TWI289449B

TWI289449B - Compositions and methods for the treatment of cancer

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Publication number: TWI289449B
Application number: TW090111620A
Authority: TW
Inventors: Jerome B Zeldis; Andrew Zeitlin; Sol Barer
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2007-11-11
Also published as: BR0110877A; HK1054502A1; JP2003533484A; AR029084A1; DE60118571D1; KR20030025922A; CA2408707A1; US7435726B2; US20020035090A1; AU2001261474B2; AU6147401A; US20050148524A1; WO2001087307A2; DE60118571T2; WO2001087307A3; ATE322266T1; PT1307197E; ZA200209638B; KR100790589B1; JP5409981B2

Description

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、發明説明（i ι·發明藏is| \本發明係有關醫藥組合物，其包含酞胺哌啶酮及抗癌請先閲讀背面之注意事劑，特疋言之拓樸異構酶抑制劑，並有關治療癌症之方法，及降低或避免與抗癌劑（如：拓樸異構酶抑制劑）有關之副作用之方法。 2· I明背景癌症發生率持續隨著大眾年齡增加、新癌症發展及敏感 I*生族群（例如：AIDS患者）增加而提高。因此極需要可用於治療癌症患者之新方法與組合物。 2.1癌症病理聲癌症之主要特徵爲來自特定正常組織之異常細胞數量增加’這些異常細胞入侵鄰近組織，或淋巴或血液之惡性細胞散播至局部淋巴結及遠離之位置（轉移）。由臨床數據及刀子生物研死可知’癌症爲一種多步驟過程，其始自輕微 <前細胞増生變化，在某些條件下則進展成細胞增生。前惡性異常細胞生長之實例爲增生、轉化或最特定言之’異常生長（有關此等異常生長病症之討論可參見

Robbins and Angell，1976，Basic Pathology，2nd Ed·，W.B. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Saunders Co.，Philadelphia，pp. 68-79)。增生爲一種控制下之細胞增殖形式，其涉及組織或器官中細胞數目增加，但結構或功能卻沒有顯著變化。其中一項實例爲子宮内膜增生經常造成子宮内膜癌。轉化爲一種控制下之細胞生長形式，其中成熟或完全分化之一種細胞型態替代了另一種成熟細胞型態，轉化可能發生在表皮或結缔組織細胞。非常 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1289449 A7 __B7 五、發明説明（2 ) 型轉化涉及多少有些脱序之轉化之表皮。異常生長則通常是癌症的前序曲，且主要出現在表皮；其係非增生細胞生長之最脱序形式，其中涉及個別細胞喪失均一性，細胞喪失構築方向。異常生長細胞通常大的異常，細胞核深度染色，且呈多形。異常生長之特性爲出現在慢性刺激或發炎之處，而且常出現在子宮頸、呼吸道、口腔及膀胱。細胞增生性損害可能由無性繁殖系引起，發展出提高入侵、生長、轉移與異源性之能力，尤其在增生細胞逃脱宿主之免疫監督下之病症。Roitt，I·，Brostoff，J· and Kale，D·， Immunology，17.1-17.12 (第 3 版，Mosby，St· Louis: 1993 )。下文中只説明少數幾種癌症。其他癌症之特性係醫學專家習知者，且已説明於醫學文獻中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.2.與AIDS相關之非赫金氏（NON-HODGKINfS)淋巴瘤 AIDS與多種癌症之相關性很密切。此外，惡性病之型態及其發生率提高，隨著對抗機會性感染之有效抗反轉錄病毒醫療與預防之發展，AIDS患者在免疫缺乏狀態下之生命得以延長。Karp and Broder，Cancer Res· 51:4747-4756 (1991)。AIDS相關之非赫金氏淋巴瘤是一種極具侵略性之疾病，其涉及中樞神經系統之機率極高。自從丨981年發現以來，與AIDS相關之非赫金氏淋巴瘤之發生率提高。這種現象之一種理由爲現在感染AIDS病毒之患者比過去之壽命更長。 7 3盾發性及棘移性CNS腫瘤美國之原發性及轉移性腦瘤之發生率亦提高。可惜儘管本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 A7 B7 五、發明説明（3 ) 這些癌症之化療法之火力有限，但對這種療法之需求仍南0 多形性神經膠質母細胞瘤及其他原發性與轉移性中樞神 Ik系統腫瘤爲嚴重之惡性病。此等腫瘤之治療法包括手術、放射療法及使用如：亞硝基腸BCNU之製劑治療。其他化療劑包括甲基苄畊（procarbazine)、長春新鹼、羥基脲及二氨二氯鉻鉑（cisplatin)。但即使這三種方式均採用（手術、放射療法及化療法），中樞神經系統惡性病患者之平均存活時間僅約57週。顯然新診斷之原發性及轉移性中握神經系統腫瘤之患者’以及對上述治療方式已出現頑抗性之此等腫患者仍舊需要新穎之治療手段。 2·4· '肺癌 '膀胱癌與摄譜臉疬經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —J— Hr— I I--I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在美國’發展成乳癌之累積危險率約10 2〇/〇。The Merck ManuaHM5 (第μ版，Μ%)。早期乳癌之治療法爲外科手術，可增加或不增加放射療法，或採用外科手術，可增加或不增加放射療法，再增加化療法及/或激素療法。目前原發性或轉移性乳癌患者之化療法包括使用環磷醯胺、胺甲碟呤、阿霉素（doxorubicin)、5-氟尿嘧啶、二氨二氯鉻鉑、長春新鹼、紅豆杉醇、紅豆杉素（tax〇tere)、絲裂黴素（mitomycin) C及偶爾使用其他製劑。但是即使使用此等製劑，幾乎所有發展成轉移性乳癌之女性仍死於此疾病。一項特點在於轉移性乳癌不會轉移到中樞神經系統。若轉移到中樞神經系統時，通常之處理法即爲手術(單一轉移）或放射療法’或手術加放射療法。 •I — m

1289449 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 根據文獻報告，肺癌爲男性與女性癌症死亡之主因。 The Merck Manual 731 (第 16 版，1992)。儘管有許多肇因，但抽煙仍佔男性病例之90%以上，佔女性病例70%以上。如上述文獻。大多數肺癌患者之腫瘤已轉移到多個不同器官，包括肺、肝、腎上腺及其他器官。轉移性肺癌之治療法仍未標準化。Ilide，D.C·，The New England Journal of Medicine 327:1434_1441 (I992)。然而，可採用之化療法療程包括使用二氨二氯鉻鉑加伊普赛（etoposide)之治療法、環磷醯胺加阿霉素加二氨二氣絡舶之組合法、及使用單一製劑或組合製劑，包括異環硫醯胺（ifosfamide)、登普赛 (teniposide)、文得心（vindesine)、卡布停（carboplatin)、長春新鹼、紅豆杉醇、氮芥、胺甲碟呤、六甲基蜜胺及其他。儘管有此等化療法，轉移性肺癌患者之平均存活時間仍只有7至12個月。肺癌轉移之一項特別棘手之處在於中樞神經系統。中樞神經系統轉移之治療法包括手術（去除單一損害處）、放射療法或合併此二者。美國每年約有50,000個膀胱癌新病例。The Merck Manual 1749 (第16版，I992)。雖然目前此疾病通常在定點發生，但大多數患者仍會發展成遠距轉移性疾病。這類轉移性疾病患者之化療法最近已有新的發展。其中一項有效之療法稱爲MVAC療法。其包括使用胺甲碟呤加長春新驗加阿霉素加二氨二氯絡舶之治療法。儘管這種化療法之效力高，但腫瘤醫學家仍發現到，若轉移至中樞神經系統 (請先閲讀背面之注意事_ 4 •項再填. 裝— :寫本頁) ,ιτ •雹本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1289449 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7 克、發明説明（5 ) 時，對患者之治療會失敗。今年據估計會有120,000名以上男性診斷出攝護腺癌。 The Merck Manual 1750 (第 16 版，1992 )。攝護腺癌患者最常見之轉移位置爲骨骼與淋巴結。骨骼轉移特別棘手，因爲會對患者造成極度疼痛。目前轉移性攝護腺癌之治療法包括使用弗塔酿胺（flutamide)、洛普莱（leupr〇lide)、二乙基己缔雌驗、及其他激素處理法，及化療法（阿霉素、雌二醇氮芥磷酸酯、長春新鹼、蘇拉明（suramine)、二氨二氯鉻鉑’及其他）。可惜這些製劑對該疾病均沒有一致的幫助。此外，由於攝護腺癌患者之壽命比惡性病患者長，因此最容易發展出較高發生率之中樞神經系統轉移（包括轉移至脊髓）。 2.5. 食道癌數年以前，食道癌瘤報告之病例只佔所有胃腸道癌症之約6% ;然而卻有不相稱多數癌症死亡例。B〇ring，C C.，et al·，CA Cancer J· Clin· 43:7 (1993)。此等癌症通常起因自食道之表皮層，且爲鱗狀細胞癌瘤或腺癌瘤。總體來説，5 年存活率約5%。 2.6. 白血病白血病指形成血液之組織惡性細胞增生。雖然有文獻認爲病毒造成動物數種白血病，但人類白血病之原因則大都未知。The Merck Manual 1233 (第 16 版，1992)。轉形成惡性之過程主要發生在單細胞中，經過二個或多個步驟後則增殖，及擴大無性繁殖系。有些白血病中，已判別出特本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) -装· 訂 1289449 A7 _—_ _ B7 五、發明説明（6 ) 足之染色體移位與白血病細胞形態及特殊臨床特色一致 (例如：慢性骨髓細胞白血病中9與22移位，急性前骨髓

Ir未分化 •細胞型法國-美卜專一〇 ALL 〖發現。 I户斤# 『射肇因胞白血 t t it；巴球增數CLL £ 爲老 # M H 症狀： Γ達到當容馬 k ?並 :胞： ___________ , __ 1289449 A7 B7 五、發明説明（7 ) 很少採用外科手術作爲主要治療方法，但可用於處理一些併發症。有時候可採用手足之間相配之HLA進行骨髓移 2.7.結腸直腸癌 1999年時，美國結腸直腸癌之發生率爲129,400人。在西方國家，結腸與直腸癌症之新增病例數比其他任何解剖位置（肺除外）之新增病例多。The Merck Manual 852 (第16 版，1992)。大多數結腸直腸癌爲腺癌瘤。儘管許多死亡病例歸咎於結腸直腸癌，但其明確之機轉則仍未知，然而，已知結腸與直腸之癌症至少以5種方式散播：直接通過腸壁擴散；血液轉移；局部淋巴結轉移；神經周圍傳播；及管腔内轉移。如上述文獻。結腸直腸癌之主要治療法典型地包括外科手術。然而許多患者必須以放射療法與化療法組合治療。1992年時，最有效之化療法包括投與5-氟尿嘧啶（5FU)與甲基 CCNU。如上述文獻。 2.8.拓樸異構酶抑制劑拓樸異構酶爲催化負向超螺旋去氧核糖核酶（DNA)鬆開之酵素。咸信此催化過程包括三個步驟：裂解超螺旋 DNA中一股或二股；使一段DNA通過所形成之缺口，使缺口再黏合。I型拓樸異構酶裂解一般DNA ; II型拓樸異構酶同時裂解兩股。Stryer，L·，Biochemistry 662-663 (第 3 版，1988)。由於超螺旋雙股DNA必須在加工前如：進行複製、重 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填· 寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 B7 五、發明説明（8 ) 組及轉錄之前解開，因此若抑制這個解開過程，則會有重大影響。例如：具有預防或減緩拓樸異構酶活性之化合物可防止細胞生長及/或造成細胞死亡。此等化合物稱爲’•拓樸異構酶抑制劑"，在治療各種不同癌症上已有成效。喜樹鹼及其類似物爲拓樸異構酶抑制劑之實例，其效果在於安定DNA-拓樸異構酶I錯合物，因此使與之結合之雙股 DNA 留下不可逆之缺口。Avgeropoulos，N.G·，and Batchelor， Τ·Τ·，The Oncologist 4:209-224 (1999) 〇特定之喜樹驗類似物爲依特康（irinotecan)(亦稱爲CPT-11 ) ’其化學名稱爲（4S)-4，11·二乙基-4_經基-9- [ ( 4-旅淀幷 -哌啶幷）羰基氧]-1H-吡喃醇_[3人4’ ： 6,7]吲哚畊醇[l，2-b] 喹啉_3，14·(4Η，12H)_二酮，且説明於美國專利No. 4,604,463 中。依特康之鹽酸鹽三水合物之商品名稱爲 CAMPTOSAR®，且在美國指定用於繼5-氟尿嘧啶爲主之療法之後，治療復發或進行中之結腸或直腸轉移癌瘤患者。 Physicians* Desk Reference, 2412-2418 (第 54 版，2000)。美經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 國最近亦核准用爲第一線療法，與5_氟尿♦淀及甲酿四氫葉酸結合，用來治療轉移之結腸直腸癌。亦有文獻報告依特康用於治療其他癌症，如··惡性神經膠質瘤及 NSCLC。參見例如：Avgeropoulos，N.G·，與 Batchelor，T.T·， The Oncologist 4:209-224 (1999) 〇如同其他拓樸異構酶抑制劑，依特康（irinotecan)及其代謝物（例如：SN-38 )具有多種副作用。此等副作用實例包括（但不限於）：早發及晚發性下痢（early and late-forming -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1289449 A7 B7 五、發明説明（9 ) diarrhea)、噁心、嘔吐、厭食、便秘、脹氣、白血球減少、貧血、嗜中性白血球減少、無力、腹部痙攣、發燒、疼痛、體重下降、脱水、禿髮、呼吸困難、失眠、及眩暈。參見例如：Physicians丨 Desk Reference，2415 (第 54 版， 2000 )。此等不期望之副作用之發生機轉並不了解，但咸信其機轉各不相同。特定言之，患者最典型經驗到之早發與晚發型下痢已有文獻報告提出爲不同機轉所媒介。如上述文獻。但不論其原因爲何，其中一種或多種副作用之嚴重性即會限制拓樸異構酶對患者之投藥量。拓樸異構酶 (如：依特康）之有效性因此不只受限於其抑制拓樸異構酶活性之能力，而且受限於其副作用之嚴重性與性質。已有人試圖減輕與依特康有關之副作用。例如：已有報告提出投與洛普酸胺（loperamide )及洛普疏胺與乙醯泛 (acetophan)之組合給患者，以減輕延遲發作之下痢。 Rothenberg，M.L·，Annals of Oncology 8:837-855 (1997)。可惜這些努力之成果有限。如上述文獻。 2.9. g太胺喊淀酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酞胺哌啶酮爲商品名沙利竇邁（THAL0MID®)之消旋性化合物，其化學名稱爲α-(Ν-酞醯亞胺基）戊二亞胺或2-(2,6-二氧代-3-哌啶基）-1Η-異吲哚_1，3(2Η)_二酮。酞胺哌啶酮最早於1950代發展出來，用於治療孕婦晨吐，但由於其四聯菌性效應而停止使用。S太胺喊淀酮目前在美國用於急性治療結節性紅斑麻風之皮膚症狀。Physicians’ Desk Reference，911-916 (第54版，2000)。由於此藥物投與孕 • 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 婦時，會導致生產缺陷，因此嚴格控制g太胺旅啶酮之販售。如上述文獻。除了治療麻風外，酞胺哌啶酮已有文獻報告用於治療慢性移植物對抗宿主之疾病、類風濕關節炎、結節病、數種發炎性皮膚病、及發炎性腸部疾病。參見尺0(^1，1〇.，？1：(^· Med. Chem. 22:165-242 (1985)。亦參見 Moller，D.R·，等人 J. Immunol. 159:5157-5161 (1997) ; Vasiliauskas，E.A·，等人

Gastroenterology 117:1278-1287 (1999);及 Ehrenpreis，E.D.，等人 Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)。此外並有人主張酞胺哌啶酮可與其他藥物組合，用於治療與冠狀動脈及腦阻塞有關之絕血/再灌流。見美國專利案No. 5,643,913 ，其内容已以引用之方式併入本文中。亦有文獻報告酞胺哌啶酮在臨床研究中用於治療特定癌症型態，其中包括頑抗性多發性骨髓瘤、腦、黑色素瘤、乳房、結腸、間皮瘤、及腎細胞等癌瘤，見例如：Singhal， S·，et al·，New England J· Med. 341(21):1565-1571 (1999);與 Marx，G.M·，et al·，Proc· Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999)。另發現，酞胺哌啶酮可用於預防大鼠因阿霉素所引起之慢性心肌病變。Costa, P.T·，et al·，Blood 92 (10:suppl. l):235b (1998)。其他有關酞胺哌啶酮於治療特定癌症上用法之報告包括其與卡佈停（carboplatin)之組合用於治療多形神經膠母細胞瘤。McCann，J·，Drug Topics 41-42 (1999 年 6 月21日）。亦有報告提出以酞胺哌啶酮用爲治療星狀細胞瘤期間之止吐藥。Zwart，D.，Arzneim.-Forsch· 16(12):1688- -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ HJ· al-ll —ϋ HI m ϋ·— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 1289449 A7 B7 五、發明説明（11 ) 1689 (1966) 〇如果g太胺旅淀酮在協助治療某些癌症上有一種共通機轉，其性質仍不明瞭。見例如·· Moreira，A.L·，et al·，J. Expr. Med 177:1675-1680 (1993) ; McHugh，S.M·，et al·，Clin. Exper Immunol. 99:160-167 (1995);及 Mollet，D.R·，et al·，J· Immunol· 159:5157-5161 (1997)。然而，已有文獻報告指出，酞胺哌啶酮爲一種抗新血管形成劑，可壓抑腫瘤壞死因子a (TNF-α)及間白素 _12 (IL-12)產生。見例如：Moller，D.R·，et·，J· Immunol. 159:5157-5161 (1997) ; Moreira，A.L·，et al·，J· Exp. Med. 177:1675-1680 (1993) ; D’Amato 之美國專利案]^〇8· 5,593,990，5,629,327 及 5,712,291 及 Kaplan 之美國專利案 No. 5,385,901 。且試管内試驗顯示酞胺哌啶酮影響多種其他蛋白質之生產。見例如：McHugh, S.M.，et al.，Clin. Exp. Immunol· 160-167 (1995)。酞胺哌啶酮亦影響與表皮或内皮功能或生長有關之機轉。Dfamato M·，et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. 91:4082-4085 (1994) 〇由於極需要有效且安全之癌症治療法，因此仍需大量研究新藥物或方法來改善目前的療法。本發明即説明對安全且有效之癌症治療法之需求。 3.本發明概要本發明係有關治療或預防癌症之醫藥組合物、醫藥劑型、套組及方法，降低或避免與化療法及放射療法有關之副作用，及改善患者對化療及放射療法耐受性之方法。本發明第一項具體實施例包括一種治療原發性及/或轉 • 14· 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J---T-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A 7 _______B7 五、發明説明（12 ) ' - 移性癌症之方法，其包括對需要這種治療之患者投與醫療有效量之拓樸異構酶抑制劑，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、化合物、或籠形化合物，及醫療有效量之酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物。可利用此方法治療之明確癌症實例包括（但不限於）：頭、頸、眼、口、喉、食遒、胸腔、骨、肺、結腸、直腸、胃、攝護腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰及腦之癌症。可利用此方法治療之明確癌症爲轉移性結腸直腸癌。本發明第二項具體實施例包括一種提高可安全且有效投與患者之拓樸異構酶抑制劑劑量之方法，其包括對需要如此提高劑量之患者投與酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物，其用量足以降低與拓樸異構酶抑制劑有關之限制劑量之副作用。此具體實施例之較佳方法中，經口投與酞胺哌啶酮，每日劑量約 1至約2000毫克，以約50至約1000亳克較佳，約1〇〇至約750毫克更佳，約200至約500毫克最佳。與拓樸異構酶抑制劑有關之限制劑量之副作用實例包括 (但不限於）：早發及晚發性下痢與脹氣；噁心；嘔吐；厭食；白血球減少；貧血；嗜中性白血球減少；無力；腹部瘦攣；發燒；疼痛；體重下降；脱水；禿髮；呼吸困難；失眠；眩暈；黏膜炎；口腔乾燥及腎衰竭。明確之限制劑量之副作用爲早發性下痢及晚發性下痢。本發明第三項具體實施例包括一種降低或預防與化療或 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 ' ---------------—IT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289449 A7 B7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製放射療法有關之料用之方法，其包括對f要如此治療或預防之患者投與酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物，其用量足以降低與化療或放射療法有關之副件用。此項具體實施例包括使用酞胺哌淀酮對抗或治療與使用化療或放射療法有關之副作用。此項具體實施例使用酞胺哌啶酮之方法包括提升患者對化療或放射療法之耐受力。此項具體實施例之較佳方法中，經口投與酞胺哌啶酮，每日劑量爲約j至約2〇〇〇毫克，以約50至約1000毫克較佳，約1〇〇至約75〇毫克更佳，約200至約500毫克最佳。與化療及放射療法有關之副作用實例包括（但不限於）：胃腸毒性，如（但不限於）：早發與晚發性下痢及脹氣；噁心；嘔吐；厭食；白血球減少；貧血；嗜中性白血球減少，無力；腹部痙攣；發燒；疼痛；體重下降；脱水；禿髮，呼吸困難；失眠；眩暈；黏膜炎；口腔乾燥及腎衰竭° 本發明第四項具體實施例包括一種提高抬樸異構酶抑制劑醫療效果之方法，其包括對需要這種提高醫療效果之患者投與酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶I 物' 水合物或蘢形化合物，其用量足以提高#樸異構制劑之醫療效力。本發明第五項具體實施例包括一種醫藥組合物，其包本拓樸異構酶抑制劑，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、心人观、水6物或籠形化合物，及酞胺哌啶酮，或其醫藥上口 (請先閲讀背面之注意事 4 項再填· 裝— 寫本頁) 、11 •16- 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 揍受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物。本發明第六項具體實施例包括一種劑型，其包含拓樸異構酶抑制劑、或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物，及酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物。本發明第七項具體實施例包括一種用於治療或預防癌症之套組之方法，其包括依特康或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物之非經腸式劑型，及酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物之口服劑型。本發明方法、組合物及套組可使用之拓樸異構酶抑制劑實例包括（但不限於）：喜樹鹼、依特康、SN_38、特普康 (topotecan)、9-胺基喜樹鹼、GG-211、DX-8951f、散托平 (saintopin)、 UCE6 、UCE1022 、 TAN-1518A 、 TAN· 1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED· 110 、 NB-506 、雷別卡黴素（rebeccamycin)、布加瑞 (bulgarein)、赫氏（Hoescht)染料 33342、赫氏染料 33258、光花椒驗（nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊貝靈 (epiberberine)、克拉林（coralyne)、β_ 拉帕酮（lapachone)、 BC-4-1、IST-622、洛特康（rubitecan)、吡唑弁吖啶、XR-5000及其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物及代謝物。較佳拓樸異構酶抑制劑包括（但不限於）··依特康、SN-38 ，及其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物。某些具體實施例中， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） m Bui· ilj^ —ϋ ϋϋ In —ϋ HI ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 ---------- B7 五、發明説明（15 ) 拓樸異構酶抑制劑不是依特康。 31皇義本文所採用”癌症”一詞包括（但不限於）：固體腫瘤及血液性腫瘤。癌症一詞指皮膚組織、器官、骨、軟骨、血液及血管之疾病。本發明包括治療各種不同癌症，包括（但不限於）：頭、頸、眼、口、喉、食道、胸腔、骨、肺、結腸、直腸、胃、攝護腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰、及腦。”癌症”一詞尚包括原發性及轉移性癌症，除非另有説明。本文用於説明化合物或化學部份，"衍生物"一詞指化合物或化學邵份中至少一個鍵結之飽和度已改變（例如：單一键已改變成雙鍵或叁鍵）或其中至少一個氫被不同原子或化學部份置換。該不同原子及化學部份實例包括（但不限於）·鹵素、氧、氮、硫、羥基、甲氧基、烷基、胺、醯胺、酮及醛。本又中採用之”前藥"一詞指可於生物條件下（試管内或活體内）經水解、氧化或其他反應產生該化合物之衍生物。前藥實例包括（但不限於）··拓樸異構酶抑制劑包含可生物水解之部份如：可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、及可生物水解之醯脲之拓樸異構酶抑制劑或酞胺哌啶酮之衍生物。本文採用之”可生物水解之胺基甲酸酯"，"可生物水解之碳故自旨及，可生物水解之醯脲"分別指下列化合物之胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -18 - 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 1289449 、發明説明（16 ) 基曱酸酯' 碳酸醋或酿脲：Ό不會干擾化合物之生物活性，但可於活體内賦與化合物有利性質，如：吸收、持續作用期、或作用啓動；或2)無生物活性，但可於活體内轉化成生物活性化合⑯。可生物纟解之胺基甲酸醋實例包括 (但不限於）：低碳數烷胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥基燒胺、雜環及雜芳香環，及聚醚胺。本文採用之"可生物水解之酯"指下列化合物之酯：U 不會干擾化合物之生物活性，但可於活體内賦與化合物有利性質，如：吸收、持續作用期、或作用啓動；或2)無生物活性，但可於活體内轉化成生物活性化合物。可生物水解之酯實例包括（但不限於）：低碳數烷基酯、烷氧醯氧基酯、烷基醯胺基烷基酯、及膽鹼酯。本文採用之"可生物水解之醯胺”一詞指下列化合物之醯胺：1)不會干擾化合物之生物活性，但可於活體内賦與化合物有利性質，如：吸收、持續作用期、或作用啓動；或 2)無生物活性，但可於活體内轉化成生物活性化合物。可生物水解之醯胺實例包括（但不限於）：低碳數燒基醯胺、 α-胺基酸醯胺、烷氧醯基醯胺及烷胺烷羰基醯胺。本文採用之"純非對映異構物”一詞指該組合物包含化合物之一種非對映異構物且實質上不含化合物之其他非對映異構物。典型之純非對映異構物爲化合物之一種非對映異構物含量超過約80重量％，而該化合物之其他非對映異構物含量則低於20重量％，以化合物之一種非對映異構物含量超過約90重量％，而該化合物之其他非對映異構 -19- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝· 、可 A7 B7 1289449 五、發明説明（Γ7 ) 物含量低於約1〇重量％更佳，甚至以化合物之_種非對映異構物含量超過約95重量％，而該化合物之其他非對映異構物含量低於約5重量％更佳，以化合物之—種非對

映異構物含量超過約99重景。/ :A 里量/❶，而涿化合物之其他非對映異構物之含量低於約1重量％最佳。本文採用之"純光學活性"、"純對映異構物"及"純光學對映異構物"名詞指該組合物包含化合物之一種對映異構物且實質上不含該化合物之相對之對映異構物。典狀純光學對映異構物爲組合物中化合物之一種對映異構物含量超過約80重量％，而該化合物之相對之對映異構物含量則低於20重量％，以化合物之—種對映異構物含量超過約90重量％，而該化合物之相對之對映異構物含量低於約1〇重量％更佳，甚至以化合物之一種對映異構物含量超過約95重量％，而該化合物之相對之對映異構物含量低於約5重量％更佳，以化合物之—種對映異構物含量超過約99重量％，而該化合物之相對之對映異構物含量低於約1重量％最佳。 4·本發明之詳細説明本發明涵括治療如：癌症之疾病或病症之醫藥組合物、醫藥劑型、套組及方法、預防轉移之方法'改善抗癌藥之醫療型態之方法，及降低或避免與化療及放射療法有關之副作用之方法。本發明係邵份根據酞胺哌啶酮之下列能力：治療癌症；（2)改善對癌症之其他化療法或放射療法之效力或耐 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J,丨-^裝------訂-----·線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7

1289449 五、發明説明（1S ) 党性；或（3)減輕其他抗癌藥物之某些限制劑量之毒性嚴重性。本發明具體實施例包括-種治療或預防癌症之方法，其包括對患者組合與g太胺旅淀酮，或其衍生物、類似物、醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物，及至少-種其他抗癌藥物。本發明另一項具體實施例包括一種降低或避免與抗癌藥有關之副作用之方法，其包括對患者投與酞胺哌啶酮，或其衍生物、類似物、醫藥上可接受〈前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物。本發明方法可使用之其他抗癌藥實例包括（但不限於）：紅豆杉醇（帕克塔散（paclitaxel))、紅豆杉素（道希塔散 (docetaxel))、阿霉素、二氨二氯鉻鉑、拓撲異構酶抑制劑，及本文中説明之其他藥物（例如：下文第4ι ι節中説明之藥物）。在一項具體實施例中，最佳抗癌藥爲拓樸異構酶抑制劑。本發明其他具體實施例包括醫藥組合物、醫藥劑型、及套組，其中包含酞胺哌啶酮、或其衍生物、類似物、醫藥上可接受之前藥、M、溶合物、水合物或籠形化合物，及至少一種其他抗癌藥。本發明尚包括下列方法·· υ使患者完成化療之百分比提高；2)避免患者因胃腸毒性而破壞營養狀態；及3)改善患者在化療期間之整個生活品質。本發明較佳具體實施例係根據酞胺哌啶酮對治療或預防各種不同原發性及轉移性癌症時所使用拓樸異構酶抑制劑之i體醫療型悲之獨特改善能力。例如：本發明採用之西太胺哌啶酮可在其常用劑量或核准之劑量下改善拓樸異構酶 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） J,-----------------φ-裝-------訂-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) — 抑制劑之效力。酞胺哌啶酮亦可與較低劑量之拓樸異構酶抑制劑組合使用，以降低或避免相關之副作用，同時維持其效力。酞胺哌啶酮亦可用於本發明方法來降低或避免與投與拓樸異構酶抑制劑有關之副作用。事實上，酞胺哌啶明之較佳用法爲降低或避免拓樸異構酶抑制劑之不耐受性’因此可使用較高量來治療癌症。本發明之明確具體實施例涵括使用酞胺哌啶酮來降低或避免因拓樸異構酶抑制劑所引起之胃腸毒性。簡言之，本發明涵括酞胺哌啶酮與抬樸異構酶抑制劑之間令人意外且具獨特增效性之醫療效果。其中一種醫療效果爲提高拓樸異構酶抑制劑之強度或效力；另一種效果爲降低拓樸異構酶抑制劑之毒性或提高其安全性。本發明組合物包括適用於製造醫藥組合物之散裝藥物組合物（例如：不純或未殺菌之組合物）、醫藥組合物（亦即適合投與患者之組合物）及個別劑型。本發明各組合物及劑型包含至少二種本文稱呼之”活性成份”。第一種活性成份爲拓樸異構酶抑制劑，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、落合物、水合物或蘢形化合物。第二種活性成份爲酞胺哌淀_，酞胺哌啶酮之衍生物或類似物、或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物。本發明方法與組合物可使用之拓樸異構酶抑制劑實例包括（但不限於）：喜樹鹼；依特康；SN-38 ;特普康 (topotecan) ; 9-胺基喜樹鹼、GG_2ll (GI147211)、DX· 8951f、IST-622、洛特康、吡唑幷吖啶；XR-5〇〇〇 ;散托 -22- (請先閲讀背面之注意事 #Ί •項再填· 裝II :寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 1289449 A7 B7 五、發明説明（20 ) 平（saintopin) ; UCE6 ; UCE1022 ; TAN-1518A ; TAN- 1518B ； KT6006 ; KT6528 ; ED-110 ; NB-506 ; ED- 110 ;NB-506 ;及雷別卡黴素（rebeccamycin);布加瑞 (bulgarein) ; DNA次要凹口結合劑，如（但不限於）：赫氏 (Hoescht)染料33342 、赫氏染料 33258 、光花椒鹼 (nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊貝靈（epiberberine)、克拉林（coralyne) ; β·拉帕酮（lapachone) ; BC_4-1 ;及其醫藥上可接受之鹽、溶合物、籠形化合物及前藥。見例如： Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855 (1997);及 Moreau，P·，et al.，J· Med· Chem. 41:1631-1640 (1998)。本發明方法及組合物可使用之喜樹鹼衍生物實例揭示於例如··美國專利案 Nos. : 6,043,367 ； 6,040,313 ; 5,932,588 ; (請先閲讀背面之注意事' tr •項再填. 裝— :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 5,916,896 ; 5,889,017 ; 5,801,167 ; 5,674,874 5,658,920 ; 5,646，159 ; 4,633,260 ; 5,604,233 5,597,829 ; 5,552,154 ; 5,541,327 ; 5,525,731 5,468,754 ; 5,447,936 ; 5,446,047 ; 5,401,747 5,391，745 ; 5,364,858 ; 5,340,817 ; 5,244,903 5,227,380 ; 5,225,404 ; 5,180,722 ; 5,122,606 5，122,526 ; 5,106,742 ; 5,061,800 ; 5,053,512 5,049,668 ; 5,004,758 ; 4,981,968 ; 4,943,579 訂 ·線 4,939,255 ; 4,894,456 ;與 4,604,463 ，其各内容已以引用之方式併入本文中。較佳拓樸異構酶抑制劑包括（但不限於）：依特康、SN-38及其醫藥上可接受之鹽、溶合物、籠形化合物、及前藥。 -23- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 B7 五、發明説明（21 ) 許多種拓樸異構酶抑制劑可包含一個或多個對掌性中心。本發明之方法與組合物包括使用此等拓樸異構酶抑制劑之消旋混合物，及其對映異構物或對映異構物之富集 (enriched)(亦即非等量）混合物，及此等抑制劑之純非對映異構物或對映異構物。拓樸異構酶抑制劑之純或實質上純非對映異構物或對映異構物可依相關技藝習知方法製備。其包括（但不限於）··解析對掌性鹽、非對稱合成法、或對掌性層析法。一般參見 Beesley，T.E.與 Scott，R.P· W·，Chiral Chromatography (John Wiley & Sons，New York: 1999); Principles of Asymmetric Synthesis, Gawley, R.E. and Aube，J·， eds. (Elsevier，Amsterdam: 1996) ; Advanced Asymmetric

Synthesis，Stephenson, G.R·，ed. (Chapman & Hall，London: 1996) ; and Asymmetric Synthetic Methodology，Ager，D.R. and East，M.B·，eds. (CRC，Boca Raton: 1996)。亦參見：Jacques，J·， et al.? Enantionmers， Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York: 1981) ; Wilen，S. H·，et al·，Tetrahedron 33:2725 (1977) Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon

Compounds (McGraw-Hill, NY: 1962);及 Wilen，S· H·，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268，Eliel，E.L·，ed. (Univ· of Notre Dame Press，Notre Dame: 1972)。此外，拓樸異構酶抑制劑之醫藥上可接受之前藥可用於本發明方法與組合物。本文所揭示及相關技藝上已知之拓樸異構酶抑制劑之生理活性代謝物亦可用於本發明方法與組合物中。拓樸異構酶抑制劑之生理活性代謝物之一種實例爲SN-38 ，其 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 ----------- B7 五、發明説明（22 ) 係依特康之代謝物。酞胺哌啶酮包括一個對掌性中心，因此呈消旋物出售。因此本發明方法與組合物包括使用消旋性酞胺哌啶酮及酞胺瓜淀嗣之純光學對映異構物。献胺喊啶酮之純光學對映異構物可依相關技藝習知方法製備。其包括（但不限於）：解析對掌性鹽、不對稱合成法、或對掌性層析法。其尚包括以酞胺哌啶酮之醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、蘢形化合物及衍生物用於本發明方法及組合物。本發明方法及組合物可使用之酞胺哌啶酮衍生物實例包括（但不限於）：塔古亞胺（taglutimide)、速比亞胺（supidimide)、EM-12 及國際專利案WO 94/20085所揭示者，其内容已以引用之方式併入本文中。本發明所包括之酞胺哌啶酮之其他衍生物包括（但不限於）·· 6-烷基·2-[3,或4，-硝基酞醯亞胺基]- 戊二醯亞胺及6-燒基-3-苯基戊二醯亞胺。見例如：De， A.U.，and Pal· D·，J· Pharm· Sci· 64(2):262-266 (1975)。較佳圈太胺喊啶酮衍生物爲酞胺旅啶酮之胺基類似物，如胺基自太胺喊淀酮。 4· 1.治療及預防方法本發明包括治療及預防多種哺乳動物（特定言之人類）之疾病與病症之方法。雖然本發明方法可使用本發明劑型，但本文所揭示之活性成份可依任何適當形式且依任何合適途徑分開投藥。雖然不受理論限制，但咸信組合使用拓樸異構酶抑制劑及酞胺哌啶酮給癌症患者時，可產生獨特及令人意外之增 -25- —本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ黯董) ' J----—,—裳------訂-----•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 B7 ___ 五、發明説明（23 ) 效作用。特定言之，且在不受理論限制下，咸信酞胺哌啶酮可與拓樸異構酶抑制劑組合用於更快速消滅癌細胞，同時降低與化療法（例如：使用拓樸異構酶抑制劑）及放射療法有關之胃腸副作用（例如：下痢）及其他副作用。因此，本發明一項具體實施例包括治療及/或預防癌症之方法。可以治療之癌症實例揭示於本文中且包括（但不限於）：下列器官之原發性及轉移性癌症：頭、頸、眼、口、喉、食道、胸腔、骨、肺、結腸、直腸、胃、攝護腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰、及腦。可以治療之癌症明確實例包括（但不限於）：與aids有關之白血病及成人T 細胞白血病淋巴瘤，·肛門癌瘤；星細胞瘤；膽管癌；膀胱之癌症，包括膀胱癌瘤；腦癌，包括神經膠母細胞瘤與神經管胚細胞瘤；乳房癌，包括乳房癌瘤；子宮頸癌；絨毛膜癌；結腸癌，包括結腸直腸癌瘤；子宮内膜癌；食道癌；伊文氏（Ewing’s)肉瘤；胃癌；妊娠絨毛膜上皮瘤；神經膠質瘤；毛髮細胞白血病；頭與頸癌瘤；血液細胞增生’包括急性與慢性淋巴球性與骨髓性白血病；肝細胞癌瘤；卡波西皮瘤；腎癌；多發性骨髓瘤；上皮内細胞增生’包括包文氏症（Bowen’s disease)及帕哲氏症（Paget’s disease);肝癌；肺癌，包括小細胞癌瘤；淋巴瘤，包括霍金氏症（Hodgin’s disease)，淋巴球性淋巴瘤、非赫金氏淋巴瘤、布克氏（Burkitt’s)淋巴瘤、擴散大細胞淋巴瘤、濾泡性混合淋巴瘤、及淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴球性白血病；神經母細胞瘤；口腔癌；包括鱗狀細胞癌瘤；卵巢癌，包括 -26· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（2lGx297公餐） J-----------裝------訂-----•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 彼等由上皮細胞、基質細胞、胚細胞及間葉細胞引起者；胰癌；攝護腺癌；直腸癌；肉瘤；包括軟組織肉瘤、平滑肌肉瘤、模紋肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、及骨肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、基底細胞癌、及鱗狀細胞癌；睪丸癌，包括睪丸癌瘤及胚胎腫瘤（例如··精細胞瘤、非精細胞瘤[畸胎瘤、絨毛膜癌])、基質腫瘤及胚細胞腫瘤；甲狀腺癌，包括甲狀腺腺癌瘤與髓癌瘤；及腎癌包括腺癌瘤及威恩氏（Wilm，s)腫瘤。本發明包括治療原發性及轉移性癌症患者之方法。其尚包括治療過去曾接受癌症治療之患者及過去未曾接受癌症治療之患者。事實上，本發明方法及組合物可用爲第一線及第二線之癌症治療法。在本發明之明確具體實施例中，該癌症爲轉移性。另一項明確具體實施例中，癌症患者因過去曾接受抗癌療法（例如：化療與放射療法）而抑制免疫系統。在較佳具體實施例中，g太胺旅淀_在正接受拓樸異構酶抑制劑治療期間之患者出現任何副作用或無法耐受情形之前，投與酞胺哌啶酮。本發明其他具體實施例包括提南拓樸異構酶抑制劑劑量’可安全且有效地投藥給患者之方法，及改變對患者投與拓樸異構酶抑制劑時採用之劑量循環，同時避免會限制劑量之毒性之方法。另一項詳細説明之本發明具體實施例包括一種降低、治療及/或預防與化療及/或放射療法有關之副作用或不期望之作用之方法。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 1289449

五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製產預防癌症之方t 或涵括治療及/或預防癌症之方法包括對已罹產 :本文中症之患者(例如：人類)投與至少二種㈣酞胺哌二%馬"活性成份"或"活性劑：”抗癌藥及2: ' a哫酮、酞胺哌啶酮之衍生物成類似物，或醫藥上可一、戴’合合物、籠形化合物、水合物或前藥。較佳抗癌藥爲拓樸異構酶抑制劑，或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、蘢形化合物、水合物或前藥。這二種活性成份可同時、順序投藥，且可依相同或不同途徑投藥。例如：一種舌I*生成刀（例如：酞胺旅啶酮）可在另一種活性成份投藥前、之後或期間投與患者。本發明較佳方法包括投與·· J)拓樸異構酶抑制劑，或醫藥上可接受之衍生物、前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化泛物，2) g太胺旅淀酮，或其醫藥上可接受之衍生物、前藥、鹽、溶合物、水合物、或蘢形化合物；及3)放射療法各樂物可在放射療法之前、期間或之後投與。本發明另一項具體實施例包括一種治療癌症之方法，其包括同時或順序投與至少三種活性成份：〗）拓樸異構酶抑制劑，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物；2) g太胺喊淀酮，或其醫藥上可接受之街生物、前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物；及3)另一種抗癌藥。本發明各種不同具體實施例（包括本發明醫藥組合物及劑型與套組）可使用之抗癌藥實例包括（但不限於）：阿希 -28 - (請先閲讀背面之注意事- _ 項再填- 裝-- (寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公* ) —— 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) 維素（acivicin);阿卡拉紅菌素（aclarubicin);阿卡得佐 (acodazoie)鹽酸鹽；阿克羅寧（acronine);阿多察拉素 (adozelesin);阿得紐肯（aldesleukin);阿特塔胺（altretamifte) ;二黴素（ambomycin);阿美安妥恩（ametantrone)乙酸鹽；氨基乙喊淀酮（aminoglutethimide);阿姆塞克寧（amsacrine); 安那斯妥佐（anastrozole);氨茴黴素（anthramycin);天冬醯胺酶；阿斯普靈（asperlin);胺基吱喃核糖基畊酮（azacitidine) ;氮替旅（azetepa);含氮黴素（azotomycin);巴狄斯塔 (batimastat);爷替喊（benzodepa);比卡露疏胺（bicalutamide) ;比斯安特恩(bisantrene)鹽酸鹽；比斯那夫（bisnafide)二甲續酸鹽；比察拉素（bizelesin);爭光黴素（bleomycin)硫酸鹽 ;柏列奎那爾（brequinar)納鹽；布羅皮里胺（bropirimine); 甲績酸丁二醇二醋（busulfan);放線菌素 C (cactinomycin); 7β，17α_ 二甲睪酮（calusterone);卡拉希麥德（caracemide);卡爾貝蒂摩（carbetimer);卡布停（carboplatin);亞硝脈氮齐 (carmustine);卡爾紅菌素（carubicin)鹽酸鹽；卡察拉素 (carzelesin);塞地啡因（cedefingol);[對]苯丁酸氮齐 (chlorambucil);西羅里黴素（cirolemycin);二氨二氯鉻鉑 (cisplatin);卡拉錐並（cladribine);克利斯那妥（crisnatol)甲續酸鹽；環磷酿胺；阿糖胞哲（cytarabine);氮晞吐胺 (dacarbazine);放線菌素 D (dactinomycin);道# 紅菌素 (daunorubicin)鹽酸鹽；丁達並（decitabine);地可梭媽舶金 (dexormaplatin);地札圭寧（dezaguanine);地札圭寧 (dezaguanine)甲橫酸鹽；二氮酿（diaziquone);道希塔散 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 #1 項再填· 裝II :寫本頁} 、11 I線 1289449 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (docetaxel);阿霉素（doxorubicin);阿霉素鹽酸鹽；道希嗔恩（droloxifene);道希啡恩（droloxifene)擰檬酸鹽；甲雄燒酮 (dromostanolone)丙酸鹽；重氮黴素（duazomycin);埃達绥特 (edatrexate)；夫卩各尼辛（eflornithine)鹽酸鹽；埃撒密 (elsamitrucin);恩露舶金（enloplatin);苯環丙炔:酶（enpormate) ;雙環氧喊淀（epipropidine);表紅菌素（epirubicin)鹽酸鹽；埃爾露佐（erbulozole);内紅菌素（esorubicin)鹽酸鹽；雌二醇氮芥（estramustine);雌二醇氮芥磷酸鈉；依坦，答峻 (etanidazole);依普赛（etoposide);依普赛磚酸鹽；依普因 (etoprine);法卓佐（fadrozole)鹽酸鹽；法札拉並（fazarabine) ，·夫雷蒂奈（fenretinide);氟尿核答（foxuridine);夫達拉並 (fludarabin)磷酸鹽；氟尿喃淀；夫卩各細塔並（flurocitabine); 福圭頓（fosquidone);福绥素（fostriecin)鈉鹽；正希塔本 (gemcitabine);正希塔本鹽酸鹽；經基脲；艾達紅菌素 (idarubicin)鹽酸鹽；異環硫酿胺（ifosfamide);伊摩福辛 (ilmofosine);間白素II (包括重組間白素II，或rIL2)、干擾素a_2a ;干擾素a-2b ;干擾素α-ηΐ ;干擾素α-η3 ;干擾素β-Ia ;干擾素γ-Ib ;伊普鉑金（iproplatin);依特康 (irinotecan)鹽酸鹽；郎雷泰德（lanreotide)乙酸鹽；雷妥佐 (letrozole);洛普莱（leuprolide)乙酸鹽；里阿羅佐（liarozole) 鹽酸鹽；羅默綏索（lometrexol)納鹽；羅氮芥（lomustine);羅梭贊酮（losoxantrone)鹽酸鹽；麻斯普寇（masoprocol);美登素（maytansine);甲基二氯乙基胺（mechlorethamine)鹽酸鹽；甲地孕酮乙酸鹽；甲烯雌醇乙酸鹽；苯内胺酸氮芥 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] 1289449 A7 B7 五、發明説明（28 ) (melphalan);美諾加利（menogaril);氫硫基嘌呤；胺甲碟呤 ;胺甲碟呤納鹽；美托里（metoprine);美雷地喊（meturedepa) ;米蒂多麥（mitindomide);米多卡素（mitocarcin);絲裂紅素 (mitocromin);米多基林（mitogillin);絲裂馬菌素（mitomalcin) ;絲裂黴素（mitomycin);米多斯波（mitosper);米多坦 (mitotane);米多贊_ (mitoxantrone)鹽酸鹽；黴菌驗酸 (mycophenolic acid) ; # 卡達佐（nocodazole);諾加拉黴素 (noglamycin) ’·奥瑪始金（ormaplatin);奥克蘇南（oxisuiran); 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 帕克塔散（paclitaxel);皮加斯巴加斯（pegaspargase);佩里黴素（peliomycin);戊氮芥（pentamustine);外包膜黴素 (peplomycin)硫酸鹽；全環硫醯胺（perfosfamide);匹普布羅門（pipobroman); 匹普沙安（piposulfan); 匹洛贊托 (piroxantrone)鹽酸鹽；普里加黴素（plicamycin);普美斯坦 (plomestane);波菲默（porfimer)鈉鹽；紫菜黴素（porfiromycin) ;佩尼氮芥（prednimustine);甲基爷卩井（procarbazine)鹽酸鹽 ;嘌吟黴素（puromycin);嘌呤黴素鹽酸鹽；峨峻吱喃菌素 (pyrazofurin);麗博普里尼（riboprine);洛奇特亞胺 (rogletimide);撒吩果（safingol);撒吩果鹽鹽；色氮芥 (semustine);西麻淨（simtrazene);斯伯福（sparfosate)鋼鹽; 稀疏黴素（sparsomycin);斯奇曼（spirogermanium)鹽酸鹽；螺氮齐（spiromustine);螺銘金（spiroplatin);鏈黑菌素 (streptonigrin);鏈脲佐菌素（streptozocin);速洛吩（sulofenur) ;塔里希黴素（talisomycin);特可能（tecogalan)鈉鹽；氟四氫吱喃喊咬二酮（tegafur);特洛散酮（teloxantrone)鹽酸鹽； -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_五、發明説明（29 ) 特莫普吩（temoporfin);登普赛(teniposide);三氧酮 (teroxirone)；睪丸内醋（testolactone);硫安普琳（thiamiprine) ;硫島嗓呤（thioguanine);硫ί弟巴（thiotepa);地佐菲琳 (tiazofurin);提拉佐胺（tirapazamine);妥米吩（toremifene)檸檬酸鹽；特斯酮（trestolone)乙酸鹽；三希本（triciribine)嶙酸鹽；三美特赛（trimetrexate);三美特赛葡糖醛酸鹽；奇普特林（triptoreline);特普洛峻（tubulozole)鹽酸鹽；尿卩密淀芥 (uracilmustard);優地帕（uredepa);瓦普汰（vapreotide);菲特普吩（verteporfin);長春花驗硫酸鹽；長春新驗硫酸鹽；文得心（vindesine);文得心硫酸鹽；文普定（vinepidine)硫酸鹽；文甘胺酸（vinglycinate)硫酸鹽；文洛辛（vinleurosine)硫酸鹽；文洛本（vinorelbine)硫酸鹽；文洛希定（vinrosidine)硫酸鹽；文峻定（vinzolidine)硫酸鹽；弗洛峻（vorozole);正銘金（zeniplatin);辛諾抑制素（zinostatin);索紅菌素（zorubicin) 鹽酸鹽。其他抗癌藥包括（但不限於）·· 20-表-1，25-二羥基維生素D3 ; 5-乙块基尿喃淀；阿比特酮（abiraterone);阿卡拉紅菌素（aclarubicin);醯基弗吩（acylfulvene);亞狄本諾 (adecypenol);阿多察拉素（adozelesin);阿得紐肯（aldesleukin) ;ALL-TK拮抗劑；阿特塔胺（altretamine);安巴氮齐 (ambamustine);酿胺基（amidox);胺弗斯丁（amifostine);胺基乙醯丙酸；胺紅菌素（amrubicin);阿姆塞克寧（amsacrine) ;安納奇得（anagrelide);安那斯妥佐（anastrozole);雄茸交酉旨（andrographolide);新血管形成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗劑G ;安塔利斯（antarelix);抗背面形態形成蛋白質-1 -32- (請先閲讀背面之注意事_ #1 •項再填- 裝-- :寫本頁) 訂 I線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1289449 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 B7五、發明説明（30 ) (anti-dorsalizing morphogenetic protein_l);抗雄激素；攝護腺癌瘤；抗雌激素；抗細胞增生素（neoplaston);反義寡核甞酸；蚜棲素（aphidicolin)甘胺酸鹽；細胞凋亡基因調控劑；細胞凋亡調節劑；無鳴呤核酸；ara_CDP-DL_PTBA ，·精胺酸脱胺酶；速克林（asulacrine);阿米斯坦（atamestane);阿奇氮齐（atrimustine);亞辛抑制素1 (axinastatin 1);亞辛抑制素2 ;亞辛抑制素3 ，·阿斯醇（azasetron);氮雜毒素 (azatoxin);氮雜路胺酸（azatyrosine);衆果赤黴素 (baccatin) III 衍生物；巴能醇（balanol);巴狄斯塔（batimastat) ;BCR/ABL拮抗劑；苯幷克林（benzochlorins);苯甲醯基星狀孢子素；β-内醯胺衍生物；β-艾林（beta-alethine) ; β-克拉黴素B (betaclamycin Β);樺木酸；bFGF抑制劑；比卡露醯胺（bicalutamide);比斯安特恩（bisantrene);雙氮％基精胺；比斯那夫（bisnafide);比查定A (bistratene A);比察拉素（bizelesin);布雷弗特（berflate);布羅皮里胺 (bropirimine);布得丹（budotitane) ; 丁硫堇（buthionine)亞石風亞胺；卡希波三醇（calcipotriol);卡弗辛 C (calphostin C); 喜樹驗衍生物；金絲雀症IL-2 (canarypox IL-2);卡貝塔本 (capecitabine);複亞胺·胺基_三岭；羧醯胺三咬；CaRest M3 ; CARN 700 ;軟骨衍生之抑制劑；卡唑辛素（carazelsin) ;赂蛋白激酶抑制劑（ICOS);錐粟精胺（castanospermine)、希克平B (cecropin B);希特里素（cetrorelix);克倫素 (chlorlns);氯，奎崎琳橫酿胺；希卡普特（cicaprost);順式叶琳；卡拉錐並（cladribine);克米吩（clomifene)類似物；克奇 -33- (請先閲讀背面之注意事' 4, -項再填· 裝— :寫本頁) 訂 I線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（31 ) 麻峻（clotrimazol);克利斯黴素A (collismycin A);克利斯黴素B ;使君子抑制素A4 ;使君子抑制素類似物；康奇寧（conagenin);肯貝希定 816 (crambescidin 816);克利斯那妥（crisnatol);隱黴素8 (cryptophycin 8);隱黴素A衍生物 ;克拉辛A (curacin A);環戊慈g昆；環普拉頓（cycloplat往m) ;希普黴素（cypemycin);阿糖胞嘗（cytarabine ocfosfate);溶胞因子；細胞抑制素（cytostatin);達克麻（dacliximab) ; 丁達並（decitabine);去氫得明胺 B (dehydrodidemnin B);狄洛靈（deslorelin);地塞美松（dexamethasone);狄福橫醯胺 (dexifosfamide);狄拉散（dexrazoxane);狄菲拉普明 (dexverapamil);二氮 g昆（diaziquone);得明胺 B (didemnin B) ;狄益斯（didox);二乙基去甲基精胺；二氫-5-氮雜胞嘧啶 ;9_二氫紅豆杉醇；代歐黴素（dioxamycin);二苯基螺姆斯丁素（diphenyl spiromustine);道希塔散（docetaxel);廿二貌醇（docosanol);得拉特_ (dolasetron); 道希弗淀 (doxifluridine);道希 # 恩（droloxifene);卓本諾醇（dronabinol) ;道卡黴素 SA (duocarmycin SA);艾比希倫（ebselen);伊克氮齐（ecomustine);依得弗辛（edelfosine);依卓克麻 (edrecolomab);夫洛尼辛（eflornithine);艾樂明（elemene); 依米特弗（emitefur);表紅菌素（epirubicin);依普斯莱得 (epristeride);雌二醇氮芥（estramustine)類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依坦塔峻（etanidazole);依普赛 (etoposide)璘酸鹽；依希斯坦（exemestane);法卓佐（fadrozole) ;法卓拉並（fazarabine);夫雷蒂奈（fenretinide);菲格斯丁 •34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）一 '~' (請先閲讀背面之注意事_ 碑 -項再填· 裝-- 寫本頁)

、1T 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（32 ) (filgrastim);吩斯特萊（finasteride);黃口比淀醇（flavopiridol) ;弗奇抑制素（flezelastine);弗拉酮（fluasterone);夫達拉並 (fludarabine);氟道諾紅菌素（fluorodaunorunicin)鹽酸鹽；弗吩尼素（forfenimex);福米斯坦（formestane);福綏素 (fostriecin);弗特氮芥（fotemustine);特弗淋亂（gadolinium texaphyrin);硝酸鎵；加尼雷素（ganirelix);明膠酶抑制劑 ;正希塔本（gemcitabine);谷胱甘肽抑制劑；赫速凡 (hepsulfam);赫克露（heregulin);六亞甲基雙乙酿胺；赫普辛素（hyPericin);依本卓酸（ibandronic acid);艾達紅菌素 (idarubicin);依朵希吩（idoxifene);依卓曼酮（idramantone); 伊摩福辛（ilmofosine);依洛馬斯塔（ilomastat);咪峻并叶淀酮；依克莫得（imiquimod);免疫刺激肽；似胰島素因子-1 受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；間白素；艾本甘 (iobenguane);硤阿霉素；4-依普米諾（ipomeanol，4·);依洛普拉克（iroplact);依索加淀（irsogladine);異本加索 (isobengazole);異高碳海康金 B (isohomohalicondrin B);依塔斯通（itasetron);查普奇諾得（jasplakinolide);卡海拉德F (kahalalide F);拉美靈-N (lamellarin-N)三乙酸鹽；郎雷泰德（lanreotide);雷納黴素（leinamycin);雷諾加斯定 (lenograstim);能狄納（lentinan)硫酸鹽；勒普特抑制素 (leptolstatin);特岭（letrozole);白血病抑制因子；白血球α· 干擾素；洛普菜（leuprolide) +雌激素+黃體酮；洛普靈 (leuproreline);勒瓦米索（levamisole);里阿羅佐（liarozole); 線性多元胺類似物；親脂性二醣肽；親脂性鉑化合物；李 •35- (請先閲讀背面之注意事_ #1 ，項再填· 裝— 寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（33 ) 索克林縫胺 7 (lissoclinamide 7);鉻巴舶金（lobaplatin);隆必辛（lombricine);羅默绥索（lometrexol);洛尼達胺 (lonidamine);羅梭贊酮（losoxantrone);洛瓦抑制素 (lovastatin);洛索里並（loxoribine);路妥狄肯（lurtotecan); 特弗卩林金卷（lutetium texaphyrin);莱索啡琳（lysofylline);溶胞肽；邁坦辛（maitansine);曼語抑制素 A (mannostatin A); 馬里斯塔（marimastat);麻斯普寇（masoprocol);馬斯本 (maspin);馬奇溶素（matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾加利(menogaril);美巴隆（merbarone);米特靈 (meterlin);甲硫胺酸酶；美克普醯胺（metoclopramide); MIF抑制劑；美普斯酮（mifepristone)；美特弗辛 (miltefosine);米里莫辛（mirimostim);不相配雙股 RNA ; 米多加腙（mitoguazone);米多乳醇（mitolactol);絲裂黴素類似物；米多納福（mitonafide);絲裂毒素纖維母細胞生長因子-皀苷；米多贊酮（mitoxantrone);莫法洛丁（mofarotene); 莫加斯丁（molgramostim);單株抗體，人類織毛膜促性腺激素；單磷醯基脂質A +分支桿菌細胞壁sk ;莫達莫爾 (mopidamol);多重藥物抗性基因抑制劑；以多重腫瘤抑制物1爲主之療法；芥子抗癌劑；米加過氧化物B (mycaperoxide B);分支桿菌細胞壁萃物；美亞普酮 (myriaporone) ； N-乙醯基二荅 4 (N-acetyldinaline) ; Ν·經取代苯醯胺；納法靈（nafarelin);納加斯狄（nagrestip);納洛松（naloxone) + 本塔索辛（pentazocine);納帕文（napavin);納普特平（naphterpin);納格斯丁（nartograstim);尼達舶金 -36- (請先閱讀背面之注意事 #1 項再填· 裝-- :寫本頁) I線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34 ) (nedaplatin);尼莫紅菌素（nemorubicin);尼里卓忍酸 (neridronic acid);中性内切肽酶；尼塔醯胺（nilutamide);尼散黴素（nisamycin);氧化氮調控制；氧化氮抗氧化劑；尼特靈（nitrullyn) ; 〇6_爷基鳥嗓吟；歐特汰（octreotide);歐奇_ (okicenone);寡核芬酸；歐納普斯酮（onapristone);恩丹斯酮（ondansetron);恩丹斯酮（ondansetron);歐拉辛（oracin) ;口服細胞素謗發劑；奥瑪舶金(ormaplatin);歐斯特酮 (osaterone); 歐赛舶金（oxaliplatin)；歐赛楛黴素 (oxaunomycin);帕克塔散（paclitaxel)，帕克塔散類似物；帕克塔散衍生物；帕樂胺（palauamine);椋櫚醢基根黴菌素 (palmitoylrhizoxin);帕米卓忍酸（pamidronic acid);帕納希三醇（panaxytriol);帕諾米吩（panomifene);巴拉巴丁 (parabactin);巴奇利丁（pazelliptine);皮加斯巴加斯 (pegaspargase);貝狄辛（peldesine);戊聚醣聚硫酸鈉；戊抑制素（pentostatin);本峻（pentrozole);普弗本（perflubron); 全環硫醯胺（perfosfamide)；紫蘇醇；吩畊黴素 (phenazinomycin);苯基乙酸酯；磷酸酶抑制劑；比希班尼 (picibanil);比洛卡本（pilocarpine)鹽酸鹽；帕拉紅菌素 (pirarubicin);叶b 里希辛（piritrexim);帕丁素 A (placetin A);帕丁素B ;血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉬化合物；舶·三胺錯合物；普弗鋼（porfimer sodium);甲基絲裂黴素（porfiromycin);脱氫可的松 (prednisone);丙基雙· η丫淀酮；攝護腺素J2 ;蛋白酶抑制劑（proteasome inhibifors);以蛋白質A爲主之免疫調控劑； -37- (請先閲讀背面之注意事 #1 項再填· 裝— (寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1289449 A7 B7 五、發明説明（35 ) 蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C (microalgal);蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸酶抑制劑；紫紅素，· 峨唆幷吖淀；峨淀氧基化血紅素聚氧乙烯共軏物；raf拮抗劑；拉狄奇得（raltitrexed);阮莫斯酮（ramosetron) ; ras法呢基蛋白質轉化酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脱甲基化里特利亭（retelliptiine demethylated);铷 Re 186經乙二嶙酸鹽；根菌素（rhizoxin);核酷酶（ribozyme); RII視黃酿胺（retinamide);洛奇特亞胺（rogletimide);洛希特金（rohitukine);洛姆汰（romurtide);洛克尼斯（roquinimex) ;魯必金酮B1 (rubiginone B1);魯波希（ruboxyl);撒吩果 (safingol);散托平（saintopin)，· SarCNU ;散克植物醇 A (sarcophytol A);撒加氮齐（sargramostim) ; Sdi 1 擬似物；色氮齐（semustine);衰老素衍生之抑制劑1 (senescence derived inhibitor 1);有意義之寡核嘗酸；訊號轉導抑制劑；訊號轉導調控劑；訊號鏈抗原結合蛋白質；希索弗能（sizofiran) ;索布索散（sobuzoxane);硼卡普酸鈉（sodium borocaptate); 苯乙酸鈉；索菲洛（solverol);促生長因子結合蛋白質，索尼明（sonermin);斯伯福酸（sparfosic acid);史畢卡黴素D (spicamycin D);螺氮齐（spiromustine);史本亭（splenopentin) ;海綿抑制劑1 (spongistatin 1);角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；史狄醯胺（stipiamide);基質溶素抑制劑；亞確辛素（sulfinosine);超活性血管活性腸肽拮抗劑；蘇拉狄斯塔（suradista);蘇拉明（suramin);斯文索寧 (swainsonine);合成性葡萄糖胺聚醣；塔利氮芥（tallimustine) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -m ijn 11 —aki I In I in In n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1289449 A7 B7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 IJVI 1_1 ϋ^ν —ϋ ϋ_ι— ·ϋϋ —ϋ mV ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 ;塔莫希芬甲石典化物（tamoxifen methiodide);道洛氮齐 (tauromustine);塔索洛亭（tazarotene);特可能（tecogalan)鈉鹽；氟四氫吱喃嘧淀二酮（tegafur);特里p比琳 (tellurapyrylium);端粒酶抑制劑；特莫普吩（temoporfin); 特莫索酿胺（temozolomide);登普赛（teniposide);四氯十氧化物；四峻胺（tetrazomine);塔里布拉斯丁（thaliblastine); 硫卡林（thiocoraline);血小板生長素；血小板生長素擬似物；狄馬菲辛（thymalfasin);血小板生長素受體促效劑；狄莫奇南（thymotrinan);甲狀腺刺激性激素；乙基錫本紫素 (tin ethyl etiopurpurin);提拉佐胺（tirapazamine)；鈥絡合二氯化物（titanocene bichloride);特普斯丁（topsentin);妥米吩 (toremifene);全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；奇特因 (tretinoin);三乙醯基尿喃淀核苷；三希本（triciribine);三美特赛（trimetrexate);奇普特林（triptorelin);特比斯酮 (tropisetron);特洛斯萊（turosteride);赂胺酸激酶抑制劑；狄弗斯丁（tyrphostins) ; UBC抑制劑；優本米斯（ubenimex) ;衍生自泌尿生殖竇之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；瓦普汰（vapreotide);瓦里歐靈B (variolin B);媒介體系統；紅血球基因療法；維拉里索（velaresol);維拉胺 (veramine);維定素（verdins);菲特普吩（verteporfin);文洛苯（vinorelbine);文撒丁（vinxaltine);維他辛（vitaxin);弗洛索（vorozole);散特酮（zanoterone);正舶金（zeniplatin);奇拉斯克（zilascorb);及奇諾抑制素（zinostatin stimalamer)。較佳之其他抗癌藥爲5-氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸。這二種製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 _____ _B7^_____ 五、發明説明（37 ) 劑當用於使用酞胺哌啶酮與拓樸異構酶抑制劑之方法中時特別適用。各活性成份用於急性或慢性處理癌症時之預防或治療劑量強度典型地依特定活性成份，癌症嚴重性及型態，及投藥途徑變化。該劑量（及可能時，該投藥頻率）亦可依患者之年齡、體重、反應及過去的病史而變化。合適之投藥療程很容易由習此技藝者可依例如：文獻中所報告及

PhySician’s Desk Reference® (第 54 版，2〇〇〇 )中所建議之劑量，考量上述因素決定。除非另有説明，否則本發明具體實施例所使用各活性成份之預防或醫療劑量強度係相關技藝已知之安全且有效或爲法規核准之劑量。本發明一項具體實施例中，拓樸異構酶抑制劑依特康係依非經腸式，約每三週投與約i至約1〇〇〇毫克/米2，以、、勺25至約750耄克/米較佳，以約5〇至約5〇〇毫克/米2 更佳，且以約100至約350亳克/米2最佳。且本發明一項具體實施例中，酞胺哌啶酮係經每日投與約i至約2〇〇〇毫克，以約50至約1000毫克較佳，以約1〇〇至75〇毫克較佳，且以約200至約500亳克最佳。如本文所述，本發明涵括一種縮短抗癌藥（例如：拓樸異構酶抑制劑）之醫療上安全且有效劑量之間隔時間。結果在本發明一項明確之具體實施例中，依特康係以短於約 3週之循環投藥（例如：約每2週一次，約每1〇天一次，或約每週-次）。本發明尚可提高抗癌藥投藥循環之頻本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^^公釐) n n — ϋ n I ΙΊ I IT n I n I I _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 1289449 五、發明説明（38 ) 率、次數及時間長度。因此，本發明另一項明確具體實施例涵括投與依特康之循環比其單獨投與時之典型循環次數更夕 /人。見例如· Physicians’ Desk Reference，2412-2418 (第 54版，2000年）。本發明另一項明確具體實施例中，投與依特康之循環次數比未亦接受酞胺哌啶酮投藥之患者因而受其毒性而限制劑量循環之次數更多。本發明之典型具體實施例中，每個循環以約9〇分鐘時間，經靜脈内輸液投與拓樸異構酶抑制劑。在一項明確之具體實施例中，拓樸異構酶抑制劑爲依特康，其一次循環包括第1、8、15及22天時投與約125毫克/米2，然後休息2週。另一項明確之具體實施例中，每次循環包括投與約350亳克/米2依特康，然後休息3週。典型地，對患者投與拓樸異構酶抑制劑（如：依特康）之循環次數約丨至約12次，更典型約2至約1〇次，甚至更典型約2至約8 次0 上述提供之劑量及頻率均涵括在本文所採用之”醫療上有效"、”預防上有效”及”醫療上或預防上有效，，之名詞内。當此等名詞與酞胺哌啶酮或酞胺哌啶酮衍生物之用量組合使用時，此等名詞尚包括可降低、預防或消除與投與放射線或抗癌藥（如：拓樸異構酶抑制劑）有關之副作用時之S太胺哌啶酮或酞胺哌啶酮衍生物之用量，或在治療或預防癌症期間可改善放射療法或抗癌藥效力之用量。特定活性成份所採用特定投藥途徑之適宜性將依活性成份本身（例如：其經口投藥後進入血液之前是否會分解）及 •41- 本紙張尺中國國家標準（c叫M規格（210><297公4 ) (請先閲讀背面之注意事

本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449

待治療之疾病而定。例如：若其中_種或二種活性成份局邵、穿皮式或經黏膜投藥(例如··經鼻、舌下、頰内、直腸或陰道投藥）時，對皮膚上之腫瘤或曝露之黏膜組織上之腫瘤之治療較有效。若其中—種或二種活性成份非經腸式或經口投藥時，對身體内之腫瘤治療或防止癌症在體内某=部份散播至另-個部份時更有效。同樣地，非經腸式投藥法可能對急'味治療疾病較#，而穿皮式或皮下投藥途徑則可用於慢性治療或預防疾病。 4.1.2·振南抗癌藥劑量之方法本發明涵括一種提高抗癌藥（如··拓樸異構酶抑制劑）可安全且有效投與患者之劑量之方法。此方法包括對患者 (例如··人類）投與酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之衍生物鹽、；容合物、蘢形化合物、水合物或前藥。可因此方法而彳于利之患者爲彼等容易因抗癌藥而產生副作用之患者，經由投與酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之衍生物、鹽、落合物、籠形化合物、水合物或前藥可減輕或降低此副作用，否則此副作用將會限制可安全且有效投與患者之經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J.—,—.—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼線- 拓樸異構酶抑制劑之劑量。這種副作用在本文中稱爲"限制劑量"。例如：與拓樸異構酶抑制劑有關且可限制對患者安全且有效投與之拓樸異構酶抑制劑用量之副作用包括（但不限於）··胃腸毒性如（但不限於）：早發及晚發性下痢及脹氣；噁心；嘔吐；厭食；白血球減少·，貧血；嗜中性白血球減少；無力；腹部痙攣；發燒；疼痛；體重下降；脱 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝水；禿髮；呼吸困難；失眠；眩暈；黏膜炎；口腔乾燥及腎衰竭。根據本發明之明確方法，酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之衍生物、鹽、溶合物、蘢形化合物、水合物或前藥可在投與拓樸異構酶抑制劑之前、期間或之後投藥。一項具體實施例中，酞胺旅啶酮每日經口投藥量爲約1至約2〇〇〇耄克’約50至約1000毫克較佳，以約1〇〇至約75〇毫克更佳，以約200至約500毫克最佳。 4· 1·3·治療及/或預防與化療及放射療法有關之副作用之方法如本文所討論，本發明涵括一種治療及/或預防與投與癌症患者之化療及/或放射療法有關之副作用。此方法包括在發生副作用之前、期間或之後，對患者（例如：人類）投與S太胺旅淀酮，或其醫藥上可接受之衍生物、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物或前藥。可利用本發明方法治療或預防之與化療及放射療法有關之副作用實例包括（但不限於）胃腸毒性，如（但不限於）：早發及晚發性下痢及脹氣；嗯心；唱吐；厭食；白血球減少；貧血；嗜中性白血球減少；無力；腹部痙攣；發燒；疼痛；體重下降；脱水；禿髮；呼吸困難；失眠；眩暈；黏膜炎；口腔乾燥及腎衰竭。根據本發明方法，酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之衍生物、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物或前藥係在化療法或放射療法之前、期間或之後投藥。本發明一項具體實施例中，酞胺哌啶酮係在投與拓樸異構酶抑制劑或放射療法 •43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事 •I 項再填· 裝—I :寫本頁) ,ιτ 線 1289449 A7 ________B7 五、發明説明（41 ) 之前投與。另一項具體實施例中，酞胺哌啶酮係在與拓樸異構酶抑制劑或放射療法期間或之後投與。另一項具體實施例中，酞胺哌啶酮係在每次使用拓樸異構酶或放射療法治療時，至少投藥2次，例如：一次在治療期間且至少一次在治療後，一次在治療前且一次在治療期間，治療前後各一次且治療後至少一次，或其組合。酞胺哌啶酮最好在出現任何副作用或不良症狀之前投藥。事實上，酞胺哌啶酮可在投與化療及/或放射療法之前投藥，此時可視之爲保護劑。在一項本發明之具體實施例中，酞胺旅啶酮之投藥量爲在放射療法或投與抗癌藥（如，但不限於：拓樸異構酶抑制劑）之後，每曰經口投與約1至约2000毫克，以約50至約1〇〇〇毫克較佳，以約1〇〇至約750毫克更佳，且以約 200至約500毫克最佳。 4·2·醫藥組合物與劑型醫藥組合物可用於製備個別劑型。因此，本發明之醫藥組合物與劑型包括本文所揭示之活性成份（例如··拓樸異構酶抑制劑或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物）。本發明之醫藥組合物與劑型可另包含一種或多種賦形劑。本發明之醫藥組合物與劑型亦可包含另一種或多種其他活性成份。視需要選用之其他活性成份實例包括（但不限於）：甲醯四氳葉酸、5-氟尿嘧啶，及其混合物。本發明之單一劑型適合經口、黏膜（例如：鼻、舌下、 (請先閲讀背面之注意事 •I 項再填· 裝-- :寫本頁) 、π 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 __---—----- Β7 五、發明説明（42 ) " -- 陰道、頰内或直腸）、非經腸式（例如··皮下、靜脈内、大丸藥〉王射、肌内或動脈内）或穿皮式投藥給患者。劑型實例包括（但不限於）：藥片；膜衣錠；膠囊，如··軟性彈性明膠囊’扁囊劑；錠劑；口含錠；勻散液；塞劑；軟膏；粥劑（糊劑）；糊膏；散劑；敷料；乳霜；膏劑；溶液；貼布，氣落膠（例如：鼻噴液或吸入劑）；凝膠；適合經口或黏膜投與患者之液體劑型，包括懸浮液（例如：水性或非水性液體懸浮液，水包油性乳液，或油包水性液體乳液），落液，及酏劑；適合非經腸式投藥給患者之液體劑型’及可再組成適合非經腸式投藥給患者之液體劑型之無菌固體（例如：結晶或非晶形固體）。本發明劑型之組成、形狀及型態主要依其用法變化。例如·急性治療疾病使用之劑型含有比慢性治療相同疾病時採用 <劑型時更多量之一種或多種活性成份。同樣地，非經腸式劑型中一種或多種活性成份之含量可能低於用於治療相同疾病時之口服劑型中之含量。習此技藝者咸了解，此等方式及其他方式中，本發明所涵括之特定劑型將可互相走化參見例如· Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版；]viack Publishing，Easton PA (1990) 〇典型之醫藥組合物及劑型包含一種或多種賦形劑。合適賦形劑係熟讀藥學技藝者習知，且本文提供不設限之合適賦形劑實例。特定賦形劑是否適合納入醫藥組合物或劑型中端賴習知技藝上已知之多種因素而定，包括（但不限於）··投與患者劑型之方式。例如：口服劑型（如：藥片） •45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----r-------裝-------訂-----φ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289449 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（43 ) 可包含之賦形劑則不適用於非經腸式劑型。特定賦形劑之適宜性亦依劑型中特定活性成份而定。例如：有些賦形劑如··乳糖可加速某些活性成份分解，或當曝露到水時，可加速某些活性成份分解。包含一級或二級胺之活性成份特別容易加速分解。因此，本發明涵括包含少量（若有任何含量時）乳糖或其他單醣或雙醣之醫藥組合物及劑型。本文所採用”不含乳糖” 一詞指若含有任何乳糖時，其含量仍不足以大幅提高活性成份之分解速率。本發明之不含乳糖組合物可包含相關技藝上習知之賦形劑，其列於例如：美國藥典（U.S· Pharmacopia)(USP) SP (XXI)/NF (XVI)。一般而言，不含乳糖之組合物包含活性成份、結合劑/填料、及潤滑劑，其含量爲醫藥上可相容且醫藥上可接受之量。較佳之不含乳糖劑型包含活性成份、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。本發明尚包括包含活性成份之無水之醫藥組合物及劑型，因爲水會促使有些成份分解。例如：製藥技藝上普遍接受添加水（例如：5% )作爲刺激長期儲存性之方法，以判斷如··調配物随時間變化之貨架壽命或安定性等特性。參見（例如：Jens T. Carstensen Drug Stability: Principles & Practice, 2nd. Ed·，Marcel Dekker，NY，NY，1995，ρρ· 379-80 o 事實上，水與熱會加速有些組合物分解。因此水對調配物之影響很大，因爲在製造、操作、包裝、儲存、運輸及使用調配物期間，經常會遭遇到水份與/或濕氣。本發明之無水醫藥組合物與劑型可使用無水或低水分成 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事- •I 項再填- 裝— :寫本頁)

、1T 線 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 份及低水分或低濕度條件製備。若罂銳 ^右醫樂組合物及劑型在製造、包裝及/或儲存期間可能會眚哲μA 月匕曰貫質上接觸到水及/或濕氣時，其中所包含之乳糖及至少一種本夕種含一級或二級胺之活性成份最好爲無水份。無水醫藥組合物之製備與儲存應保持在無水狀態下。因此，無水組合物最好使用已知可防止接觸到水之材料包裝，因此可包括在合適之調配套組中。合適包裝實例包括 (但不限於）：密封、塑膠、單位劑量容器（例如：小瓶）、發泡包、及條狀包。本發明尚包括包含可降低活性成份分解率之化合物之醫藥組合物與劑型。此等化合物在本文中稱爲”安定劑”，包括（但不限於抗氧化劑如：抗壞血酸，pH緩衝劑或鹽缓衝劑。如同賦形劑之用量與型態，劑型中活性成份之用量與特定型態可隨如（但不限於）··對患者之投藥途徑而定。然而，本發明之典型劑型中酞胺哌啶酮，或酞胺哌啶酮之衍生物或類似物，或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、蘢形化奋物、水合物或如藥之含量約1毫克至約2〇〇〇毫克，以約50笔克至約1000毫克更佳，約1〇〇毫克至約75〇毫克甚至更佳，約200毫克至約500毫克最佳。同樣地，本發月/、型劑型中拓樸異構酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、 ▲ a物、籠形化合物、水合物、前藥或衍生物之含量爲約 1笔克至約1000毫克，以約25毫克至約750毫克更佳，、、勺50毫克至約5〇〇毫克甚至更佳，以約1〇〇毫克至約ho -47- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公董 (請先閲讀背面之注意事属•I •項再填. 裝-- 寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 ------iZ_ 五、發明説明（45 ) 亳克最佳。 4 · 2 · 1 · 口服齋丨划適合經口投藥之本發明醫藥組合物可呈分開之劑型，如，但不限於··藥片（例如··口嚼錠）、膜衣錠、膠囊、及液體（例如：加味糖漿）。此等劑型含有定量活性成份，且可依習此技藝者習知之製藥方法製備。一般參見：

Remington’s Pharmaceutical Sciences ，第 18 版，Mack

Publishing，Easton PA (1990)。本發明之典型口服劑型製法爲由活性成份與至少一種賦形劑根據一般製藥化合技術組合成均勻混合物。依所需投藥製劑形式而定，賦形劑可呈多種形式。例如··適合口服液體或氣落膠劑型之賦形劑包括（但不限於）：水、甘醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、及著色劑。適用於固體口服劑型（例如：散劑、藥片、膠囊及膜衣錠）之賦形劑實例包括（但不限於）：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑。由於藥片與膠囊投藥方便，因此代表最有利之口服單位劑型，此時則使用固體賦形劑。若需要時，可利用標準水性或非水性技術包覆藥片。這種劑型可依任何製藥=法製備。一般而言，醫藥組合物與劑型之製法爲均勻混合活性成份與液態載體，細碎之固態載體，或二者，然後若必要時’使產物成型爲所需製劑。例如：可依壓縮或模塑法製造藥片。壓縮藥片製法可由自由流動形式之活性成份（如：散劑或粒劑），可視需要與 -48 - 本g尺度) A4規格(210χ1^Γ)------ -------丨丨-φ-裝-------訂-----0線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（46 ) 賦形劑混合，於合適機器中壓縮。模塑之藥片可由粉末狀化合物經惰性液體稀釋劑濕化後之混合物於合適機器中模塑製成。本發明口服劑型中可使用之賦形劑實例包括（但不限於）：結合劑、填料、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組合物與劑型之結合劑包括（但不限於）··玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然與合成性膠質如：金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、關華豆膠、纖維素及其衍生物（例如··乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素（例如·· Nos. 2208 、2906、2910)、微晶纖維素、及其混合物0 合適之微晶纖維素形式包括（但不限於）：以AVICEL-PH_ 101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 之名稱出售之材料（來自 FMC公司，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，及其混合物。一種特定結合劑爲微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，其出售名稱爲AVICEL RC-581 。合適之無水或低水份賦形劑或添加物包括AVICEL_PH-103TM及澱粉1500 LM。適用於本文所揭示醫藥組合物與劑型之填料實例包括 (但不限於）：滑石、碳酸鈣（例如：顆粒或粉末）、微晶纖維素、纖維素粉末、葡聚糖、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。本發明醫藥 -49· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事- •I •項再填· 裝— 寫本頁) 訂線 1289449 A7 --------B7______ 五、發明説明（47 ) 、组合物中之結合劑或填料典型含量佔醫藥組合物或劑型重量約50至約99重量％〇本發明組合物中使用崩解劑，使所形成之藥片曝露到水性環境時會崩解。包含太多崩解劑之藥片可能在儲存時崩解，而包含太少量時，則可能無法依所需崩解率崩解，或無法在所需條件下崩解。因此，充份量之崩解劑不應太多或太少’以致破壞本發明固體口服劑型中所使用活性成份之釋出作用。崩解劑之用量隨調配物型態變化，且係習此技藝者很容易決定者。典型之醫藥組合物包含約〇5至約 15重量％崩解劑，以約1至約5重量❶/。崩解劑較佳。本發明醫藥組合物與劑型中可使用之崩解劑包括（但不限於）：洋菜、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交鏈羧甲基纖維素鈉、父缝聚乙缔卩比洛紀嗣、polacrilin potassium、澱粉喪乙酸鈉、馬铃薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻酸、其他纖維素、膠質、及其混合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明醫藥組合物及劑型可使用之潤滑劑包括（但不限於）··硬脂酸#5、硬脂酸鍰、礦物油、輕礦物油、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、聚乙二醇、其他甘醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（例如··花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油）、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、及其混合物。其他潤滑劑包括例如：矽酸鹽矽膠（AEROSIL 2000，由W· R. Grace Co· Baltimore，MD製造）、合成矽石之凝結氣溶膠（由 -50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 A7 五、發明説明（48 )

Degussa Co·，Plano, TX 售出），CAB-0-SIL (熱解性二氧化矽產品，由Cabot Co.，Boston，MA售出），及其混合物。若使用時，潤滑劑之典型用量佔所要加入其中之醫藥組合物或劑型之重量约1%以下。本發明較佳固體口服劑型包括酞胺哌啶酮、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、無水矽石膠體及明膠。 4·2·2·緩釋劑型裝本發明之活性成份可利用習此技藝者已知之控制釋出方式或傳送裝置投藥。其實例包括（但不限於）：美國專利案

Nos· : 3,845,770。3,916,899，· 3,536,809 ; 3,598，123 ;及 4’008’719 ’ 5,674,533，5，G59,595，5,591，767，訂 5，120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556 及線 5,733,566 ，其各内容已以引用之方式併入本文中。此等劑型可用於提供緩釋或控制釋出一種或多種活性成份，其中使用例如：經丙基甲基纖維素、其他聚合物母質、通透性膜、滲透系統、多層包衣、微小粒、微脂粒、微小球、或其組合’提供各種不同比例之所需釋放形態。習此技藝者習知之合適之控制釋出調配物（包括本文所述者）很容易配合本發明活性成份選擇使用。本發明因此涵括適合口服之單一單位劑型，如（但不限於）：可控制釋出之藥片、膠囊、明膠囊、及膜衣錠。所有控制釋出之醫藥產品之共同目標均在改善其相對應非k制釋出產品所能達到之藥物療效。理想上，醫學處理 51 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1289449 A7 '' -------___ 五、發明説明（49 ) " -- 中使用之最佳設計之控制釋出之製劑之特徵在於使用最少量藥物，於最短時間内治瘡或控制病情。控制釋出之調配物之優點包括擴大藥物活性、減少投藥頻率、及提高患者適應性。此外，控制釋出之調配物可用於影響藥物作用開始之時間或其他特n藥物之血液濃度，因而可影響副作用（例如：不良副作用）之發生。大多數控制釋出之調配物之設計在於先釋出部分藥物 (活性成份），加速產生所需醫療效果，然後再逐漸且持續釋放其他藥物量，以便長期維持這種醫療或預防效果之濃度。爲了保持體内恒定藥物濃度，劑型釋放藥物之速率必須可以置換被代謝且被排出體外之藥物量。有許多不同條件會矽響活性成份之控制釋出，包括（但不限於）：、溫度、酵素、水、或其他生理條件或化合物。 4.2.3.非經腸式劑攀非經腸式劑型可依各種不同途徑投與患者，包括（但不限於）：皮下、靜脈内（包括大丸藥注射）、肌内及動脈内。由於其投藥法主要繞過患者對抗外來物之天然防衛系統’因此非經腸式劑型最好爲無菌或在投藥給患者之前可先除。非經腸式劑型實例包括（但不限於）：注射液、可以落解或懸浮於注射用之醫藥上可接受之媒劑中之無水產物、供注射用懸浮液，及乳液。可用於形成本發明非經腸式劑型之合適媒劑係習此技藝者習知。其實例包括（但不限於）：注射用水USP ;水性媒劑如（但不限於）：氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L ^------裝-------訂-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（50 ) 注射液、右旋糖與氣化鋼注射液，及乳酸鹽林格氏注射液；可與水互溶之媒劑如（但不限於）：乙醇、聚乙二醇、及聚丙二醇；及非水性媒劑如（但不限於）：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙醋、肉桂酸異丙酯、及苯甲酸苄酯。本發明之非經腸式劑型中亦可添加可提高本文所揭示之一種或多種活性成份之溶解度之化合物。例如：可使用環糊精或其衍生物來提高酞胺哌啶酮及其衍生物之溶解度。參見例如：美國專利案No. 5，134，127 ，其内容已以引用之方式併入本文中。本發明之較佳非經腸式組合物需在投與患者之前，使用 5%右旋糖注射液USP或0.9%氯化鈉注射液USP稀釋，且爲包含依特康、山梨糖醇NF粉末及乳酸USP之水溶液，其pH約3.0至約3·8。 4.2.4.穿皮式、局部及黏膜劑型本發明之穿皮式、局部及黏膜劑型包括（但不限於）：眼科用溶液、噴液、氣溶膠、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液或習此技藝者已知之其他形式。參見例如：Remington’s Pharmaceutical Science ，第 16 及 18 版， Mack Publishing，Easton PA (1980 與 1990);及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms ，第 4 版，Lea & Febiger， Philadelphia (1985)。適合治療口腔内黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口腔用凝膠。此外，穿皮式劑型可包括”儲積型"或”母質型”貼布，其可施用於皮膚，並保持一段時 •53- (請先閱讀背面之注意事項 —裝-- -項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 A7 B7 五、發明説明（51 ) 間，使所需量之活性成份得以滲入。可用於形成本發明所涵括之穿皮式、局部及黏膜劑型之合適賦形劑（例如：載體與稀釋劑）及其他材料係熟諳製藥技藝者習知，且依計畫施用所指定醫藥組合物或劑型之特定組織而定。典型之賦形劑包括（但不限於）：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3_二醇、肉桂酸異丙酯、棕搁酸異丙酯、礦物油、及其混合物，以形成無毒且醫藥上可接受之洗液、劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏。若需要時，醫藥組合物與劑型中亦可添加濕化劑或保濕劑。此等其他成份實例係相關技藝已知者。參見例如： Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 16 與 18 版，Mack Publishing，Easton PA (1980 與 1990) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據待治療之特定組織而定，可在使用本發明活性成份治療之前、同時或之後使用其他成份。例如：可使用滲透加強劑協助傳送活性成份至組織中。合適之滲透加強劑包括（但不限於）：丙酮；各種醇類如：乙醇、油醇、及四氫糠醇；烷基亞颯如：二甲亞颯；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如：聚乙烯吡咯烷酮； Kollidon 級（Povidone，Polyvidone);脲類；及各種水可溶或不可溶之糖酯如：Tween 80 (聚山梨酸酯80 )及Span 60 (山梨糖醇酐單硬脂酸酯）。醫藥組合物或劑型之pH ，或施用醫藥組合物或劑型之組織之pH亦可調整，以改善一種或多種活性成份之傳送。同樣地，亦可調整溶劑載體之極性、其離子強度或張 •54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1289449 A 7 _____ B7 五、發明説明（52 ) 力，以改善傳送性。亦可添加如：硬脂酸鹽之化合物至醫藥組合物或劑型中，以有利於改變一種或多種活性成份之親水性或親脂性，以改善傳送性。因此，硬脂酸鹽可用爲调配物之脂質媒劑’作爲乳化劑或界面活性劑，及作爲加強傳送劑或加強滲透劑。可使用活性成份之不同鹽類、水合物或溶合物進一步調整所得組合物之性質。 4·2·5·套組典型地’本發明活性成份最好不在同時間或利用相同投藥途徑投與患者。因此本發明包括之套組，當由醫學操作者使用時，可簡化對患者投與適量活性成份之方法。典型之本發明套組包括抗癌藥（例如：拓樸異構酶抑制劑）或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物之劑型，及g太胺喊淀_，或其醫藥上可接受之衍生物、前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物之劑型。本發明所涵括之套組可另包含其他活性成份。視需要選用之活性成份實例包括（但不限於）：甲醯四氳葉酸、弘氟尿喊淀、及其混合物。本發明套組可另包含用於投與活性成份之裝置。此等裝置實例包括（但不限於）：針筒、點滴袋、貼布、及吸入器。本發明套組可另包含可用於投與一種或多種活性成份之醫藥上可接受之媒劑。例如··若活性成份呈固體形式供應時，則必須再重新組成，供非經腸式投藥，該套組可包含含有合適媒劑之密封容器，其中使活性成份溶解形成適合 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（~------ L----^-------φ—裝------訂-----φ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289449 A7 _____ B7 五、發明説明（53 ) 非經腸式投藥之無顆粒之無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑實例包括（但不限於）：注射用水USP ;水性媒劑如（但不限於）··氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氣化鈉注射液，及乳酸鹽林格氏注射液；可與水互溶之媒劑如（但不限於）：乙醇、聚乙二醇、及聚丙二醇’·及非水性媒劑如（但不限於）：玉米油、棉杆油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉桂酸異丙酯、及苯甲酸芊酯。本發明之明確套組包括適合經口投與患者之酞胺哌啶酮之固體劑型，及適合稀釋並經口投與患者之依特康之液體劑型。献胺旅啶酮之較佳口服劑型包含50毫克酞胺哌啶酮、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、典水石夕石膠體、及明膠。依特康之較佳液體劑型包括100 毫克依特康鹽酸鹽、山梨糖醇NF粉末、及乳酸，USP，且pH約3.0至約3.8。本發明涵括之其他套組係習此技藝者熟知者，因爲酞胺旅咬酮、依特康及其他醫療劑及抗癌藥或放射療法係習知者及/或可自商品取得。 5.實例經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明某些具體實施例及本發明某些新穎及令人意外之優點係由下列不設限實例説明。 5·1·复例1 :結腸直腸癌之治療法進行臨床試驗來探討對轉移性結腸直腸癌患者投與酞胺喊淀酮（400毫克/天，於睡前投藥）及依特康（325-350毫克 /米’每21天投藥一次）之安全性與效力。此方法之前9 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公瘦） 1289449

7 B 五、發明説明（54 ) 位患者於登記後進行臨時分析（2至8次依特循環），結果未出現明顯典型與依特康有關之胃腸毒性。見表1。所有患者均可完成預定之化療療程；只有一位患者由於出現無力之副作用而需降低50%依特康劑量，而且只有一位患者由於嗜睡而需降低75%酞胺哌啶酮劑量。可供評估7位患者中’有一位完全減輕，二位部分減輕，一位病情穩定，二位則繼續進行。表1 : 9位轉移性結腸直腸癌患者接受酞胺哌啶酮與依特康組合療法觀察到之毒性形態與依特康單一療法期望之毒性形態之比較症狀期望/ ί直(〇/〇) 觀察/ ί直⑼ Ρ 1_4級 3-4級 1·4級 3-4級噁心 86.2 16.8 0 1 <0.00001 唱吐 66.8 12.5 0 0 0.00005 下痢(晚發性） 87.8 30.6 1 0 <0.00001 腹部绞痛/疼痛 23.7 2.3 0 0 n.s 便秘 29.9 2.0 4 0 n.s 無力 75.7 12.2 6 0 n.s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1所示之P値指9位患者中出現1至4級症狀之明確數字之機率，其中並出示1-4級毒性之期望頻率値。期望之毒性頻率係得自 Rothenberg，M.L·，et al·，J. Clin. Oncology 14(4):1128-1135 (1996); Pitot，H.C.，et al·，J. Clin· Oncology 15(8):2910-2919 (1997);及 Rothenberg，M.L.，et al.，Cancer -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） 1289449 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（55 ) 85(4):786-795 (1999) 〇本實驗中所使用患者完全未出現嚴重（3至4級）胃腸毒性之結果令人驚訝，其具高度統計上顯著性，且在臨床上很重要。 5.2.實例2 :結腸直腸癌之另一種治療法本實驗中，組合使用5FU、甲醯四氫葉酸、依特康、及酞胺哌啶酮來治療轉移性結腸直腸癌。確定患有結腸或直腸癌瘤病史之患者接受6週循環治療，其中包括經靜脈内投與125毫克/米2依特康90分鐘，然後以大丸藥投與20 毫克/米2之甲醯四氫葉酸，然後投與500毫克/米2 5FU大丸藥。各藥物爲每週投與，共4次，然後休息2週。酞胺哌啶酮係於每日睡前經口投與400毫克之劑量。在每次循環結束時，採用本文及相關技藝上已知之方法及標準分析各患者之反應。 5.3.實例3 :脊髓發育不良症候群之治療法依本文所述方法測定組合使用特普康（topotecan)與自太胺哌啶酮於改善下列患者之無效造血作用上之效力：出現脊髓發育不良症候群（MDS)之預後不佳之患者，其骨髓（BM) 中胚芽細胞超過約15%之出現過量胚芽細胞之頑抗型貧血 (RAEB)患者，轉形之RAEB (RAEB_t)及患有慢性骨髓單細胞白血病（CMM0L)患者。該治療法包括對患者（RAEB>5%)經靜脈内輸液（1.25毫克/米2，30分鐘）投與特普康鹽酸鹽（Hycamtin)，每21天投藥5天，共3次循環（每個循環21天）。循環結束時， -58 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) 評估每位患者。若胚芽細胞減少至約5%以下或減少一半時，開始投與酞胺哌淀酮：首先經口投與約1〇〇毫克/ 天，然後隨其耐受力提高達至高約300亳克，最長至約、年〇若二個初期特普康療法循環之後，胚芽細胞仍高於5〇/〇時，則再投與2次特普康循環，之後開始酞胺哌啶酮療法。如上述，首先經口投與酞胺哌啶酮約1〇〇毫克/天，然後隨其耐受力提南達至南300毫克，最長至約1年。治療期間，經常追腙周邊血球細胞數，因爲Hycamtin只應投與仍適當保有骨髓之患者，包括嗜中性白血球基底線數値至少1500個細胞/立方毫米，及血小板數至少1⑼，〇〇〇個/立方毫米。實驗期間之其他注意事項則係習此技藝者已知。治療期間，採用流動細胞計數器（TUNNEL技術）或DNA 分階（電泳或脈衝電場電泳）技術，對所有骨髓樣本進行細胞凋亡實驗。亦進行增殖性實驗來測定詳細之細胞循環動力學。亦進行細胞素表現實驗。特定言之，每週進行標準 ELISA技術，測定TNF_a ，同時吸出骨髓，採用多段式 RT-PCR ，爲各種不同細胞素（包括IL ，TNF-a ， IL6，flt3配位體，hSCF，及GM-CSF)進行筛揀及測定 mRNA含量。亦爲所有生物檢體進行免疫組織化學法檢測 TNF_a 與 IL l-β。 5·4·重例4 :攝護腺癌之治療法依下文説明之方法，爲經組織學確定患有攝護腺癌或胰 • 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L-Il· II·-I千裝 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線 1289449 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（57 ) 癌之患者測定組合投與道希塔散（d〇cetaxei)與s太胺旅啶酮於治療攝護腺癌上之效力。亦在胰癌患者接受正希塔本 (gemcitabine)治療之後或在轉移性攝護腺癌患者接受雄激素抑制療法之後，測定該組合療法對進行性疾病之效力。使符合熟諳此技藝者已知之標準之患者（例如：未懷孕、HIV-陽性、或患有活性腦轉移）經靜脈内投與道希塔散，每週一次（第1天），共24週，劑量爲33毫克/米2。在投與道希塔索之前12小時開始，先投與地塞美松 (dexamethasone)，8毫克PO Q6Hx3個劑量，以降低或預防急性假過敏性反應，並降低後來發生之液體留滯問題之嚴重性或延缓其發作。開始使用酞胺哌啶酮治療前3天（第5天），受試者開始接受腸部療程，儘量減少便秘發生。第2週時（第8天），患者首次接受酞胺哌啶酮，採用每週加強劑量之設計，於睡前投藥，共四個階段。參見（例如：Gruber，M.L.，et al·， Cancer Investigation 2000; 18 (suppl. 1):41 (abstract); Eisen T.? Cancer Investigation 2000; 18 (suppl 1):42 (abstract);及 Figg. W·，et al·，Cancer Investigation 2000; 18 (suppl. 1):81 (abstract)。第一階段治療三位患者。若未觀察到限制劑量之毒性，則這三位患者再接受下一個階段治療。若在一個階段中，三位中有一位患者出現限制劑量之毒性時，則由另三位患者進行該階段之治療，若一個階段中，有二位接受治療之患者出現限制毒性之劑量時，則表示已達到酞胺喊淀酮之最高耐受劑量；因此界定在上一個階段之劑量 -60- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1289449

7 B 五、發明説明（58 ) (或若有二位患者在第一個階段即出現限制劑量之毒性時，則界定在低於初始劑量之劑量）。若在前一個階段只治療三位患者，則現在進行的這一個階段另治療另外三位患者。若任何時候之數據均顯示進一步加強劑量會有顯著危險時，即停止加強劑量，暫停數據分析。酉太胺喊淀酮係每日投藥，直到病情有發展，出現不可接受之毒性，或受試者希望停止治療爲止。對病情穩定且未出現不可接受之毒性症狀之受試者，目太胺喊淀酮之最高每曰劑量爲每階段200毫克、400毫克、600毫克或800毫克，如表2所示。表2 :酞胺哌啶酮劑量（毫克/天）隨各週及各階段之變化 WK 1 2 3 4 5 6 7 8 I 50 100 150 200 200 2000 200 200 Π 50 100 150 200 250 300 350 400 m 50 100 150 200 250 300 350 400 IV 50 100 150 200 250 300 350 400 WK 9 10 11 12 13 14 15 16 I 200 200 200 200 200 200 200 200 π 400 400 400 400 400 400 400 400 m 450 500 550 600 600 600 600 600 IV 450 500 550 600 650 700 750 800 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 初次腫瘤測定時，進行基底線放射線照相實驗。進行胸部X-光測定肺部轉移，並對出現肝或其他腹部轉移之患 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1289449 五、發明説明（59 ) 者之腹部進行CT掃描。亦進行基底線實驗，如血主化學、血液學、PSA (只對攝護腺癌患者）、CAi9^清〇對胰癌患者）、懷孕、及結合性蛋白質研究，均係質此(“ 藝者已知。在治療期間均持續此等實驗，以測心有效性，並確定各患者之安全性。上述本發明具體實施例只供範例，且習此技藝者咸了解’或可利般例行實驗即可判斷該等明確化合物材料及方法之多種同等物。所有此等同等物均在本發明範園内，且涵括在附錄之申請專利範圍内。 U -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂-----β線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims

1289制Ql 11620號專利f 中文申請專利卷立六、申請專利範園-------------- 1. 一種醫療有效量之拓樸異構酶抑制劑、或其.醫藥上可接受之别樂、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物及醫療有效量之g太胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前樂、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物於製造用以治療原發性癌症之藥物之用途。 2. —種醫療有效量之拓樸異構酶抑制劑、或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物，及醫療有效量之酞胺哌啶酮、或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合物於製造用以治療轉移性癌症之藥物之用途。 3·根據申請專利範圍第i或2項之用途，其中該癌症為頭、頸、眼、口、喉、食道、胸腔、骨、肺、結腸、直腸、胃、攝護腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰及腦之癌症。 4·根據申請專利範圍第3項之用途，其中該癌症係結腸或直腸癌。 5·根據申請專利範圍第i或2項之用途，其中該拓樸異構酶抑制劑係喜樹驗、依特康（irinotecan)、SN-38、·特普康（topotecan)、9·胺基喜樹鹼、GG-211、DX-8951f、散托平（saintopin)、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、 TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、NB-506、雷別卡黴素（rebeccamycin)、布加瑞 (bulgarein)、赫氏（Hoescht)染料 33342 、赫氏染料 33258、光花椒驗（nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊 71206-960612.DOC -1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

貝靈（epiberbedne)、克拉林（c〇raIyne)、β 拉帕綱 GaPach〇ne)、BC-4]、IST_622、洛特康⑽心㈣峨唑并口丫咬、XR-5000或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、蘢形化合物、水合物或代謝物。 6. 根據申請專利範圍帛1項之用途，其中該拓樸異構酶抑制劑不是依特康（iriniotecan)。 7. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該拓樸異構酶抑制劑係依特康或特普康。、 8_根據申請專利範圍第i或2項之用途，其中該藥物係提供自約1至約1000毫克/米2之依特康或特普康或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物，及自約i至約2000毫克之酉太胺喊㈣或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物。 9.根據申請專利範圍“項之用途，其中該藥物係提供自約25至約750毫克/米2之依特康或特普康或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物’及自約50至約1〇〇〇毫克之酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物0 10.根據申請專利範圍第9項之用途，其中該藥物係提供自約50至約500毫克/米2之依特康或特普康或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物，及自約100至約750毫克之酞胺哌啶酮或其醫二 71206-960612.DOC -2 - A BCD 1289449 々、申請專利範圍上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物0 11. 根據申請專利範圍第10項之用途，其中該藥物係提供自約100至約350毫克/米2之依特康或特普康或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物，及自約200至約500亳克之酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物。 12. —種酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物及拓樸異構酶抑制劑或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物於製造用以降低與拓樸異構酶抑制劑有關之限制劑量之副作用之藥物之用途，其中該限制劑量之副作用係胃腸毒性，σ惡心，13區吐，厭食，白血球減少，貧血；嗜中性白血球減少；無力；腹部痙攣；發燒；疼痛；體重下降；脫水；禿髮；呼吸困難；失眠；眩暈；黏膜炎；口腔乾燥；或腎衰竭。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該胃腸毒性為早發性下痢或晚發性下痢。 14. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該拓樸異構酶抑制劑係喜樹鹼、依特康、SN-38 、特普康 (topotecan)、9-胺基喜樹鹼、GG-211、DX-8951f、散托平（saintopin)、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED- 71206-960612.DOC -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289449 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 110、NB-506、雷別卡黴素（rebeccamycin)、布加瑞 (bulgarein)、赫氏（Hoescht)染料 33342、赫氏染料 33258 、光花椒驗（nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊貝靈 (epiberberine) 、克拉林(coralyne) 、 β-拉帕酮 (lapachone)、BC-4-1或醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物或代謝物。 15. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該拓樸異構酶抑制劑不是依特康（irinotecan)。 16. 根據申請專利範圍第1 4項之用途，其中該拓樸異構酶抑制劑係依特康或特普康。 17. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該藥物係提供自約1至約2000毫克之酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合坤。 18. 根據申請專利-範圍第1 7項之用途，其中該藥物係提供自約50至約1000毫克之酞胺哌咬酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物。 19. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該藥物係提供自約100至約750毫克之自太胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物。 20. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該藥物係提供自約200至約500毫克之酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或蘢形化合物。 21. —種酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物於製造用以降低或避免與化 71206-960612.DOC -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1289449 謚 C8 ______ D8 六、申請專利範圍療法有關之副作用之藥物之用途，其中該副作用係噁心、嘔吐、晚發性下痢、腹部疼痛、便秘或無力。 22. —種酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物於製造用以降低或避免與放射療法有關之副作用之藥物之用途，其中該副作用係噁心、嘔吐、晚發性下痢、腹部疼痛、便秘或無力。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之用途，其中該副作用係晚發性下痢。 24. 根據申清專利範圍第2 1或2 2項之用途，其中該藥物係提供自約1至約2000亳克之g太胺味唆酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、'水合物、或籠形化合物。 25. 根據申請專利範圍第2 4項之用途，其中該藥物係提供自約50至約1〇〇〇毫克之酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之用途，其中該藥物係提供自約100至約750毫克之酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物。 27·根據申請專利範圍第2 6項之用途，其中該藥物係提供自約200至約500毫克之g太胺旅咬酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物' 水合物、或籠形化合物。 28. —種酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶人物、水合物或籠形化合物及拓樸異構酶抑制劑或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或蘢形化合 71206-960612.DOC 小本紙張尺度it财關家標準(CNS) A4規格㈣X撕公 1289449 ?88 ’ D8 __'_____' -- 六、申請專利範圍物於製造用以提高拓樸異構酶抑制齊丨之治療功效之藥物之用途。 29· —種g太胺旅咬納或其邊藥上可接受之剷樂、鹽、溶合物、水合物或蘢形彳匕合物於製造用以保§蒦癌症患者免於與抗癌藥之投藥有關之副作用之藥物之用途’其中該副作用係噁心、°區吐、晚發性下瘤、腹部疼痛、便秘或無力。 30. 根據申請專利範園第2 9項之用途’其中該保護係胃腸道之保護。 31. 根據申請專利範園第29項之用途，其中該藥物係作成供口服者。 32. —種用於治療癌症之醫藥組合物’其包含拓樸異構酶抑制劑或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物’與S太胺旅唆嗣或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物。 33. 根據申請專利範園第3 2項之醫藥組合物’其中該拓樸異構酶抑制劑係喜樹驗、依特康、SN-38、特普康 (topotecan)、9-胺基吾樹驗、GG_211、DX-8951f、散托平（8&1血(^11)、1^£6、1；〇£1022、丁八]^-1518八、丁八]^ 1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、NB-506、雷別卡黴素（rebeccamycin)、布加瑞 (bulgarein)、赫氏（Hoescht)染料 33342、赫氏染料 33258、光花椒驗（nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊貝靈(epiberberine)、克拉林（coralyne) 、β-拉帕酮 71206-960612.DOC -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公羡) 1289449 bs8 , C8 D8___ 六、申請專利範圍 (lapachone)、BC-4-1或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物或代謝物。 34. 根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中該拓樸異構酶抑制劑不是依特康（irinotecan)。 35. 根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中該拓樸異構酶抑制劑係依特康或特普康。 36. —種劑型，其包含拓樸異構酶抑制劑，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物、或籠形化合物，及酞胺哌啶酮，或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物。 37. 根據申請專利範圍第3 6項之劑型，其中該拓樸異構酶抑制劑係喜樹鹼、依特康、SN-38 、特普康 (topotecan)、9-胺基喜樹鹼、GG-211、DX-8951f、散托平（saintopin)、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN 1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、NB-506、雷別卡黴素（rebeccamycin)、布加瑞 (bulgarein)、赫氏（Hoescht)染料 33342、赫氏染料 33258、光花椒驗（nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊貝靈（epiberberine)、克拉林（cordyne) 、β·拉帕酮 (lapachone)、BC-4-1或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物或代謝物。 38. 根據申請專利範圍第3 7之劑型，其中該拓樸異構酶抑制劑不是依特康（irinotecan)。 39·根據申請專利範圍第3 7項之劑型，其中該拓樸異構酶 71206-960612.DOC -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1289449 六、申請專利範園抑制劑係依特康或特普康。 40·根據申請專利範圍第3 6項之劑型，其中該劑型係適合經口投予患者。 41_根據申請專利範圍第3 6項之劑型，其中該劑型係適合非經腸式投予患者。 42.根據申請專利範圍第3 6項之劑型，其中該劑型係適合經穿皮式、局部或黏膜投予患者。 43· —種用於治療癌症之套組，其包含拓樸異構酶抑制劑或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物之劑型，與酞胺哌啶酮或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、水合物或籠形化合物之劑型。 44·根據申請專利範圍第43項之套組，其中該拓樸異構酶抑制劑係喜樹鹼、依特康、SN-38、特普康 (topotecan)、9-胺基喜樹鹼、GG-211、DX-8951f、散托平（8&1扒〇?比）、11€丑6、1^丑1022、丁八^[-1518入、丁人]^ 1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、ΝΒ·506、雷別卡黴素（rebeccamycin)、布加瑞 (bulgarein)、赫氏（Hoescht)染料 33342、赫氏染料 33258、光花椒驗（nitidine)、擬崖椒驗（fagaronine)、伊貝靈（epiberberine)、克拉林（coralyne) 、β-拉帕酮 (lapachone)、BC-4-1或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶合物、籠形化合物、水合物或代謝物。 45·根據申請專利範圍第44項之套組，其中該拓樸異構酶抑制劑不是依特康（irinotecan)。 46.根據申請專利範圍第4 4項之套組，其中該拓樸異構酶抑制劑係依特康或特普康。 71206-960612.DOC .8. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）