DE60118571T2

DE60118571T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von krebs welche thalidomid und topoisomerase inhibitoren enthalten

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Publication number: DE60118571T2
Application number: DE60118571T
Authority: DE
Inventors: B. Jerome Princeton ZELDIS; Andrew Zeitlin; Sol Westfield BARER
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2021-05-11
Also published as: EP1307197B1; ZA200209638B; KR100790589B1; BR0110877A; PT1307197E; JP5409981B2; MXPA02011218A; DK1307197T3; US20020035090A1; DE60118571D1; KR20030025922A; AU2001261474B2; US7435726B2; NZ522767A; HK1054502A1; WO2001087307A2; ES2258084T3; TWI289449B; AU6147401A; CA2408707C

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Thalidomid und Topoisomerase-Inhibitor, auf Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, und auf Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Reduzierung oder Vermeidung von Nebenwirkungen, die mit antineoplastischen Agenzien wie Topoisomerase-Inhibitoren einhergehen.
Das Auftreten von Krebs steigt weiter an, da die allgemeinen Populationsalter ansteigen, weil neue Krebsarten sich entwickeln, und weil empfängliche Populationen (z.B. Menschen, die mit AIDS infiziert sind) anwachsen. Es besteht daher eine große Nachfrage nach neuen Verfahren und Zusammensetzungen, die verwendet werden können, um Patienten mit Krebs zu behandeln.
Krebs ist vornehmlich durch einen Anstieg der Zahl abnormer Zellen, die sich von einem gegebenen normalen Gewebe ableiten, der Invasion benachbarter Gewebe durch diese abnormen Zellen, oder lymphatische oder durch das Blut zu regionalen Lymphknoten und zu entfernten Stellen (Metastasen) verbreitete maligne Zellen gekennzeichnet. Klinische Daten und molekulare biologische Studien deuten darauf hin, dass Krebs ein vielstufiger Prozess ist, der mit geringen präneoplastischen Veränderungen beginnt, welche unter bestimmten Umständen zur Neoplasie fortschreiten können.
Prämalignes abnormes Zellwachstum ist beispielsweise Hyperplasie, Metaplasie oder insbesondere Dysplasie (für einen Übersichtsartikel über solche abnormen Wachstumsbedingungen bzw. -zustände siehe Robbins und Angell, 1976, Basic Pathology, 2. Auflage, W.B. Saunders Co., Philadelphia, Seiten 68–79). Hyperplasie ist eine Form kontrollierter Zellproliferation, die einen Anstieg der Zellzahl bei einem Gewebe oder Organ beinhaltet, und zwar ohne signifikante Veränderung in der Struktur oder Funktion. Als nur ein Beispiel schreitet die Hyperplasie des Gebärmutterkörpers oft zu Gebärmutter(körper)krebs fort. Metaplasie ist eine Form kontrollierten Zellwachstums, bei der ein Typ adulter oder vollständig differenzierter Zellen einen anderen Typ adulter Zellen ersetzt. Metaplasie kann bei epithelialen oder Bindegewebszellen auftreten. Atypische Metaplasie umfasst ein etwas ordnungswidriges metaplastisches Epithel. Dysplasie ist häufig ein Vorläufer von Krebs, und findet sich hauptsächlich im Epithel; es ist die ordnungswidrigste Form nicht-neoplastischen Zellwachstums, die einen Verlust an individueller Zelluniformität und architektonischer Orientierung von Zellen umfasst. Dysplastische Zellen weisen oft abnorm große, dunkel gefärbte Kerne auf, und sie zeigen Pleomorphismen. Dysplasie tritt typischerweise dort auf, wo eine chronische Irritation oder Entzündung besteht, und man findet sie oft im Zervix, in den Luftwegen, der Mundhöhle und der Gallenblase.
Die neoplastische Läsion kann sich klonal entwickeln und eine ansteigende Fähigkeit zur Invasion, zum Wachstum, zum Metastasieren und zur Heterogenität entwickeln, besonders unter Bedingungen, unter welchen neoplastische Zellen der Immunkontrolle des Wirts entkommen. Roitt, L., Brostoff, J. und Kale, D., Immunology, 17.1–17.12 (3. Auflage, Mosby, St. Louis, 1993).
Beschreibungen für nur einige wenige Krebsarten werden unten wiedergegeben. Die Charakteristika anderer Krebsarten sind medizinischen Fachleuten wohl bekannt, und sie sind in der medizinischen Literatur beschrieben.
AIDS wurde mit einer Vielzahl von Krebsarten in enge Verbindung gebracht. Außerdem erhöhen sich die Anzahl der Typen bösartiger Tumore und deren Krankheitsraten während die Entwicklung wirkungsvoller antiretroviraler Therapien und Prophylaxen gegen opportunistische Infektionen zu verlängerten Überlebenszeiten im Immundefizienten Stadium von AIDS-Patienten führt. Karp und Broder, Cancer Res., 51: 4747–4756 (1991). AIDS-bezogenes Non-Hodgkin's Lymphom ist eine sehr aggressive Erkrankung mit sehr starkem Auftreten eines Einbeziehens des Zentralnervensystems. Seit seiner Entdeckung 1981 ist das Auftreten von AIDS-bezogenem Non-Hodgkin's Lymphom nachweislich angestiegen. Ein Grund für solch eine Beobachtung ist der, dass Patienten, die mit dem AIDS-Virus infiziert sind, nun länger leben, als sie es für gewöhnlich taten.
Das Auftreten von primären und metastatischen Gehirntumoren steigt in den Vereinigten Staaten ebenfalls an. Leider ist das Arsenal an Chemotherapeutika für diese Krebstypen sehr gering, während der Bedarf für solche Therapeutika hoch ist.
Glioblastom und andere primäre und metastatische Tumoren des Zentralnervensystems sind verheerende bösartige Tumore. Die Behandlung dieser Tumoren umfasst chirurgische Eingriffe, Bestrahlungstherapie und Behandlung mit Mitteln wie dem Nitrosoharnstoff BCNU. Andere Chemotherapeutika, die verwendet werden, umfassen Procarbazin, Vincristin, Hydroxyharnstoff und Cisplatin. Aber selbst wenn alle drei Modalitäten (Chirurgie, Bestrahlungstherapie und Chemotherapie) zur Anwendung gebracht werden, beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit bösartigen Tumoren des zentralen Nervensystems nur ungefähr 57 Wochen. Eindeutig werden neue Behandlungsansätze sowohl für Patienten mit neu diagnostizierten primären und metastatischen Tumoren des Zentralnervensystems, als auch für Patienten mit solchen Tumoren, welche für die oben genannten Modalitäten unempfänglich sind, benötigt.
Das kumulative Risiko, einen Brustkrebs zu entwickeln, liegt in den Vereinigten Staaten nachweislich bei 10,2 Prozent. The Merck Manual 1815 (16. Auflage 1992). Die Behandlung für frühen Brustkrebs ist ein chirurgischer Eingriff, mit oder ohne Bestrahlungstherapie, oder ein chirurgischer Eingriff, mit oder ohne Bestrahlungstherapie, plus Chemotherapie und/oder Hormontherapie. Derzeitige Chemotherapie bei Patienten mit primärem oder metastatischem Brustkrebs umfasst die Behandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Doxorubicin, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin, Taxol, Taxotere, Mitomycin C und gelegentlich anderen Mitteln. Leider erliegen sogar mit diesen Mitteln fast alle Frauen, die metastatischen Brustkrebs entwicklen, ihrer Krankheit. Ein besonderer Ort, an den metastatischer Brustkrebs metastasiert, ist das zentrale Nervensystem. Wenn Metastasen im Zentralnervensystem auftreten, ist die übliche Behandlung ein chirurgischer Eingriff (bei solitären Metastasen) oder die Bestrahlung, oder ein chirurgischer Eingriff plus Bestrahlungstherapie.
Lungenkrebs ist Berichten zufolge der Hauptgrund für Krebstod bei Männern und Frauen. The Merck Manual 731 (16. Auflage 1992). Es existiert eine Vielzahl von Ursachen, aber das Rauchen von Zigaretten bedingt mehr als 90 Prozent der bei Männern berichteten Fälle und mehr als 70 Prozent der bei Frauen berichteten Fälle. Ebd.
Die meisten Patienten mit Lungenkrebs weisen einen Tumor vor, der schon zu einer Vielzahl von Organen metastasiert hat, einschließlich Lunge, Leber, Nebennieren und anderen Organen. Die Behandlung von metastatischem Lungenkrebs ist noch nicht standardisiert. Ihde, D.C., The New England Journal of Medicine 327: 1434–1441 (1992). Chemotherapiekuren, die zur Anwendung gebracht werden, umfassen jedoch die Behandlung mit Cisplatin plus Etoposid, Kombinationen aus Cyclophosphamid plus Doxorubicin plus Cisplatin, und einzelne Mittel alleine oder in Kombination, einschließlich Ifosfamid, Teniposid, Vindesin, Carboplatin, Vincristin, Taxol, N-Lost, Methotrexat, Hexamethylmelamin und andere. Trotz dieser chemotherapeutischen Kuren überlebt der Durchschnittspatient mit metastatischem Lungenkrebs noch immer nur 7–12 Monate. Ein besonders gefährlicher Ort für Metastasen von Lungenkrebs ist das Zentralnervensystem. Die Behandlung für Metastasen im Zentralnervensystem umfasst einen chirurgischen Eingriff (um solitäre Läsionen zu entfernen), Bestrahlungstherapie, oder eine Kombination aus beidem.
Jedes Jahr wird über ungefähr 50.000 neue Fälle von Blasenkrebs in den Vereinigten Staaten berichtet. The Merck Manual 1749 (16. Auflage 1992). Obwohl die Erkrankung bei der Vorstellung für gewöhnlich lokal begrenzt ist, entwickeln die meisten Patienten entfernte metastatische Erkrankungen. Die jüngsten Fortschritte wurden im Bereich der Chemotherapie für Patienten mit solchen metastatischen Erkrankungen gemacht. Eine wirksame Kur wird MVAC-Kur genannt. Sie besteht aus der Behandlung mit Methotrexat plus Vinblastin plus Adriamycin (Doxorubicin) plus Cisplatin. Obwohl die Reaktionsrate auf diese chemotherapeutische Kur hoch ist, merken medizinische Onkologen an, dass ein Ort, bei dem die Kur bei Patienten fehlschlägt, der mit Metastasen im Zentralnervensystem ist.
Es wird geschätzt, dass mehr als 120.000 Männern in diesem Jahr die Diagnose Prostatakrebs erteilt werden wird. The Merck Manual 1750 (16. Auflage 1992). Die häufigsten Stellen für Metastasen bei Patienten mit Prostatakrebs sind Knochen und Lymphknoten. Die Knochenmetastasen sind besonders lästig, da sie beim Patienten intensiven Schmerz hervorrufen können. Die derzeitige Behandlung für metastatischen Prostatakrebs umfasst die Behandlung mit Flutamid, Leuprolid, Diethylstilbestrol, und anderen hormonalen Manipulationen, sowie Chemotherapie (Doxorubicin, Estramustinphosphat, Vinblastin, Suramin, Cisplatin und andere). Leider ist keines dieser Mittel durchwegs hilfreich in Bezug auf diese Krankheit. Da Patienten mit Prostatakrebs länger mit ihren bösartigen Tumoren leben, werden sie zusätzlich mit hoher Wahrscheinlichkeit ein höheres Auftreten von Metastasen zum zentralen Nervensystem (einschließlich des Rückenmarks) entwickeln.
Vor einigen Jahren stellten Karzinome der Speiseröhre nur ungefähr sechs Prozent aller Krebsarten des Magen-Darm-Kanals; sie verursachten jedoch Berichten zufolge eine ungleich höhere Anzahl von Krebstoten. Boring, C.C., et al., CA Cancer J. Clin. 43: 7 (1993). Diese Krebsarten entstehen üblicherweise aus der Epithel-Lage der Speiseröhre und sind entweder Plattenepithelkarzinome oder Adenokarzinome. Insgesamt liegt die fünfjährige Überlebensrate bei ungefähr fünf Prozent.
Leukämie bezieht sich auf maligne Neoplasmen der blutbildenden Gewebe. Obwohl Viren Berichten zufolge mehrere Formen Leukämie bei Tieren hervorrufen, sind die Ursachen für Leukämie bei Menschen zu einem goßen Ausmaß unbekannt. The Merck Manual 1233 (16. Auflage 1992). Die Transformation zur Bösartigkeit tritt üblicherweise in einer einzelnen Zelle über zwei oder mehr Schritte auf, mit anschließender Proliferation und klonaler Expansion. Bei einigen Leukämiearten wurden spezifische chromosomale Translokationen mit konsistenter Leukämiezellenmorphologie und mit besonderen klinischen Eigenschaften identifiziert (z.B. Translokationen von 9 und 22 bei chronischer myelocytischer Leukämie, und von 15 und 17 bei akuter promyelocytischer Leukämie). Akute Leukämien sind vornehmlich undifferenzierte Zellpopulationen und chronische Leukämien eher reifere Zellformen.
Akute Leukämien werden in lymphoplastische (ALL) und nicht-lymphoplastische (ANLL) Typen unterteilt. Sie können weiterhin aufgrund ihrer morphologischen und cytochemischen Erscheinungsform entsprechend der französisch-amerikanisch-britischen (FAB) Klassifikation oder entsprechend ihres Typs und ihres Grads der Differenzierung unterteilt werden. Die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die spezifisch für B- und T-Zell- und Myeloid-Antigen sind, ist für die Klassifizierung äußerst hilfreich. ALL ist vornehmlich eine Kindheitserkrankung, was durch Laborergebnisse und Knochenmarksuntersuchung bestätigt wurde. ANLL, auch bekannt als akute myeloplastische Leukämie (AML), tritt bei allen Altersstufen auf und ist die häufigere akute Leukämie unter Erwachsenen; es ist die Form, die für gewöhnlich mit Bestrahlung als ursächliches Agenz in Verbindung steht.
Chronische Leukämien werden als lymphozytische (CLL) oder myelocytische (CML) beschrieben. CLL ist durch das Auftreten reifer Lymphozyten in Blut, Knochenmark und Lymphorganen gekennzeichnet. Das Hauptkennzeichen von CLL ist anhaltende absolute Lymphozytose (> 5.000/μL) und ein Anstieg der Lymphozyten im Knochenmark. Die meisten CLL-Patienten weisen auch klonale Expansion von Lymphozyten mit B-Zell-Charakteristika auf. CLL ist eine Erkrankung älterer Menschen. Bei CML ist das charakteristische Merkmal das Vorherrschen granulozytischer Zellen aller Differenzierungsstadien in Blut, Knochenmark, Leber, Milz und anderen Organen. Beim symptomatischen Patienten liegt die Gesamtzahl weißer Blutkörperchen bei der Diagnose bei ungefähr 200.000/μL, kann aber auch 1.000.000/μL erreichen. CML ist aufgrund der Anwesenheit des Philadelphia-Chromosoms relativ einfach zu diagnostizieren.
Gerade die Natur hämatopoetischer Krebsarten macht die Verwendung systematischer Chemotherapie als primäre Behandlungsmodalität notwendig, und die Bestrahlungstherapie kann zusätzlich angewandt werden, um lokale Akkumulationen leukämischer Zellen zu behandeln. Ein chirurgischer Eingriff ist nur selten als primäre Behandlungsmodalität indiziert, kann aber beim Kontrollieren einiger Komplikationen zur Anwendung kommen. Knochenmarkstransplantation von einem HLA-kompatiblen Geschwisterteil ist manchmal indiziert.
1999 betrug das Auftreten von Kolorektalkrebs in den Vereinigten Staaten 129.400 Fälle. In westlichen Ländern machen Krebsarten des Kolons und des Rektums mehr neue Fälle von Krebs aus als an jeder anderen anatomischen Stelle, mit Ausnahme der Lunge. The Merck Manual 852 (16. Auflage 1992). Die meisten Kolorektalkrebsarten sind Adenokarzinome.
Trotz der enormen Anzahl von Todesfällen, die Kolorektalkrebsarten zugeschrieben werden, bleibt der spezifische Mechanismus unbekannt. Es ist jedoch bekannt, dass Krebsarten des Kolons und des Rektums sich mindestens auf fünf Wege ausbreiten: direkte Vergrößerung über die Darmwand; hämatogene Metastasen; regionale Lymphknotenmetastasen; perineurale Ausbreitung; und intraluminale Metastasen. Ebd.
Die primäre Behandlung von Kolorektalkrebsarten umfasst typischerweise einen chirurgischen Eingriff. Viele Patienten müssen jedoch auch mit einer Kombination aus Bestrahlung und Chemotherapie behandelt werden. Seit 1992 besteht die effektivste Chemotherapiekur aus der Verabreichung von 5-Fluoruracil (SFU) und Methyl-CCNU. Ebd.
Topoisomerasen sind Enzyme, die die Entspannung negativ superspiralisierter („supercoiled") Desoxyribonucleinsäure (DNA) katalysieren. Man glaubt, dass der Prozess, den sie katalysieren, drei Schritte umfasst: Durchtrennen von einem oder von beiden Strängen einer superspiralisierten DNA; Durchtritt eines Segmentes DNA durch den gebildeten Bruch; und Neuversiegelung des Bruches. Typ I Topoisomerasen durchtrennen einen DNA-Strang; Typ II Topoisomerasen durchtrennen beide Stränge. Stryer, L., Biochemistry 662–663 (3. Auflage 1988).
Da superspiralisierte doppelsträngige DNA entwunden werden muss, bevor Prozesse wie Replikation, Rekombination und Transkription stattfinden können, hat die Inhibierung des Entwindungsprozesses dramatische Konsequenzen. Zum Beispiel können Verbindungen, die Topoisomeraseaktivität verhindern oder verlangsamen, verwendet werden, um Zellwachstum zu verhindern und/oder Zelltod zu verursachen. Solche Verbindungen, die als „Topoisomerase-Inhibitoren" bezeichnet werden, haben sich daher als vielversprechend bei der Behandlung verschiedener Krebsarten erwiesen. Camptothecin und seine Analoga sind Beispiele für Topoisomerase-Inhibitoren, die ihre Wirkung ausüben, indem sie DNA-Topoisomerase-I-Komplexe stabilisieren und dabei zu einem irreversiblen Bruch in der doppelsträngigen DNA, mit der sie assoziiert sind, führen. Avgeropoulos, N.G., und Batchelor, T.T., The Oncologist 4: 209–224 (1999).
Ein besonderes Camptothecin-Analogon ist Irinotecan (das auch als CPT-11 bezeichnet wird), welches chemisch als (4S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-9-[(4-piperidino-piperidino)carbonyloxy]1H-pyranol-[3',4':6,7]indolizinol[1,2-b]chinoline-3,14-(4H,12H)dion bezeichnet wird und in US-Patent 4,604,463 beschrieben ist. Das Hydrochloridtrihydrat von Irinotecan wird unter dem Handelsnamen CAMPTOSAR^® vertrieben, und ist in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Patienten mit metastatischem Karzinom des Kolons oder des Rektums, welche nach 5-Fluoruracil-basierter Therapie wieder auftraten oder fortschritten, indiziert. Physicians's Desk Reference, 2412–2418 (54. Auflage, 2000). Es wurde auch kürzlich in den Vereinigten Staaten als Ersttherapie zur Behandlung von Patienten mit Kolorektalkrebs in Kombination mit 5-Fluoruracil und Leucovorin zugelassen. Von Irinotecan wurde auch berichtet, dass es verwendet wurde, um andere Krebsarten zu behandeln, wie beispielsweise maligne Gliome und NSCLC. Siehe, z.B., Avgeropoulos, N.G., und Batchelor, T.T., The Oncologist 4: 209–224 (1999).
Wie andere Topoisomerase-Inhibitoren haben Irinotecan und seine Metabolite (z.B. SN-38) zahlreiche Nebenwirkungen. Beispiele für solche Nebenwirkungen umfassen frühe und spät auftretende Diarrhö, Nausea, Erbrechen, Anorexie, Verstopfung, Flatulenz, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Astenia, Bauchkrämpfe, Fieber, Schmerzen, Körpergewichtsverlust, Dehydrierung, Alopecia, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Benommenheit. Siehe z.B. Physician's Desk Reference, 2415 (54. Auflage, 2000). Der Mechanismus, über den diese unerwünschten Wirkungen auftreten, ist nicht gut verstanden, aber man glaubt, dass es sich um unterschiedliche Mechanismen handelt. Insbesondere wird berichtet, dass die frühen und späten Formen von Diarrhö, die Patienten typischerweise durchmachen, über unterschiedliche Mechanismen verursacht werden. Ebd. Aber was immer ihre Ursache ist, die Schwere von deren Nebenwirkung bzw. mehreren Nebenwirkungen schränkt die Menge an Topoisomerase-Inhibitoren, die an Patienten verabreicht werden kann, ein. Die Wirksamkeit von Topoisomerase-Inhibitoren wie Irinotecan ist dementsprechend nicht nur im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Topoisomerase-Aktivität einzuschränken, begrenzt, sondern auch durch die Schwere und Natur ihrer Nebenwirkungen.
Es wurden Versuche unternommen, um Nebenwirkungen, die mit Irinotecan einhergehen, abzuschwächen. Zum Beispiel wurde bei einem Versuch, spät auftretende Diarrhö zu reduzieren, Loperamid und die Kombination aus Loperamid und Acetorphan Berichten zufolge an Patienten verabreicht. Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8: 837–855 (1997). Leider war diesen Versuchen nur beschränkter Erfolg beschieden. Ebd.
Thalidomid ist eine racemische Verbindung, die unter dem Handelsnamen THALOMID^® verkauft wird und chemisch α-(N-Phtalimido)glutarimid oder 2-(2,6-Dioxo-3-piperidinyl)-1H-Isoindol-1,3(2H)-dion genannt wird. Thalidomid wurde ursprünglich in den 1950er Jahren entwickelt, um Morgenübelkeit zu behandeln, aber aufgrund der teragenen Wirkungen wurde es zurückgezogen. Thalidomid ist nun in den Vereinigten Staaten für die akute Behandlung von Knotenrose („Erythema nodosum leprosum") indiziert. Physician's Desk Reference, 911–916 (54. Auflage, 2000). Weil die Verabreichung an schwangere Frauen Geburtsdefekte verursachen kann, ist der Verkauf von Thalidomid sehr streng kontrolliert. Ebd.
Zusätzlich zur Behandlung von Leprasyndromen wurde Thalidomid Berichten zufolge verwendet, um chronische Transplantat-Wirt-Reaktionen, rheumatoide Arthritis, Sarcoidose, mehrere inflammatorische Hauterkrankungen und inflammatorische Darmerkrankung zu behandeln. Siehe im Allgemeinen Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22: 165–242 (1985). Siehe auch Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159: 5157–5161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al., Gastroenterology 117: 1278–1287 (1999); und Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117: 1271–1277 (1999). Es wurde außerdem behauptet, dass Thalidomid mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden kann, um Ischämie/Perfusion, die mit Coronarund Hirn-Okklusion einhergeht, zu behandeln. Siehe US-Patent 5,643,915, auf welches hiermit expressis verbis Bezug genommen wird.
Thalidomid wurde Berichten zufolge auch klinisch bei der Behandlung von spezifischen Krebstypen untersucht. Diese umfassen unempfängliche multiple Myelome, Hirn-, Melanom-, Brust-, Kolon-, Mesotheliom- und Nierenzell-Karzinom. Siehe z.B. Singhal, S., et al., New England J. Med. 341 (21): 1565–1571 (1999); und Marx, G.M., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18: 454a (1999). Es wurde weiterhin berichtet, dass Thalidomid verwendet werden kann, um die Entwicklung von chronischer Cardiomyopathie bei Ratten, die durch Doxorubicin verursacht wurde, zu verhindern. Costa, P.T., et al., Blood 92 (10: Supplement 1): 235b (1998). Andere Berichte, die die Verwendung von Thalidomid bei der Behandlung spezifischer Krebsarten betreffen, umfassen eine Kombination mit Carboplatin bei der Behandlung von Glioblastom. McCann, J., Drug Topics 41–42 (21. Juni 1999). Thalidomid wurde Berichten zufolge auch als Antiemetikum während der Behandlung von Astrozytomen verwendet. Zwart, D., Arzneim.-Forsch. 16 (12): 1688–1689 (1966).
Wenn es einen allgemeinen Mechanismus gibt, über den Thalidomid bei der Behandlung von einigen Krebsarten hilft, bleibt dessen Natur unklar. Siehe z.B. Moreira, A.L., et al., J.Expr. Med. 177: 1675–1680 (1993); McHugh, S.M., et al., Clin. Exper. Immunol. 99: 160–167 (1995); und Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159: 5157–5161 (1997). Es wurde jedoch berichtet, dass Thalidomid ein antiangiogenes Mittel ist, das Tumornekrosefaktor α- (TNF-α) und Interleukin 12-(IL-12) Produktion unterdrücken kann. Siehe z.B. Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159: 5157–5161 (1997); Moreira, A.L., et al., J. Exp. Med. 177: 1675–1680 (1993); US-Patente 5,593,990, 5,626,327 und 5,712,291 von D'Amato und US-Patent 5,385,901 von Kaplan. Und in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Thalidomid die Produktion einer Vielzahl anderer Proteine beeinflusst. Siehe z.B.
McHugh, S.M., et. al., Clin. Exp. Immunol. 99: 160–167 (1995). Thalidomid kann auch Mechanismen beeinflussen, die mit der Epithel- oder mit endothelialer Funktion oder deren Wachstum in Verbindung stehen. D'Amato, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 4082–4085 (1994).
Bei dem bestehenden großen Bedarf nach wirksamen und sicheren Behandlungen von Krebs wird weiterhin ein immenser Forschungsaufwand im Hinblick auf neue Arzneimittel oder Wege der Verbesserung von bestehenden Therapien fortgeführt. Diese Erfindung richtet sich auf den Bedarf nach einer sicheren und wirksamen Krebsbehandlung.
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, pharmazeutische Dosierungsformen, Kits, Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Krebs, der Reduzierung oder Verhinderung von Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und Bestrahlungstherapie einhergehen, und auf die Verbesserung der Toleranz von Patienten gegenüber Chemotherapie und Bestrahlungsbehandlung.
Gemäß eines ersten Aspekts der Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge eines Topoisomerase-Inhibitors, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, eines solchen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats derselben, und eine therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, zur Verwendung bei der Behandlung von primärem Krebs bereitgestellt.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge eines Topoisomerase-Inhibitors; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, und eine therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, zur Verwendung bei der Behandlung von metastasierendem Krebs bereitgestellt.
Spezifische Beispiele, die mittels dieses Verfahrens behandelt werden können, umfassen Krebs des Kopfes, des Halses, des Auges, des Mundes, der Kehle, der Speiseröhre, des Thorax, des Knochens, der Lunge, des Kolons, des Mastdarms, des Magens, der Prostata, der Brust, der Eierstöcke, der Niere, der Leber, des Pankreas und des Gehirns. Ein spezifischer Krebs, der mittels dieses Verfahrens behandelt werden kann, ist metastasierender Kolorektalkrebs.
Gemäß eines dritten Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer Menge von Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, die ausreicht, um eine Dosis-limitierende Nebenwirkung, die mit einem Topoisomerase-Inhibitor in Verbindung steht, für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zum Erhöhen der Dosis eines Topoisomerase-Inhibitors, die sicher und wirkungsvoll an einen Patienten verabreicht werden kann, bereitgestellt.
In einem bevorzugten Verfahren dieser Ausführungsform wird Thalidomid oral und täglich in einer Menge von 1 bis 2000 mg, bevorzugt von 50 bis 1000 mg, noch mehr bevorzugt von 100 bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 bis 500 mg verabreicht.
Beispiele für Dosis-limitierende Nebenwirkungen, die mit Topoisomerase-Inhibitoren in Verbindung stehen, umfassen: gastrointestinale Toxizität wie früh- oder spät bildende Diarrhö und Flatulenz; Übelkeit, Erbrechen; Anorexie; Leukopänie; Anämie; Neutropänie; Asthenia; Bauchkrämpfe; Fieber; Schmerzen; Körpergewichtsverlust; Dehydrierung; Alopecia; Dyspnoe; Schlaflosigkeit; Benommenheit, Schleimhautentzündung, Xerostomie und Nierenversagen. Spezifische Dosis-limitierende Nebenwirkungen sind sich früh oder spät bildende Diarrhö.
Gemäß eines vierten Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer Menge von Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, bereitgestellt, die ausreichend ist, um eine Nebenwirkung zu vermindern, die mit Chemotherapie einhergeht, und zwar zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zum Vermindern oder Verhindern einer Nebenwirkung, die mit der Chemotherapie einhergeht.
Gemäß eines fünften Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer Menge an Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, welche ausreichend ist, um eine Nebenwirkung zu reduzieren, die mit Strahlungstherapie einhergeht, bereitgestellt, und zwar zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zum Reduzieren oder Verhindern einer Nebenwirkung, die mit der Strahlungstherapie einhergeht.
Diese Ausführungsform umfasst die Verwendung von Thalidomid zum Schutz vor oder zur Behandlung einer Nebenwirkung, die mit der Verwendung einer Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie einhergeht. Die Verwendung des Thalidomids in dieser Ausführungsform umfasst das Anheben der Toleranz des Patienten gegenüber der Chemotherapie oder der Bestrahlungstherapie. In einem bevorzugten Verfahren dieser Ausführungsform wird Thalidomid oral und täglich in einer Menge von 1 bis 2.000 mg, bevorzugt von 50 bis 1.000 mg, bevorzugter von 100 bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 bis 500 mg verabreicht.
Beispiele für Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und Bestrahlungstherapie einhergehen, umfassen: gastrointestinale Toxizität wie früh- oder spät bildende Diarrhö und Flatulenz; Übelkeit, Erbrechen; Anorexie; Leukopänie; Anämie; Neutropänie; Asthenia; Bauchkrämpfe; Fieber; Schmerzen; Körpergewichtsverlust; Dehydrierung; Alopecia; Dyspnoe; Schlaflosigkeit; Benommenheit, Schleimhautentzündung, Xerostomie und Nierenversagen.
Gemäß eines sechsten Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer Menge von Thalidomid, oder einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, eines solchen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, welche ausreicht, um die therapeutische Wirksamkeit eines Topoisomerase-Inhibitors zu erhöhen, bereitgestellt, und zwar für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit des Topoisomerase-Inhibitors.
Gemäß eines sieben Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer wirksamen Menge an Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in einem Verfahren zum Schutz eines Krebspatienten vor Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung eines antineoplastischen Arzzeimittels in Verbindung stehen, bereitgestellt.
Gemäß eines achten Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Topoisomerase-Inhibitor, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, und Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, umfasst.
Gemäß eines neunten Aspekts der Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die einen Topoisomerase-Inhibitor, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, und Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, umfasst.
Gemäß eines zehnten Aspekts der Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die eine Menge an Topoisomerase-Inhibitor, oder pharmazeutisch annehmbarer Prodrug, eines solchen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathtrats desselben, und eine Menge an Thalidomid, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, umfasst, wobei die Menge an Topoisomerase-Inhibitor geringer ist als die, welche bei der Behandlung von Krebs therapeutisch wirksam wäre, wenn sie nicht in Kombination mit anderen Arzneimitteln an einen Patienten, der unter Krebs leidet, verabreicht wird.
Gemäß eines elften Aspekts der Erfindung wird ein Kit zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt, welcher eine Dosierungsform eines Topoisomerase-Inhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, und eine Dosierungsform von Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, umfasst.
Beispiele für Topoisomerase-Inhibitoren, die in den Verfahren, Zusammensetzungen und Kits entsprechend der Erfindung verwendet werden können, umfassen Camptothecin, Irinotecan, SN-38, Topotecan, 9-Aminocamptothecin, GG-211, DX-8951f Saintopin, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB-506, Rebeccamycin, Bulgarein, Hoechst-Farbstoff 33342, Hoechst-Farbstoff 33258, Nitidin, Fagaronin, Epiberberin, Coralyn, Beta-Lapochon, BC-4-1, IST-622, Rubitecan, Pyrazolacridin, XR-5000, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Cathrate und Hydrate derselben. Bevorzugte Topoisomerase-Inhibitoren umfassen Irinotecan, SN-38, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Hydrate und Clathrate derselben. In bestimmten Ausführungsformen ist der Topoisomerase-Inhibitor ein anderer als Irinotecan.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung in jedem ihrer verschiedenen Aspekte sind unten beschrieben oder in den Unteransprüchen definiert.
Wie hierin verwendet umfasst der Begriff „Krebs" feste Tumoren und Bluttumoren. Der Begriff Krebs bezieht sich auf Erkrankungen der Hautgewebe, Organe, Knochen, Knorpel, des Bluts und der Gefäße. Die Erfindung umfasst die Behandlung verschiedener Arten bzw. Typen von Krebs, einschließlich Krebs des Kopfes, des Halses, des Auges, des Mundes, der Kehle, der Speiseröhre, des Thorax, des Knochens, der Lunge, des Kolons, des Mastdarms, des Magens, der Prostata, der Brust, der Eierstöcke, der Niere, der Leber, des Pankreas und des Gehirns. Der Begriff „Krebs" umfasst außerdem primäre und metastasierende Krebsarten, wenn es nicht anders angegeben ist.
Wie hierin verwendet, bezeichnen die Begriffe „biohydrolysierbares Carbamat", „biohydrolysierbares Carbonat" und „biohydrolysierbares Ureid" ein Carbamat, Carbonat bzw. Ureid einer Verbindung, die entweder: 1) die biologische Aktivität der Verbindung nicht beeinträchtigen, aber der Verbindung in vivo vorteilhafte Eigenschaften verleihen können, wie beispielsweise in Bezug auf die Aufnahme, Wirkungsdauer, oder Beginn der Wirkung; oder 2) die biologisch inaktiv ist, aber in vivo in die biologisch aktive Verbindung umgewandelt wird. Beispiele biohydrolysierbarer Carbamate umfassen Niederalkylamine, substituierte Ethylendiamine, Aminosäuren, Hydroxyalkylamine, heterozyklische und heteroaromatische Amine und Polyetheramine.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „biohydrolysierbarer Ester" einen Ester einer Verbindung, der entweder: 1) nicht die biologische Aktivität der Verbindung beeinträchtigt, aber der Verbindung in vivo vorteilhafte Eigenschaften verleihen kann, wie beispielsweise in Bezug auf Aufnahme, Wirkungsdauer oder Wirkungsbeginn; oder 2) der biologisch inaktiv ist, aber in vivo in die biologisch aktive Verbindung umgewandelt wird. Beispiele für biohydrolysierbare Ester umfassen Niederalkylester, Alkoxyacyloxyester, Alklyacylaminoalkylester und Cholinester.
Wie hierin verwendet bezeichnet der Begriff „biohydrolysierbares Amid" ein Amid einer Verbindung, das entweder: 1) nicht die biologische Aktivität der Verbindung beeinträchtigt, aber der Verbindung vorteilhafte Eigenschaften in vivo verleihen kann, wie beispielsweise in Bezug auf Aufnahme, Wirkungsdauer, oder Wirkungsbeginn; oder 2) das biologisch inaktiv ist, aber in vivo in die biologisch aktive Verbindung umgewandelt wird. Beispiele für biohydrolysierbare Amide umfassen Niederalkylamide, α-Aminosäureamide, Alkoxyacylamide, und Alkylaminoalkylcarbonylamide.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff „reines Diastereomer" eine Zusammensetzung, die ein Diastereomer einer Verbindung umfasst und im Wesentlichen frei von anderen Diastereomeren der Verbindung ist. Ein typisches reines Diastereomer ist eine Verbindung, die mehr als ungefähr 80 Gewichtsprozent eines Diastereomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 20 Gewichtsprozent eines anderen Diastereomers der Verbindung, bevorzugter mehr als ungefähr 90 Gewichtsprozent von einem Diastereomer einer Verbindung und weniger als ungefähr 10 Gewichtsprozent eines anderen Diastereomers der Verbindung, und noch mehr bevorzugt mehr als ungefähr 95 Gewichtsprozent eines Diastereomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 5 Gewichtsprozent eines anderen Diastereomers der Verbindung, und insbesondere bevorzugt mehr als ungefähr 99 Gewichtsprozent eines Diastereomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 1 Gewichtsprozent eines anderen Diastereomers der Verbindung umfasst.
Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe „optisch rein", „reines Enantiomer" und „optisch reines Enantiomer" eine Zusammensetzung, die ein Enantiomer einer Verbindung umfasst und im Wesentlichen frei von dem entgegengesetzten Enantiomer der Verbindung ist. Ein typisches optisch reines Enantiomer ist eine Zusammensetzung, die mehr als ungefähr 80 Gewichtsprozent eines Enantiomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 20 Gewichtsprozent des entgegengesetzten Enantiomers der Verbindung, bevorzugter mehr als ungefähr 90 Gewichtsprozent eines Enantiomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 10 Gewichtsprozent des entgegengesetzten Enantiomers der Verbindung, noch mehr bevorzugt mehr als ungefähr 95 Gewichtsprozent eines Enantiomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 5 Gewichtsprozent des entgegengesetzten Enantiomers der Verbindung, und insbesondere bevorzugt mehr als ungefähr 99 Gewichtsprozent eines Enantiomers einer Verbindung und weniger als ungefähr 1 Gewichtsprozent des entgegengesetzten Enantiomers der Verbindung umfasst.
Diese Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, pharmazeutische Dosierungsformen, Kits, Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder Krankheitszuständen wie Krebs, dem Verhindern von Metastasen, der Verbesserung des therapeutischen Profils von antineoplastischen Arzneimitteln, und die Verminderung oder Verhinderung von Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und Bestrahlungstherapie einhergehen.
Diese Erfindung basiert teilweise auf der Fähigkeit von Thalidomid: 1) Krebs zu behandeln; 2) die Wirksamkeit oder Tolerierbarkeit anderer chemotherapeutischer oder Bestrahlungstherapien für Krebs zu verbessern; oder 3) die Höhe bzw. Härte bestimmter Dosis-limitierender Toxizitäten anderer antineoplastischer Arzneimittel zu verringern. Ausführungsformen der Erfindung umfassen Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Krebs, was die Verabreichung von Thalidomid, oder eines Derivats, Analogons, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, eines Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, in Kombination mit mindestens einem anderen antineoplastischen Arzneimittel an einen Patienten umfasst. Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfasst Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Verminderung oder Verhinderung von Nebenwirkungen, die mit einem antineoplastischen Arzneimittel einhergehen, was die Verabreichung von Thalidomid, oder eines Derivats, Analogons, einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, eines Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben an einen Patienten umfasst. Beispiele für andere antineoplastische bzw. Anti-Krebs-Arzneimittel, die im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden können, umfassen Taxol (Paclitaxel), Taxotere (Docetaxel), Doxorubicin, Cisplatin, Topoisomerase-Inhibitoren, und andere Arzneimittel, die hierin beschrieben sind. In einer Ausführungsform sind die insbesondere bevorzugten antineoplastischen Arzneimittel Topoisomerase-Inhibitoren. Andere Ausführungsformen der Erfindung umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen, pharmazeutische Dosierungsformen und Kits, die Thalidomid, oder ein Derivat, Analogon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben, und mindestens ein anderes antineoplastisches Arzneimittel umfassen.
Diese Erfindung umfasst weiterhin Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung 1) zum Ermöglichen der Vollendung einer Chemotherapie bei einem größeren prozentualen Anteil von Patienten; 2) bei der Verhinderung der Beeinträchtigung des Ernährungszustands des Patienten, als Nebenfolge der gastrointestinalen Toxizität; und 3) bei der Verbesserung der Gesamtqualität des Lebens des Patienten während der Chemotherapie.
Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen basieren auf der einzigartigen Fähigkeit von Thalidomid, das therapeutische Gesamtprofil von Topoisomerase-Inhibitoren zu verbessern, wenn diese bei der Behandlung oder Verhinderung verschiedener primärer oder metastasierender Krebsarten verwendet werden. Zum Beispiel kann Thalidomid, wie es erfindungsgemäß verwendet wird, die Wirksamkeit von Topoisomerase-Inhibitoren bei gewöhnlichen oder bewährten Dosen verbessern. Thalidomid kann weiterhin in Kombination mit geringeren Dosen an Topoisomerase-Inhibitoren verwendet werden, um Nebenwirkungen, die mit diesen in Verbindung stehen, zu reduzieren oder zu verhindern, während deren Wirksamkeit aufrecht erhalten wird. Thalidomid kann auch verwendet werden, um Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von Topoisomerase-Inhibitoren in Verbindung stehen, zu vermindern oder zu verhindern. Tatsächlich ist eine bevorzugte Verwendung von Thalidomid, die Intoleranz gegenüber Topoisomerase-Inhibitoren zu vermindern oder zu verhindern, so dass diese in größeren Mengen bei der Behandlung von Krebs verwendet werden können. Und eine spezifische Ausführungsform der Erfindung umfasst Thalidomid zur Verwendung bei der Verminderung oder Verhinderung von gastrointestinaler Toxizität, die durch Topoisomerase-Inhibitoren hervorgerufen wird.
Kurz, diese Erfindung umfasst therapeutische Wirkungen, die aus einer unerwarteten und einzigartigen Synergie zwischen Thalidomid und Topoisomerase-Inhibitoren resultieren. Eine dieser therapeutischen Wirkungen ist eine erhöhte Wirksamkeit bzw. Wirkungskraft von Topoisomerase-Inhibitor; eine andere ist eine vermindern Toxizität oder erhöhte Sicherheit von Topoisomerase-Inhibitor.
Zusammensetzungen der Erfindung umfassen Bulkwaren bzw. Massen-Arzneimittelzusammensetzungen, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen nützlich sind (z.B. unreine oder nicht-sterile Zusammensetzungen), pharmazeutische Zusammensetzungen (d.h. Zusammensetzungen, die für die Verabreichung an einen Patienten geeignet sind), und individuelle Dosierungsformen. Jede der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfasst mindestens zwei „aktive Inhaltsstoffe", in dem Sinn, wie diese hier bezeichnet sind. Ein erster aktiver Inhaltsstoff ist ein Topoisomerase-Inhibitor, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, ein solches Salz, Solvat, Hydrat, oder Clathrat desselben. Ein zweiter aktiver Inhaltsstoff ist Thalidomid, ein Derivat oder Analogon von Thalidomid, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, ein solches Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben.
Beispiele für Topoisomerae-Inhibitoren, die in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden können, umfassen: Camptothecin; Irinotecan; SN-38; topotecan; 9-Aminocamptothecin, GG-211 (GI 147211); DX-8951f; IST-622; Rubitecan; Pyrazoloacridin; XR-5000; Saintopin; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506 und Rebeccamycin; Bulgarein; Stoffe, die an die kleine Furche der DNA binden, wie beispielsweise Hoechst-Farbstoff 33342 und Hoechst-Farbstoff 33258, jedoch auf diese beschränkt; Nitidin; Fagaronin; Epiberberin; Coralyn; Beta-Lapachon; BC-4-1; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Clathrate derselben. Siehe z.B. Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8: 837–855 (1997); und Moreau, P., et al., J. Med. Chem. 41: 1631–1640 (1998). Beispiele für Camptothecin-Derivate, die in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden können, sind zum Beispiel in den US-Patenten 6,043,367; 6,040,313; 5,932,588; 5,916,896; 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874; 5,658,920; 5,646,159; 5,633,260; 5,604,233; 5,597,829; 5,552,154; 5,541,327; 5,525,731; 5,468,754; 5,447,936; 5,446,047; 5,401,747; 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817; 5,244,903; 5,227,380; 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526; 5,106,742; 5,061,800; 5,053,512; 5,049,668; 5,004,758; 4,981,968; 4,943,579; 4,939,255; 4,894,456; und 4,604,463, offenbart. Bevorzugte Topoisomerase-Inhibitoren umfassen Irinotecan, SN-38, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Clathrate und Prodrugs derselben, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Viele Topoisomerase-Inhibitoren umfassen ein oder mehrere chirale Zentren. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamente umfassen die Verwendung von racemischen Gemischen solcher Topoisomerase-Inhibitoren sowie angereicherte (d.h. ungleiche) Gemische von deren Diastereomeren oder Enantiomeren, und reine Diastereomere oder Enantiomere solcher Inhibitoren. Reine oder im Wesentlichen reine Diastereomere oder Enantiomere von Topoisomerase-Inhibitoren können mittels Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik wohl bekannt sind. Diese umfassen die Trennung chiraler Salze, assymetrische Synthese oder chirale Chromatographie. Siehe allgemein Beesley, T.E., und Scott, R.P.W., Chiral Chromatography (John Wiley & Sons, New York, 1999); Principles of Asymmetric Synthesis, Gawley, R.E., und Aube, J., Hrsg. (Elsevier, Amsterdam: 1996); Advanced Asymmetric Synthetis, Stephenson, G.R., Hrsg. (Chapman & Hall, London, 1996); und Asymmetric Synthetic Methodology, Ager, D.R., und East, M.B., Hrsg. (CRC, Boca Raton, 1996). Siehe auch Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York: 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); und Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268, Eliel, E.L., Hrsg. (Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, 1972). Es wird weiterhin vorgeschlagen, dass pharmazeutisch annehmbare Prodrugs von Topoisomerase-Inhibitoren in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden. Physiololgisch aktive Metabolite von Topoisomerase-Inhibitoren, die hierin offenbart sind, sowie jene, die im Stand der Technik bekannt sind, können ebenfalls in den Zusammensetzungen und Medikamenten der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ein Beispiel für einen physiologisch aktiven Metaboliten eines Topoisomerase-Inhibitors ist SN-38, welcher ein Metabolit von Irinotecan ist.
Thalidomid enthält ein chirales Zentrum, und es wird als Racemat verkauft. Die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen umfassen daher die Verwendung von racemischem Thalidomid sowie optisch reinen Enantiomere von Thalidomid. Optisch reine Enantiomere von Thalidomid können mittels Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind. Diese umfassen die Trennung chiraler Salze, asymmetrische Synthese oder chirale Chromatographie. Es wird weiterhin vorgeschlagen, dass pharmazeutisch annehmbare Prodrugs, Salze, Solvate, Clathrate und Derivate von Thalidomid in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden. Beispiele für Derivate von Thalidomid, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden können, umfassen Taglutimid, Supidimid, EM-12, und jene, die in der internationalen Anmeldung WO 94/20085 offenbart sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
Andere Derivate von Thalidomid, die von dieser Erfindung umfasst sind, umfassen 6-Alkyl-2-[3'- oder 4'-nitrophthalimido]-glutarimide und 6-Alkyl-3-phenylglutarimide. Siehe z.B. De, A.U., und Pal, D., J. Pharm. Sci. 64(2): 262–266 (1975). Bevorzugte Thalidomid-Derivate sind die Amino-Analoga von Thalidomid wie beispielsweise Aminothalidomid.
Diese Erfindung umfasst Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung und der Verhinderung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und Krankheitszuständen bei Säugern, und insbesondere bei Menschen. Obwohl erfindungsgemäße Dosierungsformen verwendet werden können, können die aktiven Inhaltsstoffe, die hierin offenbart sind, getrennt in jeder geeigneten Form und über jeden geeigneten Weg verwendet werden.
Ohne durch Theorie eine Einschränkung herbeizuführen glaubt man, dass die kombinierte Verwendung eines Topoisomerase-Inhibitors mit Thalidomid bei einem Patienten, der unter Krebs leidet, eine einzigartige und unerwartete synergetische Wirkung erzeugt. Insbesondere glaubt man, ohne dabei durch die Theorie eingeschränkt zu werden, dass Thalidomid in Kombination mit einem Topoisomerase-Inhibitor Krebszellen schneller abtöten kann, während gleichzeitig gastrointestinale (z.B. Diarrhö) und andere Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie (z.B. mit Topoisomerase-Inhibitoren) und mit Bestrahlungstherapie einhergehen, vermindert werden.
Dementsprechend umfasst eine Ausführungsform dieser Erfindung Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Verhinderung von Krebs. Beispiele für Krebsarten, die behandelt werden können, sind hierin offenbart und umfassen primären und metastatischen Krebs des Kopfes, des Halses, des Auges, des Munds, der Kehle, der Speiseröhre, des Thorax, des Knochens, der Lunge, des Kolons, des Mastdarms, des Magens, der Prostata, der Brust, der Eierstöcke, der Niere, der Leber, des Pankreas und des Gehirns. Spezifische Beispiele für Krebsarten, die behandelt werden können, umfassen: Leukämie, die mit AIDS in Verbindung steht, und adultes T-Zell-Leukämie-Lymphom; Analkarzinom; Astrocytom; Gallengangkrebs; Blasenkrebs, einschließlich Blasenkarzinom; Gehirnkrebs einschließlich Glioblastome und Medulloblastome; Brustkrebs, einschließlich Brustkarzinom; Zervixkrebs; Choriokarzinom; Kolonkrebs einschließlich Kolorektalkarzinom; Endometrialkrebs; Speiseröhrenkrebs; Ewing's Sarkom; Magenkrebs; gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen; Gliom; Haarzellleukämie; Kopf- und Halskarzinom; hematologische Neoplasmen, einschließlich akuter und chronischer lymphozytischer und myelogener Leukämie; hepatozelluläres Karzinom; Kaposi's Sarkom; Nierenkrebs; multiples Myelom; intraepitheliale Neoplasmen, einschließlich Bowen-Krankheit und Paget-Erkrankung; Leberkrebs, Lungenkrebs einschließlich kleinzelliges Lungenkarzinom; Lymphome, einschließlich Hodgkin-Krankheit; lymphozytische Lymphome, non-Hodgkin-Lymphome; Burkitt's Lymphome, diffuse großzellige Lymphome, follikuläre gemischte Lymphome, und lymphoblastische Lymphome; lymphozytische Leukämie; Neuroblastome; Mundkrebs, einschließlich Plattenepithelzellenkarzinom; Eierstockkrebs, einschließlich jener Arten, die aus Epithelzellen, Stromazellen, Keimzellen und Mesenchymzellen hervorgehen; Pankreaskrebs; Prostatakrebs; Rektalkrebs; Sarkome, einschließlich Weichteilsarkom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Liposarkom, Fibrosarkom, und Osteosarkom; Hautkrebs einschließlich Melanom, Kaposi-Sarkom, Basalzellenkrebs und Plattenepithelzellenkrebs; Hodenkrebs einschließlich Hodenkarzinom und Keimzellentumore (z.B. Semikom, Nicht-Seminom [Teratome, Chorionkarzinome]), Stromatosen und Keimzelltumoren; Schilddrüsenkrebs einschließlich Schilddrüsenadenokarzinom und meduläres Karzinom; und Nierenkrebs, einschließlich Adenokarzinom und Wilm's Tumor.
Diese Erfindung umfasst Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit primären und metastasierenden Krebsarten. Sie umfasst weiterhin die Behandlung von Patienten, die schon zuvor im Hinblick auf Krebs behandelt wurden, sowie jene, die zuvor nicht im Hinblick auf Krebs behandelt wurden. Tatsächlich können die Zusammensetzungen und Medikamente dieser Erfindung als Erstbehandlung und als Zweitbehandlung von Krebsbehandlungen verwendet werden. In einer spezifischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Krebs metastatisch bzw. metastasierend. In einer anderen spezifischen Ausführungsform ist der Patient mit Krebs aufgrund der Tatsache, dass er schon zuvor eine antineoplastische Therapie durchgemacht hat (z.B. Chemotherapie, Bestrahlung), immunsupprimiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Thalidomid einem Patienten zu verabreichen, der eine Topoisomerase-Behandlung durchmacht, bevor irgendeine Nebenwirkung oder Intoleranz auftritt.
Andere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Erhöhung der Dosierung eines Topoisomerase-Inhibitors, die sicher und wirksam an einen Patienten verabreicht werden kann, und bei der Variierung des Dosierungszyklus, der verwendet wird, um einen Topoisomerase-Inhibitor an einen Patienten zu verabreichen, während Dosis-limitierende Toxizitäten vermieden werden.
Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform, die im Detail beschrieben ist, umfasst Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Verminderung, Behandlung und/oder Verhinderung von nachteiligen oder unerwünschten (Neben-)Wirkungen, die mit Chemotherapie und/oder Bestrahlungstherapie einhergehen.
Die Zusammensetzungen und Medikamente, die von dieser Erfindung umfasst werden, können zur Behandlung und/oder Verhinderung von Krebs verwendet werden. Dies umfasst die Verabreichung von mindestens zwei Arzneimitteln (die hierin auch als „aktive Inhaltsstoffe" oder „aktive Mittel" bezeichnet werden) an einen Patienten (z.B. einen Menschen), der an Krebs leidet oder der wahrscheinlich an Krebs leiden wird: 1) ein antineoplastisches Arzneimittel; und 2) Thalidomid, ein Derivat oder Analogon von Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat, oder eine solche Prodrug desselben. Bevorzugte antineoplastische bzw. Anti-Krebs-Arzneimittel sind Topoisomerase-Inhibitoren, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Clathrate, Hydrate, und Prodrugs derselben. Die zwei aktiven Inhaltsstoffe können gleichzeitig, aufeinanderfolgend, und mittels derselben oder auf unterschiedlichen Wegen der Verabreichung verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein aktiver Inhaltsstoff (z.B. Thalidomid) an einen Patienten vor, während oder nach der Verabreichung des anderen aktiven Inhaltsstoffes verabreicht werden. Bevorzugt umfasst die Behandlung und/oder Verhinderung die Verabreichung von: 1) einem Topoisomerase-Inhibitor, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben; 2) Thalidomid, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben; und 3) Bestrahlungstherapie. Die Verabreichung von jedem der Arzneimittel kann vor, während oder nach der Bestrahlungstherapie vorgenommen werden.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfasst Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs. Diese umfasst die Verabreichung von mindestens drei aktiven Inhaltsstoffen, und zwar simultan oder aufeinanderfolgend: 1) einen Topoisomerase-Inhibitor, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, ein entsprechendes Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben; 2) Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben; und 3) ein zusätzliches antineoplastisches Arzneimittel.
Beispiele für antineoplastische Arzneimittel bzw. Anti-Krebs-Arzneimittel, die in den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen und Dosierungsformen und erfindungsgemäße Kits, verwendet werden können, umfassen: Acivicin; Aclarubicin; Acodazolhydrochlorid; Acronin; Adozelesin; Aldesleukin; Altretamin; Ambomycin; Ametantronacetat; Aminoglutethimid; Amsacrine; Anastrozol; Anthramycin; Asparaginase; Asperlin; Azacitidin; Azetepa; Azotomycin; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamid; Bisantrenhydrochlorid; Bisnafiddimesylat; Bizelesin; Bleomycinsulfat; Brequinarsodium; Bropirimin; Busulfan; Cactinomycin; Calusteron; Caracemid; Carbetimer; Carboplatin; Carmustine; Carubicinhydrochlorid; Carzelesin; Cedefingol; Chlorambucil; Cirolemycin; Cisplatin; Cladribin; Crisnatolmesylat; Cyclophosphamid; Cytarabin; Dacarbazin; Dactinomycin; Daunorubicinhydrochlorid; Decitabine; Dexormaplatin; Dezaguanin; Dezaguaninmesylat; Diazichon; Docetaxel; Doxorubicin; Doxorubicinhydrochlorid; Droloxifen; Droloxifencitrat; Dromostanolonpropionat; Duazomycin; Edatrexat; Eflornithinhydrochlorid; Elsamitrucin; Enloplatin; Enpromat; Epipropidin; Epirubicinhydrochlorid; Erbulozol; Esorubicinhydrochlorid; Estramustin; Natriumestramustinphosphat; Etanidazol; Etoposid; Etoposidphosphat; Etoprin; Fadrozolhydrochlorid; Fazarabin; Fenretinid; Floxuridin; Fludarabinphosphat; Fluoruracil; Fluorcitabin; Foschidon; Natriumfostriecin; Gemcitabin; Gemcitabinhydrochlorid; Hydroxyharnstoff Idarubicinhydrochlorid; Ifosfamid; Ilmofosin; Interleukin II (einschließlich rekombinantes Interleukin II, oder rIL2), Interferon alfa-2a; Interferon alfa-2b; Interferon alfa-n1; Interferon alfa-n3; Interferon beta-Ia; Interferon gamma-Ib; Iproplatin; Irinotecanhydrochlorid; Lanreotidacetat; Letrozol; Leuprolidacetat; Liarozolhydrochlorid; Natriumlometrexol; Lomustin; Losoxantronhydrochlorid; Masoprocol; Maytansin; Mechlorethaminhydrochlorid; Megestrolacetat; Melengestrolacetate; Melphalan; Menogaril; Mercaptopurin; Methotrexat; Natriummethotrexat; Metoprin; Meturedepa; Mitindomid; Mitocarcin; Mitocromin; Mitogillin; Mitomalcin; Mitomycin; Mitosper; Mitotan; Mitoxantronehydrochlorid; Mycophenolsäure; Nocodazol; Nogalamycin; Ormaplatin; Oxisuran; Paclitaxel; Pegaspargase; Peliomycin; Pentamustin; Peplomycinsulfat; Perfosfamid; Pipobroman; Piposulfan; Piroxantronhydrochlorid; Plicamycin; Plomestan; Natriumporfimer; Porfiromycin; Prednimustin; Procarbazinhydrochlorid; Puromycin; Puromycinhydrochlorid; Pyrazofurin; Riboprin; Rogletimid; Safingol; Safingolhydrochlorid; Semustin; Simtrazen; Natriumsparfosat; Sparsomycin; Spirogermaniumhydrochlorid; Spiromustin; Spiroplatin; Streptonigrin; Streptozocin; Sulofenur; Talisomycin; Natriumtecogalan; Tegafur; Teloxantronhydrochlorid; Temoporfin; Teniposid; Teroxiron; Testolacton; Thiamiprin; Thioguanin; Thiotepa; Tiazofurin; Tirapazamin; Toremifencitrat; Trestolonacetat; Triciribinphosphat; Trimetrexat; Trimetrexateglucuronat; Triptorelin; Tubulozolhydrochlorid; Uracil-Lost; Uredepa; Vapreotid; Verteporfin; Vinblastinsulfat; Vincristinsulfat; Vindesin; Vindesinsulfat; Vinepidinsulfat; Vinglycinatsulfat; Vinleurosinsulfat; Vinorelbintartrat; Vinrosidinsulfat; Vinzolidinsulfat; Vorozol; Zeniplatin; Zinostatin; Zorubicinhydrochlorid. Andere Anti-Krebs-Medikamente schließen ein: 20-epi-1,25 Dihydroxyvitamin D3; 5-Ethynyluracil; Abirateron; Aclarubicin; Acylfulven; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK Antagonisten; Altretamin; Ambamustin; Amidox; Amifostin; Aminolevulinsäure; Amrubicin; Amsacrin; Anagrelid; Anastrozol; Andrographolid; Angiogenese-Inhibitoren; Antagonist D; Antagonist G; Antarelix; anti-dorsalisierendes morphogenetisches Protein-1; Antiandrogen, prostatisches Carcinoma; Antiöstrogen; Antineoplaston; Antisenseoligonukleotide; Aphidicolinglycinat; Apoptose-Genmodulatoren; Apoptose-Regulatoren; Apurinsäure; Ara-CDP-DL-PTBA; Arginindesaminase; Asulacrin; Atamestan; Atrimustin; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III-Derivate; Balanol; Batimastat; BCR/ABL-Antagonisten; Benzochlorine; Benzoylstaurosporin; Beta-Lactam-Derivate; Beta-Alethin; Betaclamycin B; Betulinsäure; bFGF-Inhibitor; Bicalutamid; Bisantren; Bisaziridinylspermin; Bisnafid; Bistraten A; Bizelesin; Breflat; Bropirimin; Budotitan; Buthioninsulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin-Derivate; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamidaminotriazol; Carboxyamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; knorpelabgeleiteter Inhibitor; Carzelesin; Caseinkinase-Inhibitoren (ICOS); Castanospermin; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorine; Chlorochinoxalinsulfonamid; Cicaprost; Cis-Porphyrin; Cladribin; Clomifen-Analoga; Clotrimazol; Collismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin-Analogon; Conagenin; Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin-A-Derivate; Curacin A; Cyclopentanthrachinone; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabinocfosfat; cytolytischer Faktor; Cytostatin; Dacliximab; Decitabin; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethason; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Diazichon; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-5-azacytidin; Dihydrotaxol,9-; Dioxamycin; Diphenylspiromustin; Docetaxel; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Eflornithin; Elemen; Emitefur; Epirubicin; Epristerid; Estramustin-Analogon; Östrogenagonisten; Östrogenantagonisten; Etanidazol; Etoposidphosphat; Exemestan; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Filgrastim; Finasterid; Flavopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fludarabin; Fluordaunorunicinhydrochlorid; Forfenimex; Formestan; Fostriecin; Fotemustin; Gadoliniumtexaphyrin; Galliumnitrat; Galocitabin; Ganirelix; Gelatinase-Inhibitoren; Gemcitabin; Glutathion-Inhibitoren; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylenbisacetamid; Hypericin; Ibandronsäure; Idarubicin; Idoxifen; Idramanton; Ilmofosin; Ilomastat; Imidazoacridone; Imichimod; Immunostimulantes Peptid; Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-1-Rezeptorinhibitor; Interferonagonisten; Interferone; Interleukine; Iobenguan; Iododoxorubicin; Ipomeanol,4-; Iroplact; Irsogladin; Isobengazol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolid; Kahalalide F; Lamellarin-N Triacetat; Lanreotid; Leinamycin; Lenograstim; Lentinansulfat; Leptolstatin; Letrozol; Leukämie-Inhibitionsfaktor; Leukocyten-alpha-Interferon; Leuprolid+Östrogen+Progesteron; Leuprorelin; Levamisol; Liarozol; lineares Polyaminanalogon; lipophilisches Disaccharidpeptid; lipophilische Platinverbindungen; Lissoclinamid 7; Lobaplatin; Lombricin; Lometrexol; Lonidamin; Losoxantron; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetiumtexaphyrin; Lysofyllin; lytische Peptide; Maitansin; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin-Inhibitoren; Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren; Menogaril; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramide; MIF-Inhibitor; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostim; fehlgepaarte doppelsträngige RNA; Mitoguazon; Mitolactol; Mitomycin-Analoga; Mitonafid; Mitotoxin Fibroblastenwachstumsfaktor-Saporin; Mitoxantron; Mofaroten; Molgramostim; Monoclonaler Antikörper, humanes Choriongonadotrophin; Monophosphoryllipid A+Myobacterium-Zellwand sk; Mopidamol; multipler Arzneimittelresistenz-Geninhibitor; Therapie basierend auf multiplem Tumorsuppressor-1; Lostantineoplastische Arzneimittel; Mycaperoxid B; mycobakterielles Zellwandextrakt; Myriaporon; N-Acetyldinalin; N-substitutierte Benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxon+Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronsäure; neutrale Endopeptidase; Nilutamid; Nisamycin; Stickstoffoxidmodulatoren; Nitroxidantioxidanz; Nitrullyn; O6-Benzylguanin; Octreotid; Okicenon; Oligonukleotide; Onapriston; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; oraler Cytokin-Induktor; Ormaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel; Paclitaxelanaloga; Paclitaxelderivate; Palauamin; Palmitoylrhizoxin; Pamidronsäure; Panaxytriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargase; Peldesin; Natriumpentosanpolysulfat; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamid; Perillylalkohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphatase-Inhibitoren; Picibanil; Pilocarpinhydrochlorid; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A; Placetin B; Plasminogenaktivator-Inhibitor; Platinkomplex; Platinzusammensetzungen; Platintriaminkomplex; Natriumporfimer; Porfiromycin; Prednison; Propyl-bis-acridon; Prostaglandin J2; Proteasom-Inhibitoren; Protein-A-basierter Immunmodulator; Proteinkinase C- Inhibitor; Proteinkinase C-Inhibitoren, Microalgal; Proteintyrosinphosphatase Inhibitoren; Purinnucleosidphosphorylase Inhibitoren; Purpurine; Pyrazoloacridin; Pyridoxyliertes Hämoglobinpolyoxyethylenkonjugat; raf-Antagonisten; Raltitrexed; Ramosetron; ras-Farnesylproteintransferase-Inhibitoren; ras-Inhibitoren; ras-GAP-Inhibitor; demethyliertes Retelliptin; Rhenium Re 186 Etidronat; Rhizoxin; Ribozyme; RII Retinamid; Rogletimid; Rohitukin; Romurtid; Roquinimex; Rubiginon B1; Ruboxyl; Safingol; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi 1-Mimetica; Semustin; Seneszenz-abgeleiteter Inhibitor 1; Sense-Oligonukleotide; Signalübertragungsinhibitoren; Signalübertragungsmodulatoren; Einzelkettenantigen-Binde-Protein; Sizofiran; Sobuzoxan; Natriumborcaptat; Natriumphenylacetat; Solverol; Somatomedinbindendes Protein; Sonermin; Sparfossic Acid; Spicamycin D; Spiromustin; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Stammzell-Inhibitor; Stammzellteilungsinhibitoren; Stipiamid; Stromelysin-Inhibitoren; Sulfinosin; superaktiver vasoaktiver Intestinalpeptid-Antagonist; Suradista; Suramin; Swainsonin; synthetische Glycosaminoglycane; Tallimustin; Tamoxifenmethiodid; Tauromustin; Tazaroten; Natriumtecogalan; Tegafur; Tellurapyrylium; Telomerase-Inhibitoren; Temoporfin; Temozolomid; Teniposid; Tetrachlordecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thrombopoietinmimeticum; Thymalfasin; Thymopoietin-Rezeptoragonist; Thymotrinan; Schilddrüsen-stimulierende Hormone; Tinethyletiopurpurin; Tirapazamin; Titanocenbichlorid; Topsentin; Toremifen; Totipotent-Stammzellfaktor; Translationsinhibitoren; Tretinoin; Triacetyluridin; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosinkinase-Inhibitoren; Tyrphostine; UBC-Inhibitoren; Ubenimex; Urogenitalsinus-abgeleiteter Wachstumsinhibitionsfaktor; Urokinase-Rezeptorantagonisten; Vapreotid; Variolin B; Vektorsystem, Erythrocyten-Gentherapy; Velaresol; Veramin; Verdine; Verteporfin; Vinorelbin; Vinxaltin; Vitaxin; Vorozol; Zanoteron; Zeniplatin; Zilascorb; und Zinostatinstimalamer. Bevorzugte zusätzliche antineoplastische Arzneimittel sind 5-Fluoruracil und Leucovorin. Diese zwei Mittel sind besonders nützlich, wenn sie in Verfahren verwendet werden, die Thalidomid und einen Topoisomerase-Inhibitor verwenden.
Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von jedem einzelnen aktiven Inhaltsstoff bei der akuten oder chronischen Handhabung von Krebs wird typischerweise abhängig von den spezifischen aktiven Inhaltsstoffen, der Schwere und der Art des Krebses, und der Verabreichungsroute variieren. Die Dosis, und vielleicht die Dosierungsfrequenz, kann auch entsprechend des Alters, des Körpergewichts, der Reaktion und der medizinischen Historie des Patienten variieren. Geeignete Dosierungskuren können vom Fachmann unter Beachtung solcher Faktoren ganz einfach ausgewählt werden, indem beispielsweise Dosierungen gefolgt wird, über die in der Literatur berichtet wurde und die in Physician's Desk Reference (54. Auflage, 2000) empfohlen werden.
Wenn nicht anders angegeben, ist die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von jedem einzelnen Inhaltsstoff, der in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform verwendet wird, jene, die dem Fachmann als sicher und wirksam bekannt ist, oder welche von den Zulassungsbehörden zugelassen ist.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist der Topoisomerase-Inhibitor parenteral ungefähr alle drei Wochen in einer Menge von 1 bis 1000 mg/m², bevorzugt in einer Menge von 25 bis 750 mg/m², noch mehr bevorzugt in einer Menge von 50 bis 500 mg/m², und insbesondere bevorzugt in einer Menge von 100 bis 350 mg/m² zu verabreichen. Und in einer Ausführungsform der Erfindung ist Thalidomid oral und täglich in einer Menge von 1 bis 2000 mg, bevorzugt von 50 bis 1000 mg, noch mehr bevorzugt von 100 bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 bis 500 mg zu verabreichen.
Wie hierin schon angemerkt umfasst diese Erfindung Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Verminderung der Zeitspanne zwischen therapeutisch sicheren und wirksamen Dosen von antineoplastischen Arzneimitteln (z.B. Topoisomerase-Inhibitoren). Dementsprechend ist in einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung Irinotecan in einem Zyklus von weniger als ungefähr drei Wochen zu verabreichen (z.B. ungefähr einmal alle zwei Wochen, ungefähr einmal alle zehn Tage, oder ungefähr einmal wöchentlich). Die Erfindung erlaubt es weiterhin, dass die Häufigkeit, Anzahl und Länge der Dosierungszyklen von antineoplastischen Arzneimitteln erhöht wird. Daher umfasst eine andere spezifische Ausführungsform der Erfindung die Verabreichung von Irinotecan über mehr Zyklen, als dies typisch ist, wenn es alleine verabreicht wird. Siehe, z.B. Physician's Desk Reference 2412–2418 (54. Auflage, 2000). In noch einer anderen spezifischen Ausführungsform der Erfindung ist Irinotecan über eine größere Anzahl von Zyklen zu verabreichen als die, welche typischerweise Dosis-limitierende Toxizität in einem Patienten, an den Thalidomid nicht ebenfalls verabreicht wird, verursachen würde.
In einer typischen Ausführungsform der Erfindung ist ein Topoisomerase-Inhibitor durch intravenöse Infusion über ungefähr 90 Minuten pro Zyklus zu verabreichen. In einer spezifischen Ausführungsform, bei der der Topoisomerase-Inhibitor Irinotecan ist, umfasst ein Zyklus die Verabreichung von ungefähr 125 mg/m² Irinotecan an Tagen 1, 8, 15 und 22, und dann zwei Wochen Ruhe. In einer anderen spezifischen Ausführungsform umfasst jeder Zyklus die Verabreichung von ungefähr 350 mg/m² Irinotecan, gefolgt von drei Wochen Ruhe. Typischerweise beträgt die Anzahl der Zyklen, während derer ein Topoisomerase-Inhibitor wie Irinotecan an einen Patienten zu verabreichen ist, zwischen 1 und 12 Zyklen, noch typischer 2 bis 10 Zyklen, und sogar noch typischer 2 bis 8 Zyklen.
Die Dosierungsmengen und -häufigkeiten, die oben wiedergegeben sind, sind von den Begriffen „therapeutisch wirksam", „prophylaktisch wirksam" und „therapeutisch oder prophylaktisch wirksam", wie sie hier verwendet werden, umfasst. Diese Begriffe umfassen außerdem, wenn sie in Verbindung mit einer Menge an Thalidomid oder Thalidomidderivat verwendet werden, eine Menge an Thalidomid oder Thalidomidderivate, die eine Nebenwirkung vermindert, verhindert oder ausmerzt, die mit der Verabreichung von Bestrahlung oder eines antineoplastischen Arzneimittels, wie beispielsweise eines Topoisomerase-Inhibitors, in Verbindung steht, oder eine Menge, die ansonsten die Wirksamkeit der Bestrahlungstherapie oder eines antineoplastischen Arzneimittels bei der Behandlung oder Prävention von Krebs verbessert.
Die Eignung eines bestimmten Verabreichungsweges, der für einen besonderen aktiven Inhaltsstoff verwendet wird, wird von dem aktiven Inhaltsstoff selbst abhängen (z.B. ob er oral verabreicht werden kann, ohne sich zu zersetzen, bevor er in den Blutstrom eintritt), und von der zu behandelnden Erkrankung. Zum Beispiel kann die Behandlung von Tumoren der Haut oder eines exponierten Schleimhautgewebes wirksamer sein, wenn einer oder beide aktiven Inhaltsstoffe, topisch, transdermal oder mukosal (z.B. mittels nasaler, sublingualer, buccaler, rektaler oder vaginaler Verabreichung) verabreicht werden. Die Behandlung von Tumoren innerhalb des Körpers, oder die Prävention von Krebs, welcher sich von einem Körperteil auf einen anderen ausbreiten könnte, kann effektiver sein, wenn einer oder beide aktive Inhaltsstoffe parenteral oder oral verabreicht werden. Ganz ähnlich kann die parenterale Verabreichung für die akute Behandlung einer Erkrankung bevorzugt sein, bei der transdermale oder subcutane Verabreichungswege für chronische Behandlung oder Prävention einer Erkrankung verwendet werden.
Diese Erfindung umfasst Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Erhöhung der Dosierung eines antineoplastischen Arzneimittels, wie beispielsweise eines Topoisomerase-Inhibitors, die wirksam und sicher an einen Patienten verabreicht werden kann. Dies umfasst das Verabreichen von Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats, Salzes, Solvats, Clathrats, Hydrats oder einer Prodrug desselben, an einen Patienten (z.B. einen Menschen). Patienten, die von diesem Verfahren profitieren, sind jede, die höchstwahrscheinlich unter einer Nebenwirkung leiden werden, die mit einem antineoplastischen Arzneimittel in Verbindung stehen, welche verbessert oder reduziert wird, indem Thalidomid oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat, Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat oder eine Prodrug desselben verabreicht wird, und welche von solcher Bedeutung und/oder Schwere ist, dass sie ansonsten die Menge des Topoisomerase-Inhibitors limitieren würde, die an diesen sicher und effektiv verabreicht werden kann. Solche Nebenwirkungen werden hierin als „Dosis-limitierend" bezeichnet.
Nebenwirkungen, die mit Topoisomerase-Inhibitoren in Verbindung stehen und welche die Menge an Topoisomerase-Inhibitor einschränken können, welche sicher und wirksam an einen Patienten verabreicht werden kann, umfassen zum Beispiel: gastrointestinale Toxizität wie sich früh bildende und spät bildende Diarrhö und Flatulenz; Übelkeit; Erbrechen; Anorexie; Leukopenie; Anämie; Neutropenie; Asthenia, Bauchkrämpfe; Fieber; Schmerzen; Körpergewichtsverlust; Dehydrierung; Alopecia; Dyspnoe; Schlaflosigkeit; Benommenheit; Schleimhautentzündung. Xerostomie, und Nierenversagen.
Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat, Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat oder eine Prodrug desselben, ist vor, während oder nach einem Topoisomerase-Inhibitor zu verabreichen. Bevorzugt ist Thalidomid oral und täglich in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 2000 mg, bevorzugt von 50 bis 1000 mg, bevorzugter von ungefähr 100 bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 bis 500 mg zu verabreichen.
Wie andernorts hierhin beschrieben, umfasst die Erfindung Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention von Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und/oder Bestrahlungstherapie einhergehen, wie jene, die an Patienten mit Krebs verabreicht werden. Diese Verwendung umfasst die Verabreichung von Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats, Salzes, Solvats, Clathrats, Hydrats oder einer Prodrug desselben an einen Patienten (z.B. einen Menschen) vor, während oder nach dem Auftreten der Nebenwirkung.
Beispiele für Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und Bestrahlungstherapie einhergehen, die mittels dieses Verfahrens behandelt oder verhindert werden können, umfassen: gastrointestinale Toxizität wie früh auftretende und spät auftretende Diarrhö und Flatulenz; Übelkeit; Erbrechen, Anorexie; Leukopenie; Anämie; Neutropenie; Asthenia; Bauchkrämpfe; Fieber; Schmerzen; Körpergewichtsverlust; Dehydrierung; Alopecia; Dyspnoe; Schlaflosigkeit; Benommenheit; Schleimhautentzündung, Xerostomia, und Nierenversagen.
Entsprechend dieser Verwendung ist Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat oder Hydrat desselben, vor, während oder nach der Chemotherapie oder Betrahlungstherapie zu verabreichen. In einer Ausführungsform dieser Verwendung ist Thalidomid vor der Verabreichung eines Topoisomerase-Inhibitors oder einer Bestrahlungstherapie zu verabreichen. In einer anderen Ausführungsform ist Thalidomid während oder nach der Verabreichung eines Topoisomerase-Inhibitors oder einer Bestrahlungstherapie zu verabreichen. In noch einer weiteren Ausführungsform ist Thalidomid mindestens zweimal bei jeder Behandlung mit einem Topoisomerase-Inhibitor oder mit Bestrahlungstherapie zu verabreichen; z.B. einmal während der Behandlung und mindestens einmal nach der Behandlung, einmal vor der Behandlung und einmal während der Behandlung, einmal sowohl vor als auch mindestens einmal nach der Behandlung, und Kombinationen daraus. Bevorzugt ist Thalidomid zu verabreichen, bevor irgend ein nachteiliges Ereignis oder Symptom auftritt. Tatsächlich kann Thalidomid an einen Patienten vor der Verabreichung der Chemotherapie und/oder Bestrahlungstherapie verabreicht werden, in diesem Fall kann es als Schutzhilfsmittel betrachtet werden.
In einer spezifischen Ausführungsform dieser Verwendung wird Thalidomid in einer Menge von 1 bis 2000 mg, bevorzugt von 50 bis 1000 mg, bevorzugter von 100 bis 750 mg, und am meisten bevorzugt von 200 bis 500 mg oral und täglich nach der Bestrahlungstherapie oder der Verabreichung eines antineoplastischen Arzneimittels wie beispielsweise Topoisomerase-Inhibitor, aber nicht darauf beschränkt, verabreicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können in der Herstellung einzelner Dosierungsformen verwendet werden. Dementsprechend umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen entsprechend der Erfindung die hierin offenbarten aktiven Inhaltsstoffe (z.B. einen Topoisomerase-Inhibitor, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, ein solches Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, und Thalidomid, ein Derivat oder Analogon von Thalidomid, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, ein solches Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben). Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen entsprechend der Erfindung können außerdem einen oder mehrere Hilfsstoffe umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen entsprechend der Erfindung können auch einen oder mehrere zusätzliche aktive Inhaltsstoffe enthalten. Beispiele für solche nicht-verbindlichen zusätzlichen aktiven Inhaltsstoffe umfassen Leucovorin, 5-Fluoruracil, und Gemische daraus. Erfindungsgemäße Einheitsdosierungsformen sind für orale, mukosale (z.B. nasale, sublinguale, vaginale, buccale oder rektale), parenterale (z.B. subcutane, intravenöse, Bolus-Injektionen, intramuskuläre oder intraarterielle), oder transdermale Verabreichung an einen Patienten geeignet. Beispiele für Dosierungsformen umfassen: Tabletten; Caplets; Kapseln, wie elastische Weichgelatinekapseln; Stärkekapseln; Pastillen; Lutschtabletten; Dispersionen; Zäpfchen; Salben; Kataplasma (Breipackungen); Pasten; Puder; Verbände; Cremes; Pflaster; Lösungen; Augenklappen bzw. Stücke; Aerosole (z.B. Nasensprays und Inhalationen); Gele; flüssige Dosierungsformen, die zur oralen oder mukosalen Verabreichung an einen Patienten geeignet sind, einschließlich Suspensionen (z.B. wässrige oder nicht-wässrige flüssige Suspensionen, Öl-in-Wasser-Emulsionen, oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen), Lösungen und Elixiere; flüssige Dosierungsformen, die zur parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet sind; und sterile Feststoffe (z.B. kristalline oder amorphe Feststoffe), die wieder gelöst werden können, um flüssige Dosierungsformen bereitzustellen, die zur parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet sind.
Die Zusammensetzung, die Form und die Art bzw. der Typ der erfindungsgemäßen Dosierungsformen wird typischerweise abhängig von deren Verwendung variieren. Eine Dosierungsform, die beispielsweise bei der akuten Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, kann größere Mengen einer oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe, die sie umfasst, enthalten, als eine Dosierungsform, die bei der chronischen Behandlung derselben Erkrankung verwendet werden. Ganz ähnlich kann eine parenterale Dosierungsform kleinere Mengen einer oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe, die sie umfasst, enthalten, als eine orale Dosierungsform, die verwendet wird, um dieselbe Erkrankung zu behandeln. Diese und andere Weisen, auf welche spezifische Dosierungsformen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sich voneinander unterscheiden werden, werden für den Fachmann einfach offensichtlich sein. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing, Easton PA (1990).
Typische pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfassen ein oder mehrere Hilfsstoffe bzw. Exzipientien. Geeignete Hilfsstoffe sind dem Fachmann der Pharmazie wohlbekannt, und Beispiele geeigneter Hilfsstoffe werden hierin unterbreitet. Ob ein bestimmter Hilfsstoff für die Aufnahme in eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform geeignet ist, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, die im Stand der Technik bekannt sind, einschließlich des Weges, auf welchem die Dosierungsform an einen Patienten verabreicht werden wird, aber nicht darauf beschränkt. Orale Dosierungsformen zum Beispiel, wie Tabletten, können Hilfsstoffe enthalten, die nicht zur Verwendung in parenteralen Dosierungsformen geeignet sind. Die Eignung eines bestimmten Hilfsstoffes kann auch von dem spezifischen aktiven Inhaltsstoff in der Dosierungsform abhängen. Der Abbau desselben aktiven Inhaltsstoffes kann durch einige Hilfsstoffe wie Laktose beschleunigt werden, oder bei dem Aussetzen gegenüber Wasser. Aktive Inhaltsstoffe, die primäre oder sekundäre Amine umfassen, sind für solchen beschleunigten Abbau besonders empfänglich.
Dementsprechend umfasst dieses Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die wenn überhaupt wenig Laktose oder Mono- oder Disaccharide enthalten. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Laktose-frei", dass die Menge an vorhandener Laktose, wenn überhaupt welche vorhanden ist, nicht ausreicht, um die Abbaurate eines aktiven Inhaltsstoffes zu erhöhen.
Erfindungsgemäße Laktose-freie Zusammensetzungen können Hilfsstoffe umfassen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, und zum Beispiel in der U.S. Pharmocopeia (USP) SP (XXI)/NF(XVI) aufgelistet sind. Im Allgemeinen umfassen Laktose-freie Zusammensetzungen aktive Inhaltsstoffe, ein Bindemittel/einen Füllstoff, und ein Gleitmittel, in pharmazeutisch kompatiblen und pharmazeutisch annehmbaren Mengen. Bevorzugte Laktose-freie Dosierungsformen umfassen aktive Inhaltsstoffe, mikrokristalline Zellulose, vorgelatierte Stärke, und Magnesiumstearat.
Diese Erfindung umfasst weiterhin wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die aktive Inhaltsstoffe umfassen, da Wasser den Abbau einiger Verbindungen erleichtern kann. Die Zugabe von Wasser (z.B. 5 %) ist zum Beispiel in der pharmazeutischen Wissenschaft weitestgehend als Mittel zur Simulierung von Langzeitlagerung akzeptiert, um Eigenschaften wie Haltbarkeitsdauer oder die Stabilität von Formulierungen über die Zeit zu bestimmen. Siehe z.B. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles and Practice, 2. Auflage, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, Seiten 379–80. Eigentlich beschleunigen Wasser und Hitze den Abbau einiger Verbindungen. Daher kann die Wirkung von Wasser auf eine Formulierung von großer Aussagekraft sein, da Nässe und/oder Feuchtigkeit für gewöhnlich während der Herstellung, der Handhabung, der Verpackung, der Lagerung, des Transports und der Verwendung von Formulierungen auftreten.
Wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung können unter Verwendung von wasserfreien oder wenig Feuchtigkeit enthaltenden Inhaltsstoffen und unter Bedingungen mit niedriger Feuchtigkeit oder niedriger Luftfeuchtigkeit bzw. Nässe hergestellt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die Laktose enthalten und mindestens einen aktiven Inhaltsstoff, der ein primäres oder sekundäres Amin enthält, sind bevorzugt wasserfrei, wenn wesentlicher Kontakt mit Nässe und/oder Feuchtigkeit während der Herstellung, der Verpackung und/oder Lagerung zu erwarten ist.
Eine wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung sollte so hergestellt und gelagert werden, dass dessen wasserfreie Natur aufrecht erhalten wird. Dementsprechend werden wasserfreie Zusammensetzungen bevorzugt unter Verwendung von Materialien verpackt, von denen bekannt ist, dass sie ein Aussetzen gegenüber Wasser verhindern, so dass sie in geeignete Formulierungskits aufgenommen werden können. Beispiele geeigneter Verpackung umfassen hermetisch versiegelte Folien, Kunststoffe, Einheitsdosisbehälter (z.B. Fläschchen), Blisterverpackungen, und Streifenverpackungen.
Die Erfindung umfasst weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die die Rate reduzieren, mit der ein aktiver Inhaltsstoff abgebaut werden wird. Solche Verbindungen, auf die hierin mit dem Begriff „Stabilisatoren" Bezug genommen wird, umfassen Antioxidantien wie Ascorbinsäure, pH-Puffer, oder Salzpuffer.
Wie die Mengen und Arten von Hilfsstoffen können die Mengen und spezifischen Arten aktiver Inhaltsstoffe in einer Dosierungsform abhängig von Faktoren wie dem Weg, über den die Verabreichung an Patienten stattfindet, aber nicht darauf beschränkt, variieren. Typische Dosierungsformen der Erfindung umfassen jedoch Thalidomid, ein Derivat oder Analogon von Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat oder eine Prodrug desselben, in einer Menge von 1 mg bis 2000 mg, bevorzugter von 50 mg bis 1000 mg, noch mehr bevorzugt von 100 mg bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 mg bis 500 mg. Ganz ähnlich umfassen typische Dosierungsformen der Erfindung einen Topoisomerase-Inhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat, eine solche Prodrug oder ein solches Derivat desselben in einer Menge von 1 mg bis 1000 mg, bevorzugter von 25 mg bis 750 mg, noch bevorzugter von 50 mg bis 500 mg, und insbesondere bevorzugt von 100 mg bis 350 mg.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in einzelnen Dosierungsformen vorgelegt werden, wie beispielsweise Tabletten (z.B. Kautabletten), Caplets, Kapseln, und Flüssigkeiten (z.B. Sirupe mit Geschmack), aber nicht darauf beschränkt. Solche Dosierungsformen enthalten vorbestimmte Mengen aktiver Inhaltsstoffe und sie können mittels pharmazeutischer Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Siehe allgemein Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing, Easton PA (1990).
Typische orale Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem die aktiven Inhaltsstoffe entsprechend herkömmlicher pharmazeutischer Verbindungstechniken mit mindestens einem Hilfsstoff in ein inniges Gemisch gebracht werden. Hilfsstoffe können eine breite Vielfalt von Formen einnehmen, abhängig von der Form der Zusammensetzung, die für die Verabreichung erwünscht ist. Zum Beispiel umfassen Hilfsstoffe, die zur Verwendung in oralen, flüssigen oder Aerosol-Dosierungsformen geeignet sind, Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, und Farbstoffe. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe zur Verwendung in festen oralen Dosierungsformen (z.B. Pulvern, Tabletten, Kapseln und Caplets) umfassen Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel und Zersetzungsmittel.
Aufgrund der einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, wobei in diesem Fall feste Hilfsstoffe verwendet werden. Wenn es erwünscht ist, können Tabletten mittels wässriger oder nicht-wässriger Standardtechniken beschichtet werden. Solche Dosierungsformen können mittels irgendeinem der pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen werden pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen hergestellt, indem aktive Inhaltsstoffe einförmig und innig mit flüssigen Trägerstoffen, fein zerteilten Feststoffträgerstoffen, oder beidem, vermischt werden, und das Produkt dann in die gewünschte Form gebracht wird, wenn es notwendig ist.
Eine Tablette kann zum Beispiel hergestellt werden durch Komprimieren oder Formpressen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem die aktiven Inhaltsstoffe in freifließender Form wie beispielsweise als Pulver oder Granulat, wahlweise gemischt mit einem Hilfsstoff, in einer geeigneten Maschine komprimiert werden. Formgepresste Tabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch der pulverigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine formgepresst wird.
Beispiele für Hilfsstoffe, die in oralen Dosierungsformen gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Bindemittel, Füllstoffe, Zerfallsmittel, und Gleitmittel. Bindemittel, die zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, umfassen Maisstärke, Kartoffelstärke, oder andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummies wie Gummi arabicum, Natriumalginat, Algininsäure, andere Alginate, pulverförmiges Tragacanth, Guargummi, Zellulose und ihre Derivate (z.B. Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Carboxymethylzellulosecalcium, Natriumcarboxymethylzellulose), Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, vorgelatierte Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose (z.B. Nr. 2208, 2906, 2910), mikrokristalline Zellulose, und Gemische daraus.
Geeignete Formen mikrokristalliner Zellulose umfassen die Materialien, die als AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 verkauft werden (erhältlich von FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), und Gemische daraus. Ein spezifisches Bindemittel ist ein Gemisch aus mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose, welches als AVICEL RC-581 vertrieben wird.
Geeignete wasserfreie Hilfsstoffe oder solche mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt oder Additive umfassen AVICEL-PH-103^TM und Stärke 1500 LM.
Beispiele für Füllmittel, die zur Verwendung in den hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, umfassen Talk, Calciumcarbonat (z.B. Granulate oder Pulver, mikrokristalline Zellulose, pulverförmige Zellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, vorgelatierte Stärke und Gemische daraus. Das Bindemittel oder Füllmittel in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung liegt typischerweise mit 50 bis 99 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung oder Dosierungsform vor.
Zerfallsmittel oder Zersetzungsmittel werden in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet, um Tabletten bereitzustellen, die zerfallen, wenn sie einer wässrigen Umgebung ausgesetzt werden. Tabletten, die zu viel Zerfallsmittel enthalten, können bei der Lagerung zerfallen, während jene, die zu wenig enthalten, nicht mit einer gewünschten Rate oder unter den gewünschten Bedingungen zerfallen. Daher sollte eine ausreichende Menge Zerfallsmittel verwendet werden, die weder zu viel noch zu wenig ist, um die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes auf schädliche Weise zu verändern, um feste orale Dosierungsformen der folgenden Erfindung zu bilden. Die Menge an verwendetem Zerfallsmittel variiert, abhängig von der Art der Formulierung, und sie ist für den Durchschnittsfachmann einfach erkennbar. Typische pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen 0,5 bis 5 Gewichtsprozent Zerfallsmittel, bevorzugt 1 bis 5 Gewichtsprozent Zerfallsmittel.
Zerfallsmittel, die in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen verwendet werden können, umfassen Agar-Agar, Algininsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polarcrilin-Kalium, Natrium-Stärke-Glycolat, Kartoffel- oder Manniok-Stärke, andere Stärken, vorgelatierte Stärke, andere Stärken, Tone, andere Algine, andere Zellulosen, Gummies, und Gemische daraus.
Gleitmittel, die in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen verwendet werden können, umfassen Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Leichtmineralöl, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, andere Glycole, Stearsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, gehärtetes Pflanzenöl (z.B. Erdnussöl, Baumwollöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar, und Gemische daraus. Zusätzliche Gleitmittel umfassen zum Beispiel ein Syloid-Silicagel (AEROSIL 200, hergestellt von W.R. Grace Co., Baltimore, MD), ein coaguliertes Aerosol aus synthetischem Silica (vermarktet von Degussa Co., Plano, TX), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Siliciumdioxidprodukt, hergestellt von Cabot Co., Boston, MA) und Gemische daraus. Wenn überhaupt verwendet, werden Gleitmittel typischerweise in einer Menge von weniger als 1 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Dosierungsformen, in welche diese eingebracht werden, verwendet.
Eine bevorzugte feste orale Dosierungsform der Erfindung umfasst Thalidomid, wasserfreie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stearsäure, colloidales wasserfreies Silica und Gelatine.
Aktive Inhaltsstoffe der vorliegenden Erfindung können über Mittel mit kontrollierter Ausschüttung (Retard-Präparate) oder über Verabreichungsvorrichtungen verabreicht werden, welche dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind. Beispiele umfassen jene, die in den US-Patenten 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; und 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548, 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556, und 5,733,566 beschrieben sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Solche Dosierungsformen können verwendet werden, um langsame oder kontrollierte Ausschüttung von einem oder mehreren Inhaltsstoffen bereitzustellen, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose, anderen Polymermatrices, Gelen, permeablen Membranen, osmotischen Systemen, viellagige Beschichtungen, Mikropartikeln, Liposomen, Mikrosphären, oder Kombinationen daraus, um das gewünschte Ausschüttungsprofil bei unterschiedlichen Proportionen zu erreichen. Geeignete Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, einschließlich jener, die hierin beschrieben sind, können für die Verwendung mit den aktiven Inhaltsstoffen der vorliegenden Erfindung einfach ausgesucht werden. Die Erfindung umfasst daher Einheitsdosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Caplets, die zur kontrollierten Ausschüttung angepasst wurden.
Alle pharmazeutischen Produkte mit kontrollierter Ausschüttung haben das gemeinsame Ziel, die Arzneimitteltherapie gegenüber der, die durch nicht-kontrollierte Gegenstücke erreicht wird, zu verbessern. Idealerweise ist die Verwendung einer optimal gestalteten Zusammensetzung mit kontrollierter Ausschüttung in medizinischer Behandlung durch ein Minimum an Arzneimittelsubstanz, das verwendet wird, um zu heilen oder den Krankheitszustand in kürzester Zeit zu kontrollieren, gekennzeichnet. Vorteile von Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung umfassen verlängerte Aktivität des Arzneimittels, reduzierte Dosierungshäufigkeit, und erhöhte Verträglichkeit bei dem Patienten. Zusätzlich können Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung verwendet werden, um den Wirkungsbeginn oder andere Eigenschaften zu beeinflussen, wie beispielsweise Blutspiegel des Arzneimittels, und sie können daher Einfluss auf das Auftreten von Nebenwirkungen (z.B. nachteiligen Nebenwirkungen) haben.
Die meisten Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung sind so gestaltet, dass sie anfänglich eine Menge an Arzneimittel (aktiven Inhaltsstoff) freisetzen, der umgehend die erwünschte therapeutische Wirkung hervorbringt, und dann graduell und kontinuierlich andere Mengen an Arzneimittel ausschütten, um diesen Spiegel therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung über eine verlängerte Zeitspanne aufrecht zu erhalten. Um diesen konstanten Spiegel des Arzneimittels im Körper aufrecht zu erhalten, muss das Arzneimittel aus der Dosierungsform mit einer Rate freigesetzt werden, die die Menge an Arzneimittel ersetzt, welche metabolisiert und aus dem Körper ausgeschieden wird. Die kontrollierte Ausschüttung eines aktiven Inhaltsstoffes kann durch verschiedene Bedingungen stimuliert werden, einschließlich pH-Wert, Temperatur, Enzyme, Wasser, oder andere physiologische Bedingungen oder Verbindungen, aber nicht auf diese beschränkt.
Parenterale Dosierungsformen können über verschieden Wege an Patienten verabreicht werden, einschließlich subcutan, intravenös (einschließlich Bolus-Injektion), intramuskulär und intraarteriell, aber nicht darauf beschränkt. Da diese Verabreichung typischerweise die natürliche Abwehr des Patienten gegen kontaminierende Stoffe umgeht, sind parenterale Dosierungsformen bevorzugt steril oder in der Lage, vor der Verabreichung an einen Patienten sterilisiert zu werden. Beispiele für parenterale Dosierungsformen umfassen Lösungen, die injektionsfertig sind, trockene Produkte, die in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel zur Injektion gelöst oder suspendiert werden können, Suspensionen, die injektionsfertig sind, und Emulsionen.
Geeignete Vehikel, die verwendet werden können, um erfindungsgemäße parenterale Dosierungsformen bereitzustellen, sind dem Fachmann wohlbekannt. Beispiele umfassen Injektionswasser USP; wässrige Vehikel wie Natriumchloridinjektion, Ringer-Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, und laktierte Ringer-Injektion, aber nicht darauf beschränkt; wassermischbare Vehikel wie Ethylalkohol, Polyethylenglycol, und Polypropylenglycol; und nicht-wässrige Vehikel wie Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl, Sesamöl, Ethyloleat, Isopropylmyristat und Benzylbezoat, aber nicht darauf beschränkt.
Verbindungen, die die Löslichkeit eines oder mehrerer der aktiven Inhaltsstoffe, die hierin offenbart sind, erhöhen, können ebenfalls in die parenteralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden. Cyclodextrin und seine Derivate können zum Beispiel verwendet werden, um die Löslichkeit von Thalidomid und seinen Derivaten zu erhöhen. Siehe z.B. US-Patent 5,134,127.
Eine bevorzugte parenterale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist zur Lösung in 5 % Dextrose-Injektion, USP, oder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP, vor der Verabreichung an einen Patienten vorgesehen, und es handelt sich um eine wässrige Lösung, die Irinotecan, Sorbitol-NF-Pulver und Laktat, USP, umfasst, und einen pH-Wert von 3,0 bis 3,8 aufweist.
Transdermale, topische und mukosale Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ophtalmische Lösungen, Sprays, Aerosole, Cremes, Lotionen, Salben, Gele, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, oder andere Formen, die einem Fachmann bekannt sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. und 18. Auflage, Mack Publishing, Easton PA (1980 und 1990); und Instruction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Dosierungsformen, die zur Behandlung mukosaler Gewebe innerhalb der Mundhöhle geeignet sind, können als Mundwaschungen oder Oralgele formuliert werden. Außerdem umfassen transdermale Dosierungsformen „Reservoir-Typ"- oder „Matrix-Typ"-Pflaster, welche auf die Haut aufgebracht werden können und für eine genaue Zeitspanne getragen werden, um das Eindringen einer gewünschten Menge aktiver Inhaltsstoffe zu ermöglichen.
Geeignete Hilfsstoffe (z.B. Trägerstoffe und Verdünnungsmittel) und andere Materialien, die verwendet werden können, um transdermale, topische und mukosale Dosierungsformen bereitzustellen, welche von dieser Erfindung umfasst sind, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt, und sie hängen von den besonderen Geweben ab, auf welche eine vorgegebene pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform aufgebracht werden wird. Berücksichtigt man diese Tatsache, umfassen typische Hilfsstoffe Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Mineralöl, und Gemische daraus, jedoch nicht darauf beschränkt, um Lotionen, Tinkturen, Cremes, Emulsionen, Gele oder Salben zu bilden, welche nicht-toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind. Befeuchter oder Feuchtigkeitsspender können ebenfalls pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen beigefügt werden, wenn es erwünscht ist. Beispiele für solche zusätzlichen Inhaltsstoffe sind im Stand der Technik wohlbekannt. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. und 18. Auflage, Mack Publishing, Easton, PA (1980 und 1990).
Abhängig von den spezifischen zu behandelnden Geweben können zusätzliche Komponenten vor, in Verbindung mit oder nach der Behandlung mit erfindungsgemäßen aktiven Inhaltsstoffen verwendet werden. Zum Beispiel können Eindringungsverstärker verwendet werden, um beim Transport der aktiven Inhaltsstoffe in das Gewebe mitzuhelfen. Geeignete Eindringungsverstärker umfassen Aceton, verschiedene Alkohole wie Ethanol, Oleyl, und Tetrahydrofuryl; Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Dimethylacetamid; Dimethylformamid; Polyethylenglycol; Pyrrolidone wie Polyvinylpyrrolidon; Kollidon-Grade (Povidon, Polyvidon); Harnstoff; und verschiedene wasserlösliche oder unlösliche Zuckerester wie Tween 80 (Polysorbat 80) und Span 60 (Sorbitanmonostearat).
Der pH-Wert einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Dosierungsform, oder des Gewebes, auf das die pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform aufgebracht wird, kann ebenfalls eingestellt werden, um den Transport von einem oder mehreren aktiven Inhaltsstoffen zu verbessern. Ganz ähnlich kann die Polarität eines Lösungsmittelträgerstoffes, seine Ionenstärke oder Tonizität eingestellt werden, um den Transport zu verbessern. Verbindungen wie Stearate können ebenfalls pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Dosierungsformen beigefügt werden, um die Hydrophilität oder Lipophilität eines oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe zu verändern, um so den Transport zu verbessern. In dieser Hinsicht dienen Stearate als Lipidwege für die Formulierung, als Emulgator oder oberflächenaktives Mittel, und als Transportverstärker oder Eindringungsverstärker. Unterschiedliche Salze, Hydrate oder Solvate der aktiven Inhaltsstoffe können verwendet werden, um die Eigenschaften der daraus hervorgehenden Zusammensetzung weiter einzustellen.
Typischerweise werden erfindungsgemäße aktive Inhaltsstoffe bevorzugt nicht zur selben Zeit oder über denselben Verabreichungsweg an einen Patienten verabreicht. Daher umfasst diese Erfindung Kits, welche die Verabreichung geeigneter Mengen an aktiven Inhaltsstoffen an einen Patienten vereinfachen können, wenn sie von dem medizinischen Fachmann verwendet werden.
Ein typischer erfindungsgemäßer Kit umfasst eine Dosierungsform eines antineoplastischen Arzneimittels (z.B. einen Topoisomerase-Inhibitor) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, und eine Dosierungsform eines Thalidomids, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben. Kits, die von dieser Erfindung umfasst sind, können außerdem zusätzliche aktive Inhaltsstoffe umfassen. Beispiele für nicht-bindende zusätzliche aktive Inhaltsstoffe umfassen Leucovorin, 5-Fluoruracil und Gemische daraus.
Erfindungsgemäße Kits können außerdem Geräte bzw. Vorrichtungen umfassen, welche verwendet werden, um die aktiven Inhaltsstoffe zu verabreichen. Beispiele für solche Geräte umfassen Spritzen, Tropfbeutel, Pflaster und Inhalatoren.
Erfindungsgemäße Kits können außerdem pharmazeutisch annehmbare Vehikel umfassen, die verwendet werden können, um ein oder mehr aktive Inhaltsstoffe zu verabreichen. Wenn zum Beispiel ein inaktiver Inhaltsstoff in einer festen Form bereitgestellt wird, der für die parenterale Verabreichung wieder gelöst werden muss, kann der Kit einen versiegelten Behälter eines geeigneten Vehikels enthalten, in welchem der aktive Inhaltsstoff gelöst werden kann, um eine partikelfreie sterile Lösung zu bilden, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Vehikel umfassen: Injektionswasser, USP, wässrige Vehikel wie Natriumchlorid-Injektion, Ringer- Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose-und-Natriumchlorid-Injektion, und laktierte Ringer-Injektion, jedoch nicht darauf beschränkt; Wasser-mischbare Vehikel wie Ethylalkohol, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol; und nicht-wässrige Vehikel wie Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl, Sesamöl, Ethyloleat, Isopropylmyristat und Benzylbeozoat, jedoch nicht darauf beschränkt; sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Ein spezifischer erfindungsgemäßer Kit umfasst eine feste Dosierungsform an Thalidomid, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, und eine flüssige Dosierungsform aus Irinotecan, die zur Lösung und parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Eine bevorzugte orale Dosierungsform von Thalidomid umfasst 50 mg Thalodomid, wasserfreie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stearsäure, colloidales wasserfreies Silica, und Gelatine. Eine bevorzugte flüssige Dosierungsform von Irinotecan umfasst 100 mg Irinotecanhydrochlorid, Sorbitol-NF-Pulver, und Laktat, USP, und weist einen pH-Wert von 3 bis 3,8 auf.
Andere Kits, die von der Erfindung umfasst sind, werden dem Fachmann einfach offensichtlich sein, da Thalidomid, Irinotecan und andere therapeutische und antineoplastische Arzneimittel oder Bestrahlungstherapien wohlbekannt sind und/oder kommerziell erhältlich sind.
Bestimmte Ausführungsformenn der Erfindung, sowie bestimmte neue und unerwartete Vorteile der Erfindung, sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Beispiel 1: Behandlung von Kolorektalkrebs
Eine klinische Pilotstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Thalidomid (400 mg/Tag, zur Bettzeit verabreicht) und Irinotecan (325–350 mg/m² alle 21 Tage) an Patienten mit metastasierendem Kolorektalkrebs zu untersuchen. Eine Zwischenanalyse, die nach Registrierung der ersten neun Patienten bei diesem Protokoll (2–8 Zyklen Irinotecan) durchgeführt wurde, ließe eine bemerkenswerte Abwesenheit gastrointestinaler Toxizität erkennen, welche typischerweise mit Irinotecan einhergeht. Siehe Tabelle 1. Alle Patienten waren in der Lage, die verschriebene Chemotherapiekur zu beenden; nur bei einem Patienten war eine 50 % Reduzierung der Irinotecan-Dosis aufgrund von Asthenia erforderlich, und nur ein Patient erforderte eine Dosisreduktion um 75 % des Thalidomids aufgrund von Schläfrigkeit. Von den sieben Patienten, die untersucht werden konnten, ging einer in den Zustand der Vollremission über, zwei erreichten partielle Remission, einer wies eine stabile Erkrankung auf und bei drei schritt die Erkrankung fort.
TABELLE 1: Beobachtetes Toxizitätsprofil für die Kombinationstherapie mit Thalidomid und Irinotecan bei neun Patienten mit metastasierendem Kolorektalkrebs verglichen mit dem erwarteten Toxizitätsprofil der Irinotecan-Monotherapie
Die in Tabelle 1 gezeigten p-Werte beziehen sich auf die Wahrscheinlichkeit, die genannte Anzahl der Grad 1–4 Symptome unter neuen Patienten zu beobachten, bei erwarteten Häufigkeiten der Grad 1–4 Toxizität. Erwartete Häufigkeiten der Toxizität wurden von Rotenberg, M.L., et al., J. Clin. Oncology 14(4): 1128–1135 (1996); Pitot, H.C., et al., J. Clin. Oncology 15(8): 2910–2919 (1997); und Rotenberg, M.L., et al., Cancer 85(4): 786–795 (1999) entnommen.
Die vollständige Abwesenheit schwerer (Grad 3–4) gastrointestinaler Toxizität bei den in dieser Studie teilnehmenden Patienten ist beeindruckend, statistisch hoch signifikant und klinisch sehr wichtig.
Beispiel 2: Alternative Behandlung von Kolorektalkrebs
In dieser Studie werden Leucovorin, Irinotecan und Thalidomid in Kombination verwendet, um metastasierenden Kolorektalkrebs zu behandeln. Patienten mit histologisch bestätigten Kolon- oder Rektalkarzinomen werden bei Anwendung von sechswöchigen Zyklen behandelt, welche die intravenöse Verabreichung von 125 mg/m² Irinotecan über 90 Minuten, gefolgt von 20 mg/m² einer Bolus-Verabreichung Leucovorin, gefolgt von 500 mg/m² einer Bolus-Verabreichung von 5 FU umfassen. Jedes Arzneimittel wird viermal wöchentlich verabreicht, gefolgt von zwei Wochen Ruhe. Thalidomid wird täglich und oral mit einer Dosis von 400 mg zur Bettzeit verabreicht. Die Reaktion jedes Patienten wird bei Beendigung jedes Zyklus unter Verwendung von Verfahren und Kriterien, die hierin beschrieben sind und dem Fachmann bekannt sind, untersucht.
Beispiel 3: Behandlung von myelodysplastischen Syndromen
Die Wirksamkeit der Verwendung einer Kombination von Topotecan und Thalidomid bei der Verbesserung der ineffektiven Hämatopoiese bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit schlechten Aussichtschancen, bei Patienten mit refraktärer Anämie mit Blastenschub („refractory anemia with excess blasts", RAEB), welche mehr als ungefähr 15 % Blasten im Knochenmark („bone marrow", BM) aufweisen, mit RAEB in Transformation (RAEB-t), und bei Patienten mit chronischer myelomonocytärer Leukämie („chronic myelomonocytic leukemia", CMMoL) wird wie unten ausgeführt bestimmt.
Die Behandlung umfasst die Verabreichung von Topotecanhydrochlorid (Hycamtin) mittels intravenöser Infusion (1,25 mg/m² über 30 Minuten) an Patienten (RAEB > 5 %) über fünf Tage alle 21 Tage, und zwar über drei Zyklen (jeder Zyklus beträgt 21 Tage). Bei Beendigung der Zyklen wird jeder Patient untersucht. Wenn die Blasten auf weniger als ungefähr 5 % erniedrigt wurden oder auf die Hälfte reduziert wurden, wird mit der Verabreichung von Thalidomid begonnen: Es wird zunächst oral mit ungefähr 100 mg/Tag verabreicht, und auf bis zu 300 mg erhöht, eine Menge, die über maximal ein Jahr toleriert wird.
Wenn die Blasten nach den drei Anfangszyklen der Topotecan-Therapie noch immer mehr als 5 % ausmachen, werden zwei zusätzliche Zyklen Topotecan verabreicht, nach welchen mit der Thalidomid-Therapie begonnen wird. Wie oben wird Thalidomid zunächst oral mit ungefähr 100 mg/Tag verabreicht und auf ungefähr 300 mg erhöht, was als Maximum über ungefähr ein Jahr toleriert wird.
Eine häufige Überwachung der periphären Blutzellzahlen wird während der Behandlung eingesetzt, da Hycamtin nur an Patienten mit angemessenen Knochenmarksreserven verabreicht werden sollte, einschließlich Basisneutrophilenzahlen von mindestens 1.500 Zellen/mm³ und Blutplättchenzahlen von mindestens 100.000/mm³. Andere Vorkehrungen während der Studie sind dem Fachmann wohlbekannt.
Während der Therapie werden in Bezug auf alle Knochenmarksproben Apoptose-Studien durchgeführt, und zwar unter Verwendung der Durchfluss-Cytometrie (TUNNEL-Technik) oder der DNA-Leitertechnik (Gel-Elektrophorese oder Pulsfeld-Elektrophorese). Proliferationsstudien werden ebenfalls durchgeführt, um detaillierte Zellzykluskinetiken zu bestimmen. Es werden außerdem Cytokin-Expressionsstudien durchgeführt. Insbesondere wird auf einer wöchentlichen Basis TNF-α mittels Standard-ELISA-Techniken gemessen, während Knochenmarksaspirationen mittels Zellsortierung und Messen von mRNA-Spiegeln unter Verwendung von Multiplex-RT-PCR untersucht werden, und zwar im Hinblick auf eine Vielzahl von Cytokinen einschließlich IL1-β, TNF-α, IL6, flt3-Ligand, hSCF, und GM-CSF. Eine immunhistochemische Detektion von TNF-α und IL1-β wird ebenfalls bei allen Biopsien durchgeführt.
Beispiel 4: Behandlung von Prostatakrebs
Die Wirksamkeit der Verwendung einer Kombination aus Docetaxel und Thalidomid bei der Behandlung von Prostatakrebs wird wie unten beschrieben bei Patienten mit histologisch bestätigtem Prostata- oder Pankreaskrebs bestimmt. Die Wirksamkeit der Kombination wird auch in Hinblick auf eine fortschreitende Erkrankung nach der Therapie mit Gemcitabin bei Patienten mit Pankreaskrebs oder nach Androgen-Suppressionstherapie bei Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs bestimmt.
Patienten, die die Kriterien erfüllen, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. jene, welche nicht schwanger, HIV-positiv, oder jene mit aktiven Hirn-Metastasen sind) werden einmal wöchentlich (Tag 1) für eine Gesamtzahl von 24 Wochen mit einer Dosis von 33 mg/m² mit Docetaxel behandelt. Es wird eine Prämedikation mit Dexamethason 8 mg PO Q6H × 3 Dosen durchgeführt, beginnend 12 Stunden vor der Verabreichung von Docetaxel, um akute anaphylaktische Reaktionen zu vermindern oder zu verhindern und um die Schwere oder die Verzögerung des Einsetzens spätauftretender Flüssigkeitsretentionsprobleme herabzusetzen.
Drei Tage vor dem Beginn der Behandlung mit Thalidomid (Tag 5) wird bei den Patienten eine Darmkur initiiert, um das Auftreten von Obstipation bzw. Verstopfung zu minimieren. In Woche 2 (Tag 8) erhalten die Patienten zum ersten Mal Thalidomid, welches täglich zur Bettzeit verabreicht wird, und zwar in Form von vier Plänen unter Verwendung einer wöchentlichen Dosissteigerung. Siehe z.B. Gruber, M.L., et al., Cancer Investigation 2000; 18 (Anhang 1):41 (Abstrakt); Eisen, T., Cancer Investiation 2000; 18 (Anhang 1):42 (Abstrakt); und Figg, W., et al., Cancer Investigation 2000; 18 (Anhang 1): 81 (Abstrakt). Drei Patienten werden gemäß des anfänglichen Plans behandelt. Wenn keine Dosiseinschränkenden Toxizitäten beobachtet werden, werden drei Patienten gemäß des nächsten Plans behandelt. Wenn einer der drei Patienten auf dem Plan eine Dosisbeschränkende Toxizität entwickelt, werden drei weitere Patienten gemäß dieses Plans behandelt. Wenn zwei Patienten auf einem Plan eine Dosis-limitierende Toxizität entwickeln, wurde die maximal tolerierte Dosis an Thalidomid erreicht, und diese wird gemäß des vorhergehenden Planes definiert (oder als eine Dosis unterhalb der Anfangsdosis, wenn zwei Patienten auf dem ersten Plan Dosiseinschränkende Toxizität entwickeln). Wenn nur drei Patienten auf dem vorhergehenden Plan behandelt wurden, dann werden drei zusätzliche Patienten gemäß des laufenden Plans behandelt. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die Daten auf ein signifikantes Risiko weiterer Dosiserhöhung hinweisen, wird die Dosiserhöhung während einer Überprüfung der Daten angehalten.
Thalidomid wird täglich verabreicht, bis ein Fortschreiten auftritt, sich eine inakzeptable Toxizität entwickelt, oder wenn der Patient eine Unterbrechung der Behandlung wünscht. Für Patienten, die stabil sind und keine Anzeichen inakzeptabler Toxizität zeigen, beträgt die maximale tägliche Dosis an Thalidomid, die gemäß dieser Behandlungskur verabreicht wird, 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800 mg für jede in Tabelle 2 gezeigte Stufe:
TABELLE 2: Dosis an Thalidomid (mg/Tag) als Funktion der Woche und des Verabreichungsplans
Radiographische Basisstudien werden zur anfänglichen Tumormessung durchgeführt. Es wird eine Röntgung des Brustkastens durchgeführt, um pulmonale Metastasen zu messen, und ein CT-Scan des Abdomens wird durchgeführt bei jenen Patienten mit Leber- oder anderen Abdominalmetastasen, die unter Verwendung dieser Möglichkeit messbar sind.
Basislaborstudien werden ebenfalls durchgeführt, wie beispielsweise Serumbiochemie, Hämatologie, PSA (nur Prostatapatienten), CA 19-9 (nur Pankreaspatienten), Schwangerschaft, und Bindungsproteinstudien, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Diese Studien werden während der Behandlung fortgesetzt, um ihre Wirksamkeit zu bestimmen, und um die Sicherheit jedes Patienten sicherzustellen.

Claims

Therapeutisch wirksame Menge eines Topoisomeraseinhibitors oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben zur Verwendung bei der Behandlung von primärem Krebs.
Therapeutisch wirksame Menge eines Topoisomeraseinhibitors oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben zur Verwendung bei der Behandlung von metastasierendem Krebs.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Krebs Krebs des Kopfs, Halses, Auges, Munds, der Kehle, Speiseröhre, Brust, Knochen, Lunge, des Kolons, Mastdarms, Magens, der Prostata, Brust, des Eierstocks, der Nieren, Leber, Bauchspeicheldrüse und des Gehirns ist.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 3, wobei der Krebs Kolon- oder Mastdarmkrebs ist.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Topoisomeraseinhibitor unter Camptothecin, Irinotecan, SN-38, Topotecan, 9-Aminocamptothecin, GG-211, DX-8951f, Saintopin, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, Rebeccamycin, Bulgarein, Hoescht-Farbstoff 33342, Hoescht-Farbstoff 33258, Nitidin, Fagaronin, Epiberberin, Coralyn, Betalapachon, BC-4-1, IST-622, Rubitecan, Pyrazoloacridin, XR-5000 und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten und Hydraten desselben ausgewählt wird.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 5, wobei der Topoisomeraseinhibitor Irinotecan oder SN-38 ist.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 1, wobei der Topoisomeraseinhibitor nicht Irinotecan ist.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 5, wobei die Menge an Irinotecan oder SN-38 oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben 1 bis 1000 mg/m² und die Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 1 bis 2000 mg beträgt.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 8, wobei die Menge an Irinotecan oder SN-38 oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben 25 bis 750 mg/m² und die Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 50 bis 1000 mg beträgt.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 9, wobei die Menge an Irinotecan oder SN-38 oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben 50 bis 500 mg/m² und die Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 100 bis 750 mg beträgt.
Topoisomeraseinhibitor und Thalidomid nach Anspruch 10, wobei die Menge an Irinotecan oder SN-38 oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben 100 bis 350 mg/m² und die Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 200 bis 500 mg betragt.
Verwendung einer Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, die ausreicht, um eine dosisbeschränkende Nebenwirkung, die mit einem Topoisomeraseinhibitor verbunden ist, zu reduzieren, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode für das Erhöhen der Dosis eines Topoisomeraseinhibitors, die einem Patienten ohne Bedenken und wirksam verabreicht werden kann.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben vor der Verabreichung des Topoisomeraseinhibitors verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben gleichzeitig mit der Verabreichung des Topoisomeraseinhibitors verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben nach der Verabreichung des Topoisomeraseinhibitors verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die dosisbeschränkende Nebenwirkung unter gastrointestinaler Toxizität, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Energielosigkeit, Bauchkrämpfen, Fieber, Schmerzen, Körpergewichtsverlust, Dehydrierung, Haarausfall, Atemnot, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Schleimhautentzündung, Xerostomie und Nierenversagen ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die gastrointestinale Toxizität sich früh oder spät bildende Diarrhö ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Topoisomeraseinhibitor unter Camptothecin, Irinotecan, SN-38, Topotecan, 9-Aminocamptothecin, GG-211, DX-8951f, Saintopin, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, Rebeccamycin, Bulgarein, Hoescht-Farbstoff 33342, Hoescht-Farbstoff 33258, Nitidin, Fagaronin, Epiberberin, Coralyn, Betalapachon, BC-4-1 und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten und Hydraten desselben ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Topoisomeraseinhibitor nicht Irinotecan ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Topoisomeraseinhibitor Irinotecan oder SN-38 ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 1 bis 2000 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 50 bis 1000 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 100 bis 750 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 200 bis 500 mg verabreicht werden soll.
Verwendung einer Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, die ausreicht, um eine Nebenwirkung, die mit der Chemotherapie verbunden ist, zu reduzieren, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode für das Reduzieren oder Verhindern einer Nebenwirkung, die mit der Chemotherapie verbunden ist.
Verwendung einer Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, die ausreicht, um eine Nebenwirkung, die mit der Strahlentherapie verbunden ist, zu reduzieren, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode für das Reduzieren oder Verhindern einer Nebenwirkung, die mit der Strahlentherapie verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben vor der Verabreichung von Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben gleichzeitig mit der Verabreichung von Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben nach der Verabreichung von Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei die dosisbeschränkende Nebenwirkung unter gastrointestinaler Toxizität, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Energielosigkeit, Bauchkrämpfen, Fieber, Schmerzen, Körpergewichtsverlust, Dehydrierung, Haarausfall, Atemnot, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Schleimhautentzündung, Xerostomie und Nierenversagen ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei die gastrointestinale Toxizität sich früh oder spät bildende Diarrhö ist.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 1 bis 2000 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 32, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 50 bis 1000 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 33, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 100 bis 750 mg verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 34, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben in einer Menge von 200 bis 500 mg verabreicht werden soll.
Verwendung einer Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, die ausreicht, um die therapeutische Wirkung eines Topoisomeraseinhibitors zu erhöhen, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode für das Erhöhen der therapeutischen Wirkung des Topoisomeraseinhibitors.
Verwendung nach Anspruch 36, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben vor der Verabreichung des Topoisomeraseinhibitors dem Patienten verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 36, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben während der Verabreichung des Topoisomeraseinhibitors dem Patienten verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 36, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben nach der Verabreichung des Topoisomeraseinhibitors dem Patienten verabreicht werden soll.
Verwendung einer wirksamen Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode zum Schutz eines Krebspatienten gegen Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung einer antineoplastischen Substanz verbunden sind.
Verwendung nach Anspruch 40, wobei der Schutz dem Magendarmkanal dient.
Verwendung nach Anspruch 41, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben einmal täglich zur Schlafenszeit oral verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 41, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben vor oder während der Chemotherapie verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 41, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben auf die Chemotherapie hin verabreicht werden soll.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Topoisomeraseinhibitor oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Chlathrat desselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 45, wobei der Topoisomeraseinhibitor unter Camptothecin, Irinotecan, SN-38, Topotecan, 9-Aminocamptothecin, GG-211, DX-8951f, Saintopin, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, Rebeccamycin, Bulgarein, Hoescht-Farbstoff 33342, Hoescht-Farbstoff 33258, Nitidin, Fagaronin, Epiberberin, Coralyn, Betalapachon, BC-4-1 und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten und Hydraten desselben ausgewählt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 45, wobei der Topoisomeraseinhibitor nicht Irinotecan ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 46, wobei der Topoisomeraseinhibitor Irinotecan oder SN-38 ist.
Dosierform umfassend einen Topoisomeraseinhibitor oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Chlathrat desselben.
Dosierform nach Anspruch 49, wobei der Topoisomeraseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Camptothecin, Irinotecan, SN-38, Topotecan, 9-Aminocamptothecin, GG-211, DX-8951f, Saintopin, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, Rebeccamycin, Bulgarein, Hoescht-Farbstoff 33342, Hoescht-Farbstoff 33258, Nitidin, Fagaronin, Epiberberin, Coralyn, Betalapachon, BC-4-1 und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten und Hydraten derselben.
Dosierform nach Anspruch 49, wobei der Topoisomeraseinhibitor nicht Irinotecan ist.
Dosierform nach Anspruch 50, wobei der Topoisomeraseinhibitor Irinotecan oder SN-38 ist.
Dosierform nach Anspruch 49, wobei die Dosierform für die orale Verabreichung an einen Patienten geeignet ist.
Dosierform nach Anspruch 49, wobei die Dosierform für die parenterale Verabreichung an einen Patienten geeignet ist.
Dosierform nach Anspruch 49, wobei die Dosierform für die transdermale, topische Verabreichung oder die Verabreichung durch die Schleimhaut an einen Patienten geeignet ist.
Dosierform umfassend eine Menge eines Topoisomeraseinhibitors oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben und eine Menge an Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, wobei die Menge an Topoisomeraseinhibitor geringer ist als diejenige, die bei der Behandlung von Krebs therapeutisch wirksam wäre, wenn sie in Kombination mit keinen anderen Arzneimitteln einem Patienten verabreicht werden würde, der an Krebs leidet.
Kit zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, der eine Dosierform eines Topoisomeraseinhibitors oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben und eine Dosierform von Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Chlathrat desselben umfasst.
Kit nach Anspruch 57, wobei der Topoisomeraseinhibitor unter Camptothecin, Irinotecan, SN-38, Topotecan, 9-Aminocamptothecin, GG-211, DX-8951f, Saintopin, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, Rebeccamycin, Bulgarein, Hoescht-Farbstoff 33342, Hoescht-Farbstoff 33258, Nitidin, Fagaronin, Epiberberin, Coralyn, Betalapachon, BC-4-1 und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten und Hydraten derselben ausgewählt wird.
Kit nach Anspruch 57, wobei der Topoisomeraseinhibitor nicht Irinotecan ist.
Kit nach Anspruch 58, wobei der Topoisomeraseinhibitor Irinotecan oder SN-38 ist.