TW201642857A - 以組合療法治療肝細胞癌 - Google Patents

Abstract

本發明提供使用組合療法治療、預防及/或控制肝細胞癌之方法。

Description

以組合療法治療肝細胞癌

本文提供使用組合療法治療、預防及/或控制肝細胞癌之方法。

肝細胞癌(HCC)，亦稱為惡性肝癌，為最常見之原發性肝臟惡性腫瘤且占原發性肝腫瘤之80%至90%。HCC為世界範圍內最常見及破壞性惡性疾病中之一者，每年在世界上造成超過1百萬人死亡(Parkin等人，CA Cancer J.Clin. 1999,49,33-64；Bruix等人，Cancer Cell 2004,5,215-219)。

產生HCC之主要風險因素包括B型或C型肝炎病毒感染及酒精性肝病(Rustgi,Gastroenterol.Clin.North Am. 1987,16,545-551；Bosch等人，Semin.Liver Dis. 1999,19,271-285；Bosch等人，Gastroenterology 2004,127,S5-S16；Moradpour等人，Eur.J.Gastro & Hepatol. 2005,17,477-483；Koike等人，J.Gastroenterol.Hepatol. 2008,23,S87-S91；de Oliveria Andrade,J.Glob.Infect.Dis. 2009,1,33-37)。HCC最常產生於感染B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)之後的肝硬化肝臟中(Liaw,Semin.Liver Dis. 2005,25,40-47；Koike Clin.Gastroenterol.Hepatol. 2005,3,132-135)。在約50%之病例中，HCC與HBV感染有關(Liaw,Semin.Liver Dis. 2005,25,40-47)。在日本，HCV感染為70%之HCC病例的病因(Hasan等人， Hepatology,1990,12：589-591；El-Serag等人，N.Engl.J.Med. 1999,340,745-750)。近年來由於C型肝炎病毒(HCV)感染之擴散，西方國家中HCC發病率不斷增長(El-Serag,Hepatology 2002,36,S74-83；Trevisani等人，Carcinogenesis 2008,29,1299-1305)。

儘管診斷技術及治療已取得進步，但對於HCC之預後仍然不良。在世界範圍內，晚期疾病之五年存活率僅為3%至5%。由於潛在肝病且缺乏有效治療選擇，故診斷為晚期或在局部療法後有所進展之HCC預後不佳。在切除術後5年的復發風險為大約70%且復發後之預後不良。患有B期及C期HCC之患者在適當治療之後的中值存活期在10個月至14個月範圍內。

儘管傳統上可利用各種化學療法方案，但並未將化學療法視為HCC之有效治療選擇。可見全身性化學療法反應率為10%，其中使用動脈內化學療法之反應率為至多20%。患有不可切除性HCC之個體的治療選擇嚴重受限，且仍然沒有滿足對此疾病之有效療法的高醫療需求。

本文提供治療、預防及/或控制肝細胞癌(HCC)之方法，該等方法包含向有需要之患者投與治療有效量的下文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體與索拉非尼(sorafenib)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合。本文進一步提供下文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合，用於治療、預防及/或控制肝細胞癌(HCC)之方法。

本文亦提供與上述方法結合之醫藥組合物、劑型、給藥方案。

圖1為肝細胞癌組合療法之臨床研究的整體設計之示意性說明。

圖2為概述臨床研究期間之事件清單的表格。

圖3顯示化合物A濃度對JHH4細胞株之菌落形成的作用。

圖4顯示化合物A與索拉非尼之組合對JHH4細胞株之菌落形成的增強之抑制作用。

圖5顯示索拉非尼與化合物A之組合對JHH4細胞株之菌落形成的增強之抑制作用。

圖6顯示在72小時抗CD3刺激之CD3+ T細胞分析中，化合物A與索拉非尼之組合對IL-2分泌的作用。

圖7A顯示化合物A與索拉非尼或化合物A與DC-101之組合對腫瘤體積的增強之作用。

圖7B及圖7C顯示腫瘤細胞凋亡及血管標準化藉由組合療法得到增強，而腫瘤細胞增殖明顯降低。

圖7D顯示化合物A與索拉非尼之組合對動物存活期的增強之作用。

本文提供治療、預防或控制肝細胞癌(HCC)之方法，該等方法包含向有需要之患者投與治療或預防有效量之下式化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：

與治療或預防有效量之索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合。在一個實施例中，HCC為不可切除性HCC。

本文亦提供可結合本文中所提供之方法使用的醫藥組合物、劑型及套組。

1. 定義

如本文所用，除非另外規定，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或消除疾病(例如肝細胞癌)或與該疾病有關之一或多種症狀；或緩解或根除疾病自身之病因。

如本文所用，除非另外規定，否則術語「預防(preventing)」係指在存在或不存在其他額外活性化合物之情況下，在症狀發作之前，用本文中所提供之化合物治療或投與本文中所提供之化合物，尤其對於具有本文所述之癌症及/或其他病症之風險的患者。術語「預防(prevention)」包括抑制或減少特定疾病之症狀。在某些實施例中，具有疾病之家族史的患者尤其為預防性療法之候選者。此外，具有復發症狀史之患者亦為該預防之潛在候選者。就此而言，術語「預防」可與術語「預防性治療」互換使用。

如本文所用且除非另外規定，否則術語「控制(manage/managing/management)」係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。在某些情況下，個體由預防性或治療性藥劑獲得之有益作用並不會引起疾病或病症治癒。

如本文所用，除非另外規定，否則術語化合物之「治療有效量」係指化合物在投與時足以預防所治療疾病(例如肝細胞癌)之產生或在一定程度上緩解其一或多種症狀的量。該術語亦指由研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求的足以引起生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的化合物之量。此外，化合物之治療有效量意謂在治療或控制例如肝細胞癌之疾病中提供治療效益的單獨之治療劑或治療劑與其他療法之組合的量。該術語涵蓋改良整體療法、減少或避免例如肝細胞癌之疾病的症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。

如本文所用且除非另外規定，否則化合物之「預防有效量」為足以抑制或減少疾病之症狀或預防疾病復發之量。化合物之預防有效 量意謂在抑制或減少疾病之症狀或疾病復發中提供預防效益的單獨之治療劑或治療劑與其他藥劑之組合的量。術語「預防有效量」可涵蓋改良整體預防性或增強另一預防劑之預防功效的量。

如本文所用且除非另外規定，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒性酸，包括無機酸及有機酸所製備之鹽。適合無毒性酸包括無機及有機酸，諸如(但不限於)乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、葡萄糖酸、麩胺酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、縮水甘油酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。在一個實施例中，鹽酸、氫溴酸、磷酸及硫酸為適合的。

如本文所用且除非另外規定，否則術語「溶劑合物」意謂進一步包括化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合的溶劑的化合物。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。

如本文所用且除非另外規定，否則術語「立體異構體」包涵本文中所提供的所有對映異構/立體異構純及對映異構/立體異構增濃化合物。

如本文所用且除非另外指明，否則術語「立體異構純」意謂組合物包含化合物之一種立體異構體且實質上不含該化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之化合物的立體異構純組合物實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之化合物的立體異構純組合物實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之化合物的一種立體異構體及小於約20重量%之化合物的其他立體異構體、大於約90重量%之 化合物之一種立體異構體及小於約10重量%之化合物之其他立體異構體、大於約95重量%之化合物的一種立體異構體及小於約5重量%之化合物的其他立體異構體、大於約97重量%之化合物的一種立體異構體及小於約3重量%之化合物的其他立體異構體、大於約98重量%之化合物的一種立體異構體及小於約2重量%之化合物的其他立體異構體或大於約99重量%之化合物的一種立體異構體及低於約1重量%之化合物的其他立體異構體。

如本文所用且除非另外指明，否則術語「立體異構增濃」意謂組合物包含大於約55重量%之化合物的一種立體異構體、大於約60重量%之化合物的一種立體異構體、大於約70重量%或大於約80重量%之化合物的一種立體異構體。

如本文所用且除非另外指明，否則術語「對映異構純」意謂具有一個對掌性中心之化合物的立體異構純組合物。類似地，術語「對映異構增濃」意謂具有一個對掌性中心之化合物的立體異構增濃組合物。

如本文所用，除非另外規定，否則術語「約」或「大約」意謂如由一般熟習此項技術者所測定的特定值之可接受誤差，其部分視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。

2. 化合物 2.1 化合物A

在一些實施例中，適用於本文所提供之方法的化合物為具有下式結構之3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(化合物A)： 或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。

可根據本文中所提供之實例中所述或如美國專利第7,635,700號中所述的方法來製備化合物A，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。亦可基於本文中之教示根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法合成化合物。

化合物A顯著抑制LPS刺激之hPBMC及人類全血中之TNF-α、IL-1β及其他炎性細胞激素。TNF-α為急性炎症期間由巨噬細胞及單核細胞所產生之炎性細胞激素。TNF-α負責細胞內不同範圍的信號傳導事件。TNF-α可在癌症中發揮病理學作用。在不受理論限制之情況下，由化合物A所發揮的生物學作用之一為減少TNF-α之合成。化合物A促進TNF-α mRNA之降解。化合物A在此等條件下亦有力地抑制IL-1 β、IL-2，上調干擾素且刺激IL-10。

此外，在不受理論限制之情況下，化合物A在合適條件下為T細胞之有效共刺激劑且以劑量依賴性方式增加細胞增殖。

在某些實施例中，在不受理論限制之情況下，由化合物A所發揮之生物學作用包括(但不限於)抗血管生成及免疫調節作用。

在某些實施例中，化合物A為固體。在某些實施例中，化合物A為水合物。在某些實施例中，化合物A為溶劑合物。在某些實施例中，化合物A為無水的。在某些實施例中，化合物A為非吸濕性的。

在某些實施例中，化合物A為非晶形化合物。在某些實施例中，化合物A為結晶化合物。在某些實施例中，化合物A呈美國公開案第2012/0232100-A1號中所述之結晶形式，該公開案以全文引用的方式 併入本文中。

可根據美國公開案第2012/0232100-A1號之揭示內容中所述之方法來製備化合物A之固體形式。亦可根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法製備固體形式。

在某些實施例中，化合物A為3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮之鹽酸鹽，或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。在某些實施例中，鹽酸鹽為固體。在某些實施例中，鹽酸鹽為無水的。在某些實施例中，鹽酸鹽為非吸濕性的。在某些實施例中，鹽酸鹽為非晶形鹽酸鹽。在某些實施例中，鹽酸鹽為結晶鹽酸鹽。在某些實施例中，鹽酸鹽呈結晶形式A。

可根據美國公開案第2012/0232100-A1號之揭示內容中所述之方法來製備化合物A之鹽酸鹽及其固體形式。亦可根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法製備鹽酸鹽及其固體形式。

本文中所提供之化合物A含有一個對掌性中心且可以對映異構體之混合物形式，例如外消旋混合物存在。本發明涵蓋此類化合物之立體異構純形式的用途以及彼等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量本文中所提供之化合物A的對映異構體之混合物可用於本文中所揭示之方法及組合物。此等異構體可經不對稱合成或使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術解析。參見例如，Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。

在一些實施例中，化合物A可在一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，可用放射性同位素對化合物進行放射性標記，該等放射性同位素諸如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、硫35(³⁵S)或碳-14(¹⁴C)，或可經同位素增濃，諸如經氘(²H)、碳-13(¹³C)或氮-15(¹⁵N)增濃。如本文中所用，「同位素物」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一個具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成的原子。術語「同位素組成」係指既定原子所存在之各同位素之量。經放射性標記且經同位素增濃之化合物適用作治療劑、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內顯影劑)。化合物A之所有同位素變體，無論是否具有放射性，均意欲涵蓋在本文中所提供的實施例之範疇內。在一些實施例中，本發明提供化合物A之同位素物，例如，該等同位素物為氘、碳-13或氮-15增濃化合物A。

應注意，若所述結構與該結構所給予之名稱不一致，則更偏向於所述結構。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未用例如粗體或短劃線指示，則該結構或該結構之部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。

2.2 索拉非尼

在一些實施例中，可與本文所提供之方法結合使用的化合物為索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。索拉非尼化學上稱為4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺，且具有以下結構：

索拉非尼可以商標Nexavar®購得。亦可使用實質上與美國專利第7,235,576號中所述類似之合成方法來合成化合物，該專利以全文引用的方式併入本文中。

在不受特定理論限制之情況下，索拉非尼為多激酶抑制劑，其藉由靶向Raf/有絲分裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(Raf/MEK/ERK)信號傳導路徑阻斷腫瘤細胞增殖，且藉由靶向酪胺酸激酶(TK)VEGF受體2(VEGFR-2)、VEGFR-3及血小板衍生之生長因子受體b(PDGFR-b)(Wilhelm,2004)發揮抗血管生成作用。在臨床前模型中，觀測到針對各種腫瘤類型(包括HCC)的劑量依賴性活性之證據。此外，在不受特定理論限制之情況下，索拉非尼經由Raf/MEK/ERK非依賴性機制展現生長抑制作用、對細胞凋亡之誘導及對抗細胞凋亡蛋白Mcl-1之下調。索拉非尼亦充當免疫調節劑。據報導，如由細胞激素IL-2產生、增殖之增加及CD25細胞表面表現之上調同時阻斷Treg功能所量測，低於藥理學濃度之索拉非尼活化來自HCC患者之T細胞，。此外，索拉非尼觸發與腫瘤相關之巨噬細胞的促炎性活性且隨後以細胞激素依賴性方式引發抗腫瘤自然殺手(NK)細胞反應。

在某些實施例中，化合物為索拉非尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為索拉非尼之甲苯磺酸鹽。

在一些實施例中，本文提供索拉非尼之同位素物，例如，該等同位素物為氘、碳-13或氮-15增濃索拉非尼。

3. 治療、預防及/或控制之方法

本文提供治療、預防或控制肝細胞癌(HCC)之方法，該等方法包含向有需要之患者投與治療或預防有效量之下式化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：

與治療或預防有效量之索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合。

在一個實施例中，HCC為不可切除性HCC。

在一個實施例中，患者已接受HCC之一或多種先前全身性療法。在另一實施例中，患者尚未接受HCC之先前全身性療法。

在某一實施例中，經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、經由藉由導管或血管支架局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或以緩釋劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一個實施例中，經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。

以每日約0.01mg至約100mg、每日約0.1mg至約75mg、每日約0.5mg至約50mg、每日約0.1mg至約25mg、每日約1mg至約25mg、每日約0.5mg至約10mg、每日約1mg至約10mg、每日約0.5mg至約5mg、每日約1mg至約5mg、每日約1mg至約3mg或每日約2mg至約5mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。

在一個實施例中，以每日約1mg至約5mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一個實施例中，以每日約1mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一個實施例中，以每日約2mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一個實施例中，以每日約3mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 立體異構體。在一個實施例中，以每日約4mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。

在一個實施例中，以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體一次歷時28個連續日。在一個實施例中，以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體一次歷時5個連續日，接著停止投藥2天。在一個實施例中，以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體一次歷時21個連續日，接著停止投藥7天。

在某一實施例中，經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、經由藉由導管或血管支架局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或以緩釋劑型投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個實施例中，經口投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，以每日約50mg、每日約100mg、每日約150mg、每日約200mg、每日約250mg、每日約300mg、每日約350mg、每日約400mg、每日約450mg、每日約500mg、每日約550mg、每日約600mg、每日約650mg、每日約700mg、每日約750mg或每日約800mg之量投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，以每日約400mg之量投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，以28日週期歷時28個連續日每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次。

在一個實施例中，以每日約1mg至約5mg之量經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，且以每日約400 mg之量經口投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體一次歷時28個連續日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。

在一個實施例中，以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體一次歷時5個連續日接著停止投藥2天，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。

在一個實施例中，以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體一次歷時21個連續日接著停止投藥7天，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。

可使用相同途徑或經由不同途徑投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。可同時或依次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。可以一種醫藥組合物或各別組合物投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在某些實施例中，可每日一次(QD)，或分成多個日劑量，諸如每日兩次(BID)、每日三次(TID)及每日四次(QID)，投與本文中所提供之化合物。此外，投藥可為連續的(亦即連續日每日投與，或每日投與)，間歇的，例如以週期形式(亦即包括休息數日、數週或數月不給藥)。

在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可與一 或多種其他活性劑組合投與。

該等其他藥劑之實例包括(但不限於)：Abraxane®；ace-11；阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星鹽酸鹽(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞內昔布(celecoxib)(COX-2抑制劑)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；克立那托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；放線菌素D(dactinomycin)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西他賽(docetaxel)；小紅莓(doxorubicin)；鹽酸小紅莓(doxorubicin hydrochloride)；曲洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸曲洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)；赫賽汀(herceptin)；羥基脲(hydroxyurea)；鹽酸艾達黴素(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；拉帕替尼(lapatinib)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲胺喋呤(methotrexate)；甲胺喋呤鈉(methotrexate sodium)；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米 托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅米地辛(romidepsin)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸螺旋鍺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；諸如PDA-001之幹細胞治療；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；克癌易(taxotere)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯(testolactone)；硫米嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；葡萄糖醛酸曲美沙特(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶芥(uracil mustard)；烏瑞替派 (uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesine sulfate)；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)及鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。

其他實例包括(但不限於)：20-表-1,25二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態生成蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；用於前列腺癌之抗雄激素(antiandrogen)；抗雌激素(antiestrogen)；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；無嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶(arginine deaminase)；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III衍生物(baccatin III derivative)；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素 (benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；b-FGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德；雙特拉汀A(bistratene A)；比折來新；比銳來特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物(camptothecin derivative)；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺(castanospermine)；殺菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱；克羅米芬類似物(clomifene analogue)；克黴唑(clotrimazole)；克立黴素(collismycin)A；克立黴素B；康柏斯達汀(combretastatin)A4；康柏斯達汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；克瑞托欣(cryptophycin)8；克瑞托欣A衍生物；卡拉新A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；細胞抑素；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；迪德尼B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二氫紫杉酚(dihydrotaxol,9-)；二噁黴素 (dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西他賽；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；小紅莓；曲洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他噠唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟達拉賓(fludarabine)；鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑(gelatinase inhibitor)；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑(glutathione inhibitor)；海普法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)；金絲桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；艾達黴素(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；伊馬替尼(imatinib)(例如GLEEVEC^®)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異海利德林B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N (lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸蘑菇多醣(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；線性多元胺類似物；親脂性雙醣肽(lipophilic disaccharide peptide)；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鎦(lutetium texaphyrin)；里斯福林(lysofylline)；溶解肽；美坦新(maitansine)；麥洛坦汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬斯平(maspin)；基質裂解蛋白抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物(mitomycin analogue)；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；艾必妥(Erbitux)；人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；芥子抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁提取物；邁瑞酮(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N上經取代之苯甲醯胺(N-substituted benzamide)；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；納帕維(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那 托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯胺(nilutamide)；尼撒黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；紐崔林(nitrullyn)；奧利默森(oblimersen)(GENASENSE^®)；O⁶-苯甲基鳥嘌呤(O⁶-benzylguanine)；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；奧拉新(oracin)；口服細胞激素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；太平洋紫杉醇類似物；太平洋紫杉醇衍生物；巴拉烏胺(palauamine)；軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；帕納三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他丁(pentostatin)；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；芬那黴素(phenazinomycin)；苯乙酸鹽；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin)A；普拉汀B；纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼松(prednisone)；丙基雙吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻(microalgal)；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurin)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP 抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸(Re 186)(rhenium Re 186 etidronate)；根黴素(rhizoxin)；核糖核酸酶；RII瑞汀醯胺(RII retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比龍B1(rubiginone B1)；盧伯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬劑；司莫司汀；衰老衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西索菲蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；索維洛(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；斯卡黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；斯蒂醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索菲欣(sulfinosine)；超活性激脈腸肽拮抗劑；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬劑；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激激素；乙基艾迪普林錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯化二茂鈦；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；泰 福斯汀(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；維洛林B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維汀(verdin)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏羅唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維(zilascorb)及淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。

4. 醫藥組合物

在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含：(1)化合物A或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物；(2)及索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(3)其混合物。在另一實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物及劑型亦包含一或多種其他活性成分。視情況選用之第二或其他活性成分之實例在本文中之其他處揭示。

本文中所提供之單一單位劑型適用於口服、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、頰內或經直腸)、非經腸(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)、經表面(例如滴眼劑或其他眼用製劑)、經皮(transdermal)或經皮投與患者。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖衣錠；口含錠；分散液；栓劑；散劑；氣霧劑(例如鼻用噴霧或吸入劑)；凝膠；適用於經口或經黏膜投與患者之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於非經腸投與患者之液體劑型；適用於經表面投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可經復水以提供適用於向患者非經腸投與之液體劑型的無菌固 體(例如結晶或非晶形固體)。

本文中所提供的劑型之組成、形狀及類型可視其用途而變化。舉例而言，用於疾病之急性治療的劑型與用於相同疾病之慢性治療的劑型相比可含有較大量之一或多種活性成分。類似地，非經腸劑型與用於治療相同疾病之口服劑型相比可含有較小量之一或多種活性成分。參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。

特定賦形劑是否適用於併入本文中所提供之醫藥組合物或劑型中取決於各種因素，其包括(但不限於)投藥途徑。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適用性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，一些活性成分之分解可藉由一些賦形劑(諸如乳糖)或在暴露於水時加速。包含一級胺或二級胺之活性成分尤其易於發生此類加速分解。因此，本文中涵蓋含有極少乳糖(若存在)之醫藥組合物及劑型。如本文所用，術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若存在)的量不足以實質上提高活性成分之降解速率。

本文中所提供之無乳糖組合物可包含例如U.S.Pharmacopeia(USP)25 NF20(2002)中所列之賦形劑。在某些實施例中，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在某些實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。

此外，本文中涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促成一些化合物之降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中作為模擬長期儲存方式以測定特徵(諸如有效期或調配物隨時間之穩定性)而被廣泛接受。參見例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第 379-80頁。實際上，水及熱均會加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在調配物製造、處理、包裝、儲存、運輸及使用期間常遇到水分及/或濕氣。

本文中所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用含有無水或低水分之成分及低水分或低濕度之條件製備。若預期在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質上接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型較佳為無水的。

應製備且儲存無水醫藥組合物，使得可維持其無水性質。因此，在某些實施例中，本文提供使用防止暴露於水之材料來包裝的無水組合物，使得其可包括在適合規定套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔片、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。

本文中涵蓋包含一或多種降低活性成分分解速率之化合物的醫藥組合物及劑型。在本文中稱為「穩定劑」之該等化合物包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。

如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成分之量及特定類型可視諸如(但不限於)將其投與患者之途徑的因素而不同。

在某些實施例中，本文中所提供之劑型包含化合物A或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其量在約0.10至約1000mg、約0.10至約500mg、約0.10至約200mg、約0.10至約150mg、約0.10至約100mg、約0.10至約50mg、約0.5至約10mg或約1至約5mg範圍內。在某些實施例中，本文中所提供之劑型包含化合物A或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其量為約0.1mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約12.5mg、 約15mg、約17.5mg、約20mg、約25mg、約50mg、約100mg、約150mg或約200mg。

在某些實施例中，本文中所提供之劑型包含索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其量在約1至約1000mg、約10至約800mg、約50至約600mg、約100至約700mg、約100至約500mg、約300至約500mg、約200至約400mg或約350至約450mg範圍內。在某些實施例中，本文中所提供之劑型包含化合物A或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物，其量為約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg或約1000mg。

4.1 口服劑型

在某些實施例中，將本文中所提供的適用於經口投與之醫藥組合物調配為分散劑型，其實例包括(但不限於)錠劑(例如咀嚼錠劑)、囊片、膠囊及液體(例如調味糖漿)。此類劑型含有預定量之活性成分且可藉由一些藥劑學之已知方法製備。一般而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。

在某些實施例中，根據習知醫藥學混配技術藉由將活性成分與至少一種賦形劑以緊密混合方式組合來製備本文中所提供之口服劑型。視投藥所需之製劑形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適用於口服液劑或氣霧劑劑型中使用之賦形劑包括(但不限於)：水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適合於在固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中使用之賦形劑實例包括(但不限於)：澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。

由於易於投藥，錠劑及膠囊代表最有利之口服單位劑型，在此 情況下採用固體賦形劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。可藉由藥劑學已知之一些方法來製備此類劑型。在某些實施例中，醫藥組合物及劑型藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均一且緊密混合，隨後必要時使產物成形為所需呈現形式來製備。

在某些實施例中，藉由壓縮或模製來製備錠劑。在某些實施例中，藉由在適合機器中壓縮視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式之活性成分(例如粉末或顆粒)來製備壓縮錠劑。在某些實施例中，藉由在適合機器中模製經惰性液態稀釋劑濕潤之粉末狀化合物來製備模製錠劑。

可在本文所提供之口服劑型中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適合於在醫藥組合物及劑型中使用之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉；明膠；諸如阿拉伯膠之天然及合成膠；海藻酸鈉；海藻酸；其他海藻酸鹽；粉末狀黃蓍；瓜爾膠；纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)；聚乙烯吡咯啶酮；甲基纖維素；預膠凝澱粉；羥丙基甲基纖維素(例如第2208、2906、2910號)；微晶纖維素及其混合物。

微晶纖維素之適合形式包括(但不限於)AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。特定黏合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物(例如，AVICEL RC-581)。適合之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103^TM及Starch 1500 LM。

適用於本文中所提供之醫藥組合物及劑型的填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖 維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文中所提供的醫藥組合物中之黏合劑或填充劑以醫藥組合物或劑型之約50至約99重量%存在。

在本文中所提供的組合物中使用崩解劑以使得錠劑在暴露於水性環境時能夠崩解。含有過多崩解劑之錠劑可能會在儲存期間崩解，而含有過少崩解劑之錠劑可能無法以所需速率崩解或在所需條件下無法崩解。因此，應使用足夠量之崩解劑來形成本文中所提供之固體口服劑型，該量既不過多亦不過少而不會有害地改變活性成分之釋放。所用崩解劑之量基於調配物類型而變化。在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物包含約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。

適用於本文中所提供之醫藥組合物及劑型的崩解劑包括(但不限於)：瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻素、其他纖維素、膠狀物及其混合物。

適用於本文中所提供之醫藥組合物及劑型的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括(但不限於)索羅伊德矽膠(syloid silica gel)(AEROSIL200，W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)、合成二氧化矽之凝固氣霧劑(Degussa Co.,Plano,TX)、CAB-O-SIL(熱解二氧化矽，Cabot Co.of Boston,MA)及其混合物。在某些實施例中，若在任何程 度上使用，則潤滑劑以其所併入之醫藥組合物或劑型之小於約1重量%的量使用。

4.2 延時釋放劑型

在某些實施例中，藉由控制釋放手段或藉由遞送裝置來投與本文中所提供之活性成分。實例包括(但不限於)以下中所述之彼等者：美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號及第5,733,566號，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，此類劑型用於提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，其使用不同比例之例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米粒子、脂質體、微球體或其組合來提供所需釋放特徵。本文中涵蓋適用於經口投與之單一單位劑型，其包括(但不限於)適用於控制釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠及囊片。

所有控制釋放醫藥產品均具有相較於其非控制對應物所達成之結果改良藥物療法的共同目標。理想地，在醫學治療中使用經最佳設計之控制釋放製劑的特徵在於採用最少量之原料藥在最短時間內治癒或控制病狀。控制釋放調配物之優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。此外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液濃度)，且可由此影響副作用(例如不良作用)的發生。

大多數控制釋放調配物經設計以便最初釋放迅速產生所需治療效果之量的藥物(活性成分)，且逐漸且持續地釋放其他之藥物以在延長之時間段內維持此水準之治療或預防效果。為在體內維持藥物之此恆定水準，藥物必須自劑型中以一定速率釋放，其將替代正在代謝且 由身體排出之藥物量。活性成分之控制釋放可經不同條件刺激，該等條件包括(但不限於)pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。

4.3 非經腸劑型

非經腸劑型可藉由不同途徑投與患者，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。由於非經腸劑型之投藥通常繞開患者對污染物之天然防禦，因此該等劑型較佳為無菌的或能夠在向患者投與之前經滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)備用於注射之溶液、備用於在醫藥學上可接受之媒劑中溶解或懸浮以供注射之乾燥產品、備用於注射之懸浮液及乳液。

可用以提供本文中所提供之非經腸劑型的一些適合媒劑包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

亦可將增加本文中所揭示之活性成分中之一或多者的溶解度之化合物併入至本文中所提供之非經腸劑型中。舉例而言，環糊精及其衍生物可用於增加本文中所提供之化合物的溶解度。參見例如美國專利第5,134,127號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。

4.4 經表面及黏膜劑型

本文提供之經表面及黏膜劑型包括(但不限於)噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑或熟習此項技術者已知之其他形式。參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980及1990)及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger,Philadelphia (1985)。適用於治療口腔內黏膜組織的劑型可調配為漱口劑或口服凝膠。

適合之賦形劑(例如，載劑及稀釋劑)及可用以提供本文中所涵蓋之經口腔及黏膜劑型的其他材料視既定醫藥組合物或劑型將施用之特定組織而定。考慮到該事實，在某些實施例中，賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。必要時，亦可將增濕劑或保濕劑添加至醫藥組合物及劑型中。此類成分之其他實例可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980及1990)中。

亦可調節醫藥組合物或劑型之pH以改良一或多種活性成分之遞送。類似地，可調節溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良遞送。亦可將諸如硬脂酸鹽之化合物添加至醫藥組合物或劑型中以改變一或多種活性成分之親水性或親脂性以便改良遞送。就此而言，硬脂酸鹽可充當調配物之脂質媒劑、作為乳化劑或界面活性劑且作為遞送增強或滲透增強劑。可使用活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物來進一步調整所得組合物之特性。

4.5 套組

在某些實施例中，不同時或不藉由相同投藥途徑向患者投與本文中所提供之化合物。因此，本文中涵蓋套組，在醫學從業者使用時，其可簡化向患者進行之適量活性成分投與。

在某些實施例中，本文中所提供之套組包含本文中所提供之化合物之劑型。在某些實施例中，本文中所提供之套組進一步包含其他活性成分。其他活性成分之實例包括(但不限於)本文中之其他處所揭示之活性成分。

在某些實施例中，本文中所提供之套組進一步包含用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括(但不限於)注射器、滴液袋、貼片及吸入器。

在某些實施例中，本文中所提供之套組進一步包含用於移植之細胞或血液以及可用於投與一或多種活性成分的醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投藥之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解以形成適用於非經腸投與之無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

5. 實例

除非另外詳細描述，否則使用熟習此項技術者所熟知且常規之標準技術實施以下實例。實例僅意欲為說明性的。

5.1 臨床研究-通用設計 5.1.1 研究設計

在患有不可切除性HCC的尚未接受先前HCC全身性療法之個體中進行化合物A與索拉非尼組合之1b期劑量遞增及擴展臨床研究。研究之劑量遞增部分首先使用滾動6劑量遞增設計來研究3種劑量化合物A與固定劑量索拉非尼之組合，之後進行擴展部分。

首先在各28日週期之第1日至第28日每日一次(QD)連續經口投與化合物A。化合物A之研究日劑量為1.0mg、2.0mg及3.0mg QD。一旦限定每日給與化合物A與索拉非尼組合的最大耐受劑量(MTD)，在化合物A之間歇時程[一週中5個連續日(每週5日給藥/2日停藥)或28日 週期中21個連續日(每28日中21日給藥/7日停藥)1以相當之週期劑量強度4.0mg化合物A劑量QD開始，可在安全檢查委員會(Safety review Committee；SRC)之判斷下探索進一步劑量遞增。在各28日週期之第1日至第28日，將與化合物A劑量組合研究的索拉非尼之劑量固定在400mg BID。

滾動6劑量遞增設計用於鑑別各組合之初始毒性。一個劑量同時招入多達6個個體。關於招入一個新個體之劑量的決策係基於已招入且可評估之個體數目、經歷劑量限制毒性(DLTs)之個體數目，及在新個體進入時在當前群組中已招入但尚不可評估毒性之個體數目。根據滾動6劑量法則替換未經歷DLT的不可評估個體。

接受至少一種劑量之任何研究藥物的所有個體可進行安全性評估。在研究之劑量遞增部分中，可評估DLT之個體定義為以下之個體：(1)在第1週期期間接受至少75%之計劃劑量之化合物A而未經歷DLT，及(2)在第1週期期間接受至少50%之計劃劑量之索拉非尼而未經歷DLT，或在接受至少一種劑量之任一研究藥物之後經歷DLT。

當一群組中多達6個可評估個體中之2個或2個以上在第1週期中經歷DLT時，則將該劑量視為標準化總劑量(NTD)。MTD定義為小於NTD之最近劑量，其中在第1週期期間6個可評估個體中之0或1個經歷DLT。若在連續給與組合的任何劑量下在多達6個可評估個體中觀測到2個或2個以上DLT，則可在SRC判斷下探索化合物A之間歇劑量或間歇時程(例如每週5日給藥/2日停藥或每28日中21日給藥/7日停藥)。可評估研究藥物之中間劑量(NTD與NTD前最近劑量之間的劑量)以更精確地測定組合之MTD。

在劑量遞增期間，SRC基於其對給定劑量群組之所有可用臨床資料、PK、PD及實驗室安全性資料之評述來確定評估較高劑量、間歇劑量時程、或宣告NTD、MTD或建議II期劑量(RP2D)之決策。

若給定群組中的至少3個可評估個體中出現0個DLT，則可在下一群組中對劑量進行遞增。若給定群組中出現一個DLT，則必須將群組擴展至招入總共6個可評估個體。在擴展至6個後，若6個可評估個體中出現1個DLT，則可對劑量進行遞增。若在招入期間之任何時間，給定群組中的至多6個可評估個體中2個或2個以上個體經歷DLT，則將滿足NTD且將在第1週期期間至多6個可評估個體中之0或1個經歷DLT的小於NTD之最後一個劑量宣告為MTD。在限定化合物A之每日給藥的MTD後，可在SRC之判斷下以間歇時程(每週5日給藥/2日停藥或每28日中21日給藥/7日停藥)研究進一步劑量遞增，該時程以類似週期劑量強度(4mg化合物A劑量QD)開始。

基於滾動6劑量法則替換未經歷DLT的不可評估之個體。可在SRC之判斷下在任何劑量群組內招入其他個體。

劑量遞增完成之後，每個劑量擴展群組招入至多30個其他個體。可基於SRC之研究資料的評述，在劑量遞增部分中確認之MTD下及或在替代性可耐受組合劑量(RP2D)及時程中進行擴展。因此，一或多個療法可選用於群組擴展。SRC在整個研究中繼續定期評述安全性資料且按需要關於研究繼續及劑量修改作出建議。整體研究設計之示意性說明展示於圖1中。

5.1.2 研究群體

根據美國肝病研究協會(American Association for the Study of Liver Diseases；AASLD)指南，具有不可切除性HCC之確定病理性診斷且尚未接受先前HCC全身性療法之成人個體可為符合條件的。在篩選時個體之Child-Pugh評分必須小於7(亦即A級或更佳)且東部協作腫瘤學研究組效能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group performance status；ECOG-PS)為0或1。

視群組數目及其大小而定，劑量遞增期間招入個體之總數為大 約20至40個。在劑量擴展群組中對至多30個其他個體之安全性、PK、PD及抗腫瘤初步作用進行評估。

5.1.3 研究時長

篩選期持續大約28日。個體可維持治療直至出現臨床上明顯疾病進展、不可接受之毒性、個體或醫師決策、撤回同意書或死亡。若出於除疾病進展以外之原因中止治療，則將繼續對個體進行追蹤直至產生進展。繼續追蹤個體之存活狀態直至死亡或直至所招入之最後一個個體完成24個月之研究療法為止。

招入預期將耗費大約27個月完成(18個月用於劑量遞增且6-9個月用於擴展)。完成活性治療及治療後追蹤預期將再耗費12至15個月。整個研究預期將持續大約4年。

5.1.4 研究治療

如下表中所示，所有群組將接受不同劑量之化合物A及標準劑量之索拉非尼(400mg BID)。

以劑量1開始給藥。在開始下一較高劑量之前，各劑量必須由SRC基於所有可用臨床、安全性、PK、PD及實驗室資料而越過。

若在連續給與之組合的任何劑量下在至多6個可評估個體中觀測到2個或2個以上DLT，則可在SRC判斷下研究化合物A之間歇時程(每週5日給藥/2日停藥或每28日21日給藥/7日停藥)。可評估化合物A之中間劑量(NTD與NTD前最近劑量之間的劑量，例如每日1.5或2.5mg)以及間歇給藥時程以更精確地及準確地測定組合之MTD。

在劑量遞增期間，SRC基於其對給定劑量群組之所有可用臨床 PK、PD及實驗室安全性資料之評述來確定評估較高劑量、間歇劑量時程、或宣告NTD、MTD或RP2D之決策。

在第1週期期間不允許進行研究藥物之個體內劑量遞增，但若經SRC批准，則允許在後續週期中進行。

在第1週期期間因毒性而導致一種或兩種藥物之劑量減少及臨時中斷將不會預設為構成DLT。

若存在臨床上明顯疾病進展、不可接受之毒性或個體/醫師之撤回決策的證據，則可中止研究治療。在研究者之判斷下個體可在疾病進展後繼續接受研究藥物。

視群組大小而定，劑量遞增期間招入個體之估算總數大約為20至40個。在擴展群組中對大約30個其他個體之安全性、PK、PD及抗腫瘤初步作用進行評估。

5.1.5 試驗結束

試驗結束定義為最後一個個體之最後一次訪視以完成研究之日期，或一級、二級及/或研究性分析所需之來自最後一個個體之最後資料點之接收日期，如方案及/或統計分析計劃(SAP)中預先指定(無論何者為較晚日期)。本文中提供概述研究期間之事件的表格作為圖2。

5.2 功效評定

在篩選時(研究藥物開始之前至多28日)，每2個週期(8週±7日)進行腫瘤評定直至第6週期，之後每3個週期(12週±7日)進行腫瘤評定。若臨床上指示，則亦在任何時間進行腫瘤評定。以限定時程繼續進行腫瘤評定直至發生進展，必要時直至治療結束後。

使用RECIST 1.1(研究者評定)及irRC作為研究性評定來評定反應。其他研究性功效變量，諸如ECOG-PS及AFP降低亦概括在內。亦以相同時程收集新抗癌療法。新抗癌療法包括(但不限於)任何全身性或局部藥療、手術、放射或任何其他意欲治療個體癌症之療法。

5.2.1 基於RECIST 1.1之評定

反應評定包括電腦斷層攝影術(CT)掃描或MRI。成像區域為胸部及腹部/骨盆以及任何其他腫瘤成像所需之位點。在整個研究中在篩選時必須始終使用相同成像模式進行病變評估。

除非醫學上禁忌，否則CT成像包括造影。以片層厚度為5mm或小於5mm之連續切片進行習知CT。藉由使用5mm連續重構算法進行螺旋CT。

可量測之疾病包括腫瘤病變及惡性淋巴結。必須以至少一個尺寸(記錄量測平面中之最長直徑)精確量測腫瘤病變，其中最小尺寸為：

-CT掃描顯示為10mm(CT掃描片層厚度不超過5mm)

-臨床檢查之測徑規量測顯示為10mm(不能用測徑規精確量測之病變應記錄為不可量測的)

-胸部X射線顯示為20mm。

考慮到病理性放大及可量測，當藉由CT掃描(CT掃描片層厚度建議不超過5mm)評定時，惡性淋巴結之短軸必須為15mm。在基線以及追蹤中，僅對短軸進行量測及追蹤。

將所有其他病變，包括小型病變(最長直徑<10mm或短軸為10至<15mm之病理性淋巴結)以及真正不可量測之病變視為不可量測性疾病。被視為真正不可量測之病變包括：軟腦膜病、腹水、肋膜或心包積液、發炎性乳房病、皮膚或肺之淋巴管性播散、不能由可再現成像技術量測而由物理檢查鑑別出之腹部包塊/腹部內臟增大。

當基線下存在一種以上可量測腫瘤病變時，將代表所有涉及器官之總共最多達5種病變(且每個器官最多2種病變)的所有病變鑑定為目標病變且記錄且在基線下量測。基於大小(具有最長直徑之病變)選擇代表所有涉及器官之目標病變，但另外為使其自身可進行再現重複 量測之彼等病變。病理性結節必須滿足如下可量測標準：根據CT掃描短軸15mm且僅此等結節之短軸負責基線總和。所有其他病理性結節(短軸10mm但<15mm之結節)視為非目標病變。短軸<10mm之結節視為非病理性的且不記錄或追蹤。在基線下，記錄目標病變總數(腫瘤病變之最長直徑加上淋巴結之短軸：總最大值為5)。

目標病變評定如下：(1)完全反應(CR)-所有目標病變消失。任何病理性淋巴結(無論目標或非目標)之短軸必須減少至<10mm；(2)局部反應(PR)-採用基線總直徑作為參考，目標病變之直徑總和至少降低30%；(3)進行性疾病(PD)一採用研究之最小總和(若總和在研究中為最小，則此包括基線總和)作為參考，目標病變之直徑總和至少增加20%。除20%之相對增加以外，總和必須亦展現至少5mm之絕對增加。(註釋：一或多個新病變之出現亦視為進展)；(4)穩定性疾病(SD)-採用研究時之最小直徑總和作為參考，既未縮小至足以滿足PR亦未增加至足以滿足PD。

非目標病變評定如下：(1)完全反應(CR)-所有非目標病變消失且腫瘤標記水準標準化。所有淋巴結之大小必須為非病理性的(短軸<10mm)；(2)非CR/非PD-保持一或多個非目標病變及/或將腫瘤標記水準維持在正常限度以上；(3)進行性疾病(PD)-現有非目標病變明確進展(出現一或多個新病變亦視為進展)。

基線後，將各評定所鑑定之所有目標病變之值提供於CRF上，即使其極小。若不能精確量測到但認為存在極小且微弱之病變，則可使用5mm之預設值。若病變過小而難以量測但咸信確不存在，則可使 用0mm之預設值。

具有目標腫瘤反應(CR或PR)之證據的所有個體應在下一次安排之掃描中用重複評定證實反應，但不少於4週之後進行。反應評定必須在距第1週期第1日6週出現以視為最佳反應之穩定疾病(SD)。

5.2.2 其他評定

在研究者判斷下若臨床上指示(例如，腦癌轉移之症狀)，則進行其他掃描，包括腦掃描、頭部MRI或核醫療骨骼掃描。

5.2.3 基於免疫相關反應準則(irRC)之評定

對於irRC，僅考慮指示及可量測之新病變(相比而言，習知WHO準則不需要量測新病變，在表徵腫瘤負荷演變中其亦不包括新病變量測)。在基線腫瘤評定中，計算所有指示病變(每個器官5個病變，至多10個內臟病變及5個皮膚指示病變)之兩個最大垂直直徑的乘積之和(SPD)。在各後續腫瘤評定中，將指示病變及可量測之新病變(5×5mm；每個器官至多5個新病變：5個新皮膚病變及10個內臟病變)之SPD相加在一起以提供總腫瘤負荷：腫瘤負荷=SPD_指示病變+SPD_{可量測之新病變}。

每個評定時間點之腫瘤負荷百分比變化描述習知病變與若出現可量測之新病變之大小及生長動力學。在各腫瘤評定中，基於腫瘤負荷變化(排除irPD之後)界定指示及可量測之新病變中的反應。必須相對於基線量測(亦即，篩選時所有指示病變之SPD)評定腫瘤負荷降低。irRC來源於WHO準則，因此反應閾值保持相同。

根據irRC之總反應來源於如下時間點反應評定(基於腫瘤負荷)：

(1)irCR：所有病變完全消失(無論可量測與否，且無新病變)，其藉由自第一次記錄之日開始不少於4週之重複連續評定證實

(2)irPR：相對於基線腫瘤負荷降低50%，其藉由第一次記錄之後至少4週之連續評定證實

(3)irSD：不滿足irCR或irPR之標準，不存在irPD

(4)irPD：相對於最低點(所記錄之腫瘤負荷的最小值)腫瘤負荷增加25%，其藉由自第一次記錄之日開始不少於4週之重複連續評定證實。

5.3 藥物動力學評定

收集血漿樣品來分析化合物A之立體異構體及索拉非尼之血漿濃度(化合物A由立體異構體之濃度間接量測)。

5.3.1 劑量遞增期

在以下時間點以第一劑量在最少3個個體中進行密集PK取樣：

(1)第1週期，第1日

0小時(給藥前60分鐘內)、給藥後1.5及5小時；

(2)第1週期，第15日

0小時(給藥前60分鐘內)及給藥後0.5、0.75、1、1.5、3、5、8、24小時。

以所有其他劑量在其餘患者中進行稀疏PK取樣：

(1)第1週期，第15日

0小時(給藥前60分鐘內)及給藥後1.5及5小時。

在生檢時或接近生檢時在所有個體中收集PK樣品。在遞增部分中，在第2週期第1-15日給藥後3至6(±1)小時收集生檢體。

5.3.2 劑量擴展期

在以下時間點在最少3個個體中進行密集PK取樣：

(1)第1週期，第1日

0小時(給藥前60分鐘內)、給藥後1.5及5小時；

(2)第1週期，第15日

0小時(給藥前60分鐘內)及給藥後0.5、0.75、1、1.5、3、5、8、24小時；

(3)若為5日給藥/2日停藥療法，則在第1週期第10、11或12日在以下時間點收集樣品： 0小時(給藥前60分鐘內)及給藥後0.5、0.75、1、1.5、3、5、8、24小時。

在以下時間點在其餘個體中進行稀疏PK取樣：

(1)第1週期，第1日

0小時(給藥前60分鐘內)、給藥後1.5及5小時；

(2)第1週期，第15日

0小時(給藥前60分鐘內)及給藥後1.5、3及5小時

(3)若為5日給藥/2日停藥療法，則將在第1週期，第10、11或12天之以下時間點收集樣品：0小時(給藥前60分鐘內)及給藥後1.5、3及5小時。

在第15日取樣之前化合物A之劑量投與應間斷至少72小時，直至3天之化合物A連續治療再確立才收集連續PK樣品。

5.4 12導程心電圖

在圖2中所列之訪視中記錄三次重複12導程ECG且進行中心評定。個體處於仰臥位置至少5分鐘之後進行12導程ECG(12導程使用25mm/s報導節律、心室率、PR時間間隔、QRS複合波、QT時間間隔及QTc時間間隔)。

在以下時間點進行三次重複ECG(3次記錄時間間隔在2±2分鐘內)：

篩選

第1週期，第1日-給藥前(0小時)(給藥前90分鐘內)

第1週期，第15日-給藥前(0小時)(給藥前90分鐘內)、給藥後1.5(±15分鐘)及3小時(±15分鐘)

試驗結束。

在相同時間或接近相同時間收集在C1D1及C1D15所收集之篩選及給藥前ECG。

5.5 生物標記評定 5.5.1 歸檔腫瘤組織

在劑量遞增及劑量擴展期間必須進行收集。在證實個體適用性(篩選)之後，較佳在第1週期結束之前取回樣品且傳送。若未獲得歸檔腫瘤組織或其不足以用於提交，則必需進行篩選生檢。

5.5.2 新腫瘤組織

在劑量遞增期中視情況進行收集，但對於劑量擴展期必須進行收集。在以下時間點收集成對腫瘤生檢體(經福馬林固定、石蠟包埋且經新鮮冷凍)：

篩選

在劑量遞增期間：至少4週給藥之後。可在第2週期之第1-15日收集樣品。在給藥後3至6(±1)小時必須收集樣品。

在擴展期間：在第1週期中至少2週給藥之後。可在第1週期之第15-28日收集樣品。在給藥後3至6(±1)小時必須收集樣品。

對於處於間歇時程中之個體，必須在每個間歇時程(較佳至少連續3日投藥之後)投與化合物A之日收集腫瘤生檢體。

5.5.3 用於生物標記評定之血液採集

在以下時間點收集樣品且在淋巴細胞中針對T細胞活化分析及aiolos表現分析進行分析：

(1)第1週期第1日

0小時(給藥前)、給藥後1.5小時及5小時

(2)第1週期第15日

(i)0小時(給藥前)、給藥後1.5小時及5小時

(ii)對於5日給藥/2天停藥療法，應在第1週期第10、11或12日獲 得樣品

(3)與治療生檢程序同時進行

(4)在第1日之後續週期

5.5.4 藥物基因體學血液採集

在篩選期間收集用於藥物基因體學分析之樣品。

自前述內容應瞭解，儘管本文中已出於說明之目的描述特定實施例，但可在不脫離本文中所提供之精神及範疇的情況下作出各種修改。因此，以下實例意欲說明但不限制本發明。以上所提及之所有參考文獻以全文引用的方式併入本文中。

5.6 化合物A對活體外JHH4 HCC細胞株之群落形成的作用

最初以5×10⁴個細胞/孔之稀釋度塗鋪細胞且使其在濃度為1-10μM之DMSO或化合物A存在下生長28日。群落數量及總群落面積之定量顯示，與DMSO相比，用化合物A處理之JHH4細胞的兩次量測結果在統計學上顯著降低(圖3)。

5.6.1 組合作用

最初以7.5×10³個細胞/孔之稀釋度塗鋪細胞且使其在DMSO、1μM化合物A、濃度在0.2-5μM之間的索拉非尼或1μM化合物A與濃度在0.2-5μM之間的索拉非尼的組合存在下生長16-19日。群落數量及總群落面積之定量顯示，相較於單獨之任一藥劑，化合物A與索拉非尼之組合改良生長抑制(圖4)。1μM化合物A使群落數量、總群落面積及總群落體積分別降低37%、55%及56%。單獨用0.2、0.5、1、2及5μM劑量之索拉非尼滴定分別使群落數量抑制15%、27%、38%、67%及95%。1μM化合物A與滴定索拉非尼之組合使此抑制增強(在0.2、0.5、1、2及5μM下為48%、52%、66%、84%及95%)。用0.2、0.5、1、2及5μM滴定單一索拉非尼藥劑使總群落面積抑制26%、48%、63%、86%及98%。1μM化合物A與滴定索拉非尼之組合使此抑制增 強(在0.2、0.5、1、2及5μM下為66%、71%、85%、95%及98%)。用0.2、0.5、1、2及5μM滴定作為單一藥劑的索拉非尼使總群落體積抑制28%、49%、65%、87%及98%。1μM化合物A與滴定索拉非尼之組合使此抑制增強(67%、72%、85%、95%、98%)。

亦使得細胞在DMSO、濃度在1-5μM之間的化合物A、1μM索拉非尼或1μM索拉非尼與濃度在1-5μM之間的化合物A之組合存在下生長。群落數量、總群落面積及總群落體積之定量顯示，相較於單獨之任一藥劑，化合物A與索拉非尼之組合改良生長抑制(圖5)。1及5μM之化合物A治療分別使群落形成明顯降低62%及72%且藉由單一索拉非尼藥劑(1μM)降低35%。1及5μM化合物A與索拉非尼之組合分別產生68%及78%之降低。1及5μM化合物A之治療使總群落面積明顯抑制73%及82%，而觀測到單獨之索拉非尼(1μM)抑制51%。觀測到索拉非尼(1μM)與1及5μM化合物A之組合使群落面積分別降低80%及87%。與DMSO相比，1及5μM之化合物A治療使總群落體積分別明顯降低73%及82%且索拉非尼(1μM)產生36%降低。觀測到索拉非尼(1μM)與1及5μM化合物A之組合分別使群落體積降低79%及86%。

5.6.1 72小時抗CD3刺激之CD3+ T細胞分析

用3μg/ml抗CD3刺激經化合物A處理的來自健康供體之純化CD3+ T細胞，隨後添加索拉非尼。培育72小時之後，收集上清液且利用IL-2之ELISA(BD Biosciences)檢查所分泌之IL-2。

10nM化合物A與以0.004μM至3.33μM滴定之索拉非尼之組合表明IL-2分泌增強。發現與0.3-3.33μM之單獨之索拉非尼治療相比，組合明顯增加(圖6)。

5.7 經由免疫調節增強索拉非尼與化合物A之活體內抗腫瘤活性

藉由在6-7週齡雄性BALB/c或SCID小鼠之肝臟左葉的囊下區域中注射約2×10⁵個BNL-1MEA細胞(來自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；ATCC))產生正位HCC肝癌模型。在腫瘤植入後之第6日將小鼠隨機分入不同處理組。藉由管飼或腹膜內注射給與索拉非尼(Bayer Schering Pharma)。在一些實例中，除索拉非尼以外亦投與化合物A。在一些實例中，除抗VEGFR(血管內皮生長因子受體)抗體DC-101以外亦投與化合物A。

在一些實例中，將化合物A與索拉非尼組合。在其他實例中，將化合物A與抗VEGFR(血管內皮生長因子受體)抗體DC-101組合。結果指示化合物A/索拉非尼組合與化合物A/DC-101組合之間的抗腫瘤協同作用之趨勢類似(圖7A、7B及7C)。

藉由使用下式：體積(mm³)=[寬度]²×長度×0.5量測22日處理之後的腫瘤體積。與媒劑或單一藥劑處理相比，組合治療(化合物A/索拉非尼及化合物A/DC-101)明顯減小腫瘤體積(圖7A)。

在藥物處理結束時收集經福馬林固定、石蠟包埋之腫瘤樣品。製備5μM厚切片之載玻片以用於分析腫瘤細胞凋亡(TUNEL分析，DeadEnd Fluorometric TUNEL System)及腫瘤血管生成(CD31免疫組織化學染色)。使用下式：VNI=MVD×(密度_α-SMA/密度_{膠原蛋白IV})計算血管標準化指數(VNI)。使用CD31抗體藉由IHC染色測定MVD(微血管密度)。使用相應抗體藉由IHC染色測定密度_α-SMA及密度_{膠原蛋白IV}。組合治療增強細胞凋亡(TUNEL分析)及血管標準化，同時腫瘤細胞增殖(Ki-67染色)明顯降低(圖7B及7C)。

藉由卡普蘭-邁耶法(Kaplan-Meier method)計算動物存活期並藉由對數秩檢驗進行比較。與媒劑或單一藥劑治療相比，化合物A與索拉非尼之組合展示明顯增加動物存活期(圖7D)。

提供上文闡述之實例以向一般熟習此項技術者提供如何進行及使用所主張之實施例的全部揭示內容及描述，且不欲限制本文中所揭示之範疇。熟習此項技術者可顯而易見之變化意欲屬於以下申請專利 範圍之範疇。本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用的方式併入本文中，如同各此類公開案、專利或專利申請案經特別且個別指示以引用的方式併入本文中一般。

Claims (48)

1. 一種治療、預防或控制(managing)肝細胞癌(HCC)之方法，該方法包含向有需要之患者投與下式化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 與索拉非尼(sorafenib)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合。
2. 如請求項1之方法，其中該HCC為不可切除性HCC。
3. 如請求項1之方法，其中該患者未接受先前HCC全身性療法。
4. 如請求項1之方法，其中經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
5. 如請求項4之方法，其中以每日約1mg至約5mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
6. 如請求項5之方法，其中以每日約1mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
7. 如請求項5之方法，其中以每日約2mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
8. 如請求項5之方法，其中以每日約3mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
9. 如請求項5之方法，其中以每日約4mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
10. 如請求項5之方法，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時28個連續日。
11. 如請求項5之方法，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時5個連續日接著停止投藥2日。
12. 如請求項5之方法，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時21個連續日接著停止投藥7日。
13. 如請求項1之方法，其中經口投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
14. 如請求項13之方法，其中以每日約400mg之量投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
15. 如請求項14之方法，其中以28日週期每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
16. 如請求項1之方法，其中以每日約1mg至約5mg之量經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且以每日約400mg之量經口投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
17. 如請求項16之方法，其中每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時28個連續日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
18. 如請求項5之方法，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時5個連續日接著停止投藥2日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
19. 如請求項5之方法，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時21個連續日接著停止投藥7日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
20. 一種下式化合物A，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合用於治療、預防或控制肝細胞癌(HCC)之方法中。
21. 如請求項20之使用之化合物，其中該HCC為不可切除性HCC。
22. 如請求項20或21之使用之化合物，其中該患者先前未接受HCC全身性療法。
23. 如請求項20至22中任一項之使用之化合物，其中經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
24. 如請求項23之使用之化合物，其中以每日約1mg至約5mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
25. 如請求項24之使用之化合物，其中以每日約1mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
26. 如請求項24之使用之化合物，其中以每日約2mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
27. 如請求項24之使用之化合物，其中以每日約3mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
28. 如請求項24之使用之化合物，其中以每日約4mg之量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
29. 如請求項19至28中任一項之使用之化合物，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時28個連續日。
30. 如請求項19至28中任一項之使用之化合物，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時5 個連續日接著停止投藥2日。
31. 如請求項19至28中任一項之使用之化合物，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時21個連續日接著停止投藥7日。
32. 如請求項19至31中任一項之使用之化合物，其中經口投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
33. 如請求項19至31中任一項之使用之化合物，其中以每日約400mg之量投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
34. 如請求項19至33中任一項之使用之化合物，其中以28日週期每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
35. 如請求項19至34中任一項之使用之化合物，其中以每日約1mg至約5mg之量經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且以每日約400mg之量經口投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
36. 如請求項19至35中任一項之使用之化合物，其中每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時28個連續日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
37. 如請求項24至29中任一項之使用之化合物，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時5個連續日接著停止投藥2日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
38. 如請求項24至29中任一項之使用之化合物，其中以28日週期每日投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一次歷時21個連續日接著停止投藥7日，且每日投與索拉非尼或其醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物兩次歷時28個連續日。
39. 如請求項20至38中任一項之使用之化合物，其中化合物A呈固體形式。
40. 如請求項39之使用之化合物，其中化合物A呈水合固體形式。
41. 如請求項39之使用之化合物，其中化合物A呈溶合固體形式。
42. 如請求項39之使用之化合物，其中化合物A呈無水固體形式。
43. 如請求項39至42中任一項之使用之化合物，其中化合物A呈非晶形固體形式。
44. 如請求項39至42中任一項之使用之化合物，其中化合物A呈結晶固體形式。
45. 如請求項44之使用之化合物，其中化合物A為3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基(oxo)-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮之鹽酸鹽。
46. 如請求項45之使用之化合物，其中該鹽酸鹽呈結晶形式A。
47. 如請求項39至46中任一項之使用之化合物，其中索拉非尼係以醫藥學上可接受之鹽投與。
48. 如請求項39至47中任一項之使用之化合物，其中該索拉非尼之醫藥學上可接受之鹽為甲苯磺酸鹽。