ES2940302T3 - Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos - Google Patents

Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos Download PDF

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Abstract

Se describen métodos para tratar, prevenir y/o controlar el mieloma múltiple. Los métodos específicos abarcan la administración de un compuesto inmunomodulador, por ejemplo, lenalidomida o pomalidomida con un anticuerpo anti-CS1, por ejemplo, elotuzumab en pacientes que han recibido un trasplante autólogo de células madre. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos
1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos para usar en métodos para tratar el mieloma múltiple en pacientes que han recibido trasplante de células madre, siendo los compuestos el compuesto inmunomodulador lenalidomida en combinación con un anticuerpo anti-CS1 tal como elotuzumab. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para este uso y a regímenes de dosificación aplicados en estos métodos.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
2.1 PATOBIOLOGÍA DEL CÁNCER
El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o la extensión por transporte linfático o sanguíneo de células malignas a nódulos linfáticos regionales y a localizaciones distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso multietápico que comienza con pequeños cambios preneoplásticos, que puede progresar bajo ciertas condiciones hasta neoplasia. La lesión neoplástica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente para la invasión, el crecimiento, la metástasis y la heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las que las células neoplásticas escapan de la vigilancia inmunitaria del anfitrión. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3.a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Existe una enorme variedad de cánceres que se describen con detalle en la bibliografía médica. Ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer continúa aumentando a medida que la población general envejece, a medida que se desarrollan nuevos cánceres y a medida que crecen las poblaciones sensibles (p. ej., personas infectadas con SIDA o expuestas excesivamente a la luz solar). Por lo tanto, existe una gran demanda de nuevos métodos y composiciones que se puedan usar para tratar pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas. Ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la posterior ruptura de la matriz extracelular donde se almacenan algunas citocinas (p. ej., b-FGF). La angiogénesis también se puede inducir indirectamente a través de la incorporación de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su posterior liberación de citocinas angiogénicas (p. ej., TNF-a, bFGF).
Una variedad de otras enfermedades y trastornos también están asociados con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada. Por ejemplo, una angiogénesis incrementada o regulada al alza se ha relacionado con un número de enfermedades y afecciones médicas incluyendo, pero no limitadas a, neovasculopatías oculares, neovasculopatías coroideas, neovasculopatías retinianas, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, fibrosis, artritis y enfermedades autoinmunitarias. Ejemplos de estas enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a: retinopatía diabética; retinopatía del prematuro; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; y vitreorretinopatía proliferativa.
Según esto, los compuestos que pueden controlar y/o inhibir la angiogénesis no deseada o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades y afecciones.
El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas de la médula ósea. Normalmente, las células plasmáticas producen anticuerpos y representan un papel clave en la función inmunitaria. Sin embargo, el crecimiento descontrolado de estas células conduce a dolor y fracturas óseos, anemia, infecciones y otras complicaciones. El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más común, aunque las causas exactas del mieloma múltiple siguen siendo desconocidas. El mieloma múltiple provoca altos niveles de proteínas en la sangre, la orina y los órganos, incluyendo, pero no limitadas a proteína M y otras inmunoglobulinas (anticuerpos), albúmina y beta-2-microglobulina. La proteína M, abreviatura de proteína monoclonal, también conocida como paraproteína, es una proteína particularmente anormal producida por las células plasmáticas del mieloma y se puede encontrar en la sangre o la orina de casi todos los pacientes con mieloma múltiple.
Los síntomas esqueléticos, incluyendo dolor óseo, están entre los síntomas más significativos clínicamente del mieloma múltiple. Las células plasmáticas malignas liberan factores estimulantes de osteoclastos (incluyendo IL-1, IL6 y TNF) que hacen que el calcio se filtre desde los huesos provocando lesiones líticas; la hipercalcemia es otro síntoma. Los factores estimulantes de osteoclastos, también denominados citocinas, pueden evitar la apoptosis, o muerte de células del mieloma. El cincuenta por ciento de los pacientes tiene lesiones esqueléticas relacionadas con el mieloma radiológicamente detectables al ser diagnosticados. Otros síntomas clínicos comunes del mieloma múltiple incluyen polineuropatía, anemia, hiperviscosidad, infecciones e insuficiencia renal.
Se sabe bien que las células estromales de la médula ósea apoyan la progresión patológica del mieloma múltiple y la resistencia a la quimioterapia. La alteración de la interacciones entre las células del mieloma múltiple y las células estromales es un objetivo adicional de la quimioterapia contra el mieloma múltiple.
En la última década, nuevos agentes terapéuticos, en particular fármacos inmunomoduladores tales como la lenalidomida y la pomalidomida, incrementaron significativamente las tasas de respuesta y prolongaron la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo, existen niveles persistentes de enfermedad residual que están por debajo de la sensibilidad de la morfología de la médula ósea, la electroforesis de proteínas con inmunofijación y la cuantificación de las cadenas ligeras en muchos pacientes con mieloma múltiple, incluso después de que estos pacientes hayan alcanzado una respuesta completa (CR), y finalmente provocarán una recaída de la enfermedad. La enfermedad residual mínima (MRD) en el mieloma es un predictor independiente de la supervivencia libre de progresión (PFS) y se está considerando como un criterio de valoración de prueba alternativo para mejorar la identificación de tratamientos eficaces, particularmente para pruebas de primera línea, que requieren ahora de 5 a 10 años de seguimiento para identificar diferencias en la supervivencia. La comprobación de la enfermedad residual mínima (MRD) en pacientes con mieloma múltiple proporciona así un valor de pronóstico para predecir la PFS y la OS y tomar decisiones de tratamiento. La detección de la enfermedad residual mínima (MRD) en el mieloma puede usar un umbral de 0,01% (10-4) después del tratamiento, es decir, tener 10-4 células o menos se considera negativo a MRD y tener 10-4 células o más positivo a MRD. El umbral de MRD de 10-4 se basaba originalmente en la capacidad técnica, pero la detección cuantitativa de la MRD es ahora posible a 10-5 mediante citometría de flujo y 10-6 mediante secuenciación de alto rendimiento. Rawstron y cols., Blood. 2015;125(12):1932-1935 (2015). Métodos para medir la MRD incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la citometría de flujo multiparamétrica (MPF). Ensayos para MRD, p. ej., basados en la medida del perfil clonotípico también se describen en la patente de EE. UU. n.° 8.628.927, de Faham y cols.
2.2 MÉTODOS PARA TRATAR EL CÁNCER
La terapia actual del cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, hormonoterapia y/o tratamiento por radiación para erradicar células neoplásticas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., capítulo 12, sección IV). Recientemente, la terapia contra el cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques plantean desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplástico. La radioterapia solo es eficaz cuando el tejido neoplástico exhibe una sensibilidad a la radiación superior al tejido normal. La radioterapia también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. La hormonoterapia raramente de administra como un único agente. Aunque la hormonoterapia puede ser eficaz, a menudo se usa para prevenir o retrasar la recidiva del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas y las inmunoterapias son limitadas en número y pueden producir efectos secundarios tales como sarpullidos o inflamaciones, síntomas gripales, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de los agentes quimioterapéuticas para el cáncer actúa al inhibir la síntesis de ADN, bien directamente, o bien indirectamente al inhibir la biosíntesis de precursores de trifosfato de desoxirribonucleótido, para prevenir la replicación de ADN y la división celular concomitante. Gilman y cols., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima ed. (McGraw Hill, Nueva York).
A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., cap. 12, sección 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos, y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas intensas, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan ser resistentes a otros fármacos, aunque esos agentes actúen mediante un mecanismo diferente a los de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia pleotrópica a fármacos o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres resultan refractarios a protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, algunos compuestos tales como la protamina, la hepaína y los esteroides se han propuesto por ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor y cois., Nature 297:307 (1982); Folkman y cols., Science 221:719 (1983); y las pat. de EE. UU. n.° 5.001.116 y 4.994.443. La talidomida y ciertos derivados de ella también se han propuesto para el tratamiento de estas enfermedades y afecciones. Patentes de EE. UU. n.° 5.593.990, 5.629.327, 5.712.291,6.071.948 y 6.114.355 de D'Amato.
Todavía existe una necesidad significativa de métodos seguros y eficaces para tratar, prevenir y manejar el cáncer (p. ej., mieloma múltiple) y otras enfermedades y afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada, mientras se reducen o evitan las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
2.3 FÁRMACO(S) INMUNOMODULADOR(ES)
Se ha efectuado un número de estudios con el objetivo de proporcionar compuestos que se puedan usar segura y eficazmente para tratar enfermedades asociadas con la producción anormal de TNF-a. Véanse, p. ej., Marriott, J.B. y cols., Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4):1-8 (2001); G.W. Muller y cols., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller y cols., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Algunos estudios se han enfocado a un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potentemente la producción de TNF-a por PBMC estimuladas con LPS. L.G. Corral y cols., Ann. Rheum. Dis. 58:(Supl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que se denominan fármaco(s) inmunomodulador(es) (Celgene Corporation), muestran no solo una potente inhibición de TNF-a sino también una marcada inhibición de la producción de IL1 p e IL12 monocíticas inducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también es inhibida por compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son potentes estimulantes de IL10 inducida por LPS. Id. Ejemplos particulares de fármaco(s) inmunomodulador(es) incluyen, pero no se limitan a, las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y los 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 6.281.230 y 6.316.471, ambas de G.W. Muller y cols.
Compuestos para los métodos proporcionados en este documento incluyen, pero no se limitan a, las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y los 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 6.281.230 y 6.316.471, ambas de G.W. Muller y cols. Otros compuestos específicos adicionales divulgados en este documento pertenecen a una clase de isoindolimidas divulgada en las patentes de EE. UU. n.° 6.395.754, 6.555.554, 7.091.353, la publicación de EE. UU. n.° 2004/0029832 y la publicación internacional n.2 WO 98/54170.
La talidomida y fármacos inmunomoduladores tales como la lenalidomida y la pomalidomida han mostrado respuestas notables en pacientes con mieloma múltiple, linfoma y otras enfermedades hematológicas tales como síndrome mielodisplásico. Véase Galustian C y cols., Expert Opin Pharmacother., 2009, 10:125-133. Estos fármacos exhiben un amplio espectro de actividad, incluyendo propiedades antiangiogénicas, modulación de citocinas proinflamatorias, coestimulación de células T, incremento de la toxicidad para células NK, efectos antitumorales directos y modulación de la diferenciación de células madre.
Por ejemplo, la talidomida, la lenalidomida y la pomalidomida han surgido como opciones importantes para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes recientemente diagnosticados, en pacientes con enfermedad avanzada en los que han fracasado la quimioterapia o el trasplante, y en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario. La lenalidomida en combinación con dexametasona ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia anterior. La pomalidomida también ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas incluyendo lenalidomida y bortezomib y han demostrado un avance de la enfermedad en 60 días o menos desde la terminación de la última terapia. Pruebas clínicas en fase 3 han confirmado la eficacia de la pomalidomida en combinación con dexametasona para tratar el mieloma múltiple recidivante y/o refractario después de una terapia previa. Las patentes de EE. UU. n.° 7.968.569 y 8.198.262 divulgan el tratamiento del mieloma múltiple.
McCarthy y cols. (2012, N. Engl. J. Med., 366: 1770-81) se refiere a una prueba clínica en fase 3 relacionada con el uso de lenalidomida después de trasplante de células madre para el mieloma múltiple. La terapia de mantenimiento con lenalidomida se asoció con más toxicidad y segundos cánceres pero un tiempo significativamente más largo para el avance de la enfermedad y una mejora de la supervivencia entre los pacientes con mieloma.
3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se expone en el grupo de reivindicaciones adjunto. Un aspecto de la invención abarca la lenalidomida para el uso en métodos para tratar el mieloma múltiple, en un paciente que haya recibido un trasplante previo de células madre, donde el paciente ha recibido una terapia de inducción con el compuesto antes de recibir el trasplante de células madre; y donde el método comprende: (a) determinar el estado de enfermedad residual mínima (MRD) del paciente después del trasplante de células madre; y (b) si el estado de enfermedad residual mínima (MRD) del paciente es mayor de 0,01%, el compuesto se administra en la cantidad de 1 a 50 mg al día en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1. A través de la siguiente descripción, los términos "compuesto(s) inmunomodulador(es)","compuesto(s) de la invención" o "compuesto(s) para el uso de la invención" se refieren a lenalidomida o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Los métodos comprenden administrar a un paciente que necesite este tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1.
El compuesto inmunomodulador tiene la fórmula de
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(es decir, lenalidomida),
0 una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el compuesto es la base libre. En otras realizaciones, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, el compuesto es un hidrato.
En ciertas realizaciones, el mieloma múltiple es mieloma múltiple recidivante, refractario o recidivante y refractario.
En ciertas realizaciones, el método comprende la administración cíclica del compuesto. En una realización preferida, el compuesto se administra 21 días seguidos por siete días de reposo en un ciclo de 28 días.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad de 1 a aproximadamente 50 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En una realización preferida, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 25 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En una realización preferida, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 20 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En una realización preferida, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 15 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En otra realización preferida, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg al día; en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En una realización preferida, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab. En una realización preferida, el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg al día, en combinación con el anticuerpo anti-CS1, preferiblemente con elotuzumab.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra oralmente. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra oralmente, mientras que el anticuerpo anti-CS1 durante la terapia combinada no se administra oralmente. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en forma de una cápsula o un comprimido. La cápsula puede comprender aproximadamente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg del compuesto. El comprimido puede comprender aproximadamente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg del compuesto. La cápsula puede comprender aproximadamente 2,5 mg del compuesto. El comprimido puede comprender aproximadamente 2,5 mg del compuesto. La cápsula puede comprender aproximadamente 5 mg. El comprimido puede comprender aproximadamente 5 mg del compuesto. La cápsula puede comprender aproximadamente 10 mg del compuesto. El comprimido puede comprender aproximadamente 10 mg del compuesto. La cápsula puede comprender aproximadamente 15 mg del compuesto. El comprimido puede comprender aproximadamente 15 mg del compuesto. La cápsula puede comprender aproximadamente 20 mg del compuesto. El comprimido puede comprender aproximadamente 20 mg del compuesto. La cápsula puede comprender aproximadamente 25 mg del compuesto. El comprimido puede comprender aproximadamente 25 mg del compuesto. En ciertas realizaciones, la cápsula comprende lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato magnésico además del compuesto.
El anticuerpo administrado con el compuesto es un anticuerpo anti-CS1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 administrado con el compuesto es un anticuerpo monoclonal, el compuesto es preferiblemente lenalidomida. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS es un anticuerpo monoclonal humanizado. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS administrado con el compuesto es un anticuerpo monoclonal humanizado, el compuesto es preferiblemente lenalidomida. En una realización preferida, el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab. En una realización preferida, el anticuerpo anti-CS1 administrado con el compuesto es elotuzumab, el compuesto es lenalidomida.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 se administra intravenosamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg semanalmente o cada dos semanas. En una realización preferida, el elotuzumab se administra como una solución IV de 10 mg/kg. En otra realización preferida, el elotuzumab se administra semanalmente los días 1,8, 15, 22 en un ciclo de 28 días (ciclos 1 y 2), y los días 1 y 15 en un ciclo de 28 días (ciclos 3 en adelante).
En ciertas realizaciones, el trasplante de células madre es trasplante de células madre autólogas. En otras realizaciones, el trasplante de células madre es trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de células madre de sangre periférica. En otras realizaciones, el trasplante de células madre es trasplante de células madre hematopoyéticas. En otras realizaciones, el trasplante de células madre es trasplante de células madre de sangre periférica.
En ciertas realizaciones, el paciente ha recibido tratamiento con el compuesto para el uso de la invención, y opcionalmente un inhibidor del proteasoma antes de recibir el trasplante de células madre. En una realización específica, el inhibidor del proteasoma es bortezomib o carfilzomib. En una realización específica, el inhibidor del proteasoma es bortezomib. En una realización específica, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib.
En ciertas realizaciones, el paciente se identifica como positivo a enfermedad residual mínima (MRD(+)) antes de administrar el compuesto.
En otras realizaciones adicionales, el compuesto inmunomodulador se administra en combinación adicional con un segundo agente activo o una terapia usados convencionalmente para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Ejemplos de estos segundos agentes activos se describen en la sección 4.2. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores del proteasoma tales como ixazomib y marizomib, inmunomoduladores tales como ciclofosfamida, vacunas tales como Prevnar, inhibidores de puntos de control tales como inhibidores de PD-L1, y modificadores epigenéticos tales como azacitidina. Ejemplos de estas terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, terapia biológica e inmunoterapia. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, terapia celular tal como inmunoterapia con células T CAR.
Otro aspecto de esta invención abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria simples, regímenes de dosificación y estuches para el uso de la invención que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un anticuerpo anti-CS1.
4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Una realización de la invención abarca compuestos para el uso en métodos de tratamiento del mieloma múltiple que comprende administrar a un paciente que necesite este tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inmunomodulador descrito en la sección 4.1, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1. El término "en combinación con" o "administrado con" dentro del significado de la invención incluye la administración como una mezcla, la administración simultánea usando formulaciones separadas y la administración consecutiva en cualquier orden.
Anticuerpos anti-CS1 que se pueden usar en combinación con compuestos de la invención incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales.
El anticuerpo es un anticuerpo anti-CS1 y, más preferiblemente, un anticuerpo anti-CS1 monoclonal humanizado. En una realización particular, el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab.
En métodos particulares abarcados por esta realización, el compuesto inmunomodulador se administra en combinación con elotuzumab en pacientes que tienen mieloma múltiple que han recibido trasplante de células madre autólogas. En métodos más particulares, los pacientes han recibido tratamiento con el compuesto inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma (p. ej., bortezomib o carfilzomib), o ambos en una terapia de inducción antes del trasplante de células madre autólogas.
Los compuestos para el uso en métodos abarcados por la presente invención pueden comprender administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más agentes activos adicionales (es decir, segundo agente activo) u otro método para tratar, manejar o prevenir el mieloma múltiple. Segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (p. ej., proteínas), ejemplos de los cuales se proporcionan en este documento, así como células madre. Métodos o terapias que se pueden usar en combinación con la administración del compuesto inmunomodulador y el anticuerpo anti-CS1 incluyen, pero no se limitan a, cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia, y otras terapias no basadas en fármacos usadas actualmente para tratar, prevenir o manejar el cáncer o la enfermedad y afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada.
La invención también abarca composiciones farmacéuticas (p. ej., una unidad simple para el uso de las formas de dosificación de la invención) o estuches para el uso de la invención. Composiciones farmacéuticas o estuches particulares comprenden un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un anticuerpo anti-CS1.
4.1 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES
Compuestos usados en la invención incluyen compuestos inmunomoduladores que son racémicos, están estereoisómeramente enriquecidos o son estereoisómeramente puros, y sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Compuestos preferidos usados en la invención son pequeñas moléculas orgánicas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos ni otras macromoléculas.
Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "compuestos inmunomoduladores" (Celgene Corporation) abarcan lenalidemida.
TNF-a es una citocina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante una inflamación aguda. TNF-a es responsable de una gama diversa de episodios de señalización dentro de las células. TNF-a puede representar un papel patológico en el cáncer. Sin querer limitarse por una teoría, uno de los efectos biológicos ejercido por los compuestos inmunomoduladores de la invención es la reducción de la síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores de la invención mejoran la degradación de ARNm de TNF-a.
Además, sin limitarse por una teoría, los compuestos inmunomoduladores usados en la invención también pueden ser potentes coestimulantes de células T e incrementar la proliferación celular drásticamente de un modo dependiente de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener un mayor efecto coestimulante sobre el subgrupo de células T CD8+ que sobre el subgrupo de células T CD4+. Además, los compuestos tienen preferiblemente propiedades antiinflamatorias y coestimulan eficazmente las células T.
Los compuestos inmunomoduladores de la invención es 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona. Los compuestos se pueden obtener a través de métodos sintéticos estándar (véase, p. ej., la patente de EE. UU. n.° 5.635.517). El compuesto está disponible de Celgene Corporation, Warren, NJ.
El compuesto 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) tiene la siguiente estructura química:
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Los compuestos para el uso de la invención bien se pueden adquirir comercialmente o bien se pueden preparar según los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente divulgadas en este documento. Además, los compuestos ópticamente puros se pueden sintetizar asimétricamente o se pueden resolver usando agentes de resolución o columnas quirales conocidos así como otras técnicas estándar de la química orgánica sintética.
Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales por adición de ácido y base atóxicas del compuesto al que se refiere el término. Sales por adición de ácido atóxicas aceptables incluyen las derivadas de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares.
Los compuestos que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que se pueden usar para preparar sales por adición de base farmacéuticamente aceptables de estos compuestos ácidos son las que forman sales por adición de base atóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitadas a, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y las sales cálcicas, magnésicas, sódicas o potásicas en particular. Bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína.
Los compuestos inmunomoduladores para el uso de la invención contienen centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereoisómeros. La invención abarca el uso de formas estereoisómeramente puras de estos compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de compuestos inmunomoduladores particulares para el uso de la invención se pueden usar en compuestos para el uso en los métodos y las composiciones para el uso de la invención. Estos isómeros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, p. ej., Jacques, J. y cols., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H. y cois., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, nY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómeramente pura" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoisómeramente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoisómeramente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereoisómeros del compuesto. Un compuesto estereoisómeramente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Un compuesto estereoisómeramente puro para el uso según la invención comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto. Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómeramente enriquecida" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferiblemente más de aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "enantiómeramente pura" significa una composición estereoisómeramente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De forma similar, el término "estereoisómeramente enriquecida" significa una composición estereoisómeramente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
También se proporcionan en este documento análogos isotópicamente enriquecidos de los compuestos para el uso de la invención proporcionados en este documento. El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de los productos farmacéuticos para mejorar los perfiles farmacocinético ("PK"), farmacodinámico ("PD") y de toxicidad se ha demostrado previamente con algunas clases de fármacos. Véanse, por ejemplo, Lijinsky y cols., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky y cols., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold y cols., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon y cols., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello y cols., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately y cols., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
Sin querer limitarse por ninguna teoría particular, el enriquecimiento isotópico de un fármaco se puede usar, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) incrementar la semivida del fármaco original, (3) disminuir el número de dosis necesarias para alcanzar un efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para alcanzar un efecto deseado, (5) incrementar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) disminuir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o más seguro para una terapia combinada, sea o no intencionada la terapia combinada.
La sustitución de un átomo por uno de sus isótopos a menudo dará como resultado un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético ("KIE"). Por ejemplo, si un enlace C-H se rompe durante la etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía de estado de transición más alta), la sustitución de ese hidrógeno por un deuterio provocará una disminución en la velocidad de reacción y el proceso se frenará. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético del deuterio ("DKIE"). (Véanse, p. ej., Foster y cols., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner y cols., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).
La magnitud del DKIE se puede expresar como la relación entre las velocidades de una reacción dada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción en la que el hidrógeno se sustituye por deuterio. El DKIE puede variar de aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) a números muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser cincuenta, o más, veces más lenta cuando el hidrógeno se sustituye por deuterio. Sin querer limitarse por una teoría particular, los altos valores de DKIE se pueden deber en parte a un fenómeno conocido como tunelización, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. La tunelización se atribuye a la pequeña masa de un átomo de hidrógeno y se produce debido a que se pueden formar a veces estados de transición que implican un protón en ausencia de la energía de activación requerida. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad muy inferior de sufrir este fenómeno.
El tritio ("T") es un isótopo radiactivo del hidrógeno, usado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se presenta naturalmente en el ambiente en concentraciones muy bajas, lo más comúnmente encontrado como T2O. El tritio se desintegra lentamente (semivida = 12,3 años) y emite una partícula beta de baja energía que no puede penetrar en la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado con este isótopo, sin embargo se debe ingerir en grandes cantidades para plantear un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, se debe consumir una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de hidrógeno por tritio ("T") da como resultado un enlace todavía más fuerte que el deuterio y da efectos isotópicos numéricamente mayores.
De forma similar, la sustitución de otros elementos por isótopos, incluyendo, pero no limitados a, carbono por 13C o 14C, azufre por 33S, 34S o 36S, nitrógeno por 15N y oxígeno por 17O o 18O, proporcionará efectos isotópicos cinéticos similares.
El cuerpo de los animales expresa una variedad de enzimas con el fin de eliminar sustancias extrañas, tales como agentes terapéuticos, de su sistema circulatorio. Ejemplos de estas enzimas incluyen las enzimas citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoamina oxidasas, para reaccionar con y convertir estas sustancias extrañas en productos intermedios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbonohidrógeno (C-H) en un enlace pi bien carbono-oxígeno (C-O) o bien carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables bajo condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con relación a los compuestos originales. Para muchos fármacos, estas oxidaciones son rápidas. Como resultado, estos fármacos a menudo requieren la administración de dosis diarias múltiples o elevadas.
El enriquecimiento isotópico en ciertas posiciones de un compuesto para el uso de la invención puede producir un KIE detectable que afecta a los perfiles farmacocinético, farmacológico y/o toxicológico de un compuesto para el uso de la invención en comparación con un compuesto similar que tenga una composición isotópica natural. En una realización, el enriquecimiento en deuterio se realiza en el sitio de escisión del enlace C-H durante el metabolismo.
Se debe apuntar que si existe una discrepancia entre la estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, se debe interpretar que la estructura o porción de la estructura abarca todos sus estereoisómeros.
4.2 TERAPIA COMBINADA
Anticuerpos anti-CS1 que se pueden usar en combinación con los compuestos inmunomoduladores incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales.
El anticuerpo es un anticuerpo anti-CS1, y, más preferiblemente, un anticuerpo anti-CS1 monoclonal humanizado. En una realización particular, el anticuerpo anti-CS1 es elotuzumab.
Los compuestos inmunomoduladores y anticuerpos anti-CS1 se pueden administrar en combinación adicional con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en compuestos para el uso en los métodos y las composiciones para el uso de la invención. Se cree que ciertas combinaciones trabajan sinérgicamente en el tratamiento de tipos particulares de cáncer y ciertas enfermedades y afecciones asociadas con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada. Los compuestos inmunomoduladores también pueden funcionar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos se pueden usar para aliviar efectos adversos asociados con los compuestos inmunomoduladores.
Se pueden usar uno o más segundos ingredientes o agentes activos en los compuestos para el uso en los métodos y las composiciones para el uso de la invención junto con un compuesto inmunomodulador y un anticuerpo anti-CS1. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (p. ej., proteínas) o moléculas pequeñas (p. ej., moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas).
Ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos y citocinas. Agentes activos de molécula grande típicos son moléculas biológicas, tales como proteínas presentes en la naturaleza o artificiales. Proteínas que son particularmente útiles en esta invención incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o la proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otros estimulan la división y la diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 de viruela del canario), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO.
Proteínas particulares que se pueden usar en los compuestos para el uso en los métodos y las composiciones para el uso de la invención incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre Leukine® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Formas recombinantes y mutadas de GM-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5.391.485, 5.393.870 y 5.229.496. Formas recombinantes y mutadas de G-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de EE. UU. n.24.810.643, 4.999.291,5.528.823 y 5.580.755.
Esta invención abarca además el uso de proteínas naturales, presentes en la naturaleza y recombinantes. La invención abarca además el uso de mutantes y derivados (p. ej., formas modificadas) de proteínas presentes en la naturaleza que exhiben, in vivo, al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácido que difieren de los residuos correspondientes en las formas presentes en la naturaleza de las proteínas. También son abarcadas por el término "mutantes" proteínas que carecen de restos de carbohidrato normalmente presentes en sus formas presentes en la naturaleza (p. ej., formas no glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas al fusionar IgG1 o IgG3 a la proteína o la porción activa de la proteína de interés. Véase, p. ej., Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
Los agentes activos de molécula grande se pueden administrar en la forma de vacunas contra el cáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan, o provocan la secreción de, citocinas tales como IL2, G-CSF y GM-CSF se pueden usar en los compuestos para el uso en los métodos, las composiciones farmacéuticas y los estuches para el uso de la invención. Véase, p. ej., Emens, L.A. y cols., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001). Otras vacunas incluyen vacunas antiinfecciosas tales como Prevnar.
En una realización de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina o previene un efecto adverso asociado con la administración de un compuesto inmunomodulador. Dependiendo del compuesto inmunomodulador particular y la enfermedad o el trastorno que se trate, los efectos adversos pueden incluir, pero no se limitan a, modorra y somnolencia, mareos e hipotensión ortostática, neutropenia, infecciones que resultan de la neutropenia, incremento de la carga viral de VIH, bradicardia, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica y ataques epilépticos (p. ej., convulsiones tonicoclónicas generalizadas). Un efecto adverso específico es la neutropenia.
También se pueden usar segundos agentes activos que son moléculas pequeñas para aliviar efectos adversos asociados con la administración de un compuesto inmunomodulador. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (p. ej., antes, después o simultáneamente) un compuesto inmunomodulador. Ejemplos de segundos agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerosos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
Ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarrubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; hidrocloruro de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflomitina; elsamitrucina; enloplatino; empromato; epipropidina; hidrocloruro de epirrubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecano; hidrocloruro de irinotecano; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; e hidrocloruro de zorrubicina.
Otros fármacos anticancerosos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; androgradólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogénica antidorsalizante; antiandrógenos, carcinoma prostático; antiestrógenos; antineoplastones; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de betalactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butioninsulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamidaminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalinsulfonamida; cicaprost; porfirina cis; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogos de estramustina; agonistas estrogénicos; antagonistas estrogénicos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilenbisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (p. ej., Gleevec®), imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor de crecimiento 1 insulinoide; agonistas de interferones; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplakinólido; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocítico; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; lípido monofosforílico A+sk de la pared celular de miobacterias; mopidamol; agentes anticancerosos de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituidas en N; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®); O6-bencilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductores de citocinas orales; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosanpolisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidores del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgáceos; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de nucleósido de purina fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina-polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante tiroidea; etiletiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de receptores de urocinasas; vapreótido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina-estimalamer.
Segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a, oblimerseno (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (p. ej., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac y etopósido.
Segundos agentes activos específicos adicionales incluyen, pero no se limitan a, inhibidores del proteasoma tales como ixazomib y marizomib, inmunomoduladores tales como ciclofosfamida, inhibidores de puntos de control tales como inhibidores de PD-L1, y modificadores epigenéticos tales como azacitidina.
4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTOS Y PREVENCIÓN
Los compuestos para el uso en métodos de uso de esta invención abarcan métodos para tratar el mieloma múltiple. Según se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "tratar" se refiere a la administración de un compuesto inmunomodulador descrito en este documento y un anticuerpo anti-CS1 y, opcionalmente, otro agente activo adicional después del comienzo de los síntomas del mieloma múltiple. Según se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "prevenir" se refiere a la administración antes del comienzo de los síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de mieloma múltiple. El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma del mieloma múltiple. Los pacientes con antecedentes familiares de mieloma múltiple son candidatos preferidos para regímenes preventivos. Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "manejar" abarca prevenir la recaída del mieloma múltiple en un paciente que lo haya sufrido, y/o alargar el tiempo que un paciente que haya sufrido el mieloma múltiple permanece en remisión.
Esta invención abarca compuestos para el uso en métodos para tratar pacientes que previamente hayan sido tratados de mieloma múltiple, pero sean insensibles a terapias estándar, así como los que no hayan sido tratados previamente. La invención también abarca compuestos para el uso en métodos para tratar pacientes independientemente de la edad del paciente, aunque el mieloma múltiple es más común en ciertos grupos de edad. La invención abarca además compuestos para el uso en métodos para tratar pacientes que hayan sido sometidos a cirugía en un intento de tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como los que no lo hayan sido. Debido a que los pacientes con mieloma múltiple tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación excesiva agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no farmacológica que se pueden usar eficazmente para tratar a un paciente individual con mieloma múltiple.
Compuestos para el uso en métodos abarcados por esta invención comprenden administrar uno o más compuestos inmunomoduladores descritos en este documento, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más anticuerpos anti-CS1 a un paciente (p. ej., un ser humano) que sufra, o propenso a sufrir, mieloma múltiple.
En una realización de la invención, un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención se puede administrar oralmente y en dosis diarias individuales o divididas en una cantidad de 1 a 50 mg/día.
En una realización preferida, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il-piperidin-2,6-diona (lenalidomida) se administra en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 mg al día, o más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg al día.
En otra realización específica, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) se puede administrar inicialmente en una cantidad de 5 mg/día y la dosis se puede aumentar a escala cada semana hasta 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/día. El régimen de dosificación a escala se puede usar para vencer efectos adversos. En una realización particular, la lenalidomida se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg al día a pacientes con mieloma múltiple.
Según la invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1. En una realización, un anticuerpo anti-CS1 se puede administrar intravenosa o subcutáneamente, en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg semanalmente o cada dos semanas. En una realización específica, un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) se administra intravenosamente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg semanalmente o cada dos semanas.
4.3.1 TERAPIA COMBINADA CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO
Compuestos específicos para el uso en métodos de la invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) en combinación además con uno o más segundos agentes activos, y/o en combinación con radioterapia, transfusiones de sangre o cirugía. Compuestos específicos para el uso en de la invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) en combinación además con uno o más segundos agentes activos, o en combinación con radioterapia, transfusiones de sangre o cirugía. Compuestos específicos para el uso en métodos de la invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) en combinación además con uno o más segundos agentes activos, y en combinación con radioterapia, transfusiones de sangre o cirugía. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores para el uso de la invención se divulgan en este documento (véase, p. ej., la sección 4.1). Ejemplos de segundos agentes activos también se divulgan en este documento (véase, p. ej., la sección 4.2).
La administración de los compuestos inmunomoduladores, los anticuerpos anti-CS1 y los segundos agentes activos a un paciente se puede producir simultánea o secuencialmente mediante vías de administración iguales o diferentes. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (p. ej., si se puede administrar oralmente sin descomponerse antes de entrar en la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trate. Una vía de administración preferida para un compuesto inmunomodulador es la oral. Una vía de administración preferida para un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) es la infusión intravenosa. Vías de administración preferidas para los segundos agentes o ingredientes activos para el uso de la invención son conocidas por los expertos normales. Véase, p. ej., Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56.a ed., 2002).
El segundo agente activo se puede administrar oral, intravenosa o subcutáneamente y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica de segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad que se trate, la gravedad y la fase de la enfermedad y la cantidad o cantidades de compuestos inmunomoduladores para el uso de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados paralelamente al paciente. En una realización particular, el segundo agente activo es oblimerseno (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorrubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina, ixazomib, marizomib, ciclofosfamida, Prevnar, un inhibidor de PD-L1, azacitidina, o una de sus combinaciones.
En una realización particular, GM-CSF, G-CSF o EPO se administra subcutáneamente durante aproximadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/m2/día, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/m2/día, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m2/día y lo más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día. En una cierta realización, GM-CSF se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m2 intravenosamente a lo largo de 2 horas, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/m2/día subcutáneamente. En una realización específica, G-CSF se puede administrar subcutáneamente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/día inicialmente y se puede ajustar dependiendo del aumento de los números de granulocitos totales. La dosis de mantenimiento de G-CSF se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg subcutáneamente. En una cierta realización, EPO se puede administrar subcutáneamente en una cantidad de 10000 unidades 3 veces a la semana.
En una realización, los segundos agentes activos que se pueden administrar a pacientes con diversos tipos o estadios de mieloma múltiple en combinación con un compuesto inmunomodulador y un anticuerpo anti-CS1 incluyen, pero no se limitan a, dexametasona, ácido zoledrónico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalano, busulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronato, prednisona, bisfosfonato, celecoxib, trióxido de arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, ixazomib, marizomib, Prevnar, un inhibidor de PD-L1, azacitidina, o una de sus combinaciones.
En otra realización, los segundos agentes activos que se pueden administrar a pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario en combinación con un compuesto inmunomodulador y un anticuerpo anti-CS1 es doxorrubicina (Doxil®), vincristina y/o dexametasona (Decadron®).
En una realización específica, se administra lenalidomida en combinación con elotuzumab y dexametasona a pacientes con mieloma múltiple.
En una realización, un compuesto inmunomodulador se puede administrar oralmente y diariamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg antes de, durante o después de la presentación del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anticanceroso a un paciente. En una realización particular, un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención se administra además en combinación con agentes específicos tales como heparina, aspirina, cumadina o G-CSF para evitar efectos adversos que están asociados con fármacos anticancerosos tales como, pero no limitados a, neutropenia o trombocitopenia.
En una realización, un compuesto inmunomodulador para el uso según la invención se puede administrar a pacientes con mieloma múltiple en combinación además con ingredientes activos adicionales incluyendo, pero no limitados a, fármacos anticancerosos, antiinflamatorios, antihistamínicos, antibióticos y esteroides.
En otra realización, esta invención abarca un compuesto para el uso en un método para tratar el mieloma múltiple en un paciente que tenga mieloma múltiple y que haya recibido un trasplante de células madre, que comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos; hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en combinación con un anticuerpo anti-CS1, además junto con (p. ej. antes, durante o después de) terapia convencional incluyendo, pero no limitada a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia, u otra terapia no farmacológica usada actualmente para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Estas terapias también incluyen terapia celular tal como inmunoterapia con células T CAR. El uso combinado del compuesto inmunomodulador, el anticuerpo anti-CS1 y la terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin querer limitarse por una teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores y/o los anticuerpos anti-CS1 pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran paralelamente con terapia convencional.
4.3.2 USO CON TERAPIA DE TRASPLANTE
La invención abarca un compuesto para el uso en un método para tratar el mieloma múltiple en un paciente que tenga mieloma múltiple y/o que comprende administrar el compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un anticuerpo anti-CS1 junto con que el paciente haya recibido una terapia de trasplante de células madre.
Como saben los expertos normales en la técnica, el tratamiento del cáncer se basa a menudo en los estadios y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, debido a que se desarrolla una transformación leucémica inevitable en ciertos estadios del cáncer, puede ser necesario el trasplante de células madre de sangre periférica, una preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. El uso combinado del compuesto inmunomodulador, el anticuerpo anti-CS1 y la terapia de trasplante proporciona una sinergia única e inesperada. En particular, un compuesto inmunomodulador exhibe actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra paralelamente con una terapia de trasplante en pacientes con cáncer.
Esta invención abarca un compuesto para el uso en un método para tratar el mieloma múltiple que comprende administrar a un paciente que tenga mieloma múltiple (p. ej., un ser humano) un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en combinación con un anticuerpo anti-CS1, después del trasplante de células madre de sangre del cordón umbilical, sangre placentaria, sangre periférica, preparación de células hematopoyéticas o médula ósea. Ejemplos de células madre adecuadas para el uso en los métodos de la invención se divulgan en la patente de EE. UU. n.° 7.498.171 de R. Hariri y cols.
En otra realización, se administra un compuesto inmunomodulador en combinación con un anticuerpo anti-CS1 a pacientes con mieloma múltiple recidivante después del trasplante de células madre.
En otra realización, se administran un compuesto inmunomodulador para el uso según la invención, un anticuerpo anti-CS1 y dexametasona como terapia de rescate para un postrasplante de bajo riesgo a pacientes con mieloma múltiple.
En otra realización, se administran un compuesto inmunomodulador para el uso según la invención, un anticuerpo anti-CS1 y dexametasona como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de médula ósea autóloga.
En otra realización, se administran un compuesto inmunomodulador para el uso según la invención y un anticuerpo anti-CS1 después de la administración de una dosis alta de melfalano y el trasplante de células madre autólogas a pacientes con mieloma múltiple sensible a quimioterapia.
En otra realización, se administran un compuesto inmunomodulador anticuerpo anti-CS1 y PEG INTRO-A a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de células madre autólogas periféricas seleccionadas de CD34.
En otra realización, se administran un compuesto inmunomodulador para el uso según la invención y un anticuerpo anti-CS1 con quimioterapia de consolidación postrasplante a pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado para evaluar la antiangiogénesis.
En otra realización, se administran un compuesto inmunomodulador para el uso según la invención, un anticuerpo anti-CS1 y dexametasona como terapia de mantenimiento después de la consolidación con DCEP, después del tratamiento con una alta dosis de melfalano y el trasplante de células madre de sangre periférica a pacientes de 65 años o más con mieloma múltiple.
En una realización preferida, se administran un compuesto inmunomodulador (p. ej., lenalidomida) para el uso según la invención y un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) a pacientes con enfermedad residual mínima después del trasplante de células madre autólogas. En una realización más particular, el paciente ha recibido tratamiento con un compuesto inmunomodulador (p. ej., lenalidomida) para el uso según la invención y, opcionalmente, un inhibidor del proteasoma (p. ej., bortezomib o carfilzomib) como terapia de inducción para mieloma múltiple recientemente diagnosticado. En otra realización preferida, se administra un compuesto inmunomodulador (p. ej., lenalidomida) para el uso según la invención en combinación con un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) y dexametasona.
4.3.3 TERAPIA CÍCLICA
En ciertas realizaciones, los agentes terapéuticos para el uso de la invención se administran cíclicamente a un paciente. Una terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período, seguido por un reposo durante un período, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en una realización específica de la invención, un compuesto inmunomodulador se administra diariamente en una sola dosis o dosis divididas en un ciclo de seis semanas con un período de reposo de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención permite además que se incremente la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. Así, otra realización específica de la invención abarca la administración de un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención durante más ciclos de los que son típicos cuando se administra solo. En otra realización específica más de la invención, se administra un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención durante un número mayor de ciclos que típicamente provocarían una toxicidad limitativa de la dosis en un paciente al que no se le administrara también un segundo ingrediente activo.
La lenalinomida se administra en una cantidad de 1 a 50 mg al día. En otra realización particular, la lenalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 2,5, 5, 10, 15, 20 o 25 mg/día, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día o 25 mg/día durante de tres a cuatro semanas, seguido por una o dos semanas de reposo en un ciclo de cuatro o seis semanas.
En una realización de la invención, un compuesto inmunomodulador y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, produciéndose la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención de 30 a 60 minutos antes que un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización de la invención, la combinación de un compuesto inmunomodulador y un segundo ingrediente activo se administra mediante infusión intravenosa a lo largo de aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una realización específica, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día de lenalidomida y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante de tres a cuatro semanas y a continuación una o dos semanas de reposo. Típicamente, el número de ciclos durante los que se administra el tratamiento combinatorio a un paciente será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y aún más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
Los anticuerpos anti-CS1 en los métodos de la presente invención también se pueden administrar cíclicamente a pacientes con mieloma múltiple. Un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) se administra preferiblemente semanalmente o cada dos semanas. En una realización específica, el anticuerpo anti-CS1 se administra los días 1,8, 15 y 22 en los dos primeros ciclos de 28 días, y a continuación los días 1 y 15 en los siguientes ciclos de 28 días.
4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN
Se pueden usar composiciones farmacéuticas en la preparación de formas de dosificación unitaria simples individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación para el uso de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación para el uso de la invención pueden comprender además uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación para el uso de la invención también comprenden uno o más anticuerpos anti-CS1 y, opcionalmente, ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación para el uso de la invención comprenden los ingredientes activos divulgados en este documento (p. ej., un compuesto inmunomodulador y un anticuerpo anti-CS1). Ejemplos de ingredientes activos segundos, o adicionales, opcionales se divulgan en este documento (véase, p. ej., la sección 5.2).
Las formas de dosificación unitaria simples para el uso de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosa (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa, por inyección en embolada, intramuscular o intraarterial), tópica (p. ej., gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas blandas; obleas; tabletas; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., pulverizaciones nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (p. ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquidas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la conformación y el tipo de las formas de dosificación para el uso de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estos y otros modos en los que las formas de dosificación específicas para el uso de esta invención variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes adecuados se proporcionan en este documento. Que un excipiente particular sea adecuado para la incorporación en una composición o forma de dosificación farmacéutica depende de una variedad de factores muy conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, el modo en el que la forma de dosificación se administre a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificación parenterales. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se expongan a agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente sensibles a esta descomposición acelerada. Por consiguiente, los compuestos para el uso de esta invención abarcan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen pocos, si los contienen, mono- o disacáridos de lactosa. Según se usa en este documento, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa para el uso de la invención pueden comprender excipientes que son muy conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato magnésico.
Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras para el uso de la invención que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5%) está ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo a fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran significación ya que se encuentran normalmente humedad y/o condensación durante la fabricación, el manejo, el envasado, el almacenamiento, el transporte y el uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras para el uso de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o de baja humedad y condiciones de baja humedad o baja condensación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera contacto sustancial con humedad y/o condensación durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Según esto, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe que evitan la exposición a agua de modo que se puedan incluir en estuches de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, papeles de aluminio, plásticos, recipientes para dosis unitarias (p. ej., viales), blísteres y envases termosellables cerrados herméticamente.
La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para el uso de la invención que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad con la que se descompondrá un ingrediente activo.
Estos compuestos, que se denominan "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores del pH o reguladores salinos.
Como las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la vía por la que se ha de administrar a los pacientes. Sin embargo, formas de dosificación típicas para el uso de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg. Formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables en una cantidad de aproximadamente 1,2, 2,5, 3, 4, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25 o 50 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 5 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 10 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 15 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 20 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 25 mg. En una realización específica, una forma de dosificación preferida comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (lenalidomida) en una cantidad de aproximadamente 50 mg.
Formas de dosificación típicas comprenden el anticuerpo anti-CS1 en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. En una realización específica, el elotuzumab está en una solución IV de 10 mg/kg. Por supuesto, la cantidad específica del anticuerpo anti-CS1 o segundo fármaco anticanceroso adicional dependerá del agente específico usado, el tipo de cáncer que se trate o maneje y la cantidad o cantidades de un compuesto inmunomodulador y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados paralelamente al paciente.
4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORALES
Composiciones farmacéuticas para el uso de la invención que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y se pueden preparar mediante métodos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase generalmente Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificación orales típicas para el uso de la invención se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para el uso en formas de dosificación orales líquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para el uso en formas de dosificación orales sólidas (p. ej., polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas y no acuosas estándar. Estas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquier método farmacéutico. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan al mezclar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación conformar el producto en la presentación deseada si es necesario.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeo. Los comprimidos formados por compresión se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación orales para el uso de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, desintegrantes y lubricantes. Aglutinantes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., n.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.
Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y sus mezclas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Excipientes anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Ejemplos de cargas adecuadas para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en este documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas para el uso de la invención está presente típicamente en de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los desintegrantes se usan en las composiciones para el uso de la invención para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado desintegrante se pueden desintegrar durante el almacenamiento, mientras que los que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Así, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado alta ni demasiado baja para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos se debe usar para formar formas de dosificación oral sólidas para el uso de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía basándose en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos normales en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante.
Desintegrantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para el uso de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas.
Lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para el uso de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloideo (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Si se usan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
Una forma de dosificación oral sólida preferida para el uso de la invención comprende un compuesto inmunomodulador descrito en este documento, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. En una realización específica, la forma de dosificación oral sólida es una cápsula que comprende un compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato magnésico.
4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA
Los ingredientes activos para el uso de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de aporte que son bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de eE. UU. n.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566.
Estas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una de sus combinaciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos normales en la técnica, incluyendo las descritas en este documento, se pueden seleccionar fácilmente para el uso con los ingredientes activos para el uso de la invención. La invención abarca así formas de dosificación unitaria simples para el uso de la invención adecuadas para la administración oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que están adaptados para liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia farmacológica sobre la conseguida por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por que se emplea un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en una cantidad de tiempo mínima. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia reducida de dosificación y un incremento del cumplimiento terapéutico del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar al tiempo de inicio de la acción y otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco, y así pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produzca inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente la liberación de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un período prolongado. A fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversas condiciones incluyendo, pero no limitadas, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL
Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a los pacientes mediante diversas vías incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en embolada), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración típicamente sortea las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferiblemente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral para el uso de la invención son conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
También se pueden incorporar compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en este documento a las formas de dosificación parenteral para el uso de la invención. Por ejemplo, se pueden usar ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador para el uso de la invención y sus derivados. Véase, p. ej. la patente de EE. UU. n.° 5.134.127.
4.4.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y MUCOSA
Formas de dosificación tópica y mucosa para el uso de la invención incluyen, pero no se limitan a, pulverizaciones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por el experto en la técnica. Véanse, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.a y 18.a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4.a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral se pueden formular como colutorios o como geles.
Excipientes (p. ej., portadores y diluyentes) adecuados y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosa para el uso de esta invención son bien conocidos por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al que se vaya a aplicar una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Teniendo esto en cuenta, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y sus mezclas, para formar soluciones, emulsiones o geles, que sean atóxicos y farmacéuticamente aceptables. Si se desea, también se pueden añadir hidratantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación. Ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.a y 18.a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajustar para mejorar el aporte de uno o más ingredientes activos. De forma similar, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se pueden ajustar para mejorar el aporte. Compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más ingredientes activos a fin de mejorar el aporte. A este respecto, los estearatos pueden servir como vehículo líquido para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo y como un agente mejorador del aporte o mejorador de la penetración. Se pueden usar diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
4.4.5 ESTUCHES
Típicamente, los ingredientes activos para el uso de la invención no se administran preferiblemente a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto, esta invención abarca estuches para el uso de la invención que, cuando sean usados por el profesional médico, puedan simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente.
Un estuche típico para el uso de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador, o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Los estuches para el uso de esta invención pueden comprender además un anticuerpo anti-CS1 (p. ej., elotuzumab) para la administración con el compuesto inmunomodulador. Los estuches pueden comprender además ingredientes activos adicionales tales como oblimerseno (Genasense®), melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dacarbazina, irinotecano, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido cis-retinoico 13, o uno de sus mutantes o derivados farmacológicamente activos, o una de sus combinaciones. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los divulgados en este documento (véase, p. ej., la sección 4.2).
Los estuches para el uso de la invención pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de estos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los estuches para el uso de la invención pueden comprender además células o sangre para trasplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe reconstituir para la administración parenteral, el estuche puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril libre de partículas que sea adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
5. EJEMPLOS
Ciertas realizaciones de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
5.1 TERAPIA CÍCLICA EN PACIENTES
En una realización específica, un compuesto inmunomodulador, p. ej., lenalidomida, se administra cíclicamente a pacientes con mieloma múltiple. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente durante un período, seguido por un reposo durante un período y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En una realización específica, se administran agentes profilácticos o terapéuticos en un ciclo de aproximadamente 4 a 6 semanas, aproximadamente una o dos veces al día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico durante de tres a cuatro semanas y al menos una semana o dos semanas de reposo. El número de ciclos administrados es de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente ocho ciclos.
Por ejemplo, en un ciclo de cuatro semanas, el día 1, se comienza la administración de 10 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona. El día 22, se detiene la administración del compuesto durante una semana de reposo. El día 29, se reanuda la administración de 10 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona.
Un anticuerpo anti-CS1, p. ej., elotuzumab, también se puede administrar cíclicamente a pacientes con mieloma múltiple. Por ejemplo, en un ciclo de cuatro semanas, el elotuzumab se administra intravenosamente en solución IV de 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22, pero no los otros días del ciclo de cuatro semanas. Después de los dos ciclos iniciales, el elotuzumab se administra intravenosamente en solución IV de 10 mg/kg los días 1 y 15, pero no los otros días del ciclo de cuatro semanas.
5.2 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES
Se efectúan estudios clínicos de pacientes que han recibido trasplante de células madre para tratar el mieloma múltiple para valorar la capacidad de la lenalidomida en combinación con elotuzumab para tratar el mieloma múltiple.
5.2.1. Estudio de MRD (+) (CC-5013-MM-029)
MRD(+) (positivo a MRD) se define por tener 10-5 células o más según se determina mediante Sequenta.
Pacientes de dieciocho años y más pueden participar en este estudio después de firmar el consentimiento informado. Los pacientes deben tener mieloma múltiple recientemente diagnosticado con mieloma múltiple sintomático y haberse sometido a terapia de inducción con lenalidomida en combinación con bortezomib/carfilzomib y dexametasona (triple) o bortezomib/carfilzomib en combinación con dexametasona (doble) y, posteriormente, trasplante de células madre. Antes de la inducción, se deben haber cumplido los siguientes criterios:
i. Deben cumplirse los 3 criterios de diagnóstico de MM y al menos uno de los criterios de CRAB antes de la inducción
ii. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea > 10% y/o presencia de un plasmacitoma probado por biopsia
iii. Proteína monoclonal en el suero y/o la orina
iv. Disfunción orgánica relacionada con el mieloma (al menos una de las siguientes*):
a) [C] Elevación del calcio en sangre (Calcemia sérica > límite superior de la normalidad [ULN]) b) [r ] Insuficiencia renal (creatinina sérica > 2 mg/dl)
c) [A] Anemia (hemoglobina < 10 g/dl o 2 g < normalidad de laboratorio)
d) [B] Lesiones óseas líticas u osteoporosis.
Los pacientes deben tener una determinación de enfermedad residual mínima (MRD) mediante Sequenta, LDH, citogenética, B2M y albúmina sérica (estadio ISS) desde su diagnóstico inicial en el cribado. Sin quimioterapia contra el mieloma previa excepto el régimen de inducción antes del trasplante de células madre autólogas. La respuesta completa (CR), la respuesta parcial muy buena (VGPR), la respuesta parcial (PR) o la enfermedad estable (SD) se deben documentar según los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) antes de la aleatorización.
Antes del trasplante de células madre autólogas, los pacientes deben haber recibido en inducción una terapia basada en inhibidores del proteasoma o basada en lenalidomida. A los 100 días después del trasplante de células madre, los pacientes que alcanzan al menos enfermedad estable se aleatorizan a una cohorte de lenalidomida más elotuzumab y una cohorte de lenalidomida más placebo. La estratificación en la aleatorización se basa en la citogenética (alto riesgo frente a riesgo estándar), los tipos de terapia de inducción antes del trasplante de células madre (régimen doble frente a triple) y la minimización. En la cohorte de lenalidomida más elotuzumab, la lenalidomida se administra oralmente en una cantidad de 10 mg al día los días 1 -21 de los ciclos de 28 días. El elotuzumab se administra como una solución IV de 10 mg/kg semanalmente los días 1, 8, 15, 22 en ciclos de 28 días (ciclos 1 y 2); y los días 1 y 15 en ciclos de 28 días (ciclo 3 y en adelante). En ambas cohortes, los tratamientos continúan hasta enfermedad progresiva (PD) o toxicidad inaceptable.
Antes de la terapia de inducción basada en lenalidomida o en inhibidores del proteasoma, el estado de MRD se evalúa mediante aspirado de médula ósea (BMA) y Sequenta. También se efectúa una evaluación inicial de la citogenética. El estado de MRD también se controla en la aleatorización (BMA), cada 12 meses (BMA), cada 2 ciclos (BMA) y en la interrupción (sangre periférica). Una vez que se obtiene el estado MRD (-), el estado se confirma con BMA.
El criterio de valoración primario del estudio es la supervivencia libre de progresión (PFS). Los segundos criterios de valoración para todos los pacientes incluyen los siguientes: supervivencia libre de progresión 2 (PFS2); supervivencia global (OS); grado de respuesta global (ORR); duración de la respuesta (DoR); grado de conversión a MRD(-); tiempo desde la aleatorización hasta la conversión a MRD(-); seguridad; duración del estado MRD(-); niveles de MRD a lo largo del tiempo (exploratorios); correlación del cambio de estado de MRD con los resultados (PFS, OS) (exploratoria); y calidad de vida (QoL). Los segundos criterios de valoración para pacientes que alcanzan conversión a MRD(-) incluyen los siguientes: tiempo hasta la recidiva a MRD(+) (exploratorio); y tiempo desde la recidiva a MRD(+) hasta la progresión definida por IMWG (exploratorio). Se realizará un análisis intermedio para valorar los grados de conversión a MRD(-).
5.2.2. Estudio de MRD (-) (Fase II)
MRD(-) (negativo a MRD) se define por tener 10-4 células o menos según se determina mediante Sequenta. Antes del trasplante de células madre autólogas, los pacientes deben haber recibido en inducción una terapia basada en inhibidores del proteasoma o basada en lenalidomida. A los 100 días después del trasplante de células madre, los pacientes que alcanzan al menos enfermedad estable se aleatorizan a una cohorte de lenalidomida más elotuzumab y una cohorte de lenalidomida más placebo. La estratificación en la aleatorización se basa en la citogenética (alto riesgo frente a riesgo estándar) y los tipos de terapia de inducción antes del trasplante de células madre (régimen doble frente a triple). En la cohorte de lenalidomida más elotuzumab, la lenalidomida se administra oralmente en una cantidad de 10 mg al día los días 1 -21 de los ciclos de 28 días. El elotuzumab se administra como una solución IV de 10 mg/kg semanalmente los días 1,8, 15, 22 en ciclos de 28 días (ciclos 1 y 2); y los días 1 y 15 en ciclos de 28 días (ciclo 3 y en adelante). En ambas cohortes, los tratamientos continúan hasta enfermedad progresiva (PD) o toxicidad inaceptable.
Antes de la terapia de inducción basada en lenalidomida o en inhibidores del proteasoma, el estado de MRD se evalúa mediante aspirado de médula ósea (BMA) y Sequenta. También se efectúa una evaluación inicial de la citogenética. El estado de MRD también se controla en la aleatorización (BMA), cada 12 meses (BMA), cada 2 ciclos (BMA) y en la interrupción (sangre periférica). Una vez que se obtiene el estado MRD (+), el estado se confirma con sangre periférica.
El criterio de valoración primario del estudio es el grado de supervivencia libre de progresión (PFS) a los 24 meses. Los segundos criterios de valoración para todos los pacientes incluyen los siguientes: PFS; PFS2; PFS en el análisis intermedio; OS; OS en el análisis intermedio; ORR; DoR; grado de pérdida de MRD(-); comparación de pacientes de alto riesgo frente a pacientes de riesgo estándar con respecto a la pérdida del estado MRD(-); conversión a MRD(+) a los 12 y 18 meses; tiempo desde la conversión a MRD(+) hasta la progresión definida por IMWG; tiempo hasta la conversión a MRD(+); duración del estado MRD(-); niveles de MRD a lo largo del tiempo (exploratorios); correlación del cambio de estado de MRD con los resultados (PFS, OS) (exploratoria); QoL; y seguridad.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para el uso en un método para tratar el mieloma múltiple en un paciente que tenga mieloma múltiple y que haya recibido trasplante de células madre,
donde el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000023_0001
o una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables;
donde el paciente ha recibido una terapia de inducción con el compuesto antes de recibir el trasplante de células madre; y
donde el método comprende:
a. determinar el estado de enfermedad residual mínima (MRD) del paciente después del trasplante de células madre; y
b. si el estado de enfermedad residual mínima (MRD) del paciente es mayor de 0,01%, el compuesto se administra en la cantidad de 1 a 50 mg al día en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CS1.
2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el paciente ha recibido una terapia de inducción con una combinación del compuesto y un inhibidor del proteasoma antes del trasplante de células madre.
3. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el mieloma múltiple es mieloma múltiple recidivante, refractario o recidivante y refractario.
4. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se administra cíclicamente, opcionalmente donde el compuesto se administra durante 21 días seguido por siete días de reposo en un ciclo de 28 días.
5. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se administra en una cantidad de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg al día.
6. El compuesto para el uso según la reivindicación 5, donde el compuesto se administra en una cápsula en una cantidad de 25 mg.
7. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se administra oralmente.
8. El compuesto para el uso según la reivindicación 7, donde el compuesto se administra en forma de una cápsula o un comprimido; opcionalmente donde la cápsula comprende el compuesto, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato magnésico.
9. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el anticuerpo anti-CS1 es un anticuerpo monoclonal, opcionalmente elotuzumab.
10. El compuesto para el uso según la reivindicación 9,
donde el anticuerpo se administra intravenosamente en una cantidad de 1 a 1000 mg semanalmente o cada dos semanas, opcionalmente donde el anticuerpo se administra en una cantidad de 10 mg/kg; o donde el anticuerpo se administra semanalmente o cada dos semanas; o
donde el anticuerpo se administra los días 1, 8, 15 y 22 en un ciclo de 28 días; o
donde el anticuerpo se administra los días 1 y 15 en un ciclo de 28 días.
11. El compuesto para el uso según la reivindicación 1,
donde el compuesto es
Figure imgf000024_0001
y no es una de sus sales, solvatos, hidratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables; o donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable; o
donde el compuesto es un solvato farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto para el uso según la reivindicación 2, donde el inhibidor del proteasoma es bortezomib o carfilzomib.
13. El compuesto para el uso según la reivindicación 12,
donde el paciente ha recibido una terapia de inducción con lenalidomida en combinación con bortezomib o carfilzomib; o
donde el paciente ha recibido una terapia de inducción con lenalidomida en combinación con bortezomib o carfilzomib, y dexametasona.
14. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el trasplante de células madre es trasplante de células madre autólogas; o trasplante de células madre hematopoyéticas; o trasplante de células madre de sangre periférica.
15. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se administra en combinación con el anticuerpo anti-CS1 y dexametasona.
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