JP6118273B2 - 免疫関連疾患及び炎症性疾患の治療における3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4h)−イル)ピペリジン−2,6−ジオンの使用 - Google Patents
免疫関連疾患及び炎症性疾患の治療における3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4h)−イル)ピペリジン−2,6−ジオンの使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,995号及び2011年4月28に出願された米国仮特許出願第61/480,272号の利益を主張する。
本願は、2012年3月8日に作成した6,571バイトのサイズのファイル名12827-263-228_SeqListing.txtとして提出した配列表を伴って出願中である。この配列表の内容全体を、参照によって本明細書に組み込む。
本明細書で提供されるのは、B細胞及び/又はT細胞の活性を含めたリンパ球活性に関連する疾患、例えば免疫関連疾患又は炎症性疾患を治療する、予防する、及び/又は管理する方法であって、化合物I、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ混合物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体を投与することを含む前記方法である。ここでは、化合物Iは、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである。こうした治療、予防、及び/又は管理のための医薬組成物及び投与計画も、本明細書で提供する。
B細胞及び/又はT細胞の活性を含めたリンパ球活性によって調節される炎症性疾患及び免疫関連疾患、例えばループス、強皮症、シェーグレン症候群、ANCA誘導型血管炎、抗リン脂質抗体症候群、及び重症筋無力症などは、重要な医学的問題の一因となっている。
本明細書で提供されるのは、免疫関連疾患及び炎症性疾患に関連する疾患、障害、及び/又は状態を治療する、管理する、寛解させる、及び/又は予防する方法であって、治療有効量の式Iの化合物
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、及び他の刊行物の内容全体を、参照によって組み込む。本明細書の用語について、複数の定義が存在する場合には、別段の記述がない限り、このセクションにおける定義が優先される。
ある実施態様では、併用療法を含めた本明細書で提供される方法において、また、本明細書で提供される組成物において使用するための化合物Iは、次式の化合物:
本明細書で提供されるのは、免疫関連疾患及び炎症性疾患に関連する疾患、障害、及び/又は状態を治療する、予防する、及び/又は管理する方法であって、治療有効量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物を、その必要のある患者に投与することを含む前記方法である。ある実施態様では、疾患は、ループス、強皮症、シェーグレン症候群、ANCA誘導型血管炎、抗リン脂質抗体症候群、及び重症筋無力症から選択される。ある実施態様では、疾患は、ループス又は強皮症である。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、強皮症又はその症状を治療する、予防する、及び/又は管理する方法であって、強皮症を罹患する患者に、治療有効量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物を投与することを含む前記方法である。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、エリテマトーデス又はその症状を治療する、予防する、及び/又は管理する方法であって、治療有効量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物を、エリテマトーデスを罹患する患者に投与することを含む前記方法である。
脳及び神経系:頭痛、しびれ、刺痛、てんかん発作、視覚問題、人格変化、
消化管:腹痛、悪心、及び嘔吐、
心臓:心拍リズム異常(不整脈)、
肺:喀血及び呼吸困難、並びに
皮膚:斑状の皮膚色、寒冷時に指の色が変化する(レイノー現象)。
本明細書でさらに提供されるのは、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物を使用して、他の免疫関連疾患又は状態を治療、管理、又は予防する方法である。ある実施態様では、例えば、本明細書で提供されるのは、不適切な又は望ましくない免疫応答に起因する又は関連する疾患又は障害、例えば、免疫抑制によって有益に治療することができる疾患、障害、又は状態を罹患する個人を治療する方法であって、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物を、該個人に投与することを含む前記方法である。
患者に投与されることとなる化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物の用量は、かなり広く変動し、医療関係者の判断に依存する可能性がある。化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物の用量は、治療、予防、又は管理されることとなる具体的な徴候;患者の年齢及び状態;並びに存在する場合には第2の活性剤の量、などの要素に応じて変動する。一般に、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物は、約0.005mg/kg(患者の体重)から約10mg/kg(患者の体重)の用量で、1日に1回から4回又はそれ以上の回数で患者に投与することができるが、先述の投薬は、患者の年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与の型に応じて適切に変更することができる。一実施態様では、該用量は、約0.01mg/kg(患者の体重)から約5mg/kg(患者の体重)、約0.05mg/kg(患者の体重)から約1mg/kg(患者の体重)、約0.1mg/kg(患者の体重)から約0.75mg/kg(患者の体重)、又は約0.25mg/kg(患者の体重)から約0.5mg/kg(患者の体重)である。
化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物は、本明細書で提供される方法及び組成物において、他の薬理学的に活性な化合物(「第2の活性剤」)と組み合わせることができる。ある種の組み合わせは、特定の型の疾患又は障害、並びにこうした疾患又は障害に関連する状態又は症状の治療において、相乗的に働くことができる。化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物はまた、ある種の第2の活性剤に関連する有害作用を緩和するために働くことができ、逆もまた同様である。
ある実施態様では、本明細書で提供される化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、若しくはラセミ混合物は、患者に周期的に投与される。周期的治療は、一定期間にわたる活性剤の投与、それに続く一定期間にわたる休止(すなわち投与の中断)、及び、この一連の投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、1以上の治療法に対する抵抗性の発生を抑える、及び/又は治療法のうちの1つの副作用を回避又は軽減する、及び/又は治療の効率を向上させることができる。
医薬組成物は、個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、ラセミ化合物、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
経口投与に適した医薬組成物は、錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば香味シロップ)(ただし、これらに限定されない)などの個別的剤形として提供することができる。こうした剤形は、既定の量の有効成分を含有し、当業者に周知の製剤の方法によって調製することができる。概して、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第20版、Mack Publishing社、ペンシルベニア州Easton、(2000)を参照のこと。
本明細書で提供される化合物などの有効成分は、制御放出手段によって、又は当業者に周知である送達装具によって投与することができる。例としては、限定はされないが、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;第6,699,500号(これらをそれぞれ参照によって本明細書に組み込む)に記載されているものが挙げられる。こうした剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出プロファイルを提供することによって、1種以上の有効成分の遅延又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載している制御放出製剤を含めて、当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書で提供される有効成分との使用のために、容易に選択することができる。したがって、提供される組成物は、制御放出のために適合された錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット(ただし、これらに限定されない)などの、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含めて)、筋肉内、及び動脈内を含めた(ただし、これらに限定されない)様々な経路によって、患者に投与することができる。いくつかの実施態様では、非経口剤形の投与は、混入物に対する患者の自然防御をすり抜けるので、これらの実施態様では、非経口剤形は、無菌である、又は患者への投与の前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、限定はされないが、即時利用可能な注射用溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルに即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、即時利用可能な注射用懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形としては、限定はされないが、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬、若しくは他の眼科製剤、又は当業者に公知の他の形が挙げられる。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版、第18版、及び第20版、Mack Publishing社、ペンシルベニア州Easton、(1980、1990、及び2000);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger社、Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤又は口腔ゲルとして処方することができる。
一実施態様では、本明細書で提供される各有効成分は、同時に又は同じ投与経路によって患者に投与されない。別の実施態様では、提供されるのは、適切な量の有効成分の投与を単純化することができるキットである。
以下の実施例は、限定ではなく例示目的で示す。
(8.1 実施例1:抗ヒトCD3刺激ヒトT細胞におけるサイトカイン及びケモカイン産生に対する該試験化合物の効果)
略語 説明又は定義
IL インターロイキン
G-CSF 顆粒球コロニー刺激因子
GM-CSF 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
IFN-γ インターフェロンγ
TNF-α 腫瘍壊死因子α
RANTES 活性化正常T細胞における発現及び分泌調節性
RPMI-1640培地(10% FBS、100単位/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン、及び2mM L-グルタミンを補足したもの)(Life Technologies社)
RosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮カクテル(StemCell社、カタログ番号15061)
Luminexヒトサイトカイン/ケモカイン12-Plexキット(Millipore社、カタログ番号MPXHCYTO-60K-12)
Luminex IS100装置(Millipore社)
抗ヒトCD3抗体、OKT3クローン(eBioscience社、カタログ番号16-0037-85)
表1:サイトカイン及びケモカインの基準レベル
ヒト末梢血単核球(hPBMC)において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(該試験化合物)の抗炎症活性を研究した。Luminex技術を使用して、LPS刺激された健康なヒトドナーPBMC由来の、炎症誘発性サイトカイン/ケモカイン、及びIL-10(抗炎症サイトカイン)の同時プロファイリングについて、該化合物の阻害(増進)濃度、IC50を決定した。
略語 説明又は定義
GM-CSF 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
IL インターロイキン
LPS リポ多糖
MCP-1 単球走化性タンパク質-1
MDC マクロファージ由来ケモカイン
MIP-1α マクロファージ炎症性タンパク質-1α
MIP-1β マクロファージ炎症性タンパク質-1β
PBMC 末梢血単核球
PPM 多指向性経路モディファイヤー(Pleiotrophic Pathway Modifier)
RANTES 活性化正常T細胞における発現及び分泌調節性
TNF-α 腫瘍壊死因子-α
50mlヒト軟膜を、2つの50mlコニカルチューブに25mlずつ等分し、各コニカルチューブに、25mlの滅菌HBSSを添加した。これらのチューブを反転によって穏やかに混合した。15mlの室温のFicoll-Paque Plus(GE Healthcare社(所在);カタログ番号17-1440-02)を、4本の50mlコニカルチューブに等分した。次いで、25mlの軟膜/HBSS混合物を、Ficollの最上部に穏やかにかつゆっくりと重ねた。これらの試料を、450rpmで35分間遠心分離した。血漿を含有する最上層を、ピペットで取って捨てた。単核細胞を含有する界面を、2本の50mlコニカルチューブに移した。両方のコニカルチューブにHBSSを注いで総体積を50mlにし、1200rpmで10分間遠心分離した。細胞をHBSSで再び洗浄し、1000rpmで10分間回転させた。細胞ペレットを、20ml RPMI完全培地(RPMI/5%ヒト血清/1×ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン)で再懸濁させ、計数した。
96ウェル平底プレートの各ウェルに、100μl(2×106/ml)のhPBMCを添加し(最終細胞数=2×105/ウェル)、37℃で1時間インキュベートした。各試験ウェルには20μlの(10×)化合物を添加し、各対照ウェルには20μlの2.5% DMSO含有培地を添加し([DMSO]最終=0.25%)、プレートを37℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を80μlの2.5ng/ml LPS([LPS]最終=1ng/ml)で刺激し、37℃で18時間インキュベートした。
上清試料を、Luminex IS100装置を使用して、製造業者の指示書(Millipore社、マサチューセッツ州Billerica、01821)に従って、マルチプレックスフォーマットでサイトカインについて分析した。上清近くの部分を使用して、2プレックスフォーマットでIL-12及びGM-CSF分析を行う一方、1:20希釈した上清を使用して、マルチプレックスフォーマットですべての他のサイトカイン分析を行った。データ解析は、Upstate Beadviewソフトウェアを使用して実施した。非線形回帰、すなわち、可変勾配を可能にする、長端を100%に、下端を0%にするシグモイド用量反応を使用して、IC50を算出した。EC50は、シグモイド曲線の上限(246.9%に等しい;10μMのポマリドマイド(対照)によってもたらされる平均IL-10増進を表す)と、下限(100%まで)を基準にした。GraphPad Prism v5.00を使用してIC50を実施した。このデータ値は、n(実験(2連)の数)の平均+SEM(平均値の標準誤差)を表す。
表2:試験化合物のサイトカイン抑制プロフィールの一覧
この実施例では、試験化合物が、IgG/リツキシマブに応答して、ヒトNK細胞機能を増進させる能力を研究した。該試験化合物の免疫調節活性を、ナチュラルキラー(NK)細胞機能の2つのアッセイ、(1)IgG及びIL-2誘導性インターフェロン-γ(IFN-γ)産生、及び(2)インビトロADCC(抗体依存性細胞毒性)において測定される致死活性モデルで比較した。
略語 説明又は定義
ABC-DLBCL 活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫
ADCC 抗体依存性細胞毒性
DMSO ジメチルスルホキシド
IgG 免疫グロブリンG
IFN-γ インターフェロン-γ
NK ナチュラルキラー
PPM 多指向性経路モディファイヤー
rhIL-2 ヒト組換えインターロイキン-2
健康なボランティア由来の軟膜(Blood Center of New Jersey社)
Ficoll-Hypaque Plus(Fisher Scientific社、ペンシルベニア州、カタログ番号17144002)
RPMI-1640培地(10% FBS(ウシ胎児血清)、100単位/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン、及び2mM L-グルタミンを補足したもの)(Invitrogen社、カタログ番号21870-076)
RPMI-1640培地(フェノールレッド非含有)(10% FBS、100単位/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン、及び2mM L-グルタミンを補足したもの)(Invitrogen社、カタログ番号11835-030)
リツキシマブ(Rituxan、Roche社)(カタログ番号DIN 02241927、ロット番号B50177)
ヒトAB+血清(Gemini Bio Products社、カリフォルニア州、カタログ番号100-512)
CytoTox 96非放射性細胞毒性アッセイキット(Promega社、ウィスコンシン州、カタログ番号G1780)
RosetteSepヒトNK細胞濃縮カクテル(StemCell社、ブリティッシュコロンビア州Vancouver、カタログ番号 15065)
マウス抗ヒトCD56+結合APC(BD Biosciences社、カリフォルニア州、カタログ番号555518)
血清由来のヒト免疫グロブリンG(IgG)(Sigma社、ミズーリ州St. Louis;カタログ番号I2511-10MG)
ヒト組換えIL-2(R&D Systems社、ミネソタ州、カタログ番号202-IL-050/CF)
ヒトIFN-γELISAキット(ThermoFisher社、カタログ番号PIEHIFNG5)
活性化B細胞様-びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(ABC-DLBCL):Riva細胞(NCI、メリーランド州)
胚中心B細胞様-びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(GCB-DLBCL):
WSU-DLCL2(Celgene Signal社、カリフォルニア州)
Farage(ATCC社、バージニア州)
濾胞性リンパ腫: DoHH2 (DSMZ、ドイツ)
バーキットリンパ腫(BL):Raji(ATCC、バージニア州).
96ウェル平底プレートを、100μg/mLのヒトIgG(Sigma社)で、終夜4℃でコーティングした。翌日、結合しなかったIgGを、冷1×PBSで洗い流した。次いで、このIgGコーティング96ウェルプレートに、ウェルあたり2×105細胞でNK細胞を蒔き(180μL RPMI-1640完全培地中)、10ng/mLのrhIL-2(R&D Systems社、MN)を添加した。該試験化合物を、20μLの体積のDMSO中に添加した。該試験化合物の最終濃度は、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、又は10μMであった。最終DMSO濃度は、0.25%であった。48時間後、上清を収集し、IFN-γ産生について、ELISAによって分析した。
精製されたNK細胞(5×104)を、96ウェルU底プレート(100μLのフェノール非含有RPMI-1640培地(Invitrogen社)+2%ヒトAB+血清(Gemini Bio Products社、カリフォルニア州)中)に播種し、0.01から10μMの異なる濃度の該試験化合物に加えて10ng/mL rhIL-2及びリツキシマブ(5μg/mL)で、48時間処理した。
特異的溶解率=100×(実験による放出-エフェクター自然放出-標的自然放出)/(標的最大放出-標的自然放出)。
この実施例では、インビトロヒトB細胞分化培養系を使用して、形質細胞分化及び免疫グロブリン産生を制御する転写因子の発現に対する、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(試験化合物)の効果である。
50mlヒト軟膜を、2つの50mlコニカルチューブに25mlずつ等分し、各コニカルチューブに、25mlの滅菌HBSSを添加した。これらのチューブを反転によって穏やかに混合した。15mlの室温のFicoll-Paque Plus(GE Healthcare社;カタログ番号17-1440-02)を、4本の50mlコニカルチューブに等分した。次いで、25mlの軟膜/HBSS混合物を、Ficollの最上部に穏やかにかつゆっくりと重ねた。これらの試料を、450rpmで35分間遠心分離した。血漿を含有する最上層を、ピペットで取って捨てた。単核細胞を含有する界面を、2本の50mlコニカルチューブに移した。両方のコニカルチューブにHBSSを注いで総体積を50mlにし、1200rpmで10分間遠心分離した。細胞をHBSSで再び洗浄し、1000rpmで10分間回転させた。細胞ペレットを、20mLのB細胞培地(イスコフ培地+10% PFBS、1% P/S、及び5μg/mLヒトインスリン)で再懸濁させ、細胞計数器で計数した。
精製されたPBMCを計数し、チューブあたり2×108細胞で分注した。この細胞を、1200rpmで5分間遠心分離し、次いで、上清を捨てた。この細胞を、4mLのRobosepバッファー(Stemcell Technologies社、カタログ番号20104)に再懸濁し、14mLポリスチレン丸底チューブ(BD社、カタログ番号352057)に移し、十分に混合した。次いで、200μLのEasySepヒトB細胞濃縮カクテルを添加した(StemCell Technologies社、カタログ番号19054)。試料をボルテックス処理し、室温で10分間インキュベートした。次に、このチューブに、300μLのEasySep磁気粒子(ボルテックス処理済み)(StemCell Technologies社、カタログ番号19054)を添加した。試料をボルテックス処理し、室温で5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、チューブに5mLのRobosepバッファーを添加し、ピペッティングによって十分に混合した。このチューブを直ちにシルバーマグネット(StemCell Technologies社、カタログ番号19054)に入れ、室温で5分間インキュベートした。インキュベート後、1回の連続動作で、マグネットとチューブをひっくり返し、所望の分画を50mLコニカルに注いだ。これらの手順を、残りのPBMCについても(1ドナーごとに)繰り返し、合わせた。合わせた分画を、1200rpmで5分間遠心分離し、次いで、上清を捨て、細胞を5mLのB細胞培地に再懸濁した。単離されたCD19+細胞を、細胞計数器で計数した。
ステップ1-B細胞活性化-第0日から第4日:B細胞培地(イスコフ培地+10% PFBS、1% P/S、及び5μg/mLヒトインスリン)に、50μg/mLのヒトトランスフェリンを添加することによって、新鮮B細胞カクテルを調製する。実験のために必要とされる必要な体積の培地を、0.22μMフィルターを通して濾過する。B細胞分化カクテル(最終濃度):組換え型ヒトIL-2(20U/mL)、IL-10(50ng/mL)、IL-15 (10ng/mL)、CD40リガンド/TNFSF5/ヒスチジンタグ付加(50ng/mL)、ポリヒスチジンマウスIgG1抗体(5μg/mL)、及びODN 2006-ヒトTLR9リガンド(10μg/mL)を、細胞に添加する。6ウェル平底プレートの各ウェルに、5ミリリットル(1×105/ml)のCD19+B細胞を添加する(最終細胞数=5×105/ウェル)。各試験ウェルに5μL(1×)±化合物/DMSOを添加し(0.1%最終DMSO)、37℃で4日間インキュベートする。
該試験化合物を秤量し、滅菌した100% DMSO(ジメチルスルホキシド;Research Organics社、オハイオ州Cleveland)に溶解して、40mM保存溶液を作製した。実験デザインに基づく該試験化合物の最終濃度を得るために、このアッセイでは40mMストックの希釈を使用した。
QIAGEN RNeasyミニスピンカラムキットを使用する、Qiacube RNA抽出装置(Qiagen社、カリフォルニア州Valencia)を用いる全リボ核酸(RNA)調製のために、分化したB細胞(セクション4.3.3参照)を収集した。逆転写酵素キット(Applied Biosystems社)を使用して、サーマルサイクラー[MJ Research社、St. Bruno, Quebec, Canada)を用いて、精製されたRNAをcDNAに逆転写させた。7500 RT-PCRシステム(Applied Biosystems社)を使用して、遺伝子発現アッセイを実施した(3連)。各試料について、グリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素の遺伝子発現アッセイ対照を、実施し、正規化対照として使用した。各遺伝子について、各実験内の試料を、その特定の時点についてのみ、0.1% DMSO治療に対して正規化した。
分化したB細胞(セクション4.3.3参照)を収集し、計数し、4mLチューブあたり約1×106細胞以下で分注した。これらの細胞を染色バッファーで1回洗浄した。次に、細胞を10%ヒト血清/PBSで20〜30分ブロッキングした。ブロッキング後、細胞を、1200rpmで5分間遠心分離し、上清を捨てた。100μLの残りのバッファー中に、実験デザインに従って、20μLの種々のBD Pharmigenフロー抗体を添加した。細胞を、4℃で20〜30分間、染色した。次いで、細胞を、染色バッファーで2回洗浄し、上清を捨てた。次に、500μLの染色バッファー又はPBSを、チューブに添加した。この試料を直ちに解析した、又は終夜4℃に置いた。細胞を、マウス抗ヒトCD20及びCD38、CD19及びCD27、又はそれぞれのアイソタイプコントロールで染色した。FACSCantoフローサイトメーター、FACSDiva解析ソフトウェア(BD Bioscience社)、及びFlowJo解析ソフトウェアを使用して、すべての試料を解析した。
生存細胞数を求めるために、B細胞(セクション4.3.3参照)を0.4% トリパンブルーで染色し、2連の試料において、Countess自動細胞計数器(Invitrogen社)を使用して生存細胞を計数した。
この実施例では、ブレオマイシン誘発性皮膚線維症のマウスモデルにおける実験的線維症の進行及び既存の線維症の退縮に対する、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(試験化合物)の効果を研究した。
ブレオマイシン誘発性皮膚線維症のマウスモデルは、抗線維化治療法を評価するために広く使用されている。このモデルでは、3週間、1日おきのブレオマイシンでの皮内注射によって、限局性皮膚線維症が誘発される。このモデルは、SScの炎症段階を早期に擬する。線維症の予防に対する潜在的効果を評価するために、最初のブレオマイシン注射と同時に治療を開始した。インビボでのブレオマイシン誘発性皮膚線維症の予防に対する該試験化合物の効果を研究するために、治療を、以下の群に分けた:
・対照群:3週間のNaClの皮内注射。治療は、ビヒクル(0.5% CMC/0.25% Tween 80)の投与からなる。
・非治療ブレオマイシン群:3週間のブレオマイシンの皮内注射。ビヒクル(0.5% CMC/0.25% Tween 80)の投与
・試験化合物群:3週間のブレオマイシンの皮内注射。該試験化合物を30mg/kg;PO、QDで投与した。
・陽性対照群:3週間のブレオマイシンの皮内注射。イマチニブ(50mg/kg;IP、QD)の注射。メシル酸イマチニブは以前から、ブレオマイシン誘発性皮膚線維症において、強力な抗線維化影響を及ぼすことが示されている。Akhmetshina A.らの論文、「Arthritis Rheum」2009;60(1):219〜224を参照のこと。
・対照群: 6週間のNaClの皮内注射。対照治療は、ビヒクルの投与からなる。
・非治療ブレオマイシン群1(退縮):3週間のブレオマイシンの皮内注射、それに続くさらに3週間のNaClの皮内注射。治療は、ビヒクルの投与からなる。非治療ブレオマイシン群2(進行の予防):6週間のブレオマイシンの皮内注射。治療は、ビヒクルの投与からなる。
・試験化合物群:6週間のブレオマイシンの皮内注射。該試験化合物を30mg/kg;PO、QDで投与した。
・陽性対照群: 6週間のブレオマイシンの皮内注射。イマチニブ(50mg/kg;IP、QD)の注射。
真皮厚は、ヘマトキシリン及びエオシンで染色することによって、また、活性化された線維芽細胞は、α平滑筋アクチン(α-SMA)に関する免疫組織化学を使用することによって決定した。修正Rodnanスキンスコアによって決定される真皮厚は現在、SScにおける抗線維化剤についてのヒト臨床試験における、最も通常の第一の結果である。皮膚切片は、組織構造の、より優れた視覚化のために、ヘマトキシリン/エオシンで染色した。真皮厚は、Nikon Eclipse 80i顕微鏡(Nikon社、オランダ、Badhoevedorp)を用いて、各マウスにおける4つの異なる皮膚切片で、表皮-真皮接合部と真皮-皮下脂肪接合部との間の最大距離を測定することによって分析した。評価は、互いに無関係の2人の試験者によって実施した。
線維症の進行に対する該試験化合物の抑制効果はまた、線維症の退縮の可能性を調べるために設計された改変されたブレオマイシンモデルにおいて確認された。該試験化合物は、ブレオマイシン誘発性真皮肥厚の真皮厚を、22±0.28%(p<0.0001)低下させた。図9は、典型的なヘマトキシリン及びエオシン染色した皮膚切片の顕微鏡写真を示す。真皮厚は、表皮-真皮接合部と真皮-皮下脂肪接合部との間の最大距離を測定することによって評価した。接合点の間に引いた線は、治療群における相対的な厚さを示す。
Claims (9)
- 免疫関連疾患又は炎症性疾患を治療する、又は管理するための医薬組成物であって、有効量の3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ混合物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体を含み、該疾患が、強皮症である、前記組成物。
- 前記強皮症が、限局性、全身性、限局型全身性、又は汎発性強皮症である、請求項1記載の組成物。
- 前記全身性強皮症が、CREST症候群を含む、請求項2記載の組成物。
- 強皮症の症状を軽減する、又は抑制するための医薬組成物であって、有効量の3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ混合物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体を含み、該症状が、(i)皮膚の漸進的な硬化、肥厚、及びこわばり;(ii)皮膚変色;(iii)四肢のしびれ;(iv)皮膚の光沢;(v)白墨のように白い流体が噴出する、皮膚の表面下の小さな白色の塊;(vi) レイノー性食道機能異常;(vii)末梢血管拡張;(viii)関節の痛み及び/又は硬直;(ix)手足の腫脹;(x)皮膚の痒み;(xi)指の硬直及び湾曲;(xii)指関節及び肘などのある種の関節の外側の潰瘍;(xiii)消化管異常、例えば、胸やけ、嚥下困難、下痢、過敏性腸、及び便秘;(xiv)倦怠感及び脱力感;(xv)息切れ;(xvi) 関節炎;(xvii)脱毛;(xviii)内臓異常;(xix)指潰瘍;及び(xx)手指の自然切断からなる群から選択される、前記組成物。
- 強皮症に罹患する患者の、修正Rodnanスキンスコアを向上させる、皮膚厚を減少若しくは改善させる、皮膚硬化を減少若しくは改善させる、肺機能を改善する、皮膚科学的生活の質指標を改善する、一酸化炭素拡散能を改善する、Mahler呼吸困難指数を改善する、Saint Georgeの呼吸器質問票スコアを改善する、UCLA強皮症臨床試験コンソーシアム消化管スコアを改善する、流量依存性血管拡張反応を改善する、又は6分間歩行距離を改善若しくは増大させるための医薬組成物であって、有効量の3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ混合物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体を含む、前記組成物。
- 第2の活性剤と組合せて投与され、該第2の活性剤が、抗炎症又は免疫調節化合物である、請求項1から5のいずれか一項記載の組成物。
- 前記有効量が、約0.005mg/kgから約10mg/kg(患者の体重)である、請求項1から6のいずれか一項記載の組成物。
- B細胞の活性を調節するための組成物であって、有効量の3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、固体形、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ混合物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体を含む、前記組成物。
- T細胞の活性を調節するための組成物であって、有効量の3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、固体形、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体を含む、前記組成物。
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