
この化合物は、１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）から方法Ｅ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（１５８．８２ｍｇ、５８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２７５ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ４．５分， ４０％のＭｅＯＨ， ６０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， １３．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．２１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５６７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７３．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２９５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２９５．０８０２， 実測値 ２９５．０８０７。
Figure 0007264642000213
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－ニトロベンズアミド（ＳＧ４－１４６）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゾイルクロリド（０．１９８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、淡黄色の固体（１３４ｍｇ、４８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１１－２１３ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， １１．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７７．２ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３００．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７８．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000214
２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（ＳＧ４－１４７）：
ＭｅＣＮ（アルゴンガスで脱酸素処理した１ｍＬ）中にＳＧ４－１４６（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｔＯ２（１ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（ＭｅＯＨ含量０－１０％）で溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、白色の固体（１０．５８ｍｇ、２４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２４－２２９ ℃。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．７６－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．０９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１７．２ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２７０．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２７０．０８４９， 実測値 ２７０．０８４１。
Figure 0007264642000215
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１５９）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、濃い灰色の固体（２３４．２１ｇ、７５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２４ ℃ （セルシウス度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４９．１ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１４．０ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000216
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１５４Ｂ２）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８２２．９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、濃い緑色の固体（１．０２１ｇ、６５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２３５ ℃ （セルシウス度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４９．１ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１４．０ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
Figure 0007264642000217
３－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１６３－０１）：
ＭｅＣＮ（アルゴンガスで脱酸素処理した２ｍＬ）中にＳＧ４－１５９（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、３４ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（ＭｅＯＨ含量０－１０％）で溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、灰色がかった白色の固体（３２．７３ｍｇ、３６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９１ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．１５－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６７．２ ［６０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２８４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５８９．１ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０６．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３０６．０５１９， 実測値 ３０６．０５１０。
Figure 0007264642000218
４－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１６７）：
ＭｅＣＮ（アルゴンガスで脱酸素処理した１ｍＬ）中にＳＧ４－１５４Ｂ２（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、９０ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（ＭｅＯＨ含量０－１０％）で溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、淡青色の固体（３２．８３ｍｇ、３６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９５ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．０６－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８９．２ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８４．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５８８．６ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０５．８ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３０６．０５１９， 実測値 ３０６．０５１１。
Figure 0007264642000219
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フェニルアセトアミド（ＳＧ４－１６８）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－フェニルアセチルクロリド（０．１９８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間１５時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（１２２．４４ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９９－２００ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５８－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．４１ （ｍ， １Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６９．１ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２６８．８ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２６９．０８９７， 実測値 ２６９．０８９２。
Figure 0007264642000220
１－（３－フェニルプロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ４－１７０）：［Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９６８，６８２］
この化合物は、ウラシル（３９８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（２９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－フェニルプロパン（０．３０３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）から方法Ｄ（反応時間３．５時間）を使用して調製し、その結果、白色の固体（２４０．５７ｍｇ、５２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １１４－１１６ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １５．８分， ４０％のＭｅＯＨ， ６０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８３．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２５３．１ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２３１．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２３０．９ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３１．１１２８， 実測値 ２３１．１１１８。
Figure 0007264642000221
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（ＳＧ４－１７２）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１２７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、淡褐色の固体（１４０．４２ｍｇ、５２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２４ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １０．７分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９０－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５９．２ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８６．１ ［４０％， （Ｍ＋ＮＨ４）＋］， ２６９．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値： ２６８．０５１９， 実測値 ２９１．０４１２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 0007264642000222
１－フェネチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ４－１７３）：
この化合物は、ウラシル（６７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２－フェニルエチルブロミド（０．２７３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）から方法Ｄ（反応時間３．５時間）を使用して調製した。酸性化すると同時に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）及びＤＣＭ（１×２５ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮することで、灰色がかった白色の固体（１０９．７２ｍｇ、２５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２４７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．８分， ４０％のＭｅＯＨ， ６０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５５．２ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４３３．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２３９．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２１７．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値： ２１６．０９０９， 実測値 ２３９．０８０３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 0007264642000223
１－ベンジルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ４－１７４）：
この化合物は、ウラシル（６７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．２３７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）から方法Ｄ（反応時間３．５時間）を使用して調製した。酸性化して得られた固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄後に乾燥させ、ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕し、最終的に、ヘキサン（２×１０ｍＬ）及び水（３×１０ｍＬ）で洗浄することで、灰色がかった白色の固体（１７８．５０ｍｇ、４４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １７０－１７２℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．１分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２７．２ ［９０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０５．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２２５．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２０３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値： ２０２．０７４８， 実測値 ２０３．０８２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000224
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（ＭＡＮＴ－ウラシル）（ＳＧ４－１８１）：［Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９６８，１１（４），７７７－７８７］
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中にＳＧ４－１７８（１００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８７ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、Ｎ－メチルイサト酸無水物（９２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌してから、１００℃で６時間加熱した。Ｅｔ３Ｎ（０．０４４ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１時間さらに撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、白色の固体（８３．４６ｍｇ、５５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２６１－２６２ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．５分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると５０％減少）， ７．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９９．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１１．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１１．１１１５， 実測値 ３１１．１１０８。
Figure 0007264642000225
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－００１）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（１００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（０．０９１ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（８１．１２ｍｇ、６０％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２５５－２５６ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．５分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると５０％減少）， ７．７８－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４１．３ ［７０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８２．１ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６０．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２８２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２８２．０８４９， 実測値 ２８２．０８４４。
Figure 0007264642000226
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－００２）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（１００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１００ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（８９．９９ｍｇ、５８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９６ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ５．３分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７６－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１３．２ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９６．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ５８９．２ ［３０％， （２Ｍ－Ｈ）－］， ２９４．１ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１８．０ ［６５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２９６．０６９９， 実測値 ２９６．０６９４。
Figure 0007264642000227
１－（４－フェニルブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ５－００３）：
この化合物は、ウラシル（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－フェニルブタン（０．３５１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）から方法Ｄ（反応時間、９０℃で１７時間及び１２０℃で３０分）を使用して調製した。酸性化すると同時に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮し、得られた油をＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで、淡黄色の固体（３７０．６２ｍｇ、７６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １１６－１１７ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １２．６分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１１．３ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４８９．３ ［３０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２６７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４５．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値： ２４４．１２２０， 実測値 ２４５．１２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000228
１－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ５－００４）：
この化合物は、ウラシル（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－（３－ブロモプロピル）－４－クロロベンゼン（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）から方法Ｄ（反応時間、９０℃で１７時間及び１２０℃で４時間）を使用して調製し、その結果、黄色の固体（１１０．４２ｍｇ、４２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １３９－１４２ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ９．７分， ５５％のＭｅＯＨ， ４５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５３．２ ［４０％， （２Ｍ３７Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ５５１．１ ［１００％， （２Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ２８９．１ ［３０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ２８７．２ ［７０％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ２６７．２ ［３０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ２６５．１ ［９０％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値： ２６４．０６７１， 実測値 ２６５．０７４６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000229
３－メチル－１－（３－フェニルプロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ５－００５）：
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中にＳＧ４－１７０（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を含む混合物にヨウ化メチル（０．０２７ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１×２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮することで、黄色の油（４９．７２ｍｇ、９４％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １２．７分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１１．３ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４５．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２６７．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２４５．１２８４， 実測値 ２４５．１２９２。
Figure 0007264642000230
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド（ＳＧ５－００６）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビフェニル］－４－スルホニルクロリド（２５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２９０．１５ｍｇ、８４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１５ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ８．６分， ５５％のＭｅＯＨ， ４５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７１１．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３６７．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４５．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３６７．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ （Ｍ＋２Ｈ）２＋に対する計算値 １７３．０４８８， 実測値 １７３．０４１９。
Figure 0007264642000231
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フェノキシベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－００７）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、淡紫色の固体（２２０．２９ｍｇ、６１％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２９ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．４分， ５５％のＭｅＯＨ， ４５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ８．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １１．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４３．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３８３．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３６１．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３８３．０ ［８５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３８３．０６７２， 実測値 ３８３．０６７７。
Figure 0007264642000232
２－アミノ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－５－ニトロベンズアミド（ＳＧ５－０１２）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（１００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、５－ニトロイサト酸無水物（１０８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１２４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、黄色の固体（８０．０４ｍｇ、４８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２９１ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ ５．４分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６６１．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６３９．３ ［４０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３４２．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２０．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３４２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ５ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３４２．０８０９， 実測値 ３４２．０８１０。
Figure 0007264642000233
Ｎ－（２－（５－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（ＳＧ５－０１６）：
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中にＳＧ５－０１４（１００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１３ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メチルイサト酸無水物（８４ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌してから、１００℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで、白色の固体（２４．８１ｍｇ、１７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２４８－２５２ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．８分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１７０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３０７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３２９．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３２９．１０２０， 実測値 ３２９．１０２６。
Figure 0007264642000234
２－アミノ－Ｎ－（２－（５－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－０１７）：
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中にＳＧ５－０１４（１００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１３ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、イサト酸無水物（７８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌してから、１００℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（ＭｅＯＨ含量０－１０％）で溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、灰色がかった白色の固体（２１．８８ｍｇ、１６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９２－１９４ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．３分， １５％のＭｅＯＨ， ８５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１７０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１５．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１５．０８６４， 実測値 ３１５．０８７２。
Figure 0007264642000235
２－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０２０）：
この化合物は、無水フタル酸（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１－アミノヒダントイン塩酸塩（３０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）から方法Ｃを使用して調製し、その結果、白色の固体（３１３．９８ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２７９－２８１ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．１分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．０３－７．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１３．１ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６８．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２６８．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２６８．０３２９， 実測値 ２６８．０３３３。
Figure 0007264642000236
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ナフタレン－２－スルホンアミド（ＳＧ５－０２９）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ナフタレン－２－スルホニルクロリド（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２４１．２８ｍｇ、７６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ６．１分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５９．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４１．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３６．１ ［５０％， （Ｍ＋ＮＨ４）＋］， ３１９．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６５９．１ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４１．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３４１．０５６６， 実測値 ３４１．０５５５。
Figure 0007264642000237
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－スルホンアミド（ＳＧ５－０３０）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－スルホニルクロリド（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、白色の固体（９８．２０ｍｇ、５７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １５８－１５９ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ３５％のＭｅＯＨ， ６５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １１．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７０３．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３６３．１ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５８．２ ［１００％， （Ｍ＋ＮＨ４）＋］， ３４１．１ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ７０３．１ ［７０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３６３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３６３．０６２１， 実測値 ３６３．０６１２。
Figure 0007264642000238
５－クロロ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－スルホンアミド（ＳＧ５－０３１）：
この化合物は、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５－クロロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－スルホニルクロリド（２８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２６９．７５ｍｇ、７２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２４０ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １６．４分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７６９．１ ［１０％， （２Ｍ３７Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ７６７．２ ［２５％， （２Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３９７．１ ［５０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３９５．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３７３．１ ［４０％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３９５．０ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３９４．９８９７， 実測値 ３９４．９８９０。
Figure 0007264642000239
２－アミノ－４－クロロ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－０３４）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、４－クロロイサト酸無水物（５２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３７．２６ｍｇ、４６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２９ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ８．２分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３９．１ ［１０％， （２Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３１１．２ ［４０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ３０９．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３３１．０ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３３１．０５６８， 実測値 ３３１．０５６４。
Figure 0007264642000240
２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－０３５）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、５－クロロイサト酸無水物（５２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３１．５６ｍｇ、３９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１６ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３９．０ ［１０％， （２Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３１１．２ ［４０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ３０９．１ ［９０％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３３１．０ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３３１．０５６８， 実測値 ３３１．０５６１。
Figure 0007264642000241
２－アミノ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－５－メチルベンズアミド（ＳＧ５－０３６）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、５－メチルイサト酸無水物（４６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３２．４８ｍｇ、４３％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２４２ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １３．４分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９９．２ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１１．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１１．１１１５， 実測値 ３１１．１１０６。
Figure 0007264642000242
２－アミノ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－６－フルオロベンズアミド（ＳＧ５－０３７）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、６－フルオロイサト酸無水物（４７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３２．２７ｍｇ、４２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １６１－１６５ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ９．２分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ８．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１３０．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．４， ５．０ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０７．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）２＋］， ２９３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１５．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１５．０８６４， 実測値 ３１５．０８５９。
Figure 0007264642000243
２－アミノ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－０３８）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、イサト酸無水物（４２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．２６ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３２．００ｍｇ、４５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２００－２０３ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．６分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２９７．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２９７．０９５８， 実測値 ２９７．０９５５。
Figure 0007264642000244
Ｎ－（２－（５－クロロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（ＳＧ５－０３９）：
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１ｍＬ）中でＳＧ５－０３３（６５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた油は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた希釈及び蒸発後に固化し、その結果、ＴＦＡ一塩（６４．９０ｍｇ、９５％）を得た。得られた塩と、Ｅｔ３Ｎ（０．０９３ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）とを１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、室温で３０分間撹拌した。その後、Ｎ－メチルイサト酸無水物（４０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた固体をＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで、白色の固体（１８．８２ｍｇ、２６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２４２ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．２分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３２５．１ ［４０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ３２３．２ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３４５．１ ［３５％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３２３．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ３２３．０９０５， 実測値 ３２３．０９１１。
Figure 0007264642000245
３－メチル－１－（４－フェニルブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ５－０４２）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にＳＧ５－００３（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を含む混合物にヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１×２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮することで、黄色の油（５０．０４ｍｇ、９５％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９５％ ［ｔＲ ＝ １２．３分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４－１．４７ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１７．３ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８１．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２５９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２８１．２ ［４５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２５９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２５９．１４４１， 実測値 ２５９．１４４１。
Figure 0007264642000246
１－（３－フェニルプロピル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ＳＧ５－０４５）：［Ｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍ Ｊ １９８３，１７，７２７－７３０］
３－フェニルプロパン－１－アミン（０．５２５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．４０３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、得られた油を、ヘキサン（ＥｔＯＡｃ含量０－１００％）で溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、メチル／エチルエステルの混合物を得て、これを次の段階において使用した。メチル／エチルエステル（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、尿素（４４７ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（０．８ｍＬ）の混合物を還流して３時間加熱した。硫酸（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を還流してさらに３時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿物ろ過し、ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで、白色の固体（１７３．６８ｍｇ、２０％、２段階）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ９９－１０１ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ７．５分， ４５％のＭｅＯＨ， ５５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．３０－７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６５．３ ［２０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ２５５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２３３．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２５５．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２３３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２３３．１２８４， 実測値 ２３３．１２８８。
Figure 0007264642000247
２－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０５８）：
この化合物は、３－ニトロフタル酸無水物（３８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１－アミノヒダントイン塩酸塩（３０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）から方法Ｃを使用して調製し、その結果、白色の固体（３３９．７７ｍｇ、５９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２８８ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０３．１ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１３．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９１．１ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１３．０ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ６Ｎ４Ｏ６ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１３．０１７９， 実測値 ３１３．０１６１。
Figure 0007264642000248
４－アミノ－２－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０５９）：
ＥｔＯＨ（アルゴンガスで脱酸素処理した５ｍＬ）中にＳＧ５－０５８（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５０ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、大量のＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、及びＴＨＦで洗浄してから減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで、黄色の固体（２１３．０８ｍｇ、７９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２８５ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ ８．４分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．１ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８３．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６１．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２５９．０ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２６１．０６１８， 実測値 ２６１．０６１５。
Figure 0007264642000249
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（ＳＧ５－０６８）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、フェニルメタンスルホニルクロリド（７５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２５．９２ｍｇ、３２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２０－２２６ ℃。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ５．３分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４１．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６１９．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３３２．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１０．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３３２．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３３２．０６７５， 実測値 ３３２．０６７４。
Figure 0007264642000250
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－０６９）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８（１００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１７３ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、淡黄色の固体（３６．７３ｍｇ、２１％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２９６ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．０分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２１ （ｂｒｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９６－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７０３．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６８１．１ ［８０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６３．１ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４１．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３６３．０ ［７５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４１．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ３４１．０５５０， 実測値 ３４１．０５４０。
Figure 0007264642000251
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）カルバメート（ＳＧ５－０７５）：
これは、Ｂｏｃ－アスパラギン（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（１．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）から方法Ｆを使用して調製し、その結果、白色の固体（４７５ｍｇ、２２％）として表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000252
３－アミノピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩（ＳＧ５－０７６）：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０１５，９１，７６４－７８１］
この化合物は、ＳＧ５－０７５（４７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（２ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。懸濁液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、超音波処理し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させることで、白色の固体（３１８ｍｇ、９５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
Figure 0007264642000253
２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）－４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０７８）：
これは、３－ニトロフタル酸無水物（１００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＳＧ５－０７６（７８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）から方法Ｃを使用して調製し、その結果、白色の固体（１０６．６１ｍｇ、７１％）として表題化合物を得た。Ｍｐ：２７２℃（セルシウス度）。ＨＰＬＣ：９９％［ｔＲ＝７．５分，２５％のＭｅＯＨ，７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有），２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２８８．１ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ２８８．０ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｎ３Ｏ６ （Ｍ－Ｈ）－に対する計算値 ２８８．０２６２， 実測値 ２８８．０２４７。
Figure 0007264642000254
４－アミノ－２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０８１）：
ＴＨＦ（アルゴンガスで脱酸素処理した２ｍＬ）中にＳＧ５－０７８（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で５．５時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄してから減圧下で濃縮することで、鮮やかな黄色の固体（１５．３０ｍｇ、８５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２８６ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４１．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８２．１ ［７５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６０．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ２５８．０ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ４ （Ｍ－Ｈ）－に対する計算値 ２５８．０５２０， 実測値 ２５８．０５０１。
Figure 0007264642000255
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ベンズアミド（ＳＧ５－０９１）：
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中にＳＧ５－０８５（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイサト酸無水物（４６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１８時間撹拌し、８０℃でさらに２時間加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄してから乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＨ／ヘキサンを使用して粉砕することで、白色の固体（４１．９８ｍｇ、５６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２２１－２２４ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．６分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合することによって６０％減少）， ７．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０３．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３１３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３１３．１２７１， 実測値 ３１３．１２６９。
Figure 0007264642000256
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）カルバメート（ＳＧ５－０８４）：
この化合物は、Ｂｏｃ－Ｌ－アスパラギン（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（１．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）から方法Ｆを使用して調製し、その結果、白色の固体（５４３．５８ｍｇ、２５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １６１－１６３ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると５０％減少）， ４．３１－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000257
（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩（ＳＧ５－０８８）：
これは、ＳＧ５－０８４（４７４．４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３４１．３８ｍｇ、定量的収量）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１０ ℃ （セルシウス度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．６９ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
Figure 0007264642000258
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）カルバメート（ＳＧ５－０８３）：
この化合物は、Ｂｏｃ－Ｄ－アスパラギン（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（１．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）から方法Ｆを使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（５５５．１７ｍｇ、２６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １５１－１５４ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると５０％減少）， ４．３１－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000259
（Ｒ）－３－アミノピロリジン－２，５－ジオン塩酸塩（ＳＧ５－０８９）：
この化合物は、ＳＧ５－０８３（５４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３８４．１２ｍｇ、定量的収量）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０７ ℃ （セルシウス度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．６９ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
Figure 0007264642000260
（Ｓ）－２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０９２）：
これは、無水フタル酸（５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＳＧ５－０８８（５１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）から方法Ｃを使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４０．４１ｍｇ、４９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１４－２１６ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．６分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９５－７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ５１０．２ ［１０％， （２Ｍ－Ｎａ）－］， ２４３．１ ［３０％， （Ｍ－Ｈ）－］。
Figure 0007264642000261
２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０８６）：
この化合物は、無水フタル酸（５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＳＧ５－０７６（５１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）から方法Ｃを使用して調製し、その結果、白色の固体（４２．０７ｍｇ、５１％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９５－７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６７．０ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２４２．９ ［５０％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２６７．０３７６， 実測値 ２６７．０３３８。
Figure 0007264642000262
メチル２－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート（ＳＧ５－０９６）：［Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．２０１３，４６，６７６－６７８］
ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中にメチル２－メチル－３－ニトロベンゾエート（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（１６４．２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流して１４時間加熱した。Ｎ－ブロモコハク酸イミド（０．８７７ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１６４．２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流してさらに４時間加熱した。混合物をろ過し、ＣＣｌ４（１０ｍＬ）で洗浄してから減圧下で濃縮した。得られた油は、室温で静置すると固化した。この固化油を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕し、ヘキサンで洗浄することで、黄色の固体（２．０９ｍｇ、７６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ６３－６３ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
Figure 0007264642000263
（Ｓ）－３－（４－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（ＳＧ５－０９７）：［Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．２０１３，４６，６７６－６７８］
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にＳＧ５－０９６（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＳＧ５－０８８（５４．９４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を含む混合物を８０℃で１５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してから減圧下で濃縮することで、灰色がかった白色の固体（４９．８７ｍｇ、４９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２７４．１ ［１００％， （Ｍ－Ｈ）－］。
Figure 0007264642000264
（Ｒ）－２－（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（ＳＧ５－０９３）：
この化合物は、無水フタル酸（５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＳＧ５－０８９（５１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）から方法Ｃを使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４０．８３ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０９－２１４ ℃。ＨＰＬＣ： ９８％ ［ｔＲ ＝ ５．２分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．９６－７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ２４３．１ ［３０％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ４に対する計算値： ２４４．０４９１， 実測値 ２４５．０５６４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000265
（Ｓ）－３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（ＳＧ５－１０２）：
ＴＨＦ（アルゴンガスで脱酸素処理した４ｍＬ）中にＳＧ５－０９７（４５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１０ｍｇ）を添加した。フラスコを減圧し、アルゴンを充填し戻した（２回）。アルゴンガスを減圧除去し、水素の風船を系に取り付けた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いプラグを使用してろ過し、ＴＨＦで洗浄してから減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ（ＭｅＯＨ含量０－１０％）で溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、灰色がかった白色の固体（１７．２６ｍｇ、４３％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９６－２００ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．８分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１３．２ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２４６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ２４５．０８０６， 実測値 ２４６．０８８０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000266
２－アミノ－４－クロロ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－１２５）：Ｍｐ：２５８℃（セルシウス度）．
これは、ＳＧ５－０８５（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、４－クロロイサト酸無水物（５１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間：室温１７時間、８０℃６時間、及び６０℃一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４１．７０ｍｇ、５２％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ８．６分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．２ ［２０％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３１３．１ ［４０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ３１１．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３３３．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３３３．０７２５， 実測値 ３３３．０７２９。
Figure 0007264642000267
２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－１２７）：Ｍｐ：２５９℃（セルシウス度）．
この化合物は、ＳＧ５－０８５（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、５－クロロイサト酸無水物（５１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｂ（反応時間１７時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２４．１０ｍｇ、３０％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．４分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ３．４６－３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．１ ［１５％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３１３．２ ［４０％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ３１１．２ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３３３．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ３３３．０７２５， 実測値 ３３３．０７３０。
Figure 0007264642000268
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンズアミド（ＳＧ５－１２９）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２５．０５ｍｇ、３７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １８３－１８５ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９７％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ２０％のＭｅＯＨ， ８０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．８１－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８４．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２６２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ２８４．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ２８４．１００５， 実測値 ２８４．０９９２。
Figure 0007264642000269
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－１３０）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４２．７７ｍｇ、５６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２８７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．１分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．８１－７．７３ （ｍ， ３Ｈ；Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると１Ｈ消失）， ７．６６－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４－３．２８ （ｍ， ４Ｈ， 残留水のシグナルと重複）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４４ （ｍ， ２Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２０．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９８．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３２０．１ ［９５％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９８．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２９８．０８５６， 実測値 ２９８．０８３５。
Figure 0007264642000270
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－１－（ｐ－トリル）メタンスルホンアミド（ＳＧ５－１５０－１）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８Ｂ２（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ｐ－トリルメタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４７．２８ｍｇ、５６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１７－２１８ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ９．３分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， ３Ｈ；Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると１Ｈ消失）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４６．１ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値： ３２３．０９４６， 実測値 ３２４．１０２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000271
１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）メタンスルホンアミド（ＳＧ５－１５０－２）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８Ｂ２（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４６．３５ｍｇ、５２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２３３－２３４ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １０．１分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７０９．２ ［２５％， （２Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３６６．１ ［３５％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｎａ）＋］， ３４６．１ ［５％， （Ｍ３７Ｃｌ＋Ｈ）＋］， ３４４．０ ［３０％， （Ｍ３５Ｃｌ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値： ３４３．０３９９， 実測値 ３４４．０４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000272
１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）メタンスルホンアミド（ＳＧ５－１５０－３）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８Ｂ２（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３４．９８ｍｇ、３９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９３－１９５ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ７．５分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．５３－７．４３ （ｍ， ４Ｈ；Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると１Ｈ消失）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ６８５．２ ［１５％， （Ｍ３５Ｃｌ－Ｈ）－］， ３４４．１ ［４０％， （Ｍ３７Ｃｌ－Ｈ）－］， ３４２．１ ［１００％， （Ｍ３５Ｃｌ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値： ３４３．０３９９， 実測値 ３４４．０４７１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000273
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＳＧ５－１５０－４）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８Ｂ２（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、（３－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、淡黄色の固体（２８．７７ｍｇ、３１％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１２－２１４ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ４．２分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ－）： ｍ／ｚ ３５３．１ ［８０％， （Ｍ－Ｈ）－］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値： ３５４．０６３５， 実測値 ３５５．０７１４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000274
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（ＳＧ５－１５０－５）：
この化合物は、ＳＧ４－１７８Ｂ２（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（３０．９２ｍｇ、３６％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２１１－２１３ ℃。ＨＰＬＣ： ９５％ ［ｔＲ ＝ ６．１分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．４， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．４ Ｈｚ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６５５．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３５０．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２８．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値： ３２７．０７００， 実測値 ３２８．０７７３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000275
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－メトキシベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－１６３－１）：Ｍｐ：１６８－１７０℃．
この化合物は、ＳＧ５－０８５（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（１２．４９ｍｇ、３０％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．２分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．２８ （ｍ， ４Ｈ， 残留水のシグナルと重複）， ２．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４５ （ｍ， ２Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５０．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２８．１ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値： ３２７．０８９８， 実測値 ３２８．０９７５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000276
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－３－メトキシベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－１６３－２）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、３－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２６．９８ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １７１－１７２ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．３分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．２８ （ｍ， ４Ｈ， 残留水のシグナルと重複）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４５ （ｍ， ２Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６５５．２ ［６０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３２８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値： ３２７．０８９８， 実測値 ３２８．０９６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000277
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（ＳＧ５－１６３－３）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（２２．９０ｍｇ、５４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １４７－１４９ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２７ （ｍ， ４Ｈ， 残留水のシグナルと重複）， ２．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４５ （ｍ， ２Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７７．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５０．１ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３２８．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値： ３２７．０８９８， 実測値 ３２８．０９７２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000278
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－２－メトキシベンズアミド（ＳＧ５－１６３－４）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、２－メトキシベンゾイルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（９．２２ｍｇ、２５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １５６－１５７ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９２．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に対する計算値： ２９１．１２２９， 実測値 ２９２．１３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000279
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－３－メトキシベンズアミド（ＳＧ５－１６３－５）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、３－メトキシベンゾイルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（１３．９４ｍｇ、３７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １６１－１６２ ℃。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．３分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１４．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９２．１ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に対する計算値： ２９１．１２３１， 実測値 ２９２．１３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000280
Ｎ－（２－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）－４－メトキシベンズアミド（ＳＧ５－１６３－６）：
この化合物は、ＳＧ５－０８５（２５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンゾイルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）から方法Ａ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（９．１５ｍｇ、２４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １６９－１７８ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ５．７分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７－３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｍ， ２Ｈ， 残留ＤＭＳＯのシグナルと重複）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１４．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９２．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に対する計算値： ２９１．１２２８， 実測値 ２９２．１３０１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000281
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－エチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ５－１７５）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．０３３ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、白色の泡沫（２６．８５ｍｇ、５０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７９７．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４１０．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３８８．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000282
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－プロピル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ５－１８３）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化プロピル（０．０５４ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間一晩）を使用して調製し、その結果、白色の泡沫（６０．９９ｍｇ、５５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３－１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８２５．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000283
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－ブチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ６－００３－１）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（０．０９５ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４４．３５ｍｇ、３８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ ＝ １８８ ℃ （セルシウス度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （七重線， Ｊ ＝ ７．２， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８５３．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ８３１．４ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４３８．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４１６．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000284
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－ペンチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ６－００３－２）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ペンチル（０．１０２ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（９０．２１ｍｇ、７５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ ＝ １４４－１４８ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８８１．５ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４３６．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 0007264642000285
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－イソブチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ６－００３－３）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（０．０９５ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４４．３５ｍｇ、３８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ ＝ １７５－１７８ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８５３．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４３８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４１６．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000286
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－シクロプロピルメチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ６－００３－４）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、メチルシクロプロピルブロミド（０．０８１ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（７１．０７ｍｇ、６２％）として表題化合物を得た。Ｍｐ ＝ １７３－１７６ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２－０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６－０．１７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８４９．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４５２．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４３０．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000287
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－ベンジル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ６－００３－６）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．０９９ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、灰色がかった白色の固体（４７．８７ｍｇ、３８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ ＝ １８５－１８７ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ９２１．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４７２．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４５０．２ ［２５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000288
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－イソプロピル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（ＳＧ６－００９）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、イソプロピルブロミド（０．０７８ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、白色の固体（５９．８９ｍｇ、５４％）として表題化合物を得た。Ｍｐ ＝ １９８－１９９ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （七重線， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ８２５．４ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４２４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ４０２．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 0007264642000289
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－エチルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ５－１８２）：
この化合物は、ＳＧ５－１７５（１９．５０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．４ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製し、その結果、白色の固体（１３．７７ｍｇ、８５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １８９ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １２．２分， １５％のＭｅＯＨ， ８５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．２ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２８８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ２８７．１２７４， 実測値 ２８８．１３４８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000290
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－プロピルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－００１）：
この化合物は、ＳＧ５－１８３（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（３８．５７ｍｇ、１００％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １６７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １０．７分， ２５％のＭｅＯＨ， ７５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ４．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １０．４， ５．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２５．３ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３０１．１４２９， 実測値 ３２４．１３２２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 0007264642000291
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－ブチルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－００７－１）：
この化合物は、ＳＧ５－００３－１（２９．４４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（２４．２０ｍｇ、９７％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １３２－１３４ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １６．９分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．３ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３８．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３１５．１５９４， 実測値 ３１６．１６６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000292
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－ペンチルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－００７－２）：
この化合物は、ＳＧ５－００３－２（７３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（６１．８７ｍｇ、９９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １３３－１３５ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ６．５分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０－１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６８１．３ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５２．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３３０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３２９．１７４７， 実測値 ３３０．１８２２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000293
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－イソブチルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－００７－３）：
この化合物は、ＳＧ５－００３－３（５１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（４２．６８ｍｇ、９９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １４２－１４５ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ３．７分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １３．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５３．４ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３１５．１５９２， 実測値 ３１６．１６６６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000294
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－００７－４）：
この化合物は、ＳＧ５－００３－４（５５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（４６．３７ｍｇ、９９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １４２－１４９ ℃。ＨＰＬＣ： ９４％ ［ｔＲ ＝ ３．１分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， １３．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３－０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５－０．１６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４９．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３１４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３１３．１４３４， 実測値 ３１４．１５１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000295
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－ベンジルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－００７－６）：
この化合物は、ＳＧ５－００３－６（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（３２．０９ｍｇ、９８％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １５０－１５５ ℃。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ４．３分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３２－７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １３．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７２１．４ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３５０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３４９．１４３６， 実測値 ３５０．１５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000296
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－イソプロピルピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（ＳＧ６－０１０）：
この化合物は、ＳＧ５－００９（４８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、及び４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）から方法Ｇを使用して調製した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕することで、灰色がかった白色の固体（４０．０１ｍｇ、９９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １８６ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ ７．４分， ３０％のＭｅＯＨ， ７０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （七重線， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， １３．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ４．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２５．３ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３０２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３０１．１４３７， 実測値 ３０２．１５１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000297
１－イソプロピル－３－（４－（イソプロピルアミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＳＧ６－００３－５）：
この化合物は、ＳＧ５－０４０（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、イソヨウ化プロピル（０．１６６ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から方法Ｈ（反応時間１６時間）を使用して調製し、その結果、黄色の固体（２８．１４ｍｇ、２９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １０１－１０５ ℃。ＨＰＬＣ： ９５％ ［ｔＲ ＝ ７．５分， ５０％のＭｅＯＨ， ５０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， １３．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ４．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３Ｈ）， １．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７０９．４ ［６０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ３４４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する計算値： ３４３．１９０６， 実測値 ３４４．１９８１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000298
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（１）：
密封管においてＴＨＦ（１ｍＬ）中でレナリドミド（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で一晩撹拌した。翌日、Ｂｏｃ２Ｏ（１１０ｍｇ、０．５当量）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を１２０℃で一晩さらに撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理した。沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して粉砕し、ろ過することで、灰色がかった白色の固体（２５８ｍｇ、７２％）として所望の生成物を得た。Ｍｐ： １９６－１９８ ℃。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４１．３ ［（１００％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７１９．４ ［（４０％， ２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６０．２ ［（９０％， Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。化合物１は、報告されたものである［４］。
Figure 0007264642000299
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）カルバメート（２）：
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に１（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を含む混合物に対して、アルゴン雰囲気下、室温でヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過してから減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を、ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ（８０％から１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製することで、白色の固体（４０．３７ｍｇ、３９％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： １９２ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７４１．３ ［（１００％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ７１９．４ ［（４０％， ２Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６０．２ ［（９０％， Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0007264642000300
３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－メチルピペリジン－２，６－ジオン（３，ＳＧ５－０４６）：
４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）中で２（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で３．５時間撹拌した。白色の懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＤＣＭ／ヘキサン中で粉砕し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させることで、淡黄色のフレーク（２１．８１ｍｇ、７５％）として表題化合物を得た。Ｍｐ： ２０７ ℃ （セルシウス度）。ＨＰＬＣ： ９９％ ［ｔＲ ＝ １１．６分， １０％のＭｅＯＨ， ９０％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－４．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏを微量添加して混合すると消失）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．２ ［（３０％， ２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２７４．２ ［（１００％， Ｍ＋Ｈ）＋］。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５６９．２ ［４０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］， ２９６．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ２７４．１１８６， 実測値 ２７４．１１７６。
Figure 0007264642000301
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－（３－メトキシフェニル）尿素（ＭＡ５－１７０）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にα－アミノグルタルイミド塩酸塩（０．０８１ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、アルゴン雰囲気下、室温でＤＩＰＥＡ（１６４μＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、３－メトキシフェニルイソシアネート（０．０７ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、そのまま室温に温めた。混合物をさらに１８時間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ－１０エバポレーターを使用して溶媒を除去してから、１０％のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２を使用し、ＳｉＯ２カラムによって残留物を精製することで、白色の固体（０．１３３ｇ、８７％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ： ９６．９％ ［ｔＲ ＝ １２．６分， ５－９５のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ （０．１％のＴＦＡ含有）によるグラジエント溶出， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．８， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７７．３ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007264642000302
Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド（ＭＡ５－１７８）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中にα－アミノグルタルイミド塩酸塩（０．０８２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、アルゴン雰囲気下、室温でＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、２－フランカルボニルクロリド（７４．２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、そのまま室温に温めた。混合物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でその反応を停止した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ－１０エバポレーターを使用して溶媒を除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０－２０のＭｅＯＨ／ＤＣＭによるグラジエント溶出）によって残留物を精製することで、白色の固体（０．０５８ｇ、５２％）として生成物を得た。ＨＰＬＣ： ９８．２％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， １５％のＭｅＯＨ， ８５％の水（０．１％のＴＦＡ含有）， ２０分， ２５４ ｎｍ］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， １３．５， ５．５， １Ｈ）， ２．５６－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．８６ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６７．２ （２Ｍ＋Ｎａ）＋， ２２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
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４９． Ｒａｉｎａ Ｋ，Ｌｕ Ｊ，Ｑｉａｎ Ｙ，Ａｌｔｉｅｒｉ Ｍ，Ｇｏｒｄｏｎ Ｄ，Ｒｏｓｓｉ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．ＰＲＯＴＡＣ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＢＥＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１６；１１３：７１２４－９．
５０． Ｓａｅｎｚ ＤＴ，Ｆｉｓｋｕｓ Ｗ，Ｑｉａｎ Ｙ，Ｍａｎｓｈｏｕｒｉ Ｔ，Ｒａｊａｐａｋｓｈｅ Ｋ，Ｒａｉｎａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｎｏｖｅｌ ＢＥＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒａ（ＢＥＴ－ＰＲＯＴＡＣ）ｅｘｅｒｔｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｌｅｔｈａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｈａｎ ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＥＴｉ）ａｇａｉｎｓｔ ｐｏｓｔ－ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍ（ＭＰＮ）ｓｅｃｏｎｄａｒｙ（ｓ）ＡＭＬ ｃｅｌｌｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１７．
５１． Ｄｅｎｏｎｎｅ Ｆ．，Ｃｅｌａｎｉｒｅ Ｓ．，Ｖａｌａｄｅ Ａ．，Ｄｅｆａｙｓ Ｓ．，Ｄｕｒｉｅｕｘ Ｖ．，ＷＯ２００９／９２７６４Ａ１Ａ１，ｐａｇｅ－７４－７５．
５２． Ｈａｓｈｅｍ，Ｍ．Ｍ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｋ．Ｄ．；Ｃｈｅｓｎｕｔ，Ｒ．Ｗ．；Ｄｕｒｈａｍ，Ｎ．Ｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１９，２２９－２３９．
５３． Ｋａｇａｙａｍａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｎａｇａｔａ，Ｓ’；Ｋａｔｏｈ，Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｎ．；Ｈａｓｈｉｎｏ，Ａ．；Ｋａｇｅｙａｍａ，Ｋ．；Ｓｈｉｋａｕｒａ，Ｊ．；Ｎｉｗａ，Ｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１７，６９５９－６９７０．
５４． Ｙｏｎｇ Ｘ，Ｌｉｅ Ｌ，Ｄｉｌｉａｎｇ Ｇ，Ｙａｎｇ Ｌ，Ｘｕｗｅｎ Ｚ，Ｚｈｏｎｇｗｅｎ Ｙ，Ｌｅｉ Ｗ，Ｈｕａ Ｔ．Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ，ＣＮ１０３４９７１７５（Ａ）．２０１４．

Claims (1)

  1. 下記式：
    Figure 0007264642000303
     によって示される構造を有する化合物を含む組成物。
JP2018548365A 2016-03-16 2017-03-16 エフェクターｔ細胞機能を増進するための、セレブロンを標的とする小分子 Active JP7264642B2 (ja)

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